TW201247663A - Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors - Google Patents

Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors Download PDF

Info

Publication number
TW201247663A
TW201247663A TW101116052A TW101116052A TW201247663A TW 201247663 A TW201247663 A TW 201247663A TW 101116052 A TW101116052 A TW 101116052A TW 101116052 A TW101116052 A TW 101116052A TW 201247663 A TW201247663 A TW 201247663A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amino
group
pyridin
hydroxy
alkyl
Prior art date
Application number
TW101116052A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Thomas Romeo
Michelle R Machacek
Benjamin Wesley Trotter
Thomas Allen Miller
Brian Michael Andresen
Neville John Anthony
Brandon M Taoka
Yuan Liu
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of TW201247663A publication Critical patent/TW201247663A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

201247663 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些式（I)之含胺基-吡啶之化合物（本文中 亦稱作「式（I)化合物」（「compounds of the Formula (I)」 或「compounds of Formula (I)」）），其係脾臟酷胺酸激酶 (Syk)激酶活性之抑制劑。本發明亦提供包含該等化合物 之組合物、以及使用該等化合物治療與不適當Syk活性相 關之病況或病症、尤其治療及預防由Syk介導之疾病狀態 的方法。該等疾病狀態可包括發炎性、過敏性及自體免疫 性疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、成人呼吸 箸迫症候群（ARDS)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病（Cr〇hns disease)、支氣管炎、皮炎、過敏性鼻炎、牛皮癖、硬皮 病、蓴麻疹、類風濕性關節炎、特發性血小板減少性紫癜 (ITP)、多發性硬化、癌症、hiv及狼瘡。 【先刖技術】 脾臟酪胺酸激酶（Syk)係蛋白質酪胺酸激酶，其已闡述 為在發炎細胞（包括肥大細胞、B細胞、巨噬細胞及嗜中性 粒細胞）之宿主中傳導信號之免疫受體的關鍵介體。該等 免疫受體（包括Fc受體及B細胞受體）對於過敏性疾病及抗 體介導之自體免疫性疾病二者而言係重要的且因此，藥理 上干擾Syk可以可想像到之方式治療該等病症。 過敏性鼻炎及哮喘係與涉及多種細胞類型（包括肥大細 胞、嗜酸性粒細胞、T細胞及樹突細胞）之超敏反應及發炎 事件相關的疾病。在暴露於過敏原後，邮及砂之高親和 163979.doc 201247663 性免疫球蛋白受體交聯且活化肥大細胞及其他細胞類型中 之下游過程，其導致促炎介體及氣道致痙原釋放。在肥大 細胞中’例如，藉由過敏原之IgE受體交聯導致介體（包括 組胺）自預形成顆粒釋放，以及合成並釋放新合成脂質介 體（包括前列腺素及白三稀）。
Syk激酶係非受體連接酪胺酸激酶，其在轉導與交聯 FceRI及或FceRl受體相關之下游細胞信號中至關重要且早 期位於信號傳導級聯中。在肥大細胞中，例如，受體-IgE 複合物之過敏原交聯後FCsri信號傳導之早期序列涉及第 一Lyn (Src家族酪胺酸激酶）及隨後Syk。因此，預計Syk活 性之抑制劑可抑制所有下游信號傳導級聯，藉此緩和由促 炎介體及致痙原之釋放引起之直接過敏反應及不良事件 (Wong^ A » 2004, Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13 (7) 743-762)。 最近’已顯示，在過敏性鼻炎治療之I/II期研究中經鼻 内投用之Syk激酶抑制劑R112 (Rigel)使PGD2 (—種與過敏 性鼻漏改善高度相關之關鍵免疫介體）統計上顯著減少， 且按照多種指標係安全的，由此提供局部Syk激酶抑制劑 之臨床安全及功效的第一證據。（Meltzer，Eli 〇.; Berkowitz, Robert B. ； Grossbard, Elliott B, Journal of and C/Wca/ /wwwwo/ogy (2005)，115(4)，791-796)。 在過敏性鼻炎之更近Π期臨床試驗（Clinical Trials.gov
IdentiHer NCT0015089)中，R112示為相對於安慰劑無功 效0 163979.doc 201247663 類風濕性關節炎（RA)係感染約1%群體之自體免疫性疾 病°其特徵在於導致骨及軟骨衰弱性破壞之關節發炎。利 用利妥昔單抗（Rituximab)(其引起可逆B細胞消耗）之最近 臨床研究（J. C· W. Edwards等人，2004, 五叹·《/. Mei 350: 2572-2581)已顯示’乾向B細胞功能係諸如r a等自體 性免疫疾病中之適當治療策略。臨床益處與自體反應性抗 體（或類風濕性因數）之減少相關且該等研究表明，B細胞 功能及實際上自體抗體產生對疾病中之正進行病理極為重 要。 使用來自脾臟酷·胺酸激l^(Syk)缺陷小鼠之細胞的研究 已證實此激酶在B細胞功能中之非冗餘作用。syk缺陷之特 徵在於B細胞發育被阻斷（M. Turner等人，1995 iVaiwre 379. 298-302及 Cheng專人 ’ 1995，JVaiwre 378: 303-306)。 該等研究以及關於Syk缺陷之成熟b細胞的研究（Kurasaki等 人 ’ 2000, 176:19-29)證實 B 細胞之分化及活 化需要Syk。因此，RA患者中之Syk之抑制可能阻斷3細胞 功能’且藉此減少類風濕性因數產生。除Syk在B細胞功能 方面之作用及與RA治療進一步相關外，Fc受體（FcR)信號 傳導中亦需要Syk活性。已表明，ra中藉由免疫複合物之 FcR活化促使多重保炎介體釋放。 【發明内容】 本發明提供作為Syk之有效抑制劑的新穎化合物以及含 有其之醫藥組合物。作為Syk抑制劑之式⑴化合物用於治 療及預防由Syk蛋白介導之疾病及病症；該等疾病及病症 163979.doc 201247663 風濕性關節炎、癌症及 類 包括（但不限於）哮喘、C0PD 特發性血小板減少性紫癜。 【實施方式】 定義 基烷基 分 氟烷基 本文所用之術語具有其普通含義且此等術語之含義在其 每-人出現時皆係獨立的。雖然如此且除非另有說明，否則 在正篇說月書及申請專利範圍中適用以下定義。可交替使 用化學名稱、常用名稱及化學結構來閣述相同結構。若化 學化合物係使用化學結構及化學名稱二者來提及且結構與 名稱之間存在歧義，則以結構為準。除非另有說明，否則 無論術語是單獨使用還是與其他術語組合使用，該等定義 白適用目此’ 「院基」之定義適用於「烧基」以及「經 烷基」等之「烷基」部 厂 應瞭解’㈣另有說明’㈣本文及本揭示内容通篇所 用之下列術語具有下列含義： 「患者」係人類或非人類哺乳動物。在一個實施例令， 患者係人類。在另一實施例中’患者係黑猩猩。 本文所用之術語「治瘆有#昝 ,,^ 縻有效里」係指當投與至患有疼痛 或發炎疾病或病症之患者時可有效產生㈣治療、改善、 抑制或預防效果之式⑴化合物及/或額外治療劑、或二且 合物的量。在本發明之組合療法中，治療有效量可指各單 獨藥劑或成整體之組合，其中所和偽α — 厅技與所有樂劑的量共同有 效，但其中該組合之組份藥劑可不以各有效量存在。 163979.doc 201247663 本文關於癌症或發炎疾病或病症使用之術語「預防」係 指降低癌症疼痛或發炎疾病或病症之可能性。 … 本文所用術語「烷基」係指具有指定碳原子數之其中之 一個氫原子經鍵替代的脂肪族烴基團。在不同實施例中， 烷基含有1至6個碳原子（c^c：6烷基）或1至3個碳原子（Ci C3 烷基）。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊 基、新戊基、異戊基、正己基、異己基及新己基。在一個 實施例中，烷基係線性。在另一實施例中，烷基具支鏈。 本文所用之術語「烷氧基」係指烷基，其中烷基係 如上文所定義。烧氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、異氧基、正丁氧基及第三丁氧基。烷氧基 經由其氧原子鍵結。 本文所用術sf·「方基j係指包含約6至約14個碳原子之 ^香族單環或多環狀環系統。在一個實施例中，芳基含有 約6至1 〇個碳原子（Cg-C 1 〇芳基）。在另一實施例中，芳基係 苯基。芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。 本文所用之術語「環從基」係指含有指定環碳原子數且 無雜原子之飽和環。以類似方式，術語r C3-C6環烷基」 係指具有3至6個環碳原子之飽和環。單環環烷基之非限制 性實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 本文所用之術語「鹵基」意指-F、-Cl、-Br或-I。在一 個實施例中’鹵基係-F或-C1。在另一實施例中，齒基 係-F 〇 163979.doc 201247663 本文所用之術語「氧掠其在社上L # ^ 係私如上文所定義之烷基， 其中炫基之一或多個氫房子 原子、·！氟替代。在一個實施例中， 氟燒基具有！至6個碳原子。在另一實施例中，氣烧基具有 1至3個碳原子。在另—實施例中，氟院基經！至3個F原子 取代。氟燒基之非限制性實例包括·CH2F、_chF2及-CF” 術語「Μ氟烧基」係指具有⑴個碳原子之氣烧基。 本文所用之術語「雜芳基」係指包含約5至約Η個環原 子之芳香族單環或多環狀環系統，其中環原子中之⑴者 獨立地係N、O0且剩餘環原子係碳原子。在—個實施例 中，雜芳基具有5至10環原子。在另一實施例中雜芳基 係單環狀環純且具有5或6個環原子。在另—實施例中， 雜芳基係二環狀環系統。雜芳基經由環碳原子連接。雜芳 基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩 基、嘧啶基、吡啶酮(包括_代之吡啶酮）、異噁唑基、 異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃 基、料基、三嗤基、U2，㈣二唾基…比嗪基、哮嘻 基、啥喔琳基、醜嗪基 '經十朵基、咪。坐并π，2今比咬 基、咪嗤并[2，1仲塞。坐基及諸如此類。在―個實施例中， 雜芳基係5員雜芳基。在另-實施例中，雜芳基係6員雜芳 基。 / 術語「經取代」意指指定原子上之一或多個氫經選自指 定基團之基團替代，限制條件為不超過在現況下原子之正 常價且該取代獲得穩定化合物。取代基及/或變數之組合 僅在s玄專組合獲件穩疋化合物時才容許。「穩定化人物 I63979.doc _ 〇. 201247663 或「穩定結構」意指足夠穩徤可經受自反應混合物至有用 純度之分離及調配成有效治療藥劑之化合物。 在任-取代基或變數在任_成份或式⑴化合物中出現一 次以上時，除非另有說明，否則其在每次出現時之定義皆 獨立於其在每一其他出現時之定義。 本文所用之術語「以純化形式」係指自合成過程(例 如，自反應混合物）、天鈇來调七 大…、來源或其組合分離化合物後該 化合物之物理狀態。術語「以純化形式」亦係指以足以藉 =本文所述或為熟習此項技術者熟知之標準分析技術來表 自純化製程或本文所述或為熟習此項技術者熟知 化合物之物理狀態。 堵如此類）獲得化合物後該 之’對於本文之文字說明、方案、實例及表格* 任何具有不飽和化合價之碳原子以及雜原子 具有足夠氫原子數目以使化合價達到飽和。 疋其 可接為之n Γ夕種化合物可呈非溶劑合物以及與醫藥上 又：：劑(例如水、乙醇及諸如此類)之溶劑合物形式 子明意欲涵蓋溶劑合物及非溶劑合物形式兩 ㈣ 」意指本發明化合物與-或多個溶劑分子 之物理締合。此物理締合包括不同程度的離子鍵結m ::嶋二鍵結)。在某些情形下，溶劑⑽ 或多個溶劑分子納人結晶固體之日日日格 ::物」涵蓋溶液相及可離析之溶劑合物兩種。適宜二 非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物及諸如此 I63979.doc 201247663 類。「水合物」係溶劑分子為h2〇之溶劑合物。 式⑴化合物可含有一或多個立體十心，且因此可呈外消 旋物、外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混 合物及單獨之非對映異構體形式存在。端視分子上之不同 取代基的性質而定，可存在額外不對稱中心。每一該不對 稱中心將獨立地產生兩個光學異構冑，且本發明範圍内意 欲包括呈混合物形式及呈純或部分純化化合物形式之所有 可能之光學異構體及非對映異構體。未指定特定立體化學 之本說明書中所述之化合物的任—式、結構或名稱意欲涵 蓋上述任一及所有現存異構體及依任一比例之其混合物。 在指定立體化學時，本發明意欲涵蓋呈純形式或呈依任一 比例與其他異構體之混合物形式之特定異構體。 根據非對映異構體混合物之物理化學差異，藉由彼等熟 習此項技術者所熟知之方法（例如，藉由層析及/或分步結 晶）將該等非對映異構體混合物分離成其各個非對映異構 體。對映異構體可藉由以下實施分離：藉由與適當光學活 性化合物（例如，對掌性助劑，例如對掌性醇或莫氏 (Mosher’s)醯氣）反應，而將該對映異構體混合物轉化成非 對映異構體混合物、分離該等非對映異構體並將該等各個 非對映異構體轉化（例如，水解）成相應的純對映異構體。 而且，一些式（I)化合物可為滯轉異構體（例如，經取代之 聯芳基化合物）且可視為本發明之一告p/>。對映異構體亦 可藉由使用對掌性HPLC管柱進行分離。 