TW201917218A - 晶圓等級定序流動槽製造 - Google Patents

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TW201917218A
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李世峰
劍 龔
林彥佑
鍾誠
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美商完整基因有限公司
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Abstract

一種形成定序流動槽的方法，該方法可包括提供外覆介電層的半導體晶圓，及在該介電層上形成圖案化層。該圖案化層具有差異表面，該差異表面包含交替配置的第一表面區域及第二表面區域。該方法亦可包括將一蓋晶圓貼附於該半導體晶圓以形成複合晶圓結構，該複合晶圓結構包括複數個流動槽。隨後可切割該複合晶圓結構以形成複數個晶粒。每個晶粒形成一定序流動槽。該定序流動槽可包括入口、出口及位在部分之該圖案化層與部分之該蓋晶圓之間的流動通道。再者，該方法可包括對該定序流動槽進行官能化以建立差異表面。

Description

晶圓等級定序流動槽製造
此申請案依據專利法主張享有於2017年9月19號申請且發明名稱為「晶圓等級定序流動槽製造(WAFER LEVEL SEQUENCING FLOW CELL FABRICATION)」之美國專利臨時申請案第62/560,585號及於2018年5月10號申請且發明名稱為「晶圓等級定序流動槽製造」之美國專利臨時申請案62/669,890號的優先權，本案仰賴該兩案內容且該等案件內容以引用方式全文併入本案以供所有目的之用。
本發明大體上有關一種用於進行生物或化學分析的生物感測器，且更明確言之，是關於形成定序流動槽的方法，該方法包括晶圓等級的封裝技術。
化學物種及/或生物物種的高通量分析是診斷及治療領域中的重要工具。可將附接的化學物種及/生物物種設計成陣列以用於確定特定目標序列、分析基因表現模式(gene expression pattern)、鑑定特定的等位基因變異、判斷DNA序列的複製數及鑑定蛋白質(例如，轉錄因子及其他調控分子)在全基因體上的結合位置。在具體實例中，人類基因體計畫的出現必需有賴開發出改良的核酸(例如DNA(去氧核糖核酸)及RNA(核糖核酸))定序方法。單倍體人類基因體全部3,000,000,000個鹼基序列的測定為諸多疾病的遺傳基礎鑑定提供了依據。
高通量分析(例如，大規模平行DNA定序)經常用流動槽，流動槽含有可用於進行分析的化學及/或生物物種陣列。在各種結構配置中，作為用來進行生物分析整體系統之一部分的檢定流動槽包括承載物(carrier)，該承載物中可提供試驗基板 (assay substrate)，其中大部分的試驗基板可用來進行生化分析，因為該等流動槽的承載物部件設計成可提供官能性，在習知技術系統中是由試驗基板本身來呈現該官能性。該等流動槽可用於自動化系統中且通常呈平坦狀以用於成像。該等流動槽之部件的各種結構配置可使蒸發作用減至最小，並容許精確地控制流體的流入與排出。
現行諸多流動槽設計的製造及使用可能所費不貲，且該等流動槽設計在官能化表面積的利用率上通常效率不佳，使得利用該流動槽所能獲取的資料量減少。
本發明實施例提供用於DNA定序應用的奈米陣列流動槽之晶圓等級晶片封裝方法。晶圓等級封裝技術可實質降低流動槽製造成本。在某些實施例中，在該等晶圓上形成硬的差異表面，可選擇性地對該等硬差異表面進行官能化以用於裝填DNA奈米球(DNB loading)。此所述實施例中形成的硬表面可承受標準半導體晶圓級的製造及封裝製程而無任何繁雜的限制條件，而能增進製造及晶片封裝產率。
根據某些實施例，一種用於形成定序流動槽的方法可包括提供外覆介電層(dielectric layer)的半導體晶圓，及在該介電層上形成圖案化層(patterned layer)。該圖案化層具有差異表面(differential surface)，該差異表面包含交替配置(alternating)的第一表面區域及第二表面區域。該方法亦可包括將蓋晶圓(cover wafer)貼附於該半導體晶圓以形成包含複數個流動槽的複合晶圓結構。隨後可切割該複合晶圓結構以形成複數個晶粒(dies)。每個晶粒形成一定序流動槽。該定序流動槽可包括入口、出口及位在該圖案化層與該蓋晶圓之間的流動通道。該定序流動槽可包括位在該圖案化層中的一或更多個第一表面區域及位在該圖案化層中的一或更多個第二表面區域。再者，該方法可包括對該定序流動槽進行官能化(functionalizing)以建立差異表面。
在上述方法的某些實施例中，該等第一表面區域為親水性表面及該等第二表面區域為疏水性表面。在某些實施例中，該等第一表面區域為疏水性表面及該等第二表面區域為親水性表面。於某些實施例中，在定序流動槽內，該等第一表面區域或該等第二表面區域其中一方是配置成親水性表面以用來接收欲進行定序的核酸巨分子。
在某些實施例中，該方法亦包括在貼附該蓋晶圓之前，於該半導體晶圓中形成複數個通孔(through hole)，該複數個通孔是配置用來作為該等流動槽的入口及出口。
在某些實施例中，該方法亦可包括在將該蓋晶圓貼附於該半導體晶圓之前，先在該蓋晶圓中形成入口及出口。
在某些實施例中，該半導體晶圓亦可包括位在該介電層下方的CMOS層。
在某些實施例中，形成圖案化層的步驟可包括在該半導體晶圓上的該介電層上形成金屬氧化物層，及圖案化該金屬氧化物層而成為複數個金屬氧化物區域。該等金屬氧化物區域是配置用來接收核酸巨分子。
在某些實施例中，形成圖案化層的步驟可包括形成金屬氧化物層、在該金屬氧化物層上形成氧化矽層及圖案化該氧化矽層。該金屬氧化物層未被該氧化矽層所覆蓋的區域是配置用來接收核酸巨分子。
在某些實施例中，該方法亦包括在將該蓋晶圓貼附於該半導體晶圓之前，先在該半導體晶圓上形成支撐結構。
在某些實施例中，該方法亦包括使該蓋晶圓與該支撐結構接合(bonding)。
在某些實施例中，該蓋晶圓可包括玻璃晶圓。
在某些實施例中，該方法亦可包括對該定序流動槽進行官能化，其中對該定序流動槽進行官能化的步驟可包括使該流動通道暴露於經由該入口及出口所提供的材料。
在某些實施例中，切割該複合晶圓結構包括使用晶圓切割製程將該複合晶圓結構分割成獨立的晶粒。
根據某些實施例，形成定序流動槽的方法可包括提供一具有介電層且該介電層覆蓋在互補金屬-氧化物-半導體(CMOS)層上的半導體晶圓。該CMOS層可包括含有複數個光二極體的光感測層，及電子電路層，該電子電路層連接至該光感測層以用於處理感測到的訊號。該方法可包括在該介電層上形成圖案化層，該圖案化層具有交替配置的金屬氧化物區域及氧化矽區域。該方法可包括將玻璃晶圓貼附於該半導體晶圓以形成複合晶圓結構。該玻璃晶圓可包括複數個孔。該複合晶圓結構包括複數個定序流動槽。每個定序流動槽可包括玻璃層，該玻璃層具有孔洞且該等孔洞是配置用來作為該定序流動槽的入口及出口。每個定序流動槽可包括多個金屬氧化物區域及氧化矽區域，且在該玻璃層與該多個金屬氧化物區域及氧化矽區域之間包括流動通道。該複合晶圓結構可加以切割以形成複數個晶粒，每個晶粒可包括一定序流動槽。
在上述方法的某些實施例中，形成圖案化層的步驟可包括在該半導體晶圓上的該介電層上形成金屬氧化物層，及圖案化該金屬氧化物層成為複數個金屬氧化物區域。該等金屬氧化物區域是配置用來接收核酸巨分子。
在某些實施例中，形成圖案化層的步驟可包括形成金屬氧化物層，在該金屬氧化物層上形成氧化矽層，及圖案化該氧化矽層。該金屬氧化物層未被該氧化矽層所覆蓋的區域是配置用來接收核酸巨分子的。
在某些實施例中，該方法亦包括使該玻璃晶圓與該半導體晶圓接合。此接合步驟可用於本文中所述方法之該等步驟的各種組合。
在某些實施例中，該方法亦包括對該定序流動槽進行官能化，且對該定序流動槽進行官能化的步驟可包括使該定序流動槽暴露於經由該入口及出口所提供的材料。此官能化步驟可用於上述該等步驟的各種組合。
根據某些實施例中，形成定序流動槽的方法可包括提供為介電層所覆蓋的半導體晶圓，及在該介電層上形成圖案化層。該圖案化層可具有交替配置的金屬氧化物區域及氧化物區域。該方法亦可包括形成貫穿該半導體晶圓的複數個通孔，及將玻璃晶圓貼附至該半導體晶圓以形成複合晶圓結構。隨後可切割該複合晶圓結構以形成複數個晶粒，每個晶粒形成一定序流動槽。該方法亦可包括對該定序流動槽進行官能化。每個定序流動槽可包括玻璃層、多個金屬氧化物區域及氧化物區域、及位在該玻璃層與該多個金屬氧化物區域及氧化物區域之間的流動通道。該等金屬氧化物區域是配置用來接收核酸巨分子，及該半導體晶圓中的通孔是配置作為該定序流動槽的入口及出口。
在上述方法的某些實施例中，形成圖案化層的步驟可包括在該半導體晶圓上的該介電層上形成金屬氧化物層，及圖案化該金屬氧化物層成為複數個金屬氧化物區域。該等金屬氧化物區域是配置用來接收核酸巨分子。
在某些實施例中，形成圖案化層可包括在該半導體晶圓上的該介電層上形成金屬氧化物層，在該金屬氧化物層上形成氧化矽層，及圖案化該氧化矽層。該金屬氧化物層未被該氧化矽層所覆蓋的區域是配置用來接收核酸巨分子。
在某些實施例中，該方法亦可包括使該玻璃晶圓與該半導體晶圓接合。
在某些實施例中，該方法亦可包括對該定序流動槽進行官能化，其中對該定序流動槽進行官能化的步驟包括使該定序流動槽暴露於經由該入口及出口所提供的材料以形成親水表面區域及疏水表面區域。此官能化步驟可用於上述該等步驟的各種組合。
根據某些實施例，一種用於形成具有差異表面之元件結構的方法包括提供基板及在該基板上形成具有交替配置之第一薄膜區域及第二薄膜區域的表面層。該方法包括藉著使該表面層暴露至第一材料而選擇性地在該等第一薄膜區域上形成第一覆蓋層。該方法亦包括藉著使該表面層暴露至第二材料而選擇性地在該第等二薄膜區域上且不在該等第一薄膜區域上形成第二覆蓋層。該方法進一步包括選擇該第一材料及該第二材料以調整該第一覆蓋層及該第二覆蓋層的疏水性。
在上述方法的某些實施例中，該等第一薄膜區域包括金屬或金屬氧化物材料，該金屬氧化物材料包括以下其中一者或更多者：陽極處理鋁(anodized aluminum，Al2 O3 )、氧化鉭(Ta2 O5 )、氧化鈮(Nb2 O5 )、氧化鋯(ZrO2 )及氧化鈦(TiO2 )。
在某些實施例中，該第一材料可包括膦酸(phosphonic acid)或磷酸鹽/酯(phosphate)。
在某些實施例中，該等第二薄膜區域包括氧化矽。
在某些實施例中，該第二材料可包括矽烷(silane)。
在某些實施例中，在該等第一薄膜區域上形成第一覆蓋層的步驟可包括在使該表面層暴露至第一材料之後進行退火製程。
在某些實施例中，該退火製程可包括在惰性環境中於70ºC至90ºC下進行5至15分鐘。
在某些實施例中，該第一覆蓋層為親水性，及該第二覆蓋層為疏水性。
在某些實施例中，該第一覆蓋層具有正電荷，及該第二覆蓋層具有負電荷。
在某些實施例中，形成該表面層的步驟可包括形成氧化矽層，在該氧化矽層上形成金屬氧化物層，及圖案化該金屬氧化物層以去除部分的該金屬氧化物層而形成複數個金屬氧化物區域，且暴露出複數個氧化矽區域。該等第一薄膜區域包括該複數個金屬氧化物區域，及該等第二薄膜區域包括該複數個氧化矽區域。
在某些實施例中，形成該表面層的步驟可包括形成金屬氧化物層，在該金屬氧化物層上形成氧化矽層，及圖案化該氧化矽層以去除部分的該氧化矽層而形成複數個氧化矽區域，且暴露出複數個金屬氧化物區域。該等第一薄膜區域包括該複數個金屬氧化物區域，及該等第二薄膜區域包括該複數個氧化矽區域。
在某些實施例中，形成該第一覆蓋層的步驟可包括使金屬氧化物區域暴露於聚乙烯基膦酸(polyvinylphosphonic acid，PVPA)以形成親水性覆蓋層。
在某些實施例中，形成該第一覆蓋層的步驟可包括使金屬氧化物區域暴露於12-羥基十二烷基磷酸酯(12-Hydroxy dodecyl phosphate，OH-DDPO4 )以自組裝單層(SAM，self assembled monolayer)形式形成親水性覆蓋層。
在某些實施例中，形成該第一覆蓋層的步驟可包括使金屬氧化物區域暴露於羥基十二烷基磷酸酯銨鹽以形成疏水性覆蓋層。
在某些實施例中，形成該第一覆蓋層的步驟可包括使金屬氧化物區域暴露於12-羥基十二烷基磷酸酯(OH-DDPO4 )與羥基十二烷基磷酸酯的混合物以形成可調疏水性(adjustable hydrophobicity)的第一覆蓋層。
在某些實施例中，形成該第二覆蓋層的步驟可包括使氧化矽區域暴露於疏水性矽烷以形成疏水性覆蓋層。
在某些實施例中，該疏水性矽烷可包括氟化烷基-矽烷化合物(fluorinated Alkyl-Silanes)或二烷基-矽烷化合物(dialkyl-Silanes)。
在某些實施例中，形成該第二覆蓋層可包括使氧化矽區域暴露於親水性矽烷以形成親水性覆蓋層。
在某些實施例中，該親水性矽烷可包括具羥烷基末端的矽烷(hydroxyakyl terminated silane)。
在某些實施例中，該基板可包括裸半導體基板。
在某些實施例中，該基板可包括包含CMOS電路及背照式(BSI)感測器的半導體基板。
在某些實施例中，該基板可包括玻璃材料。
根據某些實施例，一種具有差異表面之元件結構包括基板及位在該基板上的表面層，該表面層具有交替配置的第一薄膜區域及第二薄膜區域。該元件包括選擇形成在該等第一薄膜區域上的第一覆蓋層，及包括選擇形成在該等第二薄膜區域上且不在該等第一薄膜區域上的第二覆蓋層。該第一覆蓋層及該第二覆蓋層配置成具有不同的疏水性。
透過參照以下說明、申請專利範圍及附圖將可更瞭解上述內容與其他特徵及實施例。
本發明實施例提供用於DNA定序應用之流動槽的晶圓級晶片封裝方法。該流動槽可包括一或更多個核酸陣列，該一或更多個核酸陣列包含用於進行定序的模板核酸(template nucleic acids)。在一方法中，該等陣列為DNA奈米球(DNB)奈米陣列。在另一方法中，該等陣列包括模板核酸叢集(clusters)，每個叢集包括單一模板分子的擴增子(amplicon)。
根據本發明其中一態樣所做的晶圓等級封裝可實質降低流動槽的製造成本。在某些實施例中，於該等晶圓上蝕刻出硬的差異表面，可選擇性地對該等差異表面進行官能化以用於裝填DNB。於本文所述實施例中所形成的硬表面能承受標準半導體晶圓等級的製造及封裝製程且無任何繁雜的限制條件，而能增進製造及晶片封裝的產率。I. CMOS 晶圓上的晶圓級流動槽製造法
第1圖為根據本發明實施例示出在製造定序流動槽之中間階段時，半導體晶圓100的剖面圖。在半導體定序槽的製造中，一晶圓可具有數千個晶粒，且每個晶粒代表該晶圓將被製造成一定序晶片的部分，該定序晶片包含由多個槽(例如，數百個槽或更多)所組成的陣列。為求簡潔，第1圖僅示出半導體晶圓100中的區域11及區域12，該等區域是設計作為位在兩個單獨晶粒中的兩個流動槽，並示出每個區域僅有兩個槽區(cell area)，此配置圖示於第1圖中。區域11包括槽區151-1及槽區151-2，及區域12包括槽區152-1及槽區152-2。
如第1圖中所示，半導體晶圓100包括CMOS影像感測器層10、CMOS處理電路層20及堆疊層30。在堆疊技術中，CMOS影像感測器層10及CMOS處理電路層20可分開製造且隨後在3-D堆疊元件中利用堆疊中間層30將其接合在一起。
CMOS影像感測器層10包括形成在半導體110中的光感測部件112，例如光二極體。半導體層110可由任何合適的材料製成，舉例而言，例如矽、矽上III-V族材料、矽上石墨烯、絕緣體上覆矽、上述材料之組合及諸如此類者。儘管本文中是參照光二極體110來做說明，但可思及，任何合適的光感測部件皆可採用。光二極體110可配置用來將所測得的光轉換成電流。光二極體110可包括MOS電晶體的源極與汲極(圖中未示出)，該源極和汲極可將電流傳遞至其他部件，例如其他的MOS電晶體。該等其他部件可包括重置電晶體、電源輸出器(current source follower)或用來將電流轉換成數位訊號的列選擇器(row selector)，及諸如此類者。儘管所描述的是介電質，但可思及，該介電層可包括任何合適的電性絕緣材料。
CMOS影像感測器層10亦包括形成在介電層104中的金屬線路105。該等金屬線路105可包括互連線(interconnections)以作為積體電路材料及用於外部連接。
為求簡明，CMOS處理電路層20顯示為矽基板層101。然而應明白，CMOS處理電路層20可包括用來進行定序操作所需的CMOS電路。例如，CMOS處理電路層20可包括用於影像處理、訊號處理、進行定序操作之控制功能及對外通訊的電路。
如第1圖中所示，CMOS影像感測器層10是配置作為背照式(backside illumination，BSI)。CMOS影像感測器層10及CMOS處理電路層20可分開製造且隨後在3-D堆疊元件中利用堆疊層30將其接合在一起。堆疊層30可包括介電層102及形成在介電層102中的通孔(via)103。通孔103是用來連接CMOS影像感測器層10及CMOS處理電路層20。
第1圖亦示出位在CMOS影像感測器層10上方的鈍化層121。可藉由習知的半導體處理技術(例如，低溫電漿化學氣相沈積法、PECVD、濺射法、ALD、旋塗法、浸漬法，等等)在基板層110及光二極體112上沈積鈍化層121。鈍化層121可包括任何合適的保護性材料。例如，鈍化層121可包括諸多材料，例如氮化矽、氧化矽、其他介電材料或上述材料之組合及諸如此類者。如下文進一步所述般，鈍化層121可作為後續蝕刻步驟的蝕刻停止層。鈍化層121可擇一(alternatively)或附加(additionally)地用來保護該主動元件(即，背照式CMOS感測器)。鈍化層121可選擇性或附加性地用來保護光二極體112免於因頻繁使用而導致磨損。鈍化層121可為透明的。
