JP2023162171A - ウエハレベルのシーケンスフローセルの製造 - Google Patents

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Shifeng Li
ジアン・ゴン
Jian Gong
ヤン－ユウ・リン
Yan-You Lin
チェン・フランク・ジョン
Cheng Zhong Frank
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MGI Tech Co Ltd
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Abstract

【課題】ＤＮＡシーケンス用途のためのナノアレイフローセルのウエハレベルのチップパッケージの方法を提供する。【解決手段】シーケンスフローセル６００を形成する方法は、誘電体層１１０、１２１で覆われた半導体ウエハ（フォトダイオード１１２）を提供するステップと、誘電体層上に金属含有層１２３を形成するステップと、を含む。金属含有層は、第１の表面層１６１と第２の表面層１６２を交互に含む差異のある表面を有する。方法はまた、半導体ウエハにカバーウエハ１３０を取り付けて、複数のフローセルを含む複合ウエハ構造を形成する。複合ウエハ構造は、その後複数のダイを形成するために分離され、夫々のダイは、シーケンスフローセルを形成する。シーケンスフローセルは、金属含有層の一部とカバーウエハの一部の間のフローチャネル１３６、１３７と、注入口１３４及び排出口１３５と、を備える。【選択図】図６

Description

関連出願の相互参照
本出願は、「ウエハレベルのシーケンスフローセルの製造」と題した、２０１７年９月１９日に提出された、米国仮特許出願６２／５６０，５８５と、「ウエハレベルのシーケンスフローセルの製造」と題した、２０１８年５月１０日に提出された、米国仮特許出願６２／６６９，８９０の優先権を主張し、全ての目的のために本明細書にその全てを割り当て、援用する。
本発明は、生体または化学分析用バイオセンサ、特にウエハレベルにおいてパッケージすることを含む、シーケンスフローセルを形成する方法に関する。
高スループットの化学種及び／または生物種の分析は、診断及び治療の分野で重要なツールである。取り付けられた化学種及び／または生物種のアレイは、特定の標的配列を定義し、遺伝子発現パターンを分析し、特定の対立遺伝子変異を識別し、ＤＮＡ配列の複製数を決定し、ゲノム全体に基づいて、タンパク質（例えば、転写因子及び他の調節分子）の結合部位を識別するように設計されることができる。特定の実施例において、ヒトゲノムプロジェクトの到来は、例えばＤＮＡ（デオキシリボ核酸）及びＲＮＡ（リボ核酸）などの、核酸をシーケンスする改良された方法が開発されることを必要とした。単一のヒトゲノムの全３，０００，０００，０００の塩基配列の決定は、多数の病気の遺伝的根拠を識別する基礎を提供した。
例えば超並列ＤＮＡシーケンスなどの高スループットの分析は、しばしば分析のために入手可能な化学種及び／または生物種のアレイを含む、フローセルを利用する。生物分析のための全システムの一部として用いられる分析フローセルは、様々な形態で、分析基板が提供されるキャリアを含み、フローセルのキャリア部品が、従来技術においてシステムが分析基板自身によって実行される機能性を提供するように設計されるので、分析基板の実質的な部分は、生物分析のために用いられることができる。フローセルは、自動システムで用いられてもよく、撮像において一般に平坦であることができる。フローセルの部品の様々な形態は、蒸発を最小化し、また流体吸入及び排出の正確な制御ができる。
多くの現在のフローセル設計の製造及び使用は、コストが高く、フローセル設計は、しばしば機能化された表面領域の利用が非効率的で、フローセルを用いて得られるデータの量を減らす。
本発明の実施形態は、ＤＮＡシーケンス用途のためのナノアレイフローセルのウエハレベルのチップパッケージの方法を提供する。ウエハレベルパッケージは、実質的にフローセル製造のコストを減らすことができる。いくつかの実施形態において、硬い差異のある表面は、ウエハに形成され、ＤＮＢロード用に選択的に機能的にされることができる。本明細書で記載された実施形態において形成される硬い表面は、全く束縛を複雑にすることなく、標準の半導体ウエハレベルの製造と、パッケージプロセスに耐えることができ、製造とチップパッケージの収率を改善できる。
いくつかの実施形態によると、シーケンスフローセルを形成する方法は、誘電体層で覆われた半導体ウエハを提供するステップと、誘電体層上にパターン層を形成するステップを含むことができる。パターン層は、第１の表面領域と第２の表面領域を交互に含む差異のある表面領域を有する。本発明の方法は、半導体ウエハにカバーウエハを取り付けて、複数のフローセルを含む複合ウエハ構造を形成することもできる。複合ウエハ構造は、その後複数のダイを形成するために分離されることができる。それぞれのダイは、シーケンスフローセルを形成する。シーケンスフローセルは、パターン層と前記カバーウエハの間のフローチャネルと、注入口及び排出口と、を備える。シーケンスフローセルは、パターン層の１またはそれ以上の第１の表面領域とパターン層の１またはそれ以上の第２の表面領域を含むことができる。さらに本発明の方法は、差異のある表面を作り出すために、シーケンスフローセルを機能的にするステップを含むことができる。
上記方法のいくつかの実施形態において、第１の表面領域は、親水性表面であり、第２の表面領域は、疎水性表面である。いくつかの実施形態において、第１の表面領域は疎水性表面であり、第２の表面領域は、親水性表面である。いくつかの実施形態において、シーケンスフローセルにおいて、第１の表面領域または第２の表面領域は、シーケンスのための核酸高分子を受け入れるように構成された親水性表面である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、またカバーウエハを取り付けるステップの前に、半導体ウエハに複数のスルーホールを形成するステップであって、複数のスルーホールは、フローセルのための注入口及び排出口として構成される、スルーホールを形成するステップを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、また半導体ウエハにカバーウエハを取り付けるステップの前に、カバーウエハに注入口及び排出口を形成するステップを備えることを含むことができる。
いくつかの実施形態において、半導体ウエハは、また誘電体層の下に横たわるＣＭＯＳ層を含むことができる。
いくつかの実施形態において、パターン層を形成するステップは、半導体ウエハ上の誘電体層の上に横たわる金属酸化物層を形成するステップと、複数の金属酸化物領域に金属酸化物層をパターニングするステップと、を含むことができる。金属酸化物領域は、核酸高分子を受け入れるように構成される。
いくつかの実施形態において、パターン層を形成するステップは、金属酸化物層を形成するステップと、金属酸化物層の上に横たわる酸化ケイ素層を形成するステップと、酸化ケイ素層をパターニングするステップと、を含むことができる。酸化ケイ素層によって覆われない金属酸化物層の領域は、核酸高分子を受け入れるように構成される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、また半導体ウエハにカバーウエハを取り付けるステップの前に、半導体ウエハ上に支持構造を形成するステップを含むことができる。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、また支持構造にカバーウエハを接合するステップを含む。
いくつかの実施形態において、カバーウエハは、ガラスウエハを含むことができる。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、またシーケンスフローセルを機能的にするステップを含み、シーケンスフローセルを機能的にするステップは、注入口及び排出口を通って供給される材料にフローチャネルをさらすステップを含む。
いくつかの実施形態において、複合ウエハ構造を分離するステップは、ウエハ切断プロセスを用いて個々のダイに複合ウエハ構造を分離するステップを含む。
いくつかの実施形態によると、シーケンスフローセルを形成する方法は、相補的金属酸化物半導体（ＣＭＯＳ）層上に横たわる誘電体層を有する半導体ウエハを提供するステップを含むことができる。ＣＭＯＳ層は、複数のフォトダイオードを含む光検出層と、検出信号を処理するための光検出層と連結される電子回路層と、を含むことができる。本発明の方法は、誘電体層上にパターン層を形成するステップであって、パターン層は、交互に金属酸化物領域と酸化ケイ素領域を有する、パターン層を形成するステップを含むことができる。本発明の方法は、半導体ウエハにガラスウエハを取り付け、複合ウエハ構造を形成するステップを含むことができる。ガラスウエハは、複数の孔を含むことができる。複合ウエハ構造は、複数のシーケンスフローセルを含む。それぞれのシーケンスフローセルは、シーケンスフローセルの注入口と排出口として構成される孔を有するガラス層を含むことができる。それぞれのシーケンスフローセルは、複数の金属酸化物領域及び酸化ケイ素領域と、ガラス層と、複数の金属酸化物領域及び酸化ケイ素領域との間のフローチャネルと、を含むことができる。複合ウエハ構造は、分離して複数のダイを形成し、それぞれのダイは、シーケンスフローセルを含むことができる。
上記方法のいくつかの実施形態において、パターン層を形成するステップは、半導体ウエハ上の誘電体層の上に横たわる金属酸化物層を形成するステップと、複数の金属酸化物領域に金属酸化物層をパターニングするステップと、を含むことができる。金属酸化物領域は、核酸高分子を受け入れるように構成される。
いくつかの実施形態において、パターン層を形成するステップは、金属酸化物層を形成するステップと、金属酸化物層の上に横たわる酸化ケイ素層を形成するステップと、酸化ケイ素層をパターニングするステップと、を含むことができる。酸化ケイ素層によって覆われていない金属酸化物層の領域は、核酸高分子を受け入れるように構成される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、半導体ウエハにガラスウエハを接合するステップを含むことができる。この接合ステップは、本明細書に記載される方法のステップの様々な組み合わせで用いられることができる。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、また前記シーケンスフローセルを機能的にするステップを備え、シーケンスフローセルを機能的にするステップは、注入口と排出口を通って供給される材料にシーケンスフローセルをさらすステップを含むことができる。この機能的にするステップは、上記ステップの様々な組み合わせが用いられることができる。
いくつかの実施形態によると、シーケンスフローセルを形成する方法は、誘電体層で覆われる半導体ウエハを提供するステップと、誘電体層上にパターン層を形成するステップを含むことができる。パターン層は、交互に金属酸化物領域と酸化物領域を有することができる。本発明の方法は、また半導体ウエハを通る複数のスルーホールを形成するステップと、半導体ウエハにガラスウエハを取り付け、複合ウエハ構造を形成するステップを含むこともできる。複合ウエハ構造は、その後、複数のダイを形成するために分離され、それぞれのダイは、シーケンスフローセルを形成する。本発明の方法は、またシーケンスフローセルを機能的にするステップを含むことができる。それぞれのシーケンスフローセルは、ガラス層と、複数の金属酸化物領域及び酸化物領域と、ガラス層と、複数の金属酸化物領域及び酸化物領域の間のフローチャネルと、を含むことができる。金属酸化物領域は、核酸高分子を受け入れるように構成され、半導体ウエハのスルーホールは、シーケンスフローセルの注入口及び排出口として構成される。
上記方法のいくつかの実施形態において、パターン層を形成するステップは、半導体ウエハ上の誘電体層の上に横たわる金属酸化物層を形成するステップと、複数の金属酸化物領域に金属酸化物層をパターニングするステップと、を含むことができる。金属酸化物領域は、核酸高分子を受け入れるように構成される。
いくつかの実施形態において、パターン層を形成するステップは、半導体ウエハ上の誘電体層の上に横たわる金属酸化物層を形成するステップと、金属酸化物層の上に横たわる酸化ケイ素層を形成するステップと、酸化ケイ素層をパターニングするステップと、を含むことができる。酸化ケイ素層によって覆われない金属酸化物層の領域は、核酸高分子を受け入れるように構成される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、また半導体ウエハにガラスウエハを接合するステップを含むことができる。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、シーケンスフローセルを機能的にするステップを含み、シーケンスフローセルを機能的にするステップは、注入口及び排出口を通って供給される材料にシーケンスフローセルをさらして、親水性表面領域と疎水性表面領域を形成するステップを含むことができる。この機能的にするステップは、上記ステップの様々な組み合わせが用いられることができる。
いくつかの実施形態によると、差異のある表面を有する装置構造を形成する方法は、基板を提供するステップと、基板上に第１の薄膜領域と第２の薄膜領域を交互に有する表面層を形成するステップと、を含む。本発明の方法は、第１の材料に表面層をさらすことによって、第１の薄膜領域上に選択的に第１のカバー層を形成するステップを含む。本発明の方法は、また第２の材料に表面層をさらすことによって、第２の薄膜領域上で第１の薄膜領域上でない領域に選択的に第２のカバー層を形成するステップを含む。本発明の方法は、さらに第１のカバー層と第２のカバー層の疎水性を調整するために第１の材料と第２の材料を選択するステップを含む。
上記方法のいくつかの実施形態において、第１の薄膜領域は、金属または金属酸化物材料を備え、金属酸化物材料は、陽極酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化タンタル（Ｔａ２Ｏ５）、酸化ニオブ（Ｎｂ２Ｏ５）、酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）、及び酸化チタン（ＴｉＯ２）の１またはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、第１の材料は、ホスホン酸またはリン酸塩を含むことができる。
いくつかの実施形態において、第２の薄膜領域は、酸化ケイ素を備える。
いくつかの実施形態において、第２の材料は、シランを含むことができる。
いくつかの実施形態において、第１の薄膜領域上に第１のカバー層を形成するステップは、第１の材料を表面層にさらした後、アニールプロセスを含むことができる。
いくつかの実施形態において、アニールプロセスは、７０℃から９０℃の不活性雰囲気で、５分から１５分なされることができる。
いくつかの実施形態において、第１のカバー層は、親水性であり、第２のカバー層は、疎水性である。
いくつかの実施形態において、第１のカバー層は、正電荷を有し、第２のカバー層は、負電荷を有する。
いくつかの実施形態において、表面層を形成するステップは、酸化ケイ素層を形成するステップと、酸化ケイ素層の上に横たわる金属酸化物層を形成するステップと、金属酸化物層をパターニングして、金属酸化物層の一部を取り除き、複数の金属酸化物領域を形成し、複数の酸化ケイ素領域をさらすステップと、を含むことができる。第１の薄膜領域は、複数の金属酸化物領域を含み、第２の薄膜領域は、複数の酸化ケイ素領域を含む。
いくつかの実施形態において、表面層を形成するステップは、金属酸化物層を形成するステップと、金属酸化物層の上に横たわる酸化ケイ素層を形成するステップと、酸化ケイ素層をパターニングして、酸化ケイ素層の一部を取り除き、複数の酸化ケイ素領域を形成し、複数の金属酸化物領域をさらすステップと、を含むことができる。第１の薄膜領域は、複数の金属酸化物領域を含み、第２の薄膜領域は、複数の酸化ケイ素領域を含む。
いくつかの実施形態において、第１のカバー層を形成するステップは、ポリビニルホスホン酸（ＰＶＰＡ）に金属酸化物領域をさらして親水性カバー層を形成するステップを含むことができる。
いくつかの実施形態において、第１のカバー層を形成するステップは、ＳＡＭ（自己組織化単分子膜）の１２－ヒドロキシドデシルリン酸塩（ＯＨ－ＤＤＰＯ４）に金属酸化物領域をさらし、親水性カバー層を形成するステップを含むことができる。
いくつかの実施形態において、第１のカバー層を形成するステップは、ヒドロキシドデシルリン酸塩のアンモニウム塩に金属酸化物領域をさらし、疎水性カバー層を形成するステップを含むことができる。
いくつかの実施形態において、第１のカバー層を形成するステップは、１２－ヒドロキシドデシルリン酸塩（ＯＨ－ＤＤＰＯ４）とヒドロキシドデシルリン酸塩の混合物に金属酸化物領域をさらし、調整可能な疎水性の第１のカバー層を形成するステップを含むことができる。
いくつかの実施形態において、第２のカバー層を形成するステップは、疎水性シランに酸化ケイ素領域をさらし、疎水性カバー層を形成するステップを含むことができる。
いくつかの実施形態において、疎水性シランは、フッ素化アルキルシランまたはジアルキルシランを含むことができる。
いくつかの実施形態において、第２のカバー層を形成するステップは、親水性シランに酸化ケイ素領域をさらし、親水性カバー層を形成するステップを含むことができる。
いくつかの実施形態において、親水性シランは、ヒドロキシアルキル末端シランを含むことができる。
いくつかの実施形態において、基板は、むき出しの半導体基板を含むことができる。
いくつかの実施形態において、基板は、ＣＭＯＳ回路と裏面照射（ＢＳＩ）センサを含む、半導体基板を含むことができる。
いくつかの実施形態において、基板は、ガラス材料を含むことができる。
いくつかの実施形態によると、差異のある表面を有する装置構造は、基板と基板に第１の薄膜領域と第２の薄膜領域を交互に有する表面層を含む。装置は、第１の薄膜領域に選択的に形成された第１のカバー層と第２の薄膜領域上で、第１の薄膜領域上でない領域に選択的に形成された第２のカバー層を含む。第１のカバー層と第２のカバー層は、異なる疎水性を有するように構成される。
他の特徴及び実施形態と共に、前述のものは、次の明細書、請求項、添付された図面を参照してさらに明白になるであろう。
