TW201801732A - 包含一抑制癌細胞生長的醯胺衍生物或其藥學上可接受之鹽類及一具有低熔點的安定劑之藥學組成物 - Google Patents
包含一抑制癌細胞生長的醯胺衍生物或其藥學上可接受之鹽類及一具有低熔點的安定劑之藥學組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201801732A TW201801732A TW106117585A TW106117585A TW201801732A TW 201801732 A TW201801732 A TW 201801732A TW 106117585 A TW106117585 A TW 106117585A TW 106117585 A TW106117585 A TW 106117585A TW 201801732 A TW201801732 A TW 201801732A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- pharmaceutical
- formula
- melting point
- compound
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 104
- 238000002844 melting Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 230000008018 melting Effects 0.000 title claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 title description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 41
- -1 thienopyrimidine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 46
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 41
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 27
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 27
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 26
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 26
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 26
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 23
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 23
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 23
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 claims description 11
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 102200048928 rs121434568 Human genes 0.000 claims description 9
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 8
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 claims description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 6
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 238000004481 total suppression of sideband Methods 0.000 description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 6
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 5
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical class NC1=NC=NC(N)=N1 VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004614 Process Aid Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007156 Spondylarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZWXJJCSDBQVLF-UHFFFAOYSA-N acetoxysulfonic acid Chemical compound CC(=O)OS(O)(=O)=O HZWXJJCSDBQVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010405 anode material Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical class OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000007791 dehumidification Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093476 ethylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XQMGUNHQRIHRND-UHFFFAOYSA-H trimagnesium octadecanoate Chemical compound [Mg++].[Mg++].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XQMGUNHQRIHRND-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本發明係有關於一種藥學組成物，其包含一噻吩并嘧啶化合物，或其藥學上可接受之鹽類，或其藥學上可接受之鹽類的一水合物，及一或多種抑制雜質產生的低熔點安定劑，以及一種使用其來製備且包含其的藥學劑量形式。
Description
發明領域 本發明係有關於一種藥學組成物，其包含有效抑制癌細胞生長的一醯胺衍生物，或其藥學上可接受之鹽類，或其藥學上可接受之鹽類的一水合物，以及一具有低熔點的安定劑；以及一種使用其來製備且包含其的藥學劑量形式。
發明背景 細胞涉及許多訊息傳遞途徑。此等訊息傳遞途徑係有機地彼此連接，形成複雜的機轉且調控控制細胞增殖、生長、死亡等等(William G. Kaelin等人，Nature Reviews Cancer
, 2005, 5:689-698)。因而，當細胞內之調控功能由於遺傳或環境的原因而不平衡時，訊息傳遞會異常放大或受破壞，其可能造成像是腫瘤的疾病(Douglas Hanahan等人，The Hallmarks of Cancer
, 2000, 100:57-70)。
據報導蛋白質酪胺酸激酶於胞內訊息傳遞扮演重要角色(Irena Melnikova,等人，Targeting protein kinases
