TW201534622A - 抗acth抗體及其用途 - Google Patents

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Leon Garcia-Martinez
Benjamin H Dutzar
Daniel S Allison
Katie Olson Anderson
Ethan Wayne Ojala
Pei Fan
Charlie Karasek
Jenny Mulligan
Michelle Scalley-Kim
Erica Stewart
Jeffrey T L Smith
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Abstract

本發明係有關對ACTH具有結合特異性之抗體及其片段。本發明之另一實施例係關於本文所述之包含本文所述之VH、VL及/或CDR多肽之序列的其抗體結合片段以及編碼其之聚核苷酸。本發明亦涵蓋抗ACTH抗體及其結合片段結合於一或多種功能性或可偵測部分之結合物。本發明進一步涵蓋製備該等抗ACTH抗體及其結合片段之方法。本發明之實施例亦係關於抗ACTH抗體及其結合片段診斷、評估、預防及治療與ACTH相關之疾病及病症的用途，該等疾病及病症諸如庫欣氏病、庫欣氏症候群、帕金森氏病、肥胖症、糖尿病、睡眠障礙、抑鬱症、焦慮病症、癌症、肌肉萎縮、高血壓、高胰島素血症、認知功能障礙、阿茲海默氏病、乳溢、應激相關病狀、心臟病狀、代謝症候群、高醛固酮症、康氏症候群及家族性高醛固酮症。

Description

抗ACTH抗體及其用途 【相關申請案之交互參照】
本申請案主張2014年12月19日申請之美國臨時申請案第62/094,763號(代理檔案第43257.5403號)、2014年3月6日申請之美國臨時申請案第61/948,922號(代理檔案第43257.5401號)、2014年3月6申請之美國臨時申請案第61/948,920號(代理檔案第43257.5400號)、2014年2月20日申請之美國臨時申請案第61/942,416號(代理檔案第43257.5401號)及2014年2月20申請之美國臨時申請案第61/942,280號(代理檔案第43257.5400號)的權益，該等申請案各自題為「抗ACTH抗體及其用途」，其各自據此以全文引用的方式併入本文中。
【序列揭露內容】
本申請案含有已經由EFS網以ASCII格式提交且據此以全文引用的方式併入本文中的序列表。2015年2月17日創建之ASCII複本命名為「43257o5413.txt」，且大小為541,162位元組。
本發明係關於特異性結合人類促腎上腺皮質激素(下文稱為「ACTH」)之新穎抗體及抗體片段，較佳為嵌合、人類化或人類抗體及其片段；以及含有此等抗ACTH抗體及抗ACTH抗體片段之組合物。較佳地，此等抗ACTH抗體或抗體片段(i)將不實質上與由ACTH之13個N末端胺基酸殘基(ACTH1-13)及/或α-MSH，及/或(ii)ACTH之22個C末端胺基酸殘基(ACTH18-39)(促皮質激素樣中間肽或CLIP)組成之多肽相互作用(結合)。此外，本發明係關於編碼該等抗ACTH抗體及抗ACTH抗體片段之核酸。此外，本發明係關於該等核酸在所要宿主細胞中表現該等抗體及抗體片段之用途。此外，本發明係關於針對任何此等抗體產生之抗特應抗體。
本發明進一步係關於特異性結合ACTH之拮抗一或多種 ACTH相關活性之抗ACTH抗體及抗體片段(較佳為嵌合、人類化或人類抗體及抗體片段)治療或防治疾病的治療及診斷用途，其中遏制ACTH相關活性及/或降低類固醇(例如皮質醇、皮質酮及/或醛固酮)含量在治療上或在防治上為合乎需要的，該等疾病包括庫欣氏病(Cushing’s disease)、庫欣氏症候群、高醛固酮症(包括原發性高醛固酮症(諸如康氏症候群(Conn’s syndrome))、繼發性高醛固酮症及家族性高醛固酮症)、睡眠呼吸暫停、腎上腺增生(諸如先天性腎上腺增生)、肥胖症、糖尿病、焦慮病症、認知功能障礙、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及本文揭露之其他病狀。較佳地，此等抗體或抗體片段將不實質上與由ACTH之13個N末端胺基酸殘基(ACTH1-13)及/或α-MSH，或(ii)ACTH之22個C末端胺基酸殘基(ACTH18-39)(CLIP)組成之多肽相互作用(結合)。
促腎上腺皮質激素(ACTH)作為一種39個胺基酸的肽係藉由裂解大前驅體分子原嗎啡黑皮質素(POMC)來產生。除由於組織特異性加工POMC產生之ACTH之外，對POMC之轉譯後酶促加工亦產生其他生物活性肽(例如促皮質激素樣中間肽(CLIP)、黑素細胞刺激激素(MSH)及促脂解素(LPH))。參見Bicknell,J.Neuroendocrinology 20：692-99(2008)。
POMC基因在整個進化期間已得以顯著保全。多種生物體具有該基因之總體基因結構相同之單一功能性複本。POMC基因主要在垂體之前葉及中葉中表現，且通常接受的是循環中所見之大多數POMC肽係源於垂體，而垂體外組織(例如腦、淋巴細胞、皮膚、睪丸、甲狀腺、胰腺、腸管、腎上腺及肝)中產生之POMC肽以自分泌或旁分泌方式起作用。參見Bicknell,J.Neuroendocrinology 20：692-99(2008)。
咸信包括ACTH之POMC肽主要經由黑皮質素受體(MCR)起作用，該等受體組成具有五個G蛋白偶聯受體(即MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R)之家族。MCR在不同組織中表現，且發揮分立生理功能。在黑素細胞、巨噬細胞及脂肪細胞上表現之MC1R涉及於色素沈著及發炎中。在腎上腺皮質中表現之MC2R涉及於腎上腺類固醇生成中。在中樞神經系統(CNS)、胃腸(GI)道及腎中表現之MC3R涉及於能量體內恆定及發炎 中。在CNS及脊髓中表現之MC4R涉及於能量體內恆定、食欲調控及勃起功能中。在淋巴細胞及外分泌細胞上表現之MC5R涉及於外分泌功能及皮脂腺調控中。參見Ramachandrappa等人，Frontiers in Endocrinology 4：19(2013)。
據報導MC2R在MCR家族之中就對ACTH具有高度特異性而言為獨特的。參見Mountjoy KG等人，Science 1992；257：1248-1251；以及Schioth HB等人，Life Sci 1996；59：797-801。然而，儘管MC3R為對γ-MSH具有顯著親和力之唯一MCR，但其也可以近似相等親和力結合α-MSH及ACTH。參見Gantz I等人，J Biol Chem 1993；268：8246-8250。此外，在極高血漿濃度下，ACTH可結合並活化MC1R，從而導致例如在具有家族性糖皮質素缺陷(FGD)之受試者中觀察到的色素沈著過度(Turan等人，「An atypical case of familial glucocorticoid deficiency without pigmentation caused by coexistent homozygous mutations in MC2R(T152K)and MC1R(R160W).」J.Clin.Endocrinol.Metab.97E771-E774(2012))。
ACTH作為POMC加工之一種主要末端產物為一種為正常類固醇生成及維持正常腎上腺重量所必需之激素。ACTH係由垂體腺回應於生理或心理應激而分泌，且其主要作用為增加皮質類固醇之產生及釋放。特定言之，ACTH係回應於由下視丘釋放激素促皮質激素釋放激素(CRH)而自垂體腺之前葉(或腺垂體)中之激腎上腺皮質素細胞分泌。一旦分泌，ACTH即接著行進至腎上腺皮質中，在腎上腺皮質中，其結合並活化MC2R。MC2R之活化導致腎上腺細胞中產生cAMP。cAMP結合並活化蛋白質激酶(PKA)，其活化脂質膽固醇向類固醇激素皮質醇之轉化。
皮質醇為一種影響眾多生物過程以在應激之後恢復體內恆定之激素。由皮質醇調控之示範性過程包括調控葡萄糖體內恆定、增加血壓、葡糖異生、促進糖原、脂質及蛋白質代謝、以及遏制免疫系統。在正常生理條件下，皮質醇含量受嚴密調控。然而，在一些病狀(包括本文進一步所述之疾病及病症)中，皮質醇含量升高。已顯示過度產生皮質醇具有許多負面影響，諸如損害海馬，即對認知功能及下視丘/垂體/腎上腺軸之調控至關重要之腦區域；增加脂肪沈積物、血壓程度及血糖含量；骨損失；肌 肉無力；以及遏制免疫系統。因此，皮質醇含量升高可在ACTH驅動之高皮質醇症(諸如庫欣氏病或庫欣氏症候群)、肥胖症、糖尿病、睡眠呼吸暫停、腎上腺增生(諸如先天性腎上腺增生)、抑鬱症、焦慮病症、癌症(諸如由例如在小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、神經腫瘤或胸腺瘤中之異位ACTH表現所致之庫欣氏症候群)、肌肉萎縮、高血壓、認知功能障礙、乳溢及代謝症候群中起作用。
醛固酮為一種由腎上腺釋放之幫助調控血壓之激素。特定言之，醛固酮使腎中鈉及水之再吸收以及鉀之釋放增加。在一些疾病狀況中，醛固酮含量升高。舉例而言，原發性及繼發性高醛固酮症發生在腎上腺釋放過多激素醛固酮時。諸如康氏症候群之原發性高醛固酮症由腎上腺自身之導致過多醛固酮釋放之問題所致，而繼發性高醛固酮症中之過量醛固酮係由腎上腺外部的例如藉由導致腎上腺釋放過多醛固酮來模擬原發性病狀之某事引起。原發性高醛固酮症曾經被視為一種罕見病狀，但一些專家咸信其可為一些患者之高血壓之病因。大多數原發性高醛固酮症病例係由腎上腺之非癌性(良性)腫瘤引起。該病狀最常見於年齡30-50歲之人員中。繼發性高醛固酮症常歸因於高血壓，且其也可與諸如肝硬化、心臟衰竭及腎病症候群之病症相關。因此，醛固酮含量升高可在包括原發性高醛固酮症(諸如康氏症候群)、繼發性高醛固酮症及家族性高醛固酮症之高醛固酮症中起作用。
本發明大體上係關於人類、人類化或嵌合抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。在一個實施例中，人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段不實質上與由以下組成的多肽相互作用(即結合)：(i)ACTH之13個N末端胺基酸殘基(ACTH1-13)及/或α-MSH，及/或(ii)ACTH之22個C末端胺基酸殘基(ACTH18-39)。
人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段可選自由scFv、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、Fab片段、Fab’片段、MetMab樣抗體、單價抗體片段及F(ab’)2片段組成之群。另外，人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段可實質上或完全缺乏N-糖基化及/或O-糖基化。在一 個實施例中，人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段包含人類恆定域，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。在另一實施例中，人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段包含已經修飾以改變效應物功能、半衰期、蛋白水解或糖基化中之至少一者的Fc區。舉例而言，Fc區可含有一或多個改變或消除N-糖基化及/或O-糖基化之突變。在一個實施例中，人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段包含具有SEQ ID NO：886、887或888之經修飾IgG1重鏈恆定域多肽。
在一個實施例中，人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段結合ACTH之KD小於或等於5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M或10-13M。較佳地，人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段結合ACTH之KD小於或等於5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M或10-12M。更佳地，人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段結合ACTH之KD小於約100nM、小於約10nM、小於約1nM、小於約100pM、小於約50pM、小於約40pM、小於約25pM、小於約1pM、在約10pM與約100pM之間、在約1pM與約100pM之間、或在約1pM與約10pM之間。在示範性實施例中，KD值可藉由表面電漿子共振(例如BIAcore®)在25℃或37℃下來偵測。然而，可或者使用其他方法，諸如ELISA及KINEXA。
在另一實施例中，人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段結合ACTH之解離速率(kd)小於或等於5×10-4s-1、10-4s-1、5×10-5s-1或10-5s-1。
在另一實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段特異性結合人類ACTH上之線性或構形抗原決定基及/或與選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群之抗人類ACTH抗體(較佳Ab2或Ab3)競爭結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基。特定言之，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段與選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群之抗人類ACTH抗體(較佳Ab2或Ab3)特異 性結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基。可使用偵測該抗人類ACTH抗體或抗體片段與跨越人類ACTH全長之重疊線性肽片段之文庫中一或多種肽之結合的結合分析鑑別抗原決定基。較佳地，抗原決定基係使用丙胺酸掃描突變策略鑑別。
在另一實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段特異性結合人類ACTH上之線性或構形抗原決定基及/或與選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體(較佳Ab2.H)競爭結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基。特定言之，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段與選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體(較佳Ab2.H)特異性結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基。可使用偵測該抗人類ACTH抗體或抗體片段與跨越人類ACTH全長之重疊線性肽片段之文庫中一或多種肽之結合的結合分析鑑別抗原決定基。較佳地，抗原決定基係使用丙胺酸掃描突變策略鑑別。
在一些實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段含有選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群之抗人類ACTH抗體的至少2個互補決定區(CDR)、至少3個CDR、至少4個CDR、至少5個CDR或全部6個CDR。在示範性實施例中，抗體或片段將保留Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11或Ab12中之一者的可變重鏈(VH)CDR3及/或可變輕鏈(VL)CDR3。
在一些實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段含有選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體的至少2個互補決定區(CDR)、至少3個CDR、至少4個CDR、至少5個CDR或全部6個CDR。在示範性實施例中，抗體或片段將保留Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H 或Ab12.H中之一者的VH CDR3及/或VL CDR3。
在一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：4組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：6組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：8組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：24組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：26組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：28組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：2具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：22具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：2之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：22之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：1之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：21之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：44組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：46組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：48組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：64組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：66組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：68組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：42具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：62具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：42之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：62之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：41之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：61之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：84組成之CDR1 序列；由SEQ ID NO：86組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：88組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：104組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：106組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：108組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：82具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：102具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：82之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：102之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：81之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：101之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：124組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：126組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：128組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：144組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：146組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：148組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：122具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：142具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：122之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：142之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：121之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：141之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：164組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：166組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：168組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：184組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：186組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：188組成之CDR3 序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：162具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：182具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：162之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：182之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：161之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：181之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：204組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：206組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：208組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：224組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：226組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：228組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：202具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：222具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：202之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：222之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：201之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：221之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：244組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：246組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：248組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：264組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：266組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：268組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：242具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：262具有 至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：242之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：262之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：241之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：261之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：284組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：286組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：288組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：304組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：306組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：308組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：282具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：302具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：282之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：302之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：281之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：301之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：324組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：326組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：328組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：344組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：346組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：348組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：322具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：342具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：322之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：342之可變輕 鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：321之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：341之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：364組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：366組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：368組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：384組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：386組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：388組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：362具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：382具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：362之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：382之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：361之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：381之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：404組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：406組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：408組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：424組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：426組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：428組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：402具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：422具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：402之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：422之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：401之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：421之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH 抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：444組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：446組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：448組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：464組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：466組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：468組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：442具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：462具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：442之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：462之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：441之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：461之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：484組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：486組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：488組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：504組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：506組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：508組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：482具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：502具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：482之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：502之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：481之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：501之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：524組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：526組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：528組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：544組成之CDR1序 列；由SEQ ID NO：546組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：548組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：522具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：542具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：522之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：542之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：521之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：541之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：564組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：566組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：568組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：584組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：586組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：588組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：562具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：582具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：562之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：582之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：561之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：581之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：604組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：606組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：608組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：624組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：626組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：628組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：602具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序 列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：622具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：602之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：622之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：601之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：621之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：644組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：646組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：648組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：664組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：666組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：668組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：642具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：662具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：642之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：662之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：641之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：661之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：684組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：686組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：688組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：704組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：706組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：708組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：682具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：702具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：682之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：702之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：681之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：701之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：724組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：726組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：728組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：744組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：746組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：748組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：722具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：742具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：722之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：742之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：721之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：741之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：764組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：766組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：768組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：784組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：786組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：788組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：762具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：782具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：762之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：782之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：761之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：781之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：804組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：806組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：808組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：824組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：826組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：828組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：802具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：822具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：802之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：822之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：801之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：821之輕鏈。
在另一特定實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：844組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：846組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：848組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：864組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：866組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：868組成之CDR3序列。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：842具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：862具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：842之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：862之可變輕鏈。更詳言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：841之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：861之輕鏈。
在一個實施例中，抗人類ACTH抗體或抗體片段選自由以下組成之群：嵌合、人類化及人類抗體或抗體片段，較佳人類、人類化或嵌合抗體或抗體片段，其可選自由scFv、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、 Fab片段、Fab’片段、MetMab樣抗體、單價抗體片段及F(ab’)2片段組成之群。
抗人類ACTH抗體或抗體片段可實質上或完全缺乏N-糖基化及/或O-糖基化。抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含人類恆定域，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。舉例而言，重鏈可包含具有SEQ ID NO：886、887或888之恆定域多肽。在一個態樣中，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含已經修飾以改變效應物功能、半衰期、蛋白水解或糖基化中之至少一者的Fc區。舉例而言，Fc區可含有一或多個改變或消除N-糖基化及/或O-糖基化之突變。
在另一實施例中，抗人類ACTH抗體或抗體片段直接或間接連接於另一部分，諸如可偵測標記或治療劑。
在另一實施例中，當向人類受試者投與抗人類ACTH抗體或抗體片段時，此抗體抑制或中和由ACTH引發之至少一種生物效應。舉例而言，抗體或抗體片段能夠抑制ACTH結合MCR，即MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及/或MC5R。較佳地，抗人類ACTH抗體或抗體片段中和或抑制ACTH活化MC2R；MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之各者；或MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之各者。
在一個實施例中，抗人類ACTH抗體或抗體片段抑制ACTH誘導之皮質醇、皮質酮及/或醛固酮分泌。當向人類受試者投與時，抗人類ACTH抗體或抗體片段也可降低血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮含量。在實施例中，抗ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量及/或可能不會消除血漿皮質醇含量。抗ACTH抗體可降低血漿皮質酮含量，及/或可能不會消除血漿皮質酮含量。
在一個實施例中，抗人類ACTH抗體或抗體片段結合ACTH之KD小於約100nM、小於約10nM、小於約1nM、小於約100pM、小於約50pM、小於約40pM、小於約25pM、小於約1pM、在約10pM與約100pM之間、在約1pM與約100pM之間、或在約1pM與約10pM之間。
較佳地，相較於對α-MSH或CLIP之親和力，抗人類ACTH 抗體或抗體片段對ACTH1-39之親和力更強烈，即儘管存在一定交叉反應性，但相較於α-MSH或CLIP，抗體優先結合ACTH1-39。舉例而言，該抗體或抗體片段對ACTH1-39之親和力比該抗體或抗體片段對α-MSH或CLIP之親和力強烈至少10倍、100倍、1000倍或1000倍以上(例如該抗體或片段結合人類ACTH之KD比結合α-MSH或CLIP之KD低10、100或1000倍)。
更佳地，舉例而言，抗人類ACTH抗體或抗體片段結合ACTH1-39，但不結合α-MSH。
在一個實施例中，抗人類ACTH抗體或抗體片段連接於至少一種例如包含化學連接子之效應物部分。在另一實施例中，抗人類ACTH抗體或抗體片段連接於一或多種例如包含螢光染料、酶、受質、生物發光物質、放射性物質、化學發光部分或其混合物之可偵測部分。
在一個實施例中，抗人類ACTH抗體或抗體片段連接於一或多種功能性部分。
本發明亦涵蓋針對如上所述之抗人類ACTH抗體或抗體片段產生之抗體，例如抗特應抗體。此外，本發明提供一種使用抗特應抗體來監測該抗ACTH抗體或抗體片段在受試者中之活體內含量或中和投與該抗ACTH抗體或抗體片段之受試者中之該抗ACTH抗體的方法。
此外，本發明涵蓋一種適於治療、防治或診斷用途之組合物，其包含治療、防治或診斷有效量之至少一種如本文所述之抗人類ACTH抗體或抗體片段。該組合物可適於皮下投與、靜脈內投與及/或表面投與。該組合物可為凍乾的。在一些實施例中，該組合物進一步包含醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、增溶劑、乳化劑、防腐劑或其混合物。另外，在一些實施例中，該組合物進一步包含例如選自由以下組成之群之另一活性劑：酮康唑(ketoconazole)(Nizoral®)、胺魯米特(aminoglutethimide)(Cytadren®)、甲吡酮(metyrapone)(Metopirone®)、米托坦(mitotane)(Lysodren®)、甲苄咪酯(etomidate)(Amidate®)、賽庚啶(cyproheptadine)(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(cabergoline)(Dostinex®)、帕瑞肽(pasireotide)(Signifor®)、羅格列酮(rosiglitazone)(Avandia®)、考尼伐坦(conivaptan)(Vapr isol®)、托伐普坦(tolvaptan)(OPC-41061)、利希普坦(lixivaptan)(VPA-985)以及沙特普坦(satavaptan)(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、米非司酮(mifepristone)(Korlym®)、阿莫達非尼(armodafinil)(Nuvigil®)及莫達非尼(modafinil)(Provigil®)。另外，在其他實施例中，組合物可連同補充供氧、氣道連續正壓通氣(CPAP)、雙相氣道正壓通氣(BPAP)、氣道正壓呼氣(EPAP)、自適應伺服通氣(ASV)、經口器具、懸雍垂齶咽成形術(UPPP)、上下頜前徙術、鼻手術以及移除扁桃腺及/或類腺一起用於治療睡眠呼吸暫停。
在一些實施例中，含有主題抗體之組合物可進一步包含另一活性劑，或包含投與主題抗體之治療方案可包括投與至少一種其他藥劑。該(或該等)其他藥劑可為治療與ACTH相關之病狀之藥劑，該病狀諸如ACTH驅動之高皮質醇症、急性冠脈症候群、急性心臟衰竭、阿茲海默氏病、焦慮病症、動脈粥樣硬化、心房纖維性顫動、惡病質、癌症(諸如由例如在小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、神經腫瘤或胸腺瘤中之異位ACTH表現所致之庫欣氏症候群)、心臟病狀、心臟纖維化、心血管病症、慢性腎衰竭、慢性應激症候群、認知功能障礙、充血性心臟衰竭、康氏症候群、冠脈心臟疾病、庫欣氏病、庫欣氏症候群、抑鬱症、糖尿病、內皮功能障礙、運動不耐症、家族性高醛固酮症、纖維化、乳溢、心臟衰竭、高醛固酮症、高皮質醇血症、高血壓、高胰島素血症、低鉀血症、心臟功能受損、膠原蛋白形成增加、發炎、代謝症候群、肌肉萎縮、與肌肉萎縮相關之病狀、心肌纖維化、腎病變、肥胖症、心肌梗塞後、原發性高醛固酮症、在高血壓之後的重塑、腎衰竭、再狹窄、繼發性高醛固酮症、睡眠呼吸暫停、腎上腺增生(諸如先天性腎上腺增生)、應激相關病狀或症候群X或可與該等病狀中之一或多者共存之病狀，諸如高膽固醇血症。該(或該等)其他藥劑可包括不限於以下一或多者：阿庫普利(Accupril)(喹那普利(quinapril))、阿森(Aceon)(培哚普利(perindopril))、艾達立特(Adalat)、艾達立特CC、安體舒通(Aldactone)(螺內酯(spironolactone))、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素激導性受體阻斷劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、阿泰斯(Altace)(雷米普利(ramipril))、阿替普酶(Alteplase)、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘達隆(amiodarone)、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、 血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律不整劑、抗膽固醇藥物、抗凝劑、抗糖尿病發生藥物、抗高血壓劑、抗血小板藥物、ApoA-1模擬物、阿司匹林(aspirin)、阿塔坎德(Atacand)(坎地沙坦(candesartan))、安博諾(Avapro)(伊貝沙坦(irbesartan))、β阻斷劑、β-腎上腺素激導性受體阻斷劑、貝塔派斯(Betapace)(索他洛爾(sotalol))、比地爾(BiDil)(聯胺肼(hydralazine)與二硝酸異山梨醇酯(isosorbide dinitrate))、雙胍(biguanide)、血液稀釋劑、普萊洛克(Brevibloc)(艾司洛爾(esmolol))、普麥西(Bumex)(布美他尼(bumetanide))、卡麥角林(Dostinex®)、卡度特(Caduet)(士他汀(statin)膽固醇藥物與胺氯地平(amlodipine)之組合)、卡蘭(Calan)、卡蘭SR、鈣通道阻斷劑、開搏通(Capoten)(卡托普利(captopril))、卡丁(Cardene)、卡丁SR(尼卡地平(nicardipine))、卡地贊姆(Cardizem)、卡地贊姆CD、卡地贊姆SR、膽固醇基酯轉移蛋白(CETP)抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、可達龍(Cordarone)(胺碘達隆(amiodarone))、可里格(Coreg)(卡維洛爾(carvedilol))、科維拉-HS(Covera-HS)、科紮爾(Cozaar)(洛沙坦(losartan))、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、迪馬代克(Demadex)(托塞米(torsemide))、地高辛(digoxin)、代樂卡XR(Dilacor XR)、代拉曲特-SR(Dilatrate-SR)、地爾替XT(Diltia XT)、代厄文(Diovan)(纈沙坦(valsartan))、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、獨步催(Dobutrex)(多巴酚丁胺(dobutamine))、遏制ACTH分泌之藥物、遏制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、利尿得(Esidrix)(氫氯噻嗪)、甲苄咪酯(Amidate®)、弗拉格敏(Fragmin)、吉非羅齊(gemfibrozil)(諾衡(Lopid)、吉考(Gemcor))、糖皮質素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(cholestyramine)(降膽敏(Questran))、依姆多(IMDUR)(單硝酸異山梨醇酯)、心得安(Inderal)(普萘洛爾(propranolol))、Na-K-ATP酶膜泵抑制劑、類固醇生成抑制劑、胰島素療法、艾叟-彼得(Iso-Bid)、艾叟雷特(Isonate)、異搏定(Isoptin)、異搏定SR、艾索地爾(Isordil)(二硝酸異山梨醇酯)、艾叟曲特(Isotrate)、酮康唑(Nizoral®)、速尿(Lasix)(呋塞米(furosemide))、利希普坦(lixivaptan)(VPA-985)、諾普色(Lopressor)、洛丁新(Lotensin)(貝那普利(benazepril))、洛文諾斯(Lovenox)、瑪維克(Mavik)(群多 普利(trandolapril))、氯茴苯酸(meglitinide)、甲吡酮(Metopirone®)、美壓定(Micardis)(替米沙坦(telmisartan))、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、蒙諾普利(Monopril)(福辛普利(fosinopril))、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、樂莫丁(Normodyne)、諾和克(Norvasc)(胺氯地平(amlodipine))、肥胖症減輕劑、歐妙考(Omacor)、泛雙硫醇(pantethine)、帕瑞肽(Signifor®)、波依定(Plendil)(非洛地平(felodipine))、PPAR-γ促效劑、普利瑪科(Primacor)(米力農(milrinone))、普尼爾(Prinivil)、普魯卡比(Procanbid)(普魯卡因胺(procainamide))、普羅卡地(Procardia)、普羅卡地XL(硝苯地平(nifedipine))、腎素抑制劑、瑞替普酶(Reteplase)、羅格列酮(Avandia®)、沙特普坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、塞克洛爾(Sectral)(醋丁洛爾(acebutolol))、生長激素抑制素類似物、索比曲特(Sorbitrate)(二硝酸異山梨醇酯)、士他汀、鏈激酶、蘇拉(Sular)(尼索地平(nisoldipine))、磺醯脲、坦布考(Tambocor)(氟卡胺(flecainide))、替奈替普酶(Tenecteplase)、天諾敏(Tenormin)(阿替洛爾(atenolol))、噻唑啶二酮、地爾紮克(Tiazac)(地爾硫卓(diltiazem))、組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)、托伐普坦(tolvaptan)(OPC-41061)、托普洛爾-XL(Toprol-XL)(美托洛爾(metoprolol))、特雷待特(Trandate)(拉貝洛爾(labetalol))、尤瓦斯克(Univasc)(莫西普利(moexipril))、尿激酶、丙戊酸(Depakote®)、伐普坦(vaptan)、瓦斯科(Vascor)(苄普地爾(bepridil))、血管舒張劑(vasodilator)、血管舒張劑(Vasodilator)、血管加壓素(vasopressin)拮抗劑、泛利尿(Vasotec)(依那普利(enalapril))、維爾寧(Verelan)、維爾寧PM(維拉帕米(verapamil))、華法林(warfarin)(庫馬定(Coumadin))、紮羅寧(Zaroxolyn)(美托拉宗(metolazone))、澤貝塔(Zebeta)(比索洛爾(bisoprolol))或捷賜瑞(Zestril)(賴諾普利(lisinopril))。
本發明進一步涵蓋一或多種編碼本文所述之抗人類ACTH抗體或抗體片段之經分離核酸序列以及一或多種含有此一或多種經分離核酸序列之載體。另外，本發明提供一種包含此一或多種上述經分離核酸序列或載體之宿主細胞。宿主細胞可為哺乳動物、細菌、真菌、酵母、禽類或昆蟲細胞。較佳地，宿主細胞為絲狀真菌或酵母。更佳地，酵母係選自 以下屬類：阿斯黴屬(Arxiozyma)；阿斯克波麯黴屬(Ascobotryozyma)；固囊酵母屬(Citeromyces)；德巴利酵母屬(Debaryomyces)；德克酵母屬(Dekkera)；假囊酵母屬(Eremothecium)；伊薩酵母屬(Issatchenkia)；哈薩克酵母屬(Kazachstania)；克魯維酵母屬(Kluyveromyces)；柯達酵母屬(Kodamaea)；路德酵母屬(Lodderomyces)；管囊酵母屬(Pachysolen)；畢赤酵母屬(Pichia)；酵母屬(Saccharomyces)；雙孢土星形酵母屬(Saturnispora)；特曲匹斯酵母屬(Tetrapisispora)；有孢圓酵母屬(Torulaspora)；擬威爾酵母屬(Williopsis)；及接合酵母屬(Zygosaccharomyces)。更佳地，酵母物種具有畢赤酵母屬。最佳地，畢赤酵母屬之物種係選自巴斯德畢赤酵母(Pichia pastoris)、甲醇畢赤酵母(Pichia methanolica)及多形漢遜酵母(Hansenula polymorpha)(安格斯畢赤酵母(Pichia angusta))。
本發明進一步提供一種表現抗人類ACTH抗體或抗體片段，通常是人類、人類化或嵌合抗體或抗體片段之方法，該方法包含在提供該抗體或抗體片段之表現之條件下培養本文所述之宿主細胞。宿主細胞可為穩定表現該抗體或抗體片段且以至少10-25毫克/公升分泌該抗體或抗體片段至培養基中之多倍體酵母培養物。多倍體酵母可藉由包含以下步驟之方法製備：(i)將至少一種含有一或多種可操作地連接於啟動子及信號序列的編碼該抗體之異源聚核苷酸之表現載體引入單倍體酵母細胞中；(ii)藉由接合或原生質球融合來自該第一及/或第二單倍體酵母細胞產生多倍體酵母；(iii)選擇穩定表現該抗體之多倍體酵母細胞；以及(iv)自穩定表現該抗體至培養基中之該多倍體酵母細胞產生穩定多倍體酵母培養物。較佳地，酵母物種具有畢赤酵母屬。
本發明進一步係關於抗ACTH抗體及抗體片段之治療及診斷用途。在一個實施例中，本發明提供一種用於阻斷、抑制或中和一或多種與ACTH相關之生物效應及/或治療與皮質醇含量升高相關之任何病狀的方法，其包含向有需要的受試者投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。此外，本發明提供一種用於治療或預防受試者之與ACTH含量升高相關之病狀的方法，其包含向有需要的受試者投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。示範性病 狀包括但不限於ACTH驅動之高皮質醇症(庫欣氏病及/或庫欣氏症候群)、肥胖症、糖尿病、睡眠呼吸暫停、腎上腺增生(諸如先天性腎上腺增生)、抑鬱症、焦慮病症、癌症(諸如由例如在小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、神經腫瘤或胸腺瘤中之異位ACTH表現所致之庫欣氏症候群)、肌肉萎縮、高血壓、認知功能障礙、乳溢、代謝症候群及高醛固酮症(包括原發性高醛固酮症(諸如康氏症候群)、繼發性高醛固酮症、家族性高醛固酮症)及本文所述之與ACTH相關之其他病狀。
本發明進一步提供一種用於中和ACTH誘導之MCR信號傳導之方法，其包含向有需要的受試者投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。此外，本發明涵蓋一種用於抑制ACTH誘導之皮質醇、皮質酮及/或醛固酮分泌之方法，其包含向有需要的受試者投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。此外，本發明涵蓋一種用於降低有需要的受試者中之ACTH誘導之血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮含量的方法，其包含向有需要的受試者投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。抗ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量。抗ACTH抗體可降低，但可能不會消除血漿皮質醇含量。抗ACTH抗體可降低，但可能不會消除血漿皮質酮含量。
在此等方法中，抗人類ACTH抗體或抗體片段較佳不實質上與由(i)ACTH之13個N末端胺基酸殘基(ACTH1-13)及/或α-MSH，或(ii)ACTH之22個C末端胺基酸殘基(ACTH18-39)組成之多肽相互作用(結合)。
在示範性實施例中，在此等方法中，抗人類ACTH抗體或抗體片段，較佳人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段與選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群之抗人類ACTH抗體結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基及/或與選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群之抗人類ACTH抗體競爭結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基，且較佳地，至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段抑制ACTH誘導之經由MCR達成之信號傳導，例如MCR係選自由MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R組成之群。
在示範性實施例中，在此等方法中，抗人類ACTH抗體或抗體片段，較佳人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段與選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體(較佳Ab2.H)結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基及/或與選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體(較佳Ab2.H)競爭結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基，且較佳地，至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段抑制ACTH誘導之經由MCR達成之信號傳導，例如MCR係選自由MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R組成之群。
在示範性實施例中，由投與之抗人類ACTH抗體或抗體片段結合之抗原決定基係使用偵測該抗人類ACTH抗體或抗體片段與跨越人類ACTH全長之重疊線性肽片段之文庫中一或多種肽之結合的結合分析鑑別。
在示範性實施例中，該等方法將使用含有選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群之抗人類ACTH抗體的至少2個互補決定區(CDR)之抗人類ACTH抗體或抗體片段。在示範性實施例中，抗體或片段將保留Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11或Ab12中之一者的VH CDR3及/或VL CDR3。
在示範性實施例中，該等方法將使用含有選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群之抗ACTH抗體的至少3個CDR之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用含有選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群之抗ACTH抗體的至少4個CDR之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用含有選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群之抗ACTH抗體的至少5個CDR之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用含有選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群之抗ACTH抗體的全部6個CDR之抗ACTH抗體或抗體片段。
在示範性實施例中，該等方法將使用含有選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體(較佳Ab2.H)的至少2個互補決定區(CDR)之抗人類ACTH抗體或抗體片段。在示範性實施例中，抗體或片段將保留Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H或Ab12.H中之一者(較佳Ab2.H)的VH CDR3及/或VL CDR3。
在示範性實施例中，該等方法將使用含有選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗ACTH抗體(較佳Ab2.H)的至少3個CDR之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用含有選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗ACTH抗體(較佳Ab2.H)的至少4個CDR之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用含有選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗ACTH抗體(較佳Ab2.H)的至少5個CDR之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用含有選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗ACTH抗體(較佳Ab2.H)的全部6個CDR之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：4組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：6組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：8組成之CDR3 序列；及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：24組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：26組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：28組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：2具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：22具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：2之可變重鏈；及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：22之可變輕鏈；或(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：1之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：21之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：44組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：46組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：48組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：64組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：66組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：68組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：42具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：62具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：42之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：62之可變輕鏈；或(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：41之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：61之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用一或多種包含以下之抗ACTH抗體或抗體：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：84組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：86組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：88組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：104組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：106組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：108組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：82具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：102具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：82之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：102之可變輕鏈；或(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：81之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：101之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：124組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：126組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：128組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：144組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：146組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：148組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：122具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：142具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：122之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：142之可變輕鏈；或(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：121之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：141之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：164組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：166組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：168組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：184組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：186組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：188組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：162具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：182具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：162之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：182之可變輕鏈；或(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：161之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：181之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：204組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：206組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：208組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：224組成之CDR1 序列；由SEQ ID NO：226組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：228組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：202具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：222具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：202之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：222之可變輕鏈；或(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：201之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：221之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：244組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：246組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：248組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：264組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：266組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：268組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：242具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：262具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：242之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：262之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：241之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：261之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：284組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：286組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：288組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：304組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：306組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：308組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：282具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：302具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：282之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：302之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：281之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：301之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：324組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：326組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：328組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：344組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：346組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：348組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：322具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：342具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：322之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：342之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：321之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：341之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：364組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：366組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：368組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：384組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：386組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：388組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：362具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：382具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：362之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：382之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：361之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：381之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：404組成之 CDR1序列；由SEQ ID NO：406組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：408組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：424組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：426組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：428組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：402具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：422具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：402之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：422之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：401之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：421之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：444組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：446組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：448組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：464組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：466組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：468組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：442具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：462具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：442之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：462之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：441之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：461之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：484組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：486組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：488組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：504組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：506組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：508組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：482具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變 輕鏈，其包含與SEQ ID NO：502具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：482之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：502之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：481之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：501之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：524組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：526組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：528組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：544組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：546組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：548組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：522具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：542具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：522之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：542之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：521之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：541之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：564組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：566組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：568組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：584組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：586組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：588組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：562具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：582具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：562之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：582之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：561之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：581之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：604組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：606組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：608組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：624組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：626組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：628組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：602具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：622具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：602之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：622之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：601之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：621之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：644組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：646組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：648組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：664組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：666組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：668組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：642具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：662具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：642之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：662之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：641之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：661之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：684組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：686組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：688組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：704組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：706組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：708組成之 CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：682具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：702具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：682之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：702之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：681之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：701之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：724組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：726組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：728組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：744組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：746組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：748組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：722具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：742具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：722之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：742之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：721之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：741之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：764組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：766組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：768組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：784組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：786組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：788組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：762具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：782具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：762之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：782之可變輕鏈；(d) 具有胺基酸序列SEQ ID NO：761之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：781之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：804組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：806組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：808組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：824組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：826組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：828組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：802具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：822具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：802之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：822之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：801之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：821之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：844組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：846組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：848組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：864組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：866組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：868組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：842具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：862具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：842之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：862之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：841之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：861之輕鏈。
