TW201307442A - 含有疏水性鏈段之巨分子起始劑 - Google Patents

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Abstract

本發明關於巨分子起始劑，其在一分子中包含至少一疏水性鏈段，其中該疏水性鏈段之分子量為300至1800。本發明進一步關於嵌段共聚物、潤濕劑以及具有本發明嵌段共聚物與之締合的聚合材料，本發明適用於醫療裝置，尤其適用於眼科裝置，包括隱形眼鏡、眼科鏡片、淚管塞及人造角膜。

Description

含有疏水性鏈段之巨分子起始劑 相關申請案
本申請案主張2011年5月4日提出申請之美國臨時專利申請第61/482,260號以及2012年4月18日提出申請之美國專利申請第13/449,412號均名為「含有疏水性鏈段之巨分子起始劑」之兩案之優先權，其內容於此合併參照。
本發明係關於用以形成嵌段共聚物之巨分子起始劑。本發明進一步關於嵌段共聚物、潤濕劑及聚合材料，以及包含具有本發明嵌段共聚物之聚合材料之醫療裝置。
前案已提出各種可用以處理成形前聚矽氧水凝膠隱形眼鏡之化合物，包括表面活性分段型嵌段共聚物、適當水可溶含聚矽氧界面活性劑、官能基化混合PDMS/極性兩親共聚物嵌段系統，包括聚二甲基矽氧烷-PVP嵌段共聚物以及(甲基)丙烯酸酯化聚乙烯吡咯啶酮。WO2006/039467揭露一種嵌段共聚物，其係利用疏水性巨分子偶氮類起始劑使親水單體聚合化而得，所述疏水性巨分子偶氮類起始劑包括含有巨分子偶氮類起始劑之VPS 0501及VPS 1001矽氧烷，其中矽氧烷單元具有5,000和10,000的分子量。WO2006/039467揭露其中所揭露之嵌段 共聚物可被加到反應混合物裡並與之聚合化以形成具有改良特性之醫療裝置，包括可濕性。
WO2008/112874同樣揭露用疏水性偶氮類巨分子起始劑聚合化親水單體所產生之嵌段共聚物可用為隱形眼鏡保養成分。前案並未提及偶氮類巨分子起始劑之尺寸或其製造程序細節。也未提供溶液性質。
然而，大聚矽氧烷鏈段不易溶於水溶液，如隱形眼鏡包裝溶液、清潔溶液和保養溶液。因此可能產生混濁溶液，無法改善其所處理物體之可濕性。是以需要一種方法，其應可改善隱形眼鏡性質，尤其此方法應可改善聚矽氧水凝膠隱形眼鏡之性質。
本發明關於巨分子起始劑，其於一分子中包含至少一疏水性鏈段，其中該疏水性鏈段之分子量為300至1800。
如在此所述「非反應性」意指無法形成明顯共價鍵結。缺乏明顯共價鍵結表示雖然可能含有微小程度之共價鍵結，易發生聚合物件中之嵌段共聚物的滯留。即使偶發共價鍵結可能出現，其本身並不足以維持非反應性嵌段共聚物與或在聚合物基質中的締合。而，包埋疏水性鏈段的至少一部分才是能夠使與保持締合的最主要效應。根據本說明書，疏水性鏈段係「被包埋」是指其實體被留置於聚合物基質中或固定於聚合物基質上。此 可經由在聚合物基質之內疏水性鏈段的纒結、凡得瓦力、偶極-偶極交互作用、靜電吸引、氫鍵結及上述效應之組合而被完成。在一實施例中，非反應性成分不含自由基反應基團。
如在此所述「鏈段」意指其結構包含重複單元之殘餘物。
本發明提供自至少一親水單體與一巨分子起始劑的反應所形成的嵌段共聚物，該巨分子起始劑具一具有分子量在約300與約1800之間的疏水性鏈段。若該疏水性鏈段的分子量具有分子量分布，該分子量為重量平均分子量。
該巨分子起始劑可藉由使一偶氮類起始劑與一具有理想疏水性鏈段之化合物反應而取得。
偶氮類起始劑為習知技藝且包括脂肪族含偶氮起始劑，該等脂肪族含偶氮起始劑包括以下一或多種化合物：4,4'-偶氮雙(4-氰戊酸)及其衍生物、2,2'-偶氮雙[N(2-羧乙基)-2-甲基丙脒]水合物、2,2'-偶氮雙{2-甲基-N[2-(1-羧丁基)]丙醯胺}，以及2,2'-偶氮雙[2-甲基-N(2-羧乙基)丙醯胺]和類似物。在一實施例中，該偶氮類起始劑為4,4'-偶氮雙(4-氰戊酸)。
本發明之疏水性鏈段當與水於2000 ppm在25℃混合時不會產生清澈單一相。做此測量時，疏水性鏈段之各端可個別經一氫原子或一起始劑殘餘物所取代。適合的疏水性鏈段實例為聚矽氧烷、C8-C50亞烷基或(聚)亞芳基基團、選自於由以下所組成之群組的單體所形成之疏水性聚合物：C1-C20烷基或C6-C20芳基(甲基)丙烯酸 酯單體如甲基(甲基)丙烯酸酯、乙基(甲基)丙烯酸酯、N丙基(甲基)丙烯酸酯、異丙基(甲基)丙烯酸酯、N丁基(甲基)丙烯酸酯、N癸基(甲基)丙烯酸酯、N十二基(甲基)丙烯酸酯、苯基(甲基)丙烯酸酯，以及萘基(甲基)丙烯酸酯；以及聚矽氧(甲基)丙烯酸酯單體如3-(甲基)丙烯氧基丙基三(三甲基矽氧基)矽烷、五甲基二矽氧烷基甲基(甲基)丙烯酸酯、甲基二(三甲基矽氧基)(甲基)丙烯氧基甲基矽烷、單(甲基)丙烯氧基丙基封端單-N丁基封端聚二甲基矽氧烷、(2-甲基-)2-丙烯酸、2-羥基-3-[3-[1,3,3,3-四甲基-1-[三甲基矽基)氧基]二矽氧烷基]丙氧基]丙酯，以及9-N丁基-1-[3-(3-(甲基)丙烯醯基氧基-2-羥基丙氧基)丙基]-1,1,3,3,5,5,7,7,9,9-十甲基五矽氧烷；以及乙烯基或烯丙基矽酮單體如3-[三(三甲基矽氧基)矽基]丙基烯丙基胺基甲酸酯、3-[三(三甲基矽氧基)矽基]丙基乙烯基胺甲酸酯、三甲基矽基乙基乙烯基碳酸酯、三甲基矽基甲基乙烯基碳酸酯；以及芳族乙烯基單體如苯乙烯，以及乙烯基吡啶；及其組合。在一實施例中，該嵌段共聚物之疏水性鏈段為聚矽氧烷鏈段。該聚矽氧烷鏈段可包含C1-C4聚烷基及聚芳基取代矽氧烷重複單元。適合的聚矽氧烷重複單元實例包括聚二甲基矽氧烷、聚二乙基矽氧烷、聚二苯基矽氧烷及其共聚物。在一實施例中，該聚矽氧烷鏈段之一端係以一烷基基團封端，而在另一實施例中為C1-4烷基且在另一實施例中為甲基或N丁基。
