TW201536334A - 包含精油組合物的抗微生物組成物 - Google Patents

Abstract

本發明提供具有抗菌功能的精油組合物，包含甜沒藥醇與一種或多種選自檸檬醛、香旱芹酚、牛至提取物和迷迭香成分的精油，或包含香旱芹酚與一種或多種選甜沒藥醇、百里酚和迷迭香與組成物例如，其包含這些組合及其用途的口腔保健組合物。

Description

包含精油組合物的抗微生物組成物

精油是從植物的葉、莖部、花或嫩枝所獲取的揮發油，通常會帶有植物的香味或味道。許多精油目前已知有抗微生物活性。

舉例來說，甜沒藥醇(bisabolol)，或更正式的名稱α-(-)-甜沒藥醇(左旋環烯庚烯醇)，為一種天然的單環倍半萜烯醇。其為無色的黏稠油狀物，且是德國甘菊(洋甘菊)和myoporum crassifolium精油的主要成分。其幾乎不溶於水與甘油中，但能溶於乙醇。其光學異構物α-(+)-甜沒藥醇也可在自然界中被找到，但相當稀少。合成的甜沒藥醇("syn bisabolol")通常為兩種α-(+-)-甜沒藥醇的外消旋混合物。

另一個例子是香旱芹酚(carvacrol)，或香旱芹酚(cymophenol)，C₆H₃CH₃(OH)(C₃H₇)，其為一種單萜酚。其有牛至(oregano)的特殊氣味。牛至精油、百里香精油、胡椒草精油與野生拂手柑精油皆存在著香旱芹酚。香旱芹酚在百里香亞種精油中含有5%至75%，而在香薄荷屬植物(香薄荷)亞種含有1%和45%之間的含量。馬鬱蘭(馬鬱蘭)和克里特島的白蘚屬植物中含有豐富的香旱芹酚，分別為50%與60至80%。

精油的抗微生物活性測試中，由測定MIC(最小抑制濃度)中發現與已知的抗微生物劑，如三氯沙和氯化十六烷基吡啶相較下仍較低。在許多情況下，這些化合物要達到抑制或殺死微生物的高水平時，在調配物、氣味、味道、成本和/或功效上皆有其困難的地方。

因此，為使精油包含具有抗微生物的特性，有需要改進調配物的需求。

雖然個別精油對於抑制微生物生長有所限制，然而許多組合物的系統性分析中，顯示當某些精油與第二種特定的精油組合後可大大的提高其活性。因此，在低濃度的個別精油中，可藉由結合另一種精油達到增強的活性。

因此本發明提供具有抗微生物(特別是抗菌活性)的精油組合物，例如，甜沒藥醇與一種或多種選自檸檬醛、香旱芹酚、牛至萃取物和迷迭香的精油、或香旱芹酚與一種或多種選自甜沒藥醇、百里酚和迷迭香的精油。在一個實施例中，該組合物存在於口腔保健調配物。在另一個實施例中，本發明提供殺死細菌或治療因口腔細菌感染所引起之疾病或症狀(例如牙齦炎)的方法，包含將有效量的精油組合物接觸受感染的區域。

本發明進一步的可明顯應用範圍，將在下文提供詳盡的描述。但應當理解的是，以下詳細描述和具體例子。僅僅只指出本發明中的較佳範例，其目的僅傾向於說明而非限制本發明的範圍。

發明之詳細說明

以下最佳範例的描述上，在本質上僅是示範性的例子，絕非打算限制本發明的用途或用途。

在第一實施例中，本發明提供一種抗菌組合物(組合物1)，其包含甜沒藥醇與一種或多種選自檸檬醛、香旱芹酚、牛至提取物和迷迭香的精油，或包含香旱芹酚和一種或多種選自甜沒藥醇、百里酚和迷迭香的精油。例如，本發明提供：

