TW201537160A - 用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之資料取得方法、及其診斷裝置 - Google Patents

用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之資料取得方法、及其診斷裝置 Download PDF

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Abstract

本發明可提供一種方法，其用以取得可成為用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之指標的資料。用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之資料取得方法包含用以測定上述子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之鐵濃度的鐵濃度測定步驟。

Description

用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之資料取得方法、及其診斷裝置
本發明係關於一種用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之資料取得方法及其診斷裝置。
子宮內膜異位症係十人中有一人就會罹患之常見婦科疾病。子宮內膜異位性卵巢囊腫(被稱為別名「巧克力囊腫」之良性卵巢囊腫)，係子宮內膜異位症中之一種病症，子宮內膜異位症發病於卵巢內，由於其子宮內膜異位症引發出血，血液滯留而形成嚢胞。
報告稱該子宮內膜異位性卵巢囊腫內，約1%會癌變成為卵巢癌。病疫學上稱，45歲以上，嚢胞直徑6cm以上，短時間內嚢胞急劇增大時，發癌風險較高。因此，藉由超聲波診斷裝置或核磁共振成像法(MRI)對嚢胞進行形態性評估，可判斷致癌可能性。
專利文獻1中公示有一種方法，其藉由對卵巢癌進行選擇性過剩發現所得之特異性生物標記之過剩發現檢測，診斷出卵巢癌。
又，非專利文獻1公示出子宮內膜異位元性卵巢囊腫內容液中之自由鐵濃度和氧化應激標記值，與其他良性卵巢囊腫相比明顯較高。而且，由於子宮內膜異位元性卵巢囊腫內容液中之自由鐵所引發之氧化應激，對內膜異位症之上皮細胞積蓄有遺傳基因之傷害，暗示有導致子宮內膜異位性卵巢囊腫癌變之可能性。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特表2008-506123號公報(2008年2月28日公 佈)
[非專利文獻]
[非專利文獻1]萬代昌紀等、日本子宮內膜症協會(Japan Society of Endometriosis)會志、31卷、p.65-69、2010年
藉由如上所述之超聲波診斷裝置或MRI進行嚢胞之形態性評估，很難辨別良性子宮內膜異位性卵巢囊腫和已經癌變之子宮內膜異位性卵巢囊腫。因此，會採取一種方法，其於實施MRI時會同時向患者注射造影劑(造影MRI檢查)，藉此用以識別已經癌變部分，但缺點就是普通門診無法實施。
又，根據專利文獻1所記載之方法，還無法判斷卵巢癌是否來源於子宮內膜異位性卵巢囊腫。即，根據專利文獻1所記載之方法，無法判斷作為判斷物件之子宮內膜異位性卵巢囊腫是否為良性或者是否已經癌變。
如此一來，用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之方法，除造影MRI檢查以外還沒有得以確立。因此，現狀就是，患有子宮內膜異位性卵巢囊腫之患者大多雖然沒有發生癌變，但考慮到將來癌變之可能性，會採取外科處理方式摘除子宮內膜異位性卵巢囊腫之患者還是多數。另一方面，造影MRI檢查無法頻繁進行，亦有可能會遺漏已經癌變之病例。而且，子宮內膜異位性卵巢囊腫實際上是否已經癌變，只有藉由對已經摘除之組織進行病理學檢查等才可以得以明確。
本發明係鑒於上述問題點研發而成，其目的在於提供一種方法，其可取得資料來作為用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之指標。
如上所述，迄今為止公示有如下文獻(例如，非專利文獻1)：由於子宮內膜異位元性卵巢囊腫之內容液中之高濃度自由鐵導致氧化應激，對內膜異位症之上皮細胞積蓄有遺傳基因之傷害，暗示有導致子宮內膜異位性卵巢囊腫癌變之可能性。因此，本發明者們著眼於子宮內膜異位元性卵巢囊腫之內容液(以下亦稱為「嚢胞液」。)中之「鐵」所引發之 氧化應激，與子宮內膜異位性卵巢囊腫之癌變機理之關聯性，認為藉由嚢胞液中之鐵濃度高低無法來判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫之致癌可能性。而且，基於該假設進行了積極研討。其結果，讓人驚異的是，第一次發現已經癌變之子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之鐵濃度與良性子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之鐵濃度相比反而明顯「低」。而且，基於該全新認知，最終完成本發明。
即，為了解決上述課題，本發明之資料取得方法係用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之資料取得方法，其特徵在於：包含用以測定上述子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之鐵濃度之鐵濃度測定步驟：此處，上述判斷係以下(a)~(c)中任意一項：(a)上述嚢胞液中之總鐵濃度超過0mg/L且63mg/L以下時，判斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性；(b)上述嚢胞液中之血紅素鐵濃度超過0mg/L且63mg/L以下時，判斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性；(c)上述嚢胞液中之游離鐵濃度超過0mg/L且10mg/L以下時，判斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性。
