TW201637653A - 蛋白激酶抑制劑在製備治療纖維化疾病的藥物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及蛋白激酶抑制劑在製備治療纖維化疾病的藥物中的用途。具體地說，本發明涉及6-(4-((1-胺基環丙基)甲氧基)-1,2-二氫呋喃並[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲醯胺或5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫-吲哚-3-亞基-甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，或者它們的可藥鹽中的一種或幾種在製備治療纖維化疾病的藥物中的用途。

Description

蛋白激酶抑制劑在製備治療纖維化疾病的藥物中的用途
本發明涉及兩種蛋白激酶抑制劑在製備治療纖維化疾病的藥物中的用途。
組織細胞損傷後可導致組織細胞發生變性、壞死和炎症反應，如果損傷很小，損傷細胞周邊正常實質細胞將發生增生修復，這種修復可完全恢復正常的結構和功能。然而如果損傷較大或反復損傷超出了損傷周圍實質細胞的再生能力時，間質纖維結締組織(細胞外基質)將大量增生對缺損組織進行修復，即發生纖維化的病理改變。因此本質上纖維化是組織遭受損傷後的修復反應，以保護組織器官的相對完整性。增生的纖維結締組織雖然修復了缺損，但卻不具備原來器官實質細胞的結構和功能。如果這種修復反應過度、過強和失控時，就會引起器官的纖維化和導致器官的功能下降。纖維化是指由於炎症導致器官實質細胞發生壞死，組織內細胞外基質異常增多和過度沉積的病理過程。輕者成為纖維化，重者引起組織結構破壞而發生 器官硬化。
纖維化可發生於所有組織，但是在經常受到化學和生物損傷的包括肺、皮膚、消化道、腎和肝中尤其普遍。纖維化常常嚴重危害器官的正常功能，事實上，很多纖維化疾病是危及生命，例如特發性肺纖維化(IPF)、肝硬化、硬皮病或者腎纖維化。
肺纖維化尤其是特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種原因不明的彌漫性肺疾病。主要表現為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結構紊亂和肺纖維化，最終導致肺臟結構和功能的嚴重破壞，其病理主要表現為早期彌漫性肺泡炎及後期大量間質細胞增生、基質膠原進行性聚集以致取代正常的肺組織結構，嚴重影響肺的通氣和換氣功能，最終導致呼吸功能衰竭而死亡。其發病機理尚未完全闡明，目前臨床上缺乏有效的治療手段，死亡率很高。
肺臟間質組織由膠原蛋白、彈性素及蛋白聚糖類構成，膠原蛋白是肺組織的主要細胞外基質(extracellular matrix，ECM)蛋白，肺臟中的膠原蛋白與其他類型ECM成分構成三維網狀結構，成為肺組織結構的主要骨架，這些蛋白成分保持肺組織結構的完整性，並對維持肺上皮及內皮細胞分化起著十分重要的作用。當肺纖維母細胞受到化學性(如博來黴素、變態源)或物理性(如粉塵、放射線)傷害時，會分泌膠原蛋白進行肺間質組織的修補，進而造成肺臟纖維化。IPF的基本過程是：肺臟早期損傷之後有肺泡炎，肺泡內有漿液和細胞成分，肺間質內有大量單核 細胞、淋巴細胞、漿細胞、肺泡巨噬細胞等炎症免疫細胞浸潤，多種細胞因數分泌，此時肺泡結構尚完整；隨著炎症免疫反應的進展，促纖維化因數生成增多或抗纖維化因數產生相對不足，炎症和異常修復導致肺間質細胞增殖，導致肺纖維化過程的ECM代謝異常，產生大量的ECM蛋白；進入晚期，肺泡結構為堅實的膠原代替，肺泡壁、氣道和血管最終纖維化，成纖維細胞、膠原等ECM分佈在肺間質中，肺泡上皮化生為鱗狀上皮，纖維化肺最終形成，臨床表現為患者呼吸困難，呼吸衰竭而死亡。肺間質纖維化的形成中有炎症免疫反應參與，因此糖皮質激素(如潑尼松)和免疫抑制劑(如環磷醯胺)是傳統治療肺纖維化的藥物，可以抑制炎症反應和免疫過程，減輕肺泡炎症，從而延緩肺纖維化的進程，但是由於其不良反應，不能長期使用。因此急需尋找到新的有效藥物，用於治療纖維化相關疾病，例如肺纖維化，尤其是特發性肺纖維化。
