TW201615237A - 用於生物處理容器之無菌連接器 - Google Patents

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Abstract

本文中揭示用於將一滅菌周邊設備安裝於一生物處理器皿或組件中之裝置及方法。一態樣係一種用於經由附裝至一生物處理器皿或組件之一無菌連接器將一滅菌周邊設備安裝於該器皿或組件中之無菌周邊設備連接總成。該無菌周邊設備連接總成可包含一載體、一施配器及一可移除式氣密密封凸片。

Description

用於生物處理容器之無菌連接器
在過去的幾十年內，在醫學及醫藥發展/生物處理之世界中一直存在向單次使用或拋棄式組件之一漸進式轉變。許多此轉變已由滅菌(sterility)及健康要求而且由如由便利以及勞動力及額外耗用考量之最小化調節之問題(諸如每次使用之成本)推動。在此內容背景中，用於生物處理之一感測裝置不得干擾單次使用系統之益處。
本文中提供用於將一滅菌周邊設備安裝於一生物處理器皿或組件中之裝置及方法。一態樣係一種用於經由附裝至一生物處理器皿或組件之一無菌連接器將一滅菌周邊設備安裝於該器皿中之無菌周邊設備連接總成。該生物處理組件可為一自含式容器(例如，生物反應器)或一流動路徑。在一些實施例中，該生物處理組件可為一生物反應器或一過濾器。該無菌周邊設備連接總成包含一載體、一施配器、一柱塞及一可移除式氣密密封突片。
該載體包含滅菌周邊設備及一密封構件，該密封構件經構形以在其中待安裝該載體之一位置處連同該生物處理器皿或組件上之一無菌連接器或無菌器皿連接器形成一防漏密封(leak-tight seal)。該密封構件可包含一夾具或一突出部。在一些實施例中，該密封構件包含一o型環。
該載體可為碟狀，其中周邊設備在該載體之一平坦側上具有一 曝露感測表面。在一些實施例中，該載體包含在該載體之一平坦側上具有曝露感測表面之兩個或更多個周邊設備。在各項實施例中，該載體可為大體上鞘狀，其中周邊設備在該載體之一端上具有一曝露感測表面。
周邊設備可經構形或經設計以偵測一光學回應。在一些實施例中，該周邊設備係一電化學周邊設備、或一溫度周邊設備、或一pH周邊設備或氧周邊設備。在一些實施例中，該載體包含氧周邊設備、一pH周邊設備及一溫度周邊設備。在各項實施例中，該周邊設備係一單次使用周邊設備。該載體可包含兩個或更多個周邊設備。
施配器包含一套筒及鄰近於一施配器連接器之面向器皿開口，該面向器皿開口經構形以暫時連接至該生物處理器皿上之該無菌器皿連接器。在一些實施例中，該施配器包含一套筒及鄰近於一施配器連接器之面向組件開口，該面向組件開口經構形以暫時連接至該生物處理組件上之該無菌連接器。該施配器可經構形以在將該載體安裝於該生物處理器皿中之後自該載體及該生物處理器皿或組件移除。該施配器套筒可由一剛性材料構造。在一些實施例中，該施配器套筒具有一管狀形狀，且柱塞具有連同該施配器之一內表面形成一密封之一實質上圓形形狀。
該施配器連接器可包含一夾具或一突出部。在一些實施例中，該施配器連接器可包含一o型環。該施配器連接器可經構形以在該柱塞將載體插入至無菌連接器或無菌器皿連接器中時連同該無菌連接器或無菌器皿連接器提供一氣密密封。在一些實施例中，該施配器由聚碳酸酯、聚碸、聚偏二氟乙烯或共聚酯構成。在各項實施例中，該施配器由USP第VI類材料構成，該材料無動物性組分、無乳膠、無酞酸酯且能夠藉由游離輻射滅菌。在一些實施例中，藉由游離輻射滅菌可涉及電子束或伽傌源(gamma source)。
該柱塞在該施配器套筒內，且經構形以將該載體自該施配器套筒內之一位置塞入(plunge)至與該無菌連接器或無菌器皿連接器接合之一位置以形成防漏密封。在一些實施例中，該柱塞包含一o型環，以在將該載體塞入至具有該無菌連接器或無菌器皿連接器之位置中時連同該施配器套筒形成一氣密密封。
該可移除式氣密密封突片覆蓋該施配器套筒之面向器皿或面向組件開口，以使該滅菌周邊設備在安裝於該生物處理器皿或組件中之前維持在無菌狀況中。該可移除式氣密密封突片可經構形以在其中待安裝滅菌周邊設備之一位置處將該施配器連接至該生物處理器皿上之無菌器皿連接器之後，且在將該載體自該施配器套筒內之一位置塞入至與該無菌器皿連接器接合之一位置之前自該無菌周邊設備連接總成移除。在一些實施例中，該可移除式氣密密封突片包含具有介於約1密耳與約20密耳(千分之一英寸)之間的一厚度之一膜或片。在待使用生物處理器皿之條件下，該可移除式氣密密封突片可由一簡單膜構成，使得內部壓力小於約1psig。在一些實施例中，該移除式氣密密封突片可包含一USP第VI類、無乳膠、無酞酸酯、無動物性組分聚合板。在一些實施例中，該移除式氣密密封突片塗佈有一黏著劑。
另一態樣係一種生物處理器皿或組件套件，其包含上述無菌周邊設備連接總成及附裝有無菌器皿連接器或無菌連接器之一生物處理器皿或組件外殼。在各項實施例中，該無菌器皿連接器附裝至該生物處理器皿外殼。該生物處理組件外殼可為一單次使用生物處理器皿外殼或一自含式容器或一流動路徑。在一些實施例中，該生物處理組件外殼構形為或設計為一生物反應器或一過濾器。在各項實施例中，該生物處理組件外殼係具有一流動路徑之一過濾器。該生物處理組件外殼可為一過濾器，其包含填充有用於產物分離之材料之一容器。
另一態樣係一種藉由以下步驟製造用於經由附裝至一生物處理 器皿之一無菌連接器將一滅菌周邊設備安裝於該器皿中之一無菌周邊設備連接總成之方法：(a)將載體放置於一施配器中；(b)滅菌該無菌周邊設備連接總成，使得該滅菌不採用曝露於在大於約15kGy之一位準之輻射；及(c)將該無菌周邊設備連接總成封裝於一氣密密封封裝中。該無菌周邊設備連接總成包含：(i)一載體，其包含該周邊設備及一密封構件，該密封構件經構形以在其中待安裝該載體之一位置處連同該生物處理器皿上之該無菌器皿連接器形成一防漏密封；及(ii)該施配器，其包含一套筒及鄰近於一施配器連接器之面向器皿開口，該面向器皿開口經構形以暫時連接至該生物處理器皿上之該無菌器皿連接器。該方法進一步可包含：將該經封裝無菌周邊設備連接總成發送至一場所以安裝於該生物處理器皿中。在替代實施例中，關於所揭示之實施例描述之生物處理器皿代之可為一流動路徑或過濾器路徑。
在一些實施例中，該方法可包含，在(a)之前將該周邊設備應用於一載體結構。該方法可包含，在(a)之前：藉由減少不包含完整周邊設備之一載體結構上之菌落形成單位(CFU)之一處理程序處置該載體結構；及隨後將該周邊設備應用於一載體結構。在一些實施例中，該方法進一步可包含：校準載體中之周邊設備；及儲存來自該校準之資訊。
滅菌進一步包含：將該無菌周邊設備連接總成曝露且封裝於伽傌、貝他(beta)及/或x射線輻射。在一些實施例中，滅菌包含電漿清潔該無菌周邊設備連接總成。在一些實施例中，電漿清潔係在(c)之前執行。在一些實施例中，在(c)之前執行之電漿清潔可涉及在用環氧乙烷滅菌之前封裝。在一些實施例中，電漿清潔包含在小於約40℃之一溫度下使用大氣電漿滅菌。在一些實施例中，電漿清潔係在室溫下執行。電漿清潔可包含使用曝露於一電漿中之無毒氣體來滅菌。未使用之有毒氣體之實例包含甲醛及環氧乙烷。在一些實施例中，在針 對一順流系統(flow-through system)採用之條件下，可使用環氧乙烷。用於電漿清潔中之一無毒氣體之一實例係空氣。
滅菌進一步可包含：在(c)中之封裝之後將該無菌周邊設備連接總成曝露於伽傌、貝他及/或x射線輻射。封裝可包含一真空封裝程序。
該無菌周邊設備連接總成進一步可包含：(iii)一柱塞，其在施配器套筒內，且經構形以將載體自該施配器套筒內之一位置塞入至與無菌器皿連接器接合之一位置，以形成防漏密封；及(iv)一可移除式氣密密封突片，其覆蓋該施配器套筒之面向器皿開口，以使滅菌周邊設備在安裝於生物處理器皿中之前維持在無菌狀況中。
另一態樣係一種藉由以下步驟使用一無菌周邊設備連接總成以經由附裝至一生物處理器皿之一無菌連接器將一滅菌周邊設備安裝於該器皿中之方法：(a)將一施配器之一施配器連接器連接至該生物處理器皿上之該無菌連接器；(b)移除覆蓋施配器套筒之面向器皿開口之一氣密密封突片；及(c)將載體自該施配器套筒內之一位置塞入至與該無菌器皿連接器接合之一位置，且形成防漏密封。該無菌周邊設備連接總成可包含：(i)一載體，其包含該周邊設備及一密封構件，該密封構件經構形以在其中待安裝該載體之一位置處連同該生物處理器皿上之該無菌器皿連接器形成一防漏密封；及(ii)該施配器，其包含一套筒及鄰近於該施配器連接器之面向器皿開口。在替代實施例中，關於一些實施例描述之生物處理器皿代之可為一流動路徑或過濾器路徑。
在(a)中將施配器連接器連接至無菌器皿連接器可包含：在將載體塞入至該無菌器皿連接器中時連同該無菌器皿連接器提供一氣密密封。在各項實施例中，移除氣密密封突片係在將施配器連接器連接至生物處理器皿上之無菌器皿連接器之後，且在將載體自施配器套筒內 之一位置塞入至與無菌器皿連接器接合之一位置之前執行。
在一些實施例中，該方法進一步包含：在載體連同生物處理器皿形成該防漏密封之後，自該載體及該生物與處理器皿移除該施配器。將施配器連接器連接至無菌器皿連接器可包含：連同該無菌器皿連接器提供一氣密密封，在將載體塞入至該無菌器皿連接器中時維持氣密密封。
該生物處理器皿可為一自含式容器。在一些實施例中，該生物處理器皿可為一生物反應器。該生物處理器皿可為一單次使用生物處理器皿。在替代實施例中，關於上述實施例描述之生物處理器皿代之可為一流動路徑或過濾器路徑。
在各項實施例中，周邊設備經構形或經設計以偵測一光學回應。該周邊設備可為一單次使用周邊設備。載體可包含兩個或更多個周邊設備。在一些實施例中，該載體包含氧周邊設備、一pH周邊設備及一溫度周邊設備。該載體可為碟狀，其中周邊設備在該載體之一平坦側上具有一曝露感測表面。在各項實施例中，該載體可為大體上鞘狀，其中周邊設備在該載體之一端上具有一曝露感測表面。密封構件可包含一夾具或一突出部。在一些實施例中，施配器套筒可由一剛性材料構造。該施配器套筒可具有一管狀形狀，且柱塞具有連同施配器之一內表面形成一密封之一實質上圓形形狀。施配器連接器亦可包含一夾具或一突出部。
另一態樣涉及一種用於經由附裝至一生物處理組件之一無菌連接器將一滅菌周邊設備安裝於該組件中之無菌周邊設備連接總成，該周邊設備連接總成包含：a.一載體，其佈置於一施配器套筒內，該載體包含該滅菌周邊設備及一密封構件，該密封構件經構形以在待安裝該載體之一位置處連同該生物處理組件上之該無菌連接器形成一防漏密封，該載體經構形以自該施配器套筒內之一位置插入至與該無菌連 接器接合之一位置，以形成該防漏密封；b.一施配器，其包含該施配器套筒及一施配器連接器，該施配器連接器包含經構形以連接至該生物處理組件上之該無菌連接器之一面向組件開口；c.一可移除式氣密密封突片，其覆蓋該施配器套筒之該面向組件開口，以使該滅菌周邊設備在安裝於該生物處理組件中之前維持在無菌狀況中。
該生物處理組件可為一自含式容器或一流動路徑。在一些實施例中，該生物處理組件係一生物反應器或一過濾器流動路徑。在各項實施例中，周邊設備係一單次使用感測器。
載體可包含兩個或更多個感測器。在一些實施例中，該載體包含在該載體之一側上具有曝露感測表面之一或多個感測器。該載體可為大體上鞘狀，且包含在該載體之一端上具有一曝露感測表面之一感測器。