本發明嵌段共聚物之疏水性鏈段對於以疏水性成分構成之聚合物件具有親和力，例如但不限於含聚矽氧 物件，例如在一實施例中，聚矽氧彈性體鏡片及聚矽氧水凝膠隱形眼鏡。
本發明進一步關於一種用於聚合物件的潤濕劑，該等聚合物件包含至少部分疏水性聚合物，例如聚矽氧彈性體、聚矽氧水凝膠及PMMA隱形眼鏡。在一實施例中，以本發明巨分子起始劑所形成之嵌段共聚物可被加到包裝溶液、儲存溶液以及多功能溶液裡，該等溶液含有經由本發明所形成的嵌段共聚物。這些溶液可對聚合物件提供經改質的可濕性而不需進行表面處理。
在一實施例中，該含疏水性鏈段巨分子起始劑包含一或兩個疏水性鏈段，各具有約300至約1800之分子量。在另一實施例中，該含疏水性鏈段巨分子起始劑包含兩個疏水性鏈段，因為嵌段共聚物只能從巨分子起始劑取得，而嵌段共聚物混合物與親水性聚合物係取自於包含一個疏水性鏈段的巨分子起始劑。用以形成該疏水性鏈段的單體是與聚合物件疏水性網路之至少一部分以一種「物以類聚」的基礎結合。舉例而言，在一實施例中，當該物件為如PMMA、矽氧烷彈性體或聚矽氧水凝膠隱形眼鏡等眼科裝置時，或為聚矽氧彈性體淚管塞時，該疏水性鏈段為一包含聚矽氧烷的鏈段。
可使一在其至少一端點具有如羥基基團、胺基基團、硫醇基基團或類似物之官能基基團的反應線性聚矽氧烷與具有羧基基團之偶氮類起始劑反應以形成該含疏水性片段巨分子起始劑。
該反應線性聚矽氧烷可選自以下化學式的化合物：
其中R11係選自取代及未取代C1-24烷基；在一些實施例中為取代及未取代C1-10烷基且在其他實施例中為未取代C1-4烷基，且在其他實施例中為甲基或N丁基；R12-R15個別選自C1-C4烷基及C6-10芳基；r為5-60、6-50、6-20、6-15且在一些實施例中為6-12，且R17、R18及R19個別選自H、未取代C1-4烷基、經羥基、胺基和類似物取代之C1-4烷基及其組合，但須R17、R18及R19中至少一者為一氫原子或包含一羥基基團、胺基基團或硫醇基基團。
該反應線性聚矽氧烷之分子量係介於約300至約1800，且在一些實施例中介於約400至約1500、約500至約1500，以及介於約800至約1200。
反應線性聚矽氧烷之特定實例包括
其中m為0至3，且n為r+1且r係如以上所定義者。
該反應線性聚矽氧烷係與一具有一羧基基團或一乙烯基基團之偶氮類起始劑反應。適合的偶氮類起始劑包括4,4'-偶氮雙(4-氰戊酸)及其衍生物、2,2'-偶氮雙[N(2-羧乙基)-2-甲基丙脒]水合物、2,2'-偶氮雙{2-甲基-N[2-(1-羧丁基)]丙醯胺}，以及2,2'-偶氮雙[2-甲基-N(2-羧乙基)丙醯胺]和類似物。在一實施例中，該偶氮類起始劑為4,4'-偶氮雙(4-氰戊酸)。
一般而言，宜就反應中反應線性聚矽氧烷對偶氮類起始劑之比例加以控制。若矽氧烷/起始劑莫耳比率過高，反應後會殘留矽氧烷原料，造成純化困難，但若比率過低(太多起始劑)，則會有產率降低的問題。因此，1比2.4、1.3比2.0及在一些實施例中1.4比1.9係為恰當比例。
偶氮類起始劑與反應線性聚矽氧烷係在偶氮類起始劑不會產生殘餘物的足夠低溫下經由縮合反應或矽氫化作用反應而被反應。若反應溫度過高，偶氮類起始劑會產生殘留物，但若溫度過低，則直到反應被完全，將需要長時間。因此，反應溫度較佳的是從-20℃至50 ℃，更佳的是從0℃至40℃，且最佳的是從10℃至35℃。
也可加入縮合劑。縮合劑之實例包括二(環己亞胺)甲烷(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIPC)，以及N-乙基-N'-3-二甲基胺基丙基碳二亞胺(EDC=WSCI)，和鹽酸鹽(WSCI．HCl)。亦可使用DCC或WSCI與N-羥基琥珀醯亞胺(HONSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)，或3-羥基-4-側氧-3,4-二氫-1,2,3-苯并三氮(HOBt)和類似物的組合。若用量過少，原料會殘留而造成純化困難，但若用量過多，縮合劑會殘留，亦會造成純化困難。因此，添加的莫耳比率較佳的是具有羧基基團之偶氮類起始劑用量的1.8至4.0倍，且此莫耳比率更佳的是2.0至3.0倍，而最佳的是2.1至2.7倍。
可於本發明巨分子起始劑合成反應期間添加催化劑以強化反應性。適合的催化劑包括親核催化劑，例如4-二甲基胺基吡啶和類似物。若用量過少，反應時間將會大幅拉長，若用量過多，反應後將難以去除催化劑。因此，催化劑對起始劑的莫耳比率宜為約0.01至約4.0，以約0.05至約3.0較佳。在一些實施例中，為預防原料殘留，催化劑對起始劑的莫耳比率宜為約1.0至約2.7。
在一實施例中，本發明含疏水性鏈段之巨分子起始劑具有化學式：