在其他示範性實施例中，該等方法中使用之抗ACTH抗體或抗體片段為嵌合、人類化及人類抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用選自由以下組成之 群之抗ACTH抗體或抗體片段：scFv、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、Fab片段、Fab’片段、MetMab樣抗體、單價抗體片段及F(ab’)2片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用實質上或完全缺乏N-糖基化及/或O-糖基化之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含人類恆定域，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體，諸如具有SEQ ID NO：886、887或888之重鏈恆定域多肽之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含已經修飾以改變效應物功能、半衰期、蛋白水解或糖基化中之至少一者的Fc區之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用具有含有一或多個改變或消除N-糖基化及/或O-糖基化之突變之Fc區的抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用人類或人類化抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用結合ACTH之KD小於或等於5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M或10-13M之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用結合ACTH之KD小於或等於5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M或10-12M之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用結合ACTH之解離速率(kd)小於或等於5×10-4s-1、10-4s-1、5×10-5s-1或10-5s-1之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用直接或間接連接於治療劑之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用連接於一或多種可偵測部分之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用包含例如包含螢光染料、酶、受質、生物發光物質、放射性物質、化學發光部分或其混合物之可偵測部分之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用連接於一或多種功能性部分之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，該等方法將使用降低血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮含量之抗ACTH抗體或抗體片段。抗ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量。
在其他示範性實施例中，該等方法進一步包含分開投與或共投與例如選自由以下組成之群之另一藥劑：酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、甲吡酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)、甲苄咪酯(Amidate®)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、帕瑞肽(Signifor®)、羅格列酮(Avandia®)、考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)以及沙特普坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、米非司酮(Korlym®)、阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)。此外，該另一藥劑可包括不限於以下一或多者：阿庫普利(喹那普利)、阿森(培哚普利)、艾達立特、艾達立特CC、安體舒通(螺內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素激導性受體阻斷劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、阿泰斯(雷米普利)、阿替普酶、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘達隆、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律不整劑、抗膽固醇藥物、抗凝劑、抗糖尿病發生藥物、抗高血壓劑、抗血小板藥物、ApoA-1模擬物、阿司匹林、阿塔坎德(坎地沙坦)、安博諾(伊貝沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素激導性受體阻斷劑、貝塔派斯(索他洛爾)、比地爾(聯胺肼與二硝酸異山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、普萊洛克(艾司洛爾)、普麥西(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、卡度特(士他汀膽固醇藥物與胺氯地平之組合)、卡蘭、卡蘭SR、鈣通道阻斷劑、開搏通(卡托普利)、卡丁、卡丁SR(尼卡地平)、卡地贊姆、卡地贊姆CD、卡地贊姆SR、CETP抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、可達龍(胺碘達隆)、可里格(卡維洛爾)、科維拉-HS、科紮爾(洛沙坦)、賽庚 啶(Periactin®或Peritol®)、迪馬代克(托塞米)、地高辛、代樂卡XR、代拉曲特-SR、地爾替XT、代厄文(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、獨步催(多巴酚丁胺)、遏制ACTH分泌之藥物、遏制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、利尿得(氫氯噻嗪)、甲苄咪酯(Amidate®)、弗拉格敏、吉非羅齊(諾衡、吉考)、糖皮質素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(降膽敏)、依姆多(單硝酸異山梨醇酯)、心得安(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶膜泵抑制劑、類固醇生成抑制劑、胰島素療法、艾叟-彼得、艾叟雷特、異搏定、異搏定SR、艾索地爾(二硝酸異山梨醇酯)、艾叟曲特、酮康唑(Nizoral®)、速尿(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、諾普色、洛丁新(貝那普利)、洛文諾斯、瑪維克(群多普利)、氯茴苯酸、甲吡酮(Metopirone®)、美壓定(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、蒙諾普利(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、樂莫丁、諾和克(胺氯地平)、肥胖症減輕劑、歐妙考、泛雙硫醇、帕瑞肽(Signifor®)、波依定(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、普利瑪科(米力農)、普尼爾、普魯卡比(普魯卡因胺)、普羅卡地、普羅卡地XL(硝苯地平)、腎素抑制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙特普坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、塞克洛爾(醋丁洛爾)、生長激素抑制素類似物、索比曲特(二硝酸異山梨醇酯)、士他汀、鏈激酶、蘇拉(尼索地平)、磺醯脲、坦布考(氟卡胺)、替奈替普酶、天諾敏(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、地爾紮克(地爾硫卓)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)、托伐普坦(OPC-41061)、托普洛爾-XL(美托洛爾)、特雷待特(拉貝洛爾)、尤瓦斯克(莫西普利)、尿激酶、丙戊酸(Depakote®)、伐普坦、瓦斯科(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、泛利尿(依那普利)、維爾寧、維爾寧PM(維拉帕米)、華法林(庫馬定)、紮羅寧(美托拉宗)、澤貝塔(比索洛爾)或捷賜瑞(賴諾普利)。抗體或抗體片段或含有抗體或抗體片段之組合物與至少一種其他藥劑可同時或依序投與，例如抗體或抗體片段係在至少一種其他藥劑之前或之後投與。
在其他示範性實施例中，該等方法進一步包含使用本文揭露之抗ACTH抗體或抗體片段與補充供氧、氣道連續正壓通氣(CPAP)、雙相 氣道正壓通氣(BPAP)、氣道正壓呼氣(EPAP)、自適應伺服通氣(ASV)、經口器具、懸雍垂齶咽成形術(UPPP)、上下頜前徙術、鼻手術以及移除扁桃腺及/或類腺組合來治療睡眠呼吸暫停。
在其他示範性方法中，抗ACTH抗體或抗體片段為實質上不與由(i)ACTH之13個N末端胺基酸殘基(ACTH1-13)及/或α-MSH，或(ii)ACTH之22個C末端胺基酸殘基(ACTH18-39)(促皮質素樣中間肽(Corticotrophin-Like Intermediate peptide)或「CLIP」)組成之多肽相互作用(結合)之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，抗ACTH抗體或抗體片段為結合ACTH1-39之結合親和力(KD)比該抗體或抗體片段對(i)ACTH1-13及/或α-MSH，及/或(ii)CLIP之結合親和力強烈至少10倍、100倍、1000倍或10,000倍(即相對於對ACTH1-13及/或α-MSH及/或CLIP之KD，對ACTH1-39之KD在數值上低至少10倍、100倍、1000倍或10,000倍)之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，抗ACTH抗體或抗體片段為中和或抑制ACTH活化MC2R之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，抗ACTH抗體或抗體片段為中和或抑制ACTH活化MC2R、MC3R及MC4R中之至少一者之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，抗ACTH抗體或抗體片段為中和或抑制ACTH活化MC2R、MC3R及MC4R中之各者之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，抗ACTH抗體或抗體片段為抑制ACTH誘導之皮質酮分泌之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。抗ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量及/或可能不會消除血漿皮質醇含量。抗ACTH抗體可降低血漿皮質酮含量，但可能不會消除血漿皮質酮含量。
在其他示範性實施例中，抗ACTH抗體或抗體片段為當向 人類受試者投與時會降低血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮含量之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。抗ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量及/或可能不會消除血漿皮質醇含量。抗ACTH抗體可降低血漿皮質酮含量，但可能不會消除血漿皮質酮含量。
在其他示範性實施例中，抗ACTH抗體或抗體片段為能夠抑制ACTH結合MCR之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
在其他示範性實施例中，抗ACTH抗體或抗體片段為能夠抑制ACTH結合MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之各者；或MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之各者之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
圖1A-1G提供抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12(分別為SEQ ID NO：1；41；81；121；161；201；241；281；321；361；及401)以及Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H(分別為SEQ ID NO：441；481；521；561；601；641；681；721；761；801；及841)之全長重鏈之根據其構架區(FR)及互補決定區(CDR)及恆定區比對的多肽序列。
圖2A-2D提供抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12(分別為SEQ ID NO：21；61；101；141；181；221；261；301；341；381；及421)以及Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H(分別為SEQ ID NO：461；501；541；581；621；661；701；741；781；821及861)之全長輕鏈之根據其構架區(FR)、互補決定區(CDR)及恆定區比對的多肽序列。
圖3A-3S提供編碼抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12(分別為SEQ ID NO：11；51；91；131；171；211；251；291；331；371；及411)以及Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H(分別為SEQ ID NO：451；491；531；571；611；651； 691；731；771；811；及851)之全長重鏈之根據其構架區(FR)、互補決定區(CDR)及恆定區比對的聚核苷酸序列。
圖4A-I提供編碼抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12(分別為SEQ ID NO：31；71；111；151；191；231；271；311；351；391；及431)以及Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H(分別為SEQ ID NO：471；511；551；591；631；671；711；751；791；831；及871)之全長輕鏈之根據其構架區(FR)、互補決定區(CDR)及恆定區比對的聚核苷酸序列。
圖5提供抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12以及Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H之重鏈之某些抗體重鏈蛋白質序列特徵，包括可變區及互補決定區(CDR)的多肽序列同等物。
圖6提供抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12以及Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H之重鏈之某些抗體重鏈蛋白質序列特徵，包括恆定區及構架區(FR)的多肽序列同等物。
圖7提供抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12以及Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H之輕鏈之某些抗體輕鏈蛋白質序列特徵，包括可變區及互補決定區(CDR)的多肽序列同等物。
圖8提供抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12以及Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H之輕鏈之某些抗體輕鏈蛋白質序列特徵，包括恆定區及構架區(FR)的多肽序列同等物。
圖9提供抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12以及Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H之重鏈之某些抗體重鏈DNA序列特徵，包括可變區及互補決定區(CDR)的聚核苷酸序列同等物。
圖10提供抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12以及Ab1.H、Ab2.H、 Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H之重鏈之某些抗體重鏈DNA序列特徵，包括恆定區及構架區(FR)的聚核苷酸序列同等物。
圖11提供抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12以及Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H之輕鏈之某些抗體輕鏈DNA序列特徵，包括可變區及互補決定區(CDR)的聚核苷酸序列同等物。
圖12提供抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12以及Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H之輕鏈之某些抗體輕鏈DNA序列特徵，包括恆定區及構架區(FR)的聚核苷酸序列同等物。
圖13提供主題抗人類ACTH抗體對人類ACTH之代表性結合資料(詳言之針對Ab1)。
圖14提供主題抗人類ACTH抗體對人類ACTH1-13及ACTH 18-39之代表性結合資料(詳言之針對Ab1)。
圖15提供主題抗人類ACTH抗體對ACTH 1-39以及人類ACTH 1-13及ACTH 18-39不能與ACTH 1-39競爭結合之代表性結合資料(詳言之針對Ab5)。
圖16提供顯示主題抗ACTH抗體(在此圖中為Ab1)抑制表現MC2R之細胞中ACTH誘導之cAMP產生的代表性資料。
圖17提供顯示主題抗ACTH抗體(在此圖中為Ab5)抑制表現MC2R之細胞中ACTH誘導之cAMP產生的代表性資料。
圖18提供顯示主題抗ACTH抗體(在此圖中為Ab1)抑制表現MC1R之細胞中ACTH誘導之cAMP產生的代表性資料。
圖19提供顯示主題抗ACTH抗體(在此圖中為Ab1)抑制表現MC3R之細胞中ACTH誘導之cAMP產生的代表性資料。
圖20提供顯示主題抗ACTH抗體(在此圖中為Ab1)抑制表現MC4R之細胞中ACTH誘導之cAMP產生的代表性資料。
圖21提供顯示主題抗ACTH抗體(在此圖中為Ab1)抑制表 現MC5R之細胞中ACTH誘導之cAMP產生的代表性資料。
圖22提供顯示主題抗ACTH抗體(在此圖中為Ab1)抑制ACTH誘導之由Y1細胞產生皮質醇之代表性資料。
圖23顯示實例6中所述之實驗之Ab2或Ab3給藥前血漿皮質酮含量。
圖24顯示實例6中所述之實驗之在第一劑Ab2、Ab3或媒劑對照(AD26-10)抗體之後48小時的血漿皮質酮含量。
圖25顯示實例6中所述之實驗之在第二劑Ab2、Ab3或媒劑對照(AD26-10)抗體之後48小時的血漿皮質酮含量。
圖26顯示實例6中所述之實驗之在第二劑Ab2、Ab3或媒劑對照(AD26-10)抗體之後120小時的血漿皮質酮含量。
圖27顯示實例7中所述之實驗之用Ab6治療以及使用輸注泵用ACTH給藥之動物的動物重量變化百分比。在第8天進行ANOVA分析以比較媒劑/對照抗體(AD26-10)與ACTH/對照抗體(AD26-10)，此顯示顯著差異(p<0.0001)；以及比較ACTH/Ab6與ACTH/AD26-10，此亦顯示顯著差異(p<0.0001)。
圖28顯示實例7中所述之實驗之在啟始ACTH給藥以及抗體投與之前的血漿皮質酮含量。
圖29顯示實例7中所述之實驗之在啟始ACTH給藥後24小時以及Ab給藥前的血漿皮質酮含量。
圖30顯示實例7中所述之實驗之在啟始ACTH給藥後48小時以及Ab給藥(Ab6)後24小時的血漿皮質酮含量。
圖31顯示實例7中所述之實驗之在啟始ACTH給藥後96小時以及Ab給藥(Ab6)後72小時的血漿皮質酮含量。
圖32顯示實例7中所述之實驗之在啟始ACTH給藥後144小時以及Ab給藥(Ab6)後120小時的血漿皮質酮含量。
圖33顯示實例7中所述之實驗之在啟始ACTH給藥後168小時以及Ab給藥(Ab6)後144小時的血漿皮質酮含量。
圖34顯示實例7中所述之實驗之在啟始ACTH給藥以及抗 體投與之前的血漿醛固酮含量。
圖35顯示實例7中所述之實驗之在啟始ACTH給藥後24小時以及Ab給藥前的血漿醛固酮含量。
圖36顯示實例7中所述之實驗之在啟始ACTH給藥後48小時以及Ab給藥(Ab6)後24小時的血漿醛固酮含量。
圖37顯示實例7中所述之實驗之在啟始ACTH給藥後96小時以及Ab給藥(Ab6)後72小時的血漿醛固酮含量。
圖38顯示實例7中所述之實驗之在啟始ACTH給藥後144小時以及Ab給藥(Ab6)後120小時的血漿醛固酮含量。
圖39顯示實例7中所述之實驗之在啟始ACTH給藥後168小時以及Ab給藥(Ab6)後144小時的血漿醛固酮含量。
圖40A-L顯示抗ACTH抗體對人類ACTH之丙胺酸掃描突變體之結合的結合動力學量測結果。各上部版面顯示野生型huACTH及經確定實質上影響結合之丙胺酸掃描突變體之結果，其顯示此等位置形成由此抗體結合之抗原決定基之一部分。各下部版面顯示所有剩餘丙胺酸掃描突變體(以及經顯示以供參照之野生型huACTH)之跡線。
圖41顯示用於鑑別ACTH中形成由各測試抗體結合之抗原決定基之位置的丙胺酸掃描突變誘發之結果。在各抗體名稱以下之行中列出實質上改變抗體對ACTH之結合動力學之突變，此經解釋為指示該位置形成由彼抗體結合之抗原決定基之一部分。對於目視說明，位置係以其位置順序列出，例如標題以下第七列標記為其7A突變體導致與ACTH之結合實質上降低之彼等抗體的「7A」。空隔指示不實質上改變彼抗體之結合動力學之突變位置。未顯示對應於位置24及超過24之列，因為未觀測到此等位置實質上改變抗體結合動力學。
圖42顯示125I ACTH結合實驗之結果，其證明測試抗ACTH抗體抑制ACTH結合MC2R表現性細胞，如實例9中進一步所述。各測試抗體標記在X軸上且偵測之結合程度顯示在Y軸上。
圖43為顯示中和ACTH 1-24誘導之經由MC2R達成之信號傳導之代表性結合曲線(在此情況下，由Ab2中和)。
圖44顯示在實例13中所述之研究中，Ab1.H抑制ACTH誘導之重量減輕。
圖45顯示在實例13中所述之研究中，在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮含量。
圖46顯示在實例13中所述之研究中，在啟始ACTH給藥之後24小時以及在抗體投與之前的血漿皮質酮含量。
圖47顯示在實例13中所述之研究中，在啟始ACTH給藥之後48小時以及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮含量。
圖48顯示在實例13中所述之研究中，在啟始ACTH給藥之後96小時以及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮含量。
圖49顯示在實例13中所述之研究中，在啟始ACTH給藥之後144小時以及在抗體投與之後120小時的血漿皮質酮含量。
圖50顯示在實例13中所述之研究中，在啟始ACTH給藥之後168小時以及在抗體投與之後144小時的血漿皮質酮含量。
圖51顯示在實例13中所述之研究中，在ACTH及抗體給藥之前的血漿醛固酮含量。
圖52顯示在實例13中所述之研究中，在啟始ACTH給藥之後24小時以及在抗體投與之前的血漿醛固酮含量。
圖53顯示在實例13中所述之研究中，在啟始ACTH給藥之後48小時以及在抗體投與之後24小時的血漿醛固酮含量。
圖54顯示在實例13中所述之研究中，在啟始ACTH給藥之後96小時以及在抗體投與之後72小時的血漿醛固酮含量。
圖55顯示在實例13中所述之研究中，在啟始ACTH給藥之後144小時以及在抗體投與之後120小時的血漿醛固酮含量。
圖56顯示在實例13中所述之研究中，在啟始ACTH給藥之後168小時以及在抗體投與之後144小時的血漿醛固酮含量。
圖57顯示實例14中所述之研究的根據天數之動物重量變化百分比，且顯示Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H抑制ACTH誘導之重量減輕。
圖58顯示如實例14中所述之用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H 治療之動物在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮含量。
圖59顯示如實例14中所述之用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後24小時以及在抗體投與之前的血漿皮質酮含量。
圖60顯示如實例14中所述之用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後48小時以及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮含量。
圖61顯示如實例14中所述之用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後96小時以及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮含量。
圖62顯示如實例14中所述之用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後144小時以及在抗體投與之後120小時的血漿皮質酮含量。
圖63顯示如實例14中所述之用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H治療之動物在ACTH及抗體給藥之前的血漿醛固酮含量。
圖64顯示如實例14中所述之用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後24小時以及在抗體投與之前的血漿醛固酮含量。
圖65顯示如實例14中所述之用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後48小時以及在抗體投與之後24小時的血漿醛固酮含量。
圖66顯示如實例14中所述之用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後96小時以及在抗體投與之後72小時的血漿醛固酮含量。
圖67顯示如實例14中所述之用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後144小時以及在抗體投與之後120小時的血漿醛固酮含量。
圖68顯示在實例14中所述之研究中，根據天數之動物重量變化百分比，且顯示Ab10.H抑制ACTH誘導之重量減輕。
圖69顯示如實例14中所述之用Ab10.H治療之動物在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮含量。
圖70顯示如實例14中所述之用Ab10.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後24小時以及在抗體投與之前的血漿皮質酮含量。
圖71顯示如實例14中所述之用Ab10.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後48小時以及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮含量。
圖72顯示如實例14中所述之用Ab10.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後96小時以及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮含量。
圖73顯示如實例14中所述之用Ab10.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後144小時以及在抗體投與之後120小時的血漿皮質酮含量。
圖74顯示如實例14中所述之用Ab10.H治療之動物在ACTH及抗體給藥之前的血漿醛固酮含量。
圖75顯示如實例14中所述之用Ab10.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後24小時以及在抗體投與之前的血漿醛固酮含量。
圖76顯示如實例14中所述之用Ab10.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後48小時以及在抗體投與之後24小時的血漿醛固酮含量。
圖77顯示如實例14中所述之用Ab10.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後96小時以及在抗體投與之後72小時的血漿醛固酮含量。
圖78顯示如實例14中所述之用Ab10.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後144小時以及在抗體投與之後120小時的血漿醛固酮含量。
圖79顯示實例14中所述之研究的根據天數之動物重量變化百分比，且顯示Ab7A.H抑制ACTH誘導之重量減輕。
圖80顯示如實例14中所述之用Ab7A.H治療之動物在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮含量。
圖81顯示如實例14中所述之用Ab7A.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後24小時以及在抗體投與之前的血漿皮質酮含量。
圖82顯示如實例14中所述之用Ab7A.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後48小時以及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮含量。
圖83顯示如實例14中所述之用Ab7A.H治療之動物在啟始 ACTH給藥之後96小時以及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮含量。
圖84顯示如實例14中所述之用Ab7A.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後144小時以及在抗體投與之後120小時的血漿皮質酮含量。
圖85顯示如實例14中所述之用Ab7A.H治療之動物在ACTH及抗體給藥之前的血漿醛固酮含量。
圖86顯示如實例14中所述之用Ab7A.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後24小時以及在抗體投與之前的血漿醛固酮含量。
圖87顯示如實例14中所述之用Ab7A.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後48小時以及在抗體投與之後24小時的血漿醛固酮含量。
圖88顯示如實例14中所述之用Ab7A.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後96小時以及在抗體投與之後72小時的血漿醛固酮含量。
圖89顯示如實例14中所述之用Ab7A.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後144小時以及在抗體投與之後120小時的血漿醛固酮含量。
圖90顯示如實例14中所述之用Ab11A.H治療之動物在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮含量。
圖91顯示如實例14中所述之用Ab11A.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後24小時以及在抗體投與之前的血漿皮質酮含量。
圖92顯示如實例14中所述之用Ab11A.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後48小時以及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮含量。
圖93顯示如實例14中所述之用Ab11A.H治療之動物在啟始ACTH給藥之後96小時以及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮含量。
本文揭露結合ACTH之抗體及其結合片段。本發明之抗體或抗體片段結合ACTH且以各種方式防止ACTH起作用。在一些實施例中，抗體或抗體片段中和ACTH誘導之MCR信號傳導，抑制ACTH誘導之皮質醇、皮質酮及/或醛固酮分泌及/或降低血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮含量。
為方便起見，以下章節大體概述本文所用之術語之各種含義。在此論述之後，論述關於本發明之抗體或抗體片段之一般態樣，繼而 為說明本發明之抗體或抗體片段之各種實施例之性質及其可如何使用之特定實例。
定義
應瞭解本發明不限於本身可能變化之所述特定方法、方案、細胞株、動物物種或屬類及試劑。亦應瞭解本文所用之術語係僅出於描述特定實施例之目的，且不欲限制本發明之範疇，本發明之範疇將僅由隨附申請專利範圍限定。除非上下文另外明確規定，否則如本文所用，單數形式「一」、「及/且」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「一細胞」包括複數個此等細胞且提及「該蛋白質」包括提及一或多種蛋白質及其為熟習此項技術者所知之等效物等。除非另外明確指示，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與由一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。
術語「促腎上腺皮質激素」或「促腎上腺皮質素」或「ACTH」或「ACTH 1-39」或「ACTH1-39」或「促皮質激素」或「促皮質素」可互換使用且指代如SEQ ID NO：881中闡述之多肽以及相關多肽，其包括但不限於衍生變異體、取代變異體、缺失變異體及/或包括添加N末端甲硫胺酸之插入變異體、融合多肽及物種間同源物。術語「人類促腎上腺皮質激素」或「人類促腎上腺皮質素」或「hACTH」或「hACTH 1-39」或「hACTH1-39」或「huACTH」或「huACTH 1-39」或「huACTH1-39」可互換使用且明確指代人類ACTH多肽，諸如如SEQ ID NO：881中闡述之多肽。在某些實施例中，ACTH多肽包括末端殘基，諸如但不限於前導序列殘基、靶向殘基、胺基末端甲硫胺酸殘基、離胺酸殘基、標籤殘基及/或融合蛋白殘基。ACTH亦稱為促皮質素或促皮質激素。ACTH為一種藉由對POMC之轉譯後酶促加工所產生之肽激素。在例如中葉之一些組織中，ACTH經進一步酶促加工以產生α-MSH及CLIP。α-MSH與ACTH1-13具有相同一級胺基酸序列；然而，在α-MSH中，兩個胺基酸經修飾，即N末端絲胺酸經乙醯化，且C末端纈胺酸經醯胺化，但ACTH1-13並非如此。CLIP對應於ACTH18-39。
除當上下文另外指示時之外，如本文所用之術語「ACTH」表示含有39個胺基酸之全長人類ACTH肽(SYSMEHFRWGKPVGKKRRP VKVYPNGAEDESAEAFPLEF，SEQ ID NO：881)。ACTH不同於「ACTH 1-13」(SYSMEHFRWGKPV，SEQ ID NO：883)、「ACTH 18-39」(RPVKVYPNGAEDESAEAFPLEF，SEQ ID NO：884)及「ACTH 1-24」(SYSMEHFRWGKPVGKKRRPVKVYP，SEQ ID NO：882)。然而，當由上下文指示時，該術語亦指代另一物種之ACTH，例如馬科動物ACTH或馬ACTH(蒙古野馬(Equus przewalskii)，NCBI登錄號XP_008513480)、貓科動物ACTH或貓ACTH(家貓(Felis catus)，NCBI登錄號XP_003984482)及犬科動物ACTH或狗ACTH(家犬(canus lupus familiaris)，NCBI登錄號AAK08973)。術語ACTH亦涵蓋併有轉譯後修飾，例如磷酸化、糖基化、泛素化、乙醯化、甲基化及/或醯胺化之ACTH分子。
術語「人類α-MSH」是指由人類ACTH之胺基酸1-13組成之肽。如本文所論述，α-MSH與人類ACTH之胺基酸1-13(亦稱為「ACTH 1-13」或「ACTH1-13」)具有相同一級胺基酸序列，但在α-MSH中，兩個胺基酸經修飾，詳言之，N末端絲胺酸經乙醯化，且C末端纈胺酸經醯胺化(具有序列SYSMEHFRWGKPV，其中S1經乙醯化，且V13經醯胺化，SEQ ID NO：885)。除當上下文另外規定時之外，術語「α-MSH」在本文中指示人類α-MSH。
術語「人類CLIP」或「人類促皮質素樣中間肽」或「hACTH18-39」或「hCLIP」或「ACTH 18-39」可互換使用，且各自係指由人類ACTH之22個C末端胺基酸殘基，即SEQ ID NO：881之人類ACTH多肽之胺基酸18-39組成之肽(具有序列RPVKVYPNGAEDESAEAFPLEF，SEQ ID NO：884)。除當上下文另外規定時之外，術語「CLIP」或「促皮質素樣中間肽」在本文中指示人類CLIP。
術語「不實質上與ACTH1-13、α-MSH及/或ACTH18-39(CLIP)中之至少一者相互作用或結合之抗ACTH抗體或抗體片段」意謂抗ACTH抗體或抗體片段結合ACTH(通常是人類ACTH)之結合親和力(KD)實質上比該抗ACTH抗體或抗體片段對ACTH1-13、α-MSH及/或ACTH18-39(CLIP)中之至少一者之結合親和力強烈，即結合強烈至少10倍、100倍、1000倍或10,000倍。結合親和力可表示為以莫耳濃度單位(例如nM或pM)計之「KD」， 其中在數值上較低之值指示結合較強烈。因此，「較強烈」親和力係指在數值上較低之KD值，而「較微弱」親和力係指在數值上較高之KD值。在示範性實施例中，該抗體對人類ACTH之該結合親和力將比其對人類CLIP及人類α-MSH之結合親和力強烈至少100倍。
在一些情況下，此包括不可偵測地結合ACTH1-13、α-MSH及/或ACTH18-39(CLIP)之抗ACTH抗體或其抗體片段(例如若干抗體經指定為對CLIP具有表5中之KD 1×10-1，或經指定為對α-MSH具有表6中之KD 1×10-1，此指示結合不可偵測)。
術語「皮質醇」係指由腎上腺皮質之束狀帶產生，回應於應激及低血糖含量釋放之類固醇激素，更詳言之糖皮質素。投與如本文所述之抗ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量。提及可「降低」血漿皮質醇含量之治療可指代使血漿皮質醇含量降低至治療(諸如抗ACTH投藥)之前的血漿皮質醇含量之小於50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、2%、1%、0.1%或0.01%。然而，可能不會消除血漿皮質醇含量。提及可能「不會消除」血漿皮質醇含量之治療可指代保留治療(諸如抗ACTH投藥)之前的血漿皮質醇含量之至少0.01%、0.1%、1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%或大於50%。皮質醇之系統(IUPAC)名稱為(11β)-11,17,21-三羥基孕-4-烯-3,20-二酮，且其結構在此項技術中為熟知的並在以下加以顯示：
術語「皮質酮」係指在齧齒動物及其他非人類動物中之腎上腺之皮質中產生的皮質類固醇型21碳類固醇激素。投與如本文所述之抗ACTH抗體可降低血漿皮質酮含量。提及可「降低」血漿皮質酮含量之治療可指代使血漿皮質酮含量降低至治療(諸如抗ACTH投藥)之前的血漿皮質醇含量之小於50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、2%、1%、 0.1%或0.01%。然而，可能不會消除血漿皮質酮含量。提及可能「不會消除」血漿皮質酮含量之治療可指代保留治療(諸如抗ACTH投藥)之前的血漿皮質酮含量之至少0.01%、0.1%、1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%或大於50%。皮質酮之系統(IUPAC)名稱為(11β)-11,21-二羥基孕-4-烯-3,20-二酮，且其結構在此項技術中為熟知的並在以下加以顯示：
術語「醛固酮」係指礦物皮質激素家族之類固醇激素，其由腎上腺中之腎上腺皮質之外段(球狀帶)產生，在血壓調控中起作用。醛固酮之系統(IUPAC)名稱為11β,21-二羥基-3,20-二側氧基孕-4-烯-18-醛，且其結構在此項技術中為熟知的並在以下加以顯示：
術語「與ACTH相關之生物效應」與「ACTH活性」可互換使用，且包括ACTH之任何生物效應。在某些實施例中，ACTH活性包括ACTH能夠與受體相互作用或結合。在一些實施例中，ACTH活性係由ACTH結合黑皮質素受體(MCR)之能力表示。在一些實施例中，ACTH結合並活化腎上腺皮質中之MC2R，藉此導致產生活化PKA之cAMP，該PKA又活化使膽固醇轉化成皮質醇之酶，即經由MC2R達成之ACTH信號傳導誘導皮質醇分泌。ACTH亦可結合MC1R、MC3R、MC4R及/或MC5R，且誘導其他生物效應。
術語「與ACTH含量升高相關之病狀」係指亦具有升高之血漿ACTH含量之受試者中存在的任何病狀、病症及疾病。ACTH含量升 高常與皮質醇含量升高相關，因為ACTH為腎上腺皮質醇產生之主要刺激劑。ACTH及皮質醇含量展現峰值(上午6-8點)及最低值(下午11點)。僅較小百分比之循環皮質醇具有生物活性(即游離形式)，其中大多數皮質醇為非活性的(即蛋白質結合的)。皮質醇在肝中經不活化，且以共軛化合物(例如17-羥基類固醇)形式於尿中排泄。尿游離皮質醇含量反映循環游離血漿皮質醇含量。因為單獨血液測試可能不會偵測到存在過度皮質醇分泌(因為含量天然地在全天變化)，所以針對升高之皮質醇之測試通常涉及24小時尿游離皮質醇(UFC)量測、皮質醇唾液測試及血液測試之組合。然而，對ACTH含量之量測最通常係藉由血液測試來達成。通常，將在早晨抽取血液以獲得峰值ACTH含量及/或在晚間抽取血液以獲得低(谷底值)ACTH含量。對於早晨抽血而言，ACTH血液含量之正常值在9-52pg/mL或10-60pg/mL之範圍內(對於晚間抽血，不存在確定之參照值)。高於正常ACTH含量可與高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)、腎上腺增生、先天性腎上腺增生、庫欣氏病或庫欣氏症候群及其他疾病、病症及病狀一起存在。
如本文所用，「與ACTH相關之病狀」包括可藉由拮抗ACTH，例如藉由投與本發明之抗ACTH抗體或其抗原結合片段來治療之任何疾病、病症或病狀。該疾病、病症或病狀之特徵可在於ACTH升高。該疾病、病症或病狀之特徵可在於某一物質之含量或某一生物過程發生可藉由拮抗ACTH加以改善或逆轉之變化，包括與皮質醇或醛固酮升高相關之疾病、病症或病狀，其中拮抗ACTH可降低皮質醇或醛固酮之該含量。該等疾病、病症或病狀包括與可藉由拮抗ACTH來改善之症狀相伴之疾病、病症或病狀，無論是否認為ACTH在疾病中起病因性作用。可與「與ACTH相關之病狀」互換使用之其他術語包括「與ACTH相關之疾病」以及在疾病、病症或病狀之情形下使用時的術語「ACTH相關(ACTH-related)」、「ACTH誘導」、「ACTH驅動」、「ACTH介導」及「ACTH相關(ACTH-associated)」。與ACTH相關之病狀之實例包括不限於ACTH驅動之高皮質醇症、急性冠脈症候群、急性心臟衰竭、阿茲海默氏病、焦慮病症、動脈粥樣硬化、心房纖維性顫動、惡病質、癌症(諸如由例如在小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、神經腫瘤或胸腺瘤中之異位ACTH 表現所致之庫欣氏症候群)、心臟病狀、心臟纖維化、心血管病症、慢性腎衰竭、慢性應激症候群、認知功能障礙、充血性心臟衰竭、康氏症候群、冠脈心臟疾病、庫欣氏病、庫欣氏症候群、抑鬱症、糖尿病、內皮功能障礙、運動不耐症、家族性高醛固酮症、纖維化、乳溢、心臟衰竭、高醛固酮症、高皮質醇血症、高血壓、低鉀血症、心臟功能受損、膠原蛋白形成增加、發炎、代謝症候群、肌肉萎縮、與肌肉萎縮相關之病狀、心肌纖維化、腎病變、肥胖症、心肌梗塞後、原發性高醛固酮症、在高血壓之後的重塑、腎衰竭、再狹窄、繼發性高醛固酮症、睡眠呼吸暫停、腎上腺增生(諸如先天性腎上腺增生)及症候群X。可治療人類或非人類動物(諸如狗、貓或馬)或另一動物物種之與ACTH相關之該病狀。
術語「與皮質醇、皮質酮及/或醛固酮含量升高相關之病狀」係指亦具有血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮含量升高之受試者中存在的任何病狀、病症及疾病。醛固酮含量升高或高醛固酮症與諸如原發性高醛固酮症(包括康氏症候群)、繼發性高醛固酮症及家族性高醛固酮症之病狀相關。皮質醇含量升高例如常與諸如焦慮病症、應激、抑鬱症、肥胖症、癌症、肌肉萎縮、高血壓、心臟衰竭、糖尿病、睡眠呼吸暫停、腎上腺增生(諸如先天性腎上腺增生)、高胰島素血症、阿茲海默氏病、癡呆及其他認知功能障礙、乳溢、代謝症候群、先天性腎上腺增生、庫欣氏症候群及庫欣氏病之病狀相關。家族性高醛固酮症包括一組導致過度產生醛固酮之相關可遺傳病狀。家族性高醛固酮症患者常展現重度高血壓，且可展現腎上腺增大。家族性高醛固酮症可分類成根據它們的臨床特徵及遺傳病因區分之三種類型。在I型家族性高醛固酮症中，高血壓通常出現在童年至成年早期，且可在輕度至重度之範圍內。此類型可用稱為糖皮質素之類固醇藥物治療，因此其也稱為糖皮質素可醫治性多醛固酮症(GRA)。I型家族性高醛固酮症之一個已知遺傳病因為在染色體8上緊密定位在一起之基因CYP11B1及CYP11B2之融合。在II型家族性高醛固酮症中，高血壓通常出現在成年早期至中期，且用糖皮質素治療不會改進。在大多數患有III型家族性高醛固酮症之個體中，腎上腺增大多達其正常尺寸之六倍。此等受影響之個體患有始於童年之重度高血壓。高血壓難以治療，且常導致對諸如心臟及腎 之器官之損害。III型個體很少具有伴有可治療高血壓，且腎上腺不增大之較輕症狀。III型家族性高醛固酮症可由編碼鉀通道之KCNJ5基因中之突變引起。
術語「庫欣氏病」係指一種血液中之類固醇激素皮質醇之含量過量的由垂體腫瘤分泌性ACTH引起之嚴重病狀。庫欣氏病為罕見的，每年影響百萬分之10至15之人員，最通常為在20歲與50歲之間的成人。女性佔超過70%的病例。大多數患有庫欣氏病之受試者具有小腫瘤(垂體微腺瘤)。庫欣氏病僅用於描述由垂體腫瘤分泌激素ACTH引起之皮質醇過量之病狀。對垂體腺之磁共振成像(MRI)掃描為用以偵測庫欣氏病中腺瘤之存在性之最佳方式。MRI偵測約70%病例中之垂體腺瘤。若儘管經由臨床研究結果及激素測試指示存在庫欣氏病，但MRI掃描未能偵測到異常，則岩下竇取樣(IPSS)可用於相較於恰好在心臟以下之靜脈來評估岩下竇中之ACTH含量。在庫欣氏病中，相較於心臟以下之靜脈，岩下竇中之ACTH含量高得多。
庫欣氏病與庫欣氏症候群不同。術語「庫欣氏症候群」係指特徵在於血液中之皮質醇之含量過量的一般性狀況。皮質醇含量升高可由於除垂體腫瘤以外之原因而發生，該等原因包括例如產生皮質醇之腎上腺之腫瘤；及異位ACTH產生(即在體內其他地方之某些類型之癌症可產生ACTH，其接著刺激正常腎上腺產生過量皮質醇)。由異位ACTH表現所致之庫欣氏症候群常由贅瘤引起，該等贅瘤包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、神經腫瘤(諸如神經膠質瘤、神經上皮瘤腫瘤或神經鞘腫瘤)及胸腺瘤。小細胞肺癌為特別突出的，因為已觀測到其佔異位或贅生來源之庫欣氏症候群之多達50%。
庫欣氏症候群比庫欣氏病常見的多。皮質醇含量升高之最常見病因為採用具有皮質醇之藥物，包括但不限於氫化皮質酮、潑尼松丸劑、皮膚軟膏劑、哮喘吸入劑及關節類固醇注射液。儘管較不常見，但皮質醇含量升高之其他病因包括例如腎上腺腫瘤或「假庫欣氏症候群」(即歸因於例如抑鬱症、酒精濫用、神經性厭食症或高雌激素含量之皮質醇含量慢性升高)。
術語「睡眠障礙」意謂與不規則睡眠樣式相關之任何病狀，例如睡眠呼吸暫停、失眠、睡眠過度、嗜睡病及其他睡眠障礙。
術語「睡眠呼吸暫停」係指一種其中呼吸反復停止及開始之潛在嚴重睡眠障礙。存在兩種主要類型之睡眠呼吸暫停：(1)阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)，其為更常見形式，在咽喉肌肉鬆馳時發生；及(2)中樞性睡眠呼吸暫停(CSA)，其在汝之腦不向控制呼吸之肌肉傳送適當信號時發生。OSA發生在咽喉背部中之支撐軟齶、懸雍垂、扁桃腺、咽喉側壁及舌之肌肉鬆馳以使氣道狹窄或閉合，從而阻止足夠吸氣時。此可降低汝之血液中之氧含量。腦感測到不能呼吸，且短暫將人自睡眠中喚醒以再打開氣道。喚醒通常為如此短暫以致其未被記住。實際上，患有OSA之人士可能未察覺到其睡眠經破壞，即一些患有此類型之睡眠呼吸暫停之人員認為其整夜皆睡眠良好。人亦可發出鼻息、氣哽或喘氣聲。睡眠/喚醒之樣式可整夜自身重複，例如每小時5至30次或大於30次。此等破壞使達到睡眠之所需深入、平靜階段之能力受損，且常導致罹患OSA之人士在其醒來時期期間感覺困乏。比OSA不常見得多之CSA發生在腦未能向呼吸肌肉傳輸信號時。患有CSA之人士可伴有呼吸短促醒來及/或具有難以入睡或保持睡著之時期。如同OSA一般，可發生打鼾及白天困倦。CSA之最常見病因為心臟衰竭及(較不常見地)中風。患有CSA之人員可比患有OSA之人員更可能記住喚醒。
OSA及CSA之徵象及症狀可重疊，此使得難以鑑別睡眠呼吸暫停之類型。阻塞性及中樞性睡眠呼吸暫停之最常見徵象及症狀包括：白天過度困倦(睡眠過度)；大聲打鼾(通常在OSA中更突出)；由另一人士見證在睡眠期間有呼吸中止發作；伴有呼吸急促之突然喚醒(更可能指示CSA)；伴有口乾或喉痛之喚醒；早晨頭痛；難以保持睡著(失眠)；及/或注意力問題。
儘管睡眠呼吸暫停可影響包括兒童之任何人，但存在與睡眠呼吸暫停之風險增加相關之某些因素。OSA之風險因素包括但不限於過重(即汝之上氣道圍繞之脂肪沈積物可阻塞汝之呼吸)；頸圍(即頸部較粗之人員可具有較窄氣道)；氣道狹窄(即天然狹窄之咽喉及/或增大之扁桃腺或類 腺)；性別(即男性顯現睡眠呼吸暫停之可能性為女性之兩倍，但若女性超重及/或處於絕經後，則其風險增加)；年齡(即睡眠呼吸暫停顯著更常發生在大於60歲之成人中)；家族史(即具有患有睡眠呼吸暫停之家族成員之個體的風險增加)；種族(即在小於35歲之人員中，具有非洲血統之人員更可能患有阻塞性睡眠呼吸暫停)；使用使汝之咽喉中之肌肉鬆馳的酒精、鎮靜劑或安神藥；抽煙(即由於例如上氣道中之發炎及流體滯留增加，吸煙者比非吸煙者患有OSA之可能性大三倍)；鼻充血(即例如無論解剖問題抑或過敏之難以經由汝之鼻來呼吸與顯現OSA之可能性增加相關)。CSA之風險因素包括但不限於性別(即男性處於風險增加下)；年齡(即超過65歲之人員患有CSA之風險較高)；心臟病症(即患有心房纖維性顫動或充血性心臟衰竭之人員更處於CSA之風險下)；及中風或腦腫瘤(即此等病狀可使腦調控呼吸之能力受損)。
睡眠呼吸暫停被視為一種伴有併發症之嚴重醫學病狀，該等併發症包括但不限於高血壓(high blood pressure)(即高血壓(hypertension))及心臟問題、白天疲勞、抑鬱症、行為問題、關於藥物及/或手術之問題、肝問題及伴侶睡眠被剝奪。
若未另外指示，則「約」在使用時尤其意謂±10%、±5%或±3%(分別關於既定數值)。在各本發明實施例中，「約」可去除。
術語「宿主細胞」在本文中通常指代經工程改造以表現一或多種本發明之抗體多肽的任何細胞。此包括例如細菌、真菌、酵母、哺乳動物、無脊椎動物(諸如昆蟲)、植物及禽類細胞。較佳宿主細胞為酵母、真菌(尤其絲狀真菌)及哺乳動物細胞。酵母及絲狀真菌包括但不限於巴斯德畢赤酵母(Pichia pastoris)、芬蘭畢赤酵母(Pichia finlandica)、喜海藻糖畢赤酵母(Pichia trehalophila)、柯卡美畢赤酵母(Pichia koclamae)、膜醭畢赤酵母(Pichia membranaefaciens)、微小畢赤酵母(Pichia minuta)(甲醇誘導型酵母(Ogataea minuta)、林德納畢赤酵母(Pichia lindneri))、仙人掌畢赤酵母(Pichia opuntiae)、耐熱畢赤酵母(Pichia thermotolerans)、柳畢赤酵母(Pichia salictaria)、松櫟畢赤酵母(Pichia guercuum)、皮傑普畢赤酵母(Pichia pijperi)、樹幹畢赤酵母(Pichia stiptis)、甲醇畢赤酵母(Pichia methanolica)、 畢赤酵母屬(Pichia sp.)、釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、酵母屬(Saccharomyces sp.)、多形漢遜酵母(Hansenula polymorpha)、克魯維酵母屬(Kluyveromyces sp.)、乳酸克魯維酵母(Kluyveromyces lactis)、白色念珠菌(Candida albicans)、構巢麯黴(Aspergillus nidulans)、黑麯黴(Aspergillus niger)、米麯黴(Aspergillus oryzae)、里氏木黴(Trichoderma reesei)、魯克文金孢子菌(Chrysosporium lucknowense)、鐮刀菌屬(Fusarium sp.)、禾穀鐮孢(Fusarium gramineum)、鑲片鐮孢菌(Fusarium venenatum)、小立碗蘚(Physcomitrella patens)及粗厚神經孢子菌(Neurospora crassa)、畢赤酵母屬(Pichia sp.)、任何酵母屬、多形漢遜酵母、任何克魯維酵母屬、白色念珠菌、任何麴菌屬、里氏木黴、魯克文金孢子菌、任何鐮刀菌屬及粗厚神經孢子菌。
無脊椎動物細胞之實例包括昆蟲細胞，諸如果蠅S2及夜蛾Sf9；以及植物細胞。適用哺乳動物宿主細胞株之實例包括中國倉鼠卵巢(CHO)及COS細胞。更特定實例包括經SV40轉型之猴腎CV1細胞株(COS-7，ATCC CRL 1651)；人類胚腎細胞株(293或經次選殖以供懸浮培養生長之293細胞，Graham等人，J.Gen Virol.,36：59(1977))；中國倉鼠卵巢細胞/-DHFR(CHO，Urlaub及Chasin,PNAS USA,77：4216(1980))；小鼠賽托利細胞(TM4，Mather,Biol.Reprod.,23：243-251(1980))；人類肺細胞(W138，ATCC CCL 75)；人類肝細胞(Hep G2，HB 8065)；及小鼠乳腺腫瘤(MMT 060562，ATCC CCL51)。適當宿主細胞之選擇視為在此項技術中之技能範圍內。用於抗體表現之較佳哺乳動物細胞包括CHO細胞及COS細胞。在一示範性實施例中，重組宿主細胞為畢赤酵母屬之多倍體酵母細胞。
接合勝任酵母物種：在本發明中，其意欲廣泛涵蓋可在培養物中生長之任何二倍體或四倍體酵母。此等酵母物種可以單倍體、二倍體或其他多倍體形式存在。具有指定倍數性之細胞可在適當條件下以彼形式增殖無限代數。二倍體細胞亦可生成孢子以形成單倍體細胞。連續接合可經由二倍體菌株之進一步接合或融合來產生四倍體菌株。本發明涵蓋使用單倍體酵母以及例如藉由接合或球形質體融合產生之二倍體或其他多倍體酵母細胞。
接合勝任酵母包括作為酵母菌科(Saccharomycetaceae)之成員的酵母，包括以下屬：阿斯黴屬；阿斯克波麯黴屬；固囊酵母屬；德巴利酵母屬；德克酵母屬；假囊酵母屬；伊薩酵母屬；哈薩克酵母屬；克魯維酵母屬；柯達酵母屬；路德酵母屬；管囊酵母屬；畢赤酵母屬；酵母屬；雙孢土星形酵母屬；特曲匹斯酵母屬；有抱圓酵母屬；擬威爾酵母屬；及接合酵母屬。潛在適用於本發明中之其他酵母類型包括耶羅威亞酵母屬(Yarrowia)；紅冬孢酵母屬(Rhodosporidium)；念珠菌屬(Candida)；漢遜酵母屬(Hansenula)；線黑粉酵母屬(Filobasium)；鎖擲孢酵母屬(Sporidiobolus)；布勒擲孢酵母屬(Bullera)；白冬孢酵母屬(Leucosporidium)及線黑粉菌屬(Filobasidella)。
在本發明之一較佳實施例中，接合勝任酵母為畢赤酵母屬之成員。在本發明之另一較佳實施例中，畢赤酵母屬之接合勝任酵母為以下物種之一：巴斯德畢赤酵母、甲醇畢赤酵母及多形漢遜酵母(安格斯畢赤酵母)。在本發明之一特別較佳實施例中，畢赤酵母屬之接合勝任酵母為巴斯德畢赤酵母物種。
單倍體酵母細胞：其正常基因組(染色體)互補序列之各基因具有單一複本之細胞。
多倍體酵母細胞：其正常基因組(染色體)互補序列具有一個以上複本之細胞。
二倍體酵母細胞：其正常基因組互補序列之基本上每個基因具有兩個複本(對偶基因)之細胞，其通常藉由兩個單倍體細胞之融合(接合)過程形成。
四倍體酵母細胞：其正常基因組互補序列之基本上每個基因具有四個複本(對偶基因)之細胞，其通常藉由兩個單倍體細胞之融合(接合)過程形成。四倍體可攜帶兩個、三個、四個或四個以上不同表現卡匣。此等四倍體可在釀酒酵母(S.cerevisiae)中藉由選擇性接合同型接合異宗配合a/a及α/α二倍體來獲得及在畢赤酵母中藉由連續接合單倍體以獲得營養缺陷二倍體來獲得。舉例而言，[met his]單倍體可與[ade his]單倍體接合以獲得二倍體[his]；且[met arg]單倍體可與[ade arg]單倍體接合以獲得二倍體 [arg]；接著二倍體[his]×二倍體[arg]以獲得四倍體原始營養生物。熟習此項技術者應瞭解，提及二倍體細胞之益處及使用亦可適用於四倍體細胞。
酵母接合：兩個單倍體酵母細胞天然融合以形成一個二倍體酵母細胞所依之過程。
減數分裂：二倍體酵母細胞經受減少分裂以形成四個單倍體孢子產物所依之過程。各孢子可接著發芽且形成單倍體營養生長細胞株。
可選擇標記：可選擇標記為一種基因或基因片段，其對如例如經由轉型事件接受彼基因之細胞賦予生長表型(物理生長特徵)。可選擇標記允許細胞在未接受彼可選擇標記基因之細胞不能生長所處之條件下在選擇性生長培養基中存活及生長。可選擇標記基因通常屬於若干類型，包括陽性可選擇標記基因，諸如賦予細胞對抗生素或其他藥物、溫度(當兩個溫度敏感性(「ts」)突變體雜交或ts突變體被轉型時)之抗性之基因；陰性可選擇標記基因，諸如一種生物合成基因，其賦予細胞在不存在為不具有彼生物合成基因之所有細胞所需之特定養分之培養基中生長之能力，或一種突變誘發生物合成基因，其對不具有野生型基因之細胞賦予細胞生長不能性；及其類似標記基因。適合標記包括但不限於：ZEO；G418；LYS3；MET1；MET3a；ADE1；ADE3；URA3；及其類似物。
表現載體：此等DNA載體含有有助於操縱以便在目標宿主細胞內表現外來蛋白質之元件。序列操縱及用於轉型之DNA之產生宜首先在例如大腸桿菌(E.coli)之細菌宿主中進行，且載體通常將包括有助於此等操縱之序列，包括細菌複製起點及適當細菌選擇標記。選擇標記編碼在選擇性培養基中生長之經轉型宿主細胞之存活或生長所必需的蛋白質。未用含有選擇基因之載體轉型之宿主細胞在培養基中將不會存活。典型選擇基因編碼以下蛋白質：(a)賦予對抗生素或其他毒素之抗性，(b)彌補營養缺陷不足，或(c)供應不可自複合培養基獲得之關鍵養分。用於酵母轉型之示範性載體及方法例如描述於Burke,D.,Dawson,D.及Stearns,T.(2000).Methods in yeast genetics：a Cold Spring Harbor Laboratory course manual.Plainview,N.Y.：Cold Spring Harbor Laboratory Press中。
用於本發明方法中之表現載體將進一步包括酵母特異性序 列，包括用於鑑別經轉型酵母菌株之可選擇營養缺陷或藥物標記。藥物標記可進一步用於擴增載體在酵母宿主細胞中之複本數。
相關多肽編碼序列可操作地連接於提供多肽在酵母細胞中表現之轉錄及轉譯調控序列。此等載體組分可包括但不限於以下一或多者：增強子元件、啟動子及轉錄終止序列。亦可包括用於分泌多肽之序列，例如信號序列及其類似物。酵母複製起點為視情況選用的，因為表現載體常整合至酵母基因組中。在本發明之一個實施例中，相關多肽可操作地連接或融合於提供多肽自酵母二倍體細胞之最佳分泌之序列。
核酸在置放成與另一核酸序列呈功能性關係時係「可操作地連接」的。舉例而言，若信號序列之DNA表現為參與多肽分泌之前蛋白，則其可操作地連接於多肽之DNA；若啟動子或增強子影響序列轉錄，則其可操作地連接於編碼序列。一般而言，「可操作地連接」意謂所連接之DNA序列為連續的，且在分泌性前導序列之情況下為連續的且在閱讀框中。然而，增強子不必為連續的。藉由在適宜限制位點處進行連接或者經由熟習此項技術者所熟知之PCR/重組方法(Gateway Technology；Invitrogen,Carlsbad California)來達成連接。若此等位點不存在，則根據習知規範使用合成寡核苷酸接頭或連接子。
啟動子為位於結構基因起始密碼子上游(5')(通常在約100至1000bp內)之非轉譯序列，其控制其所可操作地連接之特定核酸序列之轉錄及轉譯。此等啟動子屬於若干類別：誘導性啟動子、組成性啟動子及可抑制性啟動子(其回應於不存在抑制物來增加轉錄程度)。誘導性啟動子可回應於培養條件之某一變化(例如存在或不存在某一養分或溫度變化)來引發在其控制下自DNA之轉錄程度增加。
啟動子片段亦可充當表現載體同源重組及整合至宿主基因組中之相同位點中的位點；或者使用可選擇標記作為同源重組之位點。
適用於畢赤酵母中之適合啟動子之實例包括AOX1啟動子(Cregg等人(1989)Mol.Cell.Biol.9：1316-1323)；ICL1啟動子(Menendez等人(2003)Yeast 20(13)：1097-108)；甘油醛-3-磷酸去氫酶啟動子(GAP)(Waterham等人(1997)Gene 186(1)：37-44)；及FLD1啟動子(Shen等 人(1998)Gene 216(1)：93-102)。GAP啟動子為一種強組成性啟動子且AOX及FLD1啟動子為誘導性的。
其他酵母啟動子包括ADH1、醇脫氫酶II、GAL4、PHO3、PHO5、Pyk及源於其之嵌合啟動子。另外，本發明中可使用非酵母啟動子，諸如哺乳動物、昆蟲、植物、爬行動物、兩棲動物、細菌、真菌、病毒及禽類啟動子。最通常地，啟動子將包含哺乳動物啟動子(對於所表現基因而言可能為內源性的)或將包含提供在酵母系統中高效轉錄之酵母或病毒啟動子。
相關多肽可不僅直接重組產生，而且亦產生為與異源多肽之融合多肽，該異源多肽為例如信號序列或在成熟蛋白質或多肽之N端上具有特定裂解位點之其他多肽。一般而言，信號序列可為載體之組分，或其可為插入載體中之多肽編碼序列之一部分。較佳選擇之異源信號序列為經由宿主細胞內可用之一個標準路徑識別且加工之信號序列。釀酒酵母α因子前-原信號已證明在自巴斯德畢赤酵母分泌多種重組蛋白質方面有效。其他酵母信號序列包括α接合因子信號序列、轉化酶信號序列、及源於其他分泌酵母多肽之信號序列。另外，此等信號肽序列可經工程改造以提供在二倍體酵母表現系統中之增強分泌。其他相關分泌信號亦包括哺乳動物信號序列，其對於所分泌之蛋白質而言可能為異源的，或可為所分泌蛋白質之天然序列。信號序列包括前肽序列，且在一些情況下可包括原肽序列。許多此等信號序列在此項技術中為已知的，包括見於免疫球蛋白鏈上之信號序列，例如K28前原毒素序列、PHA-E、FACE、人類MCP-1、人類血清白蛋白信號序列、人類Ig重鏈、人類Ig輕鏈及其類似物。舉例而言，參見Hashimoto等人，Protein Eng 11(2)75(1998)；及Kobayashi等人，Therapeutic Apheresis 2(4)257(1998)。
可藉由將轉錄活化因子序列插入載體中來增加轉錄。此等活化因子為DNA之順式作用元件，通常為約10至300bp，其作用於啟動子以增加其轉錄。轉錄增強子相對不依賴於定向及位置，已在轉錄單元之5'及3'、在內含子內以及在編碼序列自身內發現。增強子可拼接至表現載體中編碼序列之5'或3'位置上，但較佳位於啟動子之5'方向位點上。
用於真核宿主細胞中之表現載體亦可含有終止轉錄及穩定mRNA所必需之序列。此等序列通常可自轉譯終止密碼子之3'方向上、在真核或病毒DNA或cDNA之非轉譯區域中獲得。此等區域含有轉錄為mRNA之非轉譯部分中之腺苷酸化片段的核苷酸區段。
含有一或多種以上所列組分之適合載體之構築採用標準連接技術或PCR/重組方法。對經分離質體或DNA片段進行裂解、裁適且再連接為產生所需質體所要之形式或經由重組方法再連接。對於確認所構築質體中之正確序列之分析，使用連接混合物來轉型宿主細胞，且適當時根據抗生素抗性(例如胺苄青黴素(ampicillin)或博萊黴素(Zeocin))選擇成功轉型體。自轉型體製備質體，藉由限制性核酸內切酶消化進行分析及/或定序。
作為片段之限制及連接之一種替代方案，可使用基於att位點及重組酶之重組方法來將DNA序列插入載體中。此等方法例如由Landy(1989)Ann.Rev.Biochem.58：913-949描述；且為熟習此項技術者所知。此等方法利用由λ及大腸桿菌編碼之重組蛋白質之混合物介導的分子間DNA重組。重組發生在相互作用DNA分子上之特定連接(att)位點之間。對於att位點之描述，參見Weisberg及Landy(1983)Site-Specific Recombination in Phage Lambda，於Lambda II,Weisberg編(Cold Spring Harbor,NY：Cold Spring Harbor Press)，第211-250頁中。轉換側接重組位點之DNA區段，以使得在重組之後，att位點為包含由各親本載體貢獻之序列之雜交序列。重組可發生在具有任何拓撲結構之DNA之間。
可藉由將相關序列連接至適當載體中；經由使用特定引子產生含有att B位點之PCR產物；產生選殖至含有att位點之適當載體中之cDNA文庫；及其類似手段來將Att位點引入相關序列中。
如本文所用之折疊係指多肽及蛋白質之三維結構，其中胺基酸殘基之間的相互作用用於使結構穩定。儘管非共價相互作用在決定結構方面為重要的，但通常相關蛋白質將具有由兩個半胱胺酸殘基形成之分子內及/或分子間共價二硫鍵。對於天然存在之蛋白質及多肽或其衍生物及變異體而言，適當折疊通常為產生最佳生物活性之排列，且可方便地藉由分析來監測活性，例如配體結合、酶活性等。
在一些情況下，例如當所要產物為合成來源時，基於生物活性之分析的意義將較小。可基於物理性質、能量考慮、模型化研究及其類似考慮因素來確定此等分子之適當折疊。
表現宿主可藉由引入編碼一或多種增強折疊及二硫鍵形成之酶(即折疊酶(foldase)、伴侶蛋白(chaperonin)等)之序列加以進一步修飾。可使用如此項技術中所已知之載體、標記等在酵母宿主細胞中組成性或誘導性表現此等序列。較佳經由靶向方法將足以達成所要表現型態之序列(包括轉錄調控元件)穩定整合在酵母基因組中。
舉例而言，真核PDI不僅為蛋白質半胱胺酸氧化及二硫鍵異構化之高效催化劑，而且亦展現伴侶蛋白活性。共表現PDI可有助於產生具有多個二硫鍵之活性蛋白質。亦關注BIP(免疫球蛋白重鏈結合蛋白)；親環蛋白(cyclophilin)；及其類似物之表現。在本發明之一個實施例中，各單倍體親本菌株皆表現獨特折疊酶，例如一種菌株可表現BIP，且另一菌株可表現PDI或其組合。
術語「所要蛋白質」或「所要抗體」可互換使用且通常指對目標(即ACTH)具有特異性之親本抗體或片段或其源於其之嵌合或人類化抗體或結合部分或與本文所述之任何抗ACTH抗體或片段含有相同CDR或抗原決定基特異性者。術語「抗體」意欲包括具有與抗原決定基配合且識別抗原決定基之特定形狀之任何含多肽鏈分子結構，其中一或多種非共價結合相互作用使分子結構與抗原決定基之間的複合物穩定。典型抗體分子為免疫球蛋白，且來自所有來源(例如人類、齧齒動物、兔、母牛、綿羊、豬、狗、其他哺乳動物、雞、其他禽類等)之所有類型之免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等皆視為「抗體」。用於產生適用作本發明之起始物質之抗體的一較佳來源為兔。已描述眾多抗體編碼序列；且其他可藉由此項技術中熟知之方法來產生。其實例包括嵌合抗體、人類抗體及其他非人類哺乳動物抗體、人類化抗體、單鏈抗體(諸如scFv)、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR(源自鯊魚之單鏈抗體)、小模組免疫醫藥(SMIP)及抗體片段，諸如Fab、Fab'、F(ab')2、單價抗體片段(諸如MetMab樣分子)及其類似物。參見Streltsov VA等人，Structure of a shark IgNAR antibody variable domain and modeling of an early-developmental isotype,Protein Sci.2005年11月；14(11)：2901-9.Epub 2005年9月30日；Greenberg AS等人，A new antigen receptor gene family that undergoes rearrangement and extensive somatic diversification in sharks,Nature.1995年3月9日；374(6518)：168-73；Nuttall SD等人，Isolation ofthe new antigen receptor from wobbegong sharks,and use as a scaffold for the display of protein loop libraries,Mol Immunol.2001年8月；38(4)：313-26；Hamers-Casterman C等人，Naturally occurring antibodies devoid of light chains,Nature.1993年6月3日；363(6428)：446-8；Gill DS等人，Biopharmaceutical drug discovery using novel protein scaffolds,Curr Opin Biotechnol.2006年12月；17(6)：653-8.Epub 2006年10月19日。
本發明特定言之包括結合ACTH之類似於MetMab分子之單價抗體分子。MetMab為一種對Met具有特異性之單價抗體。(Met為一種由Park等人，PNAS USA 84,6379-83(1987)中所述之核苷酸序列編碼之蛋白質或其片段以及相關多肽，其包括但不限於對偶基因變異體、拼接變異體、衍生變異體、取代變異體、缺失變異體及/或插入變異體、融合多肽及物種間同源物)。MetMab抗體為一種以包括OA-5d5(Genentech)在內之不同名稱著稱之單價抗體且亦稱為單臂5d5、5d5、MetMab、PRO143966以及其他)。抗體OA-5d5(包括其結構及性質)及其製備及使用方法描述於美國公開案第2007/0092520號中。在一個實施例中，本發明之抗ACTH抗體可包含連接於Fc區之單一Fab區。在此實施例中，本發明之抗體可包含如本文所述之輕鏈及重鏈可變域。在該種實施例中，抗體為單價的且可包含完整Fc區。在另一此實施例中，Fc區可包含至少一個突起(鈕)及至少一個空腔(孔)，其中突起及空腔之存在增強在包含突起之Fc多肽與包含空腔之Fc多肽之間複合物的形成，例如如WO 2005/063816中所述。在一個實施例中，本發明抗體之Fc區可包含第一Fc多肽及第二Fc多肽，其中相對於野生型人類Fc，該第一多肽及第二多肽各自包含一或多個突變。在一個實施例中，空腔突變為T366S、L368A及/或Y407V。在另一實施例中，突起突變為T366W。在一特定實施例中，本發明之單價抗體可包含如WO2005/063816中所述合成之單臂抗體。在此實施例中，單臂抗體可包含如WO2005/063816 中所述之構成「鈕」及「孔」之Fc突變。舉例而言，孔突變可為Fc多肽中之T366A、L368A及/或Y407V中之一或多者，且空腔突變可為T366W。本發明亦係有關一種與本文揭露之抗體或抗體片段結合相同ACTH抗原決定基及/或與抗ACTH抗體競爭結合ACTH的抗人類ACTH單價藥劑。
舉例而言，可藉由遺傳工程改造產生抗體或抗原結合片段。在此技術中，如同其他方法一樣，使抗體產生細胞對所要抗原或免疫原敏感。使用自抗體產生細胞分離之信使RNA作為模板以使用PCR擴增來製備cDNA。藉由將經擴增免疫球蛋白cDNA之適當區段插入表現載體中來產生各自含有保留初始抗原特異性之一個重鏈基因及一個輕鏈基因之載體的文庫。藉由組合重鏈基因文庫與輕鏈基因文庫來構築組合文庫。此產生共表現重鏈及輕鏈(類似抗體分子之Fab片段或抗原結合片段)之純系的文庫。將攜帶此等基因之載體共轉染至宿主細胞中。當在經轉染宿主中誘導抗體基因合成時，重鏈及輕鏈蛋白質自裝配(self-assemble)以產生可藉由用抗原或免疫原進行篩檢加以偵測之活性抗體。
相關抗體編碼序列包括由天然序列編碼者、以及由於遺傳密碼之簡併性而在序列方面不同於所揭露核酸之核酸及其變異體。變異多肽可包括胺基酸(aa)取代、添加或缺失。胺基酸取代可為保守胺基酸取代或消除非必需胺基酸之取代，諸如以改變糖基化位點、或藉由取代或缺失一或多個在功能上並不必需之半胱胺酸殘基來使錯折疊減至最少。變異體可設計成保留或具有蛋白質之特定區域(例如功能域、催化胺基酸殘基等)之增強的生物活性。變異體亦包括本文揭露之多肽之片段，特定言之生物活性片段及/或對應於功能域之片段。在活體外對所選殖基因進行突變誘發之技術為已知的。本發明中亦包括已使用一般分子生物學技術修飾以改良其對蛋白水解降解之抗性或使溶解度性質最佳化或致使其更適合作為治療劑的多肽。
如本文所用，術語「嵌合抗體」及「嵌合化抗體」(以及其各別單數形式)可互換使用，且具有相同含義。嵌合抗體通常包含一個物種來源之一或多個可變域及另一物種來源之恆定域。最通常地，嵌合抗體包含非人類(例如兔或齧齒動物)之可變重鏈及可變輕鏈抗體，其中一者或兩者 連接於另一物種來源(例如人類)之恆定域。示範性嵌合抗體包含兔來源之可變重鏈連接(例如融合)於人類來源之恆定重鏈(諸如具有SEQ ID NO：886、887或888之重鏈恆定域多肽)，且可進一步含有可連接(例如融合)於人類來源(或兔來源)之輕鏈的兔來源之可變輕鏈。
嵌合抗體可藉由組合自一個物種之抗體產生細胞獲得之可變輕鏈及重鏈區(VL及VH)與來自另一物種之恆定輕鏈及重鏈區，藉由重組手段來製備。通常嵌合抗體利用齧齒動物或兔可變區及人類恆定區以產生主要具有人類域之抗體。此等嵌合抗體之產生在此項技術中為熟知的，且可藉由標準手段(如例如以全文引用的方式併入本文中之美國專利第5,624,659號中所述)達成。進一步預期本發明之嵌合抗體之人類恆定區可選自IgG1、IgG2、IgG3及IgG4恆定區。
對人類化抗體進行工程改造以含有甚至更加人類樣之免疫球蛋白域，且主要併有動物源性抗體之互補決定區。此係藉由仔細檢查單株抗體之可變區之高變環的序列，且使其移植於最類似於特定抗體中存在之兔序列之人類抗體構架來達成。此亦可藉由使CDR與人類抗體鏈之結構配合來達成。參見例如以引用的方式完全併入本文中之美國專利第6,187,287號。
除整個免疫球蛋白(或其重組對應物)之外，亦可合成包含抗原決定基結合位點之免疫球蛋白片段(例如Fab’、F(ab’)2、Fab或其他片段)。可利用重組免疫球蛋白技術來設計「片段」或最小免疫球蛋白。舉例而言，用於本發明中之「Fv」免疫球蛋白可藉由合成融合可變輕鏈區及可變重鏈區來產生。亦關注抗體之組合，例如包含兩種獨特Fv特異性之微型雙功能抗體。在本發明之另一實施例中，免疫球蛋白片段涵蓋SMIP(小分子免疫醫藥)、駱駝抗體、奈米抗體及IgNAR。
免疫球蛋白及其片段可進行轉譯後修飾例如以添加效應物部分(諸如化學連接子)、可偵測部分(諸如螢光染料、酶、毒素、受質、生物發光物質、放射性物質、化學發光部分及其類似物)、或特異性結合部分(諸如抗生蛋白鏈菌素(streptavidin)、抗生物素蛋白(avidin)或生物素(biotin))，且其類似物可用於本發明之方法及組合物中。下文提供其他效應物分子之實 例。
若聚核苷酸序列根據遺傳密碼之轉譯產生多肽序列(即聚核苷酸序列「編碼」多肽序列)，則該聚核苷酸序列「對應」於該多肽序列，若兩個序列編碼相同多肽序列，則一個聚核苷酸序列「對應」於另一聚核苷酸序列。
DNA構築體之「異源」區域或域為較大DNA分子內之在自然界中未發現與該較大分子相關聯之可鑑別DNA區段。因此，當異源區域編碼哺乳動物基因時，該基因將通常由不側接來源生物體之基因組中之哺乳動物基因組DNA的DNA側接。異源區域之另一實例為編碼序列自身未見於自然界中之構築體(例如基因組編碼序列含有內含子之cDNA或具有不同於天然基因之密碼子之合成序列)。對偶基因變化或天然存在之突變事件不產生如本文所定義之異源DNA區域。
「編碼序列」為(基於遺傳密碼)對應於或編碼蛋白質或肽序列之密碼子之框內序列。若序列或其互補序列編碼相同胺基酸序列，則兩個編碼序列彼此對應。與適當調控序列相關聯之編碼序列可進行轉錄且轉譯成多肽。聚腺苷酸化信號及轉錄終止序列將通常位於編碼序列之3'方向。「啟動子序列」為能夠在細胞中結合RNA聚合酶且引發下游(3'方向)編碼序列轉錄之DNA調控區域。啟動子序列通常含有用於結合影響編碼序列之轉錄之調控分子(例如轉錄因子)之其他位點。當RNA聚合酶在細胞中結合啟動子序列且將編碼序列轉錄成mRNA(其接著又轉譯成由編碼序列編碼之蛋白質)時，編碼序列「在啟動子序列之控制下」或「可操作地連接」於啟動子。
載體用於將諸如DNA、RNA或蛋白質之外來物質引入生物體或宿主細胞中。典型載體包括重組病毒(用於聚核苷酸)及脂質體(用於多肽)。「DNA載體」為另一聚核苷酸區段可與之連接以便引起所連接區段複製之複製子，諸如質體、噬菌體或黏粒。「表現載體」為含有將指導適當宿主細胞之多肽合成之調控序列之DNA載體。此通常意謂結合RNA聚合酶且引發mRNA轉錄之啟動子、以及指導mRNA轉譯成多肽之核糖體結合位點及起始信號。將聚核苷酸序列併入表現載體中之適當位點及恰當閱讀框 中，隨後藉由載體轉型適當宿主細胞使得能夠產生由該聚核苷酸序列編碼之多肽。
聚核苷酸序列之「擴增」為活體外產生特定核酸序列之多個複本。所擴增序列通常呈DNA形式。用於進行此擴增之多種技術描述於Van Brunt(1990,Bio/Technol.,8(4)：291-294)之評述文章中。聚合酶鏈反應或PCR為核酸擴增之原型，且在本文中使用PCR應視為其他適合擴增技術之示範。
脊椎動物中之抗體之一般性結構目前已充分瞭解(Edelman,G.M.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,190：5(1971))。抗體由兩個分子量為約25,000道爾頓(Dalton)之相同輕多肽鏈(「輕鏈」)及兩個分子量為約50,000道爾頓之相同重鏈(「重鏈」)組成。四個鏈由二硫鍵聯接成「Y」組態，其中輕鏈托住起始於「Y」組態之開口處之重鏈。「Y」組態之「分支」部分稱為Fab區；「Y」組態之主幹部分稱為FC區。胺基酸序列取向自位於「Y」組態之頂部之N末端行進至位於各鏈之底部之C末端。N末端具有對引發其之抗原具有特異性且長度為約100個胺基酸之可變區，其中長度在輕鏈與重鏈之間及在各抗體之間存在微小變化。
可變區在各鏈中連接於延伸該鏈之剩餘長度且在特定抗體類別內不隨抗體之特異性(即引發其之抗原)而變化之恆定區。存在決定免疫球蛋白分子之類別之五個已知主要恆定區類別(對應於γ、μ、α、δ及ε重鏈恆定區，為IgG、IgM、IgA、IgD及IgE)。恆定區或類別決定抗體之後續效應物功能，包括補體活化(Kabat,E.A.,Structural Concepts in Immunology and Immunochemistry,第2版，第413-436頁，Holt,Rinehart,Winston(1976))及其他細胞反應(Andrews,D.W.等人，Clinical Immunobiology,第1-18頁，W.B.Sanders(1980)；Kohl,S.等人，Immunology,48：187(1983))；而可變區決定其將與之反應之抗原。輕鏈分類為κ或λ。各重鏈類別可與κ或λ輕鏈一起製備。當藉由融合瘤或藉由B細胞產生免疫球蛋白時，輕鏈及重鏈彼此共價鍵結，且兩個重鏈之「尾部」部分藉由共價二硫鍵彼此鍵結。
表述「可變區」或「VR」係指抗體中之各對輕鏈及重鏈內直接參與抗體結合抗原的域。各重鏈在一端具有可變域(VH)，繼而為多個恆 定域。各輕鏈在一端具有可變域(VL)且在其另一端具有恆定域；輕鏈之恆定域與重鏈之第一恆定域對準，且輕鏈可變域與重鏈之可變域對準。
表述「互補決定區」、「高變區」或「CDR」係指一或多個見於抗體之輕鏈或重鏈之可變區中的高變區或互補決定區(CDR)(參見Kabat,E.A.等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest,National Institutes of Health,Bethesda,Md.,(1987))。此等表述包括如由Kabat等人(「Sequences of Proteins of Immunological Interest,」Kabat E.等人，US Dept.of Health and Human Services,1983)定義之高變區或抗體之3維結構中之高變環(Chothia及Lesk,J Mol.Biol.196 901-917(1987))。各鏈中之CDR由構架區且與來自另一鏈之CDR保持緊密鄰近，促進形成抗原結合位點。在CDR內，存在已描述為選擇性決定區(SDR)之選擇胺基酸，其代表由CDR在抗體-抗原相互作用中使用之關鍵接觸殘基(Kashmiri,S.,Methods,36：25-34(2005))。
「抗原決定基」或「結合位點」為抗原上之由抗原結合肽(諸如抗體)所特異性結合之區域或區。蛋白質抗原決定基可包含直接參與結合之胺基酸殘基(亦稱為抗原決定基之免疫顯性組分)及不直接參與結合之其他胺基酸殘基，諸如由特異性抗原結合肽有效阻斷之胺基酸殘基(換言之，胺基酸殘基在特異性抗原結合肽之「足跡」內)。本文中之術語抗原決定基包括ACTH中特異性結合抗ACTH抗體之任何特定區域中的兩種類型之胺基酸結合位點。ACTH可包含許多不同抗原決定基，其可包括但不限於(1)線性肽抗原決定子，(2)構形抗原決定子，其由成熟ACTH構形中一或多個彼此鄰近定位之非連續胺基酸組成；及(3)轉譯後抗原決定子，其完全或部分由共價連接於ACTH蛋白質之分子結構(諸如碳水化合物基團)組成。
片語第一抗體與第二抗體結合「實質上」或「至少部分」相同之抗原決定基意謂第一抗體之抗原決定基結合位點包含抗原上構成第二抗體之抗原決定基結合位點的胺基酸殘基之至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或90%以上。此外，第一抗體與第二抗體結合實質上或部分相同或重疊之抗原決定基意謂如上所述，第一抗體及第二抗體競爭結合抗原。因此，術語「與某一單株抗體結合實質上相同之抗原 決定基或決定子」意謂抗體與該抗體「競爭」。
片語「與相關抗體結合相同或重疊之抗原決定基或決定子」意謂抗體與該相關抗體「競爭」ACTH上由該相關抗體所特異性結合之至少一個(例如至少2個、至少3個、至少4個、至少5個)或全部殘基。對一或多種與本文所述之單株抗體結合實質上或基本上相同之抗原決定基之抗體的鑑別容易使用丙胺酸掃描來確定。另外，可使用可評估抗體競爭之多種免疫篩檢分析中之任一者。許多此等分析係常規實施且在此項技術中為熟知的(參見例如1997年8月26日頒予之美國專利第5,660,827號，其以引用的方式明確併入本文中)。應瞭解實際確定本文所述之抗體所結合之抗原決定基無論如何皆不為鑑別與本文所述之單株抗體結合相同或實質上相同或重疊之抗原決定基之抗體所需。
舉例而言，當欲檢查之測試抗體係自不同來源動物獲得或甚至具有不同Ig同型時，可採用簡單競爭分析，其中將對照抗體與測試抗體混合且接著施加於含有ACTH之樣品。基於ELISA、放射免疫分析、西方墨點及使用BIAcore®分析之方案適用於此等簡單競爭研究中。
在某些實施例中，將在施加於ACTH抗原樣品之前預混合對照抗ACTH抗體與不同量之測試抗體(例如以約1：1、1：2、1：10或約1：100之比率)一段時期。在其他實施例中，對照及不同量之測試抗體可僅在暴露於ACTH抗原樣品期間分別添加及混合。只要可區分結合抗體與遊離抗體(例如藉由使用用以消除未結合抗體之分離或洗滌技術)及區分對照抗體與測試抗體(例如藉由使用物種特異性或同型特異性二次抗體或藉由用可偵測標記特異性標記對照抗體)，即能夠確定測試抗體是否使對照抗體與ACTH抗原之結合降低，從而指示測試抗體與對照抗ACTH抗體識別實質上相同之抗原決定基。(經標記)對照抗體在完全無關抗體(其不結合ACTH)存在下之結合可用作對照高值。對照低值可藉由將經標記對照抗體與相同但未標記對照抗體一起培育來獲得，其中將發生競爭且降低經標記抗體之結合。在一測試分析中，經標記抗體反應性在測試抗體存在下顯著降低指示測試抗體識別實質上相同之抗原決定基，即測試抗體與經標記對照抗體競爭。舉例而言，在與測試抗體之比率在約1：1或1：10與約1：100之間的任何比率 下，使對照抗體與ACTH之結合降低至少約50%，諸如至少約60%、或更佳至少約70%(例如約65%-100%)之任何測試抗體皆視為與對照抗體結合實質上相同或重疊之抗原決定基或決定子之抗體。
較佳地，此測試抗體將使對照抗體與ACTH抗原之結合降低在不存在測試抗體下觀測到之對照抗體之結合的較佳至少約50%、至少約60%、至少約80%或至少約90%(例如約95%)。
亦可有利地採用測試抗體預先吸附且在飽和濃度下施用於ACTH固定於其上之表面的簡單競爭分析。簡單競爭分析中之表面較佳為BIAcore®晶片(或適於表面電漿子共振分析之其他介質)。量測結合ACTH之對照抗體與ACTH塗佈表面之結合。將單獨對照抗體與含ACTH表面之此結合與對照抗體在測試抗體存在下之結合進行比較。在測試抗體存在下，對照抗體與含ACTH表面之結合顯著降低指示測試抗體與對照抗體識別實質上相同之抗原決定基，以致測試抗體與對照抗體「競爭」。使對照抗體之結合降低至少約20%或20%以上、至少約40%、至少約50%、至少約70%或70%以上之任何測試抗體皆可視為與對照抗體結合實質上相同之抗原決定基或決定子之抗體。較佳地，此測試抗體將使對照抗體與ACTH之結合降低至少約50%(例如至少約60%、至少約70%或70%以上)。應瞭解，對照抗體及測試抗體之順序可逆轉；即在競爭分析中，對照抗體可首先結合於表面且接著此後使測試抗體與表面接觸。較佳地，首先使對ACTH抗原具有較大親和力之抗體結合於含ACTH表面，因為將預期對第二抗體(假定抗體為競爭性的)所見之結合降低將具有較大量級。此等分析之其他實例例如提供於Saunal及Regenmortel,(1995)J.Immunol.Methods 183：33-41中，該文獻之揭露內容以引用的方式併入本文中。
此外，抗體是否與另一抗體結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基或抗原決定基是否由測試抗體結合可特定言之使用基於西方墨點之分析來確定。在此分析中，製備對應於由抗體所結合之抗原(在本文中為ACTH)之肽的文庫，該等肽對應於蛋白質之重疊部分，長度通常為10-25、10-20或10-15個胺基酸。合成涵蓋ACTH序列之此等不同重疊胺基酸肽且使其共價結合於PepSpots硝酸纖維素膜(JPT Peptide technologies，Berlin, Germany)。接著根據製造商之推薦製備墨點且進行探測。
基本上，免疫墨點分析接著藉由螢光測定手段來偵測文庫中之何肽結合測試抗體且藉此可鑑別抗原(即ACTH)上之何殘基與測試抗體相互作用。(參見以引用的方式併入本文中之美國專利第7,935,340號中之此技術的一實施例)。
表述「構架區」或「FR」係指抗體之輕鏈及重鏈之可變區內的一或多個構架區(參見Kabat,E.A.等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest,National Institutes of Health,Bethesda,Md.,(1987))。此等表述包括插入在抗體之輕鏈及重鏈之可變區內的CDR之間的彼等胺基酸序列區。
對ACTH具有結合活性之抗ACTH抗體及其結合片段
促腎上腺皮質激素(ACTH)亦稱為促皮質激素，為一種由前垂體腺產生及分泌之多肽促激素。其為下丘腦-垂體-腎上腺軸之重要組分，且常回應於生物應激而產生(連同其來自下視丘之前驅體促皮質激素釋放激素一起)。其主要效應為增加皮質類固醇之產生及釋放。當垂體腫瘤為ACTH(來自前垂體)升高之病因時，此稱為庫欣氏病，且皮質醇過量(高皮質醇症)之徵象及症狀之群集稱為庫欣氏症候群。缺乏ACTH為繼發性腎上腺功能不全之病因。ACTH亦與許多生物體之晝夜節律相關。此外，ACTH及皮質醇產量升高已與睡眠呼吸暫停，特別是OSA相關聯。參見Henley等人，J Clin Endocrinol Metab.2009年11月，94(11)：4234-4242。
POMC、ACTH及β-促脂解素係回應於由下視丘釋放之激素促皮質激素釋放激素(CRH)而自垂體腺之前葉(或腺垂體)中之激腎上腺皮質素細胞分泌。ACTH係自前-原嗎啡黑皮質素(前POMC)合成。在轉譯期間移除信號肽會產生具有241個胺基酸之多肽POMC，其經受一系列轉譯後修飾(諸如磷酸化及糖基化)，隨後其由內肽酶蛋白水解裂解以產生具有不同生理活性之各種多肽片段。
ACTH由39個胺基酸組成，且可加工成兩種較短肽，即α-黑素細胞刺激激素(α-MSH)及CLIP。α-MSH由人類ACTH之胺基酸1-13組成，而CLIP由人類ACTH之胺基酸18-39組成。人類ACTH具有4,540 個原子質量單位(Da)之分子量。
ACTH刺激糖皮質素類固醇激素自尤其於腎上腺之束狀帶中之腎上腺皮質細胞分泌。ACTH藉由結合主要位於腎上腺皮質之腎上腺皮質細胞上之細胞表面ACTH受體(例如MC2R)來起作用。ACTH受體為一種七次跨膜G蛋白偶聯受體。在配體結合後，受體經受刺激酶腺苷醯環化酶之構形變化，此導致細胞內cAMP增加以及隨後蛋白質激酶A活化。
ACTH藉由在數分鐘內發生之快速短期機制與減緩長期作用兩者來影響類固醇激素分泌。ACTH之快速作用包括刺激膽固醇傳遞至P450scc酶所位於之粒線體中。P450scc催化類固醇生成之第一步驟，即裂解膽固醇之側鏈。ACTH亦刺激脂蛋白攝取至皮質細胞中。此增加腎上腺皮質之細胞中之膽固醇的生物可用性。
ACTH之長期作用包括刺激編碼腺類固醇生成酶之基因轉錄，該等酶尤其為P450scc、類固醇11β-羥化酶及其相關電子轉移蛋白質。此效應係歷經數小時觀測到。
本發明提供結合包括人類ACTH在內之ACTH之新穎抗體或抗體片段。在較佳實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含本文所述之抗ACTH抗體及抗體片段之一或多個互補決定區(CDR)。
在一些實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段將干擾、阻斷、降低或調節ACTH與MCR(例如MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及/或MC5R)之間的相互作用。在一些情況下，例如若本發明之抗ACTH抗體或抗體片段完全阻止ACTH與MCR之相互作用，則其表示為「中和性」。
在一些實施例中，抗體或抗體片段例如藉由以阻止ACTH結合MCR之定位及/或方式保持結合於ACTH來中和ACTH。此又導致受試者中存在之血清皮質醇之量降低。
在一些實施例中，本發明之抗體或抗體片段能夠抑制ACTH介導之活性(包括結合)。在一些實施例中，本發明之抗體或抗體片段為針對ACTH之人類化抗體，諸如人類化兔抗體。
如所提及，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段具有多種效用。舉例而言，主題抗體及片段適用於治療應用中以及在診斷上適用於結 合分析中，且適用於親和純化ACTH(特定言之人類ACTH)或其配體及適用於篩檢分析中以鑑別ACTH活性之其他拮抗劑。一些本發明之抗體或抗體片段適用於抑制ACTH與MCR之結合，或抑制ACTH介導之活性。
本發明之抗體或抗體片段可用於多種治療應用中。舉例而言，在一些實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段適用於治療與ACTH相關之病狀，諸如庫欣氏病、庫欣氏症候群、肥胖症、糖尿病、抑鬱症、焦慮病症、癌症(諸如由例如在小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、神經腫瘤或胸腺瘤中之異位ACTH表現所致之庫欣氏症候群)、肌肉萎縮、高血壓、睡眠呼吸暫停、腎上腺增生(諸如先天性腎上腺增生)、高胰島素血症、認知功能障礙、阿茲海默氏病、乳溢、應激相關病狀、心臟功能受損、運動不耐症、心臟衰竭及其他心臟病狀、代謝症候群及高醛固酮症(包括原發性高醛固酮症(諸如康氏症候群)、繼發性高醛固酮症、家族性高醛固酮症)及其他疾病、病症及病狀。
本發明之主題抗ACTH抗體及抗體片段特定言之可用於治療其中阻斷、抑制或中和ACTH之活體內作用或阻斷或抑制ACTH與MCR之相互作用在治療上合乎需要之任何受試者，其中該等主題抗ACTH抗體或抗體片段可單獨或與其他活性藥劑或藥物聯合使用。
該治療可包括投與另一藥劑。示範性藥劑可為用於治療與ACTH相關之病狀，諸如ACTH驅動之高皮質醇症、急性冠脈症候群、急性心臟衰竭、焦慮病症、動脈粥樣硬化、心房纖維性顫動、惡病質、癌症(諸如由例如在小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、神經腫瘤或胸腺瘤中之異位ACTH表現所致之庫欣氏症候群)、心臟病狀、心臟纖維化、心血管病症、慢性腎衰竭、慢性應激症候群、認知功能障礙、阿茲海默氏病、充血性心臟衰竭、康氏症候群、冠脈心臟疾病、庫欣氏病、庫欣氏症候群、抑鬱症、糖尿病、內皮功能障礙、運動不耐症、家族性高醛固酮症、纖維化、乳溢、心臟衰竭、高醛固酮症、高皮質醇血症、高血壓、低鉀血症、心臟功能受損、膠原蛋白形成增加、發炎、代謝症候群、肌肉萎縮、與肌肉萎縮相關之病狀、心肌纖維化、腎病變、肥胖症、心肌梗塞後、原發性高醛固酮症、在高血壓之後的重塑、腎衰竭、再狹窄、繼發性高醛固酮症、 睡眠呼吸暫停、腎上腺增生(諸如先天性腎上腺增生)或症候群X，或用於治療諸如高膽固醇血症之相關病狀之藥劑。
可投與之其他示範性藥劑包括(i)血管緊張素II受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(iii)血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(iv)鈣通道阻斷劑(CCB)或其醫藥學上可接受之鹽，(v)雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(vi)內皮素拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽，(vii)腎素抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(viii)利尿劑或其醫藥學上可接受之鹽，(ix)ApoA-1模擬物；(x)抗糖尿病劑；(xi)肥胖症減輕劑；(xii)醛固酮受體阻斷劑；(xiii)內皮素受體阻斷劑；(xiv)CETP抑制劑；(xv)Na-K-ATP酶膜泵抑制劑；(xvi)β-腎上腺素激導性受體阻斷劑或α-腎上腺素激導性受體阻斷劑；及(xvii)中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑；或其任何組合。
可與主題抗體或抗體片段共投與或用於相同治療方案中之藥物之其他非限制性實例例如包括士他汀、ACE抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律不整劑、抗血小板藥物、阿司匹林、β阻斷劑、胺碘達隆、地高辛、阿司匹林、抗凝劑、地高辛、利尿劑、心臟衰竭藥物、血管舒張劑、血液稀釋劑、其他抗膽固醇藥物(諸如消膽胺(降膽敏)、吉非羅齊(諾衡、吉考)、歐妙考及泛雙硫醇)、其他抗高血壓劑、抗糖尿病發生藥物(諸如α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍、二肽基肽酶-4抑制劑、胰島素療法、氯茴苯酸、磺醯脲及噻唑啶二酮)及用於治療高血壓及常與高血壓相關之病狀(諸如高膽固醇血症、糖尿病、代謝症候群、肥胖症等)之其他藥物。
ACE抑制劑可與主題抗ACTH抗體及抗體片段組合使用，其中該等部分可藉由相同或不同投藥手段共同或分開投與，ACE抑制劑例如包括：開搏通(卡托普利)、泛利尿(依那普利)、普尼爾、捷賜瑞(賴諾普利)、洛丁新(貝那普利)、蒙諾普利(福辛普利)、阿泰斯(雷米普利)、阿庫普利(喹那普利)、阿森(培哚普利)、瑪維克(群多普利)及尤瓦斯克(莫西普利)以及其任何醫藥學上可接受之鹽。
ARB可與主題抗ACTH抗體及抗體片段組合使用，其中該 等部分可藉由相同或不同投藥手段共同或分開投與，ARB例如包括：科紮爾(洛沙坦)、代厄文(纈沙坦)、安博諾(伊貝沙坦)、阿塔坎德(坎地沙坦)、美壓定(替米沙坦)、依普羅沙坦、奧美沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、E-4177、SC-52458及ZD8731以及其任何醫藥學上可接受之鹽。
抗心律不整劑可與主題抗ACTH抗體及抗體片段組合使用，其例如包括：坦布考(氟卡胺)、普魯卡比(普魯卡因胺)、可達龍(胺碘達隆)及貝塔派斯(索他洛爾)。
可與主題抗ACTH抗體及抗體片段組合使用之抗凝劑包括：組織纖維蛋白溶酶原活化劑(Tissue plasminogen activator，tPA)、替奈替普酶、阿替普酶、尿激酶、瑞替普酶及鏈激酶，其中該等部分可藉由相同或不同投藥手段共同或分開投與。
β-阻斷劑可與主題抗ACTH抗體及抗體片段組合使用，其中該等藥劑可藉由相同或不同投藥手段共同或分開投與，其例如包括：塞克洛爾(醋丁洛爾)、澤貝塔(比索洛爾)、普萊洛克(艾司洛爾)、心得爾(普萘洛爾)、天諾敏(阿替洛爾)、樂莫丁、特雷待特(拉貝洛爾)、可里格(卡維洛爾)、諾普色及托普洛爾-XL(美托洛爾)。
可與主題抗ACTH抗體及抗體片段組合使用之鈣通道阻斷劑例如包括：諾和克(胺氯地平)、波依定(非洛地平)、卡地贊姆、卡地贊姆CD、卡地贊姆SR、代樂卡XR、地爾替XT、地爾紮克(地爾硫卓)、卡蘭、卡蘭SR、科維拉-HS、異搏定、異搏定SR、維爾寧、維爾寧PM(維拉帕米)、艾達立特、艾達立特CC、普羅卡地、普羅卡地XL(硝苯地平)、卡丁、卡丁SR(尼卡地平)、蘇拉(尼索地平)、瓦斯科(苄普地爾)及為士他汀膽固醇藥物與胺氯地平之組合之卡度特，其中該等藥劑可藉由相同或不同投藥手段共同或分開投與。
可與主題抗ACTH抗體及抗體片段組合使用之利尿劑例如包括速尿(呋塞米)、普麥西(布美他尼)、迪馬代克(托塞米)、利尿得(氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide))、紮羅寧(美托拉宗)、安體舒通(螺內酯)、利尿酸(ethacrynic acid)、乙炔基丙烯酸(ethynacrylic acid)、汞撒利(mersalyl)與茶鹼(theophylline)、巰汞鈉(mercaptomerin sodium)、乙氧汞林普魯卡因 (merethoxylline procaine)、阿米洛利(amiloride)、胺苯蝶啶(triamterene)、氯噻酮(chlorothalidone)、氯噻嗪(chlorothiazide)、喹噻酮(quinethazone)、氫氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)及二氯非那胺(dichlorphenamide)，包括其任何醫藥學上可接受之鹽，其中該等藥劑可藉由相同或不同投藥手段共同或分開投與。
可與主題抗ACTH抗體及抗體片段組合使用之心臟衰竭藥物例如包括獨步催(多巴酚丁胺)及普利瑪科(米力農)，其中該等藥劑可藉由相同或不同投藥手段共同或分開投與。
可與主題抗ACTH抗體及抗體片段組合使用之血管舒張劑例如包括代拉曲特-SR、艾叟-彼得、艾叟雷特、艾索地爾(二硝酸異山梨醇酯)、艾叟曲特、索比曲特(二硝酸異山梨醇酯)、依姆多(單硝酸異山梨醇酯)及比地爾(聯胺肼與二硝酸異山梨醇酯)，其中該等藥劑可藉由相同或不同投藥手段共同或分開投與。
可與主題抗ACTH抗體及抗體片段組合使用之血液稀釋劑例如包括華法林(庫馬定)、肝素(Heparin)、洛文諾斯及弗拉格敏，其中該等藥劑可藉由相同或不同投藥手段共同或分開投與。
本發明之主題抗ACTH抗體及抗體片段可進一步特定言之用於治療其中降低皮質醇及/或皮質酮含量在防治上或在治療上合乎需要之任何受試者，其中該等主題抗ACTH抗體或抗體片段可單獨或與其他活性劑或藥物聯合使用。此等病狀例如包括庫欣氏病、庫欣氏症候群、肥胖症、糖尿病、睡眠呼吸暫停、腎上腺增生(諸如先天性腎上腺增生)、抑鬱症、焦慮病症、癌症(諸如由例如在小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、神經腫瘤或胸腺瘤中之異位ACTH表現所致之庫欣氏症候群)、肌肉萎縮、高血壓、高胰島素血症、認知功能障礙、阿茲海默氏病、乳溢、應激相關病狀、心臟功能受損、運動不耐症、心臟衰竭及其他心臟病狀、代謝症候群、高醛固酮症(包括原發性高醛固酮症(諸如康氏症候群)、繼發性高醛固酮症及家族性高醛固酮症)及其他疾病、病症及病狀。
本發明之主題抗ACTH抗體及抗體片段亦可與通常用於治療此等病症之其他藥物組合用於任何以上提及之治療適應症或病狀中，其 中抗體及其他藥物或藥劑可共投與或分開投與。
特定言之，存在用以治療庫欣氏病及/或庫欣氏症候群之若干藥理學方法。用於遏制皮質醇分泌之藥物主要為類固醇生成之抑制劑，包括但不限於酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、甲吡酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)及甲苄咪酯(Amidate®)。亦可使用遏制促腎上腺皮質激素(ACTH)分泌之藥物，例如賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、生長激素抑制素類似物(例如帕瑞肽(Signifor®))、PPAR-γ促效劑(例如羅格列酮(Avandia®))、血管加壓素拮抗劑(即伐普坦，包括但不限於考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)及沙特普坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®))。第三種類之藥物為糖皮質素受體拮抗劑，例如米非司酮(Korlym®)。
如上所指示，主題抗ACTH抗體可用於預防或治療與醛固酮升高相關之疾病及病狀及/或可藉由降低醛固酮來治療之疾病及病狀。該等疾病及病狀包括高血壓、心血管病症、心臟功能受損、運動不耐症、心臟衰竭(包括充血性心臟衰竭及急性心臟衰竭)、心臟病狀、低鉀血症、心房纖維性顫動、腎衰竭(例如慢性腎衰竭)、再狹窄、睡眠呼吸暫停、腎上腺增生(諸如先天性腎上腺增生)、動脈粥樣硬化、症候群X、肥胖症、腎病變、心肌梗塞後、冠脈心臟疾病、發炎、膠原蛋白形成增加、纖維化(諸如心臟或心肌纖維化及在高血壓之後的重塑)、內皮功能障礙、惡病質、急性冠脈症候群、慢性應激症候群、庫欣氏病、庫欣氏症候群、代謝症候群、高皮質醇血症及高醛固酮症(包括原發性高醛固酮症、繼發性高醛固酮症及家族性高醛固酮症)。
另外，存在用以管理及/或治療睡眠障礙(諸如睡眠呼吸暫停、失眠或嗜睡病)之若干方法，該等方法在改變生活方式(諸如重量減輕或放棄抽煙)至補充供氧、醫學裝置、手術及/或藥物(諸如抗抑鬱劑及其他藥物)之範圍內。當汝睡眠時使用補充供氧可治療睡眠呼吸暫停。各種形式的氧以及用以向汝之肺傳遞氧之不同裝置為可用的。示範性療法包括但不限於氣道連續正壓通氣(CPAP)；可調整氣道壓力裝置(例如BPAP)；氣道正壓 呼氣(EPAP)；及經口器具。CPAP療法使用機器來傳遞稍微大於周圍空氣之壓力之空氣壓力以保持汝之上氣道通道打開，從而防止呼吸暫停及打鼾。可調整氣道壓力裝置向受試者在睡眠時提供自動調整之空氣壓力。舉例而言，雙相氣道正壓通氣(BPAP)療法使用當汝吸氣時提供較大壓力，當汝呼氣時提供較小壓力之裝置。EPAP為一種在將要睡眠之前置放在各鼻孔上之單次使用小裝置。該裝置為一種閥，其允許空氣在閥中之小孔中自由移動，但當汝呼氣時，空氣必須穿過所述小孔，此增加氣道中之壓力且保持氣道打開。此外，自適應伺服通氣(ASV)為一種「學習」人之正常呼吸樣式且將資訊儲存在內裝式電腦中以使在入睡之後，機器使用壓力來校正呼吸樣式且防止汝之呼吸暫停的氣流裝置。另一選項為穿戴經設計以例如藉由使汝之顎向前來保持汝之咽喉打開之經口器具。另外，手術干預(即增大穿過汝之鼻或咽喉之氣道)為用以治療睡眠呼吸暫停之另一方法。示範性手術選項包括但不限於組織移除(即懸雍垂齶咽成形術(UPPP)及/或移除扁桃腺及類腺)；顎複位(即上下頜前徙術)；植入物(例如將塑料桿植入軟齶中)；創建新空氣通道(即氣管造口術)；用以移除息肉或矯直汝之鼻孔之間的彎曲分區(例如偏離之鼻中隔)之鼻手術；及用以移除增大之扁桃腺或類腺之手術。另外，治療與睡眠呼吸暫停相關之醫學問題(例如心臟或神經肌肉病症)可改進及/或消除中樞性睡眠呼吸暫停之症狀。最後，用於治療睡眠呼吸暫停之藥物包括但不限於阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)。
可與主題抗ACTH抗體或抗體片段共投與或在相同治療方案中投與之藥物之實例例如包括酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、甲吡酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)、甲苄咪酯(Amidate®)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、帕瑞肽(Signifor®)、羅格列酮(Avandia®)、考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)、沙特普坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、米非司酮(Korlym®)、阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)及用於治療其中治療之個體可具有升高之ACTH含量的病狀之其他藥物。此外，可與主題抗ACTH抗體或抗體片段共投與或在相同治療方案中投與之藥物之實例包括不限於以下一或多者：阿庫普利(喹那普利)、 阿森(培哚普利)、艾達立特、艾達立特CC、安體舒通(螺內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素激導性受體阻斷劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、阿泰斯(雷米普利)、阿替普酶、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘達隆、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律不整劑、抗膽固醇藥物、抗凝劑、抗糖尿病發生藥物、抗高血壓劑、抗血小板藥物、ApoA-1模擬物、阿司匹林、阿塔坎德(坎地沙坦)、安博諾(伊貝沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素激導性受體阻斷劑、貝塔派斯(索他洛爾)、比地爾(聯胺肼與二硝酸異山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、普萊洛克(艾司洛爾)、普麥西(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、卡度特(士他汀膽固醇藥物與胺氯地平之組合)、卡蘭、卡蘭SR、鈣通道阻斷劑、開搏通(卡托普利)、卡丁、卡丁SR(尼卡地平)、卡地贊姆、卡地贊姆CD、卡地贊姆SR、CETP抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、可達龍(胺碘達隆)、可里格(卡維洛爾)、科維拉-HS、科紮爾(洛沙坦)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、迪馬代克(托塞米)、地高辛、代樂卡XR、代拉曲特-SR、地爾替XT、代厄文(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、獨步催(多巴酚丁胺)、遏制ACTH分泌之藥物、遏制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、利尿得(氫氯噻嗪)、甲苄咪酯(Amidate®)、弗拉格敏、吉非羅齊(諾衡、吉考)、糖皮質素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(降膽敏)、依姆多(單硝酸異山梨醇酯)、心得安(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶膜泵抑制劑、類固醇生成抑制劑、胰島素療法、艾叟-彼得、艾叟雷特、異搏定、異搏定SR、艾索地爾(二硝酸異山梨醇酯)、艾叟曲特、酮康唑(Nizoral®)、速尿(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、諾普色、洛丁新(貝那普利)、洛文諾斯、瑪維克(群多普利)、氯茴苯酸、甲吡酮(Metopirone®)、美壓定(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、蒙諾普利(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、樂莫丁、諾和克(胺氯地平)、肥胖症減輕劑、歐妙考、泛雙硫醇、帕瑞肽(Signifor®)、波依定(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、普利瑪科(米力農)、普尼爾、普魯卡比(普魯卡因胺)、普羅卡地、普羅卡地XL(硝苯地平)、腎素抑制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙特普坦(SR121463， 計劃商標名Aquilda®)、塞克洛爾(醋丁洛爾)、生長激素抑制素類似物、索比曲特(二硝酸異山梨醇酯)、士他汀、鏈激酶、蘇拉(尼索地平)、磺醯脲、坦布考(氟卡胺)、替奈替普酶、天諾敏(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、地爾紮克(地爾硫卓)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)、托伐普坦(OPC-41061)、托普洛爾-XL(美托洛爾)、特雷待特(拉貝洛爾)、尤瓦斯克(莫西普利)、尿激酶、丙戊酸(Depakote®)、伐普坦、瓦斯科(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、泛利尿(依那普利)、維爾寧、維爾寧PM(維拉帕米)、華法林(庫馬定)、紮羅寧(美托拉宗)、澤貝塔(比索洛爾)或捷賜瑞(賴諾普利)。
