TW201816379A - 生物分選系統及其方法 - Google Patents
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Abstract
一種生物分選系統，包含光誘發介電泳晶片、承載平台、注入單元和投影模組。光誘發介電泳晶片用以產生內部電場以包含第一微粒子和第二微粒子的流體進行分選處理。承載平台用以承載光誘發介電泳晶片。注入單元用以將流體注入至光誘發介電泳晶片中。投影模組設置於承載平台下，其用以朝向光誘發介電泳晶片投射圖案化光源以改變光誘發介電泳晶片產生的內部電場，藉以分選出第一微粒子和第二微粒子。
Description
本發明是指一種生物分選系統及使用此生物分選系統的進行微粒子分選之方法。
醫學檢驗係利用各種醫學分析儀器來進行微粒子或生物分子的分析，並以分析結果來輔助生物體生理狀態的評估。若僅需對單一微粒子進行分析。則需先將包含不同微粒子的流體進行分選。若是微粒子分選的結果不佳，則將造成後續的分析受到嚴重影響而降低分析的正確性。另一方面，習知生物分選儀器的硬體成本較高，且其進行分選處理的所需時間長達數小時甚至是數十小時。如何克服上述缺點，已為相關領域技術人員所致力的目標之一。
本發明的目的即在於提供一種生物分選系統及使用此生物分選系統的進行微粒子分選之方法，其至少具有高篩選率、低硬體成本和低分選處理時間等優點。
本發明之一態樣是在提供一種生物分選系統，此生物分選系統包含光誘發介電泳晶片、承載平台、注入單元和投影模組。光誘發介電泳晶片用以產生內部電場以對包 含第一微粒子和第二微粒子的流體進行分選處理。承載平台用以承載光誘發介電泳晶片，且其具有開口區。注入單元用以將流體注入至光誘發介電泳晶片中。投影模組設置於承載平台下，其用以朝向該光誘發介電泳晶片投射圖案化光源，此圖案化光源穿過開口區並照射光誘發介電泳晶片的投射區域，使得光誘發介電泳晶片產生光激發效應而改變其內部電場，藉以分選出第一微粒子和第二微粒子。
依據本發明的一實施例，上述投影模組包含用以產生光源的發光元件和用以將光源轉換為圖案化光源的光調變器。
依據本發明的又一實施例，上述光調變器包含數位微型反射鏡元件(digital micromirror device；DMD)或矽基液晶(liquid crystal on silicon；LCoS)元件。
依據本發明的又一實施例，上述投影模組通訊連接計算機設備，且上述投影模組用以依據計算機設備提供之圖像資料產生圖案化光源。
依據本發明的又一實施例，上述投射區域的尺寸大約介於1毫米×1毫米與10毫米×10毫米之間。
依據本發明的又一實施例，上述生物分選系統更包含影像觀測模組，其用以觀測流體在光誘發介電泳晶片中的分選情形且據以產生分析結果。
依據本發明的又一實施例，上述光誘發介電泳晶片包含第一電極層、第二電極層、半導體層和流道層。第二電極層與第一電極層相對設置，且第二電極層與第一電極 層之間受到電壓差的作用而產生內部電場。半導體層設置於第一電極層上，且流道層設置於第二電極層與半導體層之間，其流道層定義注入區、第一收集區及第二收集區。注入區、第一收集區與第二收集區交會於投射區域中，其中注入區用以導引流體至投射區域，而第一收集區和第二收集區分別用以導引分選出之第一微粒子和第二微粒子。
依據本發明的又一實施例，上述生物分選系統更包含電能供應單元，其用以提供電能至光誘發介電泳晶片，且其產生之電壓的峰值和頻率分別大約為1伏特至50伏特和1千赫茲至1億赫茲。
依據本發明的又一實施例，上述流道層的高度大約為30微米至100微米。