施配器可包含一夾具或一突出部，其經構形以與施配器套筒上之一孔隙接合。在一些實施例中，密封構件包含一o型環。該施配器套筒可由一剛性材料構造。在一些實施例中，該施配器套筒具有一管狀形狀且具有連同施配器之一內表面形成一密封之一實質上圓形形狀。
在一些實施例中，該無菌周邊設備連接總成進一步包含一夾具，該夾具經構形以夾緊該施配器連接器及該無菌連接器。該施配器可包含一或多個孔隙，且該載體可包含一或多個夾具，該等夾具經構形以在該載體與該無菌連接器接合時插入至該一或多個孔隙中以形成防漏密封。在一些實施例中，周邊設備安裝於生物處理組件中，使得處於其安裝位置中之載體之一端延伸穿過該無菌連接器且在該生物處理組件內。在一些實施例中，該施配器連接器經構形以在將該載體插入至該無菌連接器中時連同該無菌連接器提供一氣密密封。
在各項實施例中，該施配器係由聚碳酸酯、聚碸、聚偏二氟乙 烯、共聚酯或其等之任何組合製成。在各項實施例中，該施配器由USP第VI類材料構成，該材料無動物性組分、無乳膠、無酞酸酯且能夠藉由游離輻射滅菌。在一些實施例中，藉由游離輻射滅菌可涉及電子束或伽傌源。載體可包含一o型環，以在將該載體插入至具有無菌連接器之位置中時連同施配器套筒形成一氣密密封。
可移除式氣密密封突片可經構形以在其中待安裝滅菌周邊設備之一位置處將施配器連接至該生物處理組件上之無菌連接器之後，且在將載體自施配器內之一位置塞入至與該無菌連接器接合之一位置之前自該無菌周邊設備連接總成移除。在一些實施例中，該可移除式氣密密封突片包含具有介於約1密耳與20密耳之間的一厚度之一膜或片。該可移除式氣密密封突片可包含一USP第VI類、無乳膠、無酞酸酯、無動物性組分聚合板。在一些實施例中，該移除式氣密密封突片塗佈有一黏著劑。
另一態樣涉及一種生物處理組件套件，其包含：a.如上文描述之無菌周邊設備連接總成；及b.一生物處理組件外殼，其附裝有無菌連接器。在一些實施例中，該生物處理組件外殼係一單次使用生物處理器皿外殼或一流動路徑。該生物處理組件外殼可構形為或設計為具有一流動路徑之一生物反應器或一過濾器。在一些實施例中，該生物處理組件外殼包含填充有用於產物分離之材料之一容器。
另一態樣涉及一種製造一無菌周邊設備連接總成以經由附裝至一生物處理組件之一無菌連接器將一滅菌周邊設備安裝於該組件中之方法，藉此該無菌周邊設備連接總成包含：(i)一載體，其佈置於施配器套筒中，該載體包含該滅菌周邊設備及一密封構件，該密封構件經構形以在其中待安裝該載體之一位置處連同該生物處理組件上之該無菌連接器形成一防漏密封；及(ii)一施配器，其包含一施配器套筒及一施配器連接器，該施配器連接器包含經構形以連接至該生物處理組 件上之該無菌連接器之一面向組件開口，該方法包含：a.將該載體放置於該施配器中；b.將該無菌周邊設備連接總成封裝於一氣密密封封裝中；及c.滅菌該無菌周邊設備連接總成，藉此該滅菌未採用曝露於在大於約15kGy之一位準之輻射。
在一些實施例中，該方法進一步包含：在封裝之前電漿清潔該施配器中之載體。在一些實施例中，該方法進一步包含：將一氣密密封突片黏附於該施配器連接器之該面向組件開口上。
另一態樣涉及一種使用一無菌周邊設備連接總成以經由附裝至一生物處理組件之一無菌連接器將一滅菌周邊設備安裝於該組件中之方法，藉此該無菌周邊設備連接總成包含：(i)一載體，其包含該周邊設備及一密封構件，該密封構件經構形以在其中待安裝該載體之一位置處連同該生物處理組件上之該無菌連接器形成一防漏密封；及(ii)一施配器，其包含一套筒及一施配器連接器，該施配器連接器包含一面向組件開口，該方法包含：a.將該施配器之該施配器連接器連接至該生物處理組件上之該無菌連接器；b.移除覆蓋該施配器連接器之該面向組件開口之一氣密密封突片；及c.將該載體自該施配器套筒內之一位置塞入至與該無菌連接器接合之一位置，且連同其形成防漏密封。該方法進一步可包含：將該施配器連接器夾緊於該無菌連接器。
5‧‧‧突片
6‧‧‧隔膜
7‧‧‧機械構件
13-1‧‧‧光學載體
13-2‧‧‧套筒
14-1‧‧‧載體
14-2‧‧‧套筒
14-3‧‧‧無菌器皿連接器/無菌連接器
14-4‧‧‧施配器連接器
14-5‧‧‧突出部/密封構件
14-6‧‧‧可移除式氣密密封突片
14-7‧‧‧o型環
14-8‧‧‧柱塞
14-9‧‧‧O型環
14-10‧‧‧密封凸緣
14-11‧‧‧O型環
14-12‧‧‧突出部/密封構件
14-13‧‧‧固定夾具
16-1‧‧‧載體
16-2‧‧‧無菌器皿連接器
17-1‧‧‧載體
17-2‧‧‧密封凸緣/套筒
17-3‧‧‧施配器
17-4‧‧‧無菌器皿連接器之底半部
17-5‧‧‧柱塞
17-6‧‧‧O型環
17-7‧‧‧施配器連接器
17-8‧‧‧無菌器皿連接器
17-9‧‧‧可移除式氣密密封突片
17-10‧‧‧O型環
17-11‧‧‧鎖定機構
17-12‧‧‧O型環
20-1‧‧‧載體/元件
20-2‧‧‧密封構件/元件
20-3‧‧‧施配器
20-4‧‧‧夾具
20-5‧‧‧感測器
20-7‧‧‧施配器連接器
20-8‧‧‧無菌器皿連接器
20-9‧‧‧可移除式氣密密封突片
20-10‧‧‧o型環
20-11‧‧‧夾具
20-12‧‧‧孔隙
20-13‧‧‧施配器套筒
21‧‧‧撓性端口
22‧‧‧模製凸緣
23‧‧‧端口本體
23-1‧‧‧感測器載體
23-2‧‧‧凸緣總成
23-3‧‧‧無菌器皿連接器
23-4‧‧‧螺紋
24‧‧‧探針
24-1‧‧‧感測器載體
24-2‧‧‧密封凸緣
24-3‧‧‧無菌器皿連接器
24-4‧‧‧紋理邊緣
24-5‧‧‧邊緣
25‧‧‧底座
26‧‧‧撓性袋
26-1‧‧‧感測器載體
26-2‧‧‧凸緣
26-3‧‧‧無菌器皿連接器總成
26-4‧‧‧安裝片段
26-5‧‧‧開口
26-6‧‧‧凹槽
27-A‧‧‧框
27-B‧‧‧框
27-C‧‧‧框
28-A‧‧‧框
28-B‧‧‧框
31‧‧‧激發波
32‧‧‧螢光波
33‧‧‧相位延遲
41‧‧‧激發光
42‧‧‧濾光片
43‧‧‧光纖
44‧‧‧光纖
45‧‧‧透鏡
46‧‧‧染料
47‧‧‧濾光片
49‧‧‧光偵測器
50‧‧‧元件
51‧‧‧元件
52‧‧‧光
53‧‧‧透鏡
54‧‧‧元件
55‧‧‧內壁
56‧‧‧發射螢光信號
57‧‧‧濾光片
59‧‧‧不透明外殼
59B‧‧‧螢光團
61‧‧‧杯
62‧‧‧凹入杯
63‧‧‧凹入杯
72‧‧‧先前技術載體
73‧‧‧安裝凸緣
81‧‧‧鞘型載體
82‧‧‧透鏡/窗
83‧‧‧不鏽鋼板
84‧‧‧光屏蔽
91‧‧‧撓性管/導管
92‧‧‧環形凸緣
93‧‧‧可壓縮墊圈
94‧‧‧隔膜
95‧‧‧牽引突片
A1‧‧‧層
A2‧‧‧層
A3‧‧‧層
A4‧‧‧層
A5‧‧‧層
圖1展示一Thermo Fisher袋膜之逐層分解。
圖2展示具有基於一摩擦配合之一密封之一端口設計。
圖3展示激發及螢光信號之相對相位差。
圖4展示一光纖相位螢光測定系統。
圖5展示一自由空間光學相位螢光測定系統。
圖6展示一自由空間光學載體。
圖7展示在一安裝凸緣中以用於撓性生物處理系統容器中之圖6 之載體。
圖8展示用於單次使用攪拌槽系統中之一自由空間載體(鞘)。
圖9展示一無菌連接器之一側。
圖10展示一無菌連接器系統之兩側。
圖11展示依據UV劑量而變化之細菌之去活化率。
圖12(包括A及B)展示依據曝露於冷大氣電漿處置而變化之CFU位準之降低。
圖13展示在連接其等之前一無菌感測器連接總成之兩半部。
圖14展示圖13中所示之感測器連接器總成之詳細橫截面視圖。
圖15(包括C1、C2、C3、C4及C5)展示無菌感測器連接器總成之逐步部署。
圖16展示一基於鞘之感測器無菌連接器系統之兩側。
圖17展示圖16之基於鞘之感測器無菌連接器系統之詳細橫截面視圖。
圖18(包括D1、D2及D3)展示基於鞘之感測器無菌連接器系統之部署中之三個步驟。
圖19(包括D4及D5)展示基於鞘之感測器無菌連接器系統之部署中之最後兩個步驟。
圖20A至圖20C展示基於鞘之感測器無菌連接器系統之詳細橫截面視圖。
圖21展示具有夾具之基於鞘之感測器無菌連接器系統之一詳細橫截面視圖。
圖22展示具有夾具之一經連接基於鞘之感測器無菌連接器系統。
圖23展示使用螺紋將感測器載體及凸緣鎖定(capturing)於無菌器皿連接器中之一替代方法。
圖24展示使用一壓入配合將感測器載體及凸緣鎖定於無菌器皿連接器中之一替代方法。
圖25展示使用一卡口安裝將感測器載體及凸緣鎖定於無菌器皿連接器中之一替代方法。
圖26展示在將感測器載體總成固定於無菌器皿連接器總成中之前一總成之組件之一橫截面視圖。
圖27(包括A、B及C)展示目前採用以將單次使用感測器插入至單次使用生物處理器皿中之一方法之一流程圖。圖中詳述構造處理程序、校準處理程序、滅菌處理程序及所涉及之各方之間所需的輸送。各方係單次使用感測器製造商、單次使用生物處理器皿製造商及終端使用者。
圖28(包括A及B)展示詳述用於利用此處描述之無菌連接器插入鞘以將單次使用感測器插入至單次使用生物處理器皿中之方法之一流程圖。
生物處理市場已快速移動以採用單次使用技術。藉由考量一典型生物技術製造設施，可容易瞭解朝向用於生物之單次使用系統之實施方案之此移動。使用傳統玻璃/鋼生物反應器、混合器及純化系統實施一設施所需之基礎建設係實質的，此係因為其係構造前述設施所需之時間及代價。設備本身以及入口及出口管兩者利用諸如316L電拋光不鏽鋼之惰性材料之要求需要一大的初始成本投資。另外，生物反應器、混合器(亦即，生物處理器皿)及下游處理設備(例如，層析滑架(chromatography skid)、過濾系統)相對於可用無塵室空間皆具有相當大的佔據面積，且一經安裝便趨於保持呈固定構形。相反地，當與傳統、剛性玻璃/鋼解決方案相比時，單次使用平台之大小及固有性質大體上允許更容易儲存及可重構形性(re-configurability)。單次使用系 統之其他優點包含對於支撐基礎建設之較低要求及優於傳統設計之時間節省。明確言之，存在製備及滅菌時間之一縮減、對純化水、注射用水、蒸汽產生用水之需求之一縮減以及一顯著減少的生長後運行維護時間。另外，在製造或處理需求改變時，單次使用系統及其等相關聯塑膠管有助於快速且有效率地重構形及驗證。
隨著生物處理變得更複雜，為降低製造成本且獲得至具有需要顯著減價之大群體的地理位置之市場擴展，自動化之重要性將增加。為在缺乏教育及培訓資源之處實現具成本效益的本地生產，將不僅需要自動化以降低操作員誤差且增加批次間再現性，而且將需要最小化對諸如媒介、進給調配物及緩衝液之原料之消耗。此等材料之按需生產繼而將限制手動單元操作且增加支援製造廠中之基礎建設所需之自動化水準。此外，調節需求將驅動所生產的各批次之更廣泛的資料收集，而導致各生產處理程序步驟之更複雜量測策略。
全部此等驅動器將增加量測點在製造執行系統層中且隨後在自動產生電子批次記錄中用自動軟體(而非操作員)驅動之處理程序警報、循環校正及偏差報告實現更佳處理程序控制以及更詳細批次記錄之數目。因此，將愈來愈多樣化的感測器插入至上游生物處理器皿中將變得普遍。
上游及基礎建設器皿中之此等感測器之實例將包含：
●生物反應器之pH、溶解氧、溫度、頂部空間壓力、代謝參數，諸如葡萄糖、細胞密度及細胞活力
●媒介或緩衝液製備混合器之pH、傳導性、溫度及滲透壓
●產物容納、混合及冷凍/熔化器皿之pH、傳導性及溫度
