CN106999480A - 用于治疗adhd和帕金森氏病的低剂量a2a拮抗剂 - Google Patents

用于治疗adhd和帕金森氏病的低剂量a2a拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具体剂量的A2A拮抗剂，用作药剂并且具体而言有用于治疗帕金森病和注意缺陷/多动障碍。

Description

用于治疗ADHD和帕金森氏病的低剂量A2A拮抗剂
发明领域
本发明特别涵盖两个参数：A2A受体拮抗剂概念用于治疗注意缺陷多动障碍的用途以及所述A2A拮抗剂用于治疗帕金森氏病和注意缺陷/多动障碍的具体剂量。
发明背景
A2A受体拮抗剂作为打入额叶-纹状体回路中的多种CNS障碍的潜在靶标已引起相当大的关注。A2A拮抗剂(伊曲茶碱、瑞德南特(preladenant)和妥德南特(tozadenant))的临床研发已经聚焦于治疗帕金森氏病(PD)。
腺苷A2A受体拮抗剂代表经由非多巴胺能机制治疗PD方面的新的前行方式。在PD的背景下，A2A拮抗剂在临床前模型中在不恶化运动障碍的情况下改善运动功能。临床数据支持A2A拮抗作用在PD的运动组件中的潜力。此外，已经显示A2A拮抗剂在临床前改善认知功能障碍、焦虑和抑郁，从而凸显了其在PD的神经精神组件中具有功效的潜力。迄今为止，用于治疗PD的唯一市售A2A受体拮抗剂是伊曲茶碱，其起始剂量为每天20mg-40mg。
化合物504是一种正在研发的新腺苷A2A受体拮抗剂并且已经被披露于专利申请WO2005/063743(化合物504)和WO 2010/126082中。本发明特别披露1)化合物504的低得惊人的新治疗剂量，2)与其他A2A拮抗剂相比延长的半衰期，据此支持更长的作用持续时间及其在3)CNS障碍，尤其侧重于PD和注意缺陷/多动障碍(ADHD)中的应用。
ADHD是一种由以下症状表征的慢性且具有高度遗传性的发育障碍：注意力缺陷、行为冲动、多动以及认知功能障碍。在全世界，ADHD影响5％至10％的学龄儿童以及多达5％的成人。尽管ADHD的病因学仍然未知，但是存在新的证据表明在ADHD中，脑成熟被延迟并且皮质-皮层以及皮质-皮层下回路内的连通性被改变。在ADHD中，大量文献指示1)额叶-纹状体网络和2)额颞叶网络中的低活化(Rubia K(鲁比亚K)等人，Am J Psychiatry.(美国精神病学杂志)1999年6月；156(6):891-6；鲁比亚K等人，美国精神病学杂志2005年6月；162(6):1067-75以及鲁比亚K等人Neuropsychopharmacology(神经精神药理学).2011年7月；36(8):1575-86；Epstein JN(爱普斯坦JN)等人，J Child Psychol Psychiatry.(儿童心理学和精神病学杂志)2007年9月；48(9):899-913)。已经将ADHD中的额叶-纹状体低活化与运动和干扰抑制相联系(Aron AR(阿隆AR)和Poldrack RA(波特拉克RA).J Neurosci.(神经科学杂志)2006年3月1日；26(9):2424-33.；Rubia K(鲁比亚K)等人，J Abnorm ChildPsychol.(变态儿童心理学杂志)2003年6月；31(3):301-13)以及持续和选择性注意过程(Smith AB(史密斯AB)等人Am J Psychiatry.(美国精神病学杂志)2006年6月；163(6):1044-51)。
针对ADHD的治疗选择是药物疗法(刺激剂和非刺激剂)、心理教育以及认知行为疗法。针对ADHD的一线和二线精神药理学治疗是延长释放的刺激剂(基于哌甲酯和安非他命)。已经一致地显示刺激剂可改善儿童以及成人的ADHD中的核心症状缺陷。还已经发现非刺激剂(特别是阿托西汀)在治疗ADHD内的核心域缺陷方面是有效的。ADHD用药的作用方式仍有待完全阐明，但是迄今为止，证据表明在刺激剂和非刺激剂用药两者情况下观察到的益处与特别是在前额叶皮质中增加的多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)神经传递密切相关。此外，在神经网络水平上，哌甲酯改善持续的注意和冲动并且同时标准化额叶-纹状体网络而不改变内侧额叶和颞叶功能障碍(Rubia K(鲁比亚K)等人Neuropsychopharmacology(神经精神药理学).2011年7月；36(8):1575-86；Cubillo A(库维略A)等人，J Psychiatr Res.(精神病学研究杂志)2010年7月；44(10):629-39以及库维略A等人，Cereb Cortex.(大脑皮层)2014年1月；24(1):174-85)。总之，迄今为止，ADHD文献表明虽然当前用药经由改善的额叶-纹状体连通性和增加的前额DA和NE在治疗ADHD的核心域中是临床有效的，但是仍有待完全解决许多未满足的需求，包括与该疾病相关的认知功能障碍(Gualtieri CT(瓜尔蒂耶里CT)和Johnson LG(约翰逊LG).J Atten Disord.(注意障碍杂志)2008年1月；11(4):459-69；Bidwell LC(比德威LC)等人，Pharmacol Biochem Behav.(药理学，生物化学与行为)2011年8月；99(2):262-7以及Swanson J(斯旺森J)等人，Neuropsychopharmacology(神经精神药理学).2011年1月；36(1):207-26)。
尽管ADHD患者对刺激剂有利地响应，但是他们带有依赖可能性、病耻感并且被标记上黑盒(black box)标签(滥用风险、猝死和自杀倾向)。
刺激剂在治疗ADHD中是非常有效的，然而对当前用药的安全性忧虑(参见上文)凸显了对鉴定新颖的安全替代品的相当大的兴趣。最后，虽然非常有效并且发挥接近1的效应值，但是取决于配制品，刺激剂的活性时长为3-16小时，从而在白天改善ADHD症状。然而，ADHD是一种影响工作/学校以及社会生活的障碍并且因此，出于改善患者的生活质量的目的，需要24小时用药以支持早晚的社会和学业运作。