可在該第一鈍化層121上或第一鈍化層121中形成不連續區域(有時稱為「點」或井(圖中未示出))，分析物分子可停留或固定在該等不連續區域處。化學樣本或生物樣本可放置在該等不連續區域上或上方以進行分析。通常，就DNA定序而言，生物樣本包括DNA定序庫。DNA定序庫的DNB或其他組成(member)、或其選殖族群(clonal population)停留在該等不連續區域中。
在某些實施例中，CMOS影像感測器層10可調適成用來偵測來自於對應之生物分子陣列的光學訊號(例如，螢光或化學發光作用)，在該處，個別生物分子可定位在一或更多個光二極體上方(例如，定位在點或井中)，使得該一或更多個光二極體接收來自該生物分子的光。當用於本文中時，化學發光包括生物性發光，例如螢光素酶報導基因所產生的生物性發光。
第2圖至第7圖是根據本發明一實施例示出定序流動槽之晶圓級封裝製程各個階段的剖面圖。第2圖至第7圖中所述的該等製程是在第1圖中所述的晶圓100上進行。
第2圖為根據本發明某些實施例在第1圖之晶圓結構100上進行圖案化而具有差異表面的晶圓結構200之剖面圖。第2圖示出在第1圖中所示晶圓100的介電層121上形成第一材料123及第二材料125交替暴露的區域。在第2圖的實施例中，可利用習知的半導體處理技術(例如，藉由濺射法、電子束蒸鍍法、熱蒸鍍法、ALD，等等)在該鈍化層121上沈積含金屬層123。含金屬層123可包括任何合適的金屬或金屬氧化物材料。舉例言之，該層123可包括的材料，例如鎢、鈦、氮化鈦、銀、鉭、氧化鉭、鉿、鉻、鉑、鎢、鋁、金、銅、上述材料之組合物或合金及諸如此類者。該層123對於入射光而言可能是不透光的及/或當有激發光存在時，對於激發光而言可能是不透光的。
在第2圖中，可藉著沈積介電材料及使用光微影(photolithography)及蝕刻製程進行圖案化而形成層125的區域。介電材料125可包括任何合適的保護性材料。例如，該介電層121可包括的材料例如氮化矽、氧化矽、其他電性絕緣材料或上述材料之組合及諸如此類者。可利用習知的半導體處理技術(例如，低溫電漿化學氣相沈積法、PECVD、濺射法、ALD、旋塗法、浸漬法，等等)在該含金屬層123上沈積介電層125。
接著，可使用習知的光微影及蝕刻製程圖案化所沈積的介電層121。該製程包括在所沈積的介電層121上形成圖案化遮罩(patterned mask)、蝕刻所沈積的介電層121及去除該圖案化遮罩。經該光微影及蝕刻製程之後，含金屬層123未被介電層125所覆蓋的區域暴露出來。含金屬層123的該等暴露區域可形成點或井，在該點或井中可放置生物或化學樣本，如下文進一步所述者。
第3圖為根據本發明某些實施例示出晶圓結構300之剖面圖，該晶圓結構300具有配置在第2圖之晶圓結構200上的蓋結構。可藉由配置在該介電層125上的支撐結構或間隔物132支撐該蓋結構130。在某些實施例中，蓋結構130可以是與第2圖之晶圓結構200具在相同尺寸的玻璃晶圓。蓋結構130亦可為任何合適的基板，例如玻璃材料、塑膠材料、氧化矽(silica)、半導體，等等。蓋結構130可預先製造有一或更多個入口134及一或更多個出口135以供各個晶片區域151和晶片區域152所用。
可利用支撐結構或間隔物132使蓋結構130與第2圖的晶圓結構200接合。支撐結構132可幫助在該試驗基板上界定出試驗區域(assay region)。支撐結構132可由合適的介電絕緣材料所製成。在某些實施例中，該蓋結構可具有少於約300微米的厚度，使得當該蓋玻片(coverslip)作為該試驗區域的觀察窗時，該蓋玻片可提供高的數值孔徑光學且具有最小的失真(distortion)。該蓋結構可放置在該等間隔物上，以便於在具有最小翹曲情形下支撐該蓋玻片並形成一或更多個流動通道。
可透過使用黏著劑來直接連接該等流動槽部件。該黏著劑較佳是施用於可在各個流動槽部件之間提供最佳附著力的表面。該黏著劑可為固體(例如膠帶)或是可如液體或凝膠般施用且隨後乾燥或固化成固體型態的黏著劑。該固體黏著劑可借助本身厚度為該等流動通道提供高度。液體或凝膠亦可含有特定尺寸的固體或半固體顆粒(例如，玻璃或塑膠粒)，當該液體或凝膠黏著劑乾燥時，該等顆粒將會保持特定厚度，從而界定出該等流動通道的高度。在此等情況中，該黏著劑材料可形成該支撐結構。
第4A圖是根據本發明某些實施例示出晶圓結構400之剖面圖，該晶圓結構400具有位在第3圖之晶圓結構300上的背部封裝。第4A圖示出根據本發明實施例在製造定序流動槽的中間階段時的背部封裝製程。晶圓等級封裝可包括矽穿孔(TSV，through-silicon via)/線路重佈層(re-distribution layer)被動中介層。該被動中介層可在其底側上支撐晶片並且在其頂側上可用於進行3-D積體電路整合。如第7圖中所示，可在矽晶圓101中形成矽通孔143，該矽晶圓101包括如以上參照第1圖所述的CMOS電路。此外，可在該等背側接觸上形成金屬佈線層(metal routing layer)141及焊墊(bonding pad)以允許與外部的電路及系統進行通訊。
第4B圖是根據本發明某些實施例所做第4A圖之蓋晶圓的俯視圖。如第4B圖中所示，蓋晶圓130包括多個預先製成的孔，該等孔將形成該等流動槽的該等入口及該等出口。如指定用來作為流動槽之晶粒的區域11放大圖中所示，該區域具有一入口孔134及出口孔135。
第5圖是根據本發明實施例在製造定序流動槽的中間階段處進行晶圓切割製程後所形成之複數個獨立流動槽晶粒500的剖面圖。第4圖中的晶圓結構400可包括數百個或數千個的流動槽結構。在該流動槽結構中間保留一薄的無功能空間，亦稱為切割線(scribe line)，在切割線處，切割鋸可切割該晶圓而不會損傷該等結構及電路。該切割線的寬度可以很小，通常約為100微米。因此需要用極薄且精準的鋸件將該晶圓切成小塊。可使用具有鑽石尖齒的水冷式圓鋸來執行該切割。在第5圖中，在切割製程中將第4圖的晶圓結構切割或分割成多個晶粒或晶片。每個單獨晶粒可包含單個流動槽，例如在第5圖中，間距150將流動槽151與流動槽152隔開。
第6圖是根據本發明實施例在製造定序流動槽的中間階段對第5圖之流動槽晶粒500實施官能化製程後所形成的複數個獨立流動槽晶粒600之剖面圖。例如，第二表面層162具有與第一表面層161不同的性質，可分別根據該含金屬層123及該介電層125的差異表面來選擇性地分別塗覆第一表面層161及第二表面層162。該第一表面層及該第二表面層具有不同性質，使得在由點或井所組成的陣列中包括了含有該第一表面層的底表面，且藉由含有該第二表面層的區域來分隔該底表面。在某些實施例中，相較於該第二表面層而言，所關注的巨分子(例如，聚核苷酸、DNB、蛋白質，等等)優先與該第一表面層結合。
可藉著使流動通道136及流動通道137暴露於經由入口134及出口135所提供的適當材料來形成第一表面層161。亦可根據該含金屬層123的表面性質而將該第一表面層161選擇性地施用於該含金屬層123。例如，第一表面層161可能是由可與該含金屬層123接合及/或會被該含金屬層123所吸引的此類型材料所形成。在某些實施例中，該第一表面層不會結合至或附著於介電層125，或該第一表面層會被介電層125所排斥。應知，該術語「表面層(surface layer)」不欲歸屬於任何特定的結構或尺寸。
第一表面層161可包括任何會附著或黏合至該含金屬材料123的合適材料。在一方案中，第一表面層161是使用可與金屬黏合的磷酸鹽/酯化合物(phosphate compound)所製成，包括但不限於，無機磷酸鹽、磷酸、有機磷酸鹽/酯化合物，例如四磷酸六甲酯(hexmamethyl tetraphosphate)、六甲基磷醯胺(hexamthethylphosphoramide)、上述化合物之組合物及諸如此類者。
在某些實施例中，第二表面層162可包括會排斥所關注之生物或化學分析物的材料。例如，第二表面層162可包括具有負電荷的材料，因此會排斥帶負電的生物或化學樣本。在某些實施例中，第二表面層162可為疏水性。所屬技術領域中具有通常技藝者將領會到可針對特定目的來選擇及最佳化金屬與第二表面層的組合(例如，兩兩成對(pairwise)的組合)。
在第6圖中，可根據該介電層的表面性質而將該第二表面層162選擇性地施用於該介電層125。例如，第二表面層162可能是由可與該介電層125接合及/或會被該介電層125所吸引，但不會與該覆蓋住含金屬層123的第一表面層161接合及/或不會被該第一表面所吸引的此類型材料所形成。可藉由塗覆第二材料或使用第二材料來處理該介電層125的暴露部分來施用該第二表面層162。在一方案中，使該暴露的介電層125及被該第一表面層161所覆蓋的含金屬層123區域兩者皆暴露於該第二材料，且該第二材料僅附著在該介電層上。可藉著使流動通道136及流動通道137暴露於經由入口134及出口135所提供的適當材料來形成第二表面層162。在一方案中，第二表面層162是使用矽烷(silane)或矽烷化合物所製成，包括但不限於，3-胺丙基-甲基二乙氧基矽烷(3-aminopropyl-methyldiethoxysilane)、胺丙基三甲氧基矽烷(aminopropyltrimethoxysilane)、3-胺丙基三乙氧基矽烷(3-aminopropyltri-ethoxysilane)，等等。
在某些實施例中，第一表面層161可包括會吸引生物或化學樣本的材料。例如，該第一表面層161可包括具有正電荷的材料，因此會吸引帶負電的生物或化學樣本。在某些實施例中，第一表面層161可為親水性。所屬技術領域中具有通常技藝者者將意識到可針對特定目的來選擇及最佳化該第一表面層與該第二表面層的組合。
將可意識到，該術語「表面層(surface layer)」不欲使該第一表面層及該第二表面層侷限於任何定的應用方法或結構。如所述般，可選擇使該第一表面層及該第二表面層有不同性質而可有所區別地留住目標巨分子，例如DNA巨分子。亦可意識到，可對該第一表面層及/或該第二表面層進行官能化，使得該等經官能化的表面具有可對目標巨分子(們)產生不同滯留力(retention)的性質。為了說明，在施用該等第一表面層及第二表面層之後，可使用對該等第二表面層具有親和力但對該等第一表面層不具親合力的DNA結合分子(例如，寡聚核苷酸)來覆蓋第二表面層162。在某些實施例中，第二表面層162可為經官能化的表面，並可在該經官能化的表面上擴增單個核酸分子。
因此，建立一種結構，在該結構中，第一表面層出現在凸起區域中，及第二表面層出現在介於凸起部分之間的凹陷區域中。該等凹陷區域可形成點或井，在該等點或井中可放置生物或化學樣本。將可意識到，術語「第一表面層(first surface layer)」或「第二表面層(second surface layer)」可能是指施用於該等表面的材料及留在該表面上的材料(例如，後者可能因溶劑蒸發、與表面材料反應及諸如此類情況而可能與前者有所不同)。進一步指出，此處參照第6圖所述的官能化製程可在該流動槽形成製程的其他步驟中進行。例如，可在參照第2圖所述的差異表面圖案化製程之後，或在參照第3圖所述的蓋晶圓配置之後進行，或在參照第4圖所述的背部封裝製程之後進行該官能化製程。
第7圖是根據本發明實施例示出在第6圖之該等定序流動槽600中進行樣本裝載製程後的複數個獨立流動槽晶粒700之剖面圖。藉著使液體流經該等流動通道的入口及出口可將生物或化學樣本171導入該等流動通道中。本發明實施例不侷限於任何特定的導入方法。在某些實施例中，生物或化學樣本171可能被第一表面層161吸引或結合至第一表面層161，同時被第二表面層162所排斥。
該等生物或化學樣本可包括諸多成分中的任意成分。例如，一樣本中可能含有核酸巨分子(例如，模板、DNA、RNA，等等)、蛋白質及諸如此類者。該樣本可經過分析以檢測基因序列、DNA-DNA雜合反應、單核苷酸多型性、蛋白質交互作用、胜肽交互作用、抗原-抗體交互作用、葡萄糖監測、膽固醇監測及諸如此類者。
如上述，在某些實施例中，該生物分子為核酸，例如DNA。見美國專利第8778849號、第8445194號、第9671344號、第7910354號、第9222132號、第6210891號、第6828100號、第6833246號、第6911345號及美國專利申請案公開號第2016/0237488號，且該等案件全文以引用方式併入本案中。不受限地，該DNA生物分子可為DNA奈米球(單股多連體)，且該DNA奈米球可與已標記探針雜合(例如，在利用連接法或cPAL法進行的DNB定序中)，或是與互補增長股雜合(例如，在利用合成法進行的DNB定序中)或兩者；或與單一DNA分子(例如在單分子定序中)；或與DNA分子的選殖族群雜合，例如在橋式PCR定序中所建立的選殖族群。因此，當提及「一生物分子」、「一DNA巨分子」或「一核酸巨分子」時，可包括不只一種分子(例如，與多種互補增長股結合的DNB，或包含數百或數千個DNA分子之選殖族群的DNA叢集)。用來製造DNB(例如，DNB庫)及用來製造藉由區間區域(inter-regional areas)所隔開之不連續間隔區域陣列的示例性方法在所屬技術領域中為人所熟知。參見，例如，美國專利第8133719、8445196、8445197及9650673號，且該等案件全文以引用方式併入本案。在某些實施例中，DNB或其他巨分子透過吸引性非共價交互作用(例如，凡德瓦爾力(Van der Waal force)、氫鍵及離子交互作用)而固定在不連續間隔區域上或點上。在某些實施例中，不連續間隔區域包括官能性基團(例如，胺類化合物)。在某些實施例中，不連續間隔區域包括附著於該等區域的捕捉性寡聚核苷酸(capture oligonucleotides)，用來與模板DNA(例如，DNB)結合。通常，該等不連續間隔區域配置成直線方格狀(rectilinear)圖案，然而也可使用其他配置方式的規律陣列(例如，同心圓區域、螺旋狀圖案、六角形圖案及諸如此類者)。
在某些實施例中，該等核酸巨分子可為基因體DNA斷片或cDNA庫的擴增子。當用於本文中，「擴增子(amplicon)」可為核酸分子(通常為基因體DNA斷片或cDNA庫)的擴增產物。擴增方法包括，但不限於，例如美國專利第8,445,194號中所述的滾環式擴增法(rolling circle amplification)(該案全文以引用方式併入本案)或例如美國專利第7,972,820號中所述的橋式聚合酶鏈鎖反應(PCR)(該案全文以引用方式併入本案)。可在該核酸接觸生物感測器之前進行該擴增反應，或例如美國專利第7,910,354號中所述般於原位(in situ)進行擴增反應，該案全文以引用方式併入本案。
舉例而言，可將連結有螢光(fluorescence)或化學發光染料的生物樣本(例如，DNA巨分子、寡聚核苷酸或核苷酸)放置在光二極體117上方。在螢光的例子中，可藉由來自激發光源的激發光使該染料發光。該激發光可對應任何合適的光線種類或強度，包括例如，可見光、紅外線(IR)、紫外光(UV)及諸如此類者。該激發光亦可來自任何合適的來源，例如發光二極體(LED)、燈具、雷射、上述光源之組合及諸如此類者。當使用某一波長的激發光使該染料發光時，該生物樣本可吸收該光，隨後發出不同波長的光。例如，該生物樣本可吸收具有450奈米(nm)波長的激發光，但發出550奈米波長的光。換言之，當使用不同特性波長的光(即，該激發光源)使該染料發光時，可發出特性波長的螢光。由於是使用激發光來量測螢光，但該螢光需經過濾才可在光二極體117處取得精確量測值。
在化學發光的例子中，無需激發光源以供光二極體112偵測所發出的光線。取代的是，該生物樣本與該化學發光染料(或其他溶液)之間可能發生化學反應或酵素反應，造成化學鍵的斷裂或生成而發出光(例如，螢光酶蛋白在螢光素受質上的作用)，致使該生物樣本發光。
就螢光及化學發光兩者而言，光二極體117可偵測所發出之光的強度，及依據該光的強度將之轉換成電子訊號，並可經由金屬線路105將該電子訊號提供給外部元件。該外部元件可依據該電子訊號將該電子訊號關聯至特定的波長及亮度。
在某些實施例中，該生物感測器表面上的活性(active)的點或井及核酸巨分子可雙方搭配配置，以使每個點僅結合一核酸巨分子。可例如藉著使該表面與尺寸上對應於該活性點的擴增子(例如，直徑實質上與該活性點之直徑一樣大或更大的擴增子)接觸來達成這一點。見美國專利第8,445,194號，該案全文以引用方式併入本案。或者，該活性點可經化學性地調適以與單一DNA斷片結合，隨後可擴增該DNA斷片以填充該原始結合位置處及其周圍的較大區域。
本發明的某些實施例可用於測定對應不同光波長的不同標記。該等標記可例如為螢光、化學發光或生物發光的標記。例如，在基因定序(或DNA定序)中，本發明實施例可用於測定一核酸巨分子(一股DNA鏈)內之核苷酸鹼基的精確順序。可用特定螢光標記(例如，腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胞嘧啶(C)或胸腺嘧啶(T))來標記該等核苷酸鹼基。或者，可例如使用單色、雙色或三色定序方法。
