TW201526888A - 鞘氨醇－１－磷酸鹽受體促效劑離子導入裝置及其使用方法 - Google Patents

鞘氨醇－１－磷酸鹽受體促效劑離子導入裝置及其使用方法 Download PDF

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Abstract

提供經皮膚傳輸鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑用的離子導入裝置。亦提供經皮膚傳輸方法將有療效劑量之鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑經皮膚傳輸至患者以例如如治療免疫系統障礙如多發性硬化症的經皮膚傳輸方法。亦提供經包裝的離子導入系統、包含離子導入裝置之套件及離子導入裝置之製造方法。

Description

鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑離子導入裝置及其使用方法
本發明係關於鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑離子導入裝置及其使用方法。
交互參考之相關申請案：本申請案根據美國法典第35卷第119條(e)款主張2013年10月11日申請之61/889,951號美國臨時專利申請案的申請日為本案之優先權日，將其揭示內容合併於此作為參考。
神經細胞係藉由發送電訊號或動作電位下至被稱為軸突的長纖維而溝通，軸突係被包在被稱為髓鞘的脂肪絕緣物質中。多發性硬化症(MS)是一種疾病，其中脂肪髓鞘包覆在腦部神經軸突的外圍且脊髓受到損傷導致軸突的去髓鞘化及形成瘢痕。多發性硬化症會影響腦及脊髓中的神經細胞彼此之間溝通的能力。在多發性硬化症中，身體本身的免疫系統會攻擊並傷害髓鞘。當失去髓鞘時，軸突無法再有效地傳導電訊號。
已發展出用以治療炎症疾病與自體免疫疾病之鞘氨醇-1-磷酸鹽受體的調節物。例如，被命名為芬戈莫德(又被稱為FTY720)的2-氨基-1,3-丙二醇化合物是一種具有免疫抑制活性的鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑。芬戈莫德係衍生自真菌辛克萊棒束孢(Isaria sinclairii)的多球殼菌素(又被稱為ISP-1)代謝產物。芬戈莫德為鞘氨醇的結構類似物且被細胞中的鞘氨醇活化酶磷酸化。芬戈莫德以下列方式作用：隔離淋巴結中的淋巴球、避免淋巴球移動至身體的其他區域如中樞神經系統，在中樞神經系統中淋巴球會參與自體免疫反應如多發性硬化症下的自體免疫反應。一般相信，芬戈莫德之所以能夠有效地治療多發性硬化症是因為其能夠隔離髓鞘抗原-特異性的CD4 T 細胞及IFN-伽傌型1輔助T細胞進入淋巴節、降低此些T細胞滲透進入CNS而在CNS中隨意地損害包覆神經軸突的髓鞘。
提供一種經皮膚傳輸鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑用的離子導入裝置。亦提供將有療效劑量之鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑經皮膚傳輸予患者以治療例如免疫系統障礙如多發性硬化症的經皮膚傳輸方法。亦提供經包裝的離子導入系統、包含離子導入裝置的套件及離子導入裝置的製造方法。
圖1(A)與1(B)顯示自0.5%芬戈莫德HCl溶液所獲得之體外芬戈莫德HCl傳輸。(A)顯示累積的傳輸藥物；(B)顯示藥物傳輸效率。
圖2(A)與2(B)顯示自0.25、0.5、0.75、1與2%芬戈莫德HCl溶液所獲得之體外芬戈莫德HCl傳輸。(A)顯示累積的傳輸藥物；(B)顯示藥物傳輸效率。
圖3顯示體外芬戈莫德HCl傳輸為藥物濃度的函數。
提供經皮膚傳輸鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑用的離子導入裝置。亦提供將有療效劑量之鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑經皮膚傳輸予患者以治療免疫系統障礙如多發性硬化症的經皮膚傳輸方法。亦提供經包裝的離子導入系統、包含離子導入裝置的套件及離子導入裝置的製造方法。
在更詳細地說明本發明之前，應瞭解本發明並不限於所述的特定實施例，因此本發明當可變化。亦應瞭解，本文中所用之詞彙僅用於說明特定的實施例，其意不在限制本發明之範疇，因本發明之範疇僅受限於隨附之申請專利範圍。
當文中提供數值的範圍時，應瞭解，除非文中有明確指出除外情況，否則該範圍之上與下界限值和任何其他所述之值或該所述範圍中之居中值之間的每一居中值(小至下界限值之單位的十分之一)皆被包含於本發明之 內。除了該所述範圍中任何特定排除的界限值外，此些較小範圍的上與下界限值可獨立地被包含於該較小的範圍中且亦落在本發明中。當所述範圍包含一或兩個界限值時，摒除此兩界限值之其一者或兩者的範圍皆落在本發明的範疇內。
除非另外定義，否則本文中所用的所有技術與科學詞彙皆具有本發明領域中具有通常技藝者所熟知的相同意義。雖然在實施或測試本發明時亦可使用本文中所述之方法與材料的任何類似或等效方法與材料，現將說明代表性的說明性方法與材料。
任何公開文獻之引用係為了其在本案申請日前的揭露內容，此些公開文獻不應被解讀為本發明因較此些公開文獻晚發明而失去先佔機會的自白。又，所提供的公開日期可能會與真實的公開日期不同，真實的公開日期可能有待各別確認。
應注意，除非明白地指出例外狀況，否則在本文及隨附之申請專利範圍中所用之單數冠詞「一」與「該」皆包含複數情況。更應注意，申請專利範圍的撰寫可能會排除任何選擇性的元件，但即便如此，此陳述意在作為此類排他詞彙之使用的先行基礎，此類排他詞彙例如是「僅」等與主張元件的共同使用、或「負面」界定的使用。
熟知此項技藝者在閱讀本案時當瞭解，本案中所述與所示的每一獨立實施例皆具有離散的元件與特徵，在不脫離本發明之範疇或精神的情況下，此些離散的元件與特徵可自其實施例脫離並輕易地與任何其他實施例的特徵結合。任何所列的方法可不以步驟列舉的順序實施，而是以邏輯上可行的任何其他順序實施之。
在更進一步地說明本發明時，將會先更詳細地說明裝置的實施例。之後，會更詳細地說明方法實施例的態樣。接下來，會更詳細地說明經包裝之裝置、套件及離子導入裝置之製造方法的態樣。
裝置
如上面所歸納的，本發明的態樣包含含有鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑的離子導入裝置。離子導入裝置為利用施加電場經由皮膚輸送活性劑的裝置。此處所用之「離子導入裝置」一詞係指適合以經皮膚離子導入 輸送方式來對患者給藥的電輔助裝置或設備。「離子導入輸送」一詞大致上係指經由皮膚輸送活性劑，其中此類輸送係藉由施加電流所引發或輔助例如藉由帶電離子的電致遷移(electrically induced transport)。