其中在(a0)及(a1)中，R1為一種選自烷基基團或烷氧基基團之基團；R2為一種選自(CH2)n及(CH2)m-O(CH2)n之基團；m與n為獨立的，範圍從1至16，更佳的是從2至10，最佳的是從2至5；a為從4至19，更佳的是從6至17，且最佳的是從8至15；b為從1至6，更佳的是從2至4；以及X為一種選自O、NH以及S之基團，從高反應性觀點而論更佳的是O及NH，且從較少副產物的觀點而論最佳的是O。
本發明之含疏水性鏈段巨分子起始劑係與至少一親水單體反應以形成本發明嵌段共聚物。在一實施例中，該親水性鏈段可由已知親水單體形成。親水單體是指當與水於25℃以10 wt%濃度混合時可產生清澈單一相者。親水單體的實例包括乙烯醯胺、乙烯醯亞胺、乙烯內醯胺、親水(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯醯胺、苯乙烯、乙烯醚、乙烯碳酸酯、乙烯胺甲酸酯、乙烯脲及其混合物。
適用之親水單體實例包括N-乙烯吡咯啶酮、N-乙烯基-2-哌啶酮、N-乙烯基-2-己內醯胺、N-乙烯基-3-甲基-2-己內醯胺、N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-4-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-4-甲基-2-己內醯胺、N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基-4,5-二甲基-2-吡咯啶酮、乙烯基咪唑、N-N-二甲基丙烯醯胺、丙烯醯胺、N,N-雙(2-羥基乙基)丙烯醯胺、丙烯腈、N異丙基丙烯醯胺、乙酸乙烯酯、(甲基)丙烯酸、聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、2-乙基唑啉、N(2-羥丙基)(甲基)丙烯醯胺、N(2-羥乙基)(甲基)丙烯醯胺、2-甲基丙烯醯氧乙基磷醯膽鹼、3-(二甲基(4-乙烯基苯甲基)銨基)丙烷-1-磺酸酯(DMVBAPS)、3-((3-丙烯醯胺基丙基)二甲基銨基)丙烷-1-磺酸酯(AMPDAPS)、3-((3-甲基丙烯醯胺基丙基)二甲基銨基)丙烷-1-磺酸酯(MAMPDAPS)、3-((3-(丙烯醯基氧)丙基)二甲基銨基)丙烷-1-磺酸酯(APDAPS)、3-((3-(甲基丙烯醯基氧)丙基)二甲基銨基)丙烷-1-磺酸酯(MAPDAPS)、N-乙烯基-N-甲基乙醯胺、N-乙烯基乙醯胺、N-乙烯基-N甲基丙醯胺、N-乙烯基-N甲基-2-甲基丙醯胺、N-乙烯基-2-甲基丙醯胺、N-乙烯基-N,N’-二甲脲等等，及其混合物。在一實施例中，該親水單體包含N-乙烯吡咯啶酮、N-乙烯基-N-甲基乙醯胺、2-甲基丙烯醯氧乙基磷醯膽鹼、(甲基)丙烯酸、N,N二甲基丙烯醯胺等等及其混合物。在一些實施例中，該親水性鏈段亦可包含帶電單體，包括但不限於甲基丙烯酸、丙烯酸、3-丙烯醯胺基丙酸、4-丙烯醯胺基丁酸、5-丙烯醯胺基戊酸、3-丙烯醯胺基-3-甲基丁酸(AMBA)、N-乙 烯基氧羰基-α-丙胺酸、N-乙烯基氧羰基-β-丙胺酸(VINAL)、2-乙烯基-4,4-二甲基-2-唑啉-5-酮(VDMO)、反應磺酸鹽，包括鈉-2-(丙烯醯胺基)-2-甲基丙烷磺酸鹽(AMPS)、3-磺基丙基(甲基)丙烯酸鉀鹽、3-磺基丙基(甲基)丙烯酸鈉鹽、雙3-磺基丙基衣康酸二鈉、雙3-磺基丙基衣康酸二鉀、乙烯基磺酸鈉鹽、乙烯基磺酸鹽、苯乙烯磺酸酯、硫乙基甲基丙烯酸酯，及其組合等等。在該親水性鏈段包含至少一帶電親水單體之實施例中，最好是可包括作為共聚單體的非帶電親水單體。
在另一實施例中，該親水性鏈段係以親水性聚合物構成，該親水性聚合物係選自於由以下所組成的群組：聚-N-乙烯基-2-吡咯啶酮、聚-N-乙烯基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-2-己內醯胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-己內醯胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-己內醯胺、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯啶酮、聚-N-乙烯基-4,5-二甲基-2-吡咯啶酮、聚乙烯咪唑、聚-N-N-二甲基丙烯醯胺、聚-N-乙烯基-N-甲基乙醯胺、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸，以及聚(羥乙基甲基丙烯酸酯)，和其摻合物及共聚物。在另一實施例中，該親水性鏈段包含一選自於由以下所組成的群組之親水性聚合物：聚-N-乙烯基-2-吡咯啶酮、聚-N-N-二甲基丙烯醯胺、聚-N-乙烯基-N-甲基乙醯胺、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸，以及聚(羥乙基甲基丙烯酸酯)及包含上述成份之共聚物。
該親水單體之濃度應足以達成所需之親水性鏈段聚合反應的程度。若親水單體濃度過高，會造成聚合反應期間高黏度，且混合將不易，且在一些情況下為不可能。因此，較佳的重量百分率為10至60重量百分比，而以15至50重量百分比為最佳。
若單體/起始劑比率過低，聚合反應期間容易產生膠凝，但若比率過高，聚合反應將不啟動。因此，較佳比率為500至10,000，更佳者為800至7000，且最佳者為1500至5000。
