TW201909914A - 雙特異性抗體調配物 - Google Patents

雙特異性抗體調配物 Download PDF

Info

Publication number
TW201909914A
TW201909914A TW107126076A TW107126076A TW201909914A TW 201909914 A TW201909914 A TW 201909914A TW 107126076 A TW107126076 A TW 107126076A TW 107126076 A TW107126076 A TW 107126076A TW 201909914 A TW201909914 A TW 201909914A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
seq
formulation
cea
heavy chain
antigen
Prior art date
Application number
TW107126076A
Other languages
English (en)
Inventor
瓊納斯 費斯特
安婕 莎拉 波拉斯
Original Assignee
瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 filed Critical 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Publication of TW201909914A publication Critical patent/TW201909914A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3007—Carcino-embryonic Antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明係關於與癌胚抗原(CEA)及CD3結合之雙特異性抗體的醫藥調配物、該調配物之製備方法及用途。

Description

雙特異性抗體調配物
本發明係關於與癌胚抗原(CEA)及CD3結合之雙特異性抗體(CEA CD3雙特異性抗體)之醫藥調配物、該調配物之製備方法及該調配物之用途。
除非在下文中另外定義，否則術語在本文中的使用如此項技術一般所用。
在第一態樣中，本發明涉及一種醫藥調配物，其包含： 1至200 mg/ml之CEA CD3雙特異性抗體； 1至100 mM之緩衝劑； 0.001至1% (w/v)之界面活性劑； 1至500 mM之至少一種穩定劑； pH在4.0至7.0範圍內。
根據本發明之調配物可以液體形式、凍乾形式或自凍乾形式復原之液體形式提供。
下文詳細描述可用於根據本發明之調配物的CEA CD3雙特異性抗體。
在一較佳實施例中，根據本發明之調配物中包含之CEA CD3雙特異性抗體的濃度在1至100 mg/ml、較佳10至75 mg/ml、最佳20至50 mg/ml範圍內。尤其較佳之濃度為50 mg/ml。在一些實施例中，調配物中包含之CEA CD3雙特異性抗體的濃度為5 mg/ml。
如本文所用，術語「緩衝劑」表示醫藥學上可接受之賦形劑，其使醫藥製劑之pH穩定。適合之緩衝液為此項技術中所熟知且可在文獻中找到。舉例而言，可採用檸檬酸鹽、乙酸鹽、組胺酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、磷酸鹽或乳酸鹽，及/或其相應的游離酸或鹼，以及各種鹽及/或其酸及鹼之混合物。較佳醫藥學上可接受之緩衝液包含但不限於組胺酸緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、琥珀酸鹽緩衝液、乙酸鹽緩衝液及磷酸鹽緩衝液。用於本發明之較佳緩衝液為組胺酸緩衝液，亦即具有組胺酸(一般L-組胺酸)作為緩衝劑之緩衝液。最佳為L-組胺酸/HCl緩衝液，其包含L-組胺酸或L-組胺酸及L-組胺酸鹽酸鹽之混合物，且用鹽酸實現pH調節。除非另外指明，否則術語「L-組胺酸」在本文中用於描述緩衝劑時，係指L-組胺酸/HCl緩衝液。L-組胺酸/HCl緩衝液可藉由將適量的L-組胺酸及L-組胺酸鹽酸鹽溶解於水中，或藉由將適量的L-組胺酸溶解於水中且藉由添加鹽酸將pH調節至所需值來製備。上述緩衝液一般以約1 mM至約100 mM、較佳約10 mM至約50 mM、更佳約15至30 mM且最佳20 mM之濃度使用。無論使用何種緩衝液，均可用此項技術中已知的酸或鹼，例如鹽酸、乙酸、磷酸、硫酸及檸檬酸、氫氧化鈉及氫氧化鉀將pH調節至約4.0至約7.0、較佳約5.0至約6.0範圍內且最佳約5.5之值。
如本文所用，術語「界面活性劑」表示醫藥學上可接受之表面活性劑。較佳地，使用非離子型界面活性劑。醫藥學上可接受之界面活性劑之實例包括但不限於聚氧乙烯-脫水山梨糖醇脂肪酸酯(Tween)、聚氧乙烯烷基醚(Brij)、烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton X)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Poloxamer、Pluronic)及十二烷基硫酸鈉(SDS)。較佳聚氧乙烯-脫水山梨糖醇脂肪酸酯為聚山梨醇酯20 (聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯，以商標Tween 20™出售)及聚山梨醇酯80 (聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯，以商標Tween 80™出售)。較佳聚乙烯-聚丙烯共聚物為以名稱Pluronic® F68或Poloxamer 188™出售之彼等聚乙烯-聚丙烯共聚物。較佳聚氧乙烯烷基醚為以商標Brij™出售之彼等聚氧乙烯烷基醚。較佳烷基苯基聚氧乙烯醚以商標Triton X出售，最佳為對第三辛基苯氧基聚乙氧基乙醇(以商標Triton X-100™出售)。用於本發明之較佳界面活性劑為聚氧乙烯-脫水山梨糖醇脂肪酸酯，較佳聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，最佳聚山梨醇酯20。當使用聚山梨醇酯20 (Tween 20™)及聚山梨醇酯80 (Tween 80™)時，其一般以約0.001至約1%、較佳約0.01至約0.1%、更佳約0.02%至約0.05%、最佳約0.05%之濃度範圍使用。在本發明之調配物中，界面活性劑之濃度描述為百分比，以重量/體積(w/v)表示。
如本文所用，術語「穩定劑」表示醫藥學上可接受之賦形劑，其在製造、儲存及應用期間保護活性醫藥成分及/或調配物免受化學及/或物理降解。穩定劑包括但不限於醣類、胺基酸、多元醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、葡聚糖、甘油、阿拉伯糖醇、丙二醇、聚乙二醇)、環糊精(例如羥丙基-β-環糊精、磺基丁基乙基-β-環糊精、β-環糊精)、聚乙二醇(例如PEG 3000、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000)、白蛋白(例如人類血清白蛋白(HSA)、牛血清白蛋白(BSA))、鹽(例如氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣)、螯合劑(例如EDTA)，如下文所定義。如上所述，穩定劑可以約1至約500 mM之量、較佳以約10至約300 mM之量且更佳以約120 mM至約300 mM之量存在於調配物中。選自相同或不同群之多於一種穩定劑可存在於調配物中。
如本文所用，術語「糖」包括單糖及寡糖。單糖為不可由酸水解之單體碳水化合物，包括簡單糖及其衍生物，例如胺基糖。醣類通常呈其D構形。單糖之實例包括葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、核糖、去氧核糖、神經胺酸。寡醣為由多於一個單體糖單元經由糖苷鍵以分支鏈或直鏈連接組成之碳水化合物。寡醣內之單體糖單元可相同或不同。視單體糖單元之數目而定，寡醣為二醣、三醣、四醣、五醣等醣。與多糖相反，單糖及寡糖為水溶性的。寡糖之實例包括蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖及棉子糖。用於本發明之較佳醣類為蔗糖及海藻糖(亦即α,α-D-海藻糖)，最佳為蔗糖。海藻糖可以二水合海藻糖形式獲得。醣類可以約100至約500 mM之量、較佳以約200至約300 mM之量、更佳以約220至約250 mM之量、尤其以約230 mM或約240 mM之量、最佳以約230 mM之量存在於調配物中。
如本文所用，術語「胺基酸」表示具有位於羧基之α-位之胺基部分的醫藥學上可接受之有機分子。胺基酸之實例包括但不限於精胺酸、甘胺酸、鳥胺酸、離胺酸、組胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、異白胺酸、白胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、甲硫胺酸、絲胺酸、脯胺酸。所用胺基酸較佳在每種情況下為L-型。鹼性胺基酸，諸如精胺酸、組胺酸或離胺酸，較佳以其無機鹽形式(有利地以鹽酸鹽形式，亦即作為胺基酸鹽酸鹽)使用。用於本發明之較佳胺基酸為甲硫胺酸。甲硫胺酸較佳以約5至約25 mM之濃度使用，最佳約10 mM。
穩定劑內之子群為凍乾保護劑。術語「凍乾保護劑」表示醫藥學上可接受之賦形劑，其在凍乾過程、隨後的儲存及復原期間保護不穩定活性成分(例如蛋白質)免於去穩定化條件。凍乾保護劑包含但不限於由醣類、多元醇(諸如例如糖醇)及胺基酸組成之群。較佳凍乾保護劑可選自由以下組成之群：醣類，諸如蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖、麥芽糖、半乳糖、果糖、山梨糖、棉子糖、神經胺酸；胺基糖，諸如葡糖胺、半乳糖胺、N-甲基葡糖胺(「葡甲胺」)；多元醇，諸如甘露糖醇及山梨糖醇；及胺基酸，諸如精胺酸及甘胺酸或其混合物。凍乾保護劑一般以約10至500 mM量、較佳以約10至約300 mM之量且更佳以約100至約300 mM之量使用。
