TW201406374A - 用於治療代謝性疾病之醫藥組合 - Google Patents

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glucose
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Bradford S Hamilton
Manami Tsutsumi
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

本發明係關於醫藥組合物，其包含式I化合物或其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與至少一種第二治療劑2組合，其適於治療或預防一或多種選自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良及高血糖症之病狀。另外，本發明係關於預防或治療代謝性疾病及相關病狀之方法。

Description

用於治療代謝性疾病之醫藥組合
本發明係關於醫藥組合，其包含作為一種活性成份之式I之1型11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑與至少一種額外活性成份2之組合，其適於治療或預防一或多種選自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血液葡萄糖異常、高血糖症、異常血脂症/高脂血症之病狀。
此外，本發明係關於在有需要的患者中達成以下之方法：- 預防、減緩代謝性疾病發展、延遲或治療代謝性疾病；- 改善血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbA1c；- 預防、減緩、延遲或逆轉自葡萄糖耐受不良、空腹血液葡萄糖異常、胰島素抗性及/或自代謝症候群發展成2型糖尿病；- 預防、減緩選自由糖尿病併發症組成之群之病狀或病症之發展、延遲或治療該病狀或病症；- 減輕重量或防止重量增加或促進重量減輕；- 預防或治療胰臟β細胞之退化及/或改善及/或恢復胰臟β細胞之功能性及/或恢復胰臟胰島素分泌之功能性；- 預防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起之疾病或病狀； - 維持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性；或- 預防、減緩動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症之發展、延遲或治療該等疾病；- 預防、減緩青光眼及青光眼併發症之發展、延遲或治療該等疾病；- 預防、減緩異常血脂症/高脂血症及異常血脂症/高脂血症併發症之發展、延遲或治療該等疾病；- 作為飲食及運動之輔助手段改善2型糖尿病患者之血糖控制；或- 改善2型糖尿病患者之血糖控制；其特徵在於組合或交替投與如下文所定義之式I之1型11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑與至少一種如下文所定義之第二治療劑2。
此外，本發明係關於在有需要的患者中達成以下之方法：- 預防、減緩動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症之發展、延遲或治療該等疾病；或- 預防、減緩青光眼及青光眼併發症之發展、延遲或治療該等疾病；或- 預防、減緩異常血脂症/高脂血症及異常血脂症/高脂血症併發症之發展、延遲或治療該等疾病；其特徵在於投與有需要的患者如下文所定義之式I之1型11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑。
另外，本發明係關於如下文所定義之式I之1型11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑之用途，其用於製造用於上文及下文所述方法之藥劑。
另外，本發明係關於如下文所定義之至少一種第二治療劑2之用途，其用於製造用於如上文及下文所述之方法之藥劑。
本發明亦係關於本發明醫藥組合物之用途，其用於製造用於上文及下文所述方法之藥劑。
式I化合物(4a-R,9a-S)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈已揭示於WO 11/057054中且具有以下結構：
式I化合物係1型11-β-羥基類固醇脫氫酶之有效抑制劑且因此係用於改善或治療降低皮質醇含量在治療疾病狀態中有效之病症或疾病之有前景的治療劑。
2型糖尿病係日益普遍之疾病，其由於高頻率併發症而導致預期壽命顯著縮短。由於糖尿病有關之微血管併發症，2型糖尿病因此係當前工業化世界中成人發作型視力損失、腎臟衰竭及截肢術之最常見原因。另外，2型糖尿病之存在與心血管疾病風險之兩倍至五倍增加有關。
在疾病持續較長時間後，大多數2型糖尿病患者將最終失敗於口服療法上並變得胰島素依賴性而需要每天注射及每天多次葡萄糖量測。
UKPDS(英國前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study))證實，用二甲雙胍(metformin)、磺醯脲或胰島素之強化治療僅達成血糖控制之有限改善(HbA1c差異約0.9%)。另外，即使在強化治療期間之患者中，臂血糖控制仍隨時間推移而顯著惡化且此 係歸因於β-細胞功能惡化。重要的是，強化治療並未伴隨微血管併發症(即，心血管事件)之顯著減少。
因此，人們對於在血糖控制、疾病改善性質及心血管發病率及死亡率減少方面具有較好功效而同時顯示改善安全特徵的方法、藥劑及醫藥組合物之醫學需要仍未得到滿足。
本發明之目的
本發明之目的係提供用於預防、減緩代謝性疾病發展、延遲或治療代謝性疾病之醫藥組合物及方法。
本發明之又一目的係提供在有需要的患者中改善血糖控制之醫藥組合物及方法。
本發明之另一目的係提供用於預防、減緩或延遲自葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性及/或自代謝症候群發展成2型糖尿病的醫藥組合物及方法。
本發明之又一目的係提供用於預防、減緩選自由糖尿病併發症組成之群之病狀或病症之發展、延遲或治療該病狀或病症的醫藥組合物及方法。
本發明之又一目的係提供在有需要的患者中減輕重量或防止重量增加之醫藥組合物及方法。
本發明之另一目的係提供新穎醫藥組合物，其對於治療代謝性疾病，具體而言糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)及/或高血糖症具有高功效並具有好至極好的藥理學及/或藥物動力學及/或物理化學性質。
本發明之又一目的係提供用於預防、減緩動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症之發展、延遲或治療該等疾病之醫藥組合物及方法。
本發明之又一目的係提供用於預防、減緩青光眼及青光眼併發 症之發展、延遲或治療該等疾病之醫藥組合物及方法。
本發明之又一目的係提供用於預防、減緩異常血脂症/高脂血症及異常血脂症/高脂血症併發症之發展、延遲或治療該等疾病之醫藥組合物及方法。
熟習此項技術者藉由上文及下文闡述及藉由實例可易知本發明之其他目的。
在本發明範圍內，現已令人驚奇地發現，包含式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物可較佳與至少一種第二治療劑2組合使用來預防、減緩代謝性疾病發展、延遲或治療代謝性疾病，具體而言改善患者之血糖控制，該第二治療劑適於治療或預防一種或多種選自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)及高血糖症之病狀。此在2型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病併發症及鄰近疾病狀態之治療及預防中開創了新的治療可能。
此外，可有利地用於預防、減緩動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症之發展、延遲或治療該等疾病之包含式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物亦在本發明範圍內。
此外，可有利地用於預防、減緩青光眼及青光眼併發症之發展、延遲或治療該等疾病之包含式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物亦在本發明範圍內。
此外，可有利地用於預防、減緩異常血脂症/高脂血症及異常血脂症/高脂血症併發症之發展、延遲或治療該等疾病之包含式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物亦在本發明範圍內。
此外，可有利地與至少一種第二治療劑2組合用於預防、減緩動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症之發展、延遲或治療該等疾病之包 含式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物亦在本發明範圍內。
此外，可有利地與至少一種第二治療劑2組合用於預防、減緩青光眼之發展、延遲或治療青光眼之包含式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物亦在本發明範圍內。
此外，可有利地與至少一種第二治療劑2組合用於預防、減緩異常血脂症/高脂血症及異常血脂症/高脂血症併發症之發展、延遲或治療該等疾病之包含式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物亦在本發明範圍內。
此外，可有利地與至少一種如下文及上文所定義之第二治療劑2組合用於改善2型糖尿病患者之血糖控制之包含式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物亦在本發明範圍內。
此外，可有利地與至少一種如下文及上文所定義之第二治療劑2組合用作飲食及運動之輔助手段以改善2型糖尿病患者之血糖控制之包含式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物亦在本發明範圍內。
因此，在第一態樣中，本發明提供包含式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與至少一種第二治療劑2之醫藥組合物，該第二治療劑適於治療或預防一或多種選自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、高血糖症、異常血脂症/高脂血症之病狀。
