TW201632186A - Ａａ拮抗劑之新劑量與用途 - Google Patents

Abstract

本發明涉及A2A拮抗劑用作藥劑並且具體而言有用於治療帕金森病和注意力缺陷/過動疾患之具體劑量。

Description

A 2A 拮抗劑之新劑量與用途

本發明特別涵蓋兩個參數：A_2A受體拮抗劑概念用於治療注意力缺陷過動疾患之用途以及所述A_2A拮抗劑用於治療帕金森氏病和注意力缺陷/過動疾患之具體劑量。

A_2A受體拮抗劑作為打入額葉-紋狀體回路中的多種CNS障礙的潛在靶標已引起相當大的關注。A_2A拮抗劑(伊曲茶鹼(istradefylline)、瑞德南特(preladenant)和妥德南特(tozadenant))的臨床研發已經聚焦於治療帕金森氏病(PD)。

腺苷A_2A受體拮抗劑代表經由非多巴胺能機制治療PD方面之新的前行方式。在PD的背景下，A_2A拮抗劑在臨床前模型中在不惡化運動障礙的情況下改善運動功能。臨床數據支持A_2A拮抗作用在PD的運動組件中的潛力。此外，已經顯示A2A拮抗劑在臨床前改善認知功能疾患、焦慮和抑鬱，從而凸顯了其在PD的神經精神元件中具有功效的潛力。迄今為止，用於治療PD的唯一市售A_2A受體拮抗劑係伊曲茶鹼，其起始劑量為每天20mg-40mg。

化合物504係正在研發的新腺苷A_2A受體拮抗劑並且已經被揭露於專利申請案WO 2005/063743(化合物504)和WO 2010/126082中。 本發明特別揭露1)化合物504的低得驚人的新治療劑量，2)與其他A_2A拮抗劑相比延長的半衰期，據此支持更長的作用持續時間及其在3)CNS障礙，尤其側重於PD和注意力缺陷/過動疾患(ADHD)中之應用。

ADHD係由以下症狀表徵的慢性且具有高度遺傳性的發展疾患：注意力缺陷、行為衝動、過動以及認知功能疾患。在全世界，ADHD影響5%至10%的學齡兒童以及多達5%的成人。儘管ADHD的病因學仍然未知，但是存在新的證據表明在ADHD中，腦成熟被延遲並且皮質-皮層以及皮質-皮層下回路內的連通性被改變。在ADHD中，大量文獻指示1)額葉-紋狀體網路和2)額顳葉網路中的低活化(Rubia K(魯比亞K)等人，Am J Psychiatry.(美國精神病學雜誌)1999年6月；156(6)：891-6；魯比亞K等人，美國精神病學雜誌2005年6月；162(6)：1067-75以及魯比亞K等人Neuropsychopharmacology(神經精神藥理學).2011年7月；36(8)：1575-86；Epstein JN(愛普斯坦JN)等人，J Child Psychol Psychiatry.(兒童心理學和精神病學雜誌)2007年9月；48(9)：899-913)。已經將ADHD中的額葉-紋狀體低活化與運動和干擾抑制相聯繫(Aron AR(阿隆AR)和Poldrack RA(波特拉克RA).J Neurosci.(神經科學雜誌)2006年3月1日；26(9)：2424-33.；Rubia K(魯比亞K)等人，J Abnorm Child Psychol.(變態兒童心理學雜誌)2003年6月；31(3)：301-13)以及持續和選擇性注意過程(Smith AB(史密斯AB)等人Am J Psychiatry.(美國精神病學雜誌)2006年6月；163(6)：1044-51)。

針對ADHD的治療選擇係藥物療法(刺激劑和非刺激劑)、心理教育以及認知行為療法。針對ADHD的一線和二線精神藥理學治療係延長釋放的刺激劑(基於派醋甲酯和安非他命)。已經一致地顯示刺激劑可 改善兒童以及成人的ADHD中的核心症狀缺陷。還已經發現非刺激劑(特別是阿托西汀)在治療ADHD內的核心域缺陷方面是有效的。ADHD用藥的作用方式仍有待完全闡明，但是迄今為止，證據表明在刺激劑和非刺激劑用藥兩者情況下觀察到的益處與特別是在前額葉皮質中增加的多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)神經傳遞密切相關。此外，在神經網路水平上，派醋甲酯改善持續的注意和衝動並且同時標準化額葉-紋狀體網路而不改變內側額葉和顳葉功能障礙(Rubia K(魯比亞K)等人Neuropsychopharmacology(神經精神藥理學).2011年7月；36(8)：1575-86；Cubillo A(庫維略A)等人，J Psychiatr Res.(精神病學研究雜誌)2010年7月；44(10)：629-39以及庫維略A等人，Cereb Cortex.(大腦皮層)2014年1月；24(1)：174-85)。總之，迄今為止，ADHD文獻表明雖然當前用藥經由改善的額葉-紋狀體連通性和增加的前額DA和NE在治療ADHD的核心域中是臨床有效的，但是仍有待完全解決許多未滿足的需求，包括與該疾病相關的認知功能疾患(Gualtieri CT(瓜爾蒂耶裡CT)和Johnson LG(詹森LG).J Atten Disord.(注意障礙雜誌)2008年1月；11(4)：459-69；Bidwell LC(比德威LC)等人，Pharmacol Biochem Behav.(藥理學，生物化學與行為)2011年8月；99(2)：262-7，以及Swanson J(斯旺森J)等人，Neuropsychopharmacology(神經精神藥理學).2011年1月；36(1)：207-26)。

儘管ADHD患者對刺激劑有利地響應，但是他們帶有依賴可能性、病恥感(stigma)並且被標記上黑盒(black box)標籤(濫用風險、猝死和自殺傾向)。

刺激劑在治療ADHD中是非常有效的，然而對當前用藥的 安全性憂慮(參見上文)凸顯了對鑒定新穎的安全替代品的相當大的興趣。最後，雖然非常有效並且發揮接近1的效應值，但是取決於配製品，刺激劑之活性時長為3-16小時，從而在白天改善ADHD症狀學。然而，ADHD係影響工作/學校以及社會生活的障礙並且因此，出於改善患者的生活質量的目的，需要24小時用藥以支持早晚的社會和學業運作。