本発明の実施形態によるシーケンスフローセルの製造の中間の段階における半導体ウエハ１００の断面図である。 本発明のいくつかの実施形態による図１のウエハ構造１００上にパターニングする異なる表面を有するウエハ構造２００の断面図である。 本発明のいくつかの実施形態による図２のウエハ構造２００上に配置されたカバー構造を有するウエハ構造３００を描く断面図である。 本発明のいくつかの実施形態による図３のウエハ構造３００上に裏面パッケージを備えるウエハ構造４００を描く断面図である。 本発明のいくつかの実施形態による図４Ａのカバーウエハの上面図である。 本発明の実施形態によるシーケンスフローセルの製造の中間段階におけるウエハ分離プロセス後の複数の個々のフローセルダイ５００の断面図である。 機能的にするプロセスが、本発明の実施形態によるシーケンスフローセルの製造の中間段階において図５のフローセルダイ５００に適用された後、複数の個々のフローセルダイ６００の断面図である。 本発明の実施形態による図６のシーケンスフローセル６００のサンプルロードプロセス後の複数の個々のフローセルダイ７００を描く断面図である。 本発明のいくつかの実施形態による図１のウエハ構造１００上でパターニングする差異のある表面を有するウエハ構造８００の断面図である。 本発明のいくつかの実施形態による図８のウエハ構造８００上に配置されたカバー構造を有するウエハ構造９００を描く断面図である。 本発明のいくつかの実施形態による図９のウエハ構造９００上に裏面パッケージを備えるウエハ構造１０００を描く断面図である。 本発明の実施形態によるシーケンスフローセルの製造の中間段階においてウエハ分離プロセス後の複数の個々のフローセルダイ１１００の断面図であり、図１０に描かれる分離プロセスは、図５と関連して上記されたプロセスと同様である。 機能的にするプロセスが本発明の実施形態によるシーケンスフローセルの製造の中間段階において図１１のフローセルダイ１１００に適用された後の複数の個々のフローセルダイ１２００の断面図である。 本発明の実施形態による図１２のシーケンスフローセル１２００のサンプルロードプロセス後の複数の個々のフローセルダイ７００を描く断面図であり、図１３で描かれるサンプルロードプロセスは、図７と関連して上記されたプロセスと同様である。 本発明のいくつかの実施形態によるむき出しのウエハ３０１上でパターニングする差異のある表面を有するウエハ構造１４００の断面図である。 本発明のいくつかの実施形態による図１４のウエハ構造１４００で形成されるスルーホールを有するウエハ構造１５００を描く断面図である。 本発明のいくつかの実施形態による図１５のウエハ構造１５００上に配置されたカバー構造を有するウエハ構造１６００を描く断面図である。 本発明の実施形態によるシーケンスフローセルの製造の中間段階においてウエハ分離プロセス後の複数の個々のフローセルダイ１７００の断面図である。 機能的にするプロセスが、本発明の実施形態による図１７のフローセルダイ１７００に適用された後の複数の個々のフローセルダイ１８００の断面図であり、図１８に描かれる機能的にするプロセスは、図６に関連して上記されたプロセスと同様である。 本発明の実施形態による図１８のシーケンスフローセル１８００のサンプルロードプロセス後の複数の個々のフローセルダイ１９００を描く断面図である。 本発明のいくつかの実施形態によるむき出しのウエハ上でパターニングする差異のある表面を有するウエハ構造２０００の断面図である。 本発明のいくつかの実施形態による図２０のウエハ構造２０００に形成されるスルーホールを有するウエハ構造２１００を描く断面図である。 本発明のいくつかの実施形態による図２１のウエハ構造２１００上に配置されたカバー構造を有するウエハ構造２２００を描く断面図である。 本発明の実施形態によるシーケンスフローセルの製造の中間段階においてウエハ分離プロセス後の複数の個々のフローセルダイ２３００の断面図である。 機能的にするプロセスが、本発明の実施形態による図２３のフローセルダイ２３００に適用された後の複数の個々のフローセルダイ２４００の断面図である。 本発明の実施形態による図２のシーケンスフローセル２４００のサンプルロードプロセス後の複数の個々のフローセルダイ２５００を描く断面図である。 いくつかの実施形態による差異のある表面領域を有する装置構造２６００の断面図である。 基板上に形成された薄膜層を示す。 第１の薄膜層上に形成された第２の薄膜層を示す。 第２の薄膜層上に形成されたパターンマスク層を示す。 薄膜領域を交互に有する装置構造の断面図を示す。 第１の薄膜領域上に選択的に形成された第１のカバー層を示す。 差異のある表面領域を有する層構造を形成するために第２の薄膜領域の上面上に選択的に形成された第２のカバー層を示す。 第１の薄膜層及び第２の薄膜層の表面領域を交互に有する装置構造の断面図を示す。 第１の薄膜領域上に選択的に形成された第１のカバー層を示す。 差異のある表面領域を有する装置構造を形成するために第２の薄膜領域の上面上に選択的に形成された第２のカバー層を示す。 いくつかの実施形態による裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサの断面図である。 いくつかの実施形態による第１のパッシベーション層を備える裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサの断面図である。 いくつかの実施形態による第１の金属層を備える裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサの断面図である。 いくつかの実施形態によるエッチングされた第１の金属層を備える裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサの断面図である。 いくつかの実施形態による誘電体層を備える裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサの断面図である。 いくつかの実施形態によるカラーフィルタ層を備える裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサの断面図である。 いくつかの実施形態による平坦化カラーフィルタ層を備える裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサの断面図である。 いくつかの実施形態による第２のパッシベーション層、第１の材料層、及び第２の金属層を備える裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサの断面図である。 いくつかの実施形態による第２のパッシベーション層及び第２の金属層を備える裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサの断面図である。 いくつかの実施形態による裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサを用いるバイオセンサの断面図である。 いくつかの実施形態による裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサとマイクロレンズを用いるバイオセンサの断面図である。 いくつかの実施形態による、裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサ、マイクロレンズ及び第３の金属層を用いるバイオセンサの断面図である。 いくつかの実施形態による裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサ、マイクロレンズ、第３の金属層、及び平坦化層を用いるバイオセンサの断面図である。 いくつかの実施形態による、裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサを用いるバイオセンサの断面図である。 いくつかの実施形態による、バイオセンサで用いられる２チャンネルカラーフィルタの上面図である。 いくつかの実施形態による、バイオセンサで用いられる４チャンネルカラーフィルタの上面図である。 いくつかの実施形態による、複数ステップシーケンスの様々な段階において、ＢＳＩ ＣＭＯＳチップのアレイの多数のスポットにおいてＤＮＢからの信号を示す写真画像である。 いくつかの実施形態によるマスクが取り除かれた裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサの断面図である。 いくつかの実施形態による、差異のある表面によって選択的に塗布された第１のコーティングを備える裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサの断面図である。 いくつかの実施形態による、差異のある表面によって選択的に塗布された第２のコーティングを備える裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサの断面図である。 いくつかの実施形態による、高分子を備えた裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサを用いるバイオセンサの断面図である。
図２－７は、本発明の実施形態によるシーケンスフローセルのウエハスケールパッケージの様々な段階を描く断面図であり、図２－７に記載されたプロセスは、図１に記載されたウエハ１００で実行される。
図８－１３は、本発明の別の実施形態によるシーケンスフローセルのウエハスケールパッケージの様々な段階を描く断面図である。図８－１３に記載されたプロセスは、図１に記載されたウエハ１００上で実行されることができる。
図１４－１９は、本発明の別の実施形態によるシーケンスフローセルのウエハスケールパッケージの様々な段階を描く断面図である。図１４－１９に記載されるプロセスは、すでにＣＭＯＳ回路が組み込まれた図１に記載されたウエハ１００で実行される図２－７のプロセスと同様である。別の実施形態において、図１４－１９に描かれるプロセスは、以下に記載されるように組み込まれた回路のないむき出しのシリコンウエハまたは他の半導体ウエハ上で実行されることができる。
図２０－２５は、本発明の別の実施形態によるシーケンスフローセルのウエハスケールパッケージの様々な段階を描く断面図である。図２０－２５に描かれるプロセスは、むき出しのウエハ上で実行される、図１４－１９に関連して上記されるプロセスと同様である。
図２７Ａ－２７Ｆは、いくつかの実施形態による差異のある表面領域を有する図２６の装置構造を形成する方法を描く断面図である。
図２８Ａ－２８Ｃは、本発明の別の可能性の実施形態による差異のある表面領域を有する装置構造を形成する方法を描く断面図である。
本発明の実施形態は、ＤＮＡシーケンス用途のためのフローセルのウエハレベルのチップパッケージの方法を提供する。フローセルは、シーケンスのための鋳型核酸を含む１またはそれ以上の核酸アレイを含むことができる。１つのアプローチにおいて、アレイは、ＤＮＡナノボール（ＤＮＢ）ナノアレイである。別のアプローチにおいて、アレイは、鋳型核酸のクラスタを含み、それぞれのクラスタは、単一の鋳型分子の単位複製配列を含む。
本発明の態様によるウエハレベルのパッケージは、実質的にフローセルの製造のコストを減らすことができる。いくつかの実施形態において、硬い差異のある表面は、ウエハ上でエッチングされ、ＤＮＢロード用に選択的に機能的にされることができる。本明細書で記載された実施形態において形成される硬い表面は、いかなる洗練された制約なしに、標準半導体ウエハレベルの製造及びパッケージプロセスに耐えることができ、製造及びチップパッケージの収率を改善することができる。
Ｉ．ＣＭＯＳウエハ上のフローセルのウエハレベルの製造
図１は、本発明の実施形態によるシーケンスフローセルの製造の中間段階における半導体ウエハ１００の断面図である。半導体ベースのシーケンスセルの製造において、ウエハは、数千のダイを有し、それぞれのダイは、例えば数百またはそれ以上の細胞などの複数の細胞のアレイを含むシーケンスチップに製造されるウエハの一部に相当する。簡単にするために、図１は、２つの分離ダイの２つのフローセルの図案が描かれた、半導体ウエハ１００の領域１１及び１２のみを示し、それぞれの領域は、図１で描かれる２つのセル領域のみ有することが示される。領域１１は、セル領域１５１－１及び１５１－２を含み、領域１２は、セル領域１５２－１及び１５２－２を含む。
図１で示されるように、半導体ウエハ１００は、ＣＭＯＳイメージセンサ層１０、ＣＭＯＳプロセス回路層２０、及びスタック層３０を含む。スタック技術において、ＣＭＯＳイメージセンサ１０及びＣＭＯＳプロセス回路層２０は、分離して製造され、その後、スタックインターフェース層３０と共に３Ｄスタック装置に接合される。
ＣＭＯＳイメージセンサ層１０は、半導体１１０に形成された例えばフォトダイオードなど、光検出部品１１２を含む。半導体層１１０は、例えば、シリコン、シリコン上のＩＩＩ－Ｖ族、グラフェンオンシリコン、シリコンオンインシュレータ、それらの組み合わせなど、任意の適切な材料で作られることができる。フォトダイオード１１０に関して本明細書で記載されるが、任意の適切な光検出部品が用いられることは考えられる。フォトダイオード１１０は、測定光を電流に変換するように構成される。フォトダイオード１１０は、電流を例えば他のＭＯＳトランジスタなど、他の部品に伝えるＭＯＳトランジスタ（図示せず）のソース及びドレインを含む。他の部品は、電流をデジタル信号に変換するリセットトランジスタ、電流源フォロワまたはローセレクタなどを含む。誘電体であるとして記載されたが、誘電体層は、任意の適切な電気絶縁体材料を含むことが考えられる。
ＣＭＯＳイメージセンサ層１０は、また誘電体層１０４に形成された金属配線１０５を含む。金属配線１１５は、集積回路材料の相互接続、外部接続を含む。
ＣＭＯＳプロセス回路層２０は、簡単にするためにシリコン基板層１０１として示される。しかしながら、ＣＭＯＳプロセス回路層２０は、シーケンス操作において必要とされるＣＭＯＳ回路を含むことができる。例えば、ＣＭＯＳプロセス回路層２０は、シーケンス操作のための画像処理、信号処理、及び制御機能、及び外部連絡のための回路を含むことができる。
図１で示されるように、ＣＭＯＳイメージセンサ層１０は、裏面照射（ＢＳＩ）で構成される。ＣＭＯＳイメージセンサ層１０及びＣＭＯＳプロセス回路層２０は、分離して製造されることができ、その後、スタック層３０と共に３Ｄスタック装置に接合される。スタック層３０は、誘電体層１０２及び誘電体層１０２に形成されるビア１０３を含むことができる。ビア１０３は、ＣＭＯＳイメージセンサ層１０とＣＭＯＳプロセス回路層２０を接続するために用いられる。
図１は、またＣＭＯＳイメージセンサ層１０の上に横たわるパッシベーション層１２１を示す。パッシベーション層１２１は、基板層１１０及びフォトダイオード１１２上に従来の半導体プロセス技術（例えば、低温プラズマ化学気相成長、ＰＥＣＶＤ、スパッタリング、ＡＬＤ、スピンコーティング、浸漬などによって堆積される。パッシベーション層１２１は、任意の適切な保護材料を含む。例えば、パッシベーション層１２１は、例えば窒化ケイ素、酸化ケイ素、他の誘電体材料、またはその組み合わせなどの材料を含む。パッシベーション層１２１は、さらに本明細書で記載されるように、後のエッチング工程のためのエッチストップの機能を果たす。パッシベーション層１２１は、アクティブ装置（すなわち裏面照射ＣＭＯＳセンサ）を保護するために代替的にまたは追加的に機能する。パッシベーション層１２１は、頻繁な使用によって引き起こされる摩耗からフォトダイオード１１２を保護するために代替的にまたは追加的に機能する。パッシベーション層１２１は、透明である。
検査対象分子が集中的にされ、静止させられる、ときに「スポット」またはウェル（図示せず）と呼ばれる個別の領域は、第１のパッシベーション層１２１上または第１のパッシベーション層において、形成される。化学または生物学的サンプルは、分析のために個別の領域に、または個別の領域上に置かれる。一般に、ＤＮＡシーケンスにおいて、生物学的サンプルは、ＤＮＡシーケンスライブラリを含む。ＤＮＢまたはＤＮＡシーケンスライブラリの他の要素、またはそのクローン集団は、個別の領域に集中的にされる。
いくつかの実施形態において、ＣＭＯＳイメージセンサ層１０は、生体分子の対応するアレイから光学信号（例えば蛍光または化学発光の発光）を検出するために適応され、個別の生体分子は、１またはそれ以上のフォトダイオードが生体分子から光を受けるように１またはそれ以上のフォトダイオード上（例えば、スポットまたはウエル）に配置される。本明細書で用いられるように、化学発光は、例えば、ルシフェラーゼレポータによって作り出される生物発光などの生物発光を含む。
図２－７は、本発明の実施形態によるシーケンスフローセルのウエハスケールのパッケージの様々な段階を描く断面図である。図２－７に記載されるプロセスは、図１で記載されるウエハ１００で実行される。
図２は、本発明のいくつかの実施形態による図１のウエハ構造１００上でパターニングする差異のある表面を有するウエハ構造２００の断面図である。図２は、第１の材料１２３の交互にさらされた領域を示し、第２の材料１２５は、図１に記載されたウエハ１００の誘電体層１２１の上に横たわって形成される。図２の実施形態において、金属含有層１２３は、パッシベーション層１２１に従来の半導体プロセス技術によって（例えばスパッタリング、電子ビーム蒸発、熱蒸発、ＡＬＤなどによって）堆積される。金属含有層１２３は、任意の適切な金属または金属酸化物材料を含む。例えば、層１２３は、例えば、タングステン、チタン、窒化チタン、銀、タンタル、酸化タンタル、ハフニウム、クロム、白金、タングステン、アルミニウム、金、銅、それらの組み合わせまたはそれらの合金などの材料を含む。層１２３は、入射光及び／または、存在する場合、励起光に対して不透明である。
図２において、層１２５の領域は、誘電体材料を堆積することによって形成され、フォトリソグラフィ及びエッチングプロセスを用いてパターニングされる。誘電体材料１２５は、任意の適切な保護材料を含む。例えば、誘電体層１２１は、例えば窒化ケイ素、酸化ケイ素他の電気絶縁材料、またはそれらの組み合わせなどの材料を含む。誘電体層１２５は、金属含有層１２３上に従来の半導体プロセス技術（例えば低温プラズマ化学気相成長、ＰＥＣＶＤ、スパッタリング、ＡＬＤ、スピンコーティング、浸漬など）によって堆積される。
次に、堆積された誘電体層１２１は、従来のフォトリソグラフィ及びエッチングプロセスを用いてパターニングされる。プロセスは、堆積された誘電体層１２１にパターニングされたマスクを形成するステップと、堆積された誘電体層１２１をエッチングするステップと、パターニングされたマスクを除去するステップとを含む。フォトリソグラフィ及びエッチングプロセスの後、誘電体層１２５で覆われない金属含有層１２３の領域は、さらされる。これらの金属含有層１２３のさらされた領域は、本明細書でさらに記載されるように生物学的または化学的サンプルが置かれるスポットまたはウエルを形成する。
図３は、本発明のいくつかの実施形態による、図２のウエハ構造２００上に配置されたカバー構造を有するウエハ構造３００を描く断面図である。カバー構造１３０は、誘電体層１２５上に配置された支持構造またはスペーサ１３２によって支持されることができる。いくつかの実施形態において、カバー構造１３０は、図２のウエハ構造２００と同じ大きさを有するガラスウエハであることができる。カバー構造１３０は、また例えばガラス材料、プラスチック材料、シリカ、半導体などの任意の適切な基板であることができる。カバー構造１３０は、それぞれのチップ領域１５１及び１５２のための１またはそれ以上の注入口１３４及び１またはそれ以上の排出口１３５を備えて組み立て式に作られることができる。
カバー構造１３０は、支持構造またはスペーサ１３２を用いて図２のウエハ構造２００に接合されることができる。支持構造１３２は、分析基板上に分析領域を画定すること支援できる。支持構造１３２は、適切な誘電体絶縁材料で作られることができる。いくつかの実施形態において、カバー構造は、前記カバースリップが、前記分析領域のためのビューウインドウとして最小ひずみを備える高開口数光学素子を収納することができるように、約３００ミクロンより小さい厚さを有する。カバー構造は、最小ひずみを備える前記カバースリップを支持し、１またはそれ以上のフローチャネルを形成するように、スペーサ上に配置されることができる。
フローセル部品は、接着剤の使用によって直接接続されることができる。接着剤は、様々なフローセル部品の間で最適な接着を提供する表面に導入されることが好ましい。接着剤は、例えばテープなどの固体、後に固体形態に乾燥され固化される液体またはゲルのように塗布される接着剤であってもよい。固体接着剤は、その厚さの利点によってフローチャネルに高さを提供する。液体またはゲルは、また液体またはゲル接着剤が乾燥し、それによりフローチャネルの高さを定義したとき、特定の厚さが残る特定の大きさの固体または準固体粒子（例えばガラスまたはプラスチックビーズ）を含むことができる。これらの場合において、接着材料は、支持構造を形成することができる。
図４Ａは、本発明のいくつかの実施形態による図３のウエハ構造３００上の裏面パッケージを備えるウエハ構造４００を描く断面図である。図４Ａは、本発明の実施形態によるシーケンスフローセルの製造の中間段階における裏面パッケージプロセスを描く。ウエハレベルのパッケージは、ＴＳＶ（ｔｈｒｏｕｇｈ－ｓｉｌｉｃｏｎ ｖｉａ（シリコンを通るビア））／ＲＤＬ（ｒｅ－ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｌａｙｅｒ再分配層）パッシブインターポーザを含むことができる。インターポーザは、３－Ｄ集積回路の統合のために、底面及び上面のチップを支持することができる。図７に示されるように、シリコンを通るビア１４３は、図１に関連して上記されたようにＣＭＯＳ回路を含む、シリコンウエハ１０１に形成されることができる。さらに、金属配線層１４１及び接合パッドは、外部回路及びシステムと連絡できるように、裏面接点に形成されることができる。
図４Ｂは、本発明のいくつかの実施形態による図４Ａのカバーウエハの上面図である。図４Ｂで示されるように、カバーウエハ１３０は、複数のあらかじめ作られた穴を含み、フローセルの注入口及び排出口を形成する。フローセルのダイとして指定される領域１１の拡大図に示されるように、注入穴１３４と排出穴１３５がある。
図５は、本発明の実施形態によるシーケンスフローセルの製造の中間段階におけるウエハ分離プロセス後の複数の個々のフローセルダイ５００の断面図である。図４のウエハ構造４００は、数百または数千のフローセル構造を含むことができる。フローセル構造の間において、ケガキ線としても知られている、薄い機能的でない空間は、用意しておかれ、ダイシングソーは、構造及び回路を損傷することなくウエハを切断できる。ケガキの幅は、非常に小さく、典型的に約１００μｍである。非常に薄い、正確なソーは、それゆえウエハをピースに切断するために必要とされる。ダイシングは、先端がダイヤモンドの歯を備える水冷式丸鋸によって実行されることができる。図５において、図４のウエハ構造は、分離プロセスにおいて、複数のダイまたはチップに切断またはダイシングされる。それぞれ個々のダイは、例えば図５の空間１５０によって分離されるフローセル１５１及び１５２など、単一のフローセルを含むことができる。
