TW201625799A

TW201625799A - 治療憂鬱症和重度憂鬱症之方法

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Publication number: TW201625799A
Application number: TW104129311A
Authority: TW
Inventors: 瑪倫扎爾類斯福瑞奇; 艾瑞克賴
Original assignee: 武田藥品工業股份有限公司
Priority date: 2014-10-08
Filing date: 2015-09-04
Publication date: 2016-07-16

Abstract

本發明提供一種治療個體之憂鬱症(如：重度憂鬱症(MDD))之方法。本發明進一步提供一種測定罹患憂鬱症之個體是否可能對沃替西汀(vortioxetine)之治療產生有利反應或體驗加強之治療效應之方法。本發明亦提供一種治療個體之認知力減損之方法，其中該個體視情況亦可能罹患憂鬱症與/或MDD。本發明進一步提供一種測定罹患認知力減損之個體是否可能對沃替西汀之治療產生有利反應或體驗加強之治療效應之方法。該等方法包括測定該個體中以下各者之多形性之存在：XXVI型膠原，α 1(COL26A1)基因與/或電壓依賴型鈣通道，L型，α 1C亞單位(CACNA1C)基因與/或CUB與Sushi多重功能域1(CSMD1)基因與/或鋅指蛋白質494(ZSCAN4)基因與/或鋅指蛋白質551(ZNF551)基因與/或迪格弗-梅爾基奧爾-克勞森症候群蛋白質(DYM)基因與/或LINC00348基因與/或FOXL2NB基因與/或基因間區段。

Description

治療憂鬱症和重度憂鬱症之方法

本發明係有關一種治療個體之憂鬱症(如：重度憂鬱症(MDD))及判別罹患憂鬱症(如：MDD)之個體對沃替西汀(vortioxetine)之治療將產生有利反應及/或在接受沃替西汀治療時體驗加強之治療效應之可能性之方法與套組。此等方法與套組係基於檢測以下各者之多形性之存在：XXVI型膠原，α 1(COL26A1)基因與/或電壓依賴型鈣通道，L型，α 1C亞單位(CACNA1C)基因與/或CUB與Sushi多重功能域1(CSMD1)基因與/或鋅指蛋白質494(ZSCAN4)基因與/或鋅指蛋白質551(ZNF551)基因與/或迪格弗-梅爾基奧爾-克勞森症候群蛋白質(dymeclin)(DYM)基因與/或LINC00348基因與/或FOXL2NB基因與/或基因間區段。

憂鬱症係情緒低落且厭惡活動之狀態，其可能影響個人的思想、行為、感覺與幸福感。憂鬱的人可能感覺悲傷、焦慮、空虛、沒希望、擔憂、無助、無價值、罪惡、易激怒、傷心或不安寧。許多精神症狀均成為憂鬱情緒之主要症狀特徵。情緒障礙為被視為原發性情緒紊亂之一群病變，如：重度憂鬱症(MDD；通常稱為嚴重憂鬱症或臨床憂鬱症)，其中患者具有至少兩週憂鬱情緒或在幾乎所有活動中均喪失興趣或樂趣。

更明確言之，重度憂鬱症(MDD)為一種失能之嚴重心智障礙，其特徵在於持續性情緒低落發作，伴隨自我評價低落，及對平時應該感到愉快的活動喪失興趣或樂趣。這種疾病為慢性傾向，並會重覆發作。MDD之其他症狀包括易激怒或挫折感、睡眠紊亂、疲倦及缺乏活力、胃口改變、焦慮、激動、不安寧、無價值感或罪惡感、無法思考與集中注意力、及無原由之身體問題，如：背痛或頭痛。該障礙成為造成全球疾病負擔之重要原因，並影響全世界所有社區人群(Ferrari,2013)。MDD為一種極普遍發生之精神障礙，在雙胞胎研究中顯示，高達40% MDD病例係由遺傳決定(Kendler,2006)。雖然MDD之確切原因仍未知，但咸信其涉及各種不同因素，如：腦部化學與物理性腦差異、激素、遺傳特質與生活事件。

許多種抗憂鬱症藥物可用來治療MDD及與憂鬱症一起出現之其他情緒障礙。若干可用之藥物包括選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素與正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、正腎上腺素與多巴胺再吸收抑制劑(NDRI)、三環系抗憂鬱劑、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、與非典型抗憂鬱劑(如：沃替西汀)。然而，儘管有許多種治療選項可以採用，但個體對抗憂鬱症藥物之反應仍為次佳且會有變化。亦即，並非所有個體均對給定之抗憂鬱劑產生同等反應。有多達一半的患者無法接受適當之MDD治療且許多患者僅對治療出現部份反應或完全沒有反應。

沃替西汀為用於治療MDD之雙-芳基-氫硫基胺精神藥物。雖然沃替西汀之抗憂鬱劑效應機轉尚未完全了解，但已知沃替西汀可藉由抑制血清素再吸收(例如：作為5-HT受體拮抗劑)來加強中樞神經系統中之血清素活性。咸信此活性會影響沃替西汀之抗憂鬱效應。沃替西汀亦具有數種其他活性，包括5-HT3受體拮抗性與5-HT1A受體促效性。然而，此等活性對沃替西汀之抗憂鬱效應之影響仍未了解。

咸信，遺傳特質可能在抗憂鬱劑如何影響個體之過程中扮演某種角色，但除了遺傳以外之其他變數亦會影響對藥物之反應。因此，不容易預測哪一種藥物才是對給定患者最佳之治療選項。因此，若能發展一種判別對特定MDD藥物(如：沃替西汀)可能產生最有利反應之罹患憂鬱症與/或MDD之患者之子群的方法將會有效益。

本發明一項態樣提供一種治療個體之憂鬱症與/或MDD之方法，該個體經判別呈(i)COL26A1 rs4045陽性，(ii)CACNA1C變異體陽性，(iii)CSMD1變異體陽性，(iv)ZSCAN4變異體陽性，(v)ZNF551變異體陽性，(vi)COL26A1 rs4045陽性與CACNA1C變異體陽性，(vii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、與CSMD1變異體陽性，(viii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、與ZSCAN4變異體陽性，(ix)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、與ZNF551變異體陽性，(x)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、與基因間變異體陽性，或(xi)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB、與基因間變異體陽性，該方法包括對該個體投與沃替西汀。

本發明另一態樣提供一種治療個體之憂鬱症與/或MDD之方法，其包括測定個體係呈(i)COL26A1 rs4045陽性，(ii)CACNA1C變異體陽性，(iii)CSMD1變異體陽性，(iv)ZSCAN4變異體陽性，(v)ZNF551變異體陽性，(vi)COL26A1 rs4045陽性與CACNA1C變異體陽性，(vii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、與CSMD1變異體陽性，(viii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、與ZSCAN4變異體陽性，(ix)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、與ZNF551變異體陽性，(x)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、與基因間變異體陽性，或(xi)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB、與基因間變異體陽性，並對該個體投與沃替西汀。

本發明另一態樣提供一種測定罹患憂鬱症與/或MDD之個體對沃替西汀之治療將產生有利反應之可能性之方法。若干態樣包括從個體取得生物檢體。若干態樣包括分析該來自個體之生物檢體，以測定來自個體之核酸中COL26A1 rs4045與/或CACNA1C變異體與/或CSMD1 變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之存在。若干態樣包括當個體係(i)COL26A1 rs4045之同型合子；(ii)具有CACNA1C變異體；(iii)具有CSMD1變異體，(iv)具有ZSCAN4變異體，(v)具有ZNF551變異體，(vi)係COL26A1 rs4045之同型合子且具有CACNA1C變異體，(vii)係COL26A1 rs4045之同型合子且具有CACNA1C變異體與CSMD1變異體，或(viii)係COL26A1 rs4045之同型合子且具有CACNA1C變異體、CSMD1變異體、與ZSCAN4變異體，(ix)係COL26A1 rs4045之同型合子且具有CACNA1C變異體、CSMD1變異體、ZSCAN4變異體、與ZNF551變異體，(x)係COL26A1 rs4045之同型合子且具有CACNA1C變異體、CSMD1變異體、ZSCAN4變異體、DYM變異體、與基因間變異體，或(x)係COL26A1 rs4045之同型合子且具有CACNA1C變異體、CSMD1變異體、ZSCAN4變異體、DYM變異體、LINC00348變異體、FOXL2NB變異體、與基因間變異體時，則測定該個體可能對沃替西汀之治療產生有利反應。

若干具體實施例中，該方法進一步包括分析生物檢體，以測定來自該個體之核酸中COL26A1 rs4045與/或CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之存在，且當該個體係(i)COL26A1 rs4045之同型合子； (ii)具有CACNA1C變異體；或(iii)具有CSMD1變異體，(iv)具有ZSCAN4變異體，(v)具有ZNF551變異體，(vi)係COL26A1 rs4045之同型合子且具有CACNA1C變異體，(vii)係COL26A1 rs4045之同型合子且具有CACNA1C變異體與CSMD1變異體，(viii)係COL26A1 rs4045之同型合子且具有CACNA1C變異體、CSMD1變異體、與ZSCAN4變異體，(ix)係COL26A1 rs4045之同型合子且具有CACNA1C變異體、CSMD1變異體、ZSCAN4變異體、與ZNF551變異體，(x)係COL26A1 rs4045之同型合子且具有CACNA1C變異體、CSMD1變異體、ZSCAN4變異體、DYM變異體、與基因間變異體，或(ix)係COL26A1 rs4045之同型合子且具有CACNA1C變異體、CSMD1變異體、ZSCAN4變異體、DYM變異體、LINC00348變異體、FOXL2NB變異體、與基因間變異體時，則測定該個體可能對沃替西汀之治療產生有利反應。若干具體實施例中，具有CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之個體經測定為該變異體之同型合子。

本發明又一態樣提供一種測定罹患憂鬱症與/或MDD之個體在接受沃替西汀治療時將體驗加強之治療效應之可能性之方法，其包括分析來自個體之生物檢體，以測定該來自該個體之核酸中是否存在COL26A1 rs4045與/或CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或 ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體；以及當檢體中檢測到COL26A1 rs4045與/或CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體時，則測定該個體是否可能在接受沃替西汀治療時體驗加強之治療效應。

本發明方法之若干具體實施例中，該患者罹患及/或曾經過臨床診斷患有重度憂鬱症(MDD)。

本發明若干具體實施例中，沃替西汀可用於治療認知力減損之個體，其中該個體經測定或經判別為(i)COL26A1 rs4045陽性，(ii)CACNA1C變異體陽性，(iii)CSMD1變異體陽性，(iv)ZSCAN4變異體陽性，(v)ZNF551變異體陽性，(vi)COL26A1 rs4045陽性與CACNA1C變異體陽性，(vii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、與CSMD1變異體陽性，(viii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、與ZSCAN4變異體陽性，(ix)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、與ZNF551變異體陽性，(x)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、與基因間變異體陽性，或(xi)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB、與基因間變異體陽性。若干具體實施例包括一種在罹患認知力減損之個體經測定為(i)COL26A1 rs4045陽性，(ii)CACNA1C變異體陽性，(iii)CSMD1變異體陽性，(iv)ZSCAN4變異體陽性，(v)ZNF551變異體陽性，(vi)COL26A1 rs4045陽性與CACNA1C變異體陽性，(vii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、與CSMD1變異體陽性，(viii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、與ZSCAN4變異體陽性，(ix)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、與ZNF551變異體陽性，(x)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、與基因間變異體陽性，或(xi)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB、與基因間變異體陽性時，測定該個體在接受沃替西汀治療時將體驗加強之治療效應之可能性之方法。同樣地，本文亦說明一種在罹患認知力減損之個體為(i)COL26A1 rs4045之同型合子陽性，(ii)CACNA1C變異體陽性，(iii)CSMD1變異體陽性，(iv)ZSCAN4變異體陽性，(v)ZNF551變異體陽性，(vi)COL26A1 rs4045之同型合子及CACNA1C變異體陽性，(vii)COL26A1 rs4045之同型合子及CACNA1C與CSMD1變異體陽性，(viii)COL26A1 rs4045之同型合子與CACNA1C、CSMD1、與ZSCAN4變異體陽性，(ix)COL26A1 rs4045之同型合子及CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、與ZNF551變異體陽性，(x)COL26A1 rs4045之同型合子及CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、與基因間變異體陽性，或(xi)COL26A1 rs4045之同型合子及CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB與基因間變異體陽性時，測定該個體對沃替西汀之治療將產生有利反應之可能性之方法。本發明若干態樣中，該揭示之方法包括使用沃替西汀治療，以改善認知力功能。若干具體實施例中，該接受治療、對治療產生有利反應、及/或體驗加強之治療效應之個體被判別呈COL26A1 rs4045之同型合子與CACNA1C變異體陽性，CSMD1變異體陽性、與ZSCAN4變異體陽性。

若干態樣中，罹患認知力減損之個體亦罹患或經過診斷為罹患憂鬱症與/或MDD。若干態樣中，該揭示之方法包括使用沃替西汀治療經過診斷為罹患憂鬱症與/或MDD之個體，以改善認知力功能。