根據本發明之資料取得方法，進而包含用以測定上述子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之甲基血紅素/氧化血紅素之存在比率之存在比率測定步驟。
本發明之診斷裝置係用以診斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之診斷裝置，其特徵在於：至少具備用以測定上述子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之鐵濃度之鐵濃度測定部。
根據本發明之診斷裝置，上述鐵濃度測定部之探針亦可配置於用以插入被驗體之陰道內之插入部件上。
本發明之診斷裝置亦可進而具備判斷部，上述判斷部可進行以下(A)~(C)中任意判斷：(A)上述嚢胞液中之總鐵濃度超過0mg/L且63mg/L以下時，判斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性；(B)上述嚢胞液中之血紅素鐵濃度超過0mg/L且63mg/L以下時，判 斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性；(C)上述嚢胞液中之游離鐵濃度超過0mg/L且10mg/L以下時，判斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性。
根據本發明之診斷裝置，上述鐵濃度測定部亦可進而用以測定上述子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之甲基血紅素/氧化血紅素之存在比率。
根據本發明之診斷裝置，亦可進而具備用以將上述子宮內膜異位性卵巢囊腫可見化之圖像形成部。
根據本發明之診斷裝置，上述圖像形成部之探針亦可配置於用以插入被驗體之陰道內之插入部件上。
根據本發明之診斷裝置，上述圖像形成部亦可為超聲波圖像形成部。
本發明之資料取得方法係藉由測定嚢胞內之鐵濃度，取得用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之資料的方法。藉此，基於根據本發明之資料取得方法所取得之資料，可以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性。又，根據本發明之診斷裝置，藉由測定嚢胞中之鐵濃度，可診斷出子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性。
又，根據本發明之資料取得方法以及本發明之診斷裝置，亦可使用即時、非束縛性、無痛性且非驗血方法來測定嚢胞內之鐵濃度。因此，本發明之資料取得方法以及本發明之診斷裝置於實地臨床上具有極高利用價值。
再者，上述判斷完全是用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之方法，而不是對子宮內膜異位性卵巢囊腫是否癌變做出確定診斷之方法，這點應多加注意。因而，子宮內膜異位性卵巢囊腫是否癌變之確定診斷應依據病理組織學來加以判斷。
S‧‧‧螺絲(類)
1‧‧‧鐵濃度測定部之探針
2，2’‧‧‧插入部件
3‧‧‧圖像形成部之探針
10、20、30‧‧‧診斷裝置
圖1係用以表示藉由非參數分析(曼-惠特尼之U-檢驗)，對子宮內膜異位性卵巢囊腫群(以下，稱為非癌群)和囊腫群發生癌變後成為卵巢癌 之群(以下，稱為癌群)中嚢胞液中之總鐵濃度之平均值差值進行檢驗後之結果的曲線圖。
圖2係用以表示測定出非癌群和癌群之嚢胞液之電子吸收光譜之結果的曲線圖。
圖3係用以表示藉由非參數分析(曼-惠特尼之U-檢驗)來檢驗非癌群和癌群之嚢胞液中之血紅素鐵濃度之平均值差值之結果的曲線圖。
圖4係用以表示藉由非參數分析(曼-惠特尼之U-檢驗)來檢驗非癌群和癌群之嚢胞液中之游離鐵濃度之平均值差值之結果的曲線圖。
圖5係用以表示藉由非參數分析(曼-惠特尼之U-檢驗)來檢驗非癌群和癌群之嚢胞液中之敏感度比(=O.D620nm/O.D580nm)差值之結果的曲線圖。
圖6(a)係模式化表示本發明之一實施形態之診斷裝置之鐵濃度測定部之探針之構成圖，(b)以及(c)係模式化表示本發明之一實施形態之診斷裝置之鐵濃度測定部之探針以及圖像形成部之探針之構成圖。
以下，對於本發明之實施形態加以詳細說明。但是，本發明不僅限定於此，於所記述之範圍內可根據加以各種變化之態樣進行實施。又，本發明說明書中所記載之學術文獻以及專利文獻皆於本發明說明書中作為參考加以引用。再者，本發明說明書中只要沒有特別說明，用以表示數值範圍之「A~B」，意味著「A以上，B以下」。
〔1.資料取得方法〕
本發明相關之資料取得方法(以下，亦稱為「本發明之資料取得方法」。)係用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之資料取得方法，至少包含有用以測定上述子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之鐵濃度之鐵濃度測定步驟。
本發明之資料取得方法亦可包含用以測定子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之鐵濃度之鐵濃度測定步驟，其他具體構成沒有特別限定。本發明之資料取得方法不包含經由醫生所進行之判斷步驟。