本發明之另一態樣是在提供一種生物分選方法，此生物分選方法適用於生物分選系統，且其包含：藉由注入單元將包含第一微粒子和第二微粒子的流體以2微升/分至200微升/分之速率注入至光誘發介電泳晶片中；提供電壓差至光誘發介電泳晶片，使光誘發介電泳晶片據以產生內部電場；以及配置投影模組，使投影模組產生圖案化光源並將圖案化光源穿過開口區投射至光誘發介電泳晶片的投射區域以改變內部電場，使得第一微粒子和第二微粒子受到內部電場的作用而被分選出。
依據本發明的一實施例，上述生物分選方法更包含依據影像觀測模組之分析結果改變流體注入至光誘發介電泳晶片的速率或圖案化光源的圖案。
依據本發明的又一實施例，上述第一微粒子和上述第二微粒子為微米等級之微粒子。
100‧‧‧生物分選系統
110‧‧‧光誘發介電泳晶片
120‧‧‧承載平台
120A‧‧‧開口區
130‧‧‧投影模組
132‧‧‧發光元件
134‧‧‧光調變器
140‧‧‧注入單元
150A、150B‧‧‧收集單元
160‧‧‧影像觀測模組
210‧‧‧下基板
220‧‧‧第一電極層
230‧‧‧半導體層
240‧‧‧流道層
250‧‧‧第二電極層
260‧‧‧上基板
272‧‧‧注入開口
273‧‧‧注入區
274‧‧‧第一流出開口
275‧‧‧第一收集區
276‧‧‧第二流出開口
277‧‧‧第二收集區
280‧‧‧投射區域
500‧‧‧方法
510、520、530‧‧‧步驟
AC‧‧‧電能供應單元
C1‧‧‧腫瘤細胞
C2‧‧‧白血球
D1‧‧‧正介電泳力
D2‧‧‧負介電泳力
IN‧‧‧注入接口
OUT1、OUT2‧‧‧流出接口
PC‧‧‧計算機設備
為了更完整了解實施例及其優點，現參照結合所附圖式所做之下列描述，其中：〔圖1〕繪示依據本發明實施例之生物分選系統的示意圖；〔圖2A〕繪示〔圖1〕之光誘發介電泳晶片的結構圖；〔圖2B〕繪示〔圖2A〕之流道層的平面圖；〔圖3A〕繪示〔圖2A〕之光誘發介電泳晶片中未受到圖案化光源的照射下的電場分佈示意圖；〔圖3B〕繪示〔圖2A〕之光誘發介電泳晶片中受到圖案化光源的照射下的內部電場分佈示意圖；〔圖4A〕至〔圖4C〕繪示〔圖1〕之投影模組投射之圖案化光源的平面投影圖案示意圖；〔圖5〕繪示使用〔圖1〕之生物分選系統進行分選方法的流程圖；〔圖6A〕繪示〔圖2A〕之光誘發介電泳晶片中未受到圖案化光源的照射下的微粒子分佈示意圖；以及〔圖6B〕繪示〔圖2A〕之光誘發介電泳晶片中受到圖案化光源的照射下的微粒子分佈示意圖。
以下仔細討論本發明的實施例。然而，可以理解的是，實施例提供許多可應用的概念，其可實施於各式各 樣的特定內容中。所討論、揭示之實施例僅供說明，並非用以限定本發明之範圍。
可被理解的是，雖然在本文可使用「第一」、「第二」和「第三」等用語來描述各種元件、零件、區域、層和/或部分，但此些用語不應限制此些元件、零件、區域、層和/或部分。此些用語僅用以區別一元件、零件、區域、層和/或部分與另一元件、零件、區域、層和/或部分。
請參照圖1，圖1繪示依據本發明實施例之生物分選系統100的示意圖。生物分選系統100包含光誘發介電泳晶片110、承載平台120、投影模組130、注入單元140、收集單元150A、150B和影像觀測模組160。光誘發介電泳晶片110用以對不同微粒子進行分選處理。在本文中，微粒子可以是生物細胞、生物分子、空氣微粒、水中雜質或介電粉末等。在一些實施例中，進行分選處理的微粒子為微米等級之微粒子。光誘發介電泳晶片110用以產生內部電場，且利用介電泳力(dielectrophoresis force；DEP force)原理，使不同的微粒子受到不同的介電泳力(dielectrophoresis force；DEP force)作用而移動至不同處。如此一來，不同微粒子可被光誘發介電泳晶片110分選出。