式⑴化合物亦可呈不同互變異構形式存在，且本發明之 163979.doc 201247663 範疇内涵蓋所有該等形式。 本發明化合物（包括該等化合物之彼等鹽及溶劑合物、 以及前藥之鹽、溶劑合物及酯）之所有立體異構體（例如， 4何異構體、光學異構體及諸如此類），例如彼等因各種 不同取代基上不對稱碳原子而存在者，包括對映異構體形 式（其在即使不含不對稱碳原子時亦可存在）、旋轉異構體 形式、滯轉異構體形式及非對映異構體形式，該等皆涵蓋 於本發明範疇内。本發明化合物之各立體異構體可（例如） 貫質上不含其他異構體，或可為（例如）若干外消旋異構體 之混合物，或可與所有其他立體異構體或其他所選立體異 構體混合。本發明對掌性中心可具有s或R構型，如由 /t/ZMC 1974 Recommendations所界定。 式⑴化合物可形成亦在本發明範疇内之鹽。應瞭解，除 非另有說明，否則本文提及式⑴化合物包括提及其鹽。本 文所用之術語「鹽」表示與無機酸及/或有機酸所形成之 酸式鹽以及與無機鹼及/或有機鹼所形成之鹼式鹽。此 外，當式（I)化合物含有鹼性部分（例如，但不限於吡啶或 咪唑）及酸性部分（例如，但不限於羧酸）二者時，則可形成 兩性離子（「内鹽」）且包括在本文所用之術語「鹽」内。 本發明範疇内使用之該等酸式及鹼式鹽係醫藥上可接受 (即，無毒、生理上可接受）之鹽。舉例而言，可藉由使式 ⑴化合物與一定量（例如’ 1當量）的酸或鹼在諸如其中可 沈澱鹽之介質等介質中或在水性介質中反應繼而凍乾來形 成式（I)化合物之鹽。 163979.doc 12 201247663 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、 苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘 酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸 鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫 酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯續酸鹽（toluenesulfonate， 亦稱作tosylate)及諸如此類。此外，通常被視為適於自鹼 性醫藥化合物形成醫藥上有用的鹽之酸論述於（例如）Ρ· Stahl等人，Camille G.(編輯o/P/mrmaceMiz'ca/
Salts. Properties, Selection and C/ie.(2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge-^A ^ Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19 ； P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33. 201-217 ； Anderson ψ Λ > The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York ； B^The Orange Book{Yood & Drug Administration, Washington, D.C.在其網站上）中。此等揭示内容皆以引用方式併入本 文中。 例示性鹼式鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽（例如鈉、鋰及鉀 鹽）、鹼土金屬鹽（例如鈣及鎂鹽）、有機鹼（例如有機胺， 例如二環己基胺、第三丁基胺）之鹽及胺基酸（例如，精胺 酸、離胺酸及諸如此類）之鹽。可使用諸如下列試劑來四 級化鹼性含氮基團：低碳烷基鹵化物（例如，曱基、乙基 及丁基之氣化物、溴化物及碘化物）、硫酸二烷基酯（例 如，硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯及硫酸二丁基酯）、長 163979.doc 13 201247663 鍵齒化物（例如，癸基、月桂基及硬脂基之氯化物、漠化 物及碘化物）、芳烷基齒化物（例如，苄基及苯乙基之溴化 物）及其他。 本發明進-步包括呈其所有分離形式之式⑴化合物。舉 例而言，上文鑑別之化合物意欲涵蓋該等化合物之所有形 式，例如其任何溶劑合物、水合物、立體異構體及互變異 構體。 本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定 成份的蓋物、以及自指定量之指定成份之組合直接或間接 產生的任一產物。 在通式（I)之化合物中，各原子可呈現其天然同位素豐 度，或者可以人工方式使一或多個原子富含具有相同原子 序數但原子量或質量數不同於在自然界中主要發現之原子 量或質量數的特定同位素。本發明意欲包括通式⑴化合物 之所有適宜同位素變化形式。舉例而言，氫（H)之不同同 位素形式包括氕"H)及氘（2H)〇氕係發現於自然界中之主 要氫同位素。富含氘可提供某些治療優點，例如，增加活 體内半衰期或減少劑量需求；或可提供可用作.表徵生物試 樣之標準的化合物。通式⑴之同位素富集化合物可在無需 過多實驗時藉由彼等熟習此項技術者所熟知之慣用技術或 者藉由類似於彼等闡述於本文方案及實例中者之方法使用 適當的同位素富集試劑及/或中間體來製備。 本發明化合物 本發明提供式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽其中 163979.doc •14· 201247663 R1、R2、R3、R4、r5、r6、r7、R8、尺9及 n係如下文所定 義。下文闌述式（i)化合物之實施例。如下文詳細闡述之式 (IA)化合物係式⑴化合物之實施例。
在第1實施例中，本發明提供式⑴化合物或其醫藥上可 接受之鹽，其中 R1選自由以下組成之群： ⑴ -G-C3烧基； (ii) 氟烷基； (iii) -CH2〇Rla , 其中Rla選自由H&C1-C6烷基組成之群； (iv) -N(Rlb)2， 其中尺115在每次出現時皆選自由H&C1_C3烷基組 成之群，或兩個Rlb與其附接之N原子一起形 成式卜N^「之基團，其中以系1、2、3或4 ; (v) -〇-(ci-C3 烧基）； (vi) -NCHKCOHc^-Cs烷基）； (vii) 鹵基； (viii) Η ;及 163979.doc -15- 201247663 (ix)嗎基； R2係-OH、-CKCVC3烷基）、-N(R2a)2、-N(R2a)C(0)-R2b或-F ; 其中尺28在每次出現時皆選自由H&C1-C3烷基組成 之群；且 尺〜係匕-匕烷基； R3係 _C02R3a、-CH2C02R3a、_CH2CH2C02R3a、四》坐基、 -C(0)N(R3b)2、-CH2OH、Η、函基、-OH、CVC6烷基、 -0-(Ci_C3 烧基）、-N(R3b)2、-CN、-C(0)N(H)S(0)2R3c、 -C(0)-N(H)(R3d)、-C(0)N(H)C(0)R3a、-P(〇)(〇R3b)2或 -b(oh)2 ; 其中R3a選自由H及C丨-C6烷基組成之群； 其中每一R3b獨立地選自由H&C1-C3烷基組成之群； 其中R3c選自由CVC3烧基、氟烧基、C3-C6環烧基 及苯基組成之群，其中該笨基未經取代或經一個或 兩個CrCs烷基取代； 其中R3d選自由-CN、-0-(C「C3烧基）及四唾基組成之 群； R4係-C02R4a、_CH2C02R4a、-CH2CH2C02R4a、四唾基、 •C(0)N(R4b)2、-CH2OH、Η、函基' ·〇Η ' Cl-C6院基、 -0-((^-03烧基）、-N(R4b)2、-CN、-C(0)N(H)S(0)2R4c、 -C(0)-N(H)(R4d)、-C(0)N(H)C(0)R4a、_p(〇)(QR4b)2或 -b(oh)2 ; 其中R4a選自由H&C1-C6烷基組成之群； 其中每一R獨立地選自由14及(!!1-〇}3烧基組成之群； 163979.doc •16- 201247663 其中R4c選自由c丨-c3烷基、Cl-C3氟烷基、c3-c6環烷基 及苯基組成之群’其中該苯基未經取代或經—個或 兩個烷基取代； 其中R選自由_CN、-〇-(〇：!-C3烧基）及四唾基組成之 群； R5係-C02R5a、-CH2C〇2R5a、_CH2CH2C〇2R5a、四唑基' -C(0)N(R5b)2、-Ch2〇H、Η、齒基、-OH ' (VC6燒基、 (CVC3烷基）、_N(R5b)2、_CN、_c(〇)N(H)s(〇)2R5c、c(〇)_ N(H)(R5d)、-C(〇)N(H)C(〇)R5a、_P(〇)(〇R5b)2*_B(〇H)2 ; 其中R5a選自由11及<：1-(：6烷基組成之群； 其中每一R5b獨立地選自由H&C1-C3烷基組成之群； 其中R5c選自由CVC3烷基、CVC3氟烷基、（：3-(：6環院基 及苯基組成之群，其中該苯基未經取代或經—個或 兩個CrCs烷基取代； 其中R選自由-CN、-0-(C丨-C3烧基）及四。坐基組成之 群； R6選自由以下組成之群： (i) C!-C6 烧基； (ϋ) C「C3氟烷基； (iii) -CKCi-Ce烷基）； (iv) -〇-((ν(：3 氟烷基）； (ν) -R6a，其中R6a選自由以下組成之群： (a) (：3-(：6環烷基； (b) 式卜*<^之基團， 其中m係1、2、3或4 · 163979.doc •17· 201247663 (C)式卜N\ /N-R6a1 之基團，其中R6ai係H、c丨-c3烷 基或-ch2ch2nh2 ;及 3有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子 的5至6員雜芳基； 其中R未經取代或經1至3個選自由鹵基&Cl-C3烷 基組成之群之部分取代； (vi) -〇-R6b , 其中R6b選自由以下組成之群： (a)〔3-(：6環烷基；及 (b)式
2或3 ; 之基團’其中p係〇、W2，且^以、 其中W未經取代或經1至2個選自由氟及C丨_C3烷基 組成之群之R6b丨部分取代； (vii) -N(R6c)2 » Φ r6c y. ,, 再fR在每次出現時皆選自由只及匸丨· C3烷基組成之群； (viii) 烷基）； (ix) -n(h)c(o)〇-(Ci_C3烷基）； (x) _NHC(0)-N(R6d)2，其中备一 R6d 在 u 4 广 η 長γ母 R係Η或c丨-c3烷 基； (xi) 鹵基；及 (xii) Η ； R7係Η或齒基； R8係Η或函基； 163979.doc 201247663 R9係Η或鹵基；且 η係Ο、1或2。 在第2實施例中， R2係-OH、-CMCrC;烷基）或-N(R2a)2 ; R3 係-C02R3a、-CH2C02R3a、-CH2CH2C02R3a、四唾 基、-C(0)N(R3b)2、-CH2OH、Η、自基、C丨-C6院基、-◦-(c!- C3烷基）或-N(R3b)2 ; R4 係-C02R4a、-CH2C02R4a、-CH2CH2C02R4a、四 0坐 基、-C(0)N(R4b)2、-CH2OH、Η、|| 基、C】-C6烧基、 C3烷基）或-N(R4b)2 ;且 R5 係-C02R5a、-CH2C02R5a、-CH2CH2C02R5a、四唑 基、-C(0)N(R5b)2、-CH2OH、Η、_ 基、CVQ烧基、 c3 烷基）及-N(R5b)2， R6係如第1實施例中之⑴_(viii)、（xi)或（xii)中所述；. 且剩餘變數係如第1實施例中所述。 在上述式（I)化合物之通式中，在闡釋中以識別字「*」 表不鍵結至R2及所闡釋吼唑環之環碳來指示此碳原子係對 掌性。在第3實施例中，此碳原子之構型係p^在第4實施 例中’此碳原子之構型係S。 在第5貫施例中， 在 R3 係-C02R3a、-CH2C02R3a、_CH2CH2C02R3a、四唑 基、-C(0)N(R3b)2 或-CH2〇H時，則 R4係η、自基、 基、-O-CCVCs烧基）或-N(R4b)2，且以係^或鹵基；且 在 R 係-C02R4a、-CH2C02R4a、_(：Η2(：Η2(：02Ι143、四唑 163979.doc ·19_ 201247663 基、-C(0)N(R4b)24-CH20H時，則 R3係Η、齒基、CVCW 基、-〇-(C丨-C3烷基）或-N(R3b)2，且R5係Η或画基，且 剩餘變數係如第1或2實施例中所述。 在第6實施例中， 在 R3 係-C02R3a、-CH2C02R3a、-CH2CH2C02R3a、四唑 基、C(0)N(R3b)2或-CH2OH時，則 R4係 Η，且 R5係 Η ;且 在 R4 係-C02R4a、-CH2C02R4a、-CH2CH2C02R4a、四唑 基、-C(0)N(R4b)24_CH20H時，則 R3 及 R5係Η，且 剩餘變數係如第1或2實施例中所述。 在第 7實施例中，R3係_c〇2R3a、-CH2C02R3a、-CH2CH2C〇2R3a 、四。坐基、-C(0)NH24-CH20H ;且R4及R5係Η，且剩餘變 數係如第1或2實施例中所述。 在第 8實施例中，r3係_c〇2R3a、_(：112(：〇21133及-0：112(：出(：〇211321 ’且R4及R5係Η，且剩餘變數係如第1實施例中所述。 在第9實施例中’ r3係·CARh，且…及尺5係η，且剩餘 變數係如第1或2實施例中所述。 在第10實施例中，R3、R4及R5係如第8或9實施例中所 述，且R3a係Η ,且剩餘變數係如第1或2實施例中所述。 在第11實施例中，R5係Η或氟，且剩餘變數係如第1_5實 施例中之任一者中所述。 在第12實施例中，R6選自由以下組成之群： (0 匚丨-(：4烷基； (ii) (VC3氟烷基； (iii) -CHCrC^烷基）； 163979.doc -20· 201247663 其中R6a選自由以下組成之群: ⑷（：3-(：6環烷基，
(iv) -R6a，
的5員雜芳基； 其甲R6a未經取代或經⑴個選自由齒基及烧 基組成之群之R6a2部分取代；
(v)-〇-R -0-R6b ;且 其中R6b選自由以下組成之群： (a) <：3-(：6環烷基；及
(b)式 之基團，其中P係1或2，且q係1或2 ;且 其中尺61)未經取代，且剩餘變數係如第丨實施例 中之任一者中所述。 在第13實施例中’ R7係Η或氣，且剩餘變數係如第卜12 實施例中之任一者1f7所述。 在第14實施例中，R8及R9中之一者係鹵基且另一者係 Η，且剩餘變數係如第1-13實施例中之任一者中所述。 在第15實施例中，R8及R9二者均為η，且剩餘變數係如 第1-13實施例中之任一者中所述。 在第16實施例中，R2係ΟΗ且剩餘變數係如第1 _ 1 5實施例 中之任一者中所述。 在第17實施例中，η係1 ’且剩餘變數係如第1 -16實施例 163979.doc -21 - 201247663 中之任一者中所述。 在第18實施例中，式⑴化合物具有式（ia)
