TW201700098A - 治療ｂ型肝炎病毒的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於藉由投與KDM5抑制劑治療B型肝炎病毒之新穎方法。

Description

治療B型肝炎病毒的方法
本發明係關於藉由投與KDM5抑制劑治療B型肝炎病毒之新穎方法。
B型肝炎病毒(HBV)係屬於肝去氧核糖核酸病毒科(Hepadnaviridae)家族之包膜DNA病毒(enveloped DNA virus)。HBV被歸類為十種基因型(A至J)，其等影響不同程度的疾病嚴重性、發展肝細胞癌(HCC)之風險及對干擾素-α(IFN-α療法)之反應。在宿主細胞之細胞核中，HBV之部分雙股鬆弛環狀DNA(rcDNA)基因組轉化成共價閉合環狀DNA(cccDNA)，其呈核小體結合之袖珍染色體形式存在。後者為產生新穎前基因組病毒RNA之未來病毒RNA轉錄提供模板及為HBV蛋白(包括分泌之HBV s-及e-抗原)提供mRNA。(Zeisel MB等人，Gut 2015；0：1-13.doi：10.1136/gutjnl-2014-308943)。
目前基於核苷之HBV療法阻止前基因組HBV RNA逆轉錄成全功能HBV rcDNA使得新穎cccDNA不再形成。理論上，cccDNA之單一拷貝可再活化全感染。(Zeisel MB等人，Gut 2015；0：1-13.doi：10.1136/gutjnl-2014-308943)。然而，當前核苷抗病毒劑對來自治療前期間之現存HBV cccDNA無影響。對HBV cccDNA之持久性及轉錄活性知之甚少，但很可能由宿主表觀遺傳因子調節。
全世界超過2.40億個體受B型肝炎病毒(HBV)慢性感染。用於經 感染之個體之治療包括IFN-α、聚乙二醇化(PEG)-IFN-α及核苷類似物，然而低持續病毒學反應(sustained virological response)(SVR)速率及不利影響使得大部分病患需長期治療。就此等大多數個體而言，無法治癒。僅一些達成HBV表面抗原(HBsAg)血清轉化現象，其當HBsAg特異性抗體之數量超過HBsAg之數量時。(Zeisel MB等人，Gut 2015；0：1-13.doi：10.1136/gutjnl-2014-308943)。
因此，需要治療HBV感染之組合物及方法。本發明解決此等及其他需求。
本發明提供用於治療HBV之新穎方法。本發明之一特定實施例提供一種治療HBV的方法，該方法包括向感染HBV之病患投與KDM5抑制劑。在另一實施例中，該治療HBV的方法包括向該病患每日一次投與KDM5抑制劑。在另一實施例中，該治療HBV的方法包括以脈衝給藥方案投與KDM5抑制劑。
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑抑制KDM5之至少2種同功型，其等選自由KDM5a、KDM5b、KDM5c及KDM5d組成之群。在本發明之其他實施例中，該KDM5抑制劑抑制KDM5之至少3種同功型，其等選自由KDM5a、KDM5b、KDM5c及KDM5d組成之群。在本發明之另一實施例中，該KDM5抑制劑抑制KDM5之4種同功型，其等選自由KDM5a、KDM5b、KDM5c及KDM5d組成之群。
在本發明之一些實施例中，該治療HBV的方法進一步包括投與額外治療劑。在一些實施例中，該額外治療劑係與該KDM5抑制劑分開投與。在其他實施例中，該額外治療劑係與該KDM5抑制劑組合投與。額外治療劑之非詳盡清單包括阿德福韋(adefovir)、富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)、恩替卡韋(entecavir)、干擾素、 拉米夫定(lamivudine)及汰比夫定(telbivudine)。
在本發明之一些實施例中，該治療HBV的方法包括投與KDM5抑制劑及替諾福韋酯(tenofovir disoproxil)。在一些實施例中，該替諾福韋酯可為富馬酸替諾福韋酯、磷酸替諾福韋酯或琥珀酸替諾福韋酯。通常，該替諾福韋酯係富馬酸替諾福韋酯。在一些實施例中，該KDM5抑制劑及替諾福韋酯係分開投與。在其他實施例中，該KDM5抑制劑及替諾福韋酯係組合投與。在此等實施例之任何一項中，該KDM5抑制劑可為具有以下結構之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之一些實施例中，該治療HBV的方法包括投與KDM5抑制劑及替諾福韋艾拉酚胺。在一些實施例中，該替諾福韋艾拉酚胺可為單富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺。通常，該替諾福韋艾拉酚胺係半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺。在一些實施例中，該KDM5抑制劑及替諾福韋艾拉酚胺係分開投與。在其他實施例中，該KDM5抑制劑及替諾福韋艾拉酚胺係組合投與。在此等實施例之任何一項中，該KDM5抑制劑可為具有以下結構之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。在本發明之一些實施例中，該治療HBV的方法包括投與KDM5抑制劑及TLR8抑制劑。在一些實施例中，該KDM5抑制劑及TLR8抑制劑係分開投與。在其他實施例中，該 KDM5抑制劑及TLR8抑制劑係組合投與。在此等實施例之任何一項中，該KDM5抑制劑可為具有以下結構之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係siRNA。在一些實施例中，該siRNA包含具有SEQ ID NO.1之核酸或與SEQ ID NO.1具有至少90%一致性之核酸。
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係siRNA。在一些實施例中，該siRNA包含具有SEQ ID NO.2之核酸或與SEQ ID NO.2具有至少90%一致性之核酸。
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係siRNA。在一些實施例中，該siRNA包含具有SEQ ID NO.3之核酸或與SEQ ID NO.3具有至少90%一致性之核酸。
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係siRNA。在一些實施例中，該siRNA包含具有SEQ ID NO.4之核酸或與SEQ ID NO.4具有至少90%一致性之核酸。
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係siRNA。在一些實施例中，該siRNA包含具有SEQ ID NO.5之核酸或與SEQ ID NO.5具有至少90%一致性之核酸。
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係siRNA。在一些實施例中，該siRNA包含具有SEQ ID NO.6之核酸或與SEQ ID NO.6具有至少90%一致性之核酸。
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係siRNA。在一些實 施例中，該siRNA包含具有SEQ ID NO.7之核酸或與SEQ ID NO.7具有至少90%一致性之核酸。
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係siRNA。在一些實施例中，該siRNA包含具有SEQ ID NO.8之核酸或與SEQ ID NO.8具有至少90%一致性之核酸。
在其他實施例中，該KDM5抑制劑係式Ia化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
在其他實施例中，該KDM5抑制劑係式Ia2化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
在其他實施例中，該KDM5抑制劑係式Ib化合物： 式Ib
或其醫藥上可接受之鹽。
在其他實施例中，該KDM5抑制劑係式Ib2化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
在其他實施例中，該KDM5抑制劑係式IIb2化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
在其他實施例中，該KDM5抑制劑係式Ib3化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，式Ib3具有式Ib3a之結構：
或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，式Ib3具有式Ib3b之結構：
或其醫藥上可接受之鹽。
在其他實施例中，該KDM5抑制劑係式IIb3化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
在其他實施例中，該KDM5抑制劑係式Ib4化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
在其他實施例中，該KDM5抑制劑係式Ib5化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
在其他實施例中，該KDM5抑制劑係式IIb5化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
在其他實施例中，該KDM5抑制劑係式Ib6化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，式Ib6具有式IIb6之結構：
或其醫藥上可接受之鹽。
在其他實施例中，該KDM5抑制劑係式Ic化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係式Ic2化合物： 式Ic2
或其醫藥上可接受之鹽。
除非另有規定，否則本文使用之所有技術及科技術語具有與一般技術者通常瞭解之含義相同之含義。必須指出如本文及在隨附申請專利範圍中使用，除非內文另有明確規定，否則單數形式「一個」、「一種」及「該」包括複數個指示物。因此，例如，「該化合物」之提及包括複數個此化合物及「該分析」之提及包括一或多個分析及其熟習此項技術者已知的等效物等等之提及。
在化學基團之前或之後之短劃為方便起見；化學基團可經繪示具有或不具有一或多個短劃而不失去其等一般含義。
虛線指示可選鍵。在識別多個取代基基團之情況下，連接點係在末端取代基處(例如，就「烷基胺基羰基」而言，該連接點係在羰基取代基處)。
前綴「Cx-y」指示下列基團具有x(例如，1)至y(例如，6)個碳原子，其等中之一或多者(在某些基團(例如，雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基等)中)可經一或多個雜原子或雜原子基團置換。例如，「C1-6烷基」指示該烷基具有1至6個碳原子。同樣地，術語「x至y員」環(其中x及y係數值範圍，諸如「3至12員雜環基」)係指含有x至y個原子(例如，3至12個)之環，其中多達一半可為雜原子(諸如N、O、S、P)且剩餘之原子係碳。
另外，某些常用替代化學名稱可使用或可不使用。例如，二價基團(諸如二價「烷基」基團、二價「芳基」基團等)亦可分別稱為「伸烷基(alkylene)」基團或「伸烷基(alkylenyl)」基團，或烷基基(alkylyl)基團，「伸芳基(arylene)」基團或「伸芳基(arylenyl)」基團，或芳基基(arylyl)基團。
定義
術語「脂族」或「」脂族基團」係指可為直鏈(即，未分支鏈)、分支鏈或環(包括稠合、橋接及螺稠合多環)及可為完全飽和或可含有一或多個不飽和單元(但其非芳族)之烴部分。除非另有規定，否則脂族基團含有1至6個碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1至4個碳原子，及在又其他實施例中脂族基團含有1至3個碳原子。合適之脂族基團包括(但不限於)直鏈或分支鏈烷基、烯基及炔基，及其混成體，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
「烯基」係指僅由碳原子及氫原子組成，含有至少一個碳碳雙鍵且具有二至十二個碳原子之直鏈或分支烴鏈基團。在某些實施例中，烯基包含二至八個碳原子。在其他實施例中，烯基包含二至四個碳原子。該烯基藉由單鍵連接至該分子之剩餘部分，例如，乙烯基(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及類似物。除非本說明書中另有明確說明，否則烯基係視需要經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tRa(其中t係1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)，其中各Ra獨立地係氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指將該分子之剩餘部分連接至一基團，僅由碳及氫組成，含有至少一個碳碳雙鍵且具有二至十二個碳原子之直鏈或分支二價烴鏈，例如，伸乙烯基、伸丙烯基、伸正丁烯基及類似物。該伸烯基鏈通過雙鍵或單鍵連接至該分子之剩餘部分及 通過雙鍵或單鍵連接至該基團。該伸烯基鏈連接至該分子之剩餘部分及連接至該基團之連接點可通過該鏈內之一個碳原子或任何兩個碳原子。除非本說明書中另有明確說明，否則伸烯基鏈係視需要經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tRa(其中t係1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)，其中各Ra獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視需要經一或多個鹵基基團取代)、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基且除非另有指示，否則其中該等上文取代基中之各者未經取代。
如本文使用之術語「烷氧基」係指「烷基-O」基團，其中烷基係如本文中定義。
「烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成，不含有不飽和性，具有一至十五個碳原子之直鏈或分支烴鏈基團(例如，C1-15烷基)。在某些實施例中，烷基包含一至十三個碳原子(例如，C1-13烷基)。在某些實施例中，烷基包含一至八個碳原子(例如，C1-8烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至五個碳原子(例如，C1-5烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至四個碳原子(例如，C1-4烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至三個碳原子(例如，C1-3烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至兩個碳原子(例如，C1-2烷基)。在其他實施例中，烷基包含一個碳原子(例如，C1烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至十五個碳原子(例如，C5-15烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至八個碳原子(例如，C5-8烷基)。在其他實施例中，烷基包含二至五個碳原子(例如，C2-5烷基)。在其他實施例中，烷基包含二至十個碳原子(例如， C2-10烷基)。在其他實施例中，烷基包含三至五個碳原子(例如，C3-5烷基)。在其他實施例中，該烷基係選自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(第二丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、1-戊基(正戊基)。該烷基係藉由單鍵連接至該分子之剩餘部分。除非本說明書中另有明確說明，否則烷基係視需要經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tRa(其中t係1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)，其中各Ra獨立地係氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指將該分子之剩餘部分連接至基團，僅由碳及氫組成，不含有不飽和性且具有一至十二個碳原子之直鏈或分支二價烴鏈，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及類似物。該伸烷基鏈係通過單鍵連接至該分子之剩餘部分及通過單鍵連接至基團。該伸烷基鏈連接至該分子之剩餘部分及連接至該基團之連接點可通過該伸烷基鏈中之一個碳原子或該鏈內之任何兩個碳。在某些實施例中，伸烷基包含一至八個碳原子(例如，C1-8伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至五個碳原子(例如，C1-5伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至四個碳原子(例如，C1-4伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至三個碳原子(例如，C1-3伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至兩個碳原子(例如，C1-2伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一個碳原子(例如，C1伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含五至八個碳原子(例如，C5-8伸烷基)。在其他實施 例中，伸烷基包含二至五個碳原子(例如，C2-5伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含三至五個碳原子(例如，C3-5伸烷基)。除非本說明書中另有明確說明，否則伸烷基鏈係視需要經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tRa(其中t係1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)，其中各Ra獨立地係氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「炔基」係指僅由碳原子及氫原子組成，含有至少一個碳碳叁鍵，具有二至十二個碳原子之直鏈或分支烴鏈基團。在某些實施例中，炔基包含二至八個碳原子。在其他實施例中，炔基具有二至四個碳原子。該炔基係藉由單鍵連接至該分子之剩餘部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及類似物。除非本說明書中另有明確說明，否則炔基係視需要經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tRa(其中t係1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)，其中各Ra獨立地係氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語「伸炔基」係指雙基(-炔基-)。
如本文使用之術語「胺」係指一級胺(R-NH2，R≠H)、二級胺(R2-NH，R2≠H)及三級胺(R3-N，R≠H)。經取代之胺旨在意謂其中該 等氫原子中之至少一者已經取代基置換之胺。
「胺基」係指-NH2基團。
「芳烯基」係指具有式-Rd-芳基之基團，其中Rd係如本文定義之伸烯基鏈。該芳烯基基團之芳基部分係如本文針對芳基所描述般視需要經取代。該芳烯基基團之伸烯基鏈部分係如本文針對伸烯基所定義般視需要經取代。
「芳烷氧基」係指通過氧原子結合之具有式-O-Rc-芳基之基團，其中Rc係如本文定義之伸烷基鏈，例如，亞甲基、伸乙基及類似物。該芳烷基基團之伸烷基鏈部分係如本文針對伸烷基鏈所描述般視需要經取代。該芳烷基基團之芳基部分係如本文針對芳基所描述般視需要經取代。
「芳烷基」係指具有式-Rc-芳基之基團，其中Rc係如本文定義之伸烷基鏈，例如，亞甲基、伸乙基及類似物。該芳烷基基團之伸烷基鏈部分係如本文針對伸烷基鏈所描述般視需要經取代。該芳烷基基團之芳基部分係如本文針對芳基所描述般視需要經取代。
「芳炔基」係指具有式-Re-芳基之基團，其中Re係如本文定義之伸炔基鏈。該芳炔基基團之芳基部分係如本文針對芳基所描述般視需要經取代。該芳炔基基團之伸炔基鏈部分係如本文針對伸炔基鏈所定義般視需要經取代。
「芳基」係指藉由自環碳原子移除氫原子而衍生自芳族單環或多環烴環系統之基團。該芳族單環或多環烴環系統含有來自五至八個碳原子之僅氫及碳，其中該環系統中之至少一個環完全不飽和，即，根據Hiickel理論其含有環狀非定域(4n+2)π-電子系統。衍生芳基之環系統包括(但不限於)基團諸如苯、茀、茚烷、茚、四氫化萘及萘。除非本說明書中另有明確說明，否則術語「芳基」或前綴「芳」(諸如「芳烷基」中之芳)意謂包括視需要經一或多個獨立選自以下之取代 基取代之芳基基團：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、氰基、硝基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之芳烯基、視需要經取代之芳炔基、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之碳環基烷基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之雜環基烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(2a)S(O)tRa(其中t係1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t係1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t係1或2)及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)，其中各Ra獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視需要經一或多個鹵基基團取代)、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，各Rb獨立地係直接鍵或直鏈或分支伸烷基或伸烯基鏈，及Rc係直鏈或分支伸烷基或伸烯基鏈，且除非另有指示，否則其中上述取代基中之各者未經取代。
術語「伸芳基」係指雙基(-芳基-)。
如本文使用，「直接鍵」或「共價鍵」係指單鍵、雙鍵或叁鍵。在某些實施例中，「直接鍵」或「共價鍵」係指單鍵。
如本文使用之術語「胺甲醯基」係指「H2N(C=O)-」基團。
「碳環基」係指僅由碳原子及氫原子組成之穩定型非芳族單環或多環烴基，其可包括稠合環或橋接環系統，具有三至十五個碳原子。在某些實施例中，碳環基包含三至十個碳原子。在其他實施例中，碳環基包含五至七個碳原子。該碳環基係藉由單鍵連接至該分子之剩餘部分。碳環基可為飽和(即，僅含有單一C-C鍵)或不飽和(即，含有一或多個雙鍵或叁鍵)。完全飽和之碳環基基團亦稱為「環烷基」。單環環烷基之實例包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基及環辛基。不飽和碳環基亦稱為「環烯基」。單環環烯基之實例包括(例如)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。多環碳環基基團包括(例如)金剛烷基、降冰片基(即，雙環[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、萘烷基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基及類似物。除非本說明書中另有明確說明，否則術語「碳環基」意謂包括視需要經一或多個獨立選自以下之取代基取代之碳環基基團：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之芳烯基、視需要經取代之芳炔基、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之碳環基烷基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之雜環基烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t係1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t係1或2)及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)，其中各Ra獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，各Rb獨立地係直接鍵或直鏈或分支伸烷基或伸烯基鏈，及Rc係直鏈或分支伸烷基或伸烯基鏈，且除非另有指示，否則其中上文取代基中之各者未經取代。
術語「脂環族」、「碳環」、「碳環基」、「碳環之」或「碳環形」(單獨使用或作為較大部分之一部分使用)係指具有3至10個成員之飽和或部分不飽和環脂族單環或雙環環系統，如本文描述，其中該脂族環系統係如本文定義及如本文描述視需要經取代。環脂族基團包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基及環辛二烯基。在一些實 施例中，該環烷基具有3至6個碳。術語「脂環族」、「碳環」、「碳環基」、「碳環之」或「碳環形」亦包括稠合至一或多個芳族或非芳族環(諸如十氫萘基、四氫萘基、萘烷或雙環[2.2.2]辛烷)之脂族環，其中該基團或連接點在脂族環上。
「碳環基烷氧基」係指通過氧原子結合之具有式-O-Rc-碳環基之基團，其中Rc係如本文定義之伸烷基鏈。該伸烷基鏈及該碳環基基團係如本文定義視需要經取代。
「碳環基烷基」係指具有式-Rc-碳環基之基團，其中Rc係如本文定義之伸烷基鏈。該伸烷基鏈及該碳環基基團係如本文定義視需要經取代。
「C-雜環基」或「C-連接之雜環基」係指如本文定義之雜環基基團，其含有至少一個雜原子且其中該雜環基基團連接至該分子之剩餘部分之連接點係通過雜環基基團中之碳原子。C-雜環基基團係如本文針對雜環基基團所描述般視需要經取代。此C-雜環基基團之實例包括(但不限於)2-嗎啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯啶基及類似物。
「C-雜芳基」係指如本文定義之雜芳基基團且其中該雜芳基基團連接至該分子之剩餘部分之連接點係通過雜芳基基團中之碳原子。C-雜芳基基團係如本文針對雜芳基基團所描述般視需要經取代。
「氰基」係指-CN基團。
如本文使用之術語「環烷基」係指環狀烷基，其較佳含有三至十個碳原子(C3-10-環烷基)，諸如三至八個碳原子(C3-8-環烷基)，較佳三至六個碳原子(C3-6-環烷基)，其包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。此外，如本文使用之術語「環烷基」亦可包括多環基團，諸如(例如)雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.1]庚烷基、萘烷基及金剛烷基。
術語「伸環烷基」係指雙基(-環烷基-)。
羧酸基團(特定言之，吡啶羧酸)之酯之例示性實例係C1-6烷基酯，例如，甲基酯、乙基酯、2-丙基酯、苯基酯、2-胺基乙基酯等，其包括(5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯、4-甲氧基苯基酯、2-(乙氧基羰基)苯基酯、{4-[(乙氧基羰基)(甲基)胺基]苯基}甲基酯、2-(二甲基胺基)乙基酯、3-(二甲基胺基)丙基酯、[(乙氧基羰基)胺基]苯基甲基酯、2,6-二甲氧基苯基酯、2,6-二甲基苯基酯、4-第三丁基苯基酯、4-側氧基戊-2-基酯、4-(三氟乙醯胺基)丁-2-基酯、4-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)丁-2-基酯、5-(三氟乙醯胺基)戊-1-烯-3-基酯、5-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)戊-1-烯-3-基酯、1,3-雙(十六醯基氧基)丙-2-基酯、2,3-雙(十六醯基氧基)丙基酯、4-側氧基-4-(丙-2-基氧基)-1-(三氟乙醯胺基)丁-2-基酯、1-側氧基-1-(丁-2-基氧基)-5-(三氟乙醯胺基)戊-3-基酯、2,2,2-三氟乙基酯、2,6-雙(丙-2-基氧基)苯基酯、2-氟乙基酯、2,2-二氟乙基酯等。
「氟烷基」係指如本文定義之烷基基團，其經一或多個如本文定義之氟基團取代，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及類似物。該氟烷基基團之烷基部分可如本文針對烷基所定義般視需要經取代。
術語「幾何異構物」係指烯烴雙鍵之E或Z型幾何異構物{例如，順式或反式)。術語「位置異構物」係指圍繞中心環之結構異構物，諸如圍繞苯環之鄰-、間-及對-異構物。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘取代基。