穩定劑內之子群為抗氧化劑。術語「抗氧化劑」表示醫藥學上可接受之賦形劑，其防止活性醫藥成分氧化。抗氧化劑包含但不限於抗壞血酸、麩胱甘肽、半胱胺酸、甲硫胺酸、檸檬酸、EDTA。抗氧化劑可以約0.01至約100 mM之量、較佳以約5至約50 mM之量且更佳以約5至約25 mM之量使用。
根據本發明之調配物亦可包含一或多種張力劑。術語「張力劑」表示用於調節調配物張力的醫藥學上可接受之賦形劑。調配物可為低張、等張或高張的。等張性一般涉及溶液之滲透壓，通常相對於人類血清之滲透壓(約250-350 mOsmol/kg)。根據本發明之調配物可為低張、等張或高張的，但較佳為等張的。等張調配物為液體或自固體形式，例如自凍乾形式復原之液體，且表示具有與其所比較之一些其他溶液(諸如生理鹽溶液及血清)相同的張力的溶液。適合之張力劑包含但不限於氯化鈉、氯化鉀、甘油及來自胺基酸或糖之群的任何組分，尤其葡萄糖。張力劑一般以約5 mM至約500 mM之量使用。
在穩定劑及張力劑內，存在一群可以兩種方式起作用之化合物，亦即其可同時為穩定劑及張力劑。其實例可在糖、胺基酸、多元醇、環糊精、聚乙二醇及鹽之群中找到。可同時為穩定劑及張力劑之糖的實例為海藻糖。
調配物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由滅菌程序及藉由包含各種抗細菌及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物，確保防止微生物存在。防腐劑一般以約0.001至約2% (w/v)之量使用。防腐劑包含但不限於乙醇、苯甲醇、苯酚、間甲酚、對氯間甲酚、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、苯紮氯銨。
包含於根據本發明之調配物中之CEA CD3雙特異性抗體為特異性結合於CD3及CEA的雙特異性抗體。特別有用的CEA CD3雙特異性抗體描述於例如PCT公開案第WO 2014/131712號中(以全文引用之方式併入本文中)。
術語「雙特異性」意謂抗體能夠特異性結合於至少兩種不同的抗原決定子。通常，雙特異性抗體包含兩個抗原結合位點，各抗原結合位點對不同的抗原決定子具有特異性。在某些實施例中，雙特異性抗體能夠同時結合兩個抗原決定子，尤其在兩個不同細胞上表現之兩個抗原決定子。
如本文所用，術語「抗原決定子」與「抗原」及「抗原決定基」同義，且係指多肽大分子上與抗原結合部分結合形成抗原結合部分-抗原複合物之位點(例如相連胺基酸鏈段或由非相連胺基酸之不同區域構成的構形組態)。有用的抗原決定子可發現於例如腫瘤細胞表面上、病毒感染細胞之表面上、其他患病細胞之表面上、免疫細胞之表面上、游離於血清中及/或細胞外基質(ECM)中。
如本文所用，術語「抗原結合部分」係指特異性結合於抗原決定子之多肽分子。在一個實施例中，抗原結合部分能夠將其所連接之實體(例如第二抗原結合部分)引導至靶位點，例如攜帶抗原決定子之特定類型的腫瘤細胞。在另一個實施例中，抗原結合部分能夠經由其靶抗原(例如T細胞受體複合物抗原)活化信號傳導。抗原結合部分包括如本文進一步定義之抗體及其片段。特定抗原結合部分包括抗體之抗原結合結構域，包含抗體重鏈可變區及抗體輕鏈可變區。在某些實施例中，抗原結合部分可包含如本文進一步定義且此項技術中已知的抗體恆定區。有用的重鏈恆定區包括五種同型中之任一者：α、δ、ε、γ或μ。有用的輕鏈恆定區包括兩種同型中之任一者：κ及λ。
「特異性結合」意謂結合對抗原具有選擇性且可區別於非所需或非特異性相互作用。抗原結合部分結合於特定抗原決定子之能力可經由酶聯免疫吸附分析(ELISA)或熟習此項技術者熟悉的其他技術量測，例如表面電漿子共振(SPR)技術(例如在BIAcore儀器上分析) (Liljeblad等人, Glyco J 17, 323-329 (2000))及傳統結合分析(Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002))。在一個實施例中，抗原結合部分與不相關蛋白之結合程度小於抗原結合部分與抗原結合之約10%，例如藉由SPR所量測。在某些實施例中，結合於抗原之抗原結合部分或包含該抗原結合部分之抗體的解離常數(KD ) ≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM或≤ 0.001 nM (例如10- 8 M或更小，例如10- 8 M至10- 13 M，例如10- 9 M至10- 13 M)。
「親和力」係指分子(例如受體)之單個結合位點與其結合搭配物(例如配體)之間的非共價相互作用的總和的強度。除非另外指明，否則如本文所用，「結合親和力」係指反映結合對成員(例如抗原結合部分及抗原，或受體及其配體)之間的1:1相互作用的固有結合親和力。分子X對其搭配物Y之親和力一般可由解離常數(KD )表示，解離常數為解離速率常數與締合速率常數(分別為koff 及kon )之比率。因此，等效親和力可包含不同速率常數，只要速率常數之比率保持相同即可。親和力可藉由此項技術中已知的沿用已久的方法量測，包括本文所述之方法。用於量測親和力之特定方法為表面電漿子共振(SPR)。
除非另外指明，否則「CD3」係指來自任何脊椎動物來源，包括哺乳動物諸如靈長類動物(例如人類)、非人類靈長類動物(例如食蟹獼猴)及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠)之任何天然CD3。該術語涵蓋「全長」未加工之CD3以及由細胞中之加工產生的任何形式之CD3。該術語亦涵蓋天然存在之CD3變體，例如剪接變體或對偶基因變體。在一個實施例中，CD3為人類CD3，尤其人類CD3之ε次單元(CD3ε)。人類CD3ε之胺基酸序列顯示於UniProt (www.uniprot.org)寄存編號P07766 (版本144)或NCBI (www.ncbi.nlm.nih.gov/) RefSeq NP_000724.1中。亦參見SEQ ID NO: 22。食蟹獼猴[Macaca fascicularis] CD3ε之胺基酸序列顯示於NCBI GenBank第BAB71849.1號中。亦參見SEQ ID NO: 23。
除非另外指明，否則「癌胚抗原」或「CEA」(亦稱為癌胚抗原相關細胞黏附分子5 (CEACAM5))係指來自任何脊椎動物來源，包括哺乳動物諸如靈長類動物(例如人類)、非人類靈長類動物(例如食蟹獼猴)及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠)之任何天然CEA。該術語涵蓋「全長」未加工之CEA以及由細胞中之加工產生的任何形式之CEA。該術語亦涵蓋天然存在之CEA變體，例如剪接變體或對偶基因變體。在一個實施例中，CEA為人類CEA。人類CEA之胺基酸序列顯示於UniProt (www.uniprot.org)寄存編號P06731或NCBI (www.ncbi.nlm.nih.gov/) RefSeq NP_004354.2中。
如本文所用，關於Fab分子等之術語「第一」、「第二」或「第三」用於在各類型部分存在多於一種時方便區分。此等術語之使用不旨在賦予雙特異性抗體之特定順序或方向，除非明確如此陳述。
如本文所用，術語「價」表示抗體中存在指定數目之抗原結合位點。因此，術語「與抗原之單價結合」表示抗體中存在一個(且不超過一個)對抗原具有特異性之抗原結合位點。
術語「抗體」在本文中以最廣泛之含義使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及抗體片段，只要其展現所需抗原結合活性即可。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用，係指具有與天然抗體結構基本上類似之結構的抗體。
「抗體片段」係指完整抗體以外之分子，其包含與完整抗體結合之抗原結合的完整抗體之一部分。抗體片段之實例包括但不限於Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2 、雙功能抗體、線性抗體、單鏈抗體分子(例如scFv)及單結構域抗體。關於某些抗體片段之綜述，參見Hudson等人, Nat Med 9, 129-134 (2003)。關於scFv片段之綜述，參見例如Plückthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 第113卷, Rosenburg及Moore編, Springer-Verlag, New York, 第269-315頁 (1994)；亦參見WO 93/16185；及美國專利第5,571,894號及第5,587,458號。關於包含救助受體結合抗原決定基殘基且活體內半衰期增加之Fab及F(ab')2 片段的論述，參見美國專利第5,869,046號。雙功能抗體為具有兩個抗原結合位點之抗體片段，其可為二價或雙特異性的。參見例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人, Nat Med 9, 129-134 (2003)；及Hollinger等人, Proc Natl Acad Sci USA 90, 6444-6448 (1993)。三功能抗體及四功能抗體亦描述於Hudson等人, Nat Med 9, 129-134 (2003)中。單結構域抗體為包含抗體之重鏈可變結構域之全部或一部分或輕鏈可變結構域之全部或一部分的抗體片段。在某些實施例中，單結構域抗體為人類單結構域抗體(Domantis, Inc., Waltham, MA；參見例如美國專利第6,248,516 B1號)。抗體片段可藉由各種技術製造，包括但不限於完整抗體之蛋白水解消化以及藉由重組宿主細胞(例如大腸桿菌或噬菌體)產生，如本文所述。
