TW201843431A - 讀取生物指示器的裝置及方法 - Google Patents

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    • G01N2333/926—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) acting on alpha -1, 4-glucosidic bonds, e.g. hyaluronidase, invertase, amylase
    • G01N2333/928—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) acting on alpha -1, 4-glucosidic bonds, e.g. hyaluronidase, invertase, amylase acting on alpha -1, 4-glucosidic bonds, e.g. hyaluronidase, invertase, amylase

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Abstract

一種用於偵測一生物指示器中之生物活性的方法，其包含提供含有一酶之一固定數目的複製物之一已知量的孢子及提供包含該酶的受質之一液體生長介質的該等步驟。該等酶受質具有一第一發射光譜，並經組態以由該酶轉變為具有一第二發射光譜的受質衍生物。使該等孢子暴露於該液體生長介質，及測量該液體生長介質的該第二發射光譜，並偵測該第二發射光譜中無改變或該第二發射光譜中的一線性增加的其中一者隨時間之變化。

Description

讀取生物指示器的裝置及方法
本發明係關於一種讀取生物指示器的裝置及方法，詳細而言，係關於一種放置於滅菌櫃中之一生物指示器的裝置及方法。
可重複使用的醫療器件(諸如某些手術儀器、內視鏡等)可在重複使用之前予以滅菌，以最小化將一經污染器件使用在一患者上的可能性，將經污染器件使用在患者上會造成患者感染。可採用各種滅菌技術，諸如蒸氣、過氧化氫、過乙酸及氣相滅菌(搭配或不搭配氣體電漿及環氧乙烷(EtO))。在某種程度上，這些方法之各者可取決於滅菌流體(例如，氣體)在待滅菌的醫療器件上或至待滅菌的醫療器件中之擴散速率。
滅菌前，醫療器件可封裝於具有半可滲透障壁的容器或小袋內，該半可滲透障壁允許滅菌流體(有時稱為滅菌劑)之傳輸，但是防止污染性有機體進入(尤其在滅菌後)且直到由醫療人員拆開封裝。為了使滅菌循環有效，必須殺死封裝內的污染性有機體，因為滅菌循環後殘存的任何有機體會繁殖並且再次污染醫療器件。滅菌劑之擴散對其中具有擴散限制(diffusion-restricted)空間的醫療器件特別是個問題，此係因為這些擴散限制空間會降低滅菌循環可係有效的可能性。舉例而言，一些內視鏡具有一或多個長窄內腔，進入該一或多個長窄內腔中的滅菌劑中必須依足夠的濃度擴散達足夠的時間以達成成功的滅菌循環。
可用自動滅菌系統(諸如，Advanced Sterilization Products(Irvine,California)的STERRAD®系統)執行醫療器件之滅菌。自動滅菌系統之實例描述於下列專利中：2005年9月6日頒布之美國專利第6,939,519號，標題為「Power System for Sterilization Systems Employing Low Frequency Plasma」，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；2005年2月8日頒布之美國專利第6,852,279號，標題為「Sterilization with Temperature-Controlled Diffusion Path」，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；2005年2月8日頒布之美國專利第6,852,277號，標題為「Sterilization System Employing a Switching Module Adapter to Pulsate the Low Frequency Power Applied to a Plasma」，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；2002年9月10日頒布之美國專利第6,447,719號，標題為「Power System for Sterilization Systems Employing Low Frequency Plasma」，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；及2016年4月1日申請之美國臨時專利申請案第62/316,722號，標題為「System and Method for Sterilizing Medical Devices」，該案之揭露內容以引用方式併入本文中。
操作者錯誤會導致將誤被認為已經去污染的醫療器件回復使用。確認滅菌循環已為有效的可幫助醫療人員避免在患者上使用經污染的醫療器件。經滅菌醫療器件自身可不經過污染性有機體檢查，此係因為此一行動會引入其他污染性有機體至醫療器件，從而再次污染醫療器件。因此，可使用生物指示器執行間接檢查。生物指示器係一種器件，其可放置在經受滅菌循環之醫療器件旁邊或靠近該醫療器件放置，使得生物指示器經受與該醫療器件相同的滅菌循環。例如，具有預定量微生物之生物指示器可緊靠醫療器件置放至滅菌腔室中且經受滅菌循環。在循環完成之後， 可培養生物指示器中之微生物，以判定是否有任何微生物在該循環後倖存。在生物指示器中之活體微生物之存在或不存在將指示滅菌循環是否有效。
雖然已做出及使用用於醫療器件滅菌的各式各樣系統及方法，但是據信在發明人之前尚無任何人做出或使用如本文描述之技術。
本申請案係提供一種偵測一生物指示器中之生物活性的方法，其包含：(a)提供一已知量的孢子，其含有一酶之一固定數目的複製物；(b)提供一液體生長介質，其包含該酶的受質，其中該等受質具有一第一發射光譜，且其中該等受質經組態以由該酶轉變為具有一第二發射光譜的受質衍生物；(c)使該等孢子暴露於該液體生長介質；(d)測量該液體生長介質的該第二發射光譜；及(e)偵測下列任一者隨時間之變化：(i)該第二發射光譜中無改變；或(ii)該第二發射光譜中的一線性增加。
本申請案另提供一種使用一生物指示器的方法，其中該生物指示器包含：(i)一易碎安瓿，其含有一第一液體，該第一液體包含液體生長介質及具有一第一發射光譜的一螢光酶受質，其中該螢光酶受質經組態以由該酶轉變為具有一第二發射光譜的一螢光衍生物，及(ii)一載劑，其支撐一已知量的細菌孢子，該已知量的細菌孢子含有一酶之一固定數目的複製物；該方法包含：(a)破開該易碎安瓿；(b)使該液體生長介質暴露於該等細菌孢子以形成一第二液體；(c)培養該第二液體；及(d)監視該第二液體並偵測下列任一者隨時間之變化：(i)該第二發射光譜中無改變，或(ii)該第二發射光譜中的一線性增加。
本申請案另提供一種確認孢子之滅菌功效的方法，該方法包含：(a)提供一生物指示器，其包含具有芽孢殼(spore coat)的嗜熱脂肪地芽孢桿菌孢子，其中該等芽孢殼含有α葡萄糖苷酶；(b)提供實質上不含指 示器染料的一液體生長介質，該液體生長介質包含4-甲基繖形基(methylumbelliferyl)-α-D-葡萄糖苷，其中該4-甲基繖形基-α-D-葡萄糖苷具有一第一發射光譜，且其中該4-甲基繖形基-α-D-葡萄糖苷係由該α葡萄糖苷酶轉變為具有一第二發射光譜的一螢光衍生物；(c)使該液體生長介質暴露於該等嗜熱脂肪地芽孢桿菌孢子；及(d)偵測從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的一改變隨時間之變化。
150‧‧‧滅菌櫃
152‧‧‧滅菌腔室
154‧‧‧通訊模組
156‧‧‧滅菌模組
158‧‧‧菌劑匣
160‧‧‧觸控螢幕顯示器
162‧‧‧處理器
166‧‧‧識別標籤讀取器
168‧‧‧記憶體
170‧‧‧印表機
180‧‧‧真空源
182‧‧‧通氣閥
700‧‧‧生物指示器
710‧‧‧殼體
720‧‧‧帽蓋
730‧‧‧安瓿
732‧‧‧流體
740‧‧‧載劑
750‧‧‧破開特徵
800‧‧‧指示器分析器
810‧‧‧井
820‧‧‧處理器
830‧‧‧光源
840‧‧‧感測器
850‧‧‧觸控螢幕顯示器
860‧‧‧通訊模組
870‧‧‧識別標籤讀取器
880‧‧‧記憶體
900‧‧‧方塊
902‧‧‧方塊
904‧‧‧方塊
906‧‧‧方塊
908‧‧‧方塊
910‧‧‧方塊
912‧‧‧方塊
914‧‧‧方塊
1000‧‧‧方法
1010‧‧‧方塊
1020‧‧‧方塊
1030‧‧‧方塊
1040‧‧‧方塊
1050‧‧‧方塊
1060‧‧‧方塊
相信從下文結合附圖之某些實例之說明將更佳明白本發明，其中相似參考符號識別相同元素，並且其中：圖1描繪一例示性醫療器件滅菌櫃之一示意圖；圖2描繪可藉由圖1之該滅菌櫃實行一滅菌循環之一部分執行的一組例示性步驟之一流程圖；圖3描繪可與一醫療器件一起放置於圖1之滅菌櫃中之一例示性生物指示器總成之一示意圖；圖4描繪一例示性指示器分析器之一示意圖，在圖3之生物指示器總成已於圖1之滅菌櫃中經受一滅菌循環後，該例示性指示器分析器可用於處理該生物指示器總成；圖5描繪顯示一組例示性步驟之一流程圖，其可由圖4之指示器分析器的使用者執行，以準備圖3之生物指示器總成的分析；及圖6描繪用於使用圖3之生物指示器總成的一版本偵測滅菌循環之功效的一例示性方法的一流程圖。
