TW201906602A - 癌症之治療方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示用於治療個體之晚期胸腺瘤及胸腺癌的方法及套組，該方法包含投與至少一種太平洋紫杉醇(paclitaxel)化合物及至少一種式(I)化合物(2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮)，且該等套組包含至少一種太平洋紫杉醇化合物及至少一種式(I)化合物(2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮)。

Description

癌症之治療方法
本文揭示向個體投與如下組合之方法，該組合包含治療有效量之至少一種選自式(I)之化合物以及治療有效量之至少一種選自以下之太平洋紫杉醇化合物：太平洋紫杉醇(paclitaxel)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物。
至少一種式(I)化合物選自具有式(I)之化合物前藥、衍生物、前述任一者之醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物。
癌症死亡僅在美國就達每年成千上萬之多。儘管透過手術、放射線療法及化學療法來治療特定形式的癌症已取得進展，但多種類型之癌症基本上仍是無法治癒的。即使有效治療可用於特定癌症，但該治療之副作用是嚴重的且導致生活品質顯著下降。
大多數習知化學治療劑具有毒性及有限功效，尤其對於患有晚期實體腫瘤之患者。習知化學治療劑對非癌細胞以及癌細胞均會造成損害，該等化學治療性化合物之治療指數(亦即療法辨別癌細胞與正常細胞之能力的量度)會極低。可有效地殺滅癌細胞之化學治療藥物之劑量常常亦會殺滅正常細胞，尤其經歷頻繁細胞分裂的彼等正常細胞(諸如上皮細胞及骨髓細胞)。當正常細胞受到療法影響時，會出現諸如脫髮、造血遏制及噁心之副作用。視患者之大體健康狀況而定，該等副作用會妨礙化學治療之投與，或至少對患者而言為極其不合意且不適的且其嚴重降低癌症患者之剩餘壽命的品質。即使對於對化學治療有腫瘤消退之反應的癌症患者，癌症通常在對化學治療初始反應之後會迅速復發、發展且形成更多癌轉移。該等復發性癌症變得化學治療劑極其耐受或難治的。如下文所論述，具高度幹細胞特性之癌症幹細胞(CSC)或癌細胞(高度幹細胞特性癌細胞)對迅速腫瘤復發及進一步傳統化學療法之耐受性負責。
咸信CSC具有以下四種特徵： 1. 幹細胞特性—如本文所用，幹細胞特性意謂自體更新且分化為癌細胞之能力(Gupta PB等人,Nat . Med . 2009；15(9):1010-1012)。儘管CSC僅為整個癌細胞群體之較少部分(Clarke MF,Biol . Blood Marrow Transplant . 2009；11(2增刊2):14-16)，但其可產生癌細胞中構成腫瘤之主體的異質譜系(參見 Gupta等人, 2009)。另外，CSC具有移動至不同位點但保留其幹細胞特性，且因此使腫瘤在此等位點具有再生的能力(Jordan CT等人N . Engl . J . Med . 2006；355(12):1253-1261)。 2. 異常信號傳遞路徑—CSC幹細胞特性與信號傳遞路徑之失調相關，其可有助於其再生腫瘤及遷移至遠距離位點的能力。在正常幹細胞中，幹細胞特性信號傳遞路徑受嚴格控制且在遺傳上完整。相比之下，CSC中之幹細胞特性信號傳遞路徑失調，從而使此等細胞自體更新且分化為癌細胞(參見 Ajani等人. 2015)。幹細胞特性信號傳遞路徑之失調促成CSC對化學療法及放射線療法之耐受性且促成癌症復發及癌轉移。參與誘發及維持CSC中之幹細胞特性的示例性幹細胞特性信號傳遞路徑包括：JAK/STAT、Wnt/β-索烴素、Hedgehog、Notch及Nanog (Boman BM等人,J . Clin . Oncol . 2008；26(17):2828-2838)。 3. 對傳統療法之耐受性—證據表明CSC對習知化學療法及放射具有耐受性。儘管該等耐受性之下之詳細機制不為人所良好理解，但CSC之路徑幹細胞特性(參見 Boman等人2008)連同腫瘤微環境及信號傳遞路徑之異常調節(Borovski T.等人,Cancer Res . 2011；71(3):634-639)可促成該耐受性。 4. 促成腫瘤復發及癌轉移之能力—儘管化學療法及放射可殺滅腫瘤中之大多數細胞，但由於CSC對傳統療法耐受，未根除的CSC可導致腫瘤在主要位點或遠距離位點再生或復發(參見 Jordan等人2006)。如上文所提及，CSC可獲得移至不同位點之能力且可經由與微環境相互作用在此等位點維持幹細胞特性，從而使得轉移性腫瘤生長(參見 Boman等人2008)。
轉錄因子信號轉導子及轉錄活化子3 (在本文中稱為Stat3)為Stat家族之成員，其為響應於細胞介素/生長因子活化以促進增殖、存活及其他生物過程的潛在轉錄因子。Stat3為可藉由生長因子受體酪胺酸激酶所介導之關鍵酪胺酸殘基磷酸化而活化的致癌基因，該等生長因子受體酪胺酸激酶包括但不限於例如傑納斯激酶(Janus kinase；JAK)、Src家族激酶、EGFR、Abl、KDR、c-Met及Her2。Yu, H. Stat3: AACR 2008年度會議上將瘤形成與腫瘤免疫逃避聯繫起來(Linking oncogenesis with tumor immune evasion in AACR 2008 Annual Meeting.) 2008. San Diego, CA。酪胺酸磷酸化後，經磷酸化之Stat3 (「pStat3」)形成同質二聚體且易位至細胞核，在此處其結合於標靶基因之啟動子中的特異性DNA反應元素且誘導基因表現。Pedranzini, L.,等人J . Clin . Invest . , 2004. 114(5): 第619-22頁。
在正常細胞中，Stat3活化為暫時性且經嚴格調節的，持續例如30分鐘至數小時。然而，在包括所有嚴重癌瘤以及一些血液腫瘤之多種人類癌症中發現Stat3異常活躍。持久活躍之Stat3在超過一半之乳癌及肺癌、結腸直腸癌(CRC)、卵巢癌、肝細胞癌瘤、多發性骨髓瘤等及超過95%之頭/頸癌中出現。Stat3在癌症進展中發揮多種作用且認為是對癌細胞之抗藥性的重大機制中之一者。作為有效轉錄調節子，Stat3靶向參與細胞循環、細胞存活、瘤形成、腫瘤侵襲及癌轉移之基因，諸如Bcl-xl、c-Myc、細胞週期素D1、Vegf、MMP-2及存活素。Catlett-Falcone, R.,等人Immunity, 1999. 10(1): 第105-15頁；Bromberg, J. F.,等人Cell, 1999. 98(3): 第295-303頁；Kanda, N.,等人Oncogene, 2004. 23(28): 第4921-29頁；Schlette, E. J.,等人J Clin Oncol, 2004. 22(9): 第1682-88頁；Niu, G.,等人Oncogene, 2002. 21(13): 第2000-08頁；Xie, T. X.,等人Oncogene, 2004. 23(20): 第3550-60頁。其亦為腫瘤免疫監督及免疫細胞募集之關鍵負調節劑。Kortylewski, M.,等人Nat. Med., 2005. 11(12): 第1314-21頁；Burdelya, L.,等人J. Immunol., 2005. 174(7): 第3925-31頁；及Wang, T.,等人Nat. Med., 2004. 10(1): 第48-54頁。
藉由使用反義寡核苷酸、siRNA、Stat3之顯性陰性形式及/或靶向抑制酪胺酸激酶活性廢除Stat3信號傳遞引起活體外及/或活體內癌細胞生長遏止、細胞凋亡及癌轉移出現率降低。Pedranzini, L.,等人J Clin. Invest., 2004. 114(5): 第619-22頁；Bromberg, J. F.,等人Cell, 1999. 98(3):第295-303頁；Darnell, J. E. Nat. Med., 2005. 11(6): 第595-96頁；及Zhang, L.,等人Cancer Res, 2007. 67(12): 第5859-64頁。
此外，Stat 3可在廣泛範圍之癌症中CSC之存活及自體更新能力中起作用。因此，具有針對CSC之活性的藥劑可對癌症患者具有很大前景(Boman, B. M.等人J. Clin. Oncol. 2008. 26(17): 第2795-99頁)。
如上文所論述，CSC為癌細胞之具有通常與幹細胞相關之特徵的亞群(在實體腫瘤或血液癌症中發現)。此等細胞在藉由化學療法減少非幹細胞特性規則癌細胞後可更快地生長，此可為化學療法後快速復發之機制。與大多數非致瘤癌細胞相比，CSC為致瘤(形成腫瘤)的。在人類急性骨髓性白血病中，此等細胞之出現率小於1/10,000。Bonnet, D.及J. E. Dick. Nat. Med., 1997. 3(7): 第730-37頁。已有證據表明該等細胞存在於幾乎所有腫瘤類型中。然而，由於癌細胞系選自癌細胞中尤其適合於在組織培養物中生長的亞群，故此等癌細胞系之生物學及功能特性可顯著變化。因此，並非所有癌細胞系均含有CSC。