就螢光方面，可藉著使用激發光連續地激發每個核酸巨分子而依序測得每個核苷酸鹼基。該核酸巨分子可吸收激發光並發射不同波長的發射光至本文中所述的生物感測器上。該生物感測器可量測發射光的波長及該光二極體所接收到的強度。每個核苷酸(例如，有螢光標記的核苷酸)當受到某一波長及/或強度的激發光激發時，可發出某一波長的光及/或強度至該光二極體中，而允許鑑定在該核酸巨分子中一特定位置處之特定核苷酸鹼基的存在。一但測定出特定的核苷酸鹼基，可從該核酸巨分子上移除該核苷酸鹼基，如此可根據類似的製程測定下一個接續的核苷酸鹼基。
在附著於該生物感測器之前或之後，可針對任何目的使用一或更多個不同螢光、化學發光或生物發光標記來標記核酸巨分子。例如，該核酸巨分子可與已標記的寡聚核苷酸探針或擴增引子雜合。或者，該核酸巨分子可與未標記的寡聚核苷酸雜合，隨後可與已標記的探針接合或使用已標記的核苷酸類似物加以延長。舉例而言，如上述般，為了鑑定該核酸巨分子之特性(例如，與疾病有關之單核甘酸多型性的存在，SNP)或為整個或部分的核酸巨分子進行核酸定序之目的，可進行該標記步驟。例如，在美國專利第8,105,771號中描述了利用探針雜合反應進行DNA定序，該案全文以引用方式併入本案。例如，在美國專利第7,883,869號中描述了合成定序法，該案全文以引用方式併入本案。一般而言，合成定序法是一種藉著將定序引子雜合至模板序列並在該定序引子所提供的自由3’端羥基基團上連續添加核苷酸而以5’至3’方向合成核酸鏈的方法。在一方案中，可採用另一種典型類型的合成定序法(SBS)「焦磷酸定序技術」(見Ronaghi等人，1998年，自然期刊(Science)281:363)。
在某些實施例中，該生物感測器可逆向地連接至流動槽(圖中未示出)。藉著使該流動槽中的液體樣本接觸該生物感測器可使該核酸巨分子附著至該生物感測器。該流動槽可包括一或更多個流動通道，且該一或更多個流動通道與該等反應位置流體連通。在一實例中，使該生物感測器可流體連通且電性連通地連接至生物檢測系統。該生物檢測系統可根據預定的程序輸送試劑至該等反應位置並進行影像呈現(imaging events)。例如，該生物檢測系統可引導溶液沿著該等反應位置流動。該溶液可包含四種具有相同或不同螢光標記的核苷酸。在某些實施例中，該生物檢測系統隨後可使用激發光源照射該等反應位置。該激發光可具有預定的一波長或數種波長。該經激發的螢光標記可提供發光訊號，並可藉由該等光二極體117偵測發光訊號。
使用者可根據所述實施例藉著以下方式來準備進行定序：使生物感測器與核酸擴增子接觸，或與核酸接觸且隨後擴增該核酸，使得該核酸巨分子結合至該活性的點或井並留在該活性(active)點或井中，並可洗去過量的核酸巨分子。該等核酸巨分子可預先與已標記的試劑接觸或在現場(in situ)與已標記的試劑接觸。隨後可如文中所述般操作該生物感測器以測定在該陣列上的核酸巨分子上或該核酸巨分子周圍所發出的光。該光可加以定量，或可能足以用二元(binary)方式進行測量，該方式中該表面上的核酸巨分子已標記有會以特定波長發光的標記。不同探針或不同核酸類似物可同時用來標記且以不同波長發光，藉以例如用來測定位在該序列中之一特定位置處的不同鹼基，或用來定序多個位置。
儘管文中是參照背照式CMOS感測器來做說明，但可思及，本發明實施例可以類似方式應用於前照式CMOS感測器。再者，可思及到，本發明實施例可以類似方式應用於任何合適的生物感測器，例如，2016年11月3日所申請之美國專利臨時申請案第62/416,813號中所述的該等生物感測器，該案全文以引用方式併入本案。II. CMOS 晶圓上之另一種晶圓級流動槽製造法
第8圖至第13圖是根據本發明另一實施例示出定序流動槽之晶圓級封裝製程各個階段的剖面圖。第8圖至第13圖中所述的該等製程可在第1圖中所述的晶圓100上進行。
第8圖是根據本發明某些實施例在第1圖之晶圓結構100上進行圖案化而具有差異表面的晶圓結構800之剖面圖。晶圓結構800類似於第2圖的晶圓結構200，晶圓結構800僅示出半導體晶圓800中的區域21及區域22，該等區域是設計作為位在兩個單獨晶粒中的兩個流動槽。晶圓結構800亦在第1圖中所示的晶圓100上形成有交替暴露出的第一材料區域及第二材料區域。然而，在晶圓結構200中，該等介電區域125形成在該等含金屬區域123上，但在晶圓結構800中，該等含金屬區域223形成在該等介電區域225上。在第8圖中，可使用來自晶圓結構200之晶圓200的介電層121來形成介電區域225。介電區域225亦可形成在配置於介電層121上的另一介電層中。可藉由與以上配合第2圖所述之製程相似的沈積及圖案化製程來形成該等含金屬區域223。
第9圖為根據本發明某些實施例示出晶圓結構900的剖面圖，該晶圓結構900具有配置在第8圖之晶圓結構800上的蓋結構。可使用如以上配合第3圖所述般的類似製程來形成蓋結構230及支撐結構232。在第9圖中，可類似於晶圓結構300，流動通道形成在該等蓋結構下方，及每個流動槽可具有一或更多個入口及一或更多個出口。
第10圖為根據本發明某些實施例示出晶圓結構1000的剖面圖，該晶圓結構1000具有位在第9圖之晶圓結構900上的背部封裝。第10圖中的背部封裝類似於以上配合第4圖所述的背部封裝。
第11圖是根據本發明實施例在製造定序流動槽的中間階段進行晶圓切割製程後所形成之複數個獨立流動槽晶粒1100的剖面圖。第10圖中所示的切割製程類似於以上配合第5圖所述的製程。在切割之後，形成兩個單獨晶粒251及晶粒252，且藉由切割線250而分開晶粒251與晶粒252。
第12圖是根據本發明實施例在製造定序流動槽的中間階段對第11圖之流動槽晶粒1100實施官能化製程後所形成之複數個獨立流動槽晶粒1200的剖面圖。第12圖中所示的官能化製程(具有兩種不同的表面261及表面262)類似於以上配合第6圖所述的製程。
第13圖是根據本發明實施例示出在第12圖之該等定序流動槽1200中進行樣本裝載製程後之複數個獨立流動槽晶粒700的剖面圖。第13圖中所示的樣本271之裝載製程類似於以上配合第7圖所述的製程。III. 裸晶圓上的晶圓級流動槽製造法
第14圖至第19圖是根據本發明另一實施例示出定序流動槽之晶圓級封裝製程各個階段的剖面圖。第14圖至第19圖中所述的製程與該些在第1圖所述已內建COMS電路之晶圓100上進行的第2圖至第7圖之製程相似。在替代實施例中，第14圖至第19圖中所述的該等製程可如以下所述般，在裸矽晶圓上或不具有內建電路的其他半導體晶圓上進行。
第14圖是根據本發明某些實施例在裸晶圓301上進行圖案化而具有差異表面的晶圓結構1400之剖面圖。晶圓結構1400類似於第2圖的晶圓結構1200，晶圓結構1400僅示出區域31及區域32，該等區域是設計作為位在兩個單獨晶粒中的兩個流動槽。晶圓結構1400亦在第1圖中所示的晶圓100上形成有交替暴露出的第一材料區域及第二材料區域。介電層321覆蓋著裸晶圓301，可藉由沈積製程形成該介電層321。在晶圓結構1400中，該等介電區域325形成在該等含金屬區域323上。可藉由與以上配合第2圖所述之製程相似的沈積及圖案化製程來形成該等介電區域325。
第15圖是根據本發明某些實施例示出晶圓結構1500的剖面圖，該晶圓結構1500具有形成在第14圖之晶圓結構1400中的通孔。形成通孔341以為以下配合第16圖中所述的流動槽提供入口及出口。可使用在矽積體電路處理中所使用的習知圖案化及蝕刻製程來形成該等通孔。晶圓結構1500中指定用來作為流動槽的各個區域(例如，區域351及區域352)可具有用來形成該流動槽之入口的一或更多個通孔及具有用來形成該流動槽之出口的一或更多個通孔。
第16圖是根據本發明某些實施例示出晶圓結構1600的剖面圖，該晶圓結構1600具有配置在第15圖之晶圓結構1500上的蓋結構。可使用如以上配合第3圖所述的類似製程來形成蓋結構330及支撐結構332。第16圖中的差異處在於，該蓋結構可為不具有任何如第3圖中所示之入口或出口結構的晶圓，例如玻璃晶圓。在第16圖中，流動通道336及流動通道337形成在該蓋結構330的下方，且每個流動槽可具有藉由通孔341所形成的一或更多個入口及一或更多個出口。
第17圖是根據本發明實施例在製造定序流動槽的中間階段進行晶圓切割製程後所形成之複數個獨立流動槽晶粒1700的剖面圖。第17圖中所示的切割製程類似於以上配合第5圖所述的製程。進行該切割製程(singulation process)之後，由該晶圓中之該等切割線界定而成的間距(space)350將流動槽晶粒或晶片351與流動槽晶粒或晶片352隔開。
第18圖是根據本發明實施例對第17圖之流動槽晶粒1700實施官能化製程後所形成的複數個獨立流動槽晶粒1800之剖面圖。第18圖中所示的官能化製程類似於以上配合第6圖所述之製程。形成由兩種不同表面層361及表面層362所形成的區域。
第19圖是根據本發明實施例示出在第18圖之該等定序流動槽1800中進行樣本裝載製程後的複數個獨立流動槽晶粒1900之剖面圖。第19圖中所示的樣本裝載製程類似於以上配合第7圖所述的製程。第19圖亦示出光源及照相機380以用於提供照明及捕捉來自該等流動槽的發光。或者，在無需照明的應用中(例如，生物發光)，方塊380可代表用於捕捉該發光的照相機。IV. 裸晶圓上之另一種晶圓級流動槽製造法
第20圖至第25圖是根據本發明另一實施例示出定序流動槽之晶圓級封裝製程各個階段的剖面圖。第20圖至第25圖中所述的該等製程類似於以上配合第14圖至第19圖所述的製程，該等製程是在裸晶圓上實施。
第20圖為根據本發明某些實施例在裸晶圓上進行圖案化而具有差異表面的晶圓結構2000之剖面圖。晶圓結構2000類似於第14圖的晶圓結構1400，該晶圓結構2000示出指定用來作為流動槽的兩區域，例如區域41及區域42，且該晶圓結構2000在晶圓上形成有交替暴露出的第一材料區域及第二材料區域。然而，在晶圓結構1400中，該等介電區域325是形成在該等含金屬區域323上，但在晶圓結構2000中，該等含金屬區域423是形成在該介電層421上。可藉由與以上配合第2圖所述之製程類似的沈積及圖案化製程來形成該等含金屬區域423。
第21圖是根據本發明某些實施例示出晶圓結構2100之剖面圖，該晶圓結構2100具有形成在第20圖之晶圓結構2000中的通孔。形成通孔341以為以下配合第16圖中所述的流動槽提供入口及出口。可使用在矽積體電路處理中所使用的習知圖案化及蝕刻製程來形成該等通孔。晶圓結構2000中指定用來作為流動槽的各個區域(例如，區域41及區域42)可具有用來形成該流動槽之入口的一或更多個通孔及具有用來形成該流動槽之出口的一或更多個通孔。
第22圖為根據本發明某些實施例示出晶圓結構2200之剖面圖，該晶圓結構2200具有配置在第21圖之晶圓結構2100上的蓋結構。可使用如以上配合第3圖所述的類似製程來形成蓋結構430及支撐結構432。類似於第16圖中的蓋結構330，該蓋結構430可為不具有任何如第3圖中所示之入口或出口結構的晶圓(例如玻璃晶圓)。在第22圖中，流動通道436及流動通道437形成在該蓋結構430的下方，且每個流動槽可具有藉由通孔441所形成的一或更多個入口及一或更多個出口。
第23圖是根據本發明實施例在製造定序流動槽的中間階段進行晶圓切割製程後所形成之複數個獨立流動槽晶粒2300的剖面圖。第23圖中所示的切割製程類似於以上配合第5圖所述的製程。進行該切割製程之後，藉由該晶圓中之該等切割線所界定而成的間距450將流動槽晶粒或晶片451與流動槽晶粒或晶片452隔開。
第24圖是根據本發明實施例在對第23圖之流動槽晶粒2300實施官能化製程後所形成之複數個獨立流動槽晶粒2400的剖面圖。第24圖中所示的官能化製程類似於以上配合第6圖所述的製程。在第24圖中，形成兩種不同的表面層461及表面層462。
第25圖是根據本發明實施例示出在第24圖之該等定序流動槽2400中進行樣本裝載製程後的複數個獨立流動槽晶粒2500之剖面圖。第25圖中所示的該樣本裝載製程類似於以上配合第7圖所述的製程。在某些實施例中，該生物樣本包括DNA奈米球(DNB)471，該等DNA奈米球471可附著或結合至該第一表面層161。第25圖亦示出光源及照相機480以用於提供照明及捕捉來自該等流動槽的發光。或者，在無需照明的應用中(例如，生物發光)，方塊480可代表用於捕捉該發光的照相機。
雖然參照某一順序執行一定數目之步驟的方式來說明本文中所描述的該等製程，但應明白，當可在無需明確示出或說明下納入附加步驟。再者，可思及到，在不偏離所述實施例的範圍下，當可包括比文中所示及所描述之步驟要更少的步驟(即，該等所述步驟中的一步驟或一些步驟可以是選用性的)。此外，可思及到，可採用與所述順序不相同的順序來進行本文中所述的該等步驟。V. 流動槽的差異表面
具有微米至奈米級尺寸的疏水性/親水性間隙表面具有許多重要的生物技術應用用途，例如可形成用於進行微滴式數位PCR(droplet digital PCR)的油中液滴陣列、用於進行DNA定序的DNA奈米球陣列及用於進行單細胞分析的單細胞陣列，等等。在不同實施例中，說明利用半導體處理技術根據已圖案化的無機表面來形成疏水性及親水性間隙表面(interstitial surface)的各種方法。習知的製造方法涉及使用特殊的製程及材料對有機疏水性聚合(如Teflon、Cytop)進行圖案化，但該等特殊製程及材料難以併入標準的半導體代工製程中。因此此等製程不適用於大量製造，且該等特殊製程及材料的成本對於許多應用而言可能過高。
第26圖是根據某些實施例所做出具有差異表面區域之元件結構2600的剖面圖。元件結構2600包括基板2601。表面層2602配置在基板2601上，且該表面層2602包括複數個第一薄膜區域2611及複數個第二薄膜區域2621。進一步注意的是，本文中所述的該等方法可用於在任何合適的基板2601(例如，具有感測器的CMOS元件、裸半導體晶圓、玻璃晶圓，等等)上形成具有差異表面區域的層。以下配合第27A圖、第41圖及第44圖做近一步詳細說明。
在該等第一薄膜區域2611的頂表面上形成第一覆蓋層2612，及在該等第二薄膜區域2621的頂表面上形成第二覆蓋層2622。在某些實施例中，藉著交替配置第一覆蓋層2612之區域及第二覆蓋層2622之區域來形成一差異表面層。
根據某些實施例，提供數種方法以用於選擇該第一材料及該第二材料來調整該第一覆蓋層及該第二蓋層的疏水性而形成具有差異之疏水性/親水性表面(differential hydrophobic/hydrophilic)。
在某些實施例中，差異性的疏水/親水表面可具有交替配置的非極性分子區域(非極性分子區域會排斥水)及極性分子區域(極性分子區域可與水分子形成離子鍵或氫鍵)。在某些實施例中，一種方法包括首先形成交替配置的無機氧化矽(SiO2 )區域及金屬氧化物材料區域，且該金屬氧化物材料包含各種金屬氧化物中的其中之一者或更多者，例如陽極處理鋁(Al2 O3 )、氧化鉭(Ta2 O5 )、氧化鈮(Nb2 O5 )、氧化鋯(ZrO2 )及氧化鈦(TiO2 )，等等。可如以下進一步所述般在Si或玻璃基板上使用標準半導體薄膜沈積及光微影製程來形成此等交替配置的區域。
其次，可處理該等金屬氧化物表面以修改表面性質。一種方法是在80°C至100°C溫度範圍內的溫度下使用聚乙烯基膦酸(PVPA)選擇性地塗覆表面，聚乙烯基膦酸(PVPA)是一種親水性聚合物，分子內的磷酸本身固有pH值(pH=2)。在具體實施例中，該處理步驟可例如在90°C進行。在某些情況下，該處理步驟可相對快速，例如少於2分鐘。此步驟之後可跟著進行乾式退火(dry annealing)步驟以幫助形成共價鍵。乾式退火製程可在適當的溫度下進行，例如在80°C下進行約10分鐘。此反應可已是選擇性的，即，在SiO2 表面上不發生反應。
另一種方法是藉由水溶液中之烷基磷酸酯銨鹽(alkyl phosphate ammonium salt)的吸附作用利用自組裝單層(self-assembled monolayer，SAM) 方式選擇性地塗覆於該等氧化金屬區域。在相同條件下，SAM的生成不會發生在SiO2 表面上。可藉由該水性SAM形成溶液中的配方來調整該等已塗覆(coated)表面的疏水性，且水的接觸角可在50度至110度的範圍間。在某些情況中，水的接觸角可在20度至130度的範圍間。在該退火步驟期間可形成共價鍵，且可使用去離子(DI)水洗去未反應的材料。
經PVPA或磷酸酯處理之後，可乾燥該基板及使用疏水性矽烷化合物(例如，氟化烷基矽烷化合物、二烷基矽烷化合物，等等)處理該基板。或者，可乾燥該基板及以溶液方式或以化學氣相沈積法使用親水性矽烷化合物(例如，具羥烷基末端的矽烷化合物，等等)處理該基板。此等處理可與SiO2 表面形成穩定共價鍵並將該表面變成疏水性或親水性又不會影響金屬氧化物表面的疏水性。
藉著使用具有不同疏水性的不同有機化學物質對無機SiO2 表面及金屬氧化物表面進行高選擇性表面處理，可利用半導體製程以明確界定的圖案製造出差異疏水性/親水性表面。
第27A圖至第27F圖為剖面圖，該等剖面圖根據本發明某些實施例示出用於形成第26圖中具有差異表面區域之元件結構的方法。該用於形成具有差異表面區域之元件結構的方法包括提供基板，及在該基板上形成一具有交替配置之第一薄膜區域及第二薄膜區域的表面層。使該表面層暴露於第一材料以在該等第一薄膜區域上(但不會在該等第二薄膜區域上)形成第一覆蓋層。隨後使該表面層暴露於第二材料以在該等第二薄膜區域上(但不會在現已被該第一覆蓋層所覆蓋的該等第一薄膜區域上)形成第二覆蓋層。該方法包括選擇該第一材料及該第二材料以調整該第一覆蓋層及該第二覆蓋層的疏水性。