當前，尚無用於治療ADHD的市售腺苷A_2A受體拮抗劑。最近，使用100mg的每天兩次給藥方案在phIb/II概念驗證研究中測試了V-81444(揭露於WO 2002055082中，化合物14)。對每天兩次給藥方案的需求得到了V-81444的半衰期為5-7小時(Abstracts(摘要)/Journal of the Neurological Sciences(神經科學雜誌)333(2013)，文摘號：951)並且Ki為約2nM的發現的支持。

本發明凸顯了具有新穎作用方式(MoA)的、作為低劑量、每天一次ADHD用藥之化合物504。除ADHD中的認知和情感功能障礙之外，新穎MoA凸顯了在ADHD核心域內具有功效的潛力。此外，雖然增加了功效，但是由於A_2A MoA和低劑量需求，504可以產生減少的副作用。雖然作為一線和二線治療，但是刺激劑用藥與依從性差相聯繫，特別是在成人群體中，這係由於缺乏對劑量選擇的可預測性。504化合物將在低而窄的劑量範圍中使用，從而支持對用藥的依從性。最後，與刺激劑相比，每天給藥一次可以支持改善的早晚運作。因此，本發明提供了安全且有效的新穎ADHD用藥。

本發明涉及由以下式表示之化合物504

及其藥學上可接受之鹽

用於以2mg-3mg之劑量用作藥劑，如2mg-3mg的每日一次劑量。

在一個方面中，本發明涉及用於在治療PD或ADHD中使用的化合物504。

此外，本發明涉及使用劑量為2mg-3mg(如2mg或3mg每日劑量)之化合物504治療患有ADHD和PD的患者之方法。

發明詳細說明

術語“化合物504”旨在意指根據以下式之化合物

及其藥學上可接受之鹽。

在腦中，A_2A受體被大量表現於紋狀體、依核、蒼白球及嗅球中，其中在該等受體在調節穀胺酸和多巴胺之突觸傳遞中發揮重要作用的其他腦區中的表現水平較低。在背側紋狀體中，A_2A受體與多巴胺神經遞質系統處於緊密的物理和功能相互作用。A_2A受體與D2受體共定位在GABA能紋狀體蒼白球中棘神經元上，在那裡有證據表明A_2A與D2受體之間的功能性拮抗作用；A_2A拮抗作用可以在間接輸出途徑內導致與D2激動作用類似的響應。因此，A_2A受體拮抗劑增強皮質和基底神經節中的多巴胺能傳遞。

具有多巴胺能和去甲腎上腺素能活性的用藥似乎藉由阻斷多巴胺和去甲腎上腺素再攝取而減少ADHD症狀，並且結構和功能成像研究表明，額葉-皮層下途徑中的功能障礙以及多巴胺能和去甲腎上腺素能系統中的失衡促成ADHD的病理生理學。A_2A拮抗劑對中樞神經系統中多巴胺釋放的影響和在此呈現的結果表明化合物504在治療ADHD症狀中應是有效的。的確，並且除臨床觀察結果之外，以下臨床前研究已經強調了A_2A受體在ADHD中的假定興趣，該等研究展示了A_2A拮抗劑在自發性高血壓大鼠中測量的注意力缺陷(Takahashi(高橋)等人，2008，Front Biosci(生物科學前沿雜誌)13：2614-2632；Pires(皮雷)等人，2009，Behav Pharm March， 第20卷，第2期：134-145)，還有在選擇性注意測試(五項選擇連續反應時間任務)中測量的大鼠認知功能疾患(Higgins(希金斯)等人Behav Brain Res(行為大腦研究)(2007)；185(1)：32-42)中的有益作用。重要的是，在ADHD之治療相關劑量範圍下，注意力缺陷被派醋甲酯治療逆轉。

在體外，化合物504對人、狨猿、齧齒類動物及狗A_2A受體具有較高親和力(0.1<Ki[nmol]<0.3)，如下表所示。化合物504係非常具選擇性的A_2A受體拮抗劑，不僅相對於其他腺苷受體亞型而言，並且相對於範圍廣泛的CNS靶標(包括受體、離子通道和轉運體)而言。針對57種複篩(counter-screen)靶標中的任一者，發現10μM下的結合抑制小於50%。與A1受體相比，A_2A受體之選擇性在人中是872倍，在狨猿中係2700倍，在大鼠中係500倍，在小鼠中係97倍，並且在狗中係1590倍。發現對多種其他受體亞型(包括DA、5羥色胺酸[5-HT]、乙醯膽鹼[Ach]、GABA、穀胺酸[Glu]、鴉片、大麻素)、離子通道(鈣、鉀)以及轉運體(腺苷、單胺、血清素、多巴胺及去甲腎上腺素)幾乎沒有或沒有親和力。

如本發明之實例1所示，使用大鼠紋狀體A2A佔用(實例1)以及更臨床相關的MPTP-損害狨猿中的失能逆轉得分(實例2)評估化合物504的藥代動力學(PK)/藥效學(PD)關係。

在大多數情況下，給予將給出約80%的受體佔用的A_2A拮抗劑可以被假設足以誘導臨床相關響應(Mihrara(米哈拉拉)等人J Nucl Med(核醫學雜誌)(2008)49：1183-1188和Brooks(布魯克斯)等人Synapse(突觸)(2008)62：671-681)。

藉由針對臨床相關功效假設此80%最低A_2A佔用，在大鼠和狨猿中進行PK/PD研究。如圖1，實例1所示，由大鼠佔用E_max PK/PD模型預測EC₈₀血漿濃度為1250ng/mL。在狨猿中，由對應的E_max PK/PD建模預測出175ng/mL EC₈₀血漿濃度(圖2，實例2)。基於該等值，可以藉由假設在人、大鼠和狨猿中的口服清除率為0.6-0.8L/h並且血：腦比相等而預測人類劑量範圍。使用此模型，預測到每日劑量不能低於3mg並且可以高達24mg。

基於PK/PD建模，相信10mg劑量係臨床相關的，因為它被假設為足夠高以具有臨床效果而不是太高以致誘導任何伴隨此類化合物所觀察到的咖啡因樣副作用。

因此，在第一安全性和耐受性研究中測試了10mg劑量。該項研究係在被給予單劑量(1mg、5mg或10mg)的總計17位健康年輕男性(18-45歲)、19位健康老年男性(55-75歲)和14位健康老年女性(55-75歲)以及在三個分開的場合被給予單劑量5mg的12位受試者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、單劑量遞增研究(實例3)。14C標記的化合物被包括在年輕男性的10mg劑量中並且還在10mg下測試了食物效應。來自此項研究的結果顯示，10mg劑量係最大耐受劑量，因為許多患者遭受失眠困擾並且即使在5mg劑量下該等副作用仍出現。