若干具體實施例中，該揭示之方法包括測定該個體為CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之異型合子。其他具體實施例中，該等方法包括測定該個體為CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之同型合子。若干具體實施例中，該揭示之方法包括測定該個體為COL26A1 rs4045之同型合子。

若干具體實施例中，該CACNA1C變異體係選自由下列各者所組成群組：rs7297992、rs7297582(位置2355806，對偶基因C/T)、rs2239042(位置2428487，對偶基因G/A)、rs3819532、rs2239079、rs2239080、kgp5074525、 rs4765961、kgp1052923、kgp1390211、rs7311147(位置2707821，對偶基因G/A)、rs12312322、rs2108636、rs2238043、rs7295089、kgp3964892、rs10848664、kgp2586442、rs4765700、rs2238095、rs12312322、rs7972947、rs10848664、rs1006737(位置2345295，對偶基因G/A)、rs2370602、與其組合。一項特定具體實施例中，該CACNA1C變異體係選自由下列各者所組成群組：rs7297582(位置2355806，對偶基因C/T)、rs2239042、rs7311147(位置2707821，對偶基因G/A)、與其組合。

若干具體實施例中，該CSMD1變異體為rs59420002。

若干具體實施例中，該ZSCAN4變異體係選自由下列各者所組成群組：rs9304796、rs73064580、rs12983596、rs12984275、rs9749513、rs12609579、rs4239480、rs9676604、rs12162232、與其組合。

若干具體實施例中，該ZNF551變異體為rs12162230。

若干具體實施例中，該DYM變異體為rs62104612。

若干具體實施例中，該LINC00348變異體為rs145136593。

若干具體實施例中，該FOXL2NB變異體為rs116191388。

若干具體實施例中，該基因間變異體係選自由下列各者所組成群組：rs1998609、rs4142192、與其組合。

本發明方法可包括分析來自個體之檢體，以測定該個體基因組中rs4045變異體與/或CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之存在。該檢體可選自由下列各者所組成群組：體液、組織檢體、細胞、及單離之核酸。單離核酸之檢體可包括來自個體之DNA與/或RNA。若干具體實施例中，來自個體之檢體之分析涉及RNA之逆轉錄，產生cDNA。

本發明一項態樣提供一種套組，如：該套組包含(i)與本文所揭示之遺傳變異體專一性雜交之至少一對引子，與(ii)與該遺傳變異體雜交之可檢測之標記探針。若干具體實施例中，該遺傳變異體獨立選自由下列各者所組成群組：rs4045、rs59420002、rs7297582、rs2239042、與rs7311147。

若干具體實施例中，該等套組包含與rs4045專一性雜交之一對引子；與rs59420002專一性雜交之一對引子；與rs7297582專一性雜交之一對引子；與rs2239042專一性雜交之一對引子；與rs7311147專一性雜交之一對引子；與rs12983596專一性雜交之一對引子；與rs9749513專一性雜交之一對引子。

若干具體實施例中，該等套組包含與rs4045 專一性雜交之一對引子；與rs59420002專一性雜交之一對引子；與rs7297582專一性雜交之一對引子；與rs2239042專一性雜交之一對引子；與rs7311147專一性雜交之一對引子；與rs12983596專一性雜交之一對引子；與rs9749513專一性雜交之一對引子；與rs62104612專一性雜交之一對引子；與rs1998609專一性雜交之一對引子；及與rs4142192專一性雜交之一對引子。

若干具體實施例中，該等套組包含與rs4045專一性雜交之一對引子；與rs59420002專一性雜交之一對引子；與rs7297582專一性雜交之一對引子；與rs2239042專一性雜交之一對引子；與rs7311147專一性雜交之一對引子；與rs12983596專一性雜交之一對引子；與rs9749513專一性雜交之一對引子；與rs62104612專一性雜交之一對引子；與rs1998609專一性雜交之一對引子；與rs145136593專一性雜交之一對引子；及或與rs116191388專一性雜交之一對引子。

若干具體實施例中，該等套組包含與rs4045專一性雜交之一對引子；與rs59420002專一性雜交之一對引子；與rs7297582專一性雜交之一對引子；與rs2239042專一性雜交之一對引子；與rs7311147專一性雜交之一對引子；與rs9304796專一性雜交之一對引子；與73064580專一性雜交之一對引子；與rs12983596專一性雜交之一對引子；與rs12984275專一性雜交之一對引子；與rs9749513專一性雜交之一對引子；與rs12609579專一性雜交之一對引子；與rs4239480專一性雜交之一對引子；與rs9676604專一性雜交之一對引子；及與rs12162232專一性雜交之一對引子。

第1圖顯示研究中之個體在品質控管(QC)過程之後之基因型之綜合說明。QC過程分析變異體細胞比例(每種變異體，採用所有檢體)、次要對偶基因頻率(每種變異體，採用所有檢體)與哈溫平衡試驗(Hardy-Weinberg Equilibrium test)p-值(每種變異體，每種人種採用所有檢體)。

第2圖提供品質控管後之統計分析之綜合說明。

第3圖綜合說明子群判別結果。具有rs4045與CACNA1C變異體之MDD個體經過測量MADRS與HAM-A得分後，對沃替西汀之治療體驗顯著加強之反應。

第4圖提供自沃替西汀相對於安慰劑子群判別試驗所得之數據之圖示結果。

第5圖出示具有特定rs1006737對偶基因(GG=G對偶基因之同型合子；GA=異型合子；與AA=A之同型合子)之個體之MADRS得分(5(B))、HAM-A得分(5(C))與總體反應(RESP)得分(5(D))之最小平方(LS)平均值圖示。每個圖示(B至D)中，最左邊3個數據點代表治療組(20mg沃替西汀)，最右邊3個數據點代表安慰劑組。

第6圖出示具有特定之rs7297582對偶基因 (CC=C對偶基因之同型合子；CT=異型合子；與TT=T對偶基因之同型合子)之個體之MADRS得分(6(B))、HAM-A得分(6(C))與總體反應(RESP)得分(6(D))之最小平方(LS)平均值圖示。每個圖示(B至D)中，最左邊3個數據點代表治療組(20mg沃替西汀)，最右邊3個數據點代表安慰劑組。

第7圖出示具有特定之rs2239042對偶基因(AA=A對偶基因之同型合子；AG=異型合子；與GG=G對偶基因之同型合子)之個體之MADRS得分(7(B))、HAM-A得分(7(C))與總體反應(RESP)得分(7(D))之最小平方(LS)平均值圖示。每個圖示(B至D)中，最左邊3個數據點代表治療組(20mg沃替西汀)，最右邊3個數據點代表安慰劑組。

第8圖出示具有特定之rs7311147對偶基因(AA=A對偶基因之同型合子；AG=異型合子；與GG=G對偶基因之同型合子)之個體之MADRS得分(8(B))、HAM-A得分(8(C))與總體反應(RESP)得分(8(D))之最小平方(LS)平均值圖示。每個圖示(B至D)中，最左邊3個數據點代表治療組(20mg沃替西汀)，最右邊3個數據點代表安慰劑組。

第9圖提供自下列各項所得數據之圖示或表列結果：(i)所有個體(9(A))、非西班牙裔白人個體(9(B))、與初始426位個體子群中之所有個體(9(C))於5種變異體模式子群判別試驗中之沃替西汀相對於安慰劑之結果；(ii)採用5種變異體模式之研究中之個體之基線與人口學特徵綜合說明(9(D))；(iii)由LOCF測定第8週時之有反應者與緩解率(9E與9F)；(iv)於5種變異體模式中使用20 mg沃替西汀治療後之MADRS得分離基線之變化相對於安慰劑組之結果(9G-I)，(v)5種變異體模式中之CGI-I得分(9J)，(vi)兩項5種變異體模式於第8週之HAM-A總得分離基線之變化(第9K圖)，(vii)於5種變異體模式中，依據人種分類之有反應者比例(第9L圖)，(viii)於5種變異體模式中，投與20mg沃替西汀後之噁心比例(9M)，(ix)所有個體於5種變異體模式子群判別研究中之沃替西汀相對於度洛西汀(duloxetine)相對於安慰劑之結果(9(N))；與(iii)具有A/G EMID2對偶基因(9(O))、A/G rs2239042對偶基因(9(P))、C/T rs7297582對偶基因(9(Q))、A/G rs1006737對偶基因(9(R))、與A/G rs7311147對偶基因(9(S))之個體之總體反應狀態圖。圖示中，PK<LLQ表示該藥物動力學低於定量下限值。

第10圖提供自下列各項所得數據之圖示或表列結果：(i)所有個體(10(A))、非西班牙裔白人個體(10(B))、與初始426位個體子群中之所有個體(10(C))於7種變異體模式子群判別研究中之沃替西汀相對於安慰劑之結果，及(ii)所有個體於5種變異體模式子群判別研究中之沃替西汀相對於安慰劑之結果(10(D))，(iii)採用7種變異體模式之研究中之個體之基線與人口學特徵綜合說明(10D)，(iv)由LOCF測定第8週時之有反應者比例與緩解率(10E與10F)，(v)於7種變異體模式中使用20mg沃替西汀治療後之MADRS得分離基線之變化相對於安慰劑組之結果(10G-I)，(vi)於5種變異體模式與7種變異體模式中之 MADRS總得分離基線之變化之比較結果示於(10J)，(vii)於7種變異體模式中之CGI-I得分(10K)，(viii)兩項7種變異體模式於第8週時之HAM-A總得分離基線之變化(10L)，(ix)於7種變異體模式中，依據種族分類之有反應者比例(10M)，與(x)所有個體於7種變異體模式子群判別研究中之沃替西汀相對於度洛西汀相對於安慰劑之結果(10N)。

第11圖提供自所有個體於14種變異體模式子群判別研究中所得沃替西汀相對於安慰劑數據之圖示結果。

第12圖提供自5種變異體與7種變異體模式子群判別研究(亦即TAK-316試驗)中，由10mg沃替西汀相對於20mg沃替西汀相對於安慰劑所得數據之圖示結果，且該圖包括下列各項之圖示或表列結果：(i)7種變異體模式子群判別研究中之10mg沃替西汀相對於20mg沃替西汀相對於安慰劑之結果(12A與12D)，(ii)7種變異體模式子群判別研究中之10mg沃替西汀相對於安慰劑之結果(12B)，(iii)5種變異體模式子群判別研究中之10mg沃替西汀相對於20mg沃替西汀相對於安慰劑之結果(12C)，及(iv)可計算之檢體數據(12E)。

第13圖顯示認知力之改善，其係在投與10mg/天與20mg/天之沃替西汀之前，由認知力與身體功能問卷(Cognitive and Physical Functioning Questionnaire)(CPFQ)測定相對於投與安慰劑之結果。結果列表示於第13A圖，而圖示示於第13B圖。第13C圖顯示相對於安慰劑數據計算之10mg/天與20mg/天之沃替西汀數據之結果。

第14圖顯示10種變異體模式子群判別研究中，投與(i)相對於安慰劑之60mg度洛西汀與20mg沃替西汀(14A與14B)，(ii)相對於安慰劑之10mg沃替西汀與20mg沃替西汀(14C與14D)，及(iii)相對於安慰劑之10mg沃替西汀(14E與14F)後之MADRS總得分離基線之變化。

第15圖提供自11種變異體模式子群判別研究所得數據之圖示結果，且顯示(i)投與20mg沃替西汀、10mg沃替西汀、與/或60mg度洛西汀後之MADRS得分離基線之變化(15A-D)，及(ii)投與(a)相對於安慰劑之60mg度洛西汀與20mg沃替西汀(15E與15F)，(b)相對於安慰劑之10mg沃替西汀與20mg沃替西汀(15G與15H)，及(c)相對於安慰劑之10mg沃替西汀(15I與15J)之MADRS總得分離基線之變化。

本文提供一種為罹患憂鬱症或MDD之個體治療憂鬱症(如：重度憂鬱症(MDD))之方法。若干具體實施例中，個體經過臨床診斷為罹患憂鬱症或憂鬱症相關情緒障礙，如：MDD。本文亦說明一種為罹患憂鬱症(如：MDD)之個體判別可能對沃替西汀之治療將產生有利反應之個體之方法。亦說明一種為罹患憂鬱症(如：MDD)之個體判別可能對沃替西汀之治療將體驗比其他個體更為加強之治療反應之個體之方法。

本文亦提供一種於罹患認知力減損之個體中治療認知力減損之方法。本文亦提供一種為罹患認知力減損之個體判別可能對沃替西汀之治療將產生有利反應之個體之方法。亦說明一種在罹患認知力減損之個體中判別可能對沃替西汀之治療將體驗比其他個體更為加強之治療反應之個體之方法。若干具體實施例中，該罹患認知力減損之個體亦罹患憂鬱症與/或MDD。