亦應注意本發明之抗ACTH抗體或抗體片段可連同任何所述非藥物類療法一起用於睡眠呼吸暫停。因此，在一個實施例中，抗ACTH抗體或抗體片段與改變生活方式、補充供氧、醫學裝置及手術組合用於治療睡眠呼吸暫停。
本發明進一步關於含有主題抗ACTH抗體或抗體片段之組合物，尤其適於活體內投與之組合物，例如皮下、靜脈內、皮內、鼻內、鞘內、經陰道、經直腸及其他可注射可投與劑型。
更詳言之，本發明提供含有主題抗ACTH抗體或抗體片段之視情況可含有另一活性劑之組合物，尤其適於活體內投與之組合物，例如皮下、靜脈內、皮內、鼻內、鞘內、經陰道、經直腸、經口及其他可注射劑型，該另一活性劑諸如酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、甲吡酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)、甲苄咪酯(Amidate®)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、帕瑞肽(Signifor®)、羅格列酮(Avandia®)、考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)、沙特普坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、米非司酮(Korlym®)、阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)及用於治療其中治療之個體可具有升高之ACTH含量的病狀之其他藥物。可視情況含於該劑型中之其他活性劑之其他實例包括不限於以下一或多者：阿庫普利(喹那普利)、阿森(培哚普利)、艾達立特、艾達立特CC、安體舒通(螺內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素激導性受體阻斷劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、阿泰斯(雷米普利)、阿替普酶、胺魯米特(Cytadren®)、 胺碘達隆、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律不整劑、抗膽固醇藥物、抗凝劑、抗糖尿病發生藥物、抗高血壓劑、抗血小板藥物、ApoA-1模擬物、阿司匹林、阿塔坎德(坎地沙坦)、安博諾(伊貝沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素激導性受體阻斷劑、貝塔派斯(索他洛爾)、比地爾(聯胺肼與二硝酸異山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、普萊洛克(艾司洛爾)、普麥西(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、卡度特(士他汀膽固醇藥物與胺氯地平之組合)、卡蘭、卡蘭SR、鈣通道阻斷劑、開搏通(卡托普利)、卡丁、卡丁SR(尼卡地平)、卡地贊姆、卡地贊姆CD、卡地贊姆SR、CETP抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、可達龍(胺碘達隆)、可里格(卡維洛爾)、科維拉-HS、科紮爾(洛沙坦)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、迪馬代克(托塞米)、地高辛、代樂卡XR、代拉曲特-SR、地爾替XT、代厄文(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、獨步催(多巴酚丁胺)、遏制ACTH分泌之藥物、遏制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、利尿得(氫氯噻嗪)、甲苄咪酯(Amidate®)、弗拉格敏、吉非羅齊(諾衡、吉考)、糖皮質素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(降膽敏)、依姆多(單硝酸異山梨醇酯)、心得安(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶膜泵抑制劑、類固醇生成抑制劑、胰島素療法、艾叟-彼得、艾叟雷特、異搏定、異搏定SR、艾索地爾(二硝酸異山梨醇酯)、艾叟曲特、酮康唑(Nizoral®)、速尿(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、諾普色、洛丁新(貝那普利)、洛文諾斯、瑪維克(群多普利)、氯茴苯酸、甲吡酮(Metopirone®)、美壓定(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、蒙諾普利(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、樂莫丁、諾和克(胺氯地平)、肥胖症減輕劑、歐妙考、泛雙硫醇、帕瑞肽(Signifor®)、波依定(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、普利瑪科(米力農)、普尼爾、普魯卡比(普魯卡因胺)、普羅卡地、普羅卡地XL(硝苯地平)、腎素抑制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙特普坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、塞克洛爾(醋丁洛爾)、生長激素抑制素類似物、索比曲特(二硝酸異山梨醇酯)、士他汀、鏈激酶、蘇拉(尼索地平)、磺醯脲、坦布考(氟卡胺)、替奈替普酶、 天諾敏(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、地爾紮克(地爾硫卓)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)、托伐普坦(OPC-41061)、托普洛爾-XL(美托洛爾)、特雷待特(拉貝洛爾)、尤瓦斯克(莫西普利)、尿激酶、丙戊酸(Depakote®)、伐普坦、瓦斯科(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、泛利尿(依那普利)、維爾寧、維爾寧PM(維拉帕米)、華法林(庫馬定)、紮羅寧(美托拉宗)、澤貝塔(比索洛爾)或捷賜瑞(賴諾普利)。
本發明亦提供單獨或與另一活性劑聯合使用主題抗ACTH抗體或抗體片段之新穎給藥方案，尤其皮下、經口及靜脈內給藥方案。
本發明之抗體或抗體片段之其他用途包括例如診斷ACTH相關疾病或病狀及用以確定存在或不存在ACTH之篩檢分析。本文所述之一些本發明之抗體或抗體片段適用於治療與ACTH活性相關之後果、症狀及/或病變。
在以下章節中鑑別本發明之示範性抗ACTH抗體及抗體片段及其特定CDR。為讀者方便起見，各示範抗體或片段及其中所含之序列分別在藉由特定命名法鑑別所示範抗體(即Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H)之標題下加以描述。
抗體Ab1
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之 抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：1)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之 抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：2)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab1相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：10)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：21)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：22)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之 抗體及抗體片段，其與Ab1結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列之 恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：30)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：1之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：4；SEQ ID NO：6；及SEQ ID NO：8中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：2，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：21之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：24；SEQ ID NO：26；及SEQ ID NO：28中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：22；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列、或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：1或可變重鏈序列SEQ ID NO：2之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：3；SEQ ID NO：5；SEQ ID NO：7；及SEQ ID NO：9中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：21或可變輕鏈序列SEQ ID NO：22之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：23；SEQ ID NO：25；SEQ ID NO：27；及SEQ ID NO：29中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2 或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：21或SEQ ID NO：22或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：1或可變重鏈序列SEQ ID NO：2之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：4；SEQ ID NO：6；及SEQ ID NO：8中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：21或可變輕鏈序列SEQ ID NO：22之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：24；SEQ ID NO：26；及SEQ ID NO：28中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：1或可變重鏈序列SEQ ID NO：2之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：3；SEQ ID NO：5；SEQ ID NO：7；及SEQ ID NO：9中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：21或可變輕鏈序列SEQ ID NO：22之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：23；SEQ ID NO：25；SEQ ID NO：27；及SEQ ID NO：29中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：2；可變輕鏈區SEQ ID NO：22；可變重鏈區SEQ ID NO：2之互補決定區(SEQ ID NO：4；SEQ ID NO：6；及SEQ ID NO：8)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：22之互補決定區(SEQ ID NO： 24；SEQ ID NO：26；及SEQ ID NO：28)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：2；可變輕鏈區SEQ ID NO：22；可變重鏈區SEQ ID NO：2之構架區(SEQ ID NO：3；SEQ ID NO：5；SEQ ID NO：7；及SEQ ID NO：9)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：22之構架區(SEQ ID NO：23；SEQ ID NO：25；SEQ ID NO：27；及SEQ ID NO：29)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：21或SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：22或者由SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：21或SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：22組成之Ab1，或包含Ab1之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab1競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab1之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體或與Ab1結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab1而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：2及可變輕鏈序列SEQ ID NO：22或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：2及/或SEQ ID NO：22之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶(papain))Ab1來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab1之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab1之重鏈及/或輕鏈以 及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab2
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：41)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：42)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab2相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：50)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：61)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：62)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab2結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列之 恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：70)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：41之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：44；SEQ ID NO：46；及SEQ ID NO：48中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：42，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：61之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：64；SEQ ID NO：66；及SEQ ID NO：68中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：62；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或 多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：41或可變重鏈序列SEQ ID NO：42之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：43；SEQ ID NO：45；SEQ ID NO：47；及SEQ ID NO：49中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：61或可變輕鏈序列SEQ ID NO：62之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：63；SEQ ID NO：65；SEQ ID NO：67；及SEQ ID NO：69中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：41或SEQ ID NO：42或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：61或SEQ ID NO：62或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：41或可變重鏈序列SEQ ID NO：42之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：44；SEQ ID NO：46；及SEQ ID NO：48中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：61或可變輕鏈序列SEQ ID NO：62之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：64；SEQ ID NO：66；及SEQ ID NO：68中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗 體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：41或可變重鏈序列SEQ ID NO：42之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：43；SEQ ID NO：45；SEQ ID NO：47；及SEQ ID NO：49中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：61或可變輕鏈序列SEQ ID NO：62之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：63；SEQ ID NO：65；SEQ ID NO：67；及SEQ ID NO：69中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：42；可變輕鏈區SEQ ID NO：62；可變重鏈區SEQ ID NO：42之互補決定區(SEQ ID NO：44；SEQ ID NO：46；及SEQ ID NO：48)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：62之互補決定區(SEQ ID NO：64；SEQ ID NO：66；及SEQ ID NO：68)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：42；可變輕鏈區SEQ ID NO：62；可變重鏈區SEQ ID NO：42之構架區(SEQ ID NO：43；SEQ ID NO：45；SEQ ID NO：47；及SEQ ID NO：49)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：62之構架區(SEQ ID NO：63；SEQ ID NO：65；SEQ ID NO：67；及SEQ ID NO：69)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：41及SEQ ID NO：61或SEQ ID NO：42及SEQ ID NO：62或者由SEQ ID NO：41及SEQ ID NO：61或SEQ ID NO：42及SEQ ID NO：62組成之Ab2，或包含Ab2之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab2競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab2 之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體或與Ab2結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab2而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：42及可變輕鏈序列SEQ ID NO：62或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：42及/或SEQ ID NO：62之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab2來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab2之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab2之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab3
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：81)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：82)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab3相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：90)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：101)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：102)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab3結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列之 恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：110)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：81之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：84；SEQ ID NO：86；及SEQ ID NO：88中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：82，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：101之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：104；SEQ ID NO：106；及SEQ ID NO：108中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：102；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：81或可變重鏈序列SEQ ID NO：82之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：83；SEQ ID NO：85；SEQ ID NO：87；及SEQ ID NO：89中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：101或可變輕鏈序列SEQ ID NO：102之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：103；SEQ ID NO：105；SEQ ID NO：107；及SEQ ID NO：109中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：82或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：101或SEQ ID NO：102或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：81或可變重鏈序列SEQ ID NO：82之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：84；SEQ ID NO：86；及SEQ ID NO：88中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：101或可變輕鏈序列SEQ ID NO：102之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：104；SEQ ID NO：106；及SEQ ID NO：108中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：81或可變重鏈序列SEQ ID NO：82之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：83；SEQ ID NO：85；SEQ ID NO：87；及SEQ ID NO：89中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：101或可變輕鏈序列SEQ ID NO：102之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：103；SEQ ID NO：105；SEQ ID NO：107；及SEQ ID NO：109中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：82；可變輕鏈區SEQ ID NO： 102；可變重鏈區SEQ ID NO：82之互補決定區(SEQ ID NO：84；SEQ ID NO：86；及SEQ ID NO：88)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：102之互補決定區(SEQ ID NO：104；SEQ ID NO：106；及SEQ ID NO：108)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：82；可變輕鏈區SEQ ID NO：102；可變重鏈區SEQ ID NO：82之構架區(SEQ ID NO：83；SEQ ID NO：85；SEQ ID NO：87；及SEQ ID NO：89)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：102之構架區(SEQ ID NO：103；SEQ ID NO：105；SEQ ID NO：107；及SEQ ID NO：109)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：81及SEQ ID NO：101或SEQ ID NO：82及SEQ ID NO：102或者由SEQ ID NO：81及SEQ ID NO：101或SEQ ID NO：82及SEQ ID NO：102組成之Ab3，或包含Ab3之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab3競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab3之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab3結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab3而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：82及可變輕鏈序列SEQ ID NO：102或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：82及/或SEQ ID NO：102之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab3來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab3之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或 二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab3之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab4
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：121)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：122)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab4相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：130)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：141)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：142)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab4結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列之 恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：150)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：121之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：124；SEQ ID NO：126；及SEQ ID NO：128中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：122，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：141之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：144；SEQ ID NO：146；及SEQ ID NO：148 中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：142；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：121或可變重鏈序列SEQ ID NO：122之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：123；SEQ ID NO：125；SEQ ID NO：127；及SEQ ID NO：129中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：141或可變輕鏈序列SEQ ID NO：142之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：143；SEQ ID NO：145；SEQ ID NO：147；及SEQ ID NO：149中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：121或SEQ ID NO：122或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：141或SEQ ID NO：142或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：121或可變重鏈序列SEQ ID NO：122之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：124；SEQ ID NO：126；及SEQ ID NO：128中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：141 或可變輕鏈序列SEQ ID NO：142之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：144；SEQ ID NO：146；及SEQ ID NO：148中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：121或可變重鏈序列SEQ ID NO：122之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：123；SEQ ID NO：125；SEQ ID NO：127；及SEQ ID NO：129中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：141或可變輕鏈序列SEQ ID NO：142之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：143；SEQ ID NO：145；SEQ ID NO：147；及SEQ ID NO：149中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：122；可變輕鏈區SEQ ID NO：142；可變重鏈區SEQ ID NO：122之互補決定區(SEQ ID NO：124；SEQ ID NO：126；及SEQ ID NO：128)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：142之互補決定區(SEQ ID NO：144；SEQ ID NO：146；及SEQ ID NO：148)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：122；可變輕鏈區SEQ ID NO：142；可變重鏈區SEQ ID NO：122之構架區(SEQ ID NO：123；SEQ ID NO：125；SEQ ID NO：127；及SEQ ID NO：129)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：142之構架區(SEQ ID NO：143；SEQ ID NO：145；SEQ ID NO：147；及SEQ ID NO：149)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：121及SEQ ID NO：141或SEQ ID NO：122及SEQ ID NO：142或者由SEQ ID NO：121及SEQ ID NO：141或SEQ ID NO：122及SEQ ID NO：142組成之Ab4，或包含Ab4之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab4競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab4之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab4結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab4而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：122及可變輕鏈序列SEQ ID NO：142或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：122及/或SEQ ID NO：142之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab4來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab4之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab4之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab5
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：161)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：162)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab5相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：170)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：181)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：182)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab5結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列之 恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：190)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：161之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：164；SEQ ID NO：166；及SEQ ID NO：168中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：162，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：181之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：184；SEQ ID NO：186；及SEQ ID NO：188中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：182；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：161或可變重鏈序列SEQ ID NO：162之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：163；SEQ ID NO：165；SEQ ID NO：167；及SEQ ID NO：169中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：181或可變輕鏈序列SEQ ID NO：182之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：183；SEQ ID NO：185；SEQ ID NO：187；及SEQ ID NO：189中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98% 或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：161或SEQ ID NO：162或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：181或SEQ ID NO：182或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：161或可變重鏈序列SEQ ID NO：162之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：164；SEQ ID NO：166；及SEQ ID NO：168中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：181或可變輕鏈序列SEQ ID NO：182之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：184；SEQ ID NO：186；及SEQ ID NO：188中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：161或可變重鏈序列SEQ ID NO：162之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：163；SEQ ID NO：165；SEQ ID NO：167；及SEQ ID NO：169中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：181或可變輕鏈序列SEQ ID NO：182之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：183；SEQ ID NO：185；SEQ ID NO：187；及SEQ ID NO：189 中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：162；可變輕鏈區SEQ ID NO：182；可變重鏈區SEQ ID NO：162之互補決定區(SEQ ID NO：164；SEQ ID NO：166；及SEQ ID NO：168)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：182之互補決定區(SEQ ID NO：184；SEQ ID NO：186；及SEQ ID NO：188)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：162；可變輕鏈區SEQ ID NO：182；可變重鏈區SEQ ID NO：162之構架區(SEQ ID NO：163；SEQ ID NO：165；SEQ ID NO：167；及SEQ ID NO：169)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：182之構架區(SEQ ID NO：183；SEQ ID NO：185；SEQ ID NO：187；及SEQ ID NO：189)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：161及SEQ ID NO：181或SEQ ID NO：162及SEQ ID NO：182或者由SEQ ID NO：161及SEQ ID NO：181或SEQ ID NO：162及SEQ ID NO：182組成之Ab5，或包含Ab5之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab5競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab5之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab5結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab5而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：162及可變輕鏈序列SEQ ID NO：182或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：162及/或SEQ ID NO：182之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab5來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab5之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab5之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab6
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：201)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：202)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab6相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：210)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：221)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：222)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab6結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列之 恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：230)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之 抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：201之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：204；SEQ ID NO：206；及SEQ ID NO：208中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：202，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：221之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：224；SEQ ID NO：226；及SEQ ID NO：228中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：222；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：201或可變重鏈序列SEQ ID NO：202之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：203；SEQ ID NO：205；SEQ ID NO：207；及SEQ ID NO：209中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：221或可變輕鏈序列SEQ ID NO：222之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：223；SEQ ID NO：225；SEQ ID NO：227；及SEQ ID NO：229中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：201或SEQ ID NO：202或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：221或SEQ ID NO：222或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：201 或可變重鏈序列SEQ ID NO：202之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：204；SEQ ID NO：206；及SEQ ID NO：208中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：221或可變輕鏈序列SEQ ID NO：222之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：224；SEQ ID NO：226；及SEQ ID NO：228中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：201或可變重鏈序列SEQ ID NO：202之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：203；SEQ ID NO：205；SEQ ID NO：207；及SEQ ID NO：209中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：221或可變輕鏈序列SEQ ID NO：222之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：223；SEQ ID NO：225；SEQ ID NO：227；及SEQ ID NO：229中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：202；可變輕鏈區SEQ ID NO：222；可變重鏈區SEQ ID NO：202之互補決定區(SEQ ID NO：204；SEQ ID NO：206；及SEQ ID NO：208)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：222之互補決定區(SEQ ID NO：224；SEQ ID NO：226；及SEQ ID NO：228)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三 者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：202；可變輕鏈區SEQ ID NO：222；可變重鏈區SEQ ID NO：202之構架區(SEQ ID NO：203；SEQ ID NO：205；SEQ ID NO：207；及SEQ ID NO：209)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：222之構架區(SEQ ID NO：223；SEQ ID NO：225；SEQ ID NO：227；及SEQ ID NO：229)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：201及SEQ ID NO：221或SEQ ID NO：202及SEQ ID NO：222或者由SEQ ID NO：201及SEQ ID NO：221或SEQ ID NO：202及SEQ ID NO：222組成之Ab6，或包含Ab6之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab6競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab6之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab6結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab6而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：202及可變輕鏈序列SEQ ID NO：222或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：202及/或SEQ ID NO：222之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab6來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab6之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab6之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab7
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：241)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：242)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab7相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：250)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之 抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：261)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：262)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab7結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列之 恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：270)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：241之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：244；SEQ ID NO：246；及SEQ ID NO：248中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：242，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：261之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：264；SEQ ID NO：266；及SEQ ID NO：268中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：262；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：241或可變重鏈序列SEQ ID NO：242之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：243；SEQ ID NO：245；SEQ ID NO：247；及SEQ ID NO：249中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：261或可變輕鏈序列SEQ ID NO：262之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：263；SEQ ID NO：265；SEQ ID NO：267；及SEQ ID NO：269中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：241或SEQ ID NO：242或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：261或SEQ ID NO：262或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：241或可變重鏈序列SEQ ID NO：242之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：244；SEQ ID NO：246；及SEQ ID NO：248中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：261或可變輕鏈序列SEQ ID NO：262之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：264；SEQ ID NO：266；及SEQ ID NO：268中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：241或可變重鏈序列SEQ ID NO：242之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：243；SEQ ID NO：245；SEQ ID NO：247；及SEQ ID NO：249中之 一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：261或可變輕鏈序列SEQ ID NO：262之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：263；SEQ ID NO：265；SEQ ID NO：267；及SEQ ID NO：269中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：242；可變輕鏈區SEQ ID NO：262；可變重鏈區SEQ ID NO：242之互補決定區(SEQ ID NO：244；SEQ ID NO：246；及SEQ ID NO：248)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：262之互補決定區(SEQ ID NO：264；SEQ ID NO：266；及SEQ ID NO：268)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：242；可變輕鏈區SEQ ID NO：262；可變重鏈區SEQ ID NO：242之構架區(SEQ ID NO：243；SEQ ID NO：245；SEQ ID NO：247；及SEQ ID NO：249)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：262之構架區(SEQ ID NO：263；SEQ ID NO：265；SEQ ID NO：267；及SEQ ID NO：269)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：241及SEQ ID NO：261或SEQ ID NO：242及SEQ ID NO：262或者由SEQ ID NO：241及SEQ ID NO：261或SEQ ID NO：242及SEQ ID NO：262組成之Ab7，或包含Ab7之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab7競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab7之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab7結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab7而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：242及可變輕鏈序列SEQ ID NO：262或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：242及/或SEQ ID NO：262之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab7來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab7之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab7之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab9
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：281)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：282)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab9相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：290)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：301)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：302)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之 抗體及抗體片段，其與Ab9結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列之 恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：310)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：281之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：284；SEQ ID NO：286；及SEQ ID NO：288中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：282，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：301之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：304；SEQ ID NO：306；及SEQ ID NO：308中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：302；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：281或可變重鏈序列SEQ ID NO：282之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：283；SEQ ID NO：285；SEQ ID NO：287；及SEQ ID NO：289中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：301或可變輕鏈序列SEQ ID NO：302之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：303；SEQ ID NO：305；SEQ ID NO：307；及SEQ ID NO：309中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：281或SEQ ID NO： 282或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：301或SEQ ID NO：302或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：281或可變重鏈序列SEQ ID NO：282之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：284；SEQ ID NO：286；及SEQ ID NO：288中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：301或可變輕鏈序列SEQ ID NO：302之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：304；SEQ ID NO：306；及SEQ ID NO：308中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：281或可變重鏈序列SEQ ID NO：282之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：283；SEQ ID NO：285；SEQ ID NO：287；及SEQ ID NO：289中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：301或可變輕鏈序列SEQ ID NO：302之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：303；SEQ ID NO：305；SEQ ID NO：307；及SEQ ID NO：309中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：282；可變輕鏈區SEQ ID NO：302；可變重鏈區SEQ ID NO：282之互補決定區(SEQ ID NO：284；SEQ ID NO：286；及SEQ ID NO：288)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：302之互補決 定區(SEQ ID NO：304；SEQ ID NO：306；及SEQ ID NO：308)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：282；可變輕鏈區SEQ ID NO：302；可變重鏈區SEQ ID NO：282之構架區(SEQ ID NO：283；SEQ ID NO：285；SEQ ID NO：287；及SEQ ID NO：289)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：302之構架區(SEQ ID NO：303；SEQ ID NO：305；SEQ ID NO：307；及SEQ ID NO：309)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：281及SEQ ID NO：301或SEQ ID NO：282及SEQ ID NO：302或者由SEQ ID NO：281及SEQ ID NO：301或SEQ ID NO：282及SEQ ID NO：302組成之Ab9，或包含Ab9之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab9競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab9之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab9結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab9而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：282及可變輕鏈序列SEQ ID NO：302或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：282及/或SEQ ID NO：302之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab9來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab9之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab9之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab10
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：321)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：322)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab10相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：330)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：341)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：342)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab10結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列之 恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：350)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：321之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：324；SEQ ID NO：326；及SEQ ID NO：328中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：322，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：341之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：344；SEQ ID NO：346；及SEQ ID NO：348中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：342；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組 合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：321或可變重鏈序列SEQ ID NO：322之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：323；SEQ ID NO：325；SEQ ID NO：327；及SEQ ID NO：329中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：341或可變輕鏈序列SEQ ID NO：342之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：343；SEQ ID NO：345；SEQ ID NO：347；及SEQ ID NO：349中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：321或SEQ ID NO：322或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：341或SEQ ID NO：342或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：321或可變重鏈序列SEQ ID NO：322之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：324；SEQ ID NO：326；及SEQ ID NO：328中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：341或可變輕鏈序列SEQ ID NO：342之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：344；SEQ ID NO：346；及SEQ ID NO：348中之一者、兩者或 三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：321或可變重鏈序列SEQ ID NO：322之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：323；SEQ ID NO：325；SEQ ID NO：327；及SEQ ID NO：329中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：341或可變輕鏈序列SEQ ID NO：342之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：343；SEQ ID NO：345；SEQ ID NO：347；及SEQ ID NO：349中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：322；可變輕鏈區SEQ ID NO：342；可變重鏈區SEQ ID NO：322之互補決定區(SEQ ID NO：324；SEQ ID NO：326；及SEQ ID NO：328)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：342之互補決定區(SEQ ID NO：344；SEQ ID NO：346；及SEQ ID NO：348)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：322；可變輕鏈區SEQ ID NO：342；可變重鏈區SEQ ID NO：322之構架區(SEQ ID NO：323；SEQ ID NO：325；SEQ ID NO：327；及SEQ ID NO：329)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：342之構架區(SEQ ID NO：343；SEQ ID NO：345；SEQ ID NO：347；及SEQ ID NO：349)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：321及SEQ ID NO：341或SEQ ID NO：322及SEQ ID NO：342或者 由SEQ ID NO：321及SEQ ID NO：341或SEQ ID NO：322及SEQ ID NO：342組成之Ab10，或包含Ab10之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab10競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab10之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab10結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab10而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：322及可變輕鏈序列SEQ ID NO：342或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：322及/或SEQ ID NO：342之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab10來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab10之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab10之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab11
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：361)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：362)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab11相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：370)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：381)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之 抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：382)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab11結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列之 恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：390)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：361之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：364；SEQ ID NO：366；及SEQ ID NO：368中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：362，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：381之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：384；SEQ ID NO：386；及SEQ ID NO：388中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：382；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：361或可變重鏈序列SEQ ID NO：362之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：363；SEQ ID NO：365；SEQ ID NO：367；及SEQ ID NO：369中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：381或可變輕鏈序列SEQ ID NO：382之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：383；SEQ ID NO：385；SEQ ID NO：387；及SEQ ID NO：389中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片 段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：361或SEQ ID NO：362或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：381或SEQ ID NO：382或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：361或可變重鏈序列SEQ ID NO：362之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：364；SEQ ID NO：366；及SEQ ID NO：368中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：381或可變輕鏈序列SEQ ID NO：382之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：384；SEQ ID NO：386；及SEQ ID NO：388中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：361或可變重鏈序列SEQ ID NO：362之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：363；SEQ ID NO：365；SEQ ID NO：367；及SEQ ID NO：369中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：381或可變輕鏈序列SEQ ID NO：382之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：383；SEQ ID NO：385；SEQ ID NO：387；及SEQ ID NO：389中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或 抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：362；可變輕鏈區SEQ ID NO：382；可變重鏈區SEQ ID NO：362之互補決定區(SEQ ID NO：364；SEQ ID NO：366；及SEQ ID NO：368)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：382之互補決定區(SEQ ID NO：384；SEQ ID NO：386；及SEQ ID NO：388)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：362；可變輕鏈區SEQ ID NO：382；可變重鏈區SEQ ID NO：362之構架區(SEQ ID NO：363；SEQ ID NO：365；SEQ ID NO：367；及SEQ ID NO：369)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：382之構架區(SEQ ID NO：383；SEQ ID NO：385；SEQ ID NO：387；及SEQ ID NO：389)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：361及SEQ ID NO：381或SEQ ID NO：362及SEQ ID NO：382或者由SEQ ID NO：361及SEQ ID NO：381或SEQ ID NO：362及SEQ ID NO：382組成之Ab11，或包含Ab11之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab11競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab11之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab11結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab11而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：362及可變輕鏈序列SEQ ID NO：382或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：362及/或SEQ ID NO：382之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉 由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab11來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab11之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab11之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab12
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：401)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：402)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之 抗體及抗體片段，其具有與Ab12相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：410)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：421)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：422)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab12結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列之 恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：430)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：401之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：404；SEQ ID NO：406；及SEQ ID NO：408中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：402，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：421之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：424；SEQ ID NO：426；及SEQ ID NO：428中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：422；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：401或可變重鏈序列SEQ ID NO：402之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：403；SEQ ID NO：405；SEQ ID NO：407；及SEQ ID NO：409中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：421或可變輕鏈序列SEQ ID NO：422之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：423；SEQ ID NO：425；SEQ ID NO：427；及SEQ ID NO：429中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：401或SEQ ID NO：402或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：421或SEQ ID NO：422或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：401或可變重鏈序列SEQ ID NO：402之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：404；SEQ ID NO：406；及SEQ ID NO：408中之一者、兩者或 三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：421或可變輕鏈序列SEQ ID NO：422之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：424；SEQ ID NO：426；及SEQ ID NO：428中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：401或可變重鏈序列SEQ ID NO：402之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：403；SEQ ID NO：405；SEQ ID NO：407；及SEQ ID NO：409中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：421或可變輕鏈序列SEQ ID NO：422之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：423；SEQ ID NO：425；SEQ ID NO：427；及SEQ ID NO：429中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：402；可變輕鏈區SEQ ID NO：422；可變重鏈區SEQ ID NO：402之互補決定區(SEQ ID NO：404；SEQ ID NO：406；及SEQ ID NO：408)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：422之互補決定區(SEQ ID NO：424；SEQ ID NO：426：及SEQ ID NO：428)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：402；可變輕鏈區SEQ ID NO：422；可變重鏈區SEQ ID NO：402之構架區(SEQ ID NO：403；SEQ ID NO： 405；SEQ ID NO：407；及SEQ ID NO：409)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：422之構架區(SEQ ID NO：423；SEQ ID NO：425；SEQ ID NO：427；及SEQ ID NO：429)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：401及SEQ ID NO：421或SEQ ID NO：402及SEQ ID NO：422或者由SEQ ID NO：401及SEQ ID NO：421或SEQ ID NO：402及SEQ ID NO：422組成之Ab12，或包含Ab12之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab12競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab12之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab12結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab12而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：402及可變輕鏈序列SEQ ID NO：422或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：402及/或SEQ ID NO：422之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab12來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab12之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab12之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab1.H
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之 抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：441)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：442)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab1.H相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：450)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：461)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：462)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab1.H結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列 之恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：470)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：441之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：444；SEQ ID NO：446；及SEQ ID NO：448中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：442，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：461之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：464；SEQ ID NO：466；及SEQ ID NO：468中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：462；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：441或可變重鏈序列SEQ ID NO：442之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：443；SEQ ID NO：445；SEQ ID NO：447；及SEQ ID NO：449中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：461或可變輕鏈序列 SEQ ID NO：462之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：463；SEQ ID NO：465；SEQ ID NO：467；及SEQ ID NO：469中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：441或SEQ ID NO：442或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：461或SEQ ID NO：462或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：441或可變重鏈序列SEQ ID NO：442之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：444；SEQ ID NO：446；及SEQ ID NO：448中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：461或可變輕鏈序列SEQ ID NO：462之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：464；SEQ ID NO：466；及SEQ ID NO：468中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：441或可變重鏈序列SEQ ID NO：442之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：443；SEQ ID NO：445；SEQ ID NO：447；及SEQ ID NO：449中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主 題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：461或可變輕鏈序列SEQ ID NO：462之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：463；SEQ ID NO：465；SEQ ID NO：467；及SEQ ID NO：469中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：442；可變輕鏈區SEQ ID NO：462；可變重鏈區SEQ ID NO：442之互補決定區(SEQ ID NO：444；SEQ ID NO：446；及SEQ ID NO：448)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：462之互補決定區(SEQ ID NO：464；SEQ ID NO：466；及SEQ ID NO：468)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：442；可變輕鏈區SEQ ID NO：462；可變重鏈區SEQ ID NO：442之構架區(SEQ ID NO：443；SEQ ID NO：445；SEQ ID NO：447；及SEQ ID NO：449)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：462之構架區(SEQ ID NO：463；SEQ ID NO：465；SEQ ID NO：467；及SEQ ID NO：469)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：441及SEQ ID NO：461或SEQ ID NO：442及SEQ ID NO：462或者由SEQ ID NO：441及SEQ ID NO：461或SEQ ID NO：442及SEQ ID NO：462組成之Ab1.H，或包含Ab1.H之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab1.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab1.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab1.H結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體 Ab1.H而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：442及可變輕鏈序列SEQ ID NO：462或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：442及/或SEQ ID NO：462之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab1.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab1.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab1.H之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab2.H
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：481)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之 抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：482)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab2.H相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：490)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：501)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：502)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab2.H結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列 之恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：510)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：481之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：484；SEQ ID NO：486；及SEQ ID NO：488中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：482，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：501之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：504；SEQ ID NO：506；及SEQ ID NO：508中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：502；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：481或可變重鏈序列SEQ ID NO：482之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：483；SEQ ID NO：485；SEQ ID NO：487；及SEQ ID NO：489中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：501或可變輕鏈序列SEQ ID NO：502之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：503；SEQ ID NO：505；SEQ ID NO：507；及SEQ ID NO：509中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：481或SEQ ID NO：482或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：501 或SEQ ID NO：502或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：481或可變重鏈序列SEQ ID NO：482之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：484；SEQ ID NO：486；及SEQ ID NO：488中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：501或可變輕鏈序列SEQ ID NO：502之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：504；SEQ ID NO：506；及SEQ ID NO：508中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：481或可變重鏈序列SEQ ID NO：482之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：483；SEQ ID NO：485；SEQ ID NO：487；及SEQ ID NO：489中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：501或可變輕鏈序列SEQ ID NO：502之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：503；SEQ ID NO：505；SEQ ID NO：507；及SEQ ID NO：509中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：482；可變輕鏈區SEQ ID NO：502；可變重鏈區SEQ ID NO：482之互補決定區(SEQ ID NO：484；SEQ ID NO：486；及SEQ ID NO：488)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：502之互補決定區(SEQ ID NO：504；SEQ ID NO：506；及SEQ ID NO：508)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：482；可變輕鏈區SEQ ID NO：502；可變重鏈區SEQ ID NO：482之構架區(SEQ ID NO：483；SEQ ID NO：485；SEQ ID NO：487；及SEQ ID NO：489)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：502之構架區(SEQ ID NO：503；SEQ ID NO：505；SEQ ID NO：507；及SEQ ID NO：509)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：481及SEQ ID NO：501或SEQ ID NO：482及SEQ ID NO：502或者由SEQ ID NO：481及SEQ ID NO：501或SEQ ID NO：482及SEQ ID NO：502組成之Ab2.H，或包含Ab2.H之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab2.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab2.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab2.H結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab2.H而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：482及可變輕鏈序列SEQ ID NO：502或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：482及/或SEQ ID NO：502之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab2.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab2.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab2.H之重鏈及/或輕鏈 以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab3.H