CSC具有幹細胞特性，諸如自體更新及分化成多種細胞類型之能力。其以不同群體形式保持於腫瘤中，且其產生經分化細胞，該等細胞形成腫瘤塊之主體且表型特性化該疾病。已證明CSC在根本上造成癌發生、癌轉移、癌症復發及復發。CSC亦稱為例如腫瘤起始細胞、癌症幹樣細胞、幹樣癌細胞、高度致瘤細胞或超惡性細胞。
CSC固有地對習知化學療法具有耐受性，此意謂其經殺滅大多數腫瘤細胞之習知療法保留。因此，就癌症治療及療法而言，CSC之存在具有數種推論。其包括例如疾病鑑別、所選藥物標靶、預防癌轉移及復發、治療化學療法及/或放射線療法難治性癌症、治療固有地對化學療法或放射線療法具有耐受性之癌症及在對抗癌症中產生新策略。
在初始測試階段，癌症治療之功效通常藉由其殺滅之腫瘤塊之量來量測。因為CSC形成腫瘤細胞群之極少比例且具有與其分化後代明顯不同之生物特徵，故不為特異性作用於幹細胞之藥物選擇腫瘤塊量測。實際上，CSC對放射線具有耐受性且對化學治療性及靶向藥物具有難治性。正常體幹細胞天然對化學治療劑具有耐受性—其具有流出藥物之各種泵(例如，多藥耐受性蛋白質泵)、更高DNA修復能力，且具有較慢的細胞轉換速速率(化學治療劑天然地靶向快速複製細胞)。CSC，為正常幹細胞之突變對應物，亦可具有使其經受住療法之類似功能。換言之，習知化學療法殺滅已分化(或正分化)細胞，該等細胞形成不能產生新細胞之腫瘤的主體。產生腫瘤之CSC群體可保持不接觸且引起疾病復發。此外，用化學治療劑治療僅可保留化學療法耐受性CSC，使得後續腫瘤最可能亦對化學療法具有耐受性。亦證明癌症幹細胞對放射線療法(XRT)具有耐受性。Hambardzumyan,等人Cancer Cell, 2006. 10(6):第454-56頁；及Baumann, M.,等人Nat. Rev. Cancer, 2008. 8(7): 第545-54頁。
因為存活之CSC可重新進入腫瘤且引起復發，故包括針對CSC之策略的抗癌療法具有極大前景。Jones RJ等人, J Natl Cancer Inst. 2004；96(8):583-585。藉由靶向CSC路徑，可治療具有侵襲性不可切除腫瘤及患有難治性或復發性癌症的患者以及預防腫瘤轉移及復發。因此，靶向CSC路徑之特定療法的發展可改良癌症患者，尤其罹患轉移性疾病之彼等患者之存活期及生活品質。開啟此未使用之潛力可包括鑑別及驗證對於CSC自體更新及存活選擇性重要的路徑。儘管以往已闡明癌症及胚胎幹細胞或成人幹細胞中之多種潛在致瘤路徑，但仍在尋求癌症幹細胞自體更新及存活之路徑。
已報導鑑別及分離CSC之方法。所用方法主要採用CSC流出藥物之能力，或基於與癌症幹細胞相關之表面標記物之表現。
舉例而言，由於CSC對多種化學治療劑具有耐受性，因此並不意外，CSC幾乎普遍地過度表現藥物流出泵(諸如ABCG2(BCRP-1))及其他ATP結合卡匣(ABC)超家族成員。Ho, M. M.,等人Cancer Res., 2007. 67(10): 第4827-33頁；Wang, J.,等人Cancer Res., 2007. 67(8):第3716-24頁；Haraguchi, N.,等人Stem Cells, 2006. 24(3): 第506-13頁；Doyle, L. A.及D. D. Ross. Oncogene, 2003. 22(47): 第7340-58頁；Alvi, A. J.,等人Breast Cancer Res., 2003. 5(1): 第R1-R8頁；Frank, N. Y.,等人Cancer Res., 2005. 65(10): 第4320-33頁；及Schatton, T.,等人Nature, 2008. 451(7176): 第345-49頁。因此，最初用於富集造血及白血病幹細胞之側群(SP)技術亦用於鑑別及分離CSC。Kondo, T.,等人Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2004. 101(3): 第781-86頁。此首先由Goodell等人描述之技術利用螢光染料(諸如Hoechst 33342)之差示ABC轉運子依賴性流出以定義在CSC中經富集之細胞群體。Doyle, L. A.及D. D. Ross. Oncogene, 2003. 22(47): 第7340-58頁；及Goodell, M. A.,等人J. Exp. Med., 1996. 183(4): 第1797-806頁。特定言之，SP藉由用維拉帕米(verapamil)阻斷藥物流出來顯露，此時染料可不再自SP泵出。
亦努力集中於尋求區分CSC與腫瘤主體之特異性標記物。已發現，最初與正常成人幹細胞相關之標記物亦標記CSC，且隨著CSC之致瘤性提高共分離。CSC通常表現之表面標記物包括CD44、CD133及CD166。Al-Hajj, M.,等人Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2003. 100(7): 第3983-88頁；Collins, A. T.,等人Cancer Res., 2005. 65(23): 第10946-51頁；Li, C.,等人Cancer Res., 2007. 67(3): 第1030-37頁；Ma, S.,等人Gastroenterology, 2007. 132(7): 第2542-56頁；Ricci-Vitiani, L.,等人Nature, 2007. 445(7123): 第111-15頁；Singh, S. K.,等人Cancer Res., 2003. 63(18): 第5821-28頁；及Bleau, A. M.,等人, Neurosurg. Focus, 2008. 24(3-4): 第E28頁。已對於大部分迄今為止經描述之極致瘤CSC計算主要基於此等表面標記物之差示表現之分類腫瘤細胞。因此，經驗證此等表面標記物用於自癌細胞系及自腫瘤組織之主體鑑別及分離CSC。
藉由使用aiRNA (不對稱RNA雙螺旋)，已在高度幹細胞特性癌細胞中達成有效Stat3選擇性沉默。此Stat3沉默可下調癌細胞幹細胞特性及/或抑制高度幹細胞特性癌細胞存活期及自體更新。
在一些實施例中，至少一種式(I)化合物為CSC生長及存活之抑制劑。根據美國專利第8,877,803號，式(I)化合物以約0.25 µM之細胞IC50 值抑制Stat3路徑活性。至少一種式(I)化合物可根據美國專利第8,877,803號，例如，實例13合成。在一些實施例中，至少一種式(I)化合物用於治療癌症之方法中。根據PCT專利申請案第PCT/US2014/033566號實例6，至少一種式(I)化合物選擇進入臨床試驗用於患有晚期癌症之患者。美國專利第8,877,803號及PCT專利申請案第PCT/US2014/033566號之揭示內容以全部引用的方式併入本文中。
已意外地發現具有Stat3之更高表現量之患者在臨床試驗中用至少一種式(I)化合物治療後展示延長的總存活期。因此，治療前癌症患者、至少CRC患者中發現之pStat3水準愈高，投與包含式(I)化合物之治療後的總存活期(OS)愈長。
亦已意外地發現，至少一種式(I)化合物與太平洋紫杉醇化合物之治療組合對罹患某些類型癌症的個體中會產生抗腫瘤活性，該等個體先前以紫杉烷(taxane)治療係有進展的。
在一些實施例中，本文揭示用於治療經至少一種先前紫杉烷療法業有進展之癌症的方法，其包含向有需要之個體投與： 治療有效量之至少一種式(I)化合物，其選自具有式(I)之化合物：前藥、衍生物、前述任一者之醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物，及 治療有效量之至少一種選自太平洋紫杉醇、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物的太平洋紫杉醇化合物。
至少一種式(I)化合物及至少一種太平洋紫杉醇化合物可同時及/或依序向個體投與。
至少一種式(I)化合物可以單次劑量或分次劑量每日投與。該至少一種太平洋紫杉醇化合物可每週投與。
在一些實施例中，本文揭示使個體對至少一種先前療法再敏感之方法，該方法包含向有需要之個體投與： 治療有效量之至少一種式(I)化合物，其選自具有式(I)之化合物：前藥、衍生物、前述任一者之醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物。在一些實施例中，至少一種先前療法係選自化學療法。在一些實施例中，至少一種先前療法選自紫杉烷化學療法。在一些實施例中，本文揭示使個體對紫杉烷化學療法再敏感之方法，該方法包含向有需要之個體投與： 治療有效量之至少一種式(I)化合物，其選自具有式(I)之化合物：前藥、衍生物、前述任一者之醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物。