「雜芳基」係指衍生自3員至18員芳族環基團之基團，其包含二至十七個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子。如本文使用，該雜芳基基團可為單環、二環、三環或四環環系統，其中該環系統中之至少一個環係完全不飽和，即，根據Huckel理論其含有環狀非定域 (4n+2)π-電子系統。雜芳基包括稠合或橋接環系統。該雜芳基基團中之該(等)雜原子視需要經氧化。一或多個氮原子(若存在)視需要經季銨化。該雜芳基係通過該(等)環之任何原子連接至該分子之剩餘部分。雜芳基之實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[¾][1,4]二氧呯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、環戊并[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h]噌啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚并[1,2-c]噠嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]噠嗪基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲嗪基、異噁唑基、5,8-甲橋-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]唑唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、酚嗪基、吩噻嗪基、酚噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5.6.7.8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6.7.8.9-四氫-5H-環庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5-c]噠嗪基、噻唑 基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基及噻吩基(即，噻吩基(thienyl))。除非本說明書中另有明確說明，否則術語「雜芳基」意謂包括如本文定義之雜芳基基團，其等視需要經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之芳烯基、視需要經取代之芳炔基、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之碳環基烷基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之雜環基烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t係1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t係1或2)及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)，其中各Ra獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，各Rb獨立地係直接鍵或直鏈或分支伸烷基或伸烯基鏈，及Rc係直鏈或分支伸烷基或伸烯基鏈，且除非另有指示，否則其中上文取代基中之各者未經取代。
「雜芳基烷氧基」係指通過氧原子結合之具有式-O-Rc-雜芳基之基團，其中Rc係如本文定義之伸烷基鏈。若該雜芳基係含有氮之雜芳基，則該雜芳基在該氮原子處視需要結合至該烷基基團。該雜芳基烷氧基基團之伸烷基鏈係如本文針對伸烷基鏈所定義般視需要經取代。該雜芳基烷氧基基團之雜芳基部分係如本文針對雜芳基基團所定義般視需要經取代。
「雜芳基烷基」係指具有式-Rc-雜芳基之基團，其中Rc係如本文 定義之伸烷基鏈。若該雜芳基係含有氮之雜芳基，則該雜芳基在該氮原子處視需要結合至該烷基基團。該雜芳基烷基基團之伸烷基鏈係如本文針對伸烷基鏈所定義般視需要經取代。該雜芳基烷基基團之雜芳基部分係如本文針對雜芳基基團所定義般視需要經取代。
術語「伸雜芳基」係指雙基(-雜芳基-)。
術語「雜原子」意謂以下各物中之一或多者：氧、硫、氮、磷或矽(包括，氧、硫、氮、磷或矽之任何氧化型；任何鹼性氮之季銨化型；或雜環系環之可取代之氮，例如N(如於3,4-二氫-2H-吡咯基中)；NH(如於吡咯啶基中)或NR+(如於N-經取代之吡咯啶基中))。
「雜環基」係指穩定型3員至18員非芳族環基團，其包含二至十二個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子。除非本說明書中另有明確說明，否則該雜環基基團係單環、二環、三環或四環系統，其可包括稠合或橋接環系統。該雜環基基團中之雜原子可視需要經氧化。一或多個氮原子(若存在)視需要經季銨化。該雜環基基團係部分或完全飽和。該雜環基可通過該(等)環之任何原子結合至該分子之剩餘部分。此雜環基基團之實例包括(但不限於)二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基(dithianyl)、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基(piperidonyl)、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫嗎啉基及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。除非本說明書中另有明確說明，否則術語「雜環基」意謂包括如本文定義之視需要經一或多個選自以下之取代基取代之雜環基基團：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之芳烯基、視需要經 取代之芳炔基、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之碳環基烷基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之雜環基烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t係1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t係1或2)及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)，其中各Ra獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，各Rb獨立地係直接鍵或直鏈或分支伸烷基或伸烯基鏈，及Rc係直鏈或分支伸烷基或伸烯基鏈，且除非另有指示，否則其中上文取代基中之各者未經取代。
「雜環基烷氧基」係指通過式氧原子結合之具有-O-Rc-雜環基之基團，其中Rc係如本文定義之伸烷基鏈。若該雜環基係含有氮之雜環基，則該雜環基在該氮原子處視需要結合至該烷基基團。該雜環基烷氧基基團之伸烷基鏈係如本文針對伸烷基鏈所定義般視需要經取代。該雜環基烷氧基基團之雜環基部分係如本文針對雜環基基團所定義般視需要經取代。
「雜環基烷基」係指具有式-Rc-雜環基之基團，其中Rc係如本文定義之伸烷基鏈。若該雜環基係含有氮之雜環基，則該雜環基在該氮原子處視需要結合至該烷基基團。該雜環基烷基基團之伸烷基鏈係如本文針對伸烷基鏈所定義般視需要經取代。該雜環基烷基基團之雜環基部分係如本文針對雜環基基團所定義般視需要經取代。
相應地，術語「伸雜環基」意謂相應之雙基(-雜環基-)。
「肼基」係指=N-NH2基團。
如本文使用之術語「羥基烷基」係指烷基(如本文定義)，其烷基 經羥基取代一或多次。經基烷基基團之實例包括HO-CH2-、HO-CH2-CH2-及CH3-CH(OH)-。
「亞胺基」係指=N-H基團。
異構物
式Ia、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物可呈幾何異構物(即，順式-反式異構物)、光學異構物或立體異構物諸如非鏡像異構物及互變異構物之形式存在。因此，應暸解式Ia、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物之定義包括各及每一對應於結構式之個別異構物；式Ia、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2，包括順式-反式異構物、立體異構物及互變異構物，及此等之外消旋混合物及其醫藥上可接受之鹽。因此，式Ia、Ia2、Ib 、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物之定義亦旨在包含化學結構之呈任何比率之所有R-及S-異構物，例如富含(即，鏡像異構物過量或非鏡像異構物過量)可能之異構物中之一者及其他異構物對應較小比率。非鏡像異構物(即，非可重疊立體化學異構物)可藉由習知方式諸如層析法、蒸餾、結晶或昇華分離。光學異構物可藉由根據習知方法解析外消旋混合物獲得，例如藉由光學活性酸或鹼之處理以形成非鏡像異構鹽。適當之酸之實例包括(但不限於)酒石酸、雙乙醯酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸。非鏡像異構物之混合物可藉由結晶，接著自此等鹽釋放光學活性鹼而分離。用於分離光學異構物之替代方法包括使用經最佳化選擇以最大化分離鏡像異構物之對掌性層析法管柱。又另一可獲得之方法涉及藉由使式Ia、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物與呈活化形式之光學純酸或光學純異氰酸鹽反應以合成共價非鏡像異構性分子。經合成之非鏡像異構物可藉由習知方式(諸如層析 法、蒸餾、結晶或昇華)分離，且然後經水解以獲得光學純化合物。式Ia、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2之光學活性化合物可同樣藉由利用光學活性初始材料及/或藉由利用對掌性觸媒獲得。此等異構物可呈游離酸、游離鹼、酯或鹽之形式。對掌性分離技術之實例揭示於G.Subramanian,Wiley-VCH之Chiral Separation Techniques,A Practical Approach，第2版，2001中。
式Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、IIb5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物可呈幾何異構物(即，順式-反式異構物)、光學異構物或立體異構物諸如非鏡像異構物及互變異構物之形式存在。因此，應暸解式Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、IIb5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物之定義包括各及每一對應於結構式之個別異構物；式Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、IIb5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2，包括順式-反式異構物、立體異構物及互變異構物，及此等之外消旋混合物及其醫藥上可接受之鹽。因此，式Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、IIb5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物合物之定義亦旨在包含化學結構之呈任何比率之所有R-及S-異構物，例如富含(即，鏡像異構物過量或非鏡像異構物過量)可能之異構物中之一者及及其他異構物對應較小比率。非鏡像異構物(即，非可重疊立體化學異構物)可藉由習知方式(諸如層析法、蒸餾、結晶或昇華)分離。光學異構物可藉由根據習知方法解析外消旋混合物獲得，例如藉由光學活性酸或鹼之處理以形成非鏡像異構性鹽。適當之酸之實例包括(但不限於)酒石酸、雙乙醯酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸。非鏡像異構物之混合物可藉由結晶，接著自此等鹽釋放光學活性鹼而分離。用於分離光學異構物之替代方法包括使用經最佳化選擇以最大化分離鏡像異構物之對掌性層析法管柱。又另一可獲得之方法涉及藉由使式Ia、Ia1、 Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、IIb5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物與呈活化形式之光學純酸或光學純異氰酸鹽反應以合成共價非鏡像異構性分子。經合成之非鏡像異構物可藉由習知方式(諸如層析法、蒸餾、結晶或昇華)分離，且然後經水解以獲得光學純化合物。式Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、IIb5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2之光學活性化合物可同樣藉由利用光學活性初始材料及/或藉由利用對掌性觸媒獲得。此等異構物可呈游離酸、游離鹼、酯或鹽之形式。對掌性分離技術之實例係揭示於G.Subramanian,Wiley-VCH之Chiral Separation Techniques,A Practical Approach，第2版，2001中。
「N-雜環基」或「N-連接之雜環基」係指如本文定義之雜環基基團，其含有至少一個氮且其中該雜環基基團連接至該分子之剩餘部分之連接點係通過雜環基基團中之氮原子。N-雜環基基團係如本文針對雜環基基團所描述般視需要經取代。此N-雜環基基團之實例包括(但不限於)1-嗎啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基及咪唑啶基。
「N-雜芳基」係指如本文定義之雜芳基基團，其含有至少一個氮且其中該雜芳基基團連接至該分子之剩餘部分之連接點係通過雜環基基團中之氮原子。N-雜芳基基團係如本文針對雜芳基基團所描述般視需要經取代。
「硝基」係指-NO2基團。
「可選」或「視需要」意謂隨後描述之事件或情況可發生或可不發生且該描述包括當該事件或情況發生時之實例及當該事件或情況不發生時之實例。例如，「視需要經取代之芳基」意謂該芳基基團可經取代或可未經取代且該描述包括經取代之芳基基團及不具有取代之芳基基團。
「氧雜」或「氧基」係指-O-基團。
「肟基」係指=N-OH基團。
「側氧基」係指=O基團。
如本文使用，術語「部分不飽和」係指在環原子間包括至少一個雙鍵或叁鍵但非芳族之環部分。如本文定義，術語「部分不飽和」旨在包含具有多個不飽和位點之環，但非旨在包括芳基或雜芳基部分。
本發明化合物中之任何一者可呈醫藥上可接受之鹽之形式提供。
式Ia、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物可呈醫藥上可接受之鹽之形式提供。「醫藥上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽。本文描述之經取代之吡唑基吡啶衍生化合物中之任何一者之醫藥上可接受之鹽旨在包含任何及所有醫藥上合適之鹽形式。本文描述之化合物之較佳醫藥上可接受之鹽係醫藥上可接受之酸加成鹽及醫藥上可接受之鹼加成鹽。
式Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、IIb5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物可呈醫藥上可接受之鹽之形式提供。「醫藥上可接受之鹽」包括酸及鹼加成鹽。本文描述之經取代之吡唑基吡啶衍生化合物之任何一者之醫藥上可接受之鹽旨在包含任何及所有醫藥上合適之鹽形式。本文描述之化合物之較佳醫藥上可接受之鹽係醫藥上可接受之酸加成鹽及醫藥上可接受之鹼加成鹽。「醫藥上可接受之酸加成鹽」係指彼等保留該等游離鹼之生物效應及性質之鹽，其等並非生物學上或其他方面所不期望，且其等係與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等無機酸形成。亦包括與諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、鏈烷雙酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等有機酸形成之鹽且包括例如乙酸、三 氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似物。例示性鹽因此包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、辛二酸琥珀酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、酞酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽及類似物。亦涵蓋胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽、葡萄糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(參見，例如，Berge S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」，Journal of Pharmaceutical Science,66：1-19(1997)，其以全文引用之方式併入本文中)。鹼性化合物之酸加成鹽可藉由根據熟習此相關技藝之人士熟知之方法及技術使游離鹼形式與足量所需酸接觸以產生鹽來製備。
「醫藥上可接受之鹼加成鹽」係指彼等保留該等游離酸之生物效應及性質之鹽，其等不可為生物上或其他方面所不期望者。此等鹽係由在該游離酸中添加無機鹼或有機鹼所製成。醫藥上可接受之鹼加成鹽可與金屬或胺諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺形成。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽及類似物。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然生成之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂之鹽，例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、伸 乙基二苯胺、N-甲基還原葡糖胺、葡萄糖胺、甲基還原葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺樹脂及類似物。參見Berge等人，同上。
「前藥」意謂指示可在生理條件下或藉由溶劑分解轉化成本文描述之生物活性化合物之化合物。因此，術語「前藥」係指醫藥上可接受之生物活性化合物之前驅物。前藥可在向個體投與時為非活性的，但在活體內轉化成活性化合物，例如，藉由水解。該前藥化合物通常提供溶解度、組織相容性或在哺乳類生物體中緩釋之優點{參見，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985)，第7至9頁，21-24(Elsevier,Amsterdam)。前藥之討論提供於Higuchi,T.等人，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，A.C.S.Symposium Series，第14卷中，及提供於Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，該等文獻以全文引用之方式併入本文中。術語「前藥」亦意謂包括任何共價結合之載體，其等當向哺乳類個體投與此前藥時可於活體內釋放活性化合物。活性化合物之前藥(如本文描述)可藉由修飾存在於活性化合物中之官能基來製備，修飾方式為使得該等修飾物在例行操作中或活體內裂解成活性母化合物。前藥包括其中羥基、胺基或巰基結合至任何(當向哺乳類個體投與該活性化合物之前藥時)裂解以分別形成游離羥基、游離胺基或游離巰基之基團之化合物。前藥之實例包括(但不限於)活性化合物及類似物中之醇或胺官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。
溶劑合物
式Ia、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物可以與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及類似物)一起的可溶解或不可溶解之形式提供。可溶解之形式亦可包括水 合形式，諸如單水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物及類似物。
式Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、IIb5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物可以與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及類似物)一起的可溶解或不可溶解之形式提供。可溶解之形式亦可包括水合形式，諸如單水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物及類似物。
同位素變化
本文使用元素符號及元素名稱以包括指定元素之同位素。特定言之，一個、一些或所有氫可為氘。可使用放射性同位素，例如以促進示蹤該等化合物或其等投與後之新陳代謝產物之命運。
「立體異構物」係指由藉由相同鍵結合之相同原子組成但具有不同三維結構之化合物，其等不可互變。因此可預期各種立體異構物及其混合物且包括「鏡像異構物」，其等係指分子結構彼此互為無法重疊之鏡像之兩種立體異構物。
「互變異構物」係指其中質子可自分子之一個原子轉移至該相同分子之另一原子之分子。本文呈現之化合物可在某些實施例中呈互變異構物之形式存在。在其中可能發生互變異構作用之情況中，該等互變異構物之化學平衡將存在。該等互變異構物之精確比率取決於若干因素，包括物理狀態、溫度、溶劑及pH。「治療有效量」係指本發明化合物之具有以下作用的量：(i)治療特定疾病、病症或失調症，(ii)減輕、緩解或消除該特定疾病、病症或失調症之一或多種症狀或(iii)阻止或延遲本文描述之特定疾病、病症或失調症之一或多種症狀之發病。在癌症之情況中，該藥物之該治療有效量可減少癌細胞之數量；減小腫瘤尺寸；抑制(即，減慢至某種程度及較佳停止)癌細胞滲透至周圍器官內；抑制(即，減慢至某種程度及較佳停止)腫瘤轉移； 某種程度上抑制腫瘤生長；及/或某種程度上舒解與該癌症相關之症狀中之一或多者。就癌症治療而言，療效可例如藉由評估疾病進展時間(TTP)及/或測定響應速率(RR)量測。在免疫失調症之情況中，該治療有效量係足以減少或緩和過敏性失調症、自體免疫及/或炎性疾病之症狀或急性炎性反應(例如，氣喘)之症狀之量。在一些實施例中，治療有效量係本文描述之化學實體足以顯著減少藥物耐受性或藥物耐受性持久癌細胞之活性或數量之量。
「側硫基」係指=S基團。
如本文使用，本文可交換使用「治療(treatment或treating)」或「舒緩」或「緩解」。此等術語係指用於獲得有益或所需結果(包括但不限於治療利益及/或預防利益)之方法。「治療利益」意謂治療之潛在失調症之根除或緩解。另外，治療利益憑藉與該潛在失調症相關之生理症狀中之一或多者之根除或緩解，使得觀察到該病患之改善來達成，雖然該病患可仍罹患該潛在失調症。就預防利益而言，該等組合物可投給處於發展特定疾病風險之病患，或投給儘管尚未作出罹患疾病之診斷，但報告此疾病之生理症狀中之一或多者之病患。
如本文使用，術語「不飽和」意謂部分具有一或多個不飽和單元。
「脈衝給藥方案」係指向病患投與KDM5抑制劑持續第一時間段及第二時間段。在一個實施例中，該KDM5抑制劑係在第一時間段中以較高劑量投與，接著在第二時間段中以較低劑量投與。在另一實施例中，該KDM5抑制劑係在第一時間段中以較低劑量投與，接著在第二時間段中以較高劑量投與。在一個實施例中，該KDM5抑制劑係在第一時間段中以第一劑量投與，接著在第二時間段中以第二劑量投與。在一個實施例中，該KDM5抑制劑係在第一時間段中以第一劑量投與，接著在第二時間段中以第二劑量投與，其中該第一劑量及第二 劑量係相等。在一個實施例中，該第二時間段係在該第一時間段後之至少24小時。在另一實施例中，該第二時間段係在該第一時間段後之至少48小時。在另一實施例中，該第二時間段係在該第一時間段後之至少72小時。在另一實施例中，該第二時間段係在該第一時間段後之至少96小時。在另一實施例中，該第二時間段係在該第一時間段後之至少120小時。在另一實施例中，該第二時間段係在該第一時間段後之至少144小時。在另一實施例中，該第二時間段係在該第一時間段後之至少168小時。在另一實施例中，該第二時間段係在該第一時間段後之至少192小時。在另一實施例中，該第二時間段係在該第一時間段後之120至144小時之間。在另一實施例中，該第二時間段係在該第一時間段後之144至168小時之間。在另一實施例中，該第二時間段係在該第一時間段後之168至192小時之間。
應暸解二價基團可藉由如上文定義之單價術語表示。例如伸烷基術語(諸如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基或伸環己基)可藉由烷基術語(諸如分別甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基)表示。
KDM5抑制劑化合物
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係式Ia化合物：
其中：RaA係-CHRa2C(O)-、C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、C3-10 伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基或伸芳基；其中各伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基及伸芳基可視需要經一或多個Ra3取代；RaY係-H、-NRa6Ra7、-ORa7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個Ra3取代且可與Ra2形成環結構；Ra1係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；或其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-H或C1-4烷基取代；或其中Ra1與-RaA-RaY形成含有氮之視需要經取代之雜環基，其中視需要之取代可為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基，該烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；Ra2係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代，且可與RaY形成環結構；各Ra3獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-芳基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-NRa6Ra7、-RaZ-C(=O)-NRa6Ra7、-RaZ-NRa6-C(=O)-Ra7、-RaZ-C(=O)-Ra7、-RaZ-ORa7、鹵素、-RaZ-SRa7、-RaZ-SORa7、-RaZ-SO2Ra7、-RaZ-SO2NRa6Ra7或-RaZ-COORa7； 其中任何雜環基可經一或多個Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個Ra5取代；RaZ係單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基或C3-6伸環烷基；各Ra4獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C3-10環烷基、-N(Ra1)2、胺甲醯基或-OH；各Ra5獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-CN、-F、-CI、-Br、胺甲醯基或-OH；Ra6及Ra7中之各者獨立地係-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基或-RaZ-芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個經獨立選擇之Ra8取代；或其中Ra6及Ra7可連同其等連接之N原子形成視需要經一或多個經獨立選擇之Ra8取代之N-雜環系環；各Ra8獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-芳基、-RaZ-NRa10Ra11、-RaZ-C(=O)-NRa10Ra11、-RaZ-ORa9、鹵素、-CN、-RaZ-SRa9、-RaZ-SORa9、-RaZ-SO2Ra9或-RaZ-COORa9；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、雜芳基及芳基可視需要經一或多個C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C3-6環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-芳基、-RaZ-NRa10Ra11、-RaZ-C(=O)-NRa10Ra11、-RaZ-ORa9、鹵素、-CN、-RaZ-SRa9、-RaZ-SORa9、-RaZ-SO2Ra9或-RaZ-COORa9取代；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4進一步取代，及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5進一步取代； 各Ra9獨立地係-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-芳基或-RaZ-雜芳基；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5取代；及Ra10及Ra11中之各者獨立地係-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5取代；或其中Ra10及Ra11可連同其等連接之N原子形成視需要經一或多個如上文定義之Ra4取代之N-雜環系環。