根據本發明之另一態樣，提供在有需要的患者中預防、減緩代謝性疾病發展、延遲或治療代謝性疾病之方法，該代謝性疾病選自由下列組成之群：1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、代謝症候群、動脈粥樣硬化、青光眼、異常血脂症/高脂血症， 該方法之特徵在於組合或交替投與式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2。
根據本發明之另一態樣，提供在有需要的患者中改善血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbA1c之方法，其特徵在於組合或交替投與式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2。
根據本發明之另一態樣，提供在有需要的患者中改善2型糖尿病患者之血糖控制之方法，其特徵在於組合或交替投與式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2。
根據本發明之另一態樣，提供在有需要的患者中作為飲食及運動之輔助手段改善2型糖尿病患者之血糖控制之方法，其特徵在於組合或交替投與式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2。
根據本發明之另一態樣，提供在有需要的患者中減緩動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症之發展、延遲或治療該等疾病之方法，其特徵在於投與有需要的患者式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之另一態樣，提供在有需要的患者中減緩青光眼及青光眼併發症之發展、延遲或治療該等疾病之方法，其特徵在於投與有需要的患者式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之另一態樣，向有需要的患者提供用於減緩異常血脂症/高脂血症及異常血脂症/高脂血症併發症之發展、延遲或治療該 等疾病之方法。
本發明醫藥組合物亦可對於與葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性、動脈粥樣硬化、青光眼、異常血脂症/高脂血症及/或代謝症候群有關之疾病或病狀具有有價值的疾病改善性質。
根據本發明之另一態樣，提供在有需要的患者中預防、減緩、延遲或逆轉自葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性及/或自代謝症候群發展成2型糖尿病的方法，其特徵在於組合或交替投與式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2。
由於藉由使用本發明醫藥組合物可達成有需要的患者之血糖控制之改善，因此其亦可治療彼等與血液葡萄糖濃度增加有關或由其引起之病狀及/或疾病。
根據本發明之另一態樣，提供在有需要的患者中預防、減緩選自由糖尿病併發症(例如青光眼、白內障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網膜病變、神經病、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風及外周動脈閉塞性疾病)組成之群之病狀或病症之發展、延遲或治療該病狀或病症之方法，其特徵在於組合或交替投與式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2。術語「組織缺血」尤其包含糖尿病性大血管病、糖尿病性微血管病、傷口治癒不良及糖尿病性潰瘍。
根據本發明之另一態樣，提供在有需要的患者中減輕重量或防止重量增加或促進重量減輕之方法，其特徵在於組合或交替投與式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2。
根據本發明之另一態樣，提供在有需要的患者中預防、減緩、 延遲或治療胰臟β細胞之退化及/或胰臟β細胞之功能性衰退及/或改善及/或恢復胰臟β細胞之功能性及/或恢復胰臟胰島素分泌之功能性之方法，其特徵在於組合或交替投與式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2。
藉由投與本發明組合或醫藥組合物可減少或抑制肝中脂肪之異常堆積。因此，根據本發明之另一態樣，提供在有需要的患者中預防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起之疾病或病狀之方法，其特徵在於組合或交替投與式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2。由肝脂異常堆積而引起之疾病或病狀尤其選自由下列組成之群：一般脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、營養過度誘發之脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精誘發之脂肪肝或中毒性脂肪肝。
因此，本發明之另一態樣提供在有需要的患者中維持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性之方法，其特徵在於組合或交替投與式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2。
根據本發明之另一態樣，提供在有需要的患者中用於以下各項之式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽：- 預防、減緩代謝性疾病發展、延遲或治療代謝性疾病，該代謝性疾病係選自由下列組成之群：1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症及代謝症候群；或- 改善血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbA1c；或 - 預防、減緩、延遲或逆轉自葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性及/或自代謝症候群發展成2型糖尿病；或- 預防、減緩選自由糖尿病併發症組成之群之病狀或病症之發展、延遲或治療該病狀或病症，該等糖尿病併發症係例如白內障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網膜病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風及外周動脈閉塞性疾病；或- 減輕重量或防止重量增加或促進重量減輕；或- 預防、減緩、延遲或治療胰臟β細胞之退化及/或胰臟β細胞之功能性衰退及/或改善及/或恢復胰臟β細胞之功能性及/或恢復胰臟胰島素分泌之功能性；或- 預防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起之疾病或病狀；或- 維持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性；或- 預防、減緩動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症之發展、延遲或治療該等疾病；或- 預防、減緩青光眼及青光眼併發症之發展、延遲或治療該等疾病；預防、減緩異常血脂症/高脂血症及異常血脂症/高脂血症併發症之發展、延遲或治療該等疾病；或- 作為飲食及運動之輔助手段改善2型糖尿病患者之血糖控制；或- 改善2型糖尿病患者之血糖控制；其特徵在於組合或交替投與化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第 二治療劑2。
根據本發明之另一態樣，提供在有需要的患者中用於以下用途之如上文及下文所定義之至少一種第二治療劑2：- 預防、減緩代謝性疾病發展、延遲或治療代謝性疾病，該代謝性疾病係選自由下列組成之群：1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症及代謝症候群；或- 改善血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbA1c；或- 預防、減緩、延遲或逆轉自葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性及/或自代謝症候群發展成2型糖尿病；或- 預防、減緩選自由糖尿病併發症組成之群之病狀或病症之發展、延遲或治療該病狀或病症，該等糖尿病併發症係例如白內障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網膜病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風及外周動脈閉塞性疾病；或- 減輕重量或防止重量增加或促進重量減輕；或- 預防、減緩、延遲或治療胰臟β細胞之退化及/或胰臟β細胞之功能性衰退及/或改善及/或恢復胰臟β細胞之功能性及/或恢復胰臟胰島素分泌之功能性；或- 預防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起之疾病或病狀；或- 維持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性；或- 預防、減緩動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症之發展、延遲或治療該等疾病；或 - 預防、減緩青光眼及青光眼併發症之發展、延遲或治療該等疾病；- 預防、減緩異常血脂症/高脂血症及異常血脂症/高脂血症併發症之發展、延遲或治療該等疾病；- 作為飲食及運動之輔助手段改善2型糖尿病患者之血糖控制；或- 改善2型糖尿病患者之血糖控制；其特徵在於組合或交替投與該至少一種第二治療劑2與式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之另一態樣，提供本發明醫藥組合物用於如上文及下文所述之治療及預防方法之用途。
定義
術語本發明醫藥組合物之「活性成份」意指式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽及/或第二治療成份2。
術語人類患者之「體重指數」或「BMI」定義為以公斤計之重量除以以米計身高之平方，如此BMI之單位為kg/m2。
術語「超重」定義為個體具有大於或25kg/m2且小於30kg/m2之BMI的病狀。術語「超重」與「前期肥胖」可互換使用。
術語「肥胖症」定義為個體具有等於或大於30kg/m2之BMI的病狀。根據WHO定義，術語肥胖症可如下分類：術語「I級肥胖症」係其中BMI等於或大於30kg/m2但小於35kg/m2之病狀；術語「II級肥胖症」係其中BMI等於或大於35kg/m2但小於40kg/m2之病狀；術語「III級肥胖症」係其中BMI等於或大於40kg/m2之病狀。