光誘發介電泳晶片110的結構如圖2A所示。光誘發介電泳晶片110包含下基板210、第一電極層220、半導體層230、流道層240、第二電極層250和上基板260。下 基板210為可透光之透明基板，例如玻璃基板或塑膠基板等，但不限於此。
第一電極層220設置於下基板210上，且其包含透明導電材料，例如氧化銦錫(indium tin oxide；ITO)、氧化銦鋅(indium zinc oxide；IZO)或其他類似的導電材料。
半導體層230設置於第一電極層220上，其可包含間接能隙(indirect bandgap)材料，例如矽、鍺或其他類似的材料。此外，半導體層230的結晶型態可為非晶矽(amorphous silicon)、單晶矽(monocrystalline silicon)、微晶矽(nanocrystalline silicon)、多晶矽(polycrystalline silicon)或上述組合。
流道層240設置於半導體層230上。請一併參照圖2B，圖2B繪示流道層240的平面示意圖。如圖2所示，流道層240定義出注入開口272、注入區273、第一流出開口274、第一收集區275、第二流出開口276和第二收集區277，且注入區273、第一收集區275、第二收集區277交會於投射區域280中。流體經由注入開口272而注入至流道層240中。注入區273用以導引注入的流體至投射區域280。若投射區域280受到圖案化光源的照射，第一電極層220與第二電極層250之間的內部電場產生改變，使得流體中的第一微粒子和第二微粒子往不同的方向移動，則第一收集區275可導引第一微粒子經由第一流出開口274而流出至光誘 發介電泳晶片110外，且第二收集區277可導引第二微粒子經由第二流出開口276而流出至光誘發介電泳晶片110外。
第二電極層250設置於流道層240上。在一些實施例中，第二電極層250透明導電材料，例如氧化銦錫、氧化銦鋅或其他類似的導電材料。在此實施例中，第一電極層220和第二電極層250外接電源，以在第一電極層220與第二電極層250之間提供電壓差，從而在第一電極層220與第二電極層250之間產生內部電場。
上基板260設置於第二電極層250上，其為可透光之透明基板，例如玻璃基板或塑膠基板等，但不限於此。此外，在上基板260上具有注入接口IN和流出接口OUT1、OUT2，其中注入接口IN用以提供流體注入至注入開口272的途徑，流出接口OUT1用以提供第一微粒子由流出開口274流出至光誘發介電泳晶片110外的途徑，且流出接口OUT2用以提供第二微粒子由第二流出開口276流出至光誘發介電泳晶片110外的途徑。
在一些實施例中，下基板210和上基板260的厚度約為0.7毫米，第一電極層220和第一電極層250的厚度約為50奈米至500奈米，半導體層230的厚度約為1微米至2微米，流道層240的厚度大約為30微米至100微米。此外，在一些實施例中，注入區273與第一收集區275之間的夾角約為169度，第一收集區275與第二收集區277之間的夾角約為22度，注入區273、第一收集區275和第二收集區277的寬度為大約0.8毫米至大約20毫米，注入開口272、第一流 出開口274和第二流出開口276的口徑約為1.1毫米。在一些實施例中，且投射區域280的尺寸大約介於1毫米×1毫米與10毫米×10毫米之間。光誘發介電泳晶片110中各部分的厚度、寬度及夾角等數值可根據實際需求對應調整，並不以上述數值為限。
請回到圖1，承載平台120用以承載光誘發介電泳晶片110，且其具有開口區120A，使得光源可通過開口區120A而投射至光誘發介電泳晶片110。另外，在一些實施例中，承載平台120具有容置結構，以容置並固定光誘發介電泳晶片110的位置。容置結構可為環形凸出結構、矩形凹陷結構、卡榫結構或任何其他可固定光誘發介電泳晶片110的位置的結構。