基於根據本發明之資料取得方法所取得之資料，醫生可以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫之致癌可能性。具體而言，上述判斷係以下(a) ~(c)中任意一項：(a)上述嚢胞液中之總鐵濃度超過0mg/L且63mg/L以下時，判斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性；(b)上述嚢胞液中之血紅素鐵濃度超過0mg/L且63mg/L以下時，判斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性；(c)上述嚢胞液中之游離鐵濃度超過0mg/L且10mg/L以下時，判斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性。
上述判斷係基於本發明者們發現已經癌變之子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之鐵濃度與良性子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之鐵濃度相比反而明顯「低」之全新認知。子宮內膜異位性卵巢囊腫係良性時，相對於嚢胞液中之鐵濃度「高」，子宮內膜異位性卵巢囊腫已經癌變時，作為嚢胞液中之鐵濃度反而「低」之理由，本發明者們認為：通常，由於嚢胞液中之高濃度鐵導致氧化應激過剩，因此內膜異位症之細胞於癌變前幾乎滅絕，內膜異位症之細胞產生對抗於氧化應激之解毒酶後鐵處理能力亢進(此時，嚢胞液中之鐵濃度變低。)時，內膜異位症之細胞於保持遺傳性非穩定性之狀態下繼續生存，既而產生癌變。
本發明之資料取得方法係針對具有子宮內膜異位性卵巢囊腫之被驗體加以實施。作為上述被驗體，只要是罹患子宮內膜異位性卵巢囊腫之生命體就沒有特別限定，不僅限於人類，亦可列舉所有哺乳動物。
(1-1.鐵濃度測定步驟)
鐵濃度測定步驟係用以測定子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之鐵濃度之步驟。對於鐵濃度測定步驟，作為用以測定子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之鐵濃度之方法，只要可以測定出嚢胞液中之鐵濃度就沒有特別限定。
此處，上述所謂「子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液」，是指滯留於子宮內膜異位性卵巢囊腫中之液體。上述所謂「用以測定嚢胞液中之鐵濃度」，是指將自患有子宮內膜異位性卵巢囊腫之被驗體上所採集之嚢胞液作為試樣使用，以in vitro方式測定嚢胞液中之鐵濃度，亦可以是指於被驗體所患有之子宮內膜異位性卵巢囊腫中內包有嚢胞液之狀態下，以in vivo方式測定嚢胞液中之鐵濃度。
又，對於鐵濃度測定步驟，被測定之「鐵」係可以自總鐵、血紅素鐵以及游離鐵所組成之群中所選之至少一種。
上述「總鐵」是指存在於嚢胞液中之所有鐵原子。作為用以測定嚢胞液中之總鐵濃度之方法，只要可以測定出總鐵濃度就沒有特別限定。例如，以in vitro方式來測定嚢胞液中之總鐵濃度之方法，可使用眾所周知之ICP(inductively-coupled plasma：電感耦合等離子體)發光分析法(於如後所述之實施例中使用；參考文獻：Analytical Techniques for Clinical Chemistry,Methods and Applications,p281-283 John Wiley & Sons,Inc,2012,ISBN：1118271831,9781118271834)、ICP品質分析法等。
上述所謂「血紅素鐵」，對於血紅素，是指形成有卟啉和錯合物之鐵原子。上述「血紅素」係「甲基血紅素」時，上述「血紅素鐵」，是指作為軸配位基而不鍵合有氧之三價鐵離子(Fe3+)，上述「血紅素」係「氧化血紅素」時，上述「血紅素鐵」，是指作為軸配位基而鍵合有氧之二價鐵離子(Fe2+)。據此，鐵濃度測定步驟中所測定之上述「血紅素鐵濃度」係合計有二價鐵離子(Fe2+)濃度以及三價鐵離子(Fe3+)濃度之數值。
作為用以測定嚢胞液中之血紅素鐵濃度之方法，只要可以測定出血紅素鐵濃度就沒有特別限定。例如，作為以in vitro方式來測定嚢胞液中之血紅素總鐵濃度之方法，可使用眾所周知之Triton-MeOH化驗發色法(於如後所述之實施例中使用；參考文獻：A.V.Pandey,S.K.Joshi,B.L.Tekwani,& V.S.Chauhan,Anal.Biochem.268(1999)P.159.)、高速液體色譜法(參考文獻：J.D.Weinstein & S.I.Beale,J.Biol.Chem.258(1983)P6799.)等。
又，上述「游離鐵」於與生命體內之鐵相關之化學物種內，不是指血紅素鐵之鐵，即，是指不形成有卟啉和錯合物之鐵原子。游離鐵亦稱為自由鐵(Free鐵)。作為用以測定嚢胞液中之游離鐵濃度之方法，只要可以測定出游離鐵濃度就沒有特別限定。例如，作為以in vitro方式來測定嚢胞液中之游離鐵濃度之方法，可使用眾所周知之螯合物發色法(於如後所述之實施例中使用；參考文獻1：鈴木裕子、大槻透、伊藤奈月、佐藤文平、小出和弘、岩渕拓也，細胞46(1)，2014；參考文獻2：齋藤幹彥、堀口大吉、喜納兼勇，分析化學，30，635-639(1981))等。
於被驗體所患有之子宮內膜異位性卵巢囊腫中內包有嚢胞 液之狀態下，以in vivo方式來測定嚢胞液中之鐵濃度時，例如，可藉由眾所周知之近红外分光法、核磁共振分光法(magnetic resonance spectroscopy：MRS)、放射化分析法、螢光X線分析法等加以測定。根據相關方法，可對嚢胞液中之鐵濃度進行非破壞性測定。使用近紅外分光法時，其測定方式沒有特別限定，可以是反射型，亦可是透過型。