, 2004, 3:993-994)，且其異常表現或突變於癌細胞經常觀察到。蛋白質酪胺酸激酶係催化磷酸鹽基團自ATP輸送至蛋白質基質上之酪胺酸之酵素。數種生長因子受體蛋白質藉由此等酪胺酸激酶活性來執行胞內訊息傳遞。生長因子與其受體間之交互作用對於細胞生長之正常控制係不可缺的。然而，當由於受體突變或過度表現造成之受體訊息傳遞功能不良時，誘發腫瘤細胞，最終可能導致癌症。
數種生長因子及其受體係依據其等作為蛋白質酪胺酸激酶的角色被研究。其中，對於表皮細胞生長因子(EGF)及其受體(EGFR)酪胺酸激酶已被積極地研究(Nancy E. Hynes等人，Nature Reviews Cancer
, 2005, 5:341-354)。含有一受體部分及一酪胺酸激酶部分之EGFR酪胺酸激酶，係座落通過細胞膜，且因而有將細胞外訊息遞送至細胞內的作用。
藥物的活性物質之純度係用以製備一安全且有效之藥學調配物的重要因素。藥物雜質在治療期間會誘發各種副作用。有問題的藥物雜質包括不可能完全去除的雜質或於製備活性物質及/或最終藥物調配物/藥學劑量形式之方法中產生的雜質，以及儲存期間由於各種環境因素，諸如溫度、濕度及光線自最終藥學劑量形式產生的降解產物。
發明概要 【揭示】 【技術問題】 本發明的一個目標是要提供一種藥學組成物，其允許於製造最終藥學劑量形式後較低的雜質位準，該藥學組成物包含醯胺衍生物或其之藥學上可接受鹽類或其之藥學上可接受鹽類之水合物用於抑制癌細胞生長。
本發明的另一個目標是要提供一種使用該藥學組成物來製備及包含該藥學組成物之藥學劑量形式。 【技術解決方案】
為了完成以上的目標，本發明提供一種藥學組成物，其包含式1所示之化合物N
-(3-(2-(4-(4-甲基吡啶-1-基)苯基胺基)噻吩并[3,2-d
]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯醯胺，或其藥學上可接受之鹽類或其藥學上可接受之鹽類之水合物，用以作為活性藥學成份(API)；及一或多種低熔點安定劑，以及選擇性地一或多種藥學上可接受的賦形劑。 [式1]
本發明亦提供一種藥學組成物，其包含式1所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽類，或其藥學上可接受之鹽類之水合物，及一或多種低熔點安定劑用於預防及/或治療癌症、腫瘤、發炎疾病、自體免疫疾病或免疫媒介疾病。
為了完成本目標，本發明亦提供一種使用該藥學組成物來製備及包含該藥學組成物之藥學劑量形式。 【有利功效】
本發明之藥學組成物能對於劑量形式製造方法期間產生的活性藥學成份提供較低位準的雜質。一種使用其製備及包含其之藥學劑量形式能夠於長期儲存期間維持品質。
較佳實施例之詳細說明 【發明模式】 本揭露內容將參考例示具體例予以說明。 除非另有定義，否則本文中所使用的所有的術語，包括技術與科學術語，具有本發明所屬之技藝具有通常技術者普遍瞭解相同的意義。然而，除非另有具體解釋，否則以下描述的術語在整個說明書中將具有以下所示的意義：
如本文中所使用之，本發明所屬之術語。然而，除非另有規定未明確指出。此等術語通常係指熟悉此藝者將會認為是相當於所述之值(value)的數值(number)範圍(即，具有相同的功能或結果)。在許多情況下此等術語可以包括四捨五入至(rounded to)最接近有效數字(significant figure)的數值。具體而言，術語“約”可以指落在一特定值或範圍(即，重量份、wt%等等的範圍)的5%之內，且更佳為落在1%至2%之內。舉例而言，"約10%"係指9.5%至10.5%，且較佳為9.8%至10.2%。
縱然本文列出例示性方法及材料，但是其他相似或均等的方法或材料亦在本發明的範疇之內。本文中揭示作為參考資料之所有的出版物係以其等之整體併入以作為參考資料。
本發明人業已研究製備一種具有改良的安定性之藥學組成物，其包含醯胺衍生物或其之藥學上可接受鹽類或其之藥學上可接受鹽類之水合物用於抑制癌細胞生長。本發明人業已發現使用低熔點安定劑於藥學組成物內導致包含其等的藥學劑量形式內某些雜質的位準較低。
於本發明的一個態樣中，提供一種藥學組成物，其包含式1所示之化合物或其藥學上可接受之鹽類或其藥學上可接受之鹽類之水合物，用以作為活性藥學成份；一或多種低熔點安定劑，以及選擇性地一或多種藥學上可接受的賦形劑。
以下將更詳盡地說明本發明藥學組成物組分之特徵及種類。 (1) 活性藥學成份
於本發明的藥學組成物中，可以使用一種下式1所示之化合物或其藥學上可接受之鹽類或其藥學上可接受之鹽類之水合物，用以作為活性藥學成份(API)。 [式1]
如本發明之式1化合物可以透過各種方法來製備，舉例而言WO 2011/162515內所述的該等。
於本發明中，藥學上可接受鹽類可以為相關技藝通常能使用的該等。舉例而言，可使用無機酸，例如鹽酸、硫酸、焦硫酸(disulfuric acid)、硝酸、磷酸、過氯酸或溴酸的鹽類；有機酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丙二酸、蘋果酸、酒石酸、葡萄糖酸、乳酸、龍膽酸(gestisic acid)、反丁烯二酸、乳糖酸、柳酸、酞酸、撲酸(embonic acid)、天冬胺酸、麩胺酸、樟腦磺酸、苯磺酸或乙醯基柳酸(阿斯匹靈(aspirin))的鹽類；以及以鹼金屬諸如鈣、鈉、鎂、鍶或鉀，進行反應所獲得的金屬鹽，但本發明不限於該等。
於本發明的一具體例中，活性藥學成份為式1化合物的一鹽酸鹽。
於一明確具體例中，式1化合物的鹽酸鹽為非晶形。
於另一明確具體例中，式1化合物的鹽酸鹽為結晶。
於本發明的一特定具體例中，結晶鹽酸鹽為無水的。
於本發明的另一特定具體例中，結晶鹽酸鹽為一水合物。
於又另一明確的具體例中，結晶鹽酸鹽為二鹽酸鹽。
於一另外的明確具體例中，此二鹽酸鹽為一水合物，較佳為一單水合物。
又另一明確的具體例中，該結晶鹽酸鹽為一單鹽酸鹽。
於還另外的明確具體例中，此單鹽酸鹽為一水合物。 式1化合物之鹽類的結晶型式
式1化合物之鹽類可予以製備呈結晶型式、非晶形型式或其混合物，且較佳為呈結晶型式。式1化合物之鹽酸鹽的結晶型式，特別是結晶二鹽酸鹽單水合物，有傑出的安定性以及因其具有能協助其之調配的物理化學性質而為較佳的。
於本發明藥學組成物的一明確具體例中，二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物，係用以作為活性藥學成份(API)。最佳地，此二鹽酸鹽單水合物具有稱為1X的結晶型式(見PCT/KR2016/015535)。此結晶型式1X與高水溶性有關，且具有優良的非吸濕性/非除濕及安定性。
此較佳結晶型式1X當用Cu-Kα
光源照射時，展現一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在繞射角2θ =5.6°±0.2°及27.3°±0.2°之處的波峰(XRPD1-1)。
更具體地，以上的結晶型式1X當用Cu-Kα光源照射時，展現一XRPD圖型，其包含在繞射角2θ =5.6°±0.2°、21.1°±0.2°及27.3°±0.2°之處的波峰(XRPD1-2)。
更具體地，以上的結晶型式1X當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在繞射角2θ =5.6°±0.2°、11.1°±0.2°及27.3°±0.2°之處的波峰(XRPD1-3)。
更具體地，以上的結晶型式1X當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在繞射角2θ =5.6°±0.2°、11.1°±0.2°、21.1°±0.2°及27.3°±0.2°之處的波峰(XRPD1-4)。
更具體地，以上的結晶型式1X當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在繞射角2θ =5.6°±0.2°、11.1°±0.2°、14.0°±0.2°及27.3°±0.2°之處的波峰(XRPD1-5)。