目標族群

本發明者驚人地發現，罹患MDD且為COL26A1 rs4045之同型合子並具有CACNA1C變異體、CSMD1變異體、ZSCAN4變異體、ZNF551變異體、DYM變異體、LINC00348變異體、FOXL2NB變異體、與/或基因間變異體之個體比不為COL26A1 rs4045之同型合子之個體及不具有CACNA1C變異體、CSMD1變異體、ZSCAN4變異體、ZNF551變異體、DYM變異體、LINC00348變異體、FOXL2NB變異體、與/或基因間變異體之個體更可能體驗對沃替西汀之加強之治療反應。具有此基因型之個體可能對沃替西汀之治療產生有利反應，此表示該個體對可以減輕憂鬱症之特定治療療程之反應中，在其MADRS得分上相較於其基線得分產生≧50%之改善度。若干具體實施例中，該治療係投與沃替西汀。

本文所採用“COL26A1”係指XXVI型膠原，α 1基因，其位於人類染色體7。COL26A1亦稱為 EMID2。該轉錄起始與終點位置分別位於101,006,001與101,202,304。COL26A1之基因序列實例為基因ID：136227，該序列已以引用之方式併入本文中。

本文所採用“COL26A1 rs4045”變異體或多形性係說明出現在染色體7之位置101067089之COL26A1基因上之單一核苷酸多形性。包含rs4045之一部份COL26A1基因序列如下：TGTTCTGTTTTGGCCTCCGAACTCC[A/G]AGGAGTGAGTGAGAAGAACTCCCTG (SEQ ID NO：1)

其中，該[A/G]代表變異。擁有至少一套COL26A1 rs4045變異體複本之個體稱為“COL26A1 rs4045陽性”或“rs4045陽性”。其他COL26A1變異體包括kgp3405169(染色體7位置101,071,257，對偶基因=A，對偶基因=G)、與rs6949799(染色體7位置101,067,526，對偶基因=C，對偶基因=T)。若干具體實施例中，該COL26A1變異體係選自由下列各者所組成群組：rs4045、rs6949799、kpg3405169、與其組合。

本文所採用“CACNA1C”基因係指電壓依賴型鈣通道，L型，α 1C亞單位基因，其細胞遺傳學位置為12p13.3(亦即位於染色體12之短(p)臂，位置13)。依據基因組參照序列聯盟(Genome Reference Consortium)人類基因組組裝第38版(GRCh38)，轉錄起始與終點位置分別位於1,970,786與2,697,949。由CACNA1C基因製造之鈣通道稱為CaV1.2。此等通道出現在許多細胞種類中，但其似乎對心臟與腦部細胞之正常功能特別重要。CACNA1C基因之核苷酸序列實例為NCBI基因ID：775，該序列已以引用之方式併入本文中。已報導此基因產生超過23種轉錄本變異體，且對應於各種不同mRNA轉錄本之cDNA序列實例，並已可公開取得。

已在CACNA1C基因中判別出超過528種SNP。本文所採用“CACNA1C變異體”係指CACNA1C基因序列與NCBI基因ID：775序列之同一性低於100%。若干具體實施例中，該變異體之序列與NCBI基因ID：775序列之同一性為約75%至約99%，如：與NCBI基因ID：775序列之同一性為約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、或約99%。因此，在CACNA1C基因中具有不同於NCBI基因ID：775序列之單一核苷酸變異者即為CACNA1C變異體。若干具體實施例中，CACNA1C變異體為相較於NCBI Gene ID：775之編碼區，在CACNA1C編碼區中展現至少一種多形性之CACNA1C聚核苷酸。若干具體實施例中，與個體對沃替西汀之反應有關之CACNA1C變異體為CACNA1C錯義突變(亦稱為不同義突變)。

若干具體實施例中，與對沃替西汀產生有利反應或加強治療效應有關之CACNA1C變異體位於區間3內(位置2333638至2436522)或區間6內(位置2538549至2565920)。若干具體實施例中，與對沃替西汀產生有利反應或加強治療效應有關之CACNA1C變異體係選自由下列各者所組成群組：rs7297992、rs7297582(位置2355806，對偶基因C/T)、rs2239042(位置2428487，對偶基因G/A)、rs3819532、rs2239079、rs2239080、kgp5074525、rs4765961、kgp1052923、kgp1390211、rs7311147(位置2707821，對偶基因G/A)、rs12312322、rs2108636、rs2238043、rs7295089、kgp3964892、rs10848664、kgp2586442、rs4765700、rs2238095、rs12312322、rs7972947、rs10848664、rs1006737(位置2345295，對偶基因G/A)、rs2370602、與其組合。一項特定具體實施例中，該CACNA1C變異體係選自由下列各者所組成群組：rs7297582(位置2355806，對偶基因C/T)、rs2239042、rs7311147(位置2707821，對偶基因G/A)、與其組合。若干具體實施例中，與對沃替西汀產生有利反應或加強治療效應有關之CACNA1C變異體係選自由下列各者所組成群組中：rs7297582、rs2239042、rs7311147、與其組合。

為CACNA1C變異體之異型合子或同型合子之個體係呈“CACNA1C變異體陽性”。

本文所採用“CSMD1”基因係指CUB與Sushi多重功能域1蛋白質基因，其位於染色體8。依據GRCh38，該轉錄起始與終點位置位於2,935,353與4,994,806，互補序列。CSMD1之基因序列實例為NCBI基因ID：64478，該序列已以引用之方式併入本文中。

本文所採用“CSMD1變異體”係指CSMD1基因之序列與NCBI基因ID：64478序列之同一性低於100%。若干具體實施例中，該變異體之序列與NCBI基因 ID：64478序列之同一性為約75%至約99%，如：與NCBI基因ID：64478序列之同一性為約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、或約99%。若干具體實施例中，CSMD1變異體為相較於NCBI基因ID：64478之編碼區，在CSMD1編碼區中展現至少一種多形性之CSMD1聚核苷酸。若干具體實施例中，CSMD1變異體係與對沃替西汀產生有利反應有關。若干具體實施例中，該與對沃替西汀產生有利反應有關之CSMD1變異體為rs59420002(對偶基因A/G)。

為CSMD1變異體之異型合子或同型合子之個體係呈“CSMD1變異體陽性”。

本文所採用“ZSCAN4”基因係指鋅指蛋白質494基因，其位於染色體19上。依據GRCh38，轉錄起始與終點位置位於57,668,935與57,679,152。ZSCAN4之基因序列實例為NCBI基因ID：201516，該序列已以引用之方式併入本文中。

本文所採用“ZSCAN4變異體”係指ZSCAN4基因之序列與NCBI基因ID：201516序列之同一性低於100%。若干具體實施例中，該變異體之序列與NCBI基因ID：201516序列之同一性為約75%至約99%，如：約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、或約99%。若干具體實施例中，ZSCAN4變異體為相較於NCBI基因ID：201516之編碼區，在ZSCAN4編碼區中具有至少一種多形性之ZSCAN4聚核苷酸中。若干具體實施例中，ZSCAN4變異體係與對沃替西汀產生有利反應有關。若干具體實施例中，該與對沃替西汀產生有利反應有關之ZSCAN4變異體係選自由下列各者所組成群組：rs9304796(對偶基因G/T)、rs73064580(對偶基因C/T)、rs12983596(對偶基因C/T)、rs12984275(對偶基因C/G)、rs9749513(對偶基因C/T)、rs12609579(對偶基因A/C)、rs4239480(對偶基因A/G)、rs9676604(對偶基因C/T)、rs12162232(對偶基因A/G)、rs10417057(對偶基因T/C)、rs10403851(對偶基因G/A)、rs56066537(對偶基因G/T)、rs112783430(對偶基因G/T)、rs9749360(對偶基因A/G)、與其組合。

為ZSCAN4變異體之異型合子或同型合子之個體係呈“ZSCAN4變異體陽性”。

本文所採用“ZNF551”基因係指鋅指蛋白質551基因，其位於染色體19上。依據GRCh38，該轉錄起始與終點位置位於57,681,969與57,689,811。ZNF551之基因序列實例為NCBI基因ID：90233，該序列已以引用之方式併入本文中。

本文所採用“ZNF551變異體”係指ZNF551基因之序列與NCBI基因ID：90233序列之同一性低於100%。若干具體實施例中，該變異體之序列與NCBI基因ID：90233序列之同一性為約75%至約99%，如：與NCBI基因ID：90233序列之同一性為約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、或約99%。若干具體實施例中，ZNF551變異體為相較於NCBI基因ID：90233之編碼區，在ZNF551編碼區中展現至少一種多形性之ZNF551聚核苷酸。若干具體實施例中，ZNF551變異體係與對沃替西汀產生有利反應有關。若干具體實施例中，與對沃替西汀產生有利反應有關之ZNF551變異體為rs12162230(對偶基因G/A)。

為ZNF551變異體之異型合子或同型合子之個體係呈“ZNF551變異體陽性”。

本文所採用“DYM”基因係指迪格弗-梅爾基奧爾-克勞森症候群蛋白質(dymeclin)基因，其位於染色體18上。依據GRCh38，該轉錄起始與終點位置位於49,043,026與49,460,709。該基因序列實例為NCBI基因ID：54808，該序列已以引用之方式併入本文中。

本文所採用“DYM變異體”係指DYM基因之序列與NCBI基因ID：54808序列之同一性低於100%。若干具體實施例中，該變異體之序列與NCBI基因ID：54808序列之同一性為約75%至約99%，如：與NCBI基因ID：54808序列之同一性為約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、或約99%。若干具體實施例中，DYM變異體為相較於NCBI基因ID：54808之編碼區，在DYM編碼區中展現至少一種多形性之DYM聚核苷酸之。若干具體實施例中，DYM變異體係與對沃替西汀產生有利反應有關。若干具體實施例中，與對沃替西汀產生有利反應有關之DYM變異體為rs62104612。

為DYM變異體之異型合子或同型合子之個體係呈“DYM變異體陽性”。

本文所採用“LINC00348”基因係指長基因間非蛋白質編碼RNA348基因(Long Intergenic Non-Protein Coding RNA 348 gene)，其位於染色體13上。依據GRCh38，該轉錄起始與終點位置位於71,143,183與71,168,417。該基因序列實例為NCBI基因ID：100885781，該序列已以引用之方式併入本文中。

本文所採用“LINC00348變異體”係指LINC00348基因之序列與NCBI基因ID：100885781序列之同一性低於100%。若干具體實施例中，該變異體之序列與NCBI基因ID：100885781序列之同一性為約75%至約99%，如：與NCBI基因ID：100885781序列之同一性為約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、或約99%。若干具體實施例中，LINC00348變異體為相較於NCBI基因ID：100885781之編碼區，在LINC00348編碼區中展現至少一種多形性之LINC00348聚核苷酸。若干具體實施例中，該LINC00348變異體係與對沃替西汀產生有利反應有關。若干具體實施例中，該與對沃替西汀產生有利反應有關之LINC00348變異體係rs145136593。

為LINC00348變異體之異型合子或同型合子之個體係呈“LINC00348變異體陽性”。

本文所採用“FOXL2NB”基因(亦稱為C3orf72基因)係指FOXL2鄰近基因，其位於染色體3。依據GRCh38，該轉錄起始與終點位置位於138,947,234與138,953,988。該基因序列實例為NCBI基因ID：401089，該序列已以引用之方式併入本文中。

本文所採用“FOXL2NB變異體”係指FOXL2NB基因之序列與NCBI基因ID：401089序列之同一性低於100%。若干具體實施例中，該變異體之序列與NCBI基因ID：401089序列之同一性為約75%至約99%，如：與NCBI基因ID：401089序列之同一性為約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、或約99%。若干具體實施例中，FOXL2NB變異體為相較於NCBI基因ID：401089之編碼區，在FOXL2NB編碼區中展現至少一種多形性之FOXL2NB聚核苷酸。若干具體實施例中，FOXL2NB變異體係與對沃替西汀產生有利反應有關。若干具體實施例中，該與對沃替西汀產生有利反應有關之FOXL2NB變異體為rs116191388。

為FOXL2NB變異體之異型合子或同型合子之個體係呈“FOXL2NB變異體陽性”。

本文所採用“基因間區段”係指兩個基因之間區段。本文所採用“基因間變異體”為該兩個基因之間區段相較於野生型基因間區段展現至少一種多形性。若干具體實施例中，基因間變異體係與對沃替西汀產生有利反應有關。若干具體實施例中，該與對沃替西汀產生有利反應有關之基因間變異體係選自由下列各者所組成群組：rs1998609、rs4142192、與其組合。

為基因間變異體之異型合子或同型合子之個體係呈“基因間變異體陽性”。

本文所採用罹患MDD之個體係指該個體符合MDD之精神疾病診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(DSM-IV-TR)標準。若干具體實施例中，罹患MDD之個體已出現重度憂鬱症發作(MDE)至少3個月。若干具體實施例中，該個體在治療之前之MADRS總分為26、及/或CGI-S得分4。

憂鬱症之症狀與經歷治療後之改善程度係採用標準憂鬱症症狀量表來評估，如：漢氏憂鬱量表(Hamilton Depression Rating Scale)(HAM-A)、蒙哥馬利憂鬱量表(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale)(MADRS)、與/或臨床整體印象改善心理學量表(Clinical Global Impression Improvement psychological scale)(CGI量表)。治療效力係依據HAM-A總得分、MADRS總得分、與/或CGIS總得分離基線值之變化平均值所測定一或多種憂鬱症狀之改善程度來決定。

