TW201313224A - 用以治療關節炎之醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種用以治療關節炎之醫藥組成物，其包含了2-羥基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺之化合物，該醫藥組成物能抑制腫瘤壞死因子所誘發之干擾素調節因子。該干擾素調節因子的活化能刺激軟骨細胞分泌基質金屬蛋白酶、誘導型一氧化氮合成酶及聚蛋白多醣酶等，使得第二型膠原蛋白流失；進而造成蛋白多醣的降解作用。藉由抑制干擾素調節因子的訊息傳導，關節炎的症狀也因此得以減緩，達到治療的目標。
Description
本發明係一種醫藥組成物，可做為新穎治療關節炎的先導藥物研發。
關節炎（Osteoarthritis）即一般所謂骨性關節炎，而膝關節為人體最大的關節，也是最容易退化及受損的關節之一。膝關節的交界處覆蓋著一層軟骨，主要由軟骨細胞，及它所製造的膠原蛋白、蛋白多醣，以及水所構成。軟骨等於是一層位於骨頭之間的墊子，具有緩衝的作用。膝關節的退化性關節炎是隨著年齡逐漸惡化的關節疾病，發生退化性關節炎最主要的原因是因為膝關節長期使用，日子一久，造成膝關節面的軟骨磨損，又膝關節囊的潤滑液變少，進而造成膝關節疼痛、腫脹、無力、蹲舉困難等臨床症狀。
治療關節炎的方法，主要為非類固醇類之消炎止痛藥。除了物理治療減輕疼痛外，過去類固醇曾被使用於退化性關節炎的患者，其止痛效果快速顯著，但是副作用也相對大，如上消化道出血、皮膚變薄、骨質疏鬆、傷口不易癒合等，甚至會加重某些疾病，如高血壓、糖尿病等，因此，目前大多數的醫生，都已停止使用。
近年來多已普遍的使用葡萄糖胺（glucosamine）在治療退化性關節炎的病患身上，葡萄糖胺能刺激軟骨細胞產生更多的膠原蛋白和蛋白多醣，促使關節軟骨的新陳代謝正常化，有助於防止軟骨的磨耗和損壞，更可以修護損傷的軟骨。另外一種方法則為以關節保養劑直接注入退化的關節腔內，即所謂的玻尿酸鈉（Sodium hyaluronate）。玻尿酸鈉具有高度的保水性、黏彈性和潤滑作用，對關節軟骨有親和性，可覆蓋於軟骨表面保護軟骨，防止磨損及退化。
然而，使用葡萄糖胺目前所知的副作用包括：腸胃不適、噁心、腹瀉，且其切入點為增加軟骨基質的生成，並沒有對軟骨基質的分解破壞做出減緩。而玻尿酸鈉取得方式較不易且為一種侵入注射式的治療方法。由於軟骨的新陳代謝於正常情況下時是處於一定程度的分解與生成，兩者平衡維持軟骨的健全及關節的活動順暢，而退化性關節炎患者即是此平衡失序、分解的程度大於了軟骨基質的生成，因此，若能對軟骨基質的分解破壞做出減緩，應亦具有與增加軟骨基質生成的異曲同工之效果。
目前已知當關節受不當施壓（例如受傷）時，軟骨細胞會刺激關節產生白血球間質素（Interleukin）、腫瘤壞死因子…等細胞激素（cytokines），連鎖引發例如基質金屬蛋白酶的分泌。這些基質金屬蛋白酶會分解膠原纖維（主要成分為膠原蛋白），使軟骨基質被破壞。而對於中止軟骨基質破壞的新型藥物，則多集中於阻斷Interleukin-1之接受體或抑制金屬蛋白酶活性來達到關節軟骨保護的效果。
治療關節炎的方法，主要為非類固醇類之消炎止痛藥。除了物理治療減輕疼痛外，過去類固醇曾被使用於退化性關節炎的患者，其止痛效果快速顯著，但是副作用也相對大，如上消化道出血、皮膚變薄、骨質疏鬆、傷口不易癒合等，甚至會加重某些疾病，如高血壓、糖尿病等，因此，目前大多數的醫生，都已停止使用。
近年來多已普遍的使用葡萄糖胺（glucosamine）在治療退化性關節炎的病患身上，葡萄糖胺能刺激軟骨細胞產生更多的膠原蛋白和蛋白多醣，促使關節軟骨的新陳代謝正常化，有助於防止軟骨的磨耗和損壞，更可以修護損傷的軟骨。另外一種方法則為以關節保養劑直接注入退化的關節腔內，即所謂的玻尿酸鈉（Sodium hyaluronate）。玻尿酸鈉具有高度的保水性、黏彈性和潤滑作用，對關節軟骨有親和性，可覆蓋於軟骨表面保護軟骨，防止磨損及退化。