1.1組合物1，其包含合成的外消旋甜沒藥醇與一種或多種選自檸檬醛、香旱芹酚、牛至提取物和迷迭香的精油。

1.2組成物1或1.1，其中當存在下列每一種成分時，存在少於下列水平的量，例如：少於或等於下列組成水平的1/2。例如：其各成分的含量由僅有下列水平的10~50%

1.3組成物1或1.1，其中個別精油的含量存在於小於對應於其個別的最小抑菌濃度的一半。例如，對抗口腔細菌，如粘性放線菌(A.viscosus)。

1.4組合物1、1.1或1.2，其包含選自下列的組合物：

a)20-50ppm的甜沒藥醇和40-100ppm的檸檬醛

b)50-100ppm的甜沒藥醇和30-50ppm的香旱芹酚

c)50-100ppm的甜沒藥醇和250-300ppm的牛至

d)50-100ppm的甜沒藥醇和2500-3500ppm的迷迭香

e)30-50ppm的香旱芹酚和400-500ppm的百里酚

f)30-50ppm的香旱芹酚和2500-3500ppm的迷迭香

本發明進一步提供一種抗菌組成物，其在載體介質中包含組合物1及下列等等。

本發明進一步提供一種口腔保健組成物，其包含任何的組合物1、以及下列等等在口腔可接受的載體。例如，以潔牙劑或漱口水的形式。

本發明還提供具殺死或控制細菌的方法，包括將任意的組合物1以及下列等等與細菌接觸。

本發明更進一步提供治療或控制口腔內有害細菌的方法，例如，治療或控制牙齦炎，包括給予有效量的組合物1及以其它組成。例如，口腔保健組成物，於口腔可接受的載體內包含任何的組合物1，例如以潔牙劑或漱口水的形式。

本發明進一步提供了一種抗菌組合物(組合物1)，其包括甜沒藥醇與一種或多種選自檸檬醛、香旱芹酚、牛至提取物和迷迭香的精油，或含有香旱芹酚和一種或多種選自甜沒藥醇、百里酚和迷迭香的精油，以製備殺死或抑制細菌的生長的組成物，例如，治療或控制口腔中的有害細菌，例如，治療或控制牙齦炎。

在整篇專利中，區間範圍用來簡略描述每一個值，而該值存在於該範圍內。範圍內的任一值皆可被選定做為該範圍的終點。此外，本文所引用的參考文獻皆通過全文引用的方式併入本文。在此 公開內容中的定義與所引用的參考文獻有其衝突時，以本公開內容為主。

在本發明的另一個實施例中，一種或多種選擇性的添加劑被加入口腔保健組成物中時，包括下列所述之添加物，但不限於下面所描述的成分。

研磨劑

若有需求的話，可將研磨劑加入潔牙調配物中。任何合適的口腔保健研磨劑和拋光劑皆可被使用。這些研磨劑，例如二氧化矽，煅燒氧化鋁，碳酸氫鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣和焦磷酸鈣，所使用的鹼性牙膏組合物皆被包含在本發明的範例中。一個實際的範例中研磨劑包括二氧化矽研磨料，但不被限制於以下的組成物。例如：沉澱的二氧化矽、偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、脫水磷酸二鈣、矽酸鋁、煅燒氧化鋁、皂土或其它矽質材料與微小顆粒狀熱固性樹酯，例如如三聚氰胺、酚醛樹脂、和尿素甲醛樹酯與交聯的聚環氧化物和聚酯類化合物。

利用研磨劑來獲得用於外觀上澄清的潔齒劑組成物，例如膠體二氧化矽，這些出售商品由Huber公司所獲得之Zeodent 115或鹼金屬矽鋁酸鹽複合物所組成的(即，包含氧化鋁與其基質結合的二氧化矽)。其可獲得折射率接近於膠凝劑-液體(包含水和/或潤濕劑)的潔齒劑組成物中的折射率。