本文所採用對藥物(如：沃替西汀)產生“加強治療反應”之個體係指當接受治療時，其憂鬱症狀比已罹患憂鬱症與/或MDD且已接受治療但不為COL26A1 rs4045同型合子之個體及不為rs7297582、rs2239042，或rs7311147 CACNA1C變異體之同型合子；與/或rs59420002 CSMD1變異體；與/或rs9304796、rs73064580、rs12983596、rs12984275、rs9749513、rs12609579、rs4239480、rs9676604、rs12162232、rs10417057、rs10403851、rs56066537、rs112783430、或rs9749360 ZSCAN4變異體；與/或rs12162230 ZNF551變異體；與/或rs62104612 DYM變異體；與/或rs145136593 LINC00348變異體；與/或rs116191388 FOXL2NB變異體；與/或rs1998609或rs4142192基因間變異體之個體體驗較大改善程度。

治療方法

一項具體實施例中，本文提供一種為經判別呈(i)COL26A1 rs4045陽性，(ii)CACNA1C變異體陽性，(iii)CSMD1變異體陽性，(iv)ZSCAN4變異體陽性，(v)ZNF551變異體陽性，(vi)COL26A1 rs4045陽性與CACNA1C變異體陽性，(vii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、與CSMD1變異體陽性，(viii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、與ZSCAN4變異體陽性，(ix)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、與ZNF551變異體陽性，(x)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、與基因間變異體陽性，或(xi)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB與基因間變異體陽性之個體治療憂鬱症與/或MDD之方法，其包括對該個體投與沃替西汀。

另一項具體實施例中，一種治療個體之憂鬱症與/或MDD之方法包括測定個體係(i)COL26A1 rs4045陽性，(ii)CACNA1C變異體陽性，(iii)CSMD1變異體陽性，(iv)ZSCAN4變異體陽性，(v)ZNF551變異體陽性，(vi)COL26A1 rs4045陽性與CACNA1C變異體陽性，(vii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、與CSMD1變異體陽性，(viii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、與ZSCAN4變異體陽性，(ix)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、與ZNF551變異體陽性，(x)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、與基因間變異體陽性，或(xi)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB、與基因間變異體陽性，並對該個體投與沃替西汀或類似雙-芳基-氫硫基胺精神藥物。

沃替西汀可呈包含如下結構式之沃替西汀HBr(1-[2-(2,4-二甲基-苯基氫硫基)-苯基]-哌氫溴化物)之錠劑型投藥或服用：

若干具體實施例中，沃替西汀之投藥或服用劑量為每天5、10、15、或20mg。若干具體實施例，起始劑量為10mg/天，最後可提高至20mg/天。可能持續治療至少5、6、7或8週。以經口投藥較佳，但亦可採用其他投藥模式。若經過本發明判別之患者族群可能對沃替西汀之反應體驗加強之治療效應時，可投與較低劑量。例如：可每天投與低於5mg之劑量，如：每天2.5、3、3.5、4或4.5mg之劑量。

再一項具體實施例中，揭示一種測定罹患憂鬱症與/或MDD之個體在接受沃替西汀治療時可能體驗加強之治療效應之可能性之方法。若干具體實施例中，該方法包括分析來自罹患憂鬱症與/或MDD之個體之檢體，以測定來自該個體之核酸中是否存在COL26A1 rs4045變異體與/或CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體。若來自該個體之核酸中存在COL26A1 rs4045與/或CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體時，則測定該個體可能對沃替西汀之治療體驗加強之治療效應。

預測對沃替西汀反應之方法

本文亦提供一種測定罹患憂鬱症與/或MDD之個體對沃替西汀之治療將產生有利反應之可能性之方法。若干具體實施例中，該方法包括分析來自個體之檢體，以測定來自該個體之核酸中是否存在COL26A1 rs4045變異體與/或CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體，以及當該個體為CACNA1C變異體之同型合子與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體時，則測定該個體可能對沃替西汀之治療產生有利反應。

若干具體實施例中，本發明方法進一步包括對呈COL26A1 rs4045、CACNA1C變異體陽性、CSMD1變異體陽性、ZSCAN4變異體陽性、ZNF551變異體陽性、DYM變異體陽性、LINC00348變異體陽性、FOXL2NB變異體陽性、與/或基因間變異體陽性之個體投與沃替西汀。

若干具體實施例中，測定該個體呈COL26A1 rs4045陽性與/或CACNA1C變異體陽性與/或CSMD1變異體陽性與/或ZSCAN4變異體陽性與/或ZNF551變異體陽性與/或DYM變異體陽性與/或LINC00348變異體陽性與/或FOXL2NB變異體陽性與/或基因間變異體陽性之方法涉及取得個體之生物檢體及分析該檢體，以測定該個體之基因組中是否存在COL26A1 rs4045與/或CACNA1C序列變異體與/或CSMD1序列變異體與/或ZSCAN4序列變異體與/或ZNF551序列變異體與/或DYM序列變異體與/或LINC00348序列變異體與/或FOXL2NB序列變異體與/或基因間序列變異體。

所分析之檢體可為自個體取得之任何物質之檢體，其中該物質包含來自該個體之核酸。檢體種類實例包括體液檢體、組織檢體、糞便檢體、個體之細胞、與得自個體之單離核酸。體液檢體實例包括血液、血漿、血清、腦脊椎液、與唾液。組織檢體實例包括活組織檢體。細胞檢體實例包括口腔抹片或從取自個體之任何生物檢體得到之細胞。從檢體中萃取核酸之方法係相關技術中已知且很容易配合取得可與所採用之系統相容之檢體。從試驗檢體中萃取核酸之自動化檢體製備系統可商購，例如： Roche Molecular Systems公司之COBAS AmpliPrep System、Qiagen公司之BioRobot 9600、與Applied Biosystems公司之PRISM^TM 6700檢體製備系統。

本文所採用“單離之核酸”意指已從其源之細胞材料中移出之至少一部份之核酸。然而，“單離”並不要求該核酸要完全純化且不含任何其他組份。單離之核酸之實例為使用市面上核酸萃取套組商品所取得者。

若干具體實施例中，來自個體之檢體包含來自個體之DNA與/或RNA。若干具體實施例中，檢體之分析涉及從生物檢體萃取核酸，以測定該個體為COL26A1 rs4045陽性與CACNA1C變異體陽性與/或CSMD1變異體陽性與/或ZSCAN4變異體陽性與/或ZNF551變異體陽性與/或DYM變異體陽性與/或LINC00348變異體陽性與/或FOXL2NB變異體陽性與/或基因間變異體陽性。各種不同萃取方法均適合單離DNA或RNA。合適方法包括苯酚與氯仿萃取法。參見Maniatis等人之”分子選殖法，實驗室手冊(Molecular Cloning,A Laboratory Manual)”，第2版，出版社Cold Spring Harbor Laboratory Press，第16.54頁(1989)。許多種套組商品亦可產生DNA與/或RNA。然而，不一定要採用核酸萃取法，且如，例如：血液或唾液之檢體可以直接分析，不需要從檢體中萃取核酸即可用以測定個體為COL26A1 rs4045陽性與CACNA1C變異體陽性與/或CSMD1變異體陽性與/或ZSCAN4變異體陽性與/或ZNF551變異體陽性與/或DYM變異體陽性與/或LINC00348 變異體陽性與/或FOXL2NB變異體陽性與/或基因間變異體陽性。

若干具體實施例中，檢體之分析包括將RNA逆轉錄產生cDNA。

若干具體實施例中，檢體之分析包括擴增檢體中之核酸或由檢體中核酸衍生之核酸(例如：cDNA)。可使用之擴增方法包括RT-PCR之變化項，包括定量性RT-PCR，例如：採用Wang,A.M.等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：9717-9721(1989)、或Karet,F.E.等人之Analytical Biochemistry 220：384-390(1994)說明之方法。另一種可採用之擴增核酸或檢測突變之方法為連接酶鏈反應(LCR)，其於Wiedmann等人之PCR Methods Appl.3：551-564(1994)中說明。另一種擴增或檢測突變之方法為對偶基因專一性PCR(ASPCR)。相關技術中已知ASPCR係利用模板與引子3'末端鹼基之適配或錯配。參見例如：美國專利案案號5,639,611，其揭示內容已以引用之方式併入本文中且成為其中一部份。

另一種分析檢體以測定是否存在遺傳變異體之方法包括核酸定序。定序可採用相關技術中已知之任何方法、套組或系統進行。其中一項實例係使用染劑終止劑化學法與ABI定序儀(Applied Biosystems,Foster City,Calif.)。定序亦可能涉及單一鹼基測定法，如：單一核苷酸引子延長法("SNapShot®"定序)或對偶基因或突變專一性PCR。SNaPshot®多重反應系統(Multiplex System)為基於引子延長之方法，其可以讓多達10種SNP(單一核苷酸多形性)進行多重反應。該化學係基於無標記之寡核苷酸引子(或引子群)之二去氧單一鹼基延長法。每個引子在標記螢光之ddNTP與AmpliTaq® DNA聚合酶(AmpliTaq® DNA Polymerase,FS)之存在下與互補模板結合。該聚合酶延長引子一個核苷酸，在其3'末端增加一個ddNTP。SNaPshot®多重反應系統可商購(ABI PRISM.SNaPshot® Multiplex kit,Applied Biosystems Foster City,Calif.)。使用ABI PRISM® SNaPshot®多重反應套組產生之產物可採用GeneScan®分析軟體第3.1版或更新版，利用ABI PRISM® 310遺傳分析儀、ABI PRISM® 3100遺傳分析儀或ABI PRISM® 3700 DNA分析儀分析。

熟悉此相關技術者將了解，依據本文所揭示之SNP與相關之序列訊息，可以發展檢測試劑並可將其單獨或組合用於分析本技術之任何SNP，且該等檢測試劑可併入套組中。

本文在SNP檢測試劑之說明中所採用術語"套組"係指多重SNP檢測試劑之組合，或一或多種SNP檢測試劑與一或多種其他種類之元素或組件之組合(例如：其他種類之生化試劑、容器、包裝(如：計畫用於商業規模之包裝)、欲附接SNP檢測試劑之底材、電子硬體組件，等等)。

因此，本技術進一步提供一種SNP檢測套組與系統，包括(但不限於)：已包裝之探針與引子組(例如：TaqMan探針/引子組)、核酸分子之陣列/微陣列、及包含一或多種探針、引子、或其他檢測試劑之珠粒，以檢測一或多種本文所說明之SNP。該等套組可視需要包括各種不同電子硬體組件。例如：各種不同製造商所提供之陣列(“DNA晶片”)與微流道系統(“實驗室晶片(lab-on-a-chip)”系統)通常包括硬體組件。有些套組(例如：TaqMan探針/引子組)可能不包括電子硬體組件，但可由例如：包裝在一個或多個容器內之一或多種SNP檢測試劑(及其他視需要選用之生化試劑)組成。

若干具體實施例中，SNP檢測套組包含一或多種檢測試劑與其他組件(例如：緩衝劑、試劑、具有聚合酶活性之酵素、具有聚合酶活性且缺少5'→3'外切核酸酶活性或5'→3'與3'→5'二者之外切核酸酶活性之酵素、接合酶、酵素輔因子(如：鎂或錳)、鹽類、延長鏈之核苷酸(如：去氧三磷酸核苷(dNTP)或生物素基化dNTP，若採用桑格(Sanger)型DNA定序反應時，則使用鏈終止核苷酸(亦即二去氧三磷酸核苷(ddNTP)、陽性對照序列、陰性對照序列，等等)來進行分析或反應，如：擴增與/或檢測含SNP之核酸分子。若干具體實施例中，套組包含測定目標核酸含量之裝置，測定個體是否為多形性之異型合子或同型合子，或當檢測基因轉錄本時，及/或與標準含量比較。若干具體實施例中，該套組包含使用該套組來檢測所需含SNP核酸分子之說明書。若干具體實施例中，該等套組包含用於進行一或多種分析來檢測一或多種本文所揭示之SNP之試劑。若干具體實施例中，該SNP檢測套組係呈核酸陣列或以隔板分開之套組形式，包括微流道/實驗室晶片(lab-on-a-chip)系統。

該等套組可進一步包括一或多種：洗滌緩衝劑與/或試劑、雜交緩衝劑與/或試劑、標記緩衝劑與/或試劑、與檢測裝置。可依據該套組計畫採用之特定擴增/檢測技術來選擇最適當緩衝劑與/或試劑。此等供進行不同製程步驟使用之緩衝劑與試劑亦可包括在套組內。

若干具體實施例中，該SNP檢測套組包含至少一組引子(例如：包含一個適配之對偶基因-專一性引子與一個錯配之對偶基因-專一性引子)，及可視需要選用不可延長之寡核苷酸探針。每個套組可包括針對特定製程之試劑。因此，計畫用於檢測特定SNP之套組可包括用於專一性檢測特定SNP之適配與錯配對偶基因-專一性引子組，及視需要選用之不可延長之寡核苷酸探針。計畫用於多重反應檢測複數種SNP之套組包含複數個引子組，每一組均對用於檢測一種特定SNP有專一性，及視需要包含複數個對應之不可延長之寡核苷酸探針。