下文之本技術之某些實例之說明不應用以限制其範疇。所屬技術領域中具有通常知識者自下列說明將明白本發明技術之其他實例、 特徵、態樣、實施例及優點，藉由闡釋，已設想用於實行本技術的最佳模式之一者。如將實現的，本文描述之本技術能夠有其他不同且顯而易知的態樣，其等皆未背離本技術。因此，附圖及說明本質上應視為闡釋性而非限制性。
應進一步明白，本文描述之教示、表達、實施例、實例等之任一或多者可與本文描述之其他教示、表達、實施例、實例等之任一或多者組合。因此，下文描述之教示、表達、實施例、實例等不應相對於彼此獨立被檢視。所屬技術領域中具有通常知識者鑒於本文之教示將易於明白可組合本文之教示的各種合適方式。此等修改及變化意欲包括在申請專利範圍範疇內。
I. 例示性消毒櫃
圖1描繪一例示性滅菌櫃(150)，該滅菌櫃可操作以滅菌醫療器件諸如內視鏡等。本實例之滅菌櫃(150)包括一滅菌腔室(152)，其經組態以接收一或多個醫療器件以供滅菌。雖然未展示，然而滅菌櫃(150)亦包括一門，該門回應於一踢腳板之致動而打開及關上滅菌腔室(152)。一操作者可藉此以免持方式打開及關上滅菌腔室(152)。當然，可用任何其他合適特徵以供選擇性的使用滅菌腔室。滅菌櫃(150)亦包括一滅菌模組(156)，滅菌模組可操作以施配一滅菌劑至滅菌腔室(152)中，以滅菌含在滅菌腔室(152)中的醫療器件。在本實例中，滅菌模組(156)經組態以接收含一定量滅菌劑的可更換滅菌劑匣(158)。僅舉實例而言，各滅菌劑匣(158)可含足以執行五個滅菌程序的滅菌劑。
在本實例中，滅菌模組(156)可操作以在滅菌腔室(152)內以蒸氣形式施加滅菌劑。僅舉實例而言，滅菌模組(156)可包含一汽化器及一凝結器的一組合。該汽化器可包括接收一特定濃度的滅菌劑溶液(例如， 一液體過氧化氫溶液具有大約59%的一標稱濃度、或在大約58%及大約59.6%之間)的一腔室；其中該滅菌劑溶液自液相改變至氣相。由水蒸汽的移除，該凝結器可以可選地提供該滅菌劑溶液蒸汽的凝結，而可從而增加該滅菌劑溶液的濃度(例如，自大約59%標稱至大約83%標稱及大約95%標稱之間的某處)。可替代地，可用任何其他合適方法及組件以一蒸汽的形式施加滅菌劑於滅菌腔室(152)內。在任何案例之中，為了補充該滅菌劑以一蒸汽的形式之應用，在該醫療器件置放於滅菌腔室(152)中之前，該滅菌劑亦可(以液體形式)施加至該醫療器件之內的該(等)內腔及/或其他內部空間的內部及/或該醫療器件的外部。在此等版本中，在施加真空至滅菌腔室(152)時及甚至在施加真空之後，該滅菌劑可蒸發；以及提供更多濃度的滅菌劑至該醫療器件穿透距離(penetration range)較少的區域，從而進一步促進有效的滅菌。
本實例之滅菌櫃(150)進一步包括一觸控螢幕顯示器(160)。觸控螢幕顯示器(160)可操作以表現各種使用者介面顯示畫面，諸如美國臨時專利申請案第62/316,722號所描述者，該案之揭露內容以引用方式併入本文中。當然，觸控螢幕顯示器(160)亦可顯示各種其他畫面。觸控螢幕顯示器(160)進一步經組態以依據習知觸控螢幕技術依使用者接觸觸控螢幕顯示器(160)的形式來接收使用者輸入。此外或替代地，滅菌櫃(150)可包括各種其他種類之使用者輸入特徵，包括但不限於按鈕、小鍵盤(keypad)、鍵盤、一滑鼠、一軌跡球等。
本實例之滅菌櫃(150)進一步包括一處理器(162)，處理器(162)與滅菌模組(156)通訊且與觸控螢幕顯示器(160)通訊。處理器(162)可操作以執行控制演算法以依據使用者輸入來驅動滅菌模組(156)。處理器(162)可進一步操作以：執行指令以在觸控螢幕顯示器(160)上顯示各種畫面； 及處理經由觸控螢幕顯示器(160)(及/或經由其他使用者輸入特徵)接收自一使用者的指令。處理器(162)亦與滅菌櫃(150)之各種其他組件通訊並且藉此可操作以驅動彼等組件及/或處理來自彼等組件的輸入及/或其他資料。所屬技術領域中具有通常知識者鑒於本文之教示將明白可用以形成處理器(162)的各種合適組件及組態。
本實例之滅菌櫃(150)進一步包括一通訊模組(154)。通訊模組(154)經組態以啟用介於滅菌櫃(150)與一通訊集線器(未圖示)、一伺服器、及/或其他儀器之間的雙向通訊。在一些版本中，通訊模組(154)經組態以根據2016年8月18日提出申請之發明名稱為「Apparatus and Method to Link Medical Device Sterilization Equipment」之美國專利申請案第62/376,517號之教示的至少一些與一集線器通訊，該案之揭露係以引用方式併入本文中。僅舉實例而言，通訊模組(154)可經組態以經由如乙太網路、Wi-Fi、藍牙、USB、紅外線、NFC、及/或其他技術提供有線及/或無線通訊。所屬技術領域中具有通常知識者鑒於本文之教示將明白可用以形成通訊模組(154)的各種合適組件及組態。透過處理器(162)處理自通訊模組(154)發送之通訊或透過該通訊模組所接收之通訊。
本實例之滅菌櫃(150)進一步包括一識別標籤讀取器(166)，其可操作以讀取一生物指示器之一識別標籤，如本文所描述。僅舉實例而言，識別標籤讀取器(166)可包含一光學讀取器，該光學讀取器可操作以讀取一生物指示器之一光學識別標籤(例如，條碼、資料矩陣碼、QR碼等)。此外或替代地，識別標籤讀取器(166)可包含一RFID讀取器，該RFID讀取器可操作以讀取一生物指示器之一RFID識別標籤。在識別標籤讀取器(166)包含一RFID讀取器的一些版本中，識別標籤讀取器(166)亦可操作以將資訊寫入至一生物指示器之一RFID標籤。所屬技術領域中具有 通常知識者鑒於本文之教示將明白可用以形成識別標籤讀取器(166)的各種合適組件及組態。透過處理器(162)處理透過識別標籤讀取器(166)所接收之資料。
本實例之滅菌櫃(150)進一步包括一記憶體(168)，記憶體(168)可操作以儲存控制邏輯及指令，且其等係由處理器(162)執行以驅動組件，諸如滅菌模組(156)、觸控螢幕顯示器(160)、通訊模組(154)及識別標籤讀取器(166)。亦可使用記憶體(168)來儲存與一滅菌循環之設定相關聯之結果、一裝載調節循環之效能、一滅菌循環之效能及/或各種其他種類之資訊。所屬技術領域中具有通常知識者鑒於本文之教示將明白記憶體(168)可採取的各種合適形式，以及可使用記憶體(168)的各種方式。
本實例之滅菌櫃(150)進一步包括一印表機(170)，其可操作以列印資訊，諸如與一滅菌循環之設定相關聯之結果、一裝載調節循環之效能、一滅菌循環之效能及/或各種其他種類之資訊。僅舉實例而言，印表機(170)可包含一熱印表機，然而當然亦可使用任何其他合適種類的印表機。所屬技術領域中具有通常知識者鑒於本文之教示將明白印表機(170)可採取的各種合適形式，以及可使用印表機(170)之各種方式。亦應理解，印表機(170)僅係可選的且在一些版本中可省略。
本實例之滅菌櫃(150)進一步包括一真空源(180)及一通氣閥(182)。真空源(180)與滅菌腔室(152)流體連通而且也與處理器(162)通訊。因此，處理器(162)可操作以根據一或多個控制演算法選擇性地啟動真空源(180)。真空源(180)啟動時，如將於以下更詳細描述者，真空源(180)可操作以降低滅菌腔室(152)之內的壓力。通氣閥(182)亦與滅菌腔室(152)流體連通。此外，通氣閥(182)與處理器(162)通訊使得處理器(162)可操作以根據一或多個控制演算法選擇性地啟動通氣閥(182)。通氣閥(182)啟動時，如 將於以下更詳細描述者，通氣閥(182)可操作以使滅菌腔室(152)通氣至大氣。所屬技術領域中具有通常知識者鑒於本文之教示將明白可用以提供真空源(180)及通氣閥(182)的各種合適組件。
除了前述者外，滅菌櫃(150)亦可依據下列專利之教示之至少一些者予以組態及操作：美國專利第6,939,519號，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；美國專利第6,852,279號，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；美國專利第6,852,277號，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；美國專利第6,447,719號，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；美國專利第6,365,102號，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；美國專利第6,325,972號，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；及/或美國臨時專利申請案第62/316,722號，該案之揭露內容以引用方式併入本文中。
II. 例示性滅菌程序
