TW201517936A - 包含拉莫三嗪（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）之控制釋放醫藥組合物及其製造方法 - Google Patents

包含拉莫三嗪（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）之控制釋放醫藥組合物及其製造方法 Download PDF

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Abstract

本文闡述包含拉莫三嗪(Lamotrigine)作為活性成分並提供延緩釋放特徵，以允許每天一次劑量方案之醫藥組合物。該組合物包含形成核心或延長釋放組合物之拉莫三嗪及膨脹劑。可利用疏水性之非pH依賴性聚合物塗覆該核心或延長釋放組合物，以提供改良之延長釋放組合物。該調配物可包含其他醫藥上可接受之賦形劑作為額外之釋放速率改良劑，例如含於疏水性聚合物塗層/膜中之成孔劑。本文亦闡述製備該等劑型之方法及其用途。

Description

包含拉莫三嗪(LAMOTRIGINE)之控制釋放醫藥組合物及其製造方法 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2013年3月14日申請之美國臨時申請案第61/781,344號之權益，該申請案以引用方式全文併入本文中。
本發明係關於包括拉莫三嗪(lamotrigine)之醫藥組合物之控制釋放劑型及製造其之方法。
拉莫三嗪係苯基三嗪類之抗癲癇藥物(AED)。其化學名稱為6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(或3,5-二胺基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪)。其具有以下結構式：
拉莫三嗪之經口立即釋放及可咀嚼可分散錠劑調配物係在美國分別以商標名Lamictal®及Lamictal® CD自GlaxoSmithKline,USA購得。拉莫三嗪在經口投與後以可忽略不計之首渡代謝快速並完全吸收 (絕對生體可用率為98%)。為改善與習用立即釋放調配物相關之缺點，將拉莫三嗪調配成控制釋放每日一次劑型，其可在USA以Lamictal® XR延長釋放錠劑自GlaxoSmithKline公司獲得。拉莫三嗪處方資訊具有關於危及生命之皮膚反應之黑框警告，該等皮膚反應包括Stevens-Johnson症候群、具有嗜酸性球增多症及全身症狀(DRESS症候群)之藥物反應(或皮疹)及中毒性表皮壞死鬆懈症。
與拉莫三嗪相關之不良事件係抗癲癇藥物之典型，即眩暈、運動失調、複視、嗜眠症、頭痛及乏力。
神經性副效應通常見於較高血漿濃度下(其最可能發生在峰值血漿濃度下)。
在癲癇治療中，據推測，波谷可導致突破性發作且峰值血漿濃度可導致一些發生在一些患者中之不良事件(AE)，或另一選擇為初始階段中之血漿濃度之增加速率在達成峰值血漿濃度之前亦可影響AE特徵。
有一些仍有待證明之建議，若攝取Lamictal® XR並同時攝取偉伯拉特(valproate)[Depakene®(丙戊酸)或Depakote®(雙丙戊酸鈉)]、攝取比健康照護提供者所規定劑量更高之起始劑量之Lamictal® XR或比所規定的更快增加Lamictal® XR之劑量，則可增加副效應(嚴重或其他程度)之風險。因此，具有提供活性劑釋放之延遲開始或活性劑自劑型之較緩慢釋放或二者之調配物可係有益的。
在本發明情形下，本發明者已使用調配表現該等期望特徵且具有患者依從性、可容易製造且將有希望提供較少副效應之劑型的技術來製備拉莫三嗪之延長釋放及/或經改良延長釋放調配物。
本發明可藉助使用拉莫三嗪之延長釋放及/或經改良延長釋放調配物控制拉莫三嗪之血漿含量來減少該等副效應。本文所揭示之調配物可有助於維持具有較少波動之穩態濃度。該等神經性副效應之減少 之發生率改良其規定療法之患者依從性。
本文揭示活性劑(例如拉莫三嗪)之控制釋放組合物及製造組合物之方法。本文揭示包含以下之控制釋放組合物：(a)延長釋放核心，其包含：(i)拉莫三嗪；(ii)膨脹劑；及(iii)視情況，一或多種醫藥上可接受之賦形劑；及(b)視情況，塗覆劑，其包含：(i)疏水性且非pH依賴性聚合物；及(ii)視情況，成孔劑。
在一態樣中，經改良延長釋放組合物包含：(a)延長釋放核心，其包含：(i)拉莫三嗪；(ii)膨脹劑；及(iii)視情況，一或多種醫藥上可接受之賦形劑；及(b)塗覆劑，其包含：(i)疏水性且非pH依賴性聚合物；及(ii)視情況，成孔劑。
在一態樣中，延長釋放組合物包含活性劑或其醫藥上可接受之鹽、其多型、溶劑合物、水合物、衍生物及一或多種膨脹劑。
在一態樣中，延長釋放組合物包含活性劑或其醫藥上可接受之鹽、其多型、溶劑合物、水合物、衍生物、至少一種醫藥上可接受之賦形劑及一或多種膨脹劑。
在一態樣中，經改良延長釋放組合物包含拉莫三嗪或其醫藥上可接受之鹽、其多型、溶劑合物、水合物、衍生物、一或多種膨脹劑 及塗覆劑。
在一些實施例中，延長釋放組合物可用作經改良延長釋放組合物之核心。在某些實施例中，用一或多種疏水性且非pH依賴性聚合物塗覆延長釋放組合物。
在一態樣中，製造(或產生)控制釋放組合物之方法包含：(a)使拉莫三嗪及一或多種膨脹劑(例如親水性聚合物)粒化，以形成顆粒及/或團塊；(b)摻和步驟(a)之顆粒及/或團塊與一或多種醫藥上可接受之賦形劑以形成乾摻合物；及(c)自乾摻合物製備劑型。
在另一態樣中，製造(或產生)控制釋放組合物之方法包含：(a)使拉莫三嗪、一或多種膨脹劑(例如親水性聚合物)及一或多種醫藥上可接受之賦形劑粒化，以形成顆粒及/或團塊；(b)摻和步驟(a)之顆粒及/或團塊與一或多種潤滑劑以形成乾摻合物；及(c)自乾摻合物製備劑型。
在另一態樣中，製造(或產生)控制釋放組合物之方法包含：(a)使拉莫三嗪及一或多種膨脹劑(例如親水性聚合物)粒化，以形成顆粒及/或團塊；(b)摻和步驟(a)之顆粒及/或團塊與一或多種醫藥上可接受之賦形劑；(c)摻和潤滑劑與乾摻合物以形成經潤滑乾摻合物；及(d)自乾摻合物製備劑型。
在另一態樣中，製造(或產生)控制釋放組合物之方法包含：(a)使拉莫三嗪及一或多種膨脹劑(例如親水性聚合物)粒化，以形成顆粒及/或團塊；及 (b)自顆粒及/或團塊製備劑型。
在本文所揭示之製造方法之一些實施例中，該製造方法進一步包括用一或多種塗覆劑塗覆該劑型，以(例如)製備經改良延長釋放組合物。可使用功能性及/或非功能性塗覆劑。在一些實施例中，塗覆劑係功能性的。在一些實施例中，塗覆劑係非功能性的。在一些實施例中，塗覆劑係疏水性且非pH依賴性聚合物。在一些實施例中，塗覆劑進一步包括一或多種成孔劑。
在所有實施例中，活性劑係拉莫三嗪。在一些實施例中，拉莫三嗪係以約25mg至約400mg之量存在於(例如)劑型中。在一些實施例中，拉莫三嗪含量係選自25mg、50mg、100mg、200mg、300mg及400mg。在實施例中，拉莫三嗪係以約5% w/w至約70% w/w之量存在。在具體實施例中，拉莫三嗪含量為約31% w/w。在一些實施例中，拉莫三嗪含量為約6% w/w至約70% w/w。在各種實施例中，拉莫三嗪含量為約8% w/w、17% w/w、33% w/w、50% w/w或60% w/w。
在一實施例中，延長釋放組合物包含約5% w/w至約70% w/w之拉莫三嗪或約6% w/w至約70% w/w拉莫三嗪、約5% w/w至約80% w/w黏度10,000cps之膨脹劑、約0% w/w至約70% w/w乳糖或約0% w/w至約40% w/w乳糖及約0.1% w/w至約5% w/w硬脂酸鎂或約0.5% w/w至約4% w/w硬脂酸鎂。
在具體實施例中，延長釋放組合物包含約5% w/w至約70% w/w之拉莫三嗪(或約6% w/w至約70% w/w或約6% w/w、8% w/w、17% w/w、33% w/w、50% w/w或60% w/w拉莫三嗪)、約5% w/w至約80% w/w羥丙甲纖維素2208(或約10% w/w至約40% w/w、約20% w/w至約30% w/w或約25% w/w羥丙甲纖維素2208)、約0% w/w至約80% w/w羥丙甲纖維素2910(或約0% w/w至約70% w/w、約2% w/w至約25% w/w、約5% w/w至約15% w/w或約10% w/w羥丙甲纖維素2901)、約0% w/w至約70% w/w乳糖(或約0% w/w至約70% w/w、約5% w/w至約60% w/w、約10% w/w至約15% w/w、約2% w/w至約11% w/w或約0% w/w至約40% w/w乳糖)、約0% w/w至約70% w/w微晶纖維素(或約0% w/w至約60% w/w、約5% w/w至約60% w/w或約15% w/w至約50% w/w微晶纖維素)及約0.1% w/w至約5% w/w硬脂酸鎂(或約0.3% w/w至約3% w/w、約0.5% w/w至約4% w/w、約2% w/w至約3% w/w或約1% w/w硬脂酸鎂)。
在一些實施例中，本文所闡述之延長釋放及經改良延長釋放組合物之劑型係呈錠劑、膠囊、丸劑、小錠劑、噴劑、丸粒或珠粒之形式或適於投與給有需要之個體之任何其他形式。在一些實施例中，劑型為自由流動顆粒或藥包。在一些實施例中，劑型為延長釋放組合物。在一些實施例中，劑型係藉由壓製來製備。
在所有實施例中，至少一種膨脹劑為一或多種可膨脹聚合物或一或多種親水性聚合物或親水性聚合物之混合物或可膨脹聚合物之混合物或親水性聚合物及可膨脹聚合物之混合物。膨脹劑可選自羥丙甲纖維素、微晶纖維素、羧甲基醯胺、交聯聚乙烯吡咯啶酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚氧乙二醇、非交聯聚乙烯吡咯啶酮、纖維素衍生物(例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素及諸如此類)、乙基纖維素樹脂(Ethocel®)、纖維素粉末、非纖維素多糖(半乳甘露聚糖、瓜爾膠(guar gum)、刺槐豆膠、阿拉伯膠(gum arabic)、梧桐膠、瓊脂、海藻酸鹽及諸如此類)、三仙膠(xanthan gum)、卡拉膠(carrageenan)、黃蓍膠(tragacanth)、酪蛋白、玉米蛋白(zein)、明膠、聚環氧乙烷(Polyox樹脂)、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(例如以Plasdone® S-630出售)及聚乙二醇。膨脹劑係 以約5重量%至約80重量%之量存在。在具體實施例中，膨脹劑係羥丙甲纖維素2208、羥丙甲纖維素2910及微晶纖維素之混合物。在一些實施例中，至少一種膨脹劑形成基質。