類似地，單次使用純化及產物分離滑架亦需要更多量測點。然而，不同於在一固定容積中留存、再循環及/或混合液體之上游或基礎建設器皿，此等下游處理程序單元更關注過濾器或層析柱中及外之 流動路徑以依一連續流處理生物液體。此等「流動路徑」感測器之實例包含：
●用於最終產物之收穫、澄清、病毒移除及超/透過濾之過濾滑架之pH、傳導性、溫度、管壓力及液體流動
●用於包含具有蛋白質A之產物捕獲及使用陰離子及/或陽離子交換之產物分離之層析步驟之蛋白質或抗體以及其他基於電子晶片之被分析物之pH、傳導性、溫度、紫外線回應(包含頻譜)。
感測器亦可用於單次使用填充及經加工滑架中以進行液體流動、注射器填充及最終產物純度確認(舉例而言，諸如拉曼(Raman)光譜)之量測。因此，將單次使用感測器插入至一單次使用處理程序單元操作中之能力將為任何單次使用生產設施之成功實施之一普遍存在的要求。隨著感測器數目之倍增，以一穩健方式將感測器連接至處理程序而不增加污染的風險之能力將為最重要的。
所揭示之實施例可用於生物處理組件，諸如器皿或流動路徑。術語「器皿」大體上指代任何形狀或構形之一自含式及滅菌液體容器，例如，一圓柱狀生物反應器或混合器。一些實施例涉及具有多個接面且由耐壓性塑膠管製成之一流動路徑。此處，流動路徑係用於生物處理(通常下游處理)中之可使用一無菌連接器系統連接之任何管設定、過濾器或單次使用組件；然而亦採用管熔接來連接系統。管直徑大體上在自約1/8” ID至3/4” ID之範圍內。
大部分此描述主要探討單次使用生物反應器，但主要一般應用於用於生物處理(上游處理(USP)及下游處理(DSP)兩者)場所中之任何前述單次使用設備。USP單元之實例包含混合器及生物反應器，且DSP工具之實例包含可使用類似於USP中使用之膜之膜之層析總成及過濾滑架。DSP工具可實施單次使用感測器來取代傳統感測器及/或實 現新添加分析能力。DSP及USP工具之「智慧型」感測器可具有連同生物處理器皿本身經預先校準且經伽傌或貝他輻照滅菌之能力。
儘管已設想數種不同式樣的單次使用生物反應器且將其等引入至市場中，然目前兩種類型佔主導地位：「枕」或「搖桿(rocker)」袋及攪拌槽。變得商業流行之第一類型的單次使用生物反應器大體上稱為枕或搖桿袋式樣，且其描述於例如美國專利第6,190,913號中，該案教示之全文以此引用的方式併入本文中。枕或搖桿類型的單次使用生物反應器利用由大體上繞一單一軸擺動之一袋支撐平台之移動誘發之一波動來混合且噴灑(充氣)生物反應器之內容物。另一種拋棄式生物反應器係傳統(例如：不鏽鋼及/或玻璃)攪拌槽反應器之一單次使用實施方案，且利用正如其傳統對應體之一動葉輪及一噴灑器。單次使用攪拌槽實施方案包含在功能上模仿小型玻璃器皿且亦模仿較大型單次使用版本之單次使用聚合硬殼生物反應器，其大體上利用配合於容納攪拌馬達等之剛性容器內之塑膠襯套袋(例如，美國專利第7,384,783號，該案教示之全文以此引用的方式併入本文中)。較大襯套袋通常由亦利用大體上視為對於接觸層為惰性之某一形式的低或超低密度聚乙烯(LDPE或ULDPE)、乙烯乙酸乙烯基酯(EVA)或類似材料之多層膜層壓構造。襯套型單次使用生物反應器器皿(生物反應器或混合器或液體之容納細胞)可由多種不同聚合材料構造，但如上述，其等係由用LDPE或EVA共聚物製成的一內層(亦即，與含水生長媒介接觸之袋表面)構造。有時用於單次使用生物反應器器皿之構造中之其他材料包含但不限於，高密度聚乙烯(HDPE)及克維拉(Kevlar，聚對苯二甲醯對苯二胺)。例如，圖1展示由Thermo Fisher Scientific針對撓性生物反應器器皿使用之CX-14膜之構造。圖1係從Thermo Scientific Hyclone BPC Products and Capabilities 2008/2009獲得。該圖展示Thermo Fisher CX-14膜，其中與生物處理液體接觸之層係A1(低密度聚乙 烯，10.4密耳厚)，其後接著層A2(一0.9密耳厚「連結層」，其結合A1及A3)，及層A3(乙烯乙烯基醇共聚物「EVOH」，1.0密耳厚)，及層A4(另一0.9密耳厚「連結層」，其結合A3及A5)，及最後A5(聚酯，0.8密耳厚)。
雖然單次使用生物反應器袋及單次使用生物反應器器皿正受歡迎，但全部單次使用生物處理器皿(例如，單次使用生物反應器、單次使用混合器皿、單次使用液體容納/儲存器皿)大體上皆正經歷增加的市場接受度。至今為止一主要問題一直為缺乏可容易地且可靠地整合至單次使用生物處理器皿(例如：包含但不限於一生物反應器或混合器)中之穩健、單次使用感測器。藉由穩健，吾人意謂精確；伽傌、貝他或x射線輻射穩定；且能夠用於即時感測(在生物處理所需之速率或時間回應內即時)，例如以1Hz(或一Hz至數Hz之分率)提供樣本，以進行生物處理程序監測及/或控制達至少21天而在任何24小時週期內無顯著漂移。
單次使用感測器大體上透過側向端口引入至此等較大攪拌單次使用反應器中或簡單附接至一內表面。目前，將光學單次使用感測器引入至單次使用器皿中之一流行方式係透過使用側向端口。此等端口依賴於一「摩擦配合」(在無用以固定單次使用感測器元件之一結合劑之情況下，其等表面區域與單次使用感測器之間的表面對表面接觸)或一經典o型環。端口可由一剛性底座及一撓性管件構造或由接著依賴於o型環維持一密封之一完全剛性結構構造，或端口可完全由一撓性材料構造(例如，參見US 2009/0126515 A1，該案之全文以引用的方式併入本文中)。將單次使用感測器引入至單次使用器皿中之另一方式係將其等簡單黏附至器皿之最內表面層，且接著照明穿過袋材料且收集照亮相同路線之螢光。無關於如何引入光學單次使用感測器，其等需要曝露於器皿之內容物(因此內區域)以量測所關注之被分析物 濃度。
此時，詳細檢視將「周邊設備」引入至一單次使用生物反應器之處理程序係有價值的。此處，周邊設備意謂使用一端口引入至單次使用器皿中之任何事物。通常，一周邊設備直接支援其插入至其中之生物處理器皿之一功能。常見周邊設備包含但不限於，單次使用感測器、過濾器、管及取樣端口。如可明白，周邊設備以各種構造形狀、大小及材料到達。然而，許多周邊設備針對一單次使用且針對經由一端口插入至一生物處理器皿中而設計，其等可具有一標準構形。在剛性及半剛性單次使用器皿以及撓性器皿兩者中皆期望透過一端口添加周邊設備之處理程序。添加周邊設備之此方式係有用的，此係因為用於構造感測器、過濾器等之材料大體上並非是由聚乙烯製成，且因此無法以將膜本身熔接在一起之方式簡單熔接或結合至器皿。一般而言，存在可熱結合至聚乙烯之極其有限數目種材料。因此，容許進行一便利無菌連接之一方法將適用於構造單次使用生物處理器皿。本文中描述之無菌周邊設備總成裝置及方法大體上適用於生物處理器皿之任何周邊器件。換言之，所揭示之總成不限於感測器。
對於一剛性單次使用生物處理器皿，存在類似材料問題及因此一端口；通常利用具有一o型環之一端口來引入單次使用感測器。當開始構造一基於撓性膜之單次使用器皿時，根據設計圖式切割或衝切(punch)膜且將其等熱結合(例如，熔融在一起)。然而，因為許多元件係不同材料且無法容易結合在一起，因此單次使用工業已幾乎普遍採用端口或凸緣之使用來添加管、感測器、取樣位點等。圖2展示由Thermo Fisher使用以引入周邊設備之一撓性端口21之一圖像。有指導性的是，應注意此端口21之底座25係熱結合至撓性袋26之內層。探針24插入穿過端口本體23，且一密封由取代一o型環之一模製凸緣22製成。通常，熔接至袋之端口亦係某一形式的聚乙烯，且取決於確切應 用，可構造成撓性規格或剛性規格。因為端口係聚乙烯系或相容材料，所以其等可熱熔接至膜材料或包覆模塑成型於一撓性單次使用器皿上。其他供應商利用具有一類似整體設計之剛性端口，但利用一或多個實體o型環製造密封。
例如，藉由剛性端口之軟管倒鉤端與通風孔過濾器之間的連接管添加周邊設備，如同通風孔過濾器(vent filter)。管通常極其難以套住(slip over)軟管倒鉤且需要一潤滑劑或更明確言之用以暫時改變表面張力之一物質，使得管可套住軟管倒鉤。接著，管通常用依相反方向設置之2個束緊帶(tie-wrap)緊固，以確保管未捏縮且因此形成一氣密密封。用以提供表面張力之暫時改變以容許發生構造之物質通常係異丙醇及水(70%/30%)混合物或純異丙醇。因為純異丙醇係易燃的、必須在地面上輸送(例如，用卡車運送)，且蒸氣可為危險的使其難以在一受控環境中處置，所以製造組織通常較少考慮純異丙醇。在單次使用生物處理容器之構造中使用異丙醇水混合物及/或異丙醇係一標準的且普遍存在的實踐。當完成構造處理程序之後，容器內通常存在此等物質之一相當多的積累(數十毫升或更多)。因為單次使用(撓性或非撓性)器皿接著雙重包裹於2個或更多個袋中以用於cGMP(優良製造規範，Good Manufacturing Practice)合格應用中，所以袋明確經氣密密封且在伽傌滅菌處理程序期間異丙醇/水混合物或異丙醇鎖定至器皿中。
內部鎖定有此等物質之密閉容器之後續伽傌滅菌產生其他更多化學活性物質。例如，當水曝露於伽傌輻射(伽傌水解作用)時，其分解且形成氫、氫氧基團及H2O2(過氧化氫)以及過氧化物基團(LaVerne，J.A.，Radiation Research 153，第196頁至第200頁，(2000年))。亦明確，異丙醇(C3H8O或C3H7OH)曝露於伽傌輻射將導致高度反應性OH-基團之甚至更大形成(J.Environmental Eng.Management， 20/30，第151頁至第156頁(2010年))。此意謂單次使用器皿內存在從未考量過的、更不用說在USP第VI類(美國藥典，United States Pharmacopia)測試方案中測試或由BPSA(生物處理系統聯盟，Bio-processing Systems Alliance)(bpsalliance.org)小組委員會對單次使用器皿或感測器考量的反應劑(例如，溶劑)。H2O2及伽傌後異丙醇化合物兩者皆不利於細胞生長且可能對生物處理容器內之任何活性元件(例如，一光化學感測器)有害。
此等反應性化合物暗指引入至單次使用器皿中之感測元件。潛在有害反應性化合物形成於其中存在水蒸氣、氧及塑膠之目前採用的單次使用器皿之全部或大部分中。在可未知各材料中產生的此等反應性化合物之濃度及此等位準如何隨表面積及內容物(例如，水、異丙醇等)按比例調整時，明顯在許多內容背景中可存在問題。
用於生物處理之大部分(若非全部)單次使用組件目前使用伽傌輻射或貝他輻射滅菌。滅菌之要求部分由國際標準組織(ISO)發行編號11137-2(其全文以引用的方式併入本文中)規定，(ISO 11137：iso.org/iso/catalogue_detail.htm？csnumber=51238)。
此標準規定輻射位準且需要細菌之菌落形成單位(CFU)之數目之一特定縮減。用於cGMP製造應用之伽傌輻射之典型位準係25kGy至40kGy，且每季度執行對CFU之數目之統計研究。然而，生物處理工業中之許多者正要求或已要求較高位準的伽傌輻射，以確信細菌及外來病原(adventitious agent)之位準足夠低。經常針對單次使用組件之總成要求增加位準的伽傌輻射，使得存在滿足諸如上述ISO 11137-2之標準之增加的容限。