術語「可變區」或「可變結構域」係指參與抗體與抗原結合之抗體重鏈或輕鏈的結構域。天然抗體之重鏈及輕鏈(分別為VH及VL)之可變結構域一般具有類似結構，各結構域包含四個保守構架區(FR)及三個高變區(HVR)。參見例如Kindt等人, Kuby Immunology, 第6版, W.H. Freeman and Co., 第91頁 (2007)。單一VH或VL結構域可足以賦予抗原結合特異性。如本文關於可變區序列所用，「Kabat編號」係指Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest , 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)所述之編號系統。
如本文所用，重鏈及輕鏈之所有恆定區及恆定結構域的胺基酸位置均根據Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)中所述之Kabat編號系統編號，在本文中稱為「根據Kabat編號」或「Kabat編號」。具體而言，Kabat編號系統(參見Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)之第647-660頁)用於κ及λ同型之輕鏈恆定結構域CL，且Kabat EU索引編號系統(參見第661-723頁)用於重鏈恆定結構域(CH1、鉸鏈、CH2及CH3)，在此情況下，在本文中藉由提及「根據Kabat EU索引編號」來進一步澄清。
如本文所用，術語「高變區」或「HVR」係指抗體可變結構域中之各區域，其序列高變(「互補決定區」或「CDR」)及/或形成結構上限定之環(「高變環」)及/或含有抗原接觸殘基(「抗原觸點」)。一般而言，抗體包含六個HVR；三個在VH中(H1、H2、H3)，且三個在VL中(L1、L2、L3)。在本文中，例示性HVR包括： (a)出現在胺基酸殘基26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)及96-101 (H3)處之高變環(Chothia及Lesk,J . Mol . Biol . 196:901-917 (1987))； (b)出現在胺基酸殘基24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2)及95-102 (H3)處之CDR (Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest , 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))； (c)出現在胺基酸殘基27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)及93-101 (H3)處之抗原觸點(MacCallum等人.J . Mol . Biol . 262: 732-745 (1996))；及 (d) (a)、(b)及/或(c)之組合，包括HVR胺基酸殘基46-56 (L2)、47-56 (L2)、48-56 (L2)、49-56 (L2)、26-35 (H1)、26-35b (H1)、49-65 (H2)、93-102 (H3)及94-102 (H3)。
除非另外指明，否則可變結構域中之HVR殘基及其他殘基(例如FR殘基)在本文中根據Kabat等人, 同上編號。
「構架」或「FR」係指除高變區(HVR)殘基以外的可變結構域殘基。可變結構域之FR一般由四個FR結構域組成：FR1、FR2、FR3及FR4。因此，HVR及FR序列一般在VH (或VL)中按以下順序出現：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
抗體或免疫球蛋白之「類別」係指其重鏈所具有之恆定結構域或恆定區的類型。存在五種主要類別之抗體：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且其中若干者可進一步分成亞類(同型)，例如IgG1 、IgG2 、IgG3 、IgG4 、IgA1 及IgA2 。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定結構域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。
「Fab分子」係指由免疫球蛋白之重鏈(「Fab重鏈」)之VH及CH1結構域及輕鏈(「Fab輕鏈」)之VL及CL結構域組成的蛋白質。
「互換型」Fab分子(亦稱為「Crossfab」)意謂Fab重鏈及輕鏈之可變結構域或恆定結構域交換(亦即相互替代)的Fab分子，亦即互換型Fab分子包含由輕鏈可變結構域VL及重鏈恆定結構域1 CH1構成之肽鏈(VL-CH1，在N端至C端方向上)及由重鏈可變結構域VH及輕鏈恆定結構域CL構成之肽鏈(VH-CL，在N端至C端方向上)。為了清楚起見，在Fab輕鏈及Fab重鏈之可變結構域交換的互換型Fab分子中，包含重鏈恆定結構域1 CH1之肽鏈在本文中稱為(互換型) Fab分子的「重鏈」。相反，在Fab輕鏈及Fab重鏈之恆定結構域交換的互換型Fab分子中，包含重鏈可變結構域VH之肽鏈在本文中稱為(互換型) Fab分子的「重鏈」。
與此相反，「習知」Fab分子意謂天然型式之Fab分子，亦即包含由重鏈可變結構域及恆定結構域構成之重鏈(VH-CH1，在N端至C端方向上)及由輕鏈可變結構域及恆定結構域構成之輕鏈(VL-CL，在N端至C端方向上)。
術語「免疫球蛋白分子」係指具有天然存在之抗體結構的蛋白質。舉例而言，IgG類免疫球蛋白為約150,000道爾頓之雜四聚體醣蛋白，其由兩條輕鏈及兩條重鏈經二硫鍵鍵結而構成。自N端至C端，各重鏈具有可變結構域(VH)，亦稱為可變重鏈結構域或重鏈可變區，隨後為三個恆定結構域(CH1、CH2及CH3)，亦稱為重鏈恆定區。類似地，自N端至C端，各輕鏈具有可變結構域(VL)，亦稱為可變輕鏈結構域或輕鏈可變區，隨後為恆定輕鏈(CL)結構域，亦稱為輕鏈恆定區。免疫球蛋白之重鏈可歸為五種類型之一，該五種類型稱為α (IgA)、δ (IgD)、ε (IgE)、γ (IgG)或μ (IgM)，其中一些可進一步分成亞型，例如γ1 (IgG1 )、γ2 (IgG2 )、γ3 (IgG3 )、γ4 (IgG4 )、α1 (IgA1 )及α2 (IgA2 )。免疫球蛋白之輕鏈基於其恆定結構域之胺基酸序列可歸為兩種類型之一，該兩種類型稱為kappa (κ)及lambda (λ)。免疫球蛋白基本上由兩個Fab分子及一個Fc結構域經由免疫球蛋白鉸鏈區連接而組成。
本文術語「Fc結構域」或「Fc區」用於定義含有恆定區之至少一部分的免疫球蛋白重鏈的C端區。該術語包括天然序列Fc區及變體Fc區。雖然IgG重鏈之Fc區的邊界可能略有不同，但人類IgG重鏈Fc區通常定義為自Cys226或自Pro230延伸至重鏈之羧基端。然而，宿主細胞之抗體可自重鏈C端經歷一或多個，尤其一或兩個胺基酸的轉譯後切割。因此，宿主細胞藉由表現編碼全長重鏈之特定核酸分子產生的抗體可包括全長重鏈，或其可包括全長重鏈之切割變體。此可為重鏈之最後兩個C端胺基酸為甘胺酸(G446)及離胺酸(K447，根據Kabat EU索引編號)的情況。因此，Fc區之C端離胺酸(Lys447)或C端甘胺酸(Gly446)及離胺酸(K447)可能存在或可能不存在。除非本文另外說明，否則Fc區或恆定區中胺基酸殘基的編號係根據EU編號系統，亦稱為EU索引，如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991中所述(亦參見上文)。如本文所用，Fc結構域之「次單元」係指形成二聚體Fc結構域之兩個多肽中之一者，亦即能夠穩定自締合之包含免疫球蛋白重鏈之C端恆定區的多肽。舉例而言，IgG Fc結構域之次單元包含IgG CH2及IgG CH3恆定結構域。
「促進Fc結構域之第一及第二次單元締合的修飾」為肽主鏈之操作或Fc結構域次單元之轉譯後修飾，其減少或阻止包含Fc結構域次單元之多肽與一致多肽締合形成均二聚體。如本文所用之促進締合之修飾尤其包括對期望締合之兩個Fc結構域次單元(亦即Fc結構域之第一及第二次單元)中之每一者進行的單獨修飾，其中該等修飾彼此互補以促進兩個Fc結構域次單元之締合。舉例而言，促進締合之修飾可改變Fc結構域次單元中之一或兩者的結構或電荷，以便分別使其在空間上或靜電上有利的締合。因此，(雜)二聚化發生在包含第一Fc結構域次單元之多肽與包含第二Fc結構域次單元之多肽之間，其在與次單元(例如抗原結合部分)中之每一者融合的其他組分不相同的意義上可能不相同。在一些實施例中，促進締合之修飾包含Fc結構域中之胺基酸突變，尤其胺基酸取代。在一具體實施例中，促進締合之修飾包含Fc結構域之兩個次單元中之每一者中的單獨的胺基酸突變，尤其胺基酸取代。
術語「效應功能」係指可歸因於抗體Fc區之彼等生物活性，其隨抗體同型而變化。抗體效應功能之實例包括：C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)、Fc受體結合、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)、細胞介素分泌、免疫複合物介導之抗原呈遞細胞的抗原攝取、細胞表面受體(例如B細胞受體)之下調及B細胞活化。
