TW201309338A - 口腔保健組成物 - Google Patents

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Wei Wang
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Abstract

本發明係說明口腔組成物，其包含由五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科所得到之萃取物或其混合物；及製造與使用彼等之方法。

Description

口腔保健組成物
口乾燥症係指由缺乏唾液所引起之口乾，且經常伴隨著某些型式之唾液腺機能障礙。
於口腔保健之領域中，口乾燥症的問題係因為唾液於牙齒上提供保護作用，且可由口腔稀釋或沖走有害細菌及/或食物微粒。疏於保護牙齒或讓有害細菌/食物微粒累積可導致不好的氣味(口臭)或更嚴重者，使口腔之黏膜或牙周組織感染。
雖然M3受體激動劑係為已知，例如毛果鹼，其等之用途被伴發之藥物治療及/或醫藥條件之潛在相互作用所限制。因此，於此方面技藝中仍存在替代試劑及治療口乾燥症(口乾)之組成物的需求。
發明摘述
於本發明之某些具體例中係提供治療口乾之口腔保健組成物，其包括：包含寡醣或人參皂苷及聚合物之口乾組份；及口腔上可接受的載體。於某些具體例中，該口乾組份包含五加科(Arialaceae)、薑科(Zingiberaceae)、唇形科(Lamiaceae)、豆科(Fabaceae)、茄科(Solanaceae)、安石榴科(Punicaceae)、菊科(Asteraceae)之萃取物或其二種或 多種之組合物。於某些具體例中，本發明之組成物增加分泌唾液、減緩口乾及口乾感覺，及/或維持或改善口腔衛生。本發明之某些具體例係提供增加分泌唾液、減緩口乾及口乾感覺的方法，其包括將有效量之如本文中所說明的口腔保健組成物給藥至需要其之病患的口腔。
本發明係提供組成物，其包含數量足以推進如上目標之得自於五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科之萃取物或其混合物及該萃取物之口腔載體。該菊科萃取物之適當數量係該總組成物之自0.6至1.5重量百分比。該五加科、唇形科、豆科萃取物之適當數量係該總組成物之自0.15至0.75重量百分比。該茄科萃取物之適當數量係該總組成物之自0.025至0.075重量百分比。該安石榴科萃取物之適當數量係該總組成物之自0.075至0.75重量百分比。該薑科萃取物之適當數量係該總組成物之自0.001至0.025重量百分比。較佳為，該萃取物係以足夠提供如上利益長時間，亦即一分鐘或更久之數量存在。
不管該組成物之特別型式，該組成物包括五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科之萃取物或其混合物作為活性組份，及適合口腔使用之該萃取物的載體。當口腔上採取或給藥時，該組成物促進分泌唾液增加且改善口腔衛生，及/或多種想要的感覺。其等可增強且使其他調味劑可能使用於市售產品中。
一種潛在M3蕈毒鹼之膽鹼素性受體激動劑效應之試驗方式係利用鈣流動分析用來測定人類M3受體之 激動劑活性，以激動劑活性作為測定唾液形成之可能性的方式且因此治療口乾燥症。
本文中所用之口腔衛生係指可接受或良好健康之分泌唾液、氣味清新、牙齒狀態、牙齦狀態、口腔黏膜狀態、口腔生物膜狀態、口腔細菌或口腔齒菌斑之狀態，及/或同類者，以及其他特定狀態如本文中所說明者。再者，如本文中所用者，促進係指維持可接受或良好口腔衛生之狀態或改善狀態使得可接受或良好的衛生結果。該組成物可於口腔調配物中提供如粉末、凝膠、糊膏、錠劑、膠囊、樹膠、含片、薄荷糖、糖果、其他糕點糖果材料、氣溶膠或噴霧劑、流體、潄洗劑或漱口水、潔牙劑，如牙粉、牙膠、牙膏，及經萃取物浸漬之牙線等。特別佳之組成物為具有固態外表及液態中心之樹膠，其中，該固態外表及液態中心二者皆含有有效數量之該萃取組成物。該組成物之特別有利是該液態中心快速地傳送該萃取物至口腔因而引發分泌唾液，而該固態樹膠於延長期間傳送另外的萃取物至口腔，組合物提供特別有效之治療。
五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科之萃取物或其混合物可使用標準方式或方法來製備，例如藉著將該植物材料與適當溶劑接觸而製備植物藥酒，或藉任何其他習用方式或方法，例如藉由CO2萃取法、冷凍乾燥、噴霧乾燥等。
一個具體例係提供草藥組成物，其包括來自於五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科之 萃取物或其混合物及任一種廣大變化型式之口腔載體；例如，粉末、凝膠、糊膏、錠劑、膠囊、口腔膜、漱口水、樹膠、糖果、蜜餞、含片、液態製劑如液滴分配器，或氣溶膠分配器等。於本發明之一個具體例中，錠劑或膠囊係於口腔中崩解或溶解。本發明另外的目的係提供用藥草組成物，其包含藥用上有效數量之人參萃取物，來治療口腔的方法。本發明之其他目的及優點可由檢視下列之說明書及申請專利範圍而變得易於明白。
本發明之適用性的其他領域可由下文所提供之詳細說明而變得顯而易見。應瞭解，儘管本發明之較佳具體例指明該詳細說明及特定實例意欲僅用於闡明之目的，且並非意欲用來限制本發明之範圍。然而，本案申請人保留放棄本發明之任何元件或具體例的權利。
詳細說明
如全文中所使用者，範圍係用簡略方式來說明該範圍內之各個及每個數值。於該範圍內之任何數值可經選擇作為該範圍之末端。
本文中所引用之所有的參考，其之全部內容合併於本文中作為參考。