在人類中的此第一研究顯示，10mg和5mg劑量兩者都是臨床有效的並且因此支持PK/PD佔用數據。然而，該臨床劑量產生副作用。另一方面，低於5mg給出關於可獲得的臨床效果以及受體佔用的憂慮。

因為該臨床相關劑量似乎低於藉由察看來自大鼠和狨猿的PK/PD數據可以假設的劑量，諸位發明人決定在人類中進行正電子發射斷層術(PET)研究，以研究化合物504的人佔用(圖3，實例4)。此項研究係介入性、開放標籤、PET研究，使用示蹤物[11C]-SCH442416在健康年輕男性中研究口服單劑量之後A_2A受體的佔用。總計6位健康年輕男性被給予0.5mg至5mg的口服單劑量。出人意料地，諸位發明人發現，在人類中，具有最低不良事件風險的臨床有效每日劑量以低至3mg或甚至2mg之劑量似乎是可行的(圖3，實例4)。這對於被治療受試者而言是高度有益的， 因為較低的劑量不僅將伴隨較高劑量的化合物504所觀察到的不良事件(特別是失眠和睡眠時相節律紊亂)最小化，而且將涉及此類化合物的其他咖啡因樣體征和症狀最小化，該等體征和症狀包括伴隨5mg和10mg劑量所觀察到的頭暈、乏力、頭痛、多汗、起立性低血壓以及心悸(實例3)。

因此，本發明涉及化合物504用於以低於或處於3mg的每日劑量用作藥劑的用途，如0.5mg與3mg、1mg與3mg、2mg與3mg之間，約2mg或2mg。具體而言，該化合物可以用於治療PD。

在另外的方面中，該化合物可以被用於藥物組成物或例如片劑中，該藥物組成物或片劑包含低於或處於3mg之每日劑量，如0.5mg與3mg、1mg與3mg、2mg與3mg之間或約2mg或2mg。

本發明的另外的目的在於提供用於治療ADHD的化合物504(實例5)。顯示化合物504係有效的、具口服活性的A_2A受體拮抗劑，它可以引起CGS21680誘導的運動不足(hypolocomotion)之穩健體內逆轉。跨可能的劑量暴露範圍，化合物504還改善注意表現方面，與A_2A受體的拮抗作用一致。照此，該等作用支持化合物504在治療注意力缺陷中的潛力。因此，化合物504可以用於治療ADHD。該每日劑量可以低於或處於3mg，如0.5mg與3mg、1mg與3mg、2mg與3mg之間或2mg。

化合物504跨劑量水平之平均半衰期相似，範圍從19至25小時。因此化合物504與用於治療例如ADHD的其他市售藥物非常不同，因為它可以每天被給予一次並且由此當受試者已經服用該藥物24小時之後早晨醒來發揮作用。ADHD的大多數其他藥物必須被更經常地給予，因為對於派醋甲酯而言它們僅工作2-12小時，在賴胺酸安非他命的情況下是8-14 小時，或與由於半衰期為5-7小時而被每天給予兩次的另一種A_2A拮抗劑V-81444相比。

令人希望的是選擇對於療法而言更有效的給予途徑，其實例係藉由使用例如片劑而口服給予。

可以使用例如賦形劑(例如，乳糖和甘露醇)、崩解劑(例如，澱粉)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)、黏合劑(例如，羥丙基纖維素)、表面活性劑(例如，脂肪酸酯)以及塑化劑(例如，甘油)生產適於口服給予的製劑(如片劑)。

腸胃外製劑還可以包括一種或多種選自以下各項的輔助組分：描述於口服製劑的以上說明中的賦形劑、崩解劑、潤滑劑、黏合劑、表面活性劑和塑化劑以及稀釋劑、防腐劑、調味劑等。

在上述應用的情況下，通常可以口服或腸胃外給予化合物504或其藥學上可接受之鹽。

在此上下文中，術語“治療(treatment和treating)”意指管理並護理患者用於抗擊疾病之目的。該術語意圖包括對患者所患的給定疾病的治療之完整範圍，例如給予活性化合物以緩解症狀或併發症、以延遲疾病之進展、以緩解或減輕症狀及併發症、和/或以治癒或消除疾病。待治療的患者較佳的是哺乳動物，特別是人類。在此上下文中，“疾病”可以與障礙(disorder)、病症(condition)、機能障礙(malfunction)、功能障礙(dysfunction)等同義使用。

圖1：藥代動力學和藥效學結果

使用E_max方法估算的在腦片放射自顯影掃描時大鼠殼核中的受體佔用與化合物504血漿濃度。X軸示出了受體佔用(%)

圖2：基於大鼠A_2A佔用和經MPTP處理的狨猿失能逆轉(disability reversal)得分預測的PD患者體內的化合物504血漿濃度範圍的治療有效EC_50-80。X軸示出了血漿濃度(ng/ml)，Y軸(左側)示出了A2A% RO(受體佔用)，Y軸(右側)示出了失能逆轉。▲A2A% RO，-非線性擬合受體佔用；■失能逆轉，-非線性擬合失能逆轉。

圖3：使用E_max估算的在PET掃描時殼核中的受體佔用與化合物504血漿濃度。X軸示出了CPET(ng/ml)，Y軸示出了佔用(%)。●5mg，◆3mg，2mg，□1mg○0.5mg，-曲線擬合。

實例 實例1

藉由體外放射自顯影研究大鼠中的紋狀體A _2A 佔用

該項研究調查了在向雄性大鼠(雄性CD大鼠(8週齡，日本查理斯河(Charles River Japan)))單次口服給予化合物504之後紋狀體中的受體佔用。將氚標記的SCH58561(0.3nmol/L，來自GE醫療集團(GE Healthcare))用作對A_2A受體成像用的示蹤物。藉由將示蹤物與獲得自被給予化合物504的大鼠的腦片一起培養來測定受體佔用。