聚合反應用可直接進行或以一溶劑而被進行。適合的溶劑包括醚類、酯類、醯胺類、芳族和脂肪族烴、醇類、酮溶劑、酯溶劑、醚溶劑、亞碸溶劑、醯胺溶劑，以及乙二醇溶劑和鹵烴類。其中，從抑制自由基聚合反應的角度來看，更佳者為水及醇溶劑，且最佳者為水及三級醇溶劑。實例包括三級戊醇、二乙基醚、四氫呋喃、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、水、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、3-甲基-3-戊醇、3,7-二甲基-3-辛醇、苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、辛烷、癸烷、石油醚、煤油、輕汽油、石蠟、丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯、乙二醇二乙酸酯、二乙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙二醇二烷基醚、二乙二醇二烷基醚、三乙二醇二烷基醚、四乙二醇二烷基醚、聚乙二醇二烷基醚、聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物，以及聚乙二醇-聚丙二醇隨機共聚物，及其混合物和類似物。其 中，從抑制自由基聚合反應的角度來看，更佳者為水、三級丁醇、三級戊醇、3-甲基-3-戊醇以及3,7-二甲基-3-辛醇。若使用溶劑，其用量為約40至約90%且在一些實施例中為約50至約85%。
任何能夠使所選起始劑保持活性且介於反應成分(包括溶劑，若使用時)之凝固點與沸點之間的溫度皆可使用。若溫度過高，聚合物溶液亦可能過熱而難以控制或產生危險。溫度介於聚合反應起始劑10小時半衰期溫度(以下稱為T)與T+50℃之間，且在一些實施例中介於T與T+30℃之間為適合的。
適合的反應時間包括至多約72小時，且在一些實施例中係自約1至約24小時，而在其他實施例中為從約2至約10小時。
所得到的嵌段共聚物可透過蒸餾、管柱層析術、沉澱作用、藉由溶劑洗去雜質、GPC分餾或任何其他傳統聚合物分離方式而被純化，嵌段共聚物不會溶於該溶劑。
該嵌段共聚物可以化學式(b1)或(b2)表示。
化學式：
(其中在(b1)及(b2)中，R1係選自一烷基基團或一烷氧基基團的一種基團；R2係選自(CH2)n或(CH2)m-O(CH2)n的一種基團；m與n為獨立的，範圍從1至16，更佳的是從2至10，最佳的是從2至5；a為從4至19，更佳的是從6至17，且最佳的是從8至15；b係從1至6，更佳的是從2至4，c係從1至10,000，更佳的是從100至8000，且最佳的是從1000至6000，X為一種選自O、NH及S的基團，從高反應性觀點更佳的是O及NH，而從較少副產物的觀點最佳的是O；以及R3及R4代表以具親水性之單體構成之基團，其中單體以通式(n)表示)。
本發明嵌段共聚物之平均分子量為從約10,000至約3,000,000，更佳的是從約50,000至約1,000,000，且最佳的是從約100,000至約600,000。若平均分子量過 低，該嵌段共聚物會有可濕性不足的問題。然而，若平均分子量過高，該嵌段共聚物溶液將有黏度過高之虞。在另一實施例中，本發明嵌段共聚物進一步包含約0.01至約5重量百分比之至少一疏水性鏈段以及約95至約99.99重量百分比之一親水性鏈段，更佳的是大約0.05至大約3重量百分比之一疏水性鏈段以及大約97至大約99.95重量百分比之一親水性鏈段，且最佳的是大約0.1至大約1重量百分比之一疏水性鏈段及大約99至大約99.9重量百分比之一親水性鏈段。
在一些實施例中，該嵌段共聚物含有大約0.01至大約5重量百分比之一疏水性鏈段以及大約95至大約99.9重量百分比之一親水性鏈段。
若該嵌段共聚物中的聚矽氧(PDMS)嵌段過大，即便該嵌段共聚物因該親水單體之聚合反應的程度而具整體親水性，該嵌段共聚物之整體可溶性仍將不足。然而，若聚矽氧鏈段過小，則該嵌段共聚物將無法持續與聚合物件締合，因此無法於物件有效壽命內提供所需之益處。
本發明嵌段共聚物為非反應性。本發明進一步關於聚合材料，且在一些實施例中，自聚合材料所形成之醫療裝置具有與之締合的本發明嵌段共聚物。
適合的醫療裝置包括眼科鏡片、內視鏡、導管、輸液管、氣體輸送管、支架、鞘、護套、連接管、採樣口、引流袋、血液迴路、傷口覆蓋材料、植入物以及各種藥物載體，但尤其是適用於眼科裝置，該等眼科裝置包括隱形眼鏡、眼科鏡片、淚管塞及以及人造角膜。
醫療裝置為一眼科裝置之處，其可為隱形眼鏡、角膜植入物或淚管塞等等。適合的聚矽氧水凝膠材料為已知的且可被使用，包括但不限於伸諾菲康(senofilcon)、格林菲康(galyfilcon)、羅塔菲康A(lotrafilcon A)及羅塔菲康B(lotrafilcon B)、巴拉菲康(balafilcon)、康姆菲康(comfilcon)和類似物。幾乎任何聚矽氧水凝膠聚合物可使用本發明之親水性聚合物而被處理，包括但不限於那些在US6,637,929、WO03/022321、WO03/022322、US5,260,000、US5,034,461、US6,867,245、WO2008/061992、US 5,760,100、USUS7,553,880等案中所揭露者。