術語「內臟性肥胖症」定義為其中量測到男性腰臀比大於或等於1.0且女性腰臀比大於或等於0.8之病狀。其反映胰島素抗性及形成前期糖尿病之風險。
術語「腹部肥胖症」通常定義為其中男性腰圍>40英吋或102cm且女性腰圍>35英吋或94cm之病狀。對於日本種族或日本患者，腹部肥胖症可定義為男性腰圍85cm且女性腰圍90cm(參見例如日本代謝症候群診斷調查委員會(investigating committee for the diagnosis of metabolic syndrome in Japan))。
術語「血糖正常」定義為個體具有在正常範圍內(大於70mg/dL(3.89mmol/L)且小於110mg/dL(6.11mmoI/L))之空腹血液葡萄糖濃度的狀況。詞語「空腹」具有醫學術語之通常含義。
術語「高血糖症」定義為個體具有超過正常範圍(大於110mg/dL(6.11mmoI/L))之空腹血液葡萄糖濃度的病狀。詞語「空腹」具有醫學術語之通常含義。
術語「低血糖症」通常定義為個體具有已知由低血糖引起之症狀的病狀，即在該等症狀發生時血液葡萄糖濃度較低且在血液葡萄糖濃度恢復至正常時症狀或問題逆轉或改善。通常，血漿葡萄糖濃度低於70mg/dl(3.9mmol/L)，具體而言低於60mg/dl(3.3mmoI/L)視為低血糖。
術語「餐後高血糖症」定義為個體具有大於200mg/dL(11.11mmol/L)之餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度的病狀。
術語「空腹血液葡萄糖異常」或「IFG」定義為個體具有大於110mg/dL且小於126mg/dI(7.00mmol/L)之空腹血液葡萄糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度的病狀。
術語「葡萄糖耐受不良」或「IGT」定義為個體具有大於140mg/dI(7.78mmol/L)且小於200mg/dL(11.11mmol/L)之餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度的病狀。異常葡萄糖耐量(即餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度)可以在於空腹後攝取75g葡萄糖後2小時以mg葡萄糖/dL血漿計之血糖濃度來量測。
術語「高胰島素血症」定義為個體具有胰島素抗性、血糖正常或血糖不正常、空腹或餐後血清或血漿胰島素濃度高於正常消瘦、無胰島素抗性且具有<1.0(男性)或<0.8(女性)之腰臀比之個體的病狀。
術語「胰島素敏感化」、「胰島素抗性改善」或「胰島素抗性降低」係同義的且可互換使用。
術語「胰島素抗性」定義為需要超過正常葡萄糖負荷反應之循環胰島素濃度方可維持正常血糖狀況的狀況(Ford ES等人，JAMA.(2002)287：356-9)。測定胰島素抗性之方法係正常血糖-高胰島素鉗夾試驗。在組合胰島素-葡萄糖輸注技術範圍內量測胰島素對葡萄糖之比率。若葡萄糖吸收低於所調查背景群體25個百分點則認為係胰島素抗性(WHO定義)。比鉗夾試驗較少費力者係所謂的極小模型，其中在靜脈內葡萄糖耐量測試期間，以固定時間間隔量測血液中之胰島素及葡萄糖濃度並由此計算胰島素抗性。在該方法中不能區別肝臟與外周胰島素抗性。
此外，胰島素抗性、患有胰島素抗性之患者對療法之反應、胰島素敏感性及高胰島素血症可藉由評估「胰島素抗性之內環境穩定模型評估(HOMA-IR)」分數(胰島素抗性之可靠指標)予以量化(Katsuki A等人，Diabetes Care 2001；24：362-5)。可進一步參照用於測定胰島素敏感性之HOMA指數(Matthews等人，Diabetologia 1985,28：412-19)、測定完整胰島素原對胰島素之比率(Forst等人，Diabetes 2003,52(增刊1)：A459)之方法及正常血糖鉗夾研究。另外，可監測血漿脂締素(adiponectin)濃度作為胰島素敏感性之可能替代量測值。用下式計算藉助內環境穩定評估模型之胰島素抗性(HOMA)-IR分數估計(Galvin P等人，Diabet Med 1992；9：921-8)：HOMA-IR=[空腹血清胰島素(μU/mL)]×[空腹血漿葡萄糖 (mmol/L)/22.5]
通常，在日常臨床實踐中使用其他參數來評估胰島素抗性。較佳地，例如使用患者之三酸甘油酯濃度，因為三酸甘油酯濃度增加與存在胰島素抗性顯著相關。
傾向發生IGT或IFG或2型糖尿病之患者係血糖正常而有高胰島素血症者且定義為胰島素抗性。患有胰島素抗性之典型患者通常超重或肥胖。若能檢測到胰島素抗性，則尤其強烈顯示前期糖尿病之存在。因此，為了維持葡萄糖體內平衡，一人可能需要另一人2至3倍之胰島素，此並無任何直接病理學意義。
研究胰腺β細胞機能之方法與上述關於胰島素敏感性、高胰島素血症或胰島素抗性之方法類似：β細胞機能之改善可以例如由測定β細胞機能之HOMA指數(Matthews等人，Diabetologia 1985,28：412-19)、完整胰島素原對胰島素之比率(Forst等人，Diabetes 2003,52(增刊1)：A459)、口服葡萄糖耐受測試或膳食耐受測試後之胰島素/C-肽分泌，或在頻繁取樣靜脈內葡萄糖耐受測試後利用高血糖鉗夾研究及/或最小模型(Stumvoll等人，Eur J Clin Invest 2001,31：380-81)測量。
術語「前期糖尿病」係使個體易於發生2型糖尿病之病狀。前期糖尿病將葡萄糖耐受不良之定義擴展至包括具有空腹血液葡萄糖在高正常範圍100mg/dL內(J.B.Meigs等人，Diabetes 2003；52：1475-1484)及空腹高胰島素血症(升高之血漿胰島素濃度)之個體。確定前期糖尿病為嚴重健康威脅之科學及醫學基礎在美國糖尿病協會(American Diabetes Association)及國立糖尿病及消化及腎臟疾病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)共同出版之標題為「The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes」之立場聲明(Position Statement)中提出(Diabetes Care 2002；25：742-749)。
可能具有胰島素抗性之個體係具有兩種或更多種以下屬性者：1) 超重或肥胖、2)高血壓、3)高脂血症、4)一或多個一等親屬被診斷為IGT或IFG或2型糖尿病。該等個體之胰島素抗性可由計算HOMA-IR分數證實。對本發明目的而言，胰島素抗性定義為個體具有HOMA-IR分數>4.0或HOMA-IR分數超過實驗室實施葡萄糖及胰島素分析所定義正常值之上限的臨床病狀。
術語「2型糖尿病」定義為個體具有大於125mg/dL(6.94mmol/L)之空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度的病狀。在常規醫學分析中，血液葡萄糖值之量測係標準程序。若實施葡萄糖耐量測試，則在空腹進食75g葡萄糖後2小時糖尿病患者之血糖濃度會超過200mg葡萄糖/dL血漿。在葡萄糖耐量測試中，於空腹10-12小時後將75g葡萄糖經口投與給所測試之患者並在進食葡萄糖之前即刻及進食後1及2小時記錄血糖濃度。在健康個體中，進食葡萄糖前之血糖濃度將介於60與110mg/dL血漿之間，進食葡萄糖後1小時將小於200mg/dL且2小時後將小於140mg/dL。若在2小時後該值介於140與200mg之間，則視此為異常葡萄糖耐量。
術語「晚期2型糖尿病」包括具有繼發性藥物失效、胰島素療法跡象及至微血管及大血管併發症(例如糖尿病性腎病、冠心病(CHD))發展之患者。
術語「HbA1c」係指血紅蛋白B鏈非酶促糖化作用之產物。熟習此項技術者已熟知其測定。在糖尿病治療之監測中HbA1c值具有特殊重要性。因為其產生基本上依賴於血糖濃度及紅細胞壽命，因此HbA1c在「血糖記憶」意義上反映前4至6週之平均血糖濃度。HbA1c值藉由強化糖尿病治療調節為持續良好之糖尿病患者(即佔樣品中總血紅蛋白之<6.5%)可顯著較好地防止糖尿病性微血管病。例如二甲雙胍自身在糖尿病患者中達成約1.0%至1.5%之HbA1c值平均改善。該HbA1C值減少並不足以在所有糖尿病患者中達成<6.5%且較佳<6% HbA1c之期望目標範圍。
「代謝症候群」(亦稱為「X症候群」(當用於代謝性疾病語境中時)，亦稱為「代謝障礙症候群」)係以胰島素抗性為主要特徵之綜合症症候群(Laaksonen DE等人.Am J Epidemiol 2002；156：1070-7)。按照ATP III/NCEP指導原則(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA：Journal of the American Medical Association(2001)285：2486-2497)，當存在三種或更多種以下風險因素時則診斷為代謝症候群：
1. 腹部肥胖症，定義為男性腰圍>40英吋或102cm且女性腰圍>35英吋或94cm；或對於日本種族或日本患者，定義為男性腰圍85cm且女性腰圍90cm；
2. 三酸甘油酯：150mg/dL
3. 男性HDL-膽固醇<40mg/dL
4. 血壓130/85mm Hg(SBP130或DBP85)
5. 空腹血液葡萄糖110mg/dL
該等NCEP定義已予以證實(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol.(2002)156：1070-7)。血液中之三酸甘油酯及HDL膽固醇在醫學分析中亦可藉由標準方法來測定且(例如)闡述於Thomas L(編者)：「Labor und Diagnose」,TH-Books Verlagsgesellschaft mbH,Frankfurt/Main,2000中。
根據常用定義，若收縮壓(SBP)超過140mm Hg之值且舒張壓(DBP)超過90mm Hg之值則診斷為高血壓。若患者患有明顯糖尿病，則通常建議將收縮壓降低至低於130mm Hg之量且舒張壓降低至低於80mm Hg。
在本發明意義內，青光眼係視神經受到損害進而導致漸進性不可逆視力損失的疾病。其通常但並非總是與眼內體液壓力增加相關。神經損害涉及視網膜神經節細胞以特徵模式損失。存在許多不同子類型之青光眼，但其可全部視為一種類型的視神經病變。眼內壓升高係發生青光眼之重大風險因素(高於21mmHg或2.8kPa)。一個人可能在相對較低眼內壓下發生神經損害，而另一個人可能具有高眼壓多年而從不發生損害。未經治療之青光眼會導致永久視神經損害且因此視野損失，從而會發展成失明。