(1-2.存在比率測定步驟)
根據本發明之資料取得方法，亦可進而包含用以測定上述子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之甲基血紅素/氧化血紅素之存在比率(如後所述之濃度比率或者敏感度比)之存在比率測定步驟。如後所述之實施例2所示，本發明者們表明：良性子宮內膜異位性卵巢囊腫(良性卵巢囊腫)之嚢胞液中甲基血紅素係主要組成，與此相對，已經癌變之子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中，氧化血紅素係主要組成。因而，基於該全新認知，嚢胞內之鐵濃度中Fe3+居多(Fe3+>Fe2+)時可判斷為非癌，鐵濃度中Fe2+居多(Fe2+>Fe3+)時可判斷為癌。即，嚢胞液中之甲基血紅素/氧化血紅素之濃度比率小於1/1時，可判斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性。
藉由進一步測定子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之甲基血紅素/氧化血紅素之濃度比率，可取得精度較高之資料來作為用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之指標。
嚢胞液中之甲基血紅素濃度以及氧化血紅素濃度如後所述之實施例2所示，可藉由測定電子吸收光譜來加以測定。具體而言，例如，將嚢胞液作為檢測物，對其照射紫外光或者可見光，將此時之透過光(或者，反射光)作為吸亮度來加以觀測。甲基血紅素和氧化血紅素於各自光譜形狀上存在典型性差異，因此可以根據此時之差異來推算出甲基血紅素和氧化血紅素之存在比率(濃度比率)。
再者，取代測定嚢胞液中之甲基血紅素濃度以及氧化血紅素濃度，來測定構成甲基血紅素之三價鐵離子(Fe3+)濃度以及構成氧化血紅素之二價鐵離子(Fe2+)濃度，將所得之測定值分別換算為甲基血紅素濃度以及氧化血紅素濃度，亦可將該換算值作為用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之指標。
再者，本發明中，測定可將甲基血紅素和氧化血紅素分類之波長敏感度(吸亮度(ABS)或者光學密度(O.D))，計算出所得之敏感度之敏感度比，藉此亦可測定出嚢胞液中之甲基血紅素/氧化血紅素之存在比率。例如，如後所述之實施例5所示，將波長580nm設為氧化血紅素之標記波長，將波長620nm設為甲基血紅素之標記波長，測定各自之敏感度，根據所得之敏感度，亦可計算出敏感度比(=O.D620nm/O.D580nm)。而且，其敏感度比超過0.5時，判斷為子宮內膜異位性卵巢囊腫沒有癌變(良性卵巢囊腫)，與此相對，其敏感度比超過0且0.5以下時，可判斷為子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性。
再者，實施例5中，可採用波長620nm/580nm作為甲基血紅素/氧化血紅素之標記波長，但本發明不僅限定於此，可分別適當採用可將甲基血紅素和氧化血紅素分類之波長。例如，甲基血紅素可使用400nm左右、490nm左右、620nm左右之波長作為標記波長，氧化血紅素可使用415nm左右(索雷譜帶)、545nm左右(β譜帶)、570nm左右(α譜帶)作為標記波長。所謂左右，表示大約極大波長±20nm。而且，將嚢胞液作為樣本，測定各自波長之敏感度(吸亮度或者光學密度)，求得其敏感度比，癌群之敏感度比之平均值和非癌群之敏感度比之平均值之間存在明顯差值時，亦可根據癌群之敏感度比之平均值來設定癌和非癌之門限值。具體而言，根據實施例5所實行之方法，亦可設定門限值。
於採用外科處理方式摘除子宮內膜異位性卵巢囊腫之前，藉由實施本發明之資料取得方法，患有子宮內膜異位性卵巢囊腫之患者可於事前判斷是否要接受摘除其子宮內膜異位性卵巢囊腫之外科處理方式。迄今為止，患有子宮內膜異位性卵巢囊腫之患者大多雖然沒有癌變，但考慮到將來子宮內膜異位性卵巢囊腫癌變之可能性，會接受摘除子宮內膜異位性卵巢囊腫之外科處理方式，但如此一來，可減少不必要的手術，其結果是，起到了減輕患者負擔之效果。
再者，本發明之資料取得方法係藉由即時、非束縛、非破壞性測定嚢胞中之鐵濃度，可即時、非束縛、非破壞性取得用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之資料。例如，可使用眾所周知之近紅外分光法、可見分光法等來測定嚢胞液中之總鐵濃度，藉此可即時、非束縛、 非破壞性測定出嚢胞中之鐵濃度。據此，對患有子宮內膜異位性卵巢囊腫之患者，可以門診方式進行定期性過程觀察，因而可起到早期發現子宮內膜異位性卵巢囊腫癌變之效果。
再者，本發明之資料取得方法包含經由醫生進行之判斷步驟時，就成為用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之方法。此時，判斷步驟中，應進行以下(a)~(c)之任意判斷：(a)上述嚢胞液中之總鐵濃度超過0mg/L且63mg/L以下時，判斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性；(b)上述嚢胞液中之血紅素鐵濃度超過0mg/L且63mg/L以下時，判斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性；(c)上述嚢胞液中之游離鐵濃度超過0mg/L且10mg/L以下時，判斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性。