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：521)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：522)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab3.H相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：530)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：541)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：542)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab3.H結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列 之恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：550)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：521之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：524；SEQ ID NO：526；及SEQ ID NO：528中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：522，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：541之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：544；SEQ ID NO：546；及SEQ ID NO：548中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：542；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈 序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：521或可變重鏈序列SEQ ID NO：522之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：523；SEQ ID NO：525；SEQ ID NO：527；及SEQ ID NO：529中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：541或可變輕鏈序列SEQ ID NO：542之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：543；SEQ ID NO：545；SEQ ID NO：547；及SEQ ID NO：549中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：521或SEQ ID NO：522或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：541或SEQ ID NO：542或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：521或可變重鏈序列SEQ ID NO：522之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：524；SEQ ID NO：526；及SEQ ID NO：528中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：541或可變輕鏈序列SEQ ID NO：542之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：544；SEQ ID NO：546；及SEQ ID NO：548中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗 體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：521或可變重鏈序列SEQ ID NO：522之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：523；SEQ ID NO：525；SEQ ID NO：527；及SEQ ID NO：529中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：541或可變輕鏈序列SEQ ID NO：542之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：543；SEQ ID NO：545；SEQ ID NO：547；及SEQ ID NO：549中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：522；可變輕鏈區SEQ ID NO：542；可變重鏈區SEQ ID NO：522之互補決定區(SEQ ID NO：524；SEQ ID NO：526；及SEQ ID NO：528)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：542之互補決定區(SEQ ID NO：544；SEQ ID NO：546；及SEQ ID NO：548)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：522；可變輕鏈區SEQ ID NO：542；可變重鏈區SEQ ID NO：522之構架區(SEQ ID NO：523；SEQ ID NO：525；SEQ ID NO：527；及SEQ ID NO：529)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：542之構架區(SEQ ID NO：543；SEQ ID NO：545；SEQ ID NO：547；及SEQ ID NO：549)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：521及SEQ ID NO：541或SEQ ID NO：522及SEQ ID NO：542或者由SEQ ID NO：521及SEQ ID NO：541或SEQ ID NO：522及SEQ ID NO：542組成之Ab3.H，或包含Ab3.H之CDR且具有至少一種本文所述生物活 性的抗體或抗體片段，或為與Ab3.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab3.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab3.H結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab3.H而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：522及可變輕鏈序列SEQ ID NO：542或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：522及/或SEQ ID NO：542之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab3.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab3.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab3.H之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab4.H
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：561)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：562)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab4.H相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：570)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：581)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：582)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab4.H結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列 之恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：590)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：561之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：564；SEQ ID NO：566；及SEQ ID NO：568中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：562，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：581之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：584；SEQ ID NO：586；及SEQ ID NO：588中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：582；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：561或可變重鏈序列SEQ ID NO：562之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：563；SEQ ID NO：565；SEQ ID NO：567；及SEQ ID NO：569中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：581或可變輕鏈序列SEQ ID NO：582之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：583；SEQ ID NO：585；SEQ ID NO：587；及SEQ ID NO：589中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致 之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：561或SEQ ID NO：562或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：581或SEQ ID NO：582或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：561或可變重鏈序列SEQ ID NO：562之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：564；SEQ ID NO：566；及SEQ ID NO：568中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：581或可變輕鏈序列SEQ ID NO：582之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：584；SEQ ID NO：586；及SEQ ID NO：588中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：561或可變重鏈序列SEQ ID NO：562之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：563；SEQ ID NO：565；SEQ ID NO：567；及SEQ ID NO：569中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：581或可變輕鏈序列SEQ ID NO：582之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：583；SEQ ID NO：585；SEQ ID NO：587；及SEQ ID NO：589中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者 或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：562；可變輕鏈區SEQ ID NO：582；可變重鏈區SEQ ID NO：562之互補決定區(SEQ ID NO：564；SEQ ID NO：566；及SEQ ID NO：568)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：582之互補決定區(SEQ ID NO：584；SEQ ID NO：586；及SEQ ID NO：588)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：562；可變輕鏈區SEQ ID NO：582；可變重鏈區SEQ ID NO：562之構架區(SEQ ID NO：563；SEQ ID NO：565；SEQ ID NO：567；及SEQ ID NO：569)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：582之構架區(SEQ ID NO：583；SEQ ID NO：585；SEQ ID NO：587；及SEQ ID NO：589)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：561及SEQ ID NO：581或SEQ ID NO：562及SEQ ID NO：582或者由SEQ ID NO：561及SEQ ID NO：581或SEQ ID NO：562及SEQ ID NO：582組成之Ab4.H，或包含Ab4.H之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab4.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab4.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab4.H結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab4.H而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：562及可變輕鏈序列SEQ ID NO：582或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：562及/或SEQ ID NO：582之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab4.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab4.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、 NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab4.H之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab6.H
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：601)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：602)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab6.H相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：610)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：621)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：622)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab6.H結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列
之恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：630)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：601之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：604；SEQ ID NO：606；及SEQ ID NO：608中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：602，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：621之互補決定區(CDR或高 變區)之多肽序列SEQ ID NO：624；SEQ ID NO：626；及SEQ ID NO：628中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：622；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：601或可變重鏈序列SEQ ID NO：602之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：603；SEQ ID NO：605；SEQ ID NO：607；及SEQ ID NO：609中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：621或可變輕鏈序列SEQ ID NO：622之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：623；SEQ ID NO：625；SEQ ID NO：627；及SEQ ID NO：629中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：601或SEQ ID NO：602或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：621或SEQ ID NO：622或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：601或可變重鏈序列SEQ ID NO：602之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：604；SEQ ID NO：606；及SEQ ID NO：608中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗 體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：621或可變輕鏈序列SEQ ID NO：622之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：624；SEQ ID NO：626；及SEQ ID NO：628中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：601或可變重鏈序列SEQ ID NO：602之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：603；SEQ ID NO：605；SEQ ID NO：607；及SEQ ID NO：609中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：621或可變輕鏈序列SEQ ID NO：622之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：623；SEQ ID NO：625；SEQ ID NO：627；及SEQ ID NO：629中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：602；可變輕鏈區SEQ ID NO：622；可變重鏈區SEQ ID NO：602之互補決定區(SEQ ID NO：604；SEQ ID NO：606；及SEQ ID NO：608)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：622之互補決定區(SEQ ID NO：624；SEQ ID NO：626；及SEQ ID NO：628)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：602；可變輕鏈區SEQ ID NO：622；可變重鏈區SEQ ID NO：602之構架區(SEQ ID NO：603；SEQ ID NO：605；SEQ ID NO：607；及SEQ ID NO：609)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：622之構架區(SEQ ID NO：623；SEQ ID NO：625；SEQ ID NO：627；及SEQ ID NO：629)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：601及SEQ ID NO：621或SEQ ID NO：602及SEQ ID NO：622或者由SEQ ID NO：601及SEQ ID NO：621或SEQ ID NO：602及SEQ ID NO：622組成之Ab6.H，或包含Ab6.H之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab6.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab6.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab6.H結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab6.H而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：602及可變輕鏈序列SEQ ID NO：622或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：602及/或SEQ ID NO：622之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab6.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab6.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab6.H之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab7.H
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：641)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：642)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab7.H相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：650)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：661)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：662)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab7.H結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列 之恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：670)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：641之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：644；SEQ ID NO：646；及SEQ ID NO：648中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：642，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：661之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：664；SEQ ID NO：666；及SEQ ID NO：668中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：662；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：641或可變重鏈序列SEQ ID NO：642之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：643；SEQ ID NO：645；SEQ ID NO：647；及SEQ ID NO：649中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：661或可變輕鏈序列SEQ ID NO：662之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：663；SEQ ID NO：665；SEQ ID NO：667；及SEQ ID NO：669中之一者、兩者、三者 或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：641或SEQ ID NO：642或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：661或SEQ ID NO：662或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：641或可變重鏈序列SEQ ID NO：642之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：644；SEQ ID NO：646；及SEQ ID NO：648中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：661或可變輕鏈序列SEQ ID NO：662之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：664；SEQ ID NO：666；及SEQ ID NO：668中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：641或可變重鏈序列SEQ ID NO：642之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：643；SEQ ID NO：645；SEQ ID NO：647；及SEQ ID NO：649中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：661或可變輕鏈序列SEQ ID NO：662之構架區(FR或恆定區)之多肽序列 SEQ ID NO：663；SEQ ID NO：665；SEQ ID NO：667；及SEQ ID NO：669中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：642；可變輕鏈區SEQ ID NO：662；可變重鏈區SEQ ID NO：642之互補決定區(SEQ ID NO：644；SEQ ID NO：646；及SEQ ID NO：648)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：662之互補決定區(SEQ ID NO：664；SEQ ID NO：666；及SEQ ID NO：668)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：642；可變輕鏈區SEQ ID NO：662；可變重鏈區SEQ ID NO：642之構架區(SEQ ID NO：643；SEQ ID NO：645；SEQ ID NO：647；及SEQ ID NO：649)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：662之構架區(SEQ ID NO：663；SEQ ID NO：665；SEQ ID NO：667；及SEQ ID NO：669)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：641及SEQ ID NO：661或SEQ ID NO：642及SEQ ID NO：662或者由SEQ ID NO：641及SEQ ID NO：661或SEQ ID NO：642及SEQ ID NO：662組成之Ab7.H，或包含Ab7.H之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab7.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab7.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab7.H結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab7.H而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：642及可變輕鏈序列SEQ ID NO：662或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一 致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：642及/或SEQ ID NO：662之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab7.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab7.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab7.H之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab7A.H
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：681)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：682)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab7A.H相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：690)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：701)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：702)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab7A.H結合相同之抗原決定基，含有包含下述序 列之恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：710)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：681之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：684；SEQ ID NO：686；及SEQ ID NO：688中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：682，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：701之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：704；SEQ ID NO：706；及SEQ ID NO：708中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：702；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：681或可變重鏈序列SEQ ID NO：682之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：683；SEQ ID NO：685；SEQ ID NO：687；及SEQ ID NO：689中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：701或可變輕鏈序列SEQ ID NO：702之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：703；SEQ ID NO：705；SEQ ID NO：707；及SEQ ID NO：709中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：681或SEQ ID NO：682或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：701或SEQ ID NO：702或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：681或可變重鏈序列SEQ ID NO：682之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：684；SEQ ID NO：686；及SEQ ID NO：688中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：701或可變輕鏈序列SEQ ID NO：702之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：704；SEQ ID NO：706；及SEQ ID NO：708中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：681或可變重鏈序列SEQ ID NO：682之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：683；SEQ ID NO：685；SEQ ID NO：687；及SEQ ID NO：689中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：701或可變輕鏈序列SEQ ID NO：702之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：703；SEQ ID NO：705；SEQ ID NO：707；及SEQ ID NO：709中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：682；可變輕鏈區SEQ ID NO：702；可變重鏈區SEQ ID NO：682之互補決定區(SEQ ID NO：684；SEQ ID NO：686；及SEQ ID NO：688)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：702之互補決定區(SEQ ID NO：704；SEQ ID NO：706；及SEQ ID NO：708)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或 抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：682；可變輕鏈區SEQ ID NO：702；可變重鏈區SEQ ID NO：682之構架區(SEQ ID NO：683；SEQ ID NO：685；SEQ ID NO：687；及SEQ ID NO：689)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：702之構架區(SEQ ID NO：703；SEQ ID NO：705；SEQ ID NO：707；及SEQ ID NO：709)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：681及SEQ ID NO：701或SEQ ID NO：682及SEQ ID NO：702或者由SEQ ID NO：681及SEQ ID NO：701或SEQ ID NO：682及SEQ ID NO：702組成之Ab7A.H，或包含Ab7A.H之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab7A.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab7A.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab7A.H結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab7A.H而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：682及可變輕鏈序列SEQ ID NO：702或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：682及/或SEQ ID NO：702之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab7A.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab7A.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合 特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab7A.H之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab10.H
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之 抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：72 1)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之 抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：722)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab10.H相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：730)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列：DIQMTQSPSTLSASV (SEQ ID NO：741)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之 抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：742)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab10.H結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列 之恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：750)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：721之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：724；SEQ ID NO：726；及SEQ ID NO：728中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：722，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：741之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：744；SEQ ID NO：746；及SEQ ID NO：748中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：742；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含 以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：721或可變重鏈序列SEQ ID NO：722之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：723；SEQ ID NO：725；SEQ ID NO：727；及SEQ ID NO：729中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：741或可變輕鏈序列SEQ ID NO：742之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：743；SEQ ID NO：745；SEQ ID NO：747；及SEQ ID NO：749中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：721或SEQ ID NO：722或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：741或SEQ ID NO：742或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：721或可變重鏈序列SEQ ID NO：722之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：724；SEQ ID NO：726；及SEQ ID NO：728中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：741或可變輕鏈序列SEQ ID NO：742之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：744；SEQ ID NO：746；及SEQ ID NO：748中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：721或可變重鏈序列SEQ ID NO：722之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：723；SEQ ID NO：725；SEQ ID NO：727；及SEQ ID NO：729中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：741或可變輕鏈序列SEQ ID NO：742之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：743；SEQ ID NO：745；SEQ ID NO：747；及SEQ ID NO：749中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：722；可變輕鏈區SEQ ID NO：742；可變重鏈區SEQ ID NO：722之互補決定區(SEQ ID NO：724；SEQ ID NO：726；及SEQ ID NO：728)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：742之互補決定區(SEQ ID NO：744；SEQ ID NO：746；及SEQ ID NO：748)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：722；可變輕鏈區SEQ ID NO：742；可變重鏈區SEQ ID NO：722之構架區(SEQ ID NO：723；SEQ ID NO：725；SEQ ID NO：727；及SEQ ID NO：729)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：742之構架區(SEQ ID NO：743；SEQ ID NO：745；SEQ ID NO：747；及SEQ ID NO：749)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：721及SEQ ID NO：741或SEQ ID NO：722及SEQ ID NO：742或者由SEQ ID NO：721及SEQ ID NO：741或SEQ ID NO：722及SEQ ID NO： 742組成之Ab10.H，或包含Ab10.H之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab10.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab10.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab10.H結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab10.H而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：722及可變輕鏈序列SEQ ID NO：742或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：722及/或SEQ ID NO：742之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab10.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab10.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab10.H之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab11.H
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：761)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：762)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab11.H相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：770)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：781)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之 抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：782)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab11.H結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列 之恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：790)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：761之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：764；SEQ ID NO：766；及SEQ ID NO：768中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：762，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：781之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：784；SEQ ID NO：786；及SEQ ID NO：788中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：782；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：761或可變重鏈序列SEQ ID NO：762之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：763；SEQ ID NO：765；SEQ ID NO：767；及SEQ ID NO：769中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：781或可變輕鏈序列SEQ ID NO：782之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：783；SEQ ID NO：785；SEQ ID NO：787；及SEQ ID NO：789中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片 段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：761或SEQ ID NO：762或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：781或SEQ ID NO：782或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：761或可變重鏈序列SEQ ID NO：762之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：764；SEQ ID NO：766；及SEQ ID NO：768中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：781或可變輕鏈序列SEQ ID NO：782之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：784；SEQ ID NO：786；及SEQ ID NO：788中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：761或可變重鏈序列SEQ ID NO：762之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：763；SEQ ID NO：765；SEQ ID NO：767；及SEQ ID NO：769中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：781或可變輕鏈序列SEQ ID NO：782之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：783；SEQ ID NO：785；SEQ ID NO：787；及SEQ ID NO：789中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或 抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：762；可變輕鏈區SEQ ID NO：782；可變重鏈區SEQ ID NO：762之互補決定區(SEQ ID NO：764；SEQ ID NO：766；及SEQ ID NO：768)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：782之互補決定區(SEQ ID NO：784；SEQ ID NO：786；及SEQ ID NO：788)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：762；可變輕鏈區SEQ ID NO：782；可變重鏈區SEQ ID NO：762之構架區(SEQ ID NO：763；SEQ ID NO：765；SEQ ID NO：767；及SEQ ID NO：769)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：782之構架區(SEQ ID NO：783；SEQ ID NO：785；SEQ ID NO：787；及SEQ ID NO：789)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：761及SEQ ID NO：781或SEQ ID NO：762及SEQ ID NO：782或者由SEQ ID NO：761及SEQ ID NO：781或SEQ ID NO：762及SEQ ID NO：782組成之Ab11.H，或包含Ab11.H之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab11.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab11.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab11.H結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab11.H而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：762及可變輕鏈序列SEQ ID NO：782或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：762及/或SEQ ID NO：782之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab11.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab11.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab11.H之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab11A.H
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：801)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：802)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab11A.H相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：810)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：821)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：822)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab11A.H結合相同之抗原決定基，含有包含下述序 列之恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：830)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：801之互補決定區 (CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：804；SEQ ID NO：806；及SEQ ID NO：808中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：802，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：821之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：824；SEQ ID NO：826；及SEQ ID NO：828中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：822；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：801或可變重鏈序列SEQ ID NO：802之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：803；SEQ ID NO：805；SEQ ID NO：807；及SEQ ID NO：809中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：821或可變輕鏈序列SEQ ID NO：822之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：823；SEQ ID NO：825；SEQ ID NO：827；及SEQ ID NO：829中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：801或SEQ ID NO：802或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：821或SEQ ID NO：822或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：801或可變重鏈序列SEQ ID NO：802之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列 SEQ ID NO：804；SEQ ID NO：806；及SEQ ID NO：808中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：821或可變輕鏈序列SEQ ID NO：822之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：824；SEQ ID NO：826；及SEQ ID NO：828中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：801或可變重鏈序列SEQ ID NO：802之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：803；SEQ ID NO：805；SEQ ID NO：807；及SEQ ID NO：809中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：821或可變輕鏈序列SEQ ID NO：822之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：823；SEQ ID NO：825；SEQ ID NO：827；及SEQ ID NO：829中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：802；可變輕鏈區SEQ ID NO：822；可變重鏈區SEQ ID NO：802之互補決定區(SEQ ID NO：804；SEQ ID NO：806；及SEQ ID NO：808)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：822之互補決定區(SEQ ID NO：824；SEQ ID NO：826；及SEQ ID NO：828)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：802；可變輕鏈區SEQ ID NO： 822；可變重鏈區SEQ ID NO：802之構架區(SEQ ID NO：803；SEQ ID NO：805；SEQ ID NO：807；及SEQ ID NO：809)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：822之構架區(SEQ ID NO：823；SEQ ID NO：825；SEQ ID NO：827：及SEQ ID NO：829)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：801及SEQ ID NO：821或SEQ ID NO：802及SEQ ID NO：822或者由SEQ ID NO：801及SEQ ID NO：821或SEQ ID NO：802及SEQ ID NO：822組成之Ab11A.H，或包含Ab11A.H之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab11A.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab11A.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab11A.H結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab11A.H而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：802及可變輕鏈序列SEQ ID NO：822或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：802及/或SEQ ID NO：822之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab11A.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab11A.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab11A.H之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
抗體Ab12.H
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有包含下述序列之重鏈序列： (SEQ ID NO：841)。
在一個實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變重鏈序列： (SEQ ID NO：842)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其具有與Ab12.H相同之抗原決定基特異性且含有包含具有SEQ ID NO：886、887或888之多肽或包含下述序列之恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：850)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之 抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之輕鏈序列： (SEQ ID NO：861)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有包含下述序列之可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：862)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其與Ab12.H結合相同之抗原決定基，含有包含下述序列 之恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：870)。
在另一實施例中，本發明包括對ACTH具有結合特異性之抗體及抗體片段，其含有對應於重鏈序列SEQ ID NO：841之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：844；SEQ ID NO：846；及SEQ ID NO：848中之一者、兩者或三者或其含有可變重鏈序列SEQ ID NO：842，及/或其進一步含有對應於輕鏈序列SEQ ID NO：861之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：864；SEQ ID NO：866；及SEQ ID NO：868中之一者、兩者或三者或其含有可變輕鏈序列SEQ ID NO：862；或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下或者由以下組成：上述示範可變重鏈及可變輕鏈序列、或重鏈及輕鏈序列中之一或多者、或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
本發明進一步涵蓋包含對應於重鏈序列SEQ ID NO：841或可變重鏈序列SEQ ID NO：842之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：843；SEQ ID NO：845；SEQ ID NO：847；及SEQ ID NO：849中之一者、兩者、三者或四者；及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：861或可變輕鏈序列SEQ ID NO：862之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：863；SEQ ID NO：865；SEQ ID NO：867；及SEQ ID NO：869中之一者、兩者、三者或四者；或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗ACTH抗體及抗體片段。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以下或者由以下組成：上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：841或SEQ ID NO：842或與其至少90%或95%一致之多肽。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：多肽序列SEQ ID NO：861或SEQ ID NO：862或與其至少90%或95%一致之多肽。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：841或可變重鏈序列SEQ ID NO：842之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：844；SEQ ID NO：846；及SEQ ID NO：848中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：861或可變輕鏈序列SEQ ID NO：862之互補決定區(CDR或高變區)之多肽序列SEQ ID NO：864；SEQ ID NO：866；及SEQ ID NO：868中之一者、兩者或三者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於重鏈序列SEQ ID NO：841或可變重鏈序列SEQ ID NO：842之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SE Q ID NO：843；SEQ ID NO：845；SEQ ID NO：847；及SEQ ID NO：849中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對ACTH具有結合特異性之主題抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：對應於輕鏈序列SEQ ID NO：861或可變輕鏈序列SEQ ID NO：862之構架區(FR或恆定區)之多肽序列SEQ ID NO：863；SEQ ID NO：865；SEQ ID NO：867；及SEQ ID NO：869中之一者、兩者、三者或四者或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體或抗體片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：842；可變輕鏈區SEQ ID NO：862；可變重鏈區SEQ ID NO：842之互補決定區(SEQ ID NO：844；SEQ ID NO：846；及SEQ ID NO：848)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：862之互補決定區(SEQ ID NO：864；SEQ ID NO：866；及SEQ ID NO：868)或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括一或多種本文所述之抗體片段之抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對ACTH具有結合特異性之抗體之片段包含以下或者由以下組成：以下抗體片段中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：可變重鏈區SEQ ID NO：842；可變輕鏈區SEQ ID NO：862；可變重鏈區SEQ ID NO：842之構架區(SEQ ID NO：843；SEQ ID NO：845；SEQ ID NO：847；及SEQ ID NO：849)；及可變輕鏈區SEQ ID NO：862之構架區(SEQ ID NO：863；SEQ ID NO：865；SEQ ID NO：867；及SEQ ID NO：869)。
在本發明之一特別較佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：841及SEQ ID NO：861或SEQ ID NO：842及SEQ ID NO：862或者由SEQ ID NO：841及SEQ ID NO：861或SEQ ID NO：842及SEQ ID NO：862組成之Ab12.H，或包含Ab12.H之CDR且具有至少一種本文所述生物活性的抗體或抗體片段，或為與Ab12.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab12.H之序列至少90%、95%、96%、97%、 98%或99%一致之序列的抗體，或與Ab12.H結合ACTH上之相同或重疊抗原決定基之抗體。
在本發明之另一特別較佳實施例中，抗體片段包含以下或者由以下組成：對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段。就抗體Ab12.H而言，Fab片段較佳包括可變重鏈序列SEQ ID NO：842及可變輕鏈序列SEQ ID NO：862或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括含有SEQ ID NO：842及/或SEQ ID NO：862之添加、缺失及變異體且保留對ACTH之結合特異性的Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab12.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab12.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸，該等抗體多肽包括Ab12.H之重鏈及/或輕鏈以及片段；變異體；上述FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列、及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部或與其至少90%或95%一致之序列的組合。
在另一實施例中，本發明涵蓋一種經分離抗ACTH抗體，其包含選自以下之VH多肽序列：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：162、SEQ ID NO：202、SEQ ID NO：242、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：322、SEQ ID NO：362、SEQ ID NO：402、SEQ ID NO：442、SEQ ID NO：482、SEQ ID NO：522、SEQ ID NO：562、SEQ ID NO：602、SEQ ID NO：642、SEQ ID NO：682、SEQ ID NO：722、SEQ ID NO：762、SEQ ID NO：802、SEQ ID NO：842或其變異體；且進一步包含選自以下之VL多肽序列：SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：142、 SEQ ID NO：182、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：262、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：342、SEQ ID NO：382、SEQ ID NO：422、SEQ ID NO：462、SEQ ID NO：502、SEQ ID NO：542、SEQ ID NO：582、SEQ ID NO：622、SEQ ID NO：662、SEQ ID NO：702、SEQ ID NO：742、SEQ ID NO：782、SEQ ID NO：822、SEQ ID NO：862或其變異體，其中該VH或VL多肽中之一或多個構架殘基(FR殘基)及/或CDR殘基已經另一胺基酸殘基取代，從而產生特異性結合ACTH之抗ACTH抗體。本發明亦包括此等抗體之人類化及嵌合形式。嵌合抗體及人類化抗體可包括源於IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恆定區之Fc。
在本發明之一個實施例中，嵌合抗體或人類化抗體或片段或VH或VL多肽係來源於或源於一或多種兔抗體，例如自純系兔B細胞群體分離之兔抗體。
在一些態樣中，本發明提供一種包含編碼如本文揭露之抗ACTH抗體或其片段之核酸分子的載體。在一些實施例中，本發明提供一種包含編碼如本文揭露之抗ACTH抗體或其片段之核酸分子的宿主細胞。
在一些態樣中，本發明提供一種經分離抗體或抗體片段，其與本文揭露之抗體或抗體片段競爭結合ACTH。
在一些態樣中，本發明提供一種編碼如本文揭露之抗體或抗體片段之核酸分子。
在一些態樣中，本發明提供一種包含至少一種如本文揭露之抗體或抗體片段的醫藥或診斷組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種用於治療或預防受試者之與血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮含量升高相關之病狀的方法，其包含向有需要的受試者投與有效量之至少一種如本文揭露之經分離抗體或抗體片段。抗ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量。在實施例中，抗ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量及/或可能不會消除血漿皮質醇含量。在實施例中，抗ACTH抗體可降低血漿皮質酮含量，但可能不會消除血漿皮質酮含量。
在一些態樣中，本發明提供一種抑制受試者中ACTH結合MCR(例如MC2R)之方法，其包含投與有效量之至少一種如本文揭露之抗 體或抗體片段。
在一些態樣中，本發明提供一種選擇性結合ACTH之抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段結合ACTH之KD小於或等於5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M或10-13M；較佳地，KD小於或等於5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M或10-12M；更佳地，KD小於約100nM、小於約50pM、小於約40pM、小於約25pM、小於約1pM、在約10pM與約100pM之間、在約1pM與約100pM之間、或在約1pM與約10pM之間。
本發明抗體及其片段可經轉譯後修飾以添加效應物部分(諸如化學連接子)、可偵測部分(諸如螢光染料、酶、受質、生物發光物質、放射性物質及化學發光部分)、或功能性部分(諸如抗生蛋白鏈菌素、抗生物素蛋白、生物素、細胞毒素、細胞毒性劑及放射性物質)。
抗體或其片段亦可經化學修飾以提供其他優勢，諸如多肽之溶解度、穩定性及循環時間(活體內半衰期)增加或免疫原性降低(參見美國專利第4,179,337號)。用於衍生化之化學部分可選自水溶性聚合物，諸如聚乙二醇、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇及其類似物。抗體及其片段可在分子內之隨機位置上或在分子內之預定位置上修飾且可包括一個、兩個、三個或三個以上連接之化學部分。
聚合物可具有任何分子量，且可分支或未分支。對於聚乙二醇，較佳分子量在約1kDa與約100kDa之間(術語「約」指示在聚乙二醇之製劑中，一些分子之分子量將比所述分子量大，一些將比所述分子量小)以易於處理及製造。視所要治療概況而定(例如持續釋放之所要持續時間、對生物活性之影響(若有)、處理之容易性、抗原性程度或抗原性之缺乏及聚乙二醇對治療性蛋白質或類似物之其他已知影響)，可使用其他大小。舉例而言，聚乙二醇之平均分子量可為約200、500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13, 000、13,500、14,000、14,500、15,000、15,500、16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000或100,000kDa。分支聚乙二醇例如描述於美國專利第5,643,575號；Morpurgo等人，Appl.Biochem.Biotechnol.56：59-72(1996)；Vorobjev等人，Nucleosides Nucleotides 18：2745-2750(1999)；及Calic eti等人，Bioconjug.Chem.10：638-646(1999)中，所述文獻各自之揭露內容以引用的方式併入本文中。
存在可為熟習此項技術者所用之許多連接方法，參見例如以引用的方式併入本文中之EP 0 401 384(使PEG偶合於G-CSF)，亦參見M alik等人，Exp.Hematol.20：1028-1035(1992)(報導使用三氟乙基磺醯氯使GM-CSF聚乙二醇化)。舉例而言，聚乙二醇可經由諸如遊離胺基或羧基之反應性基團，經胺基酸殘基進行共價結合。反應性基團為活化聚乙二醇分子可結合之基團。具有遊離胺基之胺基酸殘基可包括離胺酸殘基及N末端胺基酸殘基；具有遊離羧基之胺基酸殘基可包括天冬胺酸殘基、麩胺酸殘基及C末端胺基酸殘基。巰基亦可用作用於連接聚乙二醇分子之反應性基團。對於治療目的而言較佳的是在胺基上連接，諸如在N末端或離胺酸基團上連接。
如以上所表明，聚乙二醇可經由鍵聯於多種胺基酸殘基中之任一者來連接於蛋白質。舉例而言，聚乙二醇可經由與離胺酸、組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸或半胱胺酸殘基之共價鍵來連接於多肽。一或多種反應化學可用於將聚乙二醇連接於特定胺基酸殘基(例如離胺酸、組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸或半胱胺酸)或一種以上類型之胺基酸殘基(例如離胺酸、組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、半胱胺酸及其組合)。
或者，抗體或其片段可經由與白蛋白(包括但不限於重組人類血清白蛋白或其片段或變異體(參見例如1999年3月2日頒予之美國專利第5,876,969號、EP專利0 413 622及1998年6月16日頒予之美國專利第5,766,883號，以全文引用的方式併入本文中))或其他循環血液蛋白質(諸如轉鐵蛋白(transferrin)或鐵蛋白(ferritin))融合而具有增加之活體內半衰 期。在一較佳實施例中，本發明之多肽及/或抗體(包括其片段或變異體)與人類血清白蛋白之成熟形式(即如EP專利0 322 094之圖1及2中所示之人類血清白蛋白之胺基酸1-585)融合，該專利以全文引用的方式併入本文中。本發明亦涵蓋編碼本發明之融合蛋白之聚核苷酸。
關於可偵測部分，其他示範性酶包括但不限於辣根過氧化酶(horseradish peroxidase)、乙醯膽鹼酯酶(acetylcholinesterase)、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶(beta-galactosidase)及螢光素酶(luciferase)。其他示範性螢光物質包括但不限於若丹明(rhodamine)、螢光素(fluorescein)、異硫氰酸螢光素(fluorescein isothiocyanate)、傘形酮(umbelliferone)、二氯三嗪基胺、藻紅素(phycoerythrin)及丹磺醯氯(dansyl chloride)。其他示範性化學發光部分包括但不限於流明諾(luminol)。其他示範性生物發光物質包括但不限於螢光素(luciferin)及水母素(aequorin)。其他示範性放射性物質包括但不限於碘125(125I)、碳14(14C)、硫35(35S)、氚(3H)及磷32(32P)。
關於功能性部分，示範性細胞毒性劑包括但不限於甲胺蝶呤(methotrexate)、胺基蝶呤(aminopterin)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)、阿糖胞苷(cytarabine)、5-氟尿嘧啶達卡巴嗪(5-fluorouracil decarbazine)；烷基化劑，諸如二氯甲基二乙胺(mechlorethamine))、塞替派苯丁酸氮芥(thioepa chlorambucil)、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)(BSNU)、絲裂黴素C(mitomycin C)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、1-甲基亞硝基脲(1-methylnitrosourea)、環磷醯胺(cyclothosphamide)、二氯甲基二乙胺、白消安(busulfan)、二溴甘露醇(dibromomannitol)、鏈脲佐菌素(streptozotocin)、絲裂黴素C、順二氯二胺鉑(II)(DDP)順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)(伯爾定(paraplatin))；蒽環黴素(anthracycline)包括道諾黴素(daunorubicin)(先前稱為道諾黴素(daunomycin))、小紅莓(doxorubicin)(阿德力黴素(adriamycin))、地托比星(detorubicin)、洋紅黴素(carminomycin)、伊達比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)及比生群(bisantrene)；抗生素包括更生黴素(dactinomycin)(放線菌素D(actinomycin D))、博萊黴素(bleomycin)、卡里奇黴素(calicheamicin)、光神黴素(mithramycin)及安麯黴素(anthramycin)(AMC)；及抗有絲分裂劑，諸如長春花生物鹼(vinca alkal oid)、長春新鹼(vincristine)及長春花鹼(vinblastine)。其他細胞毒性劑包括太平洋紫杉醇(paclitaxel)(泰素(Taxol))、篦麻毒素(ricin)、假單胞菌外毒素(pseudomonas exotoxin)、吉西他濱(gemcitabine)、細胞遲緩素B(cytochalasin B)、短桿菌肽D(gramicidin D)、溴化乙錠(ethidium bromide)、吐根鹼(emetine)、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、秋水仙鹼(colchicine)、二羥基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione)、1-去氫睪酮(1-dehydrotestosterone)、糖皮質激素(glucocorticoid)、普魯卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛爾(propranolol)、嘌呤黴素(puromycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、羥基脲(hydroxyurea)、天冬醯胺酶(asparaginase)、皮質類固醇(corticosteroid)、米托坦(mitotane)(O,P'-(DDD))、干擾素(interferon)及此等細胞毒性劑之混合物。
其他細胞毒性劑包括但不限於化學治療劑，諸如卡鉑、順鉑、太平洋紫杉醇、吉西他濱、卡里奇黴素、小紅莓、5-氟尿嘧啶、絲裂黴素C、放線菌素D、環磷醯胺、長春新鹼及博萊黴素。來自植物及細菌之毒性酶(諸如篦麻毒素、白喉毒素(diphtheria toxin)及假單胞菌毒素)可結合於人類化或嵌合抗體或其結合片段(Youle等人，PNAS USA 77：5483(1980)；Gilliland等人，PNAS USA 77：4539(1980)；Krolick等人，PNAS USA 77：5419(1980))。
其他細胞毒性劑包括如由Goldenberg在美國專利第6,653,104號中所述之細胞毒性核糖核酸酶。本發明之實施例亦係關於放射免疫結合物，其中在使用或不使用複合物形成劑的情況下使發射α或β粒子之放射性核種穩定偶合於抗體或其結合片段。此等放射性核種包括β發射體，諸如磷-32(32P)、鈧-47(47Sc)、銅-67(67Cu)、鎵-67(67Ga)、釔-88(88Y)、釔-90(90Y)、碘-125(125I)、碘-131(131I)、釤-153(153Sm)、鑥-177(177Lu)、錸-186(186Re)或錸-188(188Re)；及α發射體，諸如砹-211(211At)、鉛-212(212Pb)、鉍-212(212Bi)或鉍-213(213Bi)或錒-225(225Ac)。
此項技術中已知用於使抗體或其結合片段結合於可偵測部分及其類似物之方法，諸如Hunter等人，Nature 144：945(1962)；David等人，Biochemistry 13：1014(1974)；Pain等人，J.Immunol.Meth.40：219(1 981)；及Nygren,J.,Histochem.and Cytochem.30：407(1982)所述之彼等方法。
本文所述之實施例進一步包括與本文所述之抗體、抗體片段、微型雙功能抗體、SMIP、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、多肽、可變區及CDR實質上同源之變異體及等效物。其可含有例如保守取代突變(即一或多個胺基酸由類似胺基酸取代)。舉例而言，保守取代係指一個胺基酸經相同一般性類別內之另一胺基酸取代，例如一個酸性胺基酸經另一酸性胺基酸取代，一個鹼性胺基酸經另一鹼性胺基酸取代，或一個中性胺基酸經另一中性胺基酸取代。保守胺基酸取代之目的在此項技術中為熟知的。
在另一實施例中，本發明涵蓋與本文所述之抗體片段、可變區及CDR之多肽序列中之任一或多者具有至少90%或90%以上序列同源性的多肽序列。更佳地，本發明涵蓋與本文所述之抗體片段、可變區及CDR之多肽序列中之任一或多者具有至少95%或95%以上序列同源性、甚至更佳至少98%或98%以上序列同源性、且還要更佳至少99%或99%以上序列同源性的多肽序列。確定核酸及胺基酸序列之間的同源性之方法為一般技藝人士所熟知。
在另一實施例中，本發明進一步涵蓋本文所述之抗體片段、可變區及CDR之更具有抗ACTH活性的上述多肽同源物。抗ACTH活性之非限制性實例在本文中闡述。
在另一實施例中，本發明進一步涵蓋結合任何上述序列之抗體(包括但不限於抗特應抗體)之產生及使用。在一示範性實施例中，該種抗特應抗體可向已接受抗ACTH抗體之受試者投與以調節、降低或中和抗ACTH抗體之作用。此等抗體亦可適用於治療特徵在於存在抗ACTH抗體之自體免疫性疾病。此等抗體(例如抗特應抗體)之另一示範性用途在於偵測本發明之抗ACTH抗體，例如以監測受試者之血液或其他體液中存在之抗ACTH抗體的含量。舉例而言，在一個實施例中，本發明提供一種使用抗特應抗體來監測該抗ACTH抗體或抗體片段在受試者中之活體內含量或中和投與該抗ACTH抗體或抗體片段之受試者中之該抗ACTH抗體的方法。
本發明亦涵蓋包含被取代成本文所述之任何其他聚核苷酸 序列之本文所述之任何多肽或聚核苷酸序列的抗ACTH抗體。舉例而言且不加限制，本發明涵蓋包含本文所述之任何可變輕鏈及可變重鏈序列之組合的抗體，且進一步涵蓋由本文所述之任何其他CDR序列取代本文所述之任何CDR序列所產生的抗體。
編碼抗ACTH抗體多肽之聚核苷酸
本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。
抗體Ab1
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：1之以下聚核苷酸序列或者由編碼重 鏈序列SEQ ID NO：1之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：11)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：2之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈多 肽序列SEQ ID NO：2之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：12)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：10之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：10之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：20)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：21之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列S EQ ID NO：21之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：31)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：22之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：22之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：32)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：30之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：30之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：40)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：1或可變重鏈序列SEQ ID NO：2之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：14；SEQ ID NO：16；及SEQ ID NO： 18中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：21或可變輕鏈序列SEQ ID NO：22之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：34；SEQ ID NO：36；及SEQ ID NO：38中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：1或可變重鏈序列SEQ ID NO：2之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：13；SEQ ID NO：15；SEQ ID NO：17；及SEQ ID NO：19中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：21或可變輕鏈序列SEQ ID NO：22之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：33；SEQ ID NO：35；SEQ ID NO：37；及SEQ ID NO：39中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：1之聚核苷酸SEQ ID NO：11；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：2之聚核苷酸SEQ ID NO：12；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：21之聚核苷酸SEQ ID NO：31；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：22之聚核苷酸SEQ ID NO：32；編碼重鏈序列SEQ ID NO：1或可變重鏈序列SEQ ID NO：2之互補決定區(SEQ ID NO：14；SEQ ID NO：16；及SEQ ID NO：18)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：21或可變輕鏈序列SEQ ID NO：22之互補決定區(SEQ ID NO：34；SEQ ID NO：36；及SEQ ID NO：38)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：1或可變重鏈序列SEQ ID NO：2之構架區(SEQ ID NO：13；SEQ ID NO：15；SEQ ID NO：17；及SEQ ID NO：19)的聚核苷酸；及編 碼輕鏈序列SEQ ID NO：21或可變輕鏈序列SEQ ID NO：22之構架區(SEQ ID NO：33；SEQ ID NO：35；SEQ ID NO：37；及SEQ ID NO：39)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab1而言，編碼全長Ab1抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：1之聚核苷酸SEQ ID NO：11及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：21之聚核苷酸SEQ ID NO：31。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab1來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab1之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab1聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab2
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：41之以下聚核苷酸序列或者由編碼重鏈序列SEQ ID NO：41之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：51)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：42之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：42之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：52)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：50之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：50之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：60)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：61之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列S EQ ID NO：61之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：71)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：62之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：62之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：72)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定 輕鏈多肽序列SEQ ID NO：70之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：70之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：80)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：41或可變重鏈序列SEQ ID NO：42之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：54；SEQ ID NO：56；及SEQ ID NO：58中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：61或可變輕鏈序列SEQ ID NO：62之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：74；SEQ ID NO：76；及SEQ ID NO：78中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：41或可變重鏈序列SEQ ID NO：42之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：53；SEQ ID NO：55；SEQ ID NO：57；及SEQ ID NO：59中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：61或可變輕鏈序列SEQ ID NO：62之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：73；SEQ ID NO：75；SEQ ID NO：77；及SEQ ID NO：79中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：41之聚核苷酸SEQ ID NO：51；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：42之聚核苷酸SEQ ID NO：52；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：61之聚核苷酸SEQ ID NO：71；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：62之聚核苷酸SEQ ID NO：72；編碼重鏈序列SEQ ID NO：41或可變重鏈序列SEQ ID NO：42之互補決定區(SEQ ID NO：54；SEQ ID NO：56；及SEQ ID NO：58)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：61或可變輕鏈序列SEQ ID NO：62之互補決定區(SEQ ID NO：74；SEQ ID NO：76；及SEQ ID NO：78)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：41或可變重鏈序列SEQ ID NO：42之構架區(SEQ ID NO：53；SEQ ID NO：55；SEQ ID NO：57；及SEQ ID NO：59)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：61或可變輕鏈序列SEQ ID NO：62之構架區(SEQ ID NO：73；SEQ ID NO：75；SEQ ID NO：77；及SEQ ID NO：79)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab2而言，編碼全長Ab2抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：41之聚核苷酸SEQ ID NO：51及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：61之聚核苷酸SEQ ID NO：71。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab2來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab2之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍 體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab2聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab3
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：81之以下聚核苷酸序列或者由編碼重鏈序列SEQ ID NO：81之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：91)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：82之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：82之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：92)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：90之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：90之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：100)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：101之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：101之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：111)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：102之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：102之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：112)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：110之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：110之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：120)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：81或可變重鏈序列SEQ ID NO：82之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：94；SEQ ID NO：96；及SEQ ID NO：98中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：101或可變輕鏈序列SEQ ID NO：102之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：114；SEQ ID NO：116；及SEQ ID NO：118中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可 變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：81或可變重鏈序列SEQ ID NO：82之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：93；SEQ ID NO：95；SEQ ID NO：97；及SEQ ID NO：99中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：101或可變輕鏈序列SEQ ID NO：102之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：113；SEQ ID NO：115；SEQ ID NO：117；及SEQ ID NO：119中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：81之聚核苷酸SEQ ID NO：91；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：82之聚核苷酸SEQ ID NO：92；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：101之聚核苷酸SEQ ID NO：111；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：102之聚核苷酸SEQ ID NO：112；編碼重鏈序列SEQ ID NO：81或可變重鏈序列SEQ ID NO：82之互補決定區(SEQ ID NO：94；SEQ ID NO：96；及SEQ ID NO：98)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：101或可變輕鏈序列SEQ ID NO：102之互補決定區(SEQ ID NO：114；SEQ ID NO：116；及SEQ ID NO：118)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：81或可變重鏈序列SEQ ID NO：82之構架區(SEQ ID NO：93；SEQ ID NO：95；SEQ ID NO：97；及SEQ ID NO：99)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：101或可變輕鏈序列SEQ ID NO：102之構架區(SEQ ID NO：113；SEQ ID NO：115；SEQ ID NO：117；及SEQ ID NO：119)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab3而言，編碼全長Ab3抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：81之聚核苷酸SEQ ID NO：91及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：101之聚核苷酸SEQ ID NO：111。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab3來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab3之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab3聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab4
