TW201345903A - 預防及治療病毒感染之材料及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於預防及治療病毒感染之新穎且有利之材料及方法。

Description

預防及治療病毒感染之材料及方法
病毒感染係形成許多威脅生命之急性及慢性疾病之原因。據估計，全世界約有三千三百四十萬人正忍受人類免疫缺陷病毒(HIV)。此外，估計已有20億人感染B型肝炎病毒，且每年有600,000人因急性或慢性感染之影響而死亡。流感係全世界最廣泛傳播之病毒感染之一。主要的A型流感大流行病包括1957年之亞洲流感大流行病(H2N2)、1968年之香港流感大流行病(H3N2)、1970年再度出現之H1N1(俄羅斯流感)、1997年及2003年之H5N1禽流感以及2009年4月爆發之豬流感(H1N1)。
儘管已作出廣泛努力，但有效抗病毒藥之研發大半係經驗性的。另外，由於病毒菌株隨時間改變，故抗性突變體之出現進一步降低了現有抗病毒劑之效能。因此，需要研發其他新穎抗病毒治療劑。
本發明提供用於預防及/或治療病毒感染之新穎且有利之材料及方法。
在一個實施例中，本發明提供式I化合物，其具有以下結構：
其中R1-R13獨立地係-H、-OH、醯基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、硫醇、氰基或-COOH。
在特定實施例中，式I化合物係：
在一個實施例中，本發明提供式II化合物，其具有以下結構：
其中R1-R9獨立地係-H、-OH、醯基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、硫醇、氰基或-COOH。
在特定實施例中，式II化合物係：
在一個實施例中，本發明提供式III化合物，其具有以下結構：
其中R1-R9獨立地係-H、-OH、醯基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、硫醇、氰基或-COOH。
在特定實施例中，式III化合物係：
在一個實施例中，本發明提供式IV化合物，其具有以下結構：
其中R1-R8獨立地係-H、-OH、醯基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、硫醇、氰基或-COOH。
在特定實施例中，式IV化合物係：
本發明亦提供包含選自式I至式IV之經分離或實質上純的化合物或其鹽及視情況醫藥上可接受之載劑之治療組合物。本發明亦提供本發明之化合物及組合物用於預防及/或治療病毒感染之用途。
本發明提供用於在個體中預防及/或治療病毒感染之新穎且有利 之材料及方法。較佳地，調配本發明之化合物及組合物以用於經口投與。
在一個態樣中，本發明提供具有由式I至式IV代表之化學結構之化合物。
在一個實施例中，本發明提供式I化合物，其具有以下結構：
其中R1-R13獨立地係-H、-OH、醯基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、硫醇、氰基或-COOH。
在某些實施例中，式I中R1-R13中之一或多者係選自-H、-OH、-CH3或-OCH3。
在特定實施例中，式I化合物係：
在另一特定實施例中，式I化合物係：
在一個實施例中，本發明提供式II化合物，其具有以下結構：
其中R1-R9獨立地係-H、-OH、醯基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、硫醇、氰基或-COOH。
在某些實施例中，式II中R1-R9中之一或多者係選自-H、-OH、-CH3或-OCH3。
在特定實施例中，式II化合物係：
在另一特定實施例中，式II化合物係：
在一個實施例中，本發明提供式III化合物，其具有以下結構：
其中R1-R9獨立地係-H、-OH、醯基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、硫醇、氰基或-COOH。
在某些實施例中，式III中R1-R9中之一或多者係選自-H、-OH、-CH3或-OCH3。
在特定實施例中，式III化合物係：
在另一特定實施例中，式III化合物係：
在一個實施例中，本發明提供式IV化合物，其具有以下結構：
其中R1-R8獨立地係-H、-OH、醯基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、硫醇、氰基或-COOH。
在某些實施例中，式IV中R1-R8中之一或多者係選自-H、-OH、-CH3或-OCH3。
在特定實施例中，式IV化合物係：
在另一特定實施例中，式IV化合物係：