雖然伽傌輻射尤其對於醫藥、醫學及生物技術領域中之單次使用組件係一極其便利的且有效的滅菌方法，但除上述該等之外，伽傌輻射亦具有相當多的非預期負效應。甚至在25kGy，仍存在對用以構 造單次使用組件之材料之許多基本不良效應。此等效應包含但不限於，使得其等變得易碎且在使用期間可破裂或洩露聚合物之交聯、色心(color center)或影響色彩之其他材料層級缺陷之產生(例如，吸收頻譜經修改)及材料性質之基本改變(Structural Modifications of Gamma Irradiated Polymers：AN FTIR Study,Advances in Applied Science Research，D.Sinha，2012年，3，(3)：第1365頁至第1371頁，其之全文以引用的方式併入本文中)。另外，最新研究已表明，如同迄今為止對於作為材料之容器或生物反應器襯套之應用視為完全安全且「純淨」之低密度聚乙烯之材料在曝露於伽傌輻射之後並非如先前所認為般為惰性。事實上，一最新公開案(Hammond等人之Identification of a Leachable Compound Detrimental to Cell Growth in Single-Use Bioprocess Containers，PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology，第67卷，第2號，2013年3月至4月，該案之全文以引用的方式併入本文中)毫不含糊地展示，在曝露於伽傌輻射之後，前述CX-514膜展現對細胞生長之有害特性。該論文將諸如聚乙烯之許多調配物中存在之抗氧化劑(例如，三(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯)之化合物識別為該領域中所提及之問題之至少某一者之原因。該論文識別由伽傌輻射處理程序產生的此等抗氧化劑之副產物(例如：(雙(2,4-二-第三丁基苯基)磷酸酯(bDtBPP))。伽傌輻射使保留在LDPE中之抗氧化劑分解；通常在膜之輥壓期間未完全消耗抗氧化劑。Hammond等人展示bDtBPP可抑制生物技術藥物發展中之許多常用細胞株的細胞生長。Hammond之論文中提及之抗氧化劑之伽傌輻射曝露之另一副產物係磷酸。顯然，取決於器皿之表面積及所引入之活性元件之敏感性，將承受許多不良效應。然而，甚至在發表Hammond等人之此論文之前，通常已知當伽傌輻照時聚乙烯膜可放出氫，且此可與在伽傌處理程序期間存在氧時亦產生之臭氧相互作用。因為大部 分生物處理容器/生物反應器在滅菌處理程序期間係未在真空下的密閉容器，所以相同容積中很有可能同時存在磷酸、氫、臭氧及過氧化氫。取決於所使用之確切材料及在伽傌曝露期間器皿中之狀況，緊接在伽傌滅菌之後單次使用器皿中亦存在侵襲性(aggressive)自由基亦係可能的。
除細胞之滴定度或活力由自由基及輻射副產物之存在直接降低之外，此等副產物亦可影響在伽傌曝露之前引入至單次使用袋中之活性元件(例如，感測器)。事實上，該領域中之許多者已注意到，用於被分析物之單次使用光學感測器(諸如溶解氧(DO)、pH、溶解CO2(dCO2)及其他者)在單次使用生物處理容器中受到曝露於伽傌輻射不良地影響。伽傌曝露經由兩種相異易描繪機制影響感測器。第一種係當曝露於伽傌輻射時分子之鏈切斷(sterigenics.com/crosslinking/crosslinking.htm)，且第二種看似在構造容器期間且在容器內部之伽傌輻射曝露期間影響點(spot)之一表面媒介效應。
在此背景資訊之情況下，有指導性的是檢視此場所中之單次使用感測器之使用案例。用於單次使用器皿中之被分析物之目前採用的最常見單次使用感測器係用於量測溶解氧(DO)、pH及溶解CO2(dCO2)之光學感測器。此等量通常係使用基於相位螢光測定之原理之感測器量測。感測器點最普遍使用染料及/或光學表現像染料之金屬無機化合物構造(Lakowicz之Principles of Fluorescence of Spectroscopy，第三版，Springer 2006，其之全文以引用的方式併入本文中)。此等物質塗佈於小(通常~3mm至7mm直徑)聚酯或聚酯薄膜或類似惰性USP第VI類、ADCF材料之光學透明碟上，且在器皿內部定位於其中待量測有疑問的被分析物之區域中。該塗層有時稱為「點」。
此感測模態在最近20年內已快速演進，此係因為電信變革提供 了廉價的光源(LED)及偵測器。此類型的感測在生物處理中且更一般而言在例如醫學及生物技術中係流行的，此係因為其可小型化或製成非侵入性的或兩者。亦重要的是，應注意感測器元件可生產為且已生產為USP第VI類無動物性成分(ADCF)規格。隨著電子及光源之推進，在頻域中使用資訊收集已變成螢光感測技術之一有吸引力的方法。利用螢光信號相對於經調變激發信號之相位延遲之感測器係基於螢光生命期。相位螢光測定系統藉由偵測依據被分析物濃度而變化之發射螢光信號之相位滯後之一改變而作用。在大部分情況中，已發現此方法對於一感測器係比監測螢光強度在時域上之猝滅更有效的一基礎。一般而言，一光激發源係以一頻率f調變，且光照射於一分析物敏感染料上。染料再發射具有相同調變頻率但具有相位之一延遲之在一較長波長下之光(一螢光信號)，如圖3中所示。相位延遲係由螢光材料之能階具有與其等相關聯之有限時間常數之事實引起。在許多方面，吾人可將螢光材料類比成一經典電低通過濾器以理解延遲之起源。螢光狀態可被認為是具有依據環境而變化之一電容之一電容器。在一給定頻率，由低通過濾器傳遞之信號之相位由電容器之值調節。以一類似方式，激發信號與發射螢光信號之間的相位延遲依據被分析物濃度而變化。圖3中表現此延遲之一實例。(參見C.M.McDonagh等人之Phase fluorimetric dissolved oxygen sensor，Sensors and Actuators B 74，(2001年)第124頁至第130頁，其之全文以引用的方式併入本文中)。圖3展示激發波31及發射或螢光波32以及兩者之間的相位延遲33。描述相位延遲Φ之關係及其與調變頻率f及螢光生命期τ之間的關係可由以下方程式表示：Φ=ArcTan(2 π f τ)
其中τ將隨被分析物濃度之改變而改變，此意謂Φ亦將隨被分析物濃度之改變而改變。熟習此項技術者已知容許吾人計算激發信號與螢 光信號之間的相位延遲之方法及適合資料處理設備(Lakowicz之Principles of Fluorescence of Spectroscopy，第3版，Springer 2006，其之全文以引用的方式併入本文中)。
使用基於光纖之照明及收集幾何形狀的基於相位螢光測定之感測器之構造大體上已受到青睞，然而此並非唯一方法。圖4中展示一基於光纖之設計。圖4中所畫之系統之一態樣在於，激發光41藉由42遠端濾波且耦合至一光纖43，而透過44返回之來自46的收集螢光信號透過一濾光片47遞送至一光偵測器49，其亦定位於遠離染料46及透鏡45處。此容許其中光源及耦合皆發生在與資料處理設備相同的位置處之一系統。雖然此簡化一些設計及實施問題且容許使用光纖來遞送激發光且自一遠端位置收集螢光信號，但其亦在數個方面受限。首先，光纖耐受彎曲及其他機械擾動之能力有限。藉由使光纖或光纖束彎曲引起的照明光及信號光之洩漏導致激發光實際上照射於低於最佳功率之螢光團上，且收集螢光信號之損耗可在很大程度上降低信號對雜訊比。使用多個光纖或光纖束可有幫助，但大幅增加系統之成本及複雜性。螢光信號之收集通常係最令人煩惱的問題，且光纖(或光纖束)收集光之能力有限，使得此類型的大部分系統收集由螢光團發射之光之實質上少於10%。此通常導致使用比所需遠更高強度的一激發光束。此係重要的，此係因為螢光團經受光降解，且其等有用感測生命期受限於此事實。藉由讀數之漂移及一較低螢光效率證實螢光團及甚至螢光團固定於其上之主體基質之光降解。
由於具有光降解之問題，使用自由空間光學器件構造一相位螢光測定感測器之另一方法已獲得市場接受度。自由空間光學器件容許螢光發射光之收集效率之一大增加及藉此激發光之一大減少。激發光之減少容許光降解率之一對應減少及因此螢光團之一較長感測生命期。此方法描述於美國專利第7,489,402 B2號及第7,824,902 B2中，且 此等案之教示之全文以此引用的方式併入本文中。圖5展示此類型的自由空間光學相位螢光測定感測系統之一實例。在圖5中，元件50係激發源(通常一LED)，元件51係用以塑形50之頻譜之一濾光片。53係有助於將光52聚焦至59B(螢光團)上之一透鏡。元件54可為螢光團59B安裝於其上之一單次使用元件，或其可為生物處理容器/生物反應器之內壁55。發射螢光信號56發送穿過一濾光片57，該濾光片57在其照射於一光偵測器58上之前濾除未在螢光信號之波長(色彩)下之光。整個光學總成通常圍封於一不透明外殼59中，其阻擋來自螢光團及偵測器兩者之周圍光。
圖6展示其上安裝螢光團或光化學感測器點之實體平台。其他參數(例如，溫度)可透過此實體平台或「載體」量測。圖6中所示之特定載體經構形以透過使用安裝於凹入「杯」62及63中之光化學感測器點量測溶解氧及pH，且經由具有模製至載體中之一316L電拋光板之杯61量測溫度。圖7展示密封地附裝至一安裝凸緣之此載體。在圖7中將先前技術載體展示為72且將安裝凸緣展示為73。安裝凸緣通常由某一形式的低密度聚乙烯或相容材料製成，使得其可熱熔接至一撓性生物處理容器之內層。此描述於美國專利申請案第2012/0244609 A1號中，且其教示之全文以引用的方式併入本文中。
全部相位螢光測定光學感測器共用一共同特性，該特性在於使能夠感測之螢光燃料必須在生物處理器皿內。如先前提及，熟習生物處理之此領域者已注意到，感測點在伽傌輻射之後並不與在伽傌輻射之前相同作用。如所述，伽傌輻射可使包含感測器點之染料及基質如全部材料般鏈切斷。如由Hammond等人之論文證實，用以構造單次使用生物反應器及其等內容物之伽傌輻射與材料之相互作用之細節未得到的良好的理解。無關於此，已注意到一些效應且嘗試克服該等效應。此由嘗試解決前述問題之以下系列的3個專利證實。此等專利申 請案皆旨在用以庇護感測器點或使感測器點與在伽傌輻射期間或緊接在伽傌輻射之後產生的物質隔離之方法。此等專利申請案(WO 2010/001457 A1、WO 2011/066901)旨在藉由建立庇護點之一類型的凹穴或外殼而最小化在伽傌處理程序期間該點包含於其中之隔室之體積。雖然此最小化與由伽傌滅菌處理程序產生的一些揮發物之相互作用，但其未完全消除效應。第三專利申請案(WO 2011/015270 A1)主要探討用在器皿充滿液體(例如，用於細胞生長之媒介)時溶解之一物質塗佈點。該專利教示使用甘油或葡萄糖作為塗層。然而，不存在展示保護此等塗層之程度之明確研究未提供在伽傌滅菌處理程序期間由此等塗層未產生其他問題之證據。