在所有其中包括至少一種賦形劑之實施例中，至少一種醫藥上可接受之賦形劑係選自稀釋劑、填充劑、黏結劑、流動增強劑、加強壓製劑、穩定劑、助流劑及潤滑劑。在一些實施例中，醫藥上可接受之賦形劑為稀釋劑及填充劑。在一些實施例中，醫藥上可接受之賦形劑為乳糖及微晶纖維素。在一些實施例中，稀釋劑為乳糖。在一些實施例中，填充劑為微晶纖維素。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。在一些實施例中，醫藥上可接受之賦形劑為稀釋劑，例如乳糖。
在一實施例中，至少一種醫藥上可接受之賦形劑為乳糖及硬脂酸鎂。在一些實施例中，乳糖係以約0重量%至約70重量%、較佳約5重量%至約60重量%、更佳約10重量%至約15重量%且最佳約14重量%之量存在。在一些實施例中，乳糖係以約0重量%至約40重量%之量存在。在一些實施例中，乳糖係以約2重量%至約11重量%之量存在。在一些實施例中，硬脂酸鎂係以約0.1重量%至約5重量%、較佳約0.3重量%至約3重量%、更佳約0.5重量%至約1.5重量%且最佳約1重量%之量存在。在一些實施例中，硬脂酸鎂係以約0.5重量%至約4重量%之量存在。
在某些實施例中，塗覆劑為至少一種疏水性聚合物、更佳至少一種疏水性且非pH依賴性聚合物。至少一種疏水性聚合物可選自纖維素醚(例如乙基纖維素、乙酸纖維素及諸如此類)、聚乙烯酯(例如聚乙酸乙烯酯)、聚丙烯酸酯、丁二烯苯乙烯共聚物、甲基丙烯酸及丙烯酸酯聚合物(非pH依賴性類型)、高分子量聚乙烯醇及蠟(例如脂肪酸及甘油酯)、甲基丙烯酸酯中性聚合物、聚乙烯醇-馬來酸酐共聚物及諸如此類、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸胺基 烷基酯共聚物及其混合物。在一些實施例中，至少一種疏水性且非pH依賴性聚合物為乙基纖維素。在一些實施例中，塗覆劑進一步包含成孔劑。塗覆劑(例如疏水性且非pH依賴性聚合物)形成相對於延長釋放組合物增加活性劑釋放開始之延遲時間之層。較佳地，延遲時間係介於0小時至6小時之間，例如1小時、2小時、3小時、4小時或5小時。在一些實施例中，延遲時間係介於1小時至6小時之間。在一些實施例中，與延長釋放組合物相比，塗覆劑將拉莫三嗪之釋放速率(例如拉莫三嗪釋放程度)降低6小時至24小時之間。在一些實施例中，釋放控制機制為至少一種疏水性且非pH依賴性塗覆劑。塗覆劑可為功能性或非功能性的。
在製造實施例中，在步驟(a)粒化之前將拉莫三嗪與一或多種醫藥上可接受之賦形劑(除潤滑劑(例如硬脂酸鎂)以外)摻和(混合)，且將潤滑劑與步驟(a)顆粒及/或團塊摻和。
在製造實施例中，在二步驟製程中將步驟(a)之顆粒及/或團塊與一或多種醫藥上可接受之賦形劑摻和。換言之，步驟(b)包含兩個子步驟。在第一子步驟中，將步驟(a)之顆粒及/或團塊與一或多種醫藥上可接受之賦形劑(除潤滑劑以外)摻和。在第二子步驟中，將潤滑劑添加至所摻和之賦形劑/顆粒/團塊混合物中。
在一態樣中，控制釋放組合物滿足具體溶解標準。在一實施例中，延長釋放組合物滿足以下溶解標準，當使用在37℃下於900mL預升溫介質(最終pH 6.8，包含700mL 0.01M HCl及200mL含有月桂基硫酸鈉之磷酸鹽緩衝液(pH 12))中以50rpm維持之網籃法(USP裝置1)進行溶解時，2小時後，不超過50%之拉莫三嗪溶解；在溶解之最初5小時期間，30%至80%之拉莫三嗪溶解；在溶解之最初10小時期間，至少60%之拉莫三嗪溶解。在一些實施例中，2小時後，釋放活性劑之總量之不超過約50wt.%。在一些實施例中，5小時後，釋放 活性劑之總量之約30wt.%至約80wt.%。在一些實施例中，10小時後，釋放活性劑之總量之不少於約60wt.%。
在一實施例中，經改良延長釋放組合物滿足以下溶解標準，當使用在37℃下於700mL之0.01M HCl(酸相)中以50rpm維持之槳式法(USP裝置2)來進行溶解時，在2小時後添加200mL含有月桂基硫酸鈉之預升溫磷酸鹽緩衝液(pH 12，溶解介質之最終pH為6.8)，在最初2小時中(在添加磷酸鹽緩衝液之前)不超過30%之拉莫三嗪溶解；在溶解之最初7小時期間，10%至60%之拉莫三嗪溶解；在溶解之最初17小時期間，至少60%之拉莫三嗪溶解。在一些實施例中，2小時後，釋放活性劑之總量之不超過約30wt.%。在一些實施例中，7小時後，釋放活性劑之總量之約10wt.%至約60wt.%。在一些實施例中，17小時後，釋放活性劑之總量之不少於約60wt.%。
在一些實施例中，提供經改良延長釋放組合物，其包括：(a)包括任一本文所闡述之延長釋放組合物之延長釋放核心；及(b)塗覆劑。在一些實施例中，塗覆劑包括至少一種疏水性聚合物，例如至少一種疏水性且非pH依賴性聚合物。在一些實施例中，至少一種疏水性聚合物包含乙基纖維素、係由其組成或基本上係由其組成。在一些實施例中，塗覆劑進一步包括至少一種成孔劑。
自以下詳細說明可易知本發明之其他目標、特性及優點。然而，應瞭解，當闡述本發明之較佳實施例時，詳細說明及具體實例僅以闡釋方式給出，此乃因熟習此項技術者自此詳細說明可易知本發明範疇及精神內之各種變化及修改。
圖1闡釋本文提供之各種調配物。圖1A闡釋延長釋放調配物(在本文中亦稱為核心)。圖1B闡釋經改良延長釋放調配物。顯示利用疏水性且非pH依賴性膜塗覆之核心。圖1C闡釋在塗層中存在釋放速率 改良劑之經改良延長釋放調配物。顯示利用疏水性且非pH依賴性膜含有成孔劑或通道形成劑塗覆之核心。
圖2係顯示可用於製造本文所揭示組合物之製造製程之流程圖。參見實例1。
圖3係顯示50mg使用本文所提供方法製備之拉莫三嗪延長釋放錠劑(■)及經改良延長釋放錠劑(◆)之溶解曲線之圖表。參見實例3。
圖4係顯示兩種延長釋放組合物之溶解曲線之圖表。該圖表闡釋改變延長釋放組合物中之膨脹劑(例如親水性聚合物)含量影響活性劑(即拉莫三嗪)釋放速率。一種組合物包含30%羥丙甲纖維素2208及5%羥丙甲纖維素2910(■)且另一種包含25%羥丙甲纖維素2208及10%羥丙甲纖維素2910(▲)。參見實例4。
圖5係顯示50mg使用本文所提供方法製備之具有4%塗層(▲)、9%塗層(×)或11%塗層(■)之拉莫三嗪經改良延長釋放錠劑之溶解曲線之圖表。參見實例4。
現將以參照方式僅使用以下定義及實例詳細闡述本發明。本文中所提及之所有專利及公開案(包括該等專利及公開案中所揭示之所有序列)以引用方式明確併入本文中。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬技術領域之一般技術人員通常所瞭解含義相同的含義。Singleton等人，DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY，第2版，John Wiley and Sons,New York (1994)及Hale及Marham,THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY,Harper Perennial,NY(1991)為熟習此項技術者提供關於本發明中所用多個術語之一般性字典。儘管在本發明之實踐或測試中可使用彼等與本文所述之方法及材料類似或等效之任一者，但本文闡述 較佳方法及材料。數字範圍包括界定該範圍之數字。應瞭解，本發明並不限於所闡述之特定方法、方案及試劑，此乃因該等可有所變化；該等材料、方法及實例僅具闡釋性，且並不意欲具有限制性。
本文提供之標題並不限制可藉由整體參照本說明書具有之本發明之各個態樣或實施例。因此，藉由整體參照本說明書更全面地定義緊跟下文所定義之術語。
定義
片語「控制釋放組合物」或「控制釋放調配物」在本文中係指包含拉莫三嗪且為延長釋放或經改良延長釋放組合物之任何組合物/調配物。
術語「延長釋放」在本文中係指任何如下組合物：其包含拉莫三嗪，其經調配以提供拉莫三嗪在相對較長時間內之逐漸釋放，以使得相比於包含相同量之相同藥物之相應立即釋放組合物，拉莫三嗪之濃度在血液中在更均勻濃度下維持較長時間。該片語可與(例如)延遲釋放、持續釋放、改良釋放、延緩釋放、緩慢釋放或在特定時間處之脈衝釋放互換使用。「延長釋放醫藥組合物」意指任何不同於立即釋放醫藥組合物之醫藥組合物。
術語「經改良延長釋放」在本文中係指具有至少一種進一步延遲或減緩拉莫三嗪之釋放之其他組份或特性之延長釋放組合物。例如，施加至延長釋放組合物之疏水性且非pH依賴性塗層將用於進一步延遲活性劑(例如拉莫三嗪)自延長釋放錠劑之釋放。
術語「基質」係指藉由膨脹劑形成呈壓製或壓實劑型之交聯結構。交聯結構提供由一或多種膨脹劑(例如親水性聚合物)及視情況其他賦形劑組成之速率控制機制。該等實施例在本文中係稱為基質組合物。
本文中所用之術語「核心」係指具有活性成分(例如拉莫三嗪)及 至少一種膨脹劑及視情況其他醫藥上可接受之賦形劑之組合物，其中該組合物已經壓製。核心可為延長釋放組合物。
本文中所闡述之調配物在每日一次投與後向患者遞送治療有效量之拉莫三嗪長達24小時。術語「治療有效量」係終止或減緩欲治療病狀之進展或否則完全或部分治癒或舒減性地作用於該病狀之活性劑之量。拉莫三嗪或其醫藥上可接受之鹽或衍生物可以約1mg至約500mg之量存在於控制釋放調配物中。特定而言，控制釋放調配物可包含25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg及/或400mg之量之拉莫三嗪或其醫藥上可接受之鹽或衍生物。Lamictal® XR之推薦劑量亦可視為標準劑量。
術語「延遲時間」係指所測試組合物釋放20%活性劑(例如拉莫三嗪)時所需要之時間。
用在水性分散液上之片語「實質上不含」意指任何市售水性分散液產品中未添加有機溶劑。因此，該商品可能含有來自合成或製造過程所產生之微量有機溶劑。熟習此項技術者應瞭解，本文所闡述調配物中所用之組份可能利用有機溶劑製造或合成，且可能存在不能藉由進一步處理去除且可能甚至在乾燥後仍保留之殘餘量(即可能存在微量)。
片語「釋放速率改良劑」係指該醫藥賦形劑當存在於組合物中時，與沒有該試劑之相同組合物時之釋放相比，可導致活性成分(例如拉莫三嗪)之釋放速率之改變。
「劑型」或「劑量調配物」意指活性劑(例如拉莫三嗪)之投與單位。劑量調配物之實例包括錠劑、膠囊、藥包、小錠劑、丸粒、自由流動顆粒、珠粒或丸劑及諸如此類。「形式」及「調配物」可互換使用且可為上下文相關。本文中所闡述調配物中之拉莫三嗪之量係指拉莫三嗪游離鹼之重量。若使用醫藥上可接受之拉莫三嗪鹽或衍生物， 則拉莫三嗪之量應基於其分子量進行調整。
「生體可用率」意指活性劑(例如拉莫三嗪)被吸收至生命系統中或其在生理活性部位之可利用程度或速率。對於希望吸收至血流中之活性劑，可採用針對指定調配物之生體可用率數據來估測所投與劑量被吸收至體循環中之相對比例。「生體可用率」可藉由一或多種藥物動力學參數表徵表示。
「生物等效性」或「生物等效」意指活性劑(例如拉莫三嗪)或醫藥等效物或醫藥替代物中之活性劑之替代標記物當在所適當設計之研究中投與時，在作用部位處得到之速率及程度沒有存在顯著差異。