任何類型之離子導入裝置皆可用於將鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑經皮膚輸送至患者。例如，本發明提供「傳統」的離子導入裝置例如包含用以被貼附至患者之兩個電極的裝置，其中每個電極係藉由電線而連接至一受到微處理器控制的電子儀器。在此類傳統裝置中，鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑被放置在一個電極(如陽極)或兩個電極下方以在裝置啟動時被輸送至體內。該儀器係用以調整電流與實施時間。此類裝置之電源可包含電池(如直流電池)、電插座、或任何適合電源，其在提供微處理器控制之電路能量時，能讓一電壓施加至電極，以產生經整流之電流。
除了傳統的離子導入裝置外，本發明提供經皮膚傳輸鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑用的離子導入裝置，此些裝置係用以被穿戴在患者的皮膚上(即「可穿戴式」離子導入裝置)。本發明之可穿戴式離子導入裝置可為「整合式」的，意即每個元件如兩或更多電極、一或更多電源等都是被貼附在患者皮膚表面上之單一自備單元(例如一離子導入貼片)的一部分。
本發明之可穿戴式離子導入裝置通常具有能讓患者穿戴此裝置但又不會嚴重地(或稍微)影響患者行動的尺寸與重量。例如，患者能夠行走且能輕易地移動貼附有可穿戴式離子導入裝置的身體部位(如手臂、腳、軀幹、頭等)。根據一實施例，本發明之可穿戴式離子導入裝置的重量介於0.1g至200g，例如介於0.5g至100g，例如介於1g至60g。在某些態樣中，本發明之可穿戴式離子導入裝置之尺寸可涵蓋的患者皮膚表面積介於0.5至1000cm2，例如介於1至500cm2，例如介於2至100cm2。
可穿戴式離子導入裝置(例如離子導入貼片)的形狀可變化，受到關注的形狀包含但不限於方形、矩形、卵形、圓形等。所主張的可穿戴式離子導入裝置可藉由包含一鋁層的包裝材料而以熱密封的方式包裝來獲得最終產品。
根據一實施例，本發明之可穿戴式離子導入裝置係可重覆使用，例如電源被設計成可設計成可替換式，及/或裝置可重新補充活性劑以進行兩或更多劑活性劑的離子導入輸送。在其他的態樣中，可穿戴式離子導入裝置 係可用完即丟式，其中整個可穿戴式離子導入系統被設計成在單次使用、原始電源消耗及/或耗盡活性劑後便被丟棄。例如，離子導入裝置可以是例如美國專利公開號2011/0245755、國際專利公開號2010/027468及美國專利號7,856,263、7,844,327、7,031,769、7,031,768、6,745,071、6,653,014與6,421,561中所揭露的可穿戴式電子可拋棄式藥物輸送技術(Electronic Disposable Drug delivery technology(WEDD®))裝置，作為所有目的而將其揭示內容合併於此作為參考。
本發明之離子導入裝置(例如傳統的、可穿戴式或任何其他類型的離子導入裝置)可包含一施體儲件與一反儲件。「施體儲件」係指包含(或用以包含)以經皮膚傳輸方式施予患者之鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑的儲件。施體儲件可包含一或多個施體電極(例如1、2或更多的施體電極)。反儲件可包含一相對電極，其具有封閉流經身體之電路的作用。連同被複數電極接觸的患者皮膚，藉由電耦合至施體儲件與反儲件(例如藉著電連接與施體儲件相關聯的施體電極和與反儲件相關聯的相對電極)的電源(例如電池或非電池系的電源)來完成整個電路。若欲輸送至身體的鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑帶正電荷，則施體電極可為陽極，而相對電極可為具有完成電路之用的陰極。若欲輸送至身體之鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑帶負電荷，則施體電極可為陰極，而相對電極可為具有完成電路之用的陽極。應瞭解，本發明之離子導入裝置可包含用以同時將帶有相反電荷之活性劑輸送至患者皮膚處的兩個施體儲件。
在某些實施例中，鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑並不帶電，且標的離子導入裝置係用以藉由電滲透將未帶電荷的活性劑經皮膚傳輸至患者體內。藉由電滲透係指利用施體電極而在皮膚上建立電場，又因電場的存在所引發之包含活性劑之液態溶劑的經皮膚通量。
鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑
本發明之離子導入裝置係用以經皮膚傳輸鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑予患者。本文中所用之「鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑」可以是能夠結合細胞之一或多個鞘氨醇-1-磷酸鹽受體並選擇性地觸發該細胞之反應的任何化合物或物質組成物。例如，鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑可以是能夠 結合鞘氨醇-1-磷酸鹽受體1(S1P1)、鞘氨醇-1-磷酸鹽受體2(S1P2)、鞘氨醇-1-磷酸鹽受體3(S1P3)、鞘氨醇-1-磷酸鹽受體4(S1P4)或鞘氨醇-1-磷酸鹽受體5(S1P5)或其任何組合的化合物或物質組成物。「活性劑」係指，當被施予給有機體(人類或動物)時會引發期望之藥理學及/或生理學效應的化合物或物質組成物。本文中的活性劑為局部鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑及藥理學可接受的其鹽類、鹼類、酯類、胺類、衍生物、多形體或前藥。
在某些態樣中，鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑為2-氨基-1,3-丙二醇化合物、其衍生物及/或其鹽類。例如，鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑可以是能夠結合S1P1-S1P5中之一或多者的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二元醇化合物(或其鹽類)。在一態樣中，鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑為芬戈莫德或其鹽類。當活性劑以鹽類的形式存在時，此鹽類可變化。在某些情況下，此鹽類可選自：氯化物、溴化物、馬來酸鹽、富馬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、扁桃酸鹽、己二酸鹽、乙烷磺酸鹽、萘-1,5-二磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、L-天門冬胺酸鹽、4-乙醯氨基苯甲酸鹽、(+)樟腦酸鹽、(+)樟腦-10-磺酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、乙烷-1,2-二磺酸羥基乙烷磺酸鹽、戊二酸鹽、DL-乳酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、月桂酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、或其混合物。受到關注之特定鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑包含但不限於：芬戈莫德HCl、芬戈莫德HBr、芬戈莫德馬來酸酯(鹽)及芬戈莫德富馬酸酯(鹽)。亦受到關注的是此類藥劑的多形體形式如芬戈莫德鹽酸化物的多形體形式。