關於參考多肽序列之「胺基酸序列一致性百分比(%)」定義為在比對序列且引入空位(若需要)以達到最大序列一致性百分比之後，候選序列中與參考多肽序列中之胺基酸殘基一致的胺基酸殘基的百分比，且不將任何保守性取代視為序列一致性之一部分。為了確定胺基酸序列一致性百分比，可以此項技術中之技能範圍內的各種方式實現比對，例如使用公開可用的電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、Clustal W、Megalign (DNASTAR)軟體或FASTA套裝程式。熟習此項技術者可確定適用於比對序列之參數，包括在所比較序列之全長內達成最大比對所需的任何算法。然而，出於本文之目的，胺基酸序列一致性%值係使用FASTA套裝36.3.8c版或更高版本中之ggsearch程式、使用BLOSUM50比較矩陣而產生。FASTA套裝程式的作者為W. R. Pearson及D. J. Lipman (1988),「Improved Tools for Biological Sequence Analysis」, PNAS 85:2444-2448；W. R. Pearson (1996)「Effective protein sequence comparison」 Meth. Enzymol. 266:227-258；及Pearson等人(1997) Genomics 46:24-36，且公開獲自http://fasta.bioch.virginia.edu/fasta_www2/fasta_down.shtml。或者，可使用在http://fasta.bioch.virginia.edu/fasta_www2/index.cgi可存取的公共伺服器來比較序列，使用ggsearch (全域蛋白質:蛋白質)程式及預設選項(BLOSUM50；開端：-10；ext：-2；Ktup = 2)以確保進行全域比對而非局域比對。輸出比對標題中示出胺基酸一致性百分比。
「活化Fc受體」為在與抗體Fc結構域接合之後，引發信號傳導事件，刺激攜帶受體之細胞執行效應功能的Fc受體。人類活化Fc受體包括FcγRIIIa (CD16a)、FcγRI (CD64)、FcγRIIa (CD32)及FcαRI (CD89)。
「減弱的結合」(例如與Fc受體之減弱的結合)係指對應相互作用的親和力降低，如藉由例如SPR所量測。為了清楚起見，該術語亦包括親和力降低至零(或低於分析方法之偵測極限)，亦即相互作用完全消除。相反，「增強之結合」係指對應相互作用之結合親和力增強。
「融合」意謂組分(例如Fab分子及Fc結構域次單元)藉由肽鍵直接連接或經由一或多個肽連接子連接。
CEA CD3雙特異性抗體包含特異性結合於CD3之第一抗原結合部分及特異性結合於CEA之第二抗原結合部分。
在一個實施例中，第一抗原結合部分包含重鏈可變區，其包含重鏈SEQ ID NO: 1之CDR (HCDR) 1、SEQ ID NO: 2之HCDR2及SEQ ID NO: 3之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO: 4之輕鏈CDR (LCDR) 1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3。
在一個實施例中，第二抗原結合部分包含重鏈可變區，其包含SEQ ID NO: 9之重鏈CDR (HCDR) 1、SEQ ID NO: 10之HCDR2及SEQ ID NO: 11之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO: 12之輕鏈CDR (LCDR) 1、SEQ ID NO: 13之LCDR2及SEQ ID NO: 14之LCDR3。
在一具體實施例中，CEA CD3雙特異性抗體包含 (i)第一抗原結合部分，其特異性結合於CD3且包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1之重鏈CDR (HCDR) 1、SEQ ID NO: 2之HCDR2及SEQ ID NO: 3之HCDR3；及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 4之輕鏈CDR (LCDR) 1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3；及 (ii)第二抗原結合部分，其特異性結合於CEA且包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 9之重鏈CDR (HCDR) 1、SEQ ID NO: 10之HCDR2及SEQ ID NO: 11之HCDR3；及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 12之輕鏈CDR (LCDR) 1、SEQ ID NO: 13之LCDR2及SEQ ID NO: 14之LCDR3。
在一個實施例中，第一抗原結合部分包含與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的重鏈可變區序列及與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的輕鏈可變區序列。
在一個實施例中，第一抗原結合部分包含SEQ ID NO: 7之重鏈可變區序列及SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區序列。
在一個實施例中，第二抗原結合部分包含與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的重鏈可變區序列及與SEQ ID NO: 16之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的輕鏈可變區序列。
在一個實施例中，第二抗原結合部分包含SEQ ID NO: 15之重鏈可變區序列及SEQ ID NO: 16之輕鏈可變區序列。
在一些實施例中，第一及/或第二抗原結合部分為Fab分子。在一些實施例中，第一抗原結合部分為互換型Fab分子，其中Fab輕鏈及Fab重鏈之可變區或恆定區交換。在此類實施例中，第二抗原結合部分較佳為習知Fab分子。
在一些實施例中，第一及第二抗原結合部分彼此融合，視情況經由肽連接子。
在一些實施例中，第一及第二抗原結合部分各自為Fab分子，且(i)第二抗原結合部分在Fab重鏈之C端與第一抗原結合部分之Fab重鏈之N端融合，或(ii)第一抗原結合部分在Fab重鏈之C端與第二抗原結合部分之Fab重鏈之N端融合。
在一些實施例中，CEA CD3雙特異性抗體提供與CD3之單價結合。
在具體實施例中，CEA CD3雙特異性抗體包含特異性結合於CD3之單個抗原結合部分，及特異性結合於CEA之兩個抗原結合部分。因此，在一些實施例中，CEA CD3雙特異性抗體包含特異性結合於CEA之第三抗原結合部分。在一些實施例中，第三抗原部分與第一抗原結合部分一致(例如亦為Fab分子且包含相同胺基酸序列)。
在具體實施例中，CEA CD3雙特異性抗體進一步包含由第一及第二亞單位構成之Fc結構域。在一個實施例中，Fc結構域為IgG Fc結構域。在一具體實施例中，Fc結構域為IgG1 Fc結構域。在另一實施例中，Fc結構域為IgG4 Fc結構域。在一更具體實施例中，Fc結構域為包含位置S228 (Kabat EU索引編號)處之胺基酸取代，尤其胺基酸取代S228P的IgG4 Fc結構域。此胺基酸取代減少活體內IgG4 抗體之Fab臂交換(參見Stubenrauch等人, Drug Metabolism and Disposition 38, 84-91 (2010))。在另一具體實施例中，Fc結構域為人類Fc結構域。在一尤其較佳實施例中，Fc結構域為人類IgG1 Fc結構域。人類IgG1 Fc區之例示性序列在SEQ ID NO: 21中給出。
在一些實施例中，其中第一、第二及(當存在時)第三抗原結合部分各自為Fab分子，(a) (i)第二抗原結合部分在Fab重鏈之C端與第一抗原結合部分之Fab重鏈之N端融合，且第一抗原結合部分在Fab重鏈之C端與Fc結構域之第一次單元之N端融合，或(ii)第一抗原結合部分在Fab重鏈之C端與第二抗原結合部分之Fab重鏈之N端融合，且第二抗原結合部分在Fab重鏈之C端與Fc結構域之第一次單元之N端融合；及(b)第三抗原結合部分(當存在時)在Fab重鏈之C端與Fc結構域之第二次單元之N端融合。
在具體實施例中，Fc結構域包含促進Fc結構域之第一及第二次單元締合的修飾。人類IgG Fc結構域之兩個次單元之間的最廣泛蛋白質-蛋白質相互作用位點處於CH3結構域。因此，在一個實施例中，該修飾存在於Fc結構域之CH3結構域中。
在一特定實施例中，該促進Fc結構域之第一及第二次單元締合的修飾為所謂的「臼包杵(knob-into-hole)」型修飾，包含Fc結構域之兩個次單元中之一者的「杵」型修飾及Fc結構域之兩個次單元中之另一者中的「臼」型修飾。臼包杵技術描述於例如US 5,731,168；US 7,695,936；Ridgway等人, Prot Eng 9, 617-621 (1996)及Carter, J Immunol Meth 248, 7-15 (2001)中。一般而言，該方法涉及在第一多肽之界面處引入隆凸(「杵」)及在第二多肽之界面處引入對應凹穴(「臼」)，使得隆凸可位於凹穴中以便促進雜二聚體形成且阻礙均二聚體形成。藉由用較大側鏈(例如酪胺酸或色胺酸)置換第一多肽之界面中之小胺基酸側鏈來構築隆凸。藉由用較小胺基酸側鏈(例如丙胺酸或蘇胺酸)置換大型胺基酸側鏈而在第二多肽界面中產生尺寸與隆凸相同或類似的補償性凹穴。
因此，在一些實施例中，Fc結構域之第一次單元之CH3結構域中的胺基酸殘基經具有較大側鏈體積的胺基酸殘基置換，由此在第一次單元之CH3結構域內產生可定位於第二次單元之CH3結構域內之凹穴中的隆凸，且Fc結構域之第二次單元之CH3結構域中的胺基酸殘基經具有較小側鏈體積的胺基酸殘基置換，由此在第二次單元之CH3結構域內產生可供第一次單元之CH3結構域內之隆凸可定位於其中的凹穴。較佳地，具有較大側鏈體積之該胺基酸殘基選自由精胺酸(R)、苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)及色胺酸(W)組成之群。較佳地，具有較小側鏈體積之該胺基酸殘基選自由丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)及纈胺酸(V)組成之群。隆凸及凹穴可藉由改變編碼多肽之核酸產生，例如藉由位點特異性突變誘發或藉由肽合成。