当前，尚无用于治疗ADHD的市售腺苷A2A受体拮抗剂。最近，使用100mg的每天两次给药方案在phIb/II概念验证研究中测试了V-81444(披露于WO 2002055082中，化合物14)。对每天两次给药方案的需求得到了V-81444的半衰期为5-7小时(Abstracts(摘要)/Journal of the Neurological Sciences(神经科学杂志)333(2013)，文摘号：951)并且Ki为约2nM的发现的支持。
本发明凸显了具有新颖作用方式(MoA)的、作为低剂量、每天一次ADHD用药的化合物504。除ADHD中的认知和情感功能障碍之外，新颖MoA还凸显了在ADHD核心域内具有功效的潜力。此外，虽然增加了功效，但是由于A2A MoA和低剂量需求，504可以产生减少的副作用。虽然作为一线和二线治疗，但是刺激剂用药与依从性差相联系，特别是在成人群体中，这是由于缺乏对剂量选择的可预测性。504化合物将在低而窄的剂量范围中使用，从而支持对用药的依从性。最后，与刺激剂相比，每天给药一次可以支持改善的早晚运作。因此，本发明提供了一种安全且有效的新颖ADHD用药。
发明概述
本发明涉及由以下化学式表示的化合物504
及其药学上可接受的盐
用于以2mg-3mg的剂量作为药剂使用，如2mg-3mg的每日一次剂量。
在一个方面中，本发明涉及用于在治疗PD或ADHD中使用的化合物504。
此外，本发明涉及一种使用剂量为2mg-3mg(如2mg或3mg每日剂量)的化合物504治疗患有ADHD和PD的患者的方法。
附图简要说明
图1：药代动力学和药效学结果
使用Emax方法估算的在脑片放射自显影扫描时大鼠壳核中的受体占用与化合物504血浆浓度。X轴示出了受体占用(％)
图2：基于大鼠A2A占用和经MPTP处理的狨猴失能逆转(disability reversal)得分预测的PD患者体内的化合物504血浆浓度范围的治疗有效EC50-80。X轴示出了血浆浓度(ng/ml)，Y轴(左侧)示出了A2A％RO(受体占用)，Y轴(右侧)示出了失能逆转。A2A％RO，-非线性拟合受体占用；■失能逆转，-非线性拟合失能逆转。
图3：使用Emax估算的在PET扫描时壳核中的受体占用与化合物504血浆浓度。X轴示出了CPET(ng/ml)，Y轴示出了占用(％)。●5mg，◆3mg，2mg，□1mg○0.5mg，-曲线拟合。
发明详细说明
术语“化合物504”旨在意指根据以下化学式的化合物
及其药学上可接受的盐。
在脑中，A2A受体被大量表达于纹状体、伏隔核、苍白球及嗅球中，在其中这些受体在调节谷氨酸和多巴胺的突触传递中发挥重要作用的其他脑区中表达水平较低。在背侧纹状体中，A2A受体与多巴胺神经递质系统处于紧密的物理和功能相互作用。A2A受体与D2受体共定位在GABA能纹状体苍白球中棘神经元上，在那里有证据表明A2A与D2受体之间的功能性拮抗作用；A2A拮抗作用可以在间接输出途径内导致与D2激动作用类似的响应。因此，A2A受体拮抗剂增强皮质和基底神经节中的多巴胺能传递。
具有多巴胺能和去甲肾上腺素能活性的用药似乎通过阻断多巴胺和去甲肾上腺素再摄取而减少ADHD症状，并且结构和功能成像研究表明，额叶-皮层下途径中的功能障碍以及多巴胺能和去甲肾上腺素能系统中的失衡促成ADHD的病理生理学。A2A拮抗剂对中枢神经系统中多巴胺释放的影响和在此呈现的结果表明化合物504在治疗ADHD症状中应是有效的。的确，并且除临床观察结果之外，以下临床前研究已经强调了A2A受体在ADHD中的假定兴趣，这些研究展示了A2A拮抗剂在自发性高血压大鼠中测量的注意缺陷(Takahashi(高桥)等人，2008，Front Biosci(生物科学前沿杂志)13:2614-2632；Pires(皮雷)等人，2009，BehavPharm March，第20卷，第2期：134-145)，还有在选择性注意测试(五项选择连续反应时间任务)中测量的患有认知功能障碍的大鼠(Higgins(希金斯)等人Behav Brain Res(行为大脑研究)(2007)；185(1):32-42)中的有益作用。重要的是，在ADHD的治疗相关剂量范围下，注意缺陷被哌甲酯治疗逆转。
在体外，化合物504对人、狨猴、啮齿类动物及狗A2A受体具有较高亲和力(0.1<Ki[nmol]<0.3)，如下表所示。化合物504是一种非常具选择性的A2A受体拮抗剂，不仅相对于其他腺苷受体亚型而言，并且相对于范围广泛的CNS靶标(包括受体、离子通道和转运体)而言。针对57种复筛(counter-screen)靶标中的任一种，发现在10μM的结合抑制小于50％。与A1受体相比，A2A受体的选择性在人中是872倍，在狨猴中是2700倍，在大鼠中是500倍，在小鼠中是97倍，并且在狗中是1590倍。发现对多种其他受体亚型(包括DA、5羟色氨酸[5-HT]、乙酰胆碱[Ach]、GABA、谷氨酸[Glu]、鸦片、大麻素)、离子通道(钙、钾)以及转运体(腺苷、单胺、血清素、多巴胺及去甲肾上腺素)几乎没有或没有亲和力。
如本发明的实例1所示，使用大鼠纹状体A2A占用(实例1)以及更临床相关的MPTP-损害狨猴中的失能逆转得分(实例2)评估化合物504的药代动力学(PK)/药效学(PD)关系。
在大多数情况下，给予将给出约80％的受体占用的A2A拮抗剂可以被假设足以诱导临床相关响应(Mihrara(米哈拉拉)等人J Nucl Med(核医学杂志)(2008)49:1183-1188和Brooks(布鲁克斯)等人Synapse(突触)(2008)62:671-681)。
通过针对临床相关功效假设此80％最低A2A占用，在大鼠和狨猴中进行PK/PD研究。如图1，实例1所示，由大鼠占用Emax PK/PD模型预测EC80血浆浓度为1250ng/mL。在狨猴中，由Emax PK/PD建模预测出对应的175ng/mL EC80血浆浓度(图2，实例2)。基于这些值，可以通过假设在人、大鼠和狨猴中的口服清除率为0.6-0.8L/h以及血:脑比相等而预测人类剂量范围。使用此模型，预测到每日剂量不能低于3mg并且可以高达24mg。