根據本發明之口腔保健組成物係包括由五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科所得到之萃取物或其混合物。該萃取物係由植物之任何部份，其 包括但不侷限於整株植物、葉、莖、根、果實、種子及種子部分中獲得。
本發明之組成物當引入口腔時，其具有唾液產生之效應。
本發明於各種具體例中，可提供增加分泌唾液及減緩口乾及口乾感覺之口腔保健組成物。該口腔保健組成物可採取有用於口腔給藥之任何劑量型式。此等之闡明實例包括：潔牙劑，例如，牙膏、牙齒凝膠(dental gel)、牙霜(dental cream)、或牙粉；漱口水、漱口劑，或口噴霧劑；口腔漿狀或液態潔牙劑；樹膠或其他糕點糖果；含片；牙線或潔牙帶；牙齒拋光膏(prophylaxis paste)或粉末；單-或多-層口腔薄膜或凝膠條，例如，牙條(tooth strips)或爽口條(breath strips)，較佳使用生物可分解或口腔上可耗盡的薄膜或凝膠；功能性薄膜或凝膠片(gel flake)或功能性毫-、微-，或奈米-微粒；薄膜形成之組成物，其包含預-凝膠(類)或預-聚合物(類)，例如，薄膜形成之潔牙劑、潔牙塗料(dental paints)；牙齒硬化劑；或於口腔，例如，齒列矯正、器具或植入物上之塗層。
本發明係提供口腔保健組成物，其包含五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科之萃取物或其混合物。
五加科萃取物之一個具體例為大葉三七變種(Panax pseudoginseng Wall.Var.japonica)或人參之萃取 物。於本發明之另一具體例中，該五加科萃取物為人參萃取物。
薑科萃取物之一個具體例為薑萃取物。
唇形科萃取物之一個具體例為夏枯草萃取物。
豆科萃取物之一個具體例為俄國甘草(Glycyrrhiza echinata L.)、甘草(Glcyrrhiza uralensis L.)、脹果甘草(Glycyrrhiza inflata)、膜莢甘草(Glycyrrhiza korshinskyi)，或烏拉爾甘草(Glycyrrhiza uralensis)之萃取物。於本發明之另一具體例中，該豆科萃取物為甘草萃取物。
茄科萃取物之一個具體例為枸杞萃取物。
安石榴科萃取物之一個具體例為安石榴萃取物。
菊科萃取物之一個具體例為千日菊(Spilanthes acmella L.)或桂圓菊(Spilanthes oleracea L.)(「金鈕釦(Acmella clearacea)」)之萃取物。
如上物種之任何組合物可代表該萃取物之混合物。於本發明之一個具體例中，該混合物包括人參、薑、夏枯草、甘草、枸杞、安石榴，及金鈕釦之萃取物的組合物。
該五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科之萃取物或其混合物可為任何型式，包括粉末、懸浮液、乳濁液及/或油。用於產生使用於本發明中任何萃取物之五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科， 或菊科組織(類)可藉此方面技藝中已知之任何方式來製備。以上述方式或以任何其他方式處理之植物組織可使用任何適當之已知萃取技術來萃取，以提供有用於本發明中之萃取物。例如，可使用之萃取技術包括任何適當之水萃取法或有機溶劑萃取法。萃取技術包括，但不侷限於利用水、C1-C4醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)、醋酸乙酯、乙腈、丙酮、二乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃(THF)及其混合物(例如水/甲醇、甲醇：THF)之技術。於本發明之一個具體例中，該萃取法為含或不含潛溶劑之水萃取法。該萃取法可於單一步驟中或於多重步驟中進行。可使用任何其他適當之萃取技術，例如蒸氣蒸餾法及超臨界流體萃取法。
該菊科萃取物可以各種數量存在於該口腔保健組成物中。該菊科萃取物為金鈕釦(印度金鈕釦(para cress)萃取物，其係以選自於包括下列之群組：大於0.5%；自0.5%至2.0%；自0.6%至1.50%；及1%之數量存在。
該五加科、唇形科或豆科萃取物可以各種數量存在於該口腔保健組成物中。該五加科、唇形科或豆科萃取物為人參、夏枯草或甘草萃取物且係以選自於包括下列之群組：自0.05%至1.00%；自0.15%至0.75%；及0.5%之數量存在。
該安石榴科萃取物可以各種數量存在於該口腔保健組成物中。該安石榴科萃取物為安石榴萃取物，其 係以選自於包括下列之群組：自0.075%至1.00%；自0.08%至0.75%；及0.25%之數量存在。
該茄科萃取物可以各種數量存在於該口腔保健組成物中。該茄科萃取物為枸杞萃取物且係以低於0.75%；自0.01%至0.10%；自0.03%至0.08%；及0.05%之數量存在。
該薑科萃取物可以各種數量存在於該口腔保健組成物中。該薑科萃取物為薑萃取物，其係以選自於包括下列之群組：自0.0005%至0.010%；自0.001%至0.005%；及0.005%之數量存在。
於本發明之一個具體例中，該五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科之萃取物或其混合物係用水及醋酸乙酯進一步萃取。於本發明之另外具體例中，該水及醋酸乙酯萃取物之水相係經單離且進一步分餾。於本發明之還有另外具體例中，該單離之水相係經由HPLC分餾。
於本發明之另一個具體例中，五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科之萃取物或混合物藉由HPLC分餾之單離的水相係以選自於包括下列之群組：1微克/毫升-1000微克/毫升、5微克/毫升-500微克/毫升、8微克/毫升-120微克/毫升、8微克/毫升-12微克/毫升；及80微克/毫升-120微克/毫升之濃度呈現。