片語「疏水性且非pH依賴性塗層」意指任何具有在1至9、較佳1至7之pH範圍內實質上平坦之溶解度曲線之疏水性聚合物。具體而言，預期疏水性聚合物並非腸溶聚合物，即當單獨使用時在pH4.5下可溶。
本文中所用片語「膨脹劑」包括(但不限於)在水性介質中膨脹之彼等試劑。膨脹劑亦可凝膠化。膨脹劑可為一或多種可膨脹聚合物、一或多種親水性聚合物或一或多種可膨脹化合物(例如(半)合成聚合物)、一或多種水不溶性但可膨脹(在存在水時)聚合物或化合物或其組合。
「藥物動力學參數」闡述活性劑(或活性劑之替代標記物)隨時間之活體內特徵，例如血漿濃度(C)、Cmax、Cn、C24、Tmax、t1/2及AUC。「Cmax」係血漿中之活性劑在最大濃度點處之量測濃度。「Cn」係血漿中之活性劑在投與後約n小時處之量測濃度。「C24」係血漿中之活性劑在投與後約24小時處之量測濃度。術語「Tmax」係指血漿中之活性劑之量測濃度在投與活性劑後為最高時之時間。「t1/2」係指生物半衰期：藉由正常生物過程代謝或消除於活生物體中所沈積藥物之量之一半所需要之時間。「AUC」係自一時間點至另一時間點所量測 之活性劑之量測濃度(通常血漿濃度)對時間之圖表之曲線下面積。例如，AUC0-t係血漿濃度對時間之自時間0至時間t之曲線下面積。AUC0-∞或AUC係濃度對時間之自時間0至時間無窮大之曲線下面積。
活性醫藥成分
拉莫三嗪可以介於最終劑型之約5% w/w至約70% w/w之間之量存在於最終劑型中。例如，拉莫三嗪可以最終劑型之約5% w/w、6% w/w、7% w/w、8% w/w、9% w/w、10% w/w、11% w/w、12% w/w、13% w/w、14% w/w、15% w/w、16% w/w、17% w/w、18% w/w、19% w/w、20% w/w、21% w/w、22% w/w、23% w/w、24% w/w、25% w/w、26% w/w、27% w/w、28% w/w、29% w/w、30% w/w、31% w/w、32% w/w、33% w/w、34% w/w、35% w/w、36% w/w、37% w/w、38% w/w、39% w/w、40% w/w、41% w/w、42% w/w、43% w/w、44% w/w、45% w/w、46% w/w、47% w/w、48% w/w、49% w/w、50% w/w、51% w/w、52% w/w、53% w/w、54% w/w、55% w/w、56% w/w、57% w/w、58% w/w、59% w/w、60% w/w、61% w/w、62% w/w、63% w/w、64% w/w、65% w/w、66% w/w、67% w/w、68% w/w、69% w/w或70% w/w中之任一者或約5% w/w至約10% w/w、約10% w/w至約15% w/w、約15% w/w至約20% w/w、約20% w/w至約25% w/w、約25% w/w至約30% w/w、約30% w/w至約35% w/w、約35% w/w至約40% w/w、約40% w/w至約45% w/w、約45% w/w至約50% w/w、約50% w/w至約55% w/w、約55% w/w至約60% w/w、約60% w/w至約65% w/w或約65% w/w至約70% w/w中之任一者存在。在一實施例中，拉莫三嗪係以介於最終劑型之約15% w/w至約50% w/w之間之量存在。在另一實施例中，拉莫三嗪係以介於最終劑型之約25% w/w至約35% w/w之間之量存在。在再一實施例中，拉莫三嗪係以最終劑型之約31% w/w之量存在。
在一些實施例中，拉莫三嗪係以約6%至約70%(w/w)存在於劑型(例如核心)中，且視情況聚合物塗層(例如，疏水性聚合物，例如疏水性且非pH依賴性聚合物)使該劑型添加約1%至約5%重量增加。例如，拉莫三嗪可以約6% w/w、7% w/w、8% w/w、9% w/w、10% w/w、11% w/w、12% w/w、13% w/w、14% w/w、15% w/w、16% w/w、17% w/w、18% w/w、19% w/w、20% w/w、21% w/w、22% w/w、23% w/w、24% w/w、25% w/w、26% w/w、27% w/w、28% w/w、29% w/w、30% w/w、31% w/w、32% w/w、33% w/w、34% w/w、35% w/w、36% w/w、37% w/w、38% w/w、39% w/w、40% w/w、41% w/w、42% w/w、43% w/w、44% w/w、45% w/w、46% w/w、47% w/w、48% w/w、49% w/w、50% w/w、51% w/w、52% w/w、53% w/w、54% w/w、55% w/w、56% w/w、57% w/w、58% w/w、59% w/w、60% w/w、61% w/w、62% w/w、63% w/w、64% w/w、65% w/w、66% w/w、67% w/w、68% w/w、69% w/w或70% w/w中之任一者或約6% w/w至約10% w/w、約10% w/w至約15% w/w、約15% w/w至約20% w/w、約20% w/w至約25% w/w、約25% w/w至約30% w/w、約30% w/w至約35% w/w、約35% w/w至約40% w/w、約40% w/w至約45% w/w、約45% w/w至約50% w/w、約50% w/w至約55% w/w、約55% w/w至約60% w/w、約60% w/w至約65% w/w或約65% w/w至約70% w/w中之任一者存在於劑型(例如核心)中，且視情況聚合物塗層(例如，疏水性聚合物，例如疏水性且非pH依賴性聚合物)使該劑型添加約1% w/w至約5% w/w(例如約1% w/w、約1.5% w/w、約2% w/w、約2.5% w/w、約3% w/w、約3.5% w/w、約4% w/w或約5% w/w)或約2% w/w至約3% w/w重量增加。
拉莫三嗪可以介於約25mg至約300mg之間、介於約25mg至約400mg之間或介於約25mg至約500mg之間之量存在於最終劑型中， 其中該等重量係報導為於劑型(例如壓錠劑型)中之拉莫三嗪游離鹼之重量。例如，拉莫三嗪可以約25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg中之任一者之量存在於最終劑型中。在一實施例中，拉莫三嗪可以約25mg之量存在於最終劑型中。在一實施例中，拉莫三嗪可以約50mg之量存在於最終劑型中。在一實施例中，拉莫三嗪可以約100mg之量存在於最終劑型中。在一實施例中，拉莫三嗪可以約200mg之量存在於最終劑型中。在一實施例中，拉莫三嗪可以約300mg之量存在於最終劑型中。在一實施例中，拉莫三嗪可以約400mg之量存在於最終劑型中。在一實施例中，拉莫三嗪可以約500mg之量存在於最終劑型中。
膨脹劑
適宜膨脹劑包括可膨脹聚合物，包括(但不限於)親水性聚合物及水不溶性但可膨脹(在存在水時)聚合物或化合物。水不溶性但可膨脹之聚合物或化合物包括(但不限於)微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、瓊脂、瓜爾膠、卡拉膠、黃蓍膠、聚葡萄胺糖、海藻酸鹽及諸如此類及玉米蛋白。
本文中所用術語「親水性聚合物」係為水溶性速率控制聚合物之材料。親水性聚合物在水性介質中具有可膨脹性質。親水性聚合物充當膨脹劑。親水性聚合物可以單一化合物之形式或以化合物混合物之形式存在。
適宜親水性聚合物包括(但不限於)丙烯酸聚合物，例如基於丙烯酸之交聯聚合物；羧甲基醯胺、交聯聚乙烯吡咯啶酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚氧乙二醇、非交聯聚乙烯吡咯啶酮、纖維素衍生物(例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維 素、羧甲基纖維素及諸如此類)、乙基纖維素樹脂(Ethocel)、非纖維素多糖(半乳甘露聚糖、瓜爾膠、刺槐豆膠、阿拉伯膠、梧桐膠、瓊脂、海藻酸鹽及諸如此類)、三仙膠、酪蛋白、玉米蛋白、明膠、聚環氧乙烷(Polyox樹脂)、羧甲基纖維素鈉、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(例如以出售Plasdone® S-630)、聚乙二醇及諸如此類。控制釋放組合物中較佳使用之親水性聚合物為羥丙基甲基纖維素，例如MethocelTM K或E取代類型。
在一態樣中，膨脹劑用作拉莫三嗪核心之釋放速率改良劑。所使用之量及具體膨脹劑可有所變化以提供活性成分(例如拉莫三嗪)之期望釋放曲線。
在一實施例中，膨脹劑係以乾粉末(即賦形劑)形式使用並在粒化之前與活性劑(例如拉莫三嗪)摻和。在一些實施例中，膨脹劑為羥丙甲纖維素，其係纖維素之甲基及羥丙基混合醚。羥丙甲纖維素含有基於乾重計算之符合對下表1中所闡述之羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素)類型之限制之甲氧基及羥基丙氧基。
控制釋放組合物之期望釋放特徵係由取代類型之選擇及於膨脹劑中之含量決定。期望釋放特徵可藉由改變膨脹劑中所利用之羥丙甲纖維素之類型及/或組合來改良。
在一實施例中，親水性聚合物係羥丙甲纖維素2910,USP。在一 實施例中，親水性聚合物(例如羥丙甲纖維素2910)係以約0% w/w至約80% w/w、更佳約0% w/w至約70% w/w、甚至更佳約5% w/w至約50% w/w且最佳約5% w/w至約15% w/w之量存在於核心中。在一些實施例中，羥丙甲纖維素2910係以約2% w/w至約25% w/w之量存在於核心中。在一實施例中，羥丙甲纖維素2910係以約10% w/w之量存在於核心中。在一些實施例中，羥丙甲纖維素2910可以約0% w/w、1% w/w、2% w/w、3% w/w、4% w/w、5% w/w、6% w/w、7% w/w、8% w/w、9% w/w、10% w/w、11% w/w、12% w/w、13% w/w、14% w/w、15% w/w、16% w/w、17% w/w、18% w/w、19% w/w、20% w/w、21% w/w、22% w/w、23% w/w、24% w/w、25% w/w、26% w/w、27% w/w、28% w/w、29% w/w、30% w/w、31% w/w、32% w/w、33% w/w、34% w/w、35% w/w、36% w/w、37% w/w、38% w/w、39% w/w、40% w/w、41% w/w、42% w/w、43% w/w、44% w/w、45% w/w、46% w/w、47% w/w、48% w/w、49% w/w、50% w/w、51% w/w、52% w/w、53% w/w、54% w/w、55% w/w、56% w/w、57% w/w、58% w/w、59% w/w、60% w/w、61% w/w、62% w/w、63% w/w、64% w/w、65% w/w、66% w/w、67% w/w 68% w/w、69% w/w、70% w/w、71% w/w、72% w/w、73% w/w、74% w/w、75% w/w、76% w/w、77% w/w、78% w/w、79% w/w或80% w/w中之任一者或約0% w/w至約5% w/w、約3% w/w至約5% w/w、約5% w/w至約10% w/w、約10% w/w至約15% w/w、約15% w/w至約20% w/w、約20% w/w至約25% w/w、約25% w/w至約30% w/w、約30% w/w至約35% w/w、約35% w/w至約40% w/w、約40% w/w至約45% w/w、約45% w/w至約50% w/w、約50% w/w至約55% w/w、約55% w/w至約60% w/w、約60% w/w至約65% w/w、約65% w/w至約70% w/w、約70% w/w至約75% w/w或約75% w/w至約80% w/w中之任 一者之量存在於核心中。