図６は、機能的にするプロセスが本発明の実施形態によるシーケンスフローセルの製造の中間段階における図５のフローセルダイ５００に適用された後の複数の個々のフローセルダイ６００の断面図である。例えば、第１の表面層１６１と第１の表面層とは異なる特性を有する第２の表面層１６２は、それぞれ金属含有層１２３と誘電体層１２５の差異のある表面に基づいて選択的に適用される。第１及び第２の表面層は、異なる特性を有し、第２の表面層を備える領域によって分離された、第１の表面層を備える底面を備えるスポットまたはウエルのアレイをもたらす。いくつかの実施形態において、興味を持っている高分子（例えばポリヌクレオチド、ＤＮＢ、タンパク質など）は、第２の表面層と比較して第１の表面層と優先的に関連する。
第１の表面層１６１は、注入口１３４及び排出口１３５を通って供給される適切な材料にフローチャネル１３６及び１３７をさらすことによって形成される。第１の表面層１６１は、またその表面特性に基づいて金属含有層１２３に選択的に適用される。例えば、第１の表面層１６１は、金属含有層１２３と接合される及び／または引きつけられる材料を有する。いくつかの実施形態において、第１の表面層は、誘電体層１２５と結合されないまたは接着せず、または誘電体層によってはじかれる。用語「表面層」は、任意の特定の構造または大きさのものと見なすことを意図されないことが認識されるであろう。
第１の表面層１６１は、金属含有材料１２３を接着しまたは結合する任意の適切な材料を含む。１つのアプローチにおいて、第１の表面層１６１は、無機リン酸塩、ホスホン酸、例えばヘキサメチル四リン酸、ヘキサメチルホスホラミド、その組み合わせなどの有機リン酸塩化合物を制限なく含む、金属を結合するリン酸塩化合物の塗布によって作り出される。
いくつかの実施形態において、第２の表面層１６２は、興味のある生物学的または化学的検査対象をはじく材料を含む。例えば、第２の表面層１６２は、負電荷を有し、それゆえ負に帯電した生物学的または化学的サンプルをはじく材料を含む。いくつかの実施形態において、第２の表面層１６２は、疎水性である。当業者は、金属及び第２の表面の組み合わせ（例えば、２つを組にした組み合わせ）は、特定の目的のために選択され、最適化されることができることを認識するであろう。
図６において、第２の表面層１６２は、誘電体層の表面特性に基づいて、誘電体層１２５に選択的に適用される。例えば、第２の表面層１６２は、誘電体層１２５と接合及び／または引きつけられるが、金属含有層１２３を覆う第１の表面層１６１と接合または接着しない材料を有する。第２の表面層１６２は、第２の材料を備える誘電体層１２５のさらされた部分をコーティングまたは処理することによって適用される。１つのアプローチにおいて、さらされた誘電体層１２５及び第１の表面層１６１によって覆われた金属含有層１２３領域の両方は、誘電体層上にのみ接着する第２の材料にさらされる。第２の表面層１６２は、注入口１３４及び排出口１３５を通って供給される適切な材料にフローチャネル１３６及び１３７をさらすことによって形成される。１つのアプローチにおいて、第２の表面層１６２は、３アミノプロピル－メチルジエトキシシラン、アミノプロピルトリメトキシシラン、３－アミノプロピルトリ－エトキシシランなどを制限なく含むシランまたはシラン化合物の塗布によって作り出される。
いくつかの実施形態において、第１の表面層１６１は、生物学的または化学的サンプルを引きつける材料を含む。例えば、第１の表面層１６１は、正電荷を有し、それゆえ、負に帯電した生物学的または化学的サンプルを引きつける材料を含む。いくつかの実施形態において、第１の表面層１６１は、親水性である。当業者は、第１の表面層と第２の表面層の組み合わせは、特定の目的のために選択され最適化されることができることを認識するであろう。
用語「表面層」は、第１の表面層及び第２の表面層を任意の特定の適用の方法または構造に限定することを意図しないことが認識されるであろう。述べたように、第１及び第２の表面層の異なる特性は、例えばＤＮＡ高分子など、ターゲットの高分子を差別的に保持するために選択される。第１及び／または第２の表面層は、機能的にされ、機能的にされた表面は、ターゲットの高分子の差別的な保持をもたらす特性を有する。説明のため、第１及び第２の表面の適用の後、第２の表面層に親和性があるが、第１の表面層に親和性のない分子（オリゴヌクレオチド）を結合するＤＮＡは、第２の表面層１６２を覆うために塗布される。いくつかの実施形態において、第２の表面層１６２は、単一の核酸分子が増幅される機能的にされた表面であることができる。
それゆえ、第１の表面層が突き出た領域に存在し、第２の表面層が突き出た部分の間の凹んだ領域に存在する、構造が作り出される。凹んだ領域は、生物学的または化学的サンプルが置かれるスポットまたはウエルを形成する。用語「第１の表面」及び「第２の表面」は、表面及び表面に保持された材料に適用される材料を指す（例えば保持された材料は表面材料の反応によってなど、溶媒の蒸発によって表面と異なる）。さらに図６に関連して本明細書で記載された機能的にするプロセスは、フローセル形成プロセスの他のステップにおいて実行されることができる。例えば、機能的にするステップは、図２に関連して記載される差異のある表面パターニングプロセス後または図３に関連して記載されたカバーウエハの堆積後、または図４に関連して記載された裏面パッケージプロセス後に実行されることができる。
図７は、本発明の実施形態による図６のシーケンスフローセル６００のサンプルロードプロセス後の複数の個々のフローセルダイ７００を描く断面図である。生物学的または化学的なサンプル１７１は、フローチャネルの注入口及び排出口を通って液体を流すことによってフローチャネルに導入されることができる。本発明の実施形態は、任意の特定の導入方法に限定されない。いくつかの実施形態において、生物学的または化学的サンプル１７１は、第１の表面層１６１に引きつけられ結合されながら、第２の表面層１６２によってはじかれる。
生物学的または化学的サンプルは、任意の多数の部品を含むことができる。例えば、サンプルは、核酸高分子（例えば鋳型、ＤＮＡ、ＲＮＡなど）、タンパク質などを含む。サンプルは、遺伝子配列、ＤＮＡ－ＤＮＡハイブリダイゼーション、一塩基多型、タンパク質相互作用、ペプチド相互作用、抗原抗体相互作用、グルコースモニタリング、コレステロールモニタリングなどを測定するために分析される。
上記で議論されたように、いくつかの実施形態において、生体分子は、例えばＤＮＡなどの核酸である。本明細書にすべてを援用する米国特許第８，７７８，８４９号、第８，４４５，１９４号、第９，６７１，３４４号、第７，９１０，３５４号、第９，２２２，１３２号、第６，２１０，８９１号、第６，８２８，１００号、第６，８３３，２４６号、第６，９１１，３４５号及び米国特許出願公開第２０１６／０２３７４８８号参照。制限なしに、ＤＮＡ生体分子は、標識プローブ（例えば、連結反応またはｃＰＡＬ法によってシーケンスするＤＮＢにおいて）または相補的な成長鎖（例えば合成法によってシーケンスするＤＮＢにおいて）または両方にハイブリダイズされたＤＮＡナノボール（一本鎖コンカテマ）、または単一ＤＮＡ分子（例えば単一分子シーケンスにおいて）、または例えばブリッジＰＣＲベースのシーケンスで作り出される、ＤＮＡ分子のクローン集団である。それゆえ「生体分子」、「ＤＮＡ高分子」、「核酸高分子」への言及は、１より多い分子（例えば複数の相補的な成長鎖と関連するＤＮＢまたは数百または数千のＤＮＡ分子のクローン集団を含むＤＮＡクラスタ）を包含する。ＤＮＢを作製する（例えばＤＮＢライブラリ）及び区域間領域で分離された個々の空間の空いた領域のアレイを作製する典型的な方法は、当該分野で広く知られている。例えば、本明細書で援用する米国特許第８，１３３，７１９号、第８，４４５，１９６号、第８，４４５，１９７号、第９，６５０，６７３号参照。いくつかの実施形態において、ＤＮＢまたは多の高分子は、誘引非共有相互作用（例えばファンデルワールス力、水素結合及びイオン結合）によって、個々に空間の空いた領域またはスポットに静止させられる。いくつかの実施形態において、個々に空間の空いた領域は、機能的な一部（例えばアミン）を含む。いくつかの実施形態において、個々の空間の空いた領域は、鋳型ＤＮＡ（例えばＤＮＢ）を結合するためのそこに取り付けられた捕捉オリゴヌクレオチドを含む。一般に、個々の空間の空いた領域は、直線的なパターンで配置されるが、他の配置（例えば集中的な円の領域、らせんパターン、六角形のパターンなど）の規則的なアレイが用いられる。
いくつかの実施形態において、核酸高分子は、ゲノムＤＮＡ断片またはｃＤＮＡライブラリの単位複製配列である。本明細書で用いられるように、「単位複製配列」は、通常ゲノムＤＮＡの断片またはｃＤＮＡライブラリなどの、核酸分子の増幅生産物である。増幅方法は、これに限定されるものではないが、例えば（本明細書で援用する）米国特許第８，４４５，１９４号に記載されたように、ローリングサークル増幅、または例えば本明細書で援用する米国特許第７，９７２，８２０号に記載されたようにブリッジポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を含む。増幅は、核酸がバイオセンサに接触する前、または本明細書で援用する米国特許第７，９１０，３５４号に記載されるようにｉｎ ｓｉｔｕで実行される。
例えば、蛍光または化学発光色素に関連する例えばＤＮＡ高分子、オリゴヌクレオチドまたはヌクレオチドなどの、生物学的サンプルは、フォトダイオード１１７上に置かれる。蛍光の場合において、色素は、励起光源からの励起光によって光を当てられる。励起光は、例えば、可視光、赤外（ＩＲ）、紫外（ＵＶ）などを含む任意の適切なタイプまたは強度の光に対応する。励起光は、また例えば発光ダイオード（ＬＥＤ）、ランプ、レーザ、その組み合わせなど任意の適切な光源からくる。色素がある波長において励起光を当てられたとき、生物学的サンプルは光を吸収し、その後異なる波長の光を発光する。例えば、生物学的サンプルは、４５０ｎｍの波長を有する励起光を吸収し、５５０ｎｍの光を発光する。言い換えると、特有の波長の蛍光は、色素が異なる特有の波長の光（すなわち励起光源）によって光を当てられたとき、発光される。励起光は、蛍光が測定されるために用いられるが、フォトダイオード１１７において正確な測定を取るためにフィルタされなければならない。
化学発光の場合において、発光された光を検出するためにフォトダイオード１１２において励起光源は、必要とされない。代わりに、生物学的サンプルは、生物学的サンプルと化学発光色素（または他の溶液）の間で起こる化学のまたは酵素の反応による光を放出し、光は、化学結合を分離または形成することにより（例えばルシフェリン基質のルシフェラーゼタンパク質の作用）放出される。
蛍光と化学発光のために、フォトダイオード１１７は、発光された光の強度を検出し、金属配線１０５によって外部装置に提供される光の強度に基づいて電子信号に変換する。外部装置は、電子信号に基づいた特定の波長及び明るさと電子信号を、相互に関連付ける。
いくつかの実施形態において、バイオセンサの表面上の活性スポットまたはウエル及び核酸高分子は、相互にそれぞれのスポットが１つの核酸高分子にのみ結合するように構成される。これは、例えば活性スポットの大きさに対応する単位複製配列（例えば効率的に活性スポットの直径と同じ大きさまたはそれより大きい直径を有する単位複製配列）と表面を接触することによって達成される。本明細書で援用する米国特許第８，４４５，１９４参照。その代わりに、活性スポットは、化学的に単一のＤＮＡ断片を結合するように構成されることができ、単一のＤＮＡ断片は、その後元の結合部位において、または周りで、より大きな領域を満たすために増幅される。
本発明のいくつかの実施形態は、異なる波長の光に対応する異なる標識を測定するために用いられる。標識は、例えば蛍光、化学発光または生物発光標識である。例えば、遺伝子シーケンス（ＤＮＡシーケンス）において、本発明の実施形態は、核酸高分子（例えばＤＮＡの鎖）内のヌクレオチド塩基の正確なオーダを測定するために用いられる。ヌクレオチド塩基は、特定の蛍光標識（例えばアデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、またはチミン（Ｔ））に標識を付けられる。その代わりに、例えばワンカラー、ツーカラー、またはスリーカラーシーケンス法が用いられる。
蛍光に関して、ヌクレオチド塩基のそれぞれは、励起光で核酸高分子を引き続いて励起することによって順序よく測定される。核酸高分子は、励起光を吸収し、本明細書で記載されたようにバイオセンサ上に異なる波長の発光された光を伝達する。バイオセンサは、フォトダイオードで受けた発光された光の波長と、強度を測定する。それぞれのヌクレオチド（例えば蛍光標識ヌクレオチド）は、ある波長及び／または強度の励起光によって励起されたとき、フォトダイオードにある波長の光及び／または強度を発光し、核酸高分子の特定の位置において、特定のヌクレオチド塩基の存在を識別できる。特定のヌクレオチド塩基が測定されるとすぐに、次の連続するヌクレオチド塩基が同様のプロセスによって測定されるように、核酸高分子から取り除かれる。
核酸高分子は、任意の目的のためにバイオセンサに取り付けられる前または後に、１またはそれ以上の異なる蛍光、化学発光または生体発光標識で標識を付けられる。例えば、核酸高分子は、標識を付けられたオリゴヌクレオチドプローブまたは増幅プライマでハイブリダイズされる。その代わりに、核酸高分子は、標識のないオリゴヌクレオチドでハイブリダイズされ、標識のないオリゴヌクレオチドは、その後標識プローブに結合される、または標識ヌクレオチド類似体を用いて伸ばされる。例として、標識付けは、核酸高分子の特性を示す目的（例えば、病気と関連する一塩基多型（ＳＮＰ）の存在）または上記のように、核酸高分子の全てまたは一部の核酸シーケンスのためになされる。プローブハイブリダイゼーションによるＤＮＡシーケンスは、例えば本明細書に援用する米国特許第８，１０５，７７１号に記載される。アンカプローブライゲーションによるシーケンスは、例えば本明細書で援用する米国特許第８，５９２，１５０号に記載される。合成によるシーケンスは、例えば本明細書で援用する米国特許第７，８８３，８６９号に記載される。一般に、合成によるシーケンスは、鋳型シーケンスにハイブリダイズされたシーケンスプライマによって提供される遊離３’ヒドロキシ基に連続して加えられ、５’から３’方向に核酸鎖の合成をもたらす。１つのアプローチにおいて、別の典型的なタイプのＳＢＳ、パイロシーケンス技術が用いられる（Ｒｏｎａｇｈｉ等、１９９８、サイエンス２８１：３６３）。
いくつかの実施形態において、バイオセンサは、フローセルに可逆的に連結される（図示せず）。核酸高分子は、フローセルの液体サンプルとバイオセンサを接触することによってバイオセンサに取り付けられる。フローセルは、反応部位と流体連通する１またはそれ以上のフローチャネルを含む。１つの実施例において、バイオセンサは、生物学的検定システムに流体的に及び電気的に連結される。生物学的検定システムは、あらかじめ決められたプロトコルより反応部位に試薬を供給し、画像イベントを実行する。例えば生物学的検定システムは、反応部位に沿って流れるように溶液を導く。溶液は、同じまたは異なる蛍光標識を有する４つのタイプのヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、生物学的検定システムは、その後励起光源を用いて反応部位に光を当てる。励起光は、あらかじめ決められた１つの波長または複数の波長を有する。励起された蛍光標識は、フォトダイオード１１７によって検出される発光信号を提供する。
使用者は、核酸高分子が結合し、活性スポットまたはウエルによって保持され、超過した核酸高分子は洗い流されるように、後に増幅される核酸、または核酸単位複製配列を備える記載された実施形態によるバイオセンサと接触することによってシーケンスするための準備をする。核酸高分子は、標識試薬と事前にまたはｉｎ ｓｉｔｕで接触される。バイオセンサは、その後、本明細書で記載されるように、アレイ上に核酸高分子上またはその周りで発光された光を測定するように操作される。光は、定量化され、または表面上のどの核酸高分子が特定の波長で発光する標識で標識付けされたかをバイナリ形式で測定するのに十分である。異なるプローブまたは異なる核酸類似体は、例えばシーケンスの特定の位置において、異なる塩基を決定するために、または複数の位置をシーケンスするために異なる波長で光を放出する標識を有することが同時に用いられる。
裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサに関して本明細書で記載されるが、本発明の実施形態は、同様に前面照射ＣＭＯＳセンサに適用することが期待される。さらに、本発明の実施形態は、例えば、本明細書で援用する２０１６年１１月３日に提出された米国仮特許出願第６２／４１６，８１３号に記載されたそれらのバイオセンサなど任意の適切なバイオセンサに同様に適用することができることが期待される。
ＩＩ．ＣＭＯＳウエハ上のフローセルの代替のウエハレベルの製造
図８－１３は、本発明の別の実施形態によるシーケンスフローセルのウエハスケールパッケージの様々な段階を描く断面図である。図８－１３に描かれるプロセスは、図１に記載されたウエハ１００上で実行される。
図８は、本発明のいくつかの実施形態による図１のウエハ構造１００上でパターニングする差異のある表面を有するウエハ構造８００の断面図である。図２のウエハ構造２００と同様である、ウエハ構造８００は、２つの分離ダイの２つのフローセルのために設計される、半導体ウエハ８００の領域２１及び２２を示すのみである。ウエハ構造８００は、また図１に描かれるウエハ１００の上に横たわって形成された第１の材料及び第２の材料の交互にさらされた領域を有する。しかしながら、ウエハ構造２００において、誘電体領域１２５は、金属含有領域１２３上に形成される一方で、ウエハ構造８００において金属含有領域２２３は、誘電体領域２２５上に形成される。図８において、誘電体領域２２５は、ウエハ構造２００のウエハ２００から誘電体層１２１を用いて形成されることができる。誘電体領域２２５は、また誘電体層１２１上に堆積される別の誘電体層に形成されることができる。金属含有領域２２３は、図２に関連して上記されたものと同様に堆積及びパターニングプロセスによって形成される。
図９は、本発明のいくつかの実施形態による図８のウエハ構造８００上に配置されたカバー構造を有するウエハ構造９００を描く断面図である。カバー構造２３０及び支持構造２３２は、図３に関連して上記されたように同様のプロセスを用いて形成されることができる。図９において、フローチャネルは、カバー構造の下に形成され、それぞれのフローセルは、ウエハ構造３００と同様に、１またはそれ以上の注入口と１またはそれ以上の排出口を有することができる。
図１０は、本発明のいくつかの実施形態による図９のウエハ構造９００の裏面パッケージを備えるウエハ構造１０００を描く断面図である。図１０の裏面パッケージは、図４に関連して上記された裏面パッケージと同様である。
図１１は、本発明の実施形態によるシーケンスフローセルの製造の中間段階におけるウエハ分離プロセス後の複数の個々のフローセルダイ１１００の断面図である。図１０に描かれる分離プロセスは、図５に関連して上記されたプロセスと同様である。分離後２つの分離ダイ２５１及び２５２が形成され、ケガキ線２５０によって分離される。
図１２は、機能的にするプロセスが、本発明の実施形態によるシーケンスフローセルの製造の中間段階における図１１のフローセルダイ１１００に適用された後の複数の個々のフローセルダイ１２００の断面図である。２つの異なる表面２６１及び２６２を備えて図１２で描かれる機能的にするプロセスは、図６に関連して上記されたプロセスと同様である。
図１３は、本発明の実施形態による図１２のシーケンスフローセル１２００のサンプルロードプロセス後の複数の個々のフローセルダイ７００を描く断面図である。図１３に描かれるサンプル２７１のロードは、図７に関連して上記されたプロセスと同様である。
ＩＩＩ．むき出しのウエハ上のフローセルのウエハレベルの製造
図１４－１９は、本発明の別の実施形態によるシーケンスフローセルのウエハスケールパッケージの様々な段階を描く断面図である。図１４－１９に記載されるプロセスは、ＣＭＯＳ回路がすでに組み込まれた図１に記載されるウエハ１００上で実行される図２－７のプロセスと同様である。代替の実施形態において、図１４－１９に記載されるプロセスは、以下に記載されるように、組み込まれた回路がなくむき出しのウエハまたは他の半導体ウエハ上で実行される。