將化合物504(0.06mg/mL)以5mL/kg(0.3mg/kg)的體積口服地給予大鼠並且在給予二乙醚之後麻醉6和8小時。之後，將動脈和靜脈血液收集進包含肝素的管中。之後立即取出腦並包埋進OCT化合物中並冷凍於用乾冰冷卻的2-甲基丁烷中。將冷凍的腦保存在-80℃下直到使用。

使用冷凍切片機(Coldtome，設定溫度-20℃，佐倉市)製備在約前囟1.2mm處的冠狀切片(20μm)並放在載玻片(超冷防凍(Super Frost)，松波玻璃(Matsunami Glass)；每個載玻片2或3個切片)上。將收集在載玻片上的腦切片保存在-80℃下。將七十微升包含0.1或0.3nmol/L的示蹤物的反應溶液施加至腦切片上並在室溫下培養預設時間。使用矽化工具處理包含示蹤物的反應溶液。與示蹤物一起培養之後，將腦切片用冰冷的洗滌溶液洗滌三次，每次1分鐘，並且用冰冷的水沖洗兩次。藉由在0.1mmol/l NECA的存在下用製備自未經藥物處理的大鼠的腦切片進行相同反應來評估示蹤物的非特異性結合。將腦切片在室溫下乾燥，暴露於暗盒中的成像板(BAS-TR2040，富士膠捲公司(Fuji Film))，並且在遮罩盒中留置約24小時。在以下條件下記錄放射性：解析度：50μm；灰度：256；靈敏 度：10000；寬容度：5。

藉由用乙腈稀釋化合物504來製備包含0.01μg/mL、0.03μg/mL、0.1μg/mL、1μg/mL、10μg/mL及30μg/mL化合物504之溶液而製得血漿樣品用校準曲線。將溶液以1% vol的乙腈濃度添加至對照血漿樣品中，以製備包含0.1ng/mL、0.3ng/mL、1ng/mL、10ng/mL、100ng/mL及300ng/mL化合物504之血漿樣品。將該等血漿樣品用作校準曲線樣品。

對於預處理血漿樣品，將內標(I.S.)溶解於乙腈中，以製備0.03μg/mL的I.S.溶液。如有必要，用對照血漿稀釋血漿樣品。向0.1mL的血漿樣品中添加10μL的I.S.溶液和1mL的10mmol/L乙酸銨並攪拌，以製備預處理用樣品。使用綠洲HLB提取板(Oasis HLB Extraction Plate)(30mg，沃特斯公司(Waters))預處理樣品。用1mL的甲醇和水連續地調節每個孔。將一毫升預處理用樣品裝載在孔上。將每個孔用1mL的5%vol%甲醇洗滌之後，用1mL乙腈洗脫分析物。將洗脫物在氮氣流下蒸發並且將殘餘物重新溶解於0.1mL重建溶液中。使用UNFILTER(0.45μm，親水PVDF，沃特曼公司(Whatman))將樣品在4℃、約1800xG下離心5分鐘。將濾液的等分部分用於分析。

使用以下公式計算紋狀體中的A_2A受體佔用Φ(%)=(1-(PSL_KW-BG/A)/(PSL_Ctrl-BG/A))*100

其中PSL_KW-和PSL_Ctrl分別是未經化合物504處理和經化合物504處理的動物的ROI中的PSL值。PLS係用於檢測示蹤物的光激勵發光並且ROI係紋狀體中的示蹤物測量感興趣區。

作為每個動物中的受體佔用，使用2或3個切片(4-6ROI) 的平均值。

化合物504在血漿中的濃度與捕獲者佔用之間的關係示於圖1中。EC₅₀為121ng/mL(95%置信區間，113至128ng/mL)。

實例2

MPTP-損害狨猿中的A _2A 佔用

使用更臨床相關的MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶)-損害狨猿模型中的失能逆轉得分評估化合物504的PK/PD關係，其中帕金森治療需要預期80%人紋狀體A_2A佔用(Rose(羅斯)等人(2006)European J Parm(歐洲藥學雜誌)，546，82-87；Uchida(內田)等人(2014)J Pharmacol Sci(藥理科學雜誌)，124，480-485；Kanda(坎達)等人(200)Exp Neurol(實驗神經學)，162，321-327)。

在將狨猿用於PK/PD測量之前，狨猿接受若干次MPTP方案(單次MPTP方案：2mg/kg，連續3天每天皮下注射)。

首先，在使用半房室PK模型(平衡半衰期<0.5h)評估潛在滯後之後，基於體外切片放射自顯影，用顳紋狀體A2A佔用(0.3mg/kg)的PK/PD建模(E_max效應模型)確立大鼠血漿濃度與受體佔用關係。從PK/PD建模預測大鼠紋狀體佔用的EC₈₀為1250ng/mL(還參見圖1)。

其次，用175ng/mL的預測EC₈₀建立經MPTP處理的狨猿(0.1-3mg/kg)的血漿濃度與失能逆轉得分的PK/PD建模(E_max效應模型)，所述預測EC₈₀對應於從擬合的大鼠佔用曲線外推來的>50% A_2A佔用。在狨猿中不存在任何用於將EC₈₀ A_2A佔用所需的血漿濃度與人用劑量推測相關的紋狀體佔用數據情況下，基於大鼠紋狀體佔用的預測EC_50-80血漿濃度和狨猿 失能逆轉得分確立了3mg-24mg之每日劑量範圍。

在圖2中，示出了基於大鼠A_2A佔用和經MPTP處理的狨猿失能逆轉得分預測的PD患者體內的化合物504血漿濃度範圍的治療有效EC_50-80。

實例3

安全性和耐受性研究

該項研究的主要目標在於研究以單劑量向年齡18且45歲的健康年輕男性以及年齡55且75歲的老年男性和女性給予的化合物504的安全性和耐受性，該等人之體重指數(BMI)19且29kg/m2。以三個部分進行該項研究：部分A、B和C。