施體儲件可包含施體媒介，其中鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑(如芬戈莫德HCl)係存在於此施體媒介中。在某些情況下，鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑為施體媒介中的唯一活性劑。施體媒介可以是適於吸收並保留足量之液體於其中以允許藥劑藉由離子導入經由其傳輸的基質材料。在一態樣中，施體媒介為其中存在著鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑的親水性聚合物基質(如水性水凝膠、懸浮液、溶液等)。在文中其他處揭露了能用於離子導入裝置且其中存在著活性劑的合成與自然親水性聚合物基質。
鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑能以可充分輸送所欲劑量之促效劑 至患者的量而存在於施體媒介中。例如，鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑(如芬戈莫德HCl)能以充足的量而存在於施體媒介(例如水凝膠)中，其係足以以離子導入之方式來單日傳輸介於0.01至10mg，例如單日傳輸介於0.05至5mg、單日傳輸介於0.1至2mg，例如單日傳輸0.25mg、0.5mg、0.75mg、1.0mg、1.25mg或1.5mg之劑量至患者。根據一實施例，離子導入裝置為可穿戴式(及選擇性的可拋棄式)離子導入裝置，其係用以在介於1小時至7天或更長的期間內如2、3、4、5、6、8、10、12小時並包含1、2、3、4、5、6或7或更多天的期間內輸送鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑，在此期間內藉由單一離子導入裝置每天輸送上述劑量(如0.25mg、0.5mg、0.75mg、1.0mg、1.25mg、1.5mg等)的活性劑。
在某些態樣中，鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑(例如芬戈莫德HCl)在施體媒介中的濃度範圍係介於0.0002mg/ml至20,000mg/ml例如介於0.0011mg/ml至10,000mg/ml，例如介於0.0022mg/ml至4,000mg/ml。
施體儲件
本發明之離子導入裝置包含一包含了鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑的施體儲件。施體儲件包含至少一施體電極(例如陽極)組件。施體儲件能夠與皮膚離子溝通，當越過施體儲件與皮膚之間之界面的離子挾帶電流時，使得施體儲件與皮膚之間的界面可被鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑(及選擇性的其他離子)所滲透。施體儲件亦與離子導入裝置之至少一施體電極(如兩或更多施體電極)電溝通。
施體儲件係以俾使其與皮膚能進行離子溝通且能與電極進行電溝通的方式建構。施體儲件的結構可依據期望的應用而變化且可包含液體、半液體、半固體或固體材料。依照期望，施體儲件可為水凝膠、懸浮液或溶液(例如利用織造或非織造材料)。
施體儲件包含適於吸收並保留足量液體於其中以允許藥劑藉由離子導入經由其傳輸的基質材料。在某些態樣中，可使用由棉花製成的紗布或其他吸收性纖維以及(自然與合成的)墊與海棉。根據一實施例，施體儲件包含至少部分由親水性聚合物材料(如水凝膠)所構成的一基質。可使用自然的也可使用合成的親水性聚合物。適合的親水性聚合物包含但不限於：聚乙烯 吡咯烷酮包含聚乙烯吡咯烷酮共聚物如聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚物(ISP所製造之PLASDONE®聚合物)；聚乙烯醇；聚氧化烷烯如聚氧化乙烯包含Union Carbide Corp.所製造的POLYOX®聚合物、包含嵌段共聚物與接枝聚合物的共聚物如泊洛沙姆(poloxamer)例如BASF Corporation,Chemicals Div.,Wyandotte,Mich.,USA所販售的PLURONIC®與TECTONIC®聚合物即PEO-PPO(聚氧乙烯-聚氧丙烯)嵌段共聚物；丙烯酸的均聚物與共聚物如BF Goodrich(Akron,Ohio)所製造的CARBOPOL®；聚氧乙烯或聚乙二醇與聚丙烯酸的混合物如POLYOX®聚合物與CARBOPOL®聚合物的混合物；聚丙烯醯胺；交聯之右旋醣酐如SEPHADEX®(Pharmacia Fine Chemicals,AB,Uppsala,Sweden)、WATER LOCK®(Grain Processing Corp.,Muscatine,Iowa)，上述兩者皆為澱粉-接枝-聚(丙烯酸鈉-共-丙烯醯胺)聚合物；纖維素聚合物及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(如KLUCEL®聚合物)、羥丙基甲基纖維素、低取代的羥丙基纖維素及交聯的羧甲基纖維素鈉如Ac-Di-Sol(FMC Corp.,Philadelphia,Pa.)、羧甲基纖維素(CMC)、Osaka,Japan所製造的-SANGELOSE®(羥丙基甲基纖維素硬脂氧基醚)、陽離子纖維素如Dow Personal Care所製造的UCARE® POLYMER JR聚合物；水凝膠如聚甲基丙烯酸羥乙酯(National Patent Development Corp.)；聚甲基丙烯酸酯如EUDRAGIT®、甲基丙烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸共聚物；膠/多醣及多醣衍生物如海藻酸鈉、黃原膠、結冷膠(gellan gum)、文萊膠(welan gum)、中性樹膠(rhamsan gum)、卡拉膠(Carageenan)、長角豆膠(Ceratonia)、交聯的高澱粉酶澱粉、右旋醣酐、天然膠、幾丁聚醣、果膠、澱粉、瓜爾豆膠(guar gum)、刺槐豆膠(locust bean gum)等以及其混合物；聚乙烯胺；順丁烯二酸酐；幾丁聚醣與其衍生物；聚氨酯水凝膠、聚(2-乙基-2-噁唑啉)等。