第27A圖示出在基板上形成薄膜層。在第27A圖中，在基板2701上形成薄膜層2720。基板2701可由任何合適的材料製成，例如玻璃或半導體。半導體基板可包括各種半導體材料，例如矽、矽上III-V族材料、矽上石墨烯、絕緣體上覆矽、上述材料之組合及諸如此類者。基板2701可為裸晶圓，類似於第14圖中的裸晶圓301。基板2701亦可包括各種元件及電路結構。例如，基板2701可類似於第1圖中所示的半導體晶圓100，該基板包括CMOS影像感測器層10、CMOS處理電路層20及堆疊層30。視需要，基板2701亦可包括頂部的鈍化層或絕緣層(圖中未示出)，類似於第1圖中的鈍化層121。該鈍化層可包括任何合適的保護性材料。例如，該鈍化層可包括諸多材料，例如氮化矽、氧化矽、其他介電材料或上述材料之組合。可利用習知的半導體薄膜沈積技術沈積該鈍化層，例如化學氣相沈積法(CVD)、低溫電漿化學氣相沈積法(LPCVD)、電漿增強化學氣相沈積法(PECVD)、濺射法、物理氣相沈積(PVD)及原子層沈積法(ALD)，等等。
在第27A圖中，於基板2701上形成薄膜層2720。在一實施例中，薄膜層2720包含無機氧化矽，例如SiO2 。在某些實施例中，薄膜層2720可包括矽、氮化矽、金屬氧化物，等等或上述材料之組合。薄膜層2720亦可包括其他可進行矽烷化的材料。可使用上述的習知半導體薄膜沈積技術在基板2701上形成薄膜層2720。
第27B圖示出形成在第一薄膜層2720上的第二薄膜層2710。在某些實施例中，第二薄膜層2710可包括金屬氧化物或金屬。合適的金屬氧化物可包括，例如，陽極處理鋁(Al2 O3 )、氧化鉭(Ta2 O5 )、氧化鈮(Nb2 O5 )、氧化鋯(ZrO2 )及氧化鈦(TiO2 )，等等。薄膜層2610亦可包括金屬材料，例如鎢、鈦、氮化鈦、銀、鉭、氧化鉭、鉿、鉻、鉑、鎢、鋁、金、銅、上述材料之組合物或合金及諸如此類者。亦可使用上述習知半導體薄膜沈積技術形成薄膜層2610。
第27C圖示出形成在該薄膜層2710上的圖案化遮罩層2730。該遮罩層2730包括開孔，該等開孔暴露出薄膜層2710的區域。可根據任何合適的方法(例如，旋塗法、浸漬法及/或諸如此類者)來施用該遮罩層2730。遮罩層2730亦可由任何合適的材料製成，例如光阻劑。如第27C圖中所示，依據習知半導體微影技術使遮罩層2730經圖案化而具有該等開孔。在某些實施例中，遮罩層2630可為硬遮罩，該遮罩是由適當薄膜材料所形成得已圖案化層且具有適當的蝕刻選擇性以作為蝕刻遮罩。
形成該圖案化遮罩層2730之後，可執行蝕刻製程以去除該薄膜層2710中的暴露部分2717。可依據習知的半導體製程技術執行該蝕刻製程。隨後，利用習知半導體製程技術去除該圖案化遮罩層2730。第27D圖中示出所得到的元件結構。
第27D圖根據本發明某些實施例示出具有交替配置的薄膜層2710之薄膜區域2711及薄膜層2720之薄膜區域2721的元件結構剖面圖。經該圖案化製程之後，在基板2701上形成了包含複數個第一薄膜區域2711及複數個第二薄膜區域2621的表面層。
第27E圖示出選擇性地在該薄膜區域2711上所形成的覆蓋層2712。可藉著使該元件結構暴露於合適的第一材料來進行該選擇性覆蓋層形成製程，使得覆蓋層2712形成在該等薄膜區域2711的頂表面上，但不會形成在該等薄膜區域2721的頂表面上。視薄膜區域2711及薄膜區域2721的材料而定，可使用各種不同材料，如以下詳述者。經該材料處理之後，可進行退火製程以選擇性地在薄膜區域2711上形成覆蓋層2712。可在70°C～90°C範圍間的溫度下進行該退火製程持續5分鐘～15分鐘。舉例而言，可在80°C的溫度下進行乾式退火製程持續10分鐘。可在去離子(DI)水中進行沖洗製程以去除未反應的材料。
第27F圖示出選擇性地在該等第二薄膜區域2721之頂表面上所形成的第二覆蓋層2722。可藉著使該元件結構暴露於合適的第二材料來進行該選擇性覆蓋層形成製程，使得覆蓋層2722形成在該等薄膜區域2721的頂表面上，但不會形成在具有覆蓋層2712之薄膜區域2711的頂表面上。視薄膜區域2711及薄膜區域2721的材料而定，可使用各種不同材料，如以下詳述者。經該第二材料處理之後，第27F圖根據本發明某些實施例示出元件結構2700的剖面圖，類似於第26圖的元件結構2600，該元件結構2700具有表面層2702，且該表面層2702包含差異表面區域2712及表面區域2722。如圖所示，元件結構2700包括基板2701。包含複數個第一薄膜區域2711及複數個第二薄膜區域2721的表面層2702配置在基板2701上。
第一覆蓋層2712形成在該等第一薄膜區域2711的頂表面上，及第二覆蓋層2722形成在該等第二薄膜區域2721的頂表面上。在此實施例中，藉由交替配置第一覆蓋層2712之區域及第二覆蓋層2722之區域來形成差異表面層。
在某些實施例中，該等差異表面區域可包括交替配置的親水性表面及疏水性表面。在某些實施例中，該等差異表面區域可包括交替配置的正電荷表面及負電荷表面。在以下敘述中，薄膜區域2711稱為第一薄膜區域，及薄膜區域2721稱為第二薄膜區域。覆蓋層2712稱為第一覆蓋層，該等第一覆蓋層是藉由該等第一薄膜區域與第一材料之間進行反應所形成。覆蓋層2722稱為第二覆蓋層，該等第二覆蓋層是藉由該等第二薄膜區域與第二材料之間進行反應所形成。
在某些實施例中，該等第一薄膜區域可包括如上述的金屬氧化物或金屬之薄膜。隨後，該等金屬氧化物或金屬可接受處理且接觸膦酸化合物，例如聚乙烯基膦酸(polyvinylphosphonic acid，PVPA)。在某些實施例中，可在80°C至100°C範圍間的溫度下進行該處理1分鐘～3分鐘。例如，可在90°C下進行該處理2分鐘。此處理可形成親水性覆蓋層。
在某些實施例中，該等金屬氧化物或金屬可在自組裝單層(SAM，self assembled monolayer)製程中接受暴露於磷酸鹽/酯(phosphates)的處理。例如，使用羥基十二烷基磷酸酯銨鹽(OH-DDPO4 (NH4)2 )進行SAM製程可形成具有約110度之接觸角的疏水性覆蓋層。在另一實施例中，使用12-羥基十二烷基磷酸酯(OH-DDPO4 )進行SAM製程可形成具有約50度之接觸角的親水性覆蓋層。在又一些其他實施例中，使用由該等不同磷酸酯(phosphate)化合物所組成的混合物進行SAM製程可形成接觸角範圍在50度至110度間的不同疏水性覆蓋層。再者，可使用由不同磷酸酯化合物所組成的適當組合物來形成具有不同疏水性且接觸角範圍可例如在20度至130度間的覆蓋層。
在該等金屬氧化物或金屬薄膜上形成該等第一覆蓋層之後，可選擇性地在例如該等無機氧化矽之第二薄膜區域的區域上形成第二覆蓋層。例如，藉著在疏水性矽烷(例如，氟化烷基矽烷化合物、二烷基矽烷化合物，等等)中處理該元件可形成疏水性覆蓋層。或者，藉著在親水性矽烷(例如，具羥烷基末端的矽烷化合物，等等)中處理該元件可形成親水性覆蓋層。藉著適當選擇該等矽烷化合物，該第二覆蓋層可僅形成在例如無機氧化矽的該等第二薄膜區域上，且不會在已形成於該等第一薄膜材料上的第一覆蓋層上形成該第二覆蓋層。除了無機氧化矽之外，該等第二薄膜區域亦可包括諸多材料，例如矽、氮化矽、金屬氧化物或上述材料之組合。
在上述製程中，依序形成該等交替配置的第一薄膜區域2610及第二薄膜層2620，使得第一薄膜區域2610形成在第二薄膜區域2620上。在某些其他實施例中，第二薄膜區域2620可形成在第一薄膜區域2610上，如以下第28A圖至第28C圖中所示者。
第28A圖至第28C圖為剖面圖，該等剖面圖根據本發明之替代實施例示出用於形成第26圖具有差異表面區域之元件結構的方法。
第28A圖示出具有交替配置之薄膜層2810表面區域及薄膜層2820表面區域的元件結構剖面圖。在第28A圖中，在基板2801上形成一包括複數個第一薄膜區域2811及複數個第二薄膜區域2821的表面層。
第28A圖中的元件結構類似於第27D圖中的元件結構，該第一薄膜層2810對應於第27D圖中的第一薄膜層2710，及該第二薄膜層2820對應於第27D圖中的第二薄膜層2720。第27D圖與第28A圖中結構之間的一不同處是該第一薄膜層2810位在第二薄膜層2820下方。可使用如第27A圖至第27C圖中所述般的類似製程以相反的薄膜層形成順序來形成第28A圖中的元件結構。
第28B圖示出選擇性形成在薄膜區域2811上的覆蓋層2812。該選擇性覆蓋層的形成是藉著使該元件結構暴露至合適的第一材料，使得覆蓋層2812形成在該等薄膜區域2810的頂表面上，但不會形成在該等薄膜區域2820的頂表面上。該處理製程及退火製程類似於配合第27E圖所述的處理製程及退火製程，且覆蓋層2812對應於第27E圖中的覆蓋層2712。
第28C圖示出選擇性地形成在該等第二薄膜區域2821之頂表面上的第二覆蓋層2822。該選擇性覆蓋層的形成是藉著使該元件結構暴露至合適的第二材料，使得覆蓋層2822形成在該等薄膜區域2821的頂表面上，但不會形成在該等具有覆蓋層2812之薄膜區域2811的頂表面上。該處理製程類似於配合第27F圖所述的處理製程。在使用該第二材料的製程之後，第28C圖示出元件結構2800的剖面圖，該元件結構2800具有表面層2802，且該表面層2802具有差異表面區域2812及2822。如第28C圖中所示，元件結構2800包括基板2801。包含複數個第一薄膜區域及複數個第二薄膜區域的表面層2802配置在基板2801上。
第一覆蓋層2812形成在該等第一薄膜區域2811的頂表面上，及第二覆蓋層2822形成在該等第二薄膜區域2821的頂表面上。在此實施例中，藉著交替配置第一覆蓋層2812的區域及第二覆蓋層2822的區域而形成差異表面層。
在替代實施例中，第27A圖至第27F圖及第28A圖至第28C圖中所示的該等製程亦可修改。例如，藉著適當選擇薄膜材料及用於表面處理的化合物，可顛倒表面層形成的順序。於某些實施例裡，在第27D圖至第27F圖中，可先在第27D圖之結構中的薄膜區域2721上形成覆蓋層2722，且隨後在薄膜區域2711上形成覆蓋層2712。類似地，在第28A圖至第28C圖中，可先在第28A圖之結構中的薄膜區域2821上形成覆蓋層2822，且隨後在薄膜區域2811上形成覆蓋層2812。
雖然參照某一順序來執行一定數目之步驟來說明本文中所述的該等製程，但可思及，當可在無需明確示出或說明下納入附加步驟。再者，可思及到，在不偏離所述實施例的範圍下，當可包括比文中所示及所描述之步驟要更少的步驟(即，該等所述步驟中的一步驟或一些步驟可以是選用性的)。此外，可思及到，可採用與所述順序不相同的順序來進行本文中所述的該等步驟。
例如，該等第一薄膜區域及第二薄膜區域可為金屬或金屬氧化或氧化矽其中一者。雖然在上述實例中，是先用膦酸或磷酸酯(phosphate)在金屬氧化物上形成覆蓋層，隨後用矽烷化合物在氧化矽上覆蓋層。在某些實施例中，可先用矽烷在氧化矽上形成第一覆蓋層，且隨後用膦酸或磷酸酯在金屬氧化物上形成第二覆蓋層。於某些實施例中，在金屬氧化物上使用膦酸或磷酸酯處理之後接著進行如上所述的退火製程。VI. 用於生物分析或化學分析的生物感測器及製造該生物感測器的方法
CMOS影像感測器可應用於電子成像裝置中，包括數位照相機、醫學造影設備、雷達裝置及諸如此類者。利用積體電路及一整套光二極體，可使CMOS影像感測器捕捉光線並將光轉換成電子訊號。
CMOS影像感測器一般實施在晶片上。該等晶片可具有用於每個像素的放大器。雖然在一晶片中納入許多放大器可能導致用來捕捉光的面積較少，但可在該晶片上整合其他元件以引導更多光進入該等光二極體中。例如，微透鏡可放置在光二極體之前以將光射向光二極體。可使用背照式(backside illumination，BSI)以進一步增加打在該等光二極體上的光線量。BSI有效地將該等光二極體放置在較靠近光源處，而不是在積體電路佈線的下方或之間，從而減少破壞性干涉。BSI CMOS感測器還具有其他優點。例如，BSI CMOS感測器可具有低的工作電壓(operating voltage)、低耗電量、高效率及低雜訊。
BSI CMOS影像感測器一般具有兩個功能區：光感測區及電子電路區。光感測區包括該等光二極體，該等光二極體配置成陣列且連接至金屬-氧化物-半導體(MOS)電晶體以偵測該光強度。電子電路區提供該等MOS電晶體之間的連接及外部連接，例如連接至其他元件以用來處理來自該等MOS電晶體的資料。
在實務上，BSI CMOS影像感測器採用濾光器，該等濾光器將入射光分成數種不同波長的光帶。基板上的該等光二極體接收該光並將該光轉換成不同強度的電子訊號。例如，入射光束可分成紅、綠及藍光並且被個別顏色的光二極體所接收。每個光二極體將所偵測到的光強度轉換成電子訊號。此轉換可藉由該光二極體累積電荷來達成。例如，光的強度越高，該光二極體中所累積的電荷越高。隨後可將該累積電荷與顏色及亮度相關聯。
除了上述用途之外，CMOS影像感測器亦可用於生物或化學分析。對於此類分析而言，可將生物或化學樣本放置在光二極體上方，且該生物或化學樣本所發出的光可射向該光二極體。該光二極體可偵測該樣本的螢光或化學發光，並可測量顏色及亮度。此顏色及亮度可用於識別該生物或化學樣本。
本發明實施例藉由提供改進的生物感測器來進行生物或化學分析而解決了先前方法所帶有的缺點。根據本發明實施例，BSI CMOS影像感測器可用於有效分析及量測樣本的螢光或化學發光。此量測值可用來幫助鑑定樣本。本發明實施例亦提供製造可用於生物或化學分析之改良生物感測器的方法。當用於本文中，術語「生物感測器(biosensor)」可用於意指用來測量生物分子(尤其是核酸巨分子，例如DNA及分支狀核酸或其他核酸衍生物)內之發光物質的設備。當用於本文中，術語「核酸巨分子(nucleic acid macromolecule)」可意旨例如DNB或單股(single strand)實施例。
根據本發明某些實施例提供一種生物感測器。該生物感測器包括背照式互補金屬-氧化物-半導體(CMOS)影像感測器。該背照式CMOS影像感測器包括電子電路層及位於該電子電路層上的光感測層。該光感測層包括基板層及與該電子電路層接觸的光二極體。由位在該電子電路層相反側處的該光二極體之表面來界定光接收表面。生物感測器亦可包括覆於該光二極體上的彩色濾光器材料。該生物感測器亦可包括位於該彩色濾光器材料上方的點或井，該點或井可能尺寸經過設計(sized)且經官能化(functionalized)以接收核酸巨分子，並吸收來自該核酸巨分子的光或使來自該核酸巨分子的光通過而到達該光接收表面。
一種根據本發明某些實施例的製造方法包括提供背照式互補金屬-氧化物-半導體(CMOS)影像感測器。提供背照式CMOS影像感測器的步驟包括提供電子電路層及在該電子電路層上提供光感測層。該光感測層包括基板層及與與該電子電路層接觸的光二極體。由位在該電子電路層相反側處的該光二極體之表面來界定光接收表面。該方法亦可包括在該光二極體上沈積彩色濾光器材料。該方法亦可包括在該彩色濾光器材料上方提供點或井，該點或井的尺寸經設計且經官能化以接收核酸巨分子，並吸收來自該核酸巨分子的光或使來自該核酸巨分子的光通過而到達該光接收表面。
一種根據本發明實施例定序DNA的方法包括反覆執行一程序，該程序可包括使用螢光標記來標記核酸巨分子，該螢光標記可鑑別在該核酸巨分子中之一特定位置處的核苷酸鹼基。該程序進一步包括偵測與該核酸巨分子結合的該螢光標記。偵測該螢光標記的步驟包括使用激發光照射該核酸巨分子。該核酸巨分子吸收該激發光且發射出光，該發射光通過彩色濾光器並照射在背照式互補金屬-氧化物-半導體(CMOS)影像感測器的光二極體上。偵測該螢光標記的步驟進一步包括量測在該光二極體處所接收到之該發射光的至少一參數。偵測該螢光或化學發光標記的步驟進一步包括使該發射光的該至少一參數與該螢光標記互相關聯。該程序進一步包括從該核酸巨分子移除該螢光標記。本發明實施例的生物感測器可用於進行合成定序法(SBS)、接合定序法、cPAL定序法、焦磷酸定序法及上述方法之組合，但不限於此。
第29圖至第42圖根據本發明實施例說明製造生物感測器的各個階段。所屬技術領域中熟悉技藝者將可藉由此說明而瞭解其他的製造及配置實施例。故以下說明內容亦在作為解說而非限制之用。
為方便閱讀將以下內容分為幾個章節。然而，應瞭解到，一章節中有關主題標的之敘述(例如，巨分子、濾光器、定序方法等等的敘述)亦可套用於其他章節中的主題標的。
根據本發明實施例的生物感測器不限於特定用途。在一態樣中，本發明實施例的生物感測器特別適用於大規模平行DNA定序。DNA定序技術廣為人知(見，例如Drmanac等人於2010年所發表之論文「使用自組裝DNA奈米陣列上的解鏈鹼基讀值進行人類基因體定序(Human genome sequencing using unchained base reads on self-assembling DNA nanoarrays)」，Science 327:78-81；Shendure & Ji於2008年所發表之論文「下一代DNA定序法(Next-generation DNA sequencing)」Nature Biotechnology 26:1135-45)，因此在以下章節中僅做概括性的說明。以下段落提供定序方法及相關術語的簡短初步討論，以便於更容易瞭解以下所述生物感測器的某些特徵。