其中 r4係-c〇2R4a、-C(〇)NH2或-CH2〇H ; 其中R4a選自由Η及CH;組成之群； R5係Η或氟； R6選自由以下組成之群： ⑴ C!-C4烧基； (ϋ) (iii) (iv)
Cl-C3氟烷基； -〇-(c丨-(：6炫基）； R ’其中R6a選自由以下組成之群： ⑷€3-(：6環烷基， (b)式卜(~VR6a1 之基團’其中R6a%H或-CH2CH2NH2 :及 有1至3個選自由N、〇及s組成之群之雜原子 的5員雜芳基（例如，。比唾基、。塞吩基及嗔二吐 基）； 其中R未經取代或經1至3個選自由齒基及C,-C3烷 163979.doc -22- 201247663 基（例如，曱基）組成之群之R6a2部分取代； (v) -0-R6b ;且 其中R6b選自由以下組成之群： (a) (：3-(：6環烷基；及 且q係1或2 ; (b) 式 q之基團，其中p係1或2 其中R6b未經取代；且 R7係Η或鹵基。 在第19實施例中，該化合物具有式（IA)，R4係_c〇2R4a， 其中R4a選自由Η及CH3組成之群，且剩餘變數係如第財 施例中所述。 在第20實施例中，該化合物具有式（IA)，rN^_c〇2h， 且剩餘變數係如第1 8實施例中所述。 在第21貫施例中，該化合物具有式（IA)，R6選自由以下 組成之群：Cl-C4烷基、_CF3、4(Η)Ρ2、_0 (C1_C3烷基）、 人ντΝ -OCF3、C3-C6環烷基、卜V_/N~y~ 2、卜n〇NH、、 ^ N 及-0-(c4-c6 環烷 基）’且剩餘變數係如第18 - 2 0實施例中之任一者中所述。 在第22實施例中，該化合物具有式（IA)，R6選自由Ci_c3 氟烷基組成之群’且剩餘變數係如第18·2〇實施例中之任 一者中所述。 在第23實施例中，該化合物具有式（IA)，R7係η或氣， 且剩餘變數係如第18-22實施例中之任—者中所述。 163979.doc •23- 201247663 在第24實施例中，該化合物具有式（IA)，“係_c〇2R4a、 -c(o)nh：^-ch2oh ; 其中R4a選自由Η及CH3組成之群； R5係Η或氟； R6選自由以下組成之群：C丨-C4烷基、_CF3、-C(H)F2、_0- . 门厂nh2 (C,-C3烷基）、-0CF3、c3-c6環烷基、卜VyN ' 、人O、1、’、〇~ch3、H^ch3 及-〇-(C4-C6環院基）；且 R7係H或氣》 在第25實施例中，該化合物具有式（ΙΑ)，尺4係_c〇2R4a ; 其中R4a選自由Η及CH3組成之群； R5係Η或氟； R6選自由C丨-C4烷基、-CF3及-C(H)F2組成之群；且 R7係Η或氯， 在第26實施例中’該化合物具有式（I)，Ri係烷基 且剩餘變數係如第1實施例中所述。 在第27實施例中，該化合物具有式（I)，且r3、r4及r5中 之一者選自由以下組成之群：-(：0211、-(：(0)-0^、-(：(0)- N(H)OCH3、-P(〇)(〇CH2CH3)2 < ·ρ(ο)(〇η)2、四唑基、
-Β(ΟΗ)2 ;且R3、R4及R5中之另外二者各自係^[或_基； 163979.doc •24· 201247663 且剩餘變數係如第1實施例中所述。 在第28實施例中，該化合物具有式（I)，其中 R1係CVC3烷基； R2 係-OH; R係Ci-C^氟炫基； R7、R8及R9各自係Η ; R3、R4及R5係如第27實施例中所述；且 剩餘變數係如第1實施例中所述。 在第29實施例中，該化合物具有式（iA)，R6選自由以下 組成之群：（：丨-(：4 烷基、-CF3、-C(H)F2、-〇-(C丨-C3 烷
外〜環玩丞J，且剩餘變数係如第18-20實施 例中之任一者中所述。 在第30實施例中，該化合物具有式（IA)，尺4係_c〇2R4a、 -c(o)nh24-CH2〇h ; 其中R4a選自由Η及CH3組成之群； R5係Η或氟； r6選自由以下組成之群：Ci-C4烷基、-CF3、-C(H)F2、-0-
163979.doc -25- 201247663
R7係Η或氣。 及-o-(c4-c6環烷基）； 且 本發明之代表性化合物係如下以及其醫藥上可接受之 鹽： 5-(5-{6-[(4-第二丁氧基°比σ定-2-基）胺基]-4-甲基°比0定-2_ 基}-1，3-0塞。坐-2-基）-5-經基-5,6,7,8-四氮条-2_甲酸， 5-[5-(6-{[4-(二說甲基）°比咬-2_基]胺基}-4-甲基0比咬-2胃 基）-1，3-噻唑-2-基]-5-羥基·5,6,7,8-四氩萘-2-曱酸； 5-[5-(6-{[5 -氣-4-(二氣甲基）σ比咬-2-基]胺基}-4·曱基°比 啶-2-基）-1，3·噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； 5-{5-[6-({4-[4-(2-胺基乙基）。瓜°秦-1-基]。比咬-2-基}胺基）· 4-曱基α比咬-2-基]-1，3-售°坐-2-基}-5-經基- 5,6,7,8-四鼠奈· 2-曱酸； 5-經基- 5- [5-(4-甲基- 6- {[4-(σ底嗓-1·基）。比°定-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； 5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(4-曱基-1//-吡唑-1-基）吡啶-2 -基]胺基}°比。定-2·基）-1，3-°塞。坐-2·基]-5,6,7,8_四氮蔡-2-曱 酸； 5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(li/·。比唑-1-基）吼啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； 5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(噻吩-3-基）。比啶-2-基]胺基} °比口定 2-基）-1，3-0塞°坐-2 -基]-5,6,7,8-四氮奈-2-甲酸， 163979.doc •26· 201247663 5-說基- 5- (5-{4-甲基- 6- [(4 -甲基0比。定-2-基）胺基]0比〇定-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； 5-[5-(6-{[4-(環己基氧基）吼啶-2-基]胺基}-4-甲基°比啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； 5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(3-曱基-1//-吡唑-1-基）。比啶· 2-基]胺基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱 酸； 5-(5-{6-[(4-環丁基。比啶-2-基）胺基]-4-甲基吡啶-2-基}-1，3-0塞0坐-2-基）-5-經基-5，6,7,8-四風秦-2-曱酸， 5-[5-(6-{[4-(5哀丁基氧基）α比咬-2-基]胺基}-4-曱基。比咬_ 2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； 5-羥基-5-(5-{4-甲基-6-[(4-丙基吡啶-2-基）胺基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； 5-(5-{6-[(4-乙氧基0比〇定-2-基）胺基]-4-甲基0比0定-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； 5-[5-(6-{[4-(ί展戍基氧基）°比咬-2-基]胺基}'-4-曱基。比。定_ 2-基）-1，3 -°塞0坐-2-基]-5-經基-5，6,7,8-四風奈-2-曱酸， 5-(5-{6-[(4-乙基吡啶-2-基）胺基]-4-甲基吡啶-2-基}-1，3-0塞。坐-2-基）-5-經基- 5,6，7,8-四風蔡-2-曱酸， 5-(5-{6-[(4-環己基吡啶-2-基）胺基]-4-曱基吡啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； 5-罗至基- 5- [5-(4-甲基-6-{[4-(丙-2-基氧基）0比咬-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； 5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基）吡 163979.doc -27- 201247663 咬-2-基]胺基}。比咬-2-基）-1，3-。塞。坐-2-基]-5，6,7,8 -四氫萘-2-甲酸； 5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(四氫呋喃_3_基氧基）吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲 酸； 5_(5-{6-[(4-環丙基0比啶-2-基）胺基]·4-甲基"比啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； 5-經基- 5- [5-(4 -甲基·6-{[4-(1-甲基乙基）η比咬-2 -基]胺基} 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8·四氫萘-2-甲酸； 5-(5-{6-[(4-第三丁基吡啶-2-基）胺基]-4-甲基吡啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； 5-經基- 5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）〇比咬-2-基]胺基} 0比0定-2-基）-1，3-0塞。坐-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； 5-羥基-5-[5-(4-甲基-6·{[4-(三氟甲基比啶-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯； 3-氟-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）《比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸曱 酯； 3-氟-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）。比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氩萘-2-甲酸； 7-氟-6-(羥基甲基）-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）°比啶_ 2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-1，2,3,4-四氫萘-1- 醇； 5 -經基-5-[5-(4-曱基-6- {[4-(三說曱基）〇tb咬-2-基]胺基} 163979.doc -28· 201247663 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱醯胺； 5_ 經基 _5-[5-(4-曱基- { [4-(1Η -1，2,3 -二。坐-4-基）0比0定-2_ 基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸 甲酯； 5-輕基- 5- [5-(4-甲基-6-{[4-(1Η-1，2,3 -二0坐-4-基）0比咬-2_ 基]胺基}D比咬_2-基）-1，3-°塞。坐-2 -基]-5,6,7,8 -四風条-2-甲 酸； 5-[5-(3-溴-4-曱基-6-{[4-(三氟甲基比啶-2-基]胺基}。比 啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； 5-[5-(5-溴-4-甲基-6-{[4-(三氟甲基比啶-2-基]胺基}。比 0定-2-基）-1，3-0塞0坐-2-基]-5-經基- 5,6，7,8-四鼠奈-2-曱酸， 5-[5-(3,5-二溴-4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）。比啶-2-基]胺基} 0比咬-2-基）-1，3- π塞0坐-2-基]-5-經基-5，6,7,8-四風奈-2-曱 酸； 5-{5-[4-(乙醯基胺基）-6-{[4-(三氟曱基）吼啶-2-基]胺基} 吡啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基}-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲 酸； 5-[5-(4-胺基-6- {[4-(二氣曱基）D比咬-2-基]胺基}。比〇定-2_ 基）-1,3-噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氩萘-2-曱酸； 5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）°比啶-2-基]胺基} 0比0定-2 -基）-1，3 -0塞0坐-2 -基]-5，6,7,8 -四鼠秦'-1-曱酸甲醋， 5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吼啶-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-1-曱酸； 1-羥基-l-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）°比啶-2-基]胺基} 163979.doc -29- 201247663 〇比 °定 2 -基）-1，3 - °塞。坐-2 -基]-2，3 ·二風-ΙΗ-ip -4-甲酸， 9 -經基-9-[5-(4-曱基- 6- {[4-(二氣甲基）σ比咬-2-基]胺基} 吼啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并[7]輪烯-2-曱酸； 5-經基- 5- [5-(4-曱基_6-{[4-(二氟i曱基）。