在一實施例中，親水性聚合物係羥丙甲纖維素2208,USP。在一實施例中，親水性聚合物(例如羥丙甲纖維素2208)係以約5% w/w至約80% w/w、更佳約10% w/w至約70% w/w、甚至更佳約15% w/w至約50% w/w且最佳約20% w/w至約30% w/w之量存在於核心中。在一些實施例中，羥丙甲纖維素2208係以約10% w/w至約40% w/w之量存在於核心中。在一實施例中，羥丙甲纖維素2208係以約25% w/w之量存在於核心中。在一些實施例中，羥丙甲纖維素2208可以約5% w/w、6% w/w、7% w/w、8% w/w、9% w/w、10% w/w、11% w/w、12% w/w、13% w/w、14% w/w、15% w/w、16% w/w、17% w/w、18% w/w、19% w/w、20% w/w、21% w/w、22% w/w、23% w/w、24% w/w、25% w/w、26% w/w、27% w/w、28% w/w、29% w/w、30% w/w、31% w/w、32% w/w、33% w/w、34% w/w、35% w/w、36% w/w、37% w/w、38% w/w、39% w/w、40% w/w、41% w/w、42% w/w、43% w/w、44% w/w、45% w/w、46% w/w、47% w/w、48% w/w、49% w/w、50% w/w、51% w/w、52% w/w、53% w/w、54% w/w、55% w/w、56% w/w、57% w/w、58% w/w、59% w/w、60% w/w、61% w/w、62% w/w、63% w/w、64% w/w、65% w/w、66% w/w、67% w/w 68% w/w、69% w/w、70% w/w、71% w/w、72% w/w、73% w/w、74% w/w、75% w/w、76% w/w、77% w/w、78% w/w、79% w/w或80% w/w中之任一者或約5% w/w至約10% w/w、約10% w/w至約15% w/w、約15% w/w至約20% w/w、約20% w/w至約25% w/w、約25% w/w至約30% w/w、約30% w/w至約35% w/w、約35% w/w至約40% w/w、約40% w/w至約45% w/w、約45% w/w至約50% w/w、約50% w/w至約55% w/w、約55% w/w至約60% w/w、約60% w/w至約65% w/w、約65% w/w至約70% w/w、約70% w/w至約 75% w/w或約75% w/w至約80% w/w中之任一者之量存在於核心中。
在一實施例中，膨脹劑係微晶纖維素。在一實施例中，膨脹劑係以約0% w/w至約70% w/w、更佳約5% w/w至約60% w/w、甚至更佳約15% w/w至約50% w/w且最佳約15% w/w至約25% w/w之量存在於核心中之可膨脹聚合物(例如微晶纖維素)。在一些實施例中，微晶纖維素係以約0% w/w至約60% w/w之量存在於核心中。在一實施例中，微晶纖維素係以約19% w/w之量存在於核心中。在一些實施例中，可膨脹聚合物(例如微晶纖維素)可以約0% w/w、1% w/w、2% w/w、3% w/w、4% w/w、5% w/w、6% w/w、7% w/w、8% w/w、9% w/w、10% w/w、11% w/w、12% w/w、13% w/w、14% w/w、15% w/w、16% w/w、17% w/w、18% w/w、19% w/w、20% w/w、21% w/w、22% w/w、23% w/w、24% w/w、25% w/w、26% w/w、27% w/w、28% w/w、29% w/w、30% w/w、31% w/w、32% w/w、33% w/w、34% w/w、35% w/w、36% w/w、37% w/w、38% w/w、39% w/w、40% w/w、41% w/w、42% w/w、43% w/w、44% w/w、45% w/w、46% w/w、47% w/w、48% w/w、49% w/w、50% w/w、51% w/w、52% w/w、53% w/w、54% w/w、55% w/w、56% w/w、57% w/w、58% w/w、59% w/w、60% w/w、61% w/w、62% w/w、63% w/w、64% w/w、65% w/w、66% w/w、67% w/w 68% w/w、69% w/w或70% w/w中之任一者或約0% w/w至約5% w/w、約5% w/w至約10% w/w、約10% w/w至約15% w/w、約15% w/w至約20% w/w、約20% w/w至約25% w/w、約25% w/w至約30% w/w、約30% w/w至約35% w/w、約35% w/w至約40% w/w、約40% w/w至約45% w/w、約45% w/w至約50% w/w、約50% w/w至約55% w/w、約55% w/w至約60% w/w、約60% w/w至約65% w/w、或約65% w/w至約70% w/w中之任一者之量存在於核心中。
膨脹劑係以介於最終劑型之約0% w/w至約80% w/w之間之總量存在(例如以一或多種諸如羥丙甲纖維素2208、羥丙甲纖維素2910及/或微晶纖維素等膨脹劑之組合形式)。在一實施例中，膨脹劑係以介於最終劑型之約3% w/w至約70% w/w之間之量存在。在另一實施例中，膨脹劑係以介於最終劑型之約5% w/w至約60% w/w之間之量存在。在再一實施例中，膨脹劑係以最終劑型之約10% w/w至約65% w/w之量存在。在再一實施例中，膨脹劑係以最終劑型之約10% w/w至55% w/w之總量存在。在一實施例中，膨脹劑係以最終劑型之約44% w/w之量存在。在一些實施例中，膨脹劑可以約0% w/w、1% w/w、2% w/w、3% w/w、4% w/w、5% w/w、6% w/w、7% w/w、8% w/w、9% w/w、10% w/w、11% w/w、12% w/w、13% w/w、14% w/w、15% w/w、16% w/w、17% w/w、18% w/w、19% w/w、20% w/w、21% w/w、22% w/w、23% w/w、24% w/w、25% w/w、26% w/w、27% w/w、28% w/w、29% w/w、30% w/w、31% w/w、32% w/w、33% w/w、34% w/w、35% w/w、36% w/w、37% w/w、38% w/w、39% w/w、40% w/w、41% w/w、42% w/w、43% w/w、44% w/w、45% w/w、46% w/w、47% w/w、48% w/w、49% w/w、50% w/w、51% w/w、52% w/w、53% w/w、54% w/w、55% w/w、56% w/w、57% w/w、58% w/w、59% w/w、60% w/w、61% w/w、62% w/w、63% w/w、64% w/w、65% w/w、66% w/w、67% w/w 68% w/w、69% w/w、70% w/w、71% w/w、72% w/w、73% w/w、74% w/w、75% w/w、76% w/w、77% w/w、78% w/w、79% w/w或80% w/w中之任一者或約0% w/w至約5% w/w、約5% w/w至約10% w/w、約10% w/w至約15% w/w、約15% w/w至約20% w/w、約20% w/w至約25% w/w、約25% w/w至約30% w/w、約30% w/w至約35% w/w、約35% w/w至約40% w/w、約40% w/w至約45% w/w、約45% w/w至約 50% w/w、約50% w/w至約55% w/w、約55% w/w至約60% w/w、約60% w/w至約65% w/w、約65% w/w至約70% w/w、約70% w/w至約75% w/w或約75% w/w至約80% w/w中之任一者之量存在於最終劑型中。
親水性聚合物(例如羥丙甲纖維素2208及/或羥丙甲纖維素2910)係以介於最終劑型之約0% w/w至約80% w/w之間之總量存在(以一或多種親水性聚合物之組合形式)。在一實施例中，親水性聚合物係以介於最終劑型之約3% w/w至約70% w/w之間之量存在。在另一實施例中，親水性聚合物係以介於最終劑型之約3% w/w至約60% w/w之間之量存在。在再一實施例中，親水性聚合物係以最終劑型之約5% w/w至約65% w/w之量存在。在另一實施例中，親水性聚合物係以最終劑型之約5% w/w至約55% w/w之量存在。在再一實施例中，親水性聚合物係以最終劑型之約35% w/w之總量存在。在一些實施例中，親水性聚合物可以約0% w/w、1% w/w、2% w/w、3% w/w、4% w/w、5% w/w、6% w/w、7% w/w、8% w/w、9% w/w、10% w/w、11% w/w、12% w/w、13% w/w、14% w/w、15% w/w、16% w/w、17% w/w、18% w/w、19% w/w、20% w/w、21% w/w、22% w/w、23% w/w、24% w/w、25% w/w、26% w/w、27% w/w、28% w/w、29% w/w、30% w/w、31% w/w、32% w/w、33% w/w、34% w/w、35% w/w、36% w/w、37% w/w、38% w/w、39% w/w、40% w/w、41% w/w、42% w/w、43% w/w、44% w/w、45% w/w、46% w/w、47% w/w、48% w/w、49% w/w、50% w/w、51% w/w、52% w/w、53% w/w、54% w/w、55% w/w、56% w/w、57% w/w、58% w/w、59% w/w、60% w/w、61% w/w、62% w/w、63% w/w、64% w/w、65% w/w、66% w/w、67% w/w 68% w/w、69% w/w、70% w/w、71% w/w、72% w/w、73% w/w、74% w/w、75% w/w、76% w/w、77% w/w、78% w/w、79% w/w或80% w/w中之任一者或約0% w/w至約5% w/w、約5% w/w至約10% w/w、約10% w/w至約15% w/w、約15% w/w至約20% w/w、約20% w/w至約25% w/w、約25% w/w至約30% w/w、約30% w/w至約35% w/w、約35% w/w至約40% w/w、約40% w/w至約45% w/w、約45% w/w至約50% w/w、約50% w/w至約55% w/w、約55% w/w至約60% w/w、約60% w/w至約65% w/w、約65% w/w至約70% w/w、約70% w/w至約75% w/w或約75% w/w至約80% w/w中之任一者之量存在於最終劑型中。