「烷基」意指具有一個至八個碳原子之直鏈飽和單價基團或具有三個至八個碳原子之具支鏈飽和單價基團。其可包括可為直鏈之具有一個至四個或一個至三個碳原子之烴基團。實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基及諸如此類。在某些實施例中，烷基係直鏈或具支鏈C1至C6烷基、C1至C5烷基、C1至C4烷基、C1至C3烷基、乙基或甲基。
術語「烴」或「烴基」係指排他性地由元素碳及氫組成之有機化合物或基團。烴基包括烷基、烯基及炔基部分。
術語「醯基」意指基團-C(O)R，其中R係氫、烷基或環烷基或雜環烷基。在一個實施例中，基團-C(O)R之R基團係C1至C4烷基。醯基之實例包括(但不限於)甲醯基、乙醯基及乙基羰基。
術語「鹵基」意指氟、氯、溴及碘。
術語「羥基」意指基團-OH。
如本文所使用，術語「經取代」係指化合物或化學部分之至少一個氫原子經第二化學部分替代之實施例。取代基之非限制性實例係彼等見於本文所揭示之例示性化合物及實施例中者以及鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、胺基、鹵烷基(例如，三氟甲基)及-COOH。除非另有說明，否則本文所揭示之所有化學基團皆可經取 代。例如，本文所闡述之「經取代」烷基、烯基或炔基部分係經第二化學部分(例如烴基部分、鹵基、烷氧基及-COOH)取代之部分。經取代烷基包括(但不限於)鹵烷基、羥基烷基、羧基烷基及胺基烷基。
術語「鹵烷基」意指經一或多個相同或不同的鹵原子取代之烷基。鹵烷基之代表性實例包括(但不限於)-CH2Cl、-CH2Br、-CF3、-CH2CH2Cl及-CH2CCl3。
如本文所使用，術語「胺基」係指-NH2。
術語「烷基胺基」意指基團-NHR或-NR2，其中每一R皆獨立地地係烷基。在某些實施例中，烷基胺基之烷基係C1至C4烷基。烷基胺基之代表性實例包括(但不限於)甲基胺基、(1-甲基乙基)胺基、甲基胺基、二甲基胺基、甲基乙基胺基及二(1-甲基乙基)胺基。
術語「羥基烷基」意指如本文所定義之經一或多個羥基、較佳一個羥基、兩個羥基或三個羥基取代之烷基。在某些實施例中，羥基烷基係經一或多個羥基取代之C1至C6烷基或較佳C1至C4烷基。羥基烷基之代表性實例包括(但不限於)羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基及2-(羥基甲基)-3-羥基-丙基，較佳係2-羥基乙基、2,3-二羥基丙基及1-(羥基甲基)-2-羥基乙基。
如本文所使用，術語「烷氧基」係指基團-ORx，其中Rx係C1至C6烷基。在一個實施例中，Rx係C1至C4烷基。例示性烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基及丙氧基。
在某些實施例中，本發明係關於由式I至式IV代表之經分離或實質上純的化合物。如本文所使用，術語「實質上純」係指超過99%純。
如本文所使用，「經分離」係指可自所天然存於之任一環境中取 出之化合物。例如，經分離化合物不應係指存於可從中分離化合物之植物中之化合物。在較佳實施例中，本發明化合物為至少75%純、較佳至少90%純、更佳超過95%純且最佳超過99%純(實質上純)。
本發明進一步涵蓋化合物之立體異構物。術語「立體異構物」涵蓋本文所揭示之所有鏡像異構/立體異構純及鏡像異構/立體異構富集型化合物。
在一個實施例中，本發明係關於化合物之鏡像異構形式。本發明化合物之鏡像異構形式實質上相互不包含(即，鏡像異構過量)。換言之，化合物之「R」形式實質上不含化合物之「S」形式，且由此「R」形式鏡像異構過量。相反，化合物之「S_」形式實質上不含化合物之「R」形式，且由此「S」形式鏡像異構過量。在本發明之一個實施例中，鏡像異構化合物為至少約80%鏡像異構過量。在較佳實施例中，化合物為至少約90%鏡像異構過量。在更佳實施例中，化合物為至少約95%鏡像異構過量。在甚至更佳之實施例中，化合物為至少約97.5%鏡像異構過量。在最佳實施例中，化合物為至少約99%鏡像異構過量。
本發明亦涵蓋式I至式IV化合物之鹽、溶劑合物、水合物及多晶型以及其用途。
在一個實施例中，本發明之可使用化合物不包括揭示於題目為「Materials and Methods for Prevention and Treatment of Viral Infections」之國際申請案第PCT/IB2010/003482號中之化合物。
在一個實施例中，式I至式IV化合物具有抗病毒活性。
在另一態樣中，本發明提供式I至式IV化合物及其鹽、溶劑合物、水合物、多晶型以及包含該等化合物之組合物用於預防及/或治療病毒感染之用途。在一個實施例中，該方法包含向需要預防及/或治療之個體投與有效量之包含選自式I或式IV之化合物或其鹽、溶劑 合物、水合物或多晶型之組合物。