在特定此類實施例中，在Fc結構域之第一次單元中，位置366處之蘇胺酸殘基經色胺酸殘基(T366W)置換，且在Fc結構域之第二次單元中，位置407處之酪胺酸殘基經纈胺酸殘基(Y407V)置換且視情況地，位置366處之蘇胺酸殘基經絲胺酸殘基(T366S)置換且位置368處之白胺酸殘基經丙胺酸殘基(L368A)置換(根據Kabat EU索引編號)。在另一實施例中，在Fc結構域之第一次單元中，另外，位置354處之絲胺酸殘基經半胱胺酸殘基(S354C)置換或位置356處之麩胺酸殘基經半胱胺酸殘基(E356C)置換(特定言之，位置354處之絲胺酸殘基經半胱胺酸殘基置換)，且在Fc結構域之第二次單元中，另外，位置349處之酪胺酸殘基經半胱胺酸殘基(Y349C)置換(根據Kabat EU索引編號)。在一較佳實施例中，Fc結構域之第一次單元包含胺基酸取代S354C及T366W，且Fc結構域之第二次單元包含胺基酸取代Y349C、T366S、L368A及Y407V (根據Kabat EU索引編號)。
在一些實施例中，Fc結構域包含減少與Fc受體之結合及/或效應功能之一或多個胺基酸取代。
在一具體實施例中，Fc受體為Fcγ受體。在一個實施例中，Fc受體為人類Fc受體。在一個實施例中，Fc受體為活化Fc受體。在一特定實施例中，Fc受體為活化人類Fcγ受體，更特定言之人類FcγRIIIa、FcγRI或FcγRIIa，最特定言之人類FcγRIIIa。在一個實施例中，效應功能為選自以下之群的一或多者：補體依賴性細胞毒性(CDC)、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)及細胞介素分泌。在一具體實施例中，效應功能為ADCC。
通常，相同的一或多個胺基酸取代存在於Fc結構域之兩個次單元中之每一者中。在一個實施例中，一或多個胺基酸取代降低Fc結構域對Fc受體之結合親和力。在一個實施例中，一或多個胺基酸取代使Fc結構域對Fc受體之結合親和力降低至少2倍、至少5倍或至少10倍。
在一個實施例中，Fc結構域包含位於選自以下之群之位置的胺基酸取代：E233、L234、L235、N297、P331及P329 (根據Kabat EU索引編號)。在一更特定實施例中，Fc結構域包含位於選自以下之群之位置的胺基酸取代：L234、L235及P329 (根據Kabat EU索引編號)。在一些實施例中，Fc結構域包含胺基酸取代L234A及L235A (根據Kabat EU索引編號)。在一個此類實施例中，Fc結構域為IgG1 Fc結構域，尤其人類IgG1 Fc結構域。在一個實施例中，Fc結構域包含位置P329處之胺基酸取代。在一更特定實施例中，胺基酸取代為P329A或P329G，尤其P329G (根據Kabat EU索引編號)。在一個實施例中，Fc結構域包含位置P329之胺基酸取代及選自E233、L234、L235、N297及P331之位置的另一胺基酸取代(根據Kabat EU索引編號)。在一更特定實施例中，另一胺基酸取代為E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D或P331S。在具體實施例中，Fc結構域包含位置P329、L234及L235之胺基酸取代(根據Kabat EU索引編號)。在更具體實施例中，Fc結構域包含胺基酸突變L234A、L235A及P329G (「P329G LALA」、「PGLALA」或「LALAPG」)。特定言之，在較佳實施例中，Fc結構域中之各次單元包含胺基酸取代L234A、L235A及P329G (Kabat EU索引編號)，亦即，在Fc結構域之第一及第二次單元中之每一者中，位置234處之白胺酸殘基經丙胺酸殘基(L234A)置換，位置235處之白胺酸殘基經丙胺酸殘基(L235A)置換且位置329處之脯胺酸殘基經甘胺酸殘基(P329G)置換(根據Kabat EU索引編號)。在一個此類實施例中，Fc結構域為IgG1 Fc結構域，尤其人類IgG1 Fc結構域。
在一較佳實施例中，CEA CD3雙特異性抗體包含 (i)第一抗原結合部分，其特異性結合於CD3，包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1之重鏈CDR (HCDR) 1、SEQ ID NO: 2之HCDR2及SEQ ID NO: 3之HCDR3；及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 4之輕鏈CDR (LCDR) 1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3，其中該第一抗原結合部分為互換型Fab分子，其中Fab輕鏈及Fab重鏈之可變區或恆定區，尤其恆定區交換； (ii)第二及第三抗原結合部分，其特異性結合於CEA，包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 9之重鏈CDR (HCDR) 1、SEQ ID NO: 10之HCDR2及SEQ ID NO: 11之HCDR3；及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 12之輕鏈CDR (LCDR) 1、SEQ ID NO: 13之LCDR2及SEQ ID NO: 14之LCDR3，其中該第二及第三抗原結合部分各自為Fab分子，尤其習知Fab分子； (iii)由第一及第二次單元構成之Fc結構域，
其中第二抗原結合部分在Fab重鏈之C端與第一抗原結合部分之Fab重鏈之N端融合，且第一抗原結合部分在Fab重鏈之C端與Fc結構域之第一次單元之N端融合，且其中第三抗原結合部分在Fab重鏈之C端與Fc結構域之第二次單元之N端融合。
在一個實施例中，第一抗原結合部分包含與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的重鏈可變區序列及與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的輕鏈可變區序列。
在一個實施例中，第一抗原結合部分包含SEQ ID NO: 7之重鏈可變區序列及SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區序列。
在一個實施例中，第二及第三抗原結合部分包含與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的重鏈可變區序列及與SEQ ID NO: 16之胺基酸序列至少約95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的輕鏈可變區序列。
在一個實施例中，第二及第三抗原結合部分包含SEQ ID NO: 15之重鏈可變區及SEQ ID NO: 16之輕鏈可變區。
根據上述實施例之Fc結構域可單獨或組合併有上文相對於Fc結構域描述之所有特徵。
在一個實施例中，抗原結合部分及Fc區藉由肽連接子，尤其藉由如SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20中之肽連接子彼此融合。在一個實施例中，CEA CD3雙特異性抗體包含有包含與SEQ ID NO: 17之序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列的多肽(尤其兩個多肽)，包含與SEQ ID NO: 18之序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列的多肽，包含與SEQ ID NO: 19之序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列的多肽，及包含與SEQ ID NO: 20之序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列的多肽。
在一尤其較佳實施例中，CEA CD3雙特異性抗體包含有包含SEQ ID NO: 17序列之多肽(尤其兩個多肽)、包含SEQ ID NO: 18序列之多肽、包含SEQ ID NO: 19序列之多肽及包含SEQ ID NO: 20序列之多肽。(CEA TCB)
在一尤其較佳實施例中，CEA CD3雙特異性抗體為CEA TCB。
對於根據本發明之調配物，CEA CD3雙特異性抗體係以約1至約200 mg/ml、較佳約1至約100 mg/ml、更佳約10至約75 mg/ml且最佳約20至約50 mg/ml之濃度使用。在一較佳實施例中，調配物包含約20至約50 mg/ml CEA CD3雙特異性抗體，尤其約50 mg/ml CEA CD3雙特異性抗體。在一些實施例中，調配物包含約5 mg/ml CEA CD3雙特異性抗體。
在第一態樣中，本發明涉及一種醫藥調配物，其包含： 1至200 mg/ml之CEA CD3雙特異性抗體； 1至100 mM之緩衝劑； 0.001至1% (w/v)之界面活性劑； 1至500 mM之至少一種穩定劑； pH在4.0至7.0範圍內。
可包含於根據本發明之調配物中的較佳CEA CD3雙特異性抗體詳細描述於上文中。尤其較佳為CEA TCB。
在一較佳實施例中，根據本發明之調配物中包含之CEA CD3雙特異性抗體的濃度在1至100 mg/ml、較佳10至75 mg/ml、最佳20至50 mg/ml範圍內。尤其較佳的濃度為20 mg/ml或50 mg/ml，最佳50 mg/ml。在另一較佳實施例中，CEA CD3雙特異性抗體之濃度在5至50 mg/ml範圍內。根據此類實施例，尤其較佳的濃度為5 mg/ml、20 mg/ml或50 mg/ml。在另一較佳實施例中，CEA CD3雙特異性抗體之濃度在1至10 mg/ml範圍內。根據此類實施例，尤其較佳的濃度為5 mg/ml。
在另一較佳實施例中，根據本發明之調配物中包含的緩衝劑為組胺酸緩衝液，較佳L-組胺酸/HCl緩衝液。尤其較佳為L-組胺酸/HCl緩衝液(亦即L-組胺酸作為緩衝劑)。