在一些實施例中，親水性聚合物(例如羥丙甲纖維素2208、羥丙甲纖維素2910及/或微晶纖維素)係以約50% w/w至約80% w/w存在於劑型中(例如於核心中)。例如，核心可含有約25% w/w之羥丙甲纖維素2208、約10% w/w之羥丙甲纖維素2910及約15% w/w至約45% w/w之微晶纖維素。
疏水性且非pH依賴性聚合物
所用疏水性聚合物在控制拉莫三嗪之釋放速率中甚為重要。
疏水性且非pH依賴性聚合物可選自由以下組成之群：乙基纖維素、乙酸纖維素及諸如此類、聚乙烯酯(例如聚乙酸乙烯酯)、聚丙烯酸酯、丁二烯苯乙烯共聚物、甲基丙烯酸及丙烯酸酯聚合物、高分子量聚乙烯醇及蠟(例如脂肪酸及甘油酯)、甲基丙烯酸酯中性聚合物、聚乙烯醇-馬來酸酐共聚物及諸如此類、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物及其混合物。用於本文中所揭示組合物之適宜疏水性且非pH依賴性聚合物並不限於前述列表。
最佳使用乙基纖維素-乙基纖維素水性分散液。乙基纖維素之適宜分散液包括以商標名稱Aquacoat® ECD-30自FMC Corporation(Philadelphia,USA)獲得及以Surelease®自Colorcon(West Point,Pa.)獲得之彼等。Aquacoat®係乙基纖維素之水性聚合物分散液並含有月桂 基硫酸鈉及鯨蠟醇，而Surelease®係乙基纖維素之水性聚合物分散液並含有中鏈三甘油酯、油酸、胺化水及煙矽。
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水性分散液係以商標Eudragit® NE 30D及Eudragit® RL 30D出售，而Eudragit® RL係乾粉末。
例如，甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物係以Eudragit® RS之商標名以乾粉末或水性分散液形式出售。
不希望受理論限制，據信疏水性且非pH依賴性聚合物產生將阻礙活性成分(例如拉莫三嗪)自核心(或延長釋放劑型)釋放之塗層或膜結構。例如，當錠劑與造成核心膨脹之水性流體接觸時，水緩慢滲透疏水性且非pH依賴性塗層。由於核心膨脹，故疏水性且非pH依賴性塗層將開始裂開或破裂而不溶解。因此，由於膨脹劑擴展，故其由內而外破壞塗層，且因此，促進拉莫三嗪自核心釋放。在前2小時內塗層可將藥物釋放限制至不超過30%。
在一些實施例中，一或多種疏水性聚合物(例如乙基纖維素)係以使得其提供使核心添加約1% w/w至約5% w/w重量增加(例如，約1% w/w、約1.5% w/w、約2% w/w、約2.5% w/w、約3% w/w、約3.5% w/w、約4% w/w或約5% w/w重量增加)之塗層(例如以提供經塗覆錠劑)之量存在於組合物(例如劑型)中。在一些實施例中，疏水性聚合物添加約2% w/w至約3% w/w重量增加。
疏水性且非pH依賴性聚合物之水性分散液
用於本發明之水性分散液可使用本技術領域內熟知之方法製備。例如參見美國專利4,123,403及4,502,888；亦參見Iqbal等人，J.Chem.Soc.Pak.33(5)：634-639(2011)。當重新製造水性分散液(即並非商品)時，其可在不存在有機溶劑之情況下製造。因此，水性分散液可不含有機溶劑。或者水性分散液可含有低含量之有機溶劑。
另一選擇為，可使用疏水性且非pH依賴性聚合物之商業水性分散液。具體而言，可使用Eudragit® NE30D、Aquacoat® ECD-30、Surelease® E-7、Eudragit® RS 30D及/或Eudragit® RL 30D。具體而言預期使用實質上不含有機溶劑之市售水性分散液。在另一實施例中，水性分散液不含有機溶劑。
疏水性且非pH依賴性聚合物之水性分散液可用於控制拉莫三嗪自核心及/或延長釋放劑型之釋放速率。
疏水性且非pH依賴性聚合物係用於塗覆製造經改良延長釋放調配物之延長釋放調配物。將疏水性且非pH依賴性聚合物以塗層或膜形式施加/噴霧至核心(例如延長釋放劑型)上。經改良延長釋放劑型將由於疏水性且非pH依賴性聚合物塗層而具有超過延長釋放劑型約1%至約15%之重量增加。換言之，包含核心(例如延長釋放調配物)之經改良延長釋放調配物重量為核心之101%至115%。水不溶性疏水性且非pH依賴性聚合物係以導致延長釋放核心重量增加約1% w/w至約15% w/w之量存在。較佳地，疏水性且非pH依賴性聚合物係以選自1% w/w、2% w/w、3% w/w、4% w/w、5% w/w、6% w/w、7% w/w、8% w/w、9% w/w、10% w/w、11% w/w、12% w/w、13% w/w、14% w/w、15% w/w或其任何子範圍(例如約2% w/w至約7% w/w)之量存在。
可將釋放速率改良劑(例如成孔賦形劑)添加至塗覆劑(例如速率控制疏水性且非pH依賴性聚合物)中。儘管不希望受理論限制，成孔劑可溶解於水性環境中，在聚合物塗層中留下孔洞並允許藥物物質穿過孔洞釋放。在一些實施例中，一或多種成孔劑可以約0% w/w至約30% w/w之總濃度存在於降低活性劑(拉莫三嗪)之釋放之塗層或膜中。釋放速率改良劑可選自共聚維酮(copolyvidone)；水溶性聚合物，例如聚乙烯吡咯啶酮(PVP)；纖維素衍生之材料，例如羥乙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素；無機鹽；糖；羥基化化合物，包括聚乙烯醇及二醇，例如聚乙二醇及丙二醇；甲基丙烯酸共聚物，例如Eudragit® L、S、FS、L30D-55及L100-55；海藻酸及海藻酸鹽及諸如此類崩解劑；其他各種試劑，例如滑石及二氧化矽；膠化劑，例如卡波姆(carbomer)及三仙膠；及其任兩種或更多種之混合物。預期腸溶與非腸溶(例如非pH依賴性)聚合物之組合可用於得到非pH依賴性之塗層，其中腸溶聚合物用作釋放速率改良劑。
賦形劑
本發明之習用賦形劑為本技術領域內常用且任一熟習此項技術者已知之彼等賦形劑。該等包括(但不限於)填充劑、稀釋劑、黏結劑、潤滑劑、流動增強劑、加強壓製劑、穩定劑、助流劑及諸如此類。
填充劑或稀釋劑之實例包括(但不限於)玉米澱粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土(kaolin)、甘露醇、右旋糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、碳酸鈣、氯化鈉、麥芽糖醇、木糖醇及諸如此類。
黏結劑製造實例包括(但不限於)甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、澱粉、乙基纖維素、阿拉伯膠(acacia)、明膠、阿拉伯膠、共聚維酮(copovidone)、聚乙烯醇、聚三葡萄糖、瓊脂、黃蓍膠、海藻酸鈉、海藻酸及諸如此類；甘油酯，例如單-、二-或三甘油酯，例如硬脂、軟脂、月桂脂、肉豆蔻脂、氫化蓖麻或棉籽油、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、二十二酸甘油酯及諸如此類；脂肪酸及醇，例如硬脂酸、棕櫚酸或月桂酸、硬脂醯基、鯨蠟基或鯨蠟硬脂醇及諸如此類；及蠟，例如白蠟、蜂蠟、棕櫚蠟及諸如此類。
潤滑劑及助流劑之實例包括(但不限於)硬脂酸鹽及硬脂酸、聚矽氧流體、滑石、蠟、油、膠質二氧化矽、硬脂醯富馬酸鈉、聚乙二 醇、氫化植物油、二十二酸甘油酯、三矽酸鎂、微晶蠟、黃蜂蠟、白蜂蠟及諸如此類。在一些實施例中，硬脂酸鹽為硬脂酸鎂。在一些實施例中，在即將製備劑型(例如自由流動顆粒或錠劑)之前之最後摻和中添加潤滑劑。
在一些實施例中，一或多種黏結劑/稀釋劑(例如乳糖)係以約0% w/w至約40% w/w、或約0% w/w、1% w/w、2% w/w、3% w/w、4% w/w、5% w/w、6% w/w、7% w/w、8% w/w、9% w/w、10% w/w、11% w/w、12% w/w、13% w/w、14% w/w、15% w/w、16% w/w、17% w/w、18% w/w、19% w/w、20% w/w、21% w/w、22% w/w、23% w/w、24% w/w、25% w/w、26% w/w、27% w/w、28% w/w、29% w/w、30% w/w、31% w/w、32% w/w、33% w/w、34% w/w、35% w/w、36% w/w、37% w/w、38% w/w、39% w/w、或40% w/w中之任一者或約0% w/w、至約5% w/w、約5% w/w至約10% w/w、約10% w/w至約15% w/w、約15% w/w至約20% w/w、約20% w/w至約25% w/w、約25% w/w至約30% w/w、約30% w/w至約35% w/w或約35% w/w至約40% w/w中之任一者包括於組合物(例如劑型，例如核心)中。在一實施例中，乳糖係以約2%至約11% w/w存在於劑型中(例如於核心中)。
在一些實施例中，一或多種潤滑劑/助流劑(例如硬脂酸鎂)係以約0.5% w/w至約4% w/w、或約0.5% w/w、1% w/w、1.5% w/w、2% w/w、2.5% w/w、3% w/w、3.5% w/w、4% w/w、4.5% w/w或5% w/w中之任一者或約0.5% w/w至約1.5% w/w、約1% w/w至約2% w/w、約1.5% w/w至約2.5% w/w、約2% w/w至約3% w/w、約2.5% w/w至約3.5% w/w、約3% w/w至約4% w/w、約3.5% w/w至約4.5% w/w或約4% w/w至約5% w/w中之任一者包括於組合物(例如劑型，例如核心)。在一實施例中，硬脂酸鎂係以約1% w/w存在於劑型中(例如於核心中)。
