TW201321033A

TW201321033A - 延長固化時間的鈣基骨水泥製劑

Info

Publication number: TW201321033A
Application number: TW100143475A
Authority: TW
Inventors: Jiin-Huey Chern Lin; Chien-Ping Ju
Original assignee: Univ Nat Cheng Kung
Priority date: 2011-11-28
Filing date: 2011-11-28
Publication date: 2013-06-01

Abstract

本發明提供了一種具有粉末組分和凝固液體組分的鈣基骨水泥製劑，其中，液體與粉末的比率為0.20 cc/g至0.50 cc/g，所述粉末組分含有磷酸四鈣。該骨水泥製劑進一步含有一用於延長所述骨水泥製劑混合後得到的糊狀物的工作時間和凝固時間的鎂固化調節劑，以所述粉末組分的總重量為基準，所述鎂固化調節劑的含量為0.1-5%，所述鎂固化調節劑為鎂的氧化物，氫氧化物，氟化物，氯化物，碳酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽或矽酸鹽。

Description

延長固化時間的鈣基骨水泥製劑

本發明的示例性實施方式涉及用於藥物的骨修復物質。更具體地，本發明的示例性實施方式涉及一種骨水泥製劑。

骨水泥組合物廣泛用於粘結、填充和/或修復受損的天然骨。骨水泥通常用於矯形、牙齒程式(dental procedures)和/或其他醫學應用。

本案申請人於我國發明專利申請案第99135634號中揭示了一種具有粉末組分和凝固液體組分的骨水泥製劑，其中，所述粉末組分含有硫酸鈣源和磷酸鈣源，以硫酸鈣源和磷酸鈣源的總重量為基準，所述硫酸鈣源的重量比小於65%，並且所述凝固液體組分含有濃度為約0.5 M至4 M的銨離子(NH₄ ⁺)，其中，所述磷酸鈣源包括磷酸四鈣(TTCP)和磷酸二鈣，其中TTCP與磷酸二鈣的摩爾比為約0.5至約2.5，並且所述硫酸鈣源為半水合硫酸鈣(CSH)、二水硫酸鈣(CSD)或無水硫酸鈣。該案的內容通過參考方式被併入本案。

為了將骨水泥糊狀物以最小侵入性方式注入一骨中的孔或腔內或其它位置通常使用一細長的中空管來進行，因此該骨水泥糊狀物需要一足夠長的工作時間和凝固時間。

本發明的一主要目的提供一種鈣基骨水泥製劑其具有改善的較長的工作時間和凝固時間。

本案發明人發現了在鈣基骨水泥製劑中添加少量的鎂化合物可以有效地延長該鈣基骨水泥製劑糊狀物的工作時間和凝固時間。換句話說，在鈣基骨水泥製劑中添加少量的鎂化合物，將可以使用長度較長的細中空管將骨水泥製劑糊狀物以最小侵入性方式注入一骨中的孔或腔內或其他植入處，而不需要憂慮該骨水泥製劑糊狀物在該長度較長的細中空管內固化。

實施方式的是提供一種骨水泥製劑、骨水泥糊狀物、由所述糊狀物形成的硬化骨水泥複合材料、通過對所述糊狀物加壓同時從所述糊狀物中漏出溶液而形成的具有增強的強度的硬化骨水泥複合材料、以及由所述糊狀物形成的多孔硬化骨水泥複合材料。

本發明的一種實施方式提供了一種使用示例性實施方式的骨水泥糊狀物填充骨中的孔或腔的方法，該骨水泥糊狀物在需要處理的孔或腔中固化或硬化。本發明的另一種實施方式提供了一種在處理過程中植入硬化骨水泥複合材料的方法。

本發明的一種實施方式提供了一種骨水泥製劑，該骨水泥製劑含有粉末組分和凝固液體組分，其中液體與粉末的比率為0.20 cc/g至0.50 cc/g(cc為立方釐米，g為克)，優選0.25 cc/g至0.45 cc/g，所述粉末組分含磷酸鈣源，所述磷酸鈣源包括磷酸四鈣(TTCP)，其特徵在於含有一用於延長所述骨水泥製劑混合後得到的糊狀物的工作時間和凝固時間的鎂固化調節劑，以所述粉末組分的總重量為基準，所述鎂固化調節劑的含量為0.1-5%，優選為0.25-5%，所述鎂固化調節劑為鎂的氧化物，氫氧化物，氟化物，氯化物，碳酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽或矽酸鹽。所述鎂固化調節劑優選為鎂的氧化物，磷酸鹽，或硫酸鹽；更優選為鎂的硫酸鹽。