図１４は、本発明のいくつかの実施形態によるむき出しのウエハ３０１上でパターニングする差異のある表面を有するウエハ構造１４００の断面図である。図２のウエハ構造２００と同様にウエハ構造１４００は、２つの分離ダイの２つのフローセルのために設計される領域３１及び３２を示すのみである。ウエハ構造１４００は、また図１に描かれるウエハ１００の上に横たわって形成される第１の材料及び第２の材料の交互にさらされた領域を有する。むき出しのウエハ３０１は、堆積プロセスによって形成されることができる誘電体層３２１で覆われる。ウエハ構造１４００において、誘電体領域３２５は、金属含有領域３２３上に形成される。誘電体領域３２５は、図２に関連して上記されるものと同様な堆積及びパターニングプロセスによって形成されることができる。
図１５は、本発明のいくつかの実施形態による図１４のウエハ構造１４００に形成されるスルーホールを有するウエハ構造１５００を描く断面図である。スルーホール３４１は、図１６に関連して以下に記載されるフローセルのために注入口及び排出口を提供するために形成される。スルーホールは、シリコン集積回路プロセスで用いられる従来のパターニング及びエッチングプロセスを用いて形成されることができる。例えば３５１及び３５２などフローセルのために指定されるウエハ構造１５００のそれぞれの領域は、フローセルの注入口を形成するための１またはそれ以上のスルーホール及びフローセルの排出口を形成するための１またはそれ以上のスルーホールを有することができる。
図１６は、本発明のいくつかの実施形態による図１５のウエハ構造１５００上に配置されたカバー構造を有するウエハ構造１６００を描く断面図である。カバー構造３３０及び支持構造３３２は、図３に関連して上記されたように同様のプロセスを用いて形成されることができる。差異は、図１６において、カバー構造が図３に示されるようにいかなる注入口または排出口がない、例えばガラスウエハなどのウエハであることである。図１６において、フローチャネル３３６及び３３７は、カバー構造３３０の下に形成され、それぞれのフローセルは、スルーホール３４１によって形成される１またはそれ以上の注入口及び１またはそれ以上の排出口を有することができる。
図１７は、本発明の実施形態によるシーケンスフローセルの製造の中間段階においてウエハ分離プロセス後の複数の個々のフローセルダイ１７００の断面図である。図１７に描かれる分離プロセスは、図５に関連して上記されたプロセスと同様である。分離プロセス後、フローセルダイまたはチップ３５１及び３５２は、ウエハのケガキ線によって画定される空間３５０によって分離される。
図１８は、機能的にするプロセスが、本発明の実施形態による図１７のフローセルダイ１７００に適用された後の複数の個々のフローセルダイ１８００の断面図である。図１８に描かれる機能的にするプロセスは、図６と関連して上記されたプロセスと同様である。２つの異なる表面層３６１及び３６２の領域が形成される。
図１９は、本発明の実施形態による図１８のシーケンスフローセル１８００のサンプルロードプロセス後の複数の個々のフローセルダイ１９００を描く断面図である。図１９に描かれるサンプルロードプロセスは、図７に関連して上記されたプロセスと同様である。図１９は、また照明を提供し、フローセルからの発光を捕らえるための光源及びカメラ３８０を示す。その代わりに例えば生物発光など、照明のない用途において、ブロック３８０は、発光を捕獲するためのカメラを表すことができる。
ＩＶ．むき出しのウエハ上のフローセルの代替のウエハレベルの製造
図２０－２５は、本発明の別の実施形態によるシーケンスフローセルのウエハスケールパッケージの様々な段階を描く断面図である。図２０－２５に記載されるプロセスは、むき出しのウエハ上で実施される、図１４－１９に関連して上記されるそれらと同様である。
図２０は、本発明のいくつかの実施形態によるむき出しのウエハ上でパターニングする差異のある表面を有するウエハ構造２０００の断面図である。図１４のウエハ構造１４００と同様なウエハ構造２０００は、例えば４１及び４２などフローセルを指定する２つの領域を示し、ウエハの上に横たわって形成される第１の材料及び第２の材料の交互にさらされた領域を有する。しかしながら、ウエハ構造１４００において、誘電体領域３２５は、金属含有領域３２３上に形成される一方で、ウエハ構造２０００において、金属含有領域４２３は、誘電体層４２１上に形成される。金属含有領域４２３は、図２に関連して上記されたものと同様な堆積及びパターニングプロセスによって形成されることができる。
図２１は、本発明のいくつかの実施形態による図２０のウエハ構造２０００に形成されるスルーホールを有するウエハ構造２１００を描く断面図である。スルーホール４４１は、図１６に関連して以下に記載されるフローセルのための注入口及び排出口を提供するために形成される。スルーホールは、シリコン集積回路プロセスで用いられる従来のパターニング及びエッチングプロセスを用いて形成されることができる。例えば４１及び４２など、フローセルのために指定されるウエハ構造２１００におけるそれぞれの領域は、フローセルの注入口を形成するための１またはそれ以上のスルーホール及びフローセルの排出口を形成するための１またはそれ以上のスルーホールを有することができる。
図２２は、本発明のいくつかの実施形態による図２１のウエハ構造２１００上に配置されたカバー構造を有するウエハ構造２２００を描く断面図である。カバー構造４３０及び支持構造４３２は、図３に関連して上記されるように同様のプロセスを用いて形成されることができる。図１６のカバー構造３３０と同様に、カバー構造４３０は、図３で示されるようにいかなる注入口または排出口がない、例えばガラスウエハなど、ウエハであることができる。図２２において、フローチャネル４３６及び４３７は、カバー構造４３０の下に形成され、それぞれのフローセルは、スルーホール４４１によって形成される１またはそれ以上の注入口及び１またはそれ以上の排出口を有することができる。
図２３は、本発明の実施形態によるシーケンスフローセルの製造の中間段階におけるウエハ分離プロセス後の複数の個々のフローセルダイ２３００の断面図である。図２３に描かれる分離プロセスは、図５に関連して上記されたプロセスと同様である。分離プロセス後、フローセルダイまたはチップ４５１及び４５２は、ウエハのケガキ線によって画定される空間４５０によって分離される。
図２４は、機能的にするプロセスが、本発明の実施形態による図２３のフローセルダイ２３００に適用された後の複数の個々のフローセルダイ２４００の断面図である。図２４で描かれる機能的にするプロセスは、図６に関連して上記されたプロセスと同様である。図２４において、２つの差異のある表面層４６１及び４６２が形成される。
図２５は、本発明の実施形態による図２のシーケンスフローセル２４００のサンプルロードプロセス後の複数の個々のフローセルダイ２５００を描く断面図である。図２５に描かれるサンプルロードプロセスは、図７に関連して上記されたプロセスと同様である。いくつかの実施形態において、生物学的サンプルは、第１の表面層１６１に引きつけられ、結合されるＤＮＡナノボール（ＤＮＢ）４７１を含む。図２５は、また照明を提供し、フローセルからの発光を捕獲するための光源とカメラ４８０を示す。その代わり、例えば生体発光など、照明のない用途において、ブロック４８０は、発光を捕獲するためのカメラを表すことができる。
本明細書に記載されたプロセスは、ある順番で実行されたある数のステップに対して記載されるが、追加のステップは、明白に示されない及び／または記載されないものを含まれることができることが予期される。さらに、示され記載されたそれらより少ないステップが、記載された実施形態の範囲から逸脱しないで含まれることが期待される（すなわち１またはいくつかの記載されたステップが任意である）。さらに、本明細書に記載されたステップは、記載されたステップと異なる順番で実施されることができることが期待される。
Ｖ．フローセルのための差異のある表面
マイクロメータからナノメータの大きさの疎水性／親水性すきま表面は、例えばドロップレットデジタルＰＣＲのための油の内側の液滴アレイ、ＤＮＡシーケンスのためのＤＮＡナノボールアレイ、及び単一細胞分析のための単一細胞アレイなどを形成するなど、多くの重要なバイオテクノロジ用途を有する。異なる実施形態において、様々な方法は、半導体プロセス技術によってパターニングされた無機表面に基づいて疎水性及び親水性すきま表面を形成するために記載される。従来の製造方法は、標準の半導体製造工場プロセスに組み込まれにくい特別なプロセス及び材料を用いる、テフロン、サイトップなどの有機疎水性ポリマをパターニングすることを含む。そのため、そのようなプロセスは、大量生産に不向きで、そのコストは、多くの用途にとって高すぎる。
図２６は、本発明のいくつかの実施形態による差異のある表面領域を有する装置構造２６００の断面図である。装置構造２６００は、基板２６０１を含む。複数の第１の薄膜領域２６１１及び複数の第２の薄膜領域２６２１を含む表面層２６０２は、基板２６０１に配置される。さらに本明細書に記載された方法は、例えばセンサを備えるＣＭＯＳ装置、むき出しの半導体ウエハ、ガラス基板など、任意の適切な基板２６０１に差異のある表面領域を有する層を形成するために適用できる。さらなる詳細は、図２７Ａ、４１及び４４に関連して以下に記載される。
第１のカバー層２６１２は、第１の薄膜領域２６１１の上面に形成され、第２のカバー層２６２２は、第２の薄膜領域２６２１の上面に形成される。いくつかの実施形態において、差異のある表面層は、第１のカバー層２６１２の領域と第２のカバー層２６２２の領域を交互にすることによって形成される。
いくつかの実施形態によると、方法は、第１のカバー層と第２のカバー層の疎水性を調整するために、第１の材料と第２の材料を選択して、差異のある疎水性／親水性表面を形成するために提供される。
いくつかの実施形態において、差異のある疎水性／親水性表面は、水をはじく無極性分子領域と水分子とともにイオンまたは水素結合を形成できる極性分子領域を交互にして有することができる。いくつかの実施形態において、方法は、無機酸化ケイ素ＳｉＯ２と例えば陽極酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化タンタル（Ｔａ２Ｏ５）、酸化ニオブ（Ｎｂ２Ｏ５）、酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）、酸化チタン（ＴｉＯ２）など、１またはそれ以上の様々な金属酸化物を含む金属酸化物材料の領域を交互にして第１の形成ステップを含む。これらの交互する領域は、さらに以下に記載されるように、Ｓｉまたはガラス基板上の標準の半導体薄膜堆積及びフォトリソグラフィプロセスを用いて形成されることができる。
次に、金属酸化物表面は、表面特性を変えるために処理されることができる。１つの方法は、温度範囲８０℃から１００℃で、ホスホン酸の固有のｐＨ（ｐＨ＝２）内で親水性ポリマの一種である、ポリビニルホスホン酸（ＰＶＰＡ）を用いてそれを選択的に覆うことである。特定の実施形態において、処理は、例えば９０℃で行われることができる。いくつかの場合において、処理は、比較的早く、例えば２分未満であることができる。このステップの後に、共有結合の形成を支持することを目的とされるドライアニールステップが続く。ドライアニールプロセスは、例えば８０℃で約１０分など、適切な温度で行われる。この反応は、選択的であり、すなわち反応は、ＳｉＯ２表面で起きない。
別の方法は、水溶液からリン酸アルキルアンモニウムの吸着に基づいて、自己組織化単分子膜（ＳＡＭ）によって金属酸化物領域を選択的に覆うことである。ＳＡＭ形成は、同じ条件の下ではＳｉＯ２表面で起きない。覆われた表面疎水性は、溶液を形成する水性ＳＡＭの形成によって調整され、水の接触角は、５０から１１０°の範囲である。いくつかの場合において、水の接触角は、２０から１３０°の範囲である。共有結合は、アニールの間に形成され、未反応材料は、脱イオン水によって洗い流される。
ＰＶＰＡまたはリン酸塩処理の後、基板は、乾かされ、例えばフッ素化アルキルシラン、ジアルキルシランなど、疎水性シランで処理される。その代わりに、基板は、乾かされ、例えば溶液または化学気相成長のヒドロキシアルキル末端シランなど親水性シランで処理される。これらの処理は、ＳｉＯ２表面と安定な共有結合を形成し、表面を金属酸化物表面の疎水性に作用することなく、疎水性または親水性に変えることができる。
異なる疎水性の異なる有機化学物質を備える無機ＳｉＯ２及び金属酸化物表面の高選択表面処理によって、差異のある疎水性／親水性表面は、半導体プロセスによるウエル画定パターンで作られることができる。
図２７Ａ－２７Ｆは、本発明のいくつかの実施形態による差異のある表面領域を有する図２６の装置構造を形成するための方法を描く断面図である。差異のある表面を有する装置構造を形成するための方法は、基板を提供するステップと、基板に第１の薄膜領域と第２の薄膜領域を交互に有する表面層を形成するステップとを含む。表面層は、第１の材料にさらされて第１の薄膜領域上で、第２の薄膜領域上でない領域に第１のカバー層を形成する。表面層は、その後第２の材料にさらされ、第２の薄膜領域上で、第１のカバー層によって今覆われている第１の薄膜領域上でない領域に第２のカバー層を形成する。方法は、第１のカバー層と第２のカバー層の疎水性を調整するために第１の材料と第２の材料を選択するステップを含む。
図２７Ａは、基板に形成された薄膜層を示す。図２７Ａにおいて、薄膜層２７２０は、基板２７０１上に形成される。基板２７０１は、例えばガラスまたは半導体など、任意の適切な材料で作られる。半導体基板は、例えばシリコン、シリコン上のＩＩＩ－Ｖ族、グラフェンオンシリコン、シリコンオンインシュレータ、それらの組み合わせなど、様々な半導体材料を含むことができる。基板２７０１は、図１４のむき出しのウエハ３０１と同様にむき出しのウエハであることができる。基板２７０１は、また回路構造に様々な装置を含むことができる。例えば、基板２７０１は、ＣＭＯＳイメージセンサ層１０、ＣＭＯＳプロセス回路層２０、スタック層３０を含む図１に描かれる半導体ウエハ１００と同様であることができる。任意に、基板２７０１は、また図１のパッシベーション層１２１と同様な、上部パッシベーション層または絶縁層（図示せず）を含むことができる。パッシベーション層は、任意の適切な保護材料を含む。例えば、パッシベーション層は、例えば窒化ケイ素、酸化ケイ素、他の誘電体材料、またはそれらの組み合わせなど、材料を含むことができる。パッシベーション層は、例えば化学気相成長（ＣＶＤ）、低温プラズマ化学気相成長（ＬＰＣＶＤ）、プラズマ化学気相成長（ＰＥＣＶＤ）、スパッタリング、物理気相成長（ＰＶＤ）、及び原子層堆積（ＡＬＤ）などの従来の半導体薄膜堆積技術によって堆積される。
図２７Ａにおいて、薄膜層２７２０は、基板２７０１上に形成される。実施形態において、薄膜層２７２０は、例えばＳｉＯ２など無機酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態において、薄膜層２７２０は、シリコン、窒化ケイ素、金属酸化物など、またはその組み合わせを含むことができる。薄膜層２７２０は、またシラン処理される他の材料を含むことができる。薄膜層２７２０は、上記された従来の半導体薄膜堆積技術を用いて基板２７０１上に形成されることができる。
図２７Ｂは、第１の薄膜層２７２０上に形成された第２の薄膜層２７１０を示す。いくつかの実施形態において、２７１０は、金属酸化物または金属を含むことができる。適切な金属酸化物は、例えば、陽極酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化タンタル（Ｔａ２Ｏ５）酸化ニオブ（Ｎｂ２Ｏ５）、酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）、及び酸化チタン（ＴｉＯ２）を含むことができる。薄膜層２６１０は、また例えばタングステン、チタン、窒化チタン、銀、タンタル、酸化タンタル、ハフニウム、クロム、白金、タングステン、アルミニウム、金、銅、その組み合わせまたは合金などの金属材料を含むことができる。薄膜層２６１０は、また上記された従来の半導体薄膜堆積技術を用いて形成されることができる。
図２７Ｃは、薄膜層２７１０に形成されたパターンマスク層２７３０を示す。マスク層２７３０は、薄膜層２７１０の領域をさらす開口を含む。マスク層２７３０は、例えばスピンコーティング、ディッピング、及び／またはそれらなどの任意の適切な方法によって塗布される。マスク層２７３０は、また例えばフォトレジストなど、任意の適切な材料を有する。図２７Ｃで示されるように、マスク層２７３０は、従来の半導体リソグラフィ技術により開口がパターニングされる。いくつかの実施形態において、マスク層２６３０は、エッチングマスクとして役立つための適切なエッチング選択性を有する適切な薄膜材料のパターニングされた層である、ハードマスクであることができる。
パターンマスク層２７３０が形成された後、薄膜層２７１０のさらされた部分２７１７を取り除くためにエッチングプロセスを実行する。エッチングプロセスは、従来の半導体プロセス技術により実行される。その後、パターンマスク層２７３０は、従来の半導体プロセス技術によって取り除かれることができる。結果として生じる装置構造は、図２７Ｄに描かれる。
図２７Ｄは、本発明のいくつかの実施形態による薄膜層２７１０の薄膜領域２７１１との薄膜層２７２０の薄膜領域２７２１を交互に有する装置構造の断面図を示す。パターニングプロセスの後、複数の第１の薄膜領域２７１１と複数の第２の薄膜領域２６２１を含む表面層は、基板２７０１上に形成される。
図２７Ｅは、薄膜領域２７１１上に選択的に形成されるカバー層２７１２を示す。選択カバー層の形成は、カバー層２７１２が薄膜領域２７１１の上面で形成されるが、薄膜領域２７２１の上面で形成されないように適切な第１の材料に装置構造をさらすことによって実行される。薄膜領域２７１１及び２７２１における材料に依存して、様々な材料が、以下に詳細に記載されるように用いられることができる。材料の処理の後、アニールプロセスが薄膜領域２７１１上にカバー層２７１２を選択的に形成するために実行されることができる。アニールプロセスは、７０℃から９０℃の範囲の温度で５から１５分実行されることができる。実施例として、ドライアニールプロセスは、８０℃の温度で１０分実行される。未反応の材料は、ＤＩ（脱イオン化）水でリンスプロセスによって取り除かれる。
図２７Ｆは、第２の薄膜領域２７２１の上面上に選択的に形成された第２のカバー層２７２２を示す。選択カバー層の形成は、カバー層２７２２が薄膜領域２７２１の上面で形成されるが、カバー層２７１２を備える薄膜領域２７１１の上面で形成されないように、適切な第２の材料に装置構造をさらすことによって実行される。薄膜材料２７１１及び２７２１のための材料に依存して、様々な材料が以下に詳細に記載されるように用いられる。第２の材料によるプロセスの後、図２７Ｆは、本発明のいくつかの実施形態による差異のある表面領域２７１２及び２７２２を備える表面層２７０２を有する図２６の装置構造２６００と同様な、装置構造２７００の断面図を示す。示されるように、装置構造２７００は、基板２７０１を含む。複数の第１の薄膜領域２７１１と複数の第２の薄膜領域２７２１を含む表面層２７０２は、基板２７０１に配置される。
第１のカバー層２７１２は、第１の薄膜領域２７１１の上面に形成され、第２のカバー層２７２２は、第２の薄膜領域２７２１の上面に形成される。この実施形態において、差異のある表面層は、第１のカバー層２７１２の領域及び第２のカバー層２７２２の領域を交互にすることによって形成される。
いくつかの実施形態において、差異のある表面領域は、親水性表面と疎水性表面を交互にすることを含む。いくつかの実施形態において、差異のある表面領域は、正電荷の表面と負電荷の表面を交互にすることを含む。以下の記載において、薄膜領域２７１１は、第１の薄膜領域を指し、薄膜領域２７２１は、第２の薄膜領域を指す。カバー層２７１２は、第１の材料による第１の薄膜領域の間の反応によって形成される第１のカバー層を指す。カバー層２７２２は、第２の材料による第２の薄膜領域の間の反応によって形成される第２のカバー層を指す。
いくつかの実施形態において、第１の薄膜領域は、上記で記載されるように、金属酸化物または金属の薄膜を含むことができる。その結果、金属酸化物または金属は、処理を受け、例えばＰＶＰＡ（ポリビニルホスホン酸）などホスホン酸にさらされる。いくつかの実施形態において、処理は、８０℃から１００℃の温度範囲で１から３分実行される。例えば、処理は、９０℃で２分実行される。この処理は、親水性カバー層を形成することができる。
いくつかの実施形態において、金属酸化物または金属は、ＳＡＭ（自己組織化単分子）プロセスでリン酸塩にさらされる処理を受ける。例えば、ヒドロキシドデシルリン酸塩のアンモニアの塩、ＯＨ－ＤＤＰＯ４（ＮＨ４）２を用いたＳＡＭプロセスは、約１１０°の接触角を備える疎水性カバー層を形成することができる。別の実施例において１２ヒドロキシドデシルリン酸塩（ＯＨ－ＤＤＰＯ４）を用いるＳＡＭプロセスは、約５０°の接触角を備える親水性カバー層を形成することができる。さらなる他の実施例において、異なるリン酸化合物の混合物を用いるＳＡＭプロセスは、５０から１１０°に及ぶ接触角を備える異なる疎水性を備えたカバー層を形成することができる。さらに、異なるリン酸塩の適切な組み合わせによって、異なる疎水性を備えるカバー層が例えば２０から１３０°に及ぶ接触角を備えて形成されることができる。