本發明進一步關於一包含至少一本發明嵌段共聚物之光學透明水溶液，其中之嵌段共聚物含量係足以減少至少接觸角、脂質攝入或蛋白質攝入之一者。適合的含量包括至多約5000 ppm、約50至約3000 ppm以及約100至約2000 ppm。該嵌段共聚物可以從約0.1 ppm至約30%嵌段共聚物的含量而被加到該聚合物件裡，更佳的是從約1000 ppm至約25%，而最佳的是從約1%至約20%。
本發明親水性聚合物可與多種聚合物為非共價締合，所述聚合物包括聚矽氧烷、聚矽氧水凝膠、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚乙烯對苯二甲酸酯、聚四氟乙烯，及其混合物和類似物。在此實施例中，據信是末端聚矽氧烷締合於包含疏水性聚合物組分之基質。在此實施例中，該嵌段共聚物係溶解於一溶劑中，該溶劑也使基質膨脹。該聚合物基質係與包含 該嵌段共聚物的溶液接觸。當該基質為一聚矽氧水凝膠物件，如一隱形眼鏡，適用之溶劑包括包裝溶液、儲存溶液及清潔溶液。以此實施例為例，該聚矽氧水凝膠鏡片係放置於一含有該嵌段共聚物的包裝溶液中。該親水性聚合物在溶液中之量為在約0.001與約10%之間，在一些實施例中為在約0.005與約2%之間，且於其他實施例中為在約0.01與約0.5重量百分比之間，基於溶液中之所有組分。
本發明之包裝溶液可為任何用於隱形眼鏡之儲存的水性溶液。典型的溶液包括，但不限於，食鹽溶液、其他緩衝溶液與去離子水。較加水溶液為含鹽類的食鹽溶液，該等鹽類包括但不限於，氯化鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉，或其對應鉀鹽。此等成分通常混合形成包含一種酸與其共軛鹼之緩衝溶液，因此酸和鹼的加入僅僅造成相對較小的酸鹼值變化。緩衝溶液可另外包括2-(N嗎福啉)乙磺酸(MES)、氫氧化鈉、2,2-雙(羥甲)-2,2’,2”-氮基三乙醇、N-三(羥甲)甲基-2-胺乙磺酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸、醋酸鈉、乙二胺四乙酸以及諸如此類與其等之組合。較佳的是，該溶液為一硼酸鹽緩衝或磷酸鹽緩衝溶液。該等溶液亦可包括其他已知組分，例如黏度調整劑、抗微生物劑、高分子電解質、穩定劑、螯合劑、抗氧化劑，及其組合等等。
該基質與該嵌段共聚物在足以併入一光滑且表面潤濕有效量之該嵌段共聚物的條件之下接觸。如在此所述，光滑有效量是給予一潤滑性程度所必須的量，該程 度可用手感受到(例如，於手指間磨擦該裝置)或當該裝置係被使用時。另外，如在此所述，表面潤濕有效量為給予鏡片一提高溼潤性程度所必須的量，如經由已知接觸角測量技術(亦即，不濡液滴、泡滴俘獲或動態接觸角測量)所確定的。在該裝置為一軟式隱形眼鏡之實施例中發現，僅需50 ppm之親水性聚合物量即可改善鏡片「觸感」並降低不濡液滴測得之表面接觸角。大於約50 ppm的嵌段共聚物量，且更佳的是大於約100 ppm的嵌段共聚物量，(於2 ml之1：1DMF：去離子化水溶液經萃取歷經72小時所測量)提供更顯著的觸感改善。是以，在此實施例中，可被包括於溶液中的嵌段共聚物之濃度至多約5000 ppm，在一些實施例中在約10與3000 ppm之間，且在一些實施例中在約10與約2000 ppm之間。包裝後之鏡片可經熱處理以增加親水性聚合物的量，該親水性聚合物滲入並纏結於鏡片。適用之熱處理，包括但不限於習知熱滅菌循環，其包括約120℃的溫度歷經約20分鐘，且可於高壓蒸氣滅菌器中被進行。若不使用熱滅菌，包裝後之鏡片可分別地經熱處理。適用之分離熱處理溫度為至少約40℃且較佳的是在約50℃與溶液的沸點之間。適用之熱處理時間為至少約10分鐘。應知較高溫度所需處理時間較短。
在一實施例中，聚合物件係自一包含聚矽氧單體的反應性混合物所形成，該聚矽氧單體包含一羥基基團。
具嵌段共聚物之聚合物件的處理可在整體聚合物上被進行或可只在聚合物之一部分上被進行，例如只在表面上或在表面的一部分上。
以下將藉由操作實例的使用進一步說明本發明，但本發明並不限於這些操作實例。
分析方法
(1)GPC測量
GPC測量條件如下。
設備：Tosoh Corporation
管柱：TSKgel SUPER HM_H，2管柱(粒子直徑；5 μm，6.0 mm ID×15 cm)
流動相：N-甲基吡咯啶酮(10 mM LiBr)
管柱溫度：40℃
測量時間：40分鐘
注射量：10 μL
偵檢器：RI偵檢器
流速：0.2 mL/分鐘
試樣濃度：0.4重量百分比
標準試樣：聚苯乙烯(分子量500至109萬)
(2)透射測量
將以溶解2000 ppm嵌段共聚物而製成之包裝溶液放入石英槽中，再以Suga Test Instruments Co.,Ltd製造的彩色電腦(型號：SM7-CH)測量透射係數。
(3)接觸角測量
利用不濡液滴技術測量鏡片之可濕性，所用器材為KRUSS DSA-100 TM設備，在室溫下進行，並使用去離 子水為探針溶液。以去離子水潤洗待測鏡片(3-5/試樣)，去除來自包裝溶液之帶出液。將每一測試鏡片以「凹側朝下」的方式放置於鏡片固定器的凸面，確定中央注射器對準且注射器對應於指定液體。將吸墨紙(玻璃片上乾燥沃特曼一號濾紙)輕放於鏡片上，不施加任何向下壓力，等候20秒。利用DSA 100-Drop Shape Analysis軟體於注射器尖端形成3至4微升去離子水滴，確定液滴懸離鏡片。將針頭下移，使滴劑平順釋出於鏡片表面。釋出滴劑後，立即將針頭移開。靜待5至10秒使液滴於鏡片上達成平衡，並基於滴劑影像與鏡片表面間測得之接觸角計算接觸角。