抗菌劑

任選的添加劑包含額外的抗微生物劑(如，抗菌劑)。任何口腔上可接受的抗微生物劑皆可被使用，包括三氯沙(5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)苯酚)、8-羥基喹啉與其鹽類、鋅和亞錫離子源， 例如檸檬酸鋅、硫酸鋅、甘胺酸鋅、檸檬酸鈉鋅、焦磷酸亞錫。銅(II)化合物、如銅(II)氯化物、氟化物、硫酸鹽和氫氧化物。鄰苯二甲酸和其鹽類，如一鉀鎂鄰苯二甲酸酯，血根鹼。四級氨化合物，如烷基吡啶氯(如，氯化十六烷基吡啶(CPC)與鋅和/或酶的組合，十四烷基氯化吡啶，和N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶)。雙胍類例如(Bisguanides)，氯己定二葡糖酸鹽、海克替啶(hexetidine)、奧替尼啶(octenidine)、阿來西定(alexidine)；鹵化雙酚化合物例如2,2’雙亞甲基-(4-氯-6-溴苯酚)；羥基氯苯胺；水楊醯苯胺(salicylanilide)、溴化多米芬(domiphen bromide)；碘；磺醯胺；二雙胍類；酚醛樹脂；N-六氫吡啶基衍生物，例如地莫匹醇(delmopinol)和辛哌醇(octapinol)；木蘭萃取物；葡萄籽萃取物；麝香草酚；丁香酚；薄荷腦；香葉醇；香旱芹酚；檸檬醛；桉油醇；兒茶酚，4-烯丙基兒茶酚；己基間苯二酚；水楊酸甲酯；抗生素類例如安滅菌(augmentin)、安莫西林(amoxicillin)、四環黴素、去氧羥四環素、米諾四環素、甲硝唑、新黴素、康黴素(kanamycin)和克林達黴素(clindamycin)及其混合物。在美國專利5776435號，Gaffdar等人於1998年七月七號所公告內容中，提供有用抗菌劑的進一步列表說明。在一些實施例中，抗微生物劑的存在量約0.001到約1%的重量百分濃度。在一些實施例中，該抗微生物劑為氯化十六烷基吡啶。在一些實施例中，氯化十六烷基吡啶的存在量約0.001到約1%的重量百分濃度。在其他實施例中，氯化十六烷基吡啶的存在量約0.05%的重量百分濃度。

抗氧化劑

抗氧化劑是另一種可供選擇的添加劑。任何口腔上可接受的抗氧化劑皆可以被使用，包含丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁 基化羥基甲苯(BHT)、維生素A、類胡蘿蔔素、維生素E、類黃酮、多酚、抗壞血酸、草藥抗氧化劑、葉綠素、褪黑激素以及其混合物。

抗牙菌斑劑

選擇性地，可包含一種抗牙斑(如分解牙斑菌)劑。任何口腔上可接受的抗牙斑劑皆可以被使用，其包含但不限於亞錫、銅、鎂和鍶鹽、二甲聚矽氧烷共聚醇如十六烷基二甲基矽氧烷共聚醇、木瓜蛋白酶、葡萄糖澱粉酵素、葡萄糖氧化酶、脲、乳酸鈣、甘油磷酸鈣、聚丙烯酸鍶及其混合物。

口氣清新劑

選擇性地，可提供口氣清新劑。任何口腔上可接受的口氣清新劑皆可以被使用，包含但不限於鋅鹽如葡萄糖酸鋅、檸檬酸鋅和氯化鋅、α-紫羅蘭酮(α-ionone)以及其混合物。一種或多種口氣清新劑是選擇性地以一個口氣清新有效總量存在。

脫敏劑

可選的脫敏劑包括檸檬酸鉀、氯化鉀、酒石酸鉀、碳酸氫鉀、草酸鉀、硝酸鉀、鍶鹽及其混合物。

氟離子源

一些在實施例中所提供的組成物，其中至少一個或多個組成分中為氟離子源，其選自於：氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、氟化胺、氟化銨及其兩種或更多種的組合物。