最後，此等方法皆未解決點本身仍經受藉由伽傌輻射之鏈切斷之事實。染料分子及其嵌入於其中(點)之主體材料之鏈切斷藉由在伽傌處理程序期間感測器點之時間回應大體上顯著減緩且點之相位回應改變之事實證實。與伽傌輻射之前相比，當以40kGy伽傌輻射時，一pH感測器之時間回應可顯著減緩(2倍或更多)，且相位回應通常改變使得可用量測範圍顯著縮減。點之相位回應之此改變亦引起點之校準大幅不同於伽傌輻射之前，且因此可呈現點無效。在不明確伽傌滅菌中固有的劑量位準之情況下，極其難以預先校準點。典型滅菌範圍係25kGy至40kGy(其中許多使用25kGy至50kGy)，且此兩個極限劑量位準之間的校準顯著不同。明顯吾人可設法提供在該範圍之中間之一校準，且希望此代表伽傌劑量。在單次使用器皿之大部分供應商設法藉由用其等產物裝載大托盤且在一腔室中將其等同時滅菌而最小化其等滅菌成本之情況下，在運行中跨該托盤之範圍通常係25kGy至40kGy或更多。此意謂一些單次使用器皿可接納接近於最小劑量且一些接近於最大值，且因此單次使用感測器需要跨一大範圍的伽傌輻射值作用。不幸的是，(若有可能)此通常非常困難。
圖27中所示之流程圖中概括用於實施且使用單次使用光化學感測器之一目前典型方法。在框27-A中，描述感測器之製造及校準；此活動大體上在一微粒受控環境(例如，一無塵室)中執行。通常光化學感測器(例如，點)經產生且塗佈至待曝露於被分析物之表面上，或塗佈至如同但不限於聚碳酸酯之一材料上，且接著點衝切出此材料片。無論如何，呈任何形式之一些感測器因此係便利的且針對其等使用條件(例如，滅菌條件、被分析物細節)經校準，且藉由記憶體晶片、條碼或簡單手動資料輸入可進行校準。感測器校準一經完成且確認，便封裝感測器。此封裝通常係光學不透明的，且通常具有2至3層的封袋以進入至cGMP接納及無塵室中。在下一框27-B中，描述發生於單次使用生物處理器皿供應商之位置處之活動。通常在前述器皿中定位及/或定向光化學感測器點。此可係透過一端口、透過至器皿之密封附裝或藉由將光化學感測器簡單黏附至內表面。當完成單次使用生物處理器皿構造時，藉由雙重或三重封袋封裝器皿以應用於終端使用者cGMP環境中，且接著封裝於盒中之適當位置中。將盒堆疊於調色板上且發送出以進行伽傌輻射。調色板之大小及變化的密度使可靠的且一致的輻射劑量變得困難，儘管在滅菌期間將許多劑量計頻繁地放置在調色板周圍之事實。另外，劑量中之部分熱點往往難以避免導致光化學感測器接納之輻射劑量的進一步可變性及不明確。甚至在理想條件下，此亦可導致現在與光化學感測器相關聯之減少的校準準確度。框27-C描述一旦接納單次使用生物處理器皿之終端使用者動作。終端使用者通常拆包並設定器皿，且接著藉由掃描、手動輸入或自動讀出(例如，精緻度解決方案之系統，Finesse Solutions’ system)而鍵入校準資料。接著，使用者執行感測器之1點標準化或2點重校準(精緻度解決方案之系統能力)。一般而言，1點標準化不足以容許光化學pH感測器足夠良好作用以供使用。
當相位螢光感測器化學(點)曝露於在伽傌輻射期間單次使用器皿中產生的氣體或其他副產物且同時曝露於伽傌輻射本身時，兩種效應可組合以呈現感測器不準確或簡單不可用。減輕伽傌輻射之一些效應之一方式係發展出一詳細預先校準方法及一複雜基於使用者之校準方案。若在伽傌或電子束滅菌處理程序期間單次使用器皿中之狀況包含大量的水、異丙醇、空氣及/或有機磷酸酯，則輻射處理程序之結果係甚至在由前述複雜校準演算法提供之介入之情況下仍無功能的感測器點。即使感測器在某種程度上受屏蔽以免受器皿之較大環境之擾，點之螢光性質通常仍顯著受危害使得其等不足夠可靠或準確以用於預期應用中(例如：控制單次使用器皿以用於細胞生長、緩衝液製備等)。
圍繞此問題之一方式係提供一種用於在其等各自滅菌時期期間分離感測器點與器皿之方法及裝置。明顯必須滅菌感測器及單次使用器皿兩者，且在將感測器引入至單次使用器皿中時必須維持單次使用器皿及感測器點兩者。用一適當設計的無菌連接器及處置感測器載體之適當方法可滿足此要求。此處，「載體」意謂感測器元件安裝於其上之實體元件；此處，「適當」意謂其由在滅菌或其他處理程序(包含正常最終用途)期間已知未顯著除氣或可證明未顯著除氣之材料構造。此等材料包含但不限於在伽傌或貝他電子束滅菌期間之適合等級(USP第VI類/ISO 1993，無動物性組分、無乳膠、無酞酸酯、伽傌且電子束穩定)的聚碳酸酯、聚碸、Kynar或共聚酯，且其等可經構造以滿足單次使用感測器點之載體所需之形狀因數。圖6、圖7及圖8中展示兩種此設計。載體意欲用自由空間光學系統作用，且其等分別詳述於美國專利申請案第2012/0244609 A1號及美國專利第7,824,902號中。
諸如美國專利第3,865,411號(其之全文以引用的方式併入本文中) 描述之無菌連接器之無菌連接器已用於生物處理工業中。無菌連接器通常已用以在管之設定或出現流體傳送之任何處進行無菌連接。基本概念涉及具有可個別滅菌之兩個組件及在連接之前及在連接之後維持其等個別滅菌之能力。另外，當連接時，無菌連接器容許兩個組件中之通路之間的連通。圖9中展示來自前述設計之一實例。在此圖中，91係引自容槽之一撓性管或導管，92係附接至管之一環形凸緣，93係一可壓縮墊圈，94係具有一牽引突片95之一隔膜。在滅菌之前，導管91必須明確密閉，且可移除式牽引突片95覆蓋另一開口。因此，系統可被滅菌且維持滅菌直至使用。如圖10中所示，一起使用連接器。此處，圖9中所示之單元經連接，且其等各自隔膜6靠攏在一起，且突片5靠攏在一起。如美國專利第3,865,411中描述，「接著，兩個配件之總成藉由一適當機械構件7(亦即：一彈簧加壓夾具或一卡扣球)夾緊在一起，使得兩個墊圈各自用一預先判定量之壓力壓縮而抵靠以形成一密封」。在實際使用中，在此場所中可容易採用在滅菌處理程序之後維持一滅菌障壁之任何此實施方案。
一無菌連接之此概念可應用於此處描述之問題。光化學感測器點與單次使用生物處理器皿之分離容許根據滿足ISO 11137-2所需及終端使用者之滅菌要求之任何標準來伽傌輻射(或更一般而言-滅菌)單次使用器皿。亦容許各別地滅菌光化學感測器，使得其等在滅菌處理程序期間未曝露於器皿之內容物。另外，容許相對於在設計且建立單次使用器皿之前的數月或數年在運行之前決定在一處理程序中待使用哪些感測器及各自數量之決策。
圖13中展示可用於此目的之一無菌連接器。光化學或光學感測器點及其載體13-1固持於頂部區段中，而底部區段套筒13-2附接至單次使用生物處理器皿(未展示)。感測器可經構形或經設計以偵測一光學回應。在一些實施例中，一電化學感測器、溫度感測器、pH感測 器、氧感測器或單次使用感測器固持於載體13-1中。在一些實施例中，兩個或更多個感測器固持於載體13-1中。在各項實施例中，氧感測器、pH感測器及溫度感測器固持於載體13-1中。若此係一撓性袋，則其通常將熱熔接至內表面，但明顯可透過使用熔接或適合黏著劑或保持/附接處理程序附接至一容器之任何表面。在一習知方法中，若此待熔接至一撓性單次使用生物處理器皿，則套筒13-2之底座上之材料將必須與袋之內層相容或密封地附裝至由此一材料製成之一凸緣。載體13-1可為碟狀，其中感測器在載體13-1之平坦側上具有一曝露感測表面。如下文描述，在一些實施例中，載體可為大體上鞘狀，其中感測器在該載體之一端上具有一曝露感測表面。在一些實施例中，載體13-1中之兩個或更多個感測器在載體13-1之一平坦側上具有曝露感測表面。
雖然以下實例展示含有感測器之總成，但本發明不限於感測器。其他周邊設備(諸如過濾器流動管、樣本端口等)可用於代替以下實例中之感測器。圖14展示用於經由附裝至一生物處理器皿之一無菌器皿連接器或無菌連接器14-3將一滅菌感測器安裝於該器皿中之一無菌感測器連接總成。該圖描繪在進行連接之前無菌感測器連接總成之兩半部之一完整橫截面視圖。展示如圖6中所示之一光學載體13-1之一實例。此處，圖13中描繪為13-1之載體標記為14-1，且如之前，固持光化學感測器點及不鏽鋼窗以進行溫度感測。
套筒14-2係圍封載體14-1及其密封凸緣14-10之無菌連接器之頂部部分之一實質上管狀部件；固持感測器之此整個總成將稱為感測器施配器或施配器，其具有一施配器連接器14-4。施配器可由聚碳酸酯、聚碸、聚偏二氟乙烯、共聚酯或此等任何者之一組合構成。套筒14-2可由剛性材料構造。施配器可經構形以在將載體14-1安裝於生物處理器皿中之後自該載體及該生物處理器皿移除。下半部或無菌連接 器14-3附接至單次使用生物處理器皿，使得感測器載體14-1稍後可無菌地連接至器皿且獨立地處理，且將稱為無菌器皿連接器或無菌連接器14-3。兩半部係在其等連接之時間之前獨立滅菌。在一些情況中，施配器可經構形以在將載體安裝於生物處理器皿中之後保持在生物處理器皿上。應注意，部件皆需要由伽傌、貝他或x射線穩定材料製成，且全部濕潤材料將需要滿足ISO 10993/USP第VI類要求以及無動物性組分、無乳膠且無酞酸酯。施配器連接器14-4可經構形以暫時或永久連接至無菌器皿連接器14-3。施配器連接器14-4可為一夾具或固定器件，其在兩個組件(施配器及無菌器皿連接器14-3)藉由壓縮o型環14-7聯合時可閂鎖在突出部或密封構件14-5周圍，藉此形成一氣密密封單元。雖然此處將施配器連接器14-4描繪為一夾具或閂鎖，但可利用容許將o型環或等效密封器件接合且鎖定在一起之任何機械器件元件，使得施配器連接器14-4經構形以在柱塞14-8將載體14-1插入至無菌器皿連接器14-3中時連同無菌器皿連接器14-3提供一氣密密封。在一些實施例中，施配器連接器14-4係一o型環。
兩半部一經氣密地鎖定在一起，便移除暫時可移除式氣密密封突片14-6，同時容許兩半部之間的一開口。在移除之前，可移除式氣密密封突片14-6覆蓋套筒14-2之一面向器皿開口，以在將感測器安裝於生物處理器皿中之前使滅菌感測器維持在無菌狀況中。氣密密封突片14-6可經構形以在其中待安裝滅菌感測器之一位置處將施配器連接至生物處理器皿上之無菌器皿連接器14-3之後，且在將載體14-1自套筒14-2內之一位置塞入至與無菌器皿連接器14-3接合之一位置之前自無菌感測器連接總成移除。此等突片對於低壓情境可由一簡單膜製成，或可包含一USP第VI類、無乳膠、無酞酸酯ADC板。突片可塗佈有一黏著劑以容許其等黏著在一起(或可採用容許突片之表面自然地結合之任何其他技術)以有利於其等同時移除。
開口容許柱塞14-8凹入穿過14-2而將載體14-1/凸緣14-10之O型環14-11推動至無菌器皿連接器14-3之本體中。柱塞14-8可包含O型環14-11以在發生柱塞時形成氣密密封。在此等O型環14-11壓縮而形成一氣密密封時，固定夾具14-13閂鎖在突出部或密封構件14-12周圍而固持至無菌器皿連接器14-3中之載體14-1。密封構件14-12經構形以在其中安裝載體14-1之處連同無菌連接器14-3形成一防漏密封。如上述，O型環14-11作為一密封構件14-12而提供一氣密密封，但為此目的可利用任何類似構件(例如，墊圈、夾具等)。亦應注意，O型環14-9在整個滅菌處理程序內且在柱塞14-8凹入時維持套筒14-2與柱塞14-8之間的一氣密密封。氣密密封之較佳實施例將不使用一潤滑劑或類似材料來維持，此係因為最小化可濕潤之材料量最小化任何污染的風險。然而，USP第VI類/ISO10993、無動物性組分、無乳膠、無酞酸酯材料確實存在，且可用以增強或實現一氣密密封。例如，如同由NuSil提供之材料之聚矽氧產物(nusil.com/Products/Healthcare/Restricted/Documents/Restricted%20 Healthcare%20Materials%20Selection%20Guide.pdf)。顯然，使用此無菌連接器14-3，無需一端口或其他耦合方法來將圖6之光學載體或類似目的光化學感測器安裝板引入至一單次使用生物處理器皿中。
