TW201722984A - 用於生產含ＧｃＭＡＦ配方之乾燥劑型之方法及裝置 - Google Patents
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Abstract
本發明揭露一種用於生產含GcMAF配方之乾燥劑型之方法和裝置。首先，將菌原培養物加入牛奶中，以便生成發酵批料，其隨後在牛奶裡完成發酵，然後將發酵產物經由對流乾燥。該用於生產含GcMAF配方之乾燥劑型之裝置，包括至少一反應器，其用於發酵過程和一對流乾燥裝置。
Description
本發明涉及一種用於生產含GcMAF配方之乾燥劑型之方法，該方法具有申請專利範圍第1項之特徵和涉及一實施該方法之裝置，該裝置具有申請專利範圍第14項之特徵。
GcMAF，亦稱為DBP-MAF，為巨噬細胞活化因子(MAF)，其於人體內由DBP(維生素D結合蛋白質之縮寫)酶化所產生；此處DBP是一醣蛋白，其具有約58,000道耳頓之分子量，屬於白蛋白族群，其在血液裡大量存在，其中該DBP與維生素D衍生物結合，並在血液中轉運傳送。該DBP-血液濃度約為300-600微克/毫升。糖側鏈由N-乙醯半乳胺糖組成，其由半乳糖和唾液酸交聯生成。免疫活化之後，GC蛋白之糖鏈被由B細胞之誘導性細胞膜β-半乳糖苷酶水解，而形成巨噬細胞前活化因子。此前活化因子蛋白然後經由已活化T細胞之細胞膜唾液酸酶(神經胺酸酶)水解為具有N-乙醯半乳胺糖(GaINAc)作為剩餘殘糖之最終GcMAF。此N-乙醯半乳胺糖(GaINAc)是GcMAF發揮效益之關鍵。
此酵素「Nagalase」(alpha-N-Acetylgalactosaminidase)屬於肝臟中一種溶酶體酵素，其切割GaINAc和蛋白質之蘇胺酸或絲胺酸殘基之間
鍵結。該Nagalase酵素可以切割Gc蛋白之糖側鏈，由此失去其前體活性並且不能轉化為活性GcMAF。此外，Nagalase亦透過糖裂解使活性GcMAF失去活性。
巨噬細胞在免疫防禦中佔據一關鍵作用，並且以來自骨髓之年輕未成熟單核細胞進入血液。在血液中其差異分化成樹突狀細胞或在活化作用之後，進入組織，在那裡成熟為常駐組織之巨噬細胞，然後依組織被作為庫弗式星狀細胞(肝)，神經膠質細胞(神經系統)，肺泡巨噬細胞(肺)，蝕骨細胞(骨)，或朗罕氏巨細胞(皮膚)。
此GcMAF顯然有巨大潛力針對單核細胞和巨噬細胞之活化。即使是最低濃度刺激氧自由基之抗菌產物，其單核細胞之「氧化爆發」高達50倍。吞噬活性能力和HLA分子表現增加到100倍，其抗原呈現可以成指數成長。通過此增強效應，可以更有效地打擊在此之前僅受限之病原體於免疫缺陷。此可以活化對無法識別抗原之免疫反應。可以分解和殺死，已被免疫識別之腫瘤細胞。在過去幾年中，已確認GcMAF已經能夠治療腫瘤疾病和感染，例如HIV。
GC-MAF係根據藥品法規管理，因為其以靜脈注射藥。由於該製劑還沒有被批准作為藥品，僅能根據德國藥用產品規範之法律第13條(Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln)，經由醫師在自我生產規範內應用到患者。其先決條件如下：■透過開業許可證明和醫師號數之呈交，行使醫療專業之資格，■經由醫師監督，在合同實驗室生產，
■在外國實驗室分析之研究，其證明該蛋白質之絕對純度和無危險性，和■活性證明。
GcMAF目前可透過主治醫師依下列三種給藥形式，自主生產■靜脈注射，■以優格狀型式(口服給藥或作為栓劑)或，■以冷凍乾燥之型式(舌下)。
因此，本發明之目的，提供一種用於生產含GcMAF配方之乾燥劑之簡單且經濟方法和相應之裝置。
該目的根據申請專利範圍第1項所述特徵之方法，和申請專利範圍第14項所述特徵之裝置來實現，首先將菌原培養物加入到牛奶中，在反應器裡執行；以便生成發酵物批料，隨後，牛奶在反應爐裡完成發酵，然後經由對流乾燥得到發酵產物。