〔2.診斷裝置〕
本發明相關之診斷裝置(以下，亦稱為「本發明之診斷裝置」。)係用以診斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之診斷裝置，其構成為至少具備藉由近紅外分光法來測定上述子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之鐵濃度之鐵濃度測定部。根據本發明之診斷裝置，除鐵濃度測定部以外之其他具體構成並沒有特別限定，亦可進而具備如後所述之判斷部或圖像形成部。
(2-1.鐵濃度測定部)
鐵濃度測定部只要構成為可以測定出嚢胞液中之鐵濃度就沒有特別限定。鐵濃度測定部亦可構成為藉由即時、非束縛性、無痛性且非驗血性測定之方法(例如，眾所周知之近紅外分光法、可見分光法等)來測定嚢胞液中之鐵濃度。例如，作為此類鐵濃度測定部，至少具備用以發送和接收近紅外光之探針，以及根據所得之近紅外光之吸收光譜來計算出嚢胞液中之鐵濃度之資料處理部。上述「探針」亦可至少具備例如，用以發送近紅外光之發光部，以及用以接收自嚢胞液所反射之近紅外光或者透過嚢胞液之近紅外光之收光部。近紅外分光法之測定方式並沒有特別限定，可以是反射型，亦可是透過型。由於可以鄰近方式來設置發光部和收光部，因此鐵濃度測定部較好的是藉由反射型近紅外分光法來測定嚢胞液中之鐵濃 度。再者，作為鐵濃度測定部，具備藉由透過型近紅外分光法來測定嚢胞液中之鐵濃度之部件時，亦可將收光部配置於可接收已經透過嚢胞液之近紅外光之位置上，但由於收光部無法輕易設置於體內，因此鐵濃度測定部較好的是藉由反射型近紅外分光法來測定嚢胞液中之鐵濃度。
鐵濃度測定部係藉由近紅外分光法來測定子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之鐵濃度，因此於被驗體所患有之子宮內膜異位性卵巢囊腫中內包有嚢胞液之狀態下，可以in vivo方式非破壞性測定出嚢胞液中之鐵濃度。
此處，鐵濃度測定部所測定之「鐵」係可以自總鐵、血紅素鐵以及游離鐵所組成之群中所選之至少一種。關於總鐵、血紅素鐵以及游離鐵，如上述「1.資料取得方法」之項中說明所示，此處省略說明。藉由近紅外分光法來測定嚢胞液中之總鐵濃度時，嚢胞液中之總鐵濃度近似於血紅蛋白濃度，因而亦可依據接近於近紅外分光法之血紅蛋白定量法來加以測定。藉由近紅外分光法來測定嚢胞液中之血紅素鐵濃度時，嚢胞液中之血紅蛋白濃度近似於血紅素鐵濃度，因此亦可依據接近於近紅外分光法之血紅蛋白定量法來加以測定。藉由近紅外分光法來測定嚢胞液中之游離鐵濃度時，亦可藉由近紅外波長中賦予具有發色團以及助色團之官能基的鐵選擇性螯合物化合物相關之螯合物定量法加以分光定量。
圖6之(a)係模式化表示本發明之一實施形態之診斷裝置10之鐵濃度測定部之探針1之構成圖。根據本發明之診斷裝置，鐵濃度測定部之探針1較好的是配置於用以插入被驗體陰道內之插入部件2之前端部附近。藉此，可將探針插入至子宮內膜異位性卵巢囊腫近旁，因此可以更高敏感度來測定子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞內之鐵濃度。
作為上述「插入部件」，只要是可將鐵濃度測定部之探針插入被驗體之陰道內，其材質、形狀、大小、構造等均沒有特別限定。例如，可使用陰道超聲波檢查中通常所使用之超聲波診斷裝置之探針之插入部件，作為鐵濃度測定部之探針用之插入部件。
根據本發明之診斷裝置，鐵濃度測定部亦可進而用以測定上述子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之甲基血紅素/氧化血紅素之存在比率(濃度比率或者敏感度比)。如上述「1.資料取得方法」之項所記載，嚢 胞液中之甲基血紅素/氧化血紅素之濃度比率小於1/1時，可判斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性。又，如上述「1.資料取得方法」之項所記載，測定可將甲基血紅素和氧化血紅素分類之波長敏感度(吸亮度(ABS)或者光學密度(O.D))，計算出所得的敏感度之敏感度比，藉此亦可測定出嚢胞液中之甲基血紅素/氧化血紅素之存在比率。
鐵濃度測定部可進而測定出子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之甲基血紅素/氧化血紅素之存在比率，藉此可以更高精度診斷出子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性。
(2-2.判斷部)
本發明之診斷裝置上亦可進而具備判斷部，其根據預先所輸入之臨界值對子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性進行判斷(診斷)。判斷部可進行以下(A)~(C)之任意判斷：(A)嚢胞液中之總鐵濃度超過0mg/L且63mg/L以下時，判斷為子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性；(B)嚢胞液中之血紅素鐵濃度超過0mg/L且63mg/L以下時，判斷為子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性；(C)嚢胞液中之游離鐵濃度超過0mg/L且10mg/L以下時，判斷為子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性。
藉由本發明之診斷裝置上具備判斷部，可自動診斷出子宮內膜異位性卵巢囊腫之致癌可能性，便於做出診斷。
對於判斷部，除上述(A)~(C)之判斷以外，亦可進行以下(D)或(E)之判斷：(D)嚢胞液中之甲基血紅素/氧化血紅素之濃度比率小於1/1時，判斷為子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性。