若干具體實施例中，該SNP檢測套組包含針對一或多種目標SNP基因座之許多成對引子，其中該引子之設計使得該來自不同SNP基因座或來自相同SNP基因座之不同對偶基因之PCR產物長度足以在毛細管電泳分析中出現顯著區別，因而使其適用於多重反應PCR。SNP檢測套組可進一步包括標記螢光之單一鹼基延長/終止試劑，亦即ddNTP，用於在多重反應PCR反應期間標記引子(例如：SNaPshot Multiplex)。SNP檢測套組之化學可依據未標記之引子之二去氧單一鹼基延長法。每個引子均可在標記螢光之ddNTP之存在下與其目標SNP基因座結合，且聚合酶延長引子一個核苷酸，在其3′末端增加一個ddNTP。可讀取螢光顏色來判別所引進之核苷酸。若干具體實施例中，該等套組包括許多成對引子，用於同時檢測至少一種具有兩個或更多個對偶基因之SNP基因座。若干具體實施例中，該等套組包括許多成對引子，用於在1至8種不同SNP基因座中同時檢測不同基因型。若干具體實施例中，該SNP檢測套組包含具有相同黏合溫度之許多成對引子，其設計用於單一擴增反應。若干具體實施例中，該等套組進一步包括內部對照聚核苷酸與/或多重對照引子，用於利用內部對照聚核苷酸作為模板來進行多重反應PCR。

若干具體實施例中，SNP檢測套組可包含例如：在或接近各目標SNP位置與核酸分子雜交之一或多種探針，或多對探針。該套組可包括許多成對之對偶基因專一性探針，供同時分析多種SNP，其中至少一種為本文所揭示之SNP。某些具體實施例中，該套組包括許多成對之對偶基因專一性探針，供同時分析本文所說明之所有SNP。若干具體實施例中，該套組包括捕捉引子與視需要選用之延長引子，用於檢測選自由：COL26A1、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、ZNF551、DYM、LINC00348與FOXL2NB 所組成群組中之一或多種基因之一個或多個SNP。

若干具體實施例中，該SNP檢測套組包括至少一組預先選擇之核酸序列，作為該延長產物之捕捉探針。該預先選擇之核酸序列(對偶基因專一性探針)可以固定在陣列或珠粒(例如：代碼珠粒)上，且可用於檢測至少1、4、10、11種、所有本文所揭示SNP、或其任何組合。僅供舉例說明，該等套組可能包括聚苯乙烯微球，其內部經過兩種不同光譜之螢光染料染色(例如：x-MAP^TM微珠，Luminex Corp.(Austin,Tex.))。使用準確比例之此等螢光團，即可產生許多組不同螢光珠粒(例如：一組100個)。每一組珠粒可利用其代碼(或光譜特徵)區分，並可用於檢測單一反應容器中許多不同之延長產物。此等具有可區分代碼之螢光珠粒組可用於標記延長產物。可採用任何合適方式在珠粒上標記(或附接)延長產物，該方式包括(但不限於)：化學或親和性捕捉法、交聯法、靜電附接法，等等。若干具體實施例中，延長產物之標記法係透過對偶基因專一性引子與標籤探針序列之雜交來進行。可採用第三種螢光染料作為報導子(例如：生物素基化dNTP)，來測定在微球表面上進行之生物分子交互作用之程度。由於每一種不同延長產物均經過螢光珠粒而被獨特標記，因此所捕捉之延長產物(代表所需SNP之一種對偶基因)可與其他不同延長產物(包括代表相同SNP之其他對偶基因之延長產物與代表其他所需SNP之延長產物)區分。雜交後，可使用如：流式細胞術之方法分析微珠粒。引子延長反應係在生物素基化dNTP之存在下進行之具體實施例中，可在與標記螢光之鏈親和素(streptavidin)(例如：Cy5-鏈親和素共軛物)反應後，使用如：Luminex® 100^TM Total System、Luminex® 100^TM IS Total System、Luminex^TM High Throughput Screening System)等儀器，由螢光度定量珠粒與延長產物之間之反應。

若干具體實施例提供一種於生物檢體中判別本文所揭示SNP之方法，其包括將得自個體之核酸之試驗檢體與包含對應於本文所揭示至少一種SNP位置之一或多種探針之陣列一起培養，並分析該一或多種探針與來自試驗檢體之核酸之結合性。試驗檢體與來自使用一或多種SNP檢測試劑之套組中之此等SNP檢測試劑之培養條件可以變化。培養條件會隨如：分析所採用之格式、所採用之檢測方法、與分析所採用檢測試劑之種類與性質等因素而定。熟悉此相關技術者將了解，很容易擷用任一種常用之雜交、擴增與陣列分析格式來檢測本文所揭示SNP。

若干具體實施例中，本技術之SNP檢測套組包括加至檢體中之對照分析物、緩衝劑(包括結合、洗滌與溶離緩衝劑)、固態支撐體，如：珠粒、蛋白質A或G或塗覆抗生物素蛋白之瓊脂糖凝膠(sepharose或agarose)，等等，及基質輔助雷射脫附/電離法(MALDI)檢體分析板。該套組亦可包含數據庫，其可能呈包含有關選自由：COL26A1、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、ZNF551、DYM、LINC00348與FOXL2NB所組成群組中之一或多種基因之一種或數種SNP之資訊之表格、紙張或含於電子媒介中。若干具體實施例中，該等套組包含程式設計，讓自動機器系統進行本方法，例如：利用程式設計指揮自動機器吸量管或接觸式或噴墨式印表機來增加、混合及排除試劑。該套組之各種不同組件可能存在於分開容器中或某些可相容之組件可能依需要預先於單一容器中組合。

若干具體實施例中，該等套組包括用於製備或處理基質輔助雷射脫附/電離法飛行時間質譜分析器(MALDI-TOF)之分析物檢體之一或多種其他試劑。該等試劑可包括一或多種基質、溶劑，檢體製備試劑、緩衝劑、脫鹽試劑、酵素試劑、變性試劑，其中亦可提供校正標準品，如：陽性與陰性對照物。因此，該等套組可包括一個或多個容器，如：小瓶或大瓶，每個容器包含供處理檢體或準備步驟與/或供進行MALDI-TOF過程中一個或多個步驟之分開組件。

除了上述組件外，該等套組包括使用該套組之組件製備MALDI-TOF檢體分析板與/或分析檢體之說明書。該指示如：製備或利用MALDI-TOF分析檢體之說明書通常記錄在合適之記錄媒介上。例如：該說明書可印刷在底材上，如：紙張或塑膠等等。因此，該說明書可呈包裝插頁、該套組或其組件之容器上之標籤(亦即與包裝或小包裝相連)等等而存在於該等套組。若干具體實施例中，該說明書係呈電子儲存資料檔存在於合適之電腦可讀取之儲存媒介中。若干具體實施例中，該確實之說明書不存在於套組中，但提供可從遠端，例如：利用網際網路取得該說明書之方式。此具體實施例之實例為包括網址之套組，可從其中檢視該說明書及/或下載該說明書。當使用該說明書時，取得此說明書之裝置係記錄在合適底材上。除了資料庫、程式與說明書外，該等套組亦可能包括一或多種對照分析混合物，例如：用於測試該套組之兩種或多種對照檢體。

亦可採用新世代定序(NGS)來測定個體之基因型。該新世代定序為高通量之大量同步定序(例如：一次使用大量處理器或個別之電腦)，其可讓經過選殖擴增之分子及單一核酸分子同步產生多重定序反應。此作法可以提高通量及數據產量。NGS方法包括例如：使用可逆轉之染料終止劑之合成定序、及接合酶定序。常用之NGS平台之不設限實例包括miRNA BeadArray(Illumina,Inc.)、Roche 454^TM GS FLX^TM-Titanium(Roche Diagnostics)、XMAP^®(Luminex Corp.)、IONTORRENT^TM(Life Technologies Corp.)與ABI SOLiD^TM系統(Applied BioSystems,Foster City,CA)。

認知

本發明一項具體實施例中，沃替西汀可用於治療經判別呈(i)COL26A1 rs4045陽性，(ii)CACNA1C變異體陽性，(iii)CSMD1變異體陽性，(iv)ZSCAN4變異體陽性，(v)ZNF551變異體陽性，(vi)COL26A1 rs4045陽性與CACNA1C變異體陽性，(vii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、與CSMD1變異體陽性，(viii)COL26A1 rs4045、 CACNA1C、CSMD1、與ZSCAN4變異體陽性，(ix)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、與ZNF551變異體陽性，(x)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、與基因間變異體陽性，或(xi)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB、與基因間變異體陽性之認知力減損之個體。另一項具體實施例中，一種在罹患認知力減損個體經判別呈(i)COL26A1 rs4045陽性，(ii)CACNA1C變異體陽性，(iii)CSMD1變異體陽性，(iv)ZSCAN4變異體陽性，(v)ZNF551變異體陽性，(vi)COL26A1 rs4045陽性與CACNA1C變異體陽性，(vii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、與CSMD1變異體陽性，(viii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、與ZSCAN4變異體陽性，(ix)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、與ZNF551變異體陽性，(x)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、與基因間變異體陽性，或(xi)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB、與基因間變異體陽性時，測定該個體將在接受沃替西汀治療時體驗加強之治療效應之可能性之方法。同樣地，本文亦說明一種在罹患認知力減損之個體經判別呈(i)COL26A1 rs4045之同型合子陽性，(ii)CACNA1C變異體陽性，(iii)CSMD1變異體陽性，(iv)ZSCAN4變異體陽性，(v)ZNF551變異體陽性，(vi)COL26A1 rs4045之同型合子與CACNA1C變異體陽性，(vii)COL26A1 rs4045之同型合子與CACNA1C與CSMD1變異體陽性， (viii)COL26A1 rs4045之同型合子與CACNA1C、CSMD1、與ZSCAN4變異體陽性，(ix)COL26A1 rs4045之同型合子與CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、與ZNF551變異體陽性，(x)COL26A1 rs4045之同型合子與CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、與基因間變異體陽性，或(xi)COL26A1 rs4045之同型合子與CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB與基因間變異體陽性時，測定該個體對沃替西汀之治療將產生有利反應之可能性之方法。本發明若干態樣中，該揭示之方法包括使用沃替西汀治療經診斷為罹患認知力功能減損之個體。在最佳具體實施例中，該接受治療、對治療產生有利反應、與/或體驗加強治療效應之個體經判別呈COL26A1 rs4045之同型合子與CACNA1C變異體陽性，CSMD1變異體陽性、與ZSCAN4變異體陽性。

本發明一項具體實施例中，沃替西汀可用於治療罹患認知力減損之個體，其中該個體罹患憂鬱症與/或MDD且經測定或經判別呈(i)COL26A1 rs4045陽性，(ii)CACNA1C變異體陽性，(iii)CSMD1變異體陽性，(iv)ZSCAN4變異體陽性，(v)ZNF551變異體陽性，(vi)COL26A1 rs4045陽性與CACNA1C變異體陽性，(vii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、與CSMD1變異體陽性，(viii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、與ZSCAN4變異體陽性，(ix)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、與ZNF551變異體陽性，(x)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、 ZSCAN4、DYM、與基因間變異體陽性，或(xi)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB、與基因間變異體陽性。另一項具體實施例中，一種在罹患認知力減損且亦罹患憂鬱症與/或MDD之個體經判別呈(i)COL26A1 rs4045陽性，(ii)CACNA1C變異體陽性，(iii)CSMD1變異體陽性，(iv)ZSCAN4變異體陽性，(v)ZNF551變異體陽性，(vi)COL26A1 rs4045陽性與CACNA1C變異體陽性，(vii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、與CSMD1變異體陽性，(viii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、與ZSCAN4變異體陽性，(ix)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、與ZNF551變異體陽性，(x)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、與基因間變異體陽性，或(xi)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB、與基因間變異體陽性時，測定該個體在接受沃替西汀治療時將體驗加強之治療效應之可能性之方法。同樣地，本文亦說明一種為罹患認知力減損之個體在罹患憂鬱症與/或MDD且經判別呈(i)COL26A1 rs4045之同型合子陽性，(ii)CACNA1C變異體陽性，(iii)CSMD1變異體陽性，(iv)ZSCAN4變異體陽性，(v)ZNF551變異體陽性，(vi)COL26A1 rs4045之同型合子與CACNA1C變異體陽性，(vii)COL26A1 rs4045之同型合子與CACNA1C與CSMD1變異體陽性，(viii)COL26A1 rs4045之同型合子與CACNA1C、CSMD1、與ZSCAN4變異體陽性，(ix)COL26A1 rs4045之同型合子與CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、與ZNF551變異體陽性，(x)COL26A1 rs4045之同型合子與CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、與基因間變異體陽性，或(xi)COL26A1 rs4045之同型合子與CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB與基因間變異體陽性時，測定該個體對沃替西汀之治療將產生有利反應之可能性之方法。本發明若干態樣中，所揭示方法包括使用沃替西汀治療經診斷罹患憂鬱症與/或MDD之個體，以改善認知力功能。在最佳具體實施例中，該接受治療、對治療產生有利反應、與/或體驗加強治療效應之個體係經判別呈COL26A1 rs4045之同型合子與CACNA1C變異體陽性，CSMD1變異體陽性、與ZSCAN4變異體陽性。