式1a1之前藥可呈以下形式：
其中：Ra12具有形式(Ra13)2N-或具有形式Ra13O-，其中各Ra13可獨立地選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基及芳氧基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基及芳氧基可視需要經選自-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F、磺醯胺部分及C3-6環烷基中之一或多者取代；且(Ra13)2N-中之一個Ra13可為-H；在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係具有式Ia1之式Ia化 合物之前藥
其中：Ra12具有形式(Ra13)2N-或具有形式Ra13O-，其中各Ra13可獨立地選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基及芳氧基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基及芳氧基可視需要經選自-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F、磺醯胺部分及C3-6環烷基中之一或多者取代；且(Ra13)2N-中之一個Ra13可為，及較佳係-H。
另一實施例提供式Ia1化合物：
其中：Ra12具有形式(Ra13)2N-或具有形式Ra13O-，其中各Ra13可獨立地選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基及芳氧基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基及芳氧基可視需要經選自-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F、磺醯胺部分及C3-6環烷基中之一或多者取代；且(Ra13)2N-中之一個Ra13可為H； RaA係-CHRa2C(O)-、C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、C3-10伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基或伸芳基；其中各伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基及伸芳基可視需要經一或多個Ra3取代；RaY係-H、-NRa6Ra7、-ORa7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個Ra3取代且可與Ra2形成環結構；Ra1係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；或其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-H或C1-4烷基取代；或其中Ra1與-RaA-RaY形成含有氮之視需要經取代之雜環基，其中該視需要之取代可為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基，其烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；Ra2係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代，且可與RaY形成環結構；各Ra3獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-芳基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-NRa6Ra7、-RaZ-C(=O)-NRa6Ra7、-RaZ-NRa6-C(=O)-Ra7、-RaZ-C(=O)-Ra7、-RaZ-ORa7、鹵素、-RaZ-SRa7、-RaZ-SORa7、-RaZ-SO2Ra7、-RaZ- SO2NRa6Ra7或-RaZ-COORa7；其中任何雜環基可經一或多個Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個Ra5取代；RaZ係單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基或C3-6伸環烷基；各Ra4獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C3-10環烷基、-N(Ra1)2、胺甲醯基或-OH；各Ra5獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-CN、-F、-CI、-Br、胺甲醯基或-OH；Ra6及Ra7中之各者獨立地係-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基或-RaZ-芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個經獨立選擇之Ra8取代；或其中Ra6及Ra7可連同其等連接之N原子形成視需要經一或多個經獨立選擇之Ra8取代之N-雜環系環；各Ra8獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-芳基、-RaZ-NRa10Ra11、-RaZ-C(=O)-NRa10Ra11、-RaZ-ORa9、鹵素、-CN、-RaZ-SRa9、-RaZ-SORa9、-RaZ-SO2Ra9或-RaZ-COORa9；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、雜芳基及芳基可視需要經一或多個C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C3-6環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-芳基、-RaZ-NRa10Ra11、-RaZ-C(=O)-NRa10Ra11、-RaZ-ORa9、鹵素、-CN、-RaZ-SRa9、-RaZ-SORa9、-RaZ-SO2Ra9或-RaZ-COORa9取代；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4進一步取代，及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5進一 步取代；各Ra9獨立地係-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-芳基或-RaZ-雜芳基；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5取代；及Ra10及Ra11中之各者獨立地係-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5取代；或其中Ra10及Ra11可連同其等連接之N原子形成視需要經一或多個如上文定義之Ra4取代之N-雜環系環；或其醫藥上可接受之鹽。
式Ia之非詳盡實例包括：
式Ia1之非詳盡實例包括： ；或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係式Ia2化合物：
其中：RaQ2係-CH=NRa32、-Ra38、-CH2NHRa33、-CH=O、-CH(ORa37)2或C(=O)ORa23；RaA2係-CHRa22C(O)-、C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、C3-10伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基或伸芳基；其中各伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基及伸芳基可視需要經一或多個Ra23取代；但限制條件為當RaQ2係-CH=O時，RaA2不為伸炔基；RaY2係-H、-NRa26Ra27、-ORa27、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個Ra23取代且可與Ra22形成環結構；但限制條件為當RaQ2係-CH=O時，RaY2不為炔基；Ra21係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；或其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-H或C1-4烷基取代；或其中Ra21及-RaA2-RaY2形成含有氮之視需要經取代之雜環基； 其中該視需要之取代可為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；Ra22係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；且可與RaY2形成環結構；各Ra23獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-RaZ2-雜環基、-RaZ2-芳基、-RaZ2-雜芳基、-RaZ2-NRa26Ra27、-RaZ2-C(=O)-NRa26Ra27、-RaZ2-NRa26-C(=O)-Ra27、-RaZ2-C(=O)-Ra27、-RaZ2-ORa27、鹵素、-RaZ2-SRa27、-RaZ2-SORa27、-RaZ2-SO2Ra27、-RaZ2-SO2NRa26Ra27或-RaZ2-COORa27；其中任何雜環基可經一或多個Ra24取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個Ra25取代；RaZ2係單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基或C3-6伸環烷基；各Ra24獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C3-10環烷基、-N(Ra21)2、胺甲醯基或-OH；各Ra25獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、胺甲醯基或-OH；Ra26及Ra27中之各者獨立地係C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ2-雜環基、-RaZ2-雜芳基或-RaZ2-芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個經獨立選擇之Ra28取代；或 其中Ra26及Ra27可連同其等連接之N-原子形成視需要經一或多個經獨立選擇之Ra28取代之N-雜環系環；各Ra28獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-RaZ2-雜環基、-RaZ2-雜芳基、-RaZ2-芳基、-RaZ2-NRa30Ra31、-RaZ2-C(=O)-NRa30Ra31、-RaZ2-ORa29、鹵素、-CN、-RaZ2-SRa29、-RaZ2-SORa29、-RaZ2-SO2Ra29或-RaZ2-COORa29；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、雜芳基及芳基可視需要經一或多個C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C3-6環烷基、-RaZ2-雜環基、-RaZ2-雜芳基、-RaZ2-芳基、-RaZ2-NRa30Ra31、-RaZ2-C(=O)-NRa30Ra31、-RaZ2-ORa29、鹵素、-CN、-RaZ2-SRa29、-RaZ2-SORa29、-RaZ2-SO2Ra29或-RaZ2-COORa29取代；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra24進一步取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra25進一步取代，及各Ra29獨立地係-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ2-雜環基、-RaZ2-芳基或-RaZ2-雜芳基；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra24取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra25取代；Ra30及Ra31中之各者獨立地係-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra24取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra25取代；或其中Ra30及Ra31可連同其等連接之N原子形成視需要5至7員之視需 要經一或多個如上文定義之Ra24取代之N-雜環系環；但限制條件為當RaA2係-CH2-時，RaY2不為H；Ra32係C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、-RaZ2-雜環基、-RaZ2-芳基、-RaZ2-雜芳基、-RaZ2-NRa26Ra27、-RaZ2-C(=O)-NRa26Ra27、-RaZ2-NRa26-C(=O)-Ra27、-RaZ2-C(=O)-Ra27、-RaZ2-ORa27、鹵素、-RaZ2-SRa27、-RaZ2-SORa27、-RaZ2-SO2Ra27或-RaZ2-COORa27；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個Ra23取代；Ra33係氫、-C(O)Ra27、-C(O)C(O)Ra27、-C(O)C(O)ORa27、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ2-雜環基或-RaZ2-單環-雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基及單環-雜芳基可視需要經一或多個經獨立選擇之Ra28取代；或其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基及單環-雜芳基可視需要經一或多個-CRa34Ra35-NRa26Ra27、-CRa34Ra35CN或-CRa34Ra35ORa27取代；其中Ra34及Ra35中之各者獨立地係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基及芳基；或其中Ra34及Ra35連同中介碳原子可指定C3-10環烷基或C5-10-環烯基環，其烷基、烯基、炔基、環烷基(環)、環烯基環、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個Ra23取代；Ra38係1,3-二氮雜-C5-7-環烷-2-基基團，其係經Ra36 N取代及視需要經一或多個Ra23進一步取代，且視需要含有一或兩個側氧基基團；1,3-硫氮雜-C5-7-環烷-2-基基團，其係經Ra36 N取代及視需要經一或多個Ra23進一步取代且視需要含有一或兩個側氧基基團；1,3-氧氮雜-C5-7-環烷-2-基基團，其係經Ra36 N-取代及視需要經一或多個Ra23進一步 取代，且視需要含有一或兩個側氧基基團，其中在所有三個實例中，相同碳原子上之兩個Ra23可共同形成螺環接基團；Ra36係氫、-C(O)Ra27、-C(O)C(O)Ra27或-C(O)C(O)ORa27；各Ra37獨立地係Ra23；或其中兩個Ra37取代基連同中介-O-CH(-)-O-可形成視需要經一或多個Ra23取代且含有多達兩個側氧基基團之雜環基；或異構物或其異構物之混合物，或醫藥上可接受之鹽，或其溶劑合物或前藥。
在式Ia2之一些實施例中，RaQ2係一經向人類投與該化合物則轉化為-COOH或COO-之基團，只要RaQ2非為具有此-COOH基團之醯胺或酯。
式Ia2之非詳盡實例包括：
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係式Ib化合物：
或互變異構物、立體異構物、幾何異構物、N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽；其中：Rb1係氫、鹵素、-OH、-ORb5、-N(Rb5)2、烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、碳環基烷基、雜環基烷基、芳烷基或雜芳基烷基；Rb2係氫、-OH、-ORb5、-N(Rb5)2、烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、碳環基烷基、雜環基烷基、芳烷基、羥基烷基或雜芳基烷基；Rb3係氫、鹵素、-OH、-ORb5、-N(Rb5)2、烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、碳環基烷基、雜環基烷基、芳烷基或雜芳基烷基；Rb4係氫或烷基；各Rb5獨立地係氫、烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、碳環基烷基、雜環基烷基、芳烷基或雜芳基烷基；其中各烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、碳環基烷基、雜環基烷基、芳烷基或雜芳基烷基可視需要經一或兩個鹵素：F、Cl、Br及I或烷基取代及限制條件為： 若Rb2及Rb3兩者皆係氫，則Rb1非為氫、甲基、三氟甲基、異丙基或環丙基；或若Rb1及Rb3兩者皆係氫，則Rb2非為甲基或三氟甲基；或若Rb1及Rb3兩者皆係甲基，則Rb2非為氫、甲基或乙基；或若Rb1及Rb2係氫，則Rb3非為以下各物：
式Ib之非詳盡實例包括：
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係式Ib2化合物：
或互變異構物、立體異構物、幾何異構物、N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽； 其中：RbX2係O或NRb15；Rb11係氫或烷基；各Rb13獨立地係羥基、鹵素、氰基、NH2、NHRb14、N(Rb14)2、NHC(O)Rb14、NHC(O)ORb14、NHC(O)NHRb14、NHC(O)N(Rb14)2、NHS(O)2Rb14、NRb14C(O)Rb14、NRb14C(O)ORb14、NRb14C(O)NHRb14、NRb14C(O)N(Rb14)2、NRb14S(O)2Rb14、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、碳環基、雜環基、雜芳基、碳環基烷基、雜環基烷基或雜芳基烷基；各Rb14獨立地係烷基、芳基、芳烷基、碳環基、雜環基、雜芳基、碳環基烷基、雜環基烷基或雜芳基烷基；Rb15係烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、碳環基、雜環基、雜芳基、碳環基烷基、雜環基烷基或雜芳基烷基；其中各烷基、烯基及炔基視需要經雜環基取代；其中各雜環基視需要經一、二或三個鹵素取代；及bn2係整數0、1、2、3或4。
式Ib2之非詳盡實例包括：
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係式IIb2化合物：
或互變異構物、立體異構物、幾何異構物、N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽；其中：RbX2係O或NRb15；Rb11係氫或烷基；各Rb13獨立地係羥基、鹵素、氰基、NH2、NHRb14、N(Rb14)2、NHC(O)Rb14、NHC(O)ORb14、NHC(O)NHRb14、NHC(O)N(Rb14)2、NHS(O)2Rb14、NRb14C(O)Rb14、NRb14C(O)ORb14、NRb14C(O)NHRb14、NRb14C(O)N(Rb14)2、NRb14S(O)2Rb14、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、碳環基、雜環基、雜芳基、碳環基烷基、雜環基烷基或雜芳基烷基；各Rb14獨立地係烷基、芳基、芳烷基、碳環基、雜環基、雜芳基、碳環基烷基、雜環基烷基或雜芳基烷基；Rb15係烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、碳環基、雜環基、雜芳基、碳環基烷基、雜環基烷基或雜芳基烷基；及bn2係整數0、1、2、3或4。
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係式Ib3化合物： 式Ib3
或其醫藥上可接受之鹽；其中：RbQ3係-CO2Rb20、-C(O)N(H)CN、-C(O)N(H)OH或四唑基；Rb20係氫或視需要經取代之烷基；RbG3係-RbX3-RbY3；RbX3係-C1伸烷基；RbY3係視需要經取代之四氫化萘基、視需要經取代之四氫喹啉基、經取代之吡啶基、視需要經取代之萘基、視需要經取代之吲哚基、視需要經取代之苯并呋喃基、視需要經取代之金剛烷基或視需要經取代之二氫茚基。
式Ib3之非詳盡實例包括：
在本發明之其他實施例中，該KDM5抑制劑係式Ib3化合物：
或其醫藥上可接受之鹽；其中：RbQ3係-CO2Rb20、-C(O)N(H)CN、-C(O)N(H)OH或四唑基；Rb20係氫或視需要經取代之烷基；RbG3係-RbX3-RbY3； RbX3係-C1伸烷基；RbY3係經烯基、炔基、氟、氯、氟烷基、硝基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之芳烯基、視需要經取代之芳炔基、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之碳環基烷基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之雜環基烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基烷基、-Rb22-ORb21、-Rb22-OC(O)-Rb21、-Rb22-OC(O)-ORb21、-Rb22-OC(O)-N(Rb21)2、-Rb22-N(Rb21)2、-Rb22-C(O)Rb21、-Rb22-C(O)ORb21、-Rb22-O-Rb23-C(O)N(Rb21)2、-Rb22-N(Rb21)C(O)ORb21、-Rb22-N(Rb21)C(O)Rb21、-Rb22-N(Rb21)S(O)bt3Rb21、-Rb22-S(O)bt3ORb21、-Rb22-S(O)bt3ORb21或-Rb22-S(O)bt3N(Rb21)2取代之苯基；其中：各Rb21獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；各Rb22獨立地係直接鍵或直鏈或分支伸烷基或伸烯基鏈；各Rb23係直鏈或分支伸烷基或伸烯基鏈；及bt3係1或2。
在本發明之其他實施例中，該KDM5抑制劑係式Ib3化合物：
或其醫藥上可接受之鹽；其中：RbQ3係-CO2Rb20、-C(O)N(H)CN、-C(O)N(H)OH或四唑基；Rb20係氫或視需要經取代之烷基； RbG3係-RbX3-RbY3；RbX3係-C1伸烷基；RbY3係視需要經取代之四氫化萘基、視需要經取代之苯并二氫哌喃基、視需要經取代之四氫喹啉基、視需要經取代之苯并呋喃基、視需要經取代之2,3-二氫苯并呋喃基、視需要經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、視需要經取代之萘基、視需要經取代之吲哚基、視需要經取代之1,2-二氫萘基、視需要經取代之二氫茚基或視需要經取代之硫代苯并二氫哌喃基。
在本發明之其他實施例中，式Ib3或其醫藥上可接受之鹽具有式Ib3a之結構：
其中：Rb31係氫、甲基或-OH；各Rb34獨立地係氫、氟或甲基；及Rb35、Rb36、Rb37及Rb38各獨立地係氫、鹵素、-OH、-CN、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C1-6烷氧基、視需要經取代之C3-7碳環基、視需要經取代之C3-7碳環基氧基、視需要經取代之C4-12碳環基烷基、視需要經取代之C4-12碳環基烷氧基、視需要經取代之C1-6炔基、視需要經取代之C1-6烯基、視需要經取代之C6-10芳基、視需要經取代之C6-10芳氧基、視需要經取代之C6-10芳基-S-、視需要經取代之 C7-14芳烷氧基、視需要經取代之雜芳基或視需要經取代之雜芳氧基。
在本發明之其他實施例中，式Ib3或其醫藥上可接受之鹽具有式Ib3b之結構：
其中：Rb31係氫、甲基或-OH；及Rb35、Rb36、Rb37及Rb38各獨立地係氫、鹵素、-OH、-CN、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C1-6烷氧基、視需要經取代之C3-7碳環基、視需要經取代之C3-7碳環基氧基、視需要經取代之C4-12碳環基烷基、視需要經取代之C4-12碳環基烷氧基、視需要經取代之C1-6炔基、視需要經取代之C1-6烯基、視需要經取代之C6-10芳基、視需要經取代之C6-10芳氧基、視需要經取代之C6-10芳基-S-、視需要經取代之C7-14芳烷氧基、視需要經取代之雜芳基或視需要經取代之雜芳氧基。
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係式IIb3化合物：
或其醫藥上可接受之鹽；其中： RbQ3係-CO2Rb20、-C(O)N(H)CN、-C(O)N(H)OH或四唑基；Rb20係氫或視需要經取代之烷基；RbG3係-RbX3-RbY3；RbX3係-C1伸烷基；RbY3係碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；但限制條件為RbG3非為以下各物：
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係式Ib4化合物：
或其醫藥上可接受之鹽；其中：RbX4係烷基或-RbL4-Rb41；RbL4係鍵或C1-6伸烷基；Rb41係碳環基、芳基、雜環基或雜芳基；其中各雜芳基視需要經視需要經取代之芳烷基取代； RbY4係氫或；及 Rb42係烷基、雜環基、雜環基烷基或碳環基烷基。
式Ib4之非詳盡實例包括：
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係式Ib5化合物：
或其醫藥上可接受之鹽；其中：RbX5係CH、COH或N；RbY5係CH或N；RbZ5係CH或N；Rb51係氫、鹵素、-OH、-ORb55、-N(Rb55)2、烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、碳環基烷基、雜環基烷基、芳烷基或雜芳基烷基；Rb52係烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、碳環基烷基、雜環基烷基、芳烷基或雜芳基烷基；Rb53係氫、鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-3烷基)或C1-3烷基；Rb54係-CO2H、-CO2Rb56、-C(O)N(H)CN、-C(O)N(H)OH或四唑基；各Rb55獨立地係氫、烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、碳環基烷基、雜環基烷基、芳烷基或雜芳基烷基；及Rb56係烷基。
式Ib5之非詳盡實例包括：
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係式IIb5化合物：
