TW201811313A - 麻黃鹼和其衍生物的防損壞製劑 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種藥物劑型，其具有至少300N的斷裂強度並包含選自麻黃鹼、偽麻黃鹼和其生理學上可接受的鹽的麻黃鹼組分，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述麻黃鹼組分的重量含量在0.1至60wt.%的範圍內。
Description
本發明涉及一種藥物劑型，其具有至少300N的斷裂強度並包含選自麻黃鹼、偽麻黃鹼和其生理學上可接受的鹽的麻黃鹼組分，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述麻黃鹼組分的重量含量在0.1至60wt.%的範圍內。根據本發明的藥物劑型提供防損壞性，特別是防止麻黃鹼組分轉化成去氧麻黃鹼(也稱為例如「Crystal Meth」、「Meth」、「Crystal」、「Yaba」、「Crank」或「Ice」)的能力。
偽麻黃鹼為興奮劑和解充血藥。其降低組織充血、水腫和通常與感冒或過敏相關的鼻塞。其他的有益效果可以包括提高鼻竇分泌物的排出並打開阻塞的咽鼓管。
偽麻黃鹼和麻黃鹼為非對映異構體。偽麻黃鹼具有蘇式構型，麻黃鹼具有赤式構型。這兩種非對映異構體都以兩種對映異構體的形式存在，所述對映異構體分別為：
由於其在去氧麻黃鹼的不正當製造中廣泛濫用，偽麻黃鹼的分配已經受到嚴重限制和控制，從而對罹患鼻塞和其他相關不適症狀的個體造成過度負擔，阻止了他們能夠容易地獲得這種高效藥物。
不幸的是，此類從麻黃鹼或偽麻黃鹼不正當地製造去氧麻黃鹼還導致對受害者的嚴重的身體傷害或死亡。因此，仍然急切地需要開發包含偽麻黃鹼並基本上抑制或阻止偽麻黃鹼或麻黃鹼化學轉化成去氧麻黃鹼的有效的遏制濫用的組合物。
去氧麻黃鹼((RS)-N-甲基-1-苯基丙-2-胺)還以兩種對映異構體的形式存在但僅具有單一立體中心。
從偽麻黃鹼和麻黃鹼不正當地製造去氧麻黃鹼已經通過涉及採用各種還原劑包括鋰、鋅和磷還原偽麻黃鹼或麻黃鹼的許多方法完成。
兩種不同的方法可以粗略地彼此區分開。在一鍋法中，劑型，任選在粉碎之後，在合適的溶劑中採用合適的化學物質進行化學轉化。 在兩鍋法中，首先從劑型中萃取偽麻黃鹼/麻黃鹼，任選在粉碎之後，並且由此獲得的萃取物隨後在合適的溶劑中採用合適的化學物質進行化學轉化。
受歡迎的一鍋法為使用鋰和硝酸銨的所謂的「蘇打水瓶shake and bake」(為了說明書的目的，還稱為「shake and bake一鍋法」)。試劑和常規溶劑例如醚、甲苯、石油醚、氨、鹽酸、氫碘酸、氫氧化鈉等對於不正當製造者是容易獲得的(還參見R.Turkington,Chemicals Used For Illegal Purposes,A Guide for First responders to Identify Explosives,Recreational Drugs,and Poisons,John Wiley & Sons 2010,page 247)。
已經引入各種固體藥物製劑，據說其物理地阻止從此類製劑(例如Tarex®、Sudafed®和Nexafed®)萃取偽麻黃鹼。Zephrex-D®為當加熱時變得膠黏的偽麻黃鹼的防去氧麻黃鹼(meth-resistant)的形式。
US 2004 0049079涉及抑制或阻止在溶解金屬還原方法中使用無水氨作為溶劑的方法，所述溶解金屬還原方法包括向無水氨中添加化學試劑，其能夠清除在鹼金屬或鹼土金屬溶解在無水氨中時生成的溶劑化的電子，所述化學試劑添加至無水氨中使得當鹼金屬溶解在包含所述化學試劑的無水氨中，然後將麻黃鹼、偽麻黃鹼或其組合引入所述無水氨中以產生反應產物時，所述反應產物中的去氧麻黃鹼產率低於50%，優選低於10%，並更優選低於1%。
US 2008 0260836公開了包含第一聚合物和具有比第一聚合物更低的溶解溫度的第二聚合物的膜；其中所述膜的斷裂強度大於約750psi(5,171kPa)。
US 2008 0311187涉及一種藥物劑型，其包含生理學上有效量的生理學上有活性的物質(A)、合成的、半合成的或天然的聚合物(C)、任選地一種或多種生理學上可接受的輔助物質(B)和任選地合成的、半合成的或天然的蠟(D)，其中所述藥物劑型展現出至少400N的抗破碎性，並且其中在生理學條件下，至少部分延遲了從所述藥物劑型釋放生理學上有活性的物質(A)。
US 2009 0004267公開了一種被配製成使濫用更困難的多微粒藥物劑型，其包含至少一種具有濫用潛力的活性物質(A)、至少一種合成的或天然的聚合物(C)、任選地至少一種天然的、半合成的或合成的蠟(D)、至少一種崩解劑(E)和任選地一種或多種另外的生理學上相容的賦形劑(B)，其中所述藥物劑型的各個顆粒展現出至少500N的斷裂強度和在45分鐘之後至少75%的活性物質的釋放，其在37℃和75rpm下在pH值為1.2的600ml緩衝水溶液中在具有沉錘(sinker)的槳式混合機中根據Ph.Eur.測量。
US 2009 0202634和WO 2009/092601涉及一種藥物劑型，其優選具有在其中含有的藥理學上有活性的化合物(A)的可控釋放，所述藥物劑型非常優選為防損壞的並最優選在延伸(extension)E1的方向上具有至少500N的斷裂強度B1並在延伸E2的方向上具有低於500N的斷裂強度B2。
US 2013 225625涉及一種藥物劑型，其具有至少500N的斷裂強度並包含藥理學上有活性的化合物、具有至少200,000g/mol的平均分子量的聚氧化烯和非離子表面活性劑；其中基於所述藥物劑型的總重量計，所述聚氧化烯的含量在20至75wt.%的範圍內。
US 2014 0010874在某些實施方案中公開了一種固體口服藥 物劑型，其包含(a)惰性防損壞芯；和(b)圍繞所述芯的包衣，該包衣包含活性劑。
US 2014 356426涉及一種防損壞藥物劑型，其包含一個或多個顆粒，其中所述一個或多個顆粒各包含藥理學上有活性的成分和生理學上可接受的聚合物；具有至少300N的斷裂強度；具有至少2mg的重量；和任選地，包含膜包衣；其中所述藥物劑型的總重量大於所述一個或多個顆粒的總重量。
US 2015 064250提供一種防損壞劑型，其包含嵌入可熱成形的基質中的治療劑-底物複合物；使得所述複合物包含結合至至少一種底物的至少一種治療劑以形成治療劑-底物複合物。所述至少一種底物選自聚合電解質、有機反離子、前藥的藥理學上惰性有機組分、包合物和無機吸附劑；並且可熱成形的基質包含一種或多種熱塑性聚合物和任選地至少一種藥物添加劑。
US 2016 0089439涉及麻黃鹼或偽麻黃鹼組合物，其包含生物相容性感官(食品風味)賦形劑，其會阻止去氧麻黃鹼從麻黃鹼或偽麻黃鹼的不正當製造。
US 8 901 113涉及用以抑制藥物產品(例如口服藥物產品)(包括但不限於對於施以濫用的藥物，立即釋放、持續或延續釋放和延遲釋放製劑)的濫用的方法和組合物，其包含至少10重量%的羥丙基纖維素；聚氧化乙烯；和選自交聯聚維酮、羧基乙酸澱粉鈉和交聯羧甲基纖維素鈉的崩解劑；其中羥丙基纖維素與聚氧化乙烯的基於重量的比例為約10：1至1：10。
用於阻止從麻黃鹼或偽麻黃鹼不正當地製造去氧麻黃鹼的現有技術的想法不能滿足每個方面並且有改善的需要。
本發明的目的是提供包含麻黃鹼、偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽並且相比于現有技術特別是在阻止去氧麻黃鹼的不正當製造方面具有優點的藥物劑型。
已經通過申請專利範圍的標的實現這個目的。
已經驚訝地得知，可以提供包含麻黃鹼、偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽並基本上阻止(即使沒有完全阻止)麻黃鹼或偽麻黃鹼化學轉化成去氧偽麻黃鹼的藥物劑型，特別是當按照特別受歡迎的「shake and bake一鍋法」程序時也如此。此外，已經意外地得知，可以提供包含麻黃鹼、偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽並在萃取麻黃鹼或偽麻黃鹼之後基本上阻止麻黃鹼或偽麻黃鹼化學轉化成去氧偽麻黃鹼的藥物劑型。
另外，令人驚訝地得知上述阻止在即使可以實現藥物劑型的至少某一程度的機械破壞，即使其機械強度提高，例如即使意欲不正當濫用的個人能夠獲得適當器械時也能保持。
此外，已經令人驚訝地得知抗氧化劑，特別是α-生育酚，可以抑制麻黃鹼或偽麻黃鹼化學轉化成去氧麻黃鹼。
此外，已經令人驚訝地得知聚乙烯基吡咯烷酮 (PVP)和交聯羧甲基纖維素，特別是當彼此組合時，提供在研磨之後產生粗糙顆粒的藥物劑型，如果所述藥物劑型可以被研磨的話。然而，當設法採用水和二乙醚從此類粗糙顆粒萃取麻黃鹼或偽麻黃鹼時，形成穩定的乳液，即醚相沒有與水相分離從而通過分液漏斗不能或至少很難進行萃取。
此外，表明聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)在被試圖從藥物劑型中萃取麻黃鹼或偽麻黃鹼或試圖將麻黃鹼或偽麻黃鹼化學轉化成去氧麻黃鹼的濫用者常規使用的那些溶劑中展現出某一溶解度。這導致獲得期望的所得中間萃取物或所得產物的雜質，由此污染中間萃取物或最終產物並分別阻止進一步的濫用和其給藥。
本發明的第一方面涉及具有至少300N的斷裂強度並包含選自麻黃鹼、偽麻黃鹼和其生理學上可接受的鹽優選偽麻黃鹼鹽酸鹽或偽麻黃鹼硫酸鹽的麻黃鹼組分的藥物劑型，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述麻黃鹼組分的重量含量在0.1至60wt.%的範圍內。
出於說明書的目的，除非另外特別規定，否則全部百分比都是重量百分比(wt.%)。
出於說明書的目的，除非另外特別規定，否則關於麻黃鹼組分(例如以mg計或以wt.%計)或任何組合的藥理學上有活性的成分(如果有的話)的含量的全部值，表達為相對於分別地麻黃鹼組分的游離鹼(即分別為麻黃鹼游離鹼 和偽麻黃鹼游離鹼)和組合的藥理學上有活性的成分的重量當量。
根據本發明的藥物劑型包含選自麻黃鹼、偽麻黃鹼和其生理學上可接受的鹽的麻黃鹼組分。
在一個優選的實施方案中，所述藥物劑型包含麻黃鹼組分作為唯一的藥理學上有活性的成分。
在另一優選的實施方案中，所述藥物劑型包含麻黃鹼組分與一種或多種藥理學上有活性的成分的組合。
所述麻黃鹼組分可以生理學上可接受的鹽，例如生理學上可接受的酸加成鹽的形式存在。優選的鹽包括但不限於鹽酸鹽和硫酸鹽。優選地，所述麻黃鹼組分包含或基本上由偽麻黃鹼鹽酸鹽或偽麻黃鹼硫酸鹽組成。
生理學上可接受的鹽包括方便地可以通過採用合適的有機和無機酸處理鹼形式的麻黃鹼組分獲得的酸加成鹽形式。所述鹽還包含麻黃鹼組分能夠形成的水合物和溶劑加成形式。此類形式的實例為例如水合物、醇合物等。
所述麻黃鹼組分以治療有效量存在於所述藥物劑型中。構成治療有效量的量根據所使用的活性成分、待治療的病況、所述病況的嚴重性、待治療的患者和藥物劑型是否設計成立即或延遲釋放而變化。
相對於所述藥物劑型的總重量計，麻黃鹼組分的重量含量在0.1至60wt.%的範圍內。優選地，相對於藥物製劑 的總重量計，所述麻黃鹼組分的重量含量在15至45wt.%的範圍內。
優選地，基於所述藥物劑型的總重量計，所述麻黃鹼組分的重量含量在30±18wt.%、更優選30±15wt.%、還更優選30±12wt.%、又更優選30±9wt.%、甚至更優選30±6wt.%和最優選30±3wt.%的範圍內。
藥物劑型中麻黃鹼組分的絕對計量不受限。適合給藥的麻黃鹼組分的劑量優選為0.1mg至500mg的範圍、更優選1.0mg至400mg的範圍、甚至更優選5.0mg至300mg的範圍、和最優選10mg至250mg的範圍。
在優選的實施方案中，所述麻黃鹼組分以7.5±5mg、10±5mg、20±5mg、30±5mg、40±5mg、50±5mg、60±5mg、70±5mg、80±5mg、90±5mg、100±5mg、110±5mg、120±5mg、130±5、140±5mg、150±5mg、160±5mg、170±5mg、180±5mg、190±5mg、200±5mg、210±5mg、220±5mg、230±5mg、240±5mg、250±5mg、260±5mg、270±5mg、280±5mg、290±5mg或300±5mg.的量包含在所述藥物劑型中。
所述麻黃鹼組分與一種或多種其他藥理學上有活性的成分的優選組合包括但不限於偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽與阿伐斯汀、馬來酸阿紮他啶、馬來酸溴苯那敏、氯苯吡胺、馬來酸氯苯吡胺、鹽酸西替利嗪、富馬酸氯苯苄咯、磷酸可待因、地氯雷他定、馬來酸右溴苯那敏 (dexbromopheniramine)、氫溴酸右美沙芬、鹽酸苯海拉明、鹽酸非索非那定、愈創的木酚甘油醚、氫可酮酒石酸氫鹽、布洛芬、氯雷他定、甲氧萘丙酸鈉、對乙醯氨基酚和/或鹽酸苯丙烯啶的組合。此類二元或三元組合作為常規藥物劑型形式的製劑商業獲得。
所述麻黃鹼組分和所述一種或多種其他藥理學上有活性的成分可以通過相同或不同的釋放動力學從根據本發明的藥物劑型釋放。