(E)敏感度比(=甲基血紅素之標記波長之敏感度/氧化血紅素之標記波長之敏感度)基於門限值來判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫是否具有致癌可能性。例如，敏感度比(=O.D620nm/O.D580nm)超過0.5時，判斷為子宮內膜異位性卵巢囊腫不會癌變(良性卵巢囊腫)，其敏感度比超過0且0.5以下時，判斷為子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性。
(2-3.圖像形成部)
本發明之診斷裝置亦可進而具備用以將子宮內膜異位性卵巢囊腫可見化之圖像形成部。藉此，可以圖像方式來確認診斷出癌變之物件之子宮內膜異位性卵巢囊腫之位置，並且可測定出子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之鐵濃度。
又，於確認被驗體是否患有子宮內膜異位性卵巢囊腫(篩查子宮內膜異位性卵巢囊腫患者)，和確認被驗體已經患有子宮內膜異位性卵巢囊腫時，可更有效率地測定出其子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之鐵濃度(判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性)。
作為圖像形成部，只要是可將診斷出癌變之物件之子宮內膜異位性卵巢囊腫可見化之裝置就沒有特別限定，亦可和醫療領域之超聲波診斷中通常所使用之超聲波診斷裝置、X線攝像裝置、CT(computerized tomography)診斷裝置、MRI診斷裝置等具有相同構成。作為圖像形成部，較好的是使用超聲波診斷裝置(=超聲波圖像形成部)。此類超聲波診斷裝置，例如，可以是自體表進行腹部超聲波檢查所使用之超聲波診斷裝置，亦可是陰道超聲波檢查所使用之超聲波診斷裝置。
根據本發明之診斷裝置，圖像形成部之探針較好的是配置於用以插入被驗體之陰道內之插入部件上。藉此，可將探針插入至子宮內膜異位性卵巢囊腫近旁，因此可以更高敏感度將子宮內膜異位性卵巢囊腫可見化。可使用陰道超聲波檢查所使用之超聲波診斷裝置作為此類圖像形成部，可使用陰道超聲波檢查所使用之探針作為圖像形成部之探針。
圖6之(b)以及(c)係模式化表示本發明之其他一實施形態之診斷裝置20以及診斷裝置30之鐵濃度測定部之探針1以及圖像形成部之探針3之構成圖。所謂圖像形成部之探針3和鐵濃度測定部之探針1，例如，可構成為配置於單一插入部件2上形成一體型(圖6之(b))，或者，可分別配置於插入部件2以及2’上(圖6之(c))。圖像形成部之探針和鐵濃度測定部之探針配置於單一插入部件上形成一體型時，圖像形成部之探針和鐵濃度測定部之探針可同時插入陰道內，因此有利於提高裝置之操作性。
作為上述「插入部件」，只要可將圖像形成部之探針插入被驗體之陰道內，其材質、形狀、大小、構造等均沒有特別限定，可使用陰 道超聲波檢查中通常所使用之超聲波診斷裝置之探針之插入部件。
藉由外科處理方式摘除子宮內膜異位性卵巢囊腫前，使用本發明之診斷裝置可診斷出子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性，藉此患有子宮內膜異位性卵巢囊腫之患者可於事前診斷出是否應接受外科處理方式來摘除其子宮內膜異位性卵巢囊腫。藉此，可減少不必要的手術，其結果是，起到了減輕患者負擔之效果。
進而，藉由使用本發明之診斷裝置，可非破壞性測定出嚢胞中之鐵濃度，因此可非破壞性診斷出子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性。藉此，對患有子宮內膜異位性卵巢囊腫之患者，可以門診方式進行定期性過程觀察，因而可起到早期發現子宮內膜異位性卵巢囊腫癌變之效果。
使用本發明之診斷裝置，可實施如上所述之本發明之資料取得方法。
本發明不僅限定於如上所述之各實施形態，可於請求項所示之範圍內進行各種變更，適當組合不同實施形態中分別所公示之技術性方法所得之實施形態，亦包含於本發明之技術性範圍內。
【實施例】
以下，根據實施例來更加具體地說明本發明，但本發明不僅限定於實施例。
[實施例1]
將子宮內膜異位性卵巢囊腫(亦稱為「子宮內膜異位性嚢胞」或者「內膜異位症性嚢胞」。)之嚢胞液作為檢測物，藉由ICP(inductively-coupled plasma：電感耦合等離子體)發光分析法來測定嚢胞液中之總鐵濃度。至於ICP分析裝置，可使用VARIAN公司製、Vista-MPX型分析裝置。
其測定結果示於表1中。
根據測定嚢胞液中之總鐵濃度之結果，子宮內膜異位性卵巢囊腫已經癌變時(卵巢癌發病時；以下稱為「癌群」。)，與子宮內膜異位性卵巢囊腫沒有癌變時(良性卵巢囊腫時；以下稱為「非癌群」。)相比，總鐵濃度明顯較低。
再者，將其結果分為癌群和非癌群，藉由非參數分析(曼-惠特尼之U-檢驗)來檢驗癌群中嚢胞液中之總鐵濃度之平均值，和非癌群中嚢胞液中之總鐵濃度之平均值的差值，結果示於圖1中。其結果表明：癌群中總鐵濃度之平均值(=26.95mg/L)，和非癌群中總鐵濃度之平均值(=326.2mg/L)具有明顯差值(p=0.002)。
根據以上結果，將嚢胞液中之總鐵濃度作為指標，顯然可以判斷出子宮內膜異位性卵巢囊腫之致癌可能性。
[實施例2]
為了明確良性卵巢囊腫之嚢胞液之組成，以及已經癌變之子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液之組成，對電子吸收光譜進行了測定。
將各嚢胞液分注於培養皿中，藉由微盤分析儀(CORONA製、SH-1200)來測定此時之電子吸收光譜。