投影模組130用以產生圖案化光源，且將圖案化光源通過承載平台120的開口區120A投射至光誘發介電泳晶片110。投影模組130的光出射度(luminous exitance)和其產生之圖案化光源的波長範圍可分別介於9萬勒克斯(lux)與12萬勒克斯之間和介於280奈米與1400奈米之間。投影模組130包含發光元件132和光調變器134。發光元件132用以產生光源，其可以是例如燈泡、發光二極體或激光器等，但不限於此。舉例而言，發光元件132可以是發光二極體，其用以發射出包含可見光波長的光源。光調變器134將發光元件132產生的光源轉換為圖案化光源，且將圖案化光源投射至如圖2B所示的投射區域280。在一些實施例中，光調變器134為數位微型反射鏡元件 (digital micromirror device；DMD)或矽基液晶(liquid crystal on silicon；LCoS)元件，其接收發光元件132發出的光源，且依據圖像資料將接收到的光源轉換為圖案化光源。投影模組130可通訊連接計算機設備PC，以從計算機設備PC接收圖像資料，且藉由接收到的圖像資料來決定輸出的圖案化光源。詳細而言，投影模組130可藉由有線通訊(例如VGA、HDMI、eDP、USB)或無線通訊(例如WiFi、藍牙)等方式通訊連接計算機設備PC，且計算機設備PC傳輸圖像資料至投影模組130，接著再經由光調變器134的處理，依據圖像資料將發光元件132發出的光源轉換為圖案化光源。投影模組130更可包含透鏡和/或反射鏡等元件，其用以調整圖案化光源的焦距和/或平面範圍等。
注入單元140連接至光誘發介電泳晶片110的注入接口IN，其用以將包含第一微粒子和第二微粒子的流體注入至光誘發介電泳晶片110中。注入單元140可包含泵浦或其他可控制流體注入至光誘發介電泳晶片110中之速率的元件。在一些實施例中，注入單元140以2微升/分至200微升/分之速率將流體注入至光誘發介電泳晶片110中。收集單元150A、150B分別連接至光誘發介電泳晶片110的流出接口OUT1、OUT2，其分別用以收集由光誘發介電泳晶片110流出的第一微粒子和第二微粒子。
影像觀測模組160設置於光誘發介電泳晶片110的上方，其可供使用者觀測在光誘發介電泳晶片110中的分選情形。在一些實施例中。影像觀測模組160可包含影 像處理單元，其可對擷取到的分選情形畫面進行影像分析處理以產生分析結果，且可根據分析結果來即時調整生物分選系統100的參數，例如投影模組130產生之圖案化光源的平面投影圖案、強度和/或波長、光誘發介電泳晶片110與投影模組130之間的距離、投射區域280的尺寸和注入單元140的注入速率等。在其他實施例中，影像觀測模組160可耦接具有影像分析功能的實體(例如計算機設備PC)，且上述影像分析處理的步驟可在此實體中進行。
另外，生物分選系統100還可包含透鏡(圖未繪示)，其設置於光誘發介電泳晶片110與投影模組130之間，以調整光誘發介電泳晶片110的投射區域大小。透鏡(圖未繪示)的調整倍數可依據生物分選系統100的架構來決定，例如光誘發介電泳晶片110與投影模組130之間的距離、光誘發介電泳晶片110中流道層240的結構和/或投影模組130的光出射度等。透鏡(圖未繪示)可配置於承載平台120的開口區120A中、光誘發介電泳晶片110與開口區120A之間或者開口區120A與投影模組130之間。