已知有各種DNA定序方法。在許多方法中，會將大分子(例如，基因體DNA)打斷成許多較小斷片，每個斷片具有特徵DNA序列。在陣列式(array based)技術中，使該等斷片分散至基板上由多個位置所組成的陣列上，使得該陣列中的每個位置包含具有單個特徵序列的DNA斷片。電腦會同時從DNA上數千個或更常是數百萬個位置的每個位置處取得序列資訊(「讀值(read)」)並且組合該等序列資訊。在大多數的定序方法中，在進行序列測定之前會先擴增該等斷片。該擴增步驟可發生在將該等斷片定位至各個位置處之前、將該等斷片定位至各個位置處之後、或在定位之前及之後皆可進行。該(些)擴增步驟產生「擴增子(amplicon)」，該等擴增子在定序程序中可作為「模板(template)」。因此，為了說明，擴增步驟可使用RCA在該陣列上的每個位置處產生單股多連體(single-stranded concatemer)(例如DNA奈米球)，或使用橋式PCR在每個位置處產生具有相同序列之DNA分子的選殖族群(或叢集)。
將瞭解到，當提及「DNA巨分子(DNA macromolecule)」及諸如此類者時，其包括DNA奈米球、分枝狀結構及叢集的選殖族群(即，不只一個分子)或上述物質的前驅物。此外，「DNA巨分子」及諸如此類者可包括輔助DNA分子，例如引子(primer)及藉由引子延伸反應或其他程序所產生的增長股(growing strand)。在許多定序技術中，DNA巨分子是輔助DNA分子，該輔助DNA分子包括(或標記有)可偵測染料，該生物感測器的光二極體可偵測到該可偵測染料發出的光。因此，諸如「使用激發光源照射該核酸巨分子及偵測由該巨分子所發出的光」的語句將理解為包括「使用激發光源曝光DNA奈米球或選殖叢集及相關的已標記輔助分子及偵測由該等已標記輔助分子之染料所發出的光」。
在陣列式定序方法及本發明實施例的生物感測器中，DNA巨分子是放置在基板上的井或「點」中。該等井或點能夠接收並留住該巨分子。通常，該等點(有時稱為「不連續間隔區域(discrete spaced apart regions)」或「墊」)包括經官能化的基板以用於接收核酸巨分子，且藉由「惰性(inert)」的區域來隔開該等點，因為DNA巨分子無法不會結合至此惰性區域上。例如，但不限於，見前述Drmanac等人於2010所發表之論文，「井(well)」是一種包含多個壁面且該等壁面對該等DNA巨分子形成邊界或屏障的點。除非內容中有明確載明，否則以下提及「點(spot)」時可能包括井。
在本發明實施例的生物感測器中，點通常具有統一的尺寸且排列成規律的(即，非隨機的)陣列。一陣列的該等點通常排列成直線方格狀圖案，通常為行及列狀，但也可採用其他規律圖案(例如，螺旋狀)。一陣列的該等點可具有特性的尺寸、節距(pitch)及密度。該等點本身可為圓形、正方形、六角形或其他形狀。在以下討論中，該等點通常假設為圓形(即，可描述為具有一直徑)。應瞭解，當提及「直徑(diameter)」時，亦可指其他造型點的直線尺寸(例如，對角線、長或寬)。因此，當用於本文中時，「直線尺寸(linear dimension)」可指圓形的直徑、正方形的寬度、對角線及諸如此類者。在本發明實施例之生物感測器的上下文內容中，該等點的尺寸有兩種意義。首先，該等點可能以限制只供單個目標序列佔用的方式來設計尺寸(sized)及/或官能化。此可能是單個DNA奈米球(單種目標序列的多連體)或具有單種目標序列的選殖叢集。參見，例如，美國專利第8,133,719號及美國專利申請案公開號第2013/0116153號，兩案全文皆以引用方式併入本案以供所有目的之用。其次，通常該等點可能尺寸經設計及相對於下方的光二極體來配置位置，使得每個光二極體可接收來自單個點的發光。在某些實施例中，點組成的陣列可採1對1的關聯方式配置在由相對應之光二極體(及/或彩色濾光器)所組成的陣列上方。換言之，位於各個點處之例如DNA巨分子所發出的光會進入到下方的濾光器中且與該濾光器相連的單個光二極體會偵測到未被濾光器阻攔的光線，或者位於各個點處之例如DNA巨分子所發出的光會進入到複數個下方的濾光器中，每個濾光器連接一濾光器(針對特定波長)且各自連接單個光二極體，及該連接的光二極體會偵測到未被濾光器阻攔的光線。因此，亦如以下所討論般，在某些實施例中，不只一個光二極體(例如，2個、3個、4個，等等)可偵測到從單個點所發出的光。在此等實施例中，與單一個點相連的一組多個光二極體可稱為光二極體「單元胞(unit cell)」。該等點及濾光器(例如，單個濾光器或單元胞)可配置在生物感測器中，使得該單元胞中的每個光二極體接收從同一個點所發出的光。此外，在某些實施例中，光二極體之光接收表面的面積或與同一個點相連之多個光二極體的光接收表面的總和面積少於該點的面積(發出光的面積)。換言之，該點可能小於該等下方的光二極體，使得該點的邊界(若投影在該等光二極體的光接收表面上時)會容納在該光接收表面中。
眾所周知，核酸定序通常涉及重複的程序，在該程序中，螢光或化學發光標記以特定方式依序地與該正在定序的DNA模板(擴增子)連接，該連接會被偵測到，及該標記被移除就不會再發出訊號。參見，例如美國專利申請案公開號第2016/0237488號；美國專利申請案公開號第2012/0224050號；美國專利第8,133,719號；第7,910,354號；第9,222,132號；第6,210,891號；第6,828,100號；第6,833,246號及第6,911,345號，該等案件全文以引用方式併入本案。故可明白，例如，「使用螢光標記來標記核酸巨分子」可指用已標記的輔助分子與固定在點上的DNA模板結合。
現回到該等圖式，第29圖為根據某些實施例之背照式(BSI)CMOS影像感測器2900的剖面圖。該BSI CMOS影像感測器2900可包括第一介電層2910。雖然描述成是介電的(dielectric)，但可思及，該第一介電層2910可包括任何合適的電性絕緣材料。該第一介電層2900可包括金屬線路2913。該金屬線路2913可包括積體電路材料及外部連接。合在一起，該第一介電層2900及該金屬線路2913在本文中可共同稱為該BSI CMOS影像感測器的「電子電路層」。
可在第一介電層2910及該金屬線路2913上提供基板層2915。該基板層2915可由任何合適的材料製成，舉例而言，例如矽、矽上III-V族材料、矽上石墨烯、絕緣體上覆矽、上述材料之組合及諸如此類者。基板層2915可包括開孔，在該等開孔中可放置感光元件(例如，光二極體2917)。雖然本文中是參照光二極體2917來做說明，但可思及，任何合適的感光元件皆可使用。該等光二極體2917可配置用來將所測得的光轉換成電流。光二極體2917可包括MOS電晶體的源極及汲極(圖中未示出)而可將該電流傳遞至其他元件，例如其他MOS電晶體。其他元件可包括重置電晶體、電源輸出器或用來將電流轉換成數位訊號的列選擇器，及諸如此類者。合在一起，該基板層2915與該等光二極體2917在本文中可統稱BSI CMOS影像感測器的「光感測層(photo sensing layer)」。
該等光二極體2917可與金屬線路2913接觸以經由該金屬線路2913傳遞該數位訊號至外部連接。在第29圖所示的BSI CMOS影像感測器2900中，該光接收表面配置在該等光二極體2917的頂部(即，位在不與該電子電路層接觸且位在該電子電路層相反側處(opposite)的表面上)，及該等光二極體2917在此光接收表面處接收入射光。
根據第30圖，為了建構生物感測器3000，可利用習知半導體處理技術(例如，低溫電漿化學氣相沈積法)在基板層2915及該BSI CMOS影像感測器2900的該等光二極體2917上沈積第一鈍化層2920。該第一鈍化層2920可包括任何合適的保護性材料。例如，該第一鈍化層2920可包括的材料，例如矽、氧化物、金屬、上述材料之組合物及諸如此類者。如下文進一步所述般，該第一鈍化層2920可作為後續蝕刻步驟的蝕刻停止層。該第一鈍化層2920可擇一或附加地用來保護該主動元件(即，背照式CMOS感測器)。該第一鈍化層2920可擇一或附加地用來保護光二極體2917免於因頻繁使用而導致磨損。該第一鈍化層2920可為透明的。在一實施例中，該第一鈍化層2920可具有100奈米或更少的厚度。A. 第 30 圖之生物感測器 3000
第30圖為根據某些實施例示出生物感測器3000，該生物感測器3000可用於生物或化學分析(例如，用來偵測巨分子或巨分子複合物的化學發光)。生物感測器3000包括背照式CMOS影像感測器2900。該背照式CMOS影像感測器2900包括電子電路層(由第一介電層2910及金屬線路2913所組成)及位在該電子電路層上的光感測層(由基板層2915及光二極體2917所組成)。該等光二極體2917可與該電子電路層接觸，以便於從該等光二極體2917傳遞電子訊號至該電子電路層，及在某些實施例中，可傳遞至外部元件。光接收表面是由位在該電子電路層相反側處的該等光二極體2917之表面(即，與該第一鈍化層2920接觸的該表面)所界定而成。
生物感測器3000可進一步包括位在該背照式CMOS影像感測器2900上的第一鈍化層2920，且在該第一鈍化層2920中或上方形成點或井(圖中未示出)，在該等點或井上或上方可放置化學或生物樣本以用於分析。在某些實施例中，生物感測器3000可經調適以用於偵測來自對應之生物分子陣列的光學訊號(例如，螢光或化學發光)，在該生物分子陣列中，各個生物分子可配置在一或更多個光二極體上方，以使該一或更多個光二極體接收來自該生物分子的光，以下將做更詳細的討論。
現將說明使用背照式CMOS感測器3000來建構生物感測器的各種進一步實施例。根據第31圖，可使用習知半導體處理技術在生物感測器3000的該第一鈍化層2920上沈積第一金屬層2923A(例如利用金屬沈積技術)。該第一金屬層2923A可包括任何合適的金屬材料。舉例而言，該第一金屬層2923A可包括的材料，例如鎢、鋁、金、銅、上述材料之組合物或合金，及諸如此類者。在某些實施例中，第一金屬層2923A可為厚層，例如，比該第一鈍化層2920要厚。例如，該第一金屬層2923A可高達3微米。
根據第32圖，第一金屬層2923A可經蝕刻以提供位於該等光二極體2917上方的第一開孔，留下第一金屬層2923B。可使用任何適當的製程蝕刻該第一金屬層2923A，例如可使用濕蝕刻、乾蝕刻、兩者之組合，及諸如此類者。可思及，蝕刻該第一金屬層2923A的步驟可能涉及使用例如遮罩。可使用各種材料(舉例而言，例如酸(例如，鹽酸、氫氟酸、硝酸，等等)、含氧化劑的鹼、上述材料之組合及諸如此類者)中的任何材料來完成該蝕刻步驟。可思及，用來蝕刻該第一金屬層2923A所需之酸的種類可能取決於用來形成該第一金屬層2923A的材料。在某些實施例中，該等第一開孔可置中對準該等光二極體2917的中心，以在後續使用中使該等光二極體2917的效率最大化。遮罩(圖中未示出)可界定出位在該等光二極體2917上方的該等開孔，留下剩餘的第一金屬層2923B，及當在該第一金屬層2923A中蝕刻該等開孔時，該第一鈍化層2920可作為蝕刻停止層。如文中所述，該第一金屬層2923B的該等柱狀物可分離該些被不同彩色濾光器所接收的光及可將供某些彩色濾光器用的光反射回該彩色濾光器中或反射至該對應的光二極體2917中。
根據第33圖中，可藉由習知半導體處理技術在該第一金屬層2923B上及在該等第一開孔中沈積第二介電層2925。在某些實施例中，該第二介電層2925可形成在該第一金屬層2923B的所有暴露面上。儘管描述為介電層，但可思及，該第二介電層2925可包括任何合適的電性絕緣材料，例如氮化矽、氧化鉭、上述材料之組合物及諸如此類者。該第二介電層2925可由與該第一介電層2910相同或不同的材料所形成。
根據第34圖，可在該第二介電層2925上沈積彩色濾光器材料2927A。在某些實施例中，可藉由旋塗法沈積彩色濾光器材料2927A。彩色濾光器材料2927A填充藉由第二介電層2925所建立的該等開孔。在此實施例中，彩色濾光器材料2927A亦沈積在第二介電材料層2925介於該等開孔之間的部分上。因此，根據第35圖，舉例而言可藉著例如化學-機械平坦化製程(CMP)來去除在該第二介電層2925之該等開孔上方的過量彩色濾光器材料2927A，留下位在該第二介電層2925之該等開孔內的彩色濾光器材料2927B。
然而，亦可思及，在某些實施例中，可使用替代製程來形成該彩色濾光器材料。例如，如在第35圖中，彩色濾光器材料2927B可選擇性地僅沈積在該第二介電層2925的該等開孔中，使得不只一個(例如，2個、3個或4個)不同的彩色濾光器材料2927B可設置在該等光二極體2917上方。在某些實施例中，每個不同彩色濾光器材料2927B可聯繫一單獨的光二極體2917。
該彩色濾光器材料2927B可包括例如顏料型聚合物(pigment-based polymer)、顏料型染料(pigment-based dye)、染料型聚合物(dye-based polymer)、樹脂或其他有機材料、上述材料之組合物及諸如此類者。彩色濾光器材料2927B對於生物感測器而言可能是必要的，舉例而言，因為該等光二極體2917可能以極少波長專一性或無波長專一性(wavelength specificity)來單獨偵測光強度，且因此不能分離彩色色彩資訊。
彩色濾光器材料2927B可包括藍色濾光器材料、紅色濾光器材料、綠色濾光器材料、祖母綠濾光器材料、青色濾光器材料、黃色濾光器材料、洋紅色濾光器材料、白色濾光器材料、上述材料之組合物及諸如此類者。因此，該彩色濾光器材料2927B可藉由波長範圍來過濾入射光，使得該等單獨過濾的強度包含有關光線色彩的資訊。例如，紅色濾光器材料2927B可提供有關紅色波長區域內之光強度的資訊。藍色濾光器材料2927B可提供有關藍色波長區域內之光強度的資訊。綠色濾光器材料2927B可提供有關綠色波長區域內之光強度的資訊，且依此類推，等等。
在某些實施例中，彩色濾光器材料2927B可包括單色的材料。例如，該等彩色濾光器材料2927B的每個材料可為紅色。在某些實施例中，彩色濾光器材料2927B可包括不同顏色的材料，使每個彩色濾光器材料2927B對應至個別的光二極體2917。例如，一彩色濾光器材料2927B可為紅色，及相鄰的彩色濾光器材料2927B可為綠色。第42A圖示出此一實施例，在此實施例中，是使用雙通道彩色濾光器。在第42A圖中，生物或化學樣本(例如，DNA巨分子)可放置在點或井1450中，使得來自該巨分子的發光進入該紅色濾光器材料4227B及該綠色濾光器材料4227A兩者中(例如，重疊該紅色濾光器材料4227B及該綠色濾光器材料4227A兩者)，且可偵測到通過不同顏色之彩色濾光器材料所射出的光波長。在其他實例中，周圍超過兩個的彩色濾光器材料127B可包括不同顏色的材料。第42B圖示出此一實施例，在此實施例中使用四通道彩色濾光器。該四通道彩色濾光器可包括一紅色的彩色濾光器4227B、一黃色的彩色濾光器材料4227D、一綠色的彩色濾光器材料4227A及一藍色的彩色濾光器材料4227C。在此實例中，生物或化學樣本可放置在位於該等四色濾光器之交集點處的點或井4250中，使得通過該四色之彩色濾光器材料所射出的光波長可被偵測到。在某些實施例中，點或井4250可平均地位在每個該下方彩色濾光器材料(及對應之光二極體)的上方，即，如此一來，每個濾光器在該點下方具有同等的面積。
第36A圖示出一實施例，在該實施例中建構生物感測器3600。根據第36A圖，可依據習知半導體技術在該第二介電層2925及該彩色濾光器材料2927B上沈積第二鈍化層2930。該第二鈍化層2930可能如以下參照第36B圖所述般。第一材料層2935可沈積在該第二鈍化層2930上。該第一材料層2935可包括任何合適的材料，例如氮化矽、氧化鉭、上述材料之組合及諸如此類者。第二材料層2937可沈積在該第一材料層2935上。該第二材料層2937可包括任何合適的材料，例如二氧化矽或諸如此類者。在某些實施例中，該第一材料層2935所具有的折射率可高於該第二材料層2937的折射率。在某些實施例中，該第一材料層2935所具有的折射率可高於該第二鈍化層2930的折射率。因此，第36A圖的實施例在螢光量測的情況中可得到激發光有效傳遞至該光接收表面的結果。例如，該第一材料層2935可形成光波導的核心，故而容許低損失的激發光傳遞作用。在某些實施例中，生物或化學樣本可放置在位於該等光二極體2917上方的該第二材料層2937上(在某些實施例中，可放置於形成在該第二材料層2937上的開孔或井中)，且將如本文中進一步所述般，可藉由該等光二極體2917量測該等樣本的螢光或化學發光。當在第36A圖所示實施例中量測螢光時，然而在某些實例中，該激發光可能沿著該生物感測器3600的表面而被導向側向。B. 第 36A 圖之生物感測器 3600
因此，第36A圖根據某些實施例示出可用於生物或化學分析的生物感測器3600。該生物感測器3600可包括背照式CMOS影像感測器2900。該背照式CMOS影像感測器2900包括電子電路層(由第一介電層2910及該金屬線路2913所組成)及位在該電子電路層上的光感測層(由基板層2915及光二極體2917所組成)。該等光二極體2917可接觸該電子電路層，以使電子訊號可從該等光二極體2917傳送至該電子電路層，及在某些實施例中，可傳送至外部元件。由位在該電子電路層相反側處的該等光二極體2917之表面(即，與該第一鈍化層2920接觸的該表面)來界定光接收表面。
該生物感測器3600可進一步包括位在該背照式CMOS影像感測器2900上的該第一鈍化層2920及位在該第一鈍化層2920上的第一金屬層2923B。該第一金屬層2923B亦可位在基板層2915上。該第一金屬層2923B可包括第一開孔。該生物感測器3600可進一步包括位在該金屬層2923B及該第一鈍化層2920上的第二介電層2925。該第二介電層2925亦可位在該金屬層2923B的該等第一開孔中。