更具體地，以上的結晶型式1X當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在繞射角2θ =5.6°±0.2°、11.1°±0.2°、14.0°±0.2°、20.8°±0.2°、21.1°±0.2°及27.3°±0.2°之處的波峰(XRPD1-6)。
更具體地，以上的結晶型式1X當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在繞射角2θ =5.6°±0.2°、10.7°±0.2°、11.1°±0.2°、14.0°±0.2°、20.8°±0.2°、21.1°±0.2°、22.5°±0.2°及27.3°±0.2°之處的波峰(XRPD1-7)。
此等波峰可以為具有約10%或更大的相對強度(I/Io
)之該等。
還更具體地，該結晶型式1X當用Cu-Kα
光源照射時，具有一XRPD圖型，其帶有在如表A所含之繞射角處的波峰。 [表A] 
更具體地說，該結晶型式1X係特徵在於當用Cu-Kα
光源照射時，如圖7所示之X射線粉末繞射圖型。
以上的結晶型式1X可以具有一種13
C CP/MAS TOSS ssNMR光譜，其包含在下列13
C化學位移處的波峰：44.6 ± 0.2 ppm及56.6 ± 0.2 ppm(ssNMR1-1)。
更具體地，以上的結晶型式1X可以具有一種13
C CP/MAS TOSS ssNMR光譜，其包含在下列13
C化學位移處的波峰：44.6 ± 0.2 ppm、45.4 ± 0.2 ppm、50.8 ± 0.2 ppm及56.6 ± 0.2 ppm(ssNMR1-2)。
以上的結晶型式1X可以具有一種13
C CP/MAS TOSS ssNMR光譜，其包含在下列13
C化學位移處的波峰：149.6 ± 0.2 ppm、152.6 ± 0.2 ppm及164.3 ± 0.2 ppm(ssNMR1-3)。
更具體地，以上的結晶型式1X可以具有一種13
C CP/MAS TOSS ssNMR光譜，其包含在下列13
C化學位移處的波峰：116.5 ± 0.2 ppm、130.7 ± 0.2 ppm、146.8 ± 0.2 ppm、149.6 ± 0.2 ppm、152.6 ± 0.2 ppm及164.3 ± 0.2 ppm(ssNMR1-4)。
更具體地，以上的結晶型式1X可以具有一種13
C CP/MAS TOSS ssNMR光譜，其包含在下列13
C化學位移處的波峰：44.6 ± 0.2 ppm、56.6 ± 0.2 ppm、149.6 ± 0.2 ppm、152.6 ± 0.2 ppm及164.3 ± 0.2 ppm(ssNMR1-5)。 還更具體地，該結晶型式1X具有一種13
C CP/MAS TOSS ssNMR光譜，其包含以下表B所收集的13
C化學位移處處之波峰(表達為ppm ± 0.2 ppm)： [表B] 
更具體地說，該結晶型式1X係特徵在於當用Cu-Kα
光源照射時，如圖8所示之13
C CP/MAS TOSS ssNMR光譜。
以上的結晶型式1X可以具有 (a) 當用一Cu-Kα光源照射時，一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在繞射角2θ值為5.6°± 0.2°及27.3°± 0.2°之處的波峰；以及 (b) 一種13
C CP/MAS TOSS ssNMR光譜，其包含在下列13
C化學位移處的波峰：44.6 ± 0.2 ppm及56.6 ± 0.2 ppm。
以上的結晶型式1X可以具有 (a) 當用一Cu-Kα光源照射時，一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在繞射角2θ值為5.6°± 0.2°及27.3°± 0.2°之處的波峰；以及 (b) 一種13
C CP/MAS TOSS ssNMR光譜，其包含在下列13
C化學位移處的波峰：149.6 ± 0.2 ppm、152.6 ± 0.2 ppm及164.3 ± 0.2 ppm。
以上的結晶型式(ex.1)亦可以特徵在於如上所列出的XRPD波峰(XRPD1-1至XRPD1-7)及13
C化學位移(ssNMR1-1至ssNMR1-5)清單之任何其他的組合。
樣本之X射線粉末繞射(XRPD)分析係使用一種D8 Advance(布魯克(Bruker)ASX，德國)分析儀、於3° 2θ至40° 2θ的範圍內執行。當一給定樣本的量小於100 mg時，在適合於樣品架之玻璃載玻片上輕輕壓縮約5 mg至10 mg的樣本。當一給定樣本的量大於100 mg時，在塑膠樣品架內輕輕壓縮約100 mg的樣本以使樣本的表面變得平坦且立即放置於樣品架頂部的水平。
測量係執行如下： 陽極材料(Kα
)：Cu Kα
(1.54056 Ǻ) 掃描範圍：3°至40° 發電機(Generator)設定：100 mA，40.0 kV 掃描速度：1 sec/步 發散狹縫(Diver slit)：0.3° 防散射狹縫：0.3° 溫度：20℃ 步距：0.02° 2θ 旋轉：使用 測角計半徑：435 mm。
固態核磁共振光譜法(ssNMR)係舉例而言，如下以固態執行。秤重100 mg的量的樣本且添加至4 mm的樣本管內。使用一種布魯克(Bruker) Avance II 500 MHz Solid NMR系統(布魯克，德國)分析儀、以4 mm探針CP/MAS BB-1H型、於下列條件下記錄13
C NMR光譜(13
C CP/MAS TOSS ssNMR)： 頻率：125.76 MHz， 頻譜寬度：20 kHz， 樣本於魔角的轉速：5 kHz， 脈衝序列：CP(交叉極化) SPINAL64及去偶合(去偶合功率80 kHz)， 延遲重複(Delay repeats)；5 s 接觸時間：2 ms 掃瞄數：4096。 外標準：金剛烷
以上的結晶型式1X使用一種卡耳-費雪滴定儀(Karl Fischer titrator) (795KFT Titrino(帶同軸電壓電流線圈的歐姆計(Metrohm)，瑞士))來測量可以具有約3.1%的水含量(單水合物之理論水含量值3.11%)，以及藉由微差掃描熱量儀(韓國的STA-1000)來測量可以具有約202℃至約225℃之熔點。
在一具體例中，如本發明之藥學組成物包含式1化合物之鹽酸鹽，用以作為活性藥學成份，其中至少50重量%的活性藥學成份係呈如上文中所定義的結晶型式1X之型式。該藥學組成物內較佳至少80重量%，更佳至少90重量%，最佳至少95重量%的活性藥學成份係呈如上文中所定義的結晶型式1X之型式。
本發明的每單位藥學劑量形式可以包含通常有效展現藥理活性的量之活性藥學成份，以及可以包含1 mg至1000 mg的範圍內，例如50 mg或75 mg或150 mg或200 mg或400 mg或600 mg或800 mg之式1化合物型式或其等之藥學上可接受鹽類或藥學上可接受鹽類之水合物型式的對應量。在一具體例中每單位藥學劑量形式的二鹽酸鹽單水合物含量係呈對應於200 mg游離鹼(式1)的量。在另一具體例中每單位藥學劑量形式的二鹽酸鹽單水合物含量係呈對應於400 mg游離鹼(式1)的量。藥學組成物內活性藥學成份的量(以wt%)係在約1%至65%，較佳約55%至65%的範圍內。 (2) 低熔點的安定劑
本發明的藥學組成物包含由某些特徵定義的一或多種低熔點安定劑。
如本發明的藥學組成物中適合使用的低熔點安定劑於一劑量形式製造方法期間抑制某些雜質的產生，以及具有80℃或更低的熔點。舉例而言，低熔點安定劑可以選自於下列所構成的群組：聚乙二醇(舉例而言，PEG 1000、1500、1540、2000、3000、4000、6000、8000、20000及35000)、甘油二十二酸酯(glyceryl behenate)、甘油單硬脂酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯例如山梨糖醇酐單棕櫚酸酯或山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物例如聚氧乙烯150二硬脂酸酯(Polyoxyl 150 distearate)，以及泊洛沙姆(Poloxamer)(如，188及407)、硬脂酸乙二酯、熔點低於80℃或更低的脂肪酸例如月桂酸、棕櫚酸或硬脂酸，以及前述之任何混合物。.