該金鈕釦(印度金鈕釦)萃取物係以選自於包括下列之群組：大於40 ppm；自40 ppm至100 ppm；自50 ppm 至80 ppm；及60 ppm之濃度存在於唾液中。該金鈕釦(印度金鈕釦)萃取物之濃度應由從整個嘴巴表面收集到之唾液中測量。
該人參、夏枯草或甘草萃取物可以選自於包括下列之群組：自10 ppm至50 ppm；自17 ppm至47 ppm；自25 ppm至40 ppm；及33 ppm之濃度存在於唾液中。該人參、夏枯草或甘草萃取物之濃度應由從整個嘴巴表面收集到之唾液中測量。
該安石榴萃取物可以選自於包括下列之群組：自5 ppm至50 ppm；自5 ppm至33 ppm；自7 ppm至33 ppm；及自10 ppm至25 ppm；且較佳17 ppm之濃度存在於唾液中。該安石榴萃取物之濃度應由從整個嘴巴表面收集到之唾液中測量。
該薑萃取物可以選自於包括下列之群組：自0.1 ppm至2 ppm；自0.2 ppm至1.7 ppm；自0.2 ppm至0.7 ppm；及0.3 ppm之濃度存在於唾液中。該薑萃取物之濃度應由從整個嘴巴表面收集到之唾液中測量。
該枸杞萃取物可以選自於包括下列之群組：低於5 ppm；自1.7 ppm至5 ppm；自2.5 ppm至4 ppm；及3.3 ppm之濃度存在於唾液中。該枸杞萃取物之濃度應由從整個嘴巴表面收集到之唾液中測量。
本發明之另一個具體例通常係關於1)用於口腔上治療臨床症狀已知為口乾燥症之組成物，其增加分泌唾液、減緩口乾及口乾的感覺，且因此有助於維持或改善 口腔衛生，及使用彼等之方法；2)組成物其可說明為口腔感覺劑(sensate)，其產生麻刺、麻痺、濕的感覺及其他感覺，及使用彼等之方法；3)如香味增強劑及增效劑；4)組成物其可包括任何潛在組合物之效應如說明於前1、2，及3中者，及使用彼等之方法。
唾液萃取物含量係定義如藉由下列之方法所得到的結果。於雙盲臨床研究中，將由病患收集到之整個嘴巴未經刺激之唾液用含有漱口劑或安慰劑之萃取物處理。將樣品收集於預先秤重之1.5毫升小瓶中且該樣品之重量係於收集後立即再秤量該小瓶而測定。樣品係由病患以選自於包括下列之群組：2分鐘、30分鐘、1小時、2小時及5小時、6及12小時的時間期間於漱洗後收集。於各個數據點時，亦將樣品於樣品給藥之前收集以得到基準度。於樣品收集之前2小時禁食或不飲水。於6小時樣品時，可容許病患於2及6小時之間如想要的飲食，接著刷牙。12小時樣品係於過夜後收集，期間該病患可如想要的逕行喝飲料，但禁食。口香糖、硬糖，及含片於任何時間都不准使用。
如所指定而收集之樣品，應使用液體色層分離法-質譜測定法予以試驗以測定於原萃取物中所發現之一種或多種可識別之化合物的數量。該數值係用來計算相同比例基準上之該唾液中的唾液萃取物含量度。
於五加科萃取物時，樣品亦可由病患於漱洗後2分鐘、15分鐘、2小時、6小時及12小時收集，用於唾 液含量之試驗。有利的是具有此等時間架構之唾液含量係於自10 ppm至50 ppm範圍內；較佳自17 ppm至47 ppm；較佳自25 ppm至40 ppm；且較佳33 ppm。
於薑科萃取物時，樣品亦可由病患於漱洗後2分鐘、30分鐘、1小時、2小時及5小時、6及12小時收集，用於唾液含量之試驗。有利的是具有此等時間架構之唾液含量係於較佳自0.1 ppm至2 ppm範圍內；較佳自0.2 ppm至1.7 ppm；較佳自0.2 ppm至0.7 ppm；且較佳0.3 ppm。
於唇形科萃取物時，樣品亦可由病患於漱洗後2分鐘、30分鐘、1小時、2小時及5小時、6及12小時收集，用於唾液含量之試驗。有利的是具有此等時間架構之唾液含量係於較佳自10 ppm至50 ppm範圍內；較佳自17 ppm至40 ppm；且較佳33 ppm。
於豆科萃取物時，樣品亦可由病患於漱洗後2分鐘、30分鐘、1小時、2小時及5小時、6及12小時收集，用於唾液含量之試驗。有利的是具有此等時間架構之唾液含量係於自10 ppm至50 ppm範圍內；較佳自17 ppm至47 ppm；較佳自25 ppm至40 ppm；且較佳33 ppm。
於茄科萃取物時，樣品亦可由病患於漱洗後2分鐘、30分鐘、1小時、2小時及5小時、6及12小時收集，用於唾液含量之試驗。有利的是具有此等時間架構之唾液含量係於較佳自1.7 ppm至5 ppm範圍內；較佳自2.5 ppm至4 ppm；且較佳3.3 ppm。
於安石榴科萃取物時，樣品亦可由病患於漱洗後2分鐘、30分鐘、1小時、2小時及5小時、6及12小時收集，用於唾液含量之試驗。有利的是具有此等時間架構之唾液含量係於較佳自5 ppm至50 ppm範圍內；較佳自5 ppm至33 ppm；較佳自7 ppm至33 ppm；較佳自10 ppm至25 ppm；且較佳17 ppm。
於菊科萃取物時，樣品亦可由病患於漱洗後2分鐘、30分鐘、1小時、2小時及5小時、6及12小時收集，用於唾液含量之試驗。有利的是具有此等時間架構之唾液含量係於較佳自40 ppm至100 ppm範圍內；較佳自50 ppm至80 ppm；及較佳60 ppm。
於該口腔保健組成物之一個具體例中，該組成物導致用於測定人類M3受體之激動劑活性的鈣流動分析中之RFU(相對螢光單位)相對於乙醯膽鹼之EC50的百分比增加50%-150%(例如若乙醯膽鹼之EC50導致RFU增加100%，則本發明之口腔保健組成物應顯示RFU增加50%-150%)；於該口腔保健組成物之替代具體例中，該組成物導致RFU相對於乙醯膽鹼之EC50的百分比增加60%-125%；於該口腔保健組成物之另外的替代具體例中，該組成物導致RFU相對於乙醯膽鹼之EC50的百分比增加75%-110%。