在本發明意義內，動脈粥樣硬化(亦稱為動脈硬化性血管病或ASVD)係動脈壁因諸如膽固醇等脂肪物質累積而增厚之病狀。其係影響動脈血管之症候群(動脈壁中之慢性發炎反應)，其在很大程度上係因巨噬細胞白血球堆積所致且在功能性高密度脂蛋白(HDL)未能自巨噬細胞充分移除脂肪及膽固醇之情況下進一步由低密度脂蛋白(攜帶膽固醇及三酸甘油酯之血漿蛋白)促進。
術語「異常血脂症/高脂血症」係定義為脂蛋白代謝失調，包括脂蛋白過度產生或缺乏。異常血脂症可表現為總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇及三酸甘油酯濃度升高及血液中「良好」高密度脂蛋白(HDL)膽固醇濃度減小來。在本發明意義內，當成人LDL膽固醇濃度超過100mg/dL(2.60mmol/L)、HDL膽固醇濃度等於或低於40mg/dL(1.02mmol/L)及三酸甘油酯濃度超過150mg/dL(1.7mmol/L)時指示異常血脂症/高脂血症。
術語「預防性治療」與「預防」可互換使用。
本發明之態樣、具體而言醫藥組合物、方法及用途涉及式I化合 物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽。
本發明之態樣、具體而言醫藥組合物、方法及用途係指至少一種適於治療或預防一種或多種選自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、動脈粥樣硬化、青光眼、異常血脂症/高脂血症及高血糖症之病狀之治療劑2。
較佳地，該至少一種第二治療劑2係選自由下列組成之群2.a)至2.q)：2.a)雙胍，2.b)磺醯脲，2.c)美格替耐(meglitinides)，2.d)噻唑啶二酮，2.e)α-葡萄糖苷酶抑制劑，2.f)胰島素及胰島素類似物，2.g)二肽基肽酶IV抑制劑(DPP IV抑制劑)2.h)SGLT 2抑制劑，2.i)PPAR γ/α調節劑，2.j)葡萄糖依賴性促胰島素多肽激動劑，2.k)β-3激動劑，2.l)GLP1及GLP1類似物，2.m)PPAR γ調節劑，2.n)HMG-CoA還原酶抑制劑，2.o)PPAR δ調節劑，2.p)11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑，及2.q)SGLT 1/2抑制劑。
更佳地，該至少一種第二治療劑2係選自如上文及下文所定義之群2.a)、2.g)及2.h)。
雙胍之實例係二甲雙胍(2.a1)、苯乙雙胍(phenformin)(2.a2)及丁福明(buformin)(2.a3)。式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與雙胍(例如與二甲雙胍)組合可改善血糖控制並可與雙胍協同起作用(例如減輕重量)，該組合對通常伴隨2型糖尿病之代謝症候群具有總體有益效果。
磺醯脲之實例係氯磺丙脲(chlorpropamide)(2.b1)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)(2.b2)、妥拉磺脲(tolazamide)(2.b3)、格列本脲(glibenclamide)(2.b4)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)(2.b5)、格列美脲(glimepiride)(2.b6)、格列吡嗪(glipizide)(2.b7)、格列喹酮(gliquidone)(2.b8)、格列波脲(glibornuride)(2.b9)、格列本脲(glyburide)(2.b10)及格列齊特(gliclazide)(2.b11)。由於在治療期間磺醯脲之功效逐漸減弱，故式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與磺醯脲之組合可在更佳之血糖控制方面為患者提供額外益處。該組合亦可允許減小磺醯脲之劑量，此可體現為較輕之低血糖症，其係磺醯脲之不期望副作用。
美格替耐之實例係那格列奈(nateglinide)(2.c1)、瑞格列奈(repaglinide)(2.c2)及米格列奈(2.c3)。由於在治療期間美格替耐之功效逐漸減弱，故式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與美格替耐之組合可在更佳之血糖控制方面為患者提供額外益處。該組合亦可允許減小美格替耐之劑量，此可體現為較輕之為美格替耐不期望副作用之低血糖症。
噻唑啶二酮之實例係皮利酮(pioglitazone)(2.d1)、羅格列酮(rosiglitazone)(2.d2)、曲格列酮(troglitazone)(2.d3)及環格列酮(ciglitazone)(2.d4)。式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與噻唑啶二酮之組合之額外益處可能涉及血液葡萄糖之協同減少、改善血糖控制、改善由噻唑啶二酮所造成之液體滯留及減輕或抵 消伴隨使用噻唑啶二酮之重量增加。
α-葡萄糖苷酶抑制劑之實例係米格列醇(miglitol)(2.e1)、阿卡波糖(acarbose)(2.e2)及伏格列波糖(voglibose)(2.e3)。式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與α-葡萄糖苷酶抑制劑之組合將增加其血液葡萄糖降低效果且可允許減小通常與不合意胃腸副作用有關之α-葡萄糖苷酶抑制劑的劑量，由此使其更具耐受性並改善該治療之患者依從性。
胰島素及胰島素類似物之實例係如賴脯胰島素(insulin lispro)(Humalog®)(2.f1)、門冬胰島素(insulin aspartat)(Novorapid®)(2.f2)、麩賴胰島素(insulin glulisine)(Apidra®)(2.f3)、正規胰島素(2.f4)等短效胰島素、如NPH-胰島素等中效型胰島素及如緩釋胰島素(2.f5)及特慢胰島素(2.f6)、甘精胰島素(insulin glargine)(Lantus®)(2.f7)、地特胰島素(insulin detemir)(Levemir®)(2.f8)等長效胰島素。術語胰島素包括重組胰島素。使用胰島素通常會伴隨由於胰島素合成代謝作用而引起之重量增加以及液體滯留。將式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與胰島素或胰島素類似物組合將達成更佳之血糖控制與更低之胰島素劑量。
DPP IV抑制劑之實例係地格列汀(denagliptin)(2.g1)、卡格列汀(carmegliptin)(2.g2)、美格列汀(melogliptin)(2.g3)、西他列汀(sitagliptin)(2.g4)、維格列汀(vildagliptin)(2.g5)、沙格列汀(saxagliptin)(2.g6)、利拉利汀(linagliptin)(2.g7)、度格列汀(dutogliptin)(2.g8)、吉格列汀(gemigliptin)(2.g9)及阿格列汀(alogliptin)(2.g10)。預計將式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與DPP IV抑制劑組合可改善血糖控制。
SGLT 2抑制劑之實例係6-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-甲氧基-苄腈(2.h1)、2-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5- 甲氧基-苄腈(2.h2)、1-氰基-2-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲基-苯(2.h3)、2-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-羥基-苄腈(2.h4)、2-(4-乙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苄腈(2.h5)、2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苄腈(2.h6)、1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯(2.h7)、1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(2.h8)、1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(2.h9)、1-甲基-2-[4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(2.h10)、1-甲基-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(2.h11)、達格列淨(dapagliflozin)(2.h12)、阿格列淨(atigliflozin)(2.h13)、瑞格列淨(remogliflozin)(2.h14)、舍格列淨(sergliflozin)(2.h15)及坎格列淨(canagliflozin)(2.h16)。預計將式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與SGLT 2抑制劑組合可改善血糖控制。
化合物(2.h1)至(2.h11)及其合成方法闡述於(例如)以下專利申請案中：WO 2005/092877、WO 2006/117360、WO 2006/117359、WO 2006/120208、WO 2006/064033、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2008/020011、WO 2008/055870。
PPAR γ/α調節劑之實例係替格列紮(tesaglitazar)(2.i1)、莫格列紮(muraglitazar)(2.i2)及KRP297(2.i3)。預計將式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與PPAR γ/α調節劑組合可改善血糖控制。
葡萄糖依賴性促胰島素多肽激動劑之實例係普蘭林肽(pramlintide)(2.j1)及澱粉素(amlyin)(2.j2)。預計與該等第二治療劑2之組合可改善血糖控制。
β-3激動劑之實例係利托勃隆(ritobegron)(2.k1)、YM 178 (2.k2)、索拉勃隆(solabegron)(2.k3)、他利勃隆(talibegron)(2.k4)、N-5984(2.k5)、GRC-1087(2.k6)、雷法勃隆(rafabegron)(2.k7)及FMP825(2.k8)。預計將式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與β-3激動劑組合可改善血糖控制。