在優選的實施方案中，所述麻黃鹼組分以及一種或多種其他藥理學上有活性的成分根據立即釋放方案從藥物劑型釋放。
在另一優選的實施方案中，所述麻黃鹼組分以及一種或多種其他藥理學上有活性的成分根據延長釋放方案從藥物劑型釋放。
在又一優選實施方案中，所述麻黃鹼組分根據延長釋放方案從藥物劑型中釋放，而一種或多種其他的藥理學上有活性的成分根據立即釋放方案從藥物劑型中釋放。
在又一優選實施方案中，所述麻黃鹼組分根據立即釋放方案從藥物劑型釋放，而一種或多種其他的藥理學上有活性的成分根據延長釋放方案從藥物劑型中釋放。
根據本發明的偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽與苯丙烯啶或其生理學上可接受的鹽優選鹽酸苯丙烯啶的 優選組合包括但不限於偽麻黃鹼，優選以其鹽酸鹽或硫酸鹽形式，優選以例如約30mg、約60mg、約120mg或約240mg的劑量，與苯丙烯啶或其生理學上可接受的鹽，優選鹽酸苯丙烯啶，優選以例如約2.5mg的劑量的組合。
根據本發明的偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽與萘普生或其生理學上可接受的鹽優選萘普生鈉的優選組合包括但不限於偽麻黃鹼，優選以其鹽酸鹽或硫酸鹽形式，優選以例如約30mg、約60mg、約120mg或約240mg的劑量，與萘普生或其生理學上可接受的鹽，優選萘普生鈉，優選以例如約240mg的劑量的組合。
根據本發明的偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽與非索非那定或其生理學上可接受的鹽優選鹽酸非索非那定的優選組合包括但不限於偽麻黃鹼，優選以其鹽酸鹽或硫酸鹽形式，優選以例如約30mg、約60mg、約120mg或約240mg的劑量，與非索非那定或其生理學上可接受的鹽，優選鹽酸非索非那定，優選以例如約60mg的劑量的組合。
根據本發明的偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽與氯雷他定或其生理學上可接受的鹽的優選組合包括但不限於偽麻黃鹼，優選以其鹽酸鹽或硫酸鹽形式，優選以例如約30mg、約60mg、約120mg或約240mg的劑量，與氯雷他定或其生理學上可接受的鹽，優選以例如約5mg或約10mg的劑量的組合。
根據本發明的偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽與阿伐斯汀或其生理學上可接受的鹽的優選組合包括但不限於偽麻黃鹼，優選以其鹽酸鹽或硫酸鹽形式，優選以例如約30mg、約60mg、約120mg或約240mg的劑量，與阿伐斯汀或其生理學上可接受的鹽，優選以例如約8mg的劑量的組合。
根據本發明的偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽與西替利嗪或其生理學上可接受的鹽優選鹽酸西替利嗪的優選組合包括但不限於偽麻黃鹼，優選以其鹽酸鹽或硫酸鹽形式，優選以例如約30mg、約60mg、約120mg或約240mg的劑量，與西替利嗪或其生理學上可接受的鹽，優選鹽酸西替利嗪，優選以例如約5mg的劑量的組合。
根據本發明的偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽與氯苯吡胺或其生理學上可接受的鹽優選馬來酸氯苯吡胺的優選組合包括但不限於偽麻黃鹼，優選以其鹽酸鹽或硫酸鹽形式，優選以例如約30mg、約60mg、約120mg或約240mg的劑量，與氯苯吡胺或其生理學上可接受的鹽，優選馬來酸氯苯吡胺的組合。
根據本發明的偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽與愈創木酚甘油醚或其生理學上可接受的鹽的優選組合包括但不限於偽麻黃鹼，優選以其鹽酸鹽或硫酸鹽形式，優選以例如約30mg、約60mg、約120mg或約240mg的劑量，與 愈創木酚甘油醚或其生理學上可接受的鹽，優選以例如約1200mg的劑量的組合。
根據本發明的偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽與布洛芬或其生理學上可接受的鹽的優選組合包括但不限於偽麻黃鹼，優選以其鹽酸鹽或硫酸鹽形式，優選以例如約30mg、約60mg、約120mg或約240mg的劑量，與布洛芬或其生理學上可接受的鹽，優選以例如約100mg、約200mg或約400mg的劑量的組合。
根據本發明的偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽與對乙醯氨基酚(醋氨酚)或其生理學上可接受的鹽的優選組合包括但不限於偽麻黃鹼，優選以其鹽酸鹽或硫酸鹽形式，優選以例如約30mg、約60mg、約120mg或約240mg的劑量，與對乙醯氨基酚或其生理學上可接受的鹽，優選以例如約250mg、約300mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg或約650mg的劑量的組合。
根據本發明的偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽與阿紮他啶或其生理學上可接受的鹽優選馬來酸阿紮他啶的優選組合包括但不限於偽麻黃鹼，優選以其鹽酸鹽或硫酸鹽形式，優選以例如約30mg、約60mg、約120mg或約240mg的劑量，與阿紮他啶或其生理學上可接受的鹽，優選馬來酸阿紮他啶的組合。
根據本發明的偽麻黃鹼或其生理學上可接受的 鹽與溴苯那敏或其生理學上可接受的鹽優選馬來酸溴苯那敏的優選組合包括但不限於偽麻黃鹼，優選以其鹽酸鹽或硫酸鹽形式，優選以例如約30mg、約60mg、約120mg或約240mg的劑量，與溴苯那敏或其生理學上可接受的鹽，優選馬來酸溴苯那敏的組合。
根據本發明的偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽與地氯雷他定或其生理學上可接受的鹽的優選組合包括但不限於偽麻黃鹼，優選以其鹽酸鹽或硫酸鹽形式，優選以例如約30mg、約60mg、約120mg或約240mg的劑量，與地氯雷他定或其生理學上可接受的鹽的組合。
根據本發明的偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽與右溴苯那敏或其生理學上可接受的鹽優選馬來酸右溴苯那敏的優選組合包括但不限於偽麻黃鹼，優選以其鹽酸鹽或硫酸鹽形式，優選以例如約30mg、約60mg、約120mg或約240mg的劑量，與地氯雷他定或其生理學上可接受的鹽優選馬來酸右溴苯那敏的組合。
根據本發明的偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽與苯海拉明或其生理學上可接受的鹽優選鹽酸苯海拉明的優選組合包括但不限於偽麻黃鹼，優選以其鹽酸鹽或硫酸鹽形式，優選以例如約30mg、約60mg、約120mg或約240mg的劑量，與苯海拉明或其生理學上可接受的鹽優選鹽酸苯海拉明的組合。
根據本發明的偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽與氫可酮或其生理學上可接受的鹽優選氫可酮酒石酸氫鹽的優選組合包括但不限於偽麻黃鹼，優選以其鹽酸鹽或硫酸鹽形式，優選以例如約30mg、約60mg、約120mg或約240mg的劑量，與氫可酮或其生理學上可接受的鹽優選氫可酮酒石酸氫鹽的組合。
根據本發明的偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽與可待因或其生理學上可接受的鹽優選磷酸可待因的優選組合包括但不限於偽麻黃鹼，優選以其鹽酸鹽或硫酸鹽形式，優選以例如約30mg、約60mg、約120mg或約240mg的劑量，與可待因或其生理學上可接受的鹽優選磷酸可待因的組合。
根據本發明的偽麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽與氯馬斯汀或其生理學上可接受的鹽優選富馬酸氯馬斯汀的優選組合包括但不限於偽麻黃鹼，優選以其鹽酸鹽或硫酸鹽形式，優選以例如約30mg、約60mg、約120mg或約240mg的劑量，與氯馬斯汀或其生理學上可接受的鹽優選富馬酸氯馬斯汀的組合。
所述麻黃鹼組分優選存在於包含聚氧化烯，並任選地另外包含纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素、交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉和/或黏合劑優選聚乙烯基吡咯烷酮的可控釋放的基質中。
優選地，根據本發明的藥物劑型包含具有至少200,000g/mol的重均分子量的聚氧化烯。
在優選實施方案中，所述聚氧化烯的重均分子量(MW)或黏均分子量(Mη)為至少500,000g/mol、優選至少1,000,000g/mol或至少2,500,000g/mol、更優選約1,000,000g/mol至15,000,000g/mol的範圍、和最優選約5,000,000g/mol至約10,000,000g/mol的範圍。確定MW和Mη的合適的方法是本領域技術人員已知的。Mη優選通過流變學測量確定，而MW可以通過凝膠滲透色譜法(GPC)確定。
優選地，聚氧化烯的分子量分散度Mw/Mn在2.5±2.0、更優選2.5±1.5、還更優選2.5±1.0、仍更優選2.5±0.8、最優選2.5±0.6和特別是2.5±0.4的範圍內。
所述聚氧化烯優選的在25℃下的黏度為30至17,600cP，更優選55至17,600cP，還更優選600至17,600cP和最優選4,500至17,600cP，在5wt.%水溶液中使用模型RVF Brookfield黏度計測量(2號轉子/旋轉速度2rpm)；400至4,000cP，更優選400至800cP或2,000至4,000cP，在2wt.%水溶液中使用所述黏度計測量(1或3號轉子/旋轉速度10rpm)；或1,650至10,000cP，更優選1,650至5,500cP、5,500至7,500cP或7,500至10,000cP，在1wt.%水溶液中使用所述黏度計測量(2號轉子/旋轉速度2rpm)。
優選地，所述聚氧化烯選自聚甲醛 (polymethylene oxide)、聚氧化乙烯和聚環氧丙烷或其共聚物。優選地，所述聚氧化烯為聚氧化乙烯。
優選地，相對於藥物劑型的總重量計，所述聚氧化烯的重量含量為至少30wt.%。
基於所述藥物劑型的總重量計，所述聚氧化烯的重量含量優選在30至80wt.%的範圍內。優選地，基於藥物劑型的總重量計，所述聚氧化烯的重量含量在50±20wt.%的範圍內。優選地，基於所述藥物劑型的總重量計，所述聚氧化烯的重量含量在50±30wt.%、更優選50±27wt.%、還更優選50±24wt.%、又更優選50±21wt.%、甚至更優選50±18wt.%、和最優選50±15wt.%的範圍內。
所述聚氧化烯可以包含具有特定平均分子量的單一聚氧化烯或不同聚合物，例如兩種、三種、四種或五種聚合物，例如同樣化學性質但不同平均分子量的聚合物、不同化學性質但相同平均分子量的聚合物、或不同化學性質以及不同分子量的聚合物的混合物(共混物)。
出於說明書的目的，烷撐二醇具有最多20,000g/mol的分子量，而聚氧化烯具有多於20,000g/mol的分子量。在優選的實施方案中，包含在藥物劑型中的全部聚氧化烯的全部分子量的平均值為至少200,000g/mol。因此，當測定聚氧化烯的重均分子量時優選不考慮聚烷撐二醇(如果有的話)。
在優選的實施方案中，聚氧化烯均勻地分佈在根據本發明的藥物劑型中。優選地，所述麻黃鹼組分和聚氧化烯緊密地均勻地分佈在藥物劑型中從而所述藥物劑型不含任何其中麻黃鹼組分在不存在聚氧化烯下存在或者其中聚氧化烯在不存在麻黃鹼組分下存在的部分。
當膜包覆所述藥物劑型時，所述聚氧化烯優選均勻地分佈在藥物劑型的芯中，即膜包衣優選不含聚氧化烯。然而，此類膜包衣當然可以包含一種或多種聚合物，其然而優選不同於包含在所述芯中的聚氧化烯。
優選地，聚氧化烯與麻黃鹼組分的相對重量比在5：1至1：4，更優選4.5：1至1：3.5，還更優選4：1至1：3，又更優選3.5：1至1：2.5，甚至更優選3：1至1：2，最優選2.5：1至1：1.5並特別是2：1至1：1的範圍內。
所述聚氧化烯可以與一種或多種不同聚合物組合，所述聚合物選自聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚(烷基)丙烯酸酯(poly(alk)acrylate)、聚(羥基脂肪酸)，例如聚(3-羥基丁酸酯-共-3-羥基戊酸酯)(Biopol®)、聚(羥基戊酸)；聚己內酯、聚乙烯醇、聚酯醯胺、聚琥珀酸乙二醇酯、聚內酯、聚乙交酯、聚氨酯、聚醯胺、聚丙交酯、聚縮醛(例如任選具有改性側鏈的多糖)、聚丙交酯/乙交酯、聚內酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酐、聚乙二醇和聚對苯二甲酸丁二醇酯的嵌段 聚合物(Polyactive®)、聚酐(Polifeprosan)、其共聚物、其嵌段共聚物、和至少兩種所述聚合物的混合物、或具有上述特徵的其他聚合物。