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：121之以下聚核苷酸序列或者由編碼 重鏈序列SEQ ID NO：121之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：131)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：122之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：122之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：132)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：130之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：130之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：140)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：141之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：141之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：151)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：142之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：142之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：152)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：150之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：150之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：160)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：121或可變重鏈序列SEQ ID NO：122之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：134；SEQ ID NO：136；及SEQ ID NO：138中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：141或可變輕鏈序列SEQ ID NO：142之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：154；SEQ ID NO：156；及SEQ ID NO：158中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：121或可變重鏈序列SEQ ID NO：122之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：133；SEQ ID NO：135；SEQ ID NO：137；及SEQ ID NO：139中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：141或可變輕鏈序列SEQ ID NO：142之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：153；SEQ ID NO：155；SEQ ID NO：157；及SEQ ID NO：159中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗 體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：121之聚核苷酸SEQ ID NO：131；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：122之聚核苷酸SEQ ID NO：132；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：141之聚核苷酸SEQ ID NO：151；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：142之聚核苷酸SEQ ID NO：152；編碼重鏈序列SEQ ID NO：121或可變重鏈序列SEQ ID NO：122之互補決定區(SEQ ID NO：134；SEQ ID NO：136；及SEQ ID NO：138)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：141或可變輕鏈序列SEQ ID NO：142之互補決定區(SEQ ID NO：154；SEQ ID NO：156；及SEQ ID NO：158)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：121或可變重鏈序列SEQ ID NO：122之構架區(SEQ ID NO：133；SEQ ID NO：135；SEQ ID NO：137；及SEQ ID NO：139)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：141或可變輕鏈序列SEQ ID NO：142之構架區(SEQ ID NO：153；SEQ ID NO：155；SEQ ID NO：157；及SEQ ID NO：159)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab4而言，編碼全長Ab4抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：121之聚核苷酸SEQ ID NO：131及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：141之聚核苷酸SEQ ID NO：151。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab4來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab4之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab4聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab5
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：161之以下聚核苷酸序列或者由編碼 重鏈序列SEQ ID NO：161之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：171)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：162之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：162之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：172)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：170之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：170之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：180)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：181之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：181之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：191)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：182之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：182之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：192)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：190之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：190之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：200)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：161或可變重鏈序列SEQ ID NO：162之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：174；SEQ ID NO：176；及SEQ ID NO：178中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：181或可變輕鏈序列SEQ ID NO：182之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：194；SEQ ID NO：196；及SEQ ID NO：198中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：161或可變重鏈序列SEQ ID NO：162之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：173；SEQ ID NO：175；SEQ ID NO：177；及SEQ ID NO：179中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：181或可變輕鏈序列SEQ ID NO：182之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：193；SEQ ID NO：195；SEQ ID NO：197；及SEQ ID NO：199中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：161之聚核苷酸SEQ ID NO：171；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：162之聚核苷酸SEQ ID NO：172；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：181之聚核苷酸SEQ ID NO：191；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：182之聚核苷酸SEQ ID NO：192；編碼重鏈序列SEQ ID NO：161或可變重鏈序列SEQ ID NO：162之互補決定區(SEQ ID NO：174；SEQ ID NO：176；及SEQ ID NO：178)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：181或可變輕鏈序列SEQ ID NO：182之互補決定區(SEQ ID NO：194；SEQ ID NO：196；及SEQ ID NO：198)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：161或可變重鏈序列SEQ ID NO：162之構架區(SEQ ID NO：173；SEQ ID NO：175；SEQ ID NO：177；及SEQ ID NO：179)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：181或可變輕鏈序列SEQ ID NO：182之構架區(SEQ ID NO：193；SEQ ID NO：195；SEQ ID NO：197；及SEQ ID NO：199)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或 者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab5而言，編碼全長Ab5抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：161之聚核苷酸SEQ ID NO：171及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：181之聚核苷酸SEQ ID NO：191。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab5來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab5之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab5聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab6
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：201之以下聚核苷酸序列或者由編碼 重鏈序列SEQ ID NO：201之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：211)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：202之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：202之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：212)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：210之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：210之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：220)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：221之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：221之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：231)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：222之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：222之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：232)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：230之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：230之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：240)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：201或可變重鏈序列SEQ ID NO：202之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：214；SEQ ID NO：216；及SEQ ID NO：218中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：221或可變輕鏈序列SEQ ID NO：222之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：234；SEQ ID NO：236；及SEQ ID NO：238中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：201或可變重鏈序列SEQ ID NO：202之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：213；SEQ ID NO：215；SEQ ID NO：217；及SEQ ID NO：219中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：221或可變輕鏈序列SEQ ID NO：222之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：233；SEQ ID NO：235；SEQ ID NO：237；及SEQ ID NO：239中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼 抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：201之聚核苷酸SEQ ID NO：211；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：202之聚核苷酸SEQ ID NO：212；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：221之聚核苷酸SEQ ID NO：231；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：222之聚核苷酸SEQ ID NO：232；編碼重鏈序列SEQ ID NO：201或可變重鏈序列SEQ ID NO：202之互補決定區(SEQ ID NO：214；SEQ ID NO：216；及SEQ ID NO：218)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：221或可變輕鏈序列SEQ ID NO：222之互補決定區(SEQ ID NO：234；SEQ ID NO：236；及SEQ ID NO：238)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：201或可變重鏈序列SEQ ID NO：202之構架區(SEQ ID NO：213；SEQ ID NO：215；SEQ ID NO：217；及SEQ ID NO：219)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：221或可變輕鏈序列SEQ ID NO：222之構架區(SEQ ID NO：233；SEQ ID NO：235；SEQ ID NO：237；及SEQ ID NO：239)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab6而言，編碼全長Ab6抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：201之聚核苷酸SEQ ID NO：211及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：221之聚核苷酸SEQ ID NO：231。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab6來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab6之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab6聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab7
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：241之以下聚核苷酸序列或者由編碼 重鏈序列SEQ ID NO：241之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：251)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：242之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：242之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：252)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：250之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：250之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：260)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：261之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：261之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：271)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：262之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：262之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：272)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：270之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：270之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：280)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：241或可變重鏈序列SEQ ID NO：242之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：254；SEQ ID NO：256；及SEQ ID NO：258中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：261或可變輕鏈序列SEQ ID NO：262之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：274；SEQ ID NO：276；及SEQ ID NO：278中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括 其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：241或可變重鏈序列SEQ ID NO：242之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：253；SEQ ID NO：255；SEQ ID NO：257；及SEQ ID NO：259中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：261或可變輕鏈序列SEQ ID NO：262之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：273；SEQ ID NO：275；SEQ ID NO：277；及SEQ ID NO：279中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：241之聚核苷酸SEQ ID NO：251；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：242之聚核苷酸SEQ ID NO：252；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：261之聚核苷酸SEQ ID NO：271；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：262之聚核苷酸SEQ ID NO：272；編碼重鏈序列SEQ ID NO：241或可變重鏈序列SEQ ID NO：242之互補決定區(SEQ ID NO：254；SEQ ID NO：256；及SEQ ID NO：258)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：261或可變輕鏈序列SEQ ID NO：262之互補決定區(SEQ ID NO：274；SEQ ID NO：276；及SEQ ID NO：278)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：241或可變重鏈序列SEQ ID NO：242之構架區(SEQ ID NO：253；SEQ ID NO：255；SEQ ID NO：257；及SEQ ID NO：259)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：261或可變輕鏈序列SEQ ID NO：262之構架區(SEQ ID NO：273；SEQ ID NO：275；SEQ ID NO：277；及SEQ ID NO：279)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab7而言，編碼全長Ab7抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：241之聚核苷酸SEQ ID NO：251及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：261之聚核苷酸SEQ ID NO：271。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab7來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab7之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab7聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab9
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：281之以下聚核苷酸序列或者由編碼 重鏈序列SEQ ID NO：281之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：291)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：282之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：282之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：292)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：290之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：290之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：300)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：301之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：301之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：311)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：302之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：302之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：312)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：310之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：310之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：320)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：281或可變重鏈序列SEQ ID NO：282之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：294；SEQ ID NO：296；及SEQ ID NO：298中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：NO：301或可變輕鏈序列SEQ ID NO：302之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：314；SEQ ID NO：316及SEQ ID NO：318中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：281或可變重鏈序列SEQ ID NO：282之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：293；SEQ ID NO：295；SEQ ID NO：297；及SEQ ID NO：299中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：301或可變輕鏈序列SEQ ID NO：302之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：313；SEQ ID NO：315；SEQ ID NO：317；及SEQ ID NO：319中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACT H具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：281之聚核苷酸SEQ ID NO：291；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：282之聚核苷酸SEQ ID NO：292；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：301之聚核苷酸SEQ ID NO：311；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：302之聚核苷酸SEQ ID NO：312；編碼重鏈序列SEQ ID NO：281或可變重鏈序列SEQ ID NO：282之互補決定區(SEQ ID NO：294；SEQ ID NO：296；及SEQ ID NO：298)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：301或可變輕鏈序列SEQ ID NO：302之互補決定區(SEQ ID NO：314；SEQ ID NO：316；及SEQ ID NO：318)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：281或可變重鏈序列SEQ ID NO：282之構架區(SEQ ID NO：293；SEQ ID NO：295；SEQ ID NO：297；及SEQ ID NO：299)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：301或可變輕鏈序列SEQ ID NO：302之構架區(SEQ ID NO：313；SEQ ID NO：315；SEQ ID NO：317；及SEQ ID NO：319)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab9而言，編碼全長Ab9抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：281之聚核苷酸SEQ ID NO：291及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：301之聚核苷酸SEQ ID NO：311。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab9來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab9之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab9聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物 種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab10
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：321之以下聚核苷酸序列或者由編碼 重鏈序列SEQ ID NO：321之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：331)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：322之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：322之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：332)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：330之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：330之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：340)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：341之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：341之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：351)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：342之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：342之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：352)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：350之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：350之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：360)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：321或可變重鏈序列SEQ ID NO：322之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：334；SEQ ID NO：336；及SEQ ID NO：338中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：341或可變輕鏈序列SEQ ID NO：342之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：354；SEQ ID NO：356及SEQ ID NO：358中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括 其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：321或可變重鏈序列SEQ ID NO：322之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：333；SEQ ID NO：335；SEQ ID NO：337；及SEQ ID NO：339中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：341或可變輕鏈序列SEQ ID NO：342之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：353；SEQ ID NO：355；SEQ ID NO：357；及SEQ ID NO：359中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：321之聚核苷酸SEQ ID NO：331；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：322之聚核苷酸SEQ ID NO：332；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：341之聚核苷酸SEQ ID NO：351；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：342之聚核苷酸SEQ ID NO：352；編碼重鏈序列SEQ ID NO：321或可變重鏈序列SEQ ID NO：322之互補決定區(SEQ ID NO：334；SEQ ID NO：336；及SEQ ID NO：338)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：341或可變輕鏈序列SEQ ID NO：342之互補決定區(SEQ ID NO：354；SEQ ID NO：356；及SEQ ID NO：358)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：321或可變重鏈序列SEQ ID NO：322之構架區(SEQ ID NO：333；SEQ ID NO：335；SEQ ID NO：337；及SEQ ID NO：339)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：341或可變輕鏈序列SEQ ID NO：342之構架區(SEQ ID NO：353；SEQ ID NO：355；SEQ ID NO：357；及SEQ ID NO：359)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab10而言，編碼全長Ab10抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：321之聚核苷酸SEQ ID NO：331及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：341之聚核苷酸SEQ ID NO：351。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab10來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab10之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab10聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab11
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：361之以下聚核苷酸序列或者由編碼 重鏈序列SEQ ID NO：361之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：371)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：362之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：362之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：372)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：370之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：370之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：380)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：381之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：381之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：391)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：382之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：382之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：392)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：390之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：390之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：400)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：361或可變重鏈序列SEQ ID NO：362之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：374；SEQ ID NO：376；及SEQ ID NO：378中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：381或可變輕鏈序列SEQ ID NO：382之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：394；SEQ ID NO：396及SEQ ID NO：398中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：361或可變重鏈序列SEQ ID NO：362之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：373；SEQ ID NO：375；SEQ ID NO：377；及SEQ ID NO：379中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：381或可變輕鏈序列SEQ ID NO：382之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：393；SEQ ID NO：395；SEQ ID NO：397；及SEQ ID NO：399中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗 體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：361之聚核苷酸SEQ ID NO：371；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：362之聚核苷酸SEQ ID NO：372；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：381之聚核苷酸SEQ ID NO：391；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：382之聚核苷酸SEQ ID NO：392；編碼重鏈序列SEQ ID NO：361或可變重鏈序列SEQ ID NO：362之互補決定區(SEQ ID NO：374；SEQ ID NO：376；及SEQ ID NO：378)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：381或可變輕鏈序列SEQ ID NO：382之互補決定區(SEQ ID NO：394；SEQ ID NO：396；及SEQ ID NO：398)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：361或可變重鏈序列SEQ ID NO：362之構架區(SEQ ID NO：373；SEQ ID NO：375；SEQ ID NO：377；及SEQ ID NO：379)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：381或可變輕鏈序列SEQ ID NO：382之構架區(SEQ ID NO：393；SEQ ID NO：395；SEQ ID NO：397；及SEQ ID NO：399)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab11而言，編碼全長Ab11抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：361之聚核苷酸SEQ ID NO：371及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：381之聚核苷酸SEQ ID NO：391。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab11來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab11之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab11聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab12
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：401之以下聚核苷酸序列或者由編碼 重鏈序列SEQ ID NO：401之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：411)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：402之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：402之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：412)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：410之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：410之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：420)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：421之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：421之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：431)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：422之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：422之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：432)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：430之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：430之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：440)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：401或可變重鏈序列SEQ ID NO：402之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：414；SEQ ID NO：416；及SEQ ID NO：418中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：421或可變輕鏈序列SEQ ID NO：422之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：434；SEQ ID NO：436及SEQ ID NO：438中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性 之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：401或可變重鏈序列SEQ ID NO：402之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：413；SEQ ID NO：415；SEQ ID NO：417；及SEQ ID NO：419中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：421或可變輕鏈序列SEQ ID NO：422之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：433；SEQ ID NO：435；SEQ ID NO：437；及SEQ ID NO：439中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：401之聚核苷酸SEQ ID NO：411；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：402之聚核苷酸SEQ ID NO：412；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：421之聚核苷酸SEQ ID NO：431；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：422之聚核苷酸SEQ ID NO：432；編碼重鏈序列SEQ ID NO：401或可變重鏈序列SEQ ID NO：402之互補決定區(SEQ ID NO：414；SEQ ID NO：416；及SEQ ID NO：418)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：421或可變輕鏈序列SEQ ID NO：422之互補決定區(SEQ ID NO：434；SEQ ID NO：436；及SEQ ID NO：438)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：401或可變重鏈序列SEQ ID NO：402之構架區(SEQ ID NO：413；SEQ ID NO：415；SEQ ID NO：417；及SEQ ID NO：419)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：421或可變輕鏈序列SEQ ID NO：422之構架區(SEQ ID NO：433；SEQ ID NO：435；SEQ ID NO：437；及SEQ ID NO：439)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab12而言，編碼全長Ab12抗體之聚核苷酸包含以下或 者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：401之聚核苷酸SEQ ID NO：411及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：421之聚核苷酸SEQ ID NO：431。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab12來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab12之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab12聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab1.H
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：441之以下聚核苷酸序列或者由編碼 重鏈序列SEQ ID NO：441之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：451)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：442之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：442之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：452)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：450之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：450之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：460)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：461之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：461之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：471)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：462之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：462之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：472)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：470之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：470之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：480)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：441或可變重鏈序列SEQ ID NO：442之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：454；SEQ ID NO：456；及SEQ ID NO：458中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：461或可變輕鏈序列SEQ ID NO：462之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：474；SEQ ID NO：476及SEQ ID NO：478中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：441或可變重鏈序列SEQ ID NO：442之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：453；SEQ ID NO：455；SEQ ID NO：457；及SEQ ID NO：459中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：461或可變輕鏈序列SEQ ID NO：462之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：473；SEQ ID NO：475；SEQ ID NO：477；及SEQ ID NO：479中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：441之聚核苷酸SEQ ID NO：451；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：442之聚核苷酸SEQ ID NO：452；編碼輕鏈序列SEQ ID NO： 461之聚核苷酸SEQ ID NO：471；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：462之聚核苷酸SEQ ID NO：472；編碼重鏈序列SEQ ID NO：441或可變重鏈序列SEQ ID NO：442之互補決定區(SEQ ID NO：454；SEQ ID NO：456；及SEQ ID NO：458)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：461或可變輕鏈序列SEQ ID NO：462之互補決定區(SEQ ID NO：474；SEQ ID NO：476；及SEQ ID NO：478)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：441或可變重鏈序列SEQ ID NO：442之構架區(SEQ ID NO：453；SEQ ID NO：455；SEQ ID NO：457；及SEQ ID NO：459)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：461或可變輕鏈序列SEQ ID NO：462之構架區(SEQ ID NO：473；SEQ ID NO：475；SEQ ID NO：477；及SEQ ID NO：479)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab1.H而言，編碼全長Ab1.H抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：441之聚核苷酸SEQ ID NO：451及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：461之聚核苷酸SEQ ID NO：471。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab1.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab1.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab1.H聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab2.H
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：481之以下聚核苷酸序列或者由編碼 重鏈序列SEQ ID NO：481之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：491)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：482之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：482之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：492)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：490之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：490之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：500)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：501之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：501之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：511)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：502之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：502之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：512)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：510之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：510之以下聚核苷酸序列組成：
(SEQ ID NO：520)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：481或可變重鏈序列SEQ ID NO：482之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：494；SEQ ID NO：496；及SEQ ID NO：498中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：501或可變輕鏈序列SEQ ID NO：502之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：514；SEQ ID NO：516及SEQ ID NO：518中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：481或可變重鏈序列SEQ ID NO：482之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：493；SEQ ID NO：495；SEQ ID NO： 497；及SEQ ID NO：499中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：501或可變輕鏈序列SEQ ID NO：502之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：513；SEQ ID NO：515；SEQ ID NO：517；及SEQ ID NO：519中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：481之聚核苷酸SEQ ID NO：491；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：482之聚核苷酸SEQ ID NO：492；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：501之聚核苷酸SEQ ID NO：511；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：502之聚核苷酸SEQ ID NO：512；編碼重鏈序列SEQ ID NO：481或可變重鏈序列SEQ ID NO：482之互補決定區(SEQ ID NO：494；SEQ ID NO：496；及SEQ ID NO：498)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：501或可變輕鏈序列SEQ ID NO：502之互補決定區(SEQ ID NO：514；SEQ ID NO：516；及SEQ ID NO：518)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：481或可變重鏈序列SEQ ID NO：482之構架區(SEQ ID NO：493；SEQ ID NO：495；SEQ ID NO：497；及SEQ ID NO：499)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：501或可變輕鏈序列SEQ ID NO：502之構架區(SEQ ID NO：513；SEQ ID NO：515；SEQ ID NO：517；及SEQ ID NO：519)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab2.H而言，編碼全長Ab2.H抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：481之聚核苷酸SEQ ID NO：491及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：501之聚核苷酸SEQ ID NO：511。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如 CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab2.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab2.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab2.H聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab3.H
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：521之以下聚核苷酸序列或者由編碼重鏈序列SEQ ID NO：521之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：531)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：522之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：522之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：532)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：530之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：530之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：540)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：541之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：541之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：551)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：542之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：542之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：552)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：550之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：550之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：560)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列 SEQ ID NO：521或可變重鏈序列SEQ ID NO：522之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：534；SEQ ID NO：536；及SEQ ID NO：538中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：541或可變輕鏈序列SEQ ID NO：542之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：554；SEQ ID NO：556及SEQ ID NO：558中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：521或可變重鏈序列SEQ ID NO：522之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：533；SEQ ID NO：535；SEQ ID NO：537；及SEQ ID NO：539中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：541或可變輕鏈序列SEQ ID NO：542之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：553；SEQ ID NO：555；SEQ ID NO：557；及SEQ ID NO：559中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：521之聚核苷酸SEQ ID NO：531；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：522之聚核苷酸SEQ ID NO：532；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：541之聚核苷酸SEQ ID NO：551；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：542之聚核苷酸SEQ ID NO：552；編碼重鏈序列SEQ ID NO：521或可變重鏈序列SEQ ID NO：522之互補決定區(SEQ ID NO：534；SEQ ID NO：536；及SEQ ID NO：538)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：541或可變輕鏈序列SEQ ID NO：542之互補決定區(SEQ ID NO：554；SEQ ID NO：556；及SEQ ID NO：558)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：521或可變重鏈序列SEQ ID NO：522之構架區(SEQ ID NO：533；SEQ ID NO：535；SEQ ID NO：537；及SEQ ID NO：539)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：541或可變輕鏈序列SEQ ID NO：542之構架區(SEQ ID NO：553；SEQ ID NO：555；SEQ ID NO：557；及SEQ ID NO：559)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab3.H而言，編碼全長Ab3.H抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：521之聚核苷酸SEQ ID NO：531及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：541之聚核苷酸SEQ ID NO：551。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab3.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab3.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab3.H聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab4.H
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：561之以下聚核苷酸序列或者由編碼 重鏈序列SEQ ID NO：561之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：571)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：562之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：562之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：572)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：570之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：570之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：580)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：581之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：581之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：591)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：582之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：582之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：592)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：590之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：590之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：600)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：561或可變重鏈序列SEQ ID NO：562之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：574；SEQ ID NO：576；及SEQ ID NO：578中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：581或可變輕鏈序列SEQ ID NO：582之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：594；SEQ ID NO：596及SEQ ID NO：598中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：561或可變重鏈序列SEQ ID NO：562之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：573；SEQ ID NO：575；SEQ ID NO：577；及SEQ ID NO：579中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：581或可變輕鏈序列SEQ ID NO：582之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：593；SEQ ID NO：595；SEQ ID NO：597；及SEQ ID NO：599 中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：561之聚核苷酸SEQ ID NO：571；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：562之聚核苷酸SEQ ID NO：572；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：581之聚核苷酸SEQ ID NO：591；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：582之聚核苷酸SEQ ID NO：592；編碼重鏈序列SEQ ID NO：561或可變重鏈序列SEQ ID NO：562之互補決定區(SEQ ID NO：574；SEQ ID NO：576；及SEQ ID NO：578)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：581或可變輕鏈序列SEQ ID NO：582之互補決定區(SEQ ID NO：594；SEQ ID NO：596；及SEQ ID NO：598)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：561或可變重鏈序列SEQ ID NO：562之構架區(SEQ ID NO：573；SEQ ID NO：575；SEQ ID NO：577；及SEQ ID NO：579)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：581或可變輕鏈序列SEQ ID NO：582之構架區(SEQ ID NO：593；SEQ ID NO：595；SEQ ID NO：597；及SEQ ID NO：599)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab4.H而言，編碼全長Ab4.H抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：561之聚核苷酸SEQ ID NO：571及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：581之聚核苷酸SEQ ID NO：591。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例 中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab4.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab4.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab4.H聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab6.H
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：601之以下聚核苷酸序列或者由編碼 重鏈序列SEQ ID NO：601之以下聚核苷酸序列組成： (SE Q ID NO：611)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：602之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：602之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：612)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：610之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：610之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：620)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：621之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：621之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：631)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：622之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：622之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：632)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：630之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：630之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：640)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：601或可變重鏈序列SEQ ID NO：602之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：614；SEQ ID NO：616；及SEQ ID NO：618中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：621或可變輕鏈序列SEQ ID NO：622之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：634；SEQ ID NO：636及SEQ ID NO：638中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：601或可變重鏈序列SEQ ID NO：602之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：613；SEQ ID NO：615；SEQ ID NO：617；及SEQ ID NO：619中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：621或可變輕鏈序列SEQ ID NO：622之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：633；SEQ ID NO：635；SEQ ID NO：637；及SEQ ID NO：639中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：601之聚核苷酸SEQ ID NO：611；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：602之聚核苷酸SEQ ID NO：612；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：621之聚核苷酸SEQ ID NO：631；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：622之聚核苷酸SEQ ID NO：632；編碼重鏈序列SEQ ID NO：601或可變重鏈序列SEQ ID NO：602之互補決定區(SEQ ID NO：614；SEQ ID NO：616；及SEQ ID NO：618)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：621或可變輕鏈序列SEQ ID NO：622之互補決定區(SEQ ID NO：634；SEQ ID NO：636；及SEQ ID NO：638)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：601或可變重鏈序列SEQ ID NO：602之構架區(SEQ ID NO：613；SEQ ID NO：615；SEQ ID NO：617；及SEQ ID NO：619)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：621或可變輕鏈序列SEQ ID NO：622之構架區(SEQ ID NO：633；SEQ ID NO：635；SEQ ID NO：637；及SEQ ID NO：639)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab6.H而言，編碼全長Ab6.H抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：601之聚核苷酸SEQ ID NO：611及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：621之聚核苷酸SEQ ID NO：631。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab6.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab6.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab6.H聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab7.H
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：641之以下聚核苷酸序列或者由編碼 重鏈序列SEQ ID NO：641之以下聚核苷酸序列組成： (SE Q ID NO：651)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：642之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：642之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：652)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：650之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：650之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：660)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：661之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：661之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：671)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：662之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：662之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：672)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：670之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：670之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：680)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：641或可變重鏈序列SEQ ID NO：642之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：654；SEQ ID NO：656；及SEQ ID NO：658中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：661或可變輕鏈序列SEQ ID NO：662之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：674；SEQ ID NO：676及SEQ ID NO：678中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：641或可變重鏈序列SEQ ID NO：642之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：653；SEQ ID NO：655；SEQ ID NO：657；及SEQ ID NO：659中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：661或可變輕鏈序列SEQ ID NO：662之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：673；SEQ ID NO：675；SEQ ID NO：677；及SEQ ID NO：679中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中， 編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：641之聚核苷酸SEQ ID NO：651；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：642之聚核苷酸SEQ ID NO：652；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：661之聚核苷酸SEQ ID NO：671；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：662之聚核苷酸SEQ ID NO：672；編碼重鏈序列SEQ ID NO：641或可變重鏈序列SEQ ID NO：642之互補決定區(SEQ ID NO：654；SEQ ID NO：656；及SEQ ID NO：658)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：661或可變輕鏈序列SEQ ID NO：662之互補決定區(SEQ ID NO：674；SEQ ID NO：676；及SEQ ID NO：678)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：641或可變重鏈序列SEQ ID NO：642之構架區(SEQ ID NO：653；SEQ ID NO：655；SEQ ID NO：657；及SEQ ID NO：659)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：661或可變輕鏈序列SEQ ID NO：662之構架區(SEQ ID NO：673；SEQ ID NO：675；SEQ ID NO：677；及SEQ ID NO：679)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab7.H而言，編碼全長Ab7.H抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：641之聚核苷酸SEQ ID NO：651及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：661之聚核苷酸SEQ ID NO：671。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例 如木瓜蛋白酶)Ab7.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab7.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab7.H聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab7A.H
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：681之以下聚核苷酸序列或者由編碼 重鏈序列SEQ ID NO：681之以下聚核苷酸序列組成： (SE Q ID NO：691)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：682之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：682之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：692)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：690之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：690之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：700)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：701之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：701之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：711)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：702之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：702之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：712)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：710之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：710之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：720)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：681或可變重鏈序列SEQ ID NO：682之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：694；SEQ ID NO：696；及SEQ ID NO：698中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：701或可變輕 鏈序列SEQ ID NO：702之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：714；SEQ ID NO：716及SEQ ID NO：718中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：681或可變重鏈序列SEQ ID NO：682之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：693；SEQ ID NO：695；SEQ ID NO：697；及SEQ ID NO：699中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：701或可變輕鏈序列SEQ ID NO：702之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：713；SEQ ID NO：715；SEQ ID NO：717；及SEQ ID NO：719中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：681之聚核苷酸SEQ ID NO：691；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：682之聚核苷酸SEQ ID NO：692；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：701之聚核苷酸SEQ ID NO：711；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：702之聚核苷酸SEQ ID NO：712；編碼重鏈序列SEQ ID NO：681或可變重鏈序列SEQ ID NO：682之互補決定區(SEQ ID NO：694；SEQ ID NO：696；及SEQ ID NO：698)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：701或可變輕鏈序列SEQ ID NO：702之互補決定區(SEQ ID NO：714；SEQ ID NO：716；及SEQ ID NO：718)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：681或可變重鏈序列 SEQ ID NO：682之構架區(SEQ ID NO：693；SEQ ID NO：695；SEQ ID NO：697；及SEQ ID NO：699)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：701或可變輕鏈序列SEQ ID NO：702之構架區(SEQ ID NO：713；SEQ ID NO：715；SEQ ID NO：717；及SEQ ID NO：719)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab7A.H而言，編碼全長Ab7A.H抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：681之聚核苷酸SEQ ID NO：691及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：701之聚核苷酸SEQ ID NO：711。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab7A.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab7A.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab7A.H聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab10.H
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：721之以下聚核苷酸序列或者由編碼 重鏈序列SEQ ID NO：721之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：731)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：722之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：722之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：732)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：730之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：730之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：740)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：741之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：741之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：751)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：742之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：742之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：752)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：750之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：750之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：760)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：721或可變重鏈序列SEQ ID NO：722之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：734；SEQ ID NO：736；及SEQ ID NO：738中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：741或可變輕鏈序列SEQ ID NO：742之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：754；SEQ ID NO：756及SEQ ID NO：758中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：721或可變重鏈序列SEQ ID NO：722之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：733；SEQ ID NO：735；SEQ ID NO：737；及SEQ ID NO：739中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：741或可變輕鏈序列SEQ ID NO：742之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：753；SEQ ID NO：755；SEQ ID NO：757；及SEQ ID NO：759中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其 全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：721之聚核苷酸SEQ ID NO：731；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：722之聚核苷酸SEQ ID NO：732；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：741之聚核苷酸SEQ ID NO：751；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：742之聚核苷酸SEQ ID NO：752；編碼重鏈序列SEQ ID NO：721或可變重鏈序列SEQ ID NO：722之互補決定區(SEQ ID NO：734；SEQ ID NO：736；及SEQ ID NO：738)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：741或可變輕鏈序列SEQ ID NO：742之互補決定區(SEQ ID NO：754；SEQ ID NO：756；及SEQ ID NO：758)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：721或可變重鏈序列SEQ ID NO：722之構架區(SEQ ID NO：733；SEQ ID NO：735；SEQ ID NO：737；及SEQ ID NO：739)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：741或可變輕鏈序列SEQ ID NO：742之構架區(SEQ ID NO：753；SEQ ID NO：755；SEQ ID NO：757；及SEQ ID NO：759)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab10.H而言，編碼全長Ab10.H抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：721之聚核苷酸SEQ ID NO：731及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：741之聚核苷酸SEQ ID NO：751。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab10.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab10.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab10.H聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab11.H