此時之測定結果示於圖2中。關於測定電子吸收光譜所得之結果，於非癌群之嚢胞液中觀測到408nm、538nm、575nm以及625nm時吸收極大。另一方面，於癌群之嚢胞液中觀測到412nm、543nm以及577nm時 吸收極大。根據該等光譜，可以明確非癌群之嚢胞液中甲基血紅素係主要組成。另一方面，可以明確癌群之嚢胞液中氧化血紅素係主要組成。
[實施例3]
根據實施例2之結果，可推測出子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液之主要組成係血紅素源性鐵(血紅素鐵)。因此，定量測定子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中所含之血紅素鐵量，可明確嚢胞液中更詳細之組成。
與實施例1一樣，將非癌群之嚢胞液作為檢測物，藉由Triton-MeOH化驗發色法將血紅素鐵量進行定量。定量套組可使用Metallo化驗LS血红素化驗套組(Metallogenics公司製)，藉由CORONA製SH-1200型微盤分析儀來測定電子吸收光譜。
其測定結果示於表2中。
又，與實施例1一樣，藉由非參數分析(曼-惠特尼之U-檢 驗)來檢驗癌群中嚢胞液中之血紅素鐵濃度之平均值，和非癌群中嚢胞液中之血紅素鐵濃度之平均值的差值，其結果示於圖3中。
根據圖3所示之結果，可明確非癌群之嚢胞液中之總鐵濃度和血紅素鐵濃度幾乎一致。因此，可判明子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液之主要組成係源於血液之血紅素鐵。再者，各群中血紅素鐵濃度之平均值(癌群43.63mg/L、非癌群342.19mg/L)之間被發現存在有明顯差值(p=0.013)。據此，與實施例1之結果一樣，將嚢胞液中之血紅素鐵濃度作為指標，可明確判斷出子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性。
根據實施例1和實施例3之結果，癌群之嚢胞液中之總鐵濃度或者血紅素鐵濃度之最高值係62.3mg/L(表2之病例L)，非癌群之嚢胞液中之總鐵濃度或者血紅素鐵濃度之最低值係65.3mg/L(表1之病例H 1)。因而，發明者們判斷如下：嚢胞液中之總鐵濃度或者血紅素鐵濃度係63mg/L以上時，可判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫不具有致癌可能性(具有良性卵巢囊腫之可能性)，與此相對，嚢胞液中之血紅素鐵濃度超過0mg/L且63mg/L以下時，可判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性。
又，子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之總鐵濃度和血紅素鐵濃度一致，因此取代測定嚢胞液中之血紅素鐵濃度來測定血紅素濃度，將所得之測定值換算為鐵濃度，亦可將該換算值作為用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之指標。
[實施例4]
根據實施例3，可以明確子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液之主要組成係血紅素鐵，但作為與生命體內之鐵相關之化學物種，作為非血紅素鐵還存在游離鐵(Free鐵)。但是，迄今為止，嚢胞液中所含之鐵之化學物種尚不明晰。因此，以定量方式來測定嚢胞液中之游離鐵量。
與實施例1一樣，將子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液作為檢測物，藉由螯合物發色法來對游離鐵濃度進行定量。定量套組可使用Metallo化驗鐵測定LS(Metallogenics公司製)，藉由CORONA製SH-1200型微盤分析儀來測定電子吸收光譜。
其測定結果示於表3中。
又，與實施例1一樣，藉由非參數分析(曼-惠特尼之U-檢驗)來檢驗癌群中嚢胞液中之游離鐵濃度之平均值，和非癌群中嚢胞液中之游離鐵濃度之平均值的差值，其結果示於圖4中。
根據圖4所示之結果，讓人意外的是可以明確子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之游離鐵濃度僅為總鐵濃度之20%以下。先前，推測認為嚢胞液中所含之鐵之化學物種幾乎都是游離鐵，但根據本實施例已經明確，嚢胞液中所含之鐵之化學物種之主要組成係血紅素鐵，且游離鐵含量極少。
再者，可認定各群中游離鐵濃度之平均值(癌群4.9mg/L、非癌群24.6mg/L)之間存在明顯差值(p=0.002)。據此，將嚢胞液中之游離鐵濃度作為指標，可明確判斷出子宮內膜異位性卵巢囊腫之致癌可能性。
癌群之嚢胞液中之游離鐵濃度之最高值係7.1mg/L(表3之病例N)，非癌群之嚢胞液中之游離鐵濃度之最低值係11.0mg/L(表3之病例F)。因此，發明者們判斷如下：嚢胞液中之游離鐵濃度係10mg/L以上時，可判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫不具有致癌可能性(具有良性卵巢囊腫之可能性)，相對於此，嚢胞液中之游離鐵濃度超過0mg/L且10mg/L以下時， 可判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性。
[實施例5]
根據實施例2之結果，發明者們構想認為：根據嚢胞中之氧化血紅素量和甲基血紅素量之存在比例即可判斷癌變可能性。
為了驗證該構想，對於表4中所示病例中嚢胞液之氧化血紅素量和甲基血紅素量，將580nm以及620nm波長分別設為氧化血紅素之標記波長以及甲基血紅素之標記波長，藉由微盤分析儀(CORONA製、SH-1200)來測定該等敏感度，根據所得之敏感度，計算出敏感度比(=O.D620nm/O.D580nm)。其結果示於表4中。