優選地，根據本發明的藥物劑型包含抗氧化劑。優選地，所述抗氧化劑選自抗壞血酸、抗壞血酸的鹽、丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、單硫代甘油、磷酸、α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、苯甲酸松柏酯、nordihydroguajaretic acid、gallus acid esters和亞硫酸氫鈉。特別優選的抗氧化劑為α-生育酚。
優選地，在每個情況下，相對於藥物劑型的總重量計，所述抗氧化劑，優選α-生育酚的重量含量為大於0.2wt.%，更優選至少0.3wt.%或至少0.4wt.%，還更優選至少0.5wt.%或至少0.6wt.%，又更優選至少0.7wt.%或至少0.8wt.%，甚至更優選至少0.9wt.%或至少1.0wt.%，最優選至少1.1wt.%或至少1.2wt.%，和特別是至少1.3wt.%或至少1.4wt.%。
優選地，基於所述藥物劑型的總重量計，所述抗氧化劑的重量含量在1.00±0.95wt.%的範圍內。優選地，在每種情況下，基於藥物劑型的總重量計，所述抗氧化劑的重量含量在1.5±0.6wt.%，更優選1.5±0.5wt.%，還更優選1.5±0.4wt.%，又更優選1.5±0.3wt.%，甚至更優選1.5±0.2wt.%和最優選1.5±0.1wt.%的範圍內。
優選地，麻黃鹼組分與抗氧化劑優選α-生育酚的相對重量比在5：1至35：1的範圍內或在7：1至33：1，更優選9：1至31：1，仍更優選11：1至29：1，又更優選13：1至27：1，甚至更優選15：1至25：1，最優選17：1至23：1和特別是19：1至21：1的範圍內。
令人驚訝地得知，抗氧化劑，特別是α-生育酚的相對高重量含量提供優勢。已經得知，包含較高含量的抗氧化劑特別是α-生育酚的藥物劑型抑制麻黃鹼或偽麻黃鹼化學轉化成去氧麻黃鹼。此外，當設法通過二氯甲烷從劑型萃取麻黃鹼或偽麻黃鹼時，抗氧化劑，特別是α-生育酚的存在分別降低麻黃鹼和偽麻黃鹼的可萃取量。
優選地，根據本發明的藥物劑型包含纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素。所述纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素，不同於優選為交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉的交聯聚合物和優選為聚乙烯基吡咯烷酮的黏合劑(其可以任選也包含在根據本發明的藥物劑型中)。優選地，所述纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素，基本上是線性的，即不是交聯的。優選地，纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素，基本上是非離子的，即不是陽離子或陰離子的。在優選的實施方案中，根據本發明的藥物劑型包含交聯羧甲基纖維素，其從化學角度也可以視為纖維素醚。然而，由於交聯羧甲基纖維素為交聯的，出於說明書的目的，交聯羧甲基纖維素為「交 聯聚合物」(參見下文)，而不是「纖維素醚」。
優選地，所述纖維素醚選自甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素的鹽、和任何上述物質的混合物。羥丙基甲基纖維素是特別優選的。
優選地，相對於藥物劑型的總重量計，纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素的重量含量在0.5至20wt.%的範圍內或在1.0至15wt.%的範圍內。
優選地，在每種情況下，基於所述藥物劑型的總重量計，所述纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素的重量含量在7.0±6.0wt.%，更優選7.0±5.0wt.%，還更優選7.0±4.0wt.%，仍更優選7.0±3.0wt.%，甚至更優選7.0±2.0wt.%和最優選7.0±1.0wt.%的範圍內。
在另一優選實施方案中，根據本發明的藥物劑型不含此類纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素。
優選地，麻黃鹼組分與纖維素醚優選羥丙基甲基纖維素的相對重量比在1：1至7.5：1，更優選1.5：1至7：1，仍更優選2：1至6.5：1，又更優選2.5：1至6：1，甚至更優選3：1至5.5：1，最優選3.5：1至5：1，和特別是4：1至4.5：1的範圍內。
在優選實施方案中，聚氧化烯與纖維素醚優選羥丙基甲基纖維素的相對重量比在2.0：1至12：1，更優選3.0：1至 11：1，仍更優選3.5：1至10：1，又更優選4.0：1至9.5：1，最優選4.5：1至8.0：1和特別是5.0：1至7.5：1的範圍內。
當根據本發明的藥物劑型還包含交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉時，交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉與纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素的相對重量比優選在4：1至1：4，更優選3.5：1至1：3.5，仍更優選3：1至1：3，又更優選2.5：1至1：2.5，最優選2：1至1：2和特別是1.5：1至1：1.5的範圍內。
當根據本發明的藥物劑型還包含黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮時，黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮與纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素的相對重量比優選在4：1至1：4，更優選3.5：1至1：3.5，仍更優選3：1至1：3，又更優選2.5：1至1：2.5，最優選2：1至1：2和特別是1.5：1至1：1.5的範圍內。
在優選的實施方案中，纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素，均勻地分佈在根據本發明的藥物劑型中。優選地，麻黃鹼組分和纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素，緊密地均勻地分佈在藥物劑型中，從而所述藥物劑型不含任何其中麻黃鹼組分在不存在纖維素醚優選羥丙基甲基纖維素下存在或者其中纖維素醚優選羥丙基甲基纖維素在不存在麻黃鹼組分下存在的部分。
當膜包覆藥物劑型時，纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素，優選均勻地分佈在藥物劑型的芯中。此類膜包衣 還可以包含一種或多種聚合物，包括纖維素醚，其可以不同於包含在所述芯中優選為羥丙基甲基纖維素的纖維素醚或可以相同。
優選地，根據本發明的藥物劑型包含交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉。所述交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉，不同於優選為羥丙基甲基纖維素的纖維素醚和優選為聚乙烯基吡咯烷酮的黏合劑(其可以任選地也包含在根據本發明的藥物劑型中)。交聯纖維素醚優選被視為根據本發明的「交聯聚合物」，但不被視為「纖維素醚」。
優選地，所述交聯聚合物選自交聯羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素的鹽、交聯聚維酮和任何上述物質的混合物。
優選地，相對於藥物劑型的總重量計，所述交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉的重量含量在1.0至15wt.%的範圍內。
當交聯聚合物為非離子，例如交聯羧甲基纖維素時，優選地至少一部分包含在陰離子交聯聚合物優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉中的陰離子官能團例如羧酸根和/或磺酸根陰離子以中性形式存在，即它們不以它們的質子化形式存在，而是具有成鹽陽離子的鹽。合適的成鹽陽離子包括鹼金屬、銨、取代的銨和胺。更優選地，至少一部 分陰離子官能團例如羧酸根和/或磺酸根陰離子為鈉或鉀陽離子的鹽。
在特別優選的實施方案中，所述交聯聚合物為交聯羧甲基纖維素或其生理學上可接受的鹽。優選地，所述交聯聚合物為交聯羧甲基纖維素鈉。優選地，所述交聯羧甲基纖維素鈉為根據專題著作E-09 Croscarmellose Sodium of USP，優選2016版。
交聯羧甲基纖維素鈉為通常在藥物製劑中用作超崩解劑(superdisintegrant)的內部交聯的羧甲基纖維素鈉。交聯會降低水溶解度，同時還使材料在水中溶脹和吸收其重量的很多倍。在大部分片劑，包括飯食補充品，中其目的為說明片劑快速崩解在胃腸道中。交聯羧甲基纖維素可以通過首先浸泡粗纖維素在氫氧化鈉中，然後使該纖維素與單氯乙酸鈉反應形成羧甲基纖維素鈉製備。過量的單氯乙酸鈉緩慢地水解成乙醇酸，乙醇酸催化交聯以形成交聯羧甲基纖維素鈉。化學地，交聯羧甲基纖維素鈉為交聯的部分O-(羧甲基化的)纖維素的鈉鹽。
基於藥物劑型的總重量計，交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉的重量含量優選在1.0至35wt.%，更優選5.0至35wt.%，還更優選1.0至15wt.%的範圍內。
優選地，在各種情況下，基於藥物劑型的總重量 計，交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉的重量含量在7.0±6.0wt.%，更優選7.0±5.0wt.%，還更優選7.0±4.0wt.%，又更優選7.0±3.0wt.%，甚至更優選7.0±2.0wt.%，和最優選7.0±1.0wt.%的範圍內。
交聯的交聯羧甲基纖維素與線性羥丙基甲基纖維素(根據本發明的纖維素醚)的比較表明在其他相同的條件下，在二氯甲烷、二乙醚和乙酸乙酯中在添加和不添加氫氧化鈉的情況下，交聯的交聯羧甲基纖維素提供比線性羥丙基甲基纖維素更好的對抗溶劑萃取的能力。
在另一優選的實施方案中，根據本發明的藥物劑型不含此類交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉。
在優選的實施方案中，聚氧化烯與交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉的相對重量比在2.0：1至12：1，更優選3.0：1至11：1，還更優選3.5：1至10：1，又更優選4.0：1至9.5：1，最優選4.5：1至8.0：1和特別地5.0：1至7.5：1的範圍內。
當根據本發明的藥物劑型還包含纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素時，纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素與交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉的相對重量比在優選4：1至1：4，更優選3.5：1至1：3.5，還更優選3：1至1：3，又更優選2.5：1至1：2.5，最優選2：1至1：2和特別是 1.5：1至1：1.5的範圍內。
當根據本發明的藥物劑型還包含黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮時，黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮與交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉的相對重量比優選在4：1至1：4，更優選3.5：1至1：3.5，還更優選3：1至1：3，又更優選2.5：1至1：2.5，最優選2：1至1：2和特別是1.5：1至1：1.5的範圍內。
在優選的實施方案中，交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉，均勻地分佈在根據本發明的藥物劑型中。優選地，麻黃鹼組分和交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈉，緊密地均勻地分佈在所述藥物劑型中從而所述藥物劑型不含任何其中麻黃鹼組分在不存在交聯聚合物下存在或者其中交聯聚合物在不存在麻黃鹼組分下存在的部分。
當膜包覆藥物劑型時，交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉優選均勻地分佈在藥物劑型的芯中，即膜包衣優選不含交聯聚合物。然而，此類膜包衣當然可以包含一種或多種聚合物，然而其優選不同於包含在所述芯中的交聯聚合物。