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：761之以下聚核苷酸序列或者由編碼 重鏈序列SEQ ID NO：761之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：771)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：762之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：762之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：772)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：770之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：770之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：780)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：781之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：781之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：791)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：782之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：782之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：792)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：790之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：790之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：800)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：761或可變重鏈序列SEQ ID NO：762之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：774；SEQ ID NO：776；及SEQ ID NO：778中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：781或可變輕鏈序列SEQ ID NO：782之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：794；SEQ ID NO：796及SEQ ID NO：798中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或 其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：761或可變重鏈序列SEQ ID NO：762之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：773；SEQ ID NO：775；SEQ ID NO：777；及SEQ ID NO：779中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：781或可變輕鏈序列SEQ ID NO：782之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：793；SEQ ID NO：795；SEQ ID NO：797；及SEQ ID NO：799中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：761之聚核苷酸SEQ ID NO：771；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：762之聚核苷酸SEQ ID NO：772；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：781之聚核苷酸SEQ ID NO：791；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：782之聚核苷酸SEQ ID NO：792；編碼重鏈序列SEQ ID NO：761或可變重鏈序列SEQ ID NO：762之互補決定區(SEQ ID NO：774；SEQ ID NO：776；及SEQ ID NO：778)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：781或可變輕鏈序列SEQ ID NO：782之互補決定區(SEQ ID NO：794；SEQ ID NO：796；及SEQ ID NO：798)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：761或可變重鏈序列SEQ ID NO：762之構架區(SEQ ID NO：773；SEQ ID NO：775；SEQ ID NO：777；及SEQ ID NO：779)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：781或可變輕鏈序列SEQ ID NO：782之構架區(SEQ ID NO：793；SEQ ID NO： 795；SEQ ID NO：797；及SEQ ID NO：799)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab11.H而言，編碼全長Ab11.H抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：761之聚核苷酸SEQ ID NO：771及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：781之聚核苷酸SEQ ID NO：791。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab11.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab11.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab11.H聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab11A.H
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：801之以下聚核苷酸序列或者由編碼 重鏈序列SEQ ID NO：801之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：811)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：802之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：802之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：812)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：810之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：810之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：820)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：821之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：821之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：831)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：822之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：822之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：832)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：830之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：830之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：840)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：801或可變重鏈序列SEQ ID NO：802之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：814；SEQ ID NO：816；及SEQ ID NO：818中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：821或可變輕鏈序列SEQ ID NO：822之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：834；SEQ ID NO：836及SEQ ID NO：838中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：801或可變重鏈序列SEQ ID NO：802之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：813；SEQ ID NO：815；SEQ ID NO：817；及SEQ ID NO：819中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：821或可變輕鏈序列SEQ ID NO：822之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：833；SEQ ID NO：835；SEQ ID NO：837；及SEQ ID NO：839中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH 具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：801之聚核苷酸SEQ ID NO：811；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：802之聚核苷酸SEQ ID NO：812；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：821之聚核苷酸SEQ ID NO：831；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：822之聚核苷酸SEQ ID NO：832；編碼重鏈序列SEQ ID NO：801或可變重鏈序列SEQ ID NO：802之互補決定區(SEQ ID NO：814；SEQ ID NO：816；及SEQ ID NO：818)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：821或可變輕鏈序列SEQ ID NO：822之互補決定區(SEQ ID NO：834；SEQ ID NO：836；及SEQ ID NO：838)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：801或可變重鏈序列SEQ ID NO：802之構架區(SEQ ID NO：813；SEQ ID NO：815；SEQ ID NO：817；及SEQ ID NO：819)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：821或可變輕鏈序列SEQ ID NO：822之構架區(SEQ ID NO：833；SEQ ID NO：835；SEQ ID NO：837；及SEQ ID NO：839)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的聚核苷酸。就抗體Ab11A.H而言，編碼全長Ab11A.H抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：801之聚核苷酸SEQ ID NO：811及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：821之聚核苷酸SEQ ID NO：831。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab11A.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab11A.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab11A.H聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab12.H
在一個實施例中，本發明更係有關編碼對ACTH具有結合特異性之抗體多肽之聚核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼重鏈序列SEQ ID NO：841之以下聚核苷酸序列或者由編碼 重鏈序列SEQ ID NO：841之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：851)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變重鏈多肽序列SEQ ID NO：842之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變重鏈 多肽序列SEQ ID NO：842之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：852)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定重鏈多肽序列SEQ ID NO：850之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定重鏈 多肽序列SEQ ID NO：850之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：860)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼輕鏈多肽序列SEQ ID NO：861之以下聚核苷酸序列或者由編碼輕鏈多肽序列 SEQ ID NO：861之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：871)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼可變輕鏈多肽序列SEQ ID NO：862之以下聚核苷酸序列或者由編碼可變輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：862之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：872)。
在本發明之另一實施例中，本發明之聚核苷酸包含編碼恆定輕鏈多肽序列SEQ ID NO：870之以下聚核苷酸序列或者由編碼恆定輕鏈 多肽序列SEQ ID NO：870之以下聚核苷酸序列組成： (SEQ ID NO：880)。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：841或可變重鏈序列SEQ ID NO：842之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：854；SEQ ID NO：856；及SEQ ID NO：858中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：861或可變輕鏈序列SEQ ID NO：862之互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：874；SEQ ID NO：876及SEQ ID NO：878中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼上述CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的聚核苷酸之組合。
在本發明之另一實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：對應於編碼重鏈序列SEQ ID NO：841或可變重鏈序列SEQ ID NO：842之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸的聚核苷酸序列SEQ ID NO：853；SEQ ID NO：855；SEQ ID NO：857；及SEQ ID NO：859中之一或多者、及/或對應於輕鏈序列SEQ ID NO：861或可變輕鏈序列SEQ ID NO：862之構架區(FR或恆定區)之聚核苷酸序列SEQ ID NO：873；SEQ ID NO：875；SEQ ID NO：877；及SEQ ID NO：879中之一或多者、或此等聚核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼根據本發明之抗體或其片段之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：上述FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者、包括其全部在內的組合。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之聚核苷酸序列中之一或多者的聚核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對ACTH具有結合特異性之抗體片段的聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼抗體片段之以下聚核苷酸中之一者、兩者、三者或三者以上(包括全部)：編碼重鏈序列SEQ ID NO：841之聚核苷酸SEQ ID NO：851；編碼可變重鏈序列SEQ ID NO：842之聚核苷酸SEQ ID NO：852；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：861之聚核苷酸SEQ ID NO：871；編碼可變輕鏈序列SEQ ID NO：862之聚核苷酸SEQ ID NO：872；編碼重鏈序列SEQ ID NO：841或可變重鏈序列SEQ ID NO：842之互補決定區(SEQ ID NO：854；SEQ ID NO：856；及SEQ ID NO：858)的聚核苷酸；編碼輕鏈序列SEQ ID NO：861或可變輕鏈序列SEQ ID NO：862之互補決定區(SEQ ID NO：874；SEQ ID NO：876；及SEQ ID NO：878)的聚核苷酸；編碼重鏈序列SEQ ID NO：841或可變重鏈序列SEQ ID NO：842之構架區(SEQ ID NO：853；SEQ ID NO：855；SEQ ID NO：857；及SEQ ID NO：859)的聚核苷酸；及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：861或可變輕鏈序列SEQ ID NO：862之構架區(SEQ ID NO：873；SEQ ID NO：875；SEQ ID NO：877；及SEQ ID NO：879)的聚核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼對ACTH具有結合特異性之Fab(片段抗原結合)片段的 聚核苷酸。就抗體Ab12.H而言，編碼全長Ab12.H抗體之聚核苷酸包含以下或者由以下組成：編碼重鏈序列SEQ ID NO：841之聚核苷酸SEQ ID NO：851及編碼輕鏈序列SEQ ID NO：861之聚核苷酸SEQ ID NO：871。
本發明之另一實施例涵蓋併入表現載體中以供在諸如CHO、NSO、HEK-293之哺乳動物細胞中或在真菌、昆蟲或微生物系統，諸如酵母細胞(諸如酵母畢赤酵母)中表現的此等聚核苷酸。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由在於適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab12.H來產生。在本發明之另一實施例中，諸如Ab12.H之抗ACTH抗體或其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母)及其他酵母菌株)中表現Ab12.H聚核苷酸來產生。適合畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
亦涵蓋包含該等聚核苷酸之宿主細胞及載體。
本發明進一步涵蓋包含編碼如本文所述之可變重鏈及輕鏈多肽序列以及個別互補決定區(CDR或高變區)之聚核苷酸序列的載體以及包含該等載體序列之宿主細胞。在本發明之一個實施例中，宿主細胞為酵母細胞。在本發明之另一實施例中，酵母宿主細胞屬於畢赤酵母屬。
本揭露內容之示範性實施例
B細胞篩檢及分離
自源於已用人類ACTH免疫之兔之B細胞純系群體獲得主題抗ACTH抗體及其變異體(尤其嵌合化變異體)。先前已描述此等B細胞篩檢及分離方法，且揭露於2013年3月15日申請之美國臨時申請案第61/791,755號及2014年3月18日申請之U.S.序列號14/217,594中，該等專利各自以引用的方式明確併入本文中。
使抗體人類化之方法
在另一實施例中，本發明涵蓋使抗體重鏈及輕鏈人類化之方法。可應用於抗ACTH抗體之使抗體重鏈及輕鏈人類化之方法例如教示於Olson等人之美國專利申請公開案第US 2009/0022659號及Garcia-Martinez 等人之美國專利第7,935,340號中，該等專利文獻各自之揭露內容以全文引用的方式併入本文中。
產生抗體及其片段之方法
在另一實施例中，本發明涵蓋產生抗ACTH抗體及其片段之方法。產生自多倍體，較佳二倍體或四倍體接合勝任酵母菌株分泌之抗ACTH抗體及其片段之方法例如教示於Olson等人之美國專利申請公開案第US 2009/0022659號及Garcia-Martinez等人之美國專利第7,935,340號中，該等專利文獻各自之揭露內容以全文引用的方式併入本文中。用於製造抗體之一較佳酵母為畢赤酵母屬，且更佳為巴斯德畢赤酵母。然而，本發明之抗體潛在地可在其他酵母中製備，該其他酵母諸如酵母菌科之其他接合勝任酵母，包括以下屬：阿斯黴屬；阿斯克波麯黴屬；固囊酵母屬；德巴利酵母屬；德克酵母屬；假囊酵母屬；伊薩酵母屬；哈薩克酵母屬；克魯維酵母屬；柯達酵母屬；路德酵母屬；管囊酵母屬；畢赤酵母屬；酵母屬；雙孢土星形酵母屬；特曲匹斯酵母屬；有抱圓酵母屬；擬威爾酵母屬；及接合酵母屬。潛在適用於製備本發明之抗體蛋白質之其他酵母類型包括耶羅威亞酵母屬；紅冬孢酵母屬；念珠菌屬；漢遜酵母屬；線黑粉酵母屬；鎖擲孢酵母屬；布勒擲孢酵母屬；白冬孢酵母屬及線黑粉菌屬。
產生抗體之其他方法為一般技藝人士所熟知。舉例而言，產生嵌合抗體之方法目前在此項技術中為熟知的(參見例如Cabilly等人之美國專利第4,816,567號；Morrison等人，PNAS.USA,81：8651-55(1984)；Neuberger,M.S.等人，Nature,314：268-270(1985)；Boulianne,G.L.等人，Nature,312：643-46(1984)，其各自之揭露內容以全文引用的方式併入本文中)。
同樣，產生人類化抗體之其他方法目前在此項技術中為熟知的(參見例如Queen等人之美國專利第5,530,101號、第5,585,089號、第5,693,762號及第6,180,370號；Winter之美國專利第5,225,539號及第6,548,640號；Carter等人之美國專利第6,054,297號、第6,407,213號及第6,639,055號；Adair之美國專利第6,632,927號；Jones,P.T.等人，Nature,321：522-525(1986)；Reichmann,L.等人，Nature,332：323-327(1988)； Verhoeyen,M等人，Science,239：1534-36(1988)，其各自之揭露內容以全文引用的方式併入本文中)。
具有ACTH結合特異性之本發明抗體多肽亦可藉由使用為一般技藝人士所熟知之習知技術構築含有操縱子及編碼抗體重鏈之DNA序列之表現載體來產生，其中編碼為抗體特異性所需之CDR之DNA序列係來源於非人類細胞來源，較佳兔B細胞來源，而編碼抗體鏈之其餘部分之DNA序列係來源於人類細胞來源。
使用為一般技藝人士所熟知之相同習知手段產生第二表現載體，該表現載體含有操縱子及編碼抗體輕鏈之DNA序列，其中編碼為抗體特異性所需之CDR之DNA序列係來源於非人類細胞來源，較佳兔B細胞來源，而編碼抗體鏈之其餘部分之DNA序列係來源於人類細胞來源。
藉由為一般技藝人士所熟知之習知技術將表現載體轉染至宿主細胞中以產生轉染宿主細胞，藉由為一般技藝人士所熟知之習知技術培養該轉染宿主細胞以產生該等抗體多肽。
宿主細胞可用上述兩種表現載體共轉染，其中第一表現載體含有編碼操縱子及輕鏈來源多肽之DNA且第二載體含有編碼操縱子及重鏈來源多肽之DNA。兩種載體含有不同可選擇標記，但較佳達成重鏈及輕鏈多肽之實質上相等的表現。或者，可使用單一載體，該載體包括編碼重鏈多肽與輕鏈多肽兩者之DNA。重鏈及輕鏈之編碼序列可包含cDNA、基因組DNA或兩者。
潛在地可用於表現主題抗體多肽之宿主細胞可包括細菌細胞，諸如大腸桿菌；或真核細胞，諸如巴斯德畢赤酵母、其他酵母細胞、真菌、昆蟲細胞、哺乳動物細胞及植物細胞。在本發明之一個實施例中，具有明確確定類型之哺乳動物細胞可用於此目的，諸如骨髓瘤細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株、NSO細胞株或HEK293細胞株。
可藉以構築載體之一般方法、為產生宿主細胞所需之轉染方法及為自該等宿主細胞產生抗體多肽所需之培養方法皆包括習知技術。儘管用於產生抗體之細胞株較佳為哺乳動物細胞株，但可替代地使用任何其他適合細胞株，諸如細菌細胞株(諸如大腸桿菌來源之細菌菌株)或酵母細胞 株。
類似地，一經產生，抗體多肽即可根據此項技術中之標準程序加以純化，該等程序諸如交叉流過濾、硫酸銨沈澱、親和管柱層析及其類似程序。
本文所述之抗體多肽亦可用於設計及合成將與本發明之抗體多肽適用於相同治療應用的肽或非肽模擬物。參見例如Saragobi等人，Science,253：792-795(1991)，其內容以全文引用的方式併入本文中。
篩檢分析
本發明亦包括旨在有助於鑑別展現ACTH相關疾病或病症之症狀之受試者的與ACTH相關之疾病及病症的篩檢分析。
在一些實施例中，抗體用作診斷工具。抗體可用於分析樣品及/或受試者中存在之ACTH之量。如將由熟習此項技術者所瞭解，此等抗體無需為中和抗體。在一些實施例中，診斷抗體不為中和抗體。在一些實施例中，診斷抗體所結合之抗原決定基與中和抗體結合之抗原決定基不同。在一些實施例中，兩種抗體不彼此競爭。
在一些實施例中，本文揭露之抗體用於或提供於用於偵測哺乳動物組織或細胞中之ACTH以篩檢/診斷與ACTH含量變化相關之疾病或病症的分析套組及/或方法中。套組包含結合ACTH之抗體及用於指示抗體與ACTH(若存在)結合及視情況ACTH蛋白質含量之手段。可使用用於指示抗體存在之各種手段。舉例而言，螢光團、其他分子探針或酶可連接於抗體且可以多種方式觀測抗體之存在。篩檢此等病症之方法可涉及使用套組或僅使用一種揭露之抗體及確定抗體是否結合樣品中之ACTH。如將由熟習此項技術者所瞭解，ACTH之含量較高或升高將導致較大量之抗體結合樣品中之ACTH。因此，抗體結合程度可用於確定樣品中有多少ACTH。ACTH之量大於預定量(例如未患ACTH相關病症之人士將具有之量或範圍)之受試者或樣品可表徵為患有ACTH介導之病症。在一些實施例中，向服用士他汀之受試者投與抗體以確定士他汀是否已影響該受試者體內ACTH之量。
本發明亦係有關一種偵測表現ACTH之細胞之存在的活體 內成像方法，其包含投與診斷有效量之診斷組合物。該活體內成像適用於偵測或成像例如表現ACTH之細胞或器官，且可適用作用於設計有效治療方案之計劃方案之一部分。
本發明更提供一種用於偵測本發明之抗ACTH抗體與ACTH之結合之套組。特定言之，套組可用於偵測可與本發明之抗ACTH抗體或其免疫反應性片段特異性反應之ACTH之存在。套組亦可包括結合於基質之抗體、可與抗原反應之二次抗體及用於偵測該二次抗體與抗原之反應之試劑。該種套組可為ELISA套組且可包含基質、一次及二次抗體(適當時)、及例如如本文所述之任何其他必要試劑，諸如可偵測部分、酶受質及顯色試劑。診斷套組亦可呈免疫墨點套組形式。診斷套組亦可呈化學發光套組(Meso Scale Discovery,Gaithersburg,MD)形式。診斷套組亦可為基於鑭系元素之偵測套組(PerkinElmer,San Jose,CA)。
熟練臨床醫師將瞭解，生物樣品包括但不限於血清、血漿、尿液、唾液、黏液、胸膜液、滑液及脊髓液。
改善或減輕與ACTH相關之疾病及病症之症狀或治療或預防與ACTH相關之疾病及病症的方法
在本發明之另一實施例中，本文所述之抗ACTH抗體或其片段適用於改善或減輕與ACTH相關之疾病及病症之症狀或治療或預防與ACTH相關之疾病及病症。如所提及，此等病狀例如包括ACTH驅動之高皮質醇症、急性冠脈症候群、急性心臟衰竭、焦慮病症、動脈粥樣硬化、心房纖維性顫動、惡病質、癌症(諸如由例如在小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、神經腫瘤或胸腺瘤中之異位ACTH表現所致之庫欣氏症候群)、心臟病狀、心臟纖維化、心血管病症、慢性腎衰竭、慢性應激症候群、認知功能障礙、阿茲海默氏病、充血性心臟衰竭、康氏症候群、冠脈心臟疾病、庫欣氏病、庫欣氏症候群、抑鬱症、糖尿病、內皮功能障礙、運動不耐症、家族性高醛固酮症、纖維化、乳溢、心臟衰竭、高醛固酮症、高皮質醇血症、高血壓、高胰島素血症、低鉀血症、心臟功能受損、膠原蛋白形成增加、發炎、代謝症候群、肌肉萎縮、與肌肉萎縮相關之病狀、心肌纖維化、腎病變、肥胖症、心肌梗塞後、原發性高醛固酮症、在高血 壓之後的重塑、腎衰竭、再狹窄、繼發性高醛固酮症、睡眠呼吸暫停、腎上腺增生(諸如先天性腎上腺增生)、應激相關病狀或症候群X。
本文所述之抗ACTH抗體或其片段以及組合亦可以如以下更詳細描述之醫藥或診斷組合物形式以治療或防治有效量向需要治療或預防與ACTH相關之疾病及病症之受試者投與。
在本發明之另一實施例中，本文所述之抗ACTH抗體或其片段在存在或不存在第二藥劑下適用於改善或減輕與ACTH、皮質酮、皮質醇及/或醛固酮含量變化相關、涉及ACTH、皮質酮、皮質醇及/或醛固酮含量變化或可受ACTH、皮質酮、皮質醇及/或醛固酮含量變化影響之病症之症狀或治療或預防該等病症。抗ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量，但可能不消除血漿皮質醇含量。抗ACTH抗體可降低血漿皮質酮含量，但可能不消除血漿皮質酮含量。在一些實施例中，本發明之抗體或抗體片段適用於降低以下疾病之風險、減輕以下疾病之症狀、治療或預防以下疾病：ACTH驅動之高皮質醇症(庫欣氏病及/或庫欣氏症候群)、肥胖症、糖尿病、腎上腺增生(諸如先天性腎上腺增生)、睡眠障礙(諸如睡眠呼吸暫停、嗜睡病及失眠)、抑鬱症、焦慮病症、癌症(諸如由例如在小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、神經腫瘤或胸腺瘤中之異位ACTH表現所致之庫欣氏症候群)、肌肉萎縮、高血壓、高胰島素血症、認知功能障礙、阿茲海默氏病、乳溢、應激相關病狀、心臟功能受損、運動不耐症、心臟衰竭及其他心臟病狀、代謝症候群、高醛固酮症(包括原發性高醛固酮症(諸如康氏症候群)、繼發性高醛固酮症及家族性高醛固酮症)。
投藥
在本發明之一個實施例中，本文所述之抗ACTH抗體或其ACTH結合片段以及該等抗體或抗體片段之組合係以介於每公斤接受者受試者體重約0.1mg與100.0mg之間的濃度投與受試者。在本發明之一較佳實施例中，本文所述之抗ACTH抗體或其ACTH結合片段以及該等抗體或抗體片段之組合係以每公斤接受者受試者體重約0.4mg之濃度投與受試者。在本發明之一較佳實施例中，本文所述之抗ACTH抗體或其ACTH結合片段以及該等抗體或抗體片段之組合係以每26週或小於每26週一次， 諸如每16週或小於每16週一次、每8週或小於每8週一次、每4週或小於每4週一次、每2週或小於每2週一次、每週或小於每週一次、或每日或小於每日一次之頻率投與接受者受試者。
Fab片段可每2週或小於每2週、每週或小於每週、每日或小於每日一次、每日多次及/或每數小時一次投與。在本發明之一個實施例中，受試者每日接受以1天1至6次之分次劑量形式或以有效獲得所要結果之持續釋放形式給與之每天0.1mg/kg至40mg/kg之Fab片段。
應瞭解向指定受試者投與之抗體或Fab之濃度可大於或低於上述示範性投藥濃度。
熟習此項技術者將能夠經由例如由本文揭露內容及以下中之教示指導之常規實驗確定有效投藥劑量及頻率：Goodman,L.S.,Gilman,A.,Brunton,L.L.,Lazo,J.S.及Parker,K.L.(2006).Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics.New York：McGraw-Hill；Howland,R.D.,Mycek,M.J.,Harvey,R.A.,Champe,P.C.及Mycek,M.J.(2006).Pharmacology.Lippincott's illustrated reviews.Philadelphia：Lippincott Williams & Wilkins；及Golan,D.E.(2008).Principles of pharmacology：the pathophysiologic basis of drug therapy.Philadelphia,Pa.，[等]：Lippincott Williams & Wilkins。
在本發明之另一實施例中，本文所述之抗ACTH抗體或其ACTH結合片段以及該等抗體或抗體片段之組合係以醫藥調配物形式投與受試者。
「醫藥組合物」係指適於投與哺乳動物之化學或生物組合物。此等組合物可經特別調配以供經由許多途徑中之一或多者投與，該等途徑包括但不限於經頰、上皮、硬膜外、吸入、動脈內、心臟內、腦室內、皮內、肌肉內、鼻內、眼內、腹膜內、脊柱內、鞘內、靜脈內、經口、非經腸、經由灌腸劑或栓劑之經直腸、皮下、真皮下、經皮及經黏膜。此外，投藥可藉助於注射、散劑、液體、凝膠劑、滴劑或其他投藥手段來進行。
在本發明之一個實施例中，本文所述之抗ACTH抗體或其ACTH結合片段以及該等抗體或抗體片段之組合可視情況與一或多種活性 藥劑組合投與。該等活性劑包括酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、甲吡酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)、甲苄咪酯(Amidate®)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、帕瑞肽(Signifor®)、羅格列酮(Avandia®)、考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)、沙特普坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、米非司酮(Korlym®)、阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)。可與主題抗體或片段組合投與之其他示範性活性劑包括不限於以下一或多者：阿庫普利(喹那普利)、阿森(培哚普利)、艾達立特、艾達立特CC、安體舒通(螺內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素激導性受體阻斷劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、阿泰斯(雷米普利)、阿替普酶、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘達隆、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律不整劑、抗膽固醇藥物、抗凝劑、抗糖尿病發生藥物、抗高血壓劑、抗血小板藥物、ApoA-l模擬物、阿司匹林、阿塔坎德(坎地沙坦)、安博諾(伊貝沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素激導性受體阻斷劑、貝塔派斯(索他洛爾)、比地爾(聯胺肼與二硝酸異山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、普萊洛克(艾司洛爾)、普麥西(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、卡度特(士他汀膽固醇藥物與胺氯地平之組合)、卡蘭、卡蘭SR、鈣通道阻斷劑、開搏通(卡托普利)、卡丁、卡丁SR(尼卡地平)、卡地贊姆、卡地贊姆CD、卡地贊姆SR、CETP抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、可達龍(胺碘達隆)、可里格(卡維洛爾)、科維拉-HS、科紮爾(洛沙坦)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、迪馬代克(托塞米)、地高辛、代樂卡XR、代拉曲特-SR、地爾替XT、代厄文(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、獨步催(多巴酚丁胺)、遏制ACTH分泌之藥物、遏制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、利尿得(氫氯噻嗪)、甲苄咪酯(Amidate®)、弗拉格敏、吉非羅齊(諾衡、吉考)、糖皮質素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(降膽敏)、依姆多(單硝酸異山梨醇酯)、心得安(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶膜泵抑制劑、類固醇生成抑制劑、胰島素療法、艾叟-彼得、艾叟雷特、異搏定、異搏定SR、艾索地爾(二硝酸 異山梨醇酯)、艾叟曲特、酮康唑(Nizoral®)、速尿(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、諾普色、洛丁新(貝那普利)、洛文諾斯、瑪維克(群多普利)、氯茴苯酸、甲吡酮(Metopirone®)、美壓定(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、蒙諾普利(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、樂莫丁、諾和克(胺氯地平)、肥胖症減輕劑、歐妙考、泛雙硫醇、帕瑞肽(Signifor®)、波依定(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、普利瑪科(米力農)、普尼爾、普魯卡比(普魯卡因胺)、普羅卡地、普羅卡地XL(硝苯地平)、腎素抑制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙特普坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、塞克洛爾(醋丁洛爾)、生長激素抑制素類似物、索比曲特(二硝酸異山梨醇酯)、士他汀、鏈激酶、蘇拉(尼索地平)、磺醯脲、坦布考(氟卡胺)、替奈替普酶、天諾敏(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、地爾紮克(地爾硫卓)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)、托伐普坦(OPC-41061)、托普洛爾-XL(美托洛爾)、特雷待特(拉貝洛爾)、尤瓦斯克(莫西普利)、尿激酶、丙戊酸(Depakote®)、伐普坦、瓦斯科(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、泛利尿(依那普利)、維爾寧、維爾寧PM(維拉帕米)、華法林(庫馬定)、紮羅寧(美托拉宗)、澤貝塔(比索洛爾)或捷賜瑞(賴諾普利)。亦涵蓋此等活性劑之任何適合組合。
「醫藥賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」為於其中調配活性治療劑之載劑，通常為液體。在本發明之一個實施例中，活性治療劑為本文所述之人類化抗體或其一或多種片段。賦形劑通常不對調配物提供任何藥理學活性，但其可提供化學及/或生物穩定性及釋放特徵。示範性調配物可見於例如以引用的方式併入本文中之Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版，Grennaro,A.編，1995中。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」或「賦形劑」包括生理上相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑。在一個實施例中，載劑適於非經腸投藥。或者，載劑可適於靜脈內、腹膜內或肌肉內投藥。醫藥學上可接受之載劑包括無菌水性溶液或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。使用此等介質及試劑用於醫藥活性物質在此項技術中為熟知的。除非任何 習知介質或試劑與活性化合物不相容，否則涵蓋其用於本發明之醫藥組合物中。補充性活性化合物亦可併入組合物中。
醫藥組合物通常在製造及儲存條件下必須無菌且穩定。本發明預期醫藥組合物以凍乾形式存在。組合物可調配成溶液、微乳液、脂質體或適於高藥物濃度之其他有序結構。載劑可為溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)及其適合混合物。本發明進一步預期在醫藥組合物中包括穩定劑。適當流動性可例如藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑加以維持。
在許多情況下，在組合物中較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇或山梨糖醇)或氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中包括延遲吸收之試劑，例如單硬脂酸鹽及明膠來達成。此外，鹼性多肽可以延時釋放調配物形式，例如以包括緩慢釋放聚合物之組合物形式調配。活性化合物可用將防止化合物快速釋放之載劑製備，諸如控制釋放調配物，包括植入物及微囊封傳遞系統。可使用生物可降解之生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白(collagen)、聚原酸酯、聚乳酸及聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLG)。製備此等調配物之許多方法為熟習此項技術者所已知。
對於各所述實施例，化合物可藉由多種劑型投與。涵蓋為一般技藝人士所已知之任何生物學上可接受之劑型及其組合。此等劑型之實例包括但不限於可復原散劑、酏劑、液體、溶液、懸浮液、乳液、散劑、顆粒劑、粒子、微粒、可分散顆粒劑、扁囊劑、吸入劑、氣霧劑吸入劑、貼片、粒子吸入劑、植入物、儲槽植入物、可注射劑(包括皮下、肌肉內、靜脈內及皮內)、輸注及其組合。
與兔源性單株抗體之人類化及用以維持抗原結合親和力之較佳序列修飾相關之某些教示揭露於2008年5月21日申請之名稱為「Novel Rabbit Antibody Humanization Methods and Humanized Rabbit Antibodies」之對應於國際公開案第WO/2008/144757號的國際申請案第PCT/US2008/064421號中，該專利文獻之揭露內容以全文引用的方式併入本文中。
與使用接合勝任酵母及相應方法產生抗體或其片段相關之某些教示揭露於2006年5月8日申請之美國專利申請案第11/429,053號(美國專利申請公開案第US2006/0270045號)中，該專利文獻之揭露內容以全文引用的方式併入本文中。
主題抗體之獸醫學用途
本揭露內容另外提供主題抗體在非人類動物中之用途。本文操作實例證明主題抗體在人類ACTH之在包括狗、貓及馬之動物物種之間保守的區域內結合。ACTH之含有此保守抗原決定基序列(ACTH 1-24)之片段可活化ACTH受體，且本文證明主題抗體會抑制由此片段對受體之活化。基於本文呈現之此等及其他結果，預期本發明之抗體將在治療上在活體內有效拮抗此等及其他動物物種中之ACTH。因此，包含本文揭露之任一抗體(例如Ab1-Ab7、Ab9-Ab12、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H)之一或多個或全部CDR的抗體或抗體片段可有效治療非人類動物之與ACTH相關之病狀。
在示範性實施例中，本揭露內容提供一種治療方法，其包含向有需要的非人類動物投與包含本文揭露之任一抗ACTH抗體(例如Ab1-Ab7、Ab9-Ab12、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H)之一或多個或全部CDR的抗體或抗體片段。
在示範性實施例中，本揭露內容提供一種含有包含本文揭露之任一抗ACTH抗體(例如Ab1-Ab7、Ab9-Ab12、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H)之一或多個或全部CDR的抗體或抗體片段之治療組合物，其適合於向有需要的非人類動物投與。
在示範性實施例中，本揭露內容提供一種含有包含本文揭露之任一抗ACTH抗體(例如Ab1-Ab7、Ab9-Ab12、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H)之一或多個或全部CDR的抗體或抗體片段之治療組合物，其用於治療有需要的非人類動物。
該抗體或片段可經修飾以降低該動物之潛在免疫反應。舉例而言，該抗體可為包含本文揭露之任一抗ACTH抗體(例如Ab1-Ab7、Ab9-Ab12、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H)之可變輕域及/或可變重域與各別動物物種(諸如狗、貓或馬)之恆定域序列組合的嵌合抗體。該抗體或片段可包含抗體片段，諸如scFv、Fab片段、Fab’片段、單價抗體片段及F(ab’)2片段。該抗體或片段可包含藉由類似於人類化之方法產生之物種化抗體(例如分別對應於貓、狗或馬之犬化、貓化或馬化抗體)，其中一或多個構架序列或構架殘基經各別物種之抗體之內源性構架序列內含有的構架序列或殘基置換。
該動物物種可為其中內源性ACTH為保守，例如與人類ACTH具有相同序列，或與人類ACTH或人類ACTH 1-24具有多達一個、兩個、三個、四個或五個序列差異之物種。舉例而言，該物種之ACTH之一或多個或全部在本文實例中鑑別之抗原決定基結合殘基可與人類ACTH中之殘基相同，或相對於人類ACTH中之相應殘基具有保守性取代。較佳地，投與之抗ACTH抗體能夠結合該動物物種之ACTH，且拮抗該動物物種中之ACTH受體之活化。
本發明之其他示範性實施例
本發明之其他示範性實施例係闡述於以下條款中。
條款1A. 一種人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其特異性結合人類ACTH上之線性或構形抗原決定基及/或與選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體競爭結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基。
條款2A. 如條款1A之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其與Ab2或Ab3特異性結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基及/或與Ab2或Ab3競爭結合人類ACTH上之相同線性或 構形抗原決定基。
條款3A. 如條款1A之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其與選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體特異性結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基。
條款4A. 如條款1A之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其與選自由Ab2或Ab3組成之群之抗人類ACTH抗體特異性結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基。
條款5A. 如條款1A之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該(該等)抗原決定基係使用偵測該抗人類ACTH抗體或抗體片段與跨越人類ACTH全長之重疊線性肽片段之文庫中一或多種肽之結合的結合分析來鑑別。
條款6A. 如條款1A之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗原決定基係使用丙胺酸掃描來鑑別。
條款7A. 一種人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其含有選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體的至少2個互補決定區(CDR)。
條款8A. 如條款7A之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其含有選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗ACTH抗體的至少3個CDR。
條款9A. 如條款7A之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其含有選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗ACTH抗體的至少4個CDR。
條款10A. 如條款7A之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其含有選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗ACTH抗體的至少5個CDR。
條款11A. 如條款7A之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其含有選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗ACTH抗體的全部6個CDR。
條款12A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：4組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：6組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：8組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：24組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：26組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：28組成之CDR3序列。
條款13A. 如條款12A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：2具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：22具有至少80%、85%、90%、 95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款14A. 如條款12A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：2之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：22之可變輕鏈。
條款15A. 如條款12A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：1之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：21之輕鏈。
條款16A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：44組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：46組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：48組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：64組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：66組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：68組成之CDR3序列。
條款17A. 如條款16A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：42具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：62具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款18A. 如條款16A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：42之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：62之可變輕鏈。
條款19A. 如條款16A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：41之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：61之輕鏈。
條款20A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：84組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：86組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：88組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：104組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：106組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：108組成之CDR3序列。
條款21A. 如條款20A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：82具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：102具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款22A. 如條款20A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：82之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：102之可變輕鏈。
條款23A. 如條款20A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：81之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：101之輕鏈。
條款24A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：124組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：126組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：128組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：144組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：146組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：148組成之CDR3序列。
條款25A. 如條款24A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含： (a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：122具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：142具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款26A. 如條款24A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：122之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：142之可變輕鏈。
條款27A. 如條款24A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：121之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：141之輕鏈。
條款28A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：164組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：166組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：168組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：184組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：186組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：188組成之CDR3序列。
條款29A. 如條款28A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：162具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：182具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款30A. 如條款28A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：162之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：182之可變輕鏈。
條款31A. 如條款28A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：161之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：181之輕鏈。
條款32A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：204組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：206組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：208組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：224組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：226組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：228組成之CDR3序列。
條款33A. 如條款32A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：202具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：222具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款34A. 如條款32A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：202之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：223之可變輕鏈。
條款35A. 如條款32A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：201之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：221之輕鏈。
條款36A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：244組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：246組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：248組成之CDR3序列；及/ 或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：264組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：266組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：268組成之CDR3序列。
條款37A. 如條款36A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：242具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：262具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款38A. 如條款36A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：242之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：262之可變輕鏈。
條款39A. 如條款36A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：241之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：261之輕鏈。
條款40A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：284組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：286組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：288組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：304組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：306組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：308組成之CDR3序列。
條款41A. 如條款40A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：282具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：302具有至少80%、85%、90%、 95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款42A. 如條款40A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：282之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：302之可變輕鏈。
條款43A. 如條款40A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：281之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：301之輕鏈。
條款40.1A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：324組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：326組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：328組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：344組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：346組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：348組成之CDR3序列。
條款41.1A. 如條款40.1A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：322具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：342具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款42.1A. 如條款40.1A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：322之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：342之可變輕鏈。
條款43.1A. 如條款40.1A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：321之重鏈，及/或 (b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：341之輕鏈。
條款40.2A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：364組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：366組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：368組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：384組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：386組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：388組成之CDR3序列。
條款41.2A. 如條款40.2A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：362具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：382具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款42.2A. 如條款40.2A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：362之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：382之可變輕鏈。
條款43.2A. 如條款40.2A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：361之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：381之輕鏈。
條款40.3A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：404組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：406組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：408組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：424組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：426組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：428組成之CDR3序列。
條款41.3A. 如條款40.3A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：402具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：422具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款42.3A. 如條款40.3A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：402之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：422之可變輕鏈。
條款43.3A. 如條款40.3A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：401之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：421之輕鏈。
條款40.4A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：444組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：446組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：448組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：464組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：466組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：468組成之CDR3序列。
條款41.4A. 如條款40.4A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：442具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：462具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款42.4A. 如條款40.4A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含： (a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：442之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：462之可變輕鏈。
條款43.4A. 如條款40.4A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：441之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：461之輕鏈。
條款40.5A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：484組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：486組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：488組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：504組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：506組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：508組成之CDR3序列。
條款41.5A. 如條款40.5A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：482具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：502具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款42.5A. 如條款40.5A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：482之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：502之可變輕鏈。
條款43.5A. 如條款40.5A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：481之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：501之輕鏈。
條款40.6A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含： (a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：524組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：526組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：528組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：544組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：546組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：548組成之CDR3序列。
條款41.6A. 如條款40.6A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：522具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：542具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款42.6A. 如條款40.6A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：522之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：542之可變輕鏈。
條款43.6A. 如條款40.6A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：521之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：541之輕鏈。
條款40.7A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：564組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：566組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：568組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：584組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：586組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：588組成之CDR3序列。
條款41.7A. 如條款40.7A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：562具有至少80%、85%、90%、 95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：582具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款42.7A. 如條款40.7A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：562之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：582之可變輕鏈。
條款43.7A. 如條款40.7A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：561之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：581之輕鏈。
條款40.8A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：604組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：606組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：608組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：624組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：626組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：628組成之CDR3序列。
條款41.8A. 如條款40.8A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：602具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：622具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款42.8A. 如條款40.8A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：602之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：622之可變輕鏈。
條款43.8A. 如條款40.8A之抗人類ACTH抗體或抗體片 段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：601之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：621之輕鏈。
條款40.9A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：644組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：646組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：648組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：664組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：666組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：668組成之CDR3序列。
條款41.9A. 如條款40.9A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：642具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：662具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款42.9A. 如條款40.9A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：642之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：662之可變輕鏈。
條款43.9A. 如條款40.9A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：641之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：661之輕鏈。
條款40.10A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：684組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：686組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：688組成之CDR3序列；及/或 (b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：704組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：706組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：708組成之CDR3序列。
條款41.10A. 如條款40.10A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：682具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：702具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款42.10A. 如條款40.10A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：682之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：702之可變輕鏈。
條款43.10A. 如條款40.10A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：681之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：701之輕鏈。
條款40.11A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：724組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：726組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：728組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：744組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：746組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：748組成之CDR3序列。
條款41.11A. 如條款40.11A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：722具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：742具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款42.11A. 如條款40.11A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：722之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：742之可變輕鏈。
條款43.11A. 如條款40.11A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：721之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：741之輕鏈。
條款40.12A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：764組成之CDRI序列；由SEQ ID NO：766組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：768組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：784組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：786組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：788組成之CDR3序列。
條款41.12A. 如條款40.12A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：762具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：782具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款42.12A. 如條款40.12A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：762之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：782之可變輕鏈。
條款43.12A. 如條款40.12A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：761之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：781之輕鏈。
條款40.13A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：804組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：806組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：808組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：824組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：826組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：828組成之CDR3序列。
條款41.13A. 如條款40.13A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：802具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：822具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款42.13A. 如條款40.13A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：802之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：822之可變輕鏈。
條款43.13A. 如條款40.13A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：801之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：821之輕鏈。
條款40.14A. 如條款1A至11A中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：844組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：846組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：848組成之CDR3序列；及/或(b)可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：864組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：866組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：868組成之CDR3序列。
條款41.14A. 如條款40.14A之抗人類ACTH抗體或抗體片 段，其包含：(a)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：842具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或(b)可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：862具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列。
條款42.14A. 如條款40.14A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：842之可變重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：862之可變輕鏈。
條款43.14A. 如條款40.14A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有胺基酸序列SEQ ID NO：841之重鏈，及/或(b)具有胺基酸序列SEQ ID NO：861之輕鏈。
條款44A. 如條款1A至43.14A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段係選自由scFv、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、Fab片段、Fab’片段、MetMab樣抗體、單價抗體片段及F(ab’)2片段組成之群。
條款45A. 如條款1A至44A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段實質上或完全缺乏N-糖基化及/或O-糖基化。
條款46A. 如條款1A至45A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段包含人類恆定域，視情況具有SEQ ID NO：886、887或888之重鏈恆定域多肽。
條款47A. 如條款46A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。
條款48A. 如條款1A至47A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段包含已經修飾以改變效應物功能、半衰期、蛋白水解或糖基化中之至少一者的Fc區。
條款49A. 如條款48A之抗人類ACTH抗體或抗體片段， 其中該Fc區含有一或多個改變或消除N-糖基化及/或O-糖基化之突變。
條款50A. 如條款1A至49A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段為人類化抗體或抗體片段。
條款51A. 如條款1A至50A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段結合ACTH之結合親和力(KD)小於或等於5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M或10-13M，例如如藉由表面電漿子共振(例如BIAcore®)在25℃或37℃下所測定。
條款52A. 如條款1A至51A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段結合ACTH之結合親和力(KD)小於或等於5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M或10-12M。
條款53A. 如條款1A至52A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其結合ACTH之解離速率(kd)小於或等於5×10-4s-1、10-4s-1、5×10-5s-1或10-5s-1。
條款54A. 如條款1A至53A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段直接或間接連接於可偵測標記或治療劑。
條款55A. 如條款1A至54A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其在向人類受試者投與時會抑制或中和由ACTH引發之至少一種生物效應。
條款56A. 如條款1A至55A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中和或抑制ACTH活化MC2R。
條款57A. 如條款1A至55A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中和或抑制ACTH活化MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之至少一者或其任何組合。
條款58A. 如條款1A至55A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中和或抑制ACTH活化MC2R、MC3R及MC4R中之各者。
條款59A. 如條款1A至55A中任一項之抗人類ACTH抗體 或抗體片段，其抑制ACTH誘導之皮質醇、皮質酮及/或醛固酮分泌，其中視情況該抗人類ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量及/或可能不消除血漿皮質醇含量，及/或可降低血漿皮質酮含量及/或可能不消除血漿皮質酮含量。
條款60A. 如條款1A至55A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其在向人類受試者投與時會降低血漿皮質醇、醛固酮及/或皮質酮含量，其中視情況該抗人類ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量及/或可能不消除血漿皮質醇含量，及/或可降低血漿皮質酮含量及/或可能不消除血漿皮質酮含量。
條款61A. 如條款1A至60A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段能夠抑制ACTH結合MCR。
條款62A. 如條款61A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該MCR為MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之各者；或MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之各者。
條款63A. 如條款1A至62A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段結合ACTH之KD小於約100nM。
條款64A. 如條款1A至62A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其結合ACTH之KD小於約100pM。
條款65A. 如條款1A至62A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其結合ACTH之KD小於約50pM。
條款66A. 如條款1A至62A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其結合ACTH之KD小於約25pM。
條款67A. 如條款1A至62A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其結合ACTH之KD在約10pM與約100pM之間。
條款68A. 如條款1A至62A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其結合ACTH之KD小於約40nM。
條款69A. 如條款1A至68A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，相較於對α-MSH或CLIP之親和力，其對ACTH1-39之親和力更強烈，及/或不結合α-MSH。
條款70A. 如條款69A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段對ACTH1-39之親和力比該抗體或抗體片段對α-MSH或CLIP之親和力強烈至少10倍、100倍、1000倍或1000倍以上(即對ACTH之KD在數值上比對α-MSH或CLIP之KD低至少10倍、100倍、1000倍或1000倍以上)。
條款71A. 如條款1A至70A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段連接於至少一種效應物部分。
條款72A. 如條款71A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中效應物部分包含化學連接子。
條款73A. 如條款1A至72A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段連接於一或多種可偵測部分。
條款74A. 如條款73A之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中可偵測部分包含螢光染料、酶、受質、生物發光物質、放射性物質、化學發光部分或其混合物。
條款75A. 如條款1A至74A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段連接於一或多種功能性部分。
條款76A. 一種針對如條款1A至75A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段產生之抗特應抗體，其視情況中和其所結合之該抗人類ACTH抗體之一或多種生物效應。
條款77A. 一種方法，其使用如條款76A之抗特應抗體或特異性結合該抗人類ACTH抗體之另一抗體來監測該抗ACTH抗體或抗體片段在受試者中之活體內含量或中和投與該抗ACTH抗體或抗體片段之受試者中之該抗ACTH抗體；或一種方法，其使用如條款76A之抗特應抗體或特異性結合該抗人類ACTH抗體之另一抗體來中和該抗體在有需要的受試者中之活體內效應。
條款78A. 一種適於治療、防治或診斷用途之組合物，其包含治療、防治或診斷有效量之至少一種如條款1A至76A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段或抗特應抗體。
條款79A. 如條款78A之組合物，其適於皮下投與。
條款80A. 如條款78A之組合物，其適於靜脈內投與。
條款81A. 如條款78A之組合物，其為凍乾的。
條款82A. 如條款78A至81A中任一項之組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、增溶劑、乳化劑、防腐劑或其混合物。
條款83A. 如條款78A至82A中任一項之組合物，其進一步包含另一活性劑。
條款84A. 如條款83A之組合物，其中該另一活性劑係選自由以下組成之群：酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、甲吡酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)、甲苄咪酯(Amidate®)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、帕瑞肽(Signifor®)、羅格列酮(Avandia®)、考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)、沙特普坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、米非司酮(Korlym®)、阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)，或其中該另一活性劑係選自由以下組成之群：阿庫普利(喹那普利)、阿森(培哚普利)、艾達立特、艾達立特CC、安體舒通(螺內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素激導性受體阻斷劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、阿泰斯(雷米普利)、阿替普酶、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘達隆、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律不整劑、抗膽固醇藥物、抗凝劑、抗糖尿病發生藥物、抗高血壓劑、抗血小板藥物、ApoA-l模擬物、阿司匹林、阿塔坎德(坎地沙坦)、安博諾(伊貝沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素激導性受體阻斷劑、貝塔派斯(索他洛爾)、比地爾(聯胺肼與二硝酸異山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、普萊洛克(艾司洛爾)、普麥西(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、卡度特(士他汀膽固醇藥物與胺氯地平之組合)、卡蘭、卡蘭SR、鈣通道阻斷劑、開搏通(卡托普利)、卡丁、卡丁SR(尼卡地平)、卡地贊姆、卡地贊姆CD、卡地贊姆SR、CETP抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、可達龍(胺碘達隆)、可里格(卡維洛爾)、科維拉-HS、科紮爾(洛沙坦)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、迪馬代克(托塞米)、地高辛、代樂卡XR、代拉曲特-SR、地爾替XT、代厄文(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制 劑、利尿劑、獨步催(多巴酚丁胺)、遏制ACTH分泌之藥物、遏制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、利尿得(氫氯噻嗪)、甲苄咪酯(Amidate®)、弗拉格敏、吉非羅齊(諾衡、吉考)、糖皮質素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(降膽敏)、依姆多(單硝酸異山梨醇酯)、心得安(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶膜泵抑制劑、類固醇生成抑制劑、胰島素療法、艾叟-彼得、艾叟雷特、異搏定、異搏定SR、艾索地爾(二硝酸異山梨醇酯)、艾叟曲特、酮康唑(Nizoral®)、速尿(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、諾普色、洛丁新(貝那普利)、洛文諾斯、瑪維克(群多普利)、氯茴苯酸、甲吡酮(Metopirone®)、美壓定(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、蒙諾普利(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、樂莫丁、諾和克(胺氯地平)、肥胖症減輕劑、歐妙考、泛雙硫醇、帕瑞肽(Signifor®)、波依定(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、普利瑪科(米力農)、普尼爾、普魯卡比(普魯卡因胺)、普羅卡地、普羅卡地XL(硝苯地平)、腎素抑制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙特普坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、塞克洛爾(醋丁洛爾)、生長激素抑制素類似物、索比曲特(二硝酸異山梨醇酯)、士他汀、鏈激酶、蘇拉(尼索地平)、磺醯脲、坦布考(氟卡胺)、替奈替普酶、天諾敏(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、地爾紮克(地爾硫卓)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)、托伐普坦(OPC-41061)、托普洛爾-XL(美托洛爾)、特雷待特(拉貝洛爾)、尤瓦斯克(莫西普利)、尿激酶、丙戊酸(Depakote®)、伐普坦、瓦斯科(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、泛利尿(依那普利)、維爾寧、維爾寧PM(維拉帕米)、華法林(庫馬定)、紮羅寧(美托拉宗)、澤貝塔(比索洛爾)及捷賜瑞(賴諾普利)。
條款85A. 如條款79A至84A中任一項之組合物，其經凍乾、穩定化及/或調配以達成藉由注射進行投與。
條款86A. 一或多種經分離核酸序列，其編碼如條款1A至76A中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段或抗特應抗體。
條款87A. 一或多種載體，其含有如條款86A之一或多種經分離核酸序列。
條款88A. 一種宿主細胞，其包含如條款87A之一或多種經分離核酸序列或如條款87A之一或多種載體。
條款89A. 如條款88A之宿主細胞，其為哺乳動物、細菌、真菌、酵母、禽類或昆蟲細胞。
條款90A. 如條款89A之宿主細胞，其為絲狀真菌或酵母。
條款91A. 如條款90A之宿主細胞，其中該酵母係選自以下屬類：阿斯黴屬；阿斯克波麯黴屬；固囊酵母屬；德巴利酵母屬；德克酵母屬；假囊酵母屬；伊薩酵母屬；哈薩克酵母屬；克魯維酵母屬；柯達酵母屬；路德酵母屬；管囊酵母屬；畢赤酵母屬；酵母屬；雙孢土星形酵母屬；特曲匹斯酵母屬；有孢圓酵母屬；擬威爾酵母屬；及接合酵母屬。
條款92A. 如條款91A之宿主細胞，其為畢赤酵母屬。
條款93A. 如條款92A之宿主細胞，其中畢赤酵母屬之物種係選自巴斯德畢赤酵母、甲醇畢赤酵母及多形漢遜酵母(安格斯畢赤酵母)。
條款94A. 一種表現抗人類ACTH抗體或抗體片段之方法，其包含在提供該抗體或抗體片段之表現之條件下培養如條款89A至93A中任一項之宿主細胞。
條款95A. 如條款94A之方法，其中該宿主細胞為穩定表現該抗體或抗體片段且以至少10-25毫克/公升分泌該抗體或抗體片段至培養基中之多倍體酵母培養物。
條款96A. 如條款95A之方法，其中該多倍體酵母係藉由包含以下步驟之方法製備：(i)將至少一種含有一或多種可操作地連接於啟動子及信號序列的編碼該抗體之異源聚核苷酸之表現載體引入單倍體酵母細胞中；(ii)藉由接合或原生質球融合來自該第一及/或第二單倍體酵母細胞產生多倍體酵母；(iii)選擇穩定表現該抗體之多倍體酵母細胞；以及(iv)自穩定表現該抗體至培養基中之該等多倍體酵母細胞產生穩定多倍體酵母培養物。
條款97A. 如條款96A之方法，其中該酵母具有畢赤酵母 屬。
條款98A. 一種用於阻斷、抑制或中和一或多種與ACTH相關之生物效應之方法，其包含向有需要的受試者投與有效量之與選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體特異性結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基及/或與選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體競爭結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基的抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。
條款99A. 一種用於治療或預防受試者之與ACTH含量升高相關之病狀的方法，其包含向有需要的受試者投與有效量之與選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體特異性結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基及/或與選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體競爭結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基的抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。