本發明根據申請專利範圍第1項所述特徵之方法，用於生產含GcMAF配方之乾燥劑型，具有之優點為該方法提供一大規模生產模式，以可容許之型式，改善用於人類之劑型，例如：包衣錠，諸如此類等等，因此亦具有較高成本效益之產品產生；另一優點為該乾燥劑型可發揮生物高活性之免疫調節作用，因此可減少給藥頻率。
另一乾燥劑型優點，例如：保存期較長，氧化敏感性較低，可經由乾燥本身，或者作為以下乾燥材料之進一步加工，以定義和調節顆粒結構，■粉末(塗層，非塗層，抗胃液性，遮蔽味道，或類似者)，■顆粒(塗層，非塗層，抗胃液性，遮蔽味道，或類似者)，■丸(塗層，非塗層，抗胃液性，遮蔽味道，或類似者)，■擠出物(塗層，非塗層，抗胃液性，遮蔽味道，或類似者)，■栓塞劑，及■微粉化後之細粉(例如，經由研磨)。
此外，該作用機制和作用部位經藉由所述配方或劑型可自由調節。劑量可經由所述配方劑型輕鬆調節，由此實現安全之應用和預防錯誤。此外，具有容易進一步處理成不同劑型之可能性，例如■片劑(塗層，例如：抗胃液性或ODT-片劑)，■膠囊(抗胃液性膠囊材料或塗層膠囊)，■栓塞劑，和■粉末。
此外，此固體劑型可作為膳食補充劑、保健食品被商業化出售，因此，可安全處理(無需製藥環境)。
進一步優點，其活性物質維持精細分散(微粉化)，即相較於已知劑型，表面積顯著增加，因此可更快被體內攝取，例如，口服給藥通過口腔粘膜之途徑。
蛋白質(GcMAF)及來自發酵之微生物或酵母之同時存在，亦為優點之一。這些都與乾燥之GcMAF並行存在，並且可以在應用中恢復活性。此外，協同作用被使用，例如作為在小腸內之益生菌(較佳之總菌群或類似物)。
根據本發明方法之有利實施例，其發酵批料之形成為兩天。更佳為，經由時間拉長，發酵得以改善，其中形成一優格型式。
在此態樣之另一優點，係該發酵批料經由2天，恆溫37℃下存放而達成，其可進步地改善發酵，因此，於中間產物/發酵後之發酵產物(優格型式)中之GcMAF含量，可進一步增加。
根據本發明方法之另一有利實施例，中間產物/發酵產物在對流乾燥前加熱。經由在對流乾燥前加熱中間產物/發酵產物，該可噴灑之中間產物/發酵產物之流動性得到改善，由此產生更均勻噴液。
根據本發明方法之有利實施例，中間產物/發酵產物在對流乾燥之前，加熱至35℃溫度。因此可獲得中間產物/發酵產物之最佳流動性，其包含在中間產物/發酵產物之蛋白質，可達到最大活性，溫度通常介於35到39℃範圍之間。此溫度相當於菌原培養物(生物體)增殖之最適溫度。超過此範圍溫度會導致蛋白質變性之不可逆損傷，低於此範圍溫度導致代謝率變低，反應過程時間因此拉長。
根據本發明方法之另一有利實施例，中間產物/發酵產物將被噴灑到載體材料。藉由噴灑在載體材料上，讓對流乾燥過程得到改善，用於對流乾燥之設備之連續啟動亦獲得保障。
根據本發明方法之另一有利實施例，發酵批料將富含維生素D3。該維生素D3有利地被置於巨噬細胞活化因子(MAF)之三結合位點之一並且MAF因此活化。
根據本發明方法之另一有利實施例，發酵批料將富含初乳。該初乳作為啟動發酵之輔助，此外，MAF具有在發酵期間由維生素D3，初乳和油酸活化之三結合位點。
根據本發明方法之另一有利實施例，發酵批料將富含油酸。該油酸之優點為，其亦可結合於MAF之三結合位點中之一而活化MAF。
根據本發明方法之另一有利實施例，發酵係於燻蒸下進行。較佳地，經由在反應器(生物反應器，發酵罐)之燻蒸，對於在營養培養基中之菌原培養物(生物體)，重要營養物質總是以充足型式提供。
根據本發明方法之另一有利實施例，發酵中進行攪拌。經由攪拌，例如，使用攪拌器或其它裝置，可在整個反應器空間上確保參數之均勻調節。本發明方法之另外之有利實施例，發酵係在恆定攪拌下進行。
根據本發明方法之另一有利實施例，含GcMAF配方之乾燥劑型進行塗層。含GcMAF配方之乾燥劑型之塗層具有優點，例如，該塗層可讓藥物在預定位置或在預定時間釋放。所以含GcMAF配方之乾燥劑型可以，例如，通過胃通道，而不被胃液溶解。此活性物質然後可專門地在腸道中被釋放並且最佳地被人體吸收。
根據本發明之申請專利範圍第14項所述特徵之裝置，其係