以1重量份的活性藥學成份為基準，低熔點安定劑的位準可以為約0.15至0.6重量份。使用此範圍的低熔點安定劑能提供劑量形式製造，例如錠劑，期間內產生的雜質減少而不危及可加工性及藥物釋放特徵。
於本發明藥學組成物的一具體例中，低熔點安定劑為聚乙二醇。於一明確的具體例中，使用具有分子量範圍自1000至35000的聚乙二醇。於還更明確的具體例中，使用具有分子量範圍自1000至8000的聚乙二醇。舉例而言，固體調配物較佳可以使用分子量範圍自2000至8000的聚乙二醇。像是熔點之類的性質會隨等級而變化。舉例而言，PEG 8000，亦已知為聚乙二醇(Macrogol)8000(Ph. Eur.)，是最佳的且具有55至63 ℃之低熔點。
於另一具體例中，低熔點安定劑為聚乙二醇，其以1重量份的API為基準，具有約0.15至0.6重量份，更具體地說為0.2至0.5重量份，還更具體地說為0.2至0.3重量份，以及再具體地說為0.21至0.26重量份含量的聚乙二醇。較佳地，使用的聚乙二醇為PEG 8000。
縱然本發明之工作原理不希望受任何特定理論的約束，但只是為了更好的理解本發明，認為低熔點的安定劑提供保護防止摩擦：
於乾式造粒及壓錠期間，壓力施加至藥學組成物。將粉末混合物內的顆粒再定位，且將混合物緻密化。顆粒運動造成顆粒之間的摩擦，其可能是核心錠劑調配物內某些雜質增加的原因。低熔點安定劑，舉例而言例如聚乙二醇8000(PEG 8000)，可以作用為安定劑因其等可以防止活性藥學成份免受乾式造粒及壓錠期間之機械應力。
當使用少於約0.15重量份含量之低熔點安定劑時，可能無法抑制雜質的產生。當使用大於約0.6重量份含量之低熔點安定劑時，可能於藥物釋放方面引發問題。 (3) 藥學上可接受的賦形劑
如本發明之藥學組成物可進一步包含一或多種藥學上可接受的賦形劑。藥學上可接受的賦形劑可以為本領域通常使用的該等。舉例而言，藥學上可接受的賦形劑可以選自於下列所構成的群組：稀釋劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、著色劑、助滑劑、吸著劑及其之任何混合物，以及本領域通常使用的任何賦形劑。
稀釋劑(亦稱為填料)增加固體藥學組成物的體積，以及可以製造病人及護理人員更容易處理的含藥學組成物之藥學劑量形式。藥學組成物內可以使用的稀釋劑包括固體藥學組成物內一般使用的稀釋劑。於本發明之一具體例中，稀釋劑係選自於下列所構成的群組：固體有機物(organics)，如 — 糖 (例如，單醣像是葡萄糖；寡醣像是蔗糖，或雙醣，如呈各種結晶修飾的乳糖，像經沈澱的、噴霧乾燥的、轉筒式乾燥的或以另外的賦形劑共處理，如微晶型纖維素，或山梨醇、甘露糖醇、木糖醇、乳糖醇(lactitol)、赤藻糖醇、半乳糖醇、核糖醇、赤藻糖醇)； — 纖維素及其衍生物(例如，粉末纖維素或微晶型纖維素)； — 澱粉或修飾澱粉(例如，預糊化或部分水解的)； 或固體無機物(inorganics)，如 — 磷酸鈣、磷酸氫鈣、氫氧磷灰石、硫酸鈣、碳酸鈣； 或半固體如 — 脂質或石蠟； 及其之混合物，但本發明不限於該等。較佳的稀釋劑是甘露糖醇及微晶型纖維素或其之混合物。
以藥學組成物的總重量為基礎，可以包含約2至50 wt%，具體為約5至40 wt%，更具體為約8至30 wt%，且較佳為約10至25 wt%的量之稀釋劑。
黏合劑協助活性藥學成份與其他賦形劑之結合在一起。藥學組成物可以使用的黏合劑包括固體藥學組成物內一般使用的黏合劑。於本發明之一具體例中，黏合劑係選自於下列所構成的群組 — 纖維素及/或其衍生物如乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素； — 澱粉或修飾澱粉(例如預糊化或部分水解的)； — 聚乙烯吡咯啶酮(例如Kollidon®
K30)、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇或其之共聚物(co-polymerisates)(例如共聚維酮(Copovidone))； 及其之混合物但本發明不限於該等。較佳的黏合劑是羥丙基纖維素。
以藥學組成物的總重量為基礎，可以包含約1至25 wt%，具體為約1至10 wt%，且更具體為約1至5 wt%，且較佳為約3 wt%的量之黏合劑。
崩散劑會增加固體藥學組成物於病人體內的溶解率。藥學組成物可以使用的崩散劑包括固體藥學組成物內一般使用的崩散劑。於本發明之一具體例中，崩散劑係選自於下列所構成的群組：澱粉羥乙酸鈉、共聚維酮、交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)、羧甲基纖維素鈉、乾燥玉米澱粉及其之任何混合物，但本發明不限於該等。較佳的崩散劑是共聚維酮。
以藥學組成物的總重量為基礎，可以包含約1至30 wt%，且更具體為約2至6 wt%，且較佳為約3 wt%的量之崩散劑。
為了容易加工而添加潤滑劑至藥學組成物，以防止附著至加工期間使用的設備。藥學組成物內可以使用的潤滑劑包括固體藥學組成物內一般使用的潤滑劑。於本發明之一具體例中，潤滑劑係選自於下列所構成的群組：硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、甘油三(二十二酸酯)(glycerol tribehenate)、聚乙二醇及其之任何混合物，但本發明不限於該等。較佳的潤滑劑是硬脂酸鎂。
以藥學組成物的總重量為基礎，可以包含約0.5至5 wt%，且更具體為約0.5至2 wt%，且較佳為約1 wt%的量之潤滑劑。
助滑劑會改良非壓實固體藥學組成物的流動性且改良給藥的準確度。藥學組成物內可以使用的助滑劑包括固體藥學組成物內一般使用的助滑劑。藥學組成物可以使用的助滑劑包括，但不限於膠體二氧化矽(colloidal silicon dioxide)、三矽酸鎂、澱粉、滑石、磷酸鈣，及其之任一組合。
如果關於如本文所揭示的安定劑或任何賦形劑之命名存在任何歧義(即由於地區藥典的差異)，那就以歐洲藥典來決定。
因而，於一個態樣中，本發明亦提供一種使用如上所述之藥學組成物製備及包含如上所述之藥學組成物的藥學劑量形式。
於一具體例中，藥學劑量形式是固體藥學劑量形式。於另一具體例中，藥學劑量形式是液體藥學劑量形式，舉例而言糖漿劑。於一明確的具體例中，固體藥學劑量形式是錠劑。此等錠劑可以使用技藝已知的壓錠及打錠方法來調配，舉例而言乾式造粒法或使用製程協助劑例如溶劑之濕式造粒法。
作為如本發明的藥學劑量形式之例子的錠劑，可以具有6至22 kp的硬度。當本發明的錠劑具有小於6 kp的硬度時，脆度可能增高，以及當錠劑具有大於22 kp的硬度時，溶解率可能降低。
為了防止如本發明的固體藥學劑量形式與使用者的手或皮膚接觸，藥學組成物可以包含一種包衣，即，以選自於下列所構成的群組之塗覆劑來塗覆：直接釋放成膜劑、腸溶衣劑、持續釋放塗覆劑及其之任何混合物。於藥學組成物及藥學劑量形式更明確的具體例中，此等包衣可以額外包含著色劑/色素，例如氧化鐵或二氧化鈦或塑化劑。
供本發明使用的例示性塗覆劑可以包括羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇及聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物(Kollicoat IR，BASF) ，用以作為直接釋放成膜劑；甲基丙烯酸共聚物(EUDRAGIT，Evonik Industries)、酞酸羥丙甲基纖維素及酞酸醋酸纖維素，用以作為腸溶衣劑；以及醋酸纖維素、乙基纖維素及聚醋酸乙烯酯，用以作為持續釋放塗覆劑。
以塗覆前的藥學組成物總重量為基礎，可以使用的塗覆劑為1至10 wt%，較佳為1至5 wt%，更佳為2至4 wt%的量。 如本發明之藥學組成物另外的具體例如下： 
錠劑核心之製造方法的一般說明：