第１のカバー層が金属酸化物または金属薄膜上に形成された後、第２のカバー層は、例えば無機酸化ケイ素などの第２の薄膜領域の領域に選択的に形成される。例えば、疎水性カバー層は、例えばフッ素化アルキルシラン、ジアルキルシランなど、疎水性シランに装置を処理することによって形成されることができる。その代わりに、親水性カバー層は、例えばヒドロキシアルキル末端シランなど、親水性シランに装置を処理することによって形成されることができる。シラン化合物の適切な選択によって、第２のカバー層は例えば無機酸化ケイ素などの第２の薄膜領域上のみで、第１の薄膜材料上にすでに形成された第１のカバー層上でない領域に形成されることができる。無機酸化ケイ素に加えて、第２の薄膜領域は、また例えばシリコン、窒化ケイ素、金属酸化物、またはその組み合わせなどの材料を含む。
上記されたプロセスにおいて、第１の薄膜領域２６１０と第２の薄膜層２６２０を交互にすることは、第１の薄膜領域２６１０が第２の薄膜領域２６２０上に形成されるように順序に従って形成される。いくつかの他の実施形態において、第２の薄膜領域２６２０は、図２８Ａ－２８Ｃに以下に描かれるように、第１の薄膜領域２６１０上に形成されることができる。
図２８Ａ－２８Ｃは、本発明の代替の実施形態による差異のある表面領域を有する図２６の装置構造を形成する方法を描く断面図である。
図２８Ａは、薄膜層２８１０と薄膜層２８２０の表面領域を交互に有する装置構造の断面図を示す。図２８Ａにおいて、複数の第１の薄膜領域２８１１と複数の第２の薄膜領域２８２１を含む表面層は、基板２８０１上に形成される。
図２８Ａの装置構造は、図２７Ｄの装置構造と同様であり、図２７Ｄの第１の薄膜層２７１０に対応する第１の薄膜層２８１０と図２７Ｄの第２の薄膜層２７２０に対応する第２の薄膜層２８２０を備える。図２７Ｄと図２８Ａの構造の間の１つの差異は、第１の薄膜層２８１０が第２の薄膜層２８２０の下にあることである。図２８Ａの装置構造は、逆の薄膜層の形成順序で、図２７Ａ－２７Ｃに記載されるような同様なプロセスを用いて形成されることができる。
図２８Ｂは、薄膜領域２８１１上に選択的に形成されるカバー層２８１２を示す。選択カバー層の形成は、カバー層２８１２が薄膜領域２８１０の上面上に形成されるが薄膜領域２８２０の上面上に形成されないように、適切な第１の材料に装置構造をさらすことによってなされる。処理プロセス及びアニールプロセスは、図２７Ｅのカバー層２７１２に対応するカバー層２８１２を備える図２７Ｅに関連して記載されるプロセスと同様である。
図２８Ｃは、第２の薄膜領域２８２１の上面上に選択的に形成された第２のカバー層８２２を示す。選択カバー層の形成は、カバー層２２２が薄膜領域２８２１の上面上に形成されるが、カバー層２８１２を備える薄膜領域２８１１の上面上に形成されないように、適切な第２の材料に装置構造をさらすことによってなされる。処理プロセスは、図２７Ｆに関連して記載されたプロセスと同様である。第２の材料によるプロセス後、図２８Ｃは、差異のある表面領域２８１２及び２８２２を備える表面層２８０２を有する装置構造２８００の断面図を示す。図２８Ｃに示されるように、装置構造２８００は、基板２８０１を含む。複数の第１の薄膜領域２８１１と複数の第２の薄膜領域２８２１を含む表面層２８０２は、基板２８０１上に配置される。
第１のカバー層２８１２は、第１の薄膜領域２８１１の上面上に形成され、第２のカバー層２８２２は、第２の薄膜領域２８２１の上面上に形成される。この実施形態において、差異のある表面層は、第１のカバー層２８１２の領域及び第２のカバー層２８２２の領域を交互にすることによって形成される。
代替の実施形態において、図２７Ａ－２７Ｆ及び図２８Ａ－２８Ｃに描かれるプロセスは、変更される。例えば、表面層形成の順番は、表面処理のための薄膜材料と化合物の適切に選択することで逆にできる。いくつかの実施形態において、図２７Ｄ－２７Ｆにおいて、カバー層２７２２は、第１に図２７Ｄの構造の薄膜領域２７２１上に形成され、その後、カバー層２７１２が薄膜領域２７１１上に形成されることができる。同様に、図２８Ａ－２８Ｃにおいて、カバー層２８２２は第１に図２８Ａの構造の薄膜領域２８２１上に形成され、その後、カバー層２８１２は、薄膜領域２８１１上に形成されることができる。
本明細書に記載されるプロセスは、ある順番で実行されるある数のステップに対して記載されるが、追加のステップが、明確に示され及び／または記載されないものが含まれることが期待される。さらに、示され記載されたステップより少ないステップが記載された実施形態の範囲から逸脱することなく含まれることが期待される（すなわち１またはいくつかの記載されたステップは任意である。）。さらに、本明細書で記載されたステップは、記載されたものと異なる順番で実行されることができることが期待される。
例えば、第１及び第２の薄膜領域は、金属または金属酸化物、または酸化ケイ素であることができる。上記実施例であるにしても、金属酸化物上のホスホン酸またはリン酸塩によって形成されるカバー層は、第１に形成され、その後酸化ケイ素上のシランによって形成されるカバー層が続く。いくつかの実施形態において、第１のカバー層は酸化ケイ素上のシランによって第１に形成され、その後第２のカバー層が金属酸化物上のホスホン酸またはリン酸塩によって形成されることができる。いくつかの実施形態において、金属酸化物上のホスホン酸またはリン酸塩による処理は、その後上記されたようにアニールプロセスが続く。
ＶＩ．生物学的または化学的分析のためのバイオセンサ及びその製造方法
ＣＭＯＳイメージセンサは、デジタルカメラ、医療画像装置、レーダ装置などを含む電子画像装置に使用を見つける。集積回路と一連のフォトダイオードを用いることで、ＣＭＯＳイメージセンサは、光を捕らえ、それを電気信号に変換することができる。
ＣＭＯＳイメージセンサは、典型的にチップで実行される。チップは、それぞれの画素において増幅器を有する。チップに増幅器を多く含むと、光の捕獲の領域が少なくなることをもたらすが、他の部品は、フォトダイオードにさらなる光を導くためにチップ上に一体化されることができる。例えば、マイクロレンズは、フォトダイオードに光を導くためにフォトダイオードの前に設置される。さらにフォトダイオードに達する光の量を増加するために、裏面照射（ＢＳＩ）が用いられることができる。ＢＳＩは、集積回路配線の下及び間の代わりに、効果的に光源の近くにフォトダイオードを設置し、破壊的な界面を減らす。ＢＳＩ ＣＭＯＳセンサは、また他の利点を有する。例えば、ＢＳＩ ＣＭＯＳセンサは、低動作電圧、低消費電力、高効率、及び低ノイズを有する。
ＢＳＩ ＣＭＯＳイメージセンサは、典型的に光検出領域及び電子回路領域の２つの機能領域を有する。光検出領域は、アレイに配置され、光強度を検出する金属酸化物半導体（ＭＯＳ）トランジスタと連結されたフォトダイオードを含む。電子回路領域は、例えばＭＯＳトランジスタからデータを処理するための他の装置へなど、ＭＯＳトランジスタと外部接続の間の接続を提供する。
実際には、ＢＳＩ ＣＭＯＳイメージセンサは、入射光を異なる光の波長帯に分けるフィルタを用いる。光は、基板上のフォトダイオードによって受光され、異なる強度の電気信号に変換される。例えば、入射ビームは、赤、緑、及び青に分けられ、それぞれの色のためのそれぞれのフォトダイオードによって受光される。それぞれのフォトダイオードは、検出した光強度を電気信号に変換する。これは、電荷を蓄積するフォトダイオードによって達成される。例えば、光の強度がより高いと、フォトダイオードに蓄積される電荷はより高くなる。蓄積された電荷は、その後色及び明るさに相互に関連付けられることができる。
上記された使用に加えて、ＣＭＯＳイメージセンサは、また生物学的または化学的分析のために用いられる。そのような分析のために、生物学的または化学的サンプルは、フォトダイオードの上方に置かれ、生物学的または化学的サンプルによって放出された光は、フォトダイオードに検出される。サンプルの蛍光または化学発光は、フォトダイオードによって検出され、色及び明るさが測定される。この色及び明るさは、生物学的または化学的サンプルを識別するために用いられる。
本発明の実施形態は、生物学的または化学的分析のための改良したバイオセンサを提供することによって、従来のアプローチに関連する欠点に対処する。本発明の実施形態によると、ＢＳＩ ＣＭＯＳイメージセンサは、サンプルの蛍光または化学発光を効率的に分析し測定するために用いられることができる。この測定された値は、サンプルを識別することを助けるために用いられることができる。本発明の実施形態は、また生物学的または化学的分析のための改良したバイオセンサを製造する方法を提供する。本明細書で用いられるように、用語「バイオセンサ」は、ＤＮＡ及び枝分かれしたまたはさもなければ誘導体化された核酸によって実例を挙げられる、生物分子、特に核酸高分子内に、またはそれに取り付けられる光放出物質を測定するための装置を指すために用いられる。本明細書で用いられるように、用語「核酸高分子」は、例えばＤＮＢまたは一本鎖の実施形態を指す。
本発明のいくつかの実施形態によると、バイオセンサが提供される。バイオセンサは、裏面照射相補型金属酸化物半導体（ＣＭＯＳ）イメージセンサを含む。裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサは、電子回路層と電子回路層上の光検出層を含む。光検出層は、基板層と電子回路層と接触するフォトダイオードを含む。受光面は、電子回路層の反対のフォトダイオードの表面によって定義される。バイオセンサは、またフォトダイオード上のカラーフィルタ材料を含むことができる。バイオセンサは、また核酸高分子を受け入れ、核酸高分子からの光を吸収するまたは核酸高分子から受光面への光を通すための大きさで機能的にされたカラーフィルタ材料上のスポットまたはウエルを含むことができる。
いくつかの実施形態による製造方法は、裏面照射相補型金属酸化物半導体（ＣＭＯＳ）イメージセンサを提供するステップを備える。裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサを提供するステップは、電子回路を提供するステップと、電子回路層上に光検出層を提供するステップを含む。光検出層は、基板層と電子回路層に接触するフォトダイオードを含む。受光面は、電子回路層と反対のフォトダイオードの表面によって定義される。方法は、またフォトダイオード上にカラーフィルタ材料を堆積するステップを含む。方法は、また核酸高分子を受け入れ、核酸高分子からの光を吸収するまたは核酸高分子から受光面への光を通すための大きさで機能的にされたカラーフィルタ材料上のスポットまたはウエルを提供するステップを含むことができる。
いくつかの実施形態によるＤＮＡシーケンスの方法は、核酸高分子の特定の位置においてヌクレオチド塩基を識別する蛍光標識で核酸高分子を標識付けするステップを含むプロセスを反復して実行するステップを備える。プロセスは、さらに核酸高分子に関連する蛍光標識を検出するステップを含む。蛍光標識を検出するステップは、励起光で核酸高分子に光を当てるステップを含む。核酸高分子は、励起光を吸収し、カラーフィルタを通って、裏面照射相補型金属酸化物半導体（ＣＭＯＳ）イメージセンサのフォトダイオード上に放出された光を伝達する。蛍光標識を検出するステップは、さらにフォトダイオードにおいて受光された放出光の少なくとも１つのパラメータにおいて測定するステップを含む。蛍光または化学発光標識を検出するステップは、さらに蛍光標識と放出光の少なくとも１つのパラメータを相互に関連付けるステップを含む。プロセスは、さらに核酸高分子から蛍光標識を取り除くステップを含む。限定なく、本発明の実施形態のバイオセンサは、合成によるシーケンス（ＳＢＳ）、ライゲーションによるシーケンス、ｃＰＡＬシーケンス、パイロシーケンス、及び前記組み合わせを実行するために用いられる。
図２９－４２は、本発明の実施形態によるバイオセンサの製造の様々な段階を記載する。製造及び構造の他の実施形態は、当業者にとってこの記載から明らかであろう。そのため次の記載は限定なく説明であることを意図する。
容易に読むために、以下の文章は、セクションに編成されている。しかしながら、１つのセクションにおける主題の記載（例えば高分子、フィルタ、シーケンス方法など）は、また他のセクションの主題に適用できることが理解されるであろう。
本発明の実施形態によるバイオセンサは、特定の使用に限定されない。１つの態様において、本発明の実施形態のバイオセンサは、超並列ＤＮＡシーケンスにおいて特定の使用を見つける。ＤＮＡシーケンス技術は、周知であり（例えばＤｒｍａｎａｃら、２０１０、「自己組織化ＤＮＡナノアレイの非連鎖塩基読み取りを用いたヒトゲノムシーケンス」、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２７：７８－８１；Ｓｈｅｎｄｕｒｅ＆Ｊｉ、（２００８、次世代のＤＮＡシーケンス」、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２６：１１３５－４５）参照）、そのため以下のセクションで一般の用語でのみ記載される。次の段落は、以下に記載されるバイオセンサのある特徴がさらに容易に理解されるように、シーケンスの簡単な最初の議論と関連する専門用語を提供する。
様々なＤＮＡシーケンス法が知られている。多くのアプローチにおいて、大きな高分子（例えばゲノムＤＮＡ）は、多くの小さなフラグメントに壊され、それぞれは特徴的なＤＮＡ配列を有する。アレイベースの技術において、フラグメントは、アレイのそれぞれの位置が単一特性配列を備えるＤＮＡフラグメントを含むように基板上の位置の配列に分配される。シーケンス情報（「読み取り」）は、同時に数千、またはしばしば数百万の位置のそれぞれにおいてＤＮＡから得られ、コンピュータによって組み立てられる。ほとんどのシーケンスアプローチにおいて、フラグメントは、シーケンス測定の前に増幅される。増幅は、それぞれの位置におけるフラグメントの位置決めの前、それぞれの位置においてフラグメントの位置決めの後、または位置決めの前及び後の両方で、起こる。増幅ステップは、シーケンスプロセスで「鋳型」として役立つ「単位複製配列」を作り出す。それゆえ、説明のために、増幅は、アレイのそれぞれの位置において一本鎖コンカテマ（例えばＤＮＡナノボール）を作り出すためにＲＣＡを用いる、またはそれぞれの位置において同じシーケンスを備えるＤＮＡ分子のクローン集団（またはクラスタ）を作り出すためにブリッジＰＣＲを用いる。
「ＤＮＡ高分子」などへの言及は、ＤＮＡナノボール、枝分かれした構造、及びクラスタクローン集団（すなわち単一分子より多い）またはそれらの前駆体を含むことが理解されるであろう。さらに、「ＤＮＡ高分子」などは、例えばプライマ及びプライマ伸長または他のプロセスによって作り出される及び成長鎖などの予備ＤＮＡ分子を含む。多くのシーケンス技術において、それは、バイオセンサのフォトダイオードによって検出される光を放出する検出可能な（例えば蛍光または化学発光）色素を備える（または標識付けされる）予備ＤＮＡ分子である。それゆえ、例えば「励起光源で核酸高分子に光を当て、高分子から放出された光を検出するステップ」との文言は、「励起光源にＤＮＡナノボールまたはクローンクラスタ及び関連する標識付けされた予備分子をさらし、標識付けされた予備分子の色素から放出された光を検出するステップ」を包含することが理解されるであろう。
アレイベースのシーケンス方法、本発明の実施形態のバイオセンサにおいて、ＤＮＡ高分子は、ウエルまたは「スポット」上の基板に置かれる。ウエルまたはスポットは、高分子を受け入れ保持することができる。しばしば、スポットは、「個々に空間が空いた領域」または「パッド」と呼ばれ、核酸高分子を受け入れるように機能的にされた基板を備え、スポットは、ＤＮＡ高分子がそのような領域に結合しない意味で「不活性」である領域によって分離される。例えば、限定なく、上記Ｄｒｍａｎａｃ ２０１０参照。「ウエル」はＤＮＡ高分子に境界または障壁を形成する壁を備えるある種のスポットである。文脈から明確である場合を除いて、以下の「スポット」への言及は、ウエルを含む。
本発明の実施形態のバイオセンサにおいて、スポットは、一般に均一な大きさを有し、規則的な（すなわちランダムでない）アレイとして構造化される。アレイのスポットは、一般に直線的なパターン、しばしば行と列で構造化されるが、他の規則的なパターン（例えばらせん）が用いられてもよい。アレイのスポットは、特徴のある大きさ、ピッチ、及び密度を有する。スポット自身は、円、正方形、六角形または他の形状である。以下の議論において、スポットは、一般に円であると推測される（すなわち直径を有するとして記載されることができる）。「直径」への言及は、また他の形状のスポットの長さの大きさを指す（例えば、対角線、長さまたは幅）。それゆえ、本明細書で用いられるように、「長さの大きさ」は、円の直径、正方形の幅、対角線などを指すことができる。本発明の実施形態のバイオセンサの文脈において、スポットの大きさは、２つの意味がある。第１に、スポットは、単一標的配列への占有を制限する方法で大きさにされ及び／または機能的にされる。これは、単一ＤＮＡナノボール（単一標的配列のコンカテマ）または単一標的配列を備えるクローンクラスタである。例えば、全ての目的において本明細書に援用する米国特許第８，１３３，７１９号、米国特許出願公開第２０１３／０１１６１５３号参照。第２に、一般にスポットは、それぞれのフォトダイオードが単一スポットからの放出光を受光するように下に横たわるフォトダイオードに対する大きさ及び位置決めされる。いくつかの実施形態において、スポットのアレイは、１対１相関で、対応するフォトダイオード（及び／またはカラーフィルタ）のアレイ状に位置決めされる。すなわち、個々のスポットにおいて例えばＤＮＡ高分子から放出された光は、下に横たわるフィルタを通り、フィルタによって遮断されない光は、フィルタと関連する単一のフォトダイオードによって検出され、または個々のスポットにおいて例えばＤＮＡナノボールから放出された光は、複数の下に横たわるフィルタを通り、それぞれのフィルタは（特定の波長において固有の）フィルタと関連し、それぞれのフィルタは単一のフォトダイオードと関連し、フィルタによって遮断されない光は、関連するフォトダイオードによって検出される。それゆえ、また以下に議論されるように、いくつかの実施形態において、単一のスポットから放出された光は、１より多いフォトダイオード（例えば２、３，４などの）フォトダイオードによって検出される。これらの実施形態において、単一のスポットに関連する複数のフォトダイードのグループは、フォトダイオードの「ユニットセル」を指す。スポット及びフィルタ（例えば単一のフィルタまたはユニットセル）は、ユニットセルのそれぞれのフォトダイオードが同じ単一のスポットから放出された光を受けるように、バイオセンサに配置される。さらに、いくつかの実施形態において、フォトダイオードの受光面の領域、または同じスポットに関連する複数のフォトダイオードの受光面の複合領域は、（光が放出される）スポットの領域未満である。別の言い方をすれば、スポットの境界が、フォトダイオードの受光面に投影された場合、受光面内に含まれるようにスポットは、下に横たわるフォトダイオードより小さい。
周知なように、核酸シーケンスは、一般に蛍光または化学発光標識がシーケンスされたＤＮＡ鋳型（単位複製配列）を備える特定の方法で配列に関連され、関連が検出され、標識がもはや信号を放出しない意味において取り除かれる反復のプロセスを含む。例えば本明細書で援用する米国特許出願公開第２０１６／０２３７４８８号；米国特許出願公開第２０１２／０２２４０５０号；米国特許第８，１３３，７１９号；第７，９１０，３５４号；第９，２２２，１３２号；第６，２１０，８９１号；第６，８２８，１００号；第６，８３３，２４６号及び第６，９１１，３４５号参照。それゆえ、例えば「蛍光標識で核酸高分子を標識付けするステップ」は、スポット上に静止させられたＤＮＡ鋳型と標識付けされた予備分子を関連付けるステップを指すことが理解されるであろう。
図面に目を向けると、図２９は、いくつかの実施形態による裏面照射（ＢＳＩ）ＣＭＯＳイメージセンサ１００の断面図である。ＢＳＩ ＣＭＯＳイメージセンサ１００は、第１の誘電体層１１０を含む。誘電体であるように記載されるが、第１の誘電体層１１０は任意の適切な絶縁材料を含むことが期待される。第１の誘電体層１００は、金属配線１１３を含む。金属配線１１３は、集積回路材料と外部接続を含む。一緒に、第１の誘電体層１００と金属配線１１３は、集合的に本明細書でＢＳＩ ＣＭＯＳイメージセンサの「電子回路層」を指す。