該生物感測器3600可進一步包括位在該第二介電層2925上及位在金屬層2923B之該等第一開孔上及第一開孔內的彩色濾光器材料2927B，使得彩色濾光器材料2927B的頂表面可與位在該金屬層2923B上的第二介電層2925之頂表面齊平。該生物感測器3600可進一步包括位在該第二介電層2925及該彩色濾光器材料2927上的第二鈍化層2930。該生物感測器3600可進一步包括第一材料層2935及第二材料層2937。該第一材料層2935可具有比該第二材料層2937更高的折射率。如本文中進一步所述，生物或化學樣本可放置在形成在該第二材料層2937上或內部的點或井(圖中未示出)中以用於進行分析。
第36B圖示出不同於第36A圖的替代實施例。根據第36B圖，可依據習知半導體技術在該第二介電層2925及該彩色濾光器材料2927B上沈積第二鈍化層2930。該第二鈍化層2930可包括任何合適的材料，舉例而言，例如氮化矽、氧化鉭、上述材料之組合及諸如此類者。在某些實施例中，該第二鈍化層2930可包括一或更多種高-k材料。該第二鈍化層2930可包括與該第一鈍化層2920相同或不同的材料。在某些實施例中，該第二鈍化層2930是由比該第一鈍化層2920更緻密的材料所製成。在某些實施例中，該第二鈍化層2930可作為介在分析中之樣本與該彩色濾光器材料2927B之間的保護材料。在某些實施例中，該第二鈍化層2930作為後續蝕刻步驟的蝕刻停止層。該第二鈍化層2930可為透明的。
進一步根據第36B圖，可依據習知半導體技術在該第二鈍化層2930上沈積第二金屬層2933A。該第二金屬層2933A可包括任何合適的金屬材料，舉例而言，例如，鎢、鋁、銅、上述材料之組合物及諸如此類者。該第二金屬層2933A可由與該第一金屬層2923B相同或不同的材料所製成。該第二金屬層2933A對於入射光或激發光而言可能是不透光的。
隨後，根據第37圖，可由該第二金屬層2933A蝕刻或圖案化成該第二金屬層2933B，在該第二金屬層2933A中建立第二開孔2950A～2950C。在某些實施例中，該等第二開孔2950A～2950C可置中對準該等光二極體2917。在某些實施例中，該等第二開孔2950A～2950C可具有範圍在100奈米至1微米間的直徑。該等第二開孔2950A～2950C可具有比該彩色濾光器材料2927B要小的寬度或直徑。在某些實施例中，生物或化學樣本可放置在該等第二開孔2950A～2950C中，及如本文中進一步所述，可使用從該等樣本發出的光來量測其螢光或化學發光。於該等第二開孔2950A～2950C在寬度或直徑上小於該彩色濾光器材料2927B的實施例中，可能增加對入射光或激發光的阻攔，使得對樣本之螢光或冷光的偵測較少雜訊。該等第二開孔2950A～2950C的直徑或寬度可大致對應於該接受分析之生物或化學樣本的尺寸。 C. 第37圖之生物感測器3700
因此，第37圖根據某些實施例示出可用於生物或化學分析的生物感測器3700。生物感測器3700包括背照式CMOS影像感測器2900。該背照式CMOS影像感測器2900包括電子電路層(由第一介電層2910及該金屬線路2913所組成)及位在該電子電路層上的光感測層(由基板層2915及光二極體2917)。該等光二極體2917可接觸該電子電路層，使得電子訊號可從該光二極體2917傳遞至該電子電路層，及在某些實施例中，可傳遞至外部元件。由位在該電子電路層相反側處的該等光二極體2917之表面(即，與該第一鈍化層2920接觸的表面)來界定光接收表面。
光感測器3700可進一步包括位在背照式CMOS影像感測器2900上的該第一鈍化層2920及位在該第一鈍化層2920上的第一金屬層2923B。該第一金屬層2923B亦可配置在基板層2915上。該第一金屬層2923B可包括第一開孔。該生物感測器2700可進一步包括位在該金屬層2923B及該第一鈍化層2920上的第二介電層2925。該第二介電層2925亦可配置在該金屬層2923B的該等第一開孔中。
生物感測器3700可進一步包括位在該第二介電層2925上及在金屬層2923B之該等第一開孔上及內的彩色濾光器材料2927B，使得彩色濾光器材料2927B的頂表面可與該金屬層2823B上之該第二介電層的頂表面齊平。生物感測器3700可進一步包括位在該第二介電層2930及該彩色濾光器材料2927上的第二鈍化層2930。生物感測器3700可進一步包括第二金屬層2933B，該第二金屬層2933B具有第二開孔2950A～2950C。如本文進一步所述，該等第二開孔2950A～2950C可作為點或井以配置用來接收生物或化學樣本。
再次回到第37圖之實施例，可實施各種進一步製造技術以用於近一步增強訊號，如以下參照第38圖至第41圖所述者。根據第38圖，可在該第二鈍化層2930及該第二金屬層2933B上成長出微透鏡2940A。在某些實施例中，該等微透鏡2940A可置中對準該等光二極體2917。該等微透鏡2940A可包括各種材料，例如玻璃、聚合物、塑膠、上述材料之組合物及諸如此類者。該等微透鏡2940A可納入該元件中之位於每個彩色濾光器2927B上方處以聚焦該射入每個彩色濾光器2927B中的光。
可根據任何合適的微透鏡製造製程(例如該些常用於CMOS影像感測器的技術)來成長該等微透鏡2940A。如一實例，可在光阻劑或紫外光可固化環氧樹脂材料上進行光微影技術，且該材料可熔化而形成微透鏡2940A的陣列。如另一實例，可熔化玻璃短纖維，且該熔融玻璃的表面張力可形成光滑球形表面。隨後可安裝及適當地打磨該等球形表面玻璃以形成微透鏡2940A。在又另一實例中，可使用晶圓級光學元件技術(WLO)，在此法中，使多個透鏡晶圓精準對齊、接合再一起、並經切割而形成可用於作為微透鏡2940A的多元件堆疊。
根據第39圖，可依據習知半導體處理技術在該等微透鏡2940A上沈積第三金屬層2943A。該第三金屬層2943A可包括任何合適的材料，例如鎢、鋁、銅、上述材料之組合及諸如此類者。第三金屬層2943A可能是相對薄的層，例如比該第二金屬層2923B要薄。該第三金屬層2943A可由與該第一金屬層2923B及/或第二金屬層2933B相同或不同的材料所製成。
根據第40圖，可在第三金屬層2943A上沈積平坦化層2945A。平坦化層2945A可包括任何合適的材料。可藉由例如旋塗法或任何其他適當方法沈積該平坦化層2945A。若平坦化層2945A超過該第三金屬層2943A的暴露頂面，可藉由例如化學-機械平坦化法(CMP)使該平坦化層2945A平坦化，留下位在該第三金屬層2943A間之該等開孔中的平坦化層2945A及建立出實質平坦的上表面。
根據第41圖，第三開孔2955A～2955C可蝕穿平坦化層2945A(留下剩餘的平坦化層2945B)、第三金屬層2943A(留下剩餘的第三金屬層2943B)及微透鏡2940A(留下剩餘的微透鏡2940B)。例如，可在平坦化層2945B上旋塗光阻劑(圖中未示出)以蝕刻該等第三開孔2955A～2955C。在某些實施例中，該等第三開孔2955A～2955C的寬度可對應該等第二開孔2950A～2950C的寬度，使得該第二金屬層2933B無需接受進一步蝕刻。第三開孔2955A～2955C可蝕刻達到該第二鈍化層2930，使用該第二鈍化層2930作為蝕刻停止。在某些實例中，第三開孔2955A～2955C可能具有介於100奈米至1微米間的直徑，且可置中(center to center)對準該彩色濾光器材料2927B及/或該光二極體2917。在某些實施例中，如本文中進一步所述，生物或化學樣本可放置在位於該第二鈍化層2930上的該等第三開孔2955A～2955C中，及可量測該等樣本的螢光或化學發光。D. 第 41 圖之生物感測器 4100
因此，第41圖根據某些實施例示出可用於生物或化學分析的生物感測器4100。生物感測器4100包括背照式CMOS影像感測器2900。背照式CMOS影像感測器2900包括電子電路(由第一介電層2910及金屬線路2913所組成)及位在該電子電路層上的光感測層(由基板層2915及光二極體2917所組成)。光二極體2917可接觸該電子電路層，使得電子訊號可從該光二極體2917傳遞至該電子電路層，在某些實施例中，可傳遞至外部元件。由位在該電子電路層相反側處的該光二極體2917之表面(即，與該第一鈍化層2920接觸的該表面)來界定光接收表面。
生物感測器4100可進一步包括位在該背照式CMOS影像感測器2900上的第一鈍化層2920及位在該第一鈍化層2920上的第一金屬層2923B。該第一金屬層2923B亦可配置在基板層2915上。該第一金屬層2923B可包括第一開孔。該生物感測器4100可進一步包括位在該金屬層2923B及第一鈍化層2920上的第二介電層2925。該第二介電層2925亦可配置在金屬層2923B的該等第一開孔中。
生物感測器4100可進一步包括位在該第二介電層2925上及位在金屬層2923B之該等第一開孔中或上方的彩色濾光器材料2927B，此得彩色濾光器材料2927B的頂表面可與位在該金屬層2923B上的該第二介電層2925之頂表面齊平。生物感測器4100可進一步包括位在該第二介電層2925及該彩色濾光器材料2927上的第二鈍化層2930。生物感測器4100可進一步包括位在該第二鈍化層2930上的第二金屬層2933B，該第二金屬層2933B具有第二開孔2950A～2950C。
生物感測器4100可進一步包括位在該第二金屬層2933B上的微透鏡2940B、位在該等微透鏡2940B上的第三金屬層2943B及位在該第三金屬層2943B上的平坦化層2945。第三金屬層2943B在生物感測器4100中可用於多種不同目的。例如，第三金屬層2943B可幫助阻攔入射光進入該彩色濾光器材料2927B。此外，由於該第三金屬層2943B是曲形的，從生物或化學樣本發出的任何光皆可通過該等微透鏡2940B，被該第三金屬層2943B所反射並被導回至該彩色濾光器材料2927B，且從而導回至該光二極體2917的光接收表面。換言之，可使該光二極體2917可測得的發光量最大化。
平坦化層2945可在該第三金屬層2943B上形成平坦表面。在某些實施例中，該等微透鏡2940B、第三金屬層2943B及該平坦化層2945可具有第三開孔2955A～2955C形成於其中，且該等第三開孔2955A～2955C可能與該等第二開孔2950A～2950C重疊。例如，該等第三開孔2955A～2955C可能與該等第二開孔2950A～2950C具有相同寬度。然而，可思及，在某些實施例中，該等第三開孔2955A～2955C可能與該等第二開孔2950A～2950C具有不同的寬度。合在一起，該等第二開孔2950A～2950C與該等第三開孔2955A～2955C可作為點或井以配置用來接收生物或化學樣本，如文中進一步所述般。由於第41圖的該等第三開孔2955A～2955C比第37圖的該等第二開孔2950A～2950C要深，通常會從位在該生物感測器4100之該等第三開孔2955A～2955C正上方的來源導出激發光。由於第二開孔2950A～2950C不像第三開孔2955A～2955C那麼深，故生物感測器3700可能能夠容許激發光有更多的角偏差(angular misalignment)。核酸定序應用
如以上參照第30圖、第36A圖、第37圖及第41圖所述，生物或化學樣本可放置在位於彩色過濾器材料2927B及該等光二極體2917上方的每個所述生物感測器上。該等生物或化學樣本可包括任何數量的成分。例如，該樣本可含有核酸巨分子(例如DNA、RNA，等等)、蛋白質及諸如此類者。該樣本可經分析以測定基因序列、DNA-DNA雜合作用、單核苷酸多型性、蛋白質交互作用、胜肽交互作用、抗原-抗體交互作用、葡萄糖監視、膽固醇監視及諸如此類者。
如以上所討論，在某些實施例中，該生物分子為核酸，例如DNA。不受限地，該DNA生物分子可為DNA奈米球(單股多連體)，且該DNA奈米球可與已標記探針雜合(例如在利用連接法或cPAL法進行的DNB定序中)，或是與互補增長股雜合(例如，在利用合成法進行的DNB定序中)或兩者；或與單一DNA分子雜合(例如在單分子定序中)；或與DNA分子的選殖族群雜合，例如在橋式PCR定序中所建立的選殖族群。因此，當提及「一生物分子」、「一DNA巨分子」或「一核酸巨分子」時，可包括不只一種分子(例如，與多種互補增長股結合的DNB，或包含數百或數千個DNA分子之選殖族群的DNA叢集)。參見，美國專利第8,133,719號、美國專利申請案公開號第2013/0116153號、美國專利申請案公開號第2016/0237488號、美國專利申請案公開號第2012/0224050號、美國專利第8,133,719號、第7,910,354號、第9,222,132號、第6,210,891號、第6,828,100號、第6,833,246號及第6,911,345號，該等案件全文以引用方式併入本案。
在某些實施例中，彩色濾光器材料2927B可能經過尺寸設計(sized)且經官能化(functionalized)以用來(在位於該彩色濾光器材料2927B上方的點或井中)接收生物或化學樣本，及在某些實例中以用來吸收從該生物或化學樣本所發出的光。例如，若彩色濾光器材料2927B是紅色，及從該生物或化學樣本所發出的光是綠色，彩色濾光器材料2927B可能吸收該綠色發光。在某些實施例中，彩色濾光器材料2927B可能經過尺寸設計且經官能化以用來(在位於該彩色濾光器材料2927B上方的點或井中)接收生物或化學樣本，及使從該生物或化學樣本所發出的光通過該彩色濾光器材料2927B並射至該光二極體2917的該光接收表面上。例如，若彩色濾光器材料2927B是藍色，及從該生物或化學樣本所發出的光是藍色，彩色濾光器材料2927B可能使該藍色發光通過而到達該對應之光二極體2917的光接收表面。換言之，在某些實施例中，所發出的光可能被彩色濾光器材料2927B所吸收。在某些實施例中，所發出的光可能傳遞通過該彩色濾光器材料2927B且射至該光二極體2917上。
為了達到高密度及幫助該等核酸分子與該生物感測器之該等光二極體2917之間的對準，可建構該生物感測器的表面而具有活性的點或井(例如，開孔2950A～2950C、開孔2955A～2955C，等等)，該等點或井經過尺寸設計及化學官能化以用於接收核酸巨分子，且環繞在該等點或井周遭的表面區域可能不會與核酸巨分子結合。可使用任何合適的表面化學劑使該等核酸巨分子固定至與該光二極體2917對準的該活性表面。此步驟可能包括非共價交互作用(例如，固定至帶正電的區域)或與附接於該表面的捕捉探針或寡聚核苷酸產生交互作用，該附接於該表面的捕捉探針或寡聚核苷酸帶有一段與該核酸巨分子所含之一序列互補的序列。參見例如，美國專利第8,445,194號，該案全文以引用方式併入本案。實例
此實例證明BSI CIS感測器可用於偵測來自附接有光子發射分子之表面的微弱訊號。吾等建構如第37圖中所述的生物感測器，但不具有彩色濾光器層(即，缺少元件2920、2923B、2925及2927B)。此外，表面2933B呈現疏水性，及開孔2950A/B/C的底表面呈現親水性(使得DNB朝向該等親水性表面分佈且遠離疏水性表面)。
DNA奈米球(DNB)的稀釋溶液施塗於該生物感測器陣列以允許各個DNA停留在該陣列的該等點上。針對此實驗的目的，使該等DNA中的所有DNA皆具有相同序列，相較於定序方法而言，在定序方法中，陣列上實質全部的DNB將具有不同序列，且在定序方法中，在測定序列之前，一DNB之序列的任何特定點/位置將是未知的。
使兩引子與DNA模板雜合(見第43A圖，上圖)。該「左側」引子具有閉鎖(無法延長)的3’端且在該5’端具有螢光染料。該螢光染料用於確定該陣列(圖中未示出)上之該等DNB的位置。「右側」的引子作為可增長引子以用於利用合成法進行定序。定序試劑及偵測試劑4(DNA聚合酶、鏈黴親和素(streptavidin)、生物素化螢光素酶3、ATP及螢光素)連同藉由可斷裂連接子而標記有生物素(biotin)的dATP一起加入。在此系統中，該鏈黴親和素2會與該連綴至嵌入序列中之核苷酸相連的生物素結合且亦與經生物素化的螢光素酶結合，如第43A圖中所示(生物素1以菱形符號表示)。該ATP做為受質且透過螢光素酶介導轉化作用使螢光素轉化為氧螢光素而產生光。該等光二極體接收該光並產生訊號。該訊號與dATP的嵌入(incorporation)相關，表示該模板序列的對應位置處存在有胸腺嘧啶。第43A圖示出來自該陣列上諸多點處之DNB的訊號。
隨後使用THPP切斷該可斷裂連接子，釋放出該生物素/鏈黴親和素/螢光素酶的複合物，及該陣列經清洗以去除所有可溶性試劑。第43B圖在該清洗步驟之後，來自該陣列的訊號不見或明顯減少。
如第43C圖中所示使用dTTP-毛地黃(digoxin)及DNA聚合酶進行第二回合的嵌入作用。使用生物素化的抗毛地黃抗體、鏈黴親和素、生物素化的螢光素酶、ATP及、螢光素來偵測該dTTP的嵌入。使用生物素化的抗毛地黃抗體來放大每個嵌入事件所產生的訊號。第43C圖的影像顯示在該陣列上的多個點處產生化學冷光。此實例使用兩種不同dNTP及兩種不同偵測系統證明了本發明的BSI CIS感測器可用來偵測從附接有光子發射分子(例如DNB)之表面的微弱訊號。VII. 可用於生物感測器的替代性差異表面
第44圖至第47圖根據本發明實施例描述製造具有差異表面之生物感測器的各個不同階段。所述技術領域中熟悉該項技藝者將可由此說明瞭解到製造及結構配置的其他實施例。故以下描述內容是用來解說，而非限制之用。