在一些實施例中，揭示一種套組，其包含(1)至少一種化合物，其選自具有式(I)之化合物、前藥、衍生物、前述任一者之醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物，及(2)至少一種太平洋紫杉醇化合物，其選自太平洋紫杉醇、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物，以及投與及/或使用之說明。
本發明之態樣及實施例將進行闡述或由以下詳細描述顯而易見。應瞭解，前述一般描述與以下詳細描述均僅為示例性及解釋性的，且不欲限制申請專利範圍。
優先權之主張
本申請案主張2017年5月17日申請之美國臨時申請案第62/507,353號之優先權，該案以全文引用之方式併入本文中。
以下為本說明書中所用之術語的定義。除非另外指示，否則對於本文之基團或術語提供的初始定義適用於本發明通篇中的個別或作為另一基團之一部分的基團或術語。
當術語「約(about)」與數值範圍結合使用時，其藉由擴展邊界至彼等數值以上及以下來調整該範圍。一般而言，術語「約」在本文中用於修飾一數值以使其在所述值以上及以下20%、10%、5%或1%變化範圍內。在一些實施例中，術語「約」用於修飾一數值以使其在所述值以上及以下10%變化範圍內。在一些實施例中，術語「約」用於修飾一數值以使其在所述值以上及以下5%變化範圍內。在一些實施例中，術語「約」用於修飾一數值以使其在所述值以上及以下1%變化範圍內。
術語「投與(administer/administering/administration)」在本文係以其最廣意義使用。此等術語係指引入個體本文所述之化合物或醫藥組合物的任何方法，且可包括例如全身性、局部或在原位上方式將該化合物引入至該個體。因此，在個體中由組合物(無論其是否包括該化合物)產生本發明化合物涵蓋於此等術語中。在此等術語與術語「全身性(systemic/systemically)」結合使用時，其通常指活體內全身性於血流中吸收或聚積化合物或組合物，繼而分佈在整個身體中。
術語「個體(subject)」通常指本文所述之化合物或醫藥組合物可投與之生物體。個體可為哺乳動物或哺乳動物細胞，包括人類或人類細胞。該術語亦指包括細胞或該細胞之供者或受體的生物體。在各種實施例中，術語「個體」指任何動物(例如哺乳動物)，包括但不限於人類、哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、小鼠、兔、羊、犬、貓、馬、牛、雞、兩棲動物及爬蟲，其將為本文所述之化合物或醫藥組合物之受體。在一些情況下，術語「個體」及「患者(patient)」在本文中可互換用於指人類個體。
術語「有效量(effective amount)」及「治療有效量(therapeutically effective amount)」指本文所述之化合物或醫藥組合物足以實現預期結果(包括但不限於如下文所說明之疾病治療)的量。在一些實施例中，「治療有效量」為對於可偵測地殺滅或抑制癌細胞之生長或擴散、減少腫瘤之尺寸或數量及/或癌症之水準、階段、進展及/或嚴重性之其他量度有效的量。在一些實施例中，「治療有效量」指全身性、局部或在原位上投與之量(例如在個體中原位上產生之化合物之量)。治療有效量可視預期施加(活體外或活體內)或所治療的個體及疾病狀況而變化，例如個體之體重及年齡、疾病狀況之嚴重性、投與方式及其類似物，其可輕易地由一般熟習此項技術者判定。該術語亦適用於在標靶細胞中誘導特定反應(例如減少細胞遷移)的劑量。特定劑量可視例如特定醫藥組合物、個體及其年齡及現有健康狀況或健康狀況之風險、遵循之給藥方案、疾病之嚴重性、其是否與其他藥劑組合投與、投與時間安排、其所投與之組織及運載其之身體傳遞系統而變化。
如本文所用，術語「治療(treatment/treating)」、「改善(ameliorate)」及「促進(encourage)」在本文中可互換使用。此等術語係指獲得有利或所要結果之方法，其包括但不限於治療益處及/或預防益處。治療益處意謂根除或改善所治療的潛在病症。此外，經由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理學症狀來達成治療益處，從而觀察到個體之改良，儘管該個體仍可能罹患潛在病症。對於預防益處，可向具有產生特定疾病之風險的個體或報導疾病之一或多種生理學症狀但可能尚未進行此疾病之診斷的個體投與醫藥組合物。
術語個體之「癌症(cancer)」指存在具有引起癌症之細胞的典型特徵(諸如不受控之增殖、不滅性、轉移潛力、快速生長及增殖速率及某些形態特徵)的細胞。通常，癌細胞為腫瘤或腫塊形式，但此類細胞可單獨存在於個體內或可在血流中以獨立細胞形式循環，諸如白血病或淋巴瘤細胞。如本文所用之癌症之實例包括但不限於肺癌、胰臟癌、骨癌、皮膚癌、頭部或頸部癌症、皮膚或眼內黑色素瘤、乳癌、子宮癌、卵巢癌、腹膜癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌、肛門區癌、胃癌(stomach cancer/gastric cancer)、胃腸癌、胃腺癌、腎上腺皮質素癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、食道癌、胃食道接合處癌、胃食道腺癌、軟骨肉瘤、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌、尿管癌、腎盂癌、間皮瘤、肝細胞癌、膽道癌、腎癌、腎細胞癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、中樞神經系統(CNS)贅瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經鞘瘤、室管膜瘤、神經管母細胞瘤、脊膜瘤、鱗狀細胞癌、垂體腺瘤，包括以上癌症中之任一者的難治型式或以上癌症中之一或多者的組合。一些例示性癌症包括於通用術語中且包括於此術語中。舉例而言，通用術語泌尿癌包括膀胱癌、前列腺癌、腎癌、睪丸癌及其類似癌症；且另一通用術語肝膽癌包括肝癌(自身為包括肝細胞癌或膽管癌之通用術語)、膽囊癌、膽道癌或胰臟癌。泌尿癌與肝膽癌均涵蓋於本發明中且包括於術語「癌症」中。
「實體腫瘤(solid tumor)」亦包括於術語「癌症」內。如本文所用，術語「實體腫瘤」係指形成異常腫瘤塊(諸如肉瘤、癌瘤及淋巴瘤)之彼等病狀(諸如癌症)。實體腫瘤之實例包括但不限於非小細胞肺癌(NSCLC)、神經內分泌腫瘤、胸腺瘤、纖維腫瘤、轉移性結腸直腸癌(mCRC)及其類似實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤疾病為腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌及其類似疾病。
在一些實施例中，癌症選自胃腺癌、胃食道接合處(GEJ)腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、三陰性乳癌(TNBC；亦即測試雌激素受體陰性(ER-)、孕酮受體陰性(PR-)及HER2陰性(HER2-)之乳癌)、卵巢癌、鉑耐受性卵巢癌(PROC)、胰腺癌、黑色素瘤、小細胞肺癌及膽管癌。在一些實施例中，癌症選自非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、卵巢癌、鉑耐受性卵巢癌(PROC)、胰腺癌、黑色素瘤、小細胞肺癌及膽管癌。在一些實施例中，癌症選自鉑耐受性卵巢癌、三陰性乳癌及非小細胞肺癌。在一些實施例中，癌症為鉑耐受性卵巢癌。在一些實施例中，乳癌為三陰性乳癌。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在一些實施例中，癌症不為胃腺癌。在一些實施例中，癌症不為胃食道接合處腺癌。在一些實施例中，癌症不為胃食道接合處腺癌或胃腺癌。
如本文中所用之術語「進展(progress/progressed/progression)」係指以下中的至少一種：(1)對進展性疾病(PD)之先前療法(例如，化學療法)的反應；(2)一或多種新病變用先前療法(例如，化學療法)治療後之形態；及(3)標靶病變之直徑總和的至少5% (例如，10%、20%)增量，取對研究的最小總和作為引用(在其為研究的最小值的情況下此包括基線總和)。
如本文所用，「再敏感(re-sensitize)」意謂使之前對先前療法(例如化學療法)具有耐受性、不反應性或微小反應之個體對先前療法(例如化學療法)產生療法敏感性、反應性或更多反應性。
如本文所用，術語「至少一種式(I)化合物」意謂如下化合物，其選自具有式(I)之化合物前藥、衍生物、前述任一者之醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物。在一些實施例中，具有式(I)之化合物的前藥及衍生物為Stat3抑制劑。具有式(I)之化合物之前藥之非限制性實例為以化合物編號4011及4012在美國核准前公開案第2012/0252763號中所述的磷酸酯及磷酸二酯以及在美國專利第9,150,530號中所述之適合化合物。具有式(I)之化合物的衍生物的非限制性實例包括美國專利第8,977,803號中所揭示之衍生物。美國核准前公開案第2012/0252763號及美國專利第9,150,530號及第8,977,803號之揭示內容以其全文引用之方式併入本文中。