雖然不希望受限於理論，該殘留水相餾份使一種或多種寡醣濃厚(寡醣係定義為含有自2至10個糖連接一起之碳水化合物)。於本發明之內文中，寡醣一詞並非意 欲涵括配糖的型式，例如皂草甙其可具有寡醣共價地鍵接於非糖部。於本發明之一個具體例中，該寡醣為二-、三-或四-糖。於本發明之另一具體例中，該寡醣為四糖，其包含二糖之二聚體。
於該口腔保健組成物之另一個具體例中，該組成物含有不多於0.01%之乙醯膽鹼、毛果鹼、蕈毒鹼、檳榔鹼、卡巴膽鹼(carbachol)或脲酸膽鹼(bethanecol)。於該口腔保健組成物之替代具體例中，該組成物含有不多於0.001%之乙醯膽鹼、毛果鹼、蕈毒鹼、檳榔鹼、卡巴膽鹼或脲酸膽鹼。於該口腔保健組成物之替代具體例中，該組成物含有不多於0.0001%之乙醯膽鹼、毛果鹼、蕈毒鹼、檳榔鹼、卡巴膽鹼或脲酸膽鹼。於該口腔保健組成物之替代具體例中，該組成物含有零(0%)之乙醯膽鹼、毛果鹼、蕈毒鹼、檳榔鹼、卡巴膽鹼或脲酸膽鹼。
該口腔保健組成物可，且較佳亦包括一種或多種增溶劑來溶解五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科之萃取物或其混合物。該增溶劑可為有效溶解五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科之萃取物或其混合物的任何增溶劑。例如，於各種具體例中，該增溶劑可為至少一種口腔上可接受的表面活化劑、香味油，醇及增溶性濕潤劑(例如，丙二醇)。
可使用之表面活化劑的實例包括陰離子性、非離子性、兩性的、兩性離子的，及陽離子性者。
該口腔保健組成物包括口腔上可接受的載劑。可使用任何適當口腔上可接受的載劑，例如那些說明於美國專利案號4,894,220標題「抗細菌之抗齒菌斑口腔組成物」中者，其係併入本文中作為參考。例如，該載劑可包括含濕潤劑之水相。於本發明中，該水及濕潤劑液相可包括該口腔保健組成物之至少10重量%。此外，該濕潤劑宜包含丙二醇，其可幫助溶解人參萃取物。其餘之濕潤劑宜為甘油及/或山梨糖醇及/或木糖醇。水典型地係以至少3重量%之數量存在；且甘油及/或山梨糖醇及/或木糖醇典型地總計該口腔製劑之6.5%至75%按重量，更典型地10%至75%，且，與增溶性濕潤劑一起，該主要之濕潤劑組份典型地數量至該口腔製劑之7%至80%按重量。關於對山梨糖醇之參考係指該物質典型地如市售可得於70%水溶液中者。當該組成物含有實質上水不溶性非陽離子性抗細菌劑時，該組成物較佳係不含至少顯著量之聚乙二醇，特別平均分子量600或更多者，因為聚乙二醇可抑制非陽離子性抗細菌劑之抗細菌活性，甚至當另一個組份，例如丙二醇呈現而影響其之增溶溶解作用。
於本發明之一個具體例中，該載劑係不含醇。該載劑可任意地不含氟化物。於本發明之另一具體例中，該載劑亦可為水-醇混合物。通常，水對醇之重量比係於自1：1至20：1，較佳於3：1至10：1且更佳於4：1至6：1範圍內。水-醇混合物於，例如，漱口水中之總數量典型 地係於自70至99.9重量%範圍內。該醇為無毒性醇例如乙醇或異丙醇。
於本發明之一個具體例中，本發明之口腔保健組成物係局部地傳送至口腔。於本發明之另一具體例中，本發明之口乾緩減組份不提供全身性效應。
濕潤劑，例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇、乙醇及其混合物可以10至30重量%之數量存在。該口腔保健組成物可含有5%至30重量%的水。液態潔牙劑典型地含有50%至85%之水者，可含有0.5%至20%按重量之無毒性醇且亦可含有10%至40%按重量之濕潤劑，例如甘油、山梨糖醇，及/或木糖醇。山梨糖醇係指市售可得典型地於70%水溶液中之材料。乙醇為較佳之無毒性醇。該醇協助溶解五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科之萃取物或其混合物及該水-不溶性非陽離子抗細菌劑。
亦想要於潔牙劑組成物中包含一種或多種預防、治療及/或降低關於各種口腔或系統性疾病或症狀徵狀之治療劑。有用之治療劑包括所有那些於此方面技藝中已知或發展者，包括類固醇、NSAIDs、氟化物離子來源、聚羧酸酯聚合物、聚乙烯基甲基醚/順式丁烯二酸酐(PVME/MA)共聚物、精胺酸酯、鋅離子來源、亞錫離子來源、地莫品諾(Delmopinol)、酒石控制劑、抗細菌劑、三氯生(triclosan)及其鹽、氯己啶(chlorhexidine)、阿來西啶(alexidine)、海克替啶(hexetidine)、血根鹼、苯札克氯化物 (benzalkonium chloride)、水楊醯替苯胺、度米氛溴化物(domiphen bromide)、十六烷基鈚錠氯化物(CPC)、十四烷基鈚錠氯化物(TPC)、N-十四烷基-4-乙基鈚錠氯化物(TDEPC)、奧替尼啶(Octenidine)、辛哌醇(octapinol)、乳酸鏈球菌素(nisin)、鋅離子來源、銅離子來源、精油、呋喃酮(furanone)、抗發炎劑、抗齒菌斑劑、抗氧化劑，及細菌素(bacteriocins)，及其鹽，厚朴酚(honokiol)、維生素、抗附著劑(anti-attachment agents)、蛋白質劑(proteinaceous agent)、胜肽。有用抗細菌劑之其他闡明清單係於美國專利案5,776,435中提供，其之內容合併於本文中作為參考。
本發明之某些具體例係提供口腔保健組成物，其進一步包含氟化物離子來源，其包括但不侷限於氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、氟化胺、氟化銨、單氟磷酸亞錫、單氟磷酸鈉、單氟磷酸鉀、單氟磷酸胺、單氟磷酸鹽銨、氟矽酸亞錫、氟矽酸鈉、氟矽酸鉀、氟矽酸胺、氟矽酸銨，及其混合物。