用於生產含GcMAF配方之乾燥劑型，具有之優點為其用於生產含GcMAF配方之乾燥劑型之裝置，大規模生產其用於人類劑型，以可容許之型式，得以得到改善，例如：包衣錠或類似物等，因此亦可允許一更具成本效益生之GcMAF配方之生產。
於此態樣之本發明裝置之有利實施例，至少一用於發酵過程之反應器可被燻蒸。經由燻蒸反應器，在發酵過程中，有利地提供給菌原培養物(生物體)所需營養成分，使最佳發酵過程得以發生。
根據本發明裝置之另一有利實施例，至少一用於發酵過程中之反應器(生物反應器/發酵罐)具有攪拌裝置，例如，攪拌器或其它適當之攪拌裝置，攪拌裝置確保整個反應器中對生物體於自然環境存在之操作參數之均勻調整，例如，營養物質之類型與濃度，溫度，pH值之氧含量等。因此，攪拌裝置之使用顯著改善發酵產物之品質。
於此態樣之本發明裝置之有利實施例，至少一用於發酵過程之反應器係可溫控。該菌原培養物(生物體)具有最佳之繁殖溫度。超過此溫度會造成蛋白質變性，導致不可逆損傷，溫度過低導致低代謝率，因此反應過程時間拉長。溫度控制可通過加熱和冷卻循環實現。當啟動反應器時，整個反應器內容物被加熱或溫熱至操作溫度。部分由於培養生物體經由代謝而產生如此多之熱能，在某一定細胞濃度以上時，僅冷卻循環係啟動。一熱交換器可被集成於此循環中，或以能量攜帶介質直接饋送。熱交換表面到反應室，通常只有雙層容器壁，在少數情況下，可以使用內建冷卻盤管。由於該反應器具有溫度控制之可能性，例如，經由本領域技術人
員已知方式，其可調整最佳之操作條件在各種處理條件下，因此確保高品質發酵產物。
根據本發明裝置之有利實施例，所述至少一對流乾燥裝置為一流體化裝置，特別為流化床，噴流床，噴霧乾燥之形式，尤其是噴霧造粒。
本發明之其它優點和有利之實施方式，緊接著由以下說明、申請專利範圍和圖式得知。
發明標的之優選實施例如圖所示，並於下被更詳細地說明。圖中所示圖一：試驗001和002之過程參數；圖二：試驗003和004之過程參數；圖三：不同試驗結果分析；圖四：脫脂奶粉之二顯微鏡圖(V003-15/15-080/001)；圖五：微晶纖維素球(Cellets)200之二顯微鏡圖(V003-15/15-080/002)；圖六：已噴霧乾燥GcMAF之一顯微鏡圖(V003-15/15-080/003)；圖七：乳糖之二顯微鏡圖(V003-15/15-080/004)；圖八：一巨噬細胞刺激試驗與在乾燥形式製備之益生菌之說明；圖九：第一醫療成果報告；圖十：第二醫療成果報告；和圖十一：第三醫療成果報告。
用於生產含GcMAF配方之乾燥劑型之裝置和方法係基於發酵，及後續之由發酵生成之產物之對流乾燥，由此得到期望之固體劑型。
GcMAF係基於菌原培養物(生物體)經由發酵而產生，其中可以得到所述菌原培養物。發酵進行於原料乳中(類似於製備優酪乳)。用於發酵之微生物以液體形式遞送。此外維生素D3，初乳和油酸單獨地被供應。這些不是傳染性微生物。此供應數量涉及到100升之發酵批料。這亦適用於維生素D3，初乳和油酸。此外，牛奶，較佳為要求有機牛奶，例如：Demeter-Bauern(品牌)牛奶。其發酵過程不在燻蒸或持續攪拌下進行。牛奶一開始與添加劑攪拌。之後此發酵批料被放置2天，於恆溫37℃。在此過程中，產生優格型式。在發酵過程中無須取樣。最終產品應存放在陰涼處。此處，發酵於一反應器(生物反應器/發酵罐)中發生。該反應器可以被燻蒸，攪拌及/或調節。
以下所列是根據1000毫升牛奶之發酵組合物之列表：5.7克 初乳(Colostrum)
乳酸桿菌，6 x 109CFU(菌落形成單位)
唾液乳酸桿菌
嗜酸乳酸桿菌2x
副乾酪乳酸
鼠李糖乳酸桿菌
保加利亞乳桿菌
雙歧桿菌，3 x 109CFU(菌落形成單位)
兩歧雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum)
長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)
動物雙歧桿菌(Bifidobacterium animalis)