以下展示之具有式(I)之化合物， 亦可稱為2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、那帕布新或BBI608且包括其互變異構體。
製備2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(包括其結晶形式)及其他癌症幹細胞特性抑制劑之適合方法描述於如WO 2009/036099、WO 2009/036101、WO 2011/116398、WO 2011/116399及WO 2014/169078公開之共同所有之PCT申請案中；各申請案之內容以引用的方式併入本文中。
如本文所用之術語「鹽(salt)」包括由無機及/或有機酸及鹼形成之酸及/或鹼鹽。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」指在合理醫學判斷範疇內適用於與個體之組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及/或其類似反應且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。
醫藥學上可接受之鹽可由無機或有機酸形成。適合無機酸之非限制性實例包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸。適合有機酸之非限制性實例包括乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸及丙二酸。醫藥學上可接受之適合鹽的其他非限制性實例包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及戊酸鹽。在一些實施例中，可衍生出鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸。
鹽可以在原位方式於所揭示化合物之分離及純化期間製備或諸如藉由使該化合物分別與適合鹼或酸反應分別製備。衍生自鹼之醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+ (C1 - 4 烷基)4 鹽。適合鹼或鹼土金屬鹽之非限制性實例包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁鹽。醫藥學上可接受之適合鹽的其他非限制性實例在適當時包括無毒性銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成的胺陽離子。可衍生出鹽之適合有機鹼之非限制性實例包括一級胺、二級胺、三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂(諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺)。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽可選自銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。
術語「溶劑合物」表示包含本發明化合物之一或多個分子與一或多個溶劑分子之凝集物。本發明化合物之溶劑合物包括例如水合物。
在一些實施例中，至少一種太平洋紫杉醇化合物每週一次以IV輸注形式投與。在一些實施例中，至少一種太平洋紫杉醇化合物以每週約80 mg/m2 投與，每4週中投與3週。
至少一種本文所揭示化合物可為醫藥組合物形式。在一些實施例中，醫藥組合物可包含至少一種式(I)化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組合物可包含一或多種化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑，其中一或多種化合物能夠在個體中轉化為至少一種式(I)化合物(亦即，前藥)。
如本文所用，術語「載劑(carrier)」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如，液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或參與或能夠將標的醫藥化合物自一個器官或身體之部分運載或運輸至另一器官或身體之部分的囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。醫藥學上可接受之載劑、載劑及/或稀釋劑之非限制性實例包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及醫藥調配物中所用之其他無毒相容物質。濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂及聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物)以及著色劑、脫模劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
在一些實施例中，至少一種化合物可以約160至約1500 mg範圍內之量投與。在一些實施例中，至少一種化合物可以約160至約1000 mg範圍內之量投與。在一些實施例中，至少一種化合物可以約300 mg至約700 mg範圍內之量投與。在一些實施例中，至少一種化合物可以約700 mg約1200 mg範圍內之量投與。在一些實施例中，至少一種化合物可以約800 mg至約1100 mg範圍內之量投與。在一些實施例中，至少一種化合物可以約850 mg至約1050 mg範圍內之量投與。在一些實施例中，至少一種化合物可以約960 mg至約1000 mg範圍內之量投與。在一些實施例中，至少一種化合物之總量每日投與一次。在一些實施例中，至少一種化合物以每日約480 mg之劑量投與。在一些實施例中，至少一種化合物以每日約960 mg之劑量投與。在一些實施例中，至少一種化合物以每日約1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，至少一種化合物之總量以分次劑量每日投與超過一次，諸如每日兩次(BID)或更頻繁。在一些實施例中，至少一種化合物可以約80至約750 mg範圍內之量每日投與兩次。在一些實施例中，至少一種化合物可以約80至約500 mg範圍內之量每日投與兩次。在一些實施例中，至少一種化合物以約240 mg之劑量每日投與兩次。在一些實施例中，至少一種化合物以約480 mg之劑量每日投與兩次。在一些實施例中，至少一種化合物以約500 mg之劑量每日投與兩次。
適合於經口投與之本文所揭示之醫藥組合物可為以下形式：膠囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基質，通常蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)、散劑、顆粒、於水性或非水性液體中之溶液、於水性或非水性液體中之懸浮液、水包油乳液、油包水乳液、酏劑、糖漿、片劑(使用惰性基質，諸如明膠、甘油、蔗糖及/或阿拉伯膠)及/或漱口劑，其各含有預定量之本發明之至少一種化合物。
本文所揭示之醫藥組合物可以藥丸、舐劑或膏劑形式投與。
經口投與的固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒及其類似物)可與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下任一者混合：填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉及羥基乙酸澱粉鈉；溶液阻滯劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如四級銨化合物；濕潤劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯及聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物；吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
用於經口投與之液體劑型可包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分以外，液體劑型可含有常用於此項技術中之惰性稀釋劑(諸如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。另外，環糊精(例如羥基丙基至β-環糊精)可用於溶解化合物。