在一個方面，所述粉末組分進一步含有硫酸鈣源，以所述硫酸鈣源和磷酸鈣源的總重量為基準，所述硫酸鈣源的含量為5-65%。在一個方面，所述凝固液體組分含有濃度為約0.075 M至3 M的銨離子(NH⁴⁺)。在一個方面，所述磷酸鈣源進一步包括磷酸二鈣，其中TTCP與磷酸二鈣的摩爾比為約0.5至約2.5，優選為約0.8-2.0，更優選為1.0，並且所述硫酸鈣源為半水合硫酸鈣(CSH)、二水硫酸鈣(CSD)或無水硫酸鈣，並優選為CSH。

在一個實例中，所述凝固液體組分為NH₄H₂PO₄、(NH₄)₂HPO₄、(NH₄)₃PO₄‧3H₂O、(NH₄)₃PO₄的溶液或它們的混合物，優選為(NH₄)₂HPO₄。優選情況下，所述凝固液體組分為水溶液。

由以下所述的詳細描述和申請專利範圍，本發明的另外的特徵和益處是顯而易見的。

本發明的具體實施方式為適用於各種醫學領域(例如矯形、脊柱和根管外科手術)的含有鎂固化調節劑的鈣基骨水泥製劑。所述含有鎂固化調節劑的鈣基骨水泥製劑具有方便的工作時間和凝固時間，並可以形成具有高強度、優異的生物相容性的硬化塊。

在一種實施方式中，用於製備骨水泥糊狀物的方法包括通過混合機器(例如攪拌)將粉末組分與凝固液體組分混合。例如，所述粉末組分可包括磷酸鈣源和硫酸鈣源的混合物。或者，硫酸鈣源和磷酸鈣源可為分離的粉末。在這種情況下，在與凝固液體組分混合之前，可首先將硫酸鈣源和磷酸鈣源組合，以形成粉末混合物。

前述磷酸鈣源可為磷酸四鈣(TTCP)或磷酸四鈣(TTCP)和/無水磷酸二鈣(DCPA)粉末。應注意到，可使用其他類型的來源，只要它們具有與TTCP和/或DCPA類似的化學性能或特性即可。

在一種實施方式中，在體液(例如血液)圍繞的環境下，所述骨水泥糊狀物在凝固時間段內變硬或固化。在操作過程中，操作者或醫生通過切開術經由適當的工具將骨水泥糊狀物放置在受損的骨的孔或腔中。例如，對於矯形、脊柱或根管處理，當骨水泥糊狀物原位變成或固化成為硬化骨水泥複合材料時，根據預定的生物再吸收速率，該硬化骨水泥經過一定的時間可被受治療者再吸收。

在一種實施方式中，可使用矯形糊狀物遞送工具(例如在US 7,325,702 B2中所述的常規醫學儀器)將骨水泥糊狀物注射至骨孔或腔中，其中糊狀物將形成硬化骨水泥塊。應注意到，矯形遞送工具能將糊狀物連續遞送至骨腔中，直至骨腔被充滿。

經由實驗程序的以下實施例為舉例說明，並且用於說明本發明的具體實施方式，但是，這些實施例不應看作是將本發明的實施方式局限於特定的實施方式，而是僅用於說明和理解，對於本領域技術人員來說，眾多修改和變化是顯而易見的。

實驗程序

縮寫

TTCP：磷酸四鈣

DCPA：無水磷酸二鈣

CSH：半水合硫酸鈣

WT：工作時間

ST：凝固時間

L/P比率：液體/粉末比率

用於表格的符號

用於研究的化學物質

TTCP粉末的製備

TTCP粉末採用Brown和Epstein[Journal of Research of the National Bureau of Standards-A Physics and Chemistry 6(1965) 69A 12]提出的方法、由焦磷酸二鈣(Ca₂P₂O₇)(Alfa，USA)和碳酸鈣(CaCO₃)(Katayama Chem. Co.，日本，東京)反應而自製得到。

TTCP粉末通過將Ca₂P₂O₇粉末與CaCO₃粉末均勻混合12小時而製得。Ca₂P₂O₇粉末與CaCO₃粉末的混合比率為1:1.27(重量比)，並將粉末混合物加熱至1400℃，使兩種粉末反應，以形成TTCP。