較佳地，緩衝劑之濃度為10至50 mM、更佳15至30 mM、最佳20 mM。
較佳地，緩衝劑提供5.0至6.0、更佳5.5 ± 0.5、最佳5.5 ± 0.3的pH。
在一較佳實施例中，根據本發明之調配物中包含的界面活性劑為聚山梨醇酯，較佳聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，最佳聚山梨醇酯20。
較佳地，界面活性劑之濃度為0.01至0.1% (w/v)、更佳0.02至0.05%、最佳0.05%。
在另一較佳實施例中，根據本發明之調配物中包含的至少一種穩定劑係選自鹽，較佳氯化鈉；醣類，較佳二水合海藻糖或蔗糖；及胺基酸，較佳精胺酸鹽酸鹽之群。較佳地，至少一種穩定劑為蔗糖。
較佳地，至少一種穩定劑之濃度為120至300 mM、更佳220至250 mM、最佳230至240 mM。
在一較佳實施例中，根據本發明之調配物包含選自鹽、醣類及胺基酸之群的第一穩定劑，及作為第二穩定劑之甲硫胺酸。
在一較佳實施例中，第一穩定劑之濃度為120至300 mM、較佳220至250 mM、更佳230至240 mM，且第二穩定劑甲硫胺酸以5至25 mM、較佳5至15 mM、更佳10 mM之濃度存在。
在一尤其較佳實施例中，根據本發明之調配物包含糖，較佳蔗糖作為第一穩定劑，及甲硫胺酸作為第二穩定劑。糖之濃度較佳為約230 mM (尤其在CEA CD3雙特異性抗體之濃度為50 mg/ml或更高的實施例中)，且甲硫胺酸之濃度較佳為約10 mM。在一些實施例中，尤其在CEA CD3雙特異性抗體之濃度低於50 mg/ml (例如5 mg/ml或20 mg/ml)的實施例中，糖之濃度為約240 mM且甲硫胺酸之濃度為約10 mM。
在一個實施例中，根據本發明之調配物包含： 5至50 mg/ml之CEA CD3雙特異性抗體； 15至30 mM L-組胺酸； 0.02至0.05% (w/v)聚山梨醇酯20； 120至300 mM蔗糖； 視情況存在之5至25 mM甲硫胺酸； pH為5.5 ± 0.5。
在另一個實施例中，根據本發明之調配物包含： 5至50 mg/ml之CEA CD3雙特異性抗體； 15至25 mM L-組胺酸； 0.03至0.05% (w/v)聚山梨醇酯20； 220至250 mM蔗糖； 5至15 mM甲硫胺酸； pH為5.5 ± 0.5。
在另一個實施例中，根據本發明之調配物包含： 5至50 mg/ml之CEA CD3雙特異性抗體； 15至25 mM L-組胺酸； 0.03至0.05% (w/v)聚山梨醇酯20； 220至250 mM蔗糖； 5至15 mM甲硫胺酸； pH為5.5 ± 0.3。
在另一個實施例中，根據本發明之調配物包含： 20至50 mg/ml之CEA CD3雙特異性抗體； 15至30 mM L-組胺酸； 0.02至0.05% (w/v)聚山梨醇酯20； 120至300 mM蔗糖； 視情況存在之5至25 mM甲硫胺酸； pH為5.5 ± 0.5。
在另一個實施例中，根據本發明之調配物包含： 20至50 mg/ml之CEA CD3雙特異性抗體； 15至25 mM L-組胺酸； 0.03至0.05% (w/v)聚山梨醇酯20； 220至250 mM蔗糖； 5至15 mM甲硫胺酸； pH為5.5 ± 0.5。
在另一個實施例中，根據本發明之調配物包含： 20至50 mg/ml之CEA CD3雙特異性抗體； 15至25 mM L-組胺酸； 0.03至0.05% (w/v)聚山梨醇酯20； 220至250 mM蔗糖； 5至15 mM甲硫胺酸； pH為5.5 ± 0.3。
在另一個實施例中，根據本發明之調配物包含： 1至10 mg/ml之CEA CD3雙特異性抗體； 15至30 mM L-組胺酸； 0.02至0.05% (w/v)聚山梨醇酯20； 120至300 mM蔗糖； 視情況存在之5至25 mM甲硫胺酸； pH為5.5 ± 0.5。
在另一個實施例中，根據本發明之調配物包含： 1至10 mg/ml之CEA CD3雙特異性抗體； 15至25 mM L-組胺酸； 0.03至0.05% (w/v)聚山梨醇酯20； 220至250 mM蔗糖； 5至15 mM甲硫胺酸； pH為5.5 ± 0.5。
在另一個實施例中，根據本發明之調配物包含： 1至10 mg/ml之CEA CD3雙特異性抗體； 15至25 mM L-組胺酸； 0.03至0.05% (w/v)聚山梨醇酯20； 220至250 mM蔗糖； 5至15 mM甲硫胺酸； pH為5.5 ± 0.3。
在一尤其較佳實施例中，根據本發明之調配物包含： 50 mg/ml之CEA CD3雙特異性抗體，較佳CEA TCB； 20 mM L-組胺酸； 0.05% (w/v)聚山梨醇酯20； 230 mM蔗糖； 10 mM甲硫胺酸； pH為5.5 ± 0.5。
在另一較佳實施例中，根據本發明之調配物包含： 50 mg/ml之CEA CD3雙特異性抗體，較佳CEA TCB； 20 mM L-組胺酸； 0.05% (w/v)聚山梨醇酯20； 230 mM蔗糖； 10 mM甲硫胺酸； pH為5.5 ± 0.3。
在另一較佳實施例中，根據本發明之調配物包含： 20 mg/ml之CEA CD3雙特異性抗體，較佳CEA TCB； 20 mM L-組胺酸； 0.05% (w/v)聚山梨醇酯20； 240 mM蔗糖； 10 mM甲硫胺酸； pH為5.5 ± 0.5。
在另一較佳實施例中，根據本發明之調配物包含： 20 mg/ml之CEA CD3雙特異性抗體，較佳CEA TCB； 20 mM L-組胺酸； 0.05% (w/v)聚山梨醇酯20； 240 mM蔗糖； 10 mM甲硫胺酸； pH為5.5 ± 0.3。
在另一較佳實施例中，根據本發明之調配物包含： 5 mg/ml之CEA CD3雙特異性抗體，較佳CEA TCB； 20 mM L-組胺酸； 0.05% (w/v)聚山梨醇酯20； 240 mM蔗糖； 10 mM甲硫胺酸； pH為5.5 ± 0.5。
在另一較佳實施例中，根據本發明之調配物包含： 5 mg/ml之CEA CD3雙特異性抗體，較佳CEA TCB； 20 mM L-組胺酸； 0.05% (w/v)聚山梨醇酯20； 240 mM蔗糖； 10 mM甲硫胺酸； pH為5.5 ± 0.3。
在某些實施例中，根據本發明之調配物不包含氯化鈉。在某些實施例中，調配物不包含二價陽離子。在某些實施例中，調配物不包含檸檬酸鹽。在某些實施例中，調配物不包含多元醇。在某些實施例中，調配物不包含葡聚糖。在某些實施例中，調配物不包含離胺酸。
根據本發明之調配物可為液體形式、凍乾形式或自凍乾形式復原之液體形式。在某些實施例中，調配物為液體形式。
如本文所用，與根據本發明之調配物有關的術語「液體」表示調配物在大氣壓下在至少約2至約8℃之溫度下為液體。
如本文所用，與根據本發明之調配物有關的術語「凍乾」表示調配物本身係藉由此項技術中已知的冷凍乾燥方法製造。溶劑(例如水)係藉由冷凍，隨後在真空下昇華冰且在高溫下解吸殘餘水來移除。凍乾物通常具有約0.1至5% (w/w)之殘餘水分，且以粉末或物理穩定的餅狀物形式存在。凍乾物之特徵在於在添加復原介質後快速溶解。
如本文所用，與根據本發明之調配物有關的術語「復原形式」表示調配物為凍乾且藉由添加復原介質再溶解的。適合之復原介質包含但不限於注射用水(WFI)、抑菌性注射用水(BWFI)、氯化鈉溶液(例如0.9% (w/v) NaCl)、葡萄糖溶液(例如5%葡萄糖)、含有界面活性劑之溶液(例如0.01%聚山梨醇酯20)、pH緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝溶液)。
根據本發明之調配物為生理學上良好耐受的，可容易製備，可精確分配且在儲存期間，在重複的冷凍及解凍循環及機械應力期間對於分解產物及聚集物為穩定的。
本發明進一步包含一種製備根據本發明之調配物的方法。該方法包含將CEA CD3雙特異性抗體相對於含有預期緩衝組成份之滲濾緩衝液進行緩衝液交換，且若需要，藉由滲濾法濃縮抗體，隨後將賦形劑(例如二水合海藻糖、蔗糖、精胺酸、氯化鈉、甲硫胺酸)以儲備溶液形式添加至抗體溶液，接著將界面活性劑以儲備溶液形式添加至抗體/賦形劑溶液，且最後使用緩衝溶液將抗體濃度調節至所需最終濃度，從而亦達到最終賦形劑及界面活性劑濃度。
或者，賦形劑亦可以固體形式添加至包含CEA CD3雙特異性抗體的起始溶液中。若CEA CD3雙特異性抗體為固體形式，例如凍乾物，則根據本發明之調配物來製備可藉由首先將雙特異性抗體溶解於水或緩衝溶液中，視情況包含一或多種賦形劑，且其他賦形劑隨後再以儲備溶液或固體形式添加。CEA CD3雙特異性抗體亦可有利地直接溶解於包含所有其他賦形劑之溶液中。存在於根據本發明之調配物中的一或多種賦形劑可在製備CEA CD3雙特異性抗體之過程中或結束時添加，例如藉由在製備雙特異性抗體之後進行的最終純化步驟中，將CEA CD3雙特異性抗體直接溶解於包含一種、多於一種或較佳所有調配物賦形劑的溶液中。若包含雙特異性抗體及賦形劑之溶液仍未具有所需pH值，則藉由添加酸或鹼，較佳使用已存在於緩衝液系統中之酸或鹼來調節。然後進行無菌過濾。
本發明進一步包含用於治療疾病之根據本發明之調配物，或根據本發明之調配物用於製備藥劑之用途，該藥劑可用於治療表現CEA，尤其與相同細胞類型之正常組織相比CEA異常表現(例如過度表現)的疾病，尤其細胞增殖病症。此類病症包括不同類型的癌症，諸如結腸直腸癌、肺癌、胰臟癌、乳癌及胃癌。CEA表現量可藉由此項技術中已知之方法測定(例如經由免疫組織化學分析、免疫螢光分析、免疫酶分析、ELISA、流動式細胞測量術、放射免疫分析、西方墨點、配體結合、激酶活性等)。本發明亦包含用於治療如上所述之疾病的方法，其包含向有此需要之個體投與根據本發明之調配物。
本發明之調配物可藉由此項技術中已知之多種方法投與。如熟習此項技術者所瞭解，投藥途徑及/或模式將視所要結果而變化。
為了藉由某些投藥途徑投與本發明之調配物，可能有必要將調配物稀釋於稀釋劑中。醫藥學上可接受之稀釋劑包括鹽水、葡萄糖、林格氏溶液及水性緩衝溶液。