優選地，根據本發明的藥物劑型包含黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮。所述黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮，不同於優選為羥丙基甲基纖維素的纖維素醚和優選為交聯羧 甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉的交聯聚合物(其可以任選也包含在根據本發明的藥物劑型中)。
優選地，所述黏合劑選自二糖、澱粉、改性澱粉、糖醇、聚乙烯基吡咯烷酮、和任何上述物質的混合物。聚乙烯基吡咯烷酮是特別優選的。
優選地，相對於藥物製劑的總重量計，黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮的重量含量在1.0至15wt.%的範圍內。
優選地，在各種情況下，基於藥物劑型的總重量計，黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮的重量含量在7.0±6.0wt.%，更優選7.0±5.0wt.%，還更優選7.0±4.0wt.%，又更優選7.0±3.0wt.%，甚至更優選7.0±2.0wt.%，和最優選7.0±1.0wt.%的範圍內。
優選地，麻黃鹼組分與黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮的相對重量比在1：1至7.5：1，更優選1.5：1至7：1，還更優選2：1至6.5：1，又更優選2.5：1至6：1，甚至更優選3：1至5.5：1，最優選3.5：1至5：1，和特別是4：1至4.5：1的範圍內。
在另一優選的實施方案中，根據本發明的藥物劑型不含此類黏合劑。
在優選的實施方案中，聚氧化烯與黏合劑優選聚乙烯基吡咯烷酮的相對重量比在2.0：1至12：1，更優選3.0：1至11：1，還更優選3.5：1至10：1，又更優選4.0：1至9.5：1，最優選4.5：1至8.0：1和特別是5.0：1至7.5：1的範圍內。
當根據本發明的藥物劑型還包含纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素時，纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素與黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮的相對重量比在優選4：1至1：4，更優選3.5：1至1：3.5，還更優選3：1至1：3，又更優選2.5：1至1：2.5，最優選2：1至1：2和特別是1.5：1至1：1.5的範圍內。
當根據本發明的藥物製劑還包含交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉時，交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉與黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮的相對重量比在優選4：1至1：4，更優選3.5：1至1：3.5，還更優選3：1至1：3，又更優選2.5：1至1：2.5，最優選2：1至1：2和特別是1.5：1至1：1.5的範圍內。
在優選的實施方案中，黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮，均勻地分佈在根據本發明的藥物劑型中。優選地，麻黃鹼組分和黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮，緊密地均勻地分佈在藥物劑型中從而所述藥物劑型不含任何其中麻黃鹼組分在不存在黏合劑優選聚乙烯基吡咯烷酮下存在或者其中黏合劑優選聚乙烯基吡咯烷酮在不存在麻黃鹼組分下存在的部分。
當膜包覆藥物劑型時，黏合劑優選聚乙烯基吡咯烷酮優選均勻地分佈在藥物劑型的芯中，即膜包衣優選不含黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮。然而，此類膜包衣當然可能包含一種或多種聚合物，然而其優選不同於包含在所述芯 中的優選為聚乙烯基吡咯烷酮的黏合劑。
在優選的實施方案中，根據本發明的藥物劑型包含上文定義的優選為羥丙基甲基纖維素的纖維素醚，但優選不是上文定義的優選為交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉的交聯聚合物也不是上文定義的黏合劑。
在另一優選的實施方案中，根據本發明的藥物劑型包含上文定義的優選為交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉的交聯聚合物，但優選不是上文定義的優選為羥丙基甲基纖維素的纖維素醚也不是上文定義的黏合劑。
在又另一優選的實施方案中，根據本發明的藥物劑型包含上文定義的優選為聚乙烯基吡咯烷酮的黏合劑，但優選不是上文定義的優選為羥丙基甲基纖維素的纖維素醚也不是上文定義的優選為交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉的交聯聚合物。
在又另一優選的實施方案中，根據本發明的藥物劑型包含上文定義的纖維素醚優選羥丙基甲基纖維素與上文定義的交聯聚合物優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉的組合，但優選沒有上文定義的黏合劑。
在另一優選的實施方案中，根據本發明的藥物劑型包含上文定義的纖維素醚優選羥丙基甲基纖維素與上文定義的黏合劑優選聚乙烯基吡咯烷酮的組合，但優選沒有上文定義的交聯聚合物。優選地，所述藥物劑型另外包含升高量 的抗氧化劑，優選α-生育酚。已經令人驚訝地得知在標準條件下，與其他製劑相比，根據本發明的這種特別優選的藥物劑型提供- 在嚴苛條件下研磨之後獲得的粗糙顆粒(88wt.%的細微性>1mm的材料，而其他製劑僅提供最多55wt.%的細微性>1mm的材料)；- 通過化學轉化獲得的低量去氧麻黃鹼；- 可以在伏特加中萃取的低量偽麻黃鹼；和- 在進行或不進行採用氫氧化鈉的先前處理下可以採用二乙醚或乙酸乙酯萃取的低量偽麻黃鹼。
在又另一優選的實施方案中，根據本發明的藥物劑型包含上文定義的交聯聚合物優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉與上文定義的黏合劑優選聚乙烯基吡咯烷酮的組合，但優選沒有上文定義的優選為羥丙基甲基纖維素的纖維素醚。優選地，所述藥物劑型另外包含升高量的抗氧化劑，優選α-生育酚。已經令人驚訝地得知在標準條件下，與其他製劑相比，根據本發明的這種特別優選的藥物劑型提供- 在嚴苛條件下研磨之後獲得的粗糙顆粒(88wt.%的細微性>1mm的材料，而其他製劑僅提供最多55wt.%的細微性>1mm的材料)；- 通過化學轉化獲得的低量去氧麻黃鹼； - 可以在伏特加中萃取的低量偽麻黃鹼；和- 在進行或不進行採用氫氧化鈉的先前處理下可以採用二乙醚或乙酸乙酯萃取的低量偽麻黃鹼。
在進一步優選的實施方案中，根據本發明的藥物劑型包含上文定義的纖維素醚優選羥丙基甲基纖維素與上文定義的交聯聚合物優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉與上文定義的黏合劑優選聚乙烯基吡咯烷酮的組合。
優選地，根據本發明的藥物劑型包含與下述物質組合的上文定義的黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮：- 或者上文定義的交聯聚合物優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉；- 或上文定義的纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素；和在任一情況下，優選另外地升高量的抗氧化劑，優選α-生育酚。
已經令人驚訝地得知聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和交聯羧甲基纖維素，特別是當彼此組合時，提供在研磨之後獲得粗糙顆粒的藥物劑型，如果藥物劑型可以研磨的話。此外，當設法採用水和二乙醚從此類粗糙顆粒中萃取麻黃鹼或偽麻黃鹼時，形成穩定的乳液，即醚相沒有與水相分離使得通過分液漏斗不能或至少很難萃取。
此外，這表明聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)展現出在由試圖從藥物劑型中萃取麻黃鹼或偽麻黃鹼或試圖將麻黃鹼 或偽麻黃鹼化學轉化成去氧麻黃鹼的濫用者常規使用的那些溶劑中的某一溶解度。這導致獲得期望的所得中間萃取物或所得產物的雜質，由此污染了中間萃取物或最終產物並分別阻止其進一步的濫用和給藥。
在優選的實施方案中，根據本發明的藥物劑型另外包含增塑劑，其優選選自聚烷撐二醇、三醋精、脂肪酸、脂肪酸酯、蠟和微晶蠟。特別優選的增塑劑為聚乙二醇，例如PEG 6000。
優選地，基於藥物劑型的總重量計，增塑劑的重量含量優選在10±9wt.%的範圍內。優選地，基於藥物劑型的總重量計，所述增塑劑的重量含量在10±8wt.%，更優選10±7wt.%，還更優選10±6wt.%，又更優選10±5wt.%，甚至更優選10±4wt.%，和最優選10±3wt.%的範圍內。
除了麻黃鹼組分，任選存在的聚氧化烯，任選存在的抗氧化劑，任選存在的增塑劑，任選存在的纖維素醚優選羥丙基甲基纖維素，任選存在的交聯聚合物優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉，和任選存在的黏合劑優選聚乙烯基吡咯烷酮之外，根據本發明的藥物劑型可以進一步包含成分，例如一種或多種常規藥物賦形劑，例如填充劑、助流劑、粒化劑、抗凝劑、潤滑劑、調味劑、染料和/或防腐劑。
根據本發明的藥物劑型優選為口服藥物劑型，特 別是片劑。
然而，還可以通過不同的途徑給予藥物劑型，並因此所述藥物劑型可以或者適用於口腔、舌下、直腸或陰道給藥。植入也可以。
在優選的實施方案中，所述藥物劑型為多微粒，優選膠囊劑。在這些情況下，並非此類膠囊劑，而是包含在所述膠囊中的至少一部分顆粒具有至少300N的斷裂強度。
在另一優選的實施方案中，所述藥物劑型為整料。優選地，所述藥物劑型既不是膜形式也不是多微粒的。
在優選的實施方案中，根據本發明的藥物劑型為圓形片劑。這個實施方案的片劑優選的直徑為約1mm至約30mm的範圍，特別是約2mm至約25mm，更特別是約5mm至約23mm，甚至更特別是約7mm至約13mm的範圍；厚度為約1.0mm至約12mm，特別是2.0mm至約10mm，甚至更特別是約3.0mm至約9.0mm，甚至更特別是約4.0mm至約8.0mm的範圍。
在另一優選的實施方案中，根據本發明的藥物劑型為橢圓形片劑。這個實施方案的片劑優選的縱向延伸(長度延伸)為約1mm至約30mm，特別是約2mm至約25mm，更特別是約5mm至約23mm，甚至更特別是約7mm至約20mm的範圍；和厚度為約1.0mm至約12mm，特別是約2.0mm至約10mm，甚至更特別是約3.0mm至約9.0mm，進一步甚至更特 別是約4.0mm至約8.0mm的範圍。
根據本發明的藥物劑型優選具有的重量為0.01至1.5g的範圍，更優選0.05至1.2g的範圍，還更優選0.1g至1.0g的範圍，又更優選0.2g至0.9g的範圍，和最優選0.25g至0.8g的範圍。
任選地，可以提供部分或完全地具有常規包衣的本發明的藥物劑型。本發明的藥物劑型優選為採用常規膜包衣組合物包覆的膜。
合適的包衣材料為可商業上獲得的，例如以商標Opadry®和Eudragit®。
合適的材料的實例包括纖維素酯和纖維素醚，例如甲基纖維素(MC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素鈉(Na-CMC)、乙基纖維素(EC)、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(CAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)；聚(甲基)丙烯酸酯，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯基聚合物，例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯；和天然成膜劑，例如蟲膠。
在一個特別優選的實施方案中，包衣為水溶性的。在一個優選的實施方案中，包衣基於聚乙烯醇，例如部 分水解的聚乙烯醇，並可以另外含有聚乙二醇，例如macrogol 3350和/或顏料。在另一優選的實施方案中，包衣基於羥丙基甲基纖維素，優選具有3至15mPa．s的黏度的Hypromellose型2910。