圖15中展示附接及部署施配器及無菌器皿連接器之連接之處理程序，其中C1展示經預先滅菌分離部件。C2展示連接且鎖定在一起之兩個部件。C3展示鎖定部件，其中移除可移除式氣密密封突片，使得總成之兩半部之間及因此單次使用生物處理器皿與光學感測器載體之間存在一連通。C4展示凹入之柱塞及鎖定至無菌器皿連接器之器皿安裝部分之位置中之載體。在一些實施例中，甚至在具有一不可移除施配器之情況下感測器仍即可使用，使得總成在生物處理器皿之操作期間保持在C4中所示之位置中。在一些實施例中，施配器可拆 卸或可移除。C5展示包含整個卸離柱塞及施配器之實例，其中載體曾在器皿中且光學載體及感測器部署於器皿中，而使感測器即可使用。
在特定實施例中，此處單次使用生物處理器皿將未充滿流體或使用使得在內部係一大(大於大約1psig)壓力。可構造一未作用載體或坯料而可利用以代替具有活性元件之光學載體。將採用此坯料以密封無菌器皿連接器，使得器皿可充滿液體而在前述可移除式氣密密封突片周圍無洩漏的可能。
此概念可與其他形式的載體一起使用，包含圖8中所示之光學感測器載體。在圖8中，一鞘型載體81之圓柱本體係不透明的，且存在光化學感測器點膠合或沈積於其上之一光學透明透鏡或窗82。一選用光屏蔽84用於無法支援一不透明塗層之點。另外，一不鏽鋼板83經模製且充當透過其可感測溫度之一熱窗。當然，其他感測器構形可用於鞘型載體中。
圖16展示利用如上述之一類似無菌感測器連接總成藉此無需如圖2中所示之一端口之一鞘狀載體。如本文中描述之術語「鞘狀」或「鞘型」定義為包圍載體之一覆蓋及視情況在安裝之前且有時期間之附屬結構。鞘相對於載體可緊密配合。施配器(上文稱為「感測器施配器」)之載體16-1固持感測器，而無菌器皿連接器16-2密封地附裝至單次使用生物處理器皿。
圖17展示在其經採用以用於一無菌感測器連接總成中時鞘狀光學載體之一完全橫截面視圖。此處無菌感測器連接總成包含一鞘狀載體17-1，且具有一密封凸緣或套筒17-2、一柱塞17-5，其等全部容置於具有一施配器連接器17-7之一施配器17-3中。套筒17-2附裝至載體17-1，使得密封周圍不存在洩漏(例如，防漏密封)。此密封可用環氧樹脂或類似方法實行，或其可設計成鞘式樣光學載體17-1之模，使得 整個無菌感測器連接總成係一體的(單片的)。
在使用中，如上文論述，載體17-1及套筒17-2插入至感測器施配器17-3中，而無菌器皿連接器17-8之底半部17-4密封地附裝至單次使用生物處理器皿。此等操作可在不同時間及/或藉由不同實體執行。至施配器17-3之開口藉由柱塞17-5、其頂部上之O型環17-6且藉由可移除式氣密密封突片17-9之一者氣密地密封。施配器17-3之頂半部連接至無菌器皿連接器17-8，使得鎖定機構17-11與施配器連接器17-7接合，而容許O型環17-10形成一氣密密封，而將可移除式氣密密封突片17-9推動在一起。移除可移除式氣密密封突片17-9，提供總成之兩半部之間的一開口。結合圖14所述之對利用替代鎖定機構、可移除式氣密密封突片及密封之解釋同樣適用於此處。柱塞17-5凹入以將感測器光學載體17-1及套筒17-2推動穿過無菌器皿連接器17-8而至生物處理器皿中，且容許鎖定機構17-11固定套筒17-2上之脊部。氣密密封由O型環17-10及17-12維持。在光學載體鎖定至單次使用生物處理器皿上之無菌器皿連接器17-8中之情況下，可藉由按下或捏縮施配器連接器17-7上之鎖定機構而移除頂半部施配器17-3及柱塞17-5。在一些情況中，施配器17-3在生物處理器皿之使用期間保持附接至無菌器皿連接器17-8且未移除。
在一些情況中，可需要從圖14至圖17中所示之結構修改周邊設備連接總成以適應周邊設備之大小及形狀。此外，一些周邊設備將需要一定製載體，其既不是一碟亦並非一鞘。
圖18及圖19中展示用於安裝一周邊設備之處理程序之一綜述。在圖18中，D1展示內部含有光學感測器載體且經密封之無菌容器之頂半部及將附接至一器皿之底半部。兩半部皆已滅菌。D2展示與密封突片連接之仍在適當位置中之兩半部。D3展示移除密封突片以容許兩半部之間的連通之系統。在圖19中，D4展示柱塞凹入且光學載 體經推動穿過器皿側連接器而將凸緣鎖定至適當位置中。在一些實施例中，當安裝有一不可移除施配器時感測器即可使用，使得總成在生物處理器皿之操作期間保持在D4中所示之位置中。在其他實施例中，施配器可拆卸或可移除。D5展示其中光學載體側連接器及柱塞經移除而使系統即可使用之一實例。再者，應注意(然而未必)，在單次使用生物處理器皿充滿任何液體或在壓力下之前可使用此處所示之無菌連接器系統。運用密封突片及其等如何固定之仔細設計，可適應較高壓力。
圖20A至圖20C展示用於經由附裝至一生物處理器皿(未展示)之一無菌器皿連接器20-8將一滅菌感測器安裝於該器皿中之一例示性無菌感測器連接總成之視圖。該等圖描繪在插入具有感測器之載體之前無菌感測器連接總成之兩半部之完整橫截面視圖。無菌連接器20-8附裝至可各別地裝運至例如一客戶或一下游經銷商之生物處理器皿。
無菌感測器連接總成包含一鞘狀載體20-1，其包含一密封構件20-2且經構形以運載一感測器。在一些實施例中，載體20-1內部之感測器附裝至載體20-1。載體20-1容納於包含一施配器套筒20-13及一施配器連接器20-7之一施配器20-3中。密封構件20-2附裝至載體20-1，使得密封周圍不存在洩漏(例如，當安裝於生物處理器皿中時其形成一防漏密封)。元件20-2與20-1之間的此密封可由環氧樹脂或類似黏著組分形成，或其可設計成鞘載體20-1之模，使得載體20-1與密封構件20-2係一體的(單片的)。載體20-1及全部及組件(包含密封構件20-2)經構形以相對於施配器套筒20-13一起移動，以將載體20-1插入至生物處理器皿中。在安裝於生物處理器皿中之前，可在一無氧且乾的容器中以一低位準伽傌或貝他輻射載體20-1及施配器20-3以滅菌該等組件。在特定實施例中，以一相對較低劑量(諸如約15kGy或更低)提供輻射。
如上文論述，載體20-1及其相關聯密封構件20-2可插入至施配器20-3中，而無菌器皿連接器20-8密封地附裝至單次使用生物處理器皿(未展示)中。此等操作可在不同時間及/或藉由不同實體執行。在一些實施例中，無菌連接器20-8係在封裝及滅菌之前由一製造商組裝。圖20B展示在插入載體之前總成之一描繪。從外部觀看且在與生物處理器皿之無菌連接器配接之前，總成包含載體20-1，其包含密封構件20-2，該密封構件20-2具有用於與施配器套筒20-13上之孔隙20-12機械地接合之夾具20-11。施配器套筒20-13係施配器20-3之部分，施配器20-3進一步包含施配器連接器20-7。在製造期間，施配器20-3之面向器皿側上之一開口由可移除式氣密密封突片20-9(圖20B及圖20C中所示)氣密地密封。氣密密封突片20-9亦可覆蓋至無菌連接器20-8之開口。在所描繪之實施例中，至施配器20-3之開口鄰近於施配器連接器20-7。圖20C中展示自生物處理器皿朝向總成之一視圖。如透過氣密密封突片20-9可見，在連接施配器連接器20-7及無菌連接器20-8之前，具有感測器之載體20-1坐落於施配器20-3內部。在安裝之後，o型環20-10(圖20A中所示)形成與載體相關聯之施配器套筒20-13與密封構件20-2之間的一防漏密封。
圖21展示藉此經由無菌器皿連接器20-8將載體20-1插入至生物處理器皿中之總成之一實例。在一些實施例中，載體20-1包含感測器20-5及首先插入至施配器套筒20-13中之密封構件20-2。為插入載體20-1，接著施配器連接器20-7可與無菌器皿連接器20-8對準。移除可移除式氣密密封突片(未展示)，提供總成之兩半部之間的一開口。一夾具20-4可用以至少在載體20-1安裝於生物處理器皿中時將施配器連接器20-7及無菌器皿連接器20-8固持在適當位置中。例如，如圖21中所示，環夾具20-4將總成固持在一起。在一些實施例中，施配器連接器20-7可包含一黏著環及抗菌劑，其可使連接器20-7之內部保持滅 菌，而夾具20-4用以提供機械支撐以維持密封。在一些實施例中，在安裝載體20-1時，一夾具未用以將施配器連接器20-7及無菌器皿連接器20-8固持在一起。在一些實施例中，採用氣密密封突片，在應用一夾具20-4之前移除該等突片。在其他實施例中，在應用一夾具20-4之後或在進行一黏著連接之後移除密封突片，但此夾具或連接必須允許足夠的撓性以允許移除突片同時維持一無菌狀況。
結合圖14及圖17所述之對替代鎖定機構、可移除式氣密密封突片及密封之利用同樣適用於此處。載體20-1與其密封構件20-2插入穿過施配器套筒20-13、施配器連接器20-7及無菌器皿連接器20-8而至生物處理器皿中，使得密封構件20-2及施配器套筒20-13上之夾具20-11耦合至孔隙20-12以形成一機械耦合。當然，可使用諸如夾具、銷、突片、摩擦耦合等之其他機構來代替夾具20-11及孔隙20-12。在所描繪之實施例中，氣密密封係由O型環20-10建立。藉由向下軸向地推動，使得載體20-1及密封構件20-2相對於施配器套筒20-13移動直至密封構件20-2處之夾具20-11及施配器套筒20-13之頂部處之孔隙20-12配接且鎖定以形成一機械密封，而將載體20-1插入至生物處理器皿中。
同時，載體20-1中之密封構件20-2將使用O型環20-10形成一防漏密封，且感測器20-5插入至生物處理器皿中。在光學載體20-1經由施配器連接器20-7鎖定至連接至單次使用生物處理器皿上之無菌器皿連接器20-8的施配器20-3之情況下，可將纜線及其他外部組件插入至載體20-1中以與現在在生物處理器皿中之感測器20-5耦合。或者，纜線及/或其他外部組件在安裝於生物處理器皿中之前應用於載體20-1。在生物處理器皿之操作期間，在一些實施例中，無菌周邊設備連接總成保持在圖21中所示之位置中，使得未移除組件之任一者直至需要替換周邊設備或感測器20-5。
圖22展示固持施配器連接器20-7及施配器20-3以將施配器連接器 20-7及無菌連接器20-8固持在一起之夾具20-4。例示性夾具包含彈簧加壓夾具或一卡扣球、C形夾、軸向夾具、彈簧掛鉤及環形夾。應注意，在此圖中，載體20-1完全插入穿過無菌連接器20-7，如圖之頂部及底部處所描繪，其中密封構件20-2在施配器20-3內。
所揭示之實施例適合於便利且有效率遞送至使用者。圖20A至圖22中所示之施配器總成之製造、滅菌及插入可包含以下操作。如上文關於圖20A至圖20C描述，將無菌連接器附裝至一生物反應器。各別地製造、滅菌施配器總成，且將其各別地遞送至終端使用者場所。例如，施配器可包含施配器套筒及施配器連接器；氣密密封突片密封施配器連接器之開口；且載體包含密封構件及感測器。接著，施配器可使用任何適合核准滅菌方法滅菌，諸如藉由以一特定劑量位準(例如，約15kGy或更低)伽傌輻射。接著，可將滅菌施配器遞送至一終端使用者之場所，藉此使用者可藉由以下步驟而將滅菌施配器附接至施配器連接器：對準施配器連接器與無菌連接器；移除氣密密封突片；在無菌連接器與施配器連接器之凸緣部分周圍應用一夾具以形成無菌周邊設備連接總成；及將載體塞入至生物處理器皿中同時形成一防漏密封。接著，藉由操作生物處理器皿且獲得感測器讀數，系統即可使用。