青春雙歧桿菌(Bifidobacterium adolescentis)
短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)
嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)
雙歧桿菌(雷特氏B菌)(Bifidobacterium lactis)
乳酸乳桿菌，2 x 109CFU(菌落形成單位)
腸膜明串珠菌乳脂亞種(Leuconostoc mesenteroides subsp. Cremoris)，1 x 109CFU(菌落形成單位)
酵母菌
克魯維酵母(Klyveromyces)，1 x 109
釀酒酵母(Saccharomyces)，1 x 109
醋桿菌(Acetobacter)，1 x 109
嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)，1 x 109(菌原)
微粉化(乾燥)之生物質應當達到容易攝取之效果，例如：舌頭(舌下)，其粒徑在微米範圍內。為此目的，準備測試該功效之樣品材料。微粉化方法已被提出，以防止通過胃通道。
可選擇地，生物質之分層，係進行於菌原核心上，例如：Cellet 200或其類似物，而緊接著進行抗胃液塗層(例如蟲膠，Eudragit等)。即，於發酵後，經由對流乾燥(流化床，噴流床，噴霧造粒等)發酵所獲得之產物，以產生一含GcMAF配方之固體劑型。該產生之固體劑型可以通過任何現有方法進行塗層。此外，亦有其它固體劑型給藥方式之可能性，例如作為膠囊劑或類似物。
以下為對流乾燥之若干實施例及其結果：
此目標是從經由噴霧造粒乾燥提供之噴霧溶液中回收乾物質。
噴霧造粒乾燥係使用ProCell實驗室與Vario 3設施批次化進行。安排過濾器在層之上，藉由壓縮空氣脈衝之不斷地清洗，使得灰塵得以運回處理室。經由可變速排風扇，處理空氣輸送。使用電加熱器，以加熱空氣。經由底部噴嘴(雙流體噴嘴，冷空氣噴嘴)霧化噴霧液。該噴霧液，經由軟管泵，得以從貯槽被運送(攪動)到噴嘴。
造粒乾燥期間，採取產品試樣，使這一過程能夠更好地被判斷。顆粒分析之進行，係使用光學圖像評估系統(Camsizer-Retsch)。對於樣品之光學評估係經由萘司AXIO顯微鏡執行。
該試驗，於沒有客戶之情況下進行。在附件中之重要製程參數之趨勢曲線係描述試驗條件。該分析及顯微鏡圖片闡明其結果。
試驗001和002顯示於圖1，試驗003和004顯示於圖2。
V003-15/15-080/001
對於第一實驗，取1000克脫脂奶粉作為初始原料。使用Ultra-Turrax攪拌器以3000轉/分，攪拌兩分鐘，使噴霧液得以噴灑。1000克噴霧液被施加到脫脂奶粉。進行攪拌同時，黃色奶油物料沉積在表面上。而此實驗可以繼續進行，沒有進一步之問題。
V003-15/15-080/002
在第二實驗中，取1000克Cellets 200，並開始噴塗。其再次以1000克噴霧液施加。
V003-15/15-080/003
在第三實驗中，進行噴霧乾燥。安裝新產品過濾器並在無模板物質下，啟動噴灑。所得乾燥產物在實驗結束後從該容器壁和過濾器取下。已噴射1600克噴霧液。
V003-15/15-080/004
在第四實驗中，取500克乳糖。不同於先前之實驗，該噴霧液於連續攪拌被
加熱至35℃。如所預期，黃色奶油物料分解，並形成一均勻噴霧液。1127克被噴灑到乳糖。該試驗得到之粒徑達到d50=178.6μm。
如果呈現一合適之初始填料，所述之噴霧造粒乾燥係為相當可行。
合適之載體材料為奶粉、乳糖和Cellets，以進行測試。
而其他載體材料是可設想和具有其適用性。圖4至7顯示出個別塗層之載體材料。
噴霧液加熱到35℃，以便實現產品之均勻性。
無模板材料之啟動，在未來亦具可能性。其必須在開始過程時，被中斷數次。乾物質形成，隨後從容器壁刮下，使流化床漸漸形成。執行此類實驗，提供約500克乾物質之噴霧溶液。