包衣可以耐胃液並根據釋放環境的pH值溶解。通過這個包衣，能夠確保根據本發明的藥物劑型通過胃而不溶解並且活性成分僅在腸中釋放。耐胃液的包衣優選在5至7.5的pH值下溶解。用於延遲釋放活性成分和用於施加耐胃液的包衣的相應材料和方法是本領域技術人員已知的，例如從Kurt H.Bauer,K.Lehmann,Hermann P.Osterwald,Rothgang,Gerhart的「Coated Pharmaceutical dosage forms-Fundamentals,Manufacturing Techniques,Biopharmaceutical Aspects,Test Methods and Raw Materials」、第1版，1998，Medpharm Scientific Publishers獲知。
還可以施加包衣例如以改善藥物劑型的美學效果和/或味道和可以吞噬它們的容易程度。包覆本發明的藥物劑型還可以起到其他作用，例如改善穩定性和保質期。合適的包衣製劑包括成膜聚合物，例如聚乙烯醇或羥丙基甲基纖維素例如Hypromellose，增塑劑例如二醇，例如丙二醇或聚乙二醇，遮光劑，例如二氧化鈦，和膜光滑劑，例如滑石。合適的包衣溶劑為水和有機溶劑。有機溶劑的實例為醇，例如乙醇或異丙醇、酮，例如丙酮、或鹵代烴，例如二氯甲烷。 任選地，包衣可以容納治療有效量的一種或多種活性成分以提供所述麻黃鹼組分的立即釋放並因此提供由所述麻黃鹼組分治療的症狀的立即緩解。本發明的包覆的藥物劑型優選通過首先製備芯並隨後使用常規技術例如包衣鍋中包衣將所述芯包衣來製備。
根據本發明，麻黃鹼組分優選嵌入包含聚氧化烯的可控釋放的基質中。
從口服藥物劑型可控釋放活性成分是本領域技術人員已知的。出於說明書的目的，可控釋放包括延遲釋放、延緩釋放、持續釋放、延長釋放等。
可控或延長釋放根據本發明優選理解為是指其中出於延長療效的目的具有降低的攝入頻率經相對長時間釋放麻黃鹼組分的釋放方案。優選地，術語「延長釋放」的含義是根據關於藥物劑型的釋放方案的命名法的歐洲指南(CHMP)。這特別適用於經口給藥。表達「至少部分延遲或延長釋放」根據本發明涵蓋確保包含在其中的鴉片類藥物(A)改性釋放的任何藥物劑型。所述藥物劑型優選包含包衣或非包衣的藥物劑型，其通過特定方法或通過兩種可能的選擇的組合採用特定的輔助物質製備從而有目的地改變釋放速率或釋放位置。
在根據本發明的藥物劑型的情況下，可控釋放形式的釋放時間方案可以例如如下改性：延緩釋放、重複釋放 (repeat action release)、延長釋放和持續釋放。
出於說明書的目的，「可控釋放」優選是指其中活性成分經時間的釋放由製劑的類型和組成控制的產品。出於說明書的目的，「延緩釋放」優選是指其中活性成分的釋放延遲有限的滯後時間，隨後釋放不受阻礙的產品。出於說明書的目的，「重複釋放」優選是指其中最初釋放第一部分活性成分，隨後釋放至少進一部分的活性成分的產品。出於說明書的目的，「延長釋放」優選是指其中在給藥之後活性成分從製劑釋放的速率經時間已經降低，從而保持治療活性，以降低毒性作用的產品，或出於一些其他治療目的。出於說明書的目的，「持續釋放」優選是指配製藥物的方式，使得其經長時間穩定地釋放到身體中，由此降低給藥頻率。為了進一步詳細瞭解，可以例如參照K.H.Bauer,Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie，第6版，WVG Stuttgart,1999；和Eur.Ph。
優選地，藥物劑型在1小時後提供優選最多60%，更優選最多40%，又更優選最多30%，還更優選最多20%和最優選最多17%的麻黃鹼組分的釋放。在2小時之後，優選最多80%，更優選最多60%，又更優選最多50%，還更優選最多40%和最優選最多32%。在3小時之後，優選最多85%，更優選最多65%，又更優選最多55%，還更優選最多48%和最優選最多42%。在4小時之後，優選最多90%，更優選最多 75%，又更優選最多65%，還更優選最多55%和最優選最多49%。在7小時之後，優選最多95%，更優選最多85%，又更優選最多80%，還更優選最多70%和最優選最多68%。在10小時之後，優選最多99%，更優選最多90%，又更優選最多88%，還更優選最多83%和最優選最多80%。在13小時之後，優選最多99%，更優選最多95%，又更優選最多93%，還更優選最多91%和最優選最多89%。
在一個優選的實施方案中，根據本發明的藥物劑型，其在如下體外條件下釋放：在1小時之後至多40wt.%，在2小時之後至多55wt.%，在3小時之後至多70wt.%，和在4小時之後至多85wt.%的最初包含在藥物劑型中的麻黃鹼組分的總量。
在另一優選的實施方案中，根據本發明的藥物劑型提供麻黃鹼組分的立即釋放。出於說明書的目的，立即釋放優選是指在體外條件下在30分鐘之後已經釋放至少80wt.%的最初包含在藥物劑型中的麻黃鹼組分。
立即釋放優選通過多微粒藥物劑型，優選膠囊形式，或MUPS製劑實現，其中至少一部分包含麻黃鹼的各顆粒，優選全部此類顆粒具有至少300N的斷裂強度。
提供藥理學上有活性的成分的立即釋放的防損 壞多微粒藥物劑型從現有技術，例如從WO 2008/107149、US 2013 0028970和US 2013 0028972已知，它們被引入作為參考。
合適的體外條件是技術人員已知的。在這方面，其可以是指例如Eur.Ph。優選地，在以下條件下測量釋放方案：配備有沉錘、75rpm、37±5℃、900mL模擬腸液pH 6.8(磷酸鹽緩衝劑)或pH 4.5的槳式裝置。在優選的實施方案中，所述槳的旋轉速度提高到100rpm。
優選地，每日給予一次、每日給予兩次或每日給予三次根據本發明使用的藥物劑型。優選地，根據本發明的藥物劑型用於治療，其中每日一次、或每日兩次或每日三次給予所述藥物劑型。因此，在優選的實施方案中，根據本發明的藥物劑型適合每日給予一次。在另一優選的實施方案中，根據本發明的藥物劑型適合每日給予兩次。在又另一優選的實施方案中，根據本發明的藥物劑型適合每日給予三次。
出於說明書的目的，「每日兩次」是指在各個給藥之間相等或基本相等的時間間隔，即大約每12小時，或不同的時間間隔，例如8和16小時或10和14小時。
出於說明書的目的，「每日三次」是指在各個給藥之間相等或基本上相等的時間間隔，即約每8小時，或不同的時間間隔，例如6、6和12小時；或7、7和10小時。
根據本發明的藥物劑型具有至少300N，優選至少500N的斷裂強度。當藥物劑型為整料，例如片劑時，此類 整料藥物劑型具有至少300N的斷裂強度。當藥物劑型為多微粒，例如膠囊劑時，優選並非膠囊材料而是至少一部分包含在膠囊中的顆粒具有至少300N的斷裂強度。
根據本發明的藥物劑型優選為防損壞的。優選地，基於藥物劑型的機械性能實現防損壞從而避免或至少基本上阻止粉碎。根據本發明，術語粉碎是指使用濫用者通常可獲得的常規工具例如杵和臼、錘、槌或在用力下用於粉碎的其他常規工具進行的藥物劑型的粉碎。因此，防損壞優選是指避免或至少基本上阻止使用常規工具進行的藥物劑型的粉碎。
優選地，根據本發明的藥物劑型的機械性能，特別是其斷裂強度，基本上依賴於聚氧化烯的存在和空間分佈，不過其僅有的存在通常不足以實現所述性能。根據本發明的藥物劑型的有利的機械性能可能不會通過製備藥物劑型的常規方法通過簡單地加工麻黃鹼組分、聚氧化烯和任選地其他賦形劑自動地實現。實際上，必須選擇用於製備的通常合適的裝置並且必須調節關鍵的加工參數，特別是壓力/力、溫度和時間。因此，即使使用常規裝置，一般必須施加工藝程序從而滿足需要的標準。
一般而言，可以獲得展現出期望的性質的藥物劑型，只要在製備藥物劑型期間，合適的組分
以合適的量
暴露於
足夠的壓力
在足夠的溫度下
持續足夠的時間。
因此，無論是否使用裝置，必須施加工藝程序從而滿足需要的標準。因此，斷裂強度可與組成分開。
根據本發明的藥物劑型具有至少300N，優選至少500N，優選至少600N，更優選至少700N，還更優選至少800N，又更優選至少1000N，最優選至少1250N和特別是至少1500N的斷裂強度。
藥物劑型的「斷裂強度」(抗破碎性)是技術人員已知的。在這方面，其可以參考例如W.A.Ritschel,Die Tablette,2.Auf-lage,Editio Cantor Verlag Aulendorf,2002；H Liebermann et al.,Pharmaceutical dosage forms：Tablets,Vol.2,Informa Healthcare；第2版，1990；and Encyclopedia of Pharma-ceutical Technology,Informa Healthcare；第1版。
出於說明書的目的，斷裂強度優選定義為能夠使藥物劑型破裂所需要的力的值(=破裂力)。因此，出於說明書的目的，藥物劑型優選在其破裂(即破裂成至少兩個彼此分開的獨立部分)時不展現出期望的斷裂強度。在另一優選的實施方案中，然而，如果力降低在測量期間測量的最大力 的25%(閾值)(參見下文)，藥物劑型視為破裂。
根據本發明的藥物劑型與常規藥物劑型的區別在於，由於它們的斷裂強度，它們不能通過採用常規工具例如杵和臼、錘、槌或用於粉碎的其他常規工具，特別是出於這個目的開發的裝置(片劑壓碎器)施加力粉碎。在這方面，「粉碎」是指破碎成小顆粒，其會立即釋放在合適介質中的麻黃鹼組分。
常規片劑通常具有在任何延伸方向遠低於200N的斷裂強度。可以根據以下經驗公式評價常規圓形片劑的斷裂強度：斷裂強度[以N計]=10 x 片劑直徑[以mm計]。因此，根據所述經驗公式，具有至少300N的斷裂強度的圓形片劑需要至少30mm的直徑。此類片劑，然而，不能吞服。上述經驗公式優選不施加于本發明的藥物劑型，其不是常規的而是相當特殊的。
此外，實際的平均咀嚼力為約220N(參見例如P.A.Proeschel et al.,J Dent Res,2002,81(7),464-468)。這意味著具有遠低於200N的斷裂強度的常規片劑可以在自然咀嚼之後破碎，而根據本發明的藥物劑型可能不會。
此外，當施加約9.81m/s2的重力加速度時，500N對應於多於50kg的重力，即根據本發明的藥物劑型可以優選承受多於50kg的重量而不被粉碎。
測量藥物劑型的斷裂強度的方法是技術人員已 知的。合適的裝置為可商購的。
例如，可以根據Eur.Ph.5.0、2.9.8或6.0,2.09.08「Resistance to Crushing of Tablets」測量斷裂強度(抗破碎性)。測試意欲在限定的條件下測量防止片劑破碎的能力，由通過破碎使它們破壞所需要的力測量。裝置由2個彼此面對的鉗口構成，其中一個朝向另一個移動。鉗口的平面與移動方向垂直。鉗口的破碎表面是平的並且大於與片劑接觸的區域。使用具有1N的精度的系統校準裝置。將片劑置於鉗口之間，在適用的情況下，考慮形狀、灰點和刻印；對於每個測量，關於施加力的方向(和其中測量斷裂強度的延伸方向)以相同的方式將片劑定向。測量在10個片劑上進行，注意片劑的全部片段已經在每次測定之前移走。結果表示成測量的力的平均值、最小值和最大值，全部以N表示。
可以在USP中找到斷裂強度(破壞力)的類似描述。或者可以根據其中所述的方法測量斷裂強度，其中記載斷裂強度為導致片劑在特定平面中破裂(即破壞)所需要的力。片劑一般置於兩個壓板之間，移動其中一個以向片劑施加足夠的力從而導致破裂。對於常規的圓形(圓截面)片劑，載荷跨越它們的直徑發生(有時稱為徑向載荷)，破裂發生在所述平面上。片劑的破壞力通常在藥物文獻中稱為硬度；然而，這個術語的使用是誤導的。在材料科學中，術語硬度是指防止表面被小針穿透或壓痕的能力。術語破碎強度還頻繁 地用於描述片劑對施加壓力載荷的抵抗力。儘管這個術語描述測試的本來性質比硬度更精確，但其暗示片劑實際上在測試期間破碎，其實通常不然。
或者，可以根據WO 2005/016313、WO 2005/016314和WO 2006/082099測量斷裂強度(抗破碎性)，其可以被視為在Eur.Ph中所述的方法的變體。用於測量的裝置優選為「Zwick Z 2.5」材料測試機，Fmax=2.5kN，其中最大拉力為1150mm，其應該設置成一個柱和一個錠子，100mm的後間隙(clearance behind)和可在0.1至800mm/min之間調節的測試速度並採用testControl軟體。使用具有擰入式外掛程式和汽缸(直徑10mm)的壓力活塞、測力感測器，Fmax.1kN，直徑=8mm，等級0.5從10N，等級1從2N至ISO 7500-1，根據DIN 55350-18採用製造商的測試憑證M(Zwick總力Fmax=1.45kN)進行測試(全部裝置來自Zwick GmbH & Co.KG,Ulm,Germany)，其中對於測試機，訂單號為BTC-FR 2.5 TH.D09，對於測力感測器，訂單號為BTC-LC 0050N.P01，對於扶正器，訂單號為BO 70000 S06。
在本發明的優選實施方案中，通過斷裂強度測試機，例如Sotax®，HT100型或HT1型(Allschwil,Switzerland)測量斷裂強度。Sotax® HT100和Sotax® HT1都可以根據兩個不同的測試原理測量斷裂強度：恒定速度(其中以恒定速度(可從5-200mm/min調節)移動測試鉗口)或恒定力(其中測試 鉗口線性增加力(可從5-100N/s調節))。原則上，兩個測試原理都適合測量根據本發明的藥物劑型的斷裂強度。優選地，以恒定速度，優選以120mm/min的恒定速度測量斷裂強度。