CN103382206 A公開了一類蛋白激酶抑制劑，其中包括下式(I)所示的化合物，其化學名為6-(4-((1-胺基環丙基)甲氧基)-1,2-二氫呋喃並[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲醯胺，並公開了其可能用於治療各類腫瘤。
CN101007815A公開了另一種蛋白激酶抑制劑，其中包括如下式(II)所示的化合物，其化學名為5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫-吲哚-3-亞基-甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，並公開了其具有治療腫瘤的潛力。
然而這些文獻均沒有公開這些化合物具有治療纖維化相關疾病，例如肺纖維化，尤其是特發性肺纖維化的相關作用。已經發現，這兩個化合物在治療前述的纖維化疾病方面表現出了驚人的效果，從而完成了本發明。
本發明提供了選自下述兩種已知的蛋白激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽中的任意一種或兩種在製備治療纖維化疾病的藥物中的用途，它們的結構式分別如式(I)、式(II)所示：
6-(4-((1-胺基環丙基)甲氧基)-1,2-二氫呋喃並[3,2-f]喹 啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲醯胺
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫-吲哚-3-亞基-甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮。
具體的，該纖維化疾病可以選自肺纖維化、肝硬化、硬皮病或者腎纖維化。
在本發明較佳的實施方案中，該纖維化疾病是特發性肺纖維化(IPF)。
本發明中的式(I)、(II)化合物較佳以其藥學上可接受的鹽的形式施用，在特別佳的實施方案中，該式(I)化合物以鹽酸鹽的形式存在，式(II)化合物以蘋果酸鹽的形式存在。
式(I)、(II)化合物或其藥學上可接受的鹽可以與藥學上可接受的載體一起製成本領域熟知的組成物形式，如片劑、膠囊、注射劑等。本發明還涉及含有選自式(I)或式(II)化合物或者它們的藥學上可接受的鹽的組合物在製備治療前述的纖維化疾病的藥物中的用途。
第1圖和第1’圖示出了各化合物對肺纖維化小鼠肺泡灌洗液中炎症細胞的影響(Mean±SEM，n=7~12)，其中 與對照組比較，##p<0.01、###p<0.001；與模型組比較，*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
第2圖示出各化合物對肺纖維化小鼠肺組織中KC mRNA表現的影響(Mean±SEM，n=6)，其中與對照組比較，##p<0.01；與模型組比較，*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
第3圖示出各化合物對肺纖維化小鼠肺組織中IL-1β mRNA表現的影響(Mean±SEM，n=6)，其中與對照組比較，###p<0.001；與模型組比較，**p<0.01、***p<0.001。
第4圖示出各化合物對肺纖維化小鼠肺組織中IL-6mRNA表現的影響(Mean±SEM，n=6)，其中與對照組比較，###p<0.001；與模型組比較，*p<0.05、**p<0.01。
第5圖示出各化合物對肺纖維化小鼠肺組織中TIMP-1 mRNA表現的影響(Mean±SEM，n=6)；其中與對照組比較，###p<0.001；與模型組比較，**p<0.01、***p<0.001。
第6圖示出各化合物對肺纖維化小鼠肺組織中TGF-β mRNA表現的影響(Mean±SEM，n=6)，其中與對照組比較，#p<0.05；與模型組比較，*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
第7圖示出各化合物對肺纖維化小鼠肺組織病理結構改變的影響(H&E，100×)，其中，A：對照組；B：模型組；C：SHR0583 6mg/kg；D：SHR0583 30mg/kg；E：SHR1020 3mg/kg；F：SHR1020 15mg/kg。