GLP1及GLP1類似物之實例係艾塞那肽(exenatide)(2.l1)、利拉魯肽(liraglutide)(2.l2)及他司魯肽(taspoglutide)(2.l3)。預計將式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與GLP-1類似物組合可改善血糖控制並增加GLP-1類似物重量減輕效果。
PPAR γ調節劑之實例係美塔列生(metaglidasen)(2.m1)。預計將式I化合物、其水合物或醫藥上可接受之鹽與PPAR γ調節劑組合可改善血糖控制。
HMG-CoA還原酶抑制劑之實例係辛伐他汀(simvastatin)(2.n1)、洛伐他汀(lovastatin)(2.n2)及普伐他汀(provastatin)(2.n3)。預計將式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑組合可改善血糖控制。
PPAR δ調節劑之實例係GW 501516(2.o1)、GW 0742(2.o2)、L165041(2.o3)、LY 465608(2.o4)及L-796449(2.o5)。
應瞭解，當該至少一種第二治療劑係11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑時，該第二治療劑係不同於式I化合物之化合物。可用作該至少一種第二治療劑之11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑之實例係(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1,3-噁嗪-2-酮(2.p1)及3-{(S)-1-[4-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-(S)-6-(2-羥基-2-甲基-丙基)-6-苯基-[1,3]噁嗪-2-酮(2.p2)。預計將式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與額外11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(包括其溶劑合物、水合物及醫藥上可接受之鹽)組合可改善血糖控制。
SGLT 1/2抑制劑之實例係LX4211(2.q1)。預計將式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與SGLT 1/2抑制劑組合可改善血糖控制。
甚至更佳地，該至少一種第二治療劑2係選自由(2.a1)、(2.d1)、(2.g7)及(2.h9)組成之群。
更佳地，該至少一種第二治療劑2係選自由(2.a1)、(2.g7)、(2.h9)組成之群。
另外，治療劑2亦可選自GPR119激動劑。
根據本發明，應瞭解上文所列示之第二治療劑2之定義亦包含其醫藥上可接受之鹽以及其水合物、溶劑合物及多晶型形式。
因此，本發明醫藥組合物、方法及用途係關於選自表1之組合。
當本發明涉及需要治療或預防之患者時，其主要係關於人類治療及預防，但該醫藥組合物亦可相應用於哺乳動物獸醫學。
如上文所述藉由投與本發明醫藥組合物且具體而言由於其中式I化合物之活性，使得細胞內皮質醇濃度降低，從而達成改善之胰島素敏感性及葡萄糖控制。因此，本發明之治療或預防較佳適於彼等需要該治療或預防且經診斷患有一或多種選自由下列組成之群之病狀的患者：超重、I級肥胖症、II級肥胖症、III級肥胖症、內臟性肥胖症及腹部肥胖症或適於彼等禁忌重量增加之個體。
本發明醫藥組合物且具體而言其中之式I化合物展示極佳之血糖控制功效，具體而言就減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白(HbA1c)而言。
此外，本發明方法及/或用途較佳適用於彼等顯示一種、兩種或更多種以下病狀之患者：(a)空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於110mg/dL，具體而言大於125mg/dL；(b)餐後血漿葡萄糖等於或大於140mg/dL； (c)HbA1c值等於或大於6.5%，具體而言等於或大於8.0%。
本發明亦揭示該醫藥組合物之用途，其係用於改善患有2型糖尿病或顯示前驅糖尿病最初病徵之患者之血糖控制。因此，本發明亦包括糖尿病預防。因此，若一出現上述前驅糖尿病病徵即使用本發明醫藥組合物來改善血糖控制，則可延遲或防止明顯2型糖尿病發作。
此外，本發明醫藥組合物尤其適於治療具有胰島素依賴性之患者，即經胰島素或胰島素衍生物或胰島素替代物或包含胰島素或其衍生物或替代物之調配物治療或原本欲經該等治療或需要使用該等治療之患者。該等患者包括2型糖尿病患者及患有1型糖尿病之患者。
可發現，藉由使用本發明醫藥組合物可改善血糖控制，即便在彼等具體而言儘管經抗糖尿病藥物治療、例如儘管口服單一療法使用最大耐受劑量之二甲雙胍或磺醯脲類抗糖尿病藥物但無法充分控制血糖之患者中。對於二甲雙胍而言，最大耐受劑量係(例如)每天三次850mg或其任一等效量。在本發明範圍中，術語「無法充分控制血糖」意指患者顯示HbA1c值高於6.5%，具體而言高於8%之病狀。
因此，根據本發明之較佳實施例，提供在有需要的患者中改善血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbA1c之方法，該患者經診斷患有葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、患有胰島素抗性、患有代謝症候群及/或患有2型或1型糖尿病，該方法之特徵在於組合或交替投與如上文所定義之式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2。
此外，本發明醫藥組合物尤其適於治療經診斷患有一或多種以下病狀之患者：(a)肥胖症(包括I、II及/或III級肥胖症)、內臟性肥胖症及/或腹部肥胖症， (b)三酸甘油酯血液濃度150mg/dL，(c)在女性患者中HDL-膽固醇血液濃度<40mg/dL且在男性患者中<50mg/dL，(d)收縮壓130mm Hg且舒張壓85mm Hg，(e)空腹血液葡萄糖濃度110mg/dL，(f)LDL-膽固醇血液濃度130mg/dL。
假定經診斷患有葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、患有胰島素抗性及/或患有代謝症候群之患者遭受發生諸如心肌梗塞、冠心病、心功能不全、血栓栓塞事件等心血管疾病之風險增加。本發明血糖控制可使得心血管風險降低。
在彼等禁忌用諸如二甲雙胍等另一抗糖尿病藥物之單一療法及/或對治療劑量之該等藥物具有不耐性之患者中利用本發明醫藥組合物、本發明之治療或預防可能係較佳可行的。具體而言，本發明之治療或預防在彼等顯示或具有較高之一種或多種以下病症風險之患者中係較佳可行的：腎機能不全或腎疾病、心臟病、心力衰竭、肝臟疾病、肺疾病、分解代謝狀況(catabolytic state)及/或乳酸酸中毒危險、或妊娠或哺乳期期間之女性患者。
此外，可以發現投與本發明醫藥組合物可造成無風險或低風險低血糖症。因此，本發明之治療或預防在彼等顯示或具有較高之低血糖症風險之患者中亦可能係較佳可行的。
本發明醫藥組合物尤其適於上文及下文所述疾病及/或病狀之長期治療或預防，具體而言適於2型糖尿病患者之長期血糖控制。
上文及下文所用之術語「長期的」指示患者之治療或投與在長於12週、較佳長於25週、甚至更佳長於1年之時間段內。
因此，本發明之尤其實施例提供一種在2型糖尿病患者中、尤其在患有晚期2型糖尿病之患者中、具體而言在另外經診斷患有超重、 肥胖症(包括I、II及/或III級肥胖症)、內臟性肥胖症及/或腹部肥胖症之患者中治療(較佳口服治療)以改善(尤其長期改善)血糖控制之方法。
與式I化合物或個別第二治療劑2以通常方式用於單一療法相比，本發明式I化合物、其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與至少一種第二治療劑2組合投與可具有加成或超加成(over-additive)效應且達成劑量減少、副作用減少及/或間隔延長。當組合(例如同時)投與及當交替(例如以各別調配物相繼地)投與式I化合物及第二治療劑2時，觀察到上文所提及之效果。在第二治療劑為可注射劑(尤其生物劑)之情形下，可發現與式I化合物組合之其他益處，例如經由間隔及/或劑量減少而成本減少。
應瞭解，擬投與患者及用於本發明治療或預防所需要之本發明醫藥組合物之量將隨投與途徑、需要治療或預防之病狀的性質及嚴重性、患者年齡、重量及病狀、伴隨藥物而變化且最終將由主治醫師裁量。然而，一般而言，式I化合物及該至少一種第二治療劑2係以藉由組合或交替投與足以改善擬治療患者血糖控制之量包括於醫藥組合物或劑型中。
下文闡述本發明醫藥組合物及方法及用途中所用式I化合物及第二治療劑2之量的較佳範圍。該等範圍係指成人患者每天擬投與之量，且可針對每天投與2、3、4或更多次及針對其他投與途徑及針對患者年齡相應調整。
在本發明範圍內，該醫藥組合物(除胰島素及GLP-1激動劑外)較佳經口投與。其他投與形式亦可且闡述於下文中。較佳地，包含式I化合物之劑型係經口投與。第二治療劑之投與途徑通常為業內熟知。
一般而言，本發明醫藥組合物及方法中之式I化合物之量較佳介於使用該等化合物之單一療法通常所建議量的1/10至1/1之間。較佳 地，本發明組合療法使用用於單一療法或用於常規療法中之式I化合物或個別第二治療劑2之較低劑量，由此避免在彼等藥劑用作單一療法時所出現之可能的毒性及不利副作用。
式I化合物之量較佳係在每天0.1mg至1000mg或0.1mg至100mg、甚至更佳地1mg至50mg或2mg至50mg範圍內。經口投與較佳。因此，對於每天投與一次而言，醫藥組合物可包含上文所提及量且對於每天投與兩次而言，該醫藥組合物可包含0.05mg至500mg，甚至更佳0.05mg至50mg，最佳0.5mg至25mg。
一般而言，本發明醫藥組合物及方法中之第二治療劑2之量較佳介於使用該第二治療劑之單一療法通常所建議之量的1/5至1/1之間。
二甲雙胍之較佳劑量範圍係每天100mg至4000mg，具體而言200mg至3500mg，最佳500mg至3000mg。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係100mg至3000mg、50mg至1500mg及.35mg至1000mg。實例係每天一次、兩次或三次500mg或850mg、每天一次或兩次1000mg或每天一次2000mg。
皮利酮之較佳劑量範圍係每天5mg至50mg。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係5mg至50mg、2mg至25mg及2mg至20mg。實例係每天一次15mg、30mg或45mg。