圖2描繪可藉由滅菌櫃(150)執行以在經使用醫療器件(諸如，內視鏡)上提供滅菌循環的例示性步驟。尤其，該循環可從施加一真空(方塊310)於滅菌腔室(152)之內開始。為提供此一真空，處理器(162)可根據一控制演算法啟動真空源(180)。處理器(162)將接著判定(方塊312)滅菌腔室(152)之內是否已達到一足夠的壓力位準。僅舉實例而言，處理器(162)可監視來自滅菌腔室(152)之內的一或多個壓力感測器的資料作為該判定步驟(方塊312)的部分。可替代地，處理器(162)可簡單地啟動真空源(180)一預定時段並基於真空源(180)啟動期間假設滅菌(152)之中已達到該適當壓力。所屬技術領域中具有通常知識者鑒於本文之教示將明白處理器(162)可判定(方塊312)滅菌腔室(152)之內是否已達到一足夠的壓力位準 的其他合適方式。真空源(180)將保持啟動直到滅菌腔室(152)之內已達到該適當壓力位準。
一旦滅菌腔室(152)達到一適當壓力位準(例如，在大約0.2托及大約10托之間)，處理器(162)接著啟動滅菌模組(156)以施加一滅菌劑(方塊314)於滅菌腔室(152)之中。該程序之此階段可稱為「傳遞階段」。僅舉實例而言，滅菌劑可包含氧化劑(諸如過氧化氫、過氧酸(例如過乙酸、過甲酸、等等)、臭氧、或其混合物)的蒸汽。此外，該滅菌劑可包含二氧化氯。該滅菌劑可採用的各種其他合適形式描述在本文中；而所屬技術領域中具有通常知識者鑒於本文之教示將明白其他形式。一旦該滅菌劑已施加(方塊314)至滅菌腔室(152)，處理器(162)監視時間(方塊316)以判定是否已經過一足夠、預定期間。僅舉實例而言，此預定期間可係自幾秒至數分鐘之任何期間。滅菌腔室(152)在該上述預定壓力位準保持一密封狀態，以該施加之滅菌劑作用於含在滅菌腔室(152)之內的該醫療器件上，直到已經過該預定期間。
已經過該預定期間之後，處理器(162)啟動(方塊318)通氣閥(182)以使滅菌腔室(152)通氣至大氣。在一些版本之中，允許滅菌腔室(152)達到大氣壓力，然而在其他版本之中滅菌腔室(152)僅能達到次大氣壓力。該程序之該通氣階段可稱為「擴散階段」。在本實例之中，該滅菌循環接著在該擴散階段的完成之後完成(方塊320)。在一些其他的例子之中，該擴散階段的完成之後再次施加真空至滅菌腔室(152)；並接著施加電漿至滅菌腔室(152)，應理解，圖2所示之整個滅菌循環(包括上述隨後施加一真空接著滅菌的變化)在完成一次之後可重複一或多次。換言之，一醫療器件可留在滅菌腔室(152)之內並且經歷圖2所示之整個循環的二或更多次迭代(包括上述隨後施加一真空接著滅菌的變化)。
在一些變化中，可施加一預電漿(pre-plasma)於該滅菌循環中以加熱含在滅菌腔室(152)中的該醫療器件。僅舉實例而言，可在施加一真空(方塊310)與施加滅菌劑(方塊314)之間施加電漿。此外或替代地，可在該滅菌循環的結束時施加一後電漿(post-plasma)以降解可被吸附至含在滅菌腔室(152)中的該醫療器件之表面的任何殘餘滅菌劑。應理解，施加後電漿之前，需要先施加真空至滅菌腔室(152)。
僅舉實例而言，圖2所描繪之該程序可於滅菌腔室(152)的壁在大約30℃及大約56℃之間、或更具體地在大約47℃及大約56℃之間、或甚至更具體地在大約50℃的溫度實行；而其中滅菌腔室(152)之中的該醫療器件之該溫度在大約5至10℃及大約40至55℃之間。
除了前述者外，滅菌櫃(150)亦可經組態以依據下列專利之教示之至少一些執行滅菌程序：美國專利第6,939,519號，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；美國專利第6,852,279號，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；美國專利第6,852,277號，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；美國專利第6,447,719號，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；美國專利第6,365,102號，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；美國專利第6,325,972號，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；及/或美國臨時專利申請案第62/316,722號，該案之揭露內容以引用方式併入本文中。
雖然是以滅菌醫療器件(而且特別是內視鏡)為背景描述該等前述實例，應理解，本文之教示亦可易於應用於滅菌各種其他種類物品的背景。該等教示不限於內視鏡或其他醫療器件。根據本文之教示，所屬技術領域中具有通常知識者將明白可滅菌的其他合適物品。
III. 例示性生物指示器總成
在一些實例中，在滅菌程序期間將生物指示器連同醫療器件包括在滅菌腔室(152)中以確保滅菌程序成功係成功的。圖3顯示此一生物指示器可採取的一例示性形式。具體地，圖3顯示一生物指示器(700)，其包括一殼體(710)、一帽蓋(720)、一安瓿(730)、及一載劑(740)。殼體(710)係由一透明材料(例如，透明塑膠、玻璃等)形成，且係中空使得殼體(710)可以插入方式接收安瓿(730)。安瓿(730)亦由一透明材料(例如，透明塑膠、玻璃等)形成，且含有一流體(732)。僅舉實例而言，流體(732)可包含一液體生長介質。此一液體生長介質能夠以培養促進其接觸之任何可生長之微生物的生長。流體(732)亦包括一螢光團，其螢光取決於安瓿(730)破開之後可內含於流體(732)之液體介質中之活體微生物的數目，如將在下文更詳細描述者。流體(732)係密封於安瓿(730)內。
載劑(740)提供對特定滅菌程序有抗性之生物活性的來源。詞組「生物活性」通常指任何具體的催化程序或與生物細胞關聯的程序群組。生物活性的非限制性實例包括分解代謝酶活性(例如，碳水化合物發酵途徑)、合成代謝酶活性(例如，核酸、胺基酸、或蛋白質合成)、偶合反應(例如，代謝途徑)、生物分子-媒介的氧化還原反應(例如，電子傳輸系統)、及生物發光反應。例示性生物指示器(700)包括一或多種已知的生物活性的來源(例如，微生物的物種)的活菌量或培養物。此種生物活性的來源可以是微生物孢子的形式。
生物指示器(700)中的生物活性的來源由成功的滅菌循環殺死或若該滅菌循環由於某種原因無效而倖存。因為增長型細菌可相對易於被滅菌程序殺死，可至少部分地使用細菌孢子而不是有機體的增長型。孢子也能具有優越的儲存特徵並能以彼等的休眠狀態保持多年。結果，在一 些例示性生物指示器(700)中，標準化孢子菌株之接種體的滅菌能對已發生滅菌腔室中的所有微生物的去活化提供高度信心。
本揭露將使用在生物指示器中的一或多種生物活性的來源描述為「微生物」或「孢子」。然而，應理解使用在生物指示器(700)之特定實施例中的來源種類(例如，孢子)係針對對所設想之特定滅菌程序有高抗性而選擇。因此，本揭露的不同例示性生物指示器(700)可使用不同的生物活性的來源，取決於該特定生物指示器(700)所針對的滅菌程序。為簡單起見，用語「孢子」通篇使用在本揭露中，但應理解任何合適的生物活性的來源，諸如，選自下列各者的生物活性的來源：微生物(例如，細菌、真菌、病毒等)、孢子(例如，細菌、真菌等)、酶、用於酶活性的受質、ATP、微生物代謝物、或其組合，可替代地使用在例示性生物指示器(700)中。
僅舉實例而言，載劑(740)可例如支撐來自芽孢桿菌、地芽孢桿菌、及梭菌物種的孢子，或以其浸漬。載劑(740)可係吸水劑，且可由過濾材料形成。亦可使用類片材材料(諸如布、紙、非織物聚丙烯、嫘縈、或尼龍)及微孔聚合材料來形成載劑(740)。不吸水材料亦可用於形成載劑(740)，不吸水材料係諸如金屬(例如，鋁或不銹鋼)、玻璃(例如，玻璃珠或玻璃纖維)、瓷、或塑膠。當然，亦可使用前述材料之組合來形成載劑(740)。
安瓿(730)經組態為生物指示器(700)之一易碎組件，使得安瓿(730)可在殼體內破開以在殼體(710)中釋放流體(732)。欲協助安瓿(730)之破開，一組破開特徵(750)係設置於殼體(710)的底部中。雖然破開特徵(750)在圖3中係顯示為釘狀物，應理解此僅係說明之用。破開特徵(750)可採取任何其他合適的形式。欲進一步協助安瓿(730)之破開，帽蓋(720)經組 態以沿著殼體(710)向下滑動，以將安瓿(730)壓緊至破開特徵(750)。此可正好於將生物指示器(700)插入指示器分析器(800)之前完成，如下文更詳細描述者。應理解當生物指示器(700)於一滅菌程序期間在滅菌櫃(150)中的同時，安瓿(730)將維持完整。帽蓋(720)可包括一或多個開口，在將帽蓋(720)相對於殼體(710)向下壓以使安瓿(730)破開之前，該等開口允許氣體(例如空氣或滅菌劑等)通過進入殼體(710)中。此等開口可因此使載劑(740)上的微生物能夠藉由滅菌程序(方塊208)來予以消滅。然而，在將帽蓋(720)相對於殼體(710)向下壓以破開安瓿(730)之後，此等一或多個開口可經密封以在殼體(710)中含有經釋放的流體(732)。當自安瓿(730)釋放流體(732)時，經釋放的流體最終抵達載劑(740)，從而以餘留在載劑(740)上之任何活體微生物啟始一培養程序。