根據CDC，認知力減損係指一個人在記憶、學習新事物、集中注意力、或下決定時出現困難而影響其日常生活。認知力減損之範圍為輕度至重度。輕度減損時，患者可能開始注意到認知力功能的變化，但仍然可以進行日常活動。重度減損會導致他喪失理解某些事物的意義與重要性的能力及談話或書寫的能力，以致無法獨立生活。認知能力可採用例如：麻省總醫院認知力與身體功能問卷(Massachusetts General Hospital Cognitive and Physical Functioning Questionnaire)(參見例如：Fava等人之J.Clin.Psychiatry,67：11(2006))與/或數字符號替換測驗(Digit Symbol Substitution Test)(DSST)(參見Mahableshwarker等人之Neuropsychopharmacology，付印中2015)評估。

認知力障礙為常見之神經病變。例如：失智症係一種由腦功能障礙造成認知力減損之一種型式。阿茲海默型失智症(及若干其他失智症型式)之特徵在於記憶功能破壞。在許多稱為失智之病症中最常見為阿茲海默症與輕度認知力減損(MCI)(其係阿茲海默症之臨床前型態)、及帕金森氏症型失智症與路易體型失智症。如本文所討論，認知力減損係與精神分裂症、注意力缺陷過動症、躁鬱症、中風後認知力缺陷、封閉型頭部受傷、手術後認知力缺陷、亨丁頓氏症、廣泛性焦慮症(GAD)、與創傷後壓力障礙(PTSD)有關。若干具體實施例包括治療與本文揭示之疾病或病症有關之認知力減損。

參考文獻：

Fava M, Graves LM, Benazzi F, Scalia MJ,Iosifescu DV, Alpert JE, & Papakostas GI. A cross-sectional study of the prevalence of cognitive and physical symptoms during long-term antidepressant treatment, J. Clin. Psychiatry, 67:11 (2006)

Ferrari, AJ, Charlson FJ, Norman RE, Flaxman AD, Patten SB, Vos T & Whiteford HA The Epidemiological Modelling of Major Depressive Disorder: Application for the Global Burden of Disease Study 2010. PlosOne 8(7):e69637, 2013.

Kendler KS, Gatz M, Gardner CO and Pedersen NL. A Swedish National Twin Study of Lifetime Major Depression. Am J Psychiatry 163:109 - 114, 2006.

Mahableshwarker, AR, Zajecka, J, Jacobsen W, Chen Y & Keefe RS A Randomized, Placebo-Controlled, Active-Reference, Double-Blind, Flexible-Dose Study of the Efficacy of Vortioxetine on Cognitive Function in Major Depressive Disorder. Neuropharmacology, Fen. 17, 2015；付印中。

本申請案所揭示所有參考文獻之主題之揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。

實施例

實施例1

試驗設計-治療組

採用多重中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照組、參考藥物組、固定劑量研究來評估沃替西汀(10、15與20mg/天)於急性治療罹患MDD之成年患者之效力與安全性。本研究包括總數595位符合復發型MDD之DSM-IV-TR診斷標準之個體。採用DSM病症之結構性臨床會談(Structured Clinical Interview for DSM Disorders)(SCID)證實每位個體之重度憂鬱症現況。個體報告其MDE現況已持續至少3個月。個體亦在篩選及基線訪談時得到MADRS總得分為26及CGI-S得分4。個體每天接受10、15或20mg沃替西汀、或不同藥物、或安慰劑治療8週。參見第1圖。

在開始治療第一個2週期間每週觀察患者，然後每2週一次，直到8週治療期結束為止。主要之結果測定值為治療8週後之MADRS總得分離基線之變化。蒙哥馬利憂鬱量表(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale)(MADRS)為憂鬱症分級量表，其包括10個項目，每一項均分成0級(無症狀)至6級(嚴重症狀)。這10個項目代表憂鬱症之核心症狀。依據與患者之臨床訪談最近7天內與症狀有關之一般廣泛性問答到較詳細問題來分級，以便為嚴重性準確分級。總得分為0至60，得分越高表示越嚴重。

次要結果測定值包括在第8週時有反應者之比例(有反應者之定義為MADRS總得分比基線降低50%)；第8週時之MADRS總得分離基線之變化；及第8週時使用CGI-I得分之臨床狀況變化。臨床整體印象-整體改善(The Clinical Global Impression-Global Improvement)(CGI-I)量表為分成1級(極大幅改善)至7級(極大幅惡化)之7級量表。研究者係相對於基線值來評估患者之整體改善，依研究者之意見，不論是否有改善，終將完全歸因於藥物治療。

研究設計-基因型測定法

取來自個體之核酸檢體於Illumina^TM HumanOmni5EXOME完整基因組珠粒-晶片陣列上，依據製造商指示之過程操作。在品質控管(QC)後，將595個檢體乘以4,641,218個變異體之原始數據縮減至473個檢體乘以3,923,897個變異體。參見第1圖。

分析

利用懲罰迴歸法，使用一組集中基因組區段計算綜合得分(或遺傳得分)。然後判別達到最大治療專一性效應時之遺傳得分之截斷點。然後測定由最佳截斷點所界定該子群之治療效應之統計顯著性(經由參數靴環自助抽樣法(parametric bootstrap method))。

結果

CACNA1C、COL26A1 rs4045、CSMD1、ZSCAN4、與ZNF551顯示治療專一性效應之統計上顯著之證據。依據CACNA1C+rs4045之遺傳特徵所判別之子群顯示統計上顯著之加強治療效應。參見第2至4圖。依據CACNA1C、COL26A1 rs4045、與CSMD1之遺傳特徵所判別之子群亦顯示統計上顯著之加強治療效應。參見第9圖。依據CACNA1C、COL26A1 rs4045、CSMD1、與ZSCAN4之遺傳特徵所判別之子群亦顯示統計上顯著之加強治療效應。參見第10與11圖。

實施例2

下表證實具有COL26A1 rs4045與CACNA1C變異體之個體在接受20mg/天之沃替西汀投與持續8週時，展現改善之認知。

實施例3

表5顯示可於多重基因模式中組合其表現量之基因與基因組合，其在接受20mg/天沃替西汀治療之成年MDD患者中，與總體反應率具有顯著相關性。該表中，B對偶基因代表次要對偶基因，及A對偶基因代表主要對偶基因。

該5種變異體(5-SNP)模式顯示治療-專一性效應之統計上顯著之證據。經由表5所示遺傳特徵組判別之子群顯示統計上顯著之加強治療效應。參見第9圖。此外，子群外之個體顯示統計上顯著之無反應效應。參見第9圖。

使用組合之彈性網路(elastic net)/自助抽樣(bootstrapping)法判別顯示加強治療效應之子群，其類似Li等人於“A multi-marker molecular signature approach for treatment-specific subgroup identification with survival outcomes”，The Pharmacogenomics Journal,14(5)：439-45(2014)中之說明，其揭示內容已以引用之方式併入本文中且成為其中一部份。

特定言之，數據組經過自助抽樣處理1000次，採用每組自助抽樣數據組使用彈性網路再預估得分。採用此方法，使用1000個估測值之2.5%與97.5%百分位數，在95%可信區間(CI)內預估各SNP之係數範圍。95% CI係數範圍示於表5。每種特徵係使用此等係數計算患者之得分：其中j表示第j個SNP，且患者之關係為此公式中，G為0、1或2，依患者之對偶基因組合而定(參見表5)，且係數β係選自每個特定變異體所提供之範圍內(亦參見表5)。採用此公式，使用下式判別有反應者，其中最佳截斷值為τ_*=-0.6：得分 _I=(rs4045係數)＊ rs4045+(rs59420002係數)＊ rs59420002+(rs7297582係數)＊ rs7297582+(rs2239042係數)＊ rs2239042+(rs7311147係數)＊ rs7311147此實施例中採用之特定演算法如下：得分 _I=-0.9 ＊ rs4045+1.6 ＊ rs59420002-0.3 ＊ rs7297582-0.8 ＊ rs2239042+0.3 ＊ rs7311147

本試驗中，5種變異體模式之個體之人口統計學與基線人口統計學與特徵示於第9D圖，其中SNP5=1對應於在5種變異體模式所判別子群內之患者，及SNP5=0對應於不在子群內之患者。

由此等研究，採用LOCF(以最後觀察值推估(last observation carried forward))測定第8週時之有反應者比例(第9E圖)與第8週時之緩解率(第9F圖)。

此外，採用MMRM(重覆測定值之混合模式)測定第8週時及每次訪談時之基線MADRS總得分變化(第9G-I圖)。亦計算第8週時CGI-I得分(9J)及HAM-A總得分離基線之變化(9K)。採用LOCF，依據人種計算第8週時之有反應者比例，且示於第9L圖。

於5種變異體模式中，在投與20mg沃替西汀後測定噁心比例(第9M圖)。

第9N圖係比較在5種變異體模式中使用沃替西汀20mg QD、度洛西汀60mg QD、與安慰劑QD之治療效應(亦即勝算比(OR))。沃替西汀相對於度洛西汀之加強治療效應示於表6，及度洛西汀相對於安慰劑之治療效應示於表7。

第9O至S圖出示具有A/GEMID2對偶基因(9O)、A/Grs2239042對偶基因(9P)、C/T rs7297582對偶基因(9Q)、A/G rs1006737對偶基因(9R)、與A/G rs7311147對偶基因(9S)之個體之總體反應狀態圖示。

實施例4

表8顯示可於多重基因模式中組合其表現量之基因與基因組合，其在接受20mg/天沃替西汀治療之成年MDD患者中，與總體反應率具有顯著相關性。該表中，B對偶基因代表次要對偶基因，及該A對偶基因代表主要對偶基因。

該7種變異體(7-SNP)模式顯示治療專一性效應之統計上顯著之證據。依表8所示遺傳特徵判別之子群顯示統計上顯著之加強治療效應。參見第10圖。此外，子群外之個體顯示統計上顯著之無反應效應。參見第10圖。

採用實施例3所示之彈性網路/自助抽樣方法判別顯示加強治療效應之子群。特定言之，採用下式判別有反應者，其中最佳截斷值為τ_*=-0.6；得分 _I=(rs4045係數)＊ rs4045+(rs59420002係數)＊ rs59420002+(rs7297582係數)＊ rs7297582+(rs2239042係數)＊ rs2239042+(rs7311147係數)＊ rs7311147+(rs12983596係數)＊ rs12983596+(rs9749513係數)＊ rs9749513此實施例中採用之特定演算法如下：得分 _I=-0.8 ＊ rs4045+1.3 ＊ rs59420002-0.1 ＊ rs7297582-0.6 ＊ rs2239042+0.4 ＊ rs7311147-0.5 ＊ rs12983596-0.4 ＊ rs9749513

本研究中，7種變異體模式之個體之人口統計學與基線人口統計學與特徵示於第10D圖，其中SNP7=1對應於在7種變異體模式所判別子群內之患者，及SNP7=0對應於不在子群內之患者。

由此等試驗中，採用LOCF測定第8週時之有反應者比例(第10E圖)及第8週時之緩解率(第10F圖)。

此外，採用MMRM測定第8週時及每次訪談時之基線MADRS總得分變化(第10G至I圖)。比較5種變異體模式與7種變異體模式中之MADRS總得分離基線之變化示於第10J圖。

亦計算第8週時CGI-I得分(10K)與HAM-A總得分離基線之變化(10L)。採用LOCF，依據人種計算第8週時之有反應者比例，且示於第10M圖。

第10N圖比較使用沃替西汀20mg QD、度洛西汀60mg QD、與安慰劑QD之治療效應。加強治療效應之比較亦示於表9與10。

實施例5

表11顯示可於多重基因模式中組合其表現量之基因與基因組合，其在接受20mg/天沃替西汀治療之成年MDD患者中，與總體反應率具有顯著相關性。該表中，B對偶基因代表次要對偶基因，及A對偶基因代表主要對偶基因。

該14種變異體模式顯示治療專一性效應之統計上顯著之證據。採用表11所示遺傳特徵判別之子群顯示統計上顯著之加強治療效應。參見第11圖。此外，子群外之個體顯示統計上顯著之無反應效應。參見第11圖。

採用實施例3所示彈性網路/自助抽樣方法判別顯示加強治療效應之子群。特定言之，採用下式判別有反應者，其中最佳截斷值為τ_*=-1.4：得分 _i=(rs4045係數)＊ rs4045+(rs59420002係數)＊ rs59420002+(rs7297582係數)＊ rs7297582+(rs2239042係數)＊ rs2239042+(rs7311147係數)＊ rs7311147+(rs9304796係數)＊ rs9304796+(rs73064580係數)＊ rs73064580+(rs12983596係數)＊ rs12983596+(rs12984275係數)＊ rs12984275+(rs9749513係數)＊ rs9749513+(rs12609579係數)＊ rs12609579+(rs4239480係數)＊ rs4239480+(rs9676604係數)＊ rs9676604+(rs12162232係數)＊ rs12162232