如本文所使用，術語「個體」闡述可向其提供利用本發明組合物之治療之包括諸如靈長類動物等哺乳動物之有機體。可得益於所揭示之治療方法之哺乳動物物種包括(但不限於)猿類、黑猩猩、紅毛猩猩、人類、猴；及其他動物，例如狗、貓、馬、牛、豬、綿羊、山羊、雞、小鼠、大鼠、天竺鼠及倉鼠。
如本文所使用，術語「抗病毒」包括(但不限於)預防、抑制、阻抑、降低、逆向影響及/或干擾病毒之生長、存活、複製、功能及/或散佈。
如本文所使用，術語「治療(treatment)」或其任何合乎語法的變化形式(例如，治療(treat、treating)等)包括(但不限於)減輕或改善疾病或病況之症狀及/或降低疾病或病況之嚴重程度。
如本文所使用，術語「預防(prevention)」或其任何合乎語法的變化形式(例如，預防(prevent、preventing)等)包括(但不限於)延遲症狀發作、預防疾病復發、減少復發發作之數目或頻率、延長症狀發作間之潛伏期或其組合。
如本文所使用，術語「有效量」係指能夠治療、改善或預防疾病或病況或換言之能夠產生預期治療效應之量。
在一個實施例中，本發明之化合物及組合物可用於預防及/或治療由流感病毒(包括(但不限於)A型流感、B型流感或C型流感亞型中之任一者)造成之感染。
在一個實施例中，標的化合物、醫藥組合物及治療方法可用於預防及/或治療由A型流感病毒造成之感染，該等A型流感病毒包括(但不限於)以下菌株中之任一者：H1N1、H1N2、H1N3、H1N4、H1N5、H1N6、H1N7、H1N8、H1N9、H2N1、H2N2、H2N3、H2N4、H2N5、H2N6、H2N7、H2N8、H2N9、H3N1、H3N2、 H3N3、H3N4、H3N5、H3N6、H3N7、H3N8、H3N9、H4N1、H5N2、H5N3、H5N4、H5N5、H5N6、H5N7、H5N8、H5N9、H6N1、H6N2、H6N3、H6N4、H6N5、H6N6、H6N7、H6N8、H6N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N5、H7N6、H7N7、H7N8、H7N9、H8N1、H8N2、H8N3、H8N4、H8N5、H8N6、H8N7、H8N8、H8N9、H9N1、H9N2、H9N3、H9N4、H9N5、H9N6、H9N7、H9N8、H9N9、H10N1、H10N2、H10N3、H10N4、H10N5、H10N6、H10N7、H10N8、H10N9、H11N1、H11N2、H11N3、H11N4、H11N5、H11N6、H11N7、H11N8、H11N9、H12N1、H12N2、H12N3、H12N4、H12N5、H12N6、H12N7、H12N8、H12N9、H13N1、H13N2、H13N3、H13N4、H13N5、H13N6、H13N7、H13N8、H13N9、H14N1、H14N2、H14N3、H14N4、H14N5、H14N6、H14N7、H14N8、H14N9、H15N1、H15N2、H15N3、H15N4、H15N5、H15N6、H1N7、H15N8及H15N9。
在另一特定實施例中，本發明之化合物及組合物可用於預防及/或治療由包括(但不限於)以下之A型流感病毒造成之感染：H1N1(A/HK/54/98，奧司他韋(oseltamivir)敏感菌株)、H1N1(A/Vicotria/07159200/07，奧司他韋抗性菌株)、H9N2(A/Quail/HK/G1/97)、H3N2(A/H3N2/1174/99)、H5N1(A/H5N1/97)、H1N1(A/54/98)、H9N2/G1及H6N1(A/Teal/HK/W312/97)。
在另一特定實施例中，本發明之化合物及組合物可用於預防及/或治療由包括(但不限於)以下之病毒造成之感染：呼吸道融合性病毒、鼻病毒、HIV病毒；肝炎病毒，包括A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、D型肝炎病毒、E型肝炎病毒、F型肝炎病毒及G型肝炎病毒；腫瘤病毒；人類乳突病毒(HPV)；I型人類嗜T淋巴細胞 病毒(HTLV-1)；牛白血病病毒(BLV)；艾伯斯-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)；單純皰疹病毒1；單純皰疹病毒2；冠狀病毒；及脊髓灰白質炎病毒。
此外，本發明之化合物及組合物可用於預防及/或治療由包括(但不限於)細菌、真菌、寄生性微生物及原生動物之病原體造成之感染。
在一個實施例中，本發明之化合物及組合物可用於治療個體之發熱。