部分A和B係單劑量遞增，以分別確定健康年輕男性以及老年男性和女性中的安全性和耐受性。在健康年輕男性中測試了三個劑量(同類組A1至A3)：1mg(N=6)、5mg(N=6)和10mg(N=5)；安慰劑(N=8，共計三個同類組)。14C標記的化合物504(250nCi)被包括在向健康年輕男性給予的10mg劑量中。在健康老年男性和女性中測試了兩個劑量(同類組B1和B2)：5mg(N=9位男性/4位女性)、10mg(N=4位男性/4位女性)；安慰劑(N=6位男性/4位女性，共計三個同類組)。在部分C中，使用重複的單劑量來研究在給予化合物504之後食物的可能效應和受試者內變異性。在三個分開的場合，總計12位健康老年男性(N=6)和女性(N=6)以隨機方式各自接受單劑量的化合物504 5mg。在一個場合下，在FDA標準高脂肪早餐之後給予化合物504，並且在兩個場合下，在過夜禁食之後給予化合物504。每次劑量給予隔開至少7天的洗脫期。在 部分A和B中，將化合物504作為口服溶液給予(0.25mg/mL)並且在部分C中，將化合物504作為固體配製品給予(5mg膠囊)。

下面概述了在該項研究的部分A、B和C中測定的化合物504的藥代動力學參數

化合物504在健康年輕男性中的單劑量藥代動力學參數-部分A

呈現出了算術平均值(CV%)。呈現出了t_max的中值(min，max)。N=受試者的數目

化合物504在健康老年男性和女性中的單劑量藥代動力學參數-部分B

呈現出了算術平均值(CV%)。呈現出了t_max的中值(min，max)。N=受試者之數目

食物對化合物504在老年男性和女性中的藥代動力學參數的影響的統計分析-部分C

a N=11

CI=置信區間；LS=最小二乘法；N=受試者之數目

部分A和B的結果顯示，化合物504在每個劑量下都被迅速吸收，其中給藥後的中值t_max為0.75至1.75小時。達到C_max之後，化合物504的血漿濃度趨於穩定，直到給藥後大約5小時；之後，平均血漿濃度下降，儘管個別血漿濃度波動。如藉由AUC_0-24和C_max所測定的，向化合物504 暴露似乎以近似劑量成比例方式在劑量範圍1mg至10mg內增加。跨劑量的平均t_½係類似的並且範圍從19至25小時。

在部分B中，在男性與女性之間在向化合物504的暴露方面不存在顯著差異。性別之間以及5mg與10mg之間的平均t_½大體類似。

在健康年輕受試者和老年受試者之間在化合物504的藥代動力學曲線方面不存在明顯差異。

在部分C中，食物延遲了化合物504的吸收；在進食狀態下，平均t_max出現在大約2至3小時後。在進食狀態下的平均C_max比禁食狀態下低大約23%。基於AUC_0-inf和AUC_0-t，與禁食狀態相比，在進食狀態下在給予化合物504 5mg之後的總體暴露在統計學上並沒有顯著差異。在每種飲食狀態下，向化合物504的總體暴露(基於平均AUC的檢查)在男性中似乎比在女性中高。對於男性而言，跨禁食劑量的受試者內變異性(CV%)較低，對於AUC0-inf和C_max而言分別是27%和16%。對於女性而言，變異性較高，其中AUC_0-inf和C_max的CV%分別為59%和23%。

在部分A中，向健康年輕男性給予化合物504的單劑量1mg、5mg和10mg。

總計，在化合物504劑量組中的17位受試者中的13位具有36起AE並且安慰劑組中的8位受試者中的2位具有3起AE(不良事件)。

失眠係最常見的不良事件，報告在化合物504 5mg組中的4位受試者身上並且被化合物504 10mg組中的所有5位受試者所報告。在安慰劑或化合物504 1mg組中的受試者未報告失眠。失眠通常在給藥後大約14至16小時報告，這對應於大約23：00至01：00的時鐘時間。失眠中的八 起事件係輕度的並且一者係中度的。失眠通常在2.5至6.25小時內解決；在2位受試者中，失眠持續了大約2天。

在部分B中，向健康老年男性和女性給予化合物504的單劑量5mg和10mg。

總計，在化合物504劑量組的21位受試者中的16位具有53起AE並且安慰劑組的10位受試者中的5位具有7起AE。

在化合物504 10mg組中三位受試者具有5起嚴重不良事件：1位女性失眠，情感不穩定並且躁動；1位男性血壓升高；1位女性室性額外收縮。室性額外收縮發生在遙測術過程中(給藥後大約3小時)，並且直到給藥後1天4小時間歇性地看到額外收縮。在研究完成之後，該受試者被交給一名獨立外聘心臟病專家，他對該受試者進行檢查，並且在給藥後51天在霍爾特(Holter)記錄中檢測到類似事件。

在部分B中的化合物504劑量組中發生率最高的AE係失眠和躁動，這與該項研究的部分A中的發現一致。10mg劑量被認為接近老年受試者的最大耐受劑量。

在部分C中，當在進食和禁食狀態下給予時，向健康老年受試者給予化合物504的單劑量5mg係安全且可耐受的。

總計，12位受試者中的11位具有90起AE，其中的15起事件係中度的並且3起事件係嚴重的。這3起嚴重事件發生在1位受試者身上：躁動，情感不穩定和注意干擾，它們分別在化合物504的第三單劑量(5mg，禁食)之後30分鐘、1小時和給藥後1小時出現。在1.5天之後在未經治療的情況下解決了該等事件，並且在這段時間裡，該受試者還中度 焦慮和輕度失眠。

發生率最高的AE係失眠並且有12起輕度失眠事件和2起中度失眠事件。此發現與該項研究的部分A和B中的發現一致。

實例4

研究A _2A 受體佔用的人類Pet研究

該項研究被設計成開放標籤、正電子發射斷層術(PET)研究，使用[11C]-SCH442416作為示蹤化合物研究在單次口服給藥化合物504之後年輕健康男性體內的A_2A受體佔用。

該項研究由以下項組成：篩選期，核磁共振造影(MRI)掃描，安全性基線，治療期(基線PET掃描、化合物504給藥和兩次治療PET掃描)以及隨訪。

在該項研究中有3個同類組，每個同類包括2位受試者。同類組A1中的兩位受試者接受5mg化合物504；在同類組A2中，1位受試者接受0.5mg化合物504並且1位受試者接受1mg化合物504；在同類組A3中，1位受試者接受2mg化合物504並且1位受試者接受3mg化合物504。