第44圖為根據某些實施例所示已去除該遮罩的背照式(BSI)CMOS影像感測器之剖面圖。根據第44圖，可藉著使該金屬層或金屬氧化物層4433B在兩側及使該鈍化層4420在底部來建構出孔洞4460A～4460C。第44圖的元件結構類似於第26圖的元件2600，但具有包含感測器4417的基板及位在介電層4410中的金屬線路4413。在第44圖中的元件結構亦類似於第2圖之元件結構200的頂部部分。第44圖中的元件結構亦類似於第37圖中之元件3700的頂部部分，但去除了該濾光器層。此處所描述的方法亦可應用於類似的結構。該等孔洞4460A～4460C可形成點或井，可如本文中進一步描述般將生物或化學樣本置於該等點或井中。
在某些實施例中，可分別依據該金屬層或金屬氧化物層4433B及該鈍化層的該等差異表面來選擇性地塗覆第一覆蓋層及第二覆蓋層(與第一覆蓋層不同)。第一覆蓋層及第二覆蓋層具有不同性質，而產生由諸多點或井所組成的陣列，該等點或井包括含有該第二覆蓋層的底表面，且藉由包含該第一覆蓋層的區域(例如4433B)來隔開該等底表面。在某些實施例中，相較於該第一覆蓋層而言，所關注的巨分子會優先與該第二覆蓋層結合。
第45圖為根據某些實施例示出基於差異表面而選擇性地塗覆第一塗層的背照式CMOS影像感測器之剖面圖。如第45圖中所示，該第一覆蓋層4450可依據該金屬層或金屬氧化物層4433B的表面性質而選擇性地塗覆於該金屬層或金屬氧化物層4433B。例如，該第一覆蓋層4450可能是由可結合及/或附著至該金屬層或金屬氧化物層4433B上的這一種材料所形成。在某些實施例中，該第一覆蓋層不會結合或附著至該鈍化層4420，或會被該鈍化層4420所排斥，而產生第45圖中所示的結構。可根據任何方法或技術(例如，化學氣相沈積法、浸漬法、旋塗法及/或諸如此類者)將該第一覆蓋層4450塗覆於該金屬層或金屬氧化物層4433B。例如，可使用第一材料來塗覆或處理該金屬層或金屬氧化物層4433B以形成該第一覆蓋層4450。可根據習知半導體處理技術來沈積該第一覆蓋層4450。將可認知到，術語「覆蓋層(covering layer)」並不欲歸於任何特定的結構或尺寸。
該第一覆蓋層4450可包括任何會附著或結合該金屬或金屬氧化物材料4433B的合適材料。在一方法中，該第一覆蓋層4450是使用會結合金屬或金屬氧化物的磷酸鹽/酯(phosphte)化合物所製成，包括但不限於，無機磷酸鹽、磷酸、有機磷酸鹽/酯化合物，例如四磷酸六甲酯(hexmamethyl tetraphosphate)、六甲基磷醯胺(hexamthethylphosphoramide)、上述化合物之組合物及諸如此類者。
在某些實施例中，該第一覆蓋層4450可包括會排斥所關注之生物或化學分析物的材料。例如，該第一覆蓋層4450可包括具有負電荷的材料，因此會排斥帶負電的生物或化學樣本。在某些實施例中，該第一覆蓋層4450可為疏水性。所屬技術領域中具有通常技藝者將可領會到可針對特定目的來選擇及最佳化金屬與第一覆蓋層的組合(例如，兩兩成對的組合)。
第46圖為根據某些實施例示出基於差異表面來選擇性地塗覆第二塗層的背照式CMOS影像感測器之剖面圖。如第46圖中所示，可依據該鈍化層的表面性質而選擇性地將該第二覆蓋層4455塗覆於該鈍化層4420。例如，該第二覆蓋層4455可能是由可能是由可結合及/或附著至該鈍化層4420上，但不會結合及/或附著至該覆蓋住金屬或金屬氧化物4433B之第一覆蓋層4450上的此類材料所形成。可藉著使用第二材料來塗覆或處理該鈍化層4420的該等暴露部分來施用該第二覆蓋層4455。在一方法中，該暴露出的鈍化層4420及被該第一覆蓋層4450所覆蓋之金屬或金屬氧化物4433B區域兩者皆暴露至第二材料下，該第二材料僅會附著至該鈍化層。可根據習知半導體處理技術來沈積該第二覆蓋層4455。
在一方法中，該第二覆蓋層4455是使用矽烷或矽烷化合物所製成，包括但不限於，胺丙基三甲氧基矽烷、3-胺丙基-甲基二乙氧基矽烷、3-胺丙基三乙氧基矽烷，等等。在某些實施例中，該第二覆蓋層4455可包括會吸引生物或化學樣本的材料。例如，該第二覆蓋層4455可包括具有正電荷的材料，因此會吸引帶負電的生物或化學樣本。在某些實施例中，該第二覆蓋層4455可為親水性。所述技術領域中具有通常技藝者將領會到可針對特定目的來選擇及最佳化該第一覆蓋層與該鈍化層4420(即，該鈍化層的表面)的組合(例如，兩兩成對的組合)。
將認知到，該術語「覆蓋層(cover layer)」並不欲將該第一覆蓋層及第二覆蓋層限制在任何特定的應用方法或結構。如所述，該等第一覆蓋層及第二覆蓋層的不同性質可經選擇以期有差異性地留住目標巨分子(們)，例如，DNA巨分子。亦可認知到，該等第一及/或第二覆蓋層可經官能化，使得該已官能化的表面具有會對目標巨分子(們)產生不同滯留力的性質。如圖示般，在施用該第一覆蓋層及該第二覆蓋層之後，可塗覆對該第二覆蓋層具有親和力但對該第一覆蓋層不具親和力的DNA結合分子(例如，寡聚核苷酸)以覆蓋第二覆蓋層4455。在某些實施例中，該第二覆蓋層4455是經官能化的表面，可在該表面上擴增單一核酸分子。
將可認知到，術語「第一覆蓋層」可能是指施用於該表面的材料且該材料留在該表面上(例如，後者可能因溶劑蒸發、與該表面材料反應及諸如此類情況而可能與前者有所不同)。
因此，可建立一種結構，在該結構中，第一覆蓋層4450B存在於該金屬層或金屬氧化物層4433B上，及第二覆蓋層4455存在於該等孔洞4460A～C中。藉著該第一覆蓋層4450B及位在該兩側上的該金屬層或金屬氧化物層4433B及位在該底部上的該鈍化層4420可形成該等孔洞4460A～4460C。該等孔洞4460A～4460C可形成點或井，如本文進一步所述可在該等點或井中放置生物或化學樣本。
第47圖為根據某些實施例示出使用背照式CMOS影像感測器且具有巨分子的生物感測器剖面圖。根據第47圖，可將生物或化學樣本4470引入位在該第二覆蓋層4455頂部的該等孔洞中。本發明不限於任何引入(introduction)的具體方法。在某些實施例中，該生物或化學樣本4470可能被第二覆蓋層4455所吸引或結合至該第二覆蓋層4455，同時被第一覆蓋層4450所排斥。此可防止該生物或化學樣本4470沾黏至位在該金屬層或金屬氧化層4433B上的該第一覆蓋層4450B，該等光二極體4417不能感測該第一覆蓋層4450B。
如第44圖、第46圖及第47圖所示，在某些實施例中，該金屬層或金屬氧化物層4433B及光二極體4417的頂表面或該鈍化層4420形成複數個井或孔洞4460A～4460C，其中每個井的壁面是由該金屬層所形成，及每個井的底部是由該等二極體4417的表面或該上覆鈍化層4420所形成。在某些實施例中，該(等)壁面可具有高度h，該高度h從該井底延伸至相當於覆蓋層4450B之頂部的水平，其中該底部及壁面界定出該(等)孔洞4460A～4460C。在某些實施例中，該井底的表面面積小於該下方光二極體的表面面積。在某些實施例中，該等孔洞4460A～4460C的體積在1x10-24 立方公尺(m3 )～1x10-21 立方公尺(m3 )的範圍間，及/或該等壁面的高度在1奈米至500奈米的範圍間，及/或該底部的面積在1x10-15 平方公尺(m2 ) – 1x10-14 平方公尺(m2 ) 。在某些實施例中，該井之寬度或直徑與該等壁面之高度的比例可在1-200的範圍內。
在某些實施例中，如第47圖所示，生物感測器4700可包括背照式互補金屬-氧化物-半導體(CMOS)影像感測器4411。背照式CMOS影像感測器4411可包括電子電路層4412及位在該電子電路層上的光感測層4414。電子電路層4412可由介電層4410及金屬線路4413所組成。光感測層4414可包括基板層4415及複數個光二極體4417，該複數個光二極體4417具有第一頂表面4417A及第一底表面4417B。該第一底表面4417B可與該電子電路層4413接觸(圖中未明確地示出連接)，及該第一頂表面4417A包括光接收表面。光感測層4700亦可具有位在該光感測層4414上方的金屬或金屬氧化層4433B，及該金屬或金屬氧化層4433B具有第二頂表面4433-1及第二底表面4433-2。該金屬或金屬氧化物層4433B界定出複數個孔洞4460，及該複數個孔洞4460的每個孔洞可對準該複數個光二極體4417中的至少一個光二極體。可使用第一材料4450塗覆或處理該第二頂表面4433-1以形成第一覆蓋層。生物感測器4700亦可具有位在該複數個光二極體4417上的鈍化層4420，及該鈍化層具有第三頂表面4420A及第三底表面4420B。該金屬或金屬氧化物層4433B及該鈍化層4420的該第三頂表面4420A形成複數個井4465。各個井的壁面是由該金屬或金屬氧化物層4433B所形成，及各個井的底部是由該鈍化層4420的該第三頂表面4420A所形成。可使用第二材料4455塗覆或處理各個井的底部以形成第二覆蓋層。該第一材料4450不同於該第二材料4455。
在生物感測器4700的某些實施例中，該第一材料可包括磷酸鹽/酯或膦酸。該第二材料可包括矽烷。在某些實施例中，該複數個井經官能化以接收巨分子。在某些實施例中，相較於該第二材料而言，該等巨分子較不會結合至該第一材料。在某些實施例中，該第二材料是配置成會與該等巨分子結合，及該第一材料是配置成不會與該等巨分子結合。在某些實施例中，該第二材料可包括配體(ligand)，該配體會與該等巨分子結合。不受限地，該巨分子可為核酸、蛋白質(例如抗原)或抗體，及該配體可為寡聚核苷酸、DNA結合蛋白、抗原或抗體。該等巨分子可為與DNA巨分子結合的抗體。在某些實施例中，該第一材料為疏水性，及該第二材料為親水性。至少一個井可被一巨分子分析物所佔據。該巨分子分析物可為核酸或抗體。
該等生物或化學樣本可包括任何數目的成分。例如，樣本可包含核酸巨分子(例如，DNA、RNA，等等)、蛋白質及諸如此類。該樣本可經分析以檢測基因序列、DNA-DNA雜合反應、單核苷酸多型性、蛋白質交互作用、胜肽交互作用、抗原-抗體交互作用、葡萄糖監測、膽固醇監測及諸如此類者。
雖然參照某一順序執行一定數目之步驟的方式來說明本文中所描述的該等製程，但應明白，當可在無需明確示出或說明下納入附加步驟。再者，可思及，在不偏離所述實施例的範圍下，當可包括比文中所示及所描述之步驟要更少的步驟(即，該等所述步驟中的一步驟或一些步驟可是選用性的)。此外，可思及到，可採用與所述順序不相同的順序來進行本文中所述的該等步驟。
在上述說明中，參照本發明的具體實施例來描述該應用的諸多態樣，但所屬技術領域中熟悉該項技藝者將瞭解本發明並不限於此等態樣。因此，雖然在本文中已詳細描述該應用的示例性實施例，但應瞭解，除非受限於習知技藝，否則可另以各種不同方式實施及使用該發明概念，且後附請求項意欲解釋為涵蓋此等變化。上述發明的各種特徵及態樣可單獨使用或合併使用。此外，實施例可用於超出本文中所述以外之任何數目的環境及應用中而不偏離本案說明書的廣義精神及範圍。因此，本案說明書及圖式應視為做示範之用而非限制。為了說明目的，以特定的順序來描述方法。但應明白，在替代實施例中，可用不同於所述的順序來執行該等方法。
其他各種變化落在本案揭示內容的精神範圍內。因此，儘管所揭示的技術容許做出各種修飾及替代性構造，所揭示技術的某些圖示實施例示於該等圖式中且已於以上做出詳細說明。然而應明白，並不欲將該揭示內容限制在該特定形式或所揭示的形式，反之，本發明涵蓋所有落入如後附請求項所界定之本發明精神及範圍內的修飾、替代結構及均等物。
10‧‧‧CMOS影像感測器層
11‧‧‧區域
12‧‧‧區域
20‧‧‧CMOS處理電路層
21‧‧‧區域
22‧‧‧區域
30‧‧‧堆疊層/堆疊中間層
31‧‧‧區域
32‧‧‧區域
41‧‧‧區域
42‧‧‧區域
100‧‧‧半導體晶圓/晶圓結構
101‧‧‧矽基板層/矽晶圓
102‧‧‧介電層
103‧‧‧通孔
104‧‧‧介電層
105‧‧‧金屬線路
110‧‧‧半導體
112‧‧‧光感測部件/光二極體
121‧‧‧鈍化層
123‧‧‧第一材料/含金屬層
125‧‧‧第二材料/介電區域
130‧‧‧蓋結構
132‧‧‧支撐結構/間隔物
134‧‧‧入口/入口孔
135‧‧‧出口/出口孔
136‧‧‧流動通道
137‧‧‧流動通道
141‧‧‧金屬佈線層
143‧‧‧矽通孔
150‧‧‧間距
151‧‧‧晶片區域
152‧‧‧晶片區域
151-1‧‧‧槽區
151-2‧‧‧槽區
161‧‧‧第一表面層
162‧‧‧第二表面層
171‧‧‧生物或化學樣本
200‧‧‧晶圓結構
223‧‧‧含金屬區域
225‧‧‧介電區域
230‧‧‧蓋結構
232‧‧‧支撐結構
250‧‧‧切割線
251‧‧‧晶粒
252‧‧‧晶粒
261‧‧‧表面
262‧‧‧表面
271‧‧‧樣本
300‧‧‧晶圓結構
301‧‧‧裸晶圓
321‧‧‧介電層
323‧‧‧含金屬區域
325‧‧‧介電區域
330‧‧‧蓋結構
332‧‧‧支撐結構
336‧‧‧流動通道
337‧‧‧流動通道
341‧‧‧通孔
350‧‧‧間距
351‧‧‧區域/流動槽晶粒
352‧‧‧區域/流動槽晶粒
361‧‧‧表面層
362‧‧‧表面層
380‧‧‧攝影機
400‧‧‧晶圓結構
421‧‧‧介電層
423‧‧‧含金屬區域
430‧‧‧蓋結構
432‧‧‧支撐結構
436‧‧‧流動通道
437‧‧‧流動通道
441‧‧‧通孔
450‧‧‧間距
451‧‧‧流動槽晶粒
452‧‧‧流動槽晶粒
461‧‧‧表面層
462‧‧‧表面層
471‧‧‧DNA奈米球(DNB)
480‧‧‧照相機
500‧‧‧流動槽晶粒
600‧‧‧流動槽/流動槽晶粒
700‧‧‧流動槽晶粒
800‧‧‧晶圓結構
900‧‧‧晶圓結構
1000‧‧‧晶圓結構
1100‧‧‧流動槽晶粒
1200‧‧‧定序流動槽
1300‧‧‧晶圓結構
1400‧‧‧晶圓結構
1500‧‧‧晶圓結構
1600‧‧‧晶圓結構
1700‧‧‧流動槽晶粒
1800‧‧‧流動槽晶粒
1900‧‧‧流動槽晶粒
2000‧‧‧晶圓結構
2100‧‧‧晶圓結構
2200‧‧‧晶圓結構
2300‧‧‧流動槽晶粒
2400‧‧‧流動槽晶粒/定序流動槽
2500‧‧‧流動槽晶粒
2600‧‧‧元件結構
2601‧‧‧基板
2602‧‧‧表面層
2611‧‧‧第一薄膜區域
2612‧‧‧第一覆蓋層
2621‧‧‧第二薄膜區域
2622‧‧‧第二覆蓋層
2700‧‧‧元件結構
2701‧‧‧基板
2702‧‧‧表面層
2710‧‧‧薄膜層
2711‧‧‧薄膜區域/第一薄膜區域
2712‧‧‧覆蓋層
2717‧‧‧暴露部分
2720‧‧‧薄膜層
2721‧‧‧薄膜區域/第二薄膜區域
2722‧‧‧第二覆蓋層
2730‧‧‧遮罩層
2800‧‧‧元件結構
2801‧‧‧基板
2802‧‧‧表面層
2810‧‧‧薄膜層
2811‧‧‧第一薄膜區域
2812‧‧‧覆蓋層/差異表面區域
2820‧‧‧薄膜層
2821‧‧‧第二薄膜區域
2822‧‧‧覆蓋層/差異表面區域
2900‧‧‧背照式CMOS影像感測器
2910‧‧‧第一介電層
2913‧‧‧金屬線路
2915‧‧‧基板層
2917‧‧‧感光元件
2920‧‧‧第一鈍化層
2923A‧‧‧第一金屬層
2923B‧‧‧第一金屬層
2925‧‧‧第二介電層
2927A‧‧‧彩色濾光器材料
2927B‧‧‧彩色濾光器材料
2930‧‧‧第二鈍化層
2933A‧‧‧第二金屬層
2933B‧‧‧第二金屬層
2935‧‧‧第一材料層
2937‧‧‧第二材料層
2940A‧‧‧微透鏡
2940B‧‧‧微透鏡
2943A‧‧‧第三金屬層
2943B‧‧‧第三金屬層
2945A‧‧‧平坦化層
2945B‧‧‧平坦化層
2950A‧‧‧開孔
2950B‧‧‧開孔
2950C‧‧‧開孔
2955A‧‧‧開孔
2955B‧‧‧開孔
2955C‧‧‧開孔
3000‧‧‧生物感測器
3600‧‧‧生物感測器
3700‧‧‧生物感測器
4100‧‧‧生物感測器
4227A‧‧‧綠色濾光器材料
4227B‧‧‧紅色濾光器材料
4227C‧‧‧藍色的彩色濾光器材料
4227D‧‧‧黃色的彩色濾光器材料
4250‧‧‧點/井
4410‧‧‧介電層
4411‧‧‧背照式CMOS影像感測器
4412‧‧‧電子電路層
4413‧‧‧金屬線路
4414‧‧‧光感測層
4415‧‧‧基板層
4417‧‧‧光二極體
4417A‧‧‧第一頂表面
4417B‧‧‧第一底表面
4420‧‧‧鈍化層
4420A‧‧‧第三頂表面
4420B‧‧‧第三底表面
4433-1‧‧‧第二頂表面
4433-2‧‧‧第二底表面
4433B‧‧‧金屬層/金屬氧化物層
4450‧‧‧第一覆蓋層/第一材料
4450B‧‧‧第一覆蓋層
4455‧‧‧第二覆蓋層/第二材料
4460‧‧‧孔洞
4460A‧‧‧孔洞
4460B‧‧‧孔洞
4460C‧‧‧孔洞
4470‧‧‧生物或化學樣本
[1]‧‧‧生物素
[2]‧‧‧鏈黴親和素
[3]‧‧‧生物素化螢光素酶
[4]‧‧‧定序試劑及偵測試劑
第1圖為根據本發明實施例在製造定序流動槽之中間階段時的半導體晶圓100之剖面圖。
第2圖至第7圖是根據本發明實施例示出定序流動槽之晶圓級封裝製程各個階段的剖面圖。第2圖至第7圖中所述的該等製程是在第1圖中所述的晶圓100上進行。
第2圖為根據本發明某些實施例在第1圖之晶圓結構100上進行圖案化而具有差異表面的晶圓結構200之剖面圖。
第3圖為根據本發明某些實施例示出晶圓結構300之剖面圖，該晶圓結構300具有配置在第2圖之晶圓結構200上的蓋結構。
第4A圖為根據本發明某些實施例示出晶圓結構400之剖面圖，該晶圓結構400具有位在第3圖之晶圓結構300上的背部封裝。
第4B圖是根據本發明某些實施例所做第4A圖之蓋晶圓的俯視圖。
第5圖是根據本發明實施例在製造定序流動槽的中間階段進行晶圓切割製程後所形成之複數個獨立流動槽晶粒500的剖面圖。