條款100A. 一種用於治療或預防受試者之與皮質醇、醛固酮或皮質酮含量升高相關之病狀的方法，其包含向有需要的該受試者投與 有效量之與選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH特異性結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基及/或與選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH競爭結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基的抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段，其中視情況該抗人類ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量及/或可能不消除血漿皮質醇含量，及/或可降低血漿皮質酮含量及/或可能不消除血漿皮質酮含量。
條款101A. 如條款97A至100A中任一項之方法，其中該病狀係選自由以下組成之群：ACTH驅動之高皮質醇症(庫欣氏病及/或庫欣氏症候群)、肥胖症、糖尿病、帕金森氏病、腎上腺增生、先天性腎上腺增生、睡眠障礙(例如失眠、睡眠呼吸暫停及嗜睡病)、抑鬱症、焦慮病症、癌症(諸如由例如在小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、神經腫瘤或胸腺瘤中之異位ACTH表現所致之庫欣氏症候群)、肌肉萎縮、高血壓、高胰島素血症、認知功能障礙、阿茲海默氏病、乳溢、應激相關病狀、心臟功能受損、運動不耐症、心臟衰竭及其他心臟病狀、代謝症候群、高醛固酮症、康氏症候群及家族性高醛固酮症。
條款102A. 一種用於中和ACTH誘導之MCR信號傳導之方法，其包含向有需要的受試者投與有效量之與選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體特異性結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基及/或與選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、 Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體競爭結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基的抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。
條款103A. 一種用於抑制ACTH誘導之皮質醇、醛固酮或皮質酮分泌之方法，其包含向有需要的受試者投與有效量之與選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體特異性結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基及/或與選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體競爭結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基的抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段，其中視情況該抗人類ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量及/或可能不消除血漿皮質醇含量，及/或可降低血漿皮質酮含量及/或可能不消除血漿皮質酮含量。
條款104A. 一種用於降低有需要的受試者中之ACTH誘導之血漿皮質醇、醛固酮或皮質酮含量的方法，其包含向有需要的受試者投與有效量之與選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體特異性結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基及/或與選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群 或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體競爭結合人類ACTH上之相同線性或構形抗原決定基的人類、人類化或嵌合抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段，其中視情況該抗人類ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量及/或可能不消除血漿皮質醇含量，及/或可降低血漿皮質酮含量及/或可能不消除血漿皮質酮含量。
條款105A. 如條款98A至104A中任一項之方法，其中該抗體為人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段。
條款106A. 如條款98A至105A中任一項之方法，其中該抗體或抗體片段實質上不與由(i)ACTH之13個N末端胺基酸殘基(ACTH1-13)及/或α-MSH，或(ii)ACTH之22個C末端胺基酸殘基(ACTH18-39)組成之多肽相互作用(結合)。
條款107A. 如條款98A至106A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段抑制ACTH結合MCR。
條款108A. 如條款107A之方法，其中該MCR係選自由MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R組成之群。
條款109A. 如條款98A至108A中任一項之方法，其中該(該等)抗原決定基係使用偵測該抗人類ACTH抗體或抗體片段與跨越人類ACTH全長之重疊線性肽片段之文庫中一或多種肽之結合的結合分析來鑑別。
條款110A. 如條款98至109A中任一項之方法，其含有選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體的至少2個互補決定區(CDR)。
條款111A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其含有選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組 成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗ACTH抗體的至少3個CDR。
條款112A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其含有選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗ACTH抗體的至少4個CDR。
條款113A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其含有選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗ACTH抗體的至少5個CDR。
條款114A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其含有選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7及Ab9組成之群或選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12組成之群或選自由Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗ACTH抗體的全部6個CDR。
條款115A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：4組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：6組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：8組成之CDR3序列；及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：24組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：26組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：28組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：2具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；及/或可變輕鏈，其包含 與SEQ ID NO：22具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：2之可變重鏈；及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：22之可變輕鏈；或(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：1之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：21之輕鏈。
條款116A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：44組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：46組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：48組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：64組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：66組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：68組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：42具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：62具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：42之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：62之可變輕鏈；或(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：41之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：61之輕鏈。
條款117A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：84組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：86組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：88組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：104組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：106組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：108組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：82具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：102具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、 98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：82之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：102之可變輕鏈；或(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：81之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：101之輕鏈。
條款118A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：124組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：126組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：128組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：144組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：146組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：148組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：122具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：142具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：122之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：142之可變輕鏈；或(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：121之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：141之輕鏈。
條款119A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：164組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：166組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：168組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：184組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：186組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：188組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：162具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：182具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列； (c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：162之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：182之可變輕鏈；或(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：161之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：181之輕鏈。
條款120A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：204組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：206組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：208組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：224組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：226組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：228組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：202具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：222具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：202之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：222之可變輕鏈；或(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：201之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：221之輕鏈。
條款121A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：244組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：246組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：248組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：264組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：266組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：268組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：242具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：262具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：242之可變重鏈，及/或具有胺基酸序 列SEQ ID NO：262之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：241之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：261之輕鏈。
條款122A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：284組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：286組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：288組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：304組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：306組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：308組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：282具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：302具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：282之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：302之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：281之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：301之輕鏈。
條款122.1A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：324組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：326組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：328組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：344組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：346組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：348組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：322具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：342具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：322之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：342之可變輕鏈； (d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：321之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：341之輕鏈。
條款122.2A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：364組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：366組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：368組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：384組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：386組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：388組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：362具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：382具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：362之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：382之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：361之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：381之輕鏈。
條款122.3A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：404組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：406組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：408組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：424組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：426組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：428組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：402具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：422具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：402之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：422之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：401之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：421之輕鏈。
條款122.4A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：444組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：446組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：448組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：464組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：466組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：468組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：442具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：462具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：442之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：462之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：441之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：461之輕鏈。
條款122.5A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：484組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：486組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：488組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：504組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：506組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：508組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：482具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：502具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：482之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：502之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：481之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：501之輕鏈。
條款122.6A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：524組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：526組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：528組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：544組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：546組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：548組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：522具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：542具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：522之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：542之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：521之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：541之輕鏈。
條款122.7A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：564組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：566組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：568組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：584組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：586組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：588組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：562具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：582具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：562之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：582之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：561之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：581之輕鏈。
條款122.8A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該 至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：604組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：606組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：608組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：624組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：626組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：628組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：602具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：622具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：602之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：622之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：601之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：621之輕鏈。
條款122.9A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：644組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：646組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：648組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：664組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：666組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：668組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：642具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：662具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：642之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：662之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：641之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：661之輕鏈。
條款122.10A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含： (a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：684組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：686組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：688組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：704組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：706組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：708組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：682具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：702具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：682之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：702之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：681之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：701之輕鏈。
條款122.11A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：724組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：726組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：728組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：744組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：746組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：748組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：722具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：742具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：722之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：742之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：721之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：741之輕鏈。
條款122.12A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：764組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：766組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：768組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：784組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：786組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：788組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：762具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：782具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：762之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：782之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：761之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：781之輕鏈。
條款122.13A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：804組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：806組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：808組成之CDR3序列，及/或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：824組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：826組成之CDR2序列：及由SEQ ID NO：828組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：802具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：822具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：802之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：822之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：801之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：821之輕鏈。
條款122.14A. 如條款98A至110A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)可變重鏈，其包含由SEQ ID NO：844組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：846組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：848組成之CDR3序列，及/ 或可變輕鏈，其包含由SEQ ID NO：864組成之CDR1序列；由SEQ ID NO：866組成之CDR2序列；及由SEQ ID NO：868組成之CDR3序列；(b)可變重鏈，其包含與SEQ ID NO：842具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列，及/或可變輕鏈，其包含與SEQ ID NO：862具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；(c)具有胺基酸序列SEQ ID NO：842之可變重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：862之可變輕鏈；(d)具有胺基酸序列SEQ ID NO：841之重鏈，及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO：861之輕鏈。
條款123A. 如條款98A至122.14A中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段係選自由嵌合、人類化及人類抗體或抗體片段組成之群。
條款124A. 如條款98A至123A中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段係選自由scFv、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、Fab片段、Fab’片段、MetMab樣抗體、單價抗體片段及F(ab’)2片段組成之群。
條款125A. 如條款98A至124A中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段實質上或完全缺乏N-糖基化及/或O-糖基化。
條款126A. 如條款98A至125A中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段包含人類恆定域，視情況具有SEQ ID NO：886、887或888之重鏈恆定域多肽。
條款127A. 如條款98A至126A中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。
條款128A. 如條款98A至127A中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段包含已經修飾以改變效應物功能、半衰期、蛋白水解或糖基化中之至少一者的Fc區。
條款129A. 如條款128A之方法，其中該Fc區含有一或多 個改變或消除N-糖基化及/或O-糖基化之突變。
條款130A. 如條款98A至129A中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段為人類化抗體或抗體片段。
條款131A. 如條款98A至130A中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段結合ACTH之KD小於或等於5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M或10-13M。
條款132A. 如條款98A至131A中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段結合ACTH之KD小於或等於5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M或10-12M。
條款133A. 如條款98A至132A中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段結合ACTH之解離速率(kd)小於或等於5×10-4s-1、10-4s-1、5×10-5s-1或10-5s-1。
條款134A. 如條款98A至133A中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段直接或間接連接於治療劑。
條款135A. 如條款98A至134A中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段連接於一或多種可偵測部分。
條款136A. 如條款135A之方法，其中可偵測部分包含螢光染料、酶、受質、生物發光物質、放射性物質、化學發光部分或其混合物。
條款137A. 如條款98A至136A中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段連接於一或多種功能性部分。
條款138A. 如條款98A至137A中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段降低血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮含量，其中視情況該抗人類ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量及/或可能不消除血漿皮質醇含量，及/或可降低血漿皮質酮含量及/或可能不消除血漿皮質酮含量。
條款139A. 如條款98A至138A中任一項之方法，其中該方法進一步包含分開投與或共投與另一藥劑。
條款140A. 如條款139A之方法，其中該另一藥劑係選自由以下組成之群：酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、甲吡酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)、甲苄咪酯(Amidate®)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、帕瑞肽(Signifor®)、羅格列酮(Avandia®)、考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)以及沙特普坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、米非司酮(Korlym®)、阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)，或其中該另一活性劑係選自由以下組成之群：阿庫普利(喹那普利)、阿森(培哚普利)、艾達立特、艾達立特CC、安體舒通(螺內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素激導性受體阻斷劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、阿泰斯(雷米普利)、阿替普酶、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘達隆、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律不整劑、抗膽固醇藥物、抗凝劑、抗糖尿病發生藥物、抗高血壓劑、抗血小板藥物、ApoA-l模擬物、阿司匹林、阿塔坎德(坎地沙坦)、安博諾(伊貝沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素激導性受體阻斷劑、貝塔派斯(索他洛爾)、比地爾(聯胺肼與二硝酸異山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、普萊洛克(艾司洛爾)、普麥西(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、卡度特(士他汀膽固醇藥物與胺氯地平之組合)、卡蘭、卡蘭SR、鈣通道阻斷劑、開搏通(卡托普利)、卡丁、卡丁SR(尼卡地平)、卡地贊姆、卡地贊姆CD、卡地贊姆SR、CETP抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、可達龍(胺碘達隆)、可里格(卡維洛爾)、科維拉-HS、科紮爾(洛沙坦)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、迪馬代克(托塞米)、地高辛、代樂卡XR、代拉曲特-SR、地爾替XT、代厄文(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、獨步催(多巴酚丁胺)、遏制ACTH分泌之藥物、遏制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、利尿得(氫氯噻嗪)、甲苄咪酯(Amidate®)、弗拉格敏、吉非羅齊(諾衡、吉考)、糖皮質素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(降膽敏)、依姆多(單硝酸異山梨醇酯)、心得安(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶膜泵抑制劑、類固醇生成抑制劑、胰島素療法、艾叟-彼得、艾叟雷特、異搏定、異搏定SR、艾索地爾(二硝 酸異山梨醇酯)、艾叟曲特、酮康唑(Nizoral®)、速尿(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、諾普色、洛丁新(貝那普利)、洛文諾斯、瑪維克(群多普利)、氯茴苯酸、甲吡酮(Metopirone®)、美壓定(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、蒙諾普利(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、樂莫丁、諾和克(胺氯地平)、肥胖症減輕劑、歐妙考、泛雙硫醇、帕瑞肽(Signifor®)、波依定(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、普利瑪科(米力農)、普尼爾、普魯卡比(普魯卡因胺)、普羅卡地、普羅卡地XL(硝苯地平)、腎素抑制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙特普坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、塞克洛爾(醋丁洛爾)、生長激素抑制素類似物、索比曲特(二硝酸異山梨醇酯)、士他汀、鏈激酶、蘇拉(尼索地平)、磺醯脲、坦布考(氟卡胺)、替奈替普酶、天諾敏(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、地爾紮克(地爾硫卓)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)、托伐普坦(OPC-41061)、托普洛爾-XL(美托洛爾)、特雷待特(拉貝洛爾)、尤瓦斯克(莫西普利)、尿激酶、丙戊酸(Depakote®)、伐普坦、瓦斯科(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、泛利尿(依那普利)、維爾寧、維爾寧PM(維拉帕米)、華法林(庫馬定)、紮羅寧(美托拉宗)、澤貝塔(比索洛爾)及捷賜瑞(賴諾普利)。
條款141A. 如條款139A或140A之方法，其中該抗體或抗體片段或含有該抗體或抗體片段之該組合物與該至少一種其他藥劑係同時投與。
條款142A. 如條款139A或140A之方法，其中該抗體或抗體片段係在該至少一種其他藥劑之前或之後投與。
條款143A. 如條款98A至138A中任一項之方法，其中該方法進一步包含補充供氧、氣道連續正壓通氣(CPAP)、雙相氣道正壓通氣(BPAP)、氣道正壓呼氣(EPAP)、自適應伺服通氣(ASV)、經口器具、懸雍垂齶咽成形術(UPPP)、上下頜前徙術、鼻手術以及移除扁桃腺及/或類腺中之一或多者。
條款1B. 一種人類、人類化或嵌合抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。
條款2B. 如條款1B之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體 或抗體片段，其實質上不與由(i)ACTH之13個N末端胺基酸殘基(ACTH1-13)及/或α-MSH，或(ii)ACTH之22個C末端胺基酸殘基(ACTH)(促皮質素樣中間肽或「CLIP」)組成之多肽相互作用(結合)。
條款3B. 如條款1B之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其結合ACTH1-39之結合親和力(KD)比該抗體或抗體片段對(i)ACTH1-13及/或α-MSH，及/或(ii)CLIP之結合親和力強烈至少10倍、100倍、1000倍或10,000倍(即相對於對ACTH1-13及/或α-MSH及/或CLIP之KD，對ACTH1-39之KD在數值上低至少10倍、100倍、1000倍或10,000倍)。
條款4B. 如條款1B至3B中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其為人類化抗體或人類化抗體片段。
條款5B. 如條款1B至3B中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其為人類抗體或人類抗體片段。
條款6B. 如條款1B至5B中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其係選自由scFv、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、Fab片段、Fab’片段、MetMab樣抗體、單價抗體片段及F(ab’)2片段組成之群。
條款7B. 如條款1B至6B中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其實質上或完全缺乏N-糖基化及/或O-糖基化。
條款8B. 如條款1B至7B中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其包含人類恆定域，視情況具有SEQ ID NO：886、887或888之重鏈恆定域多肽。
條款9B. 如條款8B之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。
條款10B. 如條款1B至9B中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其包含已經修飾以改變效應物功能、半衰期、蛋白水解或糖基化中之至少一者的Fc區。
條款11B. 如條款10B之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其中該Fc區含有一或多個改變或消除N-糖基化及/或O-糖基 化之突變。
條款12B. 如條款1B至11B中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其結合ACTH之KD小於或等於5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M或10-13M。
條款13B. 如條款1B至12B中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其結合ACTH之KD小於或等於5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M或10-12M。
條款14B. 如條款1B至13B中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其結合ACTH之解離速率(kd)小於或等於5×10-4s-1、10-4s-1、5×10-5s-1或10-5s-1。
條款15B. 如條款1B至14B中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其結合ACTH之KD小於約100nM、小於約10nM、小於約1nM、小於約100pM、小於約50pM、小於約40pM、小於約25pM、小於約1pM、在約10pM與約100pM之間、在約1pM與約100pM之間、或在約1pM與約10pM之間。
條款16B. 如條款1B至15B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段直接或間接連接於可偵測標記或治療劑。
條款17B. 如條款1B至16B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其在向人類受試者投與時會抑制或中和由ACTH引發之至少一種生物效應。
條款18B. 如條款1B至17B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中和或抑制ACTH活化MC2R。
條款19B. 如條款1B至17B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中和或抑制ACTH活化MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之至少一者。
條款20B. 如條款1B至17B中任一項之抗人類ACTH抗體 或抗體片段，其中和或抑制ACTH活化MC2R、MC3R及MC4R中之各者。
條款21B. 如條款1B至17B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其抑制ACTH誘導之皮質酮分泌，其中視情況該抗人類ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量及/或可能不消除血漿皮質醇含量，及/或可降低血漿皮質酮含量及/或可能不消除血漿皮質酮含量。
條款22B. 如條款1B至17B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其在向人類受試者投與時會降低血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮含量，其中視情況該抗人類ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量及/或可能不消除血漿皮質醇含量，及/或可降低血漿皮質酮含量及/或可能不消除血漿皮質酮含量。
條款23B. 如條款1B至22B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段能夠抑制ACTH結合MCR。
條款24B. 如條款23B之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該MCR為MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之各者；或MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之各者。
條款25B. 如條款1B至24B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段結合ACTH之KD小於約100nM。
條款26B. 如條款1B至24B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其結合ACTH之KD小於約100pM。
條款27B. 如條款1B至24B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其結合ACTH之KD小於約50pM。
條款28B. 如條款1B至24B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其結合ACTH之KD小於約25pM。
條款29B. 如條款1B至24B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其結合ACTH之KD在約10pM與約100pM之間。
條款30B. 如條款1B至24B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其結合ACTH之KD小於約40nM。
條款31B. 如條款1B至30B中任一項之抗人類ACTH抗體 或抗體片段，相較於對α-MSH或CLIP之親和力，其對ACTH1-39之親和力更強烈，及/或不結合α-MSH或CLIP。
條款32B. 如條款1B至31B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段連接於至少一種效應物部分。
條款33B. 如條款32B之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中效應物部分包含化學連接子。
條款34B. 如條款1B至33B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段連接於一或多種可偵測部分。
條款35B. 如條款34B之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中可偵測部分包含螢光染料、酶、受質、生物發光物質、放射性物質、化學發光部分或其混合物。
條款36B. 如條款1B至35B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段連接於一或多種功能性部分。
條款37B. 一種抗體，其係針對如條款1B至36B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗ACTH抗體片段產生。
條款38B. 如條款37B之抗體，其為抗特應抗體。
條款39B. 一種方法，其使用如條款38B之抗特應抗體或抗體片段來偵測該抗ACTH抗體或抗體片段之含量及/或中和投與該抗ACTH抗體或抗體片段之受試者中之該抗ACTH抗體或抗體片段。
條款40B. 一種適於治療、防治或診斷用途之組合物，其包含治療、防治或診斷有效量之至少一種如條款1B至39B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段。
條款41B. 如條款39B之組合物，其適於皮下投與。
條款42B. 如條款39B之組合物，其適於靜脈內投與。
條款43B. 如條款39B之組合物，其為凍乾的。
條款44B. 如條款39B至43B中任一項之組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、增溶劑、乳化劑、防腐劑或其混合物。
條款45B. 如條款39B至44B中任一項之組合物，其進一步 包含另一活性劑。
條款46B. 如條款45B之組合物，其中該另一活性劑係選自由以下組成之群：酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、甲吡酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)、甲苄咪酯(Amidate®)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、帕瑞肽(Signifor®)、羅格列酮(Avandia®)、考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)、沙特普坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、米非司酮(Korlym®)、阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)，或其中該另一活性劑係選自由以下組成之群：阿庫普利(喹那普利)、阿森(培哚普利)、艾達立特、艾達立特CC、安體舒通(螺內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素激導性受體阻斷劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、阿泰斯(雷米普利)、阿替普酶、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘達隆、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律不整劑、抗膽固醇藥物、抗凝劑、抗糖尿病發生藥物、抗高血壓劑、抗血小板藥物、ApoA-l模擬物、阿司匹林、阿塔坎德(坎地沙坦)、安博諾(伊貝沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素激導性受體阻斷劑、貝塔派斯(索他洛爾)、比地爾(聯胺肼與二硝酸異山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、普萊洛克(艾司洛爾)、普麥西(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、卡度特(士他汀膽固醇藥物與胺氯地平之組合)、卡蘭、卡蘭SR、鈣通道阻斷劑、開搏通(卡托普利)、卡丁、卡丁SR(尼卡地平)、卡地贊姆、卡地贊姆CD、卡地贊姆SR、CETP抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、可達龍(胺碘達隆)、可里格(卡維洛爾)、科維拉-HS、科紮爾(洛沙坦)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、迪馬代克(托塞米)、地高辛、代樂卡XR、代拉曲特-SR、地爾替XT、代厄文(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、獨步催(多巴酚丁胺)、遏制ACTH分泌之藥物、遏制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、利尿得(氫氯噻嗪)、甲苄咪酯(Amidate®)、弗拉格敏、吉非羅齊(諾衡、吉考)、糖皮質素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(降膽敏)、依姆多(單硝酸異山梨醇酯)、心得安(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶膜泵抑制劑、類固醇生成抑制劑、 胰島素療法、艾叟-彼得、艾叟雷特、異搏定、異搏定SR、艾索地爾(二硝酸異山梨醇酯)、艾叟曲特、酮康唑(Nizoral®)、速尿(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、諾普色、洛丁新(貝那普利)、洛文諾斯、瑪維克(群多普利)、氯茴苯酸、甲吡酮(Metopirone®)、美壓定(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、蒙諾普利(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、樂莫丁、諾和克(胺氯地平)、肥胖症減輕劑、歐妙考、泛雙硫醇、帕瑞肽(Signifor®)、波依定(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、普利瑪科(米力農)、普尼爾、普魯卡比(普魯卡因胺)、普羅卡地、普羅卡地XL(硝苯地平)、腎素抑制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙特普坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、塞克洛爾(醋丁洛爾)、生長激素抑制素類似物、索比曲特(二硝酸異山梨醇酯)、士他汀、鏈激酶、蘇拉(尼索地平)、磺醯脲、坦布考(氟卡胺)、替奈替普酶、天諾敏(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、地爾紮克(地爾硫卓)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)、托伐普坦(OPC-41061)、托普洛爾-XL(美托洛爾)、特雷待特(拉貝洛爾)、尤瓦斯克(莫西普利)、尿激酶、丙戊酸(Depakote®)、伐普坦、瓦斯科(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、泛利尿(依那普利)、維爾寧、維爾寧PM(維拉帕米)、華法林(庫馬定)、紮羅寧(美托拉宗)、澤貝塔(比索洛爾)及捷賜瑞(賴諾普利)。
條款47B. 如條款39B至46B中任一項之組合物，其經凍乾、穩定化及/或調配以達成藉由注射進行投與。
條款48B. 一或多種經分離核酸序列，其編碼如條款1B至37B中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段或抗特應抗體或抗體片段。
條款49B. 一或多種載體，其含有如條款48B之一或多種經分離核酸序列。
條款50B. 一種宿主細胞，其包含如條款46B之一或多種經分離核酸序列或如條款49B之一或多種載體。
條款51B. 如條款50B之宿主細胞，其為哺乳動物、細菌、真菌、酵母、禽類或昆蟲細胞。
條款52B. 如條款51B之宿主細胞，其為絲狀真菌或酵母。
條款53B. 如條款52B之宿主細胞，其中該酵母係選自以下 屬類：阿斯黴屬；阿斯克波麯黴屬；固囊酵母屬；德巴利酵母屬；德克酵母屬；假囊酵母屬；伊薩酵母屬；哈薩克酵母屬；克魯維酵母屬；柯達酵母屬；路德酵母屬；管囊酵母屬；畢赤酵母屬；酵母屬；雙孢土星形酵母屬；特曲匹斯酵母屬；有孢圓酵母屬；擬威爾酵母屬；及接合酵母屬。
條款54B. 如條款53B之宿主細胞，其為畢赤酵母屬。
條款55B. 如條款54B之宿主細胞，其中畢赤酵母屬之物種係選自巴斯德畢赤酵母、甲醇畢赤酵母及多形漢遜酵母(安格斯畢赤酵母)。
條款56B. 一種製備抗人類ACTH抗體或抗體片段之方法，其包含在提供該抗體或抗體片段之表現之條件下培養如條款50B至55B中任一項之宿主細胞。
條款57B. 如條款56B之方法，其中該宿主細胞為穩定表現該抗體或抗體片段且以至少10-25毫克/公升分泌該抗體或抗體片段至培養基中之多倍體酵母培養物。
條款58B. 如條款57B之方法，其中該多倍體酵母係藉由包含以下步驟之方法製備：(i)將至少一種含有一或多種編碼該抗體之異源聚核苷酸之表現載體引入單倍體酵母細胞中，該一或多種異源聚核苷酸可操作地連接於啟動子及信號序列；(ii)藉由接合或原生質球融合來自該第一及/或第二單倍體酵母細胞產生多倍體酵母；(iii)選擇穩定表現該抗體之多倍體酵母細胞；以及(iv)自穩定表現該抗體至培養基中之該等多倍體酵母細胞產生穩定多倍體酵母培養物。
條款59B. 如條款58B之方法，其中該酵母具有畢赤酵母屬。
條款60B. 一種用於阻斷、抑制或中和一或多種與ACTH相關之生物效應之方法，其包含向有需要的受試者投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。
條款61B. 一種用於治療或預防受試者之與ACTH含量升高相關之病狀的方法，其包含向有需要的受試者投與有效量之抗人類促腎上 腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。
條款62B. 一種用於治療或預防受試者之與皮質醇、皮質酮及/或醛固酮含量升高相關之病狀的方法，其包含向有需要的該受試者投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段，其中視情況該抗人類ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量及/或可能不消除血漿皮質醇含量，及/或可降低血漿皮質酮含量及/或可能不消除血漿皮質酮含量。
條款63B. 如條款60B至62B中任一項之方法，其中該病狀係選自由以下組成之群：ACTH驅動之高皮質醇症(庫欣氏病及/或庫欣氏症候群)、肥胖症、糖尿病、帕金森氏病、睡眠障礙(包括例如失眠、睡眠呼吸暫停)、腎上腺增生、先天性腎上腺增生、嗜睡病、抑鬱症、焦慮病症、癌症(諸如由例如在小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、神經腫瘤或胸腺瘤中之異位ACTH表現所致之庫欣氏症候群)、肌肉萎縮、高血壓、阿茲海默氏病、癡呆及其他認知功能障礙病症、阿茲海默氏病、乳溢、應激相關病症、心臟衰竭、糖尿病、高胰島素血症、代謝症候群、高醛固酮症、康氏症候群及家族性高醛固酮症。
條款64B. 一種用於中和ACTH誘導之MCR信號傳導之方法，其包含向有需要的受試者投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。
條款65B. 一種用於抑制ACTH誘導之皮質醇、皮質酮及/或醛固酮分泌之方法，其包含向有需要的受試者投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段，其中視情況該抗人類ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量及/或可能不消除血漿皮質醇含量，及/或可降低血漿皮質酮含量及/或可能不消除血漿皮質酮含量。
條款66B. 一種用於降低有需要的受試者中之ACTH誘導之血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮含量的方法，其包含向有需要的該受試者投與有效量之人類、人類化或嵌合抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段，其中視情況該抗人類ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量及/或可能不消除血漿皮質醇含量，及/或可降低血漿皮質酮含量及/或可能不消除血漿皮質酮含量。
條款67B. 如條款60B至66B中任一項之方法，其中該抗體為人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段。
條款68B. 如條款60B至67B中任一項之方法，其中該抗體或抗體片段實質上不與由(i)ACTH之13個N末端胺基酸殘基(ACTH1-13)及/或α-MSH，或(ii)ACTH之22個C末端胺基酸殘基(ACTH18-39)組成之多肽相互作用(結合)。
條款69B. 如條款60B至68B中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段係選自由scFv、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、Fab片段、Fab’片段、MetMab樣抗體、單價抗體片段及F(ab’)2片段組成之群。
條款70B. 如條款60B至69B中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段實質上或完全缺乏N-糖基化及/或O-糖基化。
條款71B. 如條款60B至70B中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段包含人類恆定域，視情況具有SEQ ID NO：886、887或888之重鏈恆定域多肽。
條款72B. 如條款60B至71B中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。
條款73B. 如條款60B至72B中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段包含已經修飾以改變效應物功能、半衰期、蛋白水解或糖基化中之至少一者的Fc區。
條款74B. 如條款73B之方法，其中該Fc區含有一或多個改變或消除N-糖基化及/或O-糖基化之突變。
條款75B. 如條款60B至74B中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段為人類化抗體或抗體片段。
條款76B. 如條款60B至75B中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段結合ACTH之KD小於或等於5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13 M或10-13M。
條款77B. 如條款60B至76B中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段結合ACTH之KD小於或等於10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M或10-12M。
條款78B. 如條款60B至77B中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段結合ACTH之解離速率(kd)小於或等於5×10-4s-1、10-4s-1、5×10-5s-1或10-5s-1。
條款79B. 如條款60B至78B中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段直接或間接連接於治療劑。
條款80B. 如條款60B至79B中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段連接於一或多種可偵測部分。
條款81B. 如條款80B之方法，其中可偵測部分包含螢光染料、酶、受質、生物發光物質、放射性物質、化學發光部分或其混合物。
條款82B. 如條款60B至81B中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段連接於一或多種功能性部分。
條款83B. 如條款60B至82B中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段降低血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮含量，其中視情況該抗人類ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量及/或可能不消除血漿皮質醇含量，及/或可降低血漿皮質酮含量及/或可能不消除血漿皮質酮含量。
條款84B. 如條款60B至83B中任一項之方法，其中該方法進一步包含分開投與或共投與另一藥劑。
條款85B. 如條款84B之方法，或其中該另一藥劑係選自由以下組成之群：酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、甲吡酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)、甲苄咪酯(Amidate®)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、帕瑞肽(Signifor®)、羅格列酮(Avandia®)、考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)、沙特普坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、米非司酮(Korlym®)、阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)，或其中該另一活 性劑係選自由以下組成之群：阿庫普利(喹那普利)、阿森(培哚普利)、艾達立特、艾達立特CC、安體舒通(螺內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素激導性受體阻斷劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、阿泰斯(雷米普利)、阿替普酶、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘達隆、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律不整劑、抗膽固醇藥物、抗凝劑、抗糖尿病發生藥物、抗高血壓劑、抗血小板藥物、ApoA-l模擬物、阿司匹林、阿塔坎德(坎地沙坦)、安博諾(伊貝沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素激導性受體阻斷劑、貝塔派斯(索他洛爾)、比地爾(聯胺肼與二硝酸異山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、普萊洛克(艾司洛爾)、普麥西(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、卡度特(士他汀膽固醇藥物與胺氯地平之組合)、卡蘭、卡蘭SR、鈣通道阻斷劑、開搏通(卡托普利)、卡丁、卡丁SR(尼卡地平)、卡地贊姆、卡地贊姆CD、卡地贊姆SR、CETP抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、可達龍(胺碘達隆)、可里格(卡維洛爾)、科維拉-HS、科紮爾(洛沙坦)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、迪馬代克(托塞米)、地高辛、代樂卡XR、代拉曲特-SR、地爾替XT、代厄文(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、獨步催(多巴酚丁胺)、遏制ACTH分泌之藥物、遏制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、利尿得(氫氯噻嗪)、甲苄咪酯(Amidate®)、弗拉格敏、吉非羅齊(諾衡、吉考)、糖皮質素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(降膽敏)、依姆多(單硝酸異山梨醇酯)、心得安(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶膜泵抑制劑、類固醇生成抑制劑、胰島素療法、艾叟-彼得、艾叟雷特、異搏定、異搏定SR、艾索地爾(二硝酸異山梨醇酯)、艾叟曲特、酮康唑(Nizoral®)、速尿(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、諾普色、洛丁新(貝那普利)、洛文諾斯、瑪維克(群多普利)、氯茴苯酸、甲吡酮(Metopirone®)、美壓定(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、蒙諾普利(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、樂莫丁、諾和克(胺氯地平)、肥胖症減輕劑、歐妙考、泛雙硫醇、帕瑞肽(Signifor®)、波依定(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、普利瑪科(米力農)、普尼爾、普魯卡比(普魯卡因胺)、普羅卡地、普羅卡地XL(硝苯地平)、腎素抑 制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙特普坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、塞克洛爾(醋丁洛爾)、生長激素抑制素類似物、索比曲特(二硝酸異山梨醇酯)、士他汀、鏈激酶、蘇拉(尼索地平)、磺醯脲、坦布考(氟卡胺)、替奈替普酶、天諾敏(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、地爾紮克(地爾硫卓)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)、托伐普坦(OPC-41061)、托普洛爾-XL(美托洛爾)、特雷待特(拉貝洛爾)、尤瓦斯克(莫西普利)、尿激酶、丙戊酸(Depakote®)、伐普坦、瓦斯科(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、泛利尿(依那普利)、維爾寧、維爾寧PM(維拉帕米)、華法林(庫馬定)、紮羅寧(美托拉宗)、澤貝塔(比索洛爾)及捷賜瑞(賴諾普利)。
條款86B. 如條款84B或85B之方法，其中該抗體或抗體片段或含有該抗體或抗體片段之該組合物與該至少一種其他藥劑係同時投與。
條款87B. 如條款84B或85B之方法，其中該抗體或抗體片段係在該至少一種其他藥劑之前或之後投與。
條款88B. 如條款60B至87B中任一項之方法，其中該抗ACTH抗體或抗體片段為實質上不與由(i)ACTH之13個N末端胺基酸殘基(ACTH1-13)及/或α-MSH，或(ii)ACTH之22個C末端胺基酸殘基(ACTH18-39)(促皮質素樣中間肽或「CLIP」)組成之多肽相互作用(結合)之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段。
條款89B. 如條款60B至87B中任一項之方法，其中該抗ACTH抗體或抗體片段為結合ACTH1-39之結合親和力(KD)比該抗體或抗體片段對(i)ACTH1-13及/或α-MSH，及/或(ii)CLIP之結合親和力強烈至少10倍、100倍、1000倍或10,000倍(即對ACTH1-39之KD在數值上比對ACTH1-13及/或α-MSH及/或CLIP之KD低至少10倍、100倍、1000倍或10,000倍)的人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段。
條款90B. 如條款60B至87B中任一項之方法，其中該抗ACTH抗體或抗體片段為中和或抑制ACTH活化MC2R之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
條款91B. 如條款60B至87B中任一項之方法，其中該抗 ACTH抗體或抗體片段為中和或抑制ACTH活化MC2R、MC3R及MC4R中之至少一者之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
條款92B. 如條款60B至87B中任一項之方法，其中該抗ACTH抗體或抗體片段為中和或抑制ACTH活化MC2R、MC3R及MC4R中之各者之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
條款93B. 如條款60B至87B中任一項之方法，其中該抗ACTH抗體或抗體片段為抑制ACTH誘導之皮質酮分泌之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中視情況該抗人類ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量及/或可能不消除血漿皮質醇含量，及/或可降低血漿皮質酮含量及/或可能不消除血漿皮質酮含量。
條款94B. 如條款60B至87B中任一項之方法，其中該抗ACTH抗體或抗體片段為在向人類受試者投與時會降低血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮含量之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中視情況該抗人類ACTH抗體可降低血漿皮質醇含量及/或可能不消除血漿皮質醇含量，及/或可降低血漿皮質酮含量及/或可能不消除血漿皮質酮含量。
條款95B. 如條款60B至87B中任一項之方法，其中該抗ACTH抗體或抗體片段為能夠抑制ACTH結合MCR之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
條款96B. 如條款60B至87B中任一項之方法，其中該抗ACTH抗體或抗體片段為能夠抑制ACTH結合MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之各者；或MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之各者之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
條款97B. 如條款60B至83B中任一項之方法，其中該方法進一步包含補充供氧、氣道連續正壓通氣(CPAP)、雙相氣道正壓通氣(BPAP)、氣道正壓呼氣(EPAP)、自適應伺服通氣(ASV)、經口器具、懸雍垂齶咽成形術(UPPP)、上下頜前徙術、鼻手術以及移除扁桃腺及/或類腺中之一或多者。
本文引用之各文件(包括專利、專利申請案、期刊文章、摘要、手冊、書籍或其他揭露內容)，包括本文(包括不限於在先前技術、詳細描述及實例中)引用之所有參考文獻的全部揭露內容據此以全文引用的方式併入本文中。
提供以下實例以便向一般技藝人士提供如何製備及使用本發明之完全揭露及描述，且以下實例不欲限制被視為本發明之事物之範疇。已努力確保關於所用數值(例如量、溫度、濃度等)之準確性，但應允許一些實驗誤差及偏差。除非另外指示，否則份為重量份，分子量為平均分子量，溫度係以攝氏度計；且壓力為大氣壓或接近大氣壓。
實例
實例1 製備選擇性結合ACTH之抗體
藉由使用實質上如本文所述之抗體選擇方案，產生一組對ACTH具有特異性之抗體。
免疫策略
兔用ACTH 1-24(Bachem,Torrance,CA)(SEQ ID NO：882)或ACTH 1-39(Bachem)(SEQ ID NO：881)免疫。如下製備用於免疫之肽。將1ml體積之10mg/ml KLH溶解於經補充以獲得1M NaCl之DPBS中，且與0.5ml 5mg/ml肽(溶解於去離子水中)組合。接著添加1.4ml 40mM碳化二亞胺，隨後在室溫下在溫和混合下培育12小時。藉由相對於DPBS透析來移除過量碳化二亞胺及未結合之肽，隨後進行無菌過濾。接著添加等於KLH之計算質量的未結合之肽以獲得最終總蛋白質濃度3.75mg/ml。
藉由用DPBS稀釋200μg抗原至0.5ml，且與等體積之完全弗氏佐劑混合以達成在第1天皮下注射1ml來進行免疫。
在第21、42及60天進行100ug加強注射。
抗體選擇效價評估
為鑑別中和ACTH 1-39(SEQ ID NO：881)誘導之經由MC2R達成之信號傳導的抗體，首先經由蛋白質A純化多株抗體溶液，且透析至中性緩衝液中。簡而言之，使抗體溶液與在3×最終濃度(100pM)下之ACTH 1-39(SEQ ID NO：881)一起培育1小時。當培育抗體/抗原複合物時，MC2R 表現性細胞(Life Technologies,Grand Island,NY)用0.25%胰蛋白酶分離4分鐘。洗滌細胞，且在每毫升2×106個細胞下再懸浮於分析緩衝液(Meso Scale Discovery[MSD],Rockville,MD)中並用0.2mM IBMX(Sigma,St.Louis MO)處理。使10微升細胞與20μl Ab/Ag混合物組合，且添加至cAMP盤(MSD)中，並在室溫下在振盪下培育30分鐘。接著，添加20μl含經標記cAMP之細胞溶解緩衝液(MSD)且在振盪下培育1小時。在培育之後，添加100μl讀取緩衝液(MSD)且用Sector成像器2400讀取。
組織收集
一旦產生可接受之效價，即將兔處死。收集脾、淋巴結及全血且如下處理：藉由離解組織且用20cc注射器之柱塞將其推過70μm無菌絲網(Fisher)來將脾及淋巴結處理成單細胞懸浮液。將細胞收集於PBS中。藉由離心來將細胞洗滌兩次。在末次洗滌之後，藉由錐蟲藍(trypan blue)測定細胞密度。在1500RPM下離心細胞10分鐘；丟棄上清液。將細胞再懸浮於適當體積之含10%二甲亞碸(DMSO，Sigma)之FBS(Hyclone)中且以1毫升/小瓶分配。小瓶在-70℃下於緩慢冷凍室中儲存24小時且儲存於液氮中。
藉由混合全血與等份PBS來分離周邊血液單核細胞(PBMC)。於45ml錐形管(Corning)中將35ml全血混合物小心層疊於8ml Lympholyte® Rabbit(Cedarlane,Burlington,Ontario,Canada)上，且在室溫下在2500RPM下不制動離心30分鐘。在離心之後，使用玻璃巴斯德(Pasteur)吸移管(VWR)小心移除PBMC層，組合，且置放入50mL清潔小瓶中。藉由在室溫下在1500RPM下離心10分鐘來用PBS洗滌細胞兩次，且藉由錐蟲藍染色來測定細胞密度。在末次洗滌之後，將細胞再懸浮於適當體積之10% DMSO/FBS培養基中且如上所述加以冷凍。
B細胞選擇、增濃及培養條件
在建立B細胞培養物當天，使PBMC、脾細胞或淋巴結小瓶解凍以供使用。將小瓶自LN2槽移除且置放在37℃水浴中直至解凍。將小瓶之內含物轉移至15mL錐形離心管(Corning)中且緩慢添加10mL改良RPMI至管中。在2K RPM下離心細胞5分鐘，且丟棄上清液。將細胞再懸 浮於10mL新鮮培養基中。藉由錐蟲藍測定細胞密度及活力。
對於抗ACTH產生性B細胞之陽性選擇，如下將生物素化人類ACTH 1-39(SEQ ID NO：881)預裝載於抗生蛋白鏈菌素珠粒上。將75微升抗生蛋白鏈菌素珠粒(Miltenyi Biotec,Auburn CA)與N末端生物素化人類ACTH 1-39(1μg/mL最終濃度)及300μl補充有0.5%無生物素BSA及2mM EDTA之PBS(PBF)混合。在4℃下培育此混合物30分鐘且使用MACS®分離管柱(Miltenyi Biotec)移除未結合之生物素化人類ACTH 1-39(Bachem)，以1ml沖洗來移除未結合物質。接著藉由自磁鐵分離來浸出結合物質且用於將來自以上之細胞以每1×107個細胞100μL進行再懸浮。接著在4℃下培育混合物30分鐘且用10mL PBF洗滌一次。在洗滌之後，將細胞再懸浮於500μL PBF中且擱置。將MACS® MS管柱(Miltenyi Biotec)在磁性台架(Miltenyi Biotec)上用500μL PBF預沖洗。將細胞懸浮液經由預過濾器施加於管柱上，且收集未結合部分。管柱用2.5mL PBF緩衝液洗滌。將管柱自磁性台架移除且置放於清潔無菌1.5mL Eppendorf管上。添加1mL PBF緩衝液至管柱頂部，且收集陽性選擇細胞。藉由錐蟲藍染色測定陽性細胞部分之產率及活力。陽性選擇產生平均1%之起始細胞濃度。
建立試驗性細胞篩檢(pilot cell screen)以提供關於培養物之接種量之資訊。以每孔5、10、25、50、100或200個增濃B細胞接種各盤。此外，各孔含有25-50K個細胞/孔之經照射EL-4.B5細胞(5,000拉德(Rad))及最終體積250微升/孔之含適當含量活化兔T細胞上清液(參見美國專利申請公開案第20070269868號)(視製劑而定，在1-5%之範圍內)的高葡萄糖改良RPMI培養基。在37℃下於4% CO2中培育培養物5至7天。
藉由抗原識別(ELISA)進行B細胞培養物篩檢為鑑別產生抗人類ACTH抗體之孔，藉由抗原識別(ELISA)來測試B細胞上清液。簡而言之，中和親和素塗佈之盤(Thermo Scientific)用稀釋於ELISA緩衝液(含0.5%魚皮明膠之PBS，pH 7.4)中之N末端生物素化人類ACTH 1-39(Bachem)(每孔50μl；1μg/ml)塗佈約1小時(在室溫下)或者隔夜(在4℃下)。各盤接著在室溫下用ELISA緩衝液再阻斷1小時且使用洗滌緩衝液(PBS、0.05%吐溫20(Tween 20))洗滌。將B細胞上清液樣品(50 μL)轉移於各孔上且在室溫下培育1小時。在此培育之後，用洗滌緩衝液洗滌盤。對於顯色，將抗兔特異性Fc-HRP(於ELISA緩衝液中1：5000稀釋)添加於各孔上且在室溫下培育45分鐘。在用洗滌溶液進行3次洗滌步驟之後，使用TMB受質在室溫下使盤顯色2分鐘且使用0.5M HCl淬滅反應。在450nm下讀取孔吸光度。
為鑑別產生不識別ACTH 1-13(SEQ ID NO：883)或ACTH 18-39(SEQ ID NO：884)之抗人類ACTH抗體之孔，藉由針對與ACTH 1-13及ACTH 18-39之結合之ELISA來測試來自根據ELISA就ACTH 1-39結合而言為陽性之孔的上清液。簡而言之，使生物素化ACTH 1-13(SEQ ID NO：881)及ACTH 18-39(SEQ ID NO：884)之混合物結合於中和親和素塗佈之盤上(每孔50μg，1μg/μl各肽)。在不進行先前稀釋下測試B細胞上清液樣品(50μl)。此分析中之識別指示與ACTH之子肽產物具有交叉反應性。
使用一或多種分析鑑別B細胞上清液中之功能活性
為鑑別產生阻斷經由MC2R達成之ACTH信號傳導之抗人類ACTH抗體的孔，在cAMP分析(MSD)中用MC2R表現性細胞(Life Technologies)測試來自根據ELISA就ACTH 1-39結合而言為陽性之孔的上清液。在室溫下使上清液(76μl)與4μl含有3nM ACTH 1-39(Bachem)之溶液一起預培育1小時。在培育期間，如對於效價評估所述來製備MC2R細胞。使細胞(10μl)及抗原/抗體複合物(20μl)在cAMP分析盤(MSD)中一起培育，且在室溫下在振盪下培育30分鐘。在培育之後，添加20μl含經標記cAMP之溶解緩衝液(MSD)且在振盪下將盤培育1小時。在最終培育之後，添加100μl 1.5×讀取緩衝液(MSD)且用SECTOR®成像器2400讀取盤。
或者，在類似分析中測試上清液以用cAMP HTRF分析(Cisbio)測定阻斷MC2R表現性細胞中經由cAMP累積達成之ACTH信號傳導的能力。在37℃下使上清液(78μl)與2μl 5nM ACTH 1-39(Bachem)一起預培育1小時。在培育期間，如對於效價評估所述來製備MC2R細胞。將細胞(10μl)及抗原/抗體複合物(40μl)轉移至HTRF盤中且在室溫下振盪30分鐘。在培育之後，添加20μl(1：20稀釋)Eu3+穴狀化合物標記之MAb抗cAMP及20μl(1：20稀釋)d2標記之cAMP，且在振盪下將盤培育1小時。 在培育之後，讀取(激發330，發射620/665nM)盤，且測定620：665信號比率。
分離抗原特異性B細胞
分離抗原特異性B細胞(對於一般性方法，參見共同擁有之公開案第WO/2014/146074號，其據此以全文引用的方式併入本文中)。自-70℃移除含有相關孔之盤，且每孔使用200微升培養基(10%完全RPMI、55μM BME)洗滌5次來回收來自各孔之細胞。藉由離心來集結回收之細胞，且小心移除上清液。接著將來自各孔之細胞再懸浮於100μl培養基中且轉移至96孔盤中。在37℃下培育細胞90分鐘。在培育之後，藉由離心來集結細胞，用FITC標記之抗兔IgG(最終濃度6.25μg/ml)(Creative Diagnostics,Shirley,NY)染色且用多達2毫升FACS緩衝液(具有2% FBS之杜貝卡氏PBS(Dulbecco’s PBS))洗滌，並再懸浮於250ul FACS緩衝液中。
將在組成方面類似於相關匯合孔之來自同組培養物之對照孔解凍，且沿目標孔加以染色。最初在FACS(BD Influx)上操作此等樣品，且針對IgG、活力及區分B細胞與鼠類EL4細胞之物理參數(FSC/SSC)來建立閘控。一旦建立閘控，即操作相關樣品，且將一致物理(FSC/SSC)群體之IgG陽性活細胞個別揀選至96孔盤之用RT-PCR主要混合物預裝載之孔中。每孔揀選超過8個細胞。自揀選器移除經揀選盤且直接轉移至熱循環儀中以進行PCR。
來自FACS揀選之B細胞之抗體序列之擴增及序列測定
使用基於RT-PCR之組合方法來自單細胞揀選之B細胞回收抗體序列。設計含有限制酶之引子以便在諸如兔免疫球蛋白序列之目標免疫球蛋白基因(重及輕)之保守區及恆定區中黏接，且使用兩步巢式PCR回收來擴增抗體序列。對來自各孔之擴增子定序並分析。選擇來自所得序列叢集之代表性抗體以進行重組蛋白質表現。經由限制酶消化及連接來將自兔細胞擴增之原始重可變區及輕可變區選殖至人類重鏈及輕鏈恆定區表現載體中。擴增且純化含有次選殖DNA片段之載體。在表現之前驗證次選殖重鏈及輕鏈之序列。
重組產生具有所要抗原特異性及/或功能性質之單株抗體
為測定自特異性B細胞回收之抗體之抗原特異性及功能性質，將重鏈及輕鏈質體進行共轉染以產生兔/人類嵌合抗體來供測試。簡而言之，將重及輕嵌合質體短暫轉染至HEK-293細胞中。使轉染培育5-7天，且在收集後，藉由離心集結細胞。使上清液經受經由蛋白質A進行之純化。接著在多種分析中評估所得純化嵌合抗體以確認特異性及效能。
藉由ELISA測定重組抗體對抗原之識別
為表徵重組表現抗體結合人類ACTH 1-39之能力，藉由ELISA測試含抗體溶液。所有培育皆在室溫下進行。簡而言之，使N末端生物素化人類ACTH 1-39結合於中和親和素塗佈之盤(Thermo Scientific)上(每孔50μl，1μg/mL於PBS中)，持續2小時。ACTH塗佈之盤接著於洗滌緩衝液(PBS、0.05%吐溫-20)中洗滌三次。接著使用阻斷溶液(PBS、0.5%魚皮明膠、0.05%吐溫-20)阻斷盤約1小時。接著移除阻斷溶液且各盤接著與一系列所測試抗體之稀釋液一起培育約1小時。在此培育結束時，將盤用洗滌緩衝液洗滌3次且與含二次抗體之溶液(過氧化酶結合之AffiniPureTM F(ab’)2片段山羊抗人類IgG，對Fc片段具有特異性(Jackson Immunoresearch))一起再培育約45分鐘且洗滌3次。接著添加受質溶液(TMB過氧化酶受質，BioFx®，SurModics,Eden Prairie,MN)且在黑暗中培育3至5分鐘。藉由添加0.5M HCl來停止反應且於盤讀取器中在450nm下讀取盤。
或者，為表徵重組表現抗體優先結合ACTH 1-39而非ACTH 1-13或ACTH 18-39(分別含有α-MSH及CLIP中含有之胺基酸)之能力，進行競爭HTRF ELISA。並行地，使10μl一系列抗體稀釋液(最高最終濃度100nM)與單獨或與(i)ACTH 1-13(最終55nM)及ACTH 18-39(最終55nM)，或(ii)ACTH 1-13(最終550nM)及ACTH 18-39(最終550nM)組合之10μl N末端生物素化人類ACTH 1-39(最終67nM)一起在HTRF盤中培育。添加20微升Eu3+穴狀化合物標記之抗hu Fc供體及20μl d2標記之抗生蛋白鏈菌素接受體至各孔中，且在室溫下培育1小時。在620及665nM下以延遲300μs量測螢光。
結果
使用上述方法，鑑別結合完整人類ACTH，但不或不可觀結合α-MSH或CLIP之眾多功能性(拮抗性)抗體。此等抗體(包括其人類化變異體)之多肽及示範性編碼序列含於所包括之生物序列表中且說明於圖1-12中。以下進一步描述根據本發明產生之示範性抗ACTH抗體之結合及功能性質。
圖13代表主題抗ACTH抗體對人類ACTH之結合曲線(顯示Ab1之結果)。基於各抗體之結合曲線來計算其EC50值且顯示於下表1中。結果證明Ab1-Ab7及Ab9-Ab12以高親和力結合並識別人類ACTH，其中EC50值在介於0.24nM與2.24nM之間的範圍內。
另外，藉由ELISA鑑別不識別ACTH 1-13(SEQ ID NO：882)或ACTH 18-39(SEQ ID NO：884)之抗人類ACTH抗體。簡而言之，中和親和素盤(Thermo Scientific)用生物素化ACTH 1-13及ACTH 18-39之混合物塗佈(每孔50μl，1μg/ml各肽)且如上所述操作ELISA分析。
結果：圖14顯示抗ACTH抗體(詳言之Ab1)對ACTH 1-13或ACTH 18-39之代表性結合曲線。基於此等結果，如表2中所示，確定EC50在所有情況下皆>10μM，從而指示至多相對較低特異性結合(或無特異性結合)。
表2. Ab1-Ab7及Ab9-Ab12對人類ACTH 1-13及人類ACTH 18-39之結合(EC50)。
或者，為鑑別優先結合ACTH 1-39(SEQ ID NO：881)而非全長ACTH之ACTH 1-13(SEQ ID NO：883)或ACTH 18-39(SEQ ID NO：884)子肽(即分別對應於α-MSH及CLIP中含有之胺基酸)的抗體，進行競爭HTRF ELISA。z
並行地，使10μl一系列抗體稀釋液(最高最終濃度100nM)與單獨或與(i)ACTH 1-13(最終55nM)及ACTH 18-39(最終55nM)，或(ii)ACTH 1-13(最終550nM)及ACTH 18-39(最終550nM)組合之10μl N末端生物素化人類ACTH 1-39(最終67nM)一起在HTRF盤中培育。添加20微升Eu3+穴狀化合物標記之抗hu Fc供體及20μl d2標記之抗生蛋白鏈菌素接受體至各孔中，且在室溫下培育1小時。在620及665nM下以延遲300μs量測螢光。
結果
圖15提供主題抗人類ACTH抗體與ACTH 1-39以及人類ACTH 1-13及ACTH 18-39不能與ACTH 1-39競爭結合之代表性結合資料(詳言之Ab5)。觀測到人類ACTH 1-13及ACTH 18-39類似缺乏對Ab6-Ab7及Ab9-Ab12與ACTH 1-39之結合的影響(未顯示)。ACTH 1-13及ACTH 18-39缺乏對與ACTH 1-39之結合的影響亦反映在上表2中指示之對此等片段之EC50值>10μM方面。此等結果證明Ab5-Ab7及Ab9-Ab12結合ACTH 1-39，但不結合(或不可觀結合)ACTH 1-13或ACTH 18-39。
產生抗體Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab6、Ab7、Ab10、Ab11 及Ab12之人類化形式，且藉由隨附「.H」加以鑑別，即Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab10.H、Ab11.H及Ab12.H。亦產生人類化Ab7.H及Ab11.H序列之其他變異體，且分別鑑別為Ab7A.H及Ab11A.H。
藉由cAMP分析對抗體進行功能表征
在基於細胞之分析中測試抗ACTH抗體中和ACTH誘導之MC2R信號傳導之能力。
對於Ab1-Ab4，為鑑別中和ACTH誘導之經由MC2R達成之信號傳導的抗體，使抗體溶液與在3×最終濃度(100pM)下之ACTH 1-39一起培育1小時。當培育抗體/抗原複合物時，MC2R細胞用0.25%胰蛋白酶分離4分鐘。洗滌細胞，且在每毫升2×106個細胞下再懸浮於分析緩衝液(MSD)中並用0.2mM IBMX處理。使10微升細胞與20μl抗原/抗體混合物組合，且添加至cAMP盤(MSD)中，並在室溫下在振盪下培育30分鐘。在培育之後，添加20μl含經標記cAMP之細胞溶解緩衝液(MSD)且在振盪下培育1小時。在最終培育之後，添加100μl 1.5×MSD讀取緩衝液且用Sector成像器2400讀取。
結果：圖16顯示代表用其他測試抗體獲得之抑制曲線之抑制曲線(針對Ab1)。定量各抗體之抑制結果以產生概述於下表3中之IC50值。此等結果證明抗ACTH 1-39抗體Ab1-Ab4抑制表現MC2R之細胞中ACTH誘導之cAMP。
或者，對於Ab5-Ab7、Ab9-Ab12、Ab1.H-Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H-Ab12.H及Ab11A.H，為鑑別中和ACTH 1-39誘導之經由MC2R達成之信號傳導的抗體，使抗體溶液與在4×最終濃度(100pM)下之ACTH(1-39)一起培育1小時。當培育抗體/抗原複合物1小時時，MC2R細胞(Life Technologies)用0.25%胰蛋白酶分離4分鐘。洗滌細胞且在每毫升培養基1×106個細胞下再懸浮。使20微升Ab/抗原混合物與20μl細胞在HTRF盤中混合且在振盪下培育30分鐘。添加20微升Eu3+穴狀化合物標記之抗cAMP MAb及20μl d2標記之cAMP至各孔中且在振盪下培育1小時。在620及665nM下以延遲300μs量測螢光。
結果
圖17代表藉由此方法獲得之抑制曲線(顯示Ab5之結果)。各抗體之計算IC50值(顯示於上表3中)證明Ab5-Ab7、Ab9-Ab12、Ab1.H-Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H-Ab12.H及Ab11A.H抑制表現MC2R之細胞中ACTH誘導之cAMP。
實例2
抗ACTH抗體之結合親和力
使用表面電漿子共振(SPR)在ProteOnTM XPR36(Bio-Rad,Hercules,CA)上估計單株抗體對人類及小鼠ACTH之結合親和力。使抗體固定於一般性胺偶合(GLC或GLM)晶片(Bio-Rad)之表面。使用於自Thermo Scientific購買且補充有0.2mg/mL來自Jackson ImmunoResearch之牛血清白蛋白(BSA)及0.005%來自VWR之疊氮化鈉之1×HBS-EP+緩衝液(10mM Hepes；150mM NaCl；3mM EDTA，0.05%聚山梨醇酯20；pH 7.6，在25℃下)中製備的一系列人類ACTH 1-39(SEQ ID NO：881)稀釋液來研究抗體。在所選抗原濃度(在454ng/ml至5.6ng/ml之範圍內)下，締合時間200秒及解離時間30-200分鐘與ProteOnTM管理軟體(v3.1.0.6，Bio-Rad)一起用於對資料分組且使用1：1朗繆爾(Langmuir)結合模型擬合資料。在分析物研究之間使用10mM甘胺酸(pH 2.0)再生表面。對在單一密度之間重複之資料進行平均化且計算各抗體之單一KD及標準誤差傳播。
相同程序用於確定抗體對人類α-MSH(ACTH 1-13)(SEQ ID NO：883)及CLIP(ACTH 18-39)(SEQ ID NO：884)之結合親和力，例外之處為肽濃度分別在1.66μg/ml至0.02μg/ml及2.46μg/ml至0.03μg/ml之範圍內，締合時間為200秒且解離時間為1-10分鐘。
抗體對ACTH之量測親和力列於表4中。
抗體對CLIP之親和力之實例列於表5中。
表5.