在一些情況中，可需要從圖14至圖22中所示之結構修改周邊設備連接總成以適應周邊設備之大小及形狀。此外，一些周邊設備將需要一定製載體，其既不是一碟亦並非一鞘。
如上述，存在用以建立載體/凸緣與無菌器皿連接器之間的一無菌連接之大量的方式。圖23展示其中已用一組螺紋23-4取代圖14中之固定夾具(14-13)之一方法。感測器載體及凸緣總成23-1/23-2藉由將組件螺合或螺入在一起而固持至無菌器皿連接器23-3中。柱塞(未展示)在此情況中將用以將23-1/23-2螺入至23-3中。需要關注材料使得滅菌 後尺寸仍容許藉由螺紋組件建立一氣密密封。在構造部件期間且在配接部件之前，一USP第VI類/IS10993無動物性組分、無乳膠、無酞酸酯膠或黏著劑亦可應用於螺紋23-4，以增強密封之氣密性。在此系統中，o型環係用以確保密封之主要方法，但亦可由墊圈或建立表面之間的一密封之替代方法取代。
在圖24中，展示其中感測器載體及密封凸緣24-1/24-2展示為經連接且具有一紋理邊緣24-4之連接方法之另一變體。此邊緣壓入配合至無菌器皿連接器24-3上之邊緣24-5中，且將感測器載體及凸緣24-1/24-2固定於無菌器皿連接器中。如同製造感測器載體與凸緣24-1/24-2之間的一密封之先前方法，此處展示無菌器皿連接器o型環，但可採用其他方法。
在圖25中，將感測器載體及凸緣固定至無菌器皿連接器中之一卡口安裝方法類似於具有可置換透鏡之許多相機中所使用之方法。在圖25中，展示已連接之系統。圖26展示在將感測器載體/凸緣(26-1/26-2)固定於無菌器皿連接器總成26-3中之前組件之一橫截面視圖。凸緣26-2具有插入至無菌器皿連接器中之開口26-5中之安裝片段26-4。如圖26中可見，具有安裝片段之凸緣26-2將順時針旋轉，使得安裝片段26-4固定於凹槽26-6中。凸緣及無菌器皿連接器之周邊周圍可分別存在數個此片段及凹槽。安裝片段將摩擦配合至凹槽中，使得感測器載體及凸緣用如之前描述之維持密封之o型環固定於無菌器皿連接器中。
可考量對此設計之其他變體，包含但不限於一固定夾具、一連續固定夾具等。
上文已詳述分離感測器及感測器載體與單次使用生物處理器皿之一系統。在此情況中，單次使用器皿可確切地如之前般經伽傌滅菌，而未附接此一無菌器皿連接器。若載體側無菌連接器係使用如之 前描述之真實惰性材料構造且總成在由同樣惰性材料而不存在液體之一袋或容器中經受伽傌輻射，則總成可經伽傌輻射而具有最小化效應。明確言之，應存在可影響光化學感測器點之效能之極少自由基、過氧化氫、有機磷酸酯或其他物質。然而，仍存在伽傌輻射之效應及其危害感測器點之效能之可能。
雖然ISO 11137描述用伽傌輻射最小化細菌及外源因子之菌落形成單位(CFU)之要求，但最終目標僅僅係CFU之數目之縮減。ISO 11137-2中規定實施測試之數種方法，包含待測試之樣本數目及應如何製備樣本，且進一步基於給定準則測試是否存在故障。
此處吾人描述一種用於最小化給出CFU之相同縮減所需之伽傌輻射、貝他輻射或x射線輻射之所需位準。已用文件良好證明，對於廢水處置、醫院維護及一般表面消毒，在減少細菌及孢子之CFU數目時紫外(UV)光非常有效。例如，美國環境保護署已發表EPA 815-R-06-007，Ultraviolet Disinfection Guidance Manual for the Final Long Term 2 Enhanced Surface Water Treatment Rule，其之全文以引用的方式併入本文中。圖11展示以通量(每單位面積之能量)為單位給出各種類型的不當細菌等之對數縮減所需之劑量之一圖表。另外，導引詳述輻射之最佳波長介於大約235nm與290nm之間，在265nm附近具有一峰值效率。此通量及波長可藉由如導引中描述之脈衝UV燈且藉由諸如UV LED之更新穎技術提供。
消毒及滅菌之另一方法係基於大氣電漿之滅菌。一最近公開案「Cold Atmospheric Air Plasma Sterilization against Spores and Other Microorganisms of Clinical Interest」(Klampfl等人，Applied and Environmental Microbiology，78，15 p.5077，2012年8月，該案之全文以引用的方式併入本文中)描述展示在樣本曝露於一冷大氣電漿(CAP)之後革蘭氏陰性(Gram-negative)及革蘭氏陽性細菌兩者之CFU 之一實質縮減以及黴菌的類型之一研究。此意謂電漿係使用在本質上室溫(低於40℃)下之空氣產生；明確言之並非在高溫(120℃)下且不具有如同甲醛或環氧乙烷之有毒氣體。圖12展示藉由60秒或更少之曝露於CAP產生的細菌及黴菌之各種菌株之對數縮減。
若在封裝之前可最小化光學載體及相關聯無菌連接器上之CFU之數目，則一較低劑量的伽傌、貝他或x射線輻射將用以滿足用於醫藥產物場所中之CFU之可接受限制。圖28中概括用於製備且安裝一感測器同時減少CFU之數目之一方法。在框28-A中，詳細描述在感測器之製造及封裝期間實行的活動。在特定實施例中，在一等級10,000(class 10,000)或更佳無塵室中執行全部該等活動。將藉由警惕清潔且曝露於UV光而最小化無塵室中之總體細菌及外源因子位準。在特定實施例中，無菌連接系統中之全部組分(一般而言，惟藉由曝露於強烈UV輻射可快速分解之光化學感測器材料除外)需要用在20mJ/cm2之UV輻射UV清潔及/或如所提供之參考中描述般電漿清潔。光化學感測器點附裝至載體。假定已實行校準且此校準資訊編碼於相關聯記憶體晶片中或以某一其他方式經提供以可用於終端使用者。載體用其無菌連接機構及柱塞而與感測器施配器組裝。在一些實施例中，載體與施配器連接器及套筒組裝而不具一柱塞。氣密密封突片在滅菌之前密封至施配器連接器。在一些實施例中，施配器連接器包含已密封至施配器連接器上之氣密密封突片。此整個感測器總成(例如：載體，連接器及在一些實施例中柱塞)及無菌器皿連接器部分(若必要)亦經電漿清潔，以進一步減少菌落形成單位之數目。接著，按照終端使用者之要求，於無塵室中真空封裝配接組件/總成兩者。在特定實施例中，基礎封裝材料不透光且滿足全部前述要求，為USP第VI類/ISO10993、無動物性組分、無乳膠、無酞酸酯且滅菌輻射(例如：伽傌、貝他、x射線)穩定。此處，穩定意謂其不釋放對感測器具有一不 良效應或有毒之藥劑，且其在封裝材料時維持完整性。現組件/總成兩者經發送以進行滅菌。一適合源係可容易控制的電子束(貝他)輻射。在特定實施例中，劑量將為約15kGy，此係因為藉由此位準感測器受最小影響。然而，若需要較高劑量，則此製備及輻射方法可最小化所需劑量且將解耦合光化學感測器之輻射/滅菌處理程序與單次使用生物處理器皿之輻射/滅菌處理程序。此亦消除將光化學感測器曝露於自由基及在單次使用生物處理器皿之輻射期間產生的化學物。若此等自由基在單次使用生物處理器皿之滅菌之後長時間(例如，數天至數周)存在，則在兩個組件之間的無菌連接之前可用空氣、氮氣或甚至注射用水來沖洗器皿。框28-B展示接納單次使用生物處理容器及感測器施配器總成兩者之終端使用者之動作。單次使用生物處理器皿在其構造期間將附接無菌生物處理器皿連接器。對於一基於撓性膜之單次使用生物處理器皿，在其構造期間此將可能需要用熔接至內層之一板或凸緣之裝備無菌器皿連接器側。終端使用者將如之前描述般連接感測器施配器，但如所需可定向感測器。無菌連接一經製成，使用者便可如所需且根據所使用之感測器之要求而執行1點標準化或2點校準。
取決於發現於組件上之感染率(CFU之基礎位準)，可無需UV輻射或UV輻射可不在上述規定位準。
接著，此氣密封裝之感測器及載體可曝露於滿足如由ISO 11137規定之CFU數目所需之最小量的伽傌、貝他或x射線輻射。在特定實施例中，一目標係使用15kGy之輻射來確保遵循ISO 11137，在該劑量位準，對光化學感測器之效應可忽略。一般而言，存在可容許遵循ISO 11137之數種可能處置組合。此等組合包含：
1.在25kGy之密封無菌連接器之伽傌/貝他/x射線滅菌
2.如上述之光學不敏感組件之UV輻射之使用
3.在封裝中或在封裝之前總成之冷大氣電漿之使用
4.若感測器組件未由此不良地影響，則在封裝之前將組件曝露於環氧乙烷滅菌化合物
5. 2、3、4之任何組合或任何組合包含1，但無滅菌輻射超出25kGy之規定。
來自Finesse Solutions,Inc.之感測器載體已伴隨已程式化至附接記憶體晶片中之一基礎校準位準。此校準已藉由在使其等在整個確切相同處理程序內且通常同時運行之後詳細測試類似光化學感測器而發展。此校準可應用於正處理之批中之載體及感測器之平衡。可在UV或電漿滅菌及載體之前應用此校準，此係因為其等需要連接至一程式化器件。
在單次使用器皿與(若干)感測器及其載體之滅菌分離之情況下，藉由終端使用者安裝感測器之處理程序不同於當兩個組件在一起滅菌時之處理程序。在分離滅菌之情況中，如上文描述，可將感測器放置於其等載體上且進行處理。封裝感測器及載體可發送出以進行在~15kGy之伽傌、電子束或x射線輻射且由供應商(例如：Finesse Solutions,Inc.)儲存或發送出以如到達的順序進行滅菌。因為感測器施配器總成在尺寸上可為小的(例如，<~15cm)，所以使用貝他輻射/電子束係適用的。一旦組件深入，便可將全部組件平坦放置，使得可快速地、均勻地且一致地遞送滅菌輻射。同時，終端使用者自其等較佳供應商接納已根據該供應商之標準伽傌輻照之其等單次使用生物處理器皿。單次使用生物處理器皿無菌連接器已在適當位置中且用單次使用生物處理器皿滅菌。接著，根據供應商之說明設立單次使用器皿。此時，在用媒介填充器皿之前，如上述般將感測器、施配器及無菌單次使用器皿連接器連接至器皿。接著，添加媒介且單次使用生物處理器皿準備用於初始使用。作為設立之部分，通常採用離線樣本， 使得溶解氧及pH探針可經標準化以探測以其開發之處理程序。此時，通常針對離線標準執行一個一點標準化，且感測器經校準且即可使用。通常針對一已知溫度標準使用為此目的設計至袋中之一端口來以一類似方式檢查或標準化溫度。
例如，用於點之載體可在附接點之前及/或之後使用一電漿清潔器及/或使用紫外光「預先滅菌」。紫外光可由多種不同高壓燈及/或如上述之UV LED供應。可藉由任何適合方法滅菌包含載體之無菌連接器。例如，感測器可使用環氧乙烷(ETO)來滅菌。滅菌程序之選取取決於點對此等滅菌處理程序之敏感性。預先滅菌可降低所需伽傌或貝他劑量位準，同時確保可接受的CFU之位準滿足生物處理或類似活動之需要。典型伽傌滅菌設施使用CO60來提供伽傌輻射，且無法跨一調色板提供一均勻劑量，亦無法遞送一精確劑量。
歸因於此事實，x射線(例如，Rhodotron)或貝他輻射可為用於滅菌光學點及載體之伽傌輻射之一適合替代。如之前所述，貝他輻射並未如伽傌輻射般滲透至材料中一樣遠，但一加速器源通常容許比伽傌源遠不明確的劑量。歸因於缺乏滲透深度，貝他輻射在一商業設定中很少用於滅菌單次使用器皿。其簡單對於各別地滅菌各單次使用器皿並不經濟，且在容器超出12”至18”之條件下，貝他輻射將無法徹底地或均勻地滅菌器皿。