(4)脂質攝入
在調查研究中，每一鏡片種類設定有一標準曲線。標誌膽固醇(以NBD([7-硝苄-2-氧雜-1,3-二唑-4-基]標記之膽固醇，CH-NBD；Avanti，Alabaster，AL))溶解於甲醇中1 mg/mL脂質之35℃儲備溶液。將此儲存溶液分為等份，製作pH 7.4磷酸鹽緩衝液(PBS)，濃度為0至100 micg/mL之標準曲線。
將各濃度取一毫升標準置於24孔培養盤中。將每一種10片鏡片放入另一24孔盤，連同標準曲線試樣浸泡於1 mL濃度20 micg/ml之CH-NBD。另一組鏡片(5片鏡片)浸泡於無脂質之PBS，以修正鏡片本身產生之任何自發螢光。以pH 7.4磷酸鹽緩衝液(PBS)調出所有濃度。標準曲線、測試盤(包含浸泡於CH-NBD之鏡片)及對照組盤(包含浸泡於PBS之鏡片)皆以鋁箔 包覆，維持黑暗，培養24小時，於35.C下攪拌。經過24小時後，將標準曲線、測試盤及對照盤從恆溫箱取出。立即將標準曲線盤以微量盤螢光閱讀機(Synergy HT)讀取。
將自測試及對照盤的鏡片以滴液方式潤洗，每片鏡片在3個裝有大約100 ml的PBS的連續小瓶中清洗3至5次，以確保只留下固定而非表面附著的脂質供測量。之後將鏡片放入乾淨之24孔盤，每孔裝有1 mL之PBS，以螢光閱讀機讀取。測試試樣讀取後，PBS係被移除，並以1 mL之新鮮CH-NBD溶液以上述之相同濃度置於鏡片上且再被放回在在35℃的恆溫箱中搖動，直到下一週期。此程序重複15天，直到鏡片上之脂質全飽和。僅報告在飽和所取之脂質量。
操作實例1
將1.68 g(6 mmol)之4,4'-偶氮雙(4-氰戊酸)與1.83 g(15 mmol)之4-二甲基胺吡啶、3.0 g(15 mmol)之N,N-二(環己亞胺)甲烷及40 mL丙酮加入一只裝有在氮氣流之下氯化鈣管的200 mL三頸燒瓶中。將於一端具有一羥基基團且可表示為以下化學式(a2)之8.58 g(9 mmol)聚二甲基矽氧烷
(製造商為Chisso Corporation FM-0411，Mw 1000)以8.58 g(9 mmol)之量滴加入溶液，並於室溫攪拌六小時。濾出沉澱固體，將己烷加入取得之濾液且，爾後，將濾液以0.5 N HCl洗滌兩次，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，並以飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。有機相係使用硫酸鈉所乾燥、過濾且，爾後，濃縮至取得粗產物。將粗產物使用矽凝膠管柱(矽凝膠180 g，己烷/乙酸乙酯=100/0→10/1(v/v)，各400 mL)純化且取得5.18 g之靶矽巨分子起始劑。
操作實例2
將1.40 g(5 mmol)之4,4'-偶氮雙(4-氰戊酸)、9.1 g(9.1 mmol)於一端具有胺基基團且以下化學式(a3)表示的聚二甲基矽氧烷(製造商Chisso Corporation，FM0311，Mw 1000)、0.67 g(5.5 mmol)之4-二甲基胺吡啶以及50 mL丙酮加入一只裝有在氮氣流之下氯化鈣管的200 mL三頸燒瓶中。
將1.70 mL(11 mmol)之N,N-二異丙基碳二亞胺滴加入此摻合溶液。於環境溫度攪拌6小時後，濾出沉澱固體，將己烷加入取得之濾液且，爾後，將濾液以0.5 N HCl洗滌兩次，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，並以 飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。有機相係使用硫酸鈉所乾燥、過濾、濃縮且，爾後，粗產物係使用矽凝膠管柱(矽凝膠180 g，己烷/乙酸乙酯=10/1→3/1→2/1，各300 mL)所純化且取得1.89 g之靶聚矽氧巨分子起始劑。
比較例1
聚矽氧巨分子起始劑係以與操作實例1相同之方法製得，除了在一端(a2)含有羥基基團之聚二甲基矽氧烷係以相同結構但具較高分子量之聚二甲基矽氧烷(製造商為Chisso Corporation，FM-0421，Mw 5000)取代之外，其中，該聚矽氧巨分子起始劑之聚矽氧部分分子量為5000。所得到的聚矽氧巨分子起始劑係以在操作實例1中所描述者而被純化。
比較例2
聚矽氧巨分子起始劑係以與操作實例1相同，除了在一端含有羥基基團之聚二甲基矽氧烷(a2)係以相同結構但具較高分子量之聚二甲基矽氧烷(製造商為Chisso Corporation，FM-0425，Mw 10,000)取代之外，之方法製得，爾後純化，其中，該聚矽氧巨分子起始劑之聚矽氧部分分子量為10,000。
操作實例3
N-乙烯吡咯啶酮(NVP，29.56 g，0.266莫耳)、由操作實例1取得以下化學式(a4)之聚矽氧巨分子起始劑(聚矽氧部分之分子量為1000，0.19 g，0.0866 mmol) 以及三級戊醇(TAA，69.42 g)係被加入一只200 mL三頸燒瓶，爾後加上三通旋塞、溫度計及機械攪拌器。