較佳地，根據本發明之調配物係藉由靜脈內(i.v.)、皮下(s.c.)或任何其他非經腸投藥方式，諸如醫藥技術中已知的彼等非經腸投藥方式投與。
如本文所用，片語「非經腸投藥」及「非經腸投與」意謂除經腸及局部投藥以外的投藥模式，通常藉由注射，且包括但不限於靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。
就可藉由注射器或輸注系統遞送之調配物而言，調配物必須為無菌及流動的。除水之外，載劑可為等張緩衝鹽水溶液、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)及其適合之混合物。
根據本發明之調配物可藉由此項技術中已知之方法製備，例如超濾-滲濾、透析、添加及混合、凍乾、復原及其組合。根據本發明之調配物的製備實例可見於下文中。
實例更詳細地解釋本發明，但不應視為限制本發明之範疇。本文引用的所有專利及科學文獻之揭示內容以全文引用的方式明確併入本文中。
實例 基於使用如下概述之通用製備及分析方法以及分析提供如下的實驗結果來開發根據本發明之CEA CD3雙特異性抗體調配物。
實例 1 ：製備調配物之組分 CEA CD3雙特異性抗體CEA TCB係藉由一般重組蛋白生產已知的技術來製造。為了製備根據此等實例之調配物，CEA TCB抗體係以比目標濃度高約20-30%之濃度提供於20 mM組胺酸緩衝液(L-組胺酸/HCl緩衝液)中，pH約為5.5。
根據本發明之調配物的賦形劑廣泛用於實踐中且為熟習此項技術者已知的。因此，無需在此對其進行詳細解釋。
如下開發根據本發明之液體藥品調配物。
實例 2 ：製備液體調配物 為了製備液體調配物，將CEA TCB相對於含有預期緩衝液組合物之滲濾緩衝液進行緩衝液交換，且若需要，藉由滲濾濃縮至比目標濃度高約20-30%的抗體濃度。在滲濾操作完成後，將賦形劑(例如蔗糖、氯化鈉、甲硫胺酸)以儲備溶液形式添加至抗體溶液中。界面活性劑隨後作為50至200倍儲備溶液添加。最後，蛋白質濃度用緩衝液調節至約5 mg/ml或約20 mg/ml或約50 mg/ml之最終CEA TCB濃度。
所有調配物經由0.22 µm低蛋白質結合過濾器無菌過濾，且無菌填充至用ETFE (乙烯及四氟乙烯之共聚物)塗佈之橡膠塞及鋁卷邊蓋封閉的無菌6 ml玻璃小瓶中。填充體積為約2.7 ml。此等調配物在不同ICH氣候條件(5℃、25℃及40℃)下儲存不同的時間間隔且藉由震盪(在5℃及25℃下200 min- 1 的震盪頻率下1週)及冷凍-融化應力方法進行應激。在藉由以下分析方法應用應力測試前後分析樣品： 1) UV分光光度法； 2) 尺寸排阻層析(SEC)； 3) 離子交換層析(IEC)； 4) 量測溶液之濁度； 5) 檢查可見粒子。
用於測定蛋白質含量之UV光譜分析在Perkin Elmer λ35 UV分光光度計上在240 nm至400 nm之波長範圍內進行。將純蛋白質樣品用相應調配物緩衝液稀釋至約0.5 mg/ml。根據等式1計算蛋白質濃度。 等式1：
280 nm處之UV光吸收針對320 nm處之光散射進行校正且乘以稀釋因數，該稀釋因數由純樣品及稀釋緩衝液之稱重質量及密度來確定。分子除以光析槽之路徑長度d及消光係數ε的乘積。
尺寸排阻層析(SEC)用於偵測調配物中之可溶性高分子量物種(聚集物)及低分子量水解產物(LMW)。該方法在具有UV偵測器且裝備有Tosoh Bioscience TSK-Gel G3000SWXL管柱之Waters Alliance HPLC儀器上進行。使用0.2 M磷酸鉀、0.25 M氯化鉀pH 7.0作為流動相，藉由等度溶離曲線分離完整單體、聚集物及水解產物，且在280 nm之波長下偵測。
進行離子交換層析(IEC)以偵測化學降解產物，改變調配物中CEA TCB之淨電荷。該方法使用裝備有UV偵測器(偵測波長280 nm)及ThermoScientific MabPac SCX-10 BioLC管柱(4 mm × 250 mm)的適合之HPLC儀器。將10 mM HEPES pH 7.7之水溶液及10 mM HEPES、1 M NaCl pH 7.7分別用作移動相A及B，流動速率為1.0 mL/min。
為了測定濁度，在室溫下使用HACH 2100AN濁度計以FTU (濁度單位)量測乳白光。
藉由使用Seidenader V90-T目視檢查儀器分析調配物A、B、C、H、I及J之樣品的可見粒子。使用Simplex安瓿測試裝置OPTIMA I分析調配物D、E、F及G之樣品的可見粒子。
調配物A至J之穩定性測試結果提供於下文附加之表1中。
結果顯示，為了獲得最大抗體穩定性及不含粒子之抗體調配物，L-組胺酸/HCl緩衝液為最有利的緩衝液，蔗糖與甲硫胺酸組合為最有利的穩定劑，且聚山梨醇酯20為最有利的界面活性劑。表 1 ： 根據本發明之液體 CEA CD3 雙特異性抗體調配物的組成及穩定性資料
調配物 A 為液體調配物，其組成為50 mg/ml CEA TCB、20 mM L-組胺酸pH 5.5、230 mM蔗糖、0.05%聚山梨醇酯20、10 mM甲硫胺酸。
調配物 B 為液體調配物，其組成為50 mg/ml CEA TCB、20 mM L-組胺酸pH 5.5、130 mM氯化鈉、0.05%聚山梨醇酯20。
調配物 C 為液體調配物，其組成為50 mg/ml CEA TCB、20 mM L-組胺酸pH 5.5、230 mM蔗糖、0.05%聚山梨醇酯20。
調配物 D 為液體調配物，其組成為5 mg/ml CEA TCB、20 mM L-組胺酸pH 5.5、240 mM蔗糖、10 mM甲硫胺酸、0.05%聚山梨醇酯20。
調配物 E 為液體調配物，其組成為5 mg/ml CEA TCB、20 mM L-組胺酸pH 5.5、240 mM蔗糖、0.05%聚山梨醇酯20。
調配物 F 為液體調配物，其組成為5 mg/ml CEA TCB、L-組胺酸pH 5.5。
調配物 G 為液體調配物，其組成為5 mg/ml CEA TCB、20 mM Na-PO3 pH 7.0。
調配物 H 為液體調配物，其組成為50 mg/ml CEA TCB、20 mM L-組胺酸pH 5.5、240 mM蔗糖、0.05%聚山梨醇酯20。
調配物 I 為液體調配物，其組成為50 mg/ml CEA TCB、20 mM L-組胺酸pH 5.5、240 mM蔗糖、0.05%泊洛沙姆188。
調配物 J 為液體調配物，其組成為50 mg/ml CEA TCB、20 mM L-組胺酸pH 5.5、240 mM蔗糖。

Claims (19)

  1. 一種醫藥調配物，其包含： 1至200 mg/ml之CEA CD3雙特異性抗體； 1至100 mM之緩衝劑； 0.001至1% (w/v)之界面活性劑； 1至500 mM之至少一種穩定劑； pH在4.0至7.0範圍內。
  2. 如請求項1之調配物，其中該CEA CD3雙特異性抗體濃度在1至100 mg/ml範圍內。
  3. 如請求項1或2之調配物，其中該緩衝劑為組胺酸緩衝液。
  4. 如請求項1或2之調配物，其中該緩衝劑之濃度為10至50 mM。
  5. 如請求項1或2之調配物，其中該緩衝劑提供5.0至6.0之pH。
  6. 如請求項1或2之調配物，其中該界面活性劑為聚山梨醇酯。
  7. 如請求項1或2之調配物，其中該界面活性劑之濃度為0.01至0.1% (w/v)。
  8. 如請求項1或2之調配物，其中至少一種穩定劑係選自鹽、醣類及胺基酸之群。
  9. 如請求項1或2之調配物，其中該至少一種穩定劑之濃度為120至300 mM。
  10. 如請求項1或2之調配物，其包含選自鹽、醣類及胺基酸之群的第一穩定劑及作為第二穩定劑之甲硫胺酸。
  11. 如請求項10之調配物，其中該第一穩定劑之濃度為120至300 mM，且該第二穩定劑甲硫胺酸之濃度為5至25 mM。
  12. 如請求項1或2之調配物，其包含： 5至50 mg/ml CEA CD3雙特異性抗體； 15至30 mM L-組胺酸； 0.02至0.05% (w/v)聚山梨醇酯20； 120至300 mM蔗糖； 視情況存在之5至25 mM甲硫胺酸； pH為5.5 ± 0.5。
  13. 如請求項1或2之調配物，其包含： 50 mg/ml CEA CD3雙特異性抗體、20 mM L-組胺酸、0.05% (w/v)聚山梨醇酯20、230 mM蔗糖、10 mM甲硫胺酸，pH 5.5； 或 20 mg/ml CEA CD3雙特異性抗體、20 mM L-組胺酸、0.05% (w/v)聚山梨醇酯20、240 mM蔗糖、10 mM甲硫胺酸，pH 5.5； 或 5 mg/ml CEA CD3雙特異性抗體、20 mM L-組胺酸、0.05% (w/v)聚山梨醇酯20、240 mM蔗糖、10 mM甲硫胺酸，pH 5.5。
  14. 如請求項1或2之調配物，其包含 50 mg/ml CEA CD3雙特異性抗體； 20 mM L-組胺酸； 0.05% (w/v)聚山梨醇酯20； 230 mM蔗糖； 10 mM甲硫胺酸； pH為5.5 ± 0.5。
  15. 如請求項1或2之調配物，其中該CEA CD3雙特異性抗體包含 (i)第一抗原結合部分，其特異性結合於CD3且包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1之重鏈CDR (HCDR) 1、SEQ ID NO: 2之HCDR2及SEQ ID NO: 3之HCDR3；及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 4之輕鏈CDR (LCDR) 1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3；及 (ii)第二抗原結合部分，其特異性結合於CEA且包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 9之重鏈CDR (HCDR) 1、SEQ ID NO: 10之HCDR2及SEQ ID NO: 11之HCDR3；及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 12之輕鏈CDR (LCDR) 1、SEQ ID NO: 13之LCDR2及SEQ ID NO: 14之LCDR3。