方法
本發明進一步係關於製造延長釋放及/或經改良延長釋放醫藥調配物之製程，其中一態樣係包含以下之製程：1)藉助篩子篩出拉莫三嗪及諸如膨脹劑(例如速率控制聚合物)、稀釋劑等所有其他賦形劑(除潤滑劑(例如硬脂酸鎂)以外)並混合；2)使用水性粒化用流體(例如水)使步驟1)材料粒化；3)去除水(例如乾燥)以形成顆粒；4)視情況碾磨或篩濾經乾燥顆粒；5)摻和顆粒(經篩選或未經篩選)與潤滑劑；6)製造劑型，例如將最後經潤滑之摻合物壓製成錠劑或將摻合物填充至膠囊或藥包中；及7)視情況利用可包括或可不包括其他塗覆佐劑(例如塑化劑、抗黏劑、著色劑、懸浮劑及/或成孔劑)之疏水性且非pH依賴性聚合物塗覆錠劑或膠囊。
製造醫藥調配物之本發明製程，其中一態樣係包含以下之製程：1)藉助篩子篩出拉莫三嗪及諸如膨脹劑(例如速率控制聚合物)、稀釋劑等所有其他賦形劑(除潤滑劑(例如硬脂酸鎂)以外)並混合；2)使用水性粒化用流體(例如水)使步驟1)材料粒化；3)去除水(例如乾燥)以形成顆粒；4)碾磨或篩濾經乾燥顆粒；5)摻和所篩出(篩濾)顆粒與潤滑劑；6)製造劑型，例如將最後經潤滑之摻合物壓製成錠劑或填充至膠囊或藥包中；及7)視情況利用可包括或可不包括其他塗覆佐劑(例如塑化劑、抗黏劑、著色劑、懸浮劑及/或成孔劑)之疏水性且非pH依賴性聚合物塗 覆錠劑或膠囊。
以上方法之粒化步驟可以排除水(例如乾燥)，同時塗覆拉莫三嗪，形成顆粒。在該等情形下，步驟2及3合併為單一步驟。
在實施例中，拉莫三嗪為拉莫三嗪或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、衍生物、結晶形式或非結晶形式。
如上文步驟7中所述，本發明組合物可含有包含一或多種疏水性且非pH依賴性聚合物之功能性塗層。本文中所用術語「功能性塗層」表示改良總調配物之釋放性質之塗層。換言之，具有功能性塗層之組合物之釋放性質與不具有功能性塗層者適度地或實質上不同。
本發明組合物可視情況利用非功能性塗層(例如化妝品塗層)塗覆。本文中所用術語「非功能性塗層」表示並非功能性塗層之塗覆。換言之，具有非功能性塗覆之組合物之釋放曲線與不具有非功能性塗層者相同或實質上相同。非功能性塗覆可能基於塗層之初始溶解，等等而對活性劑之釋放具有一些影響，但不應視為與未經塗覆組合物有顯著偏差。
可使用熟習此項技術者已知之任何方法來形成顆粒。例如，可藉由濕法粒化、熔融粒化、擠出/滾圓、熱融合及諸如此類(包括其組合)來製備顆粒。在較佳實施例中，包含拉莫三嗪之顆粒係藉由濕法粒化來製備。具體而言預期使用高剪切混合器或流化床粒化機。
在高剪切混合器中，將拉莫三嗪粒子與膨脹劑及其他賦形劑組合，形成乾摻合物。
攪動乾摻合物，並將造粒流體(例如水)噴霧至乾摻合物上。當膨脹劑(例如親水性聚合物)充分水合化時，即獲得顆粒。可能形成團塊。
然後藉由熟習此項技術者已知之任何適宜方式乾燥顆粒。該等方式包括(但不限於)噴霧乾燥、真空乾燥、烘箱乾燥或流化床乾燥。 將顆粒乾燥至約0.05% w/w至5% w/w之水分含量，其係在105℃下，使用乾燥損失(LOD)方法，量測其損失之重量(美國藥典(U.S.Pharmacopeia)<731>Loss on Drying)。較佳地，將顆粒乾燥至少於2.5% w/w水含量。
劑型及劑量
在將顆粒與潤滑劑摻和以形成最終乾摻合物(亦可稱為經潤滑摻合物或經潤滑顆粒)後，然後將最終乾摻合物(1)壓製成錠劑、小錠劑、丸粒、珠粒或丸劑，(2)填充至膠囊或藥包中，或(3)提供為自由流動顆粒形式。
適於處理本發明醫藥調配物之設備包括機動篩、摻和器、輥式壓實機、粒化機(高剪切混合器、低剪切混合器或流化床粒化機)、流化床乾燥器、壓製機、旋轉碗或塗覆盤等之任一者或組合。流化床粒化機可經頂部、側面(即切向)或底部噴霧組態。
在本文中所提供之控制釋放組合物之各種實施例中，拉莫三嗪係以約25mg至約500mg、較佳約25mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg或約400mg之量存在。例如，劑型可含有約25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、400mg、425mg、475mg或500mg中之任一者之拉莫三嗪。
在一些實施例中，控制釋放組合物(例如劑型或劑型之核心)含有約6%至約70% w/w拉莫三嗪、約10% w/w至約40% w/w羥丙甲纖維素2208、約2% w/w至約25% w/w羥丙甲纖維素2910、約0%至約60%微晶纖維素、約0% w/w至約40% w/w乳糖及約0.5%至約4%硬脂酸鎂。視情況，乙基纖維素(例如SureleaseE-7-19040(乾固體))之塗層可以提供具有超過核心劑型1%至約5% w/w重量增加之聚合物塗層之量提供。
在一些實施例中，控制釋放組合物(例如劑型或劑型之核心)含有 約25mg至約300mg拉莫三嗪、約25mg羥丙甲纖維素2208、約10mg羥丙甲纖維素2910、約60mg至約135mg微晶纖維素、約12mg至約32mg乳糖及約3mg至約5mg硬脂酸鎂。視情況，約9mg至約10mg之乙基纖維素(例如SureleaseE-7-19040(乾固體))可經提供以形成聚合物塗層。
生物等效性
在一實施例中，生物等效性係其由美國食品與藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)或其任何後續機構公佈之任何定義。在具體實施例中，生物等效性係根據聯邦藥物管理局(FDA)指南及標準來測定，包括「Guidance For Industry Bioavailability And Bioequivalence Studies For Orally Administered Drug Products-General Considerations」，來自U.S.Department of Health and Human Services(DHHS),Food and Drug Administration(FDA),Center for Drug Evaluation and Research(CDER)2003年3月修訂版1；及「Guidance For Industry Statistical Approaches To Establishing Bioequivalence」DHHS,FDA,CDER,2001年1月，其二者均以引用方式全文併入本文中。
在一實施例中，組合物與參照藥物之生物等效性係藉由測定活性劑組合物之藥物動力學參數之活體內藥物動力學研究來測定。具體而言，生物等效性可藉由研究比較兩種組合物之藥物動力學參數之活體內藥物動力學來測定。活性劑組合物或參照藥物之藥物動力學參數可在單一或多個劑量生物等效性研究中使用重複或無重複設計來量測。例如，本發明活性劑組合物及參照藥物之藥物動力學參數可在單一劑量藥物動力學研究中使用雙週期、雙序列交叉設計來量測。另一選擇為，亦可使用四週期、重複設計交叉研究。投與測試組合物及參照藥物之單一劑量並隨時間量測活性劑之血液或血漿含量。以統計學 方式評價藥物動力學參數表徵率及活性劑吸收程度。
自時間0至最後一個可量化濃度之量測時間(AUC0-t)及至無窮大(AUC0-∞)之血漿濃度-時間曲線下面積Cmax及Tmax可根據標準技術來測定。使用變異數分析(ANOVA)對對數轉換數據(例如AUC0-t、AUC0-∞或Cmax數據)實施藥物動力學數據之統計分析。
根據U.S.FDA指南，若兩種產物(例如本發明拉莫三嗪調配物及Lamictal XR® 200mg)或兩種方法(例如在非禁食對禁食條件下投藥)之對數轉換AUC0-∞、AUC0-t及Cmax之幾何平均數之比之90%信賴區間(CI)極限為約0.80至約1.25，則兩種產物或方法為生物等效的。
在另一實施例中，根據2001年7月26日發佈，獲自EMEA之歐洲藥品局(European Medicines Agency，EMEA)文件「Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence」測定生物等效性。
為根據歐洲EMEA指南顯示兩種組合物或投與條件之間之生物等效性，兩種產物或方法之對數轉換AUC0-∞及AUC0-t之幾何平均數之比之90% CI極限為約0.80至約1.25。當考慮到安全性及效力合理時，兩種產物或方法之對數轉換Cmax之幾何平均數之比之90% CI極限可具有較寬可接受範圍。例如，可接受範圍可為約0.70至約1.43、具體而言約0.75至約1.33且更具體而言約0.80至約1.25。
在一實施例中，在指定實驗中，若對數轉換AUC0-∞、AUC0-t及Cmax比之幾何平均數之測試/參照比以及其相應90% CI下限及上限均在約0.80之下限及約1.25之上限內，則認為活性劑組合物與參照藥物生物等效。因此，對於本發明活性劑組合物與參照藥物之間之直接比較，活性劑組合物及參照藥物之藥物動力學參數可在相同藥物動力學研究中並行測定。
在一些實施例中，在非禁食或禁食條件下實施單一劑量生物等 效性研究。在一實施例中，在非禁食條件下實施單一劑量生物等效性研究。在一實施例中，在禁食條件下實施單一劑量生物等效性研究。
在其他實施例中，使用FDA在Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations(Orange Book)中指定之劑量在活性劑組合物與參照藥物之間實施單一劑量生物等效性研究。
在一些實施例中，實施活體內生物等效性研究來比較所有活性劑組合物與相應劑量之參照藥物(例如50mg之活性劑)。在其他實施例中，僅針對本發明活性劑組合物以參照列表藥物產品之劑量(例如最高批准劑量)並以其他較低或較高劑量實施活體內生物等效性研究，本發明組合物滿足適當活體外溶解測試。
治療方法
提供利用本文中所揭示之控制釋放組合物治療之方法。在一些實施例中，提供包括將本文中所闡述之控制釋放組合物(例如延長釋放組合物或經改良延長釋放組合物)投與給有需要之個體之治療方法。在一些實施例中，投與延長釋放組合物用於治療發作性病症(例如癲癇)。在一些實施例中，每天一次投與延長釋放組合物。在一些實施例中，以經口劑型每天一次投與延長釋放組合物。
在一些實施例中，控制釋放醫藥組合物在(例如)延長釋放核心中含有濃度為約6% w/w至約70% w/w之拉莫三嗪(例如拉莫三嗪、其醫藥上可接受之鹽、多型、溶劑合物、水合物或衍生物或其組合)。視情況，一或多種疏水性聚合物(例如疏水性且非pH依賴性聚合物)以添加約1% w/w至約5% w/w重量增加之量塗覆核心。在一些實施例中，疏水性聚合物包括添加約2%至約3% w/w重量增加之量之乙酸乙酯。在一些實施例中，該塗層進一步包括一或多種成孔劑。