除非另有說明，否則在本說明書中的此處和別處所有百分比應理解為重量百分比。其提供之量，是以材料的活性重量為基準。

亞錫離子源

選擇性地，可包括亞錫離子源，例如，作為牙周活性劑、防齲劑或牙齒脫敏劑。任何口腔可接受的亞錫離子源皆可以被使用，包括氟化亞錫、其它的亞錫鹵化物例如氯化亞錫二水合物、有機亞錫羧酸鹽例如辛酸亞甲酸鹽、乙酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽和檸檬酸鹽、乙烯十七烷咪亞錫(stannous ethylene glyoxide)及其類似物。

牙垢控制劑

選擇性地，該組合物可包括牙垢控制劑(防牙垢)。文中所使用的牙垢控制劑包括磷酸鹽和多磷酸鹽(例如焦磷酸鹽)，聚胺基丙烷磺酸(AMPS)，聚烯烴基磺酸鹽，聚烯烴磷酸鹽，二膦酸鹽，如氮雜環烷-2,2-二磷酸鹽(例如，氮雜環庚烷-2,2-雙膦酸)，N-甲基氮雜環戊烷-2,3-二磷酸，乙烷-1-羥基-1,1-雙膦酸(EHDP)，乙烷-1-胺基-1,1-二膦酸，膦酰基烷烴羧酸及任何它們的鹽劑，例如其鹼金屬和銨鹽。用的無機磷酸鹽和多磷酸鹽的鹽包括一元，二元和三元磷酸鈉，三聚磷酸鈉，四聚磷酸。單-、雙-、三-及四鈉焦磷酸鹽類，三偏磷酸鈉，六偏磷酸鈉和其混合物。其中鈉可隨意地被氫或銨取代。其他有用的抗牙垢劑包括聚羧酸鹽聚合物和聚乙烯甲基醚/馬來酸酐(PVME/MA)共聚物。例如由韋恩，新澤西州的ISP所獲得的Gantrez^TM品牌。在一些實施例中，磷酸鹽的存在量約為0.01至約10%重量百分濃度。在一些實施例中，磷酸鹽的存在量約為1%的重量百分濃度。

美白劑

任選地，該組成物可包含美白劑。美白劑材料，可在施加的牙齒表面上有效地實現美白的效果。例如，過氧化氫和過氧化 脲，高清潔性的二氧化矽、化學防腐劑、矽氧烷聚合物與葉綠素化合物可加入本發明的組成物中。在各種實施例中，本發明的組成物包含過氧化物漂白劑，其包括過氧化氫化合物。過氧化物是一種二價氧-氧基團的氧化物。過氧化物化合物包括過氧化物和氫過氧化物，如過氧化氫，鹼金屬和鹼土金屬，有機過氧化合物，過氧酸，其藥學上可接受的鹽，及其混合物的過氧化物。鹼金屬和鹼土金屬的過氧化物包括過氧化鋰、過氧化鉀、過氧化鈉、過氧化鎂、過氧化鈣、過氧化鋇以及其混合物。有機過氧化合物包括過氧化脲(也稱為尿素過氧化氫)、甘油基過氧化氫、烷基氫過氧化物、二烷基過氧化物、烷基過氧酸、過氧酯、二醯基過氧化物、過氧化苯甲醯，和單過氧鄰苯二甲酸及其混合物。過氧酸及其鹽，其包含有機過氧酸，例如烷基過氧酸，和單過氧鄰苯二甲酸及其混合物，以及無機過氧酸鹽，如過硫酸鹽、過硫酸鹽、過碳酸鹽、過磷酸鹽，鹼金屬和鹼土金屬如過硼酸鹽和矽酸鹽鋰、鉀、鈉、鎂、鈣和鋇及其混合物。在各種實施例中，該過氧化物化合物包括過氧化氫、尿素、過碳酸鈉及其混合物。在一些實施例中，該過氧化物化合物包括過氧化氫。在一些實施例中，一種非過氧化物增白劑可以被使用。那些可用於本發明的美白劑包括非過氧化合物，如二氧化氯，亞氯酸鹽和次氯酸鹽。氯酸鹽和次氯酸鹽包括鹼金屬和鹼土金屬如鋰，鉀，鈉，鎂，鈣和鋇。非氧化物增白劑還包括著色劑，如二氧化鈦和羥基磷灰石。一個或一個以上的美白劑是選擇性的存在於牙齒美白的有效總量中。在一些實施例中，美白劑是由水性載體中所分離出的。在一些實施例中，被包覆的美白劑，可由水性載體中所分離出的。