離子導入裝置的施體儲件可包含選自離子導入技術領域中為人所熟知及傳統的添加物。此類添加物包含例如潤濕劑、潤膚劑、抗真菌劑、抗微生物劑、防腐劑、抗氧化劑、滲透促進劑(如脂肪酸、脂肪酸酯、介面活性劑、半極性溶劑、醇類、乙二醇、甘油酯、亞碸及類似的化合物、噁唑烷酮、萜烯、萜、精油、尿素、防曬劑與其衍生物、甘油或丙二醇酯、乳酸與其酯類)、緩衝劑、乳化劑、懸浮劑、潤滑劑、交聯劑、包覆錯合劑(inclusion complexing agents)、螯合劑、pH值調節劑、助流劑、穩定劑、膠凝劑、增稠劑、保護性膠體及其任意組合。可被包含於施體儲件中的滲透促進劑包含但不限於：月桂酸、亞麻油酸、薄荷酮、桉樹腦、胡薄荷酮、氮酮、油酸、松香醇、丙二醇、丁二醇、月桂氮酮、二甲基乙醯胺、乙酸乙酯、肉荳蔻異丙酯、月桂基-3-氧乙烯醚、月桂醇乳酸酯、油酸油酯、肉荳蔻異丙酯、棕櫚酸異丙酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、丁二醇、DMSO、油醇及其任意組合。
標的離子導入裝置可包含體積介於0.05至50ml的施體儲件。在某些態樣中，施體儲件之體積範圍係介於0.1至10ml例如介於0.25至5ml。
反儲件
本發明之離子導入裝置亦包含一反儲件，其包含一或多種電解質並能夠與相對電極(如陰極)電溝通。此類電溝通在施加電流時必須要能夠使電極中的電子與相對(或電解質)儲件中離子交換。在某些實施例中，在離子導入裝置之結構中所用的干擾材料(複數材料)並不會對電溝通造成過度的阻礙。因此，反儲件可用以使電極與電解質儲件之間的界面電阻率較低。
反儲件可包含至少一電解質如具有將電流導向電極或導離電極的離子或可離子化成分。一般而言，電解液包含一或多種可移動的離子，其選擇係取決於期望的應用。適合電解液的實例包含鹽類的水性溶液。根據一實施例，反儲件包含鹽類的水性溶液如濃度小於1莫耳/升(<1M)如在約生理濃度的氯化鈉、氯化鉀等。其他適合的電解液包含生理離子的鹽類，生理離子包含但不限於鉀(K+)、氯(Cl-)與磷酸鹽(PO4 3-)。依照特定應用的期望來選擇鹽類及其濃度。
在其他的態樣中，反儲件可包含在缺乏電場的條件下本身較不可移動但在電場存在的條件下能輸送可移動離子的材料。在後者的情況中，電解質可更適切地被稱為「離子源」。根據本發明之離子源的實例包含高分子電解質、離子交換薄膜與樹脂、在pH值改變時會變得離子性的非離子型緩衝液、及其他已知的離子源。
反儲件可包含適於吸收並保留足量液體(例如水性NaCl溶液)於其中以允許離子藉由離子導入經由其傳輸的基質材料。在某些態樣中，可使用由 棉花製成的紗布或其他吸收性纖維以及(自然與合成的)墊與海棉。根據一實施例，反儲件包含至少部分由親水性聚合物材料(如水凝膠)所構成的一基質。在某些態樣中，可使用由棉花製成的紗布或其他吸收性纖維以及(自然與合成的)墊與海棉。可使用自然的也可使用合成的親水性聚合物，此些親水性聚合物係記載於本文其他處。
可選擇額外的化學物質以包含於電解質儲件中。此類其他物質包含針對施體儲件所述的任何物質，其包含但不限於：潤濕劑、抗真菌劑、螯合劑(如檸檬酸、EDTA)、界面活性劑(例如非離子型的、陰離子型的或陽離子型的)、緩衝劑、離子賦形劑、滲透壓調節劑(如聚乙二醇、糖)、離子型抗生素、穿透促進劑(如烷醇)、穩定劑、酵素抑制劑、防腐劑、增稠劑(如丙烯酸、纖維素樹脂、黏土、聚氧乙烯)及其任意組合。
被包含在標的離子導入裝置中的反儲件可具有介於0.05至50ml的體積範圍。在某些態樣中，施體儲件的體積範圍係介於0.1至10ml，例如介於0.25至5ml。
電極材料與設計
本發明之離子導入裝置包含與施體儲件電溝通的至少一施體電極(在某些情況下包含兩或更多施體電極)以及與反儲件電溝通的至少一相對電極。在某些態樣中，施體電極及/或相對電極可由在電流通過時維持不變的「惰性」材料所製成。實例包含鉑、金及碳。使用惰性電極材料的一個潛在缺點為，因陽極(如施體電極)處之水的電化學氧化及陰極(如相對電極)處之水的還原導致電極處pH改變的可能性。此些反應可隨著電流而發生，在陽極處產生酸性變化並在陰極處產生鹼性變化，如此的反應可能會讓配戴在皮膚上的貼片造成適度或甚至嚴重的皮膚不適或燒傷。
使用惰性電極材料所導致的pH變化可藉著使用「犧牲性」電極材料所消除，犧牲性材料即在電流通過時會被電化學反應消耗的材料。因此，在本發明的某些實施例中，施體電極(複數施體電極)及/或相對電極(複數相對電極)包含至少一部分的犧牲性電極材料。例如，陰極中的氯化銀(AgCl)在電流通過時會被還原成銀。相對地，犧牲性陽極會受到氧化且可包含材料如銀、鋅或其他能輕易地被氧化的材料金屬(例如較佳地暴露至水會氧化的 金屬)。在一態樣中，施體電極係由選自Ag/AgCl及Zn/AgCl的材料所製成。
在使用犧牲性電極材料的本發明的離子導入裝置中，犧牲性材料的含量必須要至少足以輸送所欲數量的藥劑並足以持續所欲的輸送期間。例如，可設計犧牲性施體及/或相對電極使其持續作用直到電極的犧牲性材料完全耗盡為止，如此可避免在較長輸送期間內電連接的任何過早斷裂。
犧牲性施體(例如陽極)電極的某些設計或結構提供對抗過早故障的優越保護，過早故障即指在電極區域中的犧牲性金屬材料耗盡之前電極便因為連接至電極之電連接(或「頸部區域」或「頸部連接段」)的過早斷裂而故障。本文中所用之施體電極的「頸部區域」或「頸部連接段」係指與施體媒介(如包含鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑的水凝膠基質)之電極的最窄區域。頸部區域可位於施體儲件最靠近電源的一邊緣處並提供與電路中之電源的電接觸。根據本發明之一實施例，施體電極的頸部區域係由可耗損之材料如犧牲性材料所製成且寬度為最大施體電極尺寸(例如方形或矩形電極的最大寬度、圓形電極的直徑等)的5%或更多如10%或更多或者大到能完全包覆電極，導體的弧應足以使電極在針對犧牲性金屬耗盡所計算出的整個較長輸送期間內可靠地運作。此類電極設計係記載於國際專利公開號WO 2010/027444中，將其揭示內容合併於此作為參考。
在相關的態樣中，離子導入裝置的電極組件可包含被納入施體電極或相關電路結構中的精準正關斷裝置或斷路裝置。例如，離子導入裝置可包含電極組件，俾以在指定劑量之鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑以離子導入方式輸送至患者時，使施體電極與電源之間的電連接(例如「頸部區域」、「頸部連接段」)或電路結構之任何其他部分受到消耗。在某些態樣中，本申請案的離子導入裝置可包含具有層狀結構的電極組件，層狀結構具有能較佳地反應(氧化或還原)以氧化或還原水的導電材料基層。基層的部分或段落塗覆有兩上層，此兩上層覆蓋基層的不同部分並在兩者之間留下未塗覆之基層的狹長帶。第一上層包含可耗損電極的犧牲或可耗損材料且係被塗覆於基層的第一部分或段落上。選擇第一上層的可耗損材料，使其比基層的導電材料先氧化或還原，因此在離子導入裝置的電路運作時此材料會先消耗。基層的部分亦受到被塗覆在基層之第二部分上的非導電性或絕緣材料第二上層所覆蓋，第二上層係與第一上層分隔以裸露其間之被暴露基 層的狹長帶或連接區域。