第6圖是根據本發明實施例在製造定序流動槽的中間階段對第5圖之流動槽晶粒500實施官能化製程後所形成之複數個獨立流動槽晶粒600的剖面圖。
第7圖是根據本發明實施例示出在第6圖之該等定序流動槽600中進行樣本裝載製程後之複數個獨立流動槽晶粒700的剖面圖。
第8圖至第13圖是根據本發明另一實施例示出定序流動槽之晶圓級封裝製程各個階段的剖面圖。第8圖至第13圖中所述的該等製程是在第1圖中所述的晶圓100上進行。
第8圖是根據本發明某些實施例在第1圖之晶圓結構100上進行圖案化而具有差異表面的晶圓結構800之剖面圖。
第9圖為根據本發明某些實施例示出晶圓結構900之剖面圖，該晶圓結構900具有配置在第8圖之晶圓結構800上的蓋結構。
第10圖為根據本發明某些實施例示出晶圓結構1000之剖面圖，該晶圓結構1000具有位在第9圖之晶圓結構900上的背部封裝。
第11圖是根據本發明實施例在製造定序流動槽的中間階段進行晶圓切割製程後所形成之複數個獨立流動槽晶粒1100的剖面圖。第10圖中所示的切割製程類似於以上配合第5圖所述的製程。
第12圖是根據本發明實施例在製造定序流動槽的中間階段對第11圖之流動槽晶粒1100實施官能化製程後所形成之複數個獨立流動槽晶粒1200的剖面圖。
第13圖是根據本發明實施例示出在第12圖之該等定序流動槽1200中進行樣本裝載製程後之複數個獨立流動槽晶粒700的剖面圖。第13圖中所示的樣本裝載製程類似於以上配合第7圖所述的製程。
第14圖至第19圖是根據本發明另一實施例示出定序流動槽之晶圓級封裝製程各個階段的剖面圖。第14圖至第19圖中所述的製程與該些在第1圖所述已內建COMS電路之晶圓100上進行的第2圖至第7圖之製程相似。在替代實施例中，第14圖至第19圖中所述的該等製程可如以下所述般，在裸矽晶圓上或不具有內建電路的其他半導體晶圓上進行。
第14圖是根據本發明某些實施例在裸晶圓301上進行圖案化而具有差異表面的晶圓結構1400之剖面圖。
第15圖是根據本發明某些實施例示出晶圓結構1500之剖面圖，該晶圓結構1500具有形成在第14圖之晶圓結構1400中的通孔。
第16圖是根據本發明某些實施例示出晶圓結構1600之剖面圖，該晶圓結構1600具有配置在第15圖之晶圓結構1500上的蓋結構。
第17圖是根據本發明實施例在製造定序流動槽的中間階段進行晶圓切割製程後所形成之複數個獨立流動槽晶粒1700的剖面圖。
第18圖是根據本發明實施例對第17圖之流動槽晶粒1700實施官能化製程後所形成的複數個獨立流動槽晶粒1800之剖面圖。第18圖中所示的官能化製程類似於以上配合第6圖所述之製程。
第19圖是根據本發明實施例示出在第18圖之該等定序流動槽1800中進行樣本裝載製程後的複數個獨立流動槽晶粒1900之剖面圖。
第20圖至第25圖是根據本發明另一實施例示出定序流動槽之晶圓級封裝製程各個階段的剖面圖。第20圖至第25圖中所述的該等製程與以上配合第14圖至第19圖所述該等製程相似，且該等製程是在裸晶圓上實施。
第20圖為根據本發明某些實施例在裸晶圓上進行圖案化而具有差異表面的晶圓結構2000之剖面圖。
第21圖是根據本發明某些實施例示出晶圓結構2100之剖面圖，該晶圓結構2100具有形成在第20圖之晶圓結構2000中的通孔。
第22圖為根據本發明某些實施例示出晶圓結構2200之剖面圖，該晶圓結構2200具有配置在第21圖之晶圓結構2100上的蓋結構。
第23圖是根據本發明實施例在製造定序流動槽的中間階段進行晶圓切割製程後所形成之複數個獨立流動槽晶粒2300的剖面圖。
第24圖是根據本發明實施例在對第23圖之流動槽晶粒2300實施官能化製程後所形成的複數個獨立流動槽晶粒2400之剖面圖。
第25圖是根據本發明實施例示出在第24圖之該等定序流動槽2400中進行樣本裝載製程後的複數個獨立流動槽晶粒2500之剖面圖。
第26圖是根據某些實施例所做出具有差異表面區域之元件結構2600的剖面圖。
第27A圖至第27F圖為剖面圖，該等剖面圖根據某些實施例示出用於形成第26圖中具有差異表面區域之元件結構的方法。
第27A圖示出在基板上形成薄膜層。
第27B圖示出在第一薄膜層上形成第二薄膜層。
第27C圖示出在該第二薄膜層上形成圖案化遮罩層(mask layer)。
第27D圖示出具有交替配置之薄膜區域的元件結構剖面圖。
第27E圖示出選擇性地在該第一薄膜區域上形成的第一覆蓋層。
第27F圖示出選擇性地在該等第二薄膜區域的頂表面上形成第二覆蓋層以形成具有差異表面區域的元件結構。
第28A圖至第28C圖為剖面圖，該等剖面圖根據本發明之替代實施例示出用於形成該具有差異表面區域之元件結構的方法。
第28A圖示出具有交替配置之第一薄膜層表面區域與第二薄膜層表面區域的元件結構剖面圖。
第28B圖示出選擇性地形成在該等第一薄膜區域上的第一覆蓋層。
第28C圖示出選擇性地在該等第二薄膜區域的頂表面上形成第二覆蓋層以形成具有差異表面區域的元件結構。
第29圖為根據某些實施例之背照式CMOS影像感測器的剖面圖。
第30圖為根據某些實施例所示具有第一鈍化層之背照式CMOS影像感測器的剖面圖。
第31圖為根據某些實施例所示具有第一金屬層之背照式CMOS影像感測器的剖面圖。
第32圖為根據某些實施例所示具有經蝕刻之第一金屬層的背照式CMOS影像感測器剖面圖。
第33圖為根據某些實施例所示具有介電層之背照式CMOS影像感測器的剖面圖。
第34圖為根據某些實施例所示具有彩色濾光器層之背照式CMOS影像感測器的剖面圖。
第35圖為根據某些實施例所示具有平面型彩色濾光器層(planarized color filter layer)之背照式CMOS影像感測器的剖面圖。
第36A圖為根據某些實施例所示具有第二鈍化層、第一材料層及第二金屬層之背照式CMOS影像感測器的剖面圖。
第36B圖為根據某些實施例所示具有第二鈍化層及第二金屬層之背照式CMOS影像感測器的剖面圖。
第37圖為根據某些實施例所示使用背照式CMOS影像感測器之生物感測器的剖面圖。
第38圖為根據某些實施例所示使用背照式CMOS影像感測器及微透鏡之生物感測器的剖面圖。
第39圖為根據某些實施例所示使用背照式CMOS影像感測器、微透鏡及第三金屬層之生物感測器的剖面圖。
第40圖為根據某些實施例所示使用背照式CMOS影像感測器、微透鏡、第三金屬層及平坦化層之生物感測器的剖面圖。
第41圖為根據某些實施例所示使用背照式CMOS影像感測器之生物感測器的剖面圖。
第42A圖為根據某些實施例示出用於生物感測器中之雙通道彩色濾光器(two-channel color filter)的俯視圖。
第42B圖為根據某些實施例示出可用於生物感測器中之四通道彩色濾光器的俯視圖。
第43A圖至第43C圖為攝影影像，該等攝影影像示出根據某些實施例在多步驟定序的不同階段，來自BSI CMOS晶片中的該陣列上諸多點處之DNB的訊號。
第44圖為根據某些實施例所示已去除該遮罩的背照式CMOS影像感測器之剖面圖。
第45圖為根據某些實施例示出由於差異表面而選擇性地塗覆第一塗層的背照式CMOS影像感測器之剖面圖。
第46圖為根據某些實施例示出由於差異表面而選擇性地塗覆第二塗層的背照式CMOS影像感測器之剖面圖。
第47圖為根據某些實施例示出使用背照式CMOS影像感測器的生物感測器之剖面圖。
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Claims (45)

  1. 一種用於形成定序流動槽的方法，包括以下步驟： 提供一覆蓋有一介電層的半導體晶圓； 在該介電層上形成一圖案化層，該圖案化層具有差異表面區域，該等差異表面區域包括第一表面區域及第二表面區域； 將一蓋晶圓貼附於該半導體晶圓以形成一複合晶圓結構，該複合晶圓結構包括複數個定序流動槽，其中每個定序流動槽包括： 位在該圖案化層與該蓋晶圓之間的一流動通道； 在該圖案化層中的一或更多個第一表面區域； 在該圖案化層中的一或更多個第二表面區域；及 連接至該流動通道的一入口及一出口；及 切割該複合晶圓結構以形成複數個晶粒，每個晶粒包括一定序流動槽。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該等第一表面區域為親水性表面及該等第二表面區域為疏水性表面。
  3. 如請求項1所述之方法，其中該等第一表面區域為疏水性表面及該等第二表面區域為親水性表面。
  4. 如請求項1所述之方法，進一步包括在貼附該蓋晶圓之前，於該半導體晶圓中形成複數個通孔，該複數個通孔是配置用來作為該等流動槽的入口及出口。
  5. 如請求項1所述之方法，進一步包括在將該蓋晶圓貼附於該半導體晶圓之前，先在該蓋晶圓中形成入口及出口。
  6. 如請求項1所述之方法，其中該半導體晶圓進一步包括位在該介電層下方的一CMOS層。
  7. 如請求項1至請求項5中之任一項所述的方法，其中形成一圖案化層的步驟包括以下步驟： 在該半導體晶圓上的該介電層上形成一金屬氧化物層；及 圖案化該金屬氧化物層而成為複數個金屬氧化物區域， 其中該等金屬氧化物區域是配置用來接收核酸巨分子。
  8. 如請求項1至請求項5中之任一項所述的方法，其中形成一圖案化層的步驟包括以下步驟： 形成一金屬氧化物層； 在該金屬氧化物層上形成氧化矽層；及 圖案化該氧化矽層， 其中該金屬氧化物層未被該氧化矽層所覆蓋的數個區域是配置用來接收一核酸巨分子。
  9. 如請求項1所述之方法，進一步包括以下步驟：在將該蓋晶圓貼附於該半導體晶圓之前，先在該半導體晶圓上形成一支撐結構。
  10. 如請求項9所述之方法，進一步包括以下步驟：使該蓋晶圓與該支撐結構接合。
  11. 如請求項1所述之方法，其中該蓋晶圓包括一玻璃晶圓。
  12. 如請求項1所述之方法，進一步包括以下步驟：對該定序流動槽進行官能化，其中對該定序流動槽進行官能化的步驟包括以下步驟：使該流動通道暴露於經由該入口及出口所提供的材料。
  13. 如請求項1所述之方法，其中切割該複合晶圓結構的步驟包括以下步驟：使用一晶圓切割製程將該複合晶圓結構分割成獨立的晶粒。
  14. 一種用於形成定序流動槽的方法，包括以下步驟： 提供一具有一介電層且該介電層覆蓋在一互補金屬-氧化物-半導體(CMOS)層上的半導體晶圓，其中該CMOS層包括： 一光感測層，該光感測層包括複數個光二極體； 一電子電路層，該電子電路層連接至該光感測層以用於處理所感測到的訊號；及 在該介電層上形成一圖案化層，該圖案化層具有金屬氧化物區域及氧化矽區域； 將一玻璃晶圓貼附於該半導體晶圓以形成一複合晶圓結構，該玻璃晶圓包括複數個孔，及該複合晶圓結構包括複數個定序流動槽，其中每個定序流動槽包括： 一玻璃層，該玻璃層具有孔洞且該等孔洞是配置用來作為該定序流動槽的一入口及一出口； 多個金屬氧化物區域及氧化矽區域；及 位在該玻璃層與該多個金屬氧化物區域及氧化矽區域之間的一流動通道；及 切割該複合晶圓結構以形成複數個晶粒，每個晶粒包括一定序流動槽。
  15. 如請求項14所述之方法，其中形成一圖案化層的步驟包括以下步驟： 在該半導體晶圓上的該介電層上形成一金屬氧化物層；及 圖案化該金屬氧化物層而成為複數個金屬氧化物區域， 其中該等金屬氧化物區域是配置用來接收核酸巨分子。
  16. 如請求項14所述之方法，其中形成一圖案化層的步驟包括以下步驟： 形成一金屬氧化物層； 在該金屬氧化物層上形成氧化矽層；及 圖案化該氧化矽層， 其中該金屬氧化物層未被該氧化矽層所覆蓋的區域是配置用來接收一核酸巨分子。
  17. 如請求項14、15或16所述之方法，進一步包括以下步驟：使該玻璃晶圓與該半導體晶圓接合。
  18. 如請求項14、15或16所述之方法，進一步包括以下步驟：對該定序流動槽進行官能化，其中對該定序流動槽進行官能化的步驟包括以下步驟：使該定序流動槽暴露於經由該入口及出口所提供的材料。
  19. 一種用於形成定序流動槽的方法，包括以下步驟： 提供一覆蓋有一介電層的半導體晶圓； 在該介電層上形成一圖案化層，該圖案化層具有金屬氧化物區域及氧化物區域； 形成貫穿該半導體晶圓的複數個通孔； 將一玻璃晶圓貼附至該半導體晶圓以形成一複合晶圓結構，該複合晶圓結構包括複數個定序流動槽，其中每個定序流動槽包括： 一玻璃層； 多個金屬氧化物區域及氧化物區域；及 位在該玻璃層與該多個金屬氧化物區域及氧化物區域之間的一流動通道， 其中該半導體晶圓中的該等通孔是配置作為該定序流動槽的入口及出口；及 切割該複合晶圓結構以形成複數個晶粒，每個晶粒包括一定序流動槽。
  20. 如請求項19所述之方法，其中形成一圖案化層的步驟包括以下步驟： 在該半導體晶圓上的該介電層上形成一金屬氧化物層；及 圖案化該金屬氧化物層成為複數個金屬氧化物區域， 其中該等金屬氧化物區域是配置用來接收核酸巨分子。
  21. 如請求項19所述之方法，其中形成一圖案化層的步驟包括以下步驟： 在該半導體晶圓上的該介電層上形成一金屬氧化物層； 在該金屬氧化物層上形成氧化矽層；及 圖案化該氧化矽層， 其中該金屬氧化物層的數個區域未被該氧化矽層所覆蓋。
  22. 如請求項19所述之方法，進一步包括以下步驟：使該玻璃晶圓與該半導體晶圓接合。
  23. 如請求項19、20或21所述之方法，進一步包括以下步驟：對該定序流動槽進行官能化，其中對該定序流動槽進行官能化的步驟包括以下步驟：使該定序流動槽暴露於經由該入口及出口所提供的材料以形成親水表面區域及疏水表面區域。
  24. 一種用於形成一具有差異表面之元件結構的方法，包括以下步驟： 提供一基板； 在該基板上形成一表面層，該表面層具有交替配置的第一薄膜區域及第二薄膜區域； 藉著使該表面層暴露至一第一材料而選擇性地在該等第一薄膜區域上形成一第一覆蓋層； 藉著使該表面層暴露至一第二材料而選擇性地在該第等二薄膜區域上且不在該等第一薄膜區域上形成一第二覆蓋層； 其中該方法進一步包括以下步驟：選擇該第一材料及該第二材料以調整該第一覆蓋層及該第二覆蓋層的疏水性。
  25. 如請求項24所述之方法，其中該等第一薄膜區域包括一金屬或金屬氧化物材料，該金屬氧化物材料包括以下其中一者或更多者：陽極處理鋁(Al2 O3 )、氧化鉭(Ta2 O5 )、氧化鈮(Nb2 O5 )、氧化鋯(ZrO2 )及氧化鈦(TiO2 )。
  26. 如請求項25所述之方法，其中該第一材料包括膦酸或磷酸鹽/酯(phosphate)。
  27. 如請求項24至26中之任一項所述的方法，其中該等第二薄膜區域包括氧化矽。
  28. 如請求項27所述之方法，其中該第二材料包括矽烷。
  29. 如請求項24所述之方法，其中在該等第一薄膜區域上形成該第一覆蓋層的步驟包括以下步驟：在使該表面層暴露於該第一材料之後進行退火製程。
  30. 如請求項29所述之方法，其中該退火製程包括在一惰性環境中於70ºC至90ºC下進行5分鐘至15分鐘。
  31. 如請求項24所述之方法，其中該第一覆蓋層為親水性，及該第二覆蓋層為疏水性。
  32. 如請求項24所述之方法，其中該第一覆蓋層具有正電荷，及該第二覆蓋層具有負電荷。
  33. 如請求項24所述之方法，其中形成該表面層的步驟包括以下步驟： 形成氧化矽層； 在該氧化矽層上形成一金屬氧化物層；及 圖案化該金屬氧化物層以去除部分的該金屬氧化物層而形成複數個金屬氧化物區域，及暴露出複數個氧化矽區域； 其中該等第一薄膜區域包括該複數個金屬氧化物區域，及該等第二薄膜區域包括該複數個氧化矽區域。
  34. 如請求項24所述之方法，其中形成該表面層的步驟包括以下步驟： 形成一金屬氧化物層； 在該金屬氧化物層上形成氧化矽層；及 圖案化該氧化矽層以去除部分的該氧化矽層而形成複數個氧化矽區域，及暴露出複數個金屬氧化物區域； 其中該等第一薄膜區域包括該複數個金屬氧化物區域，及該等第二薄膜區域包括該複數個氧化矽區域。
  35. 如請求項24所述之方法，其中形成該第一覆蓋層的步驟包括以下步驟：使一金屬氧化物區域暴露於聚乙烯基膦酸(PVPA)以形成一親水性覆蓋層。
  36. 如請求項24所述之方法，其中形成該第一覆蓋層的步驟包括以下步驟：使一金屬氧化物區域暴露於12-羥基十二烷基磷酸酯(OH-DDPO4 )以一自組裝單層形式(SAM)形成一親水性覆蓋層。
  37. 如請求項24所述之方法，其中形成該第一覆蓋層的步驟包括以下步驟：使一金屬氧化物區域暴露於羥基十二烷基磷酸酯銨鹽以形成一疏水性覆蓋層。
  38. 如請求項24所述之方法，其中形成該第一覆蓋層的步驟包括以下步驟：使一金屬氧化物區域暴露於12-羥基十二烷基磷酸酯(OH-DDPO4 )與羥基十二烷基磷酸酯的一混合物以形成一可調疏水性的第一覆蓋層。
  39. 如請求項24及33至37中之任一項所述的方法，其中形成該第二覆蓋層的步驟包括以下步驟：使該氧化矽區域暴露於一疏水性矽烷以形成一疏水性覆蓋層。
  40. 如請求項39所述之方法，其中該疏水性矽烷包括氟化烷基-矽烷化合物或二烷基-矽烷化合物。
  41. 如請求項24及33至37中之任一項所述的方法，其中形成該第二覆蓋層的步驟包括以下步驟：使該氧化矽區域暴露於一親水性矽烷以形成一親水性覆蓋層。
  42. 如請求項41所述之方法，其中該親水性矽烷包括具羥烷基末端的矽烷。
  43. 如請求項24所述之方法，其中該基板包括一裸半導體基板。
  44. 如請求項24所述之方法，其中該基板包括一半導體基板，該半導體基板包含CMOS電路及背照式(BSI)感測器。
  45. 如請求項24所述之方法，其中該基板包括一玻璃材料。
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