如果想要，可將磨擦劑加至該潔牙劑調配物。任何適當之口腔保健磨擦劑或磨光劑皆可使用。磨擦劑例如矽石、煅燒礬土、碳酸氫鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣及焦磷酸鈣可包含於該基礎潔牙劑組成物中，使用於本發明之實用中。該磨擦劑之具體例包括，但不侷限於矽石磨擦劑，例如沉澱之矽石、偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、二水合之磷酸二鈣、矽酸鋁、煅燒礬土、膨潤土或其他矽質材 料、顆粒熱凝性樹脂，例如三聚氰胺、酚醛，及脲醛，及交聯之聚環氧化物及聚酯。
視覺上透明之潔牙劑組成物可藉著將磨擦劑使用於潔牙劑組成物中而得到，例如膠質二氧化矽，例如，可得自於胡柏公司(Huber Corporation)於商業命名Zeodent 115下販售者或鹼金屬鋁矽酸鹽絡合物(亦即，含有矽石之礬土合併於其之母質中)，其具有折光指數接近於膠凝劑-液態(包括水及/或濕潤劑)系統之折光指數者。
如果想要，為了例如製造、穩定、美觀、治療效應、消費者訴求等的理由，任何其他添加劑可包含於該潔牙劑組成物中。範例添加劑包含所有其他習用潔牙劑添加劑、黏度改質劑、稀釋劑、泡沫調節劑、唾液刺激劑、去敏感劑、增白劑、酵素、pH改良劑、口感劑、甜味劑、著色劑、遮光劑，及氣味清新劑。範例添加劑包括，但不侷限於那些於國際化妝品組成份字典及手冊，第14版(2012)中所引用之試劑，其係併入本文中作為參考。
本發明之一個具體例係於該口腔保健組成物進一步包含其他試劑來增加分泌唾液、減緩口乾或口乾的感覺，其不是所說明之五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科之萃取物或其混合物。此等試劑之實例包括，但不侷限於，食物酸例如檸檬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、抗壞血酸、己二酸、反式丁烯二酸及酒石酸，及其混合物。一種或多種唾液刺激劑係任意地以刺激唾液有效之總數量呈現。
本發明之另一個具體例係其他唾液誘發之化合物例如檸檬酸及/或其他萃取物，除了五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科之萃取物或其混合物，係不存在於該口腔保健組成物中。
本發明係提供使用本發明之口腔保健組成物來治療及抑制口腔症狀，如口腔發炎症狀、牙菌斑沉積於牙齒及口腔組織上，及牙結石之方法及程序。再者，該口腔保健組成物可用作為抗氧化劑。本發明係提供用於該口腔保健組成物之商業包裝來分配及貯存該口腔保健組成物。
本發明亦提供於本說明書或申請專利範圍中所說明之組成物於製造用來治療口乾之醫藥品的用途。
該口腔保健組成物可以任何適當之方式，例如此方面技藝中已知者施用於病患。例如，該口腔保健組成物可使用適當塗藥器或輸送裝置，例如牙刷、牙條(dental strip)、薄膜、注射器、膠帶、樹膠、藥丸或任何其他塗藥器或輸送裝置已知於此方面技藝中者，施用至病患之口腔。該組成物可使用於預防方法及程序中，以促進及維持口腔健康、外觀，及口氣清新。該口腔保健組成物可根據特別之處理進度，於數天內重複施用於病患，來治療及/或抑制牙菌斑沉積、牙結石沉積，及口腔發炎症狀且提供抗氧化活性。載明處理進度之操作指南可與商業包裝一起提供。
本發明係經由下列非限制性實例進一步說明。
實例 實例1
將表現人類M3蕈毒鹼受體之人類重組體CHO-K1細胞使用於分析中作為五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科之萃取物或其混合物於增加分泌唾液之效應的試管內模式試驗。毛果鹼係用作為參考激動劑。將10μM鈣離子載體加至盤孔洞使總細胞鈣對激動劑反應正常化。將該細胞於盤孔洞中生長至細胞滿溢。然後將該細胞清洗，將螢光染料加至分析緩衝液中且於分析前予以平衡。將來自於人參、薑、夏枯草、甘草、枸杞、安石榴，及金鈕釦之萃取物引進盤孔洞且然後活性係用螢光於485毫微米激發及525毫微米發射而目視。每2秒收集各點，達至少60秒。將最大峰高度予以記錄，其係於15秒時發生。亦將毛果鹼以相同的方式，如同來自於人參、薑、夏括草、甘草、枸杞、安石榴，及金鈕釦之萃取物者進行試驗，以便將該萃取物之效應與毛果鹼者相較。呈現於如下表1A-1G中之數據顯示細胞對抗來自於人參、薑、夏枯草、甘草、枸杞、安石榴，及金鈕釦之萃取物之反應，與毛果鹼者相較。
人參萃取物係由根部(根(radix))經由水及乙醇萃取法(來自於卡克德生物公司(Cactus Botanics Ltd.))而得到。
薑萃取物係由根部(根)經由水萃取法(來自於卡克德生物公司)而得到。
1000 79
夏枯草萃取物係由整株草(夏枯草(Spica Prunellae))經由水萃取法(來自於卡克德生物公司)而得到。
烏拉爾甘草萃取物係由根部(根)經由水萃取法(來自於DH Nutraceuticals，LLC公司)而得到。
枸杞萃取物係由果實經由水萃取法(來自於阿美斯公司(Amax NutraSource,Inc.))而得到。
安石榴萃取物係由果皮經由水及乙醇萃取法(來自於卡克德生物公司)而得到。
金鈕釦萃取物係得自於可斯美國際公司(Cosmetochem International AG.)。
於試管內使用金鈕釦萃取物1000 ppm、人參萃取物或甘草萃取物500 ppm、安石榴萃取物於100及500 ppm間、枸杞萃取物50 ppm、薑萃取物5 ppm，顯示出誘導唾液產生增加。
實例2