然而，使用葡萄糖胺目前所知的副作用包括：腸胃不適、噁心、腹瀉，且其切入點為增加軟骨基質的生成，並沒有對軟骨基質的分解破壞做出減緩。而玻尿酸鈉取得方式較不易且為一種侵入注射式的治療方法。由於軟骨的新陳代謝於正常情況下時是處於一定程度的分解與生成，兩者平衡維持軟骨的健全及關節的活動順暢，而退化性關節炎患者即是此平衡失序、分解的程度大於了軟骨基質的生成，因此，若能對軟骨基質的分解破壞做出減緩，應亦具有與增加軟骨基質生成的異曲同工之效果。
目前已知當關節受不當施壓（例如受傷）時，軟骨細胞會刺激關節產生白血球間質素（Interleukin）、腫瘤壞死因子…等細胞激素（cytokines），連鎖引發例如基質金屬蛋白酶的分泌。這些基質金屬蛋白酶會分解膠原纖維（主要成分為膠原蛋白），使軟骨基質被破壞。而對於中止軟骨基質破壞的新型藥物，則多集中於阻斷Interleukin-1之接受體或抑制金屬蛋白酶活性來達到關節軟骨保護的效果。
本發明之主要目的，係提供一種用以治療關節炎之醫藥組成物，該醫藥組成物能抑制腫瘤壞死因子所誘發之干擾素調節因子。
本發明之次要目的，係提供一種用以治療關節炎之醫藥組成物，該醫藥組成物能防止腫瘤壞死因子所介導之膠原蛋白及蛋白多醣流失。
本發明之另一目的，係提供一種用以治療關節炎之醫藥組成物，該醫藥組成物能改善關節炎之病狀及惡化速度。
本發明之再一目的，係提供一種用以治療關節炎之醫藥組成物，該醫藥組成物具有非常低的細胞毒性，對生物體的傷害微小，具有實際應用的價值。
為了達到上述之目的，本發明係揭示一種用以治療關節炎之醫藥組成物，其係透過抑制腫瘤壞死因子所誘發之干擾素調節因子。該干擾素調節因子的活化能刺激軟骨細胞分泌基質金屬蛋白酶、誘導型一氧化氮合成酶及聚蛋白多醣酶等，使得第二型膠原蛋白流失；進而造成蛋白多醣的降解作用。藉由抑制干擾素調節因子的訊息傳導，關節炎的症狀也因此得以減緩，達到治療的目標。
本發明之次要目的，係提供一種用以治療關節炎之醫藥組成物，該醫藥組成物能防止腫瘤壞死因子所介導之膠原蛋白及蛋白多醣流失。
本發明之另一目的，係提供一種用以治療關節炎之醫藥組成物，該醫藥組成物能改善關節炎之病狀及惡化速度。
本發明之再一目的，係提供一種用以治療關節炎之醫藥組成物，該醫藥組成物具有非常低的細胞毒性，對生物體的傷害微小，具有實際應用的價值。
為了達到上述之目的，本發明係揭示一種用以治療關節炎之醫藥組成物，其係透過抑制腫瘤壞死因子所誘發之干擾素調節因子。該干擾素調節因子的活化能刺激軟骨細胞分泌基質金屬蛋白酶、誘導型一氧化氮合成酶及聚蛋白多醣酶等，使得第二型膠原蛋白流失；進而造成蛋白多醣的降解作用。藉由抑制干擾素調節因子的訊息傳導，關節炎的症狀也因此得以減緩，達到治療的目標。
為使 貴審查委員對本發明之特徵及所達成之功效有更進一步之瞭解與認識，謹佐以較佳之實施例及配合詳細之說明，說明如後：
先前技術的關節炎治療方式多為以增加軟骨基質的生成為主，減緩抑制軟骨基質的分解破壞較少，本發明即針對抑制軟骨基質的分解破壞，提出一種用以治療諸如退化性等關節炎之醫藥組成物。
首先，請參考第一圖，其係為本發明之一較佳實施例之化學結構式圖；如圖所示，其結構為2-羥基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺（下稱HS-Cf）。
而HS-Cf的合成方法，請參考第二圖，其係為本發明之一較佳實施例之化學合成圖；如圖所示，先取水楊酸（0.276 g, 2mmol）溶於10ml二氯甲烷中，之後加入1-羥基苯並三氮唑的一水化合物（0.270g, 2mmol）及EDC（0.383g, 2mmol）。之後加入3-三氟甲基苯胺（0.354 ml, 2.2mmol）於室溫下反應72小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以水和二氯甲烷萃取、以硫酸鎂除水後減壓濃縮得粗產物，用熱酒精再結晶，得到白色化合物C14H10F3NO2，此即為本發明之用以治療關節炎之醫藥組成物之主體化合物成分HS-Cf。