圖3A和3B分別繪示光誘發介電泳晶片110中未受到圖案化光源的照射下及受到圖案化光源的照射下的電場分佈示意圖。如圖3A所示，在光誘發介電泳晶片110中未受到圖案化光源的照射下，第一電極層220和第二電極層250分別電性連接至電能供應單元AC的兩端，使得第一電極層220和第二電極層250之間產生均勻電場，此時微粒子C1和C2不會受到不均勻電場的影響而往特定的方向移 動。電能供應單元AC產生之電壓的峰值和頻率可分別為1伏特至50伏特和1千赫茲至1億赫茲，較佳分別為15伏特至25伏特和10萬赫茲至100萬赫茲。如圖3B所示，在受到圖案化光源的照射下，光誘發介電泳晶片110產生光激發效應而改變第一電極層220和第二電極層250之間的電場分佈，使得微粒子C1受到正介電泳力(positive DEP force)D1的作用而移動至圖案化光源的照射處，且微粒子C2受到負介電泳力(negative DEP force)D2的作用而移動至圖案化光源的照射處外。
圖4A至圖4C繪示投影模組120投射圖案化光源至投射區域280的平面投影圖案示意圖，其分別為網狀圖案、介電泳捕捉圖案和誘發圖案。應注意的是，圖4A至圖4C所繪示的平面投影圖案僅為例示，而在實際的操作上，可依據各操作因素來控制投影模組130投射對應的圖案化光源至投射區域280，且投射至投影區域280上的平面投影圖案不以圖4A至圖4C所繪示的圖案為限。
請參照圖5，圖5繪示使用生物分選系統100進行分選方法500的流程圖。分選方法500包含下列步驟。首先，進行步驟510，藉由注入單元140以2微升/分至200微升/分之速率將包含微粒子C1、C2的流體注入至注入區273中。接著，進行步驟520，提供電壓差至光誘發介電泳晶片110的第一電極層220和第二電極層250，以在第一電極層220和第二電極層250之間產生內部電場。然後，進行步驟530，配置投影模組130，使投影模組130產生圖案化光源 並將此圖案化光源投射至光誘發介電泳晶片110的投射區域280。在受到圖案化光源的投射下，第一電極層220與第二電極層250之間的內部電場由均勻電場轉變為不均勻電場，使得微粒子C1以電性驅動方式由注入區273進入至第一收集區275，且使微粒子C2以電性驅動方式由注入區273進入至第二收集區277。藉由上述分選方法500，可分別經由流出接口OUT1、OUT2來收集分選後的微粒子C1、C2。
以下以白血球細胞和癌症細胞(包含大腸癌細胞、肺癌細胞和乳癌細胞)的分選為例說明。圖6A和6B分別對應步驟510和步驟520，其中圖6A繪示光誘發介電泳晶片110中未受到圖案化光源的照射下的微粒子分佈示意圖，而圖6B繪示光誘發介電泳晶片110中受到圖案化光源的照射下的微粒子分佈示意圖。為方便說明，在圖6A和6B中未將上基板210、下基板260和流道層240中的結構繪示出。首先，將包含癌症細胞(即微粒子C1)和白血球細胞(即微粒子C2)的流體注入至流道層240。在光誘發介電泳晶片110未受到圖案化光源的照射下，如圖6A所示，癌症細胞和白血球細胞在流道層240中為均勻分佈。在光誘發介電泳晶片110受到圖案化光源的照射下，如圖6B所示，圖案化光源的照射處具有較強電場，使得癌症細胞受到正介電泳力作用而移動至圖案化光源的照射處，且白血球細胞受到負介電泳力作用而移動至圖案化光源的照射處外。透過受到圖案化光源的照射而產生的非均勻電場，白血球細胞受到電性驅 動的作用而逐漸接近流出接口OUT1且最後經由流出接口OUT1流出。
藉由本發明之生物分選系統及其進行的分選方法，可使分選出微粒子的純度可高達85%以上(即具有高篩選率)。此外，相較於習知生物分選儀器，本發明之生物分選系統具有低硬體成本的優勢，且可在較短時間內分選出具高純度的微粒子，因此非常適合用於生物和醫學領域之應用，例如生化處理和檢驗醫學等。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明的精神和範圍內，當可作些許的更動與潤飾，故本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。