步驟1.1 預混合：混合聚乙二醇、活性藥學成份(即，
如本文所述之任何形式之式1的化合物，較佳為二鹽酸鹽單水合物)、一部分的硬脂酸鎂、羥丙基纖維素、微晶型纖維素及甘露糖醇。
步驟1.2 乾式造粒：來自步驟1.1之預混合物係使用一種乾式造粒機予以乾式造粒，以獲得顆粒。
步驟2 混合：共聚維酮及剩餘部分的硬脂酸鎂係於一步驟或隨後的步驟內添加至來自步驟1.2之該顆粒並予以混合，以獲得最終的摻合物。
步驟3 錠劑核心：來自先前步驟之最終的摻合物係使用一種壓錠機來壓錠成錠劑核心。 膜衣錠之製造方法的一般說明(從步驟1至3獲得的錠劑核心開始)：
步驟4.1 分散：現成的塗覆混合物係於室溫下懸浮於純水及醇類的混合物之內以獲得塗膜懸浮液。
步驟4.2 塗膜：來自步驟3之錠劑核心係用來自步驟4.1之塗膜懸浮液來塗覆。
本發明之藥學組成物及使用其製備之藥學劑量形式包含式1化合物(或如上文所述之鹽類、水合物或鹽類之水合物)，以及有效抑制由表皮生長因子受體酪胺酸激酶或其變異體誘發的癌細胞或腫瘤之生長。
本發明之藥學組成物及使用其製備之藥學劑量形式及包含其之藥學劑量形式能用於預防及/或治療癌症、腫瘤、發炎疾病、自體免疫疾病或免疫媒介疾病。
癌症或腫瘤可以為由表皮生長因子受體酪胺酸激酶或其變異體誘發的癌細胞或腫瘤，變異體包括藉由一或多種個突變，舉例而言，取代、添加及缺失，而與野生型EGFR激酶序列有差異的任何EGFR激酶。EGFR酪胺酸激酶誘發的癌症或腫瘤可以包括舉例而言，肝癌(liver cancer)、肝癌(hepatocellular carcinoma)、甲狀腺癌、結腸癌、睪丸癌、骨癌、口腔癌、基底細胞癌、卵巢癌、腦腫瘤、膽囊癌、膽道癌、頭頸部癌、結腸直腸癌(colorectal cancer)、膀胱癌、舌癌、食道癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、腎臟癌、惡性黑色素瘤、胃癌、乳癌、肉瘤、咽頭癌、子宮癌、子宮頸癌、前列腺癌、直腸癌、胰臟癌、肺癌、皮膚癌以及其他實性癌，但本發明不限於該等。
於一具體例中，此EGFR酪胺酸激酶誘發的癌症是肺癌。於一更明確的具體例中，此肺癌是非小細胞肺癌(NSCLC)(包括舉例而言局部晚期或轉移性NSCLC (IIIB/IV期)、NSCLC腺癌、具鱗狀組織學的NSCLC、具非鱗狀組織學的NSCLC)，特別為NSCLC腺癌。
於一具體例中，此EGFR酪胺酸激酶誘發的癌症含有一EGFR外顯子20插入或一EGFR外顯子19缺失(Del19)或一EGFR L858R突變或一EGFR T790M突變，或是其等之任一組合。
於一具體例中，此EGFR酪胺酸激酶誘發的癌症有一或多種種EGFR突變，其中至少一種EGFR突變係選自於Del19(外顯子19缺失)、L858R、T790M及其之任一組合。
於一具體例中，此EGFR酪胺酸激酶誘發的癌症有EGFR突變Del19。
於一具體例中，此EGFR酪胺酸激酶誘發的癌症有EGFR突變L858R。
於一具體例中，此EGFR酪胺酸激酶誘發的癌症有EGFR突變T790M。
於一具體例中，此EGFR酪胺酸激酶誘發的癌症有選自於Del19/T790M及L858R/T790M所構成的群組之至少二種EGFR突變。
於一具體例中，此EGFR酪胺酸激酶誘發的癌症係含有一EGFR外顯子20插入或一EGFR外顯子19缺失(Del19)或一EGFR L858R突變或一EGFR T790M突變，或是其等之任一組合的非小細胞肺癌(NSCLC)，特別為NSCLC腺癌。
於一具體例中，此EGFR酪胺酸激酶誘發的癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)，特別為NSCLC腺癌，其含有一或多種種EGFR突變，其中至少一種EGFR突變係選自於Del19(外顯子19缺失)、L858R、T790M及其之任一組合。
於一具體例中，此EGFR酪胺酸激酶誘發的癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)，特別為NSCLC腺癌，其帶有選自於Del19/T790M及L858R/T790M所構成的群組之至少二種EGFR突變。
於一具體例中，此EGFR酪胺酸激酶誘發的癌症為有EGFR突變Del19之非小細胞肺癌(NSCLC)，特別為NSCLC腺癌。
於一具體例中，此EGFR酪胺酸激酶誘發的癌症為有EGFR突變L858R之非小細胞肺癌(NSCLC)。
於一具體例中，此EGFR酪胺酸激酶誘發的癌症為有EGFR突變T790M之非小細胞肺癌(NSCLC)，特別為NSCLC腺癌。
發炎疾病、自體免疫疾病及免疫媒介疾病之實例可以包括關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節炎、痛風關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、其他關節炎病況、狼瘡、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚相關疾病、牛皮癬、濕疹、皮膚炎、異位性皮膚炎、疼痛、肺部障礙、肺炎、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺部硬化症、慢性肺部發炎性疾病、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、鬱血性心臟衰竭、心臟再灌注損傷、發炎性腸病、克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性大腸炎、激躁性大腸症候群、氣喘、修格連氏症候群(Sjögren syndrome)、自體免疫甲狀腺障礙、蕁麻疹、多發性硬化症、硬皮症、器官移植排斥、異體移植、慢性自發性血小板減少紫瘢(chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP))、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、阿滋海默症(Alzheimers disease)、糖尿病相關疾病、發炎、骨盆發炎症、過敏性鼻炎、過敏性支氣管炎、過敏性竇炎、白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴白血病(ALL)、慢性淋巴白血病(CLL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病(hairy cell leukemia)、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome)(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、擴散大B細胞淋巴瘤及濾泡淋巴瘤，但本發明不限於該等。
因而，本發明提供如本文所述之藥學組成物及藥學劑量形式用於預防及/或治療如本文所述之癌症、腫瘤、發炎疾病、自體免疫疾病或免疫媒介疾病。
並且，本發明提供一種於一有需要之個體內預防及/或治療癌症、腫瘤、發炎疾病、自體免疫疾病或免疫媒介疾病的方法。該方法包含將本發明之藥學組成物或藥學劑量形式投予至一有需要之個體內。個體可以為，舉例而言，一種哺乳類動物，且更具體為，人類。
本發明的藥學組成物可以經由數種途徑投予，包括口服、經皮的、皮下、靜脈內或肌肉內注射。本發明的藥學組成物可以以一般使用的有效劑量投予一次或多次。然而，活性藥學成份實際的劑量應該根據幾個相關因素來決定，例如投藥途徑、病人的年齡、性別及體重，以及疾病的嚴重程度。因而，劑量在任何方面均不會限制本發明的範疇。
本發明的藥學組成物係調配成藥學領域慣用的調配物，且可以經由口、口黏膜、舌下、直腸內、陰道內、鼻內、局部或非經腸投藥來投予。口部投藥是較佳的。舉例而言，如本發明的藥學組成物可以以一種藥學劑量形式被提供且經由口、口黏膜或舌下投藥(口服地)來投予，像是例如：呈(例如包含一澱粉或乳糖的)一錠劑形式、呈可以包括一賦形劑之一膠囊形式，或呈包括一用於調味的化學劑或一著色劑的一酏劑或糖漿劑形式，。並且，該藥學組成物可以經由，舉例而言，靜脈內、海綿體內、肌肉內、皮下及管內投藥來予以非經腸注射。