鋅鹽

任選地，包含鋅鹽的組成物其包括如下但不限於鋅乙酸鋅、硼酸鋅、丁酸、碳酸鋅、檸檬酸鋅、甲酸鋅、葡萄糖酸鋅、鋅甘油酸、羥基乙酸鋅、乳酸鋅、氧化鋅、鋅磷酸鹽、吡啶羧酸鋅、鋅酸酯、鋅、水楊酸鋅、矽酸鋅、硬脂酸鋅、酒石酸鋅、十一碳烯酸鋅及其混合物。

其他添加劑

如需要的話，任何其他添加劑可被包含於潔齒劑組成物，例如製造、穩定性、美觀性、治療效果、對消費者的吸引力等等原因。示範性的添加劑包括其它傳統牙膏添加劑、粘度調節劑、稀釋劑、調節劑形式的唾液刺激劑、脫敏劑、增白劑、酶、pH調節劑、口感劑、甜味劑、著色劑、遮光劑和口氣清新劑。包含示範性的添加劑，但並不限於這些列舉在國際化妝品成分詞典和第14版(2012)手冊，並在此通過引用後併入本文內。

本發明中的實施例在下列範例中有更進一步的描述。該範例僅僅是說明性質的，故不以任何方式來限制本發明內的描述與要求。

實例1：決定個別精油的MIC

最低抑菌濃度(MIC)如下評估：

在96孔的微量盤內的每個孔洞內注入100微升的TSB培養基(大豆分解蛋白質乾酪素)以(重量比體積的基礎上)。活性物的儲存液製備成所需的百分比(重量比體積的基礎上)。不同的儲存溶液(>1%)是 被用來達到活性物最終的最小抑制濃度。陽性對照組(三氯沙)被製備微0.1%的儲存液。利用無菌的TSB以1比10來稀釋活性物質。將100微升的原液加入第一列內的活性組與對照組中。由第一列內轉移100微升的原液進入下一列中並混合。通過此培養皿，重複這一連串的2倍稀釋。最後的100微升被丟棄。準備光密度值為0.2-0.3之基因片段為ATCC431476的黏放線菌活性物在37度C的TSB中放置過夜。於每個孔中加入100微升來調整細菌培養物。培養此生長皿於37度C下24小時。藉由測量在波長610奈米的光密度值來決定生長的情況。此數據被傳送到一個excel表格內來比較其光密度值。在光密度上，比最低濃度有著較大增加量時的位置被視為最小抑制濃度值(MIC)。重複使用較高或較低濃度的生物原液來獲得此MIC值。藉由連續稀釋的方法可得到最接近的微生物被抑制值(MIC)