TTCP/DCPA及TTCP/DCPA/CSH粉末的製備

將適量的TTCP與DCPA粉末以摩爾比為1.0的比例在球磨機中均勻混合，得到TTCP/DCPA粉末。TTCP/DCPA粉末接著與適量的CSH粉末均勻混合，得到的TTCP/DCPA/CSH混合粉末。

硫酸鎂的製備：

將買來的藥品(showa,日本)使用研缽適當的研磨，直到可以過200號的篩網。此時粒徑大約控制在0.074 mm。

氧化鎂的製備：將買來的藥品(showa,日本)和2倍重量的氧化鋁磨球(直徑10 mm)一起放入500cc的塑膠廣口瓶球磨12小時。

磷酸鎂Mg₃(PO₄)₂的製備：

將買來的藥品Mg₃P₂O₈‧8H₂O(Sigma-Aldrich,德國)放入高溫爐500度燒結3小時將結晶水蒸發。

混合Mg粉末組分的製備：

取30 g的TTCP、TTCP/DCPA或TTCP/DCPA/CSH混合粉末和2倍重量的氧化鋁磨球(直徑10 mm)和適當量的鎂化合物放入500 cc的塑膠廣口瓶球磨混合1天。

工作時間/凝固時間測定

骨水泥糊狀物的工作時間由在該骨水泥糊狀物不再能工作之後的時間確定。骨水泥糊狀物的凝固時間根據在ISO 1566中所述的用於牙齒磷酸鋅水泥的標準方法來測定。當負載於具有直徑1 mm尖端的Vicat針上的400 g重物不能在骨水泥糊狀物的表面上形成可察覺的圓形印記時，認為該骨水泥糊狀物凝固。