或其醫藥上可接受之鹽；其中：Rb51a係碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；Rb52a係烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、碳環基烷基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、-CON(Rb55a)2、-CO2Rb55a、-SON(Rb55a)2或-SO2Rb55a；Rb53a係氫、鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-3烷基)或C1-3烷基；Rb54a係-CO2H、-CO2Rb56a、-C(O)N(H)CN、-C(O)N(H)OH或四唑基；各Rb55a獨立地係氫、烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、碳環基烷基、雜環基烷基、芳烷基或雜芳基烷基；及Rb56a係烷基。
式IIb5之非詳盡實例包括：
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係式Ib6化合物：
或其醫藥上可接受之鹽；其中：RbY6係-CO2Rb61、-C(O)N(H)CN、-C(O)N(H)OH或四唑基；Rb61係氫或烷基；RbG6係RbX6-Rb62或RbX61-烷基，其中RbX6係鍵、伸烷基、伸烷基-O-、-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-、-NH-C(O)-、-O-、-S-或-SO2-；Rb62係碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；RbX61係鍵、-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-、-NH-C(O)-、-O-、-S-或-SO2-；及Rb63係氫、鹵素或烷基。
在其他實施例中，式Ib6藉由式IIb6之結構表示：
或其醫藥上可接受之鹽；其中，Rb61係氫或烷基；RbG6係RbX6-Rb62或RbX61-烷基，其中RbX6係鍵結、伸烷基、伸烷基-O-、-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-、-NH-C(O)-、-O-、-S-或-SO2-；Rb62選自碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；RbX61係鍵結、-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-、-NH-C(O)-、-O-、-S-或-SO2-；及Rb63係氫、鹵素或烷基。
式Ib6之非詳盡實例包括：
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係式Ic化合物： 式Ic
或其醫藥上可接受之鹽；其中：Rc1係-Rc、鹵素、-ORc、-SRc、-N(Rc7)2、-CN、-NO2、-C(O)Rc、-CO2Rc、-C(O)N(Rc7)2、-C(O)SRc、-C(O)C(O)Rc、-C(O)CH2C(O)Rc、-C(S)N(Rc7)2、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-SO2Rc、-SO2N(Rc7)2、-N(Rc2)C(O)Rc、-N(Rc7)C(O)N(Rc7)2、-N(Rc7)SO2Rc、-N(Rc7)SO2N(Rc7)2、-N(Rc7)N(Rc7)2、-N(Rc7)C(=N(Rc7))N(Rc7)2、-C=N(Rc7)2、-C=NORc、-C(=N(Rc7))N(Rc7)2、-OC(O)Rc或-OC(O)N(Rc7)2；各Rc獨立地係氫、視需要經取代之C1-6脂族、視需要經取代之苯基、視需要經取代之3至7員碳環基、視需要經取代之8至10員芳基、視需要經取代之5至10員雜芳基或視需要經取代之4至10員雜環基；各Rc7獨立地係-Rc、-C(O)Rc、-CO2Rc；或相同氮上之兩個Rc7連同其等中介原子形成4至7員雜環系環，其具有1至2個獨立選自氮、氧及硫之雜原子； 環cA係、、、 Rc2及Rc3獨立地係-Rc、鹵素、-ORc、-SRc、-N(Rc7)2、-CN、-NO2、-C(O)Rc、-CO2Rc、-C(O)N(Rc7)2、-C(O)SRc、-C(O)C(O)Rc、-C(O)CH2C(O)Rc、-C(S)N(Rc7)2、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-SO2Rc、-SO2N(Rc7)2、-N(Rc7)C(O)Rc、-N(Rc7)C(O)N(Rc7)2、-N(Rc7)SO2Rc、-N(Rc7)SO2N(Rc7)2、-N(Rc7)N(Rc7)2、-N(Rc7)C(=N(Rc7))N(Rc7)2、-C=N(Rc7)2、-C=NORc、-C(=N(Rc7))N(Rc7)2、-OC(O)Rc或-OC(O)N(Rc7)2；或Rc2及Rc3可連同其等中介原子形成視需要經取代之5至7員部分不飽和或芳族稠合環，其具有0至4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子；Rc8係-Rc、-ORc、-SRc、-N(Rc7)2、-C(O)Rc、-CO2Rc、-C(O)N(Rc7)2、-C(O)SRc、-C(O)C(O)Rc、-C(O)CH2C(O)Rc、-C(S)N(Rc7)2、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-SO2Rc、-SO2N(Rc7)2、-N(Rc7)C(O)Rc、-N(Rc7)C(O)N(Rc7)2、-N(Rc7)SO2Rc、-N(Rc7)SO2N(Rc7)2、-N(Rc7)N(Rc7)2、-N(Rc7)C(=N(Rc7))N(Rc7)2、-C=N(Rc7)2、-C=NORc、-C(=N(Rc7))N(Rc7)2、-OC(O)Rc或- OC(O)N(Rc7)2；或Rc8及Rc3連同其等中介原子形成視需要經取代之5至7員部分不飽和或芳族稠合環，其具有1至4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子；RcX係-N(Rc4)-、-O-或-S-；Rc4係-Rc、-C(O)Rc、-CO2Rc或-S(O)2Rc；或：Rc4及Rc3連同其等中介原子形成視需要經取代之5至7員飽和、部分不飽和或芳族稠合環，其具有1至4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子；Rc5係Rc、-C(O)Rc、-CO2Rc、-C(O)N(Rc7)2、-C(O)C(O)Rc或-C(O)CH2C(O)Rc；或：Rc5及Rc2連同其等中介原子形成視需要經取代之5至7員部分不飽和或芳族稠合環，其具有1至4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子；及Rc6係-Rc、鹵素、-ORc、-SRc、-N(Rc7)2、-CN、-NO2、-C(O)Rc、-CO2Rc、-C(O)N(Rc7)2、-C(O)SRc、-C(O)C(O)Rc、-C(O)CH2C(O)Rc、-C(S)N(Rc7)2、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-SO2Rc、-SO2N(Rc7)2、-N(Rc7)C(O)Rc、-N(Rc7)C(O)N(Rc7)2、-N(Rc7)SO2Rc、-N(Rc7)SO2N(Rc7)2、-N(Rc7)N(Rc7)2、-N(Rc7)C(=N(Rc7))N(Rc7)2、-C=N(Rc7)2、-C=NORc、-C(=N(Rc7))N(Rc7)2、-OC(O)Rc或-OC(O)N(Rc7)2；或：Rc6及Rc3連同其等中介原子形成視需要經取代之5至7員部分不飽和或芳族稠合環，其具有0至4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子。
式Ic之非詳盡實例包括：
式Ic之另一非詳盡實例包括： 2016年3月3日公開之美國專利公開案第US2016/0060267號之實例117。
在本發明之一些實施例中，該KDM5抑制劑係式Ic2化合物：
或其醫藥上可接受之鹽；其中：Rc21及Rc22各獨立地係H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、碳環基、雜環基、鹵基、-ORca2、-SRca2、-N(Rca2)2、-CN、-NO2、-C(O)Rca2、-CO2Rca2、-C(O)N(Rca2)2、-C(O)SRca2、-C(O)C(O)Rca2、-C(O)CH2C(O)Rca2、-C(S)N(Rca2)2、-C(S)ORca2、-S(O)Rca2、-SO2Rca2、-SO2N(Rca2)2、-N(Rca2)C(O)Rca2、-N(Rca2)C(O)N(Rca2)2、-N(Rca2)SO2Rca2、-N(Rca2)SO2N(Rca2)2、-N(Rca2)N(Rca2)2、-N(Rca2)C(=N(Rca2))N(Rca2)2、-C=NORca2、-C(=N(Rca2))N(Rca2)2、- OC(O)Rca2或-OC(O)N(Rca2)2；其中Rc21及Rc22之各C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、碳環基及雜環基獨立地視需要經一或多個基團Rcx2取代；及其中Rc21及Rc22非各H；或Rc21及Rc22連同其等連接之原子形成4、5、6、7或8員碳環基，其碳環基視需要經一或多個基團Rcx2取代；Rc23係H、C1-6烷基、三氟甲基、3至6員碳環基、3至6員雜環基、鹵基、-ORr、-SRr、-N(Rcf2)2、-CN或-NO2；其中該烷基、碳環基及雜環基係視需要經一或多個獨立選自側氧基、鹵基、C1-3烷氧基及C1-3烷基之基團取代；Rc24係H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、碳環基、雜環基、鹵素、-ORcg2、-SRcg2、-N(Rcg2)2、-CN、-NO2、-C(O)Rcg2、-CO2Rcg2、-C(O)N(Rcg2)2、-C(O)SRcg2、-C(O)C(O)Rcg2、-C(O)CH2C(O)Rcg2、-C(S)N(Rcg2)2、-C(S)ORcg2、-S(O)Rcg2、-SO2Rcg2、-SO2N(Rcg2)2、-N(Rcg2)C(O)Rcg2、-N(Rcg2)C(O)N(Rcg2)2、-N(Rcg2)SO2Rcg2、-N(Rcg2)SO2N(Rcg2)2、-N(Rcg2)N(Rch2)2、-N(Rcg2)C(=N(Rcg2))N(Rcg2)2、-C(=N)N(Rcg2)2、-C=NO Rcg2、-C(=N(Rcg2))N(Rcg2)2、-OC(O)Rcg2或-OC(O)N(Rcg2)2；其中Rc24之各C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、碳環基及雜環基係視需要經一或多個基團Rcx2取代；Rc25係H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、碳環基及雜環基；其中各C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、碳環基及雜環基係視需要經一或多個獨立選自側氧基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、碳環基、雜環基、鹵基、-CN、-NO2、-NRcm2Rcm2、-ORcm2、-C(=O)ORcm2及-OC(=O)Rcm2之基團取代；或Rc25及Rc22連同其等連接之原子形成雜環基； 各Rca2獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環基及雜環基；其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環基及雜環基係視需要經一或多個基團Rcx2取代；各Rcf2獨立地選自H、C1-3烷基、三氟甲基、3至6員碳環基及3至6員雜環基；或兩個Rcf2基團連同其等連接之氮形成3至6員雜環；各Rcg2獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳環基及雜環基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳環基及雜環基係視需要經一或多個基團Rcx2取代；或兩個Rcg2基團連同其等連接之氮形成3至6員雜環；各Rcm2獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、碳環基、C1-6烷醯基、苯基及苄基，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、碳環基、C1-6烷醯基、苯基或苄基係視需要經一或多個獨立選自鹵基、-CN、-NO2、-NRcy2Rcz2及-ORcw2之基團取代；或兩個Rcm2基團連同其等連接之氮形成3至6員雜環；RcA22係單環或二環雜芳基環，其係經Rc24取代及亦視需要經一或多個獨立選自鹵基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-ORct2、-C(O)Rct2、-CO2Rct2、-OC(O)Rct2、-N(Rct2)2及碳環基之基團取代；各Rct2獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳環基及雜環基；其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳環基及雜環基視需要經一或多個基團Rcx2取代；或兩個Rct2基團連同其等連接之氮形成3至6員雜環； 各Rcv2獨立地係氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環基及雜環基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環基及雜環基視需要經一或多個獨立選自側氧基、鹵基、胺基、羥基及視需要經一或多個獨立選自側氧基及鹵基之基團取代之C1-6烷基之基團取代；或兩個Rcv2連同其等連接之氮形成視需要經一或多個獨立選自側氧基、鹵基及視需要經一或多個獨立選自側氧基及鹵基之基團取代之C1-3烷基之基團取代之雜環基；各Rcw2獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4烷醯基、苯基、苄基及苯乙基；各Rcx2獨立地選自側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、碳環基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Rcv2)2、-CN、-C(O)-N(Rcv2)2、-S(O)-N(Rcv2)2、-S(O)2-N(Rcv2)2、-O-Rcv2、-S-Rcv2、-O-C(O)-Rcv2、-O-C(O)-O-Rcv2、-C(O)-Rcv2、-C(O)-O-Rcv2、-S(O)-Rcv2、-S(O)2-Rcv2、-O-C(O)-N(Rcv2)2、-N(Rcv2)-C(O)-ORcv2、-N(Rcv2)-C(O)-N(Rcv2)2、-S(O)2-N(Rcv2)2、-N(Rcv2)-C(O)-Rcv2、-N(Rcv2)S(O)-Rcv2、-N(Rcv2)-S(O)2-Rcv2、-N(Rcv2)-S(O)-N(Rcv2)2及-N(Rcv2)-S(O)2-N(Rcv2)2，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基及碳環基係視需要經一或多個獨立選自側氧基、鹵基、-NO2、-N(Rcv2)2、-CN、-C(O)-N(Rcv2)2、S(O)-N(Rcv2)、-S(O)2-N(Rcv2)2、-O-Rcv2、-S-Rcv2、-O-C(O)-Rcv2、-C(O)-Rcv2、-C(O)-O-Rcv2、-S(O)-Rcv2、-S(O)2-Rcv2、-C(O)-N(Rcv2)2、-S(O)2-N(Rcv2)2、-N(Rcv2)-C(O)-Rcv2、-N(Rcv2)-S(O)-Rcv2-N(Rcv2)-S(O)2-Rcv2及視需要經一或多個獨立選自側氧基及鹵基之基團取代之C1-6烷基之基團取代；及各RcY2及Rcz2獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4烷醯基、C1-4烷氧基羰基、苯基、苄基及苯乙基，或RcY2及Rcz2連同其等連接之氮形成雜環 基。
式Ic2之非詳盡實例包括：
該KDM5抑制劑之其他實施例可選自：
除非另有規定，否則上式中之片語「一或多個」可包括1、2或3 (例如，1或2)。
在一個實施例中，該KDM5抑制劑係：
或其醫藥上可接受之鹽及/或前藥。
在一個實施例中，該KDM5抑制劑係：
或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，該KDM5抑制劑係：
或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，該KDM5抑制劑係：
或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，該KDM5抑制劑係：
或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，式Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、IIb5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物用於治療HBV的方法中。在一個實施例中，式Ia化合物用於治療HBV的方法中。在一個實施例中，式Ia1化合物用於治療HBV的方法中。
在一個實施例中，該化合物：
或其醫藥上可接受之鹽及/或前藥，用於治療HBV的方法中。
在一個實施例中，該化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，用於治療HBV的方法中。
在一個實施例中，該化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，用於治療HBV的方法中。
在一個實施例中，該化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，用於治療HBV的方法中。
在一個實施例中，該化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，用於治療HBV的方法中。
在一個實施例中，式Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、IIb5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物或其醫藥上可接受之鹽在治療HBV的方法中用於治療HBV之藥劑之製造中之用途。在一個實施例中，式Ia化合物或其醫藥上可接受之鹽在用於治療HBV之藥劑之製造中之用途。在一個實施例中，式Ia1化合物或其醫藥上可接受之鹽在用於治療HBV之藥劑之製造中之用途。
在一個實施例中，該化合物
或其醫藥上可接受之鹽及/或前藥用於治療HBV之用途。
在一個實施例中，該化合物
或其醫藥上可接受之鹽及/或前藥用於治療HBV之用途。在一個實施例中，該化合物
或其醫藥上可接受之鹽及/或前藥用於治療HBV之用途。
在一個實施例中，該化合物
或其醫藥上可接受之鹽及/或前藥用於治療HBV之用途。
在一個實施例中，該化合物
或其醫藥上可接受之鹽及/或前藥用於治療HBV之用途。
式Ia、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物可藉由具有相似效用之藥劑之任何可接受投與模式以單一劑量或者多劑量投與，例如如描述於彼等以引用之方式併入本文中之專利案及專利申請案中者，包括直腸、頰、鼻內及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹腔內、非經腸、肌內、皮下、經口、局部(topically)、作為吸入劑或經由經浸漬或經塗佈之裝置(諸如支架),例如，或動脈嵌入圓柱形聚合物。定位投與(Localized administration)係較佳實施例。實施例包括投與每日一次(QD)。另一實施例包括投與每日兩次(BID)。
式Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、IIb5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物可藉由具有相似效用之藥劑之任何可接受投與 模式以單一劑量或多劑量投與，例如如描述於彼等以引用之方式併入本文中之專利案及專利申請案中者，包括直腸、頰、鼻內及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹腔內、非經腸、肌內、皮下、經口、局部、作為吸入劑或經由經浸漬或經塗佈之裝置(諸如支架(stent))，例如，或動脈嵌入圓柱形聚合物。定位投與係較佳實施例。實施例包括投與每日一次(QD)。另一實施例包括投與每日兩次(BID)。
在一項態樣中，本文描述之化合物可經口投與。經口投與可經由例如膠囊或腸衣錠。在製造包括至少一種式Ia、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物或醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物中，通常藉由賦形劑稀釋及/或囊封於可呈膠囊、藥囊、紙或其他容器之形式之載劑內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體材料(如上文)之形式，其充當用於活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組合物可呈錠劑、丸劑、粉劑、含片、藥囊、藥袋、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體或液體介質)、軟膏(含有例如多達10重量%之活性化合物)、軟質及硬質明膠膠囊、無菌可注射溶液及經無菌包裝粉劑之形式。
在一項態樣中，本文描述之化合物可經口投與。經口投與可經由例如膠囊或腸衣錠。在製造包括至少一種式Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、IIb5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物或醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物中，通常藉由賦形劑稀釋及/或囊封於可呈膠囊、藥囊、紙或其他容器之形式之該載劑內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體材料(如上文)之形式，其充當用於活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組合物可呈錠劑、丸劑、粉劑、含片、藥囊、藥袋、酏劑、懸浮劑、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體或液體介質)、軟膏(含有例如多達10重量%之活性化合 物)、軟質及硬質明膠膠囊、無菌可注射溶液及經無菌包裝之粉劑之形式。合適之賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、阿拉柏樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶型纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可額外包括：潤滑劑(諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油)；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑(諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯)；甜味劑；及調味劑。
該等方法包括至少一種式Ia、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物或醫藥上可接受之鹽可藉由採用此項技術中已知的程序調配以提供該活性成分在投與給個體後之快速、持久或延遲釋放。用於經口投與之可控釋放藥物遞送系統包括滲透壓泵系統及含有經聚合物塗佈之儲液器或藥物-聚合物基質調配物之溶解系統。可控釋放系統之實例給定於美國專利案第3,845,770；4,326,525；4,902,514及5,616,345號中。用於本發明之方法中之另一調配物採用經皮遞送裝置(「貼片(patch)」)。可使用此經皮貼片以可控量提供本發明之化合物之連續或不連續輸液。此項技術中熟知用於遞送藥劑之經皮貼片之構造及用途。參見，例如，美國專利案第5,023,252、4,992,445及5,001,139號。該等貼片可經構造以連續、脈衝或需求遞送藥劑。
該等方法包括至少一種式Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、IIb5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物或醫藥上可接受之鹽可藉由採用此項技術中已知的程序調配以提供該活性成分在投與給個體後之快速、持久或延遲釋放。用於經口投與之可控釋放藥物遞送系統包括滲透壓泵系統及含有經聚合物塗佈之儲液器或藥物-聚合物基質調配物之溶解系統。可控釋放系統之實例給定於美國專利案第3,845,770；4,326,525；4,902,514及5,616,345號中。用於本發明之方 法中之另一調配物採用經皮遞送裝置(「貼片」)。可使用此經皮貼片以可控量提供本發明之化合物之連續或不連續輸液。此項技術中熟知用於遞送藥劑之經皮貼片之構造及用途。參見，例如，美國專利案第5,023,252、4,992,445及5,001,139號。該等貼片可經構造以連續、脈衝或需求遞送藥劑。
在一些實施例中，該等組合物可調配呈單位劑型。術語「單位劑型」係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單一劑量之物理離散單元，各單元含有經計算以產生所需之治療作用之預定量活性材料及合適之醫藥賦形劑(例如，錠劑、膠囊、安瓿)相關。該等化合物通常以醫藥有效量投與。在一些實施例中，就經口投與而言，各劑量單元含有約10mg至約1000mg本文描述之化合物，例如約50mg至約500mg，例如約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg或約300mg。在其他實施例中，就非經腸投與而言，各劑量單元含有0.1至700mg本文描述之化合物。然而，應瞭解實際投與之化合物之量將由醫師根據相關情況判定，該等情況包括待治療之病症、所選投與途徑、投與之實際化合物及其相對活性、個別個體之年齡、體重及反應及該個體之症狀之嚴重性。
在一些實施例中，該等組合物可按脈衝給藥方案調配。
在一些實施例中，該等組合物可經調配，其中KDM5抑制劑係每日一次投與，持續一天，且然後持續一天不投與。
在一些實施例中，該等組合物可經調配，其中KDM5抑制劑係每日一次投與，持續七天，且然後持續七天不投與。
在某些實施例中，劑量水平可為每日每公斤體重0.1mg至100mg，例如每公斤約1mg至約50mg，例如每公斤約5mg至約30mg。在某些實例中，此劑量水平可適用於上文指示之病症之治療中。在其他實施例中，劑量水平可為每日每個個體約10mg至約2000mg。可與 媒劑組合以產生單一劑型之活性成分之量將取決於治療之宿主及特定投與模式而變化。劑量單位形式可含有1mg至500mg活性成分。
在一些實施例中，劑量單位形式含有1mg至100mg活性成分。在一些實施例中，劑量單位形式含有1mg至10mg活性成分。在一些實施例中，劑量單位形含有50mg至100mg活性成分。
劑量之頻率亦可取決於所用化合物及治療之特定疾病或病症而變化。在一些實施例中，例如，就自體免疫及/或炎性疾病之治療而言，使用每日四次或更少之劑量方案。在一些實施例中，使用每日1或2或3次之劑量方案。然而，將瞭解用於任何特定個體之具體劑量水平將取決於各種因素，包括採用之具體化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑及排泄速率、藥物組合及經受療法之個體之特定疾病之嚴重性。為製備固體組合物(諸如錠劑)，主要活性成分可與醫藥賦形劑混合以形成固體預調配組合物，其含有式Ia、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物或其醫藥上可接受之鹽之均勻混合物。當將此等預調配組合物稱為均勻時，該活性成分可均勻分散於整個組合物上使得該組合物可易於細分為同樣有效之單位劑型(諸如錠劑、丸劑及膠囊)。
為製備固體組合物(諸如錠劑)，主要活性成分可與醫藥賦形劑混合以形成固體預調配組合物，其含有式Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、IIb5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物或其醫藥上可接受之鹽。當將此等預調配組合物稱為均勻時，該活性成分可均勻分散於整個組合物上使得該組合物可易於細分為同樣有效之單位劑型(諸如錠劑、丸劑及膠囊)。
本文描述之化合物之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式混合以提供可提供長效作用或保護免受胃之酸性環境影響之優點之劑型。例 如，該錠劑或丸劑可包含內劑量及外劑量組分，後者正呈包覆前者之包膜形式。該等兩種組分可藉由腸層分離，該腸層有助於抵抗於胃中分解及允許該內組分完整通過進入十二指腸內或經緩釋。各種材料可用於此腸層或包衣，此材料包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料之混合物。