抗體對α-MSH之親和力之實例列於表6中。
實例3 抑制ACTH誘導之經由MC1R達成之信號傳導
在cAMP反應元件控制下表現具有β-內醯胺酶報導體基因之MC1R之CHO-K1細胞(Life Technologies)用於GeneBLAzer® FRET基於細胞之分析中。使細胞在補充有10%經透析FBS、10mM glutamax、0.1mM非必需胺基酸、25mM HEPES及600ug/ml潮黴素之DMEM中生長。在分析前一天，用0.25%胰蛋白酶分離細胞，使用血球計計數且於生長培養基中調整至2×105個細胞/毫升。以每孔100ul接種在96孔黑壁透明底部盤中。在分析當天，在37C下在5nM ACTH(American Peptide)存在下培育起始於40nM之抗ACTH抗體稀釋液1小時。自MC1R細胞移除培養基且用單獨、補充有ACTH或在各種抗體稀釋液存在下培育之ACTH的分析培養基置換。所有條件皆一式兩份進行。培育細胞4小時，且接著用20μl 6×受質裝載溶液(Life Technologies)裝載2小時，並在激發波長409nm及發射波長460及530nm下進行讀取。藍色(460nm)與綠色(530nm)之比率用於繪圖。
結果
圖18代表藉由此方法獲得之抑制曲線(顯示Ab1之結果)。各抗體之計算IC50值(顯示於下表7中)證明Ab1-Ab7、Ab9-Ab12、Ab1.H-Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H-Ab12.H及Ab11A.H抑制表現MC1R之細胞中ACTH誘導之cAMP。
實例4 抑制ACTH誘導之經由MC3R、MC4R及MC5R達成之信號傳導
方法
對於Ab1-Ab7及Ab9，在cAMP反應元件控制下表現具有報導體基因之MC3R、MC4R或MC5R之CHO-K1細胞(Life Technologies)用於量測cAMP之Meso Scale Discovery分析中。使細胞在補充有10%經透析FBS、10mM glutamax、0.1mM非必需胺基酸、25mM HEPES、5μg/ml滅瘟素及600μg/ml潮黴素(MC3R)、100μg/ml博萊黴素(MC4R)或400μg/ml潮黴素(MC5R)之DMEM中生長。在分析當天，細胞用5mM EDTA分離，使用血球計計數且於加有MgCl2之Hepes緩衝鹽水(pH 7.3)(分析緩衝液)中調整至2×106個細胞/毫升。在37℃下在ACTH(American Peptide或Bachem)存在下培育一系列1：2抗ACTH抗體稀釋液1小時。對於MC3R及MC4R，抗體濃度起始於833nM，且在100nM下使用ACTH。對於MC5R，抗體濃度起始於17μM，且在5μM下使用ACTH。接著添加20微升分析緩衝液、ACTH或抗體/ACTH混合物至分析盤中，隨後添加10μl細胞。在室溫下在振盪下培育30分鐘之後，在室溫下在振盪下用20μl補充有2.5nM TAG-cAMP之加有曲通(Triton)X-100之分析緩衝液溶解細胞1小時。最後，添加100μl 1.5×讀取緩衝液T至各孔中，且在Sector成像器2400上讀取。
對於Ab10-Ab12、Ab1.H-Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H-Ab12.H及Ab11A.H，為鑑別中和ACTH 1-39誘導之經由MC3R或MC4R達成之信 號傳導的抗體，使抗體溶液與在4×最終濃度(250nM)下之ACTH(1-39)一起培育1小時。當培育抗體/抗原複合物1小時時，MC3R或MC4R細胞(Life Technologies)用0.25%胰蛋白酶分離4分鐘。洗滌細胞且在每毫升培養基1×106個細胞下再懸浮。使20微升Ab/抗原混合物與20μl細胞在HTRF盤中混合且在振盪下培育30分鐘。添加20微升Eu3+穴狀化合物標記之抗cAMP MAb及20μl d2標記之cAMP至各孔中且在振盪下培育1小時。在620及665nM下以延遲300μs量測螢光。
此外，對於Ab10-Ab12、Ab1.H-Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H-Ab12.H及Ab11A.H，為鑑別中和ACTH 1-39誘導之經由MC5R達成之信號傳導的抗體，使抗體溶液與在4×最終濃度(10uM)下之ACTH(1-39)一起培育1小時。當培育抗體/抗原複合物1小時時，MC5R細胞(Life Technologies)用0.25%胰蛋白酶分離4分鐘。洗滌細胞且在每毫升培養基1×106個細胞下再懸浮。使20微升Ab/抗原混合物與20μl細胞在HTRF盤中混合且在振盪下培育30分鐘。添加20微升Eu3+穴狀化合物標記之抗cAMP MAb及20μl d2標記之cAMP至各孔中且在振盪下培育1小時。在620及665nM下以延遲300μs量測螢光。
結果
圖19、20及21分別代表表現MC3R、MC4R及MC5R之細胞中抗體對ACTH誘導之cAMP之觀測抑制(顯示Ab1之結果)。各抗體之計算IC50值(顯示於表8中)證明Ab1-Ab7、Ab9-Ab12、Ab1.H-Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H-Ab12.H及Ab11A.H抑制表現MC3R、MC4R及MC5R之細胞中ACTH誘導之cAMP。
實例5 抑制ACTH誘導之由Y1細胞分泌皮質醇
Y-1細胞株(小鼠腎上腺細胞株)(ATCC)回應於ACTH刺激而分泌皮質醇。使細胞於補充有15%馬血清及2.5% FBS之漢姆氏(Ham’s)F-12K培養基中生長在膠原蛋白塗佈之燒瓶上。將細胞以400,000個細胞/毫升在每孔100μl下接種至膠原蛋白塗佈之透明底部黑壁96孔盤(Costar)中且培育隔夜。接著使培養基變換成補充有1% BSA之F12K(分析培養基)且將細胞培育隔夜。在37℃下在抗ACTH抗體(起始於81nM之一系列1：3稀釋液)存在下培育補充有3nM ACTH(American Peptide或Bachem)之分析培養基1小時。自Y-1細胞移除培養基且用單獨、補充有ACTH或在各種抗體存在下培育之ACTH的分析培養基置換。處理細胞24小時。自細胞移除實驗培養基，1：10稀釋，且用皮質醇參數分析套組(R&D,Minneapolis,MN)測定皮質醇含量。簡而言之，在室溫下在振盪下使微盤條帶與50μl一級抗體溶液(非標準結合孔除外)一起培育1小時。接著用每孔400μl洗滌緩衝液將盤洗滌4次。接著添加100μl標準物及樣品至盤中，隨後添加50μl皮質醇結合物。在室溫下在振盪下將盤培育2小時，且接著如上加以洗滌。用每孔200μl受質溶液使盤顯色30分鐘，隨後添加每孔50μl終止溶液。在450nm下以570nm校正對盤進行讀取。
結果
圖22代表Y1細胞中抗體對ACTH誘導之cAMP之觀測抑制(顯示Ab1之結果)。各抗體之計算IC50值(顯示於下表9中)證明Ab1-Ab7、Ab9-Ab12、Ab1.H-Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H-Ab12.H及Ab11A.H抑制Y1細胞中ACTH誘導之皮質醇。
實例6 由抗ACTH抗體降低小鼠中之皮質酮含量
在雌性C57BL/6小鼠中進行藥力學研究。用緩衝液注射5只小鼠，且用10mg/kg具有相同同型之對照抗體(AD26-10)、Ab2或Ab3對各組10只小鼠給藥。在第1天及第7天藉由靜脈內(尾部靜脈)團式投藥來進行注射。
在注射測試物品之前24小時(第0天)、第3天、第9天及第12天將血液樣品收集於K3EDTA管中且處理成血漿以進行皮質酮分析。 所有樣品皆儲存在-70℃下。
根據製造商方案使用皮質酮EIA套組(Enzo Life Sciences)評估小鼠血漿樣品中之皮質酮含量。簡而言之，1：20稀釋100μl血漿樣品，添加標準物及對照至分析盤中，隨後添加50μl鹼性磷酸酶結合之皮質酮及50μl針對皮質酮之多株Ab。在室溫下在振盪下將分析盤培育2小時，且接著洗滌。其用p-Npp顯色1小時，且接著在405下以570nm減除進行讀取。
結果：圖23-26證明Ab2及Ab3使小鼠中之血漿皮質酮含量降低。皮質酮保持在可偵測含量下，但在抗ACTH抗體注射之後在所有樣品中皆顯著降低。
實例7 由抗ACTH抗體降低大鼠中之皮質酮含量
在雄性路易斯(Lewis)大鼠中進行藥力學研究。在第1天，將在0.05mg/kg/天之速率下傳遞媒劑或大鼠ACTH(Bachem)之Alzet泵(Durect #2ML1，10ul/h，持續7天)植入大鼠中。在泵植入之後24小時，用10mg/kg對照同型抗體(AD26-10)或Ab6注射大鼠。藉由靜脈內(尾部靜脈)團式投藥來進行注射。在抗體注射後6天終止研究。
每日記錄體重，且在第0、2、3、5、7及8天將血液樣品收集於K3EDTA管中並處理成血漿以進行皮質酮及醛固酮分析。所有樣品皆儲存在-70℃下。
根據製造商方案使用皮質酮EIA套組(Enzo Life Sciences)評估大鼠血漿樣品中之皮質酮含量。簡而言之，1：20稀釋100μl血漿樣品，添加標準物及對照至分析盤中，隨後添加50μl鹼性磷酸酶結合之皮質酮及50μl針對皮質酮之多株Ab。在室溫下在振盪下將分析盤培育2小時，且接著洗滌。其用p-Npp顯色1小時，接著終止且在405下以570nm減除進行讀取。
結果
圖27證明Ab6抑制ACTH誘導之重量減輕。進行單因子變異數分析(ANOVA)。在第0天(在抗體投與或泵植入之前)之血漿皮質酮及醛固酮含量分別顯示於圖28及圖34中。在第2天(在泵植入後24小時但在Ab給藥前)之血漿皮質酮及醛固酮含量分別顯示於圖29及圖35中。結果顯 示在第3、5、7及8天，Ab6降低皮質酮(圖30-33)及醛固酮(圖36-39)含量，其中在第3、5及7天觀測到皮質酮與醛固酮兩者均統計顯著降低，且在第8天觀測到醛固酮統計顯著降低。進行曼-惠特尼(Mann-Whitney)雙尾P值分析將各組與ACTH/AD26-10組進行比較。統計顯著性值係如圖中所示。
在一些實驗中觀測到皮質酮含量每天變化，此被認為由例如由於處理動物之應激程度變化所致。然而，觀測到對照組與治療組之間的一致差異(以及其之間的統計顯著差異)，從而指示抗體在活體內有效中和ACTH活性。如同小鼠實驗中一樣，皮質酮保持在可偵測含量下，但在抗ACTH抗體注射之後在所有樣品中皆顯著降低。
實例8
抗ACTH抗體之抗原決定基定位
合成在各位置中具有用丙胺酸(Ala)置換天然胺基酸之單一點突變之ACTH肽。在位置27、32及34中，天然Ala用纈胺酸(Val)置換。根據通常慣例，此等突變體係藉由ACTH 1-39中之位置繼之以經取代胺基酸之字母代碼來鑑別，例如7A指示ACTH 1-39在胺基酸位置7處經丙胺酸取代。使用表面電漿子共振(SPR)在ProteOnTM XRP36(Bio-Rad,Hercules,CA)上偵測單株抗體對人類ACTH及各突變肽之結合。使用標準胺偶合將樣品及樣品對照在單一密度下固定於GLC感測器晶片上。用於固定之操作緩衝液由1×HBS-EP+(10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、0.05%聚山梨醇酯20，pH 7.6)組成且在25℃下執行。根據製造商方案使GLC晶片初始化並加以預調節(雙向注射0.5% SDS、50mM NaOH、100mM HCl)。逐步執行固定方法以確保獨特抗體處於ProteOnTM晶片之各點上。藉由EDAC/NHS之1：1混合物及流速30uL/min×6分鐘來活化表面。先前使抗體樣品透析或交換至10mM HEPES 150mM NaCl(pH 7.2)中，且使用NanodropTM2000分光光度計(ThermoScientific)定量抗體濃度。固定以2000-3000RU為目標。使含抗體樣品(10ug/mL)之10mM乙酸鈉(pH 5.5)在30uL/min×6分鐘下流動。使用0.5M乙醇胺在流速30uL/min下進行去活化6分鐘，同時進行下一次活化。
在固定之後，使操作緩衝液變換成具有BSA(0.2mg/mL)(作 為載劑)及疊氮化鈉(4uM)(作為防腐劑)之1×HBS-EP+，且使晶片表面以注射新操作緩衝液再平衡。在(1mg/mL)下之人類ACTH肽(1-39)及丙胺酸/纈胺酸突變肽(分子量：4.5kD)之儲備溶液在0.45μg/mL(100nM)之濃度下添加至操作緩衝液中，且用於以流速100uL/min×2分鐘來研究晶片表面上之個別點且使其解離1000秒。在分析物之間用10mM甘胺酸(pH 2.0)達成表面再生。測試抗體為各主題抗體之原始兔序列或人類化變異體，詳言之Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab5、Ab6.H、Ab7.H、Ab9、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H，其中在各情況下，隨附「.H」指示鑑別之抗體之人類化形式。Ab11A.H為Ab11.H之在一個CDR內含有序列差異之變異體，觀測到該序列差異導致在抗原決定基結合方面之略微差異(一個胺基酸差異)。因為人類化過程通常保留抗體對目標之結合特異性，所以測試抗體經解釋為與其各別親本抗體結合相同抗原決定基。
經由多種手段來評估代表突變肽結合一組抗體之親和力資料之感測圖。首先對各感測圖進行目視檢查以評估相對於天然ACTH肽(1-39)之表觀最大反應(Rmax)。其次，對解離階段進行目視檢查，其中強調相對於天然ACTH肽之曲線形狀。計算天然ACTH肽及各突變肽結合該組抗體之解離速率。最後，為確認各肽試劑之完整性，針對一組廣泛抗體個別評估肽文庫之各成員以確保各肽顯示之結合活性類似於天然肽對至少一種抗體之結合活性。基於集中評估所述所有參數來確定對抗體結合重要之胺基酸殘基。
結果
抗體Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab5、Ab6.H、Ab7.H、Ab9、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H之結合之結合及解離曲線分別顯示於圖40A-L中。上部版面顯示對抗體結合重要之位置之結合曲線(在右端加以標記，例如「21A」指示在位置21處含有丙胺酸之丙胺酸掃描變異體之結合曲線)。下部版面顯示其餘突變位置，即經確定對抗體結合不重要之位置之結合。供參照，兩個版面均亦顯示對野生型ACTH(標記為huACTH(1-39))之結合曲線。
圖41表列所有ACTH突變體對抗體結合之影響。列於各行 中之位置鑑別經確定對抗體結合重要之丙胺酸掃描突變體；此等突變體係以位置順序顯示以說明殘基沿ACTH一級序列之空間排列。對抗體結合重要之位置經解釋為共同構成由各抗體結合之抗原決定基。基於此等結果，由各抗體結合之抗原決定基推斷如下：Ab1或Ab1.H：抗原決定基含有人類ACTH之殘基16、18及20-23。
Ab2或Ab2.H：抗原決定基含有人類ACTH之殘基16、18及20-23。
Ab3或Ab3.H：抗原決定基含有人類ACTH之殘基16、18及20-23。
Ab4或Ab4.H：抗原決定基含有人類ACTH之殘基16、18及20-23。
Ab5：抗原決定基含有人類ACTH之殘基7-11、13-14及18-19。
Ab6或Ab6.H：抗原決定基含有人類ACTH之殘基7-11、13-14、16、18-19及23。
Ab7或Ab7.H：抗原決定基含有人類ACTH之殘基7-11、13-14及18-19。
Ab9：抗原決定基含有人類ACTH之殘基7-11、14及18。
Ab10或Ab10.H：抗原決定基含有人類ACTH之殘基16、18及20-23。
Ab11或Ab11.H：抗原決定基含有殘基16-18及20-23。
Ab11A.H：抗原決定基含有人類ACTH之殘基16-23。
Ab12或Ab12.H：抗原決定基含有人類ACTH之殘基16-23。
根據此等結果，進一步注意到抗體可基於形成抗原決定基之殘基之間的重疊量分成兩組。一組含有抗體Ab1-Ab4、Ab10-Ab12、Ab1.H-Ab4.H、Ab10.H、Ab11.H及Ab11A.H，其各自結合人類ACTH之殘基16、18及20-23，且視情況進一步結合殘基17及/或19。第二組包括抗體Ab5-Ab7、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H及Ab9，其各自結合人類ACTH之殘基7-11、14及18，且視情況進一步結合殘基13、16及/或19。根據此等結果，推斷與任何此等抗體結合相同抗原決定基或在結合方面與此等抗原決定基中之任一者或兩者之殘基重疊的抗體將可能與主題抗體具有類似生物活性，包括能夠阻斷MCR活化以及在活體內抑制皮質醇及醛固酮釋放。另外，預測結合此等抗原決定基或其一子組殘基之抗體在其結合親和力特徵方面類似於主題抗體，包括展現對ACTH之親和力比對α-MSH或CLIP之親和力強烈(諸如對人類ACTH之親和力比對α-MSH或CLIP之親和力或 對α-MSH與CLIP兩者之親和力強烈至少10倍、至少100倍或至少1000倍，即對ACTH之KD在數值上比對α-MSH或CLIP之KD低至少10倍、至少100倍或至少1000倍)。
實例9 抗ACTH抗體抑制ACTH結合MC2R
使用ACTH(1-39)23TYR,[125I](Perkin Elmer)及MC2R轉染之細胞株(Invitrogen)確定對ACTH結合黑皮質素-2受體(MC2R)的抑制。簡而言之，在含有10%經透析FBS、L-麩醯胺酸、NEAA及HEPES之DMEM中將MC2R細胞培養至指數生長期。分別在5、100及600μg/ml下使用滅瘟素、博萊黴素及潮黴素來維持細胞表現MC2R之選擇壓力。收集細胞且在4×104個細胞/孔下於100μL培養基中接種在Perkin Elmer Cytostar-TTM閃爍微盤上，並在35-38℃下在5% CO2中培育18-24小時。在培育之後，自培養基抽吸細胞且添加100μL含有2% BSA之DMEM(DMEM-BSA)至各孔中。培育細胞直至製備處理溶液。
藉由添加40μL ACTH(1-39)23 TYR,[125I]至10ml DMEM-BSA中來製備125I-ACTH示蹤溶液(具有細胞之最終濃度6.4pM)。自5mg/ml母儲備物將欲評估之各抗體於DMEM-BSA中製備成1mg/ml中間儲備物。組合各抗體溶液(20μl)及125I-ACTH示蹤物(480μl)且在35-38℃下培育30分鐘。抽吸細胞且在35-38℃下在5% CO2中在125I-ACTH示蹤物(最大結合)、125I-ACTH示蹤物+抗體或125I-ACTH示蹤物+ACTH、1μM(ACTH對照)存在下培育1小時。藉由添加125I-ACTH示蹤物至無細胞孔(背景)中來測定非特異性背景結合。在培育時期結束時，使用MicroBeta® Trilux(Perkin Elmer)分析各孔之125I-ACTH示蹤物結合以確定各孔之計算每分鐘計數。
結果
圖42顯示所有抗ACTH抗體皆在分析之偵測限內完全抑制ACTH結合MC2R(類似於在不存在細胞下量測之背景程度，其顯示於自左開始之第二條形物中)。如所預期，三種陰性對照抗體(三個最右條形物)未能抑制ACTH結合，如藉由類似於在不存在抗體下偵測之程度(最左條形物)所指示。條形圖中自左至右第三至第十四縱行對應於測試抗體之結果。
此等結果指示主題抗ACTH抗體抑制MC2R之活化所依之機制係藉由阻止ACTH結合此受體。根據此等結果，預測其他MCR(MC1R、MC3R、MC4R及MC5R)之活化係藉由類似機制，即藉由降低或消除ACTH結合MCR。
實例10. 藉由ELISA測定由重組抗體對ACTH 1-24之識別。
ACTH為一種具有39個胺基酸之肽，但對各種截短ACTH肽之分析已證明ACTH 1-24具有MC2R之完全促效劑活性(Chen等人，Biochemistry 2007；46(40)：11389-11397)。ACTH 1-24之肽序列在包括人類(SEQ ID NO：882)、馬(蒙古野馬，NCBI登錄號XP_008513480)、貓(家貓，NCBI登錄號XP_003984482)及狗(家犬，NCBI登錄號AAK08973)之哺乳動物物種之間為完全保守的(100%一致性)。在以上實例9中，證明各測試抗體識別僅含於ACTH 1-24中之ACTH抗原決定基。另外，Ab1-Ab7及Ab9結合ACTH 1-24之親和力類似於結合ACTH 1-39之親和力(資料未顯示)。總之，此等結果強有力地表明主題抗ACTH抗體將能夠結合馬、狗及貓ACTH內之保守ACTH 1-24序列，且藉此抑制此等物種中之ACTH之生物活性。此藉由確定抗ACTH抗體是否可阻斷由在人類、馬、狗及貓之間100%保守之ACTH 1-24肽序列進行MC2R受體活化來進一步評估。
方法
為評估對ACTH 1-24誘導之經由MC2R達成之信號傳導的中和，使抗體溶液與在4×最終濃度(600pM)下之ACTH(1-24)一起培育1小時。當培育抗體/抗原複合物1小時時，MC2R細胞(Life Technologies)用0.25%胰蛋白酶分離4分鐘。洗滌細胞且在每毫升培養基1×106個細胞下再懸浮。使20微升Ab/抗原混合物與20μl細胞在HTRF盤中混合且在振盪下培育30分鐘。添加20微升Eu3+穴狀化合物標記之抗cAMP MAb及20μl d2標記之cAMP至各孔中且在振盪下培育1小時。在620及665nM下以延遲300μs量測螢光。
結果
圖43顯示代表用其他測試抗體獲得之抑制曲線之抑制曲線(針對Ab2)。定量各抗體之抑制結果以產生概述於下表10中之IC50值。此 等結果證明抗ACTH抗體Ab2、Ab2.H、Ab3、Ab3.H、Ab6及Ab6.H抑制表現MC2R之細胞中ACTH 1-24誘導之cAMP。值得注意的是，測試抗體代表實例9中鑑別之兩組不同抗原決定基，從而指示任一組抗體皆將在獸醫學應用中具有類似治療活性。
實例11. 酵母細胞表現
構築重鏈及輕鏈之巴斯德畢赤酵母表現載體。
使用PCR自哺乳動物表現載體擴增人類化可變輕鏈及重鏈片段且次選殖至pGAP表現載體中。pGAP表現載體使用GAP啟動子來驅動免疫球蛋白鏈及用於達成排出之分泌前導序列之表現。此外，此載體含有常用元件，諸如細菌複製起點及用於選擇含有整合至其基因組中之所要表現載體之轉型體的抗生素抗性基因之複本。對於以整合至巴斯德畢赤酵母基因組之GAP啟動子基因座中為目標之載體，pGAP載體攜帶賦予對抗生素G418之抗性之康黴素抗性基因的表現卡匣。對於以整合至巴斯德畢赤酵母基因組之HIS4 TT基因座中為目標之載體，pGAP載體攜帶允許用抗生素博萊黴素選擇轉型體之Sh ble基因之表現卡匣。
表現載體轉型至單倍體metl及lys3巴斯德畢赤酵母宿主菌株中
用於單倍體巴斯德畢赤酵母菌株之轉型之所有方法皆如Lin-Cereghino等人，Biotechniques.2005年1月；38(1)：44,46,48中所述來進行。在轉型之前，各載體在GAP啟動子序列內線性化以引導載體整合至巴斯德畢赤酵母基因組之GAP啟動子基因座中。使用電穿孔轉染單倍體菌株且在YPDS(酵母萃取物、蛋白腖右旋糖及山梨糖醇)G418瓊脂盤上選擇成功轉型體。藉由南方墨點分析測定單倍體菌株之重鏈及輕鏈基因之複本數。使用美國預授予專利公開案第2013/0045888號中揭露之方法產生雙重 基因座菌株，該公開案之內容以全文引用的方式併入本文中。簡而言之，鑑別含有整合在pGAP處之兩個重鏈表現載體複本之單倍體且用以整合至HIS4 TT基因座中為目標之重鏈表現載體再轉型。在含有G418及博萊黴素之YPDS盤上選擇含有整合在GAP啟動子與HIS4 TT基因座兩處之重鏈表現載體之複本的轉型體。接著使單倍體菌株接合且針對其在不存在胺基酸標記(即Lys及Met)下生長之能力進行選擇。所得二倍體純系接著經受最終南方墨點以確認重鏈及輕鏈之複本數。使用用以監測表現之生物層干涉量測術蛋白質-A生物感測器(Octet,ForteBio)來表徵表現相關抗體之純系。
實例12. 在巴斯德畢赤酵母中表現Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H。
製備用於表現全長抗體之畢赤酵母菌株。對於所有全長抗體表現菌株，皆產生單倍體菌株且隨後使其接合。一種單倍體菌株表現全長輕鏈序列且另一單倍體菌株表現全長重鏈序列。使用各二倍體菌株來產生研究細胞庫且用於在生物反應器中進行表現。
首先使用包含以下養分(%w/v)之培養基利用研究細胞庫擴增接種物：酵母萃取物3%、甘油2%、YNB 1.34%、生物素0.004%及200mM磷酸鉀。為產生用於發酵槽之接種物，在振盪培育箱中在30℃及300RPM下擴增細胞庫約29小時。接著添加10%接種物至含有1L無菌生長培養基之Labfors 2.5L工作體積容器中。生長培養基包含以下養分：硫酸鉀18.2g/L、磷酸二氫銨35.6g/L、磷酸氫二鉀12.8g/L、七水硫酸鎂3.72g/L、二水合檸檬酸鈉10g/L、甘油40g/L、酵母萃取物30g/L、PTM1痕量金屬4.35mL/L及消泡劑204 1.67mL/L。PTM1痕量金屬溶液包含以下組分：五水硫酸銅6g/L、碘化鈉0.08g/L、水合硫酸錳3g/L、脫水鉬酸鈉0.2g/L、硼酸0.02g/L、氯化鈷0.5g/L、氯化鋅20g/L、七水硫酸亞鐵65g/L、生物素0.2g/L及硫酸5mL/L。
如下設置生物反應器過程控制參數：攪拌1,000RPM，空氣流每分鐘1.35標準公升，溫度28℃且使用氫氧化銨控制pH值在6下。不提供氧氣補充。
使發酵培養物生長約12至16小時直至初始甘油耗乏，如藉 由溶解氧尖峰所指示。在溶解氧尖峰之後即刻，添加團式乙醇添加物至反應器中以達到1%乙醇(w/v)。使發酵培養物平衡15至30分鐘。在乙醇團注後30分鐘啟始進料添加且設置在恆定速率0.5mL/min下持續40分鐘，接著藉由使用乙醇感測探針保持乙醇濃度在1%下持續剩餘操作時間之乙醇感測器(Raven Biotech)來控制進料泵。進料包含以下組分：酵母萃取物50g/L、無水右旋糖500g/L、脫水檸檬酸鈉0.5g/L及PTM1痕量金屬12mL/L。總發酵時間為約86小時。
實例13. 由抗ACTH抗體降低大鼠中之皮質酮含量
在雄性路易斯大鼠中進行藥力學研究。在第1天，將在0.05mg/kg/天之速率下傳遞媒劑或大鼠ACTH(Bachem)之Alzet泵(Durect #2ML1，10ul/h，持續8天)植入大鼠中。24小時後，用10mg/kg對照同型抗體(AD26-10)或Ab1.H注射大鼠。藉由靜脈內(尾部靜脈)團式投藥來進行注射。在抗體注射後8天終止研究。
每日記錄體重，且在第0、2、3、5、7及8天將血液樣品收集於K3EDTA管中並處理成血漿以進行皮質酮及醛固酮分析。所有樣品皆儲存在-70℃下。
根據製造商方案使用皮質酮EIA套組(Enzo Life Sciences)評估大鼠血漿樣品中之皮質酮含量。簡而言之，1：20稀釋100μl血漿樣品，添加標準物及對照至分析盤中，隨後添加50μl鹼性磷酸酶結合之皮質酮及50μl針對皮質酮之多株Ab。在室溫下在振盪下將分析盤培育2小時，且接著洗滌。其用p-Npp顯色1小時，接著終止且在405下以570nm減除進行讀取。
根據製造商方案使用醛固酮EIA套組(Enzo Life Sciences)評估大鼠血漿樣品中之醛固酮含量。簡而言之，1：10稀釋100μl血漿樣品，添加標準物及對照至分析盤中，隨後添加50μl鹼性磷酸酶結合之醛固酮及50μl針對醛固酮之多株Ab。在4C下將分析盤培育16-24小時，且接著洗滌。其用p-Npp顯色1小時，接著終止且在405下以570nm減除進行讀取。
結果
圖44-56顯示Ab1.H對由ACTH給藥所致之體重、血漿皮 質酮及血漿醛固酮含量之變化的影響。圖44顯示歷經研究之過程根據天數之動物重量變化百分比，且顯示Ab1.H抑制ACTH誘導之重量減輕。圖45及51分別顯示在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮及醛固酮含量。圖46及52分別顯示在啟始ACTH給藥之後24小時以及在抗體投與之前的血漿皮質酮及醛固酮含量。圖47及53分別顯示在啟始ACTH給藥之後48小時以及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮及醛固酮含量。圖48及54分別顯示在啟始ACTH給藥之後96小時以及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮及醛固酮含量。圖49及55分別顯示在啟始ACTH給藥之後144小時以及在抗體投與之後120小時的血漿皮質酮及醛固酮含量。圖50及56分別顯示在啟始ACTH給藥之後168小時以及在抗體投與之後144小時的血漿皮質酮及醛固酮含量。在治療組之間在不同時間點之統計比較的結果係如圖中所指示，且指示相對於用同型對照治療之動物，在ACTH治療組中由Ab1.H引起皮質酮及醛固酮統計顯著降低，以及相對於媒劑治療之對照，由ACTH給藥引起皮質酮及醛固酮統計顯著增加。
總之，圖44-56證明Ab1.H降低皮質酮及醛固酮含量，且抑制ACTH誘導之重量減輕。
實例14. 由抗ACTH抗體降低大鼠中之皮質酮含量。
在雄性路易斯大鼠中進行藥力學研究。在第1天，將在0.05mg/kg/天之速率下傳遞媒劑或大鼠ACTH(Bachem)之Alzet泵(Durect #2ML1，10ul/h，持續7天)植入大鼠中。24小時後，用10mg/kg具有相同同型之對照抗體(AD26-10)、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab12.H、Ab11A.H，或用Ab2.H在100mg/kg下注射大鼠。藉由靜脈內(尾部靜脈)團式投藥來進行注射。在抗體注射後7天終止研究。
每日記錄體重，且在第0、2、3、5及7天將血液樣品收集於K3EDTA管中並處理成血漿以進行皮質酮及醛固酮分析。所有樣品皆儲存在-70℃下。
根據製造商方案使用皮質酮EIA套組(Enzo Life Sciences)評估大鼠血漿樣品中之皮質酮含量。簡而言之，1：100稀釋100μl血漿樣品，添加標準物及對照至分析盤中，隨後添加50μl鹼性磷酸酶結合之皮質酮及 50μl針對皮質酮之多株Ab。在室溫下在振盪下將分析盤培育2小時，且接著洗滌。其用p-Npp顯色1小時，接著終止且在405下以570nm減除進行讀取。
根據製造商方案使用醛固酮EIA套組(Enzo Life Sciences)評估大鼠血漿樣品中之醛固酮含量。簡而言之，1：10稀釋100μl血漿樣品，添加標準物及對照至分析盤中，隨後添加50μl鹼性磷酸酶結合之醛固酮及50μl針對醛固酮之多株Ab。在4C下將分析盤培育16-24小時，且接著洗滌。其用p-Npp顯色1小時，接著終止且在405下以570nm減除進行讀取。
結果
圖57-67顯示Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H對由ACTH給藥所致之體重、血漿皮質酮及血漿醛固酮含量之變化的影響。圖57顯示歷經研究之過程根據天數之動物重量變化百分比，且顯示Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H抑制ACTH誘導之重量減輕。圖58及63分別顯示在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮及醛固酮含量。圖59及64分別顯示在啟始ACTH給藥之後24小時以及在抗體投與之前的血漿皮質酮及醛固酮含量。圖60及65分別顯示在啟始ACTH給藥之後48小時以及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮及醛固酮含量。圖61及66分別顯示在啟始ACTH給藥之後96小時以及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮及醛固酮含量。圖62及67分別顯示在啟始ACTH給藥之後144小時以及在抗體投與之後120小時的血漿皮質酮及醛固酮含量。在治療組之間在不同時間點之統計比較的結果係如圖中所指示，且指示相對於用同型對照治療之動物，在ACTH治療組中由Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H引起皮質酮及醛固酮統計顯著降低，以及相對於媒劑治療之對照，由ACTH給藥引起醛固酮統計顯著增加。
總之，圖57-67證明Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H抑制ACTH誘導之重量減輕及ACTH誘導之皮質酮及醛固酮含量增加。
圖68-78顯示Ab10.H對由ACTH給藥所致之體重、血漿皮質酮及血漿醛固酮含量之變化的影響。圖68顯示歷經研究之過程根據天數之動物重量變化百分比，且顯示Ab10.H抑制ACTH誘導之重量減輕。圖69及74分別顯示在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮及醛固酮含量。 圖70及75分別顯示在啟始ACTH給藥之後24小時以及在抗體投與之前的血漿皮質酮及醛固酮含量。圖71及76分別顯示在啟始ACTH給藥之後48小時以及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮及醛固酮含量。圖72及77分別顯示在啟始ACTH給藥之後96小時以及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮及醛固酮含量。圖73及78分別顯示在啟始ACTH給藥之後144小時以及在抗體投與之後120小時的血漿皮質酮及醛固酮含量。在治療組之間在不同時間點之統計比較的結果係如圖中所指示，且指示相對於用同型對照治療之動物，在ACTH治療組中由Ab10.H引起皮質酮及醛固酮統計顯著降低，以及相對於媒劑治療之對照，由ACTH給藥引起皮質酮及醛固酮統計顯著增加。
總之，圖68-78證明Ab10.H抑制ACTH誘導之重量減輕及ACTH誘導之皮質酮及醛固酮含量增加。
圖79-89顯示Ab7A.H對由ACTH給藥所致之體重、血漿皮質酮及血漿醛固酮含量之變化的影響。圖79顯示歷經研究之過程根據天數之動物重量變化百分比，且顯示Ab7A.H抑制ACTH誘導之重量減輕。圖80及85分別顯示在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮及醛固酮含量。圖81及86分別顯示在啟始ACTH給藥之後24小時以及在抗體投與之前的血漿皮質酮及醛固酮含量。圖82及87分別顯示在啟始ACTH給藥之後48小時以及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮及醛固酮含量。圖83及88分別顯示在啟始ACTH給藥之後96小時以及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮及醛固酮含量。圖84及89分別顯示在啟始ACTH給藥之後144小時以及在抗體投與之後120小時的血漿皮質酮及醛固酮含量。在治療組之間在不同時間點之統計比較的結果係如圖中所指示，且指示相對於用同型對照治療之動物，在ACTH治療組中由Ab7A.H引起皮質酮統計顯著降低，以及相對於媒劑治療之對照，由ACTH給藥引起皮質酮統計顯著增加。
總之，圖79-89證明Ab7A.H抑制ACTH誘導之重量減輕及ACTH誘導之皮質酮及醛固酮含量增加。
圖90-93顯示Ab11A.H對由ACTH給藥所致之血漿皮質酮含量之變化的影響。圖90顯示在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮含 量。圖91顯示在啟始ACTH給藥之後24小時以及在抗體投與之前的血漿皮質酮含量。圖92顯示在啟始ACTH給藥之後48小時以及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮含量。圖93顯示在啟始ACTH給藥之後96小時以及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮含量。在治療組之間在不同時間點之統計比較的結果係如圖中所指示，且指示相對於用同型對照治療之動物，在ACTH治療組中由Ab11A.H引起皮質酮統計顯著降低，以及相對於媒劑治療之對照，由ACTH給藥引起皮質酮統計顯著增加。
總之，圖90-93證明Ab11A.H抑制ACTH誘導之皮質酮含量增加。
以上對本發明之各種所說明實施例之描述不欲為詳盡的或將本發明限於所揭露之精確形式。儘管本文出於說明目的描述了本發明之特定實施例及實例，但如熟習相關技術者所將認識到，在本發明之範疇內，各種等效修改為可能的。本文提供之本發明之教示可應用於除上述實例以外之其他目的。
可根據以上詳細描述對本發明作出此等及其他變化。一般而言，在以下申請專利範圍中，所用術語不應解釋為將本發明限於說明書及申請專利範圍中所揭露之特定實施例。因此，本發明不受揭露內容限制，而是本發明之範疇將完全由以下申請專利範圍確定。
本發明可以除上文描述及實例中特別描述之方式以外之方式實施。根據以上教示，本發明之眾多修改及變化形式為可能的，且因此在隨附申請專利範圍之範疇內。
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<223> 人類化抗體序列
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<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> 乙醯化
<222> (1)..(1)
<220>
<221> 醯胺化
<222> (13)..(13)
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<223> 人類化抗體序列
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<213> 人工序列
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<223> 人類化抗體序列
<400> 888

Claims (21)

  1. 一種人類、人類化或嵌合抗人類促腎上腺皮質激素(ACTH)抗體或抗體片段，其特異性結合至少一個由選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體結合之線性或構形抗原決定基及/或競爭結合人類ACTH上之至少一個由選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體結合之線性或構形抗原決定基。
  2. 一種人類、人類化或嵌合抗人類促腎上腺皮質激素(ACTH)抗體或抗體片段，其特異性結合人類ACTH上之選自由以下組成之群之抗原決定基：(i)人類ACTH之殘基16、18及20-23中之至少一者；(ii)人類ACTH之殘基7-11、14及18中之至少一者；(iii)人類ACTH之殘基16-18及20-23中之至少一者；(iv)人類ACTH之殘基16-23中之至少一者；(v)人類ACTH之殘基7-11、13-14及18-19中之至少一者；(vi)人類ACTH之殘基7-11、13-14、16、18-19及23中之至少一者；(vii)(i)-(vi)中之任一者之至少兩個殘基；(viii)(i)-(vi)中之任一者之至少三個殘基；(ix)(i)-(vi)中之任一者之至少四個殘基；(x)(i)-(vi)中之任一者之至少五個殘基；(xi)(i)-(vi)中之任一者之至少六個殘基；(xii)(ii)-(vi)中之任一者之至少七個殘基；(xiii)(iv)-(vi)中之任一者之至少八個殘基；(xiv)(v)-(vi)中之任一者之至少九個殘基；(xv)(vi)之至少十個殘基；或(xvi)(vi)之全部11個殘基。
  3. 一種人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中視情況 該抗體或片段不結合α-MSH或CLIP，或結合α-MSH及CLIP中之各者之KD(結合親和力)比該抗體或片段對人類ACTH之結合親和力弱至少10倍、至少100倍或至少1000倍。
  4. 一種抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(i)選自由Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab12.H組成之群之抗人類ACTH抗體之至少2個、至少3個、至少4個、至少5個或全部6個互補決定區(CDR)；及/或(ii)可變重鏈，其具有與選自由以下組成之群之多肽至少80%一致之多肽序列：SEQ ID NO：2、42、82、122、162、202、242、282、322、362、402、442、482、522、562、602、642、682、722、762、802及842；或重鏈多肽，其具有與選自由以下組成之群之多肽至少80%一致之序列：SEQ ID NO：1、41、81、121、161、201、241、281、321、361、401、441、481、521、561、601、641、681、721、761、801及841；及/或(iii)可變輕鏈，其具有與選自由以下組成之群之多肽至少80%一致之多肽序列：SEQ ID NO：22、62、102、142、182、222、262、302、342、382、422、462、502、542、582、622、662、702、742、782、822及862，或包含輕鏈多肽，其具有與選自由以下組成之群之多肽至少80%一致之序列：SEQ ID NO：21、61、101、141、181、221、261、301、341、381、421、461、501、541、581、621、661、701、741、781、821及861，其中視情況該抗體或抗體片段為人類、人類化或嵌合抗體或抗體片段。
  5. 一種抗ACTH抗體，其包含具有SEQ ID NO：484；SEQ ID NO：486；及SEQ ID NO：488之重鏈CDR1、CDR2及CDR3多肽，及/或具有SEQ ID NO：504；SEQ ID NO：506；及SEQ ID NO：508之輕鏈CDR1、CDR2及CDR3。
  6. 如申請專利範圍第5項之抗人類ACTH抗體，其為人類化或嵌合抗體。
  7. 如申請專利範圍第5項或第6項之抗人類ACTH抗體，其包含與具有 SEQ ID NO：482之多肽具有至少90%一致性之可變重鏈及/或其包含與具有SEQ ID NO：502之多肽具有至少90%一致性之可變輕鏈，或包含該可變輕鏈及該可變重鏈。
  8. 如申請專利範圍第5項至第7項中任一項之抗人類ACTH抗體，其包含與具有SEQ ID NO：481之多肽具有至少90%一致性之重鏈及/或其包含與具有SEQ ID NO：501之多肽具有至少90%一致性之輕鏈，或包含該輕鏈及該重鏈。
  9. 如申請專利範圍第5項之抗人類ACTH抗體，其包含以下或由以下組成：具有SEQ ID NO：482之可變重鏈及具有SEQ ID NO：502之可變輕鏈，或包含以下或由以下組成：具有SEQ ID NO：481之重鏈及具有SEQ ID NO：501之輕鏈。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段：(i)係選自由scFv、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、Fab片段、Fab’片段、MetMab樣抗體、單價抗體片段及F(ab’)2片段組成之群；及/或(ii)該抗體或抗體片段實質上或完全缺乏N-糖基化及/或O-糖基化；及/或該抗體或抗體片段包含人類恆定域；及/或(iii)該抗體包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恆定域或恆定域；及/或該抗體或抗體片段包含經修飾以改變效應物功能、半衰期、蛋白水解或糖基化中之至少一者的Fc區；及/或該抗體包含具有SEQ ID NO：886、887或888之重鏈恆定域多肽；及/或(iv)該抗體或抗體片段係直接或間接連接於可偵測標記或治療劑、效應物部分、化學部分、可偵測部分、螢光染料、酶、受質、生物發光物質、放射性物質、化學發光部分、功能性部分或其組合；及/或(v)該抗體特異性結合非人類動物之ACTH，其中視情況該非人類動物係選自由狗、貓及馬組成之群。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其：(i)結合人類ACTH之結合親和力(KD)小於或等於5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、 10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M或10-13M；及/或(ii)結合人類ACTH之解離速率(kd)小於或等於5×10-4s-1、10-4s-1、5×10-5s-1或10-5s-1；及/或(iii)結合人類α-MSH、人類CLIP或人類α-MSH及人類CLIP之結合親和力(KD)比該抗體對人類ACTH之結合親和力(KD)弱至少100倍或至少1000倍；及/或(iv)當向人類受試者投與時會抑制或中和由人類ACTH引發之至少一種生物效應；及/或(v)中和或抑制人類ACTH結合及/或活化MC1R、MC2R、MC3R、MC4R或MC5R中之至少一者或其任何組合；及/或(vi)當向人類受試者投與時會抑制ACTH誘導之皮質醇、皮質酮及/或醛固酮分泌，其中視情況該抗人類ACTH抗體或片段可降低血漿皮質醇含量及/或可能不消除血漿皮質醇含量，及/或可降低血漿皮質酮含量及/或可能不消除血漿皮質酮含量；及/或(vii)當向人類受試者投與時會降低血漿皮質醇、醛固酮及/或皮質酮含量，其中視情況該抗人類ACTH抗體或片段可降低血漿皮質醇含量及/或可能不消除血漿皮質醇含量，及/或可降低血漿皮質酮含量及/或可能不消除血漿皮質酮含量；及/或(viii)結合人類ACTH之KD小於約100nM、小於約10nM、小於約1nM、小於約100pM、小於約50pM、小於約25pM、小於約1pM、在約10pM與約100pM之間或約40nM；及/或(ix)相較於對人類α-MSH或人類CLIP之親和力，對人類ACTH1-39之親和力更強烈，及/或不結合人類α-MSH及/或不結合人類CLIP；及/或(x)對人類ACTH之結合親和力(KD)比該抗體或抗體片段對人類α-MSH及/或人類CLIP之親和力強烈(即在數值上低)至少10倍、100倍或1000倍；及/或(xi)對人類ACTH之結合親和力(KD)為1nM或小於1nM、0.1nM或小於0.1nM、0.05nM或小於0.05nM、或0.02nM或小於0.02nM， 對人類α-MSH之結合親和力為10-6M或大於10-6M，且對人類CLIP之結合親和力為10-8M或大於10-8M；及/或(xii)對人類ACTH之結合親和力(KD)為1nM或小於1nM、0.1nM或小於0.1nM、0.05nM或小於0.05nM、或0.02nM或小於0.02nM，對人類α-MSH之結合親和力為10-8M或大於10-8M，且對人類CLIP之結合親和力為10-6M或大於10-6M；及/或(xiii)對人類ACTH之結合親和力(KD)為1nM或小於1nM、0.1nM或小於0.1nM、0.05nM或小於0.05nM、或0.02nM或小於0.02nM，對人類α-MSH之結合親和力比對人類ACTH之該結合親和力弱至少1000倍，且對人類CLIP之結合親和力比對人類ACTH之該結合親和力弱至少100倍；及/或(xiv)對人類ACTH之結合親和力(KD)為1nM或小於1nM、0.1nM或小於0.1nM、0.05nM或小於0.05nM、或0.02nM或小於0.02nM，對人類α-MSH之結合親和力比對人類ACTH之該結合親和力弱至少100倍，且對人類CLIP之結合親和力比對人類ACTH之該結合親和力弱至少1000倍。
  12. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之抗體或抗體片段，其：(i)結合非人類動物ACTH之結合親和力(KD)小於或等於5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M或10-13M；及/或(ii)結合非人類動物ACTH之解離速率(kd)小於或等於5×10-4s-1、10-4s-1、5×10-5s-1或10-5s-1；及/或(iii)結合非人類動物α-MSH、非人類動物CLIP或非人類動物α-MSH及非人類動物CLIP之結合親和力(KD)比該抗體對相同物種之ACTH之結合親和力(KD)弱至少100倍或至少1000倍；及/或(iv)當向非人類動物受試者投與時會抑制或中和由該物種之ACTH引發之至少一種生物效應；及/或(v)中和或抑制非人類動物ACTH結合及/或活化該非人類動物之MC1R、MC2R、MC3R、MC4R或MC5R直系同源物或同源物中之至 少一者或其任何組合；及/或(vi)當向非人類動物受試者投與時會抑制ACTH誘導之皮質醇、皮質酮及/或醛固酮分泌，其中視情況該抗ACTH抗體或片段可降低血漿皮質醇或皮質酮含量，及/或可能不消除血漿皮質醇或皮質酮含量；及/或(vii)當向非人類動物受試者投與時會降低血漿皮質醇、醛固酮及/或皮質酮含量，其中視情況該抗ACTH抗體或片段可降低血漿皮質醇或皮質酮含量，及/或可能不消除血漿皮質醇或皮質酮含量；及/或(viii)結合非人類動物ACTH之KD小於約100nM、小於約10nM、小於約1nM、小於約100pM、小於約50pM、小於約25pM、小於約1pM、在約10pM與約100pM之間、或約40nM；及/或(ix)相較於對相同物種之α-MSH或相同物種之CLIP之親和力，對非人類動物全長ACTH之親和力更強烈，及/或不結合相同物種之α-MSH及/或不結合相同物種之CLIP；及/或(x)對非人類動物ACTH之結合親和力(KD)比該抗體或抗體片段對相同物種之α-MSH及/或相同物種之CLIP之親和力強烈(即在數值上低)至少10倍、100倍或1000倍；及/或(xi)對非人類動物ACTH之結合親和力(KD)為1nM或小於1nM、0.1nM或小於0.1nM、0.05nM或小於0.05nM、或0.02nM或小於0.02nM，對相同物種之α-MSH之結合親和力為10-6M或大於10-6M，且對相同物種之CLIP之結合親和力為10-8M或大於10-8M；及/或(xii)對非人類動物ACTH之結合親和力(KD)為1nM或小於1nM、0.1nM或小於0.1nM、0.05nM或小於0.05nM、或0.02nM或小於0.02nM，對相同物種之α-MSH之結合親和力為10-8M或大於10-8M，且對相同物種之CLIP之結合親和力為10-6M或大於10-6M；及/或(xiii)對非人類動物ACTH之結合親和力(KD)為1nM或小於1nM、0.1nM或小於0.1nM、0.05nM或小於0.05nM、或0.02nM或小於0.02nM，對相同物種之α-MSH之結合親和力比對人類ACTH之該結合親和力弱至少1000倍，且對相同物種之CLIP之結合親和力比對該物種之ACTH之該結合親和力弱至少100倍；及/或 (xiv)對非人類動物ACTH之結合親和力(KD)為1nM或小於1nM、0.1nM或小於0.1nM、0.05nM或小於0.05nM、或0.02nM或小於0.02nM，對相同物種之α-MSH之結合親和力比對該物種之ACTH之該結合親和力弱至少100倍，且對該物種之CLIP之結合親和力比對該物種之ACTH之該結合親和力弱至少1000倍，其中視情況該物種為狗、貓或馬。
  13. 一種適於治療、防治或診斷用途之組合物，其包含治療、防治或診斷有效量之至少一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中視情況該組合物：適於皮下投與，適於靜脈內投與，或為凍乾的；且視情況進一步包含醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、增溶劑、乳化劑、防腐劑、另一活性劑。
  14. 一或多種編碼如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段之經分離核酸序列，其視情況含於一或多種載體、宿主細胞、哺乳動物細胞、細菌細胞、真菌細胞、酵母細胞、禽類細胞、昆蟲細胞、畢赤酵母屬酵母細胞、巴斯德畢赤酵母物種酵母細胞中。
  15. 一種產生抗人類ACTH抗體或抗體片段之方法，其包含轉譯如申請專利範圍第14項之核酸或在提供該抗體或抗體片段之表現之條件下培養含有該核酸之宿主細胞，以及視情況分離或純化該抗體或片段。
  16. 一種用於阻斷、抑制或中和一或多種與ACTH相關之生物效應之方法，其包含向有需要的受試者投與有效量之如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段或如申請專利範圍第13項之組合物。
  17. 一種用於治療或預防與ACTH相關之病狀之方法，其包含向有需要的受試者投與有效量之如申請專利範圍第5項至第9項中任一項之抗ACTH抗體。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中與ACTH相關之該病狀包含庫欣氏病、庫欣氏症候群、高血壓、高醛固酮症、家族性高醛固酮症、原發性高醛固酮症或繼發性高醛固酮症。
  19. 一種用於治療或預防受試者之與ACTH、皮質醇、醛固酮及/或皮質酮 升高相關之病狀的方法，其包含向有需要的受試者投與有效量之如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段或如申請專利範圍第13項之組合物，以及視情況投與另一治療劑或治療方案，其中視情況該病狀係選自由以下組成之群：ACTH驅動之高皮質醇症、急性冠脈症候群、急性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、心房纖維性顫動、惡病質、癌症、由異位ACTH表現所致之庫欣氏症候群、伴有小細胞肺癌之由異位ACTH表現所致之庫欣氏症候群、伴有非小細胞肺癌(NSCLC)之由異位ACTH表現所致之庫欣氏症候群、伴有胰腺癌之由異位ACTH表現所致之庫欣氏症候群、伴有神經腫瘤之由異位ACTH表現所致之庫欣氏症候群、伴有胸腺瘤之由異位ACTH表現所致之庫欣氏症候群、心臟病狀、心臟纖維化、心血管病症、慢性腎衰竭、慢性應激症候群、認知功能障礙、阿茲海默氏病、充血性心臟衰竭、康氏症候群、冠脈心臟疾病、庫欣氏病、庫欣氏症候群、抑鬱症、焦慮病症、糖尿病、內皮功能障礙、運動不耐症、家族性高醛固酮症、纖維化、乳溢、心臟衰竭、高醛固酮症、高皮質醇血症、高血壓、高胰島素血症、低鉀血症、心臟功能受損、膠原蛋白形成增加、發炎、代謝症候群、肌肉萎縮、與肌肉萎縮相關之病狀、心肌纖維化、腎病變、肥胖症、心肌梗塞後、原發性高醛固酮症、在高血壓之後的重塑、腎衰竭、再狹窄、繼發性高醛固酮症、腎上腺增生、先天性腎上腺增生、睡眠呼吸暫停、睡眠障礙、應激相關病狀及症候群X，其中該受試者為人類，或其中該受試者為非人類動物、狗、貓或馬。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該另一治療劑或方案包含：阿庫普利(喹那普利)、阿森(培哚普利)、艾達立特、艾達立特CC、安體舒通(螺內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素激導性受體阻斷劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、阿泰斯(雷米普利)、阿替普酶、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘達隆、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律不整劑、抗膽固醇藥物、抗凝劑、抗糖尿病發生藥物、抗高血壓劑、抗血小板藥物、ApoA-l模擬物、阿司匹林、阿塔坎德(坎地沙坦)、安博諾(伊貝 沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素激導性受體阻斷劑、貝塔派斯(索他洛爾)、比地爾(聯胺肼與二硝酸異山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、普萊洛克(艾司洛爾)、普麥西(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、卡度特(士他汀膽固醇藥物與胺氯地平之組合)、卡蘭、卡蘭SR、鈣通道阻斷劑、開搏通(卡托普利)、卡丁、卡丁SR(尼卡地平)、卡地贊姆、卡地贊姆CD、卡地贊姆SR、CETP抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、可達龍(胺碘達隆)、可里格(卡維洛爾)、科維拉-HS、科紮爾(洛沙坦)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、迪馬代克(托塞米)、地高辛、代樂卡XR、代拉曲特-SR、地爾替XT、代厄文(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、獨步催(多巴酚丁胺)、遏制ACTH分泌之藥物、遏制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、利尿得(氫氯噻嗪)、甲苄咪酯(Amidate®)、弗拉格敏、吉非羅齊(諾衡、吉考)、糖皮質素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(降膽敏)、依姆多(單硝酸異山梨醇酯)、心得安(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶膜泵抑制劑、類固醇生成抑制劑、胰島素療法、艾叟-彼得、艾叟雷特、異搏定、異搏定SR、艾索地爾(二硝酸異山梨醇酯)、艾叟曲特、酮康唑(Nizoral®)、速尿(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、諾普色、洛丁新(貝那普利)、洛文諾斯、瑪維克(群多普利)、氯茴苯酸、甲吡酮(Metopirone®)、美壓定(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、蒙諾普利(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、樂莫丁、諾和克(胺氯地平)、肥胖症減輕劑、歐妙考、泛雙硫醇、帕瑞肽(Signifor®)、波依定(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、普利瑪科(米力農)、普尼爾、普魯卡比(普魯卡因胺)、普羅卡地、普羅卡地XL(硝苯地平)、腎素抑制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙特普坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、塞克洛爾(醋丁洛爾)、生長激素抑制素類似物、索比曲特(二硝酸異山梨醇酯)、士他汀、鏈激酶、蘇拉(尼索地平)、磺醯脲、坦布考(氟卡胺)、替奈替普酶、天諾敏(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、地爾紮克(地爾硫卓)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)、托伐普坦(OPC-41061)、托普洛爾-XL(美托洛爾)、特雷待特(拉貝洛爾)、尤瓦斯克(莫西普利)、尿激酶、 丙戊酸(Depakote®)、伐普坦、瓦斯科(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、泛利尿(依那普利)、維爾寧、維爾寧PM(維拉帕米)、華法林(庫馬定)、紮羅寧(美托拉宗)、澤貝塔(比索洛爾)或捷賜瑞(賴諾普利)。
  21. 一種用於治療、防治或診斷用途之醫藥組合物，其包含治療、防治或診斷有效量之至少一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中視情況該組合物：適於皮下投與，適於靜脈內投與，或為凍乾的；且視情況進一步包含醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、增溶劑、乳化劑、防腐劑、另一活性劑。
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