比〇定-2-基]胺基} 口比啶-2-基）-1，3-噻唑-2·基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-曱酸； 5-經基- 5- [5-(4-甲基-6- {[4-(二敗甲基）0比咬-2-基]胺基} 口比啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氩-5H-苯并[7]輪烯-1-曱酸； 3-經基- 3·[5-(4-曱基-6-{[4-(二氣曱基）°比。定-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-2,3-二氫-1Η-節-5-曱酸； 1-經基-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(二氣甲基）°比咬-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-2,3-二氫-1Η-節-5-甲酸曱酯； 1-經基-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(二氣甲基）。比咬-2·基]胺基} 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2_基]-2,3-二氫-1Η-茚-5-甲酸； 1-溴-5-羥基-5-[5·(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）吼啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）_1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8_四氫萘-2-曱酸甲 酯； 1->臭-5 -經基- 5- [5-(4 -曱基-6- {[4-(二氣甲基）°比。定-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； 1-氛基·5-經基- 5- [5-(4 -甲基-6- {[4-(二敗曱基比咬-2-基] 胺基}σ比咬-2 -基）-1，3 -α塞。坐-2 -基]-5，6,7,8 -四氮秦-2-曱酸， 5 -經基-I-曱氧基- 5- [5-(4-曱基- 6·{[4-(二氣甲基）ϋ比咬-2 · 163979.doc -30- 201247663 基]胺基} °比σ定-2 -基）-1,3 -0塞。坐-2-基]-5,6,7,8-四鼠奈-2-曱 酸； 6->臭-1-[5-(4-曱基-6-{[4-(二敗甲基）。比咬-2-基]胺基}·0比 唆-2-基）-1，3 - **塞 °坐-2 -基]-1，2,3,4-四鼠秦- Ι- Sf·， 5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基比啶-2-基]胺基} 口比唆-2 -基）-1，3 -0塞0坐-2 -基]-5,6,7,8 -四氣奈-2-曱猜， 1-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基比啶-2-基]胺基}。比啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-6-(2H-四唑-5-基）-1，2,3,4-四氫萘-1-醇； 5-羥基-N-(甲基磺醯基）-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基） 口比°定-2-基]胺基} °比咬-2-基）-1，3- °塞。圭-2-基]-5,6,7,8 -四氮 萘-2-甲醯胺； N-(環丙基磺醯基）-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱 基）0比咬-2-基]胺基} 0比咬-2-基）-1，3- °塞0坐-2-基]-5,6,7，8 -四 說秦-2 -曱酿胺， 5-經基-N-[(4-曱基苯基）續酿基]-5-[5-(4-曱基-6- { [4-(二 氟甲基）。比啶-2-基]胺基}。比啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氩萘-2-曱醯胺； N-鼠基-5-經基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(二氣曱基）0比咬-2 基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯 胺； 5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基]胺基} 。比啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-N-[(三氟曱基）磺醯基]-5,6,7,8-四風奈-2-甲酿胺， 163979.doc •31 - 201247663 5-經基- 5- [5-(4-甲基-6-{[4-(二氟j曱基）0比0定-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-N-1H-四唑-5-基-5,6,7,8-四氫 萘-2-曱醯胺； 5-羥基-N-曱氧基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯 胺； {5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基比啶-2-基]胺基} 0比0定-2-基）-1，3-°塞0坐-2-基]-5,6,7,8-四氮蔡-2 -基}膊酸二乙 酯； {5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）》比啶-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-基}膦酸； {5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基比啶-2-基]胺基} 0比咬-2-基）-1，3-°塞。坐-2-基]-5，6,7,8-四氮奈-2-基}·麵酸， 5-氟-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吼啶-2-基]胺基}°比 0定-2-基）-1，3 -π塞0坐-2-基]-5,6,7,8 -四氮蔡-2-曱酸甲S旨； 5-氟-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）。比啶-2-基]胺基}吼 啶-2-基）-1，3-噻唑_2_基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； 5-胺基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基”比啶-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； 5-(乙醯基胺基）-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）°比啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲 酸； 5-羥基-5-(5-{6-[(4-曱氧基。比啶-2-基）胺基]-4-曱基吡啶-2-基}-1，3_噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸；及 163979.doc -32- 201247663 羥基 2_^} ! 3 (5 {4甲基-6 [(4_丙氣基吡啶-2-基）胺基]吡啶- :發:坐I基咖^ :! 代表性化合物係如下，包括其醫藥上可接 〆（）5 (5-{6-[(4_第三了氧基〇比咬·2-基）胺基]_4_曱基吡 疋2基}-1，3-噻唑-2-基）_5_羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； (^0_5-[5-(6-{[4-(二氟甲基）吡啶_2基]胺基卜扣甲基吡 啶-2-基）-1，3·噻唑_2•基]_5•羥基·5,6,7,8_四氫萘_2曱酸； (5及）-5-[5-(6-{[5-氯-4-(三氟曱基）吡啶-2-基]胺基}_4·甲 基比咬-2 -基）_ι，3·〇塞〇坐-2-基]-5 -經基-5,6,7,8-四氮蔡-2-甲 酸； (5及）-5-{5-[6-({4-[4-(2-胺基乙基）哌嗪-1-基]0比啶-2-基} 胺基）-4·曱基吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基}-5-羥基-5,6,7,8-四 氫萘-2 -甲酸； (5Λ)-5-經基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(旅唤-1-基）0比0定-2-基] 胺基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； (5及）-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(4-甲基-1丑-。比唑-1-基） 吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫 萘-2-甲酸； (5Λ)-5-經基-5-[5-(4-曱基-6-{[4_(1//-0比峻-1-基）0比咬-2-基]胺基} °比啶-2-基l·1，3-嗟。坐_2_基]_5,6,7,8-四氫萘_2·曱 酸； (5i?)-5-經基- 5-[5-(4-曱基-6-{[4-(〇塞吩-3-基）〇比咬-2-基] 胺基}。比唆-2-基）-1,3-0塞。坐-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； 163979.doc -33- 201247663 (57^)-5-羥基-5-(5-{4-甲基_6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]吡 啶-2-基}-1，3-嗟唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； (·5Λ)-5-[5-(6-{[4-(環己基氧基）b比咬_2_基]胺基}-4-甲基 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-曱 酸； (5^)-5-羥基-5-[5-(4-甲基·6-{[4-(3-曱基-1 孖-0 比唑-1·基） 0比咬-2-基]胺基}β比咬-2 -基）-1，3 -嗟〇坐-2 -基]_5,6,7,8 -四風 萘-2-曱酸； (·5/〇-5-(5-{6-[(4-環丁基比啶_2_基）胺基]-4-甲基°比啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基）-5-羥基_5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； (5/^-5-1:5-(6-(1:4-(環丁基氧基）。比啶-2-基]胺基}-4_曱基 吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲 酸； (5/^-5-羥基-5-(5-{4-甲基-6-[(4-丙基吡啶-2-基）胺基]吡 啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）_5,6,7,8_四氫萘-2-甲酸； (5/^)-5-(5-{6-[(4-乙氧基°比啶-2-基）胺基]-4-甲基。比啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； (5/?)-5-[5-(6-{[4-(環戊基氧基）。比啶-2-基]胺基卜4·甲基 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2·基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲 酸； (·57?)-5-(5-{6-[(4-乙基吡啶-2-基）胺基]-4-曱基吡啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）_5_羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； (5/0-5-(5-{6-[(4-環己基。比啶-2-基）胺基]_4_曱基《比啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； 163979.doc -34 - 201247663 (·5/?)-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(丙-2-基氧基）。比啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲 酸； (•57?)-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基）°比°定-2-基]胺基}11比咬-2-基）-1，3-51塞°坐-2-基]-5,6,7,8-四 氫萘-2-曱酸； (5i?)-5-羥基-5-[5_(4-甲基-6-{[4-(四氫呋喃-3-基氧基）。比 咬-2-基]胺基}π比咬-2-基）-1,3-°塞嗤-2-基]-5，6,7,8-四風奈- 2-甲酸； (•5及）-5-(5-{6-[(4-環丙基°比啶-2-基）胺基]-4-甲基〇比啶-2-基}-1，3-°塞。坐-2-基）-5 -經基-5,6,7,8-四鼠秦-2-甲酸， (5i?)-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(l-曱基乙基）吼啶-2-基] 胺基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； (5/?)-5-(5-{6-[(4-第三丁基。比啶-2-基）胺基]-4-甲基。比啶-2-基} -1，3-0塞0坐-2-基）-5-經基- 5,6,7,8 -四風秦·_2-曱酸， 羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吼啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； (5/?)