RNA序列SEQ ID NO1、2、3、4、5、6、7及8可以單一劑量或多劑量藉由具有類似效用之藥劑之可接受投與模式中之任何一者投與，例如如彼等以引用之方式併入本文中之專利案及專利申請案中所描述，其等包括定位(經由肝、肺、腦、脊髓或經分離之腫瘤)、局部(經由眼、皮膚、陰道或直腸)或全身性(經由肝、心臟、腎臟或經轉移之腫瘤)遞送系統。(Whitehead KA等人，Nature Reviews Drug Discovery 8,129-138(2009年2月)｜doi：10.1038/nrd2742；Vicentini FT,等人，Pharm Res 2013；30：915-931.doi 10.1007/s11095-0130971-1)。定位投與係較佳實施例。
組合療法
在某些實施例中，提供用於治療或預防罹患感染或有罹患感染風險之病患中之HBV感染之方法，該方法包括向該人類投與治療有效量之本文揭示之化合物(或其醫藥上可接受之鹽)與治療有效量之一或多種(例如，一、二、三、四、一或二或一至三或一至四種)額外治療劑之組合。在一個實施例中，提供用於治療罹患感染或有罹患感染風險之病患中之HBV感染之方法，該方法包括向該人類投與治療有效量之本文揭示之化合物(或其醫藥上可接受之鹽)與治療有效量之一或多種(例如，一、二、三、四、一或二或一至三或一至四種)額外治療劑之組合。
在某些實施例中，本發明提供用於治療HBV感染之方法，該方法包括向有需要之病患投與治療有效量之本文揭示之化合物(或其醫 藥上可接受之鹽)與治療有效量之一或多種適用於治療HBV感染之額外治療劑之組合。
在某些實施例中，如本文揭示之化合物(例如，任何式Ia、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、Ib6、IIb6或Ic化合物)可以任何劑量之式Ia、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、Ib6、IIb6或Ic化合物(例如，10mg至1000mg之化合物)與一或多種額外治療劑組合。
在某些實施例中，如本文揭示之化合物(例如，任何式Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、IIb5、Ib6、IIb6、Ic或Ic2化合物)可以任何劑量之式Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、IIb5、Ib6、IIb6、Ic或Ic2化合物(例如，10mg至1000mg之化合物)與一或多種額外治療劑組合。
在一個實施例中，提供包含本文揭示之化合物(或其醫藥上可接受之鹽)與一或多種(例如，一、二、三、四、一或二或一至三或一至四種)額外治療劑及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合之醫藥組合物。
在一個實施例中，提供包含本文揭示之化合物(或其醫藥上可接受之鹽)與一或多種(例如，一、二、三、四、一或二或一至三或一至四種)額外治療劑之組合之套組。
在上文實施例中，該額外治療劑可為抗HBV劑。例如，在一些實施例中，該額外治療劑係選自由以下各物組成之群：HBV組合藥物、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸(toll-like)受體調節劑(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13之調節劑)、干擾素α受體配體、透明質酸酶抑制劑、重組IL-7、肝炎B表面抗原(HBsAg)抑制劑、靶向肝炎B核心抗原(HbcAg)之化合物、親環素抑制劑、HBV治療疫苗、HBV預防疫苗、HBV病毒 入侵抑制劑、NTCP(Na+-牛膽酸鹽協同轉運多肽)抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA(siRNA)、miRNA基因治療劑、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶之抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、重組清除劑受體A(SRA)蛋白、Src激酶抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、短合成髮夾RNA(sshRNA)、包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白(諸如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)之HBV抗體、CCR2趨化介素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白抑制劑(HBV核心或殼蛋白抑制劑)、視黃酸-可誘導基因1之刺激劑、NOD2之刺激劑、NOD1之刺激劑、精胺酸酶-1抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴細胞-活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、與細胞毒性T-淋巴細胞相關之蛋白4抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體子家族G成員1抑制劑、TIM-3抑制劑、B-及T-淋巴細胞弱化子抑制劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG-干擾素λ、重組胸腺素α-1、BTK抑制劑、TIGIT之調節劑、CD47之調節劑、SIRP α之調節劑、ICOS之調節劑、CD27之調節劑、CD70之調節劑、OX40之調節劑、NKG2D之調節劑、Tim-4之調節劑、B7-H4之調節劑、B7-H3之調節劑、NKG2A之調節劑、GITR之調節劑、CD160之調節劑、HEVEM之調節劑、CD161之調節劑、Axl之調節劑、Mer之調節劑、Tyro之調節劑、基因修飾劑或編輯物，諸如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、B型肝炎病毒複製抑制劑化合物，諸如彼等揭示於以下各物中者：US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)、US20090047249(Gilead Sciences)、US8722054(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、 WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(VentirxPharma)、US20140275167(Novira therapeutics)、US20130251673(Novira therapeutics)、US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(Gilead Sciences)、US20130344030(Gilead Sciences)、US20130344029(Gilead Sciences)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、US20140330015(Ono pharmaceutical)、US20130079327(Ono pharmaceutical)、US20130217880(Ono pharmaceutical)及其他用於治療HBV之藥物，及其組合。
在某些實施例中，該額外治療劑係選自由以下各物組成之群：HBV組合藥物、HBV DNA聚合酶抑制劑、類鐸受體7調節劑、類鐸受體8調節劑、類鐸受體7及8調節劑、類鐸受體3調節劑、干擾素α受體配體、HBsAg抑制劑、靶向HbcAg之化合物、親環素抑制劑、HBV治療疫苗、HBV預防疫苗、HBV病毒入侵抑制劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA(siRNA)、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體之HBV抗體、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白抑制劑(HBV核心或殼蛋白抑制劑)、視黃酸-可誘導基因1之刺激劑、 NOD2之刺激劑、NOD1之刺激劑、重組胸腺素α-1、BTK抑制劑及B型肝炎病毒複製抑制劑，及其組合。
在某些實施例中，將式Ia、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ibs、Ib6、IIb6或Ic化合物調配成錠劑，其可視需要含有一或多種適用於治療HBV之其他化合物。在某些實施例中，該錠劑可含有用於治療HBV之另一活性成分，諸如HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體調節劑(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13之調節劑)、tlr7之調節劑、tlr8之調節劑、tlr7及tlr8之調節劑、干擾素α受體配體、透明質酸酶抑制劑、肝炎B表面抗原(HBsAg)抑制劑、靶向肝炎B核心抗原(HbcAg)之化合物、親環素抑制劑、HBV病毒入侵抑制劑、NTCP(Na+-牛膽酸鹽協同轉運多肽)抑制劑、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶之抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、Src激酶抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、CCR2趨化介素拮抗劑、胸腺素促效劑、核蛋白抑制劑(HBV核心或殼蛋白抑制劑)、視黃酸-可誘導基因1之刺激劑、NOD2之刺激劑、NOD1之刺激劑、精胺酸酶-1抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴細胞-活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、與細胞毒性T-淋巴細胞相關之蛋白4抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體子家族G成員1抑制劑、TIM-3抑制劑、B-及T-淋巴細胞弱化子抑制劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、BTK抑制劑、TIGIT之調節劑、CD47之調節劑、SIRP α之調節劑、ICOS之調節劑、CD27之調節劑、CD70之調節劑、OX40之調節劑、NKG2D之調節劑、Tim-4之調節劑、B7-H4之調節劑、B7-H3之調節劑、NKG2A之調節劑、GITR之調節劑、CD160之調節劑、HEVEM之調節劑、CD161之調節劑、Axl之調節劑、Mer之調節劑、Tyro之調節劑及B型 肝炎病毒複製抑制劑，及其組合。
在某些實施例中，將式Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ibs、IIbs、Ib6、IIb6、Ic或Ic2化合物調配成錠劑，其可視需要含有一或多種適用於治療HBV之其他化合物。在某些實施例中，該錠劑可含有用於治療HBV之另一活性成分，諸如HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體調節劑(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13之調節劑)、tlr7之調節劑、tlr8之調節劑、tlr7及tlr8之調節劑、干擾素α受體配體、透明質酸酶抑制劑、肝炎B表面抗原(HBsAg)抑制劑、靶向肝炎B核心抗原(HbcAg)之化合物、親環素抑制劑、HBV病毒入侵抑制劑、NTCP(Na+-牛膽酸鹽協同轉運多肽)抑制劑、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶之抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、Src激酶抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、CCR2趨化介素拮抗劑、胸腺素促效劑、核蛋白抑制劑(HBV核心或殼蛋白抑制劑)、視黃酸-可誘導基因1之刺激劑、NOD2之刺激劑、NOD1之刺激劑、精胺酸酶-1抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴細胞-活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、與細胞毒性T-淋巴細胞相關之蛋白4抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體子家族G成員1抑制劑、TIM-3抑制劑、B-及T-淋巴細胞弱化子抑制劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、BTK抑制劑、TIGIT之調節劑、CD47之調節劑、SIRP α之調節劑、ICOS之調節劑、CD27之調節劑、CD70之調節劑、OX40之調節劑、NKG2D之調節劑、Tim-4之調節劑、B7-H4之調節劑、B7-H3之調節劑、NKG2A之調節劑、GITR之調節劑、CD160之調節劑、HEVEM之調節劑、CD161之調節劑、Axl之調節劑、Mer之調節劑、Tyro之調節劑及B型肝炎病毒複製抑制劑，及其組合。
在某些實施例中，此錠劑適用於每日一次給藥。
在某些實施例中，該額外治療劑係選自以下各物中之一或多者：(1)選自由以下各物組成之群之組合藥物：富馬酸替諾福韋酯+恩曲他濱(Truvada®)；阿德福韋+克拉夫定、ABX-203+拉米夫定+PEG-IFN α、ABX-203+阿德福韋+PEG-IFN α及GBV-015；(2)選自由以下各物組成之群之HBV DNA聚合酶抑制劑：貝斯福韋(besifovir)、恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、富馬酸替諾福韋酯(Viread®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋酯、十八烷氧乙基替諾福韋酯、汰比夫定(Tyzeka®)、帕拉德福韋(pradefovir)、克拉夫定、恩曲他濱(Emtriva®)、利巴韋林、拉米夫定(Epivir-HBV®)、疊氮膦、泛昔洛韋(famciclovir)、SNC-019754、FMCA、紡錘體蛋白(fusolin)、AGX-1009及美他卡韋(metacavir)；(3)選自由以下各物組成之群之免疫調節劑：安普利近(rintatolimod)、艾咪朵爾鹽酸鹽(imidol hydrochloride)、ingaron、dermaVir、氫氯喹(羥基氯喹)、阿地白介素(proleukin)、羥基脲、麥考酚酸莫酯(mycophenolate mofetil)(MPA)及其酯衍生物麥考酚酸莫酯(MMF)、WF-10、利巴韋林、IL-12、聚合物聚乙亞胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559及IR-103；(4)選自由以下各物組成之群之類鐸受體7調節劑：GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特(imiquimod)、雷西莫特(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202 RG-7863及RG-7795；(5)選自由以下各物組成之群之類鐸受體8調節劑：莫特利摩 (motolimod)、雷西莫特、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463；(6)選自由以下各物組成之群之類鐸受體3調節劑：安普利近、聚-ICLC、MCT-465、MCT-475、Riboxxon、Riboxxim及ND-1.1；(7)選自由以下各物組成之群之干擾素α受體配體：干擾素α-2b(Intron A®)、聚乙二醇化干擾素α-2a(Pegasys®)、干擾素α 1b(Hapgen®)、Veldona、Infradure、羅擾素-A、YPEG-干擾素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干擾素γ)、rSIFN-co(重組超級化合物干擾素)、Y聚乙二醇化干擾素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇化干擾素α-2b(PEG-Intron®)、Bioferon、Novaferon、Inmutag(IFN)、Multiferon®、干擾素α-n1(Humoferon®)、干擾素β-1a(Avonex®)、Shaferon、干擾素α-2b(AXXO)、Alfaferone、干擾素α-2b(BioGeneric Pharma)、干擾素-α 2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、Intermax α、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B PDferon-B、干擾素α-2b(IFN,Laboratorios Bioprofarma)、α干擾素2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干擾素α 2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干擾素α-2b(Amega)、干擾素α-2b(Virchow)、聚乙二醇干擾素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干擾素α-2b(Changchun Institute of Biological Products)、安達芬、Shanferon、Layfferon、上生雷泰、因特芬(INTEFEN)、賽若金(SINOGEN)、扶康肽、Pegstat、rHSA-IFN α-2b及Interapo(Interapa)；(8)選自由艾斯特摩(astodrimer)組成之群之透明質酸酶抑制劑；(9)IL-10之調節劑； (10)選自由以下各物組成之群之HBsAg抑制劑：HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP 9AC、REP-9C及REP 9AC；(11)選自CYT003之類鐸受體9調節劑；(12)選自由以下各物組成之群之親環素抑制劑：OCB-030、SCY-635及NVP-018；(13)選自由以下各物組成之群之HBV預防疫苗：Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、肝炎B預防疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、Engerix B®、重組肝炎B疫苗(肌內，Kangtai Biological Products)、重組肝炎B疫苗(漢森多形酵母(Hansenual polymorpha yeast)，肌內，Hualan Biological Engineering)、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、英芬立適(Infanrix)-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、雙福立適(Twinrix)、Euvax-B、白喉(Tritanrix)HB、英芬立適Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、倍爾來福(Bilive)、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、重組乙型肝炎疫苗(Recombivax HB)、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan6、rhHBsAG疫苗及DTaP-rHB-Hib疫苗；(14)選自由以下各物組成之群之HBV治療疫苗：HBsAG-HBIG複合物、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(靜脈內)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(ξ PA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-輔助疫苗、HepB-v、NO-1800、基於重組VLP之治療疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910 AdTG-18202、ChronVac-B及Lm HBV；(15)選自由Myrcludex B組成之群之HBV病毒入侵抑制劑；(16)選自由ISIS-HBVRx組成之群之靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸；(17)選自由以下各物組成之群之短干擾RNA(siRNA)：TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、ddRNAi及ARC-520；(18)選自由PGN-514組成之群之核酸內切酶調節劑；(19)選自由Trimidox組成之群之核糖核苷酸還原酶之抑制劑；(20)選自由黃芩素組成之群之B型肝炎病毒E抗原抑制劑；(21)選自由以下各物組成之群之靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體：GC-1102、XTL-17、XTL-19、XTL-001、KN-003及完全人類單株抗體療法(B型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)；(22)選自由以下各物組成之群之包括單株抗體及多株抗體之HBV抗體：Zutectra、上生甘迪(Shang Sheng Gan Di)、Uman Big(肝炎B高免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、寶甘靈(Hepatect)CP、乙型肝炎免疫球蛋白抗體(HepaGam B)、igantibe、Niuliva、CT-P24、肝炎B免疫球蛋白(靜脈內，pH4，HBV感染，Shanghai RAAS Blood Products)及Fovepta(BT-088)；(23)選自由丙帕鍺(propagermanium)組成之群之CCR2趨化介素拮抗劑；(24)選自由胸腺法新(Thymalfasin)組成之群之胸腺素促效劑；(25)選自由以下各物組成之群之細胞介素：重組IL-7、CYT- 107、介白素-2(IL-2，Immunex)；重組人類介白素-2(Shenzhen Neptunus)及西莫介白素(celmoleukin)；(26)選自由以下各物組成之群之核蛋白抑制劑(HBV核心或殼蛋白抑制劑)：NVR-1221、NVR-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非賽定(morphothiadine mesilate)及DVR-23；(27)選自由以下各物組成之群之視黃酸-可誘導基因1之刺激劑：SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198及ORI-7170；(28)選自由SB-9200組成之群之NOD2之刺激劑；(29)選自由以下各物組成之群之重組胸腺素α-1：NL-004及聚乙二醇化胸腺素α1；(30)選自由以下各物組成之群之B型肝炎病毒複製抑制劑：異噻氟定(isothiafludine)、IQP-HBV、RM-5038及Xingantie；(31)選自由以下各物組成之群之PI3K抑制劑：艾代拉里斯(idelalisib)、AZD-8186、布帕立西(buparlisib)、CLR-457、皮克立西(pictilisib)、來那替尼(neratinib)、里格色替(rigosertib)、里格色替鈉、EN-3342、TGR-1202、阿皮立西(alpelisib)、杜維立西(duvelisib)、UCB-5857、塔卸立西(taselisib)、XL-765、泰司立西(gedatolisib)、VS-5584、可潘立西(copanlisib)、CAI乳清酸鹽、哌立福新(perifosine)、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕紐立西(panulisib)、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、匹拉立西(pilaralisib)、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼片(puquitinib mesylate)、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索諾立西(sonolisib)、LY-3023414、SAR-260301及CLR-1401；(32)選自由BSBI-25組成之群之cccDNA抑制劑； (33)選自由以下各物組成之群之PD-L1抑制劑：MEDI-0680、RG-7446、杜瓦單抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014及BMS-936559；(34)選自由以下各物組成之群之PD-1抑制劑：尼魯單抗(Nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、易普利姆瑪單抗(Pidilizumab)、BGB-108及mDX-400；(35)選自由以下各物組成之群之BTK抑制劑：ACP-196、達沙替尼(dasatinib)、依布魯替尼(ibrutinib)、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、MSC-2364447、X-022、司培替尼(spebrutinib)、TP-4207、HM-71224、KBP-7536及AC-0025；(36)選自由以下各物組成之群之其他用於治療HBV之藥物：龍膽苦苷(gentiopicrin、gentiopicroside)、硝唑尼特(nitazoxanide)、比瑞潘特(birinapant)、NOV-205(Molixan；BAM-205)、奧肝肽、米伏替酯(Mivotilate)、干擾素(Feron)、左旋咪唑、卡舒寧、Alloferon、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、丁香油素、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、Jiangantai(Ganxikang)、胡黃連苷、GA5 NM-HBV、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、經還原之麩胱甘肽及ZH-2N；及(37)該等化合物揭示於以下各物中：US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)、US20090047249(Gilead Sciences)、US8722054(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、 US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira therapeutics)、US20130251673(Novira therapeutics)、US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(Gilead Sciences)、US20130344030(Gilead Sciences)、US20130344029(Gilead Sciences)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、US20140330015(Ono pharmaceutical)、US20130079327(Ono pharmaceutical)及US20130217880(Ono pharmaceutical)。
在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一、二、三、四或更多種額外治療劑組合。在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與兩種額外治療劑組合。在其他實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與三種額外治療劑組合。在其他實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與四種額外治療劑組合。該等一、二、三、四或更多種額外治療劑可為選自治療劑之相同類別之不同治療劑，及/或其等可選自治療劑之不同類別。