當電流流過包含上述層狀電極組件之離子導入裝置的電路時，會以預定的順序發生可耗損材料的消耗。可耗損或犧牲性材料的第一或可耗損上層會先被消耗，然後上層可耗損材料與被塗覆在基層第二部分上之非導電性或絕緣材料之間之基層的裸露狹長帶會被消耗。基層之遠遠較小之裸露連接區域(可被稱為「耗損棒」)的消耗具有切斷基層的功能，藉此打斷基層的電路連續性而產生開路條件並使離子導入裝置失去作用。包含層狀電極組件以提供精確與正關斷或斷路功能的電泳裝置係記載於美國專利號7,844,327中，將其揭示內容合併於此作為參考。
在某些實施例中，本申請案離子導入裝置可包含施體儲件中的兩或更多施體電極。例如，當期望能選擇性地藉由患者啟動開關裝置而以離子導入方式將兩或更多劑量輸送至患者時，在施體儲件中包含複數電極是有用的。例如，本發明之離子導入裝置可具有包含相對電極(如陰極)的反儲件與包含彼此分離且電絕緣但卻電連接至對應的導體與儲件中之材料之一對施體電極(如陽極)的施體儲件。可提供雙位開關元件及串連連接的一對電源，此對電源可以是傳統的鈕釦型電池或其他的適合電源。可提供額外的內連導體元件以達到期望的連接性。使用開關可將任一施體電極選擇性地連接至或貼入電路中，電路係藉著將貼片施用至患者皮膚上而完整。因此，每一電極允許以離子導入方式輸送對應劑量的活性劑，劑量可輕易地藉由患者或照護者啟動例如位於裝置之外部表面上的開關來控制。在美國專利號7,856,263中可找到關於使用兩或更多施體電極用以例如輸送多劑量活性劑之離子導入裝置的更多細節，將其揭示內容合併於此作為參考。
電源
本發明之離子導入裝置包含電耦合至施體儲件與反儲件，而藉由施體儲件/電極將電流輸送至皮膚的至少一電源。在一實施例中，該裝置係連接至遠端電源如電插座、受微處理器控制的電子儀器等。在其他的實施例中，電源為可被選擇性置換、重新充電及/或被整合至離子導入裝置的電化學(如電解質)電源如鋰電池、鋰離子電池或鹼性電池。
在其他的實施例中，電源為伽伐尼(galvanic)電源。伽伐尼電源通常涉 及包含一對電極之伽伐尼電偶所供給的能量，此對電極具有在本質上於電極(如陽極與陰極)間提供電壓差並通常藉由導體直接連接的不相似表面電活性材料的量。因此，在某些態樣中，本發明之離子導入裝置包含由第一電活性材料所製成的一施體電極與由第二電活性材料所製成的一相對電極，其中該第一與第二電活性材料係彼此不同。如下面所述，本發明之離子導入裝置可使用一或更多電源，此更多電源為電解電源與伽伐尼電源的組合。
可根據與費用、特定用途與便利性相關的因素來選擇電源的類型。在一態樣中，本發明提供可穿戴式、可拋棄式之離子導入貼片，其包含電解電源(如可被納入可穿戴式之離子導入裝置中的鈕扣型電池或任何其他電池)、伽伐尼電源或電解電源與伽伐尼電源的組合。可用於本發明中之電解電源與伽伐尼電源係記載於美國專利號6,653,014中，將其所有內容包含於此作為參考。
在某些情況下，鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑的經皮膚傳輸速率係直接與電源所提供的電流呈正比。但在其他的情況下，鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑的經皮膚傳輸速率並不與電源所提供的電源呈正比。根據一實施例，本發明之離子導入裝置包含用以提供範圍介於0.005至50mAmp的電源。例如，電源可用以提供範圍介於0.01至25mAmp，例如介於0.02至10mAmp，例如介於0.04至5mAmp的電流。
標的之離子導入裝置可包含用以(例如，具有此能力)提供治療有效劑量之鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑予患者的電源。電流與施用時間的位準可以毫安培-分鐘(mAmp-min)為記錄單位且係直接與所輸送的活性劑量相關。根據一實施例，電源係用以提供下列劑量之鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑：介於0.025至720,000mAmp-分鐘，例如介於0.05至504,000mAmp-分鐘，例如介於0.15至360,000mAmp-分鐘，例如介於0.3mAmp-分鐘至216,000mAmp-分鐘。
方法
本發明之態樣包含以離子導入方式輸送有療效劑量之鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑至患者的方法。「有療效劑量」一詞係指，在血漿或其他 體內組織或流體中能降低、抑制或避免欲治療之疾病的症狀或機制的位準例如下面所檢視的位準。
標的方法包含輸送任何適當的鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑如在上面段落「鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑」中所述的任何活性劑。例如，鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑可以是2-氨基-1,3-丙二醇化合物。在某些態樣中，鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑可以是芬戈莫德鹽如芬戈莫德HCl。
應瞭解，本發明之方法並不限於任何特定的離子導入裝置。只要能將活性劑以離子導入方式輸送至患者體內或經由皮膚輸送至患者，可使用能用於以離子導入方式輸送活性劑至患者的任何裝置。例如，可使用本文中所揭露的任何離子導入裝置或參考文獻中所包含的離子導入裝置來將鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑輸送至患者。
在實施本發明時，以離子導入方式輸送鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑可包含將離子導入裝置貼附至患者的皮膚表面(如任何方便的皮膚表面)。受到關注的皮膚表面包含但不限於：手臂、腳、軀幹、頭、頸等。離子導入裝置所覆蓋的表面積通常要足以提供期望量的鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑施用，在某些實施例中此量的範圍係介於0.5cm2至1000cm2。
標的輸送方法在某些實施例中能提供治療位準的鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑。在某些實施例中，離子導入輸送能在一段期望的時間如介於0.5小時至1星期的期間內提供治療位準的鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑(如芬戈莫德HCl)。在某些實施例中，離子導入輸送有療效劑量之鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑能在較長時間期間內提供治療位準的鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑，其中治療位準的鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑在此較長時間期間內於患者體內維持相對固定的位準。「相對固定」的位準為在特定時間期間內變動30%或更少如25%或更少包含20%或更少如15%包含10%如5%或更少的位準。較長時間期間係指3小時或更久如2天或更久，例如介於0.5天至2星期如介於1天至1星期的時間範圍。