本發明將參考下列實施例予以詳盡地說明如下。然而，下列實施例僅僅為本發明的實施例，且本發明的範疇不限於該等。 實施例1至3：製備含聚乙二醇的錠劑
使用式1的化合物之粉末二鹽酸鹽單水合物(Hanmi Fine Chemical Co., Ltd.) ，用以作為活性藥學成份(API)。API、甘露糖醇(ROQUETTE)、微晶型纖維素(MINGTAI)、羥丙基纖維素(L型，NISSO)及聚乙二醇8000(Ph. Eur) (JP: Macrogol 6000，SANYO)係依據下列表1內所述的藥學組成物予以混合，且形成的混合物係使用一種滾筒式壓實機(TFC-LAB，FREUND)接受乾式造粒法。
添加共聚維酮(BASF)且與以上製備的顆粒混合，然後添加硬脂酸鎂(PETERGREVEN)至其內以獲得最終的混合物。使用一種壓錠機(GRC-18，Sejong Pharmatech Co., Ltd.)以自獲得的最終混合物來製備一種具有14 kp硬度的錠劑。以上製備的錠劑係使用一種自動塗覆系統(SFC-30，Sejong Pharmatech Co., Ltd.)、以相對於錠劑的總重量為2 wt%的量之塗覆劑，Opadry Y-1-7000 (COLORCON)塗覆。 [表1] 
實施例4至8：製備含聚乙二醇的錠劑
製備共有如表2中所示之實施例1相同的藥學組成物的錠劑，除了將錠劑的硬度調整至7、9、11或18 kp之外。實施例4係在未打錠製程的情況下於最終混合後予以製備。 [表2] 
實施例9至18：製備包含除聚乙二醇之外的低熔點安定劑之錠劑
除了使用山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、硬脂酸乙二酯、甘油二十二酸酯、甘油單硬脂酸酯、月桂酸、棕櫚酸或硬脂酸代替聚乙二醇8000(Ph. Eur)之外，以如實施例1相同的方法來製備錠劑。 [表3] 
[表4] 
比較實施例1至5：製備不具聚乙二醇的錠劑
除了未添加聚乙二醇之外，比較實施例1至4之錠劑係以如實施例1相同的方法製備為具有範圍自9至18 kp的硬度值。比較實施例5係在未打錠製程的情況下於最終混合後予以製備。 [表6] 
比較實施例6至10：製備含有非低熔點的安定劑之錠劑
除了使用檸檬酸、抗壞血酸、碳酸鎂或氧化鎂代替聚乙二醇8000(Ph. Eur)之外，以如實施例1相同的方法、依據下列表7中所述的藥學組成來製備錠劑。 [表7] 
測試實施例1：測量雜質含量
為了評估製備的調配物之製造，測量總雜質的量。雜質之測量及定量進行如下。 ＜測試方法＞ 使用的裝置：HPLC (Hitachi 2000 series，日本) 偵檢器：紫外線吸收計(測量波長：254 nm) 管柱：Inertsil ODS-2 (4.6x150 mm，5 mm)或相當於此之管柱 流量：1.0 mL/min 管柱溫度：30℃ 移動相 
＜計算方法＞
各雜質的含量係藉由計算254 nm紫外線照射下測定的高效液相層析術(HPLC)層析圖之對應波峰下的面積來判定。計算全部雜質種類之對應雜質與API之間的波峰面積比例以產生總雜質含量。
如以下的表8-13及圖1-6所示，包含低熔點安定劑之本發明的藥學組成物能顯著地抑止錠劑製造期間的總雜質。此種製造安定性之提升對於某些是雜質更令人印象深刻的，舉例而言依據以上測試方法HPLC之運作具有1.4或1.8之相對滯留時間(RRT)的該等(數據未顯示)。 [表8] 
如表8及圖1內所示，相較於含有作為低熔點安定劑的聚乙二醇的實施例1之調配物，不含低熔點安定劑的比較實施例1至4之調配物在製造後即刻之總雜質初始量較高。換言之，在錠劑硬度增高的打錠期間後，在比較實施例的錠劑內可觀察到更多的雜質。
為了更詳盡地調查製造期間的安定效應，測試下列壓錠調配物(實施例1及比較實施例1，二者都具硬度14)及未壓錠調配物(實施例5及比較實施例5)。 [表9] 
如表9及圖2內所示，所述與壓錠步驟的摩擦於壓錠機提升的壓力下製備錠劑的期間會促進雜質的產生相符。 [表10] 
如表10及圖3內所示，可看見，當添加聚乙二醇8000(Ph. Eur.)至調配物以作為低熔點安定劑時，儘管打錠步驟之壓錠力的變動造成錠劑硬度的不同，實施例1、5、6、7及8的各調配物還是顯示出可接受的位準之製造後總雜質。 [表11] 
如表11及圖4內所示，比較實施例1具有高的打錠後起始總雜質。然而，包含以1重量份的活性藥學成份API為基準大於0.15重量份的聚乙二醇，會提供顯著的雜質抑止至可接受的位準。 [表12] 
聚乙二醇作用為安定劑且特徵在於具有低熔點。因而，假如藉由使用具有相似於聚乙二醇的性質之該等來製備錠劑時，如表12及圖5內所示，安定劑能使錠劑於壓錠機內壓力增加時接觸的摩擦減輕，藉此有效地抑制來自API的特定雜質。 [表13] 
另一方面，當使用熔點高於80℃之安定劑時，生成的調配物展現相似於缺少安定劑之比較實施例1的雜質曲線圖，如表13及圖6內所示。可以做出結論，以N
-(3-(2-(4-(4-甲基吡啶-1-基)苯基胺基)噻吩并[3,2-d
]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽作為活性藥學成份，添加低熔點安定劑對於保證在錠劑製造後的低位準雜質是很重要的。
(無)
圖1描繪實施例1的錠劑與比較實施例1至4的該等於製造期間產生的總雜質量(以重量%)之安定性測試比較的結果，比較實施例1至4不含用以作為低熔點安定劑的聚乙二醇。
圖2描繪實施例1及4的錠劑對比較實施例5的調配物於製造期間產生的總雜質量(以重量%)之安定性測試比較的結果，比較實施例5未進行任何的打錠步驟。
圖3描繪實施例1及5至8的錠劑製造期間產生的總雜質量(以重量%)之安定性測試比較的結果，全體均含聚乙二醇，但擁有不同的錠劑硬度。
圖4描繪實施例1至3與比較實施例1及10的錠劑於製造期間產生的總雜質量(以重量%)之安定性測試比較的結果，其等具有不同位準的聚乙二醇。
圖5描繪實施例1的錠劑與實施例9至13的該等於製造期間產生的總雜質量(以重量%)之安定性測試比較的結果，其中實施例9至13係以其他的低熔點安定劑代替聚乙二醇。
圖6描繪實施例1的錠劑與比較實施例6至9的該等於製造期間產生的總雜質量(以重量%)之安定性測試比較的結果，比較實施例6至9含有非低熔點的安定劑。
圖7為當用Cu-Kα
光源照射時，固體型式1X(式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物)的X射線粉末繞射圖型(pattern)。
圖8為固體型式1X(式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物)的邊帶固態核磁共振之13
C交叉極化/魔角旋轉總抑制(CP/MAS TOSS ssNMR)。
Claims (43)
- 一種藥學組成物，其包含： · 一由式1所示之化合物 [式1]，或其藥學上可接受之鹽類，或其藥學上可接受之鹽類的一水合物，用以作為一活性藥學成份，及 · 一或多種低熔點安定劑，其具有80℃或更低的一熔點，以及 · 選擇性地，一或多種藥學上可接受的賦形劑。
- 如請求項1之藥學組成物，其中該活性藥學成份為該式1化合物的一鹽酸鹽。
- 如請求項2之藥學組成物，其中該活性藥學成份為該式1化合物的一結晶鹽酸鹽。
- 如請求項3之藥學組成物，其中該活性藥學成份為該式1化合物的一結晶鹽酸鹽之一水合物。
- 如請求項3之藥學組成物，其中該活性藥學成份為該式1化合物的一結晶二鹽酸鹽。
- 如請求項5之藥學組成物，其中該活性藥學成份為該式1化合物的一結晶二鹽酸鹽之一水合物，較佳為單水合物。
- 如請求項5之藥學組成物，其中該活性藥學成份為該式1化合物的一結晶二鹽酸鹽，其包含結晶型式1X，當用一Cu-Kα光源照射時，其展現一X射線粉末繞射(XRPD)圖型(pattern)，該圖型包含在繞射角2θ=5.6°±0.2°及27.3°±0.2°之處的波峰。