基于PK/PD建模，相信10mg剂量是临床相关的，因为它被假设为足够高以具有临床效果而不会太高而致诱导任何伴随此类化合物所观察到的咖啡因样副作用。
因此，在第一安全性和耐受性研究中测试了10mg剂量。该项研究是在被给予单剂量(1mg、5mg或10mg)的总计17位健康年轻男性(18-45岁)、19位健康老年男性(55-75岁)和14位健康老年女性(55-75岁)以及在三个分开的场合被给予单剂量5mg的12位受试者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、单剂量递增研究(实例3)。14C标记的化合物被包括在年轻男性的10mg剂量中并且还在10mg下测试了食物效应。来自此项研究的结果显示，10mg剂量是最大耐受剂量，因为许多患者遭受失眠困扰并且即使在5mg剂量下这些副作用仍出现。
在人类中的此第一研究显示，10mg和5mg剂量两者都是临床有效的并且因此支持PK/PD占用数据。然而，该临床剂量产生副作用。另一方面，低于5mg给出关于可获得的临床效果以及受体占用的忧虑。
因为该临床相关剂量似乎低于通过察看来自大鼠和狨猴的PK/PD数据可以假设的剂量，诸位发明人决定在人类中进行正电子发射断层术(PET)研究，以研究化合物504的人占用(图3，实例4)。此项研究是介入性、开放标签、PET研究，使用示踪物[11C]-SCH442416在健康年轻男性中研究口服单剂量之后A2A受体的占用。总计6位健康年轻男性被给予0.5mg至5mg的口服单剂量。出人意料地，诸位发明人发现，在人类中，具有最低不良事件风险的临床有效每日剂量似乎是可行的，且剂量低达3mg或甚至2mg(图3，实例4)。这对于被治疗受试者而言是高度有益的，因为较低的剂量不仅将伴随较高剂量的化合物504所观察到的不良事件(特别是失眠和睡眠时相节律紊乱)最小化，而且将涉及此类化合物的其他咖啡因样体征和症状最小化，这些体征和症状包括伴随5mg和10mg剂量所观察到的头晕、乏力、头痛、多汗、体位性低血压以及心悸(实例3)。
因此，本发明涉及化合物504用于以低于或处于3mg的每日剂量用作药剂的用途，如0.5mg与3mg、1mg与3mg、2mg与3mg之间，约2mg或2mg。具体而言，该化合物可以用于治疗PD。
在一个另外的方面中，该化合物可以被用于药物组合物或例如片剂中，该药物组合物或片剂包含低于或处于3mg的每日剂量，如0.5mg与3mg、1mg与3mg、2mg与3mg之间或约2mg或2mg。
本发明的一个另外的目的在于提供用于治疗ADHD的化合物504(实例5)。显示化合物504是有效的、具口服活性的A2A受体拮抗剂，它可以引起CGS21680诱导的运动不足(hypolocomotion)的稳健体内逆转。跨可能的剂量暴露范围，化合物504还改善注意表现方面，与A2A受体的拮抗作用一致。照此，这些作用支持化合物504在治疗注意缺陷中的潜力。因此，化合物504可以用于治疗ADHD。该每日剂量可以低于或处于3mg，如0.5mg与3mg、1mg与3mg、2mg与3mg之间或2mg。
化合物504跨剂量水平的平均半衰期相似，范围从19至25小时。因此化合物504与用于治疗例如ADHD的其他市售药物非常不同，因为它可以每天被给予一次并且由此当受试者已经服用该药物24小时之后早晨醒来发挥作用。ADHD的大多数其他药物必须被更经常地给予，因为对于哌甲酯而言它们仅工作2-12小时，在赖氨酸安非他命的情况下是8-14小时，或与由于半衰期为5-7小时而被每天给予两次的另一种A2A拮抗剂V-81444相比。
令人希望的是选择对于疗法而言更有效的给予途径，其实例是通过使用例如片剂而口服给予。
可以使用例如赋形剂(例如，乳糖和甘露醇)、崩解剂(例如，淀粉)、润滑剂(例如，硬脂酸镁)、粘合剂(例如，羟丙基纤维素)、表面活性剂(例如，脂肪酸酯)以及增塑剂(例如，甘油)生产适于口服给予的制剂(如片剂)。
肠胃外制剂还可以包括一种或多种选自以下各项的辅助组分：描述于口服制剂的以上说明中的赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂和增塑剂以及稀释剂、防腐剂、调味剂等。
在上述应用的情况下，通常可以口服或肠胃外给予化合物504或其药学上可接受的盐。
在此上下文中，术语“治疗(treatment和treating)”意指管理并护理患者用于抗击疾病的目的。该术语意图包括对患者所患的给定疾病的治疗的完整范围，例如给予活性化合物以缓解症状或并发症、以延迟疾病的进展、以缓解或减轻症状及并发症、和/或以治愈或消除疾病。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。在此上下文中，“疾病”可以与障碍(disorder)、病症(condition)、机能障碍(malfunction)、功能障碍(dysfunction)等同义使用。
实例
实例1
通过体外放射自显影研究大鼠中的纹状体A2A占用
该项研究调查了在向雄性大鼠(雄性CD大鼠(8周龄，日本查尔斯河(CharlesRiver Japan)))单次口服给予化合物504之后纹状体中的受体占用。将氚标记的SCH58561(0.3nmol/L，来自GE医疗集团(GE Healthcare))用作对A2A受体成像用的示踪物。通过将示踪物与获得自被给予化合物504的大鼠的脑片一起孵育来测定受体占用。
将化合物504(0.06mg/mL)以5mL/kg(0.3mg/kg)的量口服地给予大鼠并且在给予乙醚之后麻醉6和8小时。之后，将动脉和静脉血液收集进包含肝素的管中。之后立即取出脑并包埋进OCT化合物中并冷冻于用干冰冷却的2-甲基丁烷中。将冷冻的脑保存在-80℃下直到使用。