此實施例中採用之特定演算法如下：得分 _i=-0.8 ＊ rs4045+1.2 ＊ rs59420002-0.1 ＊ rs7297582-0.7 ＊ rs2239042+0.3 ＊ rs7311147-0.1 ＊ rs9304796+0.1 ＊ rs73064580-0.4 ＊ rs12983596-0.1 ＊ rs12984275-0.3 ＊ rs9749513+0.1 ＊ rs12609579+0.1 ＊ rs4239480+0.1 ＊ rs9676604-0.05 ＊ rs12162232

實施例6

表12顯示可於多重基因模式中使用其表現量之基因與基因組合，其在接受20mg/天沃替西汀治療之成年MDD患者中，與總體反應率具有顯著相關性。表12所列之SNP顯示可與上述7-基因與14-基因模式中之SNP交換，且在治療反應效應或無反應效應上沒有任何顯著變化。

實施例7

如上述討論之5種變異體與7種變異體模式顯示10mg沃替西汀與20mg沃替西汀二者之治療專一性效應之證據。此效應係由使用20mg沃替西汀與10mg沃替西汀治療期間之MADRS得分證實。參見第12A圖，其顯示7-SNP 模式中所得之MADRS得分。在使用10mg沃替西汀治療期間，使用7種變異體模式得到之MADRS得分之最小平方平均值圖示於第12B圖。利用5種變異體模式中20mg沃替西汀、10mg沃替西汀、與安慰劑之比較之治療效應示於第12C圖，及於7種變異體模式中比較之治療效應示於第12D圖。

第12E圖顯示從本實施例所述及3種個別試驗中排除對應於20位不適應患者之數據後可計算之檢體。

實施例8

上述實施例4所討論之7種變異體模式顯示成年MDD患者在接受投與10mg/天與20mg/天沃替西汀後均改善認知力之證據。此效應係由第13A圖所示之認知力與身體功能問卷(Cognitive and Physical Functioning Questionnaire)(CPFQ)結果證實。此圖示之數據係於第13B圖中以CPFQ總得分離基線之變化表示。第13C圖以圖示代表10mg/天與20mg/天沃替西汀數據相對於安慰劑數據之結果。第13圖中，術語“SNP7=1”對應於在7種變異體模式所判別之子群內之患者；術語“SNP7=0”對應於不在子群內之患者。

實施例9

表13顯示可於多重基因模式中組合其表現量之基因與基因組合，其在接受20mg/天沃替西汀治療之成年MDD患者中，與總體反應率具有顯著相關性。該表中，B對偶基因代表次要對偶基因，及A對偶基因代表主要對偶基因。

該10種變異體模式中顯示治療專一性效應之統計上顯著之證據。經由表13所示遺傳特徵判別之子群顯示統計上顯著之加強治療效應。參見第14圖。此外，該子群外之個體顯示統計上顯著之無反應效應。參見第14圖。

採用實施例3所示彈性網路/自助抽樣法組判別加強治療效應之子群。特定言之，採用下式判別有反應者，其中最佳截斷值為τ_*=-0.9：

得分 _i=(rs4045係數)＊ rs4045+(rs59420002係數)＊ rs59420002+(rs7297582係數)＊ rs7297582+(rs2239042係數)＊ rs2239042+(rs7311147係數)＊ rs7311147+(rs12983596係數)＊ rs12983596+(rs9749513係數)＊ rs9749513+(rs62104612係數)＊ rs62104612+(rs1998609係數)＊ rs1998609+(rs4142192係數)＊ rs4142192此實施例中採用之特定演算法如下：得分 _i=-1.0 ＊ rs4045+1.5 ＊ rs59420002-0.3 ＊ rs7297582-0.7 ＊ rs2239042+0.5 ＊ rs7311147-0.5 ＊ rs12983596-0.4 ＊ rs9749513+0.6 ＊ rs62104612-0.9 ＊ rs1998609+0.5 ＊ rs4142192

於採用10種變異體模式判別為有反應者與無反應者之患者中，使用MMRM測定MADRS總得分之變化。第14A至F圖顯示3組個別組別試驗中，在投與度洛西汀、10mg沃替西汀、與/或20mg沃替西汀後之MADRS總得分離基線之變化。該等圖中，“SNP10陽性”對應於在子群內之患者，及“SNP10陰性”對應於不在子群內之患者。

實施例10

表14顯示可於多重基因模式中組合其表現量之基因與基因組合，其在接受20mg/天沃替西汀治療之成年MDD患者中，與總體反應率具有顯著相關性。該表中，B對偶基因代表次要對偶基因，及A對偶基因代表主要對偶基因。

該11種變異體模式顯示治療專一性效應之統計上顯著之證據。採用表14所示遺傳特徵判別之子群顯示統計上顯著之加強治療效應。此外，子群外之個體顯示統計上顯著之無反應效應。

使用實施例3所示之彈性網路/自助抽樣法判別顯示加強治療效應之子群。特定言之，使用下式判別有反應者，其中最佳截斷值為τ_*=-1.3：得分 _i=(rs4045係數)＊ rs4045+(rs59420002係數)＊ rs59420002+(rs7297582係數)＊ rs7297582+(rs2239042係數)＊ rs2239042+(rs7311147係數)＊ rs7311147+(rs12983596係數)＊ rs12983596+(rs9749513係數)＊ rs9749513+(rs62104612係數)＊ rs62104612+(rs1998609係數)＊ rs1998609+(rs145136593係數)＊ rs145136593+(rs116191388係數)＊ rs116191388此實施例中採用之特定演算法如下：得分 _i=-1.1 ＊ rs4045+2.2 ＊ rs59420002-0.1 ＊ rs7297582-0.8 ＊ rs2239042+0.5 ＊ rs7311147-0.4 ＊ rs12983596-0.5 ＊ rs9749513+0.7 ＊ rs62104612-1.2 ＊ rs1998609+2.5 ＊ rs145136593+1.4 ＊ rs116191388

利用MMRM測定第8週時及每次訪談時之基線MADRS得分之變化(第15A至D圖)。MADRS總得分離基線之變化之比較結果示於第15E至J圖，該圖中，“SNP11陽性”對應於在子群內之患者，及“SNP11陰性”對應於不在子群內之患者。