液態組成物係製備傳送至口腔如潄洗劑或噴霧劑。本文中所說明之組成物A、B、C、D、E及F為液態組成物之實例。於表2A-2G中，列舉A、B、C、D、E及F之各組份以及各組份相對於該總組成物，以重量百分比(%)計之適當量。
組成物A、B、C、D、E及F係藉著將各組份合併，使得任何固態組份實質上溶解而製備。任何適當之 混合方式及方法皆可用來促進合併、溶解或分散該組份以產生液態組成物。一旦製備了，可將該組成物以任何習用方式傳送至口腔如潄洗劑或如氣溶膠或噴霧劑。組成物A、B、C、D、E及F於減緩口乾上特別有效。
實例3
凝膠或糊膏組成物可製備傳送至口腔如牙膏。本文中所說明之組成物G、H、I、J、K及L為糊膏及凝膠組成物之實例。於表3A-3G中，列舉G、H、I、J、K及L之各組份以及各組份相對於該總組成物，以重量百分比(%)計之適當量。
替代地，於表3A-3G中之調配物各個可藉由移除氟化物來源且用水取代水而不含氟化物。
組成物G、H、I、J、K及L係藉著將各組份合併而製備。任何適當之混合方式及方法皆可用來促進合併、溶解或分散該組份以產生液態組成物。一旦製備了，該組成物可以任何習用的方式傳送至口腔如牙膏組成物。組成物G、H、I、J、K及L於減緩口乾上特別有效。
實例4
漱口劑組成物係根據本發明製備且傳送至病患之口腔，接著潄洗。未經刺激之唾液係由用該組成物處理之病患於漱洗後2小時收集。將該樣品採集至預先秤重之1.5毫升小瓶中且該樣品之重量係藉收集後立即再秤量小瓶而測定。於各個數據點時，亦將樣品於給藥組成物之前收集起來，以得到基準度。於樣品收集之前禁止飲食。將樣品使用液體色層分離法-質譜測定法進行試驗，以確定於原萃取物中所發現之一種或多種可識別之化合物的品質。該數值係用來計算相同比例基準上，於該唾液中之唾液萃取物含量程度。該病患之唾液萃取物含量落在自10 ppm至50 ppm範圍內。具有此等唾液含量之病患具有減緩的口乾。
實例5
將54.0克如上所說明之人參萃取物溶解/懸浮於150毫升水中且隨即用醋酸乙酯藉液體/液體分離法予以萃取(3 x 150毫升醋酸乙酯)。將合併的有機醋酸乙酯相於減壓下蒸發至乾(產量：1615.3毫克(1.6153克))且將該殘留水相冷凍乾燥(產量：50,902.0毫克(50.9020克))。
將1.4克無水醋酸乙酯相藉由MPLC於逆相物質上經由梯度洗提(例如使用水/乙腈)而分開且分餾法藉由萃取物中之化合物的UV吸收產生15個分離餾份而測定。將各餾份經由真空蒸發法乾燥且製成等份量用於M3受體分析試驗。
由於萃取物中之化合物相對高的極性，將500毫克冷凍乾燥之殘留水相使用正常相矽石HPLC管柱，使用梯度由乙腈/水混合物中分開。利用該方法得到10個餾份且藉由HPLC-UV-ELSD(ELSD-蒸發光散射檢測器)予以分析。將各餾份經由真空蒸發法乾燥且製成等份量用於M3受體分析試驗。
將57.0克如上所說明之薑(Zingiber officinalis)萃取物溶解/懸浮於150毫升水且隨即用醋酸乙酯藉由液體/液體分離法予以萃取(3 x 150毫升醋酸乙酯)。將合併的有機醋酸乙酯相於減壓下蒸發至乾(產量：498.4毫克(0.4984克))且將該殘留水相冷凍乾燥(產量：46,176.9毫克(46.1769克))。
將300毫克無水醋酸乙酯相經由製備性逆相HPLC經由梯度洗提(例如使用水/乙腈)而分開且分餾法藉 由萃取物中之化合物的UV吸收產生15個分離餾份而測定。將各餾份經由真空蒸發法乾燥且製成等份量用於M3受體分析試驗。
由於萃取物中之化合物相對高的極性，將500毫克冷凍乾燥之殘留水相使用正常相矽石HPLC管柱，使用梯度由乙腈/水混合物中分開。利用該方法得到10個餾份且藉HPLC-UV-ELSD予以分析。將各餾份經由真空蒸發法乾燥且製成等份量用於M3受體分析試驗。
實例6
本發明之萃取物係於人類M3受體上，於激動劑模式中，使用鈣流動(Ca2+)分析進行試驗：
細胞：表現人類M3受體之哺乳動物細胞CHO-K1
控制激動劑：乙醯膽鹼(席格馬公司(Sigma)，目錄號碼A9101)
鈣分析組具：Screen QuestTM Fluo-8 No Wash組具(AAT公司(AAT Bioquest)，目錄號碼36315)
試驗之濃度：10微克及100微克
將表現M3受體之CHO-K1細胞接種於384-孔洞盤中且培育過夜。該Ca2+通量分析係根據製造商之報告而進行。將含有鈣染料之緩衝液(含20 mM HEPES之漢克斯緩衝液(Hankss’ buffer))加至該細胞且於37℃培育達60分鐘。將鈣通量監測達90秒且於第19秒時將化合物注入孔洞中。最終1%DMSO係存在於所有的 反應中。數據測定係以相對螢光單位(RFU)之增加%製成。
A.人參萃取物及殘留水相餾份
人參萃取物如得自於卡克德生物公司者表現出，RFU於濃度100微克/毫升時之增加百分比，當與乙醯膽鹼之EC50濃度相較時，較大。較低濃度之人參萃取物(亦即10微克/毫升)，當與乙醯膽鹼之EC50濃度相較時，仍導致約75%之RFU的增加百分比。
人參萃取物之殘留水相餾份表現出，RFU增加至少200%(其超過由乙醯膽鹼之EC50濃度所增加者之60%)且令人驚奇地顯示，當將較低濃度之餾份進行試驗時(亦即10微克/毫升通常RFU之增加百分比比100微克/毫升者大)，RFU之增加百分比較大，尤其是前面五個餾份。
雖然不希望受限於理論，該殘留水相餾份使一種或多種人參皂苷濃厚，其與下列伴隨著偵測質譜峰之M.W相互關聯：
766.487(人參皂苷Rg5、(20E)-人參皂苷F4、人參皂苷F4、人參皂苷Rg6)
784.497(人參皂苷C、(20R)-人參皂苷Rg3、(20R)-人參皂苷Rg2)
800.492(人參皂苷Rf、人參皂苷Ia、人參皂苷Ib、人參皂苷A2)