基板層１１５は、第１の誘電体層１１０及び金属配線１１３上に提供される。基板層１１５は、例えばシリコン、シリコン上のＩＩＩ－Ｖ族、グラフェンオンシリコン、シリコンオンインシュレータ、その組み合わせなど、任意の適切な材料で作られる。基板層１１５は、光検出部品（例えばフォトダイオード１１７）が、位置決めされる開口を含む。フォトダイオード１１７に関して本明細書で記載されるが、任意の光検出部品が用いられることが期待される。フォトダイオード１１７は、測定された光を電流に変換するように構成される。フォトダイオード１１７は、例えば他のＭＯＳトランジスタなど他の部品に電流を伝えるＭＯＳトランジスタ（図示せず）のソース及びドレインを含む。他の部品は、電流をデジタル信号に変換するリセットトランジスタ、電流源フォロワまたはローセレクタなどを含む。一緒に、基板層１１５及びフォトダイオード１１７は、集合的に本明細書でＢＳＩ ＣＭＯＳイメージセンサの「光検出層」を指す。
フォトダイオード１１７は、金属配線１１３と接触し、金属配線１１３によって外部接続にデジタル信号を通信する。図２９に描かれるＢＳＩ ＣＭＯＳイメージセンサ１００において、受光面は、フォトダイオードの１１７上部に（すなわち、電子回路層に接触しない、電子回路層と反対の表面上に）置かれ、入射光は、この受光面においてフォトダイオード１１７によって受光される。
図３０によると、バイオセンサ２００を組み立てるために、第１のパッシベーション層１２０は、ＢＳＩ ＣＭＯＳイメージセンサ１００の基板層１１５及びフォトダイオード１１７上に従来の半導体プロセス技術（例えば、低温プラズマ化学気相堆積）によって堆積される。第１のパッシベーション層１２０は、任意の適切な保護材料を含む。例えば、第１のパッシベーション層１２０は、例えばシリコン、酸化物、金属、その組み合わせなどの材料を含む。第１のパッシベーション層１２０は、本明細書でさらに記載されるように、後のエッチング工程のためのエッチストップとして機能する。第１のパッシベーション層１２０は、アクティブ装置（すなわち、裏面照射ＣＭＯＳセンサ）を代替としてまたは追加的に保護する役目を果たす。第１のパッシベーション層１２０は、頻繁な使用によって引き起こされる摩耗からフォトダイオード１１７を代替としてまたは追加的に保護する役目を果たす。第１のパッシベーション層１２０は、透明である。１つの実施例において、第１のパッシベーション層１２０は、１００ｎｍ以下の厚さを有する。
Ａ．図３０のバイオセンサ２００
図３０は、いくつかの実施形態による、（例えば、高分子または高分子複合体の化学発光を検出するための）生物学的または化学的分析のために用いられるバイオセンサ２００を描く。バイオセンサ２００は、裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサ１００を含む。裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサ１００は、（第１の誘電体層１１０及び金属配線１１３からなる）電子回路層と（基板層１１５及びフォトダイオード１１７からなる）電子回路層上の光検出層を含む。フォトダイオード１１７は、電子信号が、電子回路層、及びいくつかの実施形態において、外部装置にフォトダイオード１１７から伝達されるように電子回路層に接触する。受光面は、電子回路層の反対のフォトダイオード１１７の表面によって定義される（すなわち、第１のパッシベーション層１２０に接触する表面）。
バイオセンサ２００は、さらに裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサ１００上の第１のパッシベーション層１２０、化学的または生物学的サンプルが分析のために置かれる第１のパッシベーション層１２０上またはそこに形成されるスポットまたはウエル（図示せず）を含む。いくつかの実施形態において、バイオセンサ２００は、生物分子の対応するアレイから光学信号（例えば蛍光または化学発光放出）を検出するために適応され、個々の生物分子は、以下により詳細に議論されるように、１またはそれ以上のフォトダイオードが生物分子から光を受けるように、１またはそれ以上のフォトダイオード上（例えばスポットまたはウエルに）に置かれる。
裏面照射ＣＭＯＳセンサ１００を用いるバイオセンサを組み立てるためのさらなる様々な実施形態がここから記載される。図３１によると、第１の金属層１２３Ａは、バイオセンサ２００の第１のパッシベーション層１２０上に従来の半導体プロセス技術によって堆積される（例えば金属堆積技術によって）。第１の金属層１２３Ａは、任意の適切な金属材料を含む。例えば、第１の金属層１２３Ａは、例えばタングステン、アルミニウム、金、銅、その組み合わせまたは合金などの材料を含む。いくつかの実施形態において、第１の金属層１２３Ａは、例えば第１のパッシベーション層１２０より厚い、厚い層である。例えば、第１の金属層１２３Ａは、最大３μｍである。
図３２によると、第１の金属層１２３Ａは、フォトダイオード１１７上の第１の開口を提供するためにエッチングされ、第１の金属層１２３Ｂを残す。第１の金属層１２３Ａは、例えばウエットエッチング、ドライエッチング、その組み合わせなど、任意の適切なプロセスによってエッチングされる。第１の金属層１２３Ａをエッチングするステップは、例えばマスクを使用することを含むことが期待される。エッチングは、例えば酸（例えば塩酸、フッ化水素酸、硝酸など）、酸化剤を含むアルカリ、その組み合わせなどの様々な材料のいずれかを用いて仕上げられる。第１の金属層１２３Ａをエッチングするために必要とされる酸の種類は、第１の金属層１２３Ａを形成するために用いられる材料に依存することが予期される。いくつかの実施形態において、第１の開口は、フォトダイオード１１７と中心間で位置合わせし、その後の使用においてフォトダイオード１１７の効率を最大化する。マスク（図示せず）は、フォトダイオード１１７上の開口を画定し、第１の金属層１２３Ｂを残ったままにし、第１のパッシベーション層１２０は、第１の金属層１２３Ａに開口をエッチングするときエッチストップの機能を果たす。本明細書で記載されるように、第１の金属層１２３Ｂの柱状のものは、分離したカラーフィルタによって受光する光を分離し、特定のカラーフィルタ向けの光を反射して、そのカラーフィルタまたは対応するフォトダイオード１１７に戻すことができる。
図３３によると、第２の誘電体層１２５は、従来の半導体プロセス技術によって第１の金属層１２３Ｂ上及び第１の開口に堆積される。いくつかの実施形態において、第２の誘電体層１２５は、第１の金属層１２３Ｂの全てのさらされた側面に形成される。誘電体であるとして記載されるが、第２の誘電体層１２５は、例えば窒化ケイ素、酸化タンタル、その組み合わせなど任意の適切な電気絶縁材料を含むことが期待される。第２の誘電体層１２５は、第１の誘電体層１１０と同じまたは異なる材料を有して形成されることができる。
図３４によると、カラーフィルタ材料１２７Ａは、第２の誘電体層１２５上に堆積される。いくつかの実施形態において、カラーフィルタ材料１２７Ａは、スピンコーティングによって堆積される。カラーフィルタ材料１２７Ａは、第２の誘電体層１２５によって作り出された開口を満たす。この実施形態において、カラーフィルタ材料１２７Ａは、また開口の間の第２の誘電体層１２５の部分に堆積される。それゆえ図３５によると、第２の誘電体層１２５の開口上の超過したカラーフィルタ材料１２７Ａは、例えば化学機械平坦化（ＣＭＰ）などによって取り除かれ、第２の誘電体層１２５の開口にカラーフィルタ材料１２７Ｂを残す。
しかしながら、いくつかの実施形態において、カラーフィルタ材料は、代替のプロセスを用いて形成されることが期待される。例えば、図３５において、カラーフィルタ材料１２７Ｂは、１より多い（例えば、２、３、４）の異なるカラーフィルタ材料１２７Ｂがフォトダイオード１１７上に置かれるように第２の誘電体層１２５の開口にのみ選択的に堆積される。いくつかの用途において、それぞれの異なるカラーフィルタ材料１２７Ｂは、分離したフォトダイオード１１７に関連する。
カラーフィルタ材料１２７Ｂは、例えば顔料ベースのポリマ、顔料ベースの色素、色素ベースのポリマ、樹脂または他の有機ベースの材料、その組み合わせなどを含む。カラーフィルタ１２７Ｂは、例えば、フォトダイオード１１７が、波長選択性がわずかであるまたはなく光強度を検出するだけで、それゆえ色情報を分離できないので、バイオセンサに必須である。
カラーフィルタ材料１２７Ｂは、青フィルタ材料、赤フィルタ材料、緑フィルタ材料、エメラルドフィルタ材料、シアンフィルタ材料、黄色フィルタ材料、マゼンタフィルタ材料、白フィルタ材料、その組み合わせなどを含む。それゆえ、カラーフィルタ材料１２７Ｂは、波長範囲によって入射光をフィルタし、分離してフィルタされた強度は、光の色についての情報を含む。例えば、赤カラーフィルタ材料１２７Ｂは、赤波長領域の光の強度について情報を得られる。青カラーフィルタ材料１２７Ｂは、青波長領域の光の強度について情報を得られる。緑カラーフィルタ材料１２７Ｂは、緑波長領域の光の強度について情報を得られる、などなどである。
いくつかの実施形態において、カラーフィルタ材料１２７Ｂは、単一色の材料を含む。例えば、カラーフィルタ材料１２７Ｂのそれぞれは、赤である。いくつかの実施形態において、カラーフィルタ材料１２７Ｂは、別個のフォトダイオード１１７に対応するそれぞれのカラーフィルタ材料１２７Ｂを備えて、異なる色の材料を含む。例えば、１つのカラーフィルタ材料１２７Ｂは、赤であり、隣のカラーフィルタ材料１２７Ｂは、緑である。図４２Ａは、２チャンネルカラーフィルタが用いられるそのような実施形態を描く。図４２Ａにおいて、高分子からの発光が赤カラーフィルタ材料１４２７Ｂ及び緑カラーフィルタ材料１４２７Ａ（例えば赤カラーフィルタ材料１４２７Ｂと緑カラーフィルタ材料１４２７Ａを重ね合わせる）に入るように、及びカラーフィルタ材料の異なる色を通って放出された光の波長が検出されるように、生物学的または化学的サンプル（例えばＤＮＡ高分子）は、スポットまたはウエル１４５０に位置決めされる。別の実施例において、２より多い囲むカラーフィルタ材料１２７Ｂは、異なる色の材料を含む。図４２Ｂは、４チャンネルカラーフィルタが用いられるそのような実施形態を描く。４チャンネルカラーフィルタは、赤である１つのカラーフィルタ材料１４２７Ｂ、黄色である１つのカラーフィルタ材料１４２７Ｄ、緑である１つのカラーフィルタ材料１４２７Ａ、青である１つのカラーフィルタ材料１４２７Ｃを含む。この実施例において、生物学的または化学的サンプルは、４つのカラーフィルタの交点においてスポットまたはウエル１４５０に置かれ、カラーフィルタ材料の４つの色を通って放出された光の波長を検出する。いくつかの実施形態において、スポットまたはウエル１４５０は、下に横たわるカラーフィルタ材料（及び対応するフォトダイオード）のそれぞれの上に横たわり、すなわちそれぞれの等しい領域のフィルタがスポットの下に横たわることに等しい。
図３６Ａは、バイオセンサ８００が組み立てられる実施形態を描く。図３６Ａによると、第２のパッシベーション層１３０は、第２の誘電体層１２５及びカラーフィルタ材料１２７Ｂ上に従来の半導体技術によって堆積される。第２のパッシベーション層１３０は、図３６Ｂに関して以下に記載されるようである。第１の材料層１３５は、第２のパッシベーション層１３０上に堆積される。第１の材料層１３５は、例えば窒化ケイ素、酸化タンタル、その組み合わせなど、任意の適切な材料を含む。第２の材料層１３７は、第１の材料層１３５上に堆積される。第２の材料層１３７は、例えば酸化ケイ素など、任意の適切な材料を含む。いくつかの実施形態において、第１の材料層１３５は、第２の材料層１３７の屈折率より高い屈折率を有する。いくつかの実施形態において、第１の材料層１３５は、第２のパッシベーション層１３０より高い屈折率を有する。それゆえ、図３６Ａの実施形態は、蛍光測定の場合の受光面に、励起光を効率よく供給する。例えば、第１の材料層１３５は、光学導波路の中心部を形成し、それにより励起光の伝達の損失を低くすることができる。いくつかの実施形態において、生物学的または化学的サンプルは、フォトダイオード１１７上の第２の材料層１３７上に（いくつかの実施形態において第２の材料層１３７上に形成される開口またはウエルに）置かれ、蛍光または化学発光は、本明細書でさらに記載されるようにフォトダイオード１１７によって測定される。図３６Ａに示される実施形態において蛍光を測定するとき、しかしながら励起光は、いくつかの実施例において、バイオセンサ８００の表面に沿って、横向きに検出される。
Ｂ．図３６Ａのバイオセンサ８００
それゆえ、図３６Ａは、いくつかの実施形態による生物学的または化学的分析のために用いられるバイオセンサ８００を描く。バイオセンサ８００は、裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサ１００を含む。裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサ１００は、（第１の誘電体層１１０及び金属配線１１３からなる）電子回路層と（基板層１１５及びフォトダイオード１１７からなる）電子回路層上の光検出層を含む。フォトダイオード１１７は、電子信号がフォトダイオード１１７から電子回路層に伝達し、いくつかの実施形態において、外部装置に伝達するように、電子回路層に接触する。受光面は、電子回路層と反対であるフォトダイオード１１７の表面（すなわち第１のパッシベーション層１２０と接触する表面）によって定義される。
バイオセンサ８００は、さらに裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサ１００上の第１のパッシベーション層１２０と第１のパッシベーション層１２０上の第１の金属層１２３Ｂを含む。第１の金属層１２３Ｂは、また基板層１１５上に置かれる。第１の金属層１２３Ｂは、第１の開口を含む。バイオセンサ８００は、さらに金属層１２３Ｂ及び第１のパッシベーション層１２０上の第２の誘電体層１２５を含む。第２の誘電体層１２５は、また金属層１２３Ｂの第１の開口に配置される。
バイオセンサ８００は、さらに第２の誘電体層１２５上で金属層１２３Ｂの第１の開口及びその上に、カラーフィルタ材料１２７Ｂを含み、カラーフィルタ材料１２７Ｂの上面は、金属層１２３Ｂ上の第２の誘電体層１２５の上面と平坦である。バイオセンサ８００は、さらに第２の誘電体層１２５及びカラーフィルタ材料１２７上の第２のパッシベーション層１３０を含む。バイオセンサ８００は、さらに第１の材料層１３５と第２の材料層１３７を含む。第１の材料層１３５は、第２の材料層１３７より高い屈折率を有する。生物学的または化学的サンプルは、本明細書でさらに記載されるように、分析のために第２の材料層１３７にまたは上に、形成されるスポットまたはウエル（図示せず）に置かれる。
図３６Ｂは、図３６Ａの代替の実施形態を描く。図３６Ｂによると、第２のパッシベーション層１３０は、第２の誘電体層１２５及びカラーフィルタ材料１２７Ｂ上に従来の半導体技術により堆積される。第２のパッシベーション層１３０は、例えば窒化ケイ素、酸化タンタル、その組み合わせなど、任意の適切な材料を含む。いくつかの実施形態において、第２のパッシベーション層１３０は、１またはそれ以上のｈｉｇｈ－ｋ材料を含む。第２のパッシベーション層１３０は、第１のパッシベーション層１２０と同じまたは異なる材料を含む。いくつかの実施形態において、第２のパッシベーション層１３０は、第１のパッシベーション層１２０より密度の高い材料で作られる。第２のパッシベーション層１３０は、いくつかの実施形態において、分析されるサンプルとカラーフィルタ材料１２７Ｂの間の保護材料の機能を果たす。いくつかの実施形態において、第２のパッシベーション層１３０は、その後のエッチング工程でエッチストップの機能を果たす。第２のパッシベーション層１３０は、透明である。
さらに図３６Ｂによると、第２の金属層１３３Ａは、第２のパッシベーション層１３０上に従来の半導体技術によって堆積される。第２の金属層１３３Ａは、例えばタングステン、アルミニウム、銅、その組み合わせなど、任意の適切な金属材料を含む。第２の金属層１３３Ａは、第１の金属層１２３Ｂと同じまたは異なる材料で作られる。第２の金属層１３３Ａは、入射または励起光を遮断する。
その後、図３７によると、第２の金属層１３３Ｂは、第２の金属層１３３Ａからエッチングされまたはパターニングされ、第２の金属層１３３Ａに第２の開口１５０Ａ－Ｃを作り出す。いくつかの実施形態において、第２の開口１５０Ａ－Ｃは、フォトダイオード１１７と中心間で位置合わせされる。いくつかの実施形態において、第２の開口１５０Ａ－Ｃは、１００ｎｍから１μｍの範囲で直径を有する。第２の開口１５０Ａ－Ｃは、カラーフィルタ材料１２７Ｂより小さい幅または直径を有する。いくつかの実施形態において、生物学的または化学的サンプルは、第２の開口１５０Ａ－Ｃに置かれ、サンプルからの放出光は、本明細書でさらに記載されるようにそれらの蛍光または化学発光を測定するために用いられる。第２の開口１５０Ａ－Ｃがカラーフィルタ材料１２７Ｂより小さい幅または直径である実施形態において、入射または励起光の遮断を増加し、サンプルの蛍光または発光の検出のノイズを小さくする。第２の開口１５０Ａ－Ｃの幅または直径は、ほぼ分析される生物学的または化学的サンプルの大きさに対応する。
Ｃ．図３７のバイオセンサ３７００
それゆえ、図３７は、いくつかの実施形態による生物学的または化学的分析のために用いられるバイオセンサ３７００を描く。バイオセンサ３７００は、裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサ１００を含む。裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサ１００は、（第１の誘電体層１１０及び金属配線１１３からなる）電子回路層と（基板層１１５とフォトダイオード１１７からなる）電子回路層上の光検出層を含む。フォトダイオード１１７は、電子信号がフォトダイオード１１７から電子回路層、いくつかの実施形態において外部装置に伝達するように電子回路層と接触する。受光面は、電子回路層と反対であるフォトダイオード１１７の表面（すなわち第１のパッシベーション層１２０と接触する表面）によって定義される。
バイオセンサ３７００は、さらに裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサ１００上の第１のパッシベーション層１２０と第１のパッシベーション層１２０上の第１の金属層１２３Ｂを含む。第１の金属層１２３Ｂは、基板層１１５上に配置される。第１の金属層１２３Ｂは、第１の開口を含む。バイオセンサ３７００は、さらに金属層１２３Ｂと第１のパッシベーション層１２０上の第２の誘電体層１２５を含む。第２の誘電体層１２５は、金属層１２３Ｂの第１の開口に配置される。
バイオセンサ３７００は、さらに第２の誘電体層１２５上で、金属層１２３Ｂの第１の開口及びその上のカラーフィルタ材料１２７Ｂを含み、カラーフィルタ材料１２７Ｂの上面は、金属層１２３Ｂ上の第２の誘電体層１２５の上面と平坦である。バイオセンサ３７００はさらに第２の誘電体層１２５及びカラーフィルタ材料１２７上の第２のパッシベーション層１３０を含む。バイオセンサ３７００は、さらに第２の開口１５０Ａ－Ｃを有する第２の金属層１３３Ｂを含む。第２の開口１５０Ａ－Ｃは、本明細書でさらに記載されるように、生物学的または化学的サンプルを受け入れるように構成されたスポットまたはウエルとして機能する。
図３７の実施の形態を再び参照して、さらに様々な製造技術は、図３８－４１に関して本明細書で記載されるように、さらに単一の強化のために実施される。図３８によると、マイクロレンズ１４０Ａは、第２のパッシベーション層１３０及び第２の金属層１３３Ｂ上で成長される。いくつかの実施形態において、マイクロレンズ１４０Ａは、フォトダイオード１１７と中心間で位置合わせする。マイクロレンズ１４０Ａは、例えばガラス、ポリマ、プラスチック、その組み合わせなど様々な材料を含む。マイクロレンズ１４０Ａは、カラーフィルタ１２７Ｂのそれぞれの上の装置において含まれ、カラーフィルタ１２７Ｂのそれぞれに放出光の焦点を合わせる。
マイクロレンズ１４０Ａは、例えばＣＭＯＳイメージセンサに関して用いられる共通のプロセスなど、任意の適切なマイクロレンズ製造プロセスによって成長される。１つの実施例として、フォトリソグラフィは、フォトレジストまたは紫外線硬化エポキシ材料上で実行され、材料は、マイクロレンズアレイ１４０Ａのアレイを形成するために溶かされる。別の実施例として、ガラスの小さな繊維が溶かされ、溶かされたガラスの表面張力がなめらかな球状の表面を形成する。球状表面ガラスは、その後マイクロレンズ１４０Ａを形成するために適切に取り付けられ、研磨される。さらに別の実施例において、複数のレンズウエハが精密に並べられ、接合され、マイクロレンズ１４０Ａとして用いられるマルチエレメントスタックを形成するためにダイスされる、ウエハレベルの光学素子（ＷＬＯ）が用いられる。