- 如請求項5之藥學組成物，其中該活性藥學成份為該式1化合物的一結晶二鹽酸鹽，其包含結晶型式1X，其具有一13 C固態NMR光譜，該光譜包含在下列13 C化學位移處的波峰：44.6 ± 0.2 ppm及56.6 ± 0.2 ppm。
- 如請求項5之藥學組成物，其中該活性藥學成份為該式1化合物的一結晶二鹽酸鹽，其包含結晶型式1X，其具有一13 C固態NMR光譜，該光譜包含在下列13 C化學位移處的波峰：149.6 ± 0.2 ppm、152.6 ± 0.2 ppm及164.3 ± 0.2 ppm。
- 如請求項5之藥學組成物，其中該活性藥學成份為該式1化合物的一結晶二鹽酸鹽，其包含結晶型式1X，其具有： (a)一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在繞射角2θ值為5.6°± 0.2°及27.3°± 0.2°之處的波峰，當用一Cu-Kα光源照射時；以及 (b) 一13 C固態NMR光譜，其包含在下列13 C化學位移處的波峰：44.6 ± 0.2 ppm及56.6 ± 0.2 ppm。
- 如請求項5之藥學組成物，其中該活性藥學成份為該式1化合物的一結晶二鹽酸鹽，其包含結晶型式1X，其具有： (a)一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在繞射角2θ值為5.6°± 0.2°及27.3°± 0.2°之處的波峰，當用一Cu-Kα光源照射時；以及 (b) 一13 C固態NMR光譜，其包含在下列13 C化學位移處的波峰：149.6 ± 0.2 ppm、152.6 ± 0.2 ppm及164.3 ± 0.2 ppm。
- 如請求項7至11中任一項之藥學組成物，其中該活性藥學成份的至少90重量%(wt%)，較佳至少95重量%，具有結晶型式1X。
- 如請求項1至12中任一項之藥學組成物，其中以該組成物的總重量為基礎，該活性藥學成份呈約1至65重量%。
- 如請求項1至13中任一項之藥學組成物，其中具有80℃或更低的一熔點之該一或多種低熔點安定劑係選自於下列所構成的群組：聚乙二醇、甘油二十二酸酯、甘油單硬脂酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、硬脂酸乙二酯、脂肪酸，以及前述之任何混合物。
- 如請求項14之藥學組成物，其中具有80℃或更低的一熔點之該一或多種低熔點安定劑為聚乙二醇，較佳具有範圍自1000至8000的一分子量。
- 如請求項14之藥學組成物，其中具有80℃或更低的一熔點之該低熔點安定劑為PEG 8000。
- 如請求項14至16中任一項之藥學組成物，其中以1重量份的該活性藥學成份為基準，具有80℃或更低的一熔點之該一或多種低熔點安定劑具有約0.15至0.6重量份的含量。
- 如請求項1至17中任一項之藥學組成物，其進一步包含一或多種稀釋劑。
- 如請求項18之藥學組成物，其中該一或多種稀釋劑係選自於甘露糖醇、微晶型纖維素及其等之任何混合物。
- 如請求項18或19之藥學組成物，其中以該組成物的總重量為基礎，該一或多種稀釋劑呈約2至50重量%。
- 如請求項1至20中任一項之藥學組成物，其進一步包含一或多種黏合劑。
- 如請求項21之藥學組成物，其中該黏合劑為羥丙基纖維素。
- 如請求項21或22之藥學組成物，其中以該組成物的總重量為基礎，該一或多種黏合劑呈約1至25重量%。
- 如請求項1至23中任一項之藥學組成物，其進一步包含一或多種崩散劑。
- 如請求項24之藥學組成物，其中該崩散劑為共聚維酮(copovidone)。
- 如請求項24或25之藥學組成物，其中以該組成物的總重量為基礎，該一或多種崩散劑呈約1至30重量%。
- 如請求項1至26中任一項之藥學組成物，其進一步包含一或多種潤滑劑。
- 如請求項27之藥學組成物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
- 如請求項27或28之藥學組成物，其中以該組成物的總重量為基礎，該一或多種潤滑劑呈約0.5至5重量%。
- 如請求項1至29中任一項之藥學組成物，其進一步包含一或多種塗覆劑。
- 如請求項30之藥學組成物，其中以該組成物的總重量為基礎，該一或多種塗覆劑呈約1至10重量%。
- 如請求項1之藥學組成物，其中該組成物包含
- 如請求項1之藥學組成物，其中該組成物包含
- 一種藥學劑量形式，其包含如請求項1至33中任一項之藥學組成物。
- 如請求項34之藥學劑量形式，其中該劑量形式為一錠劑。
- 一種在有需要之一個體內，較佳為在一人類內，預防及/或治療癌症、腫瘤、發炎疾病、自體免疫疾病或免疫媒介疾病的方法，其包含將如請求項1至33中任一項之藥學組成物或如請求項34或35之藥學劑量形式投予至一有需要之個體，較佳為一人類內。
- 如請求項1至33中任一項之藥學組成物或如請求項34或35之藥學劑量形式，其係用於預防及/或治療癌症、腫瘤、發炎疾病、自體免疫疾病或免疫媒介疾病。
- 如請求項36之預防及/或治療癌症的方法或如請求項37之用於預防及/或治療癌症之藥學組成物或如請求項37之用於預防及/或治療癌症之藥學劑量形式，其中該癌症係由一表皮生長因子受體(EGFR)酪胺酸激酶或其變異體所誘發的。
- 如請求項38之預防及/或治療癌症的方法或如請求項38之用於預防及/或治療癌症之藥學組成物或如請求項38之用於預防及/或治療癌症之藥學劑量形式，其中該癌症係由含有下列的表皮生長因子受體(EGFR)酪胺酸激酶所誘發的：一EGFR外顯子20插入，或一EGFR外顯子19缺失(Del19)，或一EGFR L858R突變，或一EGFR T790M突變，或是其等之任一組合。
- 如請求項36、38或39之預防及/或治療癌症的方法或如請求項37至39中任一項之用於預防及/或治療癌症之藥學組成物或如請求項37至39中任一項之用於預防及/或治療癌症之藥學劑量形式，其中該癌症為肺癌，較佳為非小細胞肺癌(NSCLC)，特別為NSCLC腺癌。
- 一種用於製造一藥學劑量形式之乾式造粒方法，該藥學劑量形式包含一式1化合物 [式1]或其藥學上可接受之鹽類，或其藥學上可接受之鹽類的一水合物，用以作為一活性藥學成份，以及一或多種賦形劑；其中該方法包含下列步驟： 1.1 預混合該一或多種低熔點安定劑、該活性藥學成份、該一或多種潤滑劑的一部分、該一或多種黏合劑及該一或多種稀釋劑； 1.2 使用一乾式造粒機來乾式造粒來自步驟1.1之該預混合物，以獲得顆粒； 2. 在一步驟內，或在隨後的步驟內，將該一或多種崩散劑及該一或多種潤滑劑的剩餘部分添加至來自步驟1.2之該顆粒並混合，以獲得最終的摻合物； 3. 使用一壓錠機將來自該先前步驟之最終的摻合物壓錠成錠劑核心； 4.1 選擇性地，在室溫下使一現成的塗覆混合物懸浮於純水及醇類的一混合物內，以獲得一塗膜懸浮液；以及 4.2 選擇性地，用來自步驟4.1之該塗膜懸浮液塗覆來自步驟3之該錠劑核心。
- 一種用於製造一藥學劑量形式之乾式造粒方法，該藥學劑量形式包含一式1化合物 [式1]或其藥學上可接受之鹽類，或其藥學上可接受之鹽類的一水合物，用以作為一活性藥學成份，以及一或多種賦形劑；其中該方法包含下列步驟： 1.1 預混合PEG 8000、該活性藥學成份、硬脂酸鎂的一部分、羥丙基纖維素、微晶型纖維素及甘露糖醇； 1.2 使用一乾式造粒機來乾式造粒來自步驟1.1之該預混合物，以獲得顆粒； 2. 在一步驟內，或在隨後的步驟內，將共聚維酮及硬脂酸鎂的添加至來自步驟1.2之該顆粒並混合，以獲得最終的摻合物； 3. 使用一壓錠機將來自該先前步驟之該最終的摻合物壓錠成錠劑核心； 4.1 選擇性地，在室溫下使一現成的塗覆混合物懸浮於純水及醇類的一混合物內，以獲得一塗膜懸浮液；以及 4.2 選擇性地，用來自步驟4.1之該塗膜懸浮液塗覆來自步驟3之該錠劑核心。
- 一種可由如請求項40或41之方法獲得的藥學劑量形式。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20160065973 | 2016-05-27 | ||