以真空泵抽空三頸燒瓶內部，爾後經氬取代，進行三次，爾後將溫度增加至70℃。確認溫度穩定且不生熱後，將溫度增加至75℃，將試樣攪動6小時。
聚合反應完成後，溫度係被冷卻至室溫，爾後將試樣倒入N己烷/乙醇=500 mL/40 mL後靜置。上清流體係藉由輕輕倒出而被移除，爾後以N己烷/乙醇=500 mL/20 mL洗滌兩次。取得之固體部分組於真空乾燥器中以40℃乾燥16小時，爾後加入液態氮，用刮勺將試樣壓碎，爾後移至夾鏈袋。於真空乾燥器以40℃進行3小時乾燥，取得嵌段共聚物。取得之嵌段共聚物分子量係被顯示於表1。
操作實例4至10
根據操作實例3的程序以表1中的組分量製造其他嵌段共聚物。取得之嵌段共聚物分子量係被顯示於表1。
操作實例11
將N-乙烯吡咯啶酮(NVP，31.12 g，0.28莫耳)、由操作實例1取得之以下化學式(a5)之聚矽氧巨分子起始 劑(聚矽氧部分分子量為1000，0.15 g，0.07 mmol)以及三級戊醇(TAA，72.96g)係被加入一只200 mL三頸燒瓶，爾後加上三通旋塞、溫度計及機械攪拌器。
以真空泵抽空三頸燒瓶內部，爾後經氬取代，進行三次，爾後將溫度增加至70℃。確認溫度穩定且不生熱後，將溫度增加至75℃，將試樣攪動6小時。
聚合反應完成後，溫度係被冷卻至室溫，爾後將試樣倒入N己烷/乙醇=600 mL/20 mL後靜置。上清流體係藉由輕輕倒出而被移除，爾後以N己烷/乙醇=500 mL/20 mL洗滌兩次。取得之固體部分組於真空乾燥器中以40℃乾燥16小時，爾後加入液態氮，用刮勺將試樣壓碎，爾後移至夾鏈袋。於真空乾燥器以40℃進行3小時乾燥，取得嵌段共聚物。取得之嵌段共聚物分子量係被顯示於表1。
操作實例12至13
根據操作實例11的程序以表1中的組分量製造其他嵌段共聚物。取得之嵌段共聚物分子量係被顯示於表1。
比較例3
以同於操作實例3的方式，除了聚合反應起始劑係經比較例1的聚矽氧巨分子起始劑(聚矽氧部分分子量(Mw)5000)取代之外，進行聚合反應並使用表1中的組分量。取得之嵌段共聚物分子量係被顯示於表1。
比較例4及5
以同於操作實例3的方式，除了聚合反應起始劑係經比較例2的聚矽氧巨分子起始劑(聚矽氧部分分子量(Mw)10,000)取代之外，進行聚合反應並使用表1中的組分量。取得之嵌段共聚物分子量係被顯示於表1。
操作實例14
以同於操作實例3的方式，除了NVP係經N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)取代之外，進行聚合反應並使用表 2中的組分量。取得之嵌段共聚物分子量係被顯示於表2。
操作實例15至16
根據操作實例14的程序以表2中的組分量製造其他嵌段共聚物。取得之嵌段共聚物分子量係被顯示於表2。
操作實例17
將操作實例3至8和11至14取得的嵌段共聚物，以及比較例3至5取得的嵌段共聚物以2000 ppm的濃度溶解於包裝溶液中。所獲得之溶液的透射係數係經測量並被顯示於表3。
如表3所顯示，實例3至8及11至14之共聚物即便於2000 ppm仍形成透明溶液。當矽氧烷鏈段之分子量大於約5000(比較例3至5)，2000 ppm溶液之透射係數降低，無法獲得清澈溶液。
操作實例18
溶解2000 ppm的操作實例3、9及10之嵌段共聚物製成包裝溶液，將Hydraclear Plus隱形眼鏡(伸諾菲康A)製成的ACUVUE OASYS浸入該等包裝溶液，而後浸入不含該嵌段共聚物的包裝溶液中24小時。取出試樣測量接觸角。結果係被顯示於表4。並進行脂質攝入測試，結果係被顯示於表4。所有鏡片相較於未浸泡該嵌段共聚物之鏡片均有脂質攝入降低的現象。

Claims (23)

  1. 一種巨分子起始劑，其於一分子中包含一或兩個疏水性鏈段，其中該疏水性鏈段之分子量為300至1800。
  2. 如申請專利範圍第1項之巨分子起始劑，其中該疏水性鏈段為由聚矽氧烷構成之鏈段。
  3. 如申請專利範圍第2項之巨分子起始劑，以化學式(a0)或(a1)表示；化學式： 其中於(a0)及(a1)中，R1為一種選自烷基基團或烷氧基基團之基團；R2為一種選自(CH2)n及(CH2)m-O(CH2)n之基團；m及n為獨立的，範圍從1至16；a為從4至19；b為從1至6，且X為一種選自O、NH及S之基團。
  4. 一種嵌段共聚物，其包含一疏水性鏈段以及一親水性鏈段，其中該疏水性鏈段之分子量為300至1800。
  5. 如申請專利範圍第4項之嵌段共聚物，其中該疏水性鏈段係由聚矽氧烷構成之鏈段。
  6. 如申請專利範圍第5項之嵌段共聚物，以化學式(b1)表示；化學式： 其中於(b1)中，R1為一種選自烷基基團或烷氧基基團之基團；R2為一種選自(CH2)n及(CH2)m-O(CH2)n之基團；m及n為獨立的，範圍從1至16；a為從4至19；b為從1至6，c為從1至10,000，X為一種選自O、NH及S之基團；以及R3及R4代表以具親水性之單體構成之基團，其中單體以通式(n)表示：
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之嵌段共聚物，其中重量平均分子量係從大約10,000至大約3,000,000。
  8. 如申請專利範圍第4至7項中任一項之嵌段共聚物，進一步包含大約0.01至大約5重量百分比之疏水性鏈段以及大約95至大約99.9重量百分比之親水性鏈段。