圖8顯示以所裝備之乾燥形式之益生菌對巨噬細胞刺激試驗，其具有之說明。該研究在一標準化之巨噬細胞刺激試驗下，進行乾燥益生菌對巨噬細胞活性之效果。為此目的，三種不同之血液樣品被測試，其顯示於圖9至11。由TNF-α之滴定測量，不約而同地，所有血液樣品顯示其巨噬細胞活性顯著。因此可以認為，該乾燥質地益生菌，發揮高生物活性免疫調節作用。
一般性過程或程序上方法，係由培養物(混合物)之發酵及隨後之對流乾燥之組合所組成，用以製備一穩定或固定長期穩定之固體形式。其乾燥產物可進行不同之調節。
該過程之工程解決方案意在體現一衛生安全之過程，譬如
一切都可以在此進行封裝(GMP環境係容易實現)。此外，可容易進行過程控制。由於同時具能源需求低，與最佳之產品安全性，其可達成一具有成本效益，之用於生產含GcMAF配方之乾燥劑型之方法。
熱對流乾燥可以例如，經由一流化床、噴流床或噴霧乾燥得以實現，其得以接觸式乾燥替代。然而，此情況下，可無此方式定義之流程管理。冷凍乾燥具有未定義之產品結構和高處理成本費用之不利性。
所有本文所述之特徵，不論個別地和彼此之任意組合，為本發明所必要。
Claims (18)
- 一種生產含GcMAF配方之乾燥劑型之方法，其特徵為- 將菌原培養物加入到牛奶，以便產生一發酵批料，然後在牛奶裡進行發酵，及- 隨後將發酵產物經由對流乾燥。
- 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其特徵為，靜置該發酵批料2天。
- 根據申請專利範圍第2項所述之方法，其特徵為，在37℃恆溫下，存放該發酵批料2天。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述之方法，其特徵為，該發酵產物，在對流乾燥之前加熱。
- 根據申請專利範圍第4項所述之方法，其特徵為，對流乾燥之前，將該發酵產物加熱到35℃。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述之方法，其特徵為，將發酵產物噴灑在載體材料上。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述之方法，其特徵為，該發酵批料富含維生素D3。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述之方法，其特徵為，該發酵批料富含初乳。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述之方法，其特徵為，該發酵批料富含油酸。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述之方法，其特徵為，在燻蒸下進行 發酵。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述之方法，其特徵為，在攪拌下進行發酵。
- 根據申請專利範圍第11項所述之方法，其特徵為，在持續性之攪拌下進行發酵。
- 根據前述申請專利範圍中任一項所述之方法，其特徵為，將該含GcMAF配方之乾燥劑型，進行塗層
- 一種生產含GcMAF配方之乾燥劑型之裝置，其特徵為- 該裝置具有至少一用於發酵過程之反應器，及- 該裝置具有至少一對流乾燥裝置。
- 根據申請專利範圍第14項所述之裝置，其特徵為，該至少一用於發酵過程之反應器可被燻蒸。
- 根據申請專利範圍第14項或第15項所述之裝置，其特徵為，該至少一用於發酵過程之反應器具有攪拌器。
- 根據申請專利範圍第14項至第16項所述之裝置，其特徵為，該至少一用於發酵過程之反應器係為可溫度控制。
- 根據申請專利範圍第14項至第17項所述之裝置，其特徵為，該至少一對流乾燥裝置為流體化裝置，特別為流化床、一噴流床或一噴霧造粒之形式。
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