【表4】
其次，藉由非參數分析(曼-惠特尼之U-檢驗)來檢驗癌群中敏感度比之平均值，和非癌群中敏感度比之平均值的差值。其結果示於圖5中。
其結果認定，各群中氧化血紅素之標記波長和甲基血紅素之標記波長之敏感度比之平均值之間存在明顯差值(p<0.001)。據此，將嚢胞液中之氧化血紅素和甲基血紅素之敏感度比作為指標，可明確判斷出子宮內膜異位性卵巢囊腫之致癌可能性。即，最簡便的是藉由分光學性測定儀器(吸光亮度計、密度計、反射光譜觀測裝置等)來測定歸類於嚢胞液之甲基血紅素之標記波長即620nm左右之波長之敏感度(或者吸亮度)，歸類於氧化血紅素之標記波長即580nm左右之波長之敏感度(吸亮度)，計算出其敏感度比(=O.D620nm/O.D580nm)，可明確判斷其敏感度比超過0.5時子宮內膜異位性卵巢囊腫沒有癌變(良性卵巢囊腫)，其敏感度比超過0且0.5以下時，子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性。
<匯總>
根據以上實施例，藉由測定子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中所含之各鐵之化學物種中至少一種(總鐵、血紅素鐵、或者游離鐵)之濃度，將所得之鐵濃度作為指標，可明確判斷出子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性。即，嚢胞液中之總鐵濃度以及血紅素鐵濃度超過0mg/L且63mg/L以下時，或者嚢胞液中之游離鐵濃度超過0mg/L且10mg/L以下時，可判斷出子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性，嚢胞液中之總鐵濃度以及血紅 素鐵濃度係63mg/L以上時，或者嚢胞液中之游離鐵濃度係10mg/L以上時，可判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫不具有癌變(良性卵巢囊腫)可能性，這些均得以證實。
【產業上之可利用性】
如上所述，根據本發明之資料取得方法，可取得用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之資料。藉此，基於根據本發明之資料取得方法所取得之資料，可判斷出子宮內膜異位性卵巢囊腫之致癌可能性。又，根據本發明之診斷裝置，可診斷出子宮內膜異位性卵巢囊腫之致癌可能性。因此，本發明之資料取得方法以及本發明之診斷裝置於實地臨床上具有極高利用價值。
因此，本發明可適用於例如診斷或醫療相關之產業。

Claims (9)

  1. 一種用以判斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之資料取得方法，其特徵在於：包含用以測定上述子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之鐵濃度之鐵濃度測定步驟：此處，上述判斷係以下(a)~(c)中任意一項：(a)上述嚢胞液中之總鐵濃度超過0mg/L且63mg/L以下時，判斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性；(b)上述嚢胞液中之血紅素鐵濃度超過0mg/L且63mg/L以下時，判斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性；(c)上述嚢胞液中之游離鐵濃度超過0mg/L且10mg/L以下時，判斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之資料取得方法，其中進而包含用以測定上述子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之甲基血紅素/氧化血紅素之存在比率之存在比率測定步驟。
  3. 一種用以診斷子宮內膜異位性卵巢囊腫致癌可能性之診斷裝置，其特徵在於：至少具備用以測定上述子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之鐵濃度之鐵濃度測定部。
  4. 根據申請專利範圍第3項所述之診斷裝置，其中上述鐵濃度測定部之探針配置於用以插入被驗體之陰道內之插入部件上。
  5. 根據申請專利範圍第3或4項所述之診斷裝置，其中進而具備判斷部，上述判斷部應進行以下(A)~(C)之任意判斷：(A)上述嚢胞液中之總鐵濃度超過0mg/L且63mg/L以下時，判斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性；(B)上述嚢胞液中之血紅素鐵濃度超過0mg/L且63mg/L以下時，判斷為 上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性；(C)上述嚢胞液中之游離鐵濃度超過0mg/L且10mg/L以下時，判斷為上述子宮內膜異位性卵巢囊腫具有致癌可能性。
  6. 根據申請專利範圍第3至5項中任一項所述之診斷裝置，其中上述鐵濃度測定部進而用以測定上述子宮內膜異位性卵巢囊腫之嚢胞液中之甲基血紅素/氧化血紅素之存在比率。
  7. 根據申請專利範圍第3至6項中任一項所述之診斷裝置，其中進而具備用以將上述子宮內膜異位性卵巢囊腫可見化之圖像形成部。
  8. 根據申請專利範圍第7項所述之診斷裝置，其中上述圖像形成部之探針配置於用以插入被驗體之陰道內之插入部件上。
  9. 根據申請專利範圍第7或8項所述之診斷裝置，其中上述圖像形成部為超聲波圖像形成部。
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