図３９によると、第３の金属層１４３Ａは、マイクロレンズ１４０Ａ上に従来の半導体プロセス技術により堆積される。第３の金属層１４３Ａは、例えばタングステン、アルミニウム、銅、その組み合わせなど、任意の適切な材料を含む。第３の金属層１４３Ａは、例えば第２の金属層１２３Ｂより薄い、比較的薄い層である。第３の金属層１４３Ａは、第１の金属層１２３Ｂ及び／または第２の金属層１３３Ｂと同じまたは異なる材料で作られる。
図４０によると、平坦層１４５Ａは、第３の金属層１４３Ａ上に堆積される。平坦層１４５Ａは、任意の適切な材料を含む。平坦層１４５Ａは、例えば、スピンコーティングによって、またはその他の適切な方法によって堆積される。平坦層１４５Ａは、第３の金属層１４３Ａの上部のさらされた表面を超えるならば、平坦層１４５Ａは、例えば機械化学平坦化（ＣＭＰ）によって平坦化され、第３の金属層１４３Ａの間の開口に平坦層１４５Ａを残し、実質的に平坦な上面を作り出す。
図４１によると、第３の開口１５５Ａ－Ｃは、平坦層１４５Ａ（平坦層１４５Ｂは残ったまま）、第３の金属層１４３Ａ（第３の金属層１４３Ｂは残ったまま）、及びマイクロレンズ１４０Ａ（マイクロレンズ１４０Ｂは残ったまま）を通ってエッチングされる。例えば、平坦層１４５Ｂは、第３の開口１５５Ａ－Ｃをエッチングするために、フォトレジスト（図示せず）でスピンコーティングされる。いくつかの実施形態において、第３の開口１５５Ａ－Ｃの幅は、第２の開口１５０Ａ－Ｃの幅に対応し、第２の金属層１３３Ｂはさらにエッチングされることを必要としない。第３の開口１５５Ａ－Ｃは、第２のパッシベーション層１３０までエッチングされ、第２のパッシベーション層１３０は、エッチストップの機能を果たす。いくつかの実施例において、第３の開口１５５Ａ－Ｃは、１００ｎｍから１μｍの直径を有し、カラーフィルタ材料１２７Ｂ及び／またはフォトダイオード１１７と中心間で位置合わせする。いくつかの実施形態において、生物学的または化学的サンプルは、第２のパッシベーション層１３０上の第３の開口１５５Ａ－Ｃに置かれ、サンプルの蛍光または化学発光は、本明細書でさらに記載されるように測定される。
Ｄ．図４１のバイオセンサ１３００
それゆえ、図４１は、いくつかの実施形態による生物学的または化学的分析のために用いられるバイオセンサ１３００を描く。バイオセンサ１３００は、裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサ１００を含む。裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサ１００は、（第１の誘電体層１１０及び金属配線１１３からなる）電子回路層と（基板層１１５及びフォトダイオード１１７からなる）電子回路層上の光検出層とを含む。フォトダイオード１１７は、電子信号がフォトダイオード１１７から電子回路層、いくつかの実施形態において外部装置に伝達されるように電子回路層に接触される。受光面は、電子回路層と反対のフォトダイオード１１７の表面（すなわち第１のパッシベーション層１２０に接触する表面）によって定義される。
バイオセンサ１３００は、さらに裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサ１００上の第１のパッシベーション層１２０と第１のパッシベーション層１２０上の第１の金属層１２３Ｂを含む。第１の金属層１２３Ｂは、また基板層１１５上に配置される。第１の金属層１２３Ｂは、第１の開口を含む。バイオセンサ１３００は、さらに金属層１２３Ｂ及び第１のパッシベーション層１２０上の第２の誘電体層１２５を含む。第２の誘電体層１２５は、また金属層１２３Ｂの第１の開口に配置される。
バイオセンサ１３００は、さらに第２の誘電体層１２５上で金属層１２３Ｂの第１の開口及びその上のカラーフィルタ材料１２７Ｂを含み、カラーフィルタ材料１２７Ｂの上面は、金属層１２３Ｂ上の第２の誘電体層１２５の上面と平坦である。バイオセンサ１３００は、さらに第２の誘電体層１２５及びカラーフィルタ材料１２７上の第２のパッシベーション層１３０を含む。バイオセンサ１３００は、さらに第２の開口１５０Ａ－Ｃを有する第２のパッシベーション層１３０上の第２の金属層１３３Ｂを含む。
バイオセンサ１３００は、さらに第２の金属層１３３Ｂ上のマイクロレンズ１４０Ｂ、マイクロレンズ１４０Ｂ上の第３の金属層１４３Ｂ、第３の金属層１４３Ｂ上の平坦層１４５を含む。第３の金属層１４３Ｂは、バイオセンサ１３００において多くの異なる目的を果たす。例えば、第３の金属層１４３Ｂは、カラーフィルタ材料１２７Ｂに入る入射光を遮断する助けになる。さらに、第３の金属層１４３Ｂは、曲がっているので、生物学的または化学的サンプルから任意の放出光がマイクロレンズ１４０Ｂを通り、第３の金属層１４３Ｂで反射され、カラーフィルタ材料１２７Ｂ、したがってフォトダイオード１１７の受光面に向かって戻される。言い換えると、フォトダイオード１１７によって測定された放出光の量は、最大化される。
平坦層１４５は、第３の金属層１４３Ｂ上で平坦な表面を形成する。マイクロレンズ１４０Ｂ、第３の金属層１４３Ｂ、および平坦層１４５は、いくつかの実施形態において、第２の開口１５０Ａ－Ｃと重なるところに形成された第３の開口１５５Ａ－Ｃを有する。例えば、第３の開口１５５Ａ－Ｃは、第２の開口１５０Ａ－Ｃと同じ幅を有する。しかしながら、いくつかの実施形態において、第３の開口１５５Ａ－Ｃは、第２の開口１５０Ａ－Ｃと異なる幅を有することが期待される。一緒に、第２の開口１５０Ａ－Ｃ及び第３の開口１５５Ａ－Ｃは、本明細書でさらに記載されるように、生物学的または化学的サンプルを受け入れるように構成されたスポットまたはウエルとして機能する。図４１の第３の開口１５５Ａ－Ｃは、図３７の第２の開口１５０Ａ－Ｃより深いので、励起光は、一般にバイオセンサ１３００の第３の開口１５５Ａ－Ｃ上に直接配置された光源から向けられる。バイオセンサ３７００は、第２の開口１５０Ａ－Ｃが第３の開口１５５Ａ－Ｃほど深くないので、励起光のさらなる角度ずれを許容することができる。
核酸シーケンスの応用
図３０、３６Ａ、３７、及び４１に関して上記に記載されたように、生物学的または化学的サンプルは、カラーフィルタ材料１２７Ｂ及びフォトダイオード１１７上の記載されたバイオセンサのそれぞれに配置される。生物学的または化学的サンプルは、多くの化学成分のいずれかを含む。例えば、サンプルは、核酸高分子（例えばＤＮＡ、ＲＮＡなど）、タンパク質などを含む。サンプルは、遺伝子配列、ＤＮＡ－ＤＮＡハイブリダイゼーション、一塩基多型、タンパク質相互作用、ペプチド相互作用、抗原抗体相互作用、グルコースモニタリング、コレステロールモニタリングなど測定するために分析される。
上記で議論されたように、いくつかの実施形態において、生体分子は、例えばＤＮＡなどの核酸である。限定なく、ＤＮＡ生体分子は、標識プローブ（例えば、ライゲーションまたはｃＰＡＬ法によってシーケンスするＤＮＢにおいて）または相補的な成長鎖（例えば合成法によってシーケンスするＤＮＢにおいて）または両方にハイブリダイズされたＤＮＡナノボール（一本鎖コンカテマ）、または単一ＤＮＡ分子（例えば単一分子シーケンスにおいて）、または例えばブリッジＰＣＲベースのシーケンスで作り出される、ＤＮＡ分子のクローン集団である。それゆえ「生体分子」、「ＤＮＡ高分子」、「核酸高分子」への言及は、１より多い分子（例えば複数の相補的な成長鎖と関連するＤＮＢまたは数百または数千のＤＮＡ分子のクローン集団を含むＤＮＡクラスタ）を包含する。例えば、本明細書で援用する米国特許第８，１３３，７１９号、米国特許出願公開第２０１３／０１１６１５３号、米国特許出願公開第２０１６／０２３７４８８号、米国特許出願公開第２０１２／０２２４０５０号、米国特許第８，１３３，７１９号、第７，９１０，３５４号、第９，２２２，１３２号、第６，２１０，８９１号、第６，８２８，１００号、第６，８３３，２４６号及び第６，９１１，３４５号参照。
いくつかの実施形態において、カラーフィルタ材料１２７Ｂは、生物学的または化学的サンプルを（カラーフィルタ１２７Ｂ上のスポットまたはウエルに）受け入れ、いくつかの実施例における生物学的または化学的サンプルからの放出光を吸収するための大きさにされおよび機能的にされる。例えば、カラーフィルタ材料１２７Ｂが赤で、生物学的または化学的サンプルからの放出光が緑ならば、カラーフィルタ材料１２７Ｂは、緑の放出光を吸収する。いくつかの実施形態において、カラーフィルタ材料１２７Ｂは、生物学的または化学的サンプルを（カラーフィルタ材料１２７Ｂ上のスポットまたはウエルに）受け入れ、生物学的または化学的サンプルからカラーフィルタ材料１２７Ｂを通ってフォトダイオード１１７の受光面上に放出光を通すための大きさにされ及び機能的にされる。例えば、もしカラーフィルタ材料１２７Ｂが青で生物学的または化学的サンプルからの放出光が青ならば、カラーフィルタ材料１２７Ｂは、青い放出光を対応するフォトダイオード１１７の受光面に通す。言い換えると、いくつかの実施形態において、放出光は、カラーフィルタ材料１２７Ｂによって吸収される。いくつかの実施形態において、放出光は、カラーフィルタ材料１２７Ｂを通ってフォトダイオード１１７上に伝達される。
核酸高分子とバイオセンサのフォトダイオード１１７の間の整列の高密度とアシストを達成するために、バイオセンサの表面は、核酸高分子が結合されない表面の領域によって囲われた、核酸高分子を受け入れるための大きさにされ、化学的に機能的にされた活性スポットまたはウエル（例えば開口１５０Ａ－Ｃ、開口１５５Ａ－Ｃ）があるように、組み立てられる。核酸高分子は、任意の適切な表面化学を用いてフォトダイオード１１７と一列に並んだ活性表面に固定される。これは、（例えば正電荷を持つ領域と）非共有相互作用または核酸高分子に含まれる配列と相補的な配列を有する、表面に取り付けられた捕獲プローブまたはオリゴヌクレオチドとの相互作用を含む。例えば本明細書で援用する米国特許第８，４４５，１９４号参照。
この実施例は、ＢＳＩ ＣＩＳセンサが光放出分子に取り付けられた表面からの弱い信号を検出するために用いられることを実証する。我々は、カラーフィルタ層がない（すなわち要素１２０、１２３Ｂ、１２５、及び１２７Ｂが欠如した）図３７に記載されたようなバイオセンサを組み立てた。さらに、表面１３３Ｂは、疎水性にされ、開口１５０Ａ／Ｂ／Ｃの底面は親水性にされた（ＤＮＢは、親水性表面に向かい、疎水性表面から離れて分配された）。
ＤＮＡナノボール（ＤＮＢ）の希釈液を、バイオセンサアレイに塗布し、個々のＤＮＢをアレイのスポットに定着させた。この実験の目的のために、本質的にアレイの全てのＤＮＢが異なる配列を有し、ＤＮＢの配列が配列決定の前に既知でない任意の特定のスポット／位置であるシーケンス方法と対比して、ＤＮＢの全ては同じ配列を有する。
２つのプライマは、ＤＮＡ鋳型にハイブリダイズされた（図４３Ａ、上部参照）。「左」のプライマは、ブロックされた（伸長不可能）３’末端を有し、蛍光色素で５’末端において標識付けされた。蛍光色素は、アレイのＤＮＢの位置を確立するために用いられた（図示せず）。「右」のプライマは、合成によってシーケンスのための拡張可能なプライマとして機能する。シーケンス試薬及び検出試薬４は、切断可能なリンカによってビオチンでタグ付けされたｄＡＴＰとともに加えられた（ＤＮＡポリメラーゼ、ストレプトアビジン、ビオチン化ルシフェラーゼ３、ＡＴＰ及びルシフェリン）。この系において、ストレプトアビジン２は、図４３Ａに示されるように、組み込まれたヌクレオチドに結合したビオチンと結合し、ビオチン化ルシフェラーゼとも結合する（菱形で示されるビオチン１）。ＡＴＰは、ルシフェリンのオキシルシフェリンへのルシフェラーゼ媒介変換による光の発生の基質として機能する。光は、フォトダイオードによって受光され、信号を生成する。信号は、ｄＡＴＰの取り込みと相関し、鋳型配列の対応する位置においてチミンの存在を示す。図４３Ａは、アレイの非常に多くのスポットにおいてＤＮＢからの信号を示す。
ＴＨＰＰは、その後切断可能なリンカを切断するために用いられ、ビオチン／ストレプトアビジン／ルシフェラーゼ複合体を放出し、アレイは、全ての溶解可能な試薬を取り除くために洗浄された。図４３Ｂは、洗浄工程後、アレイからの信号が存在しないかまたは著しく減少することを示す。
第２の取り込みラウンドは、図１５Ｃに示されるようにｄＴＴＰ－ジゴキシン及びＤＮＡポリメラーゼを用いて実行された。ｄＴＴＰの取り込みは、ビオチン化抗ジゴキシン抗体、ストレプトアビジン、ビオチン化ルシフェラーゼ、ＡＴＰ及びルシフェリンを用いて検出された。ビオチン化抗ジゴキシン抗体の使用は、それぞれの取り込みイベントによって発生される信号を増幅する。図１５Ｃは、化学発光の光がアレイの非常に多くのスポットで発生されたことを示す画像である。この実施例は、２つの異なるｄＮＴＰ及び２つの異なる検出システムを用いて、本発明のＢＳＩ ＣＩＳセンサが例えばＤＮＢなどの光放出分子を取り付けられた表面からの弱い信号を検出するために用いられることを実証する。
ＶＩＩ．バイオセンサのための代替の差異のある表面
図４４－４７は、本発明の実施形態による差異のある表面を有するバイオセンサの製造の様々な段階を記載する。製造及び構造の他の実施形態は、当業者にとってこの記載から明白であろう。したがって、次の記載は、説明であり限定しない意図がある。
図４４は、いくつかの実施形態によるマスクが取り除かれた裏面照射（ＢＳＩ）ＣＭＯＳイメージセンサの断面図である。図４４によると、空孔１６０Ａ－Ｃは、側面の金属層または金属酸化物層１３３Ｂ、及び底部のパッシベーション層１２０によって作り出される。図４４の装置構造は、図２６の装置２６００と同様であるが、センサ１１７と誘電体層１１０の中の金属配線１１３を含む基板を備える。図４４の装置構造は、また図２の装置２００の上部と同様である。図４４の装置構造は、フィルタ層１２７Ｂ、１２５、１２３Ｂが取り除かれた、図３７の装置９００の上部と同様である。本明細書に記載された方法は、また同様の装置構造に適用可能である。空孔１６０Ａ－Ｃは、本明細書でさらに記載されるように、生物学的または化学的サンプルが配置されるスポットまたはウエルを形成できる。
いくつかの実施形態において、第１のカバー層及び第１のカバー層と異なる第２のカバー層は、それぞれ金属層または金属酸化物層１３３Ｂ及びパッシベーション層１２０の差異のある表面に基づいて選択的に適用される。第１及び第２のカバー層は、異なる特性を有し、第１のカバー層を備える領域（例えば１３３Ｂ）によって分離された、第２のカバー層を備える底面を備えるスポットまたはウエルのアレイをもたらす。いくつかの実施形態において、興味のある高分子は、第１のカバー層と比較して第２のカバー層と優先的に結合する。
図４５は、いくつかの実施形態による、差異のある表面によって選択的に適用される第１のコーティングを備える裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサの断面図である。図４５に描かれるように、第１のカバー層１５０は、表面特性に基づいて、金属層または金属酸化物層１３３Ｂに選択的に適用される。例えば、第１のカバー層１５０は、金属層または金属酸化物層１３３Ｂと接合する及び／または引きつけられるそのような材料を有する。いくつかの実施形態において、第１のカバー層は、パッシベーション層１２０と結合または接着せず、はじかれ図４５に示される構造をもたらす。第１のカバー層１５０は、任意の方法または技術（例えば化学気相堆積、ディッピング、及び／またはスピンコーティングなど）により、金属層または金属酸化物層１３３Ｂに適用される。例えば、金属層または金属酸化物層１３３Ｂは、第１のカバー層１５０を形成するために第１の材料で被覆されるまたは処理される。第１のカバー層１５０は、従来の半導体プロセス技術により堆積される。用語「カバー層」は、任意の特定の構造または大きさに帰することを意図しないことが認識されるであろう。
第１のカバー層１５０は、金属または金属酸化物１３３Ｂと接着または結合する任意の適切な材料を含む。１つのアプローチにおいて、第１のカバー層１５５は、無機リン酸塩、ホスホン酸、例えばヘキサメチルホスホラミド、ヘキサメチル四リン酸、その組み合わせなどの有機リン酸塩化合物を制限なく含む、金属または金属酸化物を結合するリン酸塩化合物の適用によって作り出される。
いくつかの実施形態において、第１のカバー層１５０は、興味のある生物学的または化学的検査対象をはじく材料を含む。例えば、第１のカバー層１５０は、負電荷を有する材料を含み、そのため負に帯電された生物学的または化学的サンプルをはじく。いくつかの実施形態において、第１のカバー層１５０は、疎水性である。当業者は、金属と第１のカバー層の組み合わせ（例えば２つを組にした組み合わせ）は、特定の目的のために選択され、最適化されることができることを認識するであろう。
図４６は、いくつかの実施形態による差異のある表面によって選択的に適用された第２のコーティングを備える裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサの断面図である。図４６に描かれるように、第２のカバー層１５５は、パッシベーション層の表面特性に基づいてパッシベーション層１２０に選択的に適用される。例えば、第２のカバー層１５５は、パッシベーション層１２０と接合し及び／または引きつけられるが、金属または金属酸化物１３３Ｂを覆う第１のカバー層１５０と接合せず、または接着しないそのような材料を有する。第２のカバー層１５５は、第２の材料でパッシベーション層１２０のさらされた部分を被覆または処理することによって適用される。１つのアプローチにおいて、さらされたパッシベーション層１２０及び第１のカバー層１５０によって覆われた金属または金属酸化物１３３Ｂの両方は、パッシベーション層にのみ接着する第２の材料にさらされる。第２のカバー層１５５は、従来の半導体プロセス技術により堆積される。
１つのアプローチにおいて、第２のカバー層１５５は、アミノプロピルトリメトキシシラン、３－アミノプロピル－メチルジエトキシシラン、３－アミノプロピルトリ－エトキシシランなどを制限なく含むシランまたはシラン化合物の適用によって作り出される。いくつかの実施形態において、第２のカバー層１５５は、生物学的または化学的サンプルを引きつける材料を含む。例えば、第２のカバー層１５５は、正電荷を有する材料を含み、負に帯電された生物学的または化学的サンプルを引きつける。いくつかの実施形態において、第２のカバー層１５５は親水性である。当業者は、第１のカバー層とパッシベーション層１２０（すなわちパッシベーション層の表面）の組み合わせ（２つを組にした組み合わせ）は、特定の目的のために選択され、最適化されることができることを認識するであろう。
用語「カバー層」は、任意の特定の適用方法または構造に第１及び第２のカバー層を制限する意図がないことが理解されるであろう。記載されたように第１及び第２のカバー層の異なる特性は、例えばＤＮＡ高分子など標的の高分子を差別化して保持するために選択される。第１及び／または第２のカバー層は、機能的にされた表面が標的高分子の差異のある保持をもたらす特性を有するように機能的にされることが認識されるであろう。説明のために、第１及び第２のカバー層の適用の後、第２のカバー層に親和性があるが、第１のカバー層に親和性がない、ＤＮＡ結合分子（例えばオリゴヌクレオチド）は、第２のカバー層１５５を覆うために適用される。いくつかの実施形態において、第２のカバー層１５５は、単一の核酸分子が増幅される機能的にされた表面である。
用語「第１のカバー層」は、表面に適用される材料及び表面に保持される材料を指す（例えば保持される材料は、溶媒の蒸発によって；表面材料との反応によってなど、で適用される材料と異なる）。
そのため、第１のカバー層１５０Ｂが金属層または金属酸化物層１３３Ｂ上に存在し、第２のカバー層１５５が空孔１６０Ａ－Ｃに存在する、構造が作り出される。空孔１６０Ａ－Ｃは、側面の第１のカバー層１５０Ｂ及び金属層または金属酸化物層１３３Ｂ及び底部のパッシベーション層１２０によって形成される。空孔１６０Ａ－Ｃは、本明細書でさらに記載されるように、生物学的または化学的サンプルが配置されるスポットまたはウエルを形成する。
図４７は、いくつかの実施形態による高分子を備える裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサを用いるバイオセンサの断面図である。図４７によると、生物学的または化学的サンプル１７０は、第２のカバー層１５５の上部の空孔に導入される。本発明は、任意の特定の導入方法に制限されない。いくつかの実施形態において、生物学的または化学的サンプル１７０は、第２のカバー層１５５に引きつけられまたは結合される一方で、第１のカバー層１５０によってはじかれる。これは、生物学的または化学的サンプル１７０がフォトダイオード１１７によって感知できない金属層または金属酸化物層１３３Ｂ上の第１のカバー層１５０Ｂにくっつくことを防ぐ。