醫藥組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。除本發明之化合物以外，懸浮液亦可含有懸浮劑，諸如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍及其混合物。
用於經直腸或經陰道投與之本文所揭示之醫藥組合物可以栓劑形式呈現，其可藉由將一或多種本發明化合物與一或多種包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯之適合無刺激性賦形劑或載劑混合來製備，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此熔融於直腸或陰道腔中且釋放本發明化合物。適合於經陰道投與之醫藥組合物亦包括含有此項技術中已知為適當之載劑的子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、膏劑、泡沫或噴霧調配物。
用於經表面或經皮投與之本發明之醫藥組合物或醫藥錠劑的劑型可包括散劑、噴霧劑、軟膏、膏劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。醫藥組合物或醫藥錠劑可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除本發明之醫藥組合物或醫藥錠劑以外，軟膏、膏劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除本發明之醫藥組合物或醫藥錠劑以外，散劑及噴霧劑亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺散劑或此等物質之混合物。另外，噴霧劑可含有習用推進劑，諸如氯氟烴及未經取代之揮發性烴，諸如丁烷及丙烷。
眼用調配物、眼用軟膏、散劑、溶液及其類似物亦涵蓋於本發明之範疇內。
適合於非經腸投與之組合物可包含至少一種醫藥學上可接受之無菌等張水溶液或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液或可在臨使用之前在無菌可注射溶液或分散液中復原之無菌散劑，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與預期接受者之血液等張之溶質或懸浮或增稠劑。
在各種實施例中，本文所述之組合物包括至少一種選自式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物的化合物及一或多種界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為月桂基硫酸鈉(SLS)、十二烷基硫酸鈉(SDS)或一或多種聚氧甘油酯。舉例而言，聚氧甘油酯可為十二醯基聚氧甘油酯(有時稱為GelucireTM )或亞油醯基聚氧甘油酯(有時稱為LabrafilTM )。該等組合物之實例展示於PCT專利申請案第PCT/US2014/033566號中，其內容之全文併入本文中。
如上所指出，本文所揭示之方法可治療個體之至少一種與異常Stat3路徑活性有關之病症。異常Stat3路徑活性可藉由表現磷酸化Stat3 (「pStat3」)或其替代性上游或下游調節子鑑別。
Stat3路徑可響應於細胞介素(例如IL-6)活化或由一或多種酪胺酸激酶(例如EGFR、JAK、Abl、KDR、c-Met、Src及Her2)活化。Stat3之下游作用子包括(但不限於)Bcl-xl、c-Myc、細胞週期素D1、Vegf、MMP-2及存活素。已發現在表1所示之多種癌症中Stat3路徑異常活躍。乳癌及肺癌、肝細胞癌、多發性骨髓瘤中之超過一半及超過95%頭頸癌中可出現持續活躍之Stat3路徑。阻斷Stat3路徑使試管內及/或活體內癌細胞生長遏止、細胞凋亡及癌轉移出現率降低。 表1
在一些實施例中，至少一種病症可選自與異常Stat3路徑活性有關之癌症，諸如胃癌、胃食道接合處腺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌、頭頸癌、黑色素瘤、膽管癌及肺癌。
近期研究已揭示CSC能夠使腫瘤再生。此等CSC經揭示與持續惡性生長、癌轉移、復發及癌症抗藥性在功能上有關。CSC及其經分化之後代似乎具有顯著不同的生物特徵。其以分開的但罕見群體保持於腫瘤中。習知癌症藥物篩選取決於腫瘤塊之量的量測，因此，可能不能鑑別特異性作用於CSC上之藥物。實際上，CSC已揭示對標準化學療法具有耐受性且在標準化學療法治療後富集，從而可造成難治性癌症及復發。CSC亦證明對放射線療法具有耐受性。Baumann, M.,等人Nat. Rev. Cancer, 2008. 8(7):第545-54頁。已分離出CSC之報導癌症類型包括乳癌、頭癌、頸癌、肺癌、卵巢癌、胰臟癌、結腸直腸癌、前列腺癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、尤文氏肉瘤、肝癌、神經管母細胞瘤、腦瘤及白血病。Stat3已鑑別為CSC存活及自體更新因子。因此，Stat3抑制劑可殺滅CSC及/或可抑制CSC自體更新。根據一些實施例，癌症幹細胞係指CSC中具有自體更新能力且為致瘤的微小群體。
本文揭示抑制、減少及/或降低CSC存活及/或自體更新之方法，其包含投與治療有效量之至少一種醫藥組合物，其包含至少一種式(I)化合物以及治療有效量之至少一種選自太平洋紫杉醇、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物的太平洋紫杉醇化合物。本文亦揭示抑制、減少及/或降低CSC存活及/或自體更新之方法，其包含投與治療有效量之至少一種式(I)化合物以及治療有效量之至少一種選自太平洋紫杉醇、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物的太平洋紫杉醇化合物。
本文亦揭示治療個體中至少一種癌症之方法，該癌症對習知化學療法及/或靶向療法係難治性的，該方法包含投與治療有效量之至少一種式(I)化合物以及治療有效量之至少一種選自太平洋紫杉醇、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物的太平洋紫杉醇化合物。在一些實施例中，至少一種化合物包括於醫藥組合物中。
本文揭示治療個體中復發性癌症之方法，該個體經手術、腫瘤學療法(例如，化學療法)及/或放射線療法業已失敗，該方法包含投與治療有效量之至少一種式(I)化合物以及治療有效量之至少一種選自太平洋紫杉醇、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物的太平洋紫杉醇化合物。在各種實施例中，至少一種式(I)化合物包括於醫藥組合物中。
本文亦揭示治療或預防個體之癌轉移的方法，其包含投與治療有效量之至少一種式(I)化合物以及治療有效量之至少一種選自太平洋紫杉醇、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物的太平洋紫杉醇化合物。在各種實施例中，至少一種式(I)化合物包括於醫藥組合物中。
本文揭示治療個體之癌症的方法，其包含投與治療有效量之至少一種式(I)化合物以及治療有效量之至少一種選自太平洋紫杉醇、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物的太平洋紫杉醇化合物。在各種實施例中，至少一種式(I)化合物包括於醫藥組合物中。
在一些實施例中，癌症可選自胃及胃食道腺癌、晚期胃及胃食道接合處腺癌、結腸直腸腺癌、乳癌、卵巢癌、頭頸癌、黑色素瘤、肺癌、膽管癌及胰臟癌。在一些實施例中，癌症可選自乳癌、卵巢癌、頭頸癌、黑色素瘤、肺癌、膽管癌及胰臟癌。在一些實施例中，癌症不為胃或胃食道接合處腺癌。在一些實施例中，癌症為轉移性胰腺癌。在一些實施例中，乳癌為晚期三陰性乳癌。在一些實施例中，癌症為晚期非小細胞肺癌。在一些實施例中，癌症為鉑耐受性卵巢癌。在一些實施例中，癌症為膽管癌。
在一些實施例中，癌症可為晚期癌症。在一些實施例中，癌症可為難治性癌症。在一些實施例中，癌症可為復發性癌症。在一些實施例中，癌症可為轉移性癌症。在一些實施例中，癌症可與Stat3過度表現相關。在一些實施例中，癌症可與細胞核β-索烴素位置相關。實例
本文所揭示之方法包含向有需要之個體投與治療有效量之至少一種選自太平洋紫杉醇、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物的太平洋紫杉醇化合物及至少一種式(I)化合物。
實例1
在太平洋紫杉醇存在及不存在下在癌症異種移植物模型中檢驗2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(即式(I)化合物)對癌症幹細胞標記物之作用。
將人類癌細胞皮下植入5-7週齡雌性無胸腺裸鼠之右側腹。當腫瘤尺寸達至200 mm3 時，藉由經口管飼(n=3/組)，例如，在50 mg/kg (BID)太平洋紫杉醇或2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮及太平洋紫杉醇之組合下，以2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮治療動物首次給藥後24小時收集腫瘤。