雖然在圖3中未圖示，殼體(710)亦可包括一識別標籤。此一識別標籤可包括一機器可讀特徵，其能夠由滅菌櫃(150)之識別標籤讀取器(166)及指示器分析器(800)讀取。僅舉實例而言，識別標籤可包含光碼(例如條碼、資料矩陣碼、QR碼等)、RFID標籤、及/或任何其他合適種類的機器可讀識別符。此外，識別標籤可包括人類可讀特徵(諸如文字、數字、顏色編碼等)。
帽蓋(720)亦可包括一顏色變換特徵。此一顏色變換特徵可作為一化學指示器，其在生物指示器(700)經暴露至滅菌櫃(150)之滅菌劑時變換顏色。在一些版本中，顏色變換特徵單純在兩個區別性顏色之間變換，其中該等顏色之一者指示未暴露至一滅菌劑，而另一顏色則指示至少一些暴露至一滅菌劑。在一些其他版本中，顏色變換特徵基於生物指示器(700)已暴露至一滅菌劑的程度沿著一顏色範圍變換。換言之，顏色變換可與滅菌劑暴露的程度成比例。如尚有另一僅作說明用之實例，一顏色變換特徵 可回應於二或更多個參數之一組合而變換顏色(例如自兩個可用顏色之一者至兩個可用顏色之另一者；或者沿著一顏色範圍)。舉例而言，此類參數可包括(但不須受限於)時間及滅菌劑濃度；時間、溫度、及所接收之滅菌劑的濃度或量/劑量；及/或所屬技術領域中具有通常知識者鑒於本文之教示將明白的其他參數。
除了或替代前述者以外，生物指示器(700)可依據2016年3月1日提出申請之發明名稱為「Self-Contained Biological Indicator」之美國專利申請案第15/057,768號之教示的至少一些予以組態及操作，該案之揭露以引用方式併入本文中。所屬技術領域中具有通常知識者鑒於本文之教示將明白生物指示器(700)可採用的其他合適形式。
IV. 例示性生物指示器分析器
圖4描繪可操作以分析已在滅菌櫃(150)中經受滅菌循環之生物指示器(700)的一例示性生物指示器分析器(800)。生物指示器分析器(800)因此能判定滅菌循環是否有效。此實例之生物指示器分析器(800)包含複數個井(810)，各井經組態以插入的方式接收各別之一生物指示器(700)。雖然展示兩個井(810)，但是應理解，可提供任何其他合適數目個井(810)，包括八個井(810)、少於八個井(810)、或超過八個井(810)。生物指示器分析器(800)亦包括可操作以執行指令及控制演算法、處理資訊等的一處理器(820)。
各井(810)具有一相關聯之光源(830)及感測器(840)。各光源(830)經組態以投射光穿過插入在相對應之井(810)中的生物指示器(700)之殼體(710)；及各感測器(840)可操作以偵測由含在殼體(710)中的流體(732)所發螢光之光。僅舉實例而言，光源(830)可呈一雷射之形式，其經組態以發射紫外光。所屬技術領域中具有通常知識者鑒於本文之教示將明白光源 (830)可採用的各種其他合適形式。僅舉進一步實例而言，感測器(840)可包含一電荷耦合器件(CCD)。所屬技術領域中具有通常知識者鑒於本文之教示將明白感測器(840)可採用的各種其他合適形式。流體(732)之螢光將取決於流體(732)之介質中所含有的活體微生物數目。因此，將感測器(840)組態成基於流體(732)回應於來自光源(830)之光而發螢光的程度來偵測流體(732)中之活體微生物之存在。
本實例之生物指示器分析器(800)進一步包括一觸控螢幕顯示器(850)。觸控螢幕顯示器(850)可操作以演現與生物指示器分析器(800)之操作相關聯之各種使用者介面顯示畫面。觸控螢幕顯示器(850)進一步組態成依據習知觸控螢幕技術依使用者接觸觸控螢幕顯示器(850)的形式來接收使用者輸入。此外或替代地，生物指示器分析器(800)可包括各種其他種類之使用者輸入特徵，包括但不限於按鈕、小鍵盤、鍵盤、一滑鼠、一軌跡球等。可由處理器(820)驅動透過觸控螢幕顯示器(850)提供的顯示。可由處理器(820)處理透過觸控螢幕顯示器(850)所接收之使用者輸入。
本實例之生物指示器分析器(800)進一步包括一通訊模組(860)。通訊模組(860)經組態以啟用介於生物指示器分析器(800)與一通訊集線器(未圖示)、一伺服器、及/或其他儀器之間的雙向通訊。在一些版本中，通訊模組(860)經組態以根據2016年8月18日提出申請之發明名稱為「Apparatus and Method to Link Medical Device Sterilization Equipment」之美國專利申請案第62/376,517號之教示的至少一些與一集線器通訊，該案之揭露係以引用方式併入本文中。僅舉實例而言，通訊模組(860)可經組態以經由如乙太網路、Wi-Fi、藍牙、USB、紅外線、NFC及/或其他技術提供有線及/或無線通訊。所屬技術領域中具有通常知識者鑒於本文之教示 將明白可用以形成通訊模組(860)的各種合適組件及組態。透過處理器(820)處理自通訊模組(860)發送之通訊或透過該通訊模組所接收之通訊。
本實例之生物指示器分析器(800)進一步包括一識別標籤讀取器(870)，其可操作以讀取生物指示器(700)之一識別標籤，如本文所描述。應理解，可使用識別標籤讀取器(870)以在分析生物指示器(700)之前識別生物指示器(700)。僅舉實例而言，識別標籤讀取器(870)可包含一光學讀取器，該光學讀取器可操作以讀取一生物指示器(700)之一光學識別標籤(例如，條碼、資料矩陣碼、QR碼等)。此外或替代地，識別標籤讀取器(870)可包含一RFID讀取器，該RFID讀取器可操作以讀取一生物指示器(700)之一RFID識別標籤。在識別標籤讀取器(870)包含一RFID讀取器的一些版本中，識別標籤讀取器(870)亦可操作以將資訊寫入至一生物指示器(700)之一RFID標籤。所屬技術領域中具有通常知識者鑒於本文之教示將明白可用以形成識別標籤讀取器(870)的各種合適組件及組態。透過處理器(820)處理透過識別標籤讀取器(870)所接收之資料。
本實例之生物指示器分析器(800)進一步包括一記憶體(880)，記憶體(880)可操作以儲存控制邏輯及指令，且其等係由處理器(820)執行以驅動組件，諸如光源(830)、觸控螢幕顯示器(850)、通訊模組(860)及識別標籤讀取器(870)。亦可使用記憶體(880)以儲存與生物指示器分析之效能相關聯之結果及/或各種其他種類之資訊。所屬技術領域中具有通常知識者鑒於本文之教示將明白記憶體(880)可採取的各種合適形式，以及可使用記憶體(880)之各種方式。
V. 使用指示器分析器以偵測滅菌循環之功效的例示性方法
圖5顯示一組例示性步驟，其可用以起始由生物指示器分析器(800)進行的生物指示器(700)分析循環。作為一第一步驟，使用者可觀 察哪些井(810)為空置(方塊900)並選擇一空置井(方塊902)。在一些版本中，觸控螢幕顯示器(850)在各空置井(810)旁顯示一數字，使得操作者只要碰觸與所選擇的空置井(810)相關聯之數字來實行該空置井之選擇(方塊902)。接下來，在觸控螢幕顯示器(850)上的一顯示畫面可提示使用者將生物指示器(700)之識別標籤置放在識別標籤讀取器(870)附近，以使識別標籤讀取器(870)能夠讀取生物指示器(700)之識別標籤。作為此提示之部分，觸控螢幕顯示器(850)可指向至識別標籤讀取器(870)之位置以輔助使用者找到識別標籤讀取器(870)。接著，使用者可使用識別標籤讀取器(870)來讀取生物指示器(700)之識別標籤(方塊904)。
接著，在觸控螢幕顯示器(850)上的一顯示畫面可提示使用者進行自我識別。接著，使用者可操縱觸控螢幕顯示器(850)以進行自我識別(方塊906)。接著，在觸控螢幕顯示器(850)上的一顯示畫面可提示使用者指示在生物指示器(700)之帽蓋(720)上的化學指示器是否已變更顏色。接著，使用者可操縱觸控螢幕顯示器(850)以指示在生物指示器(700)之帽蓋(720)上的化學指示器是否已變更顏色(方塊908)。
接著，在觸控螢幕顯示器(850)上的一顯示畫面可提示使用者藉由破開安瓿(730)及攪動生物指示器(700)來準備生物指示器(700)以供裝載至所選擇之井(810)中。接著，操作者可藉由壓按帽蓋(720)來破開安瓿(730)，接著攪動生物指示器(700)(方塊910)以確保流體(732)與載劑(740)適當混合。接著，使用者可迅速置放生物指示器(700)在所選擇之井(810)中(方塊912)。在一些實例中，在破開安瓿(730)及攪動生物指示器(700)(方塊910)之後立即將生物指示器(700)插入所選擇之井(810)中(方塊912)可係所欲的。
在一些版本中，指示器分析器(800)經組態以判定使用者在將生物指示器(700)插入所選擇之井(810)中(方塊912)之前是否適當地完成破開安瓿(730)及攪動生物指示器(700)之步驟(方塊910)。僅舉實例而言，此可基於在生物指示器(700)插入所選擇之井(810)中之後感測器(840)如何偵測由光源(830)發射之光予以判定。在指示器分析器(800)判定使用者未在將生物指示器(700)插入所選擇之井(810)中(方塊912)之前適當地完成破開安瓿(730)及攪動生物指示器(700)之步驟(方塊910)的情況中，則觸控螢幕顯示器(850)可提示使用者自井(810)抽出生物指示器(700)以及適當地完成破開安瓿(730)及攪動生物指示器(700)之步驟(方塊910)。