點之一典型自由空間光學「載體」或組件將未達到藉由使用貝他輻射無法均勻地滅菌之一大小，且其等可經封裝使得其等在可快速且經濟滅菌之一薄(小於5英寸)層中。另外，藉由堅持正確的處理程序，滿足細菌之菌落形成單位(CFU)數目之縮減之ISO11137-2標準所需之輻射劑量可大幅降低。容許此縮減之一例示性處理程序在1000無塵室(或更佳)中實行全部工作，且使用紫外(UV)輻射及電漿清潔兩者預先滅菌載體。UV輻射廣泛用文件證明且廣泛用於消毒(例如： Ultraviolet Disinfection Guidance Manual For The Final Long Term 2 Enhanced Surface Water Treatment Rule，US EPA，Office of Water(4601)，EPA 815-R-06-007，其以引用的方式併入本文中)。已發現電漿清潔係用於滅菌之一有效代理(例如：Cold Atmospheric Air Plasma Sterilization against Spores and Other Microorganisms of Clinical Interest，Klampfl等人，Applied and Environmental Microbiology，78，15，5077，2012年8月，其先前以引用的方式併入)。
吾人已用實驗發現，若將點附裝至由一適合材料(例如，甚至在曝露於伽傌輻射時仍不除氣之一材料)製成的一載體且封裝於適合材料中，則輻射及滅菌輻射劑量可維持在約15kGy，而對點幾乎無損害。在此輻射位準，點之相位回應之改變經最小化且極可重複。在吾人使用適合材料的實驗中，吾人已發現，在滅菌處理程序期間不存在除氣或至少無影響點之除氣。因此可避免在伽傌滅菌期間感測器所耐受之許多負面效益。
預先滅菌載體可用UV光實行，例如用一脈衝氙氣燈或其輻射峰值在254nm與280nm之間具有足夠強度之其他源實行。如上述之其他源係高功率UV LED及其他高壓金屬蒸氣燈(例如，汞)或雷射源。
此類型的無菌連接器之額外應用可發現於輻射(伽傌、貝他、x射線)敏感電子器件中。歸因於許多類型的數位(及類比)晶片/電路與滅菌處理程序之不相容性，其等無法用於單次使用生物處理器皿中。明確言之，大部分積體電路與藉由前述游離輻射的滅菌不相容。若潛在含有藉由積體電路電子器件調節其等信號之其他類型的感測器(例如，壓力、溫度)之電路期望實施於一單次使用生物處理器皿上，則其等亦可安裝於一載體上且用UV輻射、大氣電漿或化學處理(例如，環氧乙烷)滅菌。類似地，較早所述之周邊組件(諸如取樣端口、溫度感測井或額外噴灑器)在滅菌之後皆可添加至一單次使用生物處理器 皿，使得導致終端使用者之一遠更靈活的組件。
總結
儘管已為清楚理解之目的相當詳細地描述前述實施例，然將明白在隨附申請專利之範疇內可實踐特定改變及修改。應注意，存在實施本實施例之處理程序、系統及裝置之許多替代方式。因此，本實施例應被視為闡釋性的且非限制性的，且該等實施例不限於本文中給出之細節。
20-1‧‧‧載體/元件
20-2‧‧‧密封構件/元件
20-3‧‧‧施配器
20-4‧‧‧夾具
20-5‧‧‧感測器
20-7‧‧‧施配器連接器
20-8‧‧‧無菌器皿連接器
20-10‧‧‧o型環
20-11‧‧‧夾具
20-12‧‧‧孔隙
20-13‧‧‧施配器套筒

Claims (31)

  1. 一種用於經由附裝至一生物處理組件之一無菌連接器將一滅菌周邊設備安裝於該組件中之無菌周邊設備連接總成，該周邊設備連接總成包括：a.一載體，其佈置於一施配器套筒內，該載體包括該滅菌周邊設備及一密封構件，該密封構件經構形以在其中待安裝該載體之一位置處連同該生物處理組件上之該無菌連接器形成一防漏密封，該載體經構形以自該施配器套筒內之一位置插入至與該無菌連接器接合之一位置以形成該防漏密封；b.一施配器，其包括該施配器套筒及一施配器連接器，該施配器連接器包括經構形以連接至該生物處理組件上之該無菌連接器之一面向組件開口；及c.一可移除式氣密密封凸片，其覆蓋該施配器套筒之該面向組件開口，以使該滅菌周邊設備在安裝於該生物處理組件中之前維持在無菌狀況中。
  2. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該生物處理組件係一自含式容器或一流動路徑。
  3. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該生物處理組件係一生物反應器或一過濾器流動路徑。
  4. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該周邊設備系一單次使用感測器。
  5. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該載體包括兩個或更多個感測器。
  6. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該載體包括在該載體之一側上具有曝露感測表面之一或多個感測器。
  7. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該載體係大體上鞘狀且包括在該載體之一端上具有一曝露感測表面之一感測器。
  8. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該施配器包括經構形以與該施配器套筒上之一孔隙接合之一夾具或一突出部。
  9. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該密封構件包括一o型環。
  10. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該施配器套筒係由一剛性材料構造。
  11. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該施配器套筒具有一管狀形狀，且具有連同該施配器之一內表面形成一密封之一實質上圓形形狀。
  12. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其進一步包括經構形以夾緊該施配器連接器及該無菌連接器之一夾具。
  13. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該施配器包括一或多個孔隙，且該載體包括一或多個夾具，該一或多個夾具經構形以在該載體與該無菌連接器接合時插入至該一或多個孔隙中以形成該防漏密封。
  14. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該周邊設備安裝於該生物處理組件中，使得處於其安裝位置中之該載體之一端延伸穿過該無菌連接器且在該生物處理組件內。
  15. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該施配器連接器經構形以在該載體插入至該無菌連接器中時連同該無菌連接器提供一氣密密封。
  16. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該施配器係由選自由以下各者組成之群組之一材料製成：聚碳酸酯、聚碸、聚偏二氟乙烯、共聚酯及其等之任何組合。
  17. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該施配器係由USP第VI類材料構成，該材料無動物性組分、無乳膠、無酞酸酯且伽傌及電子束穩定。
  18. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該載體包括一o型環，以在該載體插入至具有該無菌連接器之位置中時連同該施配器套筒形成一氣密密封。
  19. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該可移除式氣密密封凸片經構形以在其中待安裝該滅菌周邊設備之一位置處將該施配器連接至該生物處理組件上之該無菌連接器之後且在將該載體自該施配器內之一位置插入至與該無菌連接器接合之一位置之前自該無菌周邊設備連接總成移除。
  20. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該可移除式氣密密封凸片包括具有介於約1密耳與20密耳之間的一厚度之一膜或片。
  21. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該可移除式氣密密封凸片包括一USP第VI類、無乳膠、無酞酸酯、無動物性組分聚合板。
  22. 如請求項1之無菌周邊設備連接總成，其中該移除式氣密密封凸片塗佈有一黏著劑。
  23. 一種生物處理組件套件，其包括：a.如請求項1之無菌周邊設備連接總成；及b.一生物處理組件外殼，其附裝有該無菌連接器。
  24. 如請求項23之生物處理組件套件，其中該生物處理組件外殼係一單次使用生物處理器皿外殼或一流動路徑。
  25. 如請求項23之生物處理組件套件，其中該生物處理組件外殼係構形或設計為具有一流動路徑之一生物反應器或一過濾器。
  26. 如請求項25之生物處理組件套件，其中該生物處理組件外殼包 括填充有用於產物分離之材料之一容器。
  27. 一種製造一無菌周邊設備連接總成以經由附裝至一生物處理組件之一無菌連接器將一滅菌周邊設備安裝於該組件中之方法，其中該無菌周邊設備連接總成包括：(i)一載體，其佈置於施配器套筒內，該載體包括該滅菌周邊設備及一密封構件，該密封構件經構形以在其中待安裝該載體之一位置處連同該生物處理組件上之該無菌連接器形成一防漏密封；及(ii)一施配器，其包括一施配器套筒及一施配器連接器，該施配器連接器包括經構形以連接至該生物處理組件上之該無菌連接器之一面向組件開口，該方法包括：a.將該載體放置於該施配器中；b.將該無菌周邊設備連接總成封裝於一氣密密封封裝中；及c.滅菌該無菌周邊設備連接總成，其中該滅菌未採用曝露於在大於約15kGy之一位準之輻射。
  28. 如請求項27之方法，其進一步包括：在封裝之前電漿清潔該施配器中之該載體。
  29. 如請求項27之方法，其進一步包括：將一氣密密封凸片黏附於該施配器連接器之該面向組件開口上。
  30. 一種使用一無菌周邊設備連接總成以經由附裝至一生物處理組件之一無菌連接器將一滅菌周邊設備安裝於該組件中之方法，其中該無菌周邊設備連接總成包括：(i)一載體，其包括該周邊設備及一密封構件，該密封構件經構形以在其中待安裝該載體之一位置處連同該生物處理組件上之該無菌連接器形成一防漏密封；及(ii)一施配器，其包括一套筒及包括一面向組件開口之一施配器連接器，該方法包括：a.將該施配器之該施配器連接器連接至該生物處理組件上之該 無菌連接器；b.移除覆蓋該施配器連接器之該面向組件開口之一氣密密封凸片；及c.將該載體自該施配器套筒內之一位置塞入至與該無菌連接器接合之一位置，且連同其形成該防漏密封。
  31. 如請求項30之方法，其進一步包括：將該施配器連接器夾緊至該無菌連接器。
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