於以下實施例中TTCP/DCPA/CSH混合粉末具有下列的重量比(TTCP與DCPA的摩爾比為1:1)：

實施例1：TTCP粉末組分和0.60 M(NH₄)₂HPO₄凝固溶液，L/P=0.35 cc/g

於本實施例中使用含有不同重量%硫酸鎂(以粉末組分總重量為基準)來檢視其對骨水泥糊狀物的工作時間(WT)和凝固時間(ST)的影響。

由表1中所示的資料可總結如下：

1、少量的MgSO₄可以顯著地延長該骨水泥糊狀物的工作時間和凝固時間。

實施例2：TTCP粉末組分和0.60 M(NH₄)₂HPO₄凝固溶液，L/P=0.40 cc/g

於本實施例中使用含有不同鎂化合物及重量%(以粉末組分總重量為基準)來檢視其對骨水泥糊狀物的工作時間(WT)和凝固時間(ST)的影響。

由表2中所示的資料可總結如下：

1、少量的MgSO₄，MgO，及Mg₃(PO₄)₂可以顯著地延長該骨水泥糊狀物的工作時間和凝固時間。

實施例3：TTCP/DCPA粉末組分和0.60 M(NH₄)₂HPO₄凝固溶液，L/P=0.35 cc/g

於本實施例中使用含有不同重量%硫酸鎂(以粉末組分總重量為基準)來檢視其對TTCP/DCPA骨水泥糊狀物的工作時間(WT)和凝固時間(ST)的影響。

由表3中所示的資料可總結如下：

1、少量的MgSO₄可以顯著地延長該TTCP/DCPA骨水泥糊狀物的工作時間和凝固時間。

實施例4：TTCP/DCPA粉末組分和0.60 M(NH₄)₂HPO₄凝固溶液，L/P=0.40 cc/g

於本實施例中使用含有不同鎂化合物及重量%(以粉末組分總重量為基準)來檢視其對TTCP/DCPA骨水泥糊狀物的工作時間(WT)和凝固時間(ST)的影響。

由表4中所示的資料可總結如下：

1、少量的MgSO₄，MgO，及Mg₃(PO₄)₂可以顯著地延長該TTCP/DCPA骨水泥糊狀物的工作時間和凝固時間。

實施例5：TTCP/DCPA粉末組分和0.60 M(NH₄)₂HPO₄凝固溶液，L/P=0.45 cc/g

於本實施例中使用含有不同重量% MgSO₄(以粉末組分總重量為基準)來檢視其對TTCP/DCPA骨水泥糊狀物的工作時間(WT)和凝固時間(ST)的影響。

由表5中所示的資料可總結如下：

實施例6：TTCP/DCPA:CSH=90:10粉末組分和0.60 M(NH₄)₂HPO₄凝固水溶液，L/P=0.40 cc/g

於本實施例中使用含有不同鎂化合物及重量%(以粉末組分總重量為基準)來檢視其對TTCP/DCPA/CSH骨水泥糊狀物的工作時間(WT)和凝固時間(ST)的影響。

由表6中所示的資料可總結如下：

1、少量的MgSO₄，MgO，及Mg₃(PO₄)₂可以顯著地延長該TTCP/DCPA/CSH骨水泥糊狀物的工作時間和凝固時間。

實施例7：TTCP/DCPA:CSH=75:25粉末組分和0.60 M(NH₄)₂HPO₄凝固水溶液，L/P=0.40 cc/g

表7：TTCP/DCPA:CSH=75/25，0.60 M(NH₄)₂HPO₄，L/P=0.40 cc/g

由表7中所示的資料可總結如下：

實施例8：TTCP/DCPA:CSH=65:35粉末組分和0.60 M(NH₄)₂HPO₄凝固水溶液，L/P=0.40 cc/g

由表8中所示的資料可總結如下：

實施例9：TTCP/DCPA:CSH=45:55粉末組分和0.60 M(NH₄)₂HPO₄凝固水溶液，L/P=0.40 cc/g

表9：TTCP/DCPA:CSH=45:55，0.60 M(NH₄)₂HPO₄，L/P=0.40 cc/g

由表9中所示的資料可總結如下：

1、少量的MgSO₄及Mg₃(PO₄)₂可以延長該TTCP/DCPA/CSH骨水泥糊狀物的工作時間和凝固時間。

Claims

一種骨水泥製劑，該骨水泥製劑含有粉末組分和凝固液體組分，其中液體與粉末的比率為0.20 cc/g至0.50 cc/g，所述粉末組分含磷酸鈣源，所述磷酸鈣源包括磷酸四鈣，其特徵在於該骨水泥製劑進一步含有一用於延長所述骨水泥製劑混合後得到的糊狀物的工作時間和凝固時間的鎂固化調節劑，以所述粉末組分的總重量為基準，所述鎂固化調節劑的含量為0.1-5%，所述鎂固化調節劑為鎂的氧化物，氫氧化物，氟化物，氯化物，碳酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽或矽酸鹽。
如申請專利範圍第1項所述的製劑，其中以所述粉末組分的總重量為基準，所述鎂固化調節劑的含量為0.25-5%。
如申請專利範圍第1項所述的製劑，其中，所述鎂固化調節劑為鎂的氧化物，磷酸鹽或硫酸鹽。
如申請專利範圍第3項所述的製劑，其中，所述鎂固化調節劑為鎂的硫酸鹽。
如申請專利範圍第1項所述的製劑，其中，所述磷酸鈣源進一步包括磷酸二鈣，其中磷酸四鈣與磷酸二鈣的摩爾比為約0.5至約2.5。
如申請專利範圍第5項所述的製劑，其中，所述磷酸二鈣為無水磷酸二鈣。
如申請專利範圍第6項所述的製劑，其中，其中磷酸四鈣與磷酸二鈣的摩爾比為約1.0。
如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的製劑，其中，所述粉末組分進一步包括硫酸鈣源，所述硫酸鈣源為半水合硫酸鈣、二水硫酸鈣或無水硫酸鈣，以所述硫酸鈣源和磷酸鈣源的總重量為基準，所述硫酸鈣源的含量為5%-65%。
如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的製劑，其中，所述凝固液體組分含有濃度為約0.075 M至3M的銨離子。
如申請專利範圍第8項所述的製劑，其中，所述凝固液體組分含有濃度為約0.075 M至3M的銨離子。
如申請專利範圍第9項所述的製劑，其中，所述凝固液體組分為NH₄H₂PO₄、(NH₄)₂HPO₄、(NH₄)₃PO₄‧3H₂O、(NH₄)₃PO₄或它們的混合物的溶液。
如申請專利範圍第10項所述的製劑，其中，所述凝固液體組分為NH₄H₂PO₄、(NH₄)₂HPO₄、(NH₄)₃PO₄‧3H₂O、(NH₄)₃PO₄或它們的混合物的溶液。
如申請專利範圍第11項所述的製劑，其中，所述凝固液體組分為(NH₄)₂HPO₄的水溶液。
如申請專利範圍第12項所述的製劑，其中，所述凝固液體組分為(NH₄)₂HPO₄的水溶液。
如申請專利範圍第8項所述的製劑，其中，所述硫酸鈣源為半水合硫酸鈣。