Claims (12)
- 一種生物分選系統，包含：一光誘發介電泳晶片，用以產生一內部電場以對包含一第一微粒子和一第二微粒子之一流體進行分選處理；一承載平台，用以承載該光誘發介電泳晶片，該承載平台具有一開口區；以及一注入單元，用以將該流體注入至該光誘發介電泳晶片中；以及一投影模組，設置於該承載平台下，該投影模組用以朝向該光誘發介電泳晶片投射一圖案化光源，該圖案化光源穿過該開口區並照射該光誘發介電泳晶片之一投射區域，使得該光誘發介電泳晶片產生光激發效應而改變該內部電場，藉以分選出該第一微粒子和該第二微粒子。
- 如申請專利範圍第1項所述之生物分選系統，其中該投影模組包含：一發光元件，用以產生一光源；以及一光調變器，用以將該光源轉換為該圖案化光源。
- 如申請專利範圍第2項所述之生物分選系統，其中該光調變器包含一數位微型反射鏡元件(digital micromirror device；DMD)或一矽基液晶(liquid crystal on silicon；LCoS)元件。
- 如申請專利範圍第1項所述之生物分選系統，其中該投影模組係通訊連接一計算機設備，且該投影模組用以依據該計算機設備提供之一圖像資料產生該圖案化光源。
- 如申請專利範圍第1項所述之生物分選系統，其中該投射區域之尺寸大約介於1毫米×1毫米與10毫米×10毫米之間。
- 如申請專利範圍第1項所述之生物分選系統，更包含：一影像觀測模組，用以觀測該流體在該光誘發介電泳晶片中之一分選情形且據以產生一分析結果。
- 如申請專利範圍第1項所述之生物分選系統，其中該光誘發介電泳晶片包含：一第一電極層；一第二電極層，該第二電極層係與該第一電極層係相對設置，且該第二電極層與該第一電極層之間受到一電壓差的作用而產生該內部電場；一半導體層，設置於該第一電極層上；以及一流道層，設置於該第二電極層與該半導體層之間，該流道層定義一注入區、一第一收集區及一第二收集區，其中該注入區、該第一收集區與該第二收集區交會於該投射區域中，該注入區用以導引該流體流至該投射區域，該 第一收集區和該第二收集區分別用以導引分選出之該第一微粒子和該第二微粒子。
- 如申請專利範圍第7項所述之生物分選系統，其中該流道層之高度大約為30微米至100微米。
- 如申請專利範圍第7項所述之生物分選系統，更包含：一電能供應單元，用以提供電能至該光誘發介電泳晶片，該電能供應單元產生之電壓的峰值和頻率分別大約為1伏特至50伏特和1千赫茲至1億赫茲。
- 一種生物分選方法，適用於如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之生物分選系統，該生物分選方法包含：藉由該注入單元將包含一第一微粒子和一第二微粒子之一流體以2微升/分至200微升/分之速率注入至該光誘發介電泳晶片中；提供一電壓差至該該光誘發介電泳晶片，使該光誘發介電泳晶片據以產生一內部電場；以及配置該投影模組，使該投影模組產生一圖案化光源並將該圖案化光源穿過該開口區投射至該光誘發介電泳晶片之一投射區域以改變該內部電場，使得該第一微粒子和該第二微粒子受到該內部電場的作用而被分選出。
- 如申請專利範圍第10項所述之生物分選方法，更包含：依據該影像觀測模組之分析結果改變該流體注入至該光誘發介電泳晶片之速率或該圖案化光源之圖案。
- 如申請專利範圍第10項所述之生物分選方法，其中該第一微粒子和該第二微粒子係微米等級之微粒子。
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