  16. 如請求項1或2之調配物，其中該CEA CD3雙特異性抗體包含特異性結合於CEA之第三抗原結合部分及/或由第一及第二次單元構成之Fc結構域。
  17. 如請求項1或2之調配物，其中該CEA CD3雙特異性抗體包含 (i)第一抗原結合部分，其特異性結合於CD3，包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1之重鏈CDR (HCDR) 1、SEQ ID NO: 2之HCDR2及SEQ ID NO: 3之HCDR3；及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 4之輕鏈CDR (LCDR) 1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3，其中該第一抗原結合部分為互換型Fab分子，其中該Fab輕鏈與該Fab重鏈之可變區或恆定區，尤其恆定區交換； (ii)第二及第三抗原結合部分，其特異性結合於CEA，包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 9之重鏈CDR (HCDR) 1、SEQ ID NO: 10之HCDR2及SEQ ID NO: 11之HCDR3；及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 12之輕鏈CDR (LCDR) 1、SEQ ID NO: 13之LCDR2及SEQ ID NO: 14之LCDR3，其中該第二及第三抗原結合部分各自為Fab分子，尤其習知Fab分子； (iii)由第一及第二次單元構成之Fc結構域， 其中該第二抗原結合部分在該Fab重鏈之C端與該第一抗原結合部分之Fab重鏈之N端融合，且該第一抗原結合部分在該Fab重鏈之C端與該Fc結構域之第一次單元之N端融合，且其中該第三抗原結合部分在該Fab重鏈之C端與該Fc結構域之第二次單元之N端融合。
  18. 如請求項1或2之調配物，其為液體形式、凍乾形式或自凍乾形式復原之液體形式。
  19. 一種如請求項1至18中任一項之調配物的用途，其用於製備可用於治療癌症的藥劑。
TW107126076A 2017-07-28 2018-07-27 雙特異性抗體調配物 TW201909914A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??17183667.9 2017-07-28
EP17183667 2017-07-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201909914A true TW201909914A (zh) 2019-03-16

Family

ID=59558189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107126076A TW201909914A (zh) 2017-07-28 2018-07-27 雙特異性抗體調配物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20200231698A1 (zh)
EP (1) EP3658183A1 (zh)
JP (1) JP7407699B2 (zh)
KR (1) KR20200036889A (zh)
AU (1) AU2018308930A1 (zh)
BR (1) BR112020000566A2 (zh)
CA (1) CA3069073A1 (zh)
IL (1) IL271416A (zh)
TW (1) TW201909914A (zh)
WO (1) WO2019020745A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR20210435A (es) 2019-02-18 2021-09-20 Lilly Co Eli Formulación de anticuerpos terapéuticos
CN114246944A (zh) * 2020-09-24 2022-03-29 盛禾(中国)生物制药有限公司 一种双特异性抗体的药物组合物及其用途
WO2023278585A1 (en) * 2021-06-30 2023-01-05 Amgen Inc. Method of reconstituting lyophilized formulation
CA3231553A1 (en) * 2021-09-15 2023-03-23 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising anti-pvrig/tigit bispecific antibody
WO2023201291A1 (en) * 2022-04-13 2023-10-19 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of mosunetuzumab and methods of use
WO2023201299A1 (en) * 2022-04-13 2023-10-19 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2052027T5 (es) 1988-11-11 2005-04-16 Medical Research Council Clonacion de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina.
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
AU675929B2 (en) 1992-02-06 1997-02-27 Curis, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
AU2010338305A1 (en) 2009-12-29 2012-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibody formulation
US8613919B1 (en) * 2012-08-31 2013-12-24 Bayer Healthcare, Llc High concentration antibody and protein formulations
KR101833602B1 (ko) 2013-02-26 2018-02-28 로슈 글리카트 아게 이중특이적 t 세포 활성화 항원 결합 분자
JP6082988B2 (ja) * 2013-03-14 2017-02-22 パナソニックＩｐマネジメント株式会社 蒸気発生装置と蒸気発生装置を備えた加熱調理器
WO2016036678A1 (en) * 2014-09-02 2016-03-10 Medimmune, Llc Formulations of bispecific antibodies
CA3006529A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
CN110869050A (zh) 2020-03-06
CA3069073A1 (en) 2019-01-31
US20200231698A1 (en) 2020-07-23
EP3658183A1 (en) 2020-06-03
KR20200036889A (ko) 2020-04-07
WO2019020745A1 (en) 2019-01-31
IL271416A (en) 2020-01-30
JP2020528419A (ja) 2020-09-24
AU2018308930A1 (en) 2020-02-06
BR112020000566A2 (pt) 2020-07-21
JP7407699B2 (ja) 2024-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7407699B2 (ja) 二重特異性抗体製剤
JP2021119199A (ja) 抗体−薬物コンジュゲート凍結乾燥製剤
JP7356525B2 (ja) ヒト抗ｒａｎｋｌ抗体の製剤及びその使用方法
CA3060581A1 (en) Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
US20210047407A1 (en) Low ph pharmaceutical antibody formulation
JP7475335B2 (ja) Ｃｓｆ－１ｒ抗体製剤
TW201200152A (en) Novel antibody formulation
MX2014013434A (es) Formulaciones liofilizadas y acuosas de anticuerpo anti-cd40.
EP3402465B1 (en) Formulation for antibody and drug conjugate thereof
KR20230058432A (ko) 약제학적 제형
JP2023524866A (ja) 抗ｉｌ－３３抗体の処方物
CN110869050B (zh) 双特异性抗体配制剂
KR20230004798A (ko) 제약 제형
US20230167175A1 (en) Pharmaceutical formulation
WO2023185732A1 (zh) 包含抗Claudin18.2和CD3双特异性抗体的制剂及其制备方法和用途
TWI839331B (zh) 人類抗ｒａｎｋｌ抗體之調配物及其使用方法