使用者在某種程度上已適當完成破開安瓿(730)及攪動生物指示器(700)之步驟(方塊910)，且接著將生物指示器(700)插入所選擇之井中(方塊912)，則允許生物指示器(700)以坐入井(810)中達一培養期(方塊914)。在培養期(方塊914)期間，與所選擇之井(810)相關聯之光源(830)被啟動，且感測器(840)監視在指示器(700)中之流體(732)之回應螢光。井(810)在培養期(方塊914)期間亦可被加熱(例如，加熱至大約60℃)。如上所述，流體(732)包括一螢光團，其螢光取決於介質中所含有的微生物數目。因此，感測器(840)可基於流體(732)之螢光來(自載劑(740))偵測在流體(732)中之活體微生物之存在。因此應理解在已經過一合適培養期之後，指示器分析器(800)將基於如由感測器(840)所感測的流體(732)之螢光，推斷在載劑(740)上的任何微生物(亦即，在滅菌櫃(150)中之滅菌循環之前)是否在滅菌櫃(150)中的滅菌循環之後倖存。
僅舉實例而言，培養期(方塊914)可係大約30分鐘。替代地，培養期可實質上較長(例如，一或多個小時)、較短或任何其他合適的持續時間。在培養期(方塊914)期間，觸控螢幕顯示器(850)可提供培 養期剩餘時間量之一圖形表示。當超過一個井(810)被一相對應之生物指示器(700)占據時，觸控螢幕顯示器(850)可針對各被占據之井(810)提供培養期剩餘時間量之一圖形表示。
在培養期(方塊914)完成後，生物指示器分析器(800)能基於如由感測器(840)所感測的流體(732)之螢光，判定在載劑(740)上的任何微生物(亦即，在滅菌櫃(150)中之滅菌循環之前)是否在滅菌櫃(150)中的滅菌循環之後倖存。因此，生物指示器分析器(800)能判定生物指示器(700)是否通過或未通過分析。就此意義而言，「通過」結果指示無活體微生物存在於生物指示器(700)中，其指示在消毒櫃(150)中之消毒循環成功。「未通過」結果指示活體微生物存在於生物指示器(700)中，其指示在消毒櫃(150)中之消毒循環不成功。
在「通過」結果之情況中，觸控螢幕顯示器(850)可呈現指示生物指示器(700)通過分析的一畫面給使用者。觸控螢幕顯示器(850)亦可提示使用者自井(810)移除生物指示器(700)及適當地捨棄已用過之生物指示器(700)。在「未通過」結果之情況中，觸控螢幕顯示器(850)可呈現指示生物指示器(700)未通過分析的一畫面給使用者。接著，觸控螢幕顯示器(850)可提示使用者進行自我識別。接著，使用者可操縱觸控螢幕顯示器(850)以進行自我識別。接著，觸控螢幕顯示器(850)可提示使用者自井(810)移除生物指示器(700)及適當地捨棄已用過之生物指示器(700)。在有「通過」結果或「未通過」結果的任一或二情形中，通訊模組(860)可將結果傳輸至通訊集線器、伺服器、及/或其他(一或多個)器件。
除了前述者外，指示器分析器(800)亦可依據下列專利之教示之至少一些者予以組態及操作：2016年4月1日申請之美國專利申請案 第62/316,722號，標題為「System and Method for Sterilizing Medical Devices」，該案之揭露內容以引用方式併入本文中。
VI. 用於偵測滅菌循環之功效的例示性替代方法
如上所述，滅菌循環的功效可藉由在滅菌櫃(150)中使生物指示器(700)經受與旁邊或靠近之該醫療器件所經受相同的滅菌循環而判定。例如，具有預定量微生物之生物指示器(700)可緊靠醫療器件置放至滅菌腔室(152)中且經受滅菌循環。在循環完成之後，可使用指示器分析器(800)分析生物指示器(700)中的微生物，以判定是否有任何微生物在該循環後倖存。替代地，可培養生物指示器(700)中之微生物，以判定是否有任何微生物在該循環後倖存。活體微生物在生物指示器(700)中的存在或不存在將被視為指示滅菌循環是否有效地滅菌醫療器件。
活體微生物在生物指示器(700)中的存在或不存在可藉由將指示器染料，諸如，pH指示器染料或氧化還原染料，包括在用於在微生物已經受滅菌循環後培養彼等的液體生長介質(732)中而判定。在足夠的培養期後，針對微生物代謝及/或生長的跡象觀察生物指示器(700)，該等跡象會指示滅菌循環不足以摧毀生物指示器(700)中的生物活性的所有來源，且同樣地摧毀醫療器件的生物活性的所有來源。若發現滅菌循環係不足的，醫療器件連同新的生物指示器(700)經受後續滅菌循環，之後，培養並針對活體微生物的存在或不存在的跡象觀察新的生物指示器(700)。此程序可重複直到判定醫療器件的滅菌已奏效且醫療器件可使用為止。
當指示器染料在液體生長介質中的微生物的培養期間存在時，微生物代謝及/或生長的跡象可包括液體生長介質的顏色改變(例如，由於液體生長介質中的pH改變)。若滅菌已奏效且在液體生長介質中沒有活體微生物，在液體生長介質的顏色上應沒有可偵測的改變。若滅菌未 奏效且在液體生長介質中有活體微生物，可偵測的顏色改變應發生。在一些實例中，係視覺上評定顏色改變，而非藉由分光光度法測量液體生長介質之吸收光譜中的改變。因此，當觀察者僅依賴視覺評定時，滅菌循環是否已成功的判定係主觀的並因此可能易於出錯。
與依賴針對微生物代謝及/或生長之跡象的指示器染料關聯的另一問題係其可能為了液體生長介質中的可偵測顏色改變發生而需要延長的培養期。為此，依賴指示器染料之顏色改變的方法在能評定彼等前，可能需要超過18至48小時的培養期。因此，可將已經受滅菌循環的醫療器件停止使用較長的一段時間，特別係若將滅菌循環判定為已然無效時。在一些實例中，醫療儀器可在待接收指示器染料之評定時使用。在此等實例中，若指示器染料對生長的評定係陽性，醫療機構可能必需通知患者應投予預防性抗生素。在任何情形中，若滅菌循環係無效的，則不僅醫療器件必須經受另一滅菌循環，另一生物指示器(700)之後也必須進行進一步培養期以判定該後續滅菌循環是否有效。
為了加速評定滅菌循環的功效之程序，及為了判定醫療儀器是否必須進行另一滅菌循環，一些功效評定方法可使用二種指示器試劑。例如，第一指示器試劑(例如，用於螢光偵測的一試劑)可用於微生物生長能力偵測，且第二指示器試劑(例如，pH指示器)可用於(如上文描述的)偵測微生物代謝及/或生長。實際上，第一指示器可提供存在於生物指示器(700)中的微生物在滅菌循環後是否仍可生長的相對早期信號。若微生物仍可生長，則可產生繼續使醫療儀器經受後續滅菌循環的決定。然而，若第一指示器未確切地指示微生物的可生長能力，則培養必須持續所需要之較長的一段時間直到第二指示器確認生物指示器(700)中是否有微生物代謝及/或生長的跡象為止。
除了時間消耗外，如上文所述之多於一種的指示器試劑的使用可在偵測液體培養介質中的一或多種指示器試劑時導致干擾或衝突。例如，當第二指示器試劑係pH指示器時(例如，下文所述之pH指示器的一或多者)，例如，若pH指示器在與第一指示器試劑之螢光的光譜頻段相似的波長發射電磁輻射(例如，當pH指示器呈現顏色位移時)，pH指示器可能與第一指示器試劑的螢光讀取衝突或干擾。因此，可需要將受質包括在生物指示器(700)中，其中該受質經組態(例如，以適當材料形成)以在放置成與液體生長介質接觸時吸收及/或選擇性地濃縮第二指示器試劑，以減少液體生長介質中之第二指示器試劑的濃度，使得可精準地評定第一指示器試劑的螢光。
可使用之pH指示器的實例包括，但不限於：瑞香草酚藍、金蓮橙OO、甲基黃、甲基橙、溴酚藍、溴甲酚綠、甲基紅、溴瑞香草酚藍、酚紅、中性紅、酚酞、瑞香草酚酚、茜素黃、金蓮橙O、硝胺、三硝基苯甲酸、瑞香草酚藍、溴酚藍、四溴酚藍、溴甲酚綠、溴甲酚紫、溴甲酚藍、甲基紅、溴瑞香草酚藍、酚紅、剛果紅、及甲酚紅。可使用之氧化還原指示器(亦即，氧化-還原指示器)的實例包括，但不限於：2,2'-聯吡啶(Ru錯合物)、硝基啡啉(Fe錯合物)、N-苯胺苯甲酸、1,10-啡啉(Fe錯合物)、N-乙氧基金黃偶氮素、2,2'-聯吡啶(Fe錯合物)、5,6-二甲基啡啉(Fe錯合物)、鄰聯大茴香胺、二苯胺磺酸鈉、二苯基聯苯胺、二苯胺、紫原素(Viologen)、2,6-二溴酚-靛酚鈉、2,6-二氯酚-靛酚鈉、鄰甲酚靛酚鈉、噻嚀(同義詞：勞氏紫)、亞甲藍、靛藍四磺酸、靛藍三磺酸、靛藍二磺酸、靛藍單磺酸、酚番紅花紅(Phenosafranin)、番紅花紅T、及中性紅。
在如本文揭露之用於判定滅菌循環的功效的一些例示性方法中，在彼等之芽孢殼(spore coat)中含有指定酶之固定數目的複製物的孢子，在該等孢子休眠時可使用為滅菌循環之有效性的指示器。在一些實施例中，該酶比含有其之孢子可能對滅菌條件有更高抗性。
在一些例示性方法中，可將酶受質加至液體生長介質(732)，以測量酶的活性。當該酶作用時，該經酶改質的受質形成可使用任何合適蛋白質偵測手段所偵測的(一或多個)可偵測產物。蛋白質偵測的例示性方法可選自顯色測量、吸收測量、免疫測量、配位基結合測量、及其組合。
在有效的滅菌循環後，若孢子不再可生長且含於其中的酶已呈現無活性，則酶受質將不再由該酶改質且在可偵測產物的濃度上將不會發生顯著改變。然而，若在滅菌循環後，孢子仍係可生長的，則孢子中之酶的複製物的數目最初在液體生長介質(732)中保持恆定且酶受質藉由液體生長介質(732)中的酶的改質也保持恆定。結果，液體生長介質(732)中的可偵測產物之濃度改變率最初隨時間之變化線性地增加。在液體生長介質(732)中，可生長孢子最終將發芽、生長、及指數地倍增，同時產生酶的多個複製物。當酶的複製物增加時，酶受質藉由酶的改質及液體生長介質中之可偵測產物的濃度隨時間之變化指數地增加。若，在邊際滅菌循環後，孢子不再可生長，但至少一些酶仍倖存，則在可偵測產物之濃度隨時間之變化的線性增加可發生，且將不會觀察到在可偵測產物之濃度隨時間之變化的指數增加。