在4℃下將所收集之組織固定於3.7%經緩衝中性甲醛中隔夜。包埋石蠟，切成約5微米且附著於帶正電之蓋玻片上。烘烤且去除石蠟後，於10 mM檸檬酸鈉(pH 6.0)中培育具有腫瘤或對照組織之蓋玻片10分鐘。抗原修復後，在4℃下，用初級抗體P-STAT3 (兔，Cell Signaling，1:100)、β-索烴素(小鼠，Santa Cruz，1:400) 探測蓋玻片隔夜，隨後用Alexa Fluor螢光染料結合之二次抗體(1:500，Invitrogen)探測。封固後，在具有20×物鏡之Zeiss螢光顯微鏡下檢驗具有含DAPI之ProLong封固介質(Invitrogen)的蓋玻片，且用Zen軟體分析。
如圖5中所示，單獨之2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮顯著降低p-Stat3與β-索烴素幹細胞標記物之表現。相比之下，如圖6中所示，單獨之太平洋紫杉醇使幹細胞標記物之染色增加，其藉由添加2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮降低。
實例2
在人類肺癌異種移植物(A549)模型中檢驗2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮之作用。將人類肺癌細胞植入小鼠中且使所得腫瘤生長至預定尺寸。用媒劑、2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(100 mg/kg，每日，經口)、太平洋紫杉醇10.0 mg/kg，q3d，iv)或2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(100 mg/kg，每日，經口)與太平洋紫杉醇(10.0 mg/kg，q3d，iv)之組合經口治療小鼠。監測腫瘤尺寸。
如圖7中所示，單獨之2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(「那帕布新」)與單獨之太平洋紫杉醇(「紫杉醇」)均使代謝腫瘤體積相對於對照減小。如圖7中所示，2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮與太平洋紫杉醇之組合對代謝腫瘤體積之作用大於兩種藥劑單獨之累加作用。因此，在此人類肺癌異種移植物模型中，2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮與太平洋紫杉醇之組合對代謝腫瘤體積具有出乎意料之作用。
實例3
在Ib/II階段擴展研究中研究2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(式(I)化合物)以及太平洋紫杉醇在患有經大量預治療之轉移性胰腺癌之患者中的作用以評定本文所揭示之組合的安全性、耐受性及初步抗癌活性。
在開放標記第Ib階段劑量遞增研究中，在患有晚期實體腫瘤之成年患者中評定2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以及太平洋紫杉醇之安全性、耐受性及建議之第2階段劑量(RP2D)。
第II階段臨床研究招收患者至特定疾病群組中以測定2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以及太平洋紫杉醇之初步抗癌活性。
各群組中40之樣品尺寸的90% CI範圍設定為±10%至14%，假定疾病控制率(DCR)為60%至80%。
總共在第Ib/II階段擴展研究中招收41位患有經大量預治療之胰腺癌的38-82歲患者(參見表2)。如表3中所示，此等患者接受中值為2次之先前治療系列，包括FOLFIRINOX (71%)、吉西他濱(gemcitabine)/白蛋白結合型太平洋紫杉醇(44%)或兩者(37%)。大多數患者之吉西他濱/白蛋白結合型太平洋紫杉醇及/或FOLFIRINOX治療失敗。總體上，先前療法包括吉西他濱(90%)、胸苷酸合成酶抑制劑(例如氟尿嘧啶((5-FU)及卡培他濱)(81%)、鉑(76%)、伊立替康(irinotecan)(73%)及紫杉烷(44%)。 表2 表3
31位可評估患者接受2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以及太平洋紫杉醇。患者接受經口投與之2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(每日兩次)以及太平洋紫杉醇。特定言之，將2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以480 mg或500 mg之起始劑量BID進行投與，以及將太平洋紫杉醇以80 mg/m2 以IV輸注形式經一小時每週投與，每4週中投與3週。使用實體腫瘤反應評估準則(RECIST 1.1)每8週評定客觀腫瘤反應。
在患有經大量預治療之轉移性胰腺癌之患者中觀察到抗癌活性(參見圖8、圖9及圖10)。另外，諸多患者在進展「per RECIST」之後繼續良好地治療。舉例而言，如表4中所示，可評估患者(N=31)具有6%反應率(部分反應(PR)+完全反應(CR))。此相同組具有48%疾病控制率(穩定疾病(SD)+(PR)+(CR))。可評估未經紫杉烷治療之患者(N=19)具有11%反應率、63%疾病控制率(亦參見 圖8)，且4位患者經歷CA19-9之＞ 50%的減少。另外，16%的可評估未經紫杉烷治療之患者在24週無進展。總體上(治療意願(ITT)，N=41)，中值無進展存活期(mPFS)為約10週，且中值總存活期(mOS)為24週(參見例如 圖9)。對於未經紫杉烷治療之患者(ITT，N =23)，mPFS為約16週且mOS為約30週(參見例如 表5及圖10)。相比之下，每週用單獨之太平洋紫杉醇治療的患有先前治療之晚期胰腺癌之患者的mOS先前報導為約17.5週(Oettle等人,Anticancer Drugs , 11:635-638 (2000))。 表4 *8位患者具有早期疾病相關症狀，且2位患者在研究掃描時退出同意書 表5
此研究證明2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(480 mg或500 mg，BID)與每週太平洋紫杉醇之組合為安全的，可耐受的，且有效促進患有晚期胰腺癌之患者的抗腫瘤活性，其包括：客觀反應、CA 19-9改良、延長之疾病控制及出乎意料之無進展及總存活期。
此研究進一步證明2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(480 mg或500 mg，BID)與每週太平洋紫杉醇之組合有效促進未經紫杉烷治療之患者的抗腫瘤活性且促進此預治療群體中顯著持久之疾病控制及延長之總存活期。
2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮與太平洋紫杉醇之組合具有良好耐受性。如表6中所示，3級胃腸不良事件包括腹瀉(N=2，4.9%)、腹痛(N=2，4.9%)及噁心(N=1，2.4%)。此等事件為快速可逆的。 表6
總而言之，提供所揭示組合療法獲得有效抗癌活性且證明2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮之第2階段建議劑量(PR2D)為480 mg，BID。
實例4
在第Ib/II階段研究中研究2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以及太平洋紫杉醇在於先前全身性療法(包括先前紫杉烷)時進展之患有轉移性三陰性乳癌(TNBC)的患者中之作用以評定該組合之安全性、耐受性及初步抗癌活性。
患者接受經口投與之2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(每日兩次)以及太平洋紫杉醇。舉例而言，將2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以480 mg之劑量每日投與兩次，以及將太平洋紫杉醇以80 mg/m2 以IV輸注形式每週投與，每4週中投與3週。
40之樣品尺寸的90% CI範圍設定為±10%至14%，假定疾病控制率(DCR)為60%至80%。在此實例中，DCR為依據RECIST 1.1獲得的具有穩定疾病(SD)至少8週或客觀部分反應(PR)或完全反應(CR)之患者的比例。
35位所招收患者接受中值為4次的先前療法系列，包括基於紫杉烷之先前療法時進展的33位患者(94%)。
2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮與太平洋紫杉醇之組合在患有TNBC之患者中證明抗癌活性。對於可評估患者(N=32)，例如，疾病控制率(DCR)為63%，且總反應率(ORR)為19%。