綜述了受試者數目、化合物504的劑量以及評估時間點並且基於來自先前同類組的原始藥代動力學、藥效學以及安全性和耐受性數據進行調整。

在篩選期(第-28至-4天)，進行安全性篩選程序並藉由核磁共振造影(MRI)掃描證實受試者合格性(第-21至-2天)。在第-1天，合格受試者獲准進入診所。在第1天，在接受單劑量的化合物504之前進行基 線PET掃描。在給藥後大約2小時進行第二次PET掃描(PET2)，此時是最大化合物504血漿濃度(t_max)之估算時間。同類組A1中的受試者在給藥後大約24小時進行第三次PET掃描(PET3)並且同類組A2和A3中的受試者在給藥後大約26小時進行第三次PET掃描(PET3)。受試者接受PET示蹤物[11C]-SCH442416，之後立即進行各個PET掃描。

所有受試者從第-1天直到在第4天完成72小時給藥後安全性評估，被限制在該診所。在第6天進行隨訪評估(直到之前1天和之後2天)。對於每位受試者，該項研究的總持續時間(從篩選到隨訪)大約2.5至3.5週。

PET示蹤物[11C]-SCH442416被提供為11mL無菌且無熱原的1型玻璃小瓶中的放射性藥物，作為靜脈內給藥用溶液。[11C]-SCH442416溶液由多達10%乙醇和90%生理鹽水組成並且經大約20秒作為大約20mL的生理鹽水/乙醇溶液中的靜脈內推注而給予。對於每次PET掃描而言，每位受試者最多接受500MBq的[11C]-SCH442416。

在預定時間點，抽取血液樣品用於化合物504的藥物濃度分析並且評估安全性和耐受性。

主要入選標準

男性，年齡25與55歲之間(包括極值)，體重指數(BMI)在18.5kg/m²與30kg/m²之間(包括極值)

藥代動力學評估

針對每位受試者計算化合物504的以下藥代動力學參數：從零至無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC_0-inf)；從零至時間t_last的血漿 濃度-時間曲線下面積(AUC_0-t)；觀察到的最大血漿濃度(C_max)；針對每次給藥後PET掃描計算的PET掃描時的血漿濃度(C_PET)；口服清除率(CL/F)；血漿中的表觀消除半衰期(t_½)；對應於C_max出現的標稱時間(t_max)；最後可定量濃度的時間(tl_ast)以及表觀分佈容積(Vz/F)。

藥效學評估

使用簡化組織參考方法(SRTM)分析PET數據。此方法假設了類似於富含靶標的區域的參考區域(在此情況下是小腦)，除了它沒有靶標受體之外。利用的SRTM實施直接估算相對於非可取代組分(BPND)的結合潛力，可以將該結合潛力看作特異性結合的度量。

然後可以將感興趣區(ROI)中的受體佔用(RO)直接計算為：RO=100×(1-BPND(給藥後)/BPND(基線))

背側殼核和蒼白球係具有最高特異性信號的兩個ROI並且因此計算該等ROI之RO。

統計方法學

使用以下分析集：

所有經處理受試者集(all-subjects-treated set)(ASTS)-給予化合物504以及由此的[11C]-SCH442416的所有受試者

藥效學集(PDS)-進行至少一次有效IMP後PET掃描和對應的CPET有效評估的所有受試者

使用非間室性分析估算化合物504的藥代動力學參數。

列出結合潛力和估算的RO並相對於CPET以圖形方式呈現。

藉由應用E_max模型借助回歸分析化合物504的血漿濃度與估算的A_2A受體佔用之間隨時間的關係並進行研究。

結果

圖3示出了使用E_max估算的在PET掃描時殼核中的受體佔用與化合物504血漿濃度。

化合物504以1至2小時的t_max被迅速吸收，這對應於第一次給藥後PET掃描(PET2)的時間。在殼核中估算的E_max和EC₅₀值係88%和31.0ng/mL並且在蒼白球中是101%和68.9ng/mL。E_max模型總體上似乎非常適合殼核數據，針對蒼白球數據的變異性較高；兩組分析的殘餘圖沒有顯示出證據來表明該模型的假設係無效的。

從該等數據，顯而易見的是處於或低於3mg之劑量足以達到80%的佔用。

實例5

此項研究的目的在於關於長伊文斯(Long Evans)大鼠在注意測試(五項選擇連續反應時間任務(5-CSRTT；Robbins(羅賓斯)，Psychopharmacology(精神藥理學)(Berl)(2002)163(3-4)：362-80))中的表現，研究化合物504。

此項研究由3個階段組成。

(1)化合物504對抗由選擇性A_2A受體激動劑CGS21680誘導的運動不足的研究(Higgins(希金斯)等人Behav Brain Res(行為大腦研究)(2007)；185(1)：32-42)。此項測試作為用於確立功能性地阻斷中樞介導的A_2A受體介導的響應所需的化合物504劑量的藥效學測定。在相當於行為測 試的時間點還測量了化合物504的血漿水平，以確定藥物的藥理學相關劑量下的血漿暴露。

(2)基於從(1)確立的劑量，在5-CSRTT的4個變體中測試了化合物504，該等變體被設計用於測量藥物對不同表現方面的影響。(A)在標準條件下進行測試，即相當於動物訓練的最終條件，即刺激持續時間(SD)0.75秒(s)，試驗間隔(ITI)5s，100次試驗。此條件之目的在於測量在標準條件下藥物對表現的影響。(B)在延長的(長)ITI條件下進行測試，即低事件率，SD 0.3s，ITI 5s、7.5s、10s，120次試驗。此條件的目的在於測量在需要動物延遲其響應的較低事件率下藥物對表現的影響。(C)在短ITI條件下進行測試，即高事件率，SD 0.3s，ITI 3s、4s、5s，120次試驗。此條件之目的在於測量在需要動物迅速處理感覺資訊的高事件率下藥物對表現的影響。(D)在擴大的試驗條件下進行測試，即SD 0.3s，ITI 5s，250次試驗。此條件之目的在於測量在擴大的試驗下藥物對表現的影響，從而測試持續注意或警覺。

(3)關於很好地熟習測試儀器的大鼠中的基線自發活動研究化合物504。

以蒸餾水中的0.5w/v%甲基纖維素400(黏度：400cP)的劑型測試劑量0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.06mg/kg、0.1mg/kg。將藥物以5ml/kg的體積口服給予。