在例示性方法中，對液體生長介質中之可偵測產物的存在的監視提供判定任何孢子及/或酶在滅菌循環後倖存的早期手段。若沒有可偵測產物存在於液體生長介質(732)中，則孢子不再可生長，酶已去活性且滅菌循環已奏效。然而，若觀察到液體生長介質(732)中的可偵測產物的濃 度隨時間之變化線性地增加，則可生長孢子及/或活性酶的早期偵測係可能的，從而指示滅菌循環係無效的。液體生長介質中的可偵測產物之濃度的繼續監視以確認滅菌循環係無效的。例如，若觀察到液體生長介質(732)中的可偵測產物之濃度上的改變率從線性改變率轉移至指數改變率，提供對生物指示器(700)中的孢子不僅在滅菌程序後仍保持可生長，且係增殖性且倍增的確認。有利地，滅菌循環是否有效的此判定可不使用可能另外干擾液體生長介質(732)中之可偵測產物的偵測的任何指示器染料(例如，pH指示器染料)實行。
藉由監視可偵測產物之濃度的改變率上的位移，相較於針對微生物代謝及/或生長的跡象變為可測量或可量化而需要長期培養期的方法，特別由於液體生長介質(732)之pH上的改變，例示性方法可允許更快速確認滅菌循環是否已有效地消滅生物指示器(700)中的所有孢子。僅舉實例而言，在可偵測產物的濃度隨時間變化之改變率從線性改變率至指數改變率的位移，可在培養期可早在約5分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、最多約12小時測量。
此外或替代地，因為沒有孢子生長及倍增，酶複製物的數目不應增加，測量可偵測產物的改變率可消除由觀察當包含酶的孢子在滅菌循環後未倖存時，倖存的酶之活性而產生的偽陽性。因此，使用在例示性方法中的液體生長介質(732)可實質上不含指示器染料，「實質上不含」如本文所使用的，意指含有小於1%、小於0.5%、或0%之體積的指示器染料。
此外或替代地，本文揭露的例示性方法可使用一種指示器試劑以判定滅菌循環的功效，而非具有可潛在地彼此衝突或干擾之發射光譜及/或顏色改變的二種指示器試劑，因此提供比使用二種指示器的方法更 佳的靈敏度。此外或替代地，在本文揭露的每個例示性方法中使用一種指示器試劑可消除將其將吸收及/或選擇性地濃縮一種指示器試劑使得該指示器試劑將不干擾另一指示器之測量的受質包括在生物指示器(700)中的需求。此外或替代地，例示性方法可消除用於微生物代謝及/或生長之跡象的指示器染料的使用，其也可消除生長介質是否已經歷與無效滅菌循環關聯之顏色改變的主觀評定。此外或替代地，例示性方法使用已知將固定數目的指定酶含在彼等之壁中的孢子。因為酶比含有彼等之孢子可對滅菌更有抗性，相較於藉由化驗微生物代謝及/或生長而偵測功效的方法，本方法可在滅菌循環之功效的偵測上提供增加的靈敏度。
如上文提及的，待使用在用於偵測滅菌循環的功效之例示性方法中的生物活性的來源可基於該來源對待使用在滅菌循環中之特定滅菌程序的抗性而選擇。例如，針對蒸汽滅菌程序，能使用嗜熱脂肪地芽孢桿菌或其孢子。針對環氧乙烷滅菌程序，能使用萎縮芽孢桿菌(原名係枯草芽孢桿菌)或其孢子。在一些滅菌程序中，耐滅菌程序的孢子能包括，但不限於，至少下列一者：嗜熱脂肪地芽孢桿菌(Geobacillus stearothermophilus)孢子、枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)孢子、萎縮芽孢桿菌(Bacillus atrophaeus)孢子、巨大芽孢桿菌(Bacillus megaterium)孢子、凝結芽孢桿菌(Bacillus coagulans)孢子、產芽孢梭菌(Clostridium sporogenes)孢子、短小芽孢桿菌(Bacillus pumilus)孢子、及其組合。
可用於偵測滅菌循環之功效的酶及酶受質標識在1991年12月17日頒布之美國專利第5,073,488號，標題為「Rapid Method for Determining Efficacy of a Sterilization Cycle and Rapid Read-Out Biological Indicator」中，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；1995年5月23日頒布之美國專利第5,418,167號，標題為「Rapid Read-Out Biological Indicator」，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；1993年6月29日頒布之美國專利第5,223,401號，標題為「Rapid Read-Out Sterility Indicator」，該案之揭露內容以引用方式併入本文中；及2016年4月26日頒布之美國專利第9,322,046號，標題為「Biological Sterilization Indicator」，該案之揭露內容以引用方式併入本文中。
合適的酶可包括水解酶及/或衍生自產孢子微生物(諸如，枯草芽孢桿菌)的酶。來自產孢子微生物之能在例示性生物指示器中有用的酶可包括β-D-葡萄糖苷酶、α-D-葡萄糖苷酶、鹼性磷酸酶、酸性磷酸酶、丁酸酯酶、辛酸酯酶脂酶、肉豆蔻酸酯脂酶、白胺酸胺肽酶、纈胺酸胺肽酶、胰凝乳蛋白酶、磷酸水解酶、α-D-半乳糖苷酶、β-D-半乳糖苷酶、酪胺酸胺肽酶、苯丙胺酸胺肽酶、β-D-葡萄糖醛酸酶、α-L-阿拉伯呋喃糖苷酶、N-乙醯基-β-葡萄糖胺酶、β-D-纖維雙糖苷酶、丙胺酸胺肽酶、脯胺酸胺肽酶、脂肪酸酯酶、及其組合。
如上所述，在如本文揭露之用於判定滅菌循環之功效的一些例示性方法中，將酶受質轉變為可偵測產物。例如，酶受質可藉由第一發射光譜(例如，第一螢光發射光譜)特徵化且可偵測產物可藉由第二發射光譜(例如，第二螢光發射光譜)特徵化。
在如本文揭露之用於判定滅菌循環之功效的一些例示方法中，所使用的合適酶受質可包括螢光酶受質。有用的螢光酶受質可選自：螢光4-甲基繖形基(methylumbelliferyl)衍生物(可水解成4-甲基繖形酮)、7-醯胺基-4-甲基-香豆素的衍生物(例如，如在英國專利第1,547,747號(Nagatsu等人)及歐洲專利第0,000,063號(Sakakibara)中所揭露的，彼等各者的全部內容以引用方式併入本文中)、二乙醯基螢光素衍生物、螢咔明、及其組合。
例示性4-甲基繖形基衍生物可選自：4-甲基繖形基-2-乙醯胺基-4、6-O-亞苄基-2-去氧-β-D-葡哌喃糖苷、乙酸4-甲基繖形酯、4-甲基繖形基-N-乙醯基-β-D-胺基半乳胺糖苷(galactosaminide)、4-甲基繖形基-N-乙醯基-α-D-葡萄胺糖苷、4-甲基繖形基-N-乙醯基-β-D-葡萄胺糖苷、2'-(4-甲基繖形基)-α-D-N-乙醯基神經胺糖酸、4-甲基繖形基α-L-阿拉伯呋喃糖苷、4-甲基繖形基α-L-阿拉伯醣苷、丁酸4-甲基繖形酯、4-甲基繖形基β-D-纖維雙糖苷、甲基繖形基β-D-N,N'二乙醯基幾丁二糖苷、反油酸4-甲基繖形酯、4-甲基繖形基β-D-海藻糖苷、4-甲基繖形基α-L-海藻糖苷、4-甲基繖形基β-L-海藻糖苷、4-甲基繖形基α-D-半乳糖苷、4-甲基繖形基β-D-半乳糖苷、4-甲基繖形基α-D-葡萄糖苷、4-甲基繖形基β-D-葡萄糖苷、4-甲基繖形基β-D-葡萄糖醛酸苷、對胍基苄酸4-甲基繖形酯、庚酸4-甲基繖形酯、4-甲基繖形基α-D-哌喃甘露糖苷、4-甲基繖形基β-D-哌喃甘露糖苷、油酸4-甲基繖形酯、棕櫚酸4-甲基繖形酯、磷酸4-甲基繖形酯、丙酸4-甲基繖形基酯、硬脂酸4-甲基繖形酯、硫酸4-甲基繖形酯、4-甲基繖形基β-D-N,N',N"-三乙醯基幾丁三糖、4-甲基繖形基2,3,5-三-鄰-苯甲醯基-α-L-阿拉伯醣苷、氯化桂皮酸4-甲基繖形基-對-三甲基銨、4-甲基繖形基β-D-木糖苷、及其組合。
在使用可水解成4-甲基繖形酮(「4-MU」)之螢光4-甲基繖形基衍生物的一些例示性方法中，執行示差吸收光譜法以偵測4-MU的存在也可允許對微生物代謝及/或生長的較早期偵測。
偵測從α-4MU鍵的酶切割產生之4-MU的一種手段係在其之藍色螢光帶中以445nm執行螢光測量的同時，使用具有347奈米(「nm」)之波長的光激發4-MU。然而，此係限制可用其測量微生物代謝及/或生長之速度的速率限制步驟。因此，在一些例示性實施例中，用於偵 測滅菌循環之功效的方法包含在α-4MU鍵受切割前進行其之基線螢光測量，並接著將其與當以347奈米(「nm」)之波長的光激發4-MU時的螢光測量比較，因此消除在4-MU的藍螢光帶中以445nm執行螢光測量的需要。不希望受理論約束，據信執行示差吸收光譜法以偵測4-MU的早期存在係可能的，因為4-MU的螢光強度係取決於pH的，亦即，4-MU在7.0的pH係無色的且在pH 7.5呈現藍螢光，在pH 10.7該藍螢光增加至多並停滯。因為4-MU在10.3之pH的螢光約為其在pH 7.4之螢光的100倍強，4-MU在液體生長介質中的形成能藉由在347nm的示差吸收光譜法或藉由在10.8之pH採取的螢光測量輕易地監視。應理解如本文所使用的「在pH」意指「在具有中心頻率的帶中」。
例示性7-醯胺基-4-甲基香豆素衍生物可選自：L-丙胺酸-7-醯胺基-4-甲基香豆素、L-脯胺酸-7-醯胺基-4-甲基香豆素、L-酪胺酸-7-醯胺基-4-甲基香豆素、L-白胺酸-7-醯胺基-4-甲基香豆素、L-苯丙胺酸-7-醯胺基-4-甲基香豆素、7-戊二醯基苯丙胺酸-7-醯胺基-4-甲基香豆素、及其組合。