使用冷冻切片机(Coldtome，设定温度-20℃，佐仓市)制备在约前囟1.2mm处的冠状切片(20μm)并放在载玻片(超冷防冻(Super Frost)，松波玻璃(Matsunami Glass)；每个载玻片2或3个切片)上。将收集在载玻片上的脑切片保存在-80℃下。将七十微升包含0.1或0.3nmol/L的示踪物的反应溶液施加至脑切片上并在室温下孵育预设时间。使用硅化工具处理包含示踪物的反应溶液。与示踪物一起孵育之后，将脑切片用冰冷的洗涤溶液洗涤三次，每次1分钟，并且用冰冷的水冲洗两次。通过在0.1mmol/l NECA的存在下用制备自未经药物处理的大鼠的脑切片进行相同反应来评估示踪物的非特异性结合。将脑切片在室温下干燥，暴露于暗盒中的成像板(BAS-TR2040，富士胶卷公司(Fuji Film))，并且在屏蔽盒中留置约24小时。在以下条件下记录放射性：分辨率：50μm；灰度：256；灵敏度：10000；宽容度：5。
通过用乙腈稀释化合物504来制备包含0.01μg/mL、0.03μg/mL、0.1μg/mL、1μg/mL、10μg/mL及30μg/mL的化合物504的溶液而制得血浆样品用校准曲线。将溶液以1％vol的乙腈浓度添加至对照血浆样品中，以制备包含0.1ng/mL、0.3ng/mL、1ng/mL、10ng/mL、100ng/mL及300ng/mL的化合物504的血浆样品。将这些血浆样品用作校准曲线样品。
对于预处理血浆样品，将内标(I.S.)溶解于乙腈中，以制备0.03μg/mL的I.S.溶液。如有必要，用对照血浆稀释血浆样品。向0.1mL的血浆样品中添加10μL的I.S.溶液和1mL的10mmol/L乙酸铵并搅拌，以制备预处理用样品。使用绿洲HLB提取板(Oasis HLBExtraction Plate)(30mg，沃特斯公司(Waters))预处理样品。用1mL的甲醇和水连续地调节每个孔。将一毫升预处理用样品装载在孔上。将每个孔用1mL的5vol％甲醇洗涤之后，用1mL乙腈洗脱分析物。将洗脱物在氮气流下蒸发并且将残余物重新溶解于0.1mL重建溶液中。使用UNFILTER(0.45μm，亲水PVDF，沃特曼公司(Whatman))将样品在4℃、约1800x G下离心5分钟。将滤液的等分部分用于分析。
使用以下公式计算纹状体中的A2A受体占用
φ(％)＝(1-(PSLKW-BG/A)/(PSLCtrl-BG/A))*100
其中PSLKW-和PSLCtrl分别是未经化合物504处理和经化合物504处理的动物的ROI中的PSL值。PLS是用于检测示踪物的光激励发光并且ROI是纹状体中的示踪物测量感兴趣区。
作为每个动物中的受体占用，使用2或3个切片(4-6ROI)的平均值。
化合物504在血浆中的浓度与捕获者占用之间的关系示于图1中。EC50为121ng/mL(95％置信区间，113至128ng/mL)。
实例2
MPTP-损害狨猴中的A2A占用
使用更临床相关的MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)-损害狨猴模型中的失能逆转得分评估化合物504的PK/PD关系，其中帕金森治疗需要预期80％人纹状体A2A占用(Rose(罗斯)等人(2006)European J Parm(欧洲药学杂志)，546,82-87；Uchida(内田)等人(2014)J Pharmacol Sci(药理科学杂志)，124,480-485；Kanda(坎达)等人(200)ExpNeurol(实验神经学)，162,321-327)。
在将狨猴用于PK/PD测量之前，狨猴接受若干次MPTP方案(单次MPTP方案：2mg/kg，连续3天每天皮下注射)。
首先，在使用半房室PK模型(平衡半衰期<0.5h)评估潜在滞后之后，基于体外切片放射自显影，用颞纹状体A2A占用(0.3mg/kg)的PK/PD建模(Emax效应模型)确立大鼠血浆浓度与受体占用关系。从PK/PD建模预测大鼠纹状体占用的EC80为1250ng/mL(还参见图1)。
其次，建立经MPTP处理的狨猴(0.1-3mg/kg)的血浆浓度与失能逆转得分的PK/PD建模(Emax效应模型)，预测EC80为175ng/mL，其对应于从拟合的大鼠占用曲线外推来的>50％A2A占用。在狨猴中不存在任何用于将EC80A2A占用所需的血浆浓度与人用剂量推测相关的纹状体占用数据情况下，基于大鼠纹状体占用的预测EC50-80血浆浓度和狨猴失能逆转得分确立了3mg-24mg的每日剂量范围。
在图2中，示出了基于大鼠A2A占用和经MPTP处理的狨猴失能逆转得分预测的PD患者体内的化合物504血浆浓度范围的治疗有效EC50-80。
实例3
安全性和耐受性研究
该项研究的主要目标在于研究以单剂量向年龄≥18且≤45岁的健康年轻男性以及年龄≥55且≤75岁的老年男性和女性给予的化合物504的安全性和耐受性，这些人的体重指数(BMI)≥19且≤29kg/m2。以三个部分进行该项研究：部分A、B和C。
部分A和B是单剂量递增，以分别确定健康年轻男性以及老年男性和女性中的安全性和耐受性。在健康年轻男性中测试了三个剂量(同类组A1至A3)：1mg(N＝6)、5mg(N＝6)和10mg(N＝5)；安慰剂(N＝8，共计三个同类组)。14C标记的化合物504(250nCi)被包括在向健康年轻男性给予的10mg剂量中。在健康老年男性和女性中测试了两个剂量(同类组B1和B2)：5mg(N＝9位男性/4位女性)、10mg(N＝4位男性/4位女性)；安慰剂(N＝6位男性/4位女性，共计三个同类组)。在部分C中，使用重复的单剂量来研究在给予化合物504之后食物的可能效应和受试者内变异性。在三个分开的场合，总计12位健康老年男性(N＝6)和女性(N＝6)以随机方式各自接受单剂量的化合物504 5mg。在一个场合下，在FDA标准高脂肪早餐之后给予化合物504，并且在两个场合下，在过夜禁食之后给予化合物504。每次剂量给予隔开至少7天的洗脱期。在部分A和B中，将化合物504作为口服溶液给予(0.25mg/mL)并且在部分C中，将化合物504作为固体配制品给予(5mg胶囊)。
下面概述了在该项研究的部分A、B和C中测定的化合物504的药代动力学参数