在具體實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與HBV DNA聚合酶抑制劑組合。在另一具體實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與HBV DNA聚合酶抑制劑及至少一種選自由以下各物組成之群之額外治療劑組合：免疫調節劑、類鐸受 體調節劑(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13之調節劑)、干擾素α受體配體、透明質酸酶抑制劑、重組IL-7、HBsAg抑制劑、靶向HbcAg之化合物、親環素抑制劑、HBV治療疫苗、HBV預防疫苗HBV病毒入侵抑制劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA(siRNA)、miRNA基因治療劑、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶之抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、重組清除劑受體A(SRA)蛋白、src激酶抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、短合成髮夾RNA(sshRNA)、包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體之HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白(諸如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)、CCR2趨化介素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白抑制劑(HBV核心或殼蛋白抑制劑)、視黃酸-可誘導基因1之刺激劑、NOD2之刺激劑、NOD1之刺激劑、精胺酸酶-1抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴細胞-活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、與細胞毒性T-淋巴細胞-相關之蛋白4抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體子家族G成員1抑制劑、TIM-3抑制劑、B-及T-淋巴細胞弱化子抑制劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG-干擾素λ、重組胸腺素α-1、BTK抑制劑、TIGIT之調節劑、CD47之調節劑、SIRP α之調節劑、ICOS之調節劑、CD27之調節劑、CD70之調節劑、OX40之調節劑、NKG2D之調節劑、Tim-4之調節劑、B7-H4之調節劑、B7-H3之調節劑、NKG2A之調節劑、GITR之調節劑、CD160之調節劑、HEVEM之調節劑、CD161之調節劑、Axl之調節劑、Mer之調節劑、Tyro之調節劑、基因修飾劑或編輯物，諸如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)及B型肝炎病毒複製抑制劑。
在另一具體實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與HBV DNA聚合酶抑制劑及至少一種選自由以下各物組成之群之第二額外治療劑組合：免疫調節劑、類鐸受體調節劑(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13之調節劑)、HBsAg抑制劑、HBV治療疫苗、包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體之HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白(諸如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)、親環素抑制劑、視黃酸-可誘導基因1之刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶-1抑制劑、PI3K抑制劑及NOD2之刺激劑。
在另一具體實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與HBV DNA聚合酶抑制劑及至少一種選自由以下各物組成之群之第二額外治療劑組合：HBV病毒入侵抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、短干擾RNA(siRNA)、miRNA基因治療劑、短合成髮夾RNA(sshRNA)及核蛋白抑制劑(HBV核心或殼蛋白抑制劑)。
在另一具體實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與HBV DNA聚合酶抑制劑、一或兩種選自由以下各物組成之群之額外治療劑組合：免疫調節劑、類鐸受體調節劑(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13之調節劑)、HBsAg抑制劑、HBV治療疫苗、包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體之HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白(諸如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)、親環素抑制劑、視黃酸-可誘導基因1之刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶-1抑制劑、PI3K抑制劑及NOD2之刺激劑，及一或兩種選自由以下各物組成之群之額外治療劑：HBV病毒入侵抑 制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、短干擾RNA(siRNA)、miRNA基因治療劑、短合成髮夾RNA(sshRNA)及核蛋白抑制劑(HBV核心或殼蛋白抑制劑)。
在一特定實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一、二、三、四或更多種選自以下各物之額外治療劑組合：阿德福韋(Hepsera®)、富馬酸替諾福韋酯+恩曲他濱(Truvada®)、富馬酸替諾福韋酯(Viread®)、恩替卡韋(Baraclude®)、拉米夫定(Epivir-HBV®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、汰比夫定(Tyzeka®)、克拉夫定(Clevudine®)、恩曲他濱(Emtriva®)、聚乙二醇干擾素α-2b(PEG-Intron®)、Multiferon®、干擾素α 1b(Hapgen®)、干擾素α-2b(Intron A®)、聚乙二醇化干擾素α-2a(Pegasys®)、干擾素α-n1(Humoferon®)、利巴韋林(ribavirin)、干擾素β-1a(Avonex®)、Bioferon、Ingaron、Inmutag(IFN)、Algeron、羅擾素-A、奧肝肽(Oligotide)、Zutectra、Shaferon、干擾素α-2b(AXXO)、Alfaferone、干擾素α-2b(BioGeneric Pharma)、干擾素(Feron)、干擾素-α 2(CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、Interrmax α、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干擾素α-2b(IFN,Laboratorios Bioprofarma)、α干擾素2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干擾素α 2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干擾素α-2b(Amega)、干擾素α-2b(Virchow)、聚乙二醇干擾素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干擾素α-2b(Changchun Institute of Biological Products)、安達芬(Anterferon)、Shanferon、MOR-22、介白素-2(IL-2,Immunex)、重組人類介白素-2(Shenzhen Neptunus)、 Layfferon、卡舒寧(Ka Shu Ning)、上生雷泰(Shang Sheng Lei Tai)、因特芬、賽若金、扶康肽(Fukangtai)、Alloferon及西莫介白素；在一特定之實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與以下各物組合：恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、富馬酸替諾福韋酯(Viread®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、汰比夫定(Tyzeka®)或拉米夫定(Epivir-HBV®)。
在一特定之實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與以下各物組合：恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、富馬酸替諾福韋酯(Viread®)、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、汰比夫定(Tyzeka®)或拉米夫定(Epivir-HBV®)。
在一特定之實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與選自由以下各物組成之群之第一額外治療劑組合：恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、富馬酸替諾福韋酯(Viread®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、汰比夫定(Tyzeka®)或拉米夫定(Epivir-HBV®)及與至少一種選自由以下各物組成之群之第二額外治療劑組合：免疫調節劑、類鐸受體調節劑(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13之調節劑)、干擾素α受體配體、透明質酸酶抑制劑、重組IL-7、HBsAg抑制劑、靶向HbcAg之化合物、親環素抑制劑、HBV治療疫苗、HBV預防疫苗、HBV病毒入侵抑制劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA(siRNA)、miRNA基因治療劑、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶之抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、重組清除劑受體A(SRA)蛋白、src激酶抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、短合成髮夾RNA(sshRNA)、包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV 抗體之HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白(諸如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)、CCR2趨化介素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白抑制劑(HBV核心或殼蛋白抑制劑)、視黃酸-可誘導基因1之刺激劑、NOD2之刺激劑、NOD1之刺激劑、重組胸腺素α-1、精胺酸酶-1抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴細胞-活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、與細胞毒性T-淋巴細胞相關之蛋白4抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體子家族G成員1抑制劑、TIM-3抑制劑、B-及T-淋巴細胞弱化子抑制劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG-干擾素λ、BTK抑制劑、TIGIT之調節劑、CD47之調節劑、SIRP α之調節劑、ICOS之調節劑、CD27之調節劑、CD70之調節劑、OX40之調節劑、NKG2D之調節劑、Tim-4之調節劑、B7-H4之調節劑、B7-H3之調節劑、NKG2A之調節劑、GITR之調節劑、CD160之調節劑、HEVEM之調節劑、CD161之調節劑、Axl之調節劑、Mer之調節劑、Tyro之調節劑、基因修飾劑或編輯物諸如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)及B型肝炎病毒複製抑制劑。
在一特定實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與選自由以下各物組成之群之第一額外治療劑組合：恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、富馬酸替諾福韋酯(Viread®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、汰比夫定(Tyzeka®)或拉米夫定(Epivir-HBV®)及與至少一種選自由以下各物組成之群之第二額外治療劑組合：聚乙二醇干擾素α-2b(PEG-Intron®)、Multiferon®、干擾素α 1b(Hapgen®)、干擾素α-2b(Intron A®)、聚乙二醇化干擾素α-2a (Pegasys®)、干擾素α-n1(Humoferon®)、利巴韋林、干擾素β-1a(Avonex®)、Bioferon、Ingaron、Inmutag(Inferon)、Algeron、羅擾素-A、奧肝肽、Zutectra、Shaferon、干擾素α-2b(AXXO)、Alfaferone、干擾素α-2b(BioGeneric Pharma)、干擾素(Feron)、干擾素-α 2(CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干擾素α-2b(IFN,Laboratorios Bioprofarma)、α干擾素2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干擾素α 2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干擾素α-2b(Amega)、干擾素α-2b(Virchow)、聚乙二醇干擾素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干擾素α-2b(Changchun Institute of Biological Products)、安達芬、Shanferon、MOR-22、介白素-2(IL-2,Immunex)、重組人類介白素-2(Shenzhen Neptunus)、Layfferon、卡舒寧、上生雷泰、因特芬、賽若金、扶康肽、Alloferon及西莫介白素；在一特定之實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與選自由以下各物組成之群之第一額外治療劑組合：恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、富馬酸替諾福韋酯(Viread®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、汰比夫定(Tyzeka®)或拉米夫定(Epivir-HBV®)及與至少一種選自由以下各物組成之群之第二額外治療劑組合：免疫調節劑、類鐸受體調節劑(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13之調節劑)、HBsAg抑制劑、HBV治療疫苗、包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體之HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白(諸如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物)、親環素抑制劑、視黃酸-可誘導基因1之刺激劑、精胺酸酶-1抑制 劑、PI3K抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及NOD2之刺激劑。
在一特定實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與選自由以下各物組成之群之第一額外治療劑組合：恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、富馬酸替諾福韋酯(Viread®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、汰比夫定(Tyzeka®)或拉米夫定(Epivir-HBV®)及與至少一種選自由以下各物組成之群之第二額外治療劑組合：HBV病毒入侵抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、短干擾RNA(siRNA)、miRNA基因治療劑、短合成髮夾RNA(sshRNA)及核蛋白抑制劑(HBV核心或殼蛋白抑制劑)。
在一特定實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與選自由以下各物組成之群之第一額外治療劑組合：恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、富馬酸替諾福韋酯(Viread®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、汰比夫定(Tyzeka®)或拉米夫定(Epivir-HBV®)，與一或兩種選自由以下各物組成之群之額外治療劑組合：免疫調節劑、類鐸受體調節劑(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13之調節劑)、HBsAg抑制劑、HBV治療疫苗、包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體之HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白(諸如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)、親環素抑制劑、視黃酸-可誘導基因1之刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶-1抑制劑、PI3K抑制劑及NOD2刺激劑，及與一或兩種選自由以下各物組成之群之額外治療劑組合：HBV病毒入侵抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表 面抗原之HBV抗體、短干擾RNA(siRNA)、miRNA基因治療劑、短合成髮夾RNA(sshRNA)及核蛋白抑制劑(HBV核心或殼蛋白抑制劑)。
在一些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與替諾福韋艾拉酚胺組合。在一些實施例中，該替諾福韋艾拉酚胺可為單富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺。通常，該替諾福韋艾拉酚胺係半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺。在一些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及替諾福韋艾拉酚胺係分開投給個體。在其他實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及替諾福韋艾拉酚胺係組合投給個體。
在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與5至30mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與5至10；5至15；5至20；5至25；25至30；20至30；15至30；或10至30mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與10mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與25mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。如本文揭示之化合物(例如，式Ia、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物)可以任何劑量之化合物(例如，50mg至500mg之化合物)與本文提供之藥劑組合，如同明確及分別列舉劑量之各組合。
在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與5至30mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。在某些實施例中，本文揭示之化合物或 其醫藥上可接受之鹽係與5至10；5至15；5至20；5至25；25至30；20至30；15至30；或10至30mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與10mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與25mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。如本文揭示之化合物(例如，式Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、IIb5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物)可以任何劑量之化合物(例如，50mg至500mg之化合物)與本文提供之藥劑組合，如同明確及分別列舉劑量之各組合。
在一些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與替諾福韋酯組合。在一些實施例中，該替諾福韋酯可為富馬酸替諾福韋酯、磷酸替諾福韋酯或琥珀酸替諾福韋酯。通常，該替諾福韋酯係富馬酸替諾福韋酯。在一些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及替諾福韋酯係分開投與。在其他實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及替諾福韋酯係組合投與。
在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與100至400mg富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋酯組合。在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與100至150；100至200；100至250；100至300；100至350；150至200；150至250；150至300；150至350；150至400；200至250；200至300；200至350；200至400；250至350；250至400；350至400或300至400mg富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋酯組合。在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與300mg富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋酯組合。在 某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與250mg富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋酯組合。在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與150mg富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋酯組合。如本文揭示之化合物(例如，式Ia、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物)可以任何劑量之化合物(例如，50mg至500mg之化合物)與本文提供之藥劑組合，如同明確及分別列舉劑量之各組合。
在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與100至400mg富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋酯組合。在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與100至150；100至200；100至250；100至300；100至350；150至200；150至250；150至300；150至350；150至400；200至250；200至300；200至350；200至400；250至350；250至400；350至400或300至400mg富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋酯組合。在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與300mg富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋酯組合。在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與250mg富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋酯組合。在某些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與150mg富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋酯組合。如本文揭示之化合物(例如，式Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib2、IIb2、Ib3、Ib3a、Ib3b、IIb3、Ib4、Ib5、IIb5、Ib6、IIb6、Ic及Ic2化合物)可以任何劑量之化合物(例如，50mg至500mg之化合物)與本文提供之藥劑組合，如同明確及分別列舉劑量之各組合。
在一些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係 與TLR8抑制劑組合。在一些實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及TLR8抑制劑係分開投與。在其他實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及TLR8抑制劑係組合投與。
在某些實施例中，當本文揭示之化合物與一或多種如上文描述之額外治療劑組合時，該組合物之該等組分係作為同時或連續方案投與。當連續投與時，該組合可分兩次或更多次投與投與。
在某些實施例中，本文揭示之化合物係與一或多種額外治療劑組合於單一劑型中以向病患同時投與，例如呈用於經口投與之固體劑型。
在某些實施例中，本文揭示之化合物係與一或多種額外治療劑投與。本文揭示之化合物與一或多種額外治療劑之共投與通常係指本文揭示之化合物及一或多種額外治療劑之同時或連續投與，使得治療有效量之本文揭示之化合物及一或多種額外之治療劑兩者皆存在於該病患之體內。
共投與包括在一或多種額外治療劑之單位劑量之投與之前或之後投與本文揭示之化合物之單位劑量，例如，在一或多種額外治療劑之投與之數秒、數分鐘或數小時內投與本文揭示之化合物。例如，在一些實施例中，首先投與本文揭示之化合物之單位劑量，接著在數秒或數分鐘內投與一或多種額外治療劑之單位劑量。或者，在其他實施例中，首先投與一或多種額外治療劑之單位劑量，接著在數秒或數分鐘內投與本文揭示之化合物之單位劑量。在一些實施例中，首先投與本文揭示之化合物之單位劑量，接著在數小時(例如，1至12個小時)期間後，投與一或多種額外治療劑之單位劑量。在其他實施例中，首先投與一或多種額外治療劑之單位劑量，接著在數小時(例如，1至12個小時)期間後，投與本文揭示之化合物之單位劑量。
因此，本發明提供包含一或多種如本文揭示之KDM5抑制劑及一 或多種額外治療劑作為組合製劑以同時、分開或連續用於治療HBV之產品。