7-醯胺基-4-甲基香豆素的例示性肽衍生物可選自：N-t-BOC-11e-Glu-Gly-Arg 7-醯胺基-4-甲基香豆素、N-t-BOC-Leu-Ser-Thr-Arg 7-醯胺基-4-甲基香豆素、N-CBZ-Phe-Arg 7-醯胺基-4-甲基-香豆素、Pro-Phe-Arg 7-醯胺基-4-甲基香豆素、N-t-BOC-Val-Pro-Arg 7-醯胺基-4-甲基香豆素、N-戊二醯基-Gly-Arg 7-醯胺基-4-甲基香豆素、及其組合。
例示性二乙醯基螢光素衍生物可選自：二乙酸螢光素、螢光素二-(β-D-半乳哌喃糖苷)、二月桂酸螢光素、及其組合。
在待偵測之生物活性係α-D-葡萄糖苷酶、胰凝乳蛋白酶、或，例如，來自嗜熱脂肪地芽孢桿菌之脂肪酸酯酶的例示性方法中，例示 性螢光酶受質可選自：4-甲基繖形基-α-D-葡萄糖苷、7-戊二醯基苯丙胺酸-7-醯胺基-4-甲基香豆素、庚酸4-甲基繖形酯、及其組合。在待偵測之生物活性係，例如，衍生自枯草芽孢桿菌的α-L-阿拉伯呋喃糖苷酶的例示性方法中，螢光酶受質可係4-甲基繖形基-α-L-阿拉伯呋喃糖苷。在待偵測之生物活性係，例如，衍生自枯草芽孢桿菌的β-D-葡萄糖苷酶的例示性方法中，螢光酶受質可係4-甲基繖形基-β-D-葡萄糖苷。
為偵測包含酶的生物活性，選擇適當之待偵測的酶活性及待與酶反應以產生能藉由其螢光、顏色等的其中一者偵測的酶受質可能係重要的(參閱M.Roth,Methods of Biochemical Analysis,Vol.7,D.Glock,Ed.,Interscience Publishers,New York,N.Y.,1969，其全部內容以引用方式併入本文中)。待使用的適當酶受質可取決於待偵測的生物活性。
如上文討論的，圖5顯示一組例示性步驟，其可用於起始藉由生物指示器分析器(800)進行的生物指示器(700)分析循環。在培養期期間(方塊914)，或替代地，在預定培養期之後，將與所選擇之含有生物指示器(700)之井(810)相關聯之光源(830)啟動，且感測器(840)監視指示器(700)中之流體(732)之回應螢光。在一些例示性實施例中，與所選擇之含有生物指示器(700)之井(810)相關聯之光源(830)在培養期之前啟動以得到基線讀取。
圖6顯示使用如關於於圖5顯示及描述之已經受培養期(方塊914)的生物指示器(700)偵測滅菌循環之功效的例示性方法(1000)。在本實例中，生物指示器(700)中的液體(732)含有各者含酶之固定數目之複製物的孢子及特徵為第一螢光發射光譜的酶受質。
在指定培養期之後，或在培養期間(方塊914)，監視(方塊1010)，例如，生物分析器(800)之經選擇井(810)中的液體(732)之 螢光。進行在液體(732)之螢光上是否有隨時間之變化線性增加的查詢(方塊1020)。若在液體之螢光上沒有隨時間之變化線性增加，則假設滅菌循環奏效且醫療器件準備好供使用(方塊1050)。若在液體之螢光上有隨時間之變化線性增加，則假設滅菌循環不奏效，亦即，孢子及/或酶仍係可生長的。在此時，可假設菌循環不奏效，且之後醫療器件及另一生物指示器(700)可受每個例示性步驟顯示於圖2中的後續滅菌循環(方塊1060)。然後可重複圖5中由指示器分析器(800)執行的每個步驟。替代地，可繼續針對偵測隨時間變化之液體的螢光之增加率上的改變監視液體的螢光(方塊1030)。若隨時間變化之液體的螢光上的改變率從線性速率改變至指數速率，則確認孢子增殖性且滅菌循環未奏效(方塊1040)。然後醫療器件及另一生物指示器(700)可受每個例示性步驟顯示於圖2中的後續滅菌(方塊1060)。然後可重複圖5中由指示器分析器(800)執行的每個步驟。然後生物指示器經受監視(方塊1010)及查詢(方塊1020)直到與醫療器件經受滅菌循環的生物指示器(700)受培養，且未顯示隨時間變化之在液體之螢光上的增加，且醫療器件已準備好供使用為止(方塊1050)。
VII. 例示性組合
下列實例係關於可組合或應用本文教示之各種非窮舉方式。應理解，下列實例非意圖限制可在本申請案或在本申請案之後續申請案中在任何時間提出的任何申請專利範圍之涵蓋範圍。無意於免責聲明。提供下列實例僅係為了說明之目的。設想可依許多其他方式配置及應用本文之各種教示。亦設想可省略下文實例提及的某些特徵的一些變化形式。因此，下文提及的態樣或特徵皆不應視為關鍵，除非如由發明人或發明人相關的後繼者於之後的日期另有明確指明。若在本申請案中或在與本申請案相關 之後續申請中之所提出的任何申請專利範圍包括超越下文提及者的額外特徵，則彼等額外特徵之新增不應推定為出於與可專利性相關的任何理由。
實例1
一種偵測一生物指示器中之生物活性的方法，其包含：(a)提供一已知量的孢子，其含有一酶之一固定數目的複製物；(b)提供一液體生長介質，其包含該酶的受質，其中該等受質具有一第一發射光譜，且其中該等受質經組態以由該酶轉變為具有一第二發射光譜的受質衍生物；(c)使該等孢子暴露於該液體生長介質；(d)測量該液體生長介質的該第二發射光譜；及(e)偵測下列任一者隨時間之變化：(i)該第二發射光譜中無改變；或(ii)該第二發射光譜中的一線性增加。
實例2
如實例1之方法，其中偵測到該第二發射光譜中的一線性增加，該方法進一步包含針對從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的一改變，監視該第二發射光譜。
實例3
如實例1之方法，其中該等孢子係選自嗜熱脂肪地芽孢桿菌(Geobacillus stearothermophilus)孢子、枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)孢子、萎縮芽孢桿菌(Bacillus atrophaeus)孢子、巨大芽孢桿菌(Bacillus megaterium)孢子、凝結芽孢桿菌(Bacillus coagulans)孢子、產芽孢梭菌(Clostridium sporogenes)孢子、短小芽孢桿菌(Bacillus pumilus)孢子、及其組合。
實例4
如實例3之方法，其中該等酶係選自β-D-葡萄糖苷酶、α-D-葡萄糖苷酶、鹼性磷酸酶、酸性磷酸酶、丁酸酯酶、辛酸酯酶脂酶、肉 豆蔻酸酯脂酶、白胺酸胺肽酶、纈胺酸胺肽酶、胰凝乳蛋白酶、磷酸水解酶、α-D-半乳糖苷酶、β-D-半乳糖苷酶、酪胺酸胺肽酶、苯丙胺酸胺肽酶、β-D-葡萄糖醛酸酶、α-L-阿拉伯呋喃糖苷酶、N-乙醯基-β-葡萄糖胺酶、β-D-纖維雙糖苷酶、丙胺酸胺肽酶、脯胺酸胺肽酶、脂肪酸酯酶、及其組合。
實例5
如實例1之方法，其中該液體生長介質實質上不含指示器染料。
實例6
如實例2之方法，其中從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的該改變在小於約2小時內發生。
實例7
如實例2之方法，其中從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的該改變在小於約1小時內發生。
實例8
如實例2之方法，其中從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的該改變在小於約30分鐘內發生。
實例9
一種使用一生物指示器的方法，其中該生物指示器包含：(i)一易碎安瓿，其含有一第一液體，該第一液體包含液體生長介質及具有一第一發射光譜的一螢光酶受質，其中該螢光酶受質經組態以由該酶轉變為具有一第二發射光譜的一螢光衍生物，及(ii)一載劑，其支撐一已知量的細菌孢子，該已知量的細菌孢子含有一酶之一固定數目的複製物；該方法包含：(a)破開該易碎安瓿；(b)使該液體生長介質暴露於該等細菌孢子以形成一第二液體；(c)培養該第二液體；及(d)監視該第二液體並偵測下列任一 者隨時間之變化：(i)該第二發射光譜中無改變，或(ii)該第二發射光譜中的一線性增加。
實例10
如實例9之方法，其中偵測到該第二發射光譜中的一線性增加，該方法進一步包含針對從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的一改變，監視該第二發射光譜。
實例11
如實例9之方法，其中該第一液體及該第二液體實質上不含指示器染料。
實例12
如實例9之方法，其中該第一液體及該第二液體係無色的。
實例13
如實例10之方法，其中從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的該改變在小於約2小時內發生。
實例14
如實例10之方法，其中從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的該改變在小於約1小時內發生。
實例15
如實例10之方法，其中從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的該改變在小於約30分鐘內發生。
實例16
如實例10之方法，其中從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的該改變在小於約5分鐘內發生。
實例17
如實例9之方法，其中該生物指示器不含經組態以吸收及/或選擇性地濃縮一指示器試劑的一受質。
實例18