而此C14H10F3NO2測定值為H-NMR（300MHz, DMSO）δ（ppm）：6.835-7.004 (m, 2H, H-1,3), 7.374-7.536 (m, 2H, H-6,7), 7.551-7.623 (m, 1H, H-2,5), 7.891-7.984 (m, 2H, H-4), 8.212 (s, 1H, H-8), 10.590 (s, 1H, NH), 11.519 (s, 1H, OH)。
透過應用所合成之HS-Cf,α型的腫瘤壞死因子（TNF-α）所誘發之第一型干擾素調節因子（Interferon Regulatory Factor-1, IRF-1）可以被抑制，使關節軟骨的傷害、惡化可以減緩，減輕關節炎的症狀。
以下為本發明HS-Cf針對各種TNF-α所誘發之IRF-1所得到的抑制效果證明，其中，所使用的軟骨細胞均係取自於豬後腿關節。
先前技術的關節炎治療方式多為以增加軟骨基質的生成為主，減緩抑制軟骨基質的分解破壞較少，本發明即針對抑制軟骨基質的分解破壞，提出一種用以治療諸如退化性等關節炎之醫藥組成物。
首先，請參考第一圖，其係為本發明之一較佳實施例之化學結構式圖；如圖所示，其結構為2-羥基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺（下稱HS-Cf）。
而HS-Cf的合成方法，請參考第二圖，其係為本發明之一較佳實施例之化學合成圖；如圖所示，先取水楊酸（0.276 g, 2mmol）溶於10ml二氯甲烷中，之後加入1-羥基苯並三氮唑的一水化合物（0.270g, 2mmol）及EDC（0.383g, 2mmol）。之後加入3-三氟甲基苯胺（0.354 ml, 2.2mmol）於室溫下反應72小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以水和二氯甲烷萃取、以硫酸鎂除水後減壓濃縮得粗產物，用熱酒精再結晶，得到白色化合物C14H10F3NO2，此即為本發明之用以治療關節炎之醫藥組成物之主體化合物成分HS-Cf。
而此C14H10F3NO2測定值為H-NMR（300MHz, DMSO）δ（ppm）：6.835-7.004 (m, 2H, H-1,3), 7.374-7.536 (m, 2H, H-6,7), 7.551-7.623 (m, 1H, H-2,5), 7.891-7.984 (m, 2H, H-4), 8.212 (s, 1H, H-8), 10.590 (s, 1H, NH), 11.519 (s, 1H, OH)。
透過應用所合成之HS-Cf,α型的腫瘤壞死因子（TNF-α）所誘發之第一型干擾素調節因子（Interferon Regulatory Factor-1, IRF-1）可以被抑制，使關節軟骨的傷害、惡化可以減緩，減輕關節炎的症狀。
以下為本發明HS-Cf針對各種TNF-α所誘發之IRF-1所得到的抑制效果證明，其中，所使用的軟骨細胞均係取自於豬後腿關節。
抑制誘導型一氧化氮合成酶
請參考第三圖，其係為本發明之抑制誘導型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）功效圖；如圖所示，由於TNF-α所誘發的iNOS會產生一氧化氮，而不同濃度的HS-Cf投與TNF-α（5 ng/ml）刺激的軟骨細胞後48小時後，iNOS的表現在較高濃度的HS-Cf環境中明顯下降，一氧化氮的產生也明顯隨HS-Cf的濃度增加而逐步降低。
抑制第一型基質金屬蛋白酶
請參考第四圖，其係為本發明之抑制第一型基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase-1, MMP-1）功效圖；如圖所示，TNF-α所誘發的MMP-1係為破壞軟骨結構的因子之一，而在將不同濃度的HS-Cf與豬軟骨細胞混合2小時後，將TNF-α（5 ng/ml）加入刺激4小時，再經過即時聚合酶連鎖反應（Real-time Quantitative- Polymerase chain reaction, Q-PCR）觀察mRNA表現的方法，可確認MMP-1的表現有隨著HS-Cf的濃度提高而降低的趨勢。
抑制第三型基質金屬蛋白酶