用以治療多發性硬化症之芬戈莫德HCl的腸胃外施用係與口服芬戈莫德HCl患者體內的不良事件(AEs)如致命的病毒感染、皮膚癌與黃斑部水腫相關。根據標的方法以離子導入方式輸送鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性 劑能較精準地控制鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑施用至患者的速率。又，標的方法在施用期間內提供更恆定的活性劑系統位準，藉此避免已在口服芬戈莫德HCl上觀察到且可能造成與此施用路徑相關之不良事件(AEs)的實質高低變動(芬戈莫德的磷酸化(活性)形式可能會高達45%，非磷酸化的芬戈莫德可能會高達20%)。
因此，在某些態樣中，相較於鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑(如芬戈莫德HCl)的腸胃外(如口服)路徑施用，本發明之離子導入方法能減少不良事件(如病毒感染、皮膚癌及/或黃斑部水腫)的發生。例如，標的方法可導致不良事件的較低發生率，如降低口服鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑(如芬戈莫德HCl)之不良事件的如5%、10%、15%、20%、25%、50%、75%或更高。
在一態樣中，離子導入輸送包含利用單一離子導入裝置持續地輸送鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑一段期望的時間如1小時或更久、如6小時或更久，包含12小時或更久如一天或更久。例如，可將離子導入裝置貼附至患者的皮膚表面並持續地輸送期望量的鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑(如芬戈莫德)一段較長的時間如1、2、3、4、5、6、7或更多天。持續及/或較長時間輸送用的離子導入裝置可以是可穿戴式及/或可拋棄式離子導入裝置如本文其他處所述者。
根據某些實施例，標的方法包含在特定的時間期間如治療疾病的期間內單次或多次地將離子導入裝置施加至患者皮膚表面，其中在特定期間內使用複數離子導入裝置時劑量進度可以是每日、每週、每雙週、每月等。
如在以下「實用性」段落中所回顧者，本發明的方法與裝置能用於治療各種疾病，包含免疫系統障礙如多發性硬化症。在某些實施例中，標的輸送方法能治療免疫系統障礙，例如該方法適合免疫系統障礙的頓挫性療法。在其他的實施例中，標的輸送方法能避免免疫系統障礙的發生。在某些實施例中，標的輸送方法能降低或消除免疫系統障礙的一或多種症狀。應瞭解，免疫系統障礙可以是鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑(如芬戈莫德)能有效對抗的任何免疫系統障礙，包含自體免疫障礙如多發性硬化症。
適合利用標的輸送方法進行治療的個人包含罹患免疫系統障礙的個人以及易罹患免疫系統障礙的人如具有免疫系統障礙之病史的個人。適合利 用標的輸送方法進行治療的個人亦包含罹患復發型多發性免疫系統障礙如復發型多發性硬化症的個人。利用任何傳統的協議可診斷出正需要標的方法的個人，且在施行標的方法之前通常已知此等個人需要標的之方法。
一般而言，適合標的方法之治療的對象為「哺乳動物」或「哺乳動物的」。在某些實施例中，對象為人類。
實用性
本發明之裝置、方法及套件在包含治療各種疾病的文義下是有用的。例如，裝置、方法及套件能被用來治療患者的免疫系統障礙。根據標的方法所能治療的免疫系統障礙包含但不限於：多發性硬化症、自體免疫性腦脊髓炎、關節炎、狼瘡(如狼瘡腎炎)、移植(如異體移植)排斥等。
如上所述，鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑可為芬戈莫德HCl。一般認為芬戈莫德HCl能有效地治療包含多發性硬化症在內的多種自體免疫障礙。見例如：Kappos et al.,Oral Fingolimod(FTY720)for Relapsing Multiple Sclerosis(2006)N.Engl.J.Med.；355：1124-1140及Cohen et al.,Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis(2010)N.Engl.J.Med.；362：402-415。在某些態樣中，標的方法為患者之多發性硬化症的治療方法，此些方法包含以離子導入方式將有療效劑量的芬戈莫德HCl輸送至患者。
可使用本文中所述之方法與裝置的特定應用包含但不限於下列文獻中所述者：美國專利號5,604,229、5,505,715、6,004,565與6,121,329以及美國專利公開號2005/0090520、2009/0275553、2010/0160259與2010/0168078。
經包裝的離子導入系統
本申請案亦提供經包裝的離子導入系統。經包裝的系統包含能密封包裝離子導入系統的包裝材料，離子導入系統在已組裝之狀態下係用以將鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑以離子導入之方式經皮膚輸送至患者。能用於標的離子導入系統的包裝材料可包含選自鋁箔(如醫療鋁箔儲存包)、聚酯薄膜、聚丙烯薄膜及聚乙烯薄膜的不滲水材料。
根據一實施例，離子導入系統為已預先組裝的、完備的、儲存穩定的 離子導入裝置。例如，經包含之離子導入裝置的施體儲件與反儲件可分別「預先裝載」包含鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑的溶液(選擇性地在一基質如水凝膠中)與相對離子溶液。此類已預先組裝的離子導入系統對於使用者而言是有利的，因為使用者在使用時毋需裝載水性活性劑儲件或離子儲件。
在其他的實施例中，本申請案提供用前組裝用之經包裝的離子導入系統。例示性之用前組裝用之經包裝的離子導入系統係載於例如美國專利號6,745,071及國際專利公開號WO 2010/027468中，將其揭示內容合併於此作為全用途之參考。針對用前組裝置之經包裝的離子導入系統係有利於離子導入裝置預裝載有活性劑溶液與離子溶液會減少離子導入系統之儲存穩定性(或保存有效期限)的情況，此情況係源於下列因素：例如活性劑在溶液中相對地不穩定及/或在儲存時將金屬零件與電源暴露至活性劑與相對離子溶液會導致金屬零件腐蝕及電源退化。