羅格列酮(rosiglitazone)之較佳劑量範圍係每天1mg至10mg。對於每天投與一次或兩次而言，醫藥組合物中量的較佳範圍分別為4mg至8mg及4mg。
噻唑啶二酮(非上述皮利酮或羅格列酮)之較佳劑量範圍係每天2mg至100mg。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係2mg至100mg、1mg至50mg及1mg至33mg。
米格列醇之較佳劑量範圍係每天10mg至300mg。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係10mg至300 mg、5mg至150mg及3mg至100mg。實例係每天一次、兩次或三次50mg或100mg。
格列本脲之較佳劑量範圍係每天1mg至20mg。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係1mg至20mg、0.5mg至10mg及0.5mg至7mg。
甲苯磺丁脲之較佳劑量範圍係每天100mg至3000mg，較佳500mg至3000mg。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係100mg至3000mg、50mg至1500mg及35mg至1000mg。
格列美脲之較佳劑量範圍係每天0.5mg至10mg，具體而言1mg至6mg。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係0.5mg至10mg、0.25mg至5mg及0.2mg至3mg。
格列吡嗪之較佳劑量範圍係每天1mg至50mg，具體而言2.5mg至40mg。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係1mg至50mg、0.5mg至25mg及0.3mg至17mg。
格列喹酮之較佳劑量範圍係每天10mg至150mg，具體而言30mg至120mg。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係10mg至150mg、5mg至75mg及3mg至50mg。
格列波脲之較佳劑量範圍係每天5mg至75mg。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係5mg至75mg、3mg至40mg及2mg至25mg。
甲磺吡脲之較佳劑量範圍係每天25mg至320mg，具體而言80mg至160mg。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係25mg至320mg、12mg至160mg及10mg至80mg。
那格列奈之較佳劑量範圍係每天15mg至540mg，具體而言60mg至360mg。
用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係15mg至360mg、7mg至180mg及5mg至120mg。
瑞格列奈之較佳劑量範圍係每天0.1mg至16mg，具體而言0.5mg至12mg。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係0.1mg至16mg、0.05mg至8mg及0.03mg至5mg。
美塔列生之較佳劑量範圍係每天40mg至600mg，具體而言200mg至600mg。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係40mg至600mg、20mg至300mg及15mg至200mg。
PPAR γ/α調節劑之較佳劑量範圍係每天0.5mg至10mg，具體而言2.5mg至5mg。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係0.5mg至10mg、0.2mg至5mg及0.1mg至3mg。
普蘭林肽之較佳劑量範圍係每天15μg至120μg。對於每天投與一次、兩次或三次而言，醫藥組合物中量的較佳範圍分別為15μg至120μg、8μg至60μg及5μg至40μg。
α葡萄糖苷酶抑制劑之較佳劑量範圍係每天0.1mg至500mg。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係0.1mg至500mg、0.05mg至250mg及0.03mg至133mg。
伏格列波糖之較佳劑量範圍係每天0.1mg至2.0mg，具體而言每天0.2mg至1.0mg。對於每天投與兩次或三次而言，醫藥組合物中量的較佳範圍分別為0.1mg至0.5mg及0.1mg至0.3mg。
阿卡波糖之較佳劑量範圍係每天50mg至300mg，具體而言每天150mg至300mg。對於每天投與兩次或三次而言，醫藥組合物中量的較佳範圍分別為100mg至150mg及50mg至100mg。實例係每天兩次或三次50mg或100mg。
胰島素之較佳劑量範圍係每天1 IU至250 IU。對於每天投與一次、兩次或三次而言，醫藥組合物中量的較佳範圍分別為1 IU至250 IU、0.5 IU至125 IU及0.3 IU至90 IU。術語「IU」意指國際單位。
利拉利汀之較佳劑量範圍係每天1mg至10mg，具體而言每天3mg至6mg。對於每天投與兩次或三次而言，醫藥組合物中量的較佳範圍分別為1mg至5mg及2mg至3mg。
群2.h)之化合物之較佳劑量範圍係每天1mg至100mg，具體而言每天5mg至50mg，更佳地10mg至25mg。對於每天投與一次、兩次或三次而言，醫藥組合物中量的較佳範圍分別係5mg至50mg及10mg至25mg。
本發明醫藥組合物中之式I化合物及第二治療劑2之量與上文所提供之各自劑量範圍一致。舉例而言，醫藥組合物包含2.5mg至100mg量之式I化合物及50mg至1500mg量之二甲雙胍。
在本發明之方法及用途中，該式I化合物與該至少一種第二治療劑2係組合或交替投與。術語「組合投與」意指在相同時間(即同時地)或基本上在相同時間投與兩種活性成份。術語「交替投與」意指首先投與第一活性成份且在一段時間後投與第二活性成份，即依序投與兩種活性成份。該時間段可介於30min至12小時之間。組合或交替投與可每天實施一次、兩次、三次或四次。
對於組合投與該式I化合物與該至少一種第二治療劑2，所有活性成份可以單一劑型(例如以錠劑或膠囊)存在，或每一活性成份可以單獨劑型(例如以兩種不同或相同劑型)存在。
對於其交替投與，每一活性成份係以單獨劑型(例如以兩種不同或相同劑型)存在。
因此，本發明醫藥組合物可以包含該式I化合物及該至少一種第二治療劑二者之單一劑型以及一種劑型包含該式I化合物且另一種劑型包含該至少一種第二治療劑之單獨劑型存在。
可能出現以下情形：其中一種活性成份不得不比另一種(例如)需 要每天投與一次之活性成份更經常投與(例如每天兩次)。因此，術語「組合或交替投與」亦包括其中首先組合或交替投與兩種活性成份且在一段時間後僅再次投與一種活性成份之投與方案或反之亦然。
因此，本發明亦包括以一種劑型包含式I化合物且另一劑型包含至少一種第二治療劑2之單獨劑型存在之醫藥組合物。
以單獨或多劑型、較佳以含多個部分的套組之形式存在的醫藥組合物可用於組合療法以靈活適應患者之個體治療需要。
較佳之含多個部分的套組包含(a)含有包含式I化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑之劑型的第一容器；及(b)含有包含該至少一種第二治療劑2及至少一種醫藥上可接受之載劑之劑型的第二容器。
本發明之又一態樣係製造品，其包含以本發明單獨劑型存在之醫藥組合物及包含該等單獨劑型擬組合或交替投與之說明的標籤或包裝插頁。
本發明之另一態樣係製造品，其包含藥劑(其包含本發明式I化合物)及標籤或包裝插頁(其包含該藥劑可能或擬與包含至少一種本發明第二治療劑2之藥劑組合或交替投與之說明)。
本發明之另一態樣係製造品，其包含藥劑(其包含本發明至少一種第二治療劑2)及包含該藥劑可能或擬與包含本發明式I化合物之藥劑組合或交替投與之說明的標籤或包裝插頁。
本發明醫藥組合物之期望劑量可方便地以每天一次或以適當間隔投與之分開劑量(例如每天兩次、三次或更多次劑量)形式提供。
該醫藥組合物可調配成供經口、經直腸、經鼻、局部(包括含服及經舌下)、經皮、經陰道或非經腸(包括肌內、皮下及靜脈內)投與之液體或固體形式或適於藉由吸入或吹入投與之形式。經口投與較佳。 該等調配物可(若適當)方便地以離散劑型提供且可藉由製藥技術中所熟知之任一方法製備。所有方法包括使活性成份與一或多種醫藥上可接受之載劑(如液體載劑或微細固體載劑或二者)結合，且隨後(若需要)使產物成形為期望調配物之步驟。
該醫藥組合物可調配成以下形式：錠劑、顆粒劑、細顆粒劑、粉劑、膠囊、膜衣錠、軟膠囊、丸劑、口服溶液、糖漿、無水糖漿、咀嚼錠劑、口含錠、泡騰錠劑、滴劑、懸浮液、速溶錠劑、口服快速分散錠劑等。
該醫藥組合物及劑型較佳包含一或多種醫藥上可接受之載劑，該等載劑必須在與調配物其他成份相容意義上為「可接受的」且對其接受者無害。
適於經口投與之醫藥組合物可方便地以如下形式提供：離散單位，例如各自含有預定量活性成份之膠囊(包括軟明膠膠囊)、藥丸或錠劑；粉劑或顆粒劑；溶液、懸浮液或乳液，例如糖漿、酏劑或自乳化遞送系統(SEDDS)。該等活性成份亦可以大丸劑、糖劑或膏糊形式存在。適於經口投與之錠劑及膠囊可含有諸如結合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑或潤濕劑等習用賦形劑。錠劑可按照業內熟知方法加以包膜。口服液體製劑可呈(例如)水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑形式，或可以乾燥產品提供以在使用前與水或其他適宜媒劑配合。該等液體製劑可含有諸如懸浮劑、乳化劑、非水性媒劑(其可包括食用油)或防腐劑等習用添加劑。
本發明醫藥組合物亦可經調配用於非經腸投與(例如，藉由注射，例如濃注或連續輸注)，且可以單位劑型提供於安瓿瓶、預填充注射器、小容量輸液管中或於含有所添加防腐劑之多劑量容器中。該等組合物可呈諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液等形式，且可含有諸如懸乳劑、穩定劑及/或分散劑等調配劑。或者，該 等活性成份可為藉由無菌固體無菌分離或藉由自溶液凍乾所獲得之粉末形式，以在使用前與適宜媒劑(例如無菌無熱原水)配合。
適於經直腸投與之醫藥組合物(其中載劑為固體載劑)最佳以單位劑量栓劑形式提供。適宜載劑包括可可脂及其他業內常用物質，且栓劑可方便地藉由將該(等)活性化合物與經軟化或熔融載劑混合繼而在模具中冷卻且成形來製備。
與僅包含兩種活性成份之一種之醫藥組合物及方法相比，本發明醫藥組合物及方法顯示治療及預防上文所述彼等疾病及病狀之有利效果。有利效果可見於(例如)功效、劑量強度、劑量頻率、藥物效應動力學性質、藥物動力學性質、不利效果等方面。