如實例9之方法，其中該等孢子係選自嗜熱脂肪地芽孢桿菌(Geobacillus stearothermophilus)孢子、枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)孢子、萎縮芽孢桿菌(Bacillus atrophaeus)孢子、巨大芽孢桿菌(Bacillus megaterium)孢子、凝結芽孢桿菌(Bacillus coagulans)孢子、產芽孢梭菌(Clostridium sporogenes)孢子、短小芽孢桿菌(Bacillus pumilus)孢子、及其組合。
實例19
如實例9之方法，其中該等酶係選自β-D-葡萄糖苷酶、α-D-葡萄糖苷酶、鹼性磷酸酶、酸性磷酸酶、丁酸酯酶、辛酸酯酶脂酶、肉豆蔻酸酯脂酶、白胺酸胺肽酶、纈胺酸胺肽酶、胰凝乳蛋白酶、磷酸水解酶、α-D-半乳糖苷酶、β-D-半乳糖苷酶、酪胺酸胺肽酶、苯丙胺酸胺肽酶、β-D-葡萄糖醛酸酶、α-L-阿拉伯呋喃糖苷酶、N-乙醯基-β-葡萄糖胺酶、β-D-纖維雙糖苷酶、丙胺酸胺肽酶、脯胺酸胺肽酶、脂肪酸酯酶、及其組合。
實例20
一種確認孢子之滅菌功效的方法，該方法包含：(a)提供一生物指示器，其包含具有芽孢殼的嗜熱脂肪地芽孢桿菌孢子，其中該等芽孢殼含有α葡萄糖苷酶；(b)提供實質上不含指示器染料的一液體生長介質，該液體生長介質包含4-甲基繖形基-α-D-葡萄糖苷，其中該4-甲基繖形基-α-D-葡萄糖苷具有一第一發射光譜，且其中該4-甲基繖形基-α-D-葡萄糖苷係由該α葡萄糖苷酶轉變為具有一第二發射光譜的一螢光衍生物；(c)使該液體生長介質暴露於該等嗜熱脂肪地芽孢桿菌孢子；及(d)偵測從該第二發 射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的一改變隨時間之變化。
VIII.其他
應理解，敘述為以引用方式併入本文的任何專利、文獻、或其他揭露材料之全部或部分係併入本文，但僅在所併入之材料不與現有的定義、陳述、及在此揭露中提出的其他揭露材料起衝突的範圍內。因此由於這樣，並且在必要的範圍內，本文中明確提出的揭露取代以引用方式併入本文的任何衝突材料。敘述為以引用方式併於本文，但與現有的定義、陳述、或在本文中提出的其他揭露材料起衝突的任何材料或其一部分，將僅在併入的材料與現有的揭露材料之間無衝突產生的範圍內併入。
已展示及描述本發明之各種實施例，所屬技術領域中具有通常知識者可達成本文中描述之方法及系統的進一步調適，而未背離本發明之範疇。已提出數個此類可能的修改，並且其他修改對所屬技術領域中具有通常知識者將為顯而易見。例如，上文所論述之實例、實施例、幾何形狀、材料、尺寸、比率、步驟及類似者係說明性且非係必要的。據此，本發明之範疇應理解為就下文之申請專利範圍而論，並且應理解不限於說明書及圖式中所展示及描述的結構及操作之細節。

Claims (20)

  1. 一種偵測一生物指示器中之生物活性的方法，其包含：(a)提供一已知量的孢子，其含有一酶之一固定數目的複製物；(b)提供一液體生長介質，其包含該酶的受質，其中該等受質具有一第一發射光譜，且其中該等受質經組態以由該酶轉變為具有一第二發射光譜的受質衍生物；(c)使該等孢子暴露於該液體生長介質；(d)測量該液體生長介質的該第二發射光譜；及(e)偵測下列任一者隨時間之變化：(i)該第二發射光譜中無改變；或(ii)該第二發射光譜中的一線性增加。
  2. 如請求項1所述之方法，其中偵測到該第二發射光譜中的一線性增加，該方法進一步包含針對從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的一改變，以監視該第二發射光譜。
  3. 如請求項1所述之方法，其中該等孢子係選自嗜熱脂肪地芽孢桿菌( Geobacillus stearothermophilus)孢子、枯草芽孢桿菌( Bacillus subtilis)孢子、萎縮芽孢桿菌( Bacillus atrophaeus)孢子、巨大芽孢桿菌( Bacillus megaterium)孢子、凝結芽孢桿菌( Bacillus coagulans)孢子、產芽孢梭菌( Clostridium sporogenes)孢子、短小芽孢桿菌( Bacillus pumilus)孢子、及其組合。
  4. 如請求項3所述之方法，其中該等酶係選自β-D-葡萄糖苷酶、α-D-葡萄糖苷酶、鹼性磷酸酶、酸性磷酸酶、丁酸酯酶、辛酸酯酶脂酶、肉豆蔻酸酯脂酶、白胺酸胺肽酶、纈胺酸胺肽酶、胰凝乳蛋白酶、磷酸水解酶、α-D-半乳糖苷酶、β-D-半乳糖苷酶、酪胺酸胺肽酶、苯丙胺酸胺肽酶、 β-D-葡萄糖醛酸酶、α-L-阿拉伯呋喃糖苷酶、N-乙醯基-β-葡萄糖胺酶、β-D-纖維雙糖苷酶、丙胺酸胺肽酶、脯胺酸胺肽酶、脂肪酸酯酶、及其組合。
  5. 如請求項1所述之方法，其中該液體生長介質實質上不含指示器染料。
  6. 如請求項2所述之方法，其中從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的該改變在小於約2小時內發生。
  7. 如請求項2所述之方法，其中從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的該改變在小於約1小時內發生。
  8. 如請求項2所述之方法，其中從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的該改變在小於約30分鐘內發生。
  9. 一種使用一生物指示器的方法，其中該生物指示器包含：(i)一易碎安瓿，其含有一第一液體，該第一液體包含液體生長介質及具有一第一發射光譜的一螢光酶受質，其中該螢光酶受質經組態以由該酶轉變為具有一第二發射光譜的一螢光衍生物，及(ii)一載劑，其支撐一已知量的細菌孢子，該已知量的細菌孢子含有一酶之一固定數目的複製物；該方法包含：(a)破開該易碎安瓿；(b)使該液體生長介質暴露於該等細菌孢子以形成一第二液體；(c)培養該第二液體；及(d)監視該第二液體並偵測下列任一者隨時間之變化：(i)該第二發射光譜中無改變，或(ii)該第二發射光譜中的一線性增加。
  10. 如請求項9所述之方法，其中偵測到該第二發射光譜中的一線性增加，該方法進一步包含針對從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的一改變，以監視該第二發射光譜。
  11. 如請求項9所述之方法，其中該第一液體及該第二液體實質上不含指示器染料。
  12. 如請求項9所述之方法，其中該第一液體及該第二液體係無色的。
  13. 如請求項10所述之方法，其中從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的該改變在小於約2小時內發生。
  14. 如請求項10所述之方法，其中從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的該改變在小於約1小時內發生。
  15. 如請求項10所述之方法，其中從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的該改變在小於約30分鐘內發生。
  16. 如請求項10所述之方法，其中從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的該改變在小於約5分鐘內發生。
  17. 如請求項9所述之方法，其中該生物指示器不含經組態以吸收及/或選擇性地濃縮一指示器試劑的一受質。
  18. 如請求項9所述之方法，其中該等孢子係選自嗜熱脂肪地芽孢桿菌( Geobacillus stearothermophilus)孢子、枯草芽孢桿菌( Bacillus subtilis)孢子、萎縮芽孢桿菌( Bacillus atrophaeus)孢子、巨大芽孢桿菌( Bacillus megaterium)孢子、凝結芽孢桿菌( Bacillus coagulans)孢子、產芽孢梭菌( Clostridium sporogenes)孢子、短小芽孢桿菌( Bacillus pumilus)孢子、及其組合。
  19. 如請求項9所述之方法，其中該等酶係選自β-D-葡萄糖苷酶、α-D-葡萄糖苷酶、鹼性磷酸酶、酸性磷酸酶、丁酸酯酶、辛酸酯酶脂酶、肉 豆蔻酸酯脂酶、白胺酸胺肽酶、纈胺酸胺肽酶、胰凝乳蛋白酶、磷酸水解酶、α-D-半乳糖苷酶、β-D-半乳糖苷酶、酪胺酸胺肽酶、苯丙胺酸胺肽酶、β-D-葡萄糖醛酸酶、α-L-阿拉伯呋喃糖苷酶、N-乙醯基-β-葡萄糖胺酶、β-D-纖維雙糖苷酶、丙胺酸胺肽酶、脯胺酸胺肽酶、脂肪酸酯酶、及其組合。
  20. 一種確認孢子之滅菌功效的方法，該方法包含：(a)提供一生物指示器，其包含具有芽孢殼(spore coat)的嗜熱脂肪地芽孢桿菌孢子，其中該等芽孢殼含有α葡萄糖苷酶；(b)提供實質上不含指示器染料的一液體生長介質，該液體生長介質包含4-甲基繖形基(methylumbelliferyl)-α-D-葡萄糖苷，其中該4-甲基繖形基-α-D-葡萄糖苷具有一第一發射光譜，且其中該4-甲基繖形基-α-D-葡萄糖苷係由該α葡萄糖苷酶轉變為具有一第二發射光譜的一螢光衍生物；(c)使該液體生長介質暴露於該等嗜熱脂肪地芽孢桿菌孢子；及(d)偵測從該第二發射光譜中的一線性增加至該第二發射光譜中的一指數增加的一改變隨時間之變化。
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