對於治療意願群體(N=35)，中值無進展存活期(mPFS)為10.6週且中值總存活期(mOS)為37週。
2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮加上每週太平洋紫杉醇之組合具有良好耐受性且無劑量限制性毒性。此療法亦展現類似於單一療法形式之各療法的安全概況。3級不良事件快速可逆且包括腹瀉(N=3)以及噁心、嘔吐、厭食、腹痛及疲勞(各自N=1)。
此資料展示2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮加上每週太平洋紫杉醇為安全的，可耐受的，且意外地在患有經大量預治療之TNBC的患者中產生有前景之抗癌活性跡象，該等患者在用基於紫杉烷之療法治療後進展。在不受任何特定理論限制下，2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮之存在似乎使患者對太平洋紫杉醇治療再敏感，甚至在此等患者對基於紫杉烷之療法已產生或開始產生耐受性時。
另外，檢驗患者以判定癌症幹細胞生物標記物是否可預測治療結果。在用2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以及太平洋紫杉醇治療時，癌症幹細胞標記物pStat3陽性患者相較於pStat3陰性患者始終展現較長中值無進展存活期(PF)及總存活期(OS)。在不受任何特定理論限制下，似乎pStat3充當預測延長之存活期的生物標記物。
實例5
在第Ib/II階段研究中研究2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以及太平洋紫杉醇在患有上皮卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌之患者中之作用以評定該組合之安全性、耐受性及初步抗癌活性。2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以及太平洋紫杉醇之第2階段建議劑量(RP2D)擴展研究包括患有鉑耐受性卵巢癌(PROC)之患者。此研究招收患有晚期上皮卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌，在基於紫杉烷之先前療法時有進展且鉑療法耐受或難治的患者。
患者接受經口投與之2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(每日兩次)以及太平洋紫杉醇。特定言之，將2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以240 mg至480 mg之劑量BID進行投與，以及將太平洋紫杉醇以80 mg/m2 以IV輸注形式每週投與，每4週中投與3週。
40之樣品尺寸的90% CI範圍設定為±10%至14%，假定疾病控制率(DCR)為60%至80%。在此實例中，DCR為依據RECIST 1.1獲得的具有穩定疾病(SD)至少8週或客觀部分反應(PR)或完全反應(CR)之患者的比例。
總共招收56位中值為4次之先前療法系列(包括先前紫杉烷(僅92%太平洋紫杉醇、僅4%多西他賽(docetaxel)、4%太平洋紫杉醇及多西他賽))後的患者。
觀察到抗癌活性，因為可評估患者(N=40)具有68% DCR。此外，40%患者經歷腫瘤消退且總反應率(ORR)(PR+CR)為25%，包括1位具有CR之患者。評估前，2位患者由於神經病而退出，6位患者由於其他不良事件而退出，5位患者由於惡化而退出，2位患者由於非順應性而退出且1位患者由於心肌梗塞(不相關)而退出。
在治療意願(ITT)患者(N=56)中，DCR為48%且總反應率為18%。另外，中值無進展存活期(mPFS)為15週且中值總存活期(mOS)為38週。
在進行多達2次先前療法系列之患者(N=11)中，總反應率為45%。
2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮與太平洋紫杉醇之組合具有良好耐受性且無劑量限制性毒性，且安全概況類似於單一療法形式之各療法。3級不良事件包括快速可逆之腹瀉(18%)、嘔吐(7%)、腹痛(7%)、噁心(5%)、脫水(＜4%)及疲勞(＜4%)。百分之八十(80%)之具有3級不良事件之患者以減少之劑量繼續研究。
另外，在臨床試驗之患者中，一位具有明顯肝癌轉移、嚴重腹水及CA-125為2000之患者(圖11A)展示在第8週28%消退且在第16週49%消退(圖11B)且在第16週CA-125為102。
因此，以240至480 mg BID之劑量之2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮安全地與每週太平洋紫杉醇組合以促進抗癌活性。特定言之，所揭示組合在患有經大量預治療之卵巢癌的患者(且意外地包括患有於基於紫杉烷之先前療法時進展之經大量預治療之PROC的患者)中證明可接受之耐受性。此外，觀察到完全及部分反應、持久疾病控制、延長之無進展存活期及總存活期。在不受任何特定理論限制下，2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮之存在似乎使患者對太平洋紫杉醇治療再敏感，甚至在此等患者對基於紫杉烷之療法已產生或開始產生耐受性時。
實例6
臨床上評估2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以及太平洋紫杉醇之作用。在第Ib階段劑量遞增研究中，在患有晚期實體腫瘤之患者中，2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮加上每週太平洋紫杉醇具有良好耐受性。升至特定疾病群組之第II階段包括患有經大量預治療之晚期轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的患者。
招收在先前全身性療法時進展之患有轉移性鱗狀或非鱗狀NSCLC的患者以評定2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮加上每週太平洋紫杉醇之安全性、耐受性及初步抗癌活性。
患者接受經口投與之2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(每日兩次)以及太平洋紫杉醇。舉例而言，將2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以240 mg之起始劑量BID進行投與，以及將太平洋紫杉醇以80 mg/m2 以IV輸注形式每週投與，每4週中投與3週。
40之樣品尺寸的90% CI範圍設定為±10%至14%，假定疾病控制率(DCR)為60%至80%。在此實例中，DCR為依據RECIST 1.1獲得的具有穩定疾病(SD)至少8週或客觀部分反應(PR)或完全反應(CR)之患者的比例。
在此研究中，招收27位患者，其先前全身性治療系列之中值數為3次。二十六(26)位所招收患者(96%)已接受基於紫杉烷之先前療法。所有彼等患者在先前紫杉烷療法時均有進展。
本文所揭示之組合治療展現抗癌活性。對於可評估患者(N=19)，DCR為79%。另外，37%之患者經歷腫瘤消退且客觀部分反應(PR)為16%。
對於可評估非鱗狀患者(N=15)，DCR為87%。47%之患者中發生腫瘤消退且20%發生PR。
總體上，在治療意願(ITT)患者(N=27)中，DCR為56%。26%之患者中發生腫瘤消退且11%發生PR。中值無進展存活期(mPFS)為16週且中值總存活期(mOS)為34週。
對於非鱗狀患者(治療意願(ITT)，N=22)，mPFS為17週且mOS為37週。
本文所揭示之組合治療具有良好耐受性。相關3級不良事件(包括腹瀉(N=1)及低鈉血症(N=1))為快速可逆的。
概言之，BID 240 mg起始劑量之2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以及太平洋紫杉醇產生抗癌活性。特定言之，在患有經大量預治療之NSCLC的患者中觀察到客觀反應、腫瘤消退、持久疾病控制、延長之無進展存活期及總存活期。因此，此等結果證明2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以及太平洋紫杉醇在紫杉烷難治性患者中之安全性、耐受性及抗癌活性。在不受任何特定理論限制下，2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮之存在似乎使患者對太平洋紫杉醇治療再敏感，甚至在此等患者對基於紫杉烷之療法已產生或開始產生耐受性時。
另外，檢驗患者以判定癌症幹細胞生物標記物是否可預測治療結果。在用2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以及太平洋紫杉醇治療時，癌症幹細胞標記物pStat3陽性患者相較於pStat3陰性患者始終展現較長存活期(OS)。在不受任何特定理論限制下，似乎pStat3充當預測延長之存活期的生物標記物。