第8圖示出各化合物對肺纖維化小鼠肺組織膠原沉積的影響(Masson’s，100×)，其中，A：對照組；B：模型 組；C：SHR0583 6mg/kg；D：SHR0583 30mg/kg；E：SHR1020 3mg/kg；F：SHR1020 15mg/kg。
第9圖示出各化合物對肺纖維化小鼠肺組織膠原沉積的影響(Mean±SEM，n=7~12)，其中與對照組比較，###p<0.001；與模型組比較，*p<0.05、**p<0.01。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。
實施例1：評價式(I)化合物和式(II)化合物對博萊黴素誘導的小鼠特發性肺纖維化的作用
1、材料 1.1 動物：
ICR小鼠，90隻，雌性，購於浙江省實驗動物中心，動物合格證編號：0012209，許可證號碼SCXK(浙)2014-0001。購入後飼養於浙江大學實驗動物中心IVC系統，溫度：20~26℃，濕度40~70%；自由攝食飲水。
1.2 受試化合物：
式(I)化合物：批號SHR140583-013-04，根據CN103382206 A公開的方法合成，圖式中代號SHR0583。
式(II)化合物：批號685130501，根據CN101007815A公開的方法合成，圖式中代號SHR1020。
1.3 儀器：
Mettler Toledo AG245天平；FLUKO/F6高速勻漿機；Bio-Rad螢光定量PCR儀；Olympus BX51顯微鏡；Eppendorf Centrifuge 5804R離心機；Leica切片機包埋機。
1.4 試劑：
(1)注射用鹽酸博萊黴素：15mg/瓶，批號140372，日本化藥株式會社。
(2)SYBR Green、Oligo d(T)、反轉錄酶、RNA酶抑制劑均購於北京康為試劑生物有限公司。
(3)引物：由生工生物工程(上海)股份有限公司合成。
(4)羥脯胺酸測定試劑盒：購於南京建成。
2、方法： 2.1 小鼠特發性肺纖維化模型建立
乙醚麻醉小鼠，仰臥位，切開頸部皮膚，分離氣管，用微量進樣器向氣管內噴入3mg/kg的博萊黴素(給藥體積為10μl/10g體重)；縫合皮膚，消毒。
2.2 分組給藥
小鼠分6組，每組12隻(對照組10隻)，分別為：對照組、模型組、式(I)化合物6mg/kg組、式(I)化合物30mg/kg組、式(II)化合物3mg/kg組、式(II)化合物15mg/kg組。對照組氣道內噴入生理鹽水。各組小鼠於造模後開始灌胃給藥，每天1次，連續21天，模型組和對照組給予溶媒。
2.3 指標測定
末次給藥後24小時，處死小鼠，分離氣管，行氣管插管，結紮左肺上葉，行肺泡灌洗，收集灌洗液做白細胞計 數，1500rpm/min離心10min，上清保存於-80℃冰箱用於測定羥脯胺酸，沉澱用於塗片做分類計數。左肺上葉上半部分液氮速凍後保存於-80度冰箱用於測定細胞因數，下半部分福馬林固定，石蠟包埋、切片，做H&E染色和Masson’s染色，採用Image Pro軟體分析膠原光密度值，做半定量分析。
3、結果： 3.1 各化合物對博萊黴素誘導的肺纖維化小鼠肺泡灌洗液中炎症的影響：
小鼠氣道滴入3mg/kg博萊黴素，21天後肺泡灌洗液中白細胞總數、中性粒細胞。淋巴細胞和巨噬細胞明顯上升(p<0.001)；式(I)化合物6和30mg/kg組呈劑量依賴抑制肺泡灌洗液中的中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞，且均具有統計學差異(p<0.05~0.001)；式(II)化合物3和15mg/kg組呈劑量抑制白細胞總數，且高劑量時具有統計學差異(p<0.01)；式(II)化合物15mg/kg組能明顯抑制淋巴細胞和巨噬細胞(p<0.05)，有降低中性粒細胞數的趨勢，但無統計學差異。3mg/kg組白細胞總數、中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞有下降趨勢，但無統計學差異。見表1和第1圖、第1’圖。
3.2 各化合物對肺纖維化小鼠肺組織中細胞因數表現的影響(每組取6隻動物測定)