在優選的實施方案中，如果破裂成至少兩個分開的片，則藥物劑型視為破壞。
根據本發明的藥物劑型優選在寬溫度範圍內展現出機械強度，除了斷裂強度(抗破碎性)之外，任選還有充分的硬度、抗衝擊性、衝擊彈性、拉伸強度和/或彈性模量，任選地在低溫(例如低於-24℃、低於-40℃或在液氮中)也如此，因為其實際上不能通過自然咀嚼、在臼中研磨、搗碎等粉碎。因此，優選地，在延伸E1的方向上，根據本發明的藥物劑型的相對高的斷裂強度甚至在低溫或非常低溫下也保持，例如當最初冷凍藥物劑型以提高其脆性，例如至低於-25℃、低於-40℃或甚至在液氮中的溫度。
根據本發明的藥物劑型的特徵在於某種程度的斷裂強度。這並不意味著藥物劑型也必須展現出某一程度的硬度。硬度和斷裂強度是不同的物理性質。因此，藥物劑型的防損壞性不必然取決於藥物劑型的硬度。例如，分別由於其斷裂強度、衝擊強度、彈性模量和拉伸強度，當施加外力，例如使用錘時，藥物劑型優選可以變形，例如可塑地，但不能被粉碎，即破碎成大量的碎片。換言之，根據本發明的藥 物劑型的特徵在於某一程度的斷裂強度，但不必然還在於某一程度的形狀穩定性。
因此，在說明書的意義中，當在特定的延伸方向上施加力時變形但不破裂(塑性變形或塑性流動)的藥物劑型優選視為在所述延伸方向上具有期望的斷裂強度。
優選地，根據本發明的藥物劑型提供防止麻黃鹼組分化學轉化成去氧麻黃鹼的能力，優選在「shake and bake一鍋法」的條件下，優選在實驗部分進一步詳述的特定條件下，從而所得去氧麻黃鹼的量不多於20mol.%，更優選不多於15mol.%，還更優選不多於10mol.%，又更優選不多於5.0mol.%，甚至更優選不多於2.5mol.%，和最優選不多於1.0mol.%的最初包含在藥物劑型中的麻黃鹼組分的總摩爾量。
在優選的實施方案中，特別當試圖通過「shake and bake一鍋法」，即在沒有任何萃取麻黃鹼組分的先前想法的情況下，使麻黃鹼組分直接轉化成去氧麻黃鹼時，所得去氧麻黃鹼的量不多於2.0mol.%，更優選不多於1.8mol.%，還更優選不多於1.6mol.%，又更優選不多於1.4mol.%，甚至更優選不多於1.2mol.%，和最優選不多於1.0mol.%的最初包含在藥物劑型中的麻黃鹼組分的總摩爾量。
優選地，根據本發明的藥物劑型還提供防止在通過水性或有機溶劑例如二乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷從藥物劑型中萃取麻黃鹼組分之後使麻黃鹼組分化學轉化成去氧麻 黃鹼的能力，使得所得去氧麻黃鹼的量不多於20mol.%，更優選不多於15mol.%，還更優選不多於10mol.%，又更優選不多於5.0mol.%，甚至更優選不多於2.5mol.%，和最優選不多於1.0mol.%的最初包含在藥物劑型中的麻黃鹼組分的總摩爾量。
在優選的實施方案中，特別是當相當大量的麻黃鹼組分能夠從藥物劑型中萃取例如最多至80wt.%時，當試圖將由此萃取的麻黃鹼組分化學轉化成去氧麻黃鹼時，由於存在共萃取的賦形劑，所得去氧麻黃鹼的量不多於5.0mol.%，更優選不多於4.5mol.%，還更優選不多於4.0mol.%，又更優選不多於3.5mol.%，甚至更優選不多於3.0mol.%，和最優選不多於2.5mol.%的最初包含在藥物劑型中的麻黃鹼組分的總摩爾量。
在根據本發明的藥物劑型的優選實施方案中，- 相對於藥物劑型的總重量計，麻黃鹼組分的重量含量在10至50wt.%，更優選20至40wt.%的範圍內；和/或- 所述藥物劑型包含聚氧化烯，其中- 相對於藥物劑型的總重量計，聚氧化烯的重量含量在25至65wt.%，更優選30至60wt.%，還更優選35至55wt.%，又更優選40至50wt.%的範圍內；和/或- 聚氧化烯與麻黃鹼組分的相對重量比在3：1至1：2， 更優選2.5：1至1：1.5，又更優選2：1至1：1的範圍內；和/或- 所述聚氧化烯具有至少500,000g/mol，更優選至少750,000g/mol，又更優選至少1,000,000g/mol的重均分子量；和/或- 所述藥物劑型包含抗氧化劑，優選α-生育酚，其中- 相對於藥物劑型的總重量計，抗氧化劑，優選α-生育酚的重量含量為至少0.5wt.%，更優選至少0.75wt.%，還更優選至少1.0wt.%，又更優選至少1.25wt.%；和/或- 麻黃鹼組分與抗氧化劑優選α-生育酚的相對重量比在35：1至5：1，更優選30：1至10：1，還更優選至少25：1至15：1，又更優選至少21：1至19：1的範圍內；和/或- 所述藥物劑型包含纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素，其中- 相對於藥物劑型的總重量計，纖維素醚，優選羥丙基甲基纖維素的重量含量在0.5至20wt.%，更優選1.0至15wt.%，還更優選2.5至12.5wt.%，又更優選5.0至10wt.%的範圍內；和/或- 麻黃鹼組分與纖維素醚優選羥丙基甲基纖維素的相對重量比在5.5：1至3：1，更優選5：1至3.5：1，還 更優選4.5：1至4：1的範圍內；和/或- 所述藥物劑型包含黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮，其中- 相對於藥物劑型的總重量計，黏合劑優選聚乙烯基吡咯烷酮的重量含量在0.5至20wt.%，更優選1.0至15wt.%，還更優選2.5至12.5wt.%，又更優選5.0至10wt.%的範圍內；和/或- 麻黃鹼組分與黏合劑優選聚乙烯基吡咯烷酮的相對重量比在5.5：1至3：1，更優選5：1至3.5：1，還更優選4.5：1至4：1的範圍內；和/或- 纖維素醚優選羥丙基甲基纖維素與黏合劑優選聚乙烯基吡咯烷酮的相對重量比在2.5：1至1：2.5，更優選2：1至1：2，還更優選1.5：1至1：1.5的範圍內。
在根據本發明的藥物劑型的優選實施方案中，- 相對於藥物劑型的總重量計，麻黃鹼組分的重量含量在10至50wt.%，更優選20至40wt.%的範圍內；和/或- 所述藥物劑型包含聚氧化烯，其中- 相對於藥物劑型的總重量計，聚氧化烯的重量含量在25至65wt.%，更優選30至60wt.%，還更優選35至55wt.%，又更優選40至50wt.%的範圍內；和/或- 聚氧化烯與麻黃鹼組分的相對重量比在3：1至1：2， 更優選2.5：1至1：1.5，還更優選2：1至1：1的範圍內；和/或- 聚氧化烯具有至少500,000g/mol，更優選至少750,000g/mol，還更優選至少1,000,000g/mol的重均分子量；和/或- 藥物劑型包含抗氧化劑，優選α-生育酚，其中- 相對於藥物劑型的總重量計，抗氧化劑優選，α-生育酚的重量含量為至少0.5wt.%、更優選至少0.75wt.%，還更優選至少1.0wt.%，又更優選至少1.25wt.%；和/或- 麻黃鹼組分與抗氧化劑，優選α-生育酚的相對重量比在35：1至5：1，更優選30：1至10：1，還更優選25：1至15：1，又更優選21：1至19：1的範圍內；和/或- 藥物劑型包含交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉，其中- 相對於藥物劑型的總重量計，交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉的重量含量在0.5至20wt.%，更優選1.0至15wt.%，還更優選2.5至12.5wt.%，又更優選5.0至10wt.%的範圍內；和/或- 麻黃鹼組分與交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉的相對重量比在5.5：1至 3：1，更優選5：1至3.5：1，還更優選4.5：1至4：1的範圍內；和/或- 藥物劑型包含黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮，其中- 相對於藥物劑型的總重量計，黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮的重量含量在0.5至20wt.%，更優選1.0至15wt.%，還更優選2.5至12.5wt.%，又更優選5.0至10wt.%的範圍內；和/或- 麻黃鹼組分與黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮的相對重量比在5.5：1至3：1，更優選5：1至3.5：1，還更優選4.5：1至4：1的範圍內；和/或- 交聯聚合物，優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉與黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮的相對重量比在2.5：1至1：2.5，更優選2：1至1：2，還更優選1.5：1至1：1.5的範圍內。
根據本發明的藥物劑型的特別優選的組合物編輯成本文下表中的實施方案A1至A48(根據這些實施方案，根據本發明的藥物劑型以特定量包含特定成分但可以另外包含其他成分)：
在上表中，全部百分比都為相對於藥物劑型的總重量的重量百分比。
優選地，根據本發明的藥物劑型通過熱熔融擠出製備。
優選地，根據本發明的藥物劑型通過熱成形製備，但還可以使用其他熱成形方法從而製備根據本發明的藥物製劑，例如在升高的溫度下加壓模塑或加熱片劑，其通過在第一步中常規壓縮製備並然後在第二步中在高於片劑中的聚合物的軟化溫度下加熱以形成硬片劑。在這方面，熱成形是指在加熱之後質塊的成形或模塑。在優選的實施方案中，藥物劑型通過熱熔融擠出熱成形。
在優選的實施方案中，加熱各成分的混合物，並隨後在足以實現期望的機械性能例如斷裂強度等方面的條件(時間、溫度和壓力)下壓縮。這個技術可以例如通過或者 被加熱和/或填充經加熱的混合物的壓片工具實現，所述經加熱的混合物隨後在不進一步供熱的情況下或在同時另外供熱的情況下壓縮。
在另一優選的實施方案中，加熱各成分的混合物，並同時在足以實現期望的機械性能例如斷裂強度等方面的條件(時間、溫度和壓力)下壓縮。這個技術可以例如通過具有一個或多個加熱區的擠出機實現，其中加熱混合物並同時對其施以擠出力，最終導致獲得經加熱的混合物的壓縮。
在又另一實施方案中，在環境條件下在足夠的壓力下壓縮各成分的混合物並隨後在足以實現期望的機械性能例如斷裂強度等方面的條件(時間、溫度)下加熱(固化)。這個技術可以例如通過固化爐實現，在固化爐中，在足夠的溫度下固化經壓縮的製品足夠時間，優選在不施加任何進一步壓力的情況下進行。此類方法進一步在例如US 2009/0081290中描述。
用於製備根據本發明的顆粒的特別優選的方法涉及熱熔融擠出。在這個方法中，根據本發明的顆粒通過熱成形並輔助有擠出機製備，優選沒有擠出物的任何可觀察到的後續變色。
在優選的實施方案中，通過熱熔融擠出，優選通過雙螺杆擠出機製備藥物劑型。熔融擠出優選提供熔融擠出線材，其優選切割成整料，其然後被壓縮和成形為片劑。在 這方面，術語「片劑」優選不理解為通過壓縮粉末或顆粒(compressi)製備的藥物劑型而是理解為成形的擠出物。優選地，通過沖模和衝床，優選從通過熔融擠出獲得的整料質塊實現壓縮。如果通過熔融擠出獲得，優選採用展現出環境溫度即20至25℃範圍的溫度的整料質塊進行壓縮步驟。通過擠出獲得的線材可以被施以壓縮步驟或可以在壓縮步驟之前切割。這個切割可以通過常規技術，例如使用旋轉刀或壓縮空氣進行。或者，成形可以如EP-A 240 906所述通過擠出物在兩個反向旋轉壓輥之間經過並直接成形為片劑進行。當然也可能對擠出的線材施以壓縮步驟或在溫熱時施以切割步驟，即差不多在擠出步驟之後立即進行。優選通過雙螺杆擠出機進行擠出。
根據本發明的藥物劑型可以通過不同方法製備，其中特別優選的方法在下文中更詳細地解釋。幾個合適的方法已經在現有技術中記載。在這方面，可以參考例如WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO 2006/002884、WO 2006/002886、WO 2006/082097和WO 2006/082099。
本發明還涉及可通過下文中所述的任何方法獲得的藥物劑型。
一般而言，用於製備根據本發明的藥物劑型的方法優選包括以下步驟： 混合全部成分；任選地，使從步驟(a)獲得的混合物預成形，優選通過施加熱和/或力至從步驟(a)獲得的混合物進行，施加的熱的量優選不足以加熱聚氧化烯至其軟化點；通過施加熱和力使該混合物硬化，並且在該過程之後降低熱和力，其能夠在施加力期間和/或之前施加熱，並且施加的熱的量足以加熱聚氧化烯至少至其軟化點；任選地，分割(singulating)經硬化的混合物；任選地，使藥物劑型成形；和任選地，提供膜包衣。
可以直接供應熱量，例如通過接觸或通過熱氣體例如熱空氣，或借助於超聲直接供應熱；或通過摩擦和/或剪切間接供應熱。可以施加力和/或可以例如通過直接壓片或借助於合適的擠出機，特別是通過配備有兩個螺杆的螺杆擠出機(雙螺杆擠出機)或通過行星齒輪擠出機使藥物劑型成形。