| ??10-2016-0065973 | 2016-05-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201801732A true TW201801732A (zh) | 2018-01-16 |
Family
ID=60411726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW106117585A TW201801732A (zh) | 2016-05-27 | 2017-05-26 | 包含一抑制癌細胞生長的醯胺衍生物或其藥學上可接受之鹽類及一具有低熔點的安定劑之藥學組成物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20190003805A (zh) |
| TW (1) | TW201801732A (zh) |
| WO (1) | WO2017204582A1 (zh) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20032399A1 (it) * | 2003-12-09 | 2005-06-10 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica contenente gabapentina. |
| CA2627695A1 (en) * | 2006-01-05 | 2007-07-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dry formulations of aripiprazole |
| WO2008001201A2 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Wockhardt Ltd | Pharmaceutical compositions of clopidogrel |
| CA2760794C (en) * | 2009-05-05 | 2017-07-25 | Dana Farber Cancer Institute | Egfr inhibitors and methods of treating disorders |
| LT2975042T (lt) * | 2010-06-23 | 2019-01-25 | Hanmi Science Co., Ltd. | Naujieji kondensuoti pirimidino dariniai, skirti tirozino kinazės aktyvumo slopinimui |
-
2017
- 2017-05-25 WO PCT/KR2017/005480 patent/WO2017204582A1/en active Application Filing
- 2017-05-25 KR KR1020187037359A patent/KR20190003805A/ko unknown
- 2017-05-26 TW TW106117585A patent/TW201801732A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017204582A1 (en) | 2017-11-30 |
| KR20190003805A (ko) | 2019-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI736550B (zh) | 製備ｐａｒｐ抑制劑、結晶形式的方法及其用途 | |
| RU2497820C2 (ru) | Кристаллические формы и две сольватные формы солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 - н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1н)она | |
| EP3176160A1 (en) | Pyridine-substituted 2-aminopyridine protein kinase inhibitors | |
| AU2009247782C1 (en) | Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (N-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy } quinazoline | |
| TW201925207A (zh) | 4-胺基-n-(1-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之鹽及其結晶型 | |
| CN113993590A (zh) | 新型egfr抑制剂 | |
| KR102531772B1 (ko) | Cdk4/6 키나아제 억제제를 타겟팅하는 결정형 | |
| EP3398951B1 (en) | Salt of quinolone compound, polymorphs thereof, preparation method therefor, composition, and applications | |
| US10464946B2 (en) | Crystalline forms of thienopyrimidine compound | |
| TW201801732A (zh) | 包含一抑制癌細胞生長的醯胺衍生物或其藥學上可接受之鹽類及一具有低熔點的安定劑之藥學組成物 | |
| WO2023154338A1 (en) | Solid forms of a parp14 inhibitor | |
| ES2651689T3 (es) | Forma salina de alfa-6-mPEG6-O-hidroxicodona sólida como antagonista opioide y usos de la misma | |
| TW202327593A (zh) | Kras抑制劑的多晶型物及其製備方法和用途 | |
| TW202413369A (zh) | 呋喃嘧啶化合物酸加成鹽之晶形及藥物組成物 | |
| KR102685187B1 (ko) | Alk 및/또는 egfr 돌연변이 키나제 억제 효과를 나타내는 화합물 및 이의 의약 용도 | |
| JP7169695B2 (ja) | ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン化合物の結晶（１） | |
| TW201829398A (zh) | 酪胺酸蛋白激酶調節劑、晶型及其用途 | |
| KR102409595B1 (ko) | 단백질 카이네이즈 csf-1r 억제제로서의 신규 퓨리논 유도체 | |
| WO2024208265A1 (zh) | 具有刺猬通路拮抗剂活性手性杂环化合物的盐型及其晶型 | |
| WO2020043078A1 (zh) | 新型氮杂三环类化合物的盐型、晶型及其用途 | |
| WO2015098855A1 (ja) | ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン化合物の結晶（２） | |
| TW202428573A (zh) | 膦醯衍生物的鹽及晶型和在醫藥上的用途 | |
| TW202311267A (zh) | 咪唑烷酮類化合物的多晶型物、包含其的藥物組合物、其製備方法及其應用 | |
| KR20200062270A (ko) | 시스-4-[2-｛[(3s,4r)-3-플루오로옥산-4-일]아미노｝-8-(2,4,6-트리클로로아닐리노)-9h-퓨린-9-일]-1-메틸시클로헥산-1-카르복스아미드의 조성물 및 이용 방법 |