KC：小鼠氣道噴入3mg/kg博萊黴素，21天後，肺組織中KC mRNA表現較對照組明顯上升(p<0.01)；小鼠口服式(I)化合物6和30mg/kg，呈劑量依賴性明顯降低肺組織中KC mRNA表現(p<0.001)；式(II)化合物3和15mg/kg組呈劑量依賴降低肺組織KC mRNA表現，且具有統計學差異(p<0.05~0.01)。見第2圖。
IL-1β：小鼠氣道噴入3mg/kg博萊黴素，21天後， 肺組織中IL-1β mRNA表現較對照組明顯上升(p<0.001)；小鼠口服式(I)化合物6和30mg/kg，呈劑量依賴性明顯降低肺組織中IL-1β mRNA表現(p<0.05~0.01)；式(II)化合物3和15mg/kg組呈劑量依賴降低肺組織IL-1β mRNA表現，且具有統計學差異(p<0.01~0.001)。見第3圖。
IL-6：小鼠氣道噴入3mg/kg博萊黴素，21天後，肺組織中IL-6 mRNA表現較對照組明顯上升(p<0.001)；小鼠口服式(I)化合物6和30mg/kg，能明顯降低肺組織中IL-6 mRNA表現(p<0.05~0.01)；式(II)化合物3和15mg/kg組呈劑量依賴降低肺組織IL-6 mRNA表現，高劑量組有統計學差異(p<0.01)。見第4圖。
TIMP-1：小鼠氣道噴入3mg/kg博萊黴素，21天後，肺組織中TIMP-1 mRNA表現較對照組明顯上升(p<0.001)；小鼠口服式(I)化合物6和30mg/kg，均能明顯降低肺組織中TIMP-1 mRNA表現(p<0.01~0.001)。見第5圖。
TGF-β：小鼠氣道噴入3mg/kg博萊黴素，21天後，肺組織中TGF-β mRNA表達較對照組明顯上升(p<0.05)；小鼠口服式(I)化合物6和30mg/kg，呈劑量依賴性降低肺組織中TGF-β mRNA表現，且具有統計學差異(p<0.001)；小鼠口服式(II)化合物3和15mg/kg呈劑量依賴性降低肺組織中TGF-β mRNA表現，且具有統計學差異(p<0.05~0.01)。見第6圖。
3.3 各化合物對肺纖維化小鼠肺泡灌洗液中羥脯胺酸含量的影響
說明：取小鼠肺泡灌洗液0.8ml，根據試劑盒說明書操作，發現肺泡灌洗液中羥脯胺酸含量低於試劑盒的定量限，由於小鼠肺組織已用於病理和螢光定量PCR檢測，無剩餘的肺組織用於勻漿測定羥脯胺酸含量，因此本試驗中無羥脯胺酸的資料。
3.4 各化合物對肺纖維化小鼠肺組織病理結構改變的影響
小鼠氣道噴入博萊黴素後，肺泡閉合，肺泡間質增生；口服式(I)化合物6、30mg/kg、式(II)化合物3、15mg/kg 21天，小鼠肺泡間質增生明顯減輕，肺泡形態趨於完整，見第7圖。Masson’s染色可見，小鼠氣道噴入博萊黴素後，肺組織中膠原沉積，半定量分析，口服式(1)化合物6、30mg/kg以及式(II)化合物3、15mg/kg呈劑量依賴性降低膠原沉積(p<0.05~0.01)見第8圖和第9圖。
4、結論：
式(I)化合物和式(II)化合物對小鼠特發性肺纖維化都具有較好的治療作用。作用強度為：式(I)化合物30mg/kg>式(I)化合物6mg/kg式(II)化合物15mg/kg>式(II)化合物3mg/kg。

Claims (6)

  1. 一種選自式(I)或式(II)所示化合物，或它們的藥學上可接受的鹽中的任意一種或兩種的用途，其用在製備治療纖維化疾病的藥物，
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中該纖維化疾病選自肺纖維化、肝硬化、硬皮病或者腎纖維化。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的用途，其中該纖維化疾病是特發性肺纖維化。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中式(I)化合物的藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中式(II)化合物的藥學上可接受的鹽是蘋果酸鹽。
  6. 一種醫藥組成物的用途，其含有式(I)或式(II)所示化合物，或它們的藥學上可接受的鹽中的任意一種或兩種的組合物，用在製備治療申請專利範圍第1至3 項中任一項所述的疾病的藥物，其中該醫藥組成物還含有藥學上可接受的載體。
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