階段1：

將六十隻(60)雄性長伊文斯大鼠(3月齡)分成6個組，每組N=10隻大鼠。下表列出了這6個組：

在活動測試之前60分鐘，藉由口服強飼給予化合物504。在活動測試之前10分鐘，皮下給予CGS21680。在自動化Med Associates活動測試箱中測量監測大鼠的自發性活動的活動測試持續20分鐘。追蹤場的尺寸為17”W x 17”L x 12”H，將感應條固定在地面以上1”以追蹤行進的距離，並且將第二組感應條放在地面以上6”以測量垂直運動和直立活動。在追蹤軟體上設定的參數係：解析度-50ms，盒大小-4梁，休息延遲-500ms以及走動觸發器-2個。

在一週的洗脫期之後，將在活動研究中使用的20隻大鼠重新分成4個新組，每組n=5隻，並且各自用在活動研究中使用的劑量(0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.06mg/kg及0.1mg/kg)的化合物504進行處理。在給予藥物後10min、20min、60min及120min，即在與活動研究(和階段2：五項選擇實驗)相一致的時間點經由隱靜脈放血收集最少400uL的全血。收集血液並轉移進K3 EDTA管中。允許該等管在室溫下停留大約2分鐘並且放在濕冰上直到離心。使血液在4C下於離心機中以3,500rpm的速度旋轉15分鐘。分離血漿並放進標記的0.75ml Matrix管中並加帽。將血漿管放進Matrix架中並存儲在-80℃冷凍機中。在藉由心臟穿刺收集血液之後的最 終時間點(給予藥物後120分鐘)，提取腦組織並沿著中線對切。將沒有小腦的一個半球放進15ml預稱重腦管中而丟棄另一部分。將腦管稱重，在乾冰上冷凍，並存儲在-80℃下。將腦組織和血漿樣品在乾冰上運至贊助商處。將由贊助商確定化合物504的血液和腦水平。

階段2：

經大約2-3個月的時間，在5-CSRTT中訓練十六隻(16)實驗初試雄性長伊文斯大鼠的漸近表現。針對每個時段的最終刺激持續時間(SD)為0.75s，5s試驗間隔(ITI)，5s有限持續時間(LH)，100次試驗訓練該等大鼠。在該等條件下的目標表現水平在>80%準確度且<20%遺漏的範圍內。一旦表現穩定便開始用化合物504進行藥物測試。

在訓練該組動物之後，在同一大鼠同類組中根據各種實驗任務(參見下表2)測試多項藥物研究。基於來自階段1的結果確立化合物504的劑量。此項研究設計由4個實驗構成，其中每個實驗的持續時間為2-3週並且每個實驗之間的間隔期為1週。

階段3：

經三個90分鐘時段使十六隻(16)雄性長伊文斯大鼠熟習Med Associates測試活動箱(17”W x 17”L x 12”H)。使用重複測量設計，以每個實驗循環之間的洗脫期為2-3天，經90min時段研究化合物504和安非他命(1mg/kg)對運動行為的影響。整個時段的總行進距離和直立計數係主要度量。測試了4個劑量(0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.06mg/kg及0.1mg/kg)下的化合物504，單劑量(1mg/kg)下的安非他命加載體對照。

結果

A_2A受體激動劑CGS21680。

用CGS21680(可獲得自例如默克密理博集團(Merck Millipore Corporation))(1mg/kg SC)進行預處理在用載體處理的大鼠中產生 穩健的運動不足。與載體處理的對照相比，均在20min測試期間測量的自發活動(被定義為總行進距離)和直立分別減少92%和99%。在CGS21680之前50min口服給予的化合物504(0.01-0.1mg/kg)以近似(未計算)0.06mg/kg的ED50產生對CGS-運動不足的劑量相關拮抗作用。在0.1mg/kg的較高劑量下，化合物504完全逆轉CGS誘導的運動不足。注意到化合物504對直立和走動事件的測量的類似影響。正式分析揭示了處理對行進距離(F5,56=33.9、P<0.01)、直立(F5,56=35.1，P<0.01)和走動事件(F5,56=37.7，P<0.01)的主要影響。在每種情況下，化合物504在0.06mg/kg和0.1mg/kg劑量下顯著逆轉CGS-運動不足，其中0.1mg/kg劑量位於載體基線處。

儘管未藉由IVS進行來自用化合物504預處理的動物的生物分析測量，但是該等數據被包括在本報告中，用於與行為測量進行比較。化合物504在劑量範圍0.01mg/kg-0.1mg/kg展示了有序的劑量-血漿暴露關係。在60min和90min兩個取樣期下CGS-運動不足的逆轉與血漿[藥物]之間的近乎線性關係都很明顯，所述取樣期對應於測試時間。在該等時間點，在0.03mg/kg-0.1mg/kg化合物504的藥理學活性劑量範圍，血漿水平的範圍達到150ng/ml-400ng/ml。

階段2：如藉由五項選擇連續反應時間任務所測量的，化合物504對注意力表現之影響。

在大約10週的時間內，針對5-CSRTT訓練16隻雄性長伊文斯大鼠。在此組之中，在0.75s SD、5s ITI、100次試驗、5s LH的最終基線條件下，15隻可靠地滿足>80%正確響應且<20%錯過試驗的表現標 準。因此，對於大多數研究，樣品大小為15，其中所有大鼠以均衡順序接受每次處理。

標準條件：首先在標準基線條件下針對5-CSRTT表現評估化合物504(0.01mg/kg-1mg/kg，口服)。總計15隻大鼠用於此研究同類組中。注意到處理對正確潛伏期(F4,56=3.26，P=0.02)和過早響應(F4,56=3.53，P=0.01)的主要影響。化合物504在劑量0.03mg/kg-0.1mg/kg下顯著提高響應速度(即降低正確潛伏期)，並且提高過早響應，儘管這僅在0.1mg/kg劑量下達到顯著。所有其他測量(如%正確、#正確/不正確響應、遺漏、食物盒潛伏期(magazine latency))在測試劑量下不受化合物504影響。

長ITI：接下來，在長ITI條件下測試化合物504(0.03mg/kg-0.06mg/kg，口服)。同類組大小為15。延長ITI對過早響應(F2,28=93.3，P<0.01)並且還有正確/不正確試驗和遺漏數目(F2,28>7.9，P<0.01)具有顯著影響，儘管%正確和正確潛伏期不受影響。化合物504或Lu x ITI相互作用對除過早響應(F2,28=4.25，P=0.02)之外的任何測量都沒有主要影響，過早響應被化合物504(0.06mg/kg)提高。在此相同劑量下，在長ITI下化合物504特異地降低準確度的非顯著趨勢係明顯的(F2,28=2.62，P=0.09)。