在本發明範圍內之任一上文所提及之組合可藉由業內已知動物模型予以測試。在下文中闡述適於評價本發明醫藥組合物及方法之藥理學相關性質之活體內實驗：可在高胰島素血性或糖尿病性非人類靈長類中測試本發明之醫藥組合物及方法。
可在上文所述動物模型中在單次或多次單獨及組合投用式I化合物及第二治療劑2後依循平均空腹血漿葡萄糖來測試本發明組合對血糖控制之影響。與各單一療法相比，本發明組合顯著降低平均空腹葡萄糖。另外，在多次投用單獨及組合式I化合物及第二治療劑2後於上述動物模型中，可藉由量測血液中之HbA1C或果胺糖值來測定血糖控制效果。與各單一療法相比，本發明組合顯著降低HbA1c或果胺糖。
式I化合物或第二治療劑2或兩種活性成份之可能的劑量減少可藉由在上述動物模型中較低劑量之該等組合及單一療法之血糖控制效果予以測試。與安慰劑治療相比，較低劑量之本發明組合能顯著改善血糖控制，然而較低劑量之單一療法則不能。
醫藥上可接受之載劑之實例為熟習此項技術者所瞭解。
製造本發明式I化合物之方法為熟習此項技術者所瞭解。可使用如文獻中所述、具體而言WO 11/057054中所述之合成方法來製備本發明化合物。
合成第二治療劑2之方法闡述於科學文獻及/或已出版之專利文件中。
式I化合物及/或第二治療劑2可以醫藥上可接受之鹽之形式存在。醫藥上可接受之鹽包括(例如)諸如鹽酸、硫酸及磷酸等無機酸鹽；諸如草酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸及麩胺酸等有機羧酸鹽及諸如甲烷磺酸及對甲苯磺酸等有機磺酸鹽。該等鹽可藉由在溶劑及分解劑中以適當之量及比率將該化合物與酸組合形成。其亦可藉由自其他鹽形式陽離子或陰離子交換獲得。
該式I化合物及/或該第二治療劑2或其醫藥上可接受之鹽可以溶劑合物(例如水合物或醇加合物)形式存在。
可如(例如)WO 11/057054中所述研究式I化合物之生物學性質。
調配物實例
以下可以類似於業內習知方法之方式獲得之調配物的實例用以更全面地說明本發明，而非使其限定於該等實例之內容。術語「活性物質」表示一或多種本發明化合物，即表示本發明式I化合物或本發明第二治療劑2或該式I化合物與該第二治療劑2之組合，例如選自如表1中所列示之組合。第二治療劑2之其他適宜調配物可為彼等市面購得之調配物或文獻中所述調配物，例如，如「Rote Liste®」(Editio Cantor Verlag Aulendorf,Germany)或「Physician's Desk Reference」現期刊物中所揭示者。
實例1：含有75mg活性物質/10ml之無水安瓿劑 組成：
製備：
將活性物質及甘露醇溶解於水中。在封裝後，冷凍乾燥溶液。為製備即用溶液，將產物溶解於注射用水中。
實例2：含有35mg活性物質/2ml之無水安瓿劑 組成：
製備：
將活性物質及甘露醇溶解於水中。在封裝後，冷凍乾燥溶液。
為製備即用溶液，將產物溶解於注射用水中。
實例3：含有50mg活性物質之錠劑 組成：
製備：
將(1)、(2)及(3)混合在一起並用(4)之水溶液粒化。將(5)添加至經乾燥粒化之物質中。自該混合物壓製錠劑，該等錠劑為雙平面，在兩側有刻面且在一側有分割凹口。
錠劑直徑：9mm。
實例4：含有350mg活性物質之錠劑 製備：
將(1)、(2)及(3)混合在一起並用(4)之水溶液粒化。將(5)添加至經乾燥粒化之物質中。自該混合物壓製錠劑，該等錠劑為雙平面，在兩側有刻面且在一側有分割凹口。
錠劑直徑：12mm。
實例5：含有50mg活性物質之膠囊 組成：
製備：
將(1)用(3)研成粉末。在劇烈攪拌下將該研成之粉末添加至(2)與(4)之混合物中。在膠囊裝填機中將該粉末混合物裝入3號硬明膠膠囊中。
實例6：含有350mg活性物質之膠囊 組成：
製備：
將(1)用(3)研成粉末。在劇烈攪拌下將該研成之粉末添加至(2)與(4)之混合物中。在膠囊裝填機中將該粉末混合物裝入0號硬明膠膠囊中。
實例7：含有100mg活性物質之栓劑 組成：

Claims (17)

  1. 一種醫藥組合物，其包含具有以下結構之化合物 或其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽與至少一種第二治療劑2組合，適於治療或預防一種或多種選自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、動脈粥樣硬化、青光眼及高血糖症之病狀。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中至少一種第二治療劑2係選自由下列組成之群：2.a)雙胍，2.b)磺醯脲，2.c)美格替耐(meglitinides)，2.d)噻唑啶二酮，2.e)α-葡萄糖苷酶抑制劑，2.f)胰島素及胰島素類似物，2.g)二肽基肽酶IV抑制劑(DPP IV抑制劑)2.h)SGLT 2抑制劑，2.i)PPAR γ/α調節劑，2.j)葡萄糖依賴性促胰島素多肽激動劑，2.k)β-3激動劑，2.l)GLP1及GLP1類似物，2.m)PPAR γ調節劑，2.n)HMG-CoA還原酶抑制劑， 2.o)PPAR δ調節劑，2.p)11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑，及2.q)SGLT 1/2抑制劑。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中該至少一種第二治療劑2係選自由2.a)、2.g)及2.h)組成之群。
  4. 如請求項2之醫藥組合物，其中該至少一種第二治療劑2係選自由下列組成之群：二甲雙胍(metformin)(2.a1)、苯乙雙胍(phenformin)(2.a2)、丁福明(buformin)(2.a3)、氯磺丙脲(chlor-propamide)(2.b1)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)(2.b2)、妥拉磺脲(tolazamide)(2.b3)、格列本脲(glibenclamide)(2.b4)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)(2.b5)、格列美脲(glimepiride)(2.b6)、格列吡嗪(glipizide)(2.b7)、格列喹酮(gliquidone)(2.b8)、格列波脲(glibornuride)(2.b9)、格列本脲(glyburide)(2.b10)、格列齊特(gliclazide)(2.b11)、那格列奈(nateglinide)(2.c1)、瑞格列奈(repaglinide)(2.c2)、米格列奈(mitiglinide)(2.c3)、皮利酮(pioglitazone)(2.d1)、羅格列酮(rosiglitazone)(2.d2)、曲格列酮(troglitazone)(2.d3)、環格列酮(ciglitazone)(2.d4)、米格列醇(miglitol)(2.e1)、阿卡波糖(acarbose)(2.e2)、伏格列波糖(vogli-bose)(2.e3)、賴脯胰島素(insulin lispro)(Humalog®)(2.f1)、門冬胰島素(insulin aspartat)(Novorapid®)(2.f2)、麩賴胰島素(insulin glulisine)(Apidra®)(2.f3)、正規胰島素(2.f4)、中效型胰島素(如NPH-胰島素)及長效胰島素(如緩釋胰島素(lente)(2.f5)及特慢胰島素(ultralente insulin)(2.f6))、甘精胰島素(insulin glargine)(Lantus®)(2.f7)、地特胰島素(insulin detemir)(Levemir®)(2.f8)、地格列汀(denagliptin)(2.g1)、卡格列汀(carmegliptin)(2.g2)、美格列汀(melogliptin)(2.g3)、西他列汀(sitagliptin)(2.g4)、維格列 汀(vildagliptin)(2.g5)、沙格列汀(saxagliptin)(2.g6)、利拉利汀(linagliptin)(2.g7)、度格列汀(dutogliptin)(2.g8)、吉格列汀(gemigliptin)(2.g9)、阿格列汀(alogliptin)(2.g10)、6-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-甲氧基-苄腈(2.h1)、2-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲氧基-苄腈(2.h2)、1-氰基-2-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲基-苯(2.h3)、2-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-羥基-苄腈(2.h4)、2-(4-乙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苄腈(2.h5)、2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苄腈(2.h6)、1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯(2.h7)、1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(2.h8)、1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(2.h9)、1-甲基-2-[4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(2.h10)、1-甲基-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(2.h11)、達格列淨(dapagliflozin)(2.h12)、阿格列淨(atigliflozin)(2.h13)、瑞格列淨(remogliflozin)(2.h14)、舍格列淨(sergliflozin)(2.h15)、坎格列淨(canagliflozin)(2.h16)、替格列紮(tesaglitazar)(2.i1)、莫格列紮(muraglitazar)(2.i2)、KRP297(2.i3)、普蘭林肽(pramlintide)(2.j1)、澱粉素(amylin)(2.j2)、利托勃隆(ritobegron)(2.k1)、YM 178(2.k2)、索拉勃隆(solabegron)(2.k3)、他利勃隆(talibegron)(2.k4)、N-5984(2.k5)、GRC-1087(2.k6)、雷法勃隆(rafabegron)(2.k7)、FMP825(2.k8)、艾塞那肽(exenatide)(2.l1)、利拉魯肽(liraglutide)(2.l2)、他司魯肽(taspoglutide)(2.l3)、美塔列生(metaglidasen)(2.m1)、辛伐他汀(simvasta.tin)(2.n1)、洛伐他汀(lovastatin)(2.n2)、普伐他汀 (provastatin)(2.n3)、GW 501516(2.o1)、GW 0742(2.o2)、L165041(2.o3)、LY 465608(2.o4)、L-796449(2.o5)、(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-側氧基(oxo)-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1,3-噁嗪(oxazinan)-2-酮(2.p1)、3-{(S)-1-[4-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-(S)-6-(2-羥基-2-甲基-丙基)-6-苯基-[1,3]噁嗪-2-酮(2.p2)及LX4211(2.q1)。