在一些實施例中，控制釋放醫藥組合物在(例如)延長釋放核心中含有一或多種濃度為約50% w/w至80% w/w之膨脹劑。在一些實施例 中，膨脹劑在(例如)延長釋放核心中包括約10% w/w至約40% w/w之羥丙甲纖維素2208、約2% w/w至約25% w/w之羥丙甲纖維素2910及/或約0% w/w至約60% w/w之微晶纖維素。
在一些實施例中，控制釋放醫藥組合物在(例如)延長釋放核心中含有一或多種濃度為約0% w/w至約40% w/w之黏結劑/稀釋劑(例如乳糖)。
在一些實施例中，控制釋放醫藥組合物在(例如)延長釋放核心中含有一或多種濃度為約0.5%至約4% w/w之潤滑劑/助流劑(例如硬脂酸鎂)。
在一些實施例中，控制釋放醫藥組合物在(例如)延長釋放核心中含有濃度為約6% w/w至約70% w/w之拉莫三嗪(例如拉莫三嗪、其醫藥上可接受之鹽、多型、溶劑合物、水合物或衍生物或其組合)、一或多種膨脹劑(例如約10% w/w至約40%之羥丙甲纖維素2208、約2% w/w至約25% w/w之羥丙甲纖維素2910、約0% w/w至約60% w/w之微晶纖維素)、一或多種黏結劑/稀釋劑(例如約0% w/w至約40% w/w之乳糖)及一或多種潤滑劑/助流劑(例如約0.5%至約4%之硬脂酸鎂)。視情況，一或多種疏水性聚合物(例如疏水性且非pH依賴性聚合物，例如乙基纖維素)以添加約1%至約5% w/w重量增加之量塗覆核心。
在一些實施例中，當投與給禁食或非禁食狀態下之患者時，延長釋放醫藥組合物與專利名稱為Lamictal XR®之參照藥物生物等效。
在一些實施例中，在本文中所闡述之治療方法中每天(例如每天一次)投與約25mg至約500mg(例如約25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg)之拉莫三嗪(例如拉莫三嗪、其醫藥上可接受之鹽、多型、溶劑合物、水合物或衍生物或其組合)。
在下文之實驗揭示內容中，適用以下縮寫：eq(等效物)；M(莫耳濃度)；μM(微莫耳濃度)；N(當量濃度)；mol(莫耳)；mmol(毫莫耳)；μmol(微莫耳)；nmol(奈莫耳)；g(克)；mg(毫克)；kg(公斤)；μg(微克)；L(公升)；ml(毫升)；μl(微升)；cm(公分)；mm(毫米)；μm(微米)；nm(奈米)；℃.(攝氏度)；h(小時)；min(分鐘)；sec(秒)；msec(毫秒)。
實例
在以下實例中更詳細闡述本發明，該等實例並不意欲以任何方式限制所主張之本發明範疇。附圖意欲視為本發明之說明書及闡述之組成部分。引用之所有參照文獻關於其中所闡述之全部內容以引用方式明確併入本文中。提供以下實例以闡釋而非限制所主張之本發明。
實例1 製造方法
此實例闡釋製造拉莫三嗪之控制釋放組合物之製程。參見關於該劑型中之組份之示意圖之圖1及關於製造製程流程圖之圖2。
流程圖顯示圖2中所顯示之製造控制釋放組合物之實例性方法。該組合物含有以下組份：
步驟1：藉助20目篩網篩濾拉莫三嗪及諸如稀釋劑等所有其他賦形劑(除潤滑劑(例如硬脂酸鎂)以外)並充分混合。此將去除結塊。將該混合物裝填至高剪切混合器中；步驟2：使用水性粒化用流體(例如水)使來自步驟1之材料粒化；步驟3：在流化床乾燥器乾燥經塗覆顆粒(例如達<或等於1%乾燥損失之水分含量)；步驟4：藉由手動篩濾或穿過配備有適宜篩網(例如US STD.20目篩網)之磨機減小顆粒之粒徑以達成適於壓製之流動；步驟5：摻和所篩出(篩濾)顆粒與潤滑劑。在此實例中，使用硬脂酸鎂作為潤滑劑。經潤滑且經篩濾顆粒可用作自由流動顆粒或用於填充膠囊或藥包；步驟6：將經潤滑且經篩濾顆粒壓製成劑型。在此實例中，該劑型為錠劑。所形成之錠劑為延長釋放組合物(圖1A)或可經進一步處理以形成本文所闡述之經改良延長釋放組合物(圖1B或1C)之核心；及步驟7：利用疏水性且非pH依賴性聚合物塗覆錠劑或膠囊，該或該等疏水性且非pH依賴性聚合物可(圖1C)或可不(圖1B)包括其他塗覆佐劑(例如塑化劑、抗黏劑、著色劑、懸浮劑及/或成孔劑)。所形成之組合物為經改良延長釋放組合物。
壓製錠劑具有大於4公斤力之硬度(目標硬度取決於錠劑大小及劑量)及小於1%之脆度。
錠劑可進一步利用非功能性塗覆(例如化妝品塗層)藉由(例如)噴霧至錠劑上(例如在穿孔盤塗覆機中)來塗覆，直至達成均勻塗層(例如 不超過4重量%之目標)為止。
實例2 劑量強度
以下實例詳細說明控制釋放組合物之不同劑量強度。
可在不存在第7項之情況下製造表3之組合物以製造延長釋放組合物。
實例3 溶解
此實例闡釋實例1中所製造之錠劑(延長釋放及經改良延長釋放)之溶解曲線。
一般產品之活體外規格係基於溶解曲線來確定。在一般藥物產品之情形下，活體外溶解曲線通常與參照列表藥物相同或類似。在此 情況下，參照列表藥物為Lamictal XR® 50mg。
使用在37℃下於900mL預升溫介質(最終pH 6.8，包含700mL0.01M HCl及200mL含有月桂基硫酸鈉之磷酸鹽緩衝液(pH 12)之)中以50rpm維持之網籃法(USP裝置1)並使用美國藥典<711>Dissolution中所闡述之網籃溶解方法測試延長釋放錠劑(未經塗覆錠劑；參見圖1A)之藥物釋放。
測試經改良延長釋放錠劑(經塗覆錠劑；參見圖1B)在700mL 0.01M HCl中在2小時內之藥物釋放(酸相)，然後在2小時後添加200mL含有月桂基硫酸鈉(pH 12)之預升溫磷酸鹽緩衝液。最終溶解介質pH為6.8。在1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、8小時、12小時、14小時及17小時時獲取樣品(若需要，出於資訊及比較目的獲取17小時後之其他樣品)，並測定所釋放拉莫三嗪之量。採用50rpm之槳式法(USP裝置2)。將溶解介質之溫度維持在37℃下。如上文所闡述(即在不存在酸相之情況下並使用網籃法(以防止黏著))實施核心錠劑之溶解測試，以供比較。
圖3顯示50mg拉莫三嗪錠劑之溶解曲線。延長釋放錠劑(■)顯示相比於經改良延長釋放錠劑(◆)較快速之拉莫三嗪釋放。
經改良延長釋放錠劑之溶解曲線與Lamictal XR®(數據未顯示)類似並相當。
實例4 膨脹劑及/或塗覆劑之效應
此實例闡釋改變膨脹劑或塗覆劑對實例1中所製造之50mg錠劑(延長釋放或經改良延長釋放)之溶解曲線之效應。
使用表4中所提供之羥丙甲纖維素混合物製造延長釋放組合物測試。如圖4中所顯示，改變兩種羥丙甲纖維素成分之比例改良拉莫三嗪釋放特徵。其他羥丙甲纖維素產品之選擇及/或組合可「微調」藥 物釋放特徵。
在第二實驗中，根據生產商之說明書利用塗覆劑Surelease®塗覆具有30-5核心(如表4中所闡述)之50mg延長釋放錠劑，達各種程度。聚合物塗層之添加係以導致延長釋放錠劑之4%、9%或11%之重量增加(w/w)之量施加。未將成孔劑添加至市售聚合物產品中。
如圖5中所顯示，增加塗覆程度導致增加之延遲時間及藥物釋放速率之降低。因此，該塗覆程度改良藥物釋放特徵。
應明瞭，組合膨脹劑與塗覆劑之選擇(類型或含量)允許改良藥物釋放特徵。
實例5 活體內藥物動力學
此實例闡述單一經口劑量之本文中所闡述經改良延長釋放組合物後之活體內藥物動力學。
在單一劑量經口投與給人類受試者後，所揭示之含有50mg拉莫三嗪之控制釋放劑型提供在以下範圍內之藥物動力學(自分析其血漿濃度)：
在12個健康之成年受試者中實施實例1中所闡述之拉莫三嗪延長釋放錠劑對Lamictal XR® 50mg錠劑參照(「參照」)之2組、開放標 籤、單一劑量、禁食相對生體可用率研究。每一受試者參與兩個間隔7天清除期之投藥週期。量測並比較血液樣品中之拉莫三嗪血漿濃度。
使用拉莫三嗪濃度-時間數據計算以下藥物動力學參數：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax及t1/2。藉由變異數分析(ANOVA)以統計學方式評價藥物動力學參數。對Ln轉換數據實施AUC0-t、AUC0-∞及Cmax之分析。
實例6 劑量強度
以下實例詳細說明控制釋放組合物之不同劑量強度，同時在所有劑量之間使錠劑大小保持類似。
可在不存在第7項之情況下製造表6之組合物以製造延長釋放組 合物。
應瞭解，本文所闡述實例及實施例僅為舉例說明之目的，且基於其之各種修改或變化應為熟習此項技術者所瞭解且欲包括在本申請案之精神與範圍內及隨附申請專利範圍之範疇內。出於各種目的，本文中所引用之所有出版物、專利及專利申請案均以引用方式全文併入本文中。
引文列表
專利文獻
WO 2004/012741
美國專利公開案第2004/0192690號
美國專利公開案第2005/0032799號
美國專利公開案第2009/0022789號
美國專利公開案第2009/0196924號
美國專利公開案第2010/0297195號
美國專利公開案第2011/0052686號

Claims (89)

  1. 一種經改良延長釋放組合物，其包含：(a)延長釋放核心，其包含：(i)拉莫三嗪(lamotrigine)；(ii)膨脹劑；及(iii)視情況，一或多種醫藥上可接受之賦形劑；及(b)塗覆劑，其包含：(i)疏水性且非pH依賴性聚合物；及(ii)視情況，成孔劑。
  2. 一種延長釋放組合物，其包含拉莫三嗪及至少一種膨脹劑。
  3. 如請求項2之延長釋放組合物，其進一步包含至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  4. 如請求項2或3之延長釋放組合物，其中該拉莫三嗪係以約25mg至約400mg之量存在。
  5. 如請求項2或3之延長釋放組合物，其中該拉莫三嗪含量係選自25mg、50mg、100mg、200mg、300mg及400mg。
  6. 如請求項2或3之延長釋放組合物，其中該拉莫三嗪含量為約6重量%至約70重量%。
  7. 如請求項6之延長釋放組合物，其中該拉莫三嗪含量為約8重量%。
  8. 如請求項6之延長釋放組合物，其中該拉莫三嗪含量為約17重量%。
  9. 如請求項6之延長釋放組合物，其中該拉莫三嗪含量為約33重量%。
  10. 如請求項6之延長釋放組合物，其中該拉莫三嗪為約50重量%。
  11. 如請求項6之延長釋放組合物，其中該拉莫三嗪為約60重量%。
  12. 如請求項2或3之延長釋放組合物，其中該至少一種膨脹劑為親水性聚合物或親水性聚合物之混合物。
  13. 如請求項2或3之延長釋放組合物，其中該至少一種膨脹劑係選自羥丙甲纖維素、微晶纖維素、羧甲基醯胺、交聯聚乙烯吡咯啶酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚氧乙二醇、非交聯聚乙烯吡咯啶酮、纖維素衍生物、乙基纖維素樹脂、非纖維素多糖、三仙膠(xanthan gum)、酪蛋白、玉米蛋白、明膠、聚環氧乙烷、羧甲基纖維素鈉、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物及聚乙二醇。
  14. 如請求項12之延長釋放組合物，其中該至少一種膨脹劑為羥丙甲纖維素2208、羥丙甲纖維素2910及/或微晶纖維素之混合物。