図４４、４６、及び４７に描かれるように、いくつかの実施形態において、金属層または金属酸化物層１３３Ｂ及びフォトダイオード１１７の上面またはパッシベーション層１２０は、複数のウエルまたは空孔１６０Ａ－Ｃを形成し、それぞれのウエルの壁は、金属層から形成され、それぞれのウエルの底部は、フォトダイオード１１７表面または上に横たわるパッシベーション層１２０から形成される。いくつかの実施形態において、壁は、ウエル底部から底部及び壁が空孔１６０Ａ－Ｃを画定するカバー層１５０Ｂの上部に対応する水準まで延在する高さｈを有する。いくつかの実施形態において、ウエル底部の表面領域は、下に横たわるフォトダイオードの表面領域より小さい。いくつかの実施形態において、空孔１６０Ａ－Ｃの体積は、１×１０－２４ｍ３から１×１０－２１ｍ２の範囲であり；及び／または壁の高さは、１ｎｍから５００ｎｍの範囲であり；及び／または底部の領域は、１×１０－１５ｍ２から１×１０－１４ｍ２の範囲である。いくつかの実施形態において、ウエルの幅または直径と壁の高さの比は、１から２００の範囲である。
いくつかの実施形態において、図４７に描かれるように、バイオセンサ４７００は、裏面照射相補型金属酸化物半導体（ＣＭＯＳ）イメージセンサ１１１を含むことができる。裏面照射ＣＭＯＳイメージセンサ１１１は、電子回路層１１２と電子回路層上の光検出層１１４を含むことができる。電子回路層１１２は、誘電体層１１０及び金属配線１１３からなることができる。光検出層１１４は、基板層１１５と第１の上面１１７Ａと第１の底面１１７Ｂを有する複数のフォトダイオード１１７を含むことができる。第１の底面１１７Ｂは、電子回路層１１３と接触し（明示的に示されていない接続）、第１の上面１１７Ａは、受光面を含む。バイオセンサ４７００は、また光検出層１１４上の金属または金属酸化物層１３３Ｂを有することができ、金属または金属酸化物層１３３Ｂは、第２の上面１３３－１及び第２の底面１３３－２を有する。金属または金属酸化物層１３３Ｂは、複数の空孔１６０を画定し、複数の空孔１６０のそれぞれの空孔は、複数のフォトダイオード１１７の少なくとも１つのフォトダイオードと一致する。第２の上面１３３－１は、第１のカバー層を形成するために第１の材料１５０で被覆されまたは処理されることができる。バイオセンサ４７００は、また複数のフォトダイオード１１７上のパッシベーション層１２０を有し、パッシベーション層は、第３の上面１２０Ａ及び第３の底面１２０Ｂを有する。金属または金属酸化物層１３３Ｂ及びパッシベーション層１２０の第３の上面１２０Ａは、複数のウエル１６５を形成する。それぞれのウエルの壁は、金属または金属酸化物層１３３Ｂから形成され、それぞれのウエルの底部は、パッシベーション層１２０の第３の上面１２０Ａから形成される。それぞれのウエルの底部は、第２のカバー層を形成するために第２の材料１５５で被覆されまたは処理されることができる。第１の材料１５０は、第２の材料１５５と異なる。
バイオセンサ４７００のいくつかの実施形態において、第１の材料は、リン酸塩またはホスホン酸の少なくとも１つを含むことができる。第２の材料はシランを含むことができる。いくつかの実施形態において、複数のウエルは、高分子を受け入れるために機能的にされる。いくつかの実施形態において、高分子は、第２の材料より第１の材料と結合する可能性が低い。いくつかの実施形態において、第２の材料は、高分子と結合されるように構成され、第１の材料は、高分子と結合しないように構成される。いくつかの実施形態において、第２の材料は、高分子と結合する配位子を含むことができる。限定なく、高分子は、核酸、タンパク質（例えば抗原）または抗体であることができ、配位子は、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ結合タンパク質、抗原、または抗体であることができる。高分子は、ＤＮＡ高分子を結合する抗体であることができる。いくつかの実施形態において、第１の材料は疎水性であり、第２の材料は、親水性である。少なくとも１つのウエルは、高分子検査対象によって占有されることができる。高分子検査対象は、核酸または抗体であることができる。
生物学的または化学的サンプルは、多くの成分のいずれかを含む。例えば、サンプルは、核酸高分子（例えばＤＮＡ、ＲＮＡなど）、タンパク質などを含む。サンプルは、遺伝子配列、ＤＮＡ－ＤＮＡハイブリダイゼーション、一塩基多型、タンパク質相互作用、ペプチド相互作用、抗原抗体相互作用、グルコースモニタリング、コレステロールモニタリングなどを測定するために分析される。
本明細書で記載されたプロセスは、ある順番で実行されるある数のステップに対して記載されるが、明白に示されない及び／または記載されない追加のステップが含まれることが期待される。さらに、示され及び記載されたステップより少ないステップが記載された実施形態の範囲から逸脱することなく含まれることが期待される（すなわち記載されたステップの１つまたはいくつかが任意である）。さらに、本明細書で記載されるステップは、記載されたものと異なる順番で実行されることが期待される。
前の記載において、用途の態様は、その特定の実施形態に言及して記載されたが、当業者は、本発明がそれに限定されないことを認識するであろう。そのため、用途の説明の実施形態が本明細書で詳細に記載されたが、本発明の概念は、さもなければ様々に具体化され、用いられること、添付された請求項は、従来技術によって制限されることを除いてそのようなバリエーションを含むために組み立てられることが意図されることが理解されるべきである。上記された本発明の様々な特徴及び態様は、個々にまたは結合して用いられることができる。さらに、実施形態は、明細書のより広い精神及び範囲から逸脱することなく本明細書で記載された実施形態を超えて、いくつもの環境及び用途に利用されることができる。明細書及び図面はしたがって、制限としてというよりむしろ説明として考えられるべきである。説明の目的のために、方法は特定の順番で記載された。代替の実施形態において、本発明の方法は、記載されたものと異なる順番で実行されることが理解されるべきである。
他のバリエーションは、現在の開示の精神の中である。そのため、開示された技術は、様々な改良及び代替の組み立てを受け入れる余地がある一方で、その特定の描かれた実施形態は、図面に示され、詳細に上記に記載された。しかしながら、開示された特定の形態または複数の形態に開示を制限する意図はなく、反対に添付された請求項に定義されるように、開示の精神及び範囲内のすべての改良、代替の組み立て、等価物を対象にする意図があることが理解されるべきである。

Claims (45)

  1. 誘電体層で覆われた半導体ウエハを提供するステップと、
    前記誘電体層上にパターン層を形成するステップであって、前記パターン層は、第１の表面領域と第２の表面領域を含む差異のある表面領域を有する、パターン層を形成するステップと、
    半導体ウエハにカバーウエハを取り付けて、複数のシーケンスフローセルを含む複合ウエハ構造を形成するステップであって、
    それぞれの前記シーケンスフローセルは、
    前記パターン層と前記カバーウエハの間のフローチャネルと、
    前記パターン層に１またはそれ以上の前記第１の表面領域と、
    前記パターン層に１またはそれ以上の前記第２の表面領域と、
    前記フローチャネルに連結された注入口及び排出口と、を備える、複合ウエハ構造を形成するステップと、
    前記複合ウエハ構造を分離して、複数のダイを形成するステップであって、それぞれの前記ダイは、前記シーケンスフローセルを含む、ダイを形成するステップと、を備えるシーケンスフローセルを形成する方法。
  2. 前記第１の表面領域は、親水性表面であり、前記第２の表面領域は、疎水性表面である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記第１の表面領域は、疎水性表面であり、前記第２の表面領域は、親水性表面である、請求項１に記載の方法。
  4. さらに、前記カバーウエハを取り付けるステップの前に、前記半導体ウエハに複数のスルーホールを形成するステップであって、前記複数のスルーホールは、前記フローセルの注入口及び排出口として構成される、スルーホールを形成するステップと、を備える請求項１に記載の方法。
  5. さらに、前記半導体ウエハに前記カバーウエハを取り付けるステップの前に、前記カバーウエハに注入口と排出口を形成するステップとを備える、請求項１に記載の方法。
  6. 前記半導体ウエハは、さらに前記誘電体層の下に横たわるＣＭＯＳ層を備える、請求項１に記載の方法。
  7. 前記パターン層を形成するステップは、
    前記半導体ウエハに前記誘電体層の上に横たわる金属酸化物層を形成するステップと、
    複数の金属酸化物領域に前記金属酸化物層をパターニングするステップと備え、
    前記金属酸化物領域は、核酸高分子を受け入れるように構成される、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記パターン層を形成するステップは、
    金属酸化物層を形成するステップと、
    前記金属酸化物層の上に横たわる酸化ケイ素層を形成するステップと、
    前記酸化ケイ素層をパターニングするステップと、を備え、
    前記酸化ケイ素層によって覆われない前記金属酸化物層の領域は、核酸高分子を受け入れるように構成される、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。
  9. さらに、前記半導体ウエハに前記カバーウエハを取り付けるステップの前に、前記半導体ウエハ上に支持構造を形成するステップを備える、請求項１に記載の方法。
  10. さらに、前記支持構造に前記カバーウエハを接合するステップを備える、請求項９に記載の方法。
  11. 前記カバーウエハは、ガラスウエハを備える、請求項１に記載の方法。
  12. さらに前記シーケンスフローセルを機能的にするステップを備え、
    前記シーケンスフローセルを機能的にするステップは、前記注入口及び排出口を通って供給された材料に前記フローチャネルをさらすステップを備える、請求項１に記載の方法。
  13. 前記複合ウエハ構造を分離するステップは、ウエハ切断プロセスを用いて、個々のダイに前記複合ウエハ構造を分離するステップを備える、請求項１に記載の方法。
  14. 相補的金属酸化物半導体（ＣＭＯＳ）層上に横たわる誘電体層を有する半導体ウエハを提供するステップであって、
    前記ＣＭＯＳ層は、
    光検出層であって、前記光検出層は複数の光ダイオードを含む、光検出層と、
    検出信号を処理するための前記光検出層と連結される電子回路層と、を含む半導体ウエハを提供するステップと、
    前記誘電体層上にパターン層を形成するステップであって、前記パターン層は、金属酸化物領域と酸化ケイ素領域を有する、パターン層を形成するステップと、
    前記半導体ウエハにガラスウエハを取り付け、複合ウエハ構造を形成するステップであって、前記ガラスウエハは、複数の孔を含み、前記複合ウエハ構造は、複数のシーケンスフローセルを含み、
    それぞれの前記シーケンスフローセルは、
    前記シーケンスフローセルの注入口と排出口として構成される孔を有するガラス層と、
    複数の金属酸化物領域及び酸化ケイ素領域と、
    前記ガラス層と、前記複数の金属酸化物領域及び酸化ケイ素領域との間のフローチャネルと、を含む、複合ウエハ構造を形成するステップと、
    複合ウエハ構造を分離して複数のダイを形成するステップであって、それぞれの前記ダイは、前記シーケンスフローセルを含む、ことを備えるシーケンスフローセルを形成する方法。
  15. 前記パターン層を形成するステップは、
    前記半導体ウエハ上の前記誘電体層の上に横たわる金属酸化物層を形成するステップと、
    複数の金属酸化物領域に前記金属酸化物層をパターニングするステップと、を備え、
    前記金属酸化物領域は、核酸高分子を受け入れるように構成される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記パターン層を形成するステップは、
    金属酸化物層を形成するステップと、
    前記金属酸化物層の上に横たわる酸化ケイ素層を形成するステップと、
    前記酸化ケイ素層をパターニングするステップと、を備え、
    前記酸化ケイ素層によって覆われていない金属酸化物層の領域は、核酸高分子を受け入れるように構成される、請求項１４に記載の方法。
  17. さらに前記半導体ウエハに前記ガラスウエハを接合するステップを備える、請求項１４乃至１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. さらに、前記シーケンスフローセルを機能的にするステップを備え、
    前記シーケンスフローセルを機能的にするステップは、前記注入口と排出口を通って供給される材料に前記シーケンスフローセルをさらすステップを備える、請求項１４乃至１６のいずれか１項に記載の方法。
  19. 誘電体層で覆われる半導体ウエハを提供するステップと、
    前記誘電体層上にパターン層を形成するステップであって、前記パターン層は、金属酸化物領域と酸化物領域を有する、パターン層を形成するステップと、
    前記半導体ウエハを通る複数のスルーホールを形成するステップと、
    半導体ウエハにガラスウエハを取り付け複数のシーケンスフローセルを含む複合ウエハ構造を形成するステップであって、
    それぞれの前記シーケンスフローセルは、
    ガラス層と、
    複数の金属酸化物領域及び酸化物領域と、
    前記ガラス層と、前記複数の金属酸化物領域及び酸化物領域の間のフローチャネルと、を含み、
    前記半導体ウエハの前記スルーホールは、前記シーケンスフローセルの注入口及び排出口として構成される、複合ウエハ構造を形成するステップと、
    前記複合ウエハ構造を分離して複数のダイを形成するステップであって、それぞれの前記ダイは、前記シーケンスフローセルを含む、複数のダイを形成するステップと、を備えるシーケンスフローセルを形成する方法。
  20. 前記パターン層を形成するステップは、
    前記半導体ウエハ上の前記誘電体層の上に横たわる金属酸化物層を形成するステップと、
    複数の金属酸化物領域に前記金属酸化物層をパターニングするステップと、を備え、
    前記金属酸化物領域は、核酸高分子を受け入れるように構成される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記パターン層を形成するステップは、
    前記半導体ウエハ上の前記誘電体層の上に横たわる金属酸化物層を形成するステップと、
    前記金属酸化物層の上に横たわる酸化ケイ素層を形成するステップと、
    前記酸化ケイ素層をパターニングするステップと、を備え、
    前記金属酸化物層の領域は、前記酸化ケイ素層によって覆われない、請求項１９に記載の方法。
  22. さらに前記半導体ウエハに前記ガラスウエハを接合するステップを備える、請求項１９に記載の方法。
  23. さらに、前記シーケンスフローセルを機能的にするステップを備え、
    前記シーケンスフローセルを機能的にするステップは、前記注入口及び排出口を通って供給される材料に前記シーケンスフローセルをさらして、親水性表面領域と疎水性表面領域を形成するステップを備える、請求項１９乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
  24. 基板を提供するステップと、
    基板上に第１の薄膜領域と第２の薄膜領域を交互に有する表面層を形成するステップと、
    第１の材料に前記表面層をさらすことによって、前記第１の薄膜領域上に選択的に第１のカバー層を形成するステップと、
    第２の材料に前記表面層をさらすことによって、前記第２の薄膜領域上で前記第１の薄膜領域上でない領域に選択的に第２のカバー層を形成するステップと、
    さらに前記第１のカバー層と前記第２のカバー層の疎水性を調整するために前記第１の材料と前記第２の材料を選択するステップを備える、差異のある表面を有する装置構造を形成する方法。
  25. 前記第１の薄膜領域は、金属または金属酸化物材料を備え、
    前記金属酸化物材料は、陽極酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化タンタル（Ｔａ２Ｏ５）、酸化ニオブ（Ｎｂ２Ｏ５）、酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）、及び酸化チタン（ＴｉＯ２）の１またはそれ以上を含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記第１の材料は、ホスホン酸またはリン酸塩を含む、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記第２の薄膜領域は、酸化ケイ素を備える、請求項２４乃至２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 前記第２の材料は、シランを含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記第１の薄膜領域上に前記第１のカバー層を形成するステップは、前記第１の材料を前記表面層にさらした後、アニールプロセスを備える、請求項２４に記載の方法。
  30. 前記アニールプロセスは、７０℃から９０℃の不活性雰囲気で、５分から１５分なされる、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記第１のカバー層は、親水性であり、前記第２のカバー層は、疎水性である、請求項２４に記載の方法。
  32. 前記第１のカバー層は、正電荷を有し、前記第２のカバー層は、負電荷を有する、請求項２４に記載の方法。
  33. 前記表面層を形成するステップは、
    酸化ケイ素層を形成するステップと、
    前記酸化ケイ素層の上に横たわる金属酸化物層を形成するステップと、
    前記金属酸化物層をパターニングして、前記金属酸化物層の一部を取り除き、複数の金属酸化物領域を形成し、複数の酸化ケイ素領域をさらすステップと、を備え、
    前記第１の薄膜領域は、前記複数の金属酸化物領域を含み、
    前記第２の薄膜領域は、前記複数の酸化ケイ素領域を含む、請求項２４に記載の方法。
  34. 前記表面層を形成するステップは、
    金属酸化物層を形成するステップと、
    前記金属酸化物層の上に横たわる酸化ケイ素層を形成するステップと、
    前記酸化ケイ素層をパターニングして、前記酸化ケイ素層の一部を取り除き、複数の酸化ケイ素領域を形成し、複数の金属酸化物領域をさらすステップと、を備え、
    前記第１の薄膜領域は、前記複数の金属酸化物領域を含み、
    前記第２の薄膜領域は、前記複数の酸化ケイ素領域を含む、請求項２４に記載の方法。
  35. 前記第１のカバー層を形成するステップは、ポリビニルホスホン酸（ＰＶＰＡ）に金属酸化物領域をさらして親水性カバー層を形成するステップを備える、請求項２４に記載の方法。
  36. 前記第１のカバー層を形成するステップは、ＳＡＭ（自己組織化単分子膜）の１２－ヒドロキシドデシルリン酸塩（ＯＨ－ＤＤＰＯ４）に金属酸化物領域をさらし、親水性カバー層を形成するステップを備える、請求項２４に記載の方法。
  37. 前記第１のカバー層を形成するステップは、ヒドロキシドデシルリン酸塩のアンモニウム塩に金属酸化物領域をさらし、疎水性カバー層を形成するステップを備える、請求項２４に記載の方法。
  38. 前記第１のカバー層を形成するステップは、１２－ヒドロキシドデシルリン酸塩（ＯＨ－ＤＤＰＯ４）とヒドロキシドデシルリン酸塩の混合物に金属酸化物領域をさらし、調整可能な疎水性の第１のカバー層を形成するステップを備える、請求項２４に記載の方法。
  39. 前記第２のカバー層を形成するステップは、疎水性シランに酸化ケイ素領域をさらし、疎水性カバー層を形成するステップを備える、請求項２４または３３乃至３７のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記疎水性シランは、フッ素化アルキルシランまたはジアルキルシランを含む、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記第２のカバー層を形成するステップは、親水性シランに前記酸化ケイ素領域をさらし、親水性カバー層を形成するステップを備える、請求項２４または３３乃至３７のいずれか１項に記載の方法。
  42. 親水性シランは、ヒドロキシアルキル末端シランを含む、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記基板は、むき出しの半導体基板を備える、請求項２４に記載の方法。
  44. 前記基板は、ＣＭＯＳ回路と裏面照射（ＢＳＩ）センサを含む、半導体基板を備える、請求項２４に記載の方法。
  45. 前記基板は、ガラス材料を備える、請求項２４に記載の方法。
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