-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5，6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲 酯； (5i?)-3 -氣-5-經基- 5- [5-(4-曱基-6- {[4-(二氟^ 曱基）0比咬- 2-基]胺基}0比咬-2-基）-1，3-0塞〇坐-2-基]-5,6,7,8-四氮奈-2-曱酸 曱酯； (•5jR)-3 -敗-5-經基- 5- [5-(4 -曱基-6- {[4-(二氟^ 甲基）0比0定-2 163979.doc -35- 201247663 基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲 酸； 氟-6-(羥基甲基）-1-[5-(4-甲基-6-{[心（三氟甲基） 吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]_1，2,3,4·四氫 秦_ 1 -醇， (•5/〇-5-羥基-5_[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）〇比啶_2-基]胺 基}。比啶-2-基）_1，3_噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醢胺； (5/0-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(11"1-1,2,3-三唑-4-基）吡 啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2·基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸曱酯； (5/〇-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(111-1，2,3-三°坐-4-基）0比 啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）·1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； (5i〇-5-[5-(3-溴·4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）0比啶_2_基]胺 基比啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-曱 酸； (·5/?)-5-[5-(5·溴-4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）0比啶-2-基]胺 基”比啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲 酸； (•5/〇-5-[5-(3,5-二溴-4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）0比啶-2-基] 胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； (5幻-5-{5-[4-(乙酿基胺基）-6-{[4-(三氟甲基）°比啶-2-基] 胺基}吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基}-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2- 163979.doc -36· 201247663 曱酸； (5i〇-5-[5-(4-胺基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基]胺基}°比 啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； 羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氩萘-1-曱酸曱 酯； (5i?)-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氩萘-1-曱酸； (5i〇-l-羥基-l-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）°比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-2,3-二氩-1H-茚-4-曱酸； (P7?)-9-羥基-9-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氫-511-苯并[7]輪 烯-2-曱酸； (5i?)-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）°比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪 烯-2-曱酸； Γ·5/?)-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基比啶-2-基]胺 基}。比啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氫-511-苯并[7]輪 烯-1 -甲酸； (3i〇-3-羥基-3-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）。比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-2,3-二氫-1Η-節-5-甲酸； (/幻-1-羥基-1-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-2,3-二氫-1Η-茚-5-甲酸甲 酯； 163979.doc -37- 201247663 羥基-l-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）吼啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸； (5/0-1-溴-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸 甲酯； (5/?)-1-溴-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱 酸； (·5/?)-1-氰基-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）吼啶-2 -基]胺基} 0比。定-2 -基）-1，3-°塞α坐-2-基]-5,6,7,8 -四氮禮·-2-甲 酸； (·5/?)-5-羥基-1-曱氧基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基比 咬-2-基]胺基} °比。定-2-基）-1，3-°塞°坐-2-基]-5,6,7,8-四乳秦-2-曱酸； (Μ)-6-溴-1-[5-(4-甲基-6·{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基]胺 基} °比。定-2-基）-1，3 -°塞。坐-2-基]-1，2,3,4-四氮秦-1-醇， (·5Λ)-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）吼啶-2-基]胺 基}0比咬-2-基）-1，3-0塞0坐-2 -基]-5,6,7,8-四氮蔡-2-曱猜， (7i?)-l-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）吼啶-2-基]胺基}«比 啶-2-基）-1，3-噻唑·2-基]-6-(2H-四唑·5-基）-1，2,3,4-四氫萘-1-醇； (57?)-5-羥基-Ν-(曱基磺醯基）-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱 基）π比淀-2-基]胺基} °比咬-2 -基）-1,3 -嘆α坐-2-基]-5,6,7,8 -四 氫萘-2-甲醢胺； 163979.doc -38. 201247663 (5幻-义（環丙基磺醯基）-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟 甲基）。比啶-2-基]胺基}。比啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5，6,7,8-四氮奈-2-甲酿胺； (5幻-5-羥基-N-[(4-曱基苯基）磺醯基]-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]- 5.6.7.8- 四氩萘-2-曱醯胺； (5i?)-N-氰基-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）吼啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲 醯胺； (5/^)-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基]胺 基}吼啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-N-[(三氟曱基）磺醯基]- 5.6.7.8- 四氫萘-2-曱醯胺； (5Λ)-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-Ν-1Η-四唑-5-基-5,6,7,8-四 氫萘-2-甲醯胺； (·5Λ)-5-羥基-N-曱氧基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）。比 咬-2-基]胺基}。比π定-2-基）-1，3-°塞。坐-2-基]-5,6,7,8-四風秦- 2· 甲醯胺； {(·5Λ)-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）。比啶-2-基] 胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-基}膦酸 二乙酯； {(从)-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基比啶-2-基] 胺基}°比。定-2-基）-1，3-。塞°坐-2-基]-5,6,7,8-四氮条-2-基}膊 酸； 163979.doc -39- 201247663 {(μ)-5-經基-5-[5_(4·甲基-6-{[4，（三氟甲基广比啶冬基] 胺基卜比咬冬基^1，3^2-基]々，7,8_四览萘I基}酉明 酸； (5外5-敗-5-[5-(4-甲基·6-{[4•(三氟甲基）〇比啶_2_基]胺 基}吼咬-2-基）-1，3-"塞唾-2-基卜5,6,7,8_四氫察_2_甲酸甲 酯； ⑽·5_氟-5-[5_(4-甲基-6-{[4_(三氟甲基）〇比啶_2_基]胺 基}»比咬-2-基）-1,3-癌。坐士基:^屯以四氫蔡^甲酸； (5Λ)-5·胺基-5-[5-(4-甲基-6-{[4_(s氟甲基）。比咬_2·基]胺 基}。比咬-2-基）-1，3-。塞嗤-2-基]-5,6,7,8_四氫蔡_2_甲酸； (5幻-5-(乙酿基胺基）-5-[5-(4_甲基三氟曱基）吼 咬-2-基]胺基卜比咬-2-基）-l，3-H2基]_5,67,8·四氮蔡_2_ 曱酸； (5Λ)-5-羥基-5-(5-{6-[(4-甲袅 | T氣基吡啶_2_基）胺基]-4-甲 吡啶-2-基卜i，3_噻唑-2-基）_5 6 7 ，8、四氫萘-2-甲酸；及 (5 及）-5-羥基_5_(5-{4-曱基« 、 〇l. 0 Ά 丙氧基《>比唆-2-基）胺基 吡啶-2·基卜^·噻唑_2_基）_5 6 土 .，，，8~四盘苯-2-甲酸。 本發明之額外代表性化合物 2 τ义 受之鹽： 係如下，包括其醫藥上可名 叫5'(5州(4_第三丁氧基。Κ 4基）胺基]冬甲基《比 定2基卜1，3H2·基)-5-經基_5,67,8_四氫萘_2甲酸； (5Α-5-[5_(6_{[4·(二氟甲基）吡啶_2·基]胺基}·4甲基吡 啶_2·基）-1，3·噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2·曱酸； (55)-5^5-(6-([5·氣-4-(三氟曱基）吡啶_2-基]胺基卜4_曱 163979.doc • 40· 201247663 基D比咬-2-基）-1，3- °塞0坐-2-基]-5-經基-5，6,7,8-四氮秦-2-曱 酸； (5*S)-5-{5-[6-({4-[4-(2-胺基乙基）哌嗪-1-基]吼啶-2-基} 胺基）-4 -甲基0比。定-2 -基]-1，3 -嗟0坐-2 -基} - 5 -經基-5，6，7，8 -四 氫萘-2-甲酸； (55)-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(哌嗪-1-基）。比啶-2-基]胺 基}0比咬-2-基）-1，3-0塞〇坐-2-基]-5,6,7,8-四鼠奈-2-曱酸， (55)-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{ [4-(4-甲基-1//-。比唑-1-基） 0比。定-2-基]胺基}•。比σ定-2-基）-1，3- °塞。圭-2-基]-5,6,7,8 -四氮 萘-2-曱酸； (5幻-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(1//-°比唑-1-基）。比啶-2-基]胺基}。比咬-2 -基）-1，3-0塞0垒-2 -基]-5，6,7,8-四氮奈-2-曱 酸； (·55>5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(噻吩-3-基）。比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； (55)-5-羥基-5-(5-{4-曱基-6-[(4-曱基吨啶_2_基）胺基]"比 咬-2-基}^-1,3-0塞0坐-2-基）-5,6,7,8-四氮奈-2-曱酸； (5幻-5-[5-(6-{[4-(環己基氧基）。