請參考第五圖，其係為本發明之抑制第三型基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase-3, MMP-3）功效圖；如圖所示，TNF-α所誘發的MMP-3係為破壞軟骨結構的因子之一，而在將不同濃度的HS-Cf與豬軟骨細胞混合2小時後，將TNF-α（5 ng/ml）加入刺激4小時，再經過Q-PCR觀察mRNA表現的方法，可確認MMP-3的表現有隨著HS-Cf的濃度提高而降低的趨勢。
抑制第十三型基質金屬蛋白酶
請參考第六圖，其係為本發明之抑制第十三型基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase-13, MMP-13）功效圖；如圖所示，TNF-α所誘發的MMP-13係為直接破壞軟骨基質的因子之一，而在將不同濃度的HS-Cf豬軟骨細胞混合2小時後，將TNF-α（5 ng/ml）加入刺激4小時，再經過Ｑ-PCR觀察mRNA表現，可確認MMP-13的表現有隨著HS-Cf的濃度提高而降低的趨勢。
抑制第一型聚蛋白多醣酶
請參考第七圖，其係為本發明之抑制第一型聚蛋白多醣酶（A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin motifs-4, ADAMTS-4，又稱為Aggrecanase-1）功效圖；如圖所示，TNF-α所誘發的ADAMTS-4係為破壞軟骨結構的因子之一，而在將不同濃度的HS-Cf與豬軟骨細胞混合2小時後，將TNF-α（5 ng/ml）加入刺激4小時，再經過Q-PCR觀察mRNA表現的方法，可確認ADAMTS-4的表現有隨著HS-Cf的濃度提高而降低的趨勢。
抑制第二型聚蛋白多醣酶
請參考第八圖，其係為本發明之抑制第二型聚蛋白多醣酶（A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin motifs-5, ADAMTS-5，又稱為Aggrecanase-2）功效圖；如圖所示，TNF-α所誘發的ADAMTS-5係為破壞軟骨結構的因子之一，而在將不同濃度的HS-Cf與豬軟骨細胞混合2小時後，將TNF-α（5 ng/ml）加入刺激4小時，再經過Q-PCR觀察mRNA表現的方法，可確認ADAMTS-5的表現有隨著HS-Cf的濃度提高而降低的趨勢。
防止第二型膠原蛋白流失
請參考第九Ａ圖，其係為在TNF-α刺激下而未投入本發明之醫藥組成物之第二型膠原蛋白（collagen Ⅱ）流失圖；如圖所示，豬軟骨細胞與TNF-α（5 ng/ml）混合後， 於不同的時間點以西方墨點法（Western Bolt）檢測collagen Ⅱ的濃度，可確認collagen Ⅱ在TNF-α的環境下會隨時間增加而分解流失。然而，再請參考第九Ｂ圖，其係為本發明之防止第二型膠原蛋白流失之功效圖；如圖所示，而在將不同濃度的HS-Cf與豬軟骨細胞混合24小時後，將TNF-α（5 ng/ml）加入刺激48小時，再經過西方墨點法觀察蛋白質的含量，可確認在HS-Cf的作用下，collagen Ⅱ的分解流失能被妥善控制。
防止蛋白多醣流失
此外，除了collagen Ⅱ，蛋白多醣（proteoglycan / aggrecan）的流失也可以透過HS-Cf來控制。請參考第十圖，其係為本發明之防止蛋白多醣流失之功效圖；如圖所示，在將不同濃度的HS-Cf與豬軟骨細胞混合24小時後，將TNF-α（5ng/ml）加入刺激72小時，再經過番紅（Safranin-O）染色的方法觀測proteoglycan於軟骨組織內的含量，經比對TNF-α與5或10μM的HS-Cf等不同混合條件下的結果，可確認proteoglycan的分解流失能在HS-Cf的作用下被妥善控制。
除如前所述之各種檢測證明功效之外，本發明亦對HS-Cf的細胞毒性有所掌握。由於本發明為一種醫藥組成物，因此必須謹慎考慮化合物的細胞毒性，以判斷是否適合應用於生物體治療關節炎。因此，透過MTT及LDH（Lactate dehydrogenase）分析，確認了HS-Cf對於豬軟骨細胞並沒有顯著、可偵測到的生物毒性存在，適合應用於生物體。