本發明亦關於一或多種如本文揭示之KDM5抑制劑，其等用於根據本文揭示之方法中之任何一者治療HBV的方法中。在一些實施例中，本發明亦關於一或多種如本文揭示之KDM5抑制劑，其等用於治療HBV的方法中，其中該方法進一步包括向需治療之個體投與一或多種如本文定義之額外治療劑。
在其他實施例中，本發明提供一或多種如本文揭示之KDM5抑制劑與一或多種如本文定義之額外治療劑之組合，其等用於治療HBV的方法中。本發明亦提供一或多種如本文定義之額外治療劑，其等用於治療HBV的方法中，該方法進一步包括向需治療之個體投與一或多種KDM5抑制劑。
實例
實例1：化合物之合成
化合物係根據表1中識別之來源製造。
實例2：生物化學KDM抑制分析
使用生物素化組織蛋白受質表徵代表性化合物對KDM5之抑制。抑制係根據表2中所述之實驗條件於活體外量測(CEREP Poitier,Le Bois l'Evêque,France)。簡而言之，將測試化合物、參考化合物或水(對照)與約2至20ng於Sf9細胞中表現之重組人類酶混合於含有45mM Hepes/Tris(pH 7)、5μM FAS、100μM抗壞血酸、10μM 2-側氧基戊二酸、0.01%吐溫20及0.01% BSA之緩衝液中。然後，藉由添加經生物素標記之受質而開始反應，且該混合物在室溫下培養10至30min。就基礎對照量測而言，自反應混合物中省略該酶。培養後，藉由添加1mM EDTA終止該反應。5min後，添加經銪螯合物標記之抗甲基組織蛋白抗體及Ulight鏈酶親和素(Perkin Elmer Waltham,Massachusetts)。再過60min後，在λex=320nm及λem=620及λem=665nm下使用微盤讀取器(Envision,Perkin Elmer)(LANCE)量測螢光轉移。酶活性係藉由以在λem=665nm下測得之信號除以在620nm下測得之信號(比率)測定。
7. King O.N.F.等人，(2010),PLoS ONE,5：1-12；6. Heightman T.D.(2011),Current Chemical Genomics,5：62-71；8. Yu V.等人，(2011),J Biomol Screen,17：27-38；9. Thalhammer A.等人，(2011),Org.Biomol Chem.,9：127-135；1. NOTTKE,A.等人，(2009),Development,136：879-889；3. ROTILI,D.及MAI,A.(2011),Genes & Cancer,2：663-679；5. CHOWDHURY,R.等人，(2011),Eur.Mol.Biol.Org.,12：463-469；4. Hong,S.等人，(2007),PNAS.,104：18439-18444；2. Kristensen,L.H.等人，(2012),FEBS Journal,279：1905-1914；10. Xiang Y,Zhu Z,Han G,Lin H,Xu L,Chen CD.(2007),Cell Res.17(10)：850-7。
表3匯總結構多樣性對組織蛋白脫甲基酶之Jumonji家族之成員之抑制劑效力。
實例3：西方墨點轉漬法方案及H3K4me3於PHH中之偵測
將來自三種不同供體之一百萬個原發性人類肝細胞(PHH)細胞接種於6孔經膠原塗佈之組織培養板中之2.5ml含有用1%青黴素/鏈黴素、4μg/mL人類重組胰島素、2mM glutamax、15mM Hepes、1μM地塞米松(dexamethasone)及5%胎牛血清補充之William培養基E(Life Technologies,Cat#A12176-01 Life Technologies,Chicago,Il)之接種培養基中並在37℃下培養4小時。此培養後，將該培養基改為維持培養基(Cat#CM4000-A15564 Life Technologies,Chicago,Il)，其含有用0.5%青黴素/鏈黴素、6.25μg/mL人類重組胰島素、6.25μg/mL人類運鐵蛋白、6.25ng/mL亞硒酸、1.25mg/mL牛血清白蛋白、5.35μg/mL亞麻油酸、2mM glutamax、15mM Hepes、0.1μM地塞米松、2%胎牛血清及2% DMSO(Cat#D2650 Sigma,St.Louis,MO)補充之William培養基E。第二天，細胞在用4% PEG 8000補充之維持培養基中以每個細胞約500個基因組當量之HBV臨床分離物21P(GTA)或AD38(GTD)感染。在感染(p.i.)後3天將靶向KDM之小分子抑制劑連續稀釋於維持培養基中並添加至細胞中。每2至3天補足具有化合物之培養基。細胞在p.i.第14天藉由將單層刮擦至用5mM丁酸鈉補充之冰冷PBS中獲得並藉由在4℃下以1000 x g離心5分鐘濃縮。該等細胞集結粒藉由重新懸浮於PBS中清洗兩次並藉由離心濃縮。該等細胞藉由以每ml 107個細胞之細胞密度懸浮於Triton萃取緩衝液(TEB：含有0.5% Triton X 100(v/v)、2mM苯基甲基磺醯氟(PMSF)、0.02%(w/v)NaN3之PBS)中溶解並在冰上溫和攪拌培養10分鐘。在4℃下以500g離心10分鐘後，移除上清液及該等集結粒用每ml TEB緩衝液5x107個細胞清洗並如前離心。該等集結粒以每ml 4x107個細胞之細胞密度重新懸浮 於0.2N HCl中並在4℃下酸萃取組織蛋白過夜。樣品在4℃下以500g離心10分鐘，移除上清液並使用布拉福分析(Bradford assay)測定蛋白質含量。在4至20%梯度SDS凝膠(來自BioRad之Mini protean TGX預製凝膠)上分離組織蛋白，並轉漬至Hybond C-額外硝基纖維素膜(Amersham Biosciences,RPN303E)上。H3K4me3及全部H3係在含有0.1%吐溫之PBS中用1：1000稀釋於5%脫脂奶粉中之1o抗體(Cat# 05-745R Millipore及Cat# 14269S Cell Signaling)之混合物偵測。該西方墨點轉漬法在含有0.1%吐溫之PBS中清洗3次並在含有0.1%吐溫20之PBS中用1：10000稀釋於5%脫脂奶粉中之2o抗體(驢抗小鼠IRDye以680LT Cat# 926-68022 Licor Odyssey；驢抗兔IRDye以800CW Cat# 96-32213；Licor Odyssey)培養1h。在紅外線螢光成像系統LI-COR上進行紅外線螢光之偵測。使用H3K4me3/H3信號之濃度依賴性以計算H3K4三甲基化之誘發之IC50值。
實例4：KDM5抑制劑對H3K4me3甲基化標誌之影響
經實例8、9及15處理之來自三種不同供體之原發性人類肝細胞(PHH)顯示染色質H3K4Me3標誌以劑量依賴性方式增加，此與親代化合物實例9抑制組織蛋白脫甲基酶之KDM5子家族之能力一致(表4)。H3K4me3脫甲基化之化合物依賴性抑制之該等IC50值在PHH供體間類似且不依賴於用於HBV感染之病毒之類型。
經感染之PHH用漸增濃度之化合物處理長達14天。在第0天添加該等化合物及在第3及第6天補足。組織蛋白係萃取自細胞及染色體H3K4Me3/H3K4之比率係藉由使用對H3K4Me3及H3K4具有特異性之抗體進行西方墨點轉漬法分析來測定。
aIC50指示所測化合物引起H3K4me3標誌增加50%之濃度
實例5：PHH篩選方案
在原發性人類肝細胞(PHH)中在96孔格式中評估HBV抗病毒活性。使用含有用1%青黴素/鏈黴素、4μg/mL人類重組胰島素、2mM glutamax、15mM Hepes、1μM地塞米松及5%胎牛血清補充之William培養基E(Life Technologies,Cat#A12176-01 Life Technologies,Chicago,Il)之接種培養基將PHH(Life Technologies,Chicago,Il)接種於經膠原塗佈之組織培養板上。在37℃下培養4小時後，將細胞轉換至維持培養基(Cat#CM4000-A15564 Life Technologies,Chicago,Il)中，其含有用0.5%青黴素/鏈黴素、6.25μg/mL人類重組胰島素、6.25μg/mL人類運鐵蛋白、6.25ng/mL亞硒酸、1.25mg/mL牛血清白蛋白、5.35μg/mL亞麻油酸、2mM glutamax、15mM Hepes、0.1μM地塞米松、2%胎牛血清及2% DMSO(Cat#D2650 Sigma,St.Louis,MO)補充之William培養基E。第二天，細胞在用4% PEG 8000(Cat#V3011 Promega,Madison,WI)補充之維持培養基中以每個細胞約500個基因組當量之所選HBV臨床分離物(21P(GTA)、32P(GTA)、91P(GTA)、AD38(GTD)、65P(GTD)或30P(GTE)；ProteoGenex,Culver City,CA)感染。在24小時培養後，細胞用William培養基E清洗三次並進料新鮮維持培養基。在感染(p.i.)後3天將靶向KDM之小分子抑制劑連續稀釋於維持培養基中並添加至細胞中。每2至3天補足具有化合物之培養基。使用在不同天數下收集之培養基以用於藉由MSD ELISA測定HBsAg及HBeAg水平，及藉由qPCR測定HBV RNA。將所有資料轉化 為未經治療之對照之百分率及進行非線性回歸以計算EC50或CC50值。
實例6：細胞存活率分析
阿爾瑪藍(Alamar Blue)細胞存活率試劑(Cat#DAL1100 Life Technologies,Chicago,Il)於維持培養基中稀釋1至10並添加至該等細胞中。細胞在37℃下培養4h及使用具有分別設定在560/590nm之激發/發射光譜之螢光計讀取與活細胞之數量成比例之螢光信號。將該等資料轉化為未經治療之對照之百分率及進行非線性回歸以計算CC50值。
實例7：HBV病毒RNA之測定
在阿爾瑪藍量測後，移除培養基並使用RNeasy 96套組(Cat#74182 Qiagen,Venlo,Netherlands)分離來自細胞之全部RNA。藉由RT-qPCR使用TaqMan Fast Virus 1-Step Master Mix(Cat#4444436 Life Technologies,Chicago Il)及對HBx區具有特異性之應擴增所有四種HBV mRNA轉錄本之引子(前向：5’-CCG TCT GTG CCT TCT CAT CTG-3’(SEQ ID NO：9)、反向：5’-AGT CCA AGA GTY CTC TTA TGY AAG ACC TT-3’(SEQ ID NO：10)、探針：5’-FAM-CC GTG TGC ACT TCG CTT CAC CTC TGC-BHQ1-3’(SEQ ID NO：11))量測來自總RNA分離之HBV mRNA水平。GAPDH mRNA水平亦藉由RT-qPCR量測以控制細胞數量、毒性及RNA純化效率(Cat#4390849 Life Technologies,Chicago Il)之差異。HBV mRNA Ct值使用其等同源GAPDH mRNA Ct值藉由△-△-Ct計算標準化及然後以非靶向加擾對照之百分率表示。為證實靶轉錄本之siRNA敲減，KDM5 mRNA水平藉由RT-qPCR及下列引子量測：KDM5A Hs00231908_m1、KDM5BHs00981910_m1、KDM5C Hs01011846_m1、KDM5D Hs00190491_m1(Life Technologies,Chicago Il)。
表5：HBV抗病毒活性(nM)之匯總
實例8：RNAi方案
將PHH接種於經膠原塗佈之組織培養板之接種培養基中並之後在37℃下培養4小時，將細胞轉換至維持培養基中。第二天，細胞在用4% PEG 8000(Cat#V3011 Promega,Madison,WI)補充之100μl維持培養基中以每個細胞500個基因組當量之基因型-A臨床分離物21P(ProteoGenex,Culver City,CA)感染。過夜培養後，移除接種體並用William培養基E將該等細胞清洗三次且保持於維持培養基中。轉染後三天，用10nM或20nM靶向個別KDM基因或KDM5成員(A、B、C或D)之組合之siRNA(Cat# s11836、s21145,s15748、s15775；Life Technologies,Chicago,Il)使用RNAiMax(Cat#13778075 Life Technologies,Chicago,Il)轉染試劑轉染細胞。經非靶向加擾siRNA對照(Cat#4390843 Life Technologies,Chicago,Il)在40nM下經轉染以控制轉染及對HBV複製之非特異性siRNA相關作用。轉染後，將該等細 胞培養於37℃增濕培養器中且每3至4天更換培養基。在感染後第14天終止該分析並藉由阿爾瑪藍評估細胞存活率。經收集之培養基用於藉由MSD ELISA測定HBsAg及HBeAg水平，同時細胞經處理以用於使用qPCR測定HBV RNA。
實例9：KDM5 RNAi對HBV複製之影響
使用siRNA同時敲減PHH中組織蛋白脫甲基酶之KDM5子家族之所有四個成員導致顯著抑制經病患病毒21P感染之PHH中之vRNA、HBsAg及HBeAg(表7及8)。個別KDM5之單一敲減對HBV複製無影響。總而言之，此等資料指示組織蛋白脫甲基酶之KDM5子家族之抑制導致HBV複製之抑制。
相對於在轉染後第17天測定之非靶向加擾對照算得之%。GAPDH及阿爾瑪藍分析用作毒性對照
相對於在轉染後第17天測定之非靶向加擾對照算得之%
使用各種HBV基因型及PHH供體之KDMi之活性
實例8之活性取決於PHH供體，其中供體8181最易受HBV複製之KDM依賴性抑制影響(表9)。在此供體中，相較於未經處理之細胞，實例8顯示抑制HBV HBsAg及HBeAg分泌物達10倍以上，EC50值介於0.02至<0.002μM範圍內。供體4239及8130較不易受實例8之影響，EC50值介於0.03至2.4μM範圍內。
在將經連續稀釋之實例8添加至細胞中之前，PHH供體4239、8130及8181經病患病毒感染三天。使用HBsAg示值讀數在p.i.第17天監測實例8之活性。在所有實驗中，每3至4天補足該等化合物及培養基。
aEC50指示實例8引起抑制由經HBV感染之細胞分泌至培養基中之HbsAg達50%之濃度
實例10：KDM抑制劑之抗HBV活性之時間依賴性
表10中所示之資料證實實例7、8及9在經病患病毒21p(GTA)感染 之PHH供體8181中之活性係時間依賴性且化合物之效力隨培養時間增加。針對實例8在分別經AD38或30P HBV病毒感染之供體4239及8130中作出類似觀察結果(表11)。
在將經連續稀釋之實例7、8及9添加至細胞中之前，PHH供體8181經病患病毒21p感染三天。化合物之活性係藉由量測化合物對HBsAg及HBeAg分泌物之影響監測。在所有實驗中，每3至4天補足該等化合物及培養基。
在將經連續稀釋之實例8添加至細胞中之前，PHH供體4239及8130經病毒AD38或30p感染三天。治療14天後，移除該化合物及該等細胞接著再處理14天。實例8之活性係藉由量測化合物對HBsAg及HBeAg分泌物之影響監測。有/無化合物之培養基每3至4天補足。
KDM抑制劑之取消對HBV反彈之影響
來自經21p病毒感染之供體8181之PHH以經連續稀釋之實例8或7處理14天。之後，移除該化合物並用新鮮培養基但無化合物定期補足細胞培養物另一14天。在該實驗過程期間量測HBsAg及HBeAg分泌物之水平以監測化合物對病毒複製之影響。取消化合物後觀察到HBsAg或HBeAg不反彈分泌至培養基中。如表12及13中所示，0.08μM實例8及2μM實例7在其取消後引起對病毒轉錄之長期抑制長達另一14天。
在將經連續稀釋之實例8添加至細胞中之前，來自供體8181之PHH經病患病毒P21感染三天。治療兩週後，移除該化合物且細胞接著再處理14天。在該實驗之過程期間使用HBsAg及HBeAg示值讀數監測化合物之活性。有/無化合物之培養基每3至4天補足。在第0天，將化合物添加至該等經感染之細胞中。
在將經連續稀釋之實例7添加至細胞中之前，PHH供體8181經病患病毒P21感染三天。治療兩週後，移除該化合物且細胞接著再處理14天。在該實驗之過程期間使用HBsAg及HBeAg示值讀數監測化合物之活性。有/無化合物之培養基每3至4天補足。在第0天，將化合物添加至該等經感染之細胞中。
<110> 美商基利科學股份有限公司 艾斯梅拉達 阿卦尤 陶德 艾波比 蓋布里歐 柏克斯 容後補呈大衛 道南 容後補呈克里斯多佛 查爾斯 梅洛 尤利 曲米茲 瑪德蓮 薇爾康 容後補呈
<120> 治療B型肝炎病毒的方法
<130> 1113.TW
<150> US 62/147,400
<151> 2015-04-14
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成核苷酸-siRNA s11836(有義)
<400> 1
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成核苷酸-siRNA s21145(有義)
<400> 2
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成核苷酸-siRNA s15748(有義)
<400> 3
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成核苷酸-siRNA s15775(有義)
<400> 4
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成核苷酸-siRNA s11836(反義)
<400> 5
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成核苷酸-siRNA s21145(反義)
<400> 6
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成核苷酸-siRNA s15748(反義)
<400> 7
<210> 8
<211> 21
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成核苷酸-siRNA s15775(反義)
<400> 8
<210> 9
<211> 21
<212> DNA
<213> 人造序列-
<220>
<223> 合成引子序列-前向
<400> 9
<210> 10
<211> 29
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成引子序列-反向
<400> 10
<210> 11
<211> 26
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 經合成寡核苷酸雙重標記之探針
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 經螢光素標記之5’端(FAM)
<220>
<221> misc_feature
<222> (26)..(26)
<223> 經黑洞淬滅劑標記之3’端(BHQ1)
<400> 11

Claims (37)

  1. 一種治療HBV的方法，其包括向感染HBV之病患投與KDM5抑制劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該KDM5抑制劑係每日一次投與該病患。
  3. 如請求項1之方法，其中該KDM5抑制劑係依脈衝給藥方案投與。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該KDM5抑制劑抑制KDM5之至少2種同功型，其等選自由KDM5a、KDM5b、KDM5c及KDM5d組成之群。
  5. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該KDM5抑制劑抑制KDM5之至少3種同功型，其等選自由KDM5a、KDM5b、KDM5c及KDM5d組成之群。
  6. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該KDM5抑制劑抑制KDM5之4種同功型，其等選自由KDM5a、KDM5b、KDM5c及KDM5d組成之群。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其進一步包括向該病患投與額外治療劑。
  8. 如請求項7之方法，其中該額外治療劑係與該KDM5抑制劑分開投與。
  9. 如請求項7之方法，其中該額外治療劑係與該KDM5抑制劑組合投與。
  10. 如請求項7至9之方法，其中該額外試劑劑係選自由阿德福韋(adefovir)、替諾福韋酯(tenofovir disoproxil)、富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺 (tenofovir alafenamide hemifumarate)、恩替卡韋(entecavir)、干擾素、拉米夫定(lamivudine)及汰比夫定(telbivudine)組成之群。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該KDM5抑制劑係式Ia化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：RaA係-CHRa2C(O)-、C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、C3-10伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基或伸芳基；其中各伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基及伸芳基可視需要經一或多個Ra3取代；RaY係-H、-NRa6Ra7、-ORa7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個Ra3取代且可與Ra2形成環結構；Ra1係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；或其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-H或C1-4烷基取代；或其中Ra1與-RaA-RaY形成含有氮之視需要經取代之雜環基，其中 該視需要之取代可為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基，該烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；Ra2係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代，且可與RaY形成環結構；各Ra3獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-芳基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-NRa6Ra7、-RaZ-C(=O)-NRa6Ra7、-RaZ-NRa6-C(=O)-Ra7、-RaZ-C(=O)-Ra7、-RaZ-ORa7、鹵素、-RaZ-SRa7、-RaZ-SORa7、-RaZ-SO2Ra7、-RaZ-SO2NRa6Ra7或-RaZ-COORa7；其中任何雜環基可經一或多個Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個Ra5取代；RaZ係單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基或C3-6伸環烷基；各Ra4獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C3-10環烷基、-N(Ra1)2、胺甲醯基或-OH；各Ra5獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-CN、-F、-CI、-Br、胺甲醯基或-OH；Ra6及Ra7中之各者獨立地係-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基或-RaZ-芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個經獨立選擇之Ra8取代；或其中Ra6及Ra7可連同其等連接之N原子形成視需要經一或多個 經獨立選擇之Ra8取代之N-雜環系環；各Ra8獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-芳基、-RaZ-NRa10Ra11、-RaZ-C(=O)-NRa10Ra11、-RaZ-ORa9、鹵素、-CN、-RaZ-SRa9、-RaZ-SORa9、-RaZ-SO2Ra9或-RaZ-COORa9；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、雜芳基及芳基可視需要經一或多個C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C3-6環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-芳基、-RaZ-NRa10Ra11、-RaZ-C(=O)-NRa10Ra11、-RaZ-ORa9、鹵素、-CN、-RaZ-SRa9、-RaZ-SORa9、-RaZ-SO2Ra9或-RaZ-COORa9取代；其中任何雜環基可進一步經一或多個如上文定義之Ra4取代，及其中任何雜芳基及任何芳基可進一步經一或多個如上文定義之Ra5取代；各Ra9獨立地係-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-芳基或-RaZ-雜芳基；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5取代；及Ra10及Ra11中之各者獨立地係-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5取代；或 其中Ra10及Ra11可連同其等連接之N原子形成視需要經一或多個如上文定義之Ra4取代之N-雜環系環。
  12. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該KDM5抑制劑係式Ia1化合物： 其中：Ra12具有形式(Ra13)2N-或具有形式Ra13O-，其中各Ra13可獨立地選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基及芳氧基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基及芳氧基可視需要經一或多個選自-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F、磺醯胺部分及C3-6環烷基之基團取代；及(Ra13)2N-中之一個Ra13可為-H；RaA係-CHRa2C(O)-、C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、C3-10伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基或伸芳基；其中各伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基及伸芳基可視需要經一或多個Ra3取代；RaY係-H、-NRa6Ra7、-ORa7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個Ra3取代且可與Ra2形成環結構；Ra1係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、 芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；或其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-H或C1-4烷基取代；或其中Ra1與-RaA-RaY形成含有氮之視需要經取代之雜環基，其中該視需要之取代可為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基，該烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；Ra2係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代，且可與RaY形成環結構；各Ra3獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-芳基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-NRa6Ra7、-RaZ-C(=O)-NRa6Ra7、-RaZ-NRa6-C(=O)-Ra7、-RaZ-C(=O)-Ra7、-RaZ-ORa7、鹵素、-RaZ-SRa7、-RaZ-SORa7、-RaZ-SO2Ra7、-RaZ-SO2NRa6Ra7或-RaZ-COORa7；其中任何雜環基可經一或多個Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個Ra5取代；RaZ係單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基或C3-6伸環烷基；各Ra4獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C3-10環烷基、-N(Ra1)2、胺甲醯基或-OH；各Ra5獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-CN、-F、-CI、-Br、胺甲醯基或-OH；Ra6及Ra7中之各者獨立地係-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全 氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基或-RaZ-芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個經獨立選擇之Ra8取代；或其中Ra6及Ra7可連同其等連接之N原子形成視需要經一或多個經獨立選擇之Ra8取代之N-雜環系環；各Ra8獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-芳基、-RaZ-NRa10Ra11、-RaZ-C(=O)-NRa10Ra11、-RaZ-ORa9、鹵素、-CN、-RaZ-SRa9、-RaZ-SORa9、-RaZ-SO2Ra9或-RaZ-COORa9；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、雜芳基及芳基可視需要經一或多個C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C3-6環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-芳基、-RaZ-NRa10Ra11、-RaZ-C(=O)-NRa10Ra11、-RaZ-ORa9、鹵素、-CN、-RaZ-SRa9、-RaZ-SORa9、-RaZ-SO2Ra9或-RaZ-COORa9取代；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4進一步取代，及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5進一步取代；各Ra9獨立地係-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-芳基或-RaZ-雜芳基；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5取代；及Ra10及Ra11中之各者獨立地係-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4 羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5取代；或其中Ra10及Ra11可連同其等連接之N原子形成視需要經一或多個如上文定義之Ra4取代之N-雜環系環；或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至10之方法，其中該KDM5抑制劑係 或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 如請求項1至10之方法，其中該KDM5抑制劑係 或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 如請求項1至10之方法，其中該KDM5抑制劑係 或其醫藥上可接受之鹽。