在一態樣中，標的經包裝的離子導入系統係用於使用前組裝且包含：施體電極及與施體電極相關的有形凹槽、包含鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑且形狀和與施體電極相關之有形凹槽互補的施體基質、相對電極及與相對電極相關的有形凹槽、及形狀和與相對基質相關之有形凹槽互補的相對基質。根據此態樣，施體電極、施體基質、相對電極及相對基質的配置俾以在使用離子導入系統前藉著折疊系統使得施體基質和相對基質分別與施體電極和相對電極進入導電關係而組裝離子導入系統。在使用前藉由折疊而受到組裝之離子導入系統的實例包含美國專利號6,745,071及國際專利公開號WO 2010/027468中所記載者，將其揭示內容合併於此作為全用途之參考。
可將藉由折疊而使用前組裝之標的經包裝的離子導入系統提供為，預先包裝成包含欲施用之鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑及相對離子之完整自我完備單元的可穿戴式(及選擇性的用完即丟式)離子導入裝置。該系統包含在儲存期間內使水氣源與電極和電源隔絕以最佳化保存有效期限的裝置設備。該系統提供簡單、對使用者友善之傳送機構以將欲施用的藥物及相對離子儲件傳送至電極而啟動裝置電路。完備的離子導入藥物輸送系統能夠在欲於單一外包裝中啟動之單一裝置中儲存裝置的所有元件。欲施用 之鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑及特定的離子物質可選擇性地以乾狀態或濕狀態儲存以最佳化保存有效期限。離子導入系統的組裝可包含破壞外包裝材料以露出包含了施體電極、相對電極、施體基質及相對基質的基材(或兩或更多之以可操作方式相連的基材)，其中施體與相對基質係藉由不滲水薄膜之分離而與離子導入裝置隔絕。為了啟動裝置，可撕除隔絕施體與相對基質的不滲水覆蓋薄膜。然後在預定位置處將基材本身向內折疊以使施體與相對基質分別和施體與相對電極銜合。可在基材上提供一或多條明顯可見的折線，以在折疊裝置時適宜地促進對準。
本發明提供用前組裝用之額外之經包裝的離子導入系統。根據一實施例，標的之用前組裝用之經包裝的離子導入系統包含具有一或多種基質的藥包元件及離子導入貼片元件，其中離子導入貼片元件在已組裝狀態下和藥包元件的一或多種基質之間具有導電關係。選擇性地，離子導入貼片元件包含施體電極與相對電極，其中離子導入貼片元件包含和施體電極與相對電極相關的有形凹槽，其中凹槽係用以容納來自藥包元件的基質。如下面所將述，藥包元件可包含欲與施體電極對準且包含鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑的一或多種基質(例如含水凝膠「墊」)以及欲與相對電極對準且包含相對離子溶液的一或多種基質。當系統包含與施體電極相關之凹槽時，凹槽係選擇性地用以容納包含鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑的施體基質。鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑可為2-氨基-1,3-丙二醇化合物如芬戈莫德鹽(如芬戈莫德HCl)。
藥包的基質可以是水性基質如具有鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑或相對離子含於其中的水凝膠墊。當藥包基質為水凝膠藥墊時，藥墊可選擇地包含瓊脂糖(例如1-3%的瓊脂糖)、經交聯的聚乙烯醇(例如10-12%)或適合用於水凝膠組成物中的其他物質，其包含但不限於聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素與羧甲基纖維素。可將纖維材料如纖維素、聚酯或聚丙烯包含於基質中以協助提供與維持基質的已定義形狀並協助基質黏附在患者的表膚表面。
套件
亦提供套件，其中標的套件包含離子導入裝置，離子導入裝置包含施 體儲件、反儲件、用以電耦合施體儲件與反儲件的電源。套件更包含鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑。
根據一實施例，標的套件具有存在於施體儲件中的鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑。或者，離子導入裝置與鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑係分離提供。鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑可為2-氨基-1,3-丙二醇化合物如芬戈莫德鹽例如芬戈莫德HCl。
套件可包含適合單次施用(如單元劑量或單一劑量)或多次施用的鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑。當組成物存在於套件中的量係足以一次以上的施用時，如上所述可提供多個包裝且每一包含包含單次施用之鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑的量。
套件的各式元件可存在於分離的容器中，或其部分或全部可預先組合。例如，在某些情況中，套件的一或多個元件係存在於密封的包裝中成為小包，其可以是無菌的如無菌鋁箔包或封套。
標的套件亦可包含教導如何使用離子導入裝置以輸送鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑的指示。指示可包含用藥時程等的相關資訊及/或如何組裝離子導入裝置(當裝置在使用前需要組裝時)。在某些實施例中，標的套件可包含教導如何使用鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑以治療特定疾病如免疫系統障礙如多發性硬化症的指示。指示可被記錄在適合的記錄媒體上。例如，指示可被印刷在基板如紙或塑膠等上。如此一來，指示可以包裝說明書的方式存在於套件中、以套件或其元件之容器(即與包裝或次包裝相關)的標籤的方式存在等。在其他的實施例中，指示係以適合的電腦可讀儲存媒體如CD-ROM、磁片等上之電子儲存數據檔案的形式存在。
離子導入裝置的製造方法
本申請案亦提供離子導入裝置的製造方法。根據一實施例，此些方法包含將電路組件置於基板(如可撓性支撐層)上，該電路組件包含施體電極、相對電極及電連接至施體與相對電極的電源。此些方法更包含將施體儲件置於施體電極上方、將反儲件置於相對電極上方及以包含了鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑的施體媒介填充該施體儲件。
在某些態樣中，施體儲件包含吸收墊如含有鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效 劑活性劑之水凝膠藥墊。填充該施體儲件選擇性地包含將含有鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑的水凝膠提供予該施體儲件。根據某些實施例，鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑為2-氨基-1,3-丙二醇化合物或其鹽類如芬戈莫德鹽例如芬戈莫德HCl。