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中該至少一種第二治療劑2係(2.a1)、(2.d1)、(2.g7)及(2.h9)。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其中該組合物適於組合或同時或依序使用該式I化合物及該至少一種第二治療劑2。
  7. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其中該式I化合物及該至少一種第二治療劑2係以單一劑型存在。
  8. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其中該式I化合物及該至少一種第二治療劑2係各以各別劑型存在。
  9. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其在有需要的患者中用於：預防、減緩發展、延遲或治療選自由下列組成之群之代謝性疾病：1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血液葡萄糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症及代謝症候群；或改善血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbA1c；或預防、減緩、延遲或逆轉自葡萄糖耐受不良、胰島素抗性及/或自代謝症候群發展成2型糖尿病；或預防、減緩發展、延遲或治療選自由糖尿病併發症組成之群 之病狀或病症：例如白內障，及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網膜病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風及外周動脈閉塞性疾病；或減輕重量，或防止重量增加，或促進重量減輕；或預防、減緩、延遲或治療胰臟β細胞之退化及/或胰臟β細胞之功能性衰退及/或改善及/或恢復胰臟β細胞之功能性及/或恢復胰臟胰島素分泌之功能性；或預防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起之疾病或病狀；或維持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性；或預防、減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症，或預防、減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及青光眼併發症，或預防、減緩發展、延遲或治療異常血脂症/高脂血症及異常血脂症/高脂血症併發症；改善2型糖尿病患者之血糖控制作為飲食及運動之輔助，或改善2型糖尿病患者之血糖控制。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該患者係經診斷患有一或多種選自由超重、肥胖症、內臟性肥胖症及腹部肥胖症組成之群之病狀的個體。
  11. 如請求項9之醫藥組合物，其中該患者係顯示一種、兩種或更多種以下病狀之個體：(a)空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於110mg/dL，特別是大於125mg/dL； (b)餐後血漿葡萄糖等於或大於140mg/dL；(c)HbA1c值等於或大於6.5%，特別是等於或大於8.0%。
  12. 如請求項9之醫藥組合物，其中該患者係存在一種、兩種、三種或更多種以下病狀之個體：(a)肥胖症、內臟性肥胖症及/或腹部肥胖症，(b)三酸甘油酯血液濃度150mg/dL，(c)女性患者中HDL-膽固醇血液濃度<40mg/dL，男性患者中<50mg/dL，(d)收縮壓130mm Hg且舒張壓85mm Hg，(e)空腹血液葡萄糖濃度110mg/dL，(f)LDL-膽固醇血液濃度130mg/dL。
  13. 如請求項9之醫藥組合物，其中該患者係禁忌二甲雙胍單一療法及/或對治療劑量之二甲雙胍不耐受之個體。
  14. 如請求項9之醫藥組合物，其中該患者係經一或多種選自如請求項2至5之a)至n)群之抗糖尿病藥物治療但無法充分控制血糖的個體。
  15. 一種式I化合物或其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途， 該藥劑在有需要的患者中用於：預防、減緩發展、延遲或治療選自由下列組成之群之代謝性疾病：1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血液葡萄糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症及代謝症候群，或 改善血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbA1c，或預防、減緩、延遲或逆轉自葡萄糖耐受不良、空腹血液葡萄糖異常、胰島素抗性及/或自代謝症候群發展成2型糖尿病，或預防、減緩發展、延遲或治療選自由糖尿病併發症組成之群之病狀或病症：例如白內障，及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網膜病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風及外周動脈閉塞性疾病，或減輕重量或防止重量增加或促進重量減輕，或預防、減緩、延遲或治療胰臟β細胞之退化及/或胰臟β細胞之功能性衰退及/或改善及/或恢復胰臟β細胞之功能性及/或恢復胰臟胰島素分泌之功能性，或預防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起之疾病或病狀，或維持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性，或預防、減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症，或預防、減緩發展、延遲或治療青光眼及青光眼併發症，或預防、減緩發展、延遲或治療異常血脂症/高脂血症及異常血脂症/高脂血症併發症；改善2型糖尿病患者之血糖控制作為飲食及運動之輔助，或- 改善2型糖尿病患者之血糖控制，其特徵在於該藥劑包含至少一種如請求項1、2、3、4或5之第二治療劑2，或與該至少一種第二治療劑2組合或交替投與。
  16. 一種如請求項1、2、3、4或5之第二治療劑2或其醫藥上可接受 之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑在有需要的患者中用於：預防、減緩發展、延遲或治療選自由下列組成之群之代謝性疾病：1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血液葡萄糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症及代謝症候群，或改善血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbA1c，或預防、減緩、延遲或逆轉自葡萄糖耐受不良、空腹血液葡萄糖異常、胰島素抗性及/或自代謝症候群發展成2型糖尿病，或預防、減緩發展、延遲或治療選自由糖尿病併發症組成之群之病狀或病症：例如白內障，及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網膜病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風及外周動脈閉塞性疾病，或減輕重量或防止重量增加或促進重量減輕，或預防、減緩、延遲或治療胰臟β細胞之退化及/或胰臟β細胞之功能性衰退及/或改善及/或恢復胰臟β細胞之功能性及/或恢復胰臟胰島素分泌之功能性，或預防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起之疾病或病狀，或維持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性，或預防、減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症，或預防、減緩發展、延遲或治療青光眼及青光眼併發症，或預防、減緩發展、延遲或治療異常血脂症/高脂血症及異常血脂症/高脂血症併發症； 改善2型糖尿病患者之血糖控制作為飲食及運動之輔助，或改善2型糖尿病患者之血糖控制，其特徵在於該藥劑包含該式I化合物或其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽，或與其組合或交替投與。
  17. 一種式I化合物或其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途， 該藥劑在有需要的患者中用於：預防、減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症，或預防、減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及青光眼併發症，預防、減緩發展、延遲或治療異常血脂症/高脂血症及異常血脂症/高脂血症併發症；改善2型糖尿病患者之血糖控制作為飲食及運動之輔助，或改善2型糖尿病患者之血糖控制。
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