化合物504在健康年轻男性中的单剂量药代动力学参数-部分A
呈现出了算术平均值(CV％)。呈现出了tmax的中值(min，max)。N＝受试者的数目
化合物504在健康老年男性和女性中的单剂量药代动力学参数-部分B
呈现出了算术平均值(CV％)。呈现出了tmax的中值(min，max)。N＝受试者的数目
食物对化合物504在老年男性和女性中的药代动力学参数的影响的统计分析-部分C
a N＝11
CI＝置信区间；LS＝最小二乘法；N＝受试者的数目
部分A和B的结果显示，化合物504在每个剂量下都被迅速吸收，其中给药后的中值tmax为0.75至1.75小时。达到Cmax之后，化合物504的血浆浓度趋于稳定，直到给药后大约5小时；之后，平均血浆浓度下降，尽管个别血浆浓度波动。如通过AUC0-24和Cmax所测定的，向化合物504暴露似乎以近似剂量成比例方式在剂量范围1mg至10mg内增加。跨剂量的平均t1/2是类似的并且范围从19至25小时。
在部分B中，在男性与女性之间在向化合物504的暴露方面不存在显著差异。性别之间以及5mg与10mg之间的平均t1/2大体类似。
在健康年轻受试者和老年受试者之间在化合物504的药代动力学曲线方面不存在明显差异。
在部分C中，食物延迟了化合物504的吸收；在进食状态下，平均tmax出现在大约2至3小时后。在进食状态下的平均Cmax比禁食状态下低大约23％。基于AUC0-inf和AUC0-t，与禁食状态相比，在进食状态下在给予化合物504 5mg之后的总体暴露在统计学上并没有显著差异。在每种饮食状态下，向化合物504的总体暴露(基于平均AUC的检查)在男性中似乎比在女性中高。对于男性而言，跨禁食剂量的受试者内变异性(CV％)较低，对于AUC0-inf和Cmax而言分别是27％和16％。对于女性而言，变异性较高，其中AUC0-inf和Cmax的CV％分别为59％和23％。
在部分A中，向健康年轻男性给予化合物504的单剂量1mg、5mg和10mg。
总计，在化合物504剂量组中的17位受试者中的13位具有36起AE并且安慰剂组中的8位受试者中的2位具有3起AE(不良事件)。
失眠是最常见的不良事件，报告在化合物504 5mg组中的4位受试者身上并且被化合物504 10mg组中的所有5位受试者所报告。在安慰剂或化合物5041mg组中的受试者未报告失眠。失眠通常在给药后大约14至16小时报告，这对应于大约23:00至01:00的时钟时间。失眠中的八起事件是轻度的并且一个是中度的。失眠通常在2.5至6.25小时内解决；在2位受试者中，失眠持续了大约2天。
在部分B中，向健康老年男性和女性给予化合物504的单剂量5mg和10mg。
总计，在化合物504剂量组的21位受试者中的16位具有53起AE并且安慰剂组的10位受试者中的5位具有7起AE。
在化合物504 10mg组中三位受试者具有5起严重不良事件：1位女性失眠，情感不稳定并且躁动；1位男性血压升高；1位女性室性早搏。室性早搏发生在遥测术过程中(给药后大约3小时)，并且直到给药后1天4小时间歇性地看到早搏。在研究完成之后，该受试者被交给一名独立外聘心脏病专家，他对该受试者进行检查，并且在给药后51天在霍尔特(Holter)记录中检测到类似事件。
在部分B中的化合物504剂量组中发生率最高的AE是失眠和躁动，这与该项研究的部分A中的发现一致。10mg剂量被认为接近老年受试者的最大耐受剂量。
在部分C中，当在进食和禁食状态下给予时，向健康老年受试者给予化合物504的单剂量5mg是安全且可耐受的。
总计，12位受试者中的11位具有90起AE，其中的15起事件是中度的并且3起事件是严重的。这3起严重事件发生在1位受试者身上：躁动，情感不稳定和注意干扰，它们分别在化合物504的第三单剂量(5mg，禁食)之后30分钟、1小时和给药后1小时出现。在1.5天之后在未经治疗的情况下解决了这些事件，并且在这段时间里，该受试者还中度焦虑和轻度失眠。
发生率最高的AE是失眠并且有12起轻度失眠事件和2起中度失眠事件。此发现与该项研究的部分A和B中的发现一致。
实例4
研究A2A受体占用的人类Pet研究
该项研究被设计成开放标签、正电子发射断层术(PET)研究，使用[11C]-SCH442416作为示踪化合物研究在单次口服给药化合物504之后年轻健康男性体内的A2A受体占用。
该项研究由以下项组成：筛选期，磁共振成像(MRI)扫描，安全性基线，治疗期(基线PET扫描、化合物504给药和两次治疗PET扫描)以及随访。
在该项研究中有3个同类组，每个同类包括2位受试者。同类组A1中的两位受试者接受5mg化合物504；在同类组A2中，1位受试者接受0.5mg化合物504并且1位受试者接受1mg化合物504；在同类组A3中，1位受试者接受2mg化合物504并且1位受试者接受3mg化合物504。
综述了受试者数目、化合物504的剂量以及评估时间点并且基于来自先前同类组的原始药代动力学、药效学以及安全性和耐受性数据进行调整。
在筛选期(第-28至-4天)，进行安全性筛选程序并通过磁共振成像(MRI)扫描证实受试者合格性(第-21至-2天)。在第-1天，合格受试者获准进入诊所。在第1天，在接受单剂量的化合物504之前进行基线PET扫描。在给药后大约2小时进行第二次PET扫描(PET2)，此时是最大化合物504血浆浓度(tmax)的估算时间。同类组A1中的受试者在给药后大约24小时进行第三次PET扫描(PET3)并且同类组A2和A3中的受试者在给药后大约26小时进行第三次PET扫描(PET3)。受试者接受PET示踪物[11C]-SCH442416，之后立即进行各个PET扫描。
所有受试者从第-1天直到在第4天完成72小时给药后安全性评估，被限制在该诊所。在第6天进行随访评估(直到之前1天和之后2天)。对于每位受试者，该项研究的总持续时间(从筛选到随访)大约2.5至3.5周。