由於本案的圖皆為實驗數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims

一種治療個體之憂鬱症與/或MDD之方法，其包括對經判別呈(i)COL26A1 rs4045陽性，(ii)CACNA1C變異體陽性，(iii)CSMD1變異體陽性，(iv)ZSCAN4變異體陽性，(v)ZNF551變異體陽性，(vi)COL26A1 rs4045陽性與CACNA1C變異體陽性，(vii)COL26A1 rs4045、CACNA1C與CSMD1變異體陽性，(viii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1與ZSCAN4變異體陽性，(ix)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4與ZNF551變異體陽性，(x)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM與基因間變異體陽性，或(xi)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB與基因間變異體陽性之個體投與沃替西汀。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該個體罹患重度憂鬱症(MDD)。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其包括測定該個體為COL26A1 rs4045之同型合子。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該個體為CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之異型合子。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該個體為CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之同型合子。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該個體為COL26A1 rs4045、CACNA1C與CSMD1變異體陽性。
如申請專利範圍第6項所述之方法，其中，該CACN41C變異體係選自由下列各者所組成群組：rs7297992、rs7297582、rs2239042、rs3819532、rs2239079、rs2239080、kgp5074525、rs4765961、kgp1052923、kgp1390211、rs7311147、rs12312322、rs2108636、rs2238043、rs7295089、kgp3964892、rs10848664、kgp2586442、rs4765700、rs2238095、rs12312322、rs7972947、rs10848664、rs2370602與其組合。
如申請專利範圍第6項所述之方法，其中，該CACNA1C變異體係選自由下列各者所組成群組：rs7297582、rs2239042、rs7311147與其組合。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該個體具有rs4045、rs59420002、rs7297582、rs2239042與rs7311147變異體。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該個體具有rs4045、rs59420002、rs7297582、rs2239042、rs7311147、rs12983596與rs9749513變異體。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該個體具有rs4045、rs59420002、rs7297582、rs2239042、 rs7311147、rs9304796、rs73064580、rs12983596、rs12984275、rs9749513、rs12609579、rs4239480、rs9676604與rs12162232變異體。
如申請專利範圍第9項所述之方法，其中，該個體具有下列一或多者：rs9304796、rs73064580、rs12983596、rs12984275、rs9749513、rs12609579、rs4239480、rs9676604、rs12162232、rs10417057、rs10403851、rs56066537、rs112783430、rs9749360與rs12162230。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該CSMD1變異體為rs59420002。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該ZSCAN4變異體係選自由下列各者所組成群組：rs9304796、rs73064580、rs12983596、rs12984275、rs9749513、rs12609579、rs4239480、rs9676604、rs12162232、rs10417057、rs10403851、rs56066537、rs112783430、rs9749360與其組合。
如申請專利範圍第14項所述之方法，其中，該ZSCAN4變異體為rs12983596與/或rs9749513。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該ZNF551變異體為rs12162230。
一種測定罹患憂鬱症與/或MDD之個體在接受沃替西汀治療時將體驗加強之治療效應之可能性之方法，其包括：分析來自該個體之生物檢體，以測定來自該個體之核酸中是否存在COL26A1 rs4045與/或CACNA1C 變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體；以及當在該檢體中檢測到COL26A1 rs4045與/或CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體時，測定該個體在接受沃替西汀治療時是否可能體驗加強之治療效應。
如申請專利範圍第17項所述之方法，其中，該個體具有重度憂鬱症(MDD)之臨床診斷。
如申請專利範圍第17項所述之方法，其中，該CACNA1C序列變異體係選自由下列各者所組成群組：rs7297992、rs7297582、rs2239042、rs3819532、rs2239079、rs2239080、kgp5074525、rs4765961、kgp1052923、kgp1390211、rs7311147、rs12312322、rs2108636、rs2238043、rs7295089、kgp3964892、rs10848664、kgp2586442、rs4765700、rs2238095、rs12312322、rs7972947、rs10848664、rs2370602與其組合。
如申請專利範圍第17項所述之方法，其中，該CACNA1C序列變異體係選自由下列各者所組成群組：rs7297582、rs2239042、rs7311147與其組合。
如申請專利範圍第17項所述之方法，其中，該檢體係選自由下列各者所組成群組：體液檢體、組織檢體、細胞與單離之核酸。
如申請專利範圍第21項所述之方法，其中，該單離之核酸包含DNA。
如申請專利範圍第21項所述之方法，其中，該單離之核酸包含RNA。
如申請專利範圍第17項所述之方法，其中，該分析包括將RNA逆轉錄產生cDNA。
如申請專利範圍第17項所述之方法，其包括檢測來自該個體之核酸中COL26A1 rs4045與/或CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之存在。
如申請專利範圍第17項所述之方法，其包括測定該個體為COL26A1 rs4045之同型合子。
如申請專利範圍第26項所述之方法，其包括測定該個體為CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之異型合子。
如申請專利範圍第26項所述之方法，其包括測定該個體為CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之同型合子。
如申請專利範圍第17項所述之方法，其中，該CSMD1變異體為rs59420002。
如申請專利範圍第17項所述之方法，其中，該ZSCAN4變異體係選自由下列各者所組成群組：rs9304796、rs73064580、rs12983596、rs12984275、rs9749513、rs12609579、rs4239480、rs9676604、rs12162232、rs10417057、rs10403851、rs56066537、rs112783430、rs9749360與其組合。
如申請專利範圍第30項所述之方法，其中，該ZSCAN4變異體為rs12983596與/或rs9749513。
如申請專利範圍第17項所述之方法，其中，該ZNF551變異體為rs12162230。
一種測定罹患憂鬱症與/或MDD之個體對沃替西汀之治療將產生有利反應之可能性之方法，其包括分析來自該個體之生物檢體，以測定來自該個體之核酸中COL26A1 rs4045與/或CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之存在；以及當該個體為COL26A1 rs4045之同型合子與/或具有CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體時，則測定該個體可能對沃替西汀之治療產生有利反應。
如申請專利範圍第33項所述之方法，其中，該個體具有重度憂鬱症(MDD)之臨床診斷。
如申請專利範圍第33項所述之方法，其中，該CACNA1C序列變異體係由選自下列各者所組成群組：rs7297992、rs7297582、rs2239042、rs3819532、rs2239079、rs2239080、kgp5074525、rs4765961、kgp1052923、kgp1390211、rs7311147、rs12312322、rs2108636、rs2238043、rs7295089、kgp3964892、rs10848664、kgp2586442、rs4765700、rs2238095、rs12312322、rs7972947、rs10848664、rs2370602與其組合。
如申請專利範圍第33項所述之方法，其中，該CACNA1C序列變異體係選自由下列各者所組成群組：rs7297582、rs2239042、rs7311147與其組合。
如申請專利範圍第33項所述之方法，其中，該生物檢體係選自由下列各者所組成群組：體液檢體、組織檢體、細胞與單離之核酸。
如申請專利範圍第37項所述之方法，其中，該單離之核酸包含DNA。
如申請專利範圍第37項所述之方法，其中，該單離之核酸包含RNA。
如申請專利範圍第39項所述之方法，其中該分析包括將RNA逆轉錄產生cDNA。
如申請專利範圍第33項所述之方法，其中，該分析包括核酸定序。
如申請專利範圍第33項所述之方法，其包括測定該個體為COL26A1 rs4045之同型合子。
如申請專利範圍第42項所述之方法，其包括測定該個體為CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之異型合子。
如申請專利範圍第42項所述之方法，其包括測定該個體為CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之同型合子。
如申請專利範圍第33項所述之方法，其中，該CSMD1變異體為rs59420002。
如申請專利範圍第33項所述之方法，其中，該ZSCAN4變異體係選自由下列各者所組成群組：rs9304796、rs73064580、rs12983596、rs12984275、rs9749513、rs12609579、rs4239480、rs9676604、rs12162232、rs10417057、rs10403851、rs56066537、rs112783430、rs9749360與其組合。
如申請專利範圍第46項所述之方法，其中，該ZSCAN4變異體為rs12983596與/或rs9749513。
如申請專利範圍第33項所述之方法，其中，該ZNF551變異體為rs12162230。
一種治療罹患憂鬱症與/或MDD之個體的認知力減損之方法，其包括對經判別呈(i)COL26A1 rs4045陽性，(ii)CACNA1C變異體陽性，(iii)CSMD1變異體陽性，(iv)ZSCAN4變異體陽性，(v)ZNF551變異體陽性，(vi)COL26A1 rs4045陽性與CACNA1C變異體陽性，(vii)COL26A1 rs4045、CACNA1C與CSMD1變異體陽性，(viii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1與ZSCAN4變異體陽性，(ix)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4與ZNF551變異體陽性，(x)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM與基因間變異體陽性，或(xi)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB與基因間變異體陽性之個體投與沃替西汀。
如申請專利範圍第49項所述之方法，其中，該個體亦罹患重度憂鬱症(MDD)。
如申請專利範圍第49項所述之方法，其中，該個體為COL26A1 rs4045之同型合子。
如申請專利範圍第49項所述之方法，其中，該個體為CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之異型合子。
如申請專利範圍第49項所述之方法，其中，該個體為CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之同型合子。
如申請專利範圍第49項所述之方法，其中，該個體具有rs4045變異體與/或CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體。
如申請專利範圍第49項所述之方法，其中，該CACNA1C變異體係選自由下列各者所組成群組：rs7297992、rs7297582、rs2239042、rs3819532、rs2239079、rs2239080、kgp5074525、rs4765961、kgp1052923、kgp1390211、rs7311147、rs12312322、rs2108636、rs2238043、rs7295089、kgp3964892、rs10848664、kgp2586442、rs4765700、rs2238095、rs12312322、rs7972947、rs10848664、rs2370602與其組合。
如申請專利範圍第49項所述之方法，其中，該CSMD1變異體為rs59420002。
如申請專利範圍第49項所述之方法，其中，該ZSCAN4變異體係選自由下列各者所組成群組：rs9304796、rs73064580、rs12983596、rs12984275、rs9749513、rs12609579、rs4239480、rs9676604、rs12162232、rs10417057、rs10403851、rs56066537、rs112783430、 rs9749360與其組合。
如申請專利範圍第57項所述之方法，其中，該ZSCAN4變異體為rs12983596與/或rs9749513。
如申請專利範圍第49項所述之方法，其中，該ZNF551變異體為rs12162230。
一種測定罹患(a)認知力減損與(b)憂鬱症與/或MDD之個體在接受沃替西汀治療時將體驗加強之治療效應之可能性之方法，其包括：分析來自該個體之生物檢體，以測定來自該個體之核酸中是否存在COL26A1 rs4045與/或CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體；以及當在檢體中檢測到(i)COL26A1 rs4045，(ii)CACNA1C變異體，(iii)CSMD1變異體，(iv)ZSCAN4變異體，(v)ZNF551變異體，(vi)COL26A1 rs4045與CACNA1C變異體，(vii)COL26A1 rs4045、CACNA1C與CSMD1變異體，(viii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1與ZSCAN4變異體，(ix)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4與ZNF551變異體，(x)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM與基因間變異體、或(xi)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB與基因間變異體時，則測定該個體在接受沃替西汀治療時可能體驗加強之治療效應。
如申請專利範圍第60項所述之方法，其中，該個體具有重度憂鬱症(MDD)之臨床診斷。
如申請專利範圍第60項所述之方法，其中該CACNA1C序列變異體係由選自下列各者所組成群組：rs7297992、rs7297582、rs2239042、rs3819532、rs2239079、rs2239080、kgp5074525、rs4765961、kgp1052923、kgp1390211、rs7311147、rs12312322、rs2108636、rs2238043、rs7295089、kgp3964892、rs10848664、kgp2586442、rs4765700、rs2238095、rs12312322、rs7972947、rs10848664、rs2370602與其組合。
如申請專利範圍第60項所述之方法，其中，該CSMD1變異體為rs59420002。
如申請專利範圍第60項所述之方法，其中，該ZSCAN4變異體係選自由下列各者所組成群組：rs9304796、rs73064580、rs12983596、rs12984275、rs9749513、rs12609579、rs4239480、rs9676604、rs12162232、rs10417057、rs10403851、rs56066537、rs112783430、rs9749360與其組合。
如申請專利範圍第64項所述之方法，其中，該ZSCAN4變異體為rs12983596與/或rs9749513。
如申請專利範圍第60項所述之方法，其中，該ZNF551變異體為rs12162230。
一種測定罹患(a)認知力減損與(b)憂鬱症與/或MDD之個體對沃替西汀之治療將產生有利反應之可能性之方法，其包括：分析來自該個體之生物檢體，以測定來自該個體之核酸中COL26A1 rs4045與/或CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之存在；以及當該個體呈(i)COL26A1 rs4045陽性，(ii)CACNA1C變異體陽性，(iii)CSMD1變異體陽性，(iv)ZSCAN4變異體陽性，(v)ZNF551變異體陽性，(vi)COL26A1 rs4045陽性與CACNA1C變異體陽性，(vii)COL26A1 rs4045、CACNA1C與CSMD1變異體陽性，(viii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1與ZSCAN4變異體陽性，(ix)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4與ZNF551變異體陽性，(x)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM與基因間變異體陽性，或(xi)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB與基因間變異體陽性時，則測定該個體可能對沃替西汀之治療產生有利反應。
如申請專利範圍第67項所述之方法，其中，該個體具有重度憂鬱症(MDD)之臨床診斷。
如申請專利範圍第67項所述之方法，其中，該CACNA1C序列變異體係選自由下列各者所組成群組：rs7297992、rs7297582、rs2239042、rs3819532、 rs2239079、rs2239080、kgp5074525、rs4765961、kgp1052923、kgp1390211、rs7311147、rs12312322、rs2108636、rs2238043、rs7295089、kgp3964892、rs10848664、kgp2586442、rs4765700、rs2238095、rs12312322、rs7972947、rs10848664、rs2370602與其組合。
如申請專利範圍第67項所述之方法，進一步包括測定該個體為CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之異型合子。
如申請專利範圍第67項所述之方法，進一步包括測定該個體為CACNA1C變異體與/或CSMD1變異體與/或ZSCAN4變異體與/或ZNF551變異體與/或DYM變異體與/或LINC00348變異體與/或FOXL2NB變異體與/或基因間變異體之同型合子。
如申請專利範圍第67項所述之方法，其中，該CSMD1變異體為rs59420002。
如申請專利範圍第67項所述之方法，其中，該ZSCAN4變異體係選自由下列各者所組成群組：rs9304796、rs73064580、rs12983596、rs12984275、rs9749513、rs12609579、rs4239480、rs9676604、rs12162232、rs10417057、rs10403851、rs56066537、rs112783430、rs9749360與其組合。
如申請專利範圍第73項所述之方法，其中，該ZSCAN4變異體為rs12983596與/或rs9749513。
如申請專利範圍第67項所述之方法，其中，該ZNF551變異體為rs12162230。
如申請專利範圍第50、61、與68項中任一項所述之方法，其中該個體為COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1與ZSCAN4變異體陽性。
如申請專利範圍第1、17、33、49、60與67項中任一項所述之方法，其中，該DYM變異體為rs62104612。
如申請專利範圍第1、17、33、49、60與67項中任一項所述之方法，其中，該LINC00348變異體為rs145136593。
如申請專利範圍第1、17、33、49、60與67項中任一項所述之方法，其中，該FOXL2NB變異體為rs116191388。
如申請專利範圍第1、17、33、49、60與67項中任一項所述之方法，其中，該基因間變異體係選自由下列各者所組成群組：rs1998609、rs4142192與其組合。
一種套組，其包含：(i)與獨立選自由下列各者所組成群組之遺傳變異體專一性雜交之至少一對引子：rs4045、rs59420002、rs7297582、rs2239042與rs7311147，及(ii)與該遺傳變異體雜交之可檢測之標記探針。
如申請專利範圍第81項所述之套組，其中，該套組包含：與rs4045專一性雜交之一對引子；與rs59420002 專一性雜交之一對引子；與rs7297582專一性雜交之一對引子；與rs2239042專一性雜交之一對引子；及與rs7311147專一性雜交之一對引子。
如申請專利範圍第81項所述之套組，其中，該套組進一步包含與獨立選自由下列各者所組成群組之遺傳變異體專一性雜交之至少一對引子：rs7297992、rs7297582、rs2239042、rs3819532、rs2239079、rs2239080、kgp5074525、rs4765961、kgp1052923、kgp1390211、rs7311147、rs12312322、rs2108636、rs2238043、rs7295089、kgp3964892、rs10848664、kgp2586442、rs4765700、rs2238095、rs12312322、rs7972947、rs10848664與rs2370602。
如申請專利範圍第81項所述之套組，其中，該套組進一步包含與rs59420002專一性雜交之一對引子。
如申請專利範圍第81項所述之套組，其中，該套組進一步包含與獨立選自由下列各者所組成群組之遺傳變異體專一性雜交之至少一對引子：rs9304796、rs73064580、rs12983596、rs12984275、rs9749513、rs12609579、rs4239480、rs9676604、rs12162232、rs10417057、rs10403851、rs56066537、rs112783430、與rs9749360。
如申請專利範圍第81項所述之套組，其中，該套組進一步包含與rs12162230專一性雜交之一對引子。
如申請專利範圍第81項所述之套組，其中，該套組進一步包含與rs62104612專一性雜交之一對引子。
如申請專利範圍第81項所述之套組，其中，該套組進一步包含與rs145136593專一性雜交之一對引子。
如申請專利範圍第81項所述之套組，其中，該套組進一步包含與rs116191388專一性雜交之一對引子。
如申請專利範圍第81項所述之套組，其中，該套組進一步包含與獨立選自由rs1998609與rs4142192所組成群組之遺傳變異體專一性雜交之至少一對引子。
如申請專利範圍第81項所述之套組，其中，該套組包含：與rs4045專一性雜交之一對引子；與rs59420002專一性雜交之一對引子；與rs7297582專一性雜交之一對引子；與rs2239042專一性雜交之一對引子；與rs7311147專一性雜交之一對引子；與rs12983596專一性雜交之一對引子；及與rs9749513專一性雜交之一對引子。
如申請專利範圍第81項所述之套組，其中，該套組包含：與rs4045專一性雜交之一對引子；與rs59420002專一性雜交之一對引子；與rs7297582專一性雜交之一對引子；與rs2239042專一性雜交之一對引子；與rs7311147專一性雜交之一對引子；與rs12983596專一性雜交之一對引子；與rs9749513專一性雜交之一對引子；與rs62104612專一性雜交之一對引子；與rs1998609專一性雜交之一對引子；及與rs4142192專一性雜交之一對引子。
如申請專利範圍第81項所述之套組，其中，該套組包含：與rs4045專一性雜交之一對引子；與rs59420002專一性雜交之一對引子；與rs7297582專一性雜交之一對引子；與rs2239042專一性雜交之一對引子；與rs7311147專一性雜交之一對引子；與rs12983596專一性雜交之一對引子；與rs9749513專一性雜交之一對引子；與rs62104612專一性雜交之一對引子；與rs1998609專一性雜交之一對引子；與rs145136593專一性雜交之一對引子；及與rs116191388專一性雜交之一對引子。
如申請專利範圍第81項所述之套組，其中，該套組包含：與rs4045專一性雜交之一對引子；與rs59420002專一性雜交之一對引子；與rs7297582專一性雜交之一對引子；與rs2239042專一性雜交之一對引子；與rs7311147專一性雜交之一對引子；與rs9304796專一性雜交之一對引子；與73064580專一性雜交之一對引子；與rs12983596專一性雜交之一對引子；與rs12984275專一性雜交之一對引子；與rs9749513專一性雜交之一對引子；與rs12609579專一性雜交之一對引子；與rs4239480專一性雜交之一對引子；與rs9676604專一性雜交之一對引子；及與rs12162232專一性雜交之一對引子。