962.545(紅參(ginsensoside)M6a、人參皂苷M6-bc、花人參皂苷La、花人參皂苷Lb)
1078.59(紅參Rc、紅參Rb2、人參皂苷Rb3、花人參皂苷M、花人參皂苷N)
同樣的，該殘留水相餾份使一種或多種寡醣濃厚。
B.薑萃取物及醋酸乙酯餾份
薑萃取物如得自於卡克德生物公司者表現出，RFU於濃度100微克/毫升時之增加百分比，當與乙醯膽鹼之EC50濃度相較時，較大。較低濃度之人參萃取物(亦即10微克/毫升)，當與乙醯膽鹼之EC50濃度相較時，仍導致約75%之RFU的增加百分比。
薑萃取物之醋酸乙酯餾份顯示RFU之增加百分比較少，但於第一個醋酸乙酯餾份中，RFU增加仍超過200%。
C.薑及殘留水相餾份
薑萃取物之殘留水相餾份表現出，RFU增加至少250%(其超過由乙醯膽鹼之EC50濃度所增加者之75%)且令人驚奇地顯示，RFU 100微克/毫升之增加百分比，當與乙醯膽鹼之EC50濃度相較時，較大或可比得上，尤其是前面五個餾份。
甚至較低濃度之餾份，例如10微克/毫升者，當與乙醯膽鹼之EC50濃度相較時，具有可比較之RFU增加百分比(至少增加75%)，尤其是前面五個餾份。
雖然不希望藉理論來約束，該殘留水相餾份使一種或多種寡醣濃厚，其可包括包含二糖之二聚體的四糖。
本文中所說明之實例及其他具體例係為範例且並非意欲限制說明本發明之組成物及方法之全部範圍。特定具體例、材料、組成物及方法可於本發明之範圍內逕行具有實質上類似結果之相同改變、修正及變化。
如全文中所使用者，範圍係如簡略方式使用來說明該範圍內之各個及每個數值。於該範圍內之任何數值可經選擇作為該範圍之末端。此外，本文中所引用之所有的參考，其之全部內容合併於本文中作為參考。萬一於本揭示內容與所引證之參考中發生定義上之衝突，則對照(control)本揭示內容。除非另有指明，於本文中及於本說明書中任何地方所表達之所有的百分比及數量應瞭解係指重量百分比。所給定之數量係以該物質之活性重量計。

Claims (20)

  1. 一種減緩口乾之口腔保健組成物，其包含口乾緩減組份，其中，該口乾緩減組份包含五加科(Arialaceae)、薑科(Zingiberaceae)、唇形科(Lamiaceae)、豆科(Fabaceae)、茄科(Solanaceae)、安石榴科(Punicaceae)、菊科(Asteraceae)之萃取物或其混合物及口腔上可接受的載劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之口腔保健組成物，其中，該五加科萃取物為人參(Panax ginseng)萃取物，該薑科萃取物為薑(Zingiber officinale)萃取物，該唇形科萃取物為夏枯草(Prunella vulgaris L.)萃取物，該豆科萃取物為烏拉爾甘草(Glcyrrhiza uralensis)萃取物，該茄科萃取物為枸杞(Lycium chinense mill L.)萃取物，該安石榴科萃取物為安石榴(Punica granatum L.)萃取物，該菊科萃取物為萃取物金鈕釦(Acmella oleracea)萃取物。
  3. 如申請專利範圍第1或2項中任一項之口腔保健組成物，其中，該人參、夏枯草或甘草萃取物之存在量係選自包括自0.05%至1.00%、自0.15%至0.75%及0.5%所組成群組；該安石榴萃取物之存在量係選自包括自0.075%至1.00%、自0.08%至0.75%及0.25%所組成群組； 該枸杞萃取物之存在量係選自包括低於0.75%、自0.01%至0.10%、自0.03%至0.08%且較佳0.05%所組成群組；該薑萃取物之存在量係選自包括自0.0005%至0.010%、自0.001%至0.005%及0.005%所組成群組；且該金鈕釦(印度金鈕釦(para cress))萃取物之存在量係選自包括大於0.5%、自0.5%至2.0%、自0.6%至1.50%及1%所組成群組。
  4. 如申請專利範圍第1或2項中任一項之口腔保健組成物，其中，該人參、夏枯草或甘草萃取物存在於唾液中之濃度係選自於包括下列之群組：自10 ppm至50 ppm、自17 ppm至47 ppm、自25 ppm至40 ppm及33 ppm；該安石榴萃取物存在於唾液中之濃度係選自於包括下列之群組：自5 ppm至50 ppm；自5 ppm至33 ppm；自7 ppm至33 ppm；自10 ppm至25 ppm；及17 ppm；該薑萃取物存在於唾液中之濃度係選自於包括下列之群組：自0.1 ppm至2 ppm；自0.2 ppm至1.7 ppm；自0.2 ppm至0.7 ppm；及0.3 ppm；該枸杞萃取物存在於唾液中之濃度係以選自於包括下列之群組：低於5 ppm；自1.7 ppm至5 ppm； 自2.5 ppm至4 ppm；及3.3 ppm；且該金鈕釦(印度金鈕釦(para cress))萃取物存在於唾液中之濃度係以選自於包括下列之群組：大於40 ppm；自40 ppm至100 ppm；自50 ppm至80 ppm；及60 ppm。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之口腔保健組成物，其中，該組成物含有乙醯膽鹼、毛果鹼、蕈毒鹼、檳榔鹼、卡巴膽鹼(carbachol)或脲酸膽鹼(bethanecol)之數量選自於包括下列之群組：不多於0.01%；不多於0.001%；不多於0.0001%；及0%。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之口腔保健組成物，其中，該組成物任意進一步包含五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科之萃取物或其混合物以外用來增加分泌唾液、緩減口乾或口乾感覺之其他試劑及氟化物離子來源。