PET示踪物[11C]-SCH442416被提供为11mL无菌且无热原的1型玻璃小瓶中的放射性药物，以静脉内给药用溶液的形式。[11C]-SCH442416溶液由多达10％乙醇和90％生理盐水组成并且经大约20秒作为大约20mL的生理盐水/乙醇溶液中以静脉内推注而给予。对于每次PET扫描而言，每位受试者最多接受500MBq的[11C]-SCH442416。
在预定时间点，抽取血液样品用于化合物504的药物浓度分析并且评估安全性和耐受性。
主要入选标准
男性，年龄25与55岁之间(包括极值)，体重指数(BMI)在18.5kg/m2与30kg/m2之间(包括极值)
药代动力学评估
针对每位受试者计算化合物504的以下药代动力学参数：从零至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-inf)；从零至时间tlast的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)；观察到的最大血浆浓度(Cmax)；针对每次给药后PET扫描计算的PET扫描时的血浆浓度(CPET)；口服清除率(CL/F)；血浆中的表观消除半衰期(t1/2)；对应于Cmax出现的标称时间(tmax)；最后可定量浓度的时间(tlast)以及表观分布容积(Vz/F)。
药效学评估
使用简化组织参考方法(SRTM)分析PET数据。此方法假设了类似于富含靶标的区域的参考区域(在此情况下是小脑)，除了它没有靶标受体之外。利用的SRTM实施直接估算相对于非可取代组分(BPND)的结合潜力，可以将该结合潜力看作特异性结合的度量。
然后可以将感兴趣区(ROI)中的受体占用(RO)直接计算为：RO＝100×(1-BPND(给药后)/BPND(基线))
背侧壳核和苍白球是具有最高特异性信号的两个ROI并且因此计算这些ROI的RO。
统计方法学
使用以下分析集：
所有经处理受试者集(all-subjects-treated set)(ASTS)-给予化合物504以及由此的[11C]-SCH442416的所有受试者
药效学集(PDS)-进行至少一次有效IMP后PET扫描和对应的CPET有效评估的所有受试者
使用非房室分析估算化合物504的药代动力学参数。
列出结合潜力和估算的RO并相对于CPET以图形方式呈现。
通过应用Emax模型借助回归分析化合物504的血浆浓度与估算的A2A受体占用之间随时间的关系并进行研究。
结果
图3示出了使用Emax估算的在PET扫描时壳核中的受体占用与化合物504血浆浓度。
化合物504以1至2小时的tmax被迅速吸收，这对应于第一次给药后PET扫描(PET2)的时间。在壳核中估算的Emax和EC50值是88％和31.0ng/mL并且在苍白球中是101％和68.9ng/mL。Emax模型总体上似乎非常适合壳核数据，针对苍白球数据的变异性较高；两组分析的残余图没有显示出证据来表明该模型的假设是无效的。
从这些数据，显而易见的是处于或低于3mg的剂量足以达到80％的占用。
实例5
此项研究的目的在于关于长埃文斯(Long Evans)大鼠在注意测试(五项选择连续反应时间任务(5-CSRTT；Robbins(罗宾斯)，Psychopharmacology(精神药理学)(Berl)(2002)163(3-4):362-80))中的表现，研究化合物504。
此项研究由3个阶段组成。
(1)化合物504对抗由选择性A2A受体激动剂CGS21680诱导的运动不足的研究(Higgins(希金斯)等人Behav Brain Res(行为大脑研究)(2007)；185(1):32-42)。此项测试作为用于确立功能性地阻断中枢介导的A2A受体介导的响应所需的化合物504剂量的药效学测定。在相当于行为测试的时间点还测量了化合物504的血浆水平，以确定药物的药理学相关剂量下的血浆暴露。
(2)基于从(1)确立的剂量，在5-CSRTT的4个变体中测试了化合物504，这些变体被设计用于测量药物对不同表现方面的影响。(A)在标准条件下进行测试，即相当于动物训练的最终条件，即刺激持续时间(SD)0.75秒(s)，试验间隔(ITI)5s，100次试验。此条件的目的在于测量在标准条件下药物对表现的影响。(B)在延长的(长)ITI条件下进行测试，即低事件率，SD 0.3s，ITI 5s、7.5s、10s，120次试验。此条件的目的在于测量在需要动物延迟其响应的较低事件率下药物对表现的影响。(C)在短ITI条件下进行测试，即高事件率，SD 0.3s，ITI 3s、4s、5s，120次试验。此条件的目的在于测量在需要动物迅速处理感觉信息的高事件率下药物对表现的影响。(D)在扩大的试验条件下进行测试，即SD 0.3s，ITI 5s，250次试验。此条件的目的在于测量在扩大的试验下药物对表现的影响，从而测试持续注意或警觉。
(3)关于很好地熟习测试仪器的大鼠中的基线自发活动研究化合物504。
以蒸馏水中的0.5w/v％甲基纤维素400(粘度：400cP)的剂型测试剂量0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.06mg/kg、0.1mg/kg。将药物以5ml/kg的体积口服给予。
阶段1：
将六十只(60)雄性长埃文斯大鼠(3月龄)分成6个组，每组N＝10只大鼠。下表列出了这6个组：
表1.阶段1的处理概述
在活动测试之前60分钟，通过口服强饲给予化合物504。在活动测试之前10分钟，皮下给予CGS21680。在自动化Med Associates活动测试箱中测量监测大鼠的自发性活动的活动测试持续20分钟。追踪场的尺寸为17”W x17”L x 12”H，将感应条固定在地面以上1”以追踪行进的距离，并且将第二组感应条放在地面以上6”以测量垂直运动和直立活动。在追踪软件上设定的参数是：分辨率-50ms，盒大小-4梁，休息延迟-500ms以及走动触发器-2个。