本發明亦提供投與呈可與醫藥上可接受之載劑組合之形式之治療或醫藥組合物之治療方法。在此背景中，化合物可為(例如)經分離或實質上純的化合物。術語「載劑」係指與化合物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。該等醫藥載劑可為無菌液體，例如水及油，該等油包括彼等石油(例如礦物油)、植物油(例如花生油、大豆油及芝麻油)、動物油或合成源油。亦可採用鹽水溶液及右旋糖及甘油水溶液作為液體載劑，尤其對於可注射溶液而言。
適宜的投與方法包括(但不限於)經口、吸入或非經腸投與(包括靜脈內、皮下、局部、經皮、皮內、經黏膜、腹膜內、肌內、囊內、眶內、心內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊椎內、硬膜外及胸骨內注射、輸注及電穿孔)，以及作為欲插入(暫時或永久)個體中之任一醫療裝置或物件之組件共投與。
在一個實施例中，標的方法進一步包含向個體投與第二抗病毒劑，該第二抗病毒劑包括(但不限於)諸如金剛烷及神經胺糖酸苷酶抑制劑等化合物、紮那米韋(zanamivir)、奧司他韋、帕拉米韋(peramivir)及賽他米韋(seltamivir)；干擾素；核苷酸；siRNA；或其任何組合；且其中該第二抗病毒劑可在本發明之化合物或醫藥組合物之前、之後或同時投與。
在特定實施例中，標的方法進一步包含向個體投與選自由以下組成之群之第二抗病毒劑：紮那米韋、奧司他韋、帕拉米韋、賽他米韋及其任一組合；其中該第二抗病毒劑可在本發明之化合物或醫藥組合物之前、之後或同時投與。
適宜醫藥賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及諸如此類。若需要，治療組合物亦可含有少量潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。該等組合物可呈以下形式：溶液、懸浮液、乳液、錠劑、膠囊、粉末、持續釋放調配物及諸如此類。該組合物可與傳統黏合劑及諸如甘油三酯等載劑一起調配。適宜醫藥載劑之實例闡述於E.W.Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」中。該等組合物含有治療有效量之治療組合物以及適量之載劑，以便提供用於適當投與給患者之形式。調配物應適應投與方式。
在一個實施例中，按照常規程序將組合物調配成適於局部注射投與給人類之醫藥組合物。通常，用於局部注射投與之組合物係存於無菌等滲水性緩衝液中之溶液。若需要，該醫藥組合物亦可包括增溶劑及局部麻醉劑(例如利多卡因(lignocaine))以減輕注射位點之疼痛。通常，該等成份可單獨地或混合在一起以單位劑型提供，例如，作為乾燥凍乾粉或不含水之濃縮物存於諸如安瓿瓶或藥囊等標明活性劑之量的氣密密封型容器中。當藉由注射投與組合物時，可提供一安瓿瓶注射用無菌水或鹽水以便可在投與之前混合各成份。
可將本發明之治療或醫藥組合物調配成中性或鹽形式。醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)源於氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鐵、異丙基胺、三乙胺、2-乙基胺基乙醇、組胺酸、普魯卡因(procaine)之鹽以及乙酸鹽、天冬胺酸鹽、檸 檬酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、半硫酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、馬來酸鹽及琥珀酸鹽。
本發明亦提供化合物之改質形式以使其在投與給個體後較穩定，即，與未經改質之化合物相比，其在投與後具有更長之有效時段。彼等熟習此項技術者已熟知該等改質形式，例如，微膠囊等。
有效治療具體疾病、病況或病症之本發明治療或醫藥組合物之量將取決於該疾病、病況或病症之性質，且其可藉由標準臨床技術來確定。一般而言，劑量在約0.001mg/kg至約2mg/kg範圍內。此外，可視情況採用活體外分析來幫助確定最佳劑量範圍。擬用於調配物中之準確劑量亦應取決於投與途徑及疾病、病況或病症之嚴重程度，且應根據執業醫師之判斷及各患者之情況來決定。有效劑量可自得自活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線推知。例如，為基於得自大鼠研究之數據獲得人類之有效mg/kg劑量，將大鼠之有效mg/kg劑量除以六。
本發明亦提供包含一或多個填充有一或多種成份(例如，化合物、適於投與之載劑)之容器之醫藥包或套組。
本文所引用之所有參考文獻(包括出版物、專利申請案及專利)皆以引用方式併入本文中，其併入程度如同每一參考文獻皆個別且特別指明以引用方式併入本文且其全文列示於本文中一般。
除非本文另有說明或上下文明顯矛盾，否則應將闡述本發明之上下文中所使用之術語「一(a及an)」及類似指示物詮釋為涵蓋單數及複數二者。