實例2：測定精油組成物的活性

結合上述的活性物的最低抑制濃度(MIC)以下列的方式來評估；在96孔的微量盤內利用8通道的多爪式微量吸管於每個孔內加入100μl的生長培養液。在適當的溶劑中製備適當的活性測試原液。最小抑制濃度被選擇為起始點。在生長液中，稀釋每個活性的、陽性的與溶劑的對照組。(1毫升的活性生物加上9毫升的TSB)。也利用TSB為(1毫升的活性物”1”加上1毫升的活性物”2”加上8毫升的TSB)稀釋每個活性溶液，並得到一個結合的活性溶液。將100μl的乙醇稀釋液(1：9)加在生長培養液中(1A和1B)並置於第一列中的各孔洞內。活性物1稀釋在生長培養基中(1C和1D)。活性物2稀釋在生長培養基中(1E和1F)，將結合的活性物質稀釋在培養液(1G和1H)。第一列中的每個孔洞中已經有200μl的溶液。利用8通道的多爪式微量吸管，混合孔洞內200μl的溶液，並將其中100μl移入下一列中。再混合第二列孔洞內200μl的溶液，並將其中100μl移入下一列中。此過程於12列中皆重複一遍，之後於每個孔洞中的100μl的溶液應被丟棄。這使我們能得到在每一個孔洞中具有梯度的活性，透過從培養盤左側第一個孔洞起，自最低抑菌濃度連續2倍稀釋。取出隔夜的細菌生長培養物並利用格蘭氏染色法檢查其純度。若此培養物單單是為了下一步驟而準備的。由分光光度計於波長為610nm下，測量隔夜之培養物的光密度。使用合適的生長培樣液(TSB為黏放線菌的培養液)來稀釋過夜的培養物，將在波長610奈米下，光密度為 0.2的培養液加入每個孔洞中。平板上的每個孔洞中皆有200μl的總體積。於37度下，將平板培養在微量盤中，數值為12-16時為好氧菌。生長情況是透過讀數器測量微量盤中每個孔洞中的濁度來決定。將數值表列於excel電子表格內並觀察稀釋後的OD值是否有改變。在更高的濃度下仍不生長，則可被視為抑制濃度。如果組合物的活性表現在抑制濃度上時，其低於獨自的MIC值。此組合物的活性MIC值，即可被視作為抗微生物(抗菌)的行為。

精油的組合物列於下列表2(合成的(Syn)甜沒藥醇=合成的(Synthetic)甜沒藥醇)。

從表2中精油組合物與各精油個別使用時可達到相同效果的濃度。這些數值揭示於下表3。

如可以從上面的數據可以看出，在本發明中組成物中的精油量可被大幅的減少。

這些結果說明，特定的精油組合物由於協同作用與互補的關係，其反映在抗微生物的MIC值。

針對本文所敘述之實施例中，並不脫離本發明的實質精神，故此領域之技術人員將會理解其中有著許多的變化和改進。其意圖是在所附加的權利要求的範圍內包含所有的變化。

Claims (9)

1. 一種精油的抗菌組合物，其包含(i)甜沒藥醇(bisabolol)與一種或多種選自檸檬醛、香旱芹酚(carvacrol)、牛至(oregano)萃取物和迷迭香(rosemary)的精油，或(ii)香旱芹酚與一種或多種選自甜沒藥醇、百里酚(thymol)和迷迭香的精油。
2. 根據請求項1的抗菌組合物，含有合成的外消旋甜沒藥醇與一種或多種選自檸檬醛、香旱芹酚、牛至萃取物和迷迭香的精油。
3. 根據請求項1或2的抗菌組合物，其中當存在每個下列成分時，以下水平之10至50%的量存在：
4. 根據前述請求項中任一項的抗菌組合物，其中於組成物中每個各別精油係以小於對應於其最小抑菌濃度之一半量存在。
5. 根據前述請求項中任一項的抗菌組合物，包含選自下列的組合物：a)甜沒藥醇20-50ppm和檸檬醛40-100ppm；b)甜沒藥醇50-100ppm和香旱芹酚30-50ppm；c)甜沒藥醇50-100ppm和牛至250-300ppm；d)甜沒藥醇50-100ppm和迷迭香2500-3500ppm； e)香旱芹酚30-50ppm和檸檬醛400-500ppm；f)香旱芹酚30-50ppm和迷迭香2500-3500ppm。
6. 一種抗菌組成物，包含在載體介質中前述請求項中任一項的抗菌組合物。
7. 一種口腔保健組成物，包含在口腔可接受的載體中之前述請求項中任一項的抗菌組合物。
8. 一種根據請求項1-15中任一項之抗細菌組合物的用途，係用於製備用於殺死或控制細菌的口腔保健產品。
9. 一種有效量之根據請求項5之口腔保健組成物的用途，係用於製備治療或控制口腔中有害細菌的口腔保健產品。