在一周的洗脱期之后，将在活动研究中使用的20只大鼠重新分成4个新组，每组n＝5只，并且各自用在活动研究中使用的剂量(0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.06mg/kg及0.1mg/kg)的化合物504进行处理。在给予药物后10min、20min、60min及120min，即在与活动研究(和阶段2：五项选择实验)相一致的时间点经由隐静脉放血收集最少400uL的全血。收集血液并转移进K3EDTA管中。允许这些管在室温下停留大约2分钟并且放在湿冰上直到离心。使血液在4℃下于离心机中以3,500rpm的速度旋转15分钟。分离血浆并放进标记的0.75mlMatrix管中并加帽。将血浆管放进Matrix架中并存储在-80℃冷冻机中。在通过心脏穿刺收集血液之后的最终时间点(给予药物后120分钟)，提取脑组织并沿着中线对切。将没有小脑的一个半球放进15ml预称重脑管中而丢弃另一部分。将脑管称重，在干冰上冷冻，并存储在-80℃下。将脑组织和血浆样品在干冰上运至赞助商处。将由赞助商确定化合物504的血液和脑水平。
阶段2：
经大约2-3个月的时间，在5-CSRTT中训练十六只(16)实验初试雄性长埃文斯大鼠的渐近表现。针对每个时段的最终刺激持续时间(SD)为0.75s，5s试验间隔(ITI)，5s有限持续时间(LH)，100次试验训练这些大鼠。在这些条件下的目标表现水平在>80％准确度且<20％遗漏的范围内。一旦表现稳定便开始用化合物504进行药物测试。
在训练该组动物之后，在同一大鼠同类组中根据各种实验任务(参见下表2)测试多项药物研究。基于来自阶段1的结果确立化合物504的剂量。此项研究设计由4个实验构成，其中每个实验的持续时间为2-3周并且每个实验之间的间隔期为1周。
表2.阶段2的5-CSRTT时间表概述
阶段3：
经三个90分钟时段使十六只(16)雄性长埃文斯大鼠熟习Med Associates测试活动箱(17”W x 17”L x 12”H)。使用重复测量设计，以每个实验循环之间的洗脱期为2-3天，经90min时段研究化合物504和安非他命(1mg/kg)对运动行为的影响。整个时段的总行进距离和直立计数是主要度量。测试了4个剂量(0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.06mg/kg及0.1mg/kg)下的化合物504，单剂量(1mg/kg)下的安非他命加运载体对照。
结果
A2A受体激动剂CGS21680。
用CGS21680(可获得自例如默克密理博集团(Merck Millipore Corporation))(1mg/kg SC)进行预处理在用运载体处理的大鼠中产生稳健的运动不足。与运载体处理的对照相比，均在20min测试期间测量的自发活动(被定义为总行进距离)和直立分别减少92％和99％。在CGS21680之前50min口服给予的化合物504(0.01-0.1mg/kg)以近似(未计算)0.06mg/kg的ED50产生对CGS-运动不足的剂量相关拮抗作用。在0.1mg/kg的较高剂量下，化合物504完全逆转CGS诱导的运动不足。注意到化合物504对直立和走动事件的测量的类似影响。正式分析揭示了处理对行进距离(F5,56＝33.9、P<0.01)、直立(F5,56＝35.1，P<0.01)和走动事件(F5,56＝37.7，P<0.01)的主要影响。在每种情况下，化合物504在0.06mg/kg和0.1mg/kg剂量下显著逆转CGS-运动不足，其中0.1mg/kg剂量位于运载体基线处。
尽管未通过IVS进行来自用化合物504预处理的动物的生物分析测量，但是这些数据被包括在本报告中，用于与行为测量进行比较。化合物504在剂量范围0.01mg/kg-0.1mg/kg展示了有序的剂量-血浆暴露关系。在60min和90min两个取样期下CGS-运动不足的逆转与血浆[药物]之间的近乎线性关系都很明显，所述取样期对应于测试时间。在这些时间点，在0.03mg/kg-0.1mg/kg化合物504的药理学活性剂量范围，血浆水平的范围达到150ng/ml-400ng/ml。
阶段2：如通过五项选择连续反应时间任务所测量的，化合物504对注意表现的影响。
在大约10周的时间内，针对5-CSRTT训练16只雄性长埃文斯大鼠。在此组之中，在0.75s SD、5s ITI、100次试验、5s LH的最终基线条件下，15只可靠地满足>80％正确响应且<20％错过试验的表现标准。因此，对于大多数研究，样品大小为15，其中所有大鼠以均衡顺序接受每次处理。
标准条件：首先在标准基线条件下针对5-CSRTT表现评估化合物504(0.01mg/kg-1mg/kg，口服)。总计15只大鼠用于此研究同类组中。注意到处理对正确潜伏期(F4,56＝3.26，P＝0.02)和过早响应(F4,56＝3.53，P＝0.01)的主要影响。化合物504在剂量0.03mg/kg-0.1mg/kg下显著提高响应速度(即降低正确潜伏期)，并且提高过早响应，尽管这仅在0.1mg/kg剂量下达到显著。所有其他测量(如％正确、#正确/不正确响应、遗漏、食物盒潜伏期(magazine latency))在测试剂量下不受化合物504影响。
长ITI：接下来，在长ITI条件下测试化合物504(0.03mg/kg-0.06mg/kg，口服)。同类组大小为15。延长ITI对过早响应(F2,28＝93.3，P<0.01)并且还有正确/不正确试验和遗漏数目(F2,28>7.9，P<0.01)具有显著影响，尽管％正确和正确潜伏期不受影响。化合物504或Lu x ITI相互作用对除过早响应(F2,28＝4.25，P＝0.02)之外的任何测量都没有主要影响，过早响应被化合物504(0.06mg/kg)提高。在此相同剂量下，在长ITI下化合物504特异地降低准确度的非显著趋势是明显的(F2,28＝2.62，P＝0.09)。
还针对全部多个ITI取平均的处理分析了来自此实验的数据。处理仅有的主要影响是过早响应(F2,28＝4.24，P＝0.02)。