可以在通過施加熱和力(步驟(c))使混合物硬化期間或在隨後的步驟(步驟(e))中提供藥物劑型的最終形狀。在這兩種情況下，全部組分的混合物優選為塑化狀態，即優選地，在至少高於聚氧化烯的軟化點的溫度下進行成形。然而，在較低溫度，例如環境溫度下的擠出也是可以的並且可能是優選的。
可以例如通過包括適當形狀的沖模和沖床的壓 片機進行成形。
用於製備本發明的藥物劑型的特別優選的方法涉及熱熔融擠出。在這個方法中，通過借助於擠出機的熱成形，優選在沒有任何可觀察的隨後的擠出物變色的情況下生產根據本發明的藥物劑型。
這個方法的特徵在於a)混合全部組分，b)在至少達聚氧化烯的軟化點下在擠出機中加熱所得混合物並通過施加力通過擠出機的出口孔口擠出，c)分割靜止可塑的擠出物並成形為藥物劑型或d)使經冷卻的和任選再加熱的經分割的擠出物成形為藥物劑型。
還可以在擠出機中繼續根據方法步驟a)的組分的混合。
還可以本領域技術人員已知的混合機混合所述組分。所述混合機可以，例如為輥式混合機(roll mixer)、搖動式混合機(shaking mixer)、剪切混合機(shear mixer)或槳式混合機(compulsory mixer)。
通過具有至少一個膛(bore)的沖模從擠出機擠出在混合機中至少加熱至聚氧化烯的軟化點的混合物(優選熔融)。
根據本發明的方法需要使用適當的擠出機，優選 螺杆擠出機。特別優選配備有兩個螺杆的螺杆擠出機(雙螺杆擠出機)。
優選進行所述擠出使得線材由於擠出導致的膨脹不超過30%，即當使用具有直徑為例如6mm的膛的沖模時，擠出的線材應該具有不超過8mm的直徑。更優選地，線材的膨脹不超過25%，還更優選不超過20%，最優選不超過15%，並特別是不超過10%。
優選地，在不存在水的情況下(即不添加水)進行擠出。然而，可能存在痕量水(例如由空氣濕度導致)。
擠出機優選包括至少兩個溫度區，其中至少加熱混合物至在第一區中前面的(preceding)聚氧化烯的軟化點，所述第一區在進料區和任選混合區的下游。混合物的生產量優選為1.0kg/h至15kg/h。在優選的實施方案中，生產量為1至3.5kg/h。在另一優選的實施方案中，生產量為4至15kg/h。
在一個優選的實施方案中，模頭壓力在25至100bar的範圍內。尤其可以通過沖模幾何結構、溫度曲線和擠出速度調節模頭壓力。
沖模幾何形狀或膛的幾何形狀是自由選擇的。所述沖模或膛可能因此展現出圓形、橢圓或卵狀截面，其中所述圓形截面優選具有0.1mm至15mm的直徑，所述橢圓形截面優選具有21mm的最大縱向延伸和10mm的橫向延伸。優選地，所述沖模或膛具有圓形截面。可以加熱或冷卻根據本發 明使用的擠出機的外殼。佈置相應的溫度控制，即加熱或冷卻，使得待擠出的混合物展現出至少對應於聚氧化烯的軟化溫度的平均溫度(產品溫度)並且不升高至高於可能損壞待處理的麻黃鹼組分的溫度。優選地，調節待擠出的混合物的溫度至低於180℃，優選低於150℃，但至少至聚氧化烯的軟化溫度。典型的擠出溫度為120℃和130℃。
在優選的實施方案中，擠出機轉矩在30至95%的範圍內。尤其可以通過沖模幾何形狀、溫度曲線和擠出速度調節擠出機轉矩。
在熔融混合物的擠出和任選的一根或多根擠出的線材的冷卻之後，優選分割擠出物。可以優選通過橫切刀或旋轉刀、噴水式裁剪刀、金屬絲、刀片或借助於鐳射切割機切割擠出物進行這個分割。
優選地，在可以例如通過去氧劑實現的無氧氣氛下進行任選分割的擠出物的立即或最終儲存或根據本發明的藥物劑型的最終成形。
經分割的擠出物可以加壓成形為片劑從而給予藥物劑型最終形狀。
通過控制擠出機中傳輸裝置的旋轉速度和其幾何形狀並通過以在擠出機中增加擠出塑化混合物所需的壓力(優選在擠出之前立即進行)的方式控制出口孔口的尺寸從而調節在擠出機中施加到至少塑化的混合物上的力。對於各 特定組合物，導致獲得具有期望機械性能的藥物劑型所需的擠出參數可能通過簡單的初步測試實現。
例如，但不受限，可以通過ZSE 18或ZSE27型雙螺杆擠出機(螺杆直徑為18或27mm)(Leistritz,Nürnberg,Germany)進行擠出。可以使用具有偏心端的螺杆。可以使用具有直徑為7、8或9mm的圓形膛的可加熱沖模。可以例如將擠出參數調節成以下值：螺杆的旋轉速度：120Upm；對於ZSE 18而言，遞送速度為2kg/h，對於ZSE27而言，遞送速度為8kg/h；產品溫度：沖模前125℃，沖模後135℃；和夾套溫度：110℃。
優選地，通過雙螺杆擠出機或行星齒輪擠出機進行擠出，雙螺杆擠出機(共轉或反轉)是特別優選的。
優選連續進行用於製備根據本發明的藥物劑型的方法。優選地，該方法涉及全部組分的均勻混合物的擠出。如果由此獲得的中間體，例如通過擠出獲得的線材展現出均勻的性質則是特別有利的。特別期望均勻密度、活性成分的均勻分佈、均勻機械性質、均勻的孔隙率、均勻的表面外觀等。只有在這些情況下，藥物性質的均勻性，例如釋放曲線的穩定性，才可以確保並且可以保持低的不良品的量。
本發明的另一方面涉及用於治療優選選自組織充血、水腫和鼻塞的疾病、病症或病況的根據本發明的藥物劑型。
本發明的另一方面涉及麻黃鹼組分用於製備根據本發明的藥物劑型的用途，所述藥物劑型用於治療優選選自組織充血、水腫和鼻塞的疾病、病症或病況。
本發明的其他方面涉及用於治療優選選自組織充血、水腫和鼻塞的疾病、病症或病況的方法，包括給予有需要的物件根據本發明的藥物劑型。
優選地，口服給予根據本發明使用的藥物劑型。優選地，所述物件為人類。
此外，本發明涉及用於預防和/或治療優選選自組織充血、水腫和鼻塞的疾病、病症或病況的方法，該方法包括提供或給予根據本發明的藥物劑型，從而防止麻黃鹼組分化學轉化成去氧麻黃鹼，特別是涉及通過機械作用和/或溶劑萃取進行的藥物劑型的粉碎。優選地，所述機械作用選自在臼中研磨、搗碎和使用用於粉碎常規藥物劑型的裝置。
本發明的另一方面涉及上述的根據本發明的藥物劑型用於阻止或防止麻黃鹼組分化學轉化成去氧麻黃鹼或其生理學上可接受的鹽的用途。
以下實施例進一步示例本發明但不理解成限制其範圍：
實施例1-切棒(cut rods)的製備
a)本發明製劑
通過熱熔融擠出製造具有以下組成的切棒：
每個切棒具有400mg的總重量。
稱重並篩分偽麻黃鹼鹽酸鹽、聚氧化乙烯、聚乙二醇、α-生育酚和全部其他成分。混合粉末並重量分析地計量至擠出機中。通過配備有直徑為5mm的可加熱圓形沖模的ZSE 18型的雙螺杆擠出機(Leistritz,Nürnberg,Germany)進行熱熔融擠出。
在傳送帶上冷卻熱擠出物並將經冷卻的擠出線材分割成切棒。
b)對比製劑
將本發明製劑A至F與據說能夠提供防損壞性的偽麻黃鹼的三種商業製品即Sudafed®(對比物A)、Nexafed®(對比物B)和Zephrex-D®Softgels(對比物C)比較。
實施例2-與切棒的機械強度有關的防損壞性
採用常規用於毀壞的各種工具包括錘、咖啡磨、勺、刀、臼、PedEgg®(calosity plane,corn parer)、鉗等測試在實施例1中獲得切棒的機械性能。
PedEgg®提供毀壞切棒的最有效工具。然而，篩分析表明至少95wt.%的所得片段不小於0.21mm，並且45至88wt.%的所得片段大於1mm。
因此，全部切棒都具有提高的斷裂強度。
實施例3-生物利用度和在水性介質中的溶解
根據本發明製劑A至F的全部切棒在體外條件下都提供偽麻黃鹼的延長釋放。
在水和含水乙醇中，毀壞的切棒提供類似於對比物A和B的溶解。
從在水中的結果，可以得出結論：根據製劑A至F的本發明的切棒應該具有與對比物A和B類似或相同的生物利用度。
實施例4-與轉化成去氧麻黃鹼的化學轉化能力相關的防損壞性
關於偽麻黃鹼至去氧麻黃鹼的化學轉化，測試在實施例1中獲得的切棒的防損壞性。兩種途徑都進行研究，a)根據一鍋法的化學轉化和b)在採用有機溶劑萃取之後的化學轉化。
a)一鍋轉化法(shake and bake一鍋法)
研究是否能夠通過直接的一鍋轉化法從偽麻黃鹼合成去氧麻黃鹼(採用鋰的還原)。出於這個目的，通過PedEgg®機械毀壞製劑A和F的切棒，而通過商業咖啡磨機械毀壞製劑B、C、D和E的切棒。
在咖啡磨中研磨對比物C的軟膠囊。使用咖啡磨最大程度地降低軟膠囊的粒徑持續約30s。研磨產生厚的蠟質物質，其必須從咖啡磨的側面刮掉。保持未研磨的軟膠囊的部分，但總體來說，經研磨的材料用於進行一鍋實驗的目的。
為了模擬shake and bake一鍋法，在塑膠的加壓充氣飲料瓶中將由此獲得的材料與乙醚/己烷混合物混合。添加硝酸銨、鋰、氫氧化鈉和少量水並封閉這個瓶子(還參見R.Turkington,Chemicals Used For Illegal Purposes,A Guide for First Responders to Identify Explosives,Recreational Drugs,and Poisons,John Wiley & Sons 2010，第247頁)。搖動該容器並週期性地釋放形成的壓力並進一步地添加氫氧化鈉。根據形成的標準程式在NMS實驗室(US)進行測試。
通過LC-MS檢測該反應的過程。在各個時間點對小份樣品進行取樣並稀釋用於分析。
在下文的表格中示出結果：
本發明製劑A-F的反應相對「猛烈」；在多個場合，觀察到突然燃燒並隨著反應進行發生顯著的壓力升高和冒煙。結果，出於安全考慮，這些反應進行至僅1.5小時。對比物反應是較溫和的反應並進行至3小時。
另外，在反應容器底部放置的切棒材料似乎捕獲鋰，當添 加第二條時發生聚集並進行反應一段時間。當釋放壓力時，材料展開，並且當對容器重新加壓時回到溶液中。
如上文對比資料表明的，與對比物A、B和C相比，根據本發明的完整切棒提供基本上改善的防止通過直接一鍋轉化法從偽麻黃鹼轉化成去氧麻黃鹼的能力。比較本發明的製劑A-F與對比物A、B和C，使用本發明的製劑基本上沒有產生去氧麻黃鹼；代替地，與在分析對比物A、B和C中觀察到的偽麻黃鹼濃度經時間的降低不同，經時間釋放偽麻黃鹼。
b)萃取的材料的化學轉化
還研究是否在採用各種有機溶劑從機械毀壞的材料(PedEgg®)萃取之後可以從偽麻黃鹼合成去氧麻黃鹼。
出於那個目的，在各種相對比率和pH範圍的各種溶劑包括二乙醚：水、乙酸乙酯：水和二氯甲烷：水中測試偽麻黃鹼的萃取能力。在大部分二乙醚萃取中，黏性材料阻止分液漏斗的打開，使其難以排出水層。總而言之，萃取實驗表明偽麻黃鹼更有效地萃取進入二氯甲烷並且在少數情況下進入乙酸乙酯中。
研磨本發明製劑C、D和E以及對比物A和B並採用適當的溶劑萃取。乾燥萃取物並且測試去氧麻黃鹼是否能夠以類似于上文的shake and bake一鍋法通過採用鋰還原從萃取的偽麻黃鹼合成。
在下文的表格中示出結果：
與一鍋轉化法實驗比較，本發明的製劑C、D和E在所有情況下都提供比對比物A和B更少的去氧麻黃鹼。
Claims (73)
- 一種藥物劑型，其具有至少300N的斷裂強度並包含選自麻黃鹼、偽麻黃鹼和其生理學上可接受的鹽的麻黃鹼組分，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述麻黃鹼組分的重量含量在0.1至60wt.%的範圍內。
- 根據申請專利範圍第1項所述的藥物劑型，其中所述麻黃鹼組分包含偽麻黃鹼鹽酸鹽或偽麻黃鹼硫酸鹽。
- 根據申請專利範圍第1項或第2項所述的藥物劑型，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述麻黃鹼組分的重量含量在10至50wt.%的範圍內。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述的藥物劑型，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述麻黃鹼組分的重量含量在15至45wt.%的範圍內。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述的藥物劑型，其包含聚氧化烯。
- 根據申請專利範圍第5項所述的藥物劑型，其中所述聚氧化烯為聚氧化乙烯。
- 根據申請專利範圍第5項或第6項所述的藥物劑型，其中所述聚氧化烯具有至少200,000g/mol的重均分子量。
- 根據申請專利範圍第5項至第7項中任一項所述的藥物劑型，其中所述聚氧化烯具有至少500,000g/mol的重均分子量。
- 根據申請專利範圍第5項至第8項中任一項所述的藥物劑型，其中所述聚氧化烯具有1,000,000g/mol至15,000,000g/mol的重均分子量。
- 根據申請專利範圍第5項至第9項中任一項所述的藥物劑型，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述聚氧化烯的重量含量為至少25wt.%。
- 根據申請專利範圍第5項至第10項中任一項所述的藥物劑型，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述聚氧化烯的重量含量在25至65wt.%的範圍內。
- 根據申請專利範圍第5項至第11項中任一項所述的藥物劑型，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述聚氧化烯的重量含量為至少30wt.%。