透過具有低生物毒性的HS-Cf應用，關節炎的病因－TNF-α所誘發IRF-1訊息傳導下產物，諸如iNOS、MMP-1、MMP-3、MMP-13、ADAMTS-4、ADAMTS-5等因子的活性可以被抑制，因而使關節軟骨的惡化速度減緩，同時亦讓collagen Ⅱ及proteoglycan能被保留下來，維持關節軟骨良好的功能。
惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例而已，並非用來限定本發明實施之範圍，舉凡依本發明申請專利範圍所述之形狀、構造、特徵及精神所為之均等變化與修飾，均應包括於本發明之申請專利範圍內。
本發明係實為一具有新穎性、進步性及可供產業利用者，應符合我國專利法所規定之專利申請要件無疑，爰依法提出發明專利申請，祈 鈞局早日賜准專利，至感為禱。
無。
第一圖：其係為本發明之一較佳實施例之化學結構式圖；
第二圖：其係為本發明之一較佳實施例之化學合成圖；
第三圖：其係為本發明之抑制誘導型一氧化氮合成酶功效圖；
第四圖：其係為本發明之抑制第一型基質金屬蛋白酶功效圖；
第五圖：其係為本發明之抑制第三型基質金屬蛋白酶功效圖；
第六圖：其係為本發明之抑制第十三型基質金屬蛋白酶功效圖；
第七圖：其係為本發明之抑制第一型聚蛋白多醣酶功效圖；
第八圖：其係為本發明之抑制第二型聚蛋白多醣酶功效圖；
第九Ａ圖：其係為未投入本發明之醫藥組成物之第二型膠原蛋白流失圖；
第九Ｂ圖：其係為本發明之防止第二型膠原蛋白流失之功效圖；
第十圖：其係為本發明之防止蛋白多醣流失之功效圖。
第二圖：其係為本發明之一較佳實施例之化學合成圖；
第三圖：其係為本發明之抑制誘導型一氧化氮合成酶功效圖；
第四圖：其係為本發明之抑制第一型基質金屬蛋白酶功效圖；
第五圖：其係為本發明之抑制第三型基質金屬蛋白酶功效圖；
第六圖：其係為本發明之抑制第十三型基質金屬蛋白酶功效圖；
第七圖：其係為本發明之抑制第一型聚蛋白多醣酶功效圖；
第八圖：其係為本發明之抑制第二型聚蛋白多醣酶功效圖；
第九Ａ圖：其係為未投入本發明之醫藥組成物之第二型膠原蛋白流失圖；
第九Ｂ圖：其係為本發明之防止第二型膠原蛋白流失之功效圖；
第十圖：其係為本發明之防止蛋白多醣流失之功效圖。
無。
Claims (9)
- 一種用以治療關節炎之醫藥組成物，其包含如下式Ⅰ之化合物；
式Ⅰ
其中，該醫藥組成物係抑制腫瘤壞死因子所誘發之干擾素調節因子。 - 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該腫瘤壞死因子之類型為α型腫瘤壞死因子。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該干擾素調節因子之類型為第一型干擾素調節因子。
- 如申請專利範圍第3項所述之醫藥組成物，其中該第一型干擾素調節因子可活化基質金屬蛋白酶、誘導型一氧化氮合成酶或聚蛋白多醣酶。
- 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組成物，其中該基質金屬蛋白酶之類型包含第一型、第三型及第十三型基質金屬蛋白酶。
- 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組成物，其中該聚蛋白多醣酶之類型包含第一型及第二型聚蛋白多醣酶。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該醫藥組成物進一步防止該腫瘤壞死因子所介導之膠原蛋白流失。
- 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組成物，其中該膠原蛋白之類型為第二型膠原蛋白。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該醫藥組成物進一步防止該腫瘤壞死因子所介導之蛋白多醣流失。
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2011
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