  9. 如申請專利範圍第4至8項中任一項之嵌段共聚物，其中該親水性鏈段係由親水性聚合物所構成，該親水性聚合物係選自於由以下所組成的群組：聚-N-乙烯基-2-吡咯啶酮、聚-N-乙烯基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-2-己內醯胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-己內醯胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-己內醯胺、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯啶酮、聚-N-乙烯基-4,5-二甲基-2-吡咯啶酮、聚乙烯基咪唑、聚-N-N-二甲基丙烯醯胺、聚-N-乙烯基-N-甲基乙醯胺、聚乙烯醇、聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，及聚(羥乙基甲基丙烯酸酯)，及其摻合物和共聚物。
  10. 一種醫療材料，其包含一種如申請專利範圍第4至9項中任一項之嵌段共聚物。
  11. 一種用於製造如申請專利範圍第4至9項中任一項所述之嵌段共聚物的方法，其中可形成親水性鏈段的單體是利用如申請專利範圍第1至3項中任一項之巨分子起始劑而聚合化。
  12. 一種隱形眼鏡潤濕劑，其包含具有一或多個疏水性鏈段以及一或多個親水性鏈段的嵌段共聚物，其中該疏水性鏈段的分子量為300至1800。
  13. 如申請專利範圍第12項之隱形眼鏡潤濕劑，其中該嵌段共聚物為以下化學式(b1)或(b2)表示之嵌段共聚物； 其中在(b1)及(b2)中，R1係一種選自烷基基團或烷氧基基團之基團；R2係選自於由(CH2)n或(CH2)m-O(CH2)n所組成之群組；m與n為獨立的，範圍從1至16；a為從4至19；b為從1至6，c為從1至10,000，X為一種選自O、NH及S之基團；以及R3及R4代表以具親水性之單體構成之基團，其中單體以通式(n)表示：
  14. 如申請專利範圍第12或13項之隱形眼鏡潤濕劑，其中該嵌段共聚物之重量平均分子量為從大約10,000至大約3,000,000。
  15. 如申請專利範圍第12至14項中任一項之隱形眼鏡潤濕劑，其中該嵌段共聚物含有大約0.01至大約5重量百分比之疏水性鏈段以及大約95至大約99.9重量百分比之親水性鏈段。
  16. 如申請專利範圍第12至15項中任一項之隱形眼鏡潤濕劑，其中該親水性鏈段係由親水性聚合物所構成，該親水性聚合物係選自於由以下所組成之群組：聚-N-乙烯基-2-吡咯啶酮、聚-N-乙烯基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-2-己內醯胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-己內醯胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-己內醯胺、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯啶酮、聚-N-乙烯基-4,5-二甲基-2-吡咯啶酮、聚乙烯基咪唑、聚-N-N-二甲基丙烯醯胺、聚-N-乙烯基-N-甲基乙醯胺、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸，以及聚(羥乙基甲基丙烯酸酯)，及其摻合物和共聚物。
  17. 一種隱形眼鏡潤濕劑溶液，其係包含如申請專利範圍第12至16項中任一項之隱形眼鏡潤濕劑。
  18. 如申請專利範圍第17項之隱形眼鏡潤濕劑溶液，其中該隱形眼鏡潤濕劑溶液係包裝溶液或儲存溶液。
  19. 一種醫療材料，其包含聚矽氧水凝膠及如申請專利範圍第4至9項中任一項之嵌段共聚物。
  20. 如申請專利範圍第19項之醫療材料，其包含大約0.1 ppm至大約30%之該嵌段共聚物。
  21. 如申請專利範圍第18至20項中任一項之醫療材料，其中用於該聚矽氧水凝膠中之親水單體係選自於由以下所組成的群組：N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)、2-羥乙基丙烯酸酯、丙三醇甲基丙烯酸酯、2-羥乙基甲基丙烯酸酯醯胺、聚乙二醇單甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸、丙烯酸、N-乙烯吡咯啶酮、N-乙烯基-N-甲基乙醯胺、N-乙烯基-N-乙基乙醯胺、N-乙烯基-N-乙基甲醯胺、N-乙烯基甲醯胺、N-2-羥乙基胺甲酸乙烯酯、N-羧基-β-丙胺酸N-乙烯基酯、反應性聚乙烯多元醇、親水性乙烯基碳酸酯、乙烯基胺甲酸酯單體、親水性唑啉酮單體、親水性唑啉單體，及其組合。
  22. 如申請專利範圍第18至21項中任一項之醫療材料，其中用於該聚矽氧水凝膠中之聚矽氧單體具有羥基基團。
  23. 如申請專利範圍第22項之醫療材料，其中衍生自用於該聚矽氧水凝膠中之聚矽氧單體的組分量為大約5至大約95重量百分比。
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