短ITI：在短ITI条件下测试化合物504(0.03mg/kg-0.06mg/kg，口服)。同类组大小为14(由于表现不一致一只大鼠被移出(M3))。缩短ITI对过早响应、#正确/不正确试验、遗漏具有显著影响(F2,26>3.42，P<0.05)，其中缩短ITI增加任务难度。正确百分比受ITI影响(F2,26＝3.61，P＝0.04)。注意到处理对％正确、不正确响应、遗漏、过早响应的主要影响(F2,26>4.91，P<0.01)，这反映出就选择准确度而言，化合物504在此条件下，特别是在短(3s)ITI下改善了表现。
还针对全部多个ITI取平均的处理分析了来自此实验的数据。注意到处理对以下测量的主要影响：％正确、#不正确响应、遗漏、过早响应(F2,26>4.75，P<0.01)，其中化合物504针对每个测量都改善表现，即提高％正确，降低不正确响应和遗漏。正确潜伏期具有临界显著性(F2,26＝3.31，P＝0.05)，反映出化合物504提高响应速度的趋势。
扩大的250次试验：在扩大的250次试验条件下测试化合物504(0.03mg/kg-0.1mg/kg，口服)。由于对评估时段持续时间的表现的重要性，这些数据与被组织成5块每块50次试验的试验一起呈现。同类组大小为13，由于表现不一致两只大鼠被移出。
在这些时段的过程中，经运载体预处理的大鼠在前150次试验(箱子1-3)表现出约80％正确响应的稳定水平，然而此准确度到箱子5降至52％+10％准确度，其中4/13大鼠在第5个箱子过程中不能完成任何正确试验。正确响应从箱子1-3中的平均25-27次响应下降到箱子5中的14.6+3.3次响应。遗漏(即开始试验但未完成)也跨时段增加，其中在箱子1中8.2+1.4次遗漏，到箱子5上升至19.1+4.4次遗漏。重要的是要注意到，获得的回报的这种下降不是由于饱腹感，因为如果在相当于250次试验时间表的时间段内这些大鼠可以自由接近250个食物团，则所有食物团被消耗。相反，这种下降似乎反映出继续任务的警觉或动机下降。
用化合物504(0.03mg/kg-0.1mg/kg，口服)进行预处理保护免于％正确和正确响应数目下降，以及在箱子4和5中的遗漏增加-特别是在0.06mg/kg-0.1mg/kg剂量下。在化合物504的0.1mg/kg剂量下，所有大鼠在箱子5中完成至少13次正确试验。因此，注意到处理x箱子对正确响应(F12,144＝4.58，P<0.01)和遗漏(F12,96＝3.27，P<0.01)数目的显著相互作用，反映出在化合物504预处理之后在箱子4和5中表现改善(命中率较高)。相对于运载体对照，在经化合物504(0.1mg/kg)预处理的大鼠中总正确试验也显著增加。正确百分比具有临界显著性(处理x箱子相互作用：F12,144＝1.54，P＝0.1)。
阶段3：化合物504对熟习大鼠的自发活动的影响：与安非他命相比。
在90min测试时段中，化合物504(0.01mg/kg-1mg/kg，口服)在自发活动方面产生剂量相关增加，被测量为行进距离(F5,70＝21.7，P<0.01)和直立计数(F5,70＝17.9，P<0.01)。这种影响的幅值在0.06mg/kg-0.1mg/kg剂量下趋于稳定。化合物504的效应值显著小于被包括在同一项研究中的单剂量急性安非他命(1mg/kg IP)的效应值。
还评估了由化合物504和安非他命产生的自发活动变化的时间过程。化合物504活性在前10min时间块(timebin)过程中达到顶峰，并且在90min时段中逐渐下降。化合物504的所有剂量的效应时间格局都类似。
显示化合物504是有效的、具口服活性的A2A受体拮抗剂，它可以在范围从0.01mg/kg-0.1mg/kg的剂量下引起CGS21680诱导的运动不足的稳健体内逆转，所述范围对应于范围为100ng/ml-450ng/ml的血浆浓度。跨此相同剂量(并且可能是暴露)范围，化合物504还改善在5-CSRTT中测量的大鼠的注意表现方面，与A2A受体的拮抗作用一致。确切地说，在sITI方案下准确度和正确响应数目的增加(即高事件率)以及还有改善扩大试验的表现表明了持续注意/警觉方面的改善。照此，这些作用支持化合物504在ADHD治疗中的潜力。

Claims (15)

1.一种具有以下化学式的化合物
或其药物盐
用于以2mg与3mg之间的剂量作为药剂使用。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中该使用是每日一次的剂量。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中该使用是以2mg或3mg。
4.根据权利要求1-3所述的化合物，其中该使用是用于治疗帕金森氏病。
5.根据权利要求1-3所述的化合物，其中该使用是用于治疗ADHD。
6.一种具有以下化学式的化合物
或其药物盐
用于在ADHD治疗中使用。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中以2mg与3mg之间的剂量使用所述化合物。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中以2mg或3mg的剂量使用所述化合物。
9.根据权利要求7或8所述的化合物，其中以每日一次的剂量使用所述化合物。
10.一种片剂或药物组合物，包含具有以下化学式的化合物
或其药物盐
用于在疾病帕金森氏病或ADHD治疗中使用，其中所述治疗包括给予2mg与3mg之间的化合物504。
11.根据权利要求10所述的片剂或药物组合物，其中以2mg或3mg的剂量使用该化合物。
12.根据权利要求10-11所述的片剂或药物组合物，其中每天使用一次该化合物。
13.根据权利要求10所述的片剂或药物组合物，其中该片剂或药物组合物包括另外的赋形剂或稀释剂。
14.一种用于治疗罹患帕金森氏病或ADHD的患者的方法，该方法包括给予2mg与3mg之间的具有以下化学式的化合物
或其药物盐。
15.根据权利要求14所述的方法，其中每天给予2mg或3mg的所述化合物。
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