提供下列說明用而非限制性的實例。
實例
I.芬戈莫德HCl的體外離子導入輸送
A.實驗條件
為了展示芬戈莫德HCl之離子導入輸送的可行性，進行經由尸皮表皮輸送芬戈莫德HCl的體外實驗。表1中提供了此些實驗的條件。
B.結果與討論
1.利用不同電極與不同受體溶液濃度的輸送
表2提供了下列總結：芬戈莫德HCl藉著電化學池透過尸皮的輸送效率；及當使用不同氯化鈉溶液濃度與不同電極時的被動輸送。
圖1A與1B提供自0.5%芬戈莫德HCl溶液所獲得之體外芬戈莫德HCl傳輸的代表圖。圖1(A)顯示累積的傳輸藥物而圖1(B)顯示藥物傳輸效率。
從上述結果可見，在8小時期間內並未偵測到被動輸送的芬戈莫德HCl傳輸。離子導入改善了芬戈莫德的皮膚滲透。此外，利用Zn與Ag電極之藥物輸送顯示出類似的結果。在接收溶液中使用比預期正常食鹽水濃度更低的氯化鈉(0.09% NaCl)大幅地增加觀察到的通量。一般相信此觀察是因為，相較於氯離子傳輸至施體側內，芬戈莫德H+離子傳輸離開凝膠的機會較大。在初始的2小時期間內，芬戈莫德的輸送效率低且未和電流成比例。此觀察的可能原因為，芬戈莫德可能會大幅地與角質層或玻璃器皿結合而延遲了藥物劑型進入接收階段。
2.輸送為藥物濃度的函數
表3提供了下列總結：(a)芬戈莫德HCl藉著電化學池透過尸皮的輸送效率；及(b)當使用不同藥物濃度48小時時的被動輸送。
圖2(A)與2(B)提供自0.25、0.5、0.75、1與2%芬戈莫德HCl溶液所獲得之體外芬戈莫德HCl傳輸的結果圖。圖2(A)顯示累積的傳輸藥物而圖2(B)顯示藥物傳輸效率。圖3提供體外芬戈莫德HCl傳輸為藥物濃度之函數的結果圖。
上述實驗提供了芬戈莫德之輸送為濃度函數的結果並顯示離子導入輸送係維持上至48小時。在離子導入輸送實驗同時，亦在相同實驗條件下進行被動輸送作為控制組。已觀察到，當施加電流為0.425mA而面積為1.77cm2時，0.25、0.5、0.75、1與2%的芬戈莫德HCl溶液展現出約4.5μg/cm2/小時(主動+被動)的類似輸送效率。在濃度小於0.25%的條件下可達到最大效率。在8小時後，亦觀察到芬戈莫德HCl經由皮膚的一些被動輸送。此觀察可能是因為皮膚的非理想性與實驗設計。在此研究中，從製備表皮薄膜期間所產生之表皮微小損傷與從附屬物(毛囊、汗腺管)而存在的孔隙可能會促進施體與受體部位的接觸並對芬戈莫德HCl溶液被動輸送至受體溶液有所貢獻。
由於在實驗初期輸送率並未與所施加的電流成比例，芬戈莫德可能會大幅地與角質層結合而延遲了藥物劑型進入接收階段。芬戈莫德經由皮膚被動輸送的延遲時間可能會過長。因此，離子導入提供了縮短芬戈莫德之經皮膚傳輸之延遲時間縮短和輸送控制的優點。
本研究顯示出，芬戈莫德HCl的離子導入輸送明顯地改善了芬戈莫德HCl的經皮膚傳輸。藉由離子導入輸送施用芬戈莫德HCl能提供在現行輸送方法(口服或被動式的經皮膚貼片)中未發現的優點，如精準控制芬戈莫德輸送率以達到效能與安全間之最佳平衡的能力。
雖然已藉由為了清楚瞭解目的所作的說明與實例詳細地闡述本發明，但此領域中具有通常技能者在本發明之教示下當明白，在不脫離隨附之申請專利範圍之精神或範疇的情況下可對本發明進行一些變化與修改。
因此，前面只是說明本發明的原則。應明白，熟悉此項技藝者能夠設計出本文中未明確描述或顯示的各種配置而體現本發明之原則，此些配置當被包含於本發明的精神與範疇內。又，本文中所述的所有實例與條件語言主要意在協助閱讀者瞭解本發明的原則及發明人對於此領域進步所貢獻的概念，本發明應被解讀為不受限於此類特定闡述的實例與條件。又，用以說明本發明之原理、態樣與實施例以及特定實例的所有陳述意在包含其結構與功能等效物。此外，此類等效物意在包含目前已知的等效物以及未來將會被研發出的等效物即無論結構為何但能夠施行相同功能的任何元件。因此，本發明的範疇不應被限制至本文中所顯示及說明的例示性實施例，而是隨附之申請專利範圍所體現的本發明範疇與精神。

Claims (15)

  1. 一種離子導入裝置，包含：一施體儲件，包含一鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑；一反儲件；及一電源，電耦合至該施體儲件與該反儲件。
  2. 如申請專利範圍第1項之離子導入裝置，其中該鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑為一2-氨基-1,3-丙二醇化合物。
  3. 如申請專利範圍第2項之離子導入裝置，其中該鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑為一芬戈莫德鹽。
  4. 如申請專利範圍第3項之離子導入裝置，其中該芬戈莫德鹽係選自由下列所構成的群組：芬戈莫德HCl、芬戈莫德HBr、芬戈莫德馬來酸鹽、芬戈莫德富馬酸鹽，及其組合。
  5. 如申請專利範圍第1項之離子導入裝置，其中該施體儲件包含存在於一施體媒介中的鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑。
  6. 如申請專利範圍第5項之離子導入裝置，其中該鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑在該施體媒介中的濃度範圍係介於0.004mg/ml至400mg/ml。
  7. 如申請專利範圍第5項之離子導入裝置，其中該施體媒介包含一水凝膠。
  8. 如申請專利範圍第5項之離子導入裝置，其中該施體媒介包含選自潤濕劑與抗真菌劑的一添加物。
  9. 如申請專利範圍第1項之離子導入裝置，其中該電源係選自由下列所構成的群組：電插座、電解電源、伽伐尼(galvanic)電源，及其組合。
  10. 如申請專利範圍第9項之離子導入裝置，其中該電源為用完即丟的。
  11. 一種治療一患者之免疫系統障礙的方法，該方法包含：以離子導入方式來將有療效劑量之一鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑輸送至該患者。
  12. 如申請專利範圍第11項之治療方法，其中該方法使用如申請專利範圍第1至10項之任一項所述之離子導入裝置。
  13. 一種經包裝的離子導入系統，包含：一包裝材料，密封包裝一離子導入系統，該離子導入系統在已組裝之狀態下係用以以離子導入之方式來將一鞘氨醇-1-磷酸鹽受體促效劑活性劑經皮膚膚而輸送至一患者。
  14. 如申請專利範圍第13項之經包裝的離子導入系統，其中該離子導入系統使用如申請專利範圍第1至10項之任一項所述之離子導入裝置。
  15. 一套件，包含：如申請專利範圍第1至10項之任一項所述之離子導入裝置。
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