- 根據申請專利範圍第5項至第12項中任一項所述的藥物劑型，其中基於所述藥物劑型的總重量計，所述聚氧化烯的重量含量在50±20wt.%的範圍內。
- 根據申請專利範圍第5項至第13項中任一項所述的藥物劑型，其中所述聚氧化烯與所述麻黃鹼組分的相對重量比在5：1至1：4的範圍內。
- 根據申請專利範圍第5項至第14項中任一項所述的藥物劑型，其中所述聚氧化烯與所述麻黃鹼組分的相對重量比在3：1至1：2的範圍內。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述的藥物劑型，其包含抗氧化劑。
- 根據申請專利範圍第16項所述的藥物劑型，其中所述抗氧化劑選自抗壞血酸、抗壞血酸的鹽、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、單硫代甘油、磷酸、α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、苯甲酸松柏醇酯、nordihydroguajaretic acid、gallus acid esters和亞硫酸氫鈉。
- 根據申請專利範圍第17項所述的藥物劑型，其中所述抗氧化劑為α-生育酚。
- 根據申請專利範圍第16項至第18項中任一項所述的藥物劑型，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述抗氧化劑的重量含量大於0.2wt.%。
- 根據申請專利範圍第16項至第19項中任一項所述的藥物劑型，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述抗氧化劑的重量含量為至少0.5wt.%。
- 根據申請專利範圍第16項至第20項中任一項所述的藥物劑型，其中所述麻黃鹼組分與所述抗氧化劑的相對重量比在5：1至35：1的範圍內。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述的藥物劑型，其包含纖維素醚。
- 根據申請專利範圍第22項所述的藥物劑型，其中所述纖維素醚選自甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、羥乙基 纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素的鹽、和任何上述物質的混合物。
- 根據申請專利範圍第23項所述的藥物劑型，其中所述纖維素醚為羥丙基甲基纖維素。
- 根據申請專利範圍第22項至第24項中任一項所述的藥物劑型，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述纖維素醚的重量含量在0.5至20wt.%的範圍內。
- 根據申請專利範圍第22項至第25項中任一項所述的藥物劑型，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述纖維素醚的重量含量在1.0至15wt.%的範圍內。
- 根據申請專利範圍第22項至第26項中任一項所述的藥物劑型，其中所述麻黃鹼組分與所述纖維素醚的相對重量比在1：1至7.5：1的範圍內。
- 根據申請專利範圍第22項至第27項中任一項所述的藥物劑型，其中所述麻黃鹼組分與所述纖維素醚的相對重量比在3：1至5.5：1的範圍內。
- 根據申請專利範圍第22項至第28項中任一項所述的藥物劑型，其包含聚氧化烯和纖維素醚，其中所述聚氧化烯與纖維素醚的相對重量比在2.0：1至12：1的範圍內。
- 根據申請專利範圍第22項至第29項中任一項所述的藥物劑型，其包含聚氧化烯和纖維素醚，其中所述聚氧化烯與纖維素醚的相對重量比在5.0：1至7.5：1的範圍內。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述的藥物劑型，其包含黏合劑。
- 根據申請專利範圍第31項所述的藥物劑型，其中所述黏合劑選自二糖、澱粉、改性澱粉、糖醇、聚乙烯基吡咯烷酮、和任何上述物質的混合物。
- 根據申請專利範圍第31項或第32項所述的藥物劑型，其中所述黏合劑為聚乙烯基吡咯烷酮。
- 根據申請專利範圍第31項至33項中任一項所述的藥物劑型，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述黏合劑的重量含量在0.5至20wt.%的範圍內。
- 根據申請專利範圍第31項至34項中任一項所述的藥物劑型，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述黏合劑的重量含量在1.0至15wt.%的範圍內。
- 根據申請專利範圍第31項至第35項中任一項所述的藥物劑型，其中所述麻黃鹼組分與所述黏合劑的相對重量比在1：1至7.5：1的範圍內。
- 根據申請專利範圍第31項至36項中任一項所述的藥物劑型，其中所述麻黃鹼組分與所述黏合劑的相對重量比在3：1至5.5：1的範圍內。
- 根據申請專利範圍第31項至第37項中任一項所述的藥物劑型，其包含聚氧化烯和黏合劑，其中所述聚氧化烯與所述黏合劑的相對重量比在2.0：1至12：1的範圍內。
- 根據申請專利範圍第31項至第38項中任一項所述的藥物劑型，其包含聚氧化烯和黏合劑，其中所述聚氧化烯與所述黏合劑的相對重量比在5.0：1至7.5：1的範圍內。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述的藥物劑型，其包含交聯聚合物。
- 根據申請專利範圍第40項所述的藥物劑型，其中所述交聯聚合物選自交聯羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素的鹽、交聯聚維酮、和任何上述物質的混合物。
- 根據申請專利範圍第40項或第41項所述的藥物劑型，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述交聯聚合物的重量含量在1.0至35wt.%的範圍內。
- 根據申請專利範圍第40項至第42項中任一項所述的藥物劑型，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述交聯聚合物的重量含量在1.0至15wt.%的範圍內。
- 根據申請專利範圍第40項至第43項中任一項所述的藥物劑型，其包含聚氧化烯和交聯聚合物，其中所述聚氧化烯與所述交聯聚合物優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉的相對重量比在2.0：1至12：1的範圍內。
- 根據申請專利範圍第40項至第44項中任一項所述的藥物劑型，其包含聚氧化烯和交聯聚合物，其中所述聚氧化烯與所述交聯聚合物優選交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉的相對重量比在5.0：1至7.5：1的範圍內。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述的藥物劑型，其包含纖維素醚和黏合劑，其中所述纖維素醚與所述黏合劑的相對重量比在2.5：1至1：2.5的範圍內。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述的藥物劑型，其包含纖維素醚和黏合劑，其中所述纖維素醚與所述黏合劑的相對重量比在2：1至1：2的範圍內。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述的藥物劑型，其包含纖維素醚和黏合劑，其中所述纖維素醚與所述黏合劑的相對重量比在1.5：1至1：1.5的範圍內。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述的藥物劑型，其包含交聯聚合物和黏合劑，其中所述交聯聚合物與所述黏合劑的相對重量比在2.5：1至1：2.5的範圍內。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述的藥物劑型，其包含交聯聚合物和黏合劑，其中所述交聯聚合物與所述黏合劑的相對重量比在2：1至1：2的範圍內。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述的藥物劑型，其包含交聯聚合物和黏合劑，其中所述交聯聚合物與所述黏合劑的相對重量比在1.5：1至1：1.5的範圍內。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述的藥物劑型，其包含交聯聚合物和纖維素醚，其中所述纖維素醚與所述交聯聚合物的相對重量比優選在2.5：1至1：2.5的範圍內。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述的藥物劑型，其包含交聯聚合物和纖維素醚，其中所述纖維素醚與所述交聯聚合物的相對重量比優選在2：1至1：2的範圍內。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述的藥物劑型，其包含交聯聚合物和纖維素醚，其中所述纖維素醚與所述交聯聚合物的相對重量比優選在1.5：1至1：1.5的範圍內。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述的藥物劑型，其提供防止通過水性溶劑或有機溶劑從藥物劑型中萃取麻黃鹼組分的能力。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述的藥物劑型，其中- 相對於所述藥物劑型的總重量計，麻黃鹼組分的重量含量在10至50wt.%的範圍內；和- 所述藥物劑型包含聚氧化烯，其中- 相對於所述藥物劑型的總重量計，所述聚氧化烯的重量含量在25至65wt.%的範圍內；和/或- 所述聚氧化烯與所述麻黃鹼組分的相對重量比在3：1至1：2的範圍內；和/或- 所述聚氧化烯具有至少500,000g/mol的重均分子量；和- 所述藥物劑型包含抗氧化劑，其中- 相對於所述藥物劑型的總重量計，所述抗氧化劑的重量含量為至少0.5wt.%；和/或 - 所述麻黃鹼組分與所述抗氧化劑的相對重量比在5：1至35：1的範圍內；和- 所述藥物劑型包含黏合劑，其中- 相對於所述藥物劑型的總重量計，所述黏合劑，優選聚乙烯基吡咯烷酮的重量含量在0.5至20wt.%的範圍內；和/或- 所述麻黃鹼組分與所述黏合劑的相對重量比在3：1至5.5：1的範圍內。
- 根據申請專利範圍第56項所述的藥物劑型，其中所述抗氧化劑為α-生育酚。
- 根據申請專利範圍第56項或第57項所述的藥物劑型，其中所述黏合劑為聚乙烯基吡咯烷酮。
- 根據申請專利範圍第56項至第58項中任一項所述的藥物劑型，其包含纖維素醚。
- 根據申請專利範圍第59項所述的藥物劑型，其中所述纖維素醚為羥丙基甲基纖維素。
- 根據申請專利範圍第59項或第60項所述的藥物劑型，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述纖維素醚的重量含量在0.5至20wt.%的範圍內。
- 根據申請專利範圍第59項至第61項中任一項所述的藥物劑型，其中所述麻黃鹼組分與所述纖維素醚的相對重量比在3：1至5.5：1的範圍內。
- 根據申請專利範圍第59項至第62項中任一項所述的藥物劑型，其中所述纖維素醚與所述黏合劑的相對重量比在2.5：1至1：2.5的範圍內。
- 根據申請專利範圍第59項至第63項中任一項所述的藥物劑型，其中所述纖維素醚與所述黏合劑的相對重量比在2：1至1：2的範圍內。
- 根據申請專利範圍第59項至第64項中任一項所述的藥物劑型，其中所述纖維素醚與所述黏合劑的相對重量比在1.5：1至1：1.5的範圍內。
- 根據申請專利範圍第56項至第58項中任一項所述的藥物劑型，其包含交聯聚合物。
- 根據申請專利範圍第66項所述的藥物劑型，其中所述交聯聚合物為交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉。
- 根據申請專利範圍第66項或第67項所述的藥物劑型，其中相對於所述藥物劑型的總重量計，所述交聯聚合物的重量含量在0.5至20wt.%的範圍內。
- 根據申請專利範圍第66項至第68項中任一項所述的藥物劑型，其中所述麻黃鹼組分與所述交聯聚合物的相對重量比在3：1至5.5：1的範圍內；和/或
- 根據申請專利範圍第66項至第69項中任一項所述的藥物劑型，其中所述交聯聚合物與所述黏合劑的相對重量比在2.5：1至1：2.5的範圍內。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述的藥物劑型，其用於治療選自組織充血、水腫和鼻塞的疾病、病症或病況。
- 根據申請專利範圍第71項使用的藥物劑型，其中所述藥物劑型為口服給藥。
- 根據申請專利範圍第71項或第72項使用的藥物劑型，其中所述藥物劑型每日給藥一次、每日給藥兩次或每日給藥三次。
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