比啶-2-基]胺基}-4-甲基吼 咬-2 -基）-1，3 -0塞0坐-2 -基]-5 -經基- 5,6，7,8-四氮秦-2-甲酸， (·55>5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(3-甲基-1//-吡唑-1-基） 吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫 萘-2-甲酸； (:^)-5-(5-{6-[(4-環丁基吡啶-2-基）胺基]-4-甲基吡啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； 163979.doc -41 - 201247663 (5>S)-5-[5-(6-{[4-(環丁基氧基）β比咬_2-基]胺基}-4-甲基η比 0定-2-基）-1，3-0塞0坐-2-基]-5-經基- 5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； (55)-5-經基- 5-(5-{4-甲基- 6-[(4-丙基》比咬-2-基）胺基]η比 咬-2-基}-1，3-0塞0坐-2-基）-5,6,7,8_四氫萘-2-曱酸； (55)-5-(5- {6-[(4_乙氧基"比啶_2_基）胺基]-4-曱基吡啶-2-基}-1，3-。塞0坐-2-基）-5 -經基-5，6,7,8 -四氣蔡-2-曱酸； (55>5-[5-(6-{[4-(環戊基氧基）°比啶_2_基]胺基卜4-曱基"比 啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； (55>5-(5-{6-[(4-乙基-比啶-2-基）胺基]-4-曱基吡啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； (•5*S)-5-(5-{6-[(4-環己基。比啶-2-基）胺基]_4_甲基吼啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； (55)-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(丙-2-基氧基）》比啶-2-基] 胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]_5,6,7,8_四氫萘-2-曱酸； (·55>5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基）吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四 氫萘-2-甲酸； (55)-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(四氩呋喃-3-基氧基）β比 啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑_2_基]·5,6,7,8-四氫萘_2_ 曱酸； (5«S)-5-(5-{6-[(4-環丙基吡啶_2·基）胺基]甲基吡啶_2_ 基}-1，3-噻唑-2-基）-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； (5<S)-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(l-曱基乙基）0比啶-2-基] 胺基}。比咬-2-基）-1，3-°塞°坐-2-基]-5,6,7,8-四氩萘-2-曱酸， 163979.doc •42· 201247663 (•5»S)-5-(5-{6-[(4-第二丁基°比咬-2-基）胺基]-4-甲基0比咬-2-基}-1,3-噻唑-2-基）-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； (55>5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基比啶-2-基]胺 基}。比啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； (55>5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸甲 酯； (55>3-氟-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）吡啶-2-基]胺基}0比咬-2-基）-1，3-α塞嗤-2 -基]-5,6,7,8-四氮秦-2-甲酸 曱酯； (55)-3-氟-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）°比啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱 酸； (5*S)-7-氟-6-(羥基甲基）-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基） 吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-1，2,3,4-四氫 萘-1-醇； (5<S)-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）°比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱醯胺； (55)-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(111-1，2,3-三唑-4-基）°比 0定-2-基]胺基} °比°定-2-基）-1，3-°塞。坐-2-基]-5,6,7,8-四氮备-2· 曱酸曱酯； 咬-2基]胺基} °比咬-2-基）-1，3-°塞嗤-2-基]-5,6,7,8-四氮秦-2-曱酸； 163979.doc -43- 201247663 (55)-5^5-(3-溴-4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）。比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]·5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲 酸； (·55>5-[5-(5·溴-4-甲基-6-{[4_(三氟甲基）》比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲 酸； (·55>5-[5-(3,5-二溴 _4_ 甲基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶-2-基] 胺基}吡啶-2-基）-ΐ，3-噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； (5幻-5-{5-[4-(乙醯基胺基）-6-{[4-(三氟曱基）0比啶-2-基] 胺基}吡啶-2-基]-ΐ，3-噻唑-2-基}-5-羥基-5,6,7,8·四氫萘-2-甲酸； (•5*S)-5-[5-(4-胺基-6-{[4-(三氟曱基比啶-2-基]胺基}。比 啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘_2_甲酸； (55)-5-羥基-5·[5·(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）"比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑_2_基]·5,6,7,8-四氫萘-1-甲酸曱 酯； (•5iS)-5-經基-5-[5·(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）〇比〇定-2-基]胺 基}吡啶·2-基）-ΐ，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-1-甲酸； (5*S)-1-羥基-1_[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）_1，3-噻唑_2_基]_2,3-二氩-1^1-節-4-曱酸； 經基_9-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）吼啶-2·基]胺 基}'«比啶-2-基）-13-噻唑_2-基]_6,7,8 9_四氫_5Η_苯并[7]輪 烯-2-甲酸； J63979.doc -44 - 201247663 (5幻-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）》比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-l，3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪 烯-2-曱酸； f5«S)-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪 烯-1-甲酸； (3^-3-羥基-3-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-2,3-二氫-1H-節-5-曱酸； (75)-1-羥基-l-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）°比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸甲 酯； (75)-1-羥基-l-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-2,3-二氫-1Η-茚-5-曱酸； (•55*)-1->臭…5·經基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(二氣甲基）。比淀-2-基]胺基} °比咬-2-基）-1，3-。塞〇坐-2-基]-5,6,7,8-四氮奈-2-曱酸 曱酯； (5*S)-1-溴-5·羥基_5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基比啶-2-基]胺基}°比0定-2-基）-1，3-。塞〇坐-2-基]-5,6,7,8-四鼠奈-2-甲 酸； -氣基-5-經基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(二氣甲基）0比咬· 2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]·5,6,7,8-四氫萘-2·曱 酸； (5^-5-羥基-1-曱氧基-5-[5-(4-曱基-6·{[4-(三氟甲基）吡 咬-2-基]胺基} °比咬_2·基）-1，3-°塞。坐-2-基]-5,6,7,8-四鼠蔡- 2- 163979.doc •45· 201247663 曱酸； (75>6-溴-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）°比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-1，2,3,4-四氫萘-1-醇； (•5>S)-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]胺 基} 0比。定-2-基）-1，3-0塞0坐-2-基]-5,6,7,8-四氮病-2-甲猜， (7>S)-l-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基比啶-2-基]胺基}吼 啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-6-(2H-四唑-5-基）-l,2,3,4-四氫萘- 1- 醇； (•5^-5-羥基-N-(曱基磺醯基）-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲 基）α比咬-2-基]胺基} °比咬-2 -基）-1，3-°塞。坐-2 -基]-5,6,7,8 -四 氩萘-2-甲醯胺； (5«S)-N-(環丙基磺醯基）-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟 曱基）吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱醯胺； (•5*S)-5-羥基-N-[(4-曱基苯基）磺醯基]-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）吼啶-2-基]胺基}°比啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]- 5.6.7.8- 四氫萘-2-甲醯胺； (·5ι5)-N-氛基-5-經基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(二敗曱基）0比 σ定_ 2- 基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱 醯胺； (J5>5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）。比啶-2-基]胺 基} »比啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-Ν-[(三氟曱基）磺醯基]- 5.6.7.8- 四氫萘-2-甲醯胺； (5*S)-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）吼啶-2-基]胺 163979.doc -46- 201247663 基} °比。定-2-基）-1，3-°塞。坐-2-基]-N-1H-四。坐-5-基-5,6,7,8 -四 氫萘-2-甲醯胺； (5*S)-5-羥基-N-曱氧基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）。比 咬-2-基]胺基}D比咬-2-基）-1，3-α塞。