除非本文另有說明，否則本文列舉的值範圍僅意欲用作單獨查閱該範圍內各單獨值的速記方法，且各單獨值係如同在本文中個別引用一般併入本說明書中。除非另有說明，否則本文所提供之所有確切 值皆表示相應的近似值(例如，針對具體因子或量測所提供之所有確切例示值皆應視為亦提供相應的近似量測值，若合適該近似量測值由「約」修飾)。
除非另有說明，否則任何及所有實例之使用或本文所提供之例示性語言(例如，「例如(such as)」)僅意欲較佳地闡釋本發明且並非限制本發明之範圍。除非如此明確聲明，否則不應將本說明書中之任何語言詮釋為說明任一要素對於實踐本發明而言係必需的。
除非上下文另有說明或明顯矛盾，否則本文在針對要素使用諸如「包含(comprising)」、「具有(having)」、「包括(including)」或「含有(containing)」等術語對本發明之任一態樣或實施例之闡述，意欲支持本發明之「由一或多種該具體要素組成(consists of)」、「基本上由一或多種該具體要素組成(consists essentially of)」或「實質上包含(substantially comprises)」一或多種該具體要素之類似態樣或實施例(例如，除非上下文另有說明或明顯矛盾，否則本文所闡述之如包含具體要素之組合物應理解為亦闡述由該要素組成之組合物)。
應瞭解，本文所闡述之實例及實施例僅係出於說明目的，且基於其之各種修改或改變應為熟習此項技術者所瞭解且欲包括在本申請案之精神及範圍內。

Claims (18)

  1. 一種化合物，包括其鹽，其中該化合物具有選自式I至式IV之結構：a)式I： 其中R1至R13獨立地係-H、-OH、醯基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、硫醇、氰基或-COOH；b)式II： 其中R1至R9獨立地係-H、-OH、醯基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、硫醇、氰基或-COOH；c)式III： 其中R1至R9獨立地係-H、-OH、醯基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、硫醇、氰基或-COOH；d)式IV： 其中R1至R8獨立地係-H、-OH、醯基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、硫醇、氰基或-COOH。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式I之結構： 其中R1至R13獨立地係-H、-OH、醯基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、硫醇、氰基或-COOH。
  3. 如請求項2之化合物，其具有以下結構：
  4. 如請求項3之化合物，其具有以下結構：
  5. 如請求項1之化合物，其具有式II之結構： 其中R1至R9獨立地係-H、-OH、醯基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、硫醇、氰基或-COOH。
  6. 如請求項5之化合物，其具有以下結構：
  7. 如請求項6之化合物，其具有以下結構：
  8. 如請求項1之化合物，其具有式III之結構： 其中R1至R9獨立地係-H、-OH、醯基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、硫醇、氰基或-COOH。
  9. 如請求項8之化合物，其具有以下結構：
  10. 如請求項9之化合物，其具有以下結構：
  11. 如請求項1之化合物，其具有式IV之結構： 其中R1至R8獨立地係-H、-OH、醯基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、硫醇、氰基或-COOH。
  12. 如請求項11之化合物，其具有以下結構：
  13. 如請求項12之化合物，其具有以下結構：
  14. 一種治療組合物，其包含如請求項1之化合物，包括其鹽；及醫藥上可接受之載劑。
  15. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製備預防及/或治療病毒感染之藥物，其中該化合物包括其鹽。
  16. 如請求項15之用途，其中該藥物係用以預防或治療流感病毒感染。
  17. 如請求項15之用途，其中該化合物係選自以下各項：
  18. 如請求項15之用途，其中該化合物係選自以下各項：
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