還針對全部多個ITI取平均的處理分析了來自此實驗的數據。處理僅有的主要影響係過早響應(F2,28=4.24，P=0.02)。

短ITI：在短ITI條件下測試化合物504(0.03mg/kg-0.06mg/kg，口服)。同類組大小為14(由於表現不一致一隻大鼠被移出(M3))。縮短ITI對過早響應、#正確/不正確試驗、遺漏具有顯著影響(F2,26>3.42， P<0.05)，其中縮短ITI增加任務難度。正確百分比受ITI影響(F2,26=3.61，P=0.04)。注意到處理對%正確、不正確響應、遺漏、過早響應的主要影響(F2,26>4.91，P<0.01)，這反映出就選擇準確度而言，化合物504在此條件下，特別是在短(3s)ITI下改善了表現。

還針對全部多個ITI取平均的處理分析了來自此實驗的數據。注意到處理對以下測量的主要影響：%正確、#不正確響應、遺漏、過早響應(F2,26>4.75，P<0.01)，其中化合物504針對每個測量都改善表現，即提高%正確，降低不正確響應和遺漏。正確潛伏期具有臨界顯著性(F2,26=3.31，P=0.05)，反映出化合物504提高響應速度的趨勢。

擴大的250次試驗：在擴大的250次試驗條件下測試化合物504(0.03mg/kg-0.1mg/kg，口服)。由於對評估時段持續時間的表現的重要性，該等數據與被組織成5塊每塊50次試驗的試驗一起呈現。同類組大小為13，由於表現不一致兩隻大鼠被移出。

在該等時段的過程中，經載體預處理的大鼠在前150次試驗(箱子1-3)表現出約80%正確響應的穩定水平，然而此準確度到箱子5降至52%+10%準確度，其中4/13大鼠在第5個箱子過程中不能完成任何正確試驗。正確響應從箱子1-3中的平均25-27次響應下降到箱子5中的14.6+3.3次響應。遺漏(即開始試驗但未完成)也跨時段增加，其中在箱子1中8.2+1.4次遺漏，到箱子5上升至19.1+4.4次遺漏。重要的是要注意到，獲得的回報的這種下降不是由於飽腹感，因為如果在相當於250次試驗時間表的時間段內該等大鼠可以自由接近250個食物團，則所有食物團被消耗。相反，這種下降似乎反映出繼續任務的警覺或動機下降。

用化合物504(0.03mg/kg-0.1mg/kg，口服)進行預處理保護免於%正確和正確響應數目下降，以及在箱子4和5中的遺漏增加-特別是在0.06mg/kg-0.1mg/kg劑量下。在化合物504的0.1mg/kg劑量下，所有大鼠在箱子5中完成至少13次正確試驗。因此，注意到處理x箱子對正確響應(F12,144=4.58，P<0.01)和遺漏(F12,96=3.27，P<0.01)數目之顯著相互作用，反映出在化合物504預處理之後在箱子4和5中表現改善(命中率較高)。相對於載體對照，在經化合物504(0.1mg/kg)預處理的大鼠中總正確試驗也顯著增加。正確百分比具有臨界顯著性(處理x箱子相互作用：F12,144=1.54，P=0.1)。

階段3：化合物504對熟習大鼠的自發活動之影響：與安非他命相比。

在90min測試時段中，化合物504(0.01mg/kg-1mg/kg，口服)在自發活動方面產生劑量相關增加，被測量為行進距離(F5,70=21.7，P<0.01)和直立計數(F5,70=17.9，P<0.01)。這種影響的幅值在0.06mg/kg-0.1mg/kg劑量下趨於穩定。化合物504的效應值顯著小於被包括在同一項研究中的單劑量急性安非他命(1mg/kg IP)之效應值。

還評估了由化合物504和安非他命產生的自發活動變化的時間過程。化合物504活性在前10min時間塊(timebin)過程中達到頂峰，並且在90min時段中逐漸下降。化合物504的所有劑量的效應時間格局都類似。

顯示化合物504係有效的、具口服活性的A_2A受體拮抗劑，它可以在範圍從0.01mg/kg-0.1mg/kg的劑量下引起CGS21680誘導的運動不 足的穩健體內逆轉，所述範圍對應於範圍為100ng/ml-450ng/ml的血漿濃度。跨此相同劑量(並且可能是暴露)範圍，化合物504還改善在5-CSRTT中測量的大鼠的注意表現方面，與A_2A受體的拮抗作用一致。確切地說，在sITI方案下準確度和正確響應數目之增加(即高事件率)以及還有改善擴大試驗的表現表明了持續注意/警覺方面的改善。照此，該等作用支持化合物504在ADHD治療中的潛力。

Claims (15)

1. 一種具有以下式之化合物， 或其藥物鹽用於以2mg與3mg之間的劑量用作藥劑。
2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該用途係每日一次之劑量。
3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中該用途係處於2mg或3mg。
4. 如申請專利範圍第1-3項所述之化合物，其中該用途係用於治療帕金森氏病。
5. 如申請專利範圍第1-3項所述之化合物，其中該用途係用於治療ADHD。
6. 一種具有以下式之化合物， 或其藥物鹽用於在ADHD治療中使用。
7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中以2mg與3mg之間的 劑量使用所述化合物。
8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中以2mg或3mg之劑量使用所述化合物。
9. 如申請專利範圍第7或8項所述之化合物，其中以每日一次之劑量使用所述化合物。
10. 一種片劑或藥物組成物，包含具有以下式之化合物 或其藥物鹽用於在疾病帕金森氏病或ADHD治療中使用，其中所述治療包括給予2mg與3mg之間的化合物504。
11. 如申請專利範圍第10項所述之片劑或藥物組成物，其中以2mg或3mg之劑量使用該化合物。
12. 如申請專利範圍第10-11項所述之片劑或藥物組成物，其中每天使用一次該化合物。
13. 如申請專利範圍第10項所述之片劑或藥物組成物，其中該片劑或藥物組成物包括另外的賦形劑或稀釋劑。
14. 一種用於治療罹患帕金森氏病或ADHD的患者之方法，該方法包括給予2mg與3mg之間的具有以下式之化合物 或其藥物鹽。
15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中每天給予2mg或3mg所述化合物。