  15. 如請求項14之延長釋放組合物，其中該羥丙甲纖維素2208係以約5重量%至約80%之量存在。
  16. 如請求項15之延長釋放組合物，其中該羥丙甲纖維素2208係以約10重量%至約40重量%之量存在。
  17. 如請求項15之延長釋放組合物，其中該羥丙甲纖維素2208係以約20重量%至約30重量%之量存在。
  18. 如請求項15之延長釋放組合物，其中該羥丙甲纖維素2208係以約25%之量存在。
  19. 如請求項14之延長釋放組合物，其中該羥丙甲纖維素2910係以約0重量%至約80重量%之量存在。
  20. 如請求項19之延長釋放組合物，其中該羥丙甲纖維素2910係以約0重量%至約70重量%之量存在。
  21. 如請求項19之延長釋放組合物，其中該羥丙甲纖維素2910係以約2重量%至約25重量%之量存在。
  22. 如請求項19之延長釋放組合物，其中該羥丙甲纖維素2910係以約5重量%至約15重量%之量存在。
  23. 如請求項19之延長釋放組合物，其中該羥丙甲纖維素2910係以約10重量%之量存在。
  24. 如請求項14之延長釋放組合物，其中該微晶纖維素係以約0重量%至約70重量%之量存在。
  25. 如請求項24之延長釋放組合物，其中該微晶纖維素係以約0重量%至約60重量%之量存在。
  26. 如請求項24之延長釋放組合物，其中該微晶纖維素係以約5重量%至約60重量%之量存在。
  27. 如請求項24之延長釋放組合物，其中該微晶纖維素係以約15重量%至約50重量%之量存在。
  28. 如請求項3之延長釋放組合物，其中該至少一種醫藥上可接受之賦形劑係選自稀釋劑、填充劑、黏結劑、流動增強劑、加強壓製劑、穩定劑、助流劑及潤滑劑。
  29. 如請求項28之延長釋放組合物，其中該至少一種醫藥上可接受之賦形劑為乳糖及硬脂酸鎂。
  30. 如請求項29之延長釋放組合物，其中該乳糖係以約0重量%至約70重量%之量存在。
  31. 如請求項30之延長釋放組合物，其中該乳糖係以約5重量%至約60重量%之量存在。
  32. 如請求項30之延長釋放組合物，其中該乳糖係以約10重量%至約15重量%之量存在。
  33. 如請求項30之延長釋放組合物，其中該乳糖係以約2重量%至約11重量%之量存在。
  34. 如請求項30之延長釋放組合物，其中該乳糖係以約0重量%至約 40重量%之量存在。
  35. 如請求項29之延長釋放組合物，其中該硬脂酸鎂係以約0.1重量%至約5重量%之量存在。
  36. 如請求項35之延長釋放組合物，其中該硬脂酸鎂係以約0.3重量%至約3重量%之量存在。
  37. 如請求項35之延長釋放組合物，其中該硬脂酸鎂係以約0.5重量%至約4重量%之量存在。
  38. 如請求項35之延長釋放組合物，其中該硬脂酸鎂係以約1重量%之量存在。
  39. 如請求項3之延長釋放組合物，其包含約5重量%至約70重量%之拉莫三嗪、約5重量%至約80重量%羥丙甲纖維素2208、約0重量%至約80重量%羥丙甲纖維素2910、約0重量%至約70重量%乳糖、約0重量%至約70重量%微晶纖維素及約0.1重量%至約5重量%硬脂酸鎂。
  40. 如請求項39之延長釋放組合物，其包含約6重量%至約70重量%之拉莫三嗪、約10重量%至約40重量%之羥丙甲纖維素2208、約2重量%至約25重量%羥丙甲纖維素2910、約0重量%至約60重量%微晶纖維素、約0重量%至約40重量%乳糖及約0.5重量%至約4重量%硬脂酸鎂。
  41. 如請求項2或3之延長釋放組合物，其中該至少一種膨脹劑形成基質。
  42. 如請求項2或3之延長釋放組合物，其中該組合物係呈選自錠劑、膠囊、丸劑、小錠劑、噴劑、丸粒或珠粒之最終劑型。
  43. 一種經改良延長釋放組合物，其包含如請求項2或3之延長釋放組合物，其中該延長釋放組合物用作該經改良延長釋放組合物之核心，且其進一步包含塗覆劑。
  44. 如請求項43之經改良延長釋放組合物，其中該塗覆劑為至少一種疏水性聚合物。
  45. 如請求項43之經改良延長釋放組合物，其中該塗覆劑為至少一種疏水性且非pH依賴性聚合物。
  46. 如請求項45之經改良延長釋放組合物，其中該疏水性且非pH依賴性聚合物形成一層，其與沒有該疏水性且非pH依賴性塗覆劑之核心相比，該層改良該拉莫三嗪自該核心之釋放曲線。
  47. 如請求項45之經改良延長釋放組合物，其中該至少一種疏水性且非pH依賴性聚合物係選自纖維素醚、乙基纖維素、乙酸纖維素、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、丁二烯苯乙烯共聚物、甲基丙烯酸及丙烯酸酯聚合物、高分子量聚乙烯醇及蠟、脂肪酸、甘油酯、甲基丙烯酸酯中性聚合物、聚乙烯醇-馬來酸酐共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物及其混合物。
  48. 如請求項47之經改良延長釋放組合物，其中該至少一種疏水性且非pH依賴性聚合物為乙基纖維素。
  49. 如請求項43之經改良延長釋放組合物，其中該塗覆劑進一步包含成孔劑。
  50. 如請求項45之經改良延長釋放組合物，其中釋放控制機制為該至少一種疏水性且非pH依賴性塗覆劑。
  51. 如請求項45之經改良延長釋放組合物，其中該疏水性且非pH依賴性聚合物形成一層，該層相對於延長釋放組合物可以增加活性劑釋放開始之延遲時間。
  52. 如請求項51之經改良延長釋放組合物，其中該延遲時間係介於0小時至6小時之間。
  53. 如請求項43之經改良延長釋放組合物，其中與延長釋放組合物 相比，該塗覆劑使拉莫三嗪之釋放速率降低6小時至24小時之間。
  54. 如請求項43之經改良延長釋放組合物，其中該組合物係呈選自錠劑、膠囊、丸劑、小錠劑、噴劑、丸粒或珠粒之最終劑型。
  55. 如請求項2或3之延長釋放組合物，其滿足以下溶解標準：當使用在37℃下於900mL預升溫介質(最終pH 6.8，包含700mL 0.01M HCl及200mL含有月桂基硫酸鈉之磷酸鹽緩衝液(pH 12))中以50rpm維持之網籃法(USP裝置1)進行溶解時，在2小時後，不超過50%之該拉莫三嗪溶解；在該溶解之最初5小時期間，30%至80%之該拉莫三嗪溶解；在該溶解之最初10小時期間，至少60%之該拉莫三嗪溶解。
  56. 如請求項43之經改良延長釋放組合物，其滿足以下溶解標準：當使用在37℃下於700mL之0.01M HCl(酸相)中以50rpm維持之槳式法(USP裝置2)進行溶解時，在2小時後添加200mL含有月桂基硫酸鈉之預升溫磷酸鹽緩衝液(pH 12，溶解介質之最終pH為6.8)，在最初2小時中(在添加該磷酸鹽緩衝液之前)，不超過30%之該拉莫三嗪溶解；在該溶解之最初7小時期間，10%至60%之該拉莫三嗪溶解；在該溶解之最初17小時期間，至少60%之該拉莫三嗪溶解。
  57. 如請求項55之延長釋放組合物，其中2小時後，該活性劑之釋放總量不超過約50wt.%。
  58. 如請求項55之延長釋放組合物，其中5小時後，該活性劑之釋放總量為約30wt.%至約80wt.%。
  59. 如請求項55之延長釋放組合物，其中10小時後，該活性劑之釋放總量不少於約60wt.%。
  60. 如請求項56之經改良延長釋放組合物，其中2小時後，該活性劑 之釋放總量不超過約30wt.%。
  61. 如請求項56之經改良延長釋放組合物，其中7小時後，該活性劑之釋放總量為約10wt.%至約60wt.%。
  62. 如請求項56之經改良延長釋放組合物，其中17小時後，該活性劑之釋放總量不少於約60wt.%。
  63. 一種經改良延長釋放組合物，其包含：(a)延長釋放核心，其包含如請求項2或3之延長釋放組合物；及(b)塗覆劑。
  64. 如請求項63之經改良延長釋放組合物，其中該塗覆劑包含至少一種疏水性聚合物。
  65. 如請求項64之經改良延長釋放組合物，其中該至少一種疏水性聚合物包含至少一種疏水性且非pH依賴性聚合物。
  66. 如請求項65之經改良延長釋放組合物，其中該至少一種疏水性聚合物包含乙基纖維素。
  67. 如請求項63之經改良延長釋放組合物，其中該塗覆劑進一步包含至少一種成孔劑。
  68. 一種製造組合物之方法，該方法包含以下步驟：(a)使拉莫三嗪、一或多種醫藥上可接受之賦形劑及一或多種膨脹劑粒化，以形成顆粒及/或團塊；(b)摻和步驟(a)之該等顆粒及/或團塊與潤滑劑，以形成乾摻合物；及(c)自該乾摻合物製備劑型。
  69. 一種製造組合物之方法，該方法包含以下步驟：(a)使拉莫三嗪及一或多種膨脹劑粒化，以形成顆粒及/或團塊； (b)摻和步驟(a)之該等顆粒及/或團塊與一或多種醫藥上可接受之賦形劑，以形成乾摻合物；(c)摻和潤滑劑與該乾摻合物，以形成經潤滑乾摻合物；及(d)自該經潤滑乾摻合物製備劑型。
  70. 如請求項68或69之方法，其中該至少一種醫藥上可接受之賦形劑係選自稀釋劑、填充劑、黏結劑、流動增強劑、加強壓製劑、穩定劑、成孔劑、pH改良劑及助流劑。
  71. 如請求項70之方法，其中該一或多種醫藥上可接受之賦形劑為稀釋劑及填充劑。
  72. 如請求項70之方法，其中該一或多種醫藥上可接受之賦形劑為乳糖及微晶纖維素。
  73. 如請求項70之方法，其中該稀釋劑為乳糖。
  74. 如請求項70之方法，其中該填充劑為微晶纖維素。
  75. 如請求項68或69之方法，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  76. 如請求項70之方法，其中該一或多種醫藥上可接受之賦形劑為稀釋劑。
  77. 如請求項76之方法，其中該稀釋劑為乳糖。
  78. 如請求項68或69之方法，其中該劑型為自由流動顆粒或藥包。
  79. 如請求項68或69之方法，其中該劑型為延長釋放組合物。
  80. 如請求項68或69之方法，其中該劑型係藉由壓製來製備。
  81. 如請求項68或69中任一項之方法，其進一步包括利用塗覆劑塗覆該劑型。
  82. 如請求項81之方法，其中該劑型為經改良延長釋放組合物。
  83. 如請求項81之方法，其中該塗覆劑為非功能性。
  84. 如請求項81之方法，其中該塗覆劑為功能性。
  85. 如請求項81之方法，其中該塗覆劑為疏水性且非pH依賴性聚合 物。
  86. 如請求項81之方法，其中該塗覆劑進一步包含成孔劑。
  87. 如請求項1之經改良延長釋放組合物，其中該組合物係呈選自錠劑、膠囊、丸劑、小錠劑、噴劑、丸粒或珠粒之最終劑型。
  88. 如請求項6之延長釋放組合物，其中該拉莫三嗪含量為約15重量%至約50重量%。
  89. 如請求項6之延長釋放組合物，其中該拉莫三嗪含量為約30重量%至約40重量%。
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