  7. 如申請專利範圍第2項之口腔保健組成物，其中，該人參、薑、夏枯草、甘草、枸杞、安石榴、金鈕釦之萃取物或其混合物係用水及醋酸乙酯進一步萃取，且將該水萃取物經由HPLC分餾，且存在之濃度選自於包括下列之群組：1微克/毫升-1000微克/毫升、5微克/毫升-500微克/毫升、8微克/毫升-120微克/毫升、8微克/毫升-12微克/毫升；及80微克/毫升-120微克/毫升。
  8. 如申請專利範圍第7項之口腔保健組成物，其中，該組成物造成之增加係選自於包括下列之所組成之群組：於用來測定人類M3受體之激動劑活性的鈣流動分析中之RFU(相對螢光單位)相對於乙醯膽鹼之EC50的百分比增加50%-150%；RFU相對於乙醯膽鹼之EC50的百分比增加60%-125%；及RFU相對於乙醯膽鹼之EC50的百分比增加75%-110%。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之口腔保健組成物，其中，該組成物不含氟化物。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之口腔保健組成物，其中，該五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科之萃取物或其混合物含有寡醣。
  11. 一種治療口乾之方法，其包含將有效劑量單位包含口乾組份之口腔保健組成物給藥至具有口乾之個體，因此該乾燥口腔含有如申請專利範圍第1項之組成物。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中，該五加科萃取物為人參萃取物、該薑科萃取物為薑萃取物、該唇形科萃取物為夏枯草萃取物、該豆科萃取物為烏拉爾甘草萃取物、該茄科萃取物為枸杞萃取物、該安石榴科萃取物為安石榴萃取物、該菊科萃取物為金鈕釦萃取物。
  13. 如申請專利範圍第11或12項中任一項之方法，其中，該人參、夏枯草或甘草萃取物之存在量係選自於包括下列之群組：自0.05%至1.00%、自0.15%至0.75%及0.5%；該安石榴萃取物之存在量係選自於包括下列之群組：自0.075%至1.00%、自0.08%至0.75%及0.25%；該枸杞萃取物之存在量係選自於包括下列之群組：低於0.75%、自0.01%至0.10%、自0.03%至0.08%且較佳0.05%；該萃取物薑之存在量係選自於包括下列之群組：自0.0005%至0.010%、自0.001%至0.005%及0.005%；且該金鈕釦(印度金鈕釦)萃取物之存在量係選自於包括下列之群組：大於0.5%、自0.5%至2.0%、自0.6%至1.50%及1%。
  14. 如申請專利範圍第11至13項中任一項之方法，其中，該人參、夏枯草或甘草萃取物存在於唾液中之濃度係選自於包括下列之群組：自10 ppm至50 ppm、自17 ppm至47 ppm、自25 ppm至40 ppm及33 ppm；該安石榴萃取物存在於唾液中之濃度係以選自於包括下列之群組：自5 ppm至50 ppm；自5 ppm 至33 ppm；自7 ppm至33 ppm；自10 ppm至25 ppm；及17 ppm；該薑萃取物存在於唾液中之濃度係以選自於包括下列之群組：自0.1 ppm至2 ppm；自0.2 ppm至1.7 ppm；自0.2 ppm至0.7 ppm；及0.3 ppm；該枸杞萃取物存在於唾液中之濃度係以選自於包括下列之群組：低於5 ppm；自1.7 ppm至5 ppm；自2.5 ppm至4 ppm；及3.3 ppm；且該金鈕釦(印度金鈕釦)萃取物存在於唾液中之濃度係以選自於包括下列之群組：大於40 ppm；自40 ppm至100 ppm；自50 ppm至80 ppm；及60 ppm。
  15. 如申請專利範圍第11至14項中任一項之方法，其中，該組成物含有乙醯膽鹼、毛果鹼、蕈毒鹼、檳榔鹼、卡巴膽鹼或脲酸膽鹼之數量選自於包括下列之群組：不多於0.01%、不多於0.001%、不多於0.0001%及0%。
  16. 如申請專利範圍第11至15項中任一項之方法，其中，該組成物任意進一步包含五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科萃取物或其混合物以外用來增加分泌唾液、緩減口乾或口乾感覺之其他試劑及氟化物離子來源。
  17. 如申請專利範圍第11至16項中任一項所請求之方法，其中，將該人參、薑、夏枯草、甘草、枸 杞、安石榴、金鈕釦之萃取物或其混合物用水及醋酸乙酯進一步萃取，且將該水萃取物經由HPLC分餾，且存在之濃度選自於包括下列之群組：1微克/毫升-1000微克/毫升、5微克/毫升-500微克/毫升、8微克/毫升-120微克/毫升、8微克/毫升-12微克/毫升；及80微克/毫升-120微克/毫升。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中，該組成物造成之增加係選自於下列所組成之群組：於用來測定人類M3受體之激動劑活性的鈣流動分析中之RFU(相對螢光單位)相對於乙醯膽鹼之EC50的百分比增加50%-150%；RFU相對於乙醯膽鹼之EC50的百分比增加60%-125%；及RFU相對於乙醯膽鹼之EC50的百分比增加75%-110%。
  19. 如申請專利範圍第11至18項中任一項之方法，其中，該組成物不含氟化物。
  20. 如申請專利範圍第11至19項中任一項之方法，其中，該五加科、薑科、唇形科、豆科、茄科、安石榴科、菊科之萃取物或其混合物含有寡醣。
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