  16. 如請求項1至10之方法，其中該KDM5抑制劑係 或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 如請求項1至10之方法，其中該KDM5抑制劑係 或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 一種用於治療HBV的方法中之KDM5抑制劑，其中該方法包括向感染HBV之病患投與該KDM5抑制劑。
  19. 如請求項18中主張使用之KDM5抑制劑，其中該KDM5抑制劑係如請求項1至17中任一項定義。
  20. 如請求項18或19中主張使用之KDM5抑制劑，其中該方法進一步包括向該病患投與額外治療劑。
  21. 如請求項20中主張使用之KDM5抑制劑，其中該額外治療劑係與該KDM5抑制劑分開投與。
  22. 如請求項20中主張使用之KDM5抑制劑，其中該額外治療劑係與該KDM5抑制劑組合投與。
  23. 如請求項20至22中任一項主張使用之KDM5抑制劑，其中該額外試劑係選自由阿德福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋酯、半 富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋、干擾素、拉米夫定及汰比夫定組成之群。
  24. 一種式Ia化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：RaA係-CHRa2C(O)-、C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、C3-10伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基或伸芳基；其中各伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基及伸芳基可視需要經一或多個Ra3取代；RaY係-H、-NRa6Ra7、-ORa7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個Ra3取代且可與Ra2形成環結構；Ra1係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；或其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-H或C1-4烷基取代；或其中Ra1與-RaA-RaY形成含有氮之視需要經取代之雜環基，其中該視需要之取代可為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷 基，該烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；Ra2係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代，且可與RaY形成環結構；各Ra3獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-芳基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-NRa6Ra7、-RaZ-C(=O)-NRa6Ra7、-RaZ-NRa6-C(=O)-Ra7、-RaZ-C(=O)-Ra7、-RaZ-ORa7、鹵素、-RaZ-SRa7、-RaZ-SORa7、-RaZ-SO2Ra7、-RaZ-SO2NRa6Ra7或-RaZ-COORa7；其中任何雜環基可經一或多個Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個Ra5取代；RaZ係單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基或C3-6伸環烷基；各Ra4獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C3-10環烷基、-N(Ra1)2、胺甲醯基或-OH；各Ra5獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-CN、-F、-CI、-Br、胺甲醯基或-OH；Ra6及Ra7中之各者獨立地係-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基或-RaZ-芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個經獨立選擇之Ra8取代；或其中Ra6及Ra7可連同其等連接之N原子形成視需要經一或多個經獨立選擇之Ra8取代之N-雜環系環； 各Ra8獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-芳基、-RaZ-NRa10Ra11、-RaZ-C(=O)-NRa10Ra11、-RaZ-ORa9、鹵素、-CN、-RaZ-SRa9、-RaZ-SORa9、-RaZ-SO2Ra9或-RaZ-COORa9；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、雜芳基及芳基可視需要經一或多個C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C3-6環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-芳基、-RaZ-NRa10Ra11、-RaZ-C(=O)-NRa10Ra11、-RaZ-ORa9、鹵素、-CN、-RaZ-SRa9、-RaZ-SORa9、-RaZ-SO2Ra9或-RaZ-COORa9取代；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4進一步取代，及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5進一步取代；各Ra9獨立地係-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-芳基或-RaZ-雜芳基；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5取代；及Ra10及Ra11中之各者獨立地係-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5取代；或其中Ra10及Ra11可連同其等連接之N原子形成視需要經一或多 個如上文定義之Ra4取代之N-雜環系環，其用於治療HBV的方法中。
  25. 如請求項24中主張使用之化合物，其係 或其醫藥上可接受之鹽。
  26. 一種式Ia1化合物： 其中：Ra12具有形式(Ra13)2N-或具有形式Ra13O-，其中各Ra13可獨立地選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基及芳氧基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基及芳氧基可視需要經一或多個選自-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F、磺醯胺部分及C3-6環烷基之基團取代；及(Ra13)2N-中之一個Ra13可為-H；RaA係-CHRa2C(O)-、C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、C3-10伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基或伸芳基；其中各伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基及伸芳基可視需要經一或多個Ra3取代； RaY係-H、-NRa6Ra7、-ORa7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個Ra3取代且可與Ra2形成環結構；Ra1係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；或其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-H或C1-4烷基取代；或其中Ra1與-RaA-RaY形成含有氮之視需要經取代之雜環基，其中該視需要之取代可為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基，其烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；Ra2係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代，且可與RaY形成環結構；各Ra3獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-芳基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-NRa6Ra7、-RaZ-C(=O)-NRa6Ra7、-RaZ-NRa6-C(=O)-Ra7、-RaZ-C(=O)-Ra7、-RaZ-ORa7、鹵素、-RaZ-SRa7、-RaZ-SORa7、-RaZ-SO2Ra7、-RaZ-SO2NRa6Ra7或-RaZ-COORa7；其中任何雜環基可經一或多個Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個Ra5取代； RaZ係單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基或C3-6伸環烷基；各Ra4獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C3-10環烷基、-N(Ra1)2、胺甲醯基或-OH；各Ra5獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-CN、-F、-CI、-Br、胺甲醯基或-OH；Ra6及Ra7中之各者獨立地係-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基或-RaZ-芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個經獨立選擇之Ra8取代；或其中Ra6及Ra7可連同其等連接之N原子形成視需要經一或多個經獨立選擇之Ra8取代之N-雜環系環；各Ra8獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-芳基、-RaZ-NRa10Ra11、-RaZ-C(=O)-NRa10Ra11、-RaZ-ORa9、鹵素、-CN、-RaZ-SRa9、-RaZ-SORa9、-RaZ-SO2Ra9或-RaZ-COORa9；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、雜芳基及芳基可視需要經一或多個C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C3-6環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-芳基、-RaZ-NRa10Ra11、-RaZ-C(=O)-NRa10Ra11、-RaZ-ORa9、鹵素、-CN、-RaZ-SRa9、-RaZ-SORa9、-RaZ-SO2Ra9或-RaZ-COORa9取代；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4進一步取代，及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5進一步取代；各Ra9獨立地係-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8 烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-芳基或-RaZ-雜芳基；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5取代；及Ra10及Ra11中之各者獨立地係-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5取代；或其中Ra10及Ra11可連同其等連接之N原子形成視需要經一或多個如上文定義之Ra4取代之N-雜環系環；或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療HBV的方法中。
  27. 如請求項26中主張使用之化合物，其係 或其醫藥上可接受之鹽。
  28. 一種式Ia化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療HBV之藥劑中之用途， 式Ia其中：RaA係-CHRa2C(O)-、C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、C3-10伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基或伸芳基；其中各伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基及伸芳基可視需要經一或多個Ra3取代；RaY係-H、-NRa6Ra7、-ORa7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個Ra3取代且可與Ra2形成環結構；Ra1係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；或其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-H或C1-4烷基取代；或其中Ra1與-RaA-RaY形成含有氮之視需要經取代之雜環基，其中該視需要之取代可為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基，該烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；Ra2係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基； 其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代，且可與RaY形成環結構；各Ra3獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-芳基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-NRa6Ra7、-RaZ-C(=O)-NRa6Ra7、-RaZ-NRa6-C(=O)-Ra7、-RaZ-C(=O)-Ra7、-RaZ-ORa7、鹵素、-RaZ-SRa7、-RaZ-SORa7、-RaZ-SO2Ra7、-RaZ-SO2NRa6Ra7或-RaZ-COORa7；其中任何雜環基可經一或多個Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個Ra5取代；RaZ係單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基或C3-6伸環烷基；各Ra4獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C3-10環烷基、-N(Ra1)2、胺甲醯基或-OH；各Ra5獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-CN、-F、-CI、-Br、胺甲醯基或-OH；Ra6及Ra7中之各者獨立地係-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基或-RaZ-芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個經獨立選擇之Ra8取代；或其中Ra6及Ra7可連同其等連接之N原子形成視需要經一或多個經獨立選擇之Ra8取代之N-雜環系環；各Ra8獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-芳基、-RaZ-NRa10Ra11、-RaZ-C(=O)-NRa10Ra11、-RaZ-ORa9、鹵素、-CN、-RaZ-SRa9、-RaZ-SORa9、-RaZ-SO2Ra9或-RaZ-COORa9； 其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、雜芳基及芳基可視需要經一或多個C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C3-6環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-芳基、-RaZ-NRa10Ra11、-RaZ-C(=O)-NRa10Ra11、-RaZ-ORa9、鹵素、-CN、-RaZ-SRa9、-RaZ-SORa9、-RaZ-SO2Ra9或-RaZ-COORa9取代；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4進一步取代，及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5進一步取代；各Ra9獨立地係-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-芳基或-RaZ-雜芳基；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5取代；及Ra10及Ra11中之各者獨立地係-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5取代；或其中Ra10及Ra11可連同其等連接之N原子形成視需要經一或多個如上文定義之Ra4取代之N-雜環系環。
  29. 如請求項28中主張之用途，其中該化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。
  30. 一種式Ia1化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療HBV之藥劑中之用途： 式Ia1其中：Ra12具有形式(Ra13)2N-或具有形式Ra13O-，其中各Ra13可獨立地選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基及芳氧基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基及芳氧基可視需要經一或多個選自-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F、磺醯胺部分及C3-6環烷基之基團取代；及(Ra13)2N-中之一個Ra13可為-H；RaA係-CHRa2C(O)-、C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、C3-10伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基或伸芳基；其中各伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基及伸芳基可視需要經一或多個Ra3取代；RaY係-H、-NRa6Ra7、-ORa7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基 可視需要經一或多個Ra3取代且可與Ra2形成環結構；Ra1係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；或其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-H或C1-4烷基取代；或其中Ra1與-RaA-RaY形成含有氮之視需要經取代之雜環基，其中該視需要之取代可為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基，其烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代；Ra2係-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基；其中各烷基、烯基、炔基及環烷基可視需要經一或多個-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、F或C3-6環烷基取代，且可與RaY形成環結構；各Ra3獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2--6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-芳基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-NRa6Ra7、-RaZ-C(=O)-NRa6Ra7、-RaZ-NRa6-C(=O)-Ra7、-RaZ-C(=O)-Ra7、-RaZ-ORa7、鹵素、-RaZ-SRa7、-RaZ-SORa7、-RaZ-SO2Ra7、-RaZ-SO2NRa6Ra7或-RaZ-COORa7；其中任何雜環基可經一或多個Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個Ra5取代；RaZ係單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基或C3-6伸環烷基；各Ra4獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C3-10環烷基、-N(Ra1)2、胺甲醯基或-OH； 各Ra5獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-CN、-F、-CI、-Br、胺甲醯基或-OH；Ra6及Ra7中之各者獨立地係-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基或-RaZ-芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可視需要經一或多個經獨立選擇之Ra8取代；或其中Ra6及Ra7可連同其等連接之N原子形成視需要經一或多個經獨立選擇之Ra8取代之N-雜環系環；各Ra8獨立地係C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-芳基、-RaZ-NRa10Ra11、-RaZ-C(=O)-NRa10Ra11、-RaZ-ORa9、鹵素、-CN、-RaZ-SRa9、-RaZ-SORa9、-RaZ-SO2Ra9或-RaZ-COORa9；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、雜芳基及芳基可視需要經一或多個C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C3-6環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-雜芳基、-RaZ-芳基、-RaZ-NRa10Ra11、-RaZ-C(=O)-NRa10Ra11、-RaZ-ORa9、鹵素、-CN、-RaZ-SRa9、-RaZ-SORa9、-RaZ-SO2Ra9或-RaZ-COORa9取代；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4進一步取代，及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5取代；各Ra9獨立地係-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4經基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-RaZ-雜環基、-RaZ-芳基或-RaZ-雜芳基；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4取代；及 其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5取代；及Ra10及Ra11中之各者獨立地係-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；其中任何雜環基可經一或多個如上文定義之Ra4取代；及其中任何雜芳基及任何芳基可經一或多個如上文定義之Ra5取代；或其中Ra10及Ra11可連同其等連接之N原子形成視需要經一或多個如上文定義之Ra4取代之N-雜環系環。
  31. 如請求項30中主張之用途，其中該化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。
  32. 如請求項24至27中任一項主張使用之化合物或如請求項28至31中任一項主張之用途，其中該化合物係每日一次投與該病患。
  33. 如請求項24至27中任一項主張使用之化合物或如請求項28至31中任一項主張之用途，其中該化合物係依脈衝給藥方案投與。
  34. 如請求項24至27中任一項主張使用之化合物或如請求項28至31中任一項主張之用途，其進一步包括向該病患投與額外治療劑。
  35. 如請求項34中主張使用之化合物，其中該額外治療劑係與該式Ia或式Ia1化合物分開投與。
  36. 如請求項34中主張使用之化合物，其中該額外治療劑係與該式Ia 或式Ia1化合物組合投與。
  37. 如請求項34至36中任一項主張使用之化合物，其中該額外試劑係選自由阿德福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、恩替卡韋、干擾素、拉米夫定及汰比夫定組成之群。
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