實例7
2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以及太平洋紫杉醇在患有黑色素瘤、小細胞肺癌膽管癌之患者中的作用在第Ib/II階段研究中進行研究以評定組合之安全性、耐受性及初始抗癌活性。2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以及太平洋紫杉醇之第2階段建議劑量(RP2D)擴展研究包括患有此等癌症之患者。此研究招收患有晚期黑色素瘤、小細胞肺癌或膽管癌之患者。
患者接受經口投與之2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(每日兩次)以及太平洋紫杉醇。特定言之，將2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以240 mg至480 mg之劑量BID進行投與，以及將太平洋紫杉醇以80 mg/m2 以IV輸注形式每週投與，每4週中投與3週。
40之樣品尺寸的90% CI範圍設定為±10%至14%，假定疾病控制率(DCR)為60%至80%。在此實例中，DCR為依據RECIST 1.1獲得的具有穩定疾病(SD)至少8週或客觀部分反應(PR)或完全反應(CR)之患者的比例。
患有黑色素瘤、小細胞肺癌及膽管癌之患者分別展示73%、38%及41%之可評估DCR；且患有黑色素瘤及小細胞肺癌之患者分別展示9%及14%之可評估ORR。在患有小細胞肺癌之患者中，29%可評估患者展示消退。
實例8
那帕布新為第一級癌症幹細胞特性抑制劑，其由其抑制STAT3驅動之基因轉錄及癌症幹細胞之球形化(spherogenesis)的能力鑑別(Li等人PNAS 112 (6):1839, 2015)。那帕布新加上太平洋紫杉醇之協同抗腫瘤活性在中預臨床及早期臨床測試中觀察。STAT3路徑在胸腺癌及胸腺瘤、具有極少治療選項之罕見癌症中視為重要的。在第1系，卡鉑太平洋紫杉醇之客觀反應率(ORR，根據RECIST部分反應[PR] +完全反應[CR])在胸腺癌中為22%且在胸腺瘤中為43%(Gemma, 2011)。建立第1b階段群組以評估那帕布新加上太平洋紫杉醇在此等患者中之活性的安全性及初始標誌。
招收患有以那帕布新(240-480 mg經口每日兩次)加上太平洋紫杉醇(80 mg/m2 IV每週，每4週中的3週)先前治療之晚期胸腺瘤或胸腺癌的患者。使用CTCAE v4.03評估不良事件，且根據RECIST 1.1每8週獲得腫瘤評估。
招收全身性療法之中值3先前線之總計9位患者(胸腺癌= 5，胸腺瘤= 4)。在胸腺癌中，起始那帕布新劑量為480 mg BID (n = 2)，及240 mg BID (n = 3)。治療具有良好耐受性，且1位患者需要劑量減少。不存在所報導之3級AE。截至資料截止，3位患者的進展結束研究，且2位保持治療。在5為患者中的4位(ORR=80%)中觀察PR，且治療的中值時間＞7.0 mo。在胸腺瘤中，4位患者接受那帕布新240 mg BID。在1 pt中，AE包括3級腹瀉及脫水。截至資料截止，1 pt的進展結束研究，2位死亡(多孔腸；由伊薩克症候群(Issac's syndrome)所致之自體免疫心肌炎)，且1 pt保持治療。在1 pt (ORR25%)中觀察PR。
那帕布新加上每週太平洋紫杉醇已證明在患有晚期胸腺癌及胸腺瘤之患者之抗腫瘤活性的臨床安全性及促進標誌。在此群體中保證組合療法之進一步臨床評估。
本發明之多種特徵及優點由詳細說明書顯而易見，因此隨附申請專利範圍意欲涵蓋本發明之所有屬於本發明之真實精神及範疇內的該等特徵及優點。此外，由於熟習此項技術者容易想到諸多修改及變化形式，因此不希望將本發明限於所說明及描述之精確構造及操作，可使用屬於本發明範疇內之所有適合修改及等效形式。
圖1展示Stat3路徑。
圖2展示癌症中之Stat3路徑。
圖3展示癌症幹細胞特異性療法及習知癌症療法。
圖4展示用習知療法治療後由癌症幹細胞及具有癌症幹細胞特性之細胞進行的復發及癌轉移的起始。
圖5展示2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮之治療對裸鼠中人類結腸癌異種移植物腫瘤(SW480)的癌症幹細胞特性生物標記物p-Stat3及β-索烴素之蛋白質水準的作用。
圖6展示2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、太平洋紫杉醇及2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮以及太平洋紫杉醇之組合在活體外對胰腺癌癌症幹細胞(Panc-1)癌症幹細胞特性生物標記物pStat3及β-索烴素之蛋白質含量的作用。
圖7展示2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(「那帕布新(napabucasin)」)與太平洋紫杉醇之組合對人類肺異種移植物A549(小鼠模型)中代謝腫瘤體積之大於累加作用。
圖8展示用2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮及太平洋紫杉醇治療之患有晚期胰臟癌的可評估未經紫杉烷治療之患者(N=19)中標靶病變的變化百分比(最佳反應)。
圖9展示所有患者之中值無進展存活期(PFS)及中值總存活期(OS) (N = 41)，以及根據RECIST各獨立患者治療時間及無進展時間，其中晚期胰臟癌以2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮及太平洋紫杉醇治療。
圖10A及圖10B展示用2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮及太平洋紫杉醇治療之患有晚期胰臟癌之所有未經紫杉烷治療之患者(N=23)的無進展存活期(PFS)(圖10A)及總存活期(OS)(圖10B)。
圖11A及圖11B展示接受示例性治療之前及之後16週患者的CT掃描。

Claims (11)

  1. 一種用於治療患有晚期胸腺瘤或胸腺癌之個體之方法，該方法包含向該個體投與 治療有效量之至少一種式(I)化合物：(I)，及 治療有效量之至少一種選自以下之太平洋紫杉醇化合物：太平洋紫杉醇(paclitaxel)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物， 其中該至少一種太平洋紫杉醇化合物係每週投與。
  2. 一種用於治療經至少一種先前紫杉烷(taxane)療法已有進展的患有晚期胸腺瘤或胸腺癌之個體之方法，該方法包含向該個體投與 治療有效量之至少一種式(I)化合物：(I)，及 治療有效量之至少一種選自以下之太平洋紫杉醇化合物：太平洋紫杉醇、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物， 其中該至少一種太平洋紫杉醇化合物係每週投與。
  3. 一種使患有晚期胸腺瘤或胸腺癌之個體對經至少一種先前紫杉烷療法再敏感之方法，該方法包含向該個體投與 治療有效量之至少一種式(I)化合物：(I)，及 治療有效量之至少一種選自以下之太平洋紫杉醇化合物：太平洋紫杉醇、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物， 其中該至少一種太平洋紫杉醇化合物係每週投與。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該式(I)化合物及該太平洋紫杉醇化合物係同時及/或依序向個體投與。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該太平洋紫杉醇化合物係以每週約80 mg/m2 投與，每4週中投與3週。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該式(I)化合物係以約480 mg至960 mg之量每日投與。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該式(I)化合物係以單次劑量或分次劑量投與。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該晚期胸腺瘤或胸腺癌係難治性的。
  9. 如請求項8之方法，其中該晚期胸腺瘤或胸腺癌對選自以下之一或多種先前療法是難治性的：吉西他濱(gemcitabine)、胸苷酸合成酶抑制劑、鉑、伊立替康(irinotecan)及紫杉烷。
  10. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該晚期胸腺瘤或胸腺癌係復發性的。
  11. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該晚期胸腺瘤或胸腺癌係轉移性的。
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