坐-2-基]-5,6,7,8-四氮奈-2_ 曱醯胺； {(55>5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）吼啶-2-基] 胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-基}膦酸 二乙酯； {(•5<S)-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基] 胺基} D比咬·2-基）-1，3 -。塞。圭-2-基]-5,6,7,8-四氣奈-2 -基}騰 酸； {(5^-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吼啶-2-基] 胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-基}蝴 酸； (55)-5-氟-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吼啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸曱 酯； (55>5-氟-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吼啶-2-基]胺 基} 0比〇定-2 -基）-1，3 -0塞0坐-2 -基]-5,6,7,8 -四氮秦·_2-甲酸， (55)-5-胺基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）。比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； (55)-5-(乙醯基胺基）-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基比 口定-2 -基]胺基} °比咬-2 -基）-1，3 -。塞°坐-2 -基]-5,6，7,8 -四氮％'-2· 曱酸； 163979.doc -47- 201247663 (5*S)-5-羥基-5-(5-{6-[(4-曱氧棊吡啶-2·基）胺基]_4_甲基 吡啶-2-基}-1，3·噻唑_2_基）_5,6,7,8·四氫萘_2_曱酸；及 (5^-5-羥基-5_(5_{4_曱基_6_[(4_丙氧基η比啶·2·基）胺基] 吡啶-2-基}-1，3-噻唑·2_基）_5,6,7,8_四氫萘_2_曱酸。 本發明亦提供呈純形式之式⑴化合物或其醫藥上可接受 之鹽。 化合物之用途 式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及含有該等化合物之 醫藥組合物可用於治療或預防多種由脾臟酪胺酸激酶 (Syk)介導之病況或疾病。該等病況及疾病包括（但不限 於）：（1)關節炎，包括類風濕性關節炎、幼年型關節炎、 牛皮癬關節炎及骨關節炎；（2)哮喘及阻塞性氣道疾病，包 括慢性哮喘 '遲髮型哮喘、氣道高反應性、支氣管炎、枝 氣管哮喘、過敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、粉塵 性哮鴆、成人呼吸窘迫症候群、復發性氣道阻塞及慢性阻 塞性肺病，包括肺氣腫；（3)自體免疫性疾病或病症，包括 彼等命名為單一器官或單一細胞型自體免疫性病症者，例 如橋本曱狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis)、自體免疫性溶 血性貧血、惡性貧血之自體免疫性萎縮性胃炎、自體免疫 性腦脊髓炎、自體免疫性睪丸炎、古德巴斯德病 (Goodpasture’s disease)、自體免疫性血小板減少症（包括特 發性血小板減少性紫癜）、交感性眼炎、重症肌無力、格 雷氏病（Graves' disease)、原發性膽汁性肝硬化、慢性侵襲 性肝炎、潰殤性結腸炎及膜性腎病；彼等命名為涉及全身 163979.doc -48- 201247663 性自體免疫性病症者，例如全身性红斑狼瘡、免疫型血小 板減少性紫斑症、類風濕性關節炎、薛格連氏症候群 (Sjogren's syndrome)、萊特爾氏症候群（Reiter’s syndrome)、 多發性肌炎-皮肌炎、全身性硬化症、結節性多動脈炎、 多發性硬化及大皰性類天皰瘡、及額外自體免疫性疾病， - 其可為基於B細胞（體液）或基於T細胞，包括科幹症候群 (Cogan's syndrome)、強直性脊柱炎、韋格納氏肉芽腫病 (Wegener’s granulomatosis)、自體免疫性禿髮、I型或幼年 發病型糖尿病及曱狀腺炎；（4)癌症或腫瘤，包括消化道/ 胃腸道癌、結腸癌、肝癌、皮膚癌（包括肥大細胞腫瘤及 鱗狀細胞癌）、乳癌及乳房癌 '卵巢癌、前列腺癌、淋巴 瘤及白i病（包括（但不限於）急性髓性白血病、慢性趙性白 血病、外套細胞淋巴瘤、NHL B係淋巴瘤（例如，前體B_ ALL、邊緣帶B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、彌 漫性大B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤（Burkht lymphoma)、縱隔大B細胞淋巴瘤）、何傑金氏淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma)、NK 及 T 細胞淋巴瘤；TEL-Syk 及 ITK-Syk融合物驅動腫瘤）骨髓瘤，包括多發性骨髓瘤、骨 • 髓增生性病症腎癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌 '腦 • 癌、黑素瘤（包括口及轉移性黑素瘤）、卡波西氏肉瘤 (Kaposi's sarcoma)、增生性糖尿病性視網膜病及血管生成 相關性病症（包括實體瘤及胰腺癌）；（5)糖尿病及〖型糖尿 病及糖尿病併發症；（6)眼疾病、病症或病況，包括眼之自 體免疫性疾病、角膜結膜炎、春季結膜炎、葡萄膜炎（包 163979.doc •49· 201247663 括與貝切特氏病（Behcet’s disease)相關之葡萄膜炎及晶狀 體性葡萄膜炎）、角膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角膜 k、角膜上皮營養障礙 '角膜白斑、眼天皰瘡、莫倫氏潰 瘍（M〇〇ren，s ulcer)、鞏膜炎、格雷氏眼病（Grave，s ophthalmopathy)、伏格特-小柳-原田三氏症候群（v〇gt_ Koyanagi-Harada syndrome) '乾燥性角結膜炎（乾眼）、小 皰、虹膜睫狀體炎 '結節病、内分泌性眼病、交感性眼 炎、過敏性結膜炎及眼部血管增生；（7)腸發炎、過敏或病 況，包括克羅恩氏病（Crohn’s disease)及/或溃瘍性結腸 炎、發炎性腸疾病、腹病、直腸炎、嗜酸性粒細胞胃腸炎 及肥大細胞增多症；（8)神經變性疾病，包括運動神經元疾 病、阿兹海默氏病（Alzheimer's disease)、帕金森氏病 (Parkinson’s disease)、肌萎縮性側索硬化、亨庭頓氏病 (Huntington’s disease)、腦缺血、或由創傷性損傷、碰 撞、麩胺酸鹽神經中毒或低氧症引起之神經變性疾病；中 風中之缺血/再灌注損傷、心肌缺血、伸缺血、心臟病發 作、心臟肥大、動脈粥樣硬化及動脈硬化、器官低氧症； (9)血小板凝聚及與血小板活化相關或由其引起之疾病，例 如動脈硬化、血栓形成、血管内膜增生及血管損傷後再狹 窄’·（10)與心金管疾病相關之病況，包括再狹窄、急性冠 狀症侯群、心肌梗塞、不穩定心絞痛、頑固性心絞痛、溶 血栓療法後或冠狀動脈血管成形術後發生之閉合冠狀動脈 血栓形成、血栓介導之腦血管症候群、栓塞性中風、血栓 性中風、短暫性缺血性發作、靜脈血栓形成 '深部靜脈血 I63979.doc •50· 201247663 栓形成、肺栓子、凝企病、彌漫性血管内凝血、血栓性血 小板減少性紫癜、閉塞性血栓性脈管炎、與肝素誘導血小 板減少症相關之血栓疾病、與體外迴圈相關之血栓併發 症、與儀錶（例如心臟或其他血管内導管插入、主動脈内 囊反球幫浦、冠狀支架或心臟瓣膜）相關之血栓併發症、 需要裝配假體裝置之病況及諸如此類；（11}皮膚疾病、病 況或病症’包括異位性皮炎、濕疹、牛皮癬、硬皮病、瘙 癢及其他瘙癢病況；（12)過敏性反應，包括過敏反應、過 敏性鼻炎、過敏性皮炎、過敏性蓴麻療、血管性水腫、過 敏性哮喘、或對昆蟲叮咬、食物、藥物或花粉之過敏性反 應；（13)移植排斥，包括胰島移植排斥、骨髓移植排斥、 移植物抗宿主疾病、器官及細胞移植排斥，例如骨髓、軟 骨、角膜、心臟、椎間盤、胰島、腎、肢體、肝、肺、肌 肉、成肌細胞、神經、胰腺、皮膚、.小腸' 或氣管及異物 移植；（14)低等級瘢痕形成，包括硬皮病、增加纖維化、 瘢痕瘤、手術後瘢痕、肺纖維化、血管痙攣、偏頭痛、再 灌注損傷及心肌梗塞後。 因此，本發明提供式⑴化合物及其醫藥上可接受之鹽， 其用於療法中，且尤其用於治療由不適當Syk活性介導之 疾病及病況。本文中提及之不適當Syk活性係源自特定患 者中預期之正常Syk活性的任一 Syk活性。不適當Syk活性 可呈（例如）活性異常增加或Syk活性之週期及/或控制錯亂 形式。因此，此不適當活性可由（例如）蛋白激酶之過度表 現或突變導致活化不適當或失控造成。 163979.doc •51 · 201247663 在又一實施例中’本發明係關於調控、調節或抑制Syk 以預防及/或治療與失調S y k活性有關之病症的方法。 在又一實施例中，本發明提供治療患有由Syk活性介導 之病症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之式（I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或生理功能衍生 物。在又一實施例中，本發明提供式⑴化合物或其醫藥上 可接受之鹽、溶劑合物或其生理功能衍生物的用途，其用 於製備用於治療由Syk活性介導之病症的藥劑中。 在又一實施例中，該由Syk活性介導之病症係係哮喘。 在又一實施例中’該病症係類風濕性關節炎。在再一實施 例中，該病症係癌症。在又一實施例中，該病症係眼結膜 炎。 本發明之再一態樣提供治療由Fc受體信號傳導級聯引起 或與其相關之疾病的方法，包括？^尺1及/或？(^尺1_介導之 脫粒作為對於治療或預防以下疾病之治療方法：該疾病之 特徵在於該Fc受體信號傳導級聯或脫粒之化學介體的釋放 或合成、由其引起及/或與其相關。另外，已知Syk在免疫 酪胺酸基活化基序（ITAM)信號傳導、b細胞受體信號傳 導、T細胞受體信號傳導中起至關重要之作用且係嗜中性 粒細胞中之整合素β (1)、β (2)及p (3)信號傳導之基本組 伤。因此’本發明化合物可用於調控Fc受體、ιταμ、Β細 胞受體及整合素信號傳導級聯、以及經由該等信號傳導級 聯引發之信號反應。可經調控或抑制之細胞反應的非限制 性貫例包括呼吸爆發、細胞黏著、細胞脫粒、細胞伸展、 163979.doc -52- 201247663 細胞遷移、吞嗟作用、鈣離子流、血小板凝聚及細胞成 熟。 組合物及投與 在可作為粗化學品投與式⑴化合物以及其醫藥上可接受 之鹽用於療法中時’可呈遞作為醫藥組合物之活性成份。 因此，本發明進一步提供醫藥組合物，其包含式（I)化合物 及其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。式⑴化合 物及其4藥上可接受之鹽係如上文所述。載劑應在與調配 物其他成伤相谷意義上必須為可接受的且對其受體無害。 根據本發明之另一態樣，亦提供用於製備醫藥組合物之方 法，其包括混合式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或 多種醫藥上可接受之載劑。 本發明之醫藥.组合物·3J*以每單位齊^量含有預冑量之活性 成伤的單位劑型呈遞。端視所治療病況、投與途徑及患者 之年齡、體重及情況而定，該單元可含有（例如）5叫至1 g、較佳1 mg至700 mg、更佳5叫至1〇〇 mg式⑴化合物。 因此’該等單位劑量可每天投與-次以上。較佳單位劑量 組合物係彼等含有活性成份之如上文所列舉之日劑量或分 劑量（每天投與-次以上）或其適當份數者。此外，該等醫 藥組合物可藉由藥學技術中熟知之方法令的任一者製得。 本發明之醫藥組合物可適於藉由任―適當途徑（例如藉 由經口 (包括經頰或舌下)、直腸、局部、吸入、經鼻、經 眼或非經腸（包括靜脈内及肌内）途徑）投與。該等組合物可 藉由藥學技術内已知之任—方法（例如藉由使活性成份與 163979.doc -53- 201247663 載劑或賦形劑結合）來製得 液、懸浮液、溶液、膠囊、
劑型包括錠劑、片劑、分散 乳霜、軟膏、氣溶膠及諸如此 在又-實施例中’本發明提供適於藉由經口途徑投與之 醫藥組合物’其用於治療（例如）類風濕性關節炎。 在又-實施例中，本發明提供適於藉由經鼻途徑投與之 醫藥組合物，其用於治療（例如）過敏性鼻炎。 在又-實施例中’本發明提供適於藉由吸入途徑投與之 醫藥組合物’其用於治療（例如）哮喘、c〇pD或ards。 在又-實施例中’本發明提供適於藉由吸入途徑投與之 醫藥組合物，其用於治療（例如）哮喘或c〇pD。 在又一實施例中，本發明提供適於經眼途徑投與之醫藥 組合物，其用於治療眼病，例如結膜炎。 在又-實施例中，本發明提供適於藉由非經腸（包括靜 脈内）途徑投與之醫藥組合物，其用於治療（例如）癌症。 適於經口投與之本發明醫藥組合物可作為諸如膠囊或錠 劑等離散單元；粉劑或顆粒；存於水性或非水性液體中之 溶液或懸浮液，·可食用發泡體或發泡物f ;或水包油型液 體乳液或油包水型乳液呈遞。 舉例而言，對於呈錠劑或膠囊形式之經口投與，可組合 活性藥物組份與口服無毒性之醫藥上可接受之惰性载劑 (例如乙醇、甘油、水及諸如此類）。粉劑係藉由將化合物 粉碎至適宜微細尺寸並與相似粉碎之醫藥裁劑（例如可食 用碳水化合物，例如澱粉或甘露醇）混合製得。亦可存在 163979.doc •54· 201247663 橋味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。 ，囊係藉由製備如上述粉末混合物並填充成型明膠外殼 來製得彳在填充操作之前向粉末混合物中添加助流劑及 潤滑劑（例如膠質氧化⑦、滑石#、硬脂酸鎂、硬脂酸釣 或固體聚乙—醇）°亦可添加崩解劑或增溶劑（例如環脂、 碳酸弼或碳酸鈉）以在攝人職時改良藥劑之可用性。 此外若期望或需要，亦可向混合物中納入適宜黏合 劑潤/月齊丨!、崩解劑及著色劑。適宜黏合劑包括澱粉、明 膠、天然糖（例如葡萄糖或β-乳糖）、玉米甜味劑、天然及 合成膠（例如阿拉伯膠、磺蓍膠或藻酸鈉）、羧曱基纖維 素、聚乙二醇及諸如此類。該等活性成份劑型中使用之濶 滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸 鈉、氣化鈉及諸如此類。崩解劑包括（但不限於）澱粉、甲 基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及諸如此類。錠劑係藉 由（例如）製備粉末混合物、製粒或擊壓、添加潤滑劑及崩 解劑及壓製成錠劑來調配。粉末混合物係藉由混合適宜粉 碎之化合物與上述稀釋劑或鹼、及視情況黏合劑（例如羧 甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、或聚乙烯基。比咯啶酮）、溶 液阻滯劑（例如石蠟）、再吸收加速劑（例如四級鹽）及/或吸 收劑（例如膨潤土、高嶺土（ka〇iin)或稱酸氫妈）製得。粉末 /見合物可藉由用黏合劑（例如糖漿、澱粉膏糊、阿拉伯膠 黏液或纖維素或聚合物材料之溶液）潤濕並經由網筛壓製 來製成顆粒。作為製粒之替代方案，可使粉末混合物通過 疑劑機且結果係破碎為顆粒之不完美形成之擊壓物。可借 163979.doc 55- 201247663 助添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油對顆粒進行潤 滑以防止黏至錠劑形成模具。隨後將經潤滑混合物壓製成 錠劑。亦可將本發明組合物與自由流動惰性載劑組合並直 接壓製成錠劑而不經歷製粒或擊壓步驟。亦可提供由蟲膠 之密封殼、糖或聚合物材料之塗層及蠟之拋光塗層組成的 澄清或不透明保護塗層。可向該等塗層中添加染料以區分 不同單位劑量。 諸如溶液、糖漿及酏劑等口服液可製成劑量單元形式， 以使給定量含有預；t量之化合物。糖漿可藉由將化合物溶 解於經適宜調味之水溶液中製得，而酏劑係經由使用無毒 性醇媒劑製得。懸浮液可藉由將化合物分散於無毒性媒劑 中調配。亦可添加增溶劑及乳化劑（諸如乙氧基化異硬脂 基醇及聚氧化乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(諸如 薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑及諸如此 類）。 若適當，供經口投與之劑量單位組合物可經微囊化。亦 °藉由(例如)在聚合物、蠟或諸如此類中塗佈或包埋顆粒 材料來製備調配物以延長或延緩釋放。 式⑴化合物及其醫藥上可接受之鹽亦可以脂質體遞送系 =形式（例如小單室囊泡、大單室囊泡及多室囊泡）投與。 質體可自各種鱗脂（例如膽固醇、硬脂胺或鱗脂酿膽驗） 形成》 、（）匕。物及其醫藥上可接受之鹽亦可藉由使用單株抗 體作為偶Q化合物分子之個別載劑遞送。該等化合物亦可 163979.doc • 56 · 201247663 與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。此等聚合物 可包括經棕摘醯殘基取代之聚乙婦β比洛咬嗣、D比喃共聚 物、聚羥丙基甲基丙醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚 或聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，該等化合物可與一類可用 於達成藥物受控釋放之生物可降解聚合物偶合，例如，聚 乳酸、聚ε己内酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚 二氫°比喃、聚氰基丙烯酸酯、及水凝膠之交聯或兩親性嵌 段共聚物。 可將用於吸入投與之劑型方便地調配成氣溶膠或乾粉。 對於適宜及/或適於吸入投與之組合物而言，式⑴化合 物或鹽呈粒子尺寸減小之形式，且更佳地藉由微粉化來獲 得尺寸減小之形式或可藉由微粉化來獲得尺寸減小之形 式。尺寸減小（例如微粉化）化合物或鹽或溶劑合物之較佳 粒徑限定於D50值為約0.5微米至約1〇微米（例如使用雷射 繞射所量測）。 舉例而言，用於吸入投與之氣溶膠調配物可包含活性物 質存於醫藥上可接受之水性或非水性溶劑中之溶液或微細 懸浮液。氣溶膠調配物可呈單一或多劑量之無菌形式含於 密封容器中，該密封容器可採取芯柱形式或重新填充，以 與霧化裝置或吸入器一起使用。或者，密封容器可為單位 分配器裝置，例如裝備有計量閥（計量劑量吸入器）之單劑 量經鼻吸入器或氣溶膠分配器，其意欲在已耗盡容器中之 内容物時丟棄。 若活性成份劑型包含氣溶膠分配器，則其較佳含有壓力 163979.doc -57- 201247663 下之適宜推進劑，例如壓縮空氣、二氧化碳或有機推進劑 (例如氫氟碳）（HFC)»適宜HFC推進劑包括丨丄丨^丄弘七 氟丙烷及1，1，1，2-四氟乙烷。氣溶膠劑型亦可採取幫浦·霧 化器形式。加壓氣溶膠可含有活性化合物之溶液或懸浮 液。此可忐需要納入額外賦形劑（例如共溶劑及/或表面活 性劑），以改良懸浮液調配物之分散特性及均質性。溶液 調配物亦可能需要添加諸如乙醇等共溶劑。亦可納入其他 賦形劑改質劑，以改良（例如）調配物之穩定性及/或味道及/ 或微細粒子品質特性（量及/或型態）。 對於適宜及/或配合吸入投與之醫藥組合物而言，醫藥 組合物較佳係乾粉可吸入組合物。該組合物可包含粉末基 質，例如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或澱粉、式⑴化 合物或其鹽或溶劑合物（較佳呈粒子尺寸減小形式，例如 呈微粉化形式）、及視情況選用之性能改質劑（例如L白胺 酸或另一胺基酸）及/或硬脂酸之金屬鹽（例如硬脂酸鎂或硬 脂酸鈣P較佳地，乾粉可吸入組合物包含乳糖及式⑴化 合物或其鹽之乾粉摻合物。乳糖較佳係乳糖水合物，例 如，礼糖單水合物及/或較佳係吸入級及/或微細級乳糖。 較佳地，乳糖之粒徑係由如下界定：乳糖粒子之9〇%或更 多（以重量計或以體積計）的直徑小於1〇〇〇微米（micr〇ns或 micrometres)(例如，10微米至1〇〇〇微米例如川微米至 1〇〇〇微米），及/或乳糖粒子之5〇%或更多的直徑小於5〇〇微 米（例如，10微米至500微米卜更佳地，乳糖之粒徑係由如 下界定：乳糖粒子之90%或更多的直徑小於3〇〇微米（例 163979.doc -58 201247663 如，10微米至300微米，例如50微米至300微米），及/或乳 糖粒子之50%或更多的直徑小於100微米。視情況，乳糖 之粒徑係由如下界定：乳糖粒子之90%或更多的直徑小於 100微米至200微米，及/或乳糖粒子之50%或更多的直徑小 於40微米至70微米。較佳地，粒子之約3%至約30% (例 如，約10%)(以重量計或以體積計）的直徑小於50微米或小 於20微米。舉例而言，但不限於，適宜吸入級乳糖係 E9334乳糖（10%微細）（Borculo Domo Ingredients，Hanzeplein 25, 8017 J D Zwolle，Netherlands)。 視情況，尤其對於乾粉可吸入組合物而言’可將用於吸 入投與之醫藥組合物納入以條或帶縱向安裝於適宜吸入裝 置内部之複數個密封劑量容器（例如，含有乾粉組合物） 中。容器視需要可破裂或外殼可打開且（例如）可藉由吸入 經由諸如DISKUS®裝置（GlaxoSmithKline)等裝置投與乾粉 組合物之劑量。其他乾粉吸入器已為彼等熟習此項技術者 所熟知，且許多該等裝置有市售，其中代表性裝置包括 Aerolizer® (Novartis)、Airmax™ (IVAX)、ClickHaler® (Innovata Biomed)、Diskhaler® (GlaxoSmithKline)、 Accuhaler (GlaxoSmithKline)、Easyhaler® (Orion Pharma)、 Eclipse™ (Aventis)、FlowCaps® (Hovione)、Handihaler® (Boehringer Ingelheim)、Pulvinal® (Chiesi)、Rotahaler® (Glax.oSmithKline)、SkyeHalerTM*CertihalerTM (SkyePharma)、 Twisthaler (Schering-Plough)、Turbuhaler® (AstraZeneca)、 Ultrahaler® (Aventis)及諸如此類。 163979.doc -59- 201247663 用於經眼投與之活性成份劑型可與適於眼部使用之賦形 劑一起調配為溶液或懸浮液。 可將用於經鼻投與之劑型方便地調配為氣溶膠、溶膠、 滴劑、凝膠或乾粉》 適於藉由吸入投與之醫藥組合物包括微細粒子粉塵或薄 霧其可借助各種類型之計量之劑量力〇塵氣溶膠、喷霧器 或吹入生成。 對於適宜及/或適於鼻内投與之醫藥組合物而言，式⑴ 化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物可調配為用於自 流體分配器遞送之流體調配物。該等流體分配器可具有 (例如)分配喷嘴或分配孔口，在對流體分配器之幫浦機構 施加使用者所施加力時’經由其分配計量劑量之流體調配 物。此等流體分配器通常具備具有多個計量流體調配物劑 量之储存g 1¾等劑量在依序幫浦啟動時可分配。分配喷 嘴或孔口可經組態以便插入使用者鼻孔中從而將流體調配 物喷霧分配於鼻腔中。Λ τ 上迷類型流體分配器闡述及闡釋於 WO A 2005/044354中’該案件之全部内容在此以引用方 式併入本文中。分配器具有容裝流體排出裝置之外殼，該 流體排出裝置具有安裝在容納流體調配物之容器上的壓縮 幫浦。該外殼具有至少-個手指可操作側桿，該側桿可相 對於該外殼向⑽㈣凸輪帶動該容器在料財向上， 從而使得幫浦壓縮計量劑量之調配物並經由該外殼之鼻喷 嘴將其自幫浦柄抽送出。尤佳流體分配器係WO-A-2005/〇44354之圖3(M〇中閣釋之一般類型。 163979.doc 201247663 以下係本發明化合物之代表性醫藥活性成份劑型的實 例： mg/mL 10 5.0 0.5 9.0 1.0 可注射懸浮液(肌内） 式(I)化合物 曱基纖維素 Tween 80 苯曱醇 苯紮氯銨 注射用水，添加至1 mL之總體積 鍵劑 mg/鍵劑 式(I)化合物 25 微晶纖維素 415
Providone 14.0 預膠凝澱粉 43.5 硬脂酸鎂 2.5 500 膠囊 mg/膠囊 式(I)化合物 25 乳糖粉末 573.5 硬脂酸鎂 1.5 600 氣溶膠 每個罐 式(I)化合物 24 mg 即填脂’ NF液體濃縮物 1.2 mg 二氯氣曱院’NF 4.025 gm 二氣二氟曱烷，NF 12.15 gm 163979.doc -61 - 201247663 應瞭解’在本發明化合物與通常藉由吸入、靜脈内、經 口或鼻内途徑投與之其他治療劑組合投與時，可藉由相同 途徑投與所得醫藥組合物。 應理解’考慮到所述調配物之類型，除上文特別提及之 成份外，組合物亦可包括業内考慮到所述調配物之類型慣 用之其他試劑’例如彼等適於經口投與者可包括續味劑。 本發明化合物之治療有效量將取決於多個因素，包括 (例如）動物之年齡及體重、需要治療之精確病況及其嚴重 程度、調配物之性質及投與途徑，且最終將由會診醫師或 獸醫斷定。然而’用於治療與不適當^忭活性相關之疾病 或病況之式（I)化合物的有效量通常在5盹至1〇〇 〇^/1^體 重受體（患者）/天範圍内且更通常在5吨至1〇 mg/kg體重/天 範圍内。此量可以每天單一劑量或更通常以每天多個（例 如兩個、三個、四個、五個或六個）分劑量而使總曰劑量 相同給予。彡鹽或溶劑合物之有效量可測定為式⑴化合物 本身之有效量的比例。 本發明組合物可進-步包含—或多種如下文進—步詳細 論述之額外治療劑。因此，在一個實施例中，本發明提供 包含以下之组合物：⑴式⑴化合物或其醫藥上可接受之 鹽；（Π)-或多種額外治療劑，其並非式⑴化合物；及㈣ 醫藥上可接受之載劑，其中組合物中之量合起來可有效治 療上文所論述之疾病或病況中之—者。 組合療法 式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽可以單一調配物或作 163979.doc •62- 201247663 為單獨調配物與至少一種額外治療劑共投與組合物使用， 以治療或預防本文所述疾病及病況。該等額外治療劑包括 (但不限於）：（1) DP受體拮抗劑，例如S-5751及拉羅皮蘭 (laropiprant) ; (2)皮質類固醇，例如曲安奈德（triamcinolone acetonide)、布地奈德（budesonide)、倍氣米松（beclomethasone) 、敗替卡松（fluticasone)及莫米松（mometasone furoate); (3) β2-腎上腺素能激動劑，例如沙美特羅（salmeterol)、福 莫特羅（formoterol)、阿福特羅（arformoterol)、特布他林 (terbutaline)、奥西那林（metaproterenol)、沙 丁胺醇 (albuterol)及諸如此類；（4)白三稀改質劑，包括白三稀受 體拮抗劑，例如孟魯司特（montelukast)、紮魯司特 (zafirlukast)、普命司特（pranlukast)，或脂氧合酶抑制 劑，包括5-脂氧合酶抑制劑及FLAP(5-脂氧合酶活化蛋白） 抑制劑，例如齊留通（zileuton) ; (5)抗組胺劑，例如溴苯 那敏（bromopheniramine)、氣苯那敏（chlorpheniramine)、 右氯苯那敏（dexchlorpheniramine)、曲普利咬（triprolidine)、 氣馬斯汀（clemastine)、苯海拉明（diphenhydramine)、二苯 拉林（diphenylpyraline)、曲 °比那敏（tripelennamine)、經嗪 (hydroxyzine)、甲地嗓(methdilazine)、異丙噃(promethazine)、 三甲潑拉嗓（trimeprazine)、阿紫他定（azatadine)、賽庚咬 (cyproheptadine)、安他 °坐#· (antazoline)、非尼拉敏 (pheniramine)、美 D比拉敏（pyrilamine)、阿司咪唾 (astemizole)、特非那定（terfenadine)、氣雷他定 (loratadine)、 西替利。秦（cetirizine)、非索非那定 163979.doc -63* 201247663 (fexofenadine)、地洛他定（descarboethoxyloratadine)及諸 如此類，（6)解充血藥’包括去氧腎上腺素（phenylephrine)、 本丙醇胺（phenylpropanolamine)、偽麻黃驗（pseudophedrine) 、經曱0坐琳（oxymetazoline)、腎上腺素（ephinephrine)、萘 甲0坐琳（naphazoline)、赛洛嗤咐（xyl〇metazoline)、丙己君 (proylhexedrine)或左去氧麻黃驗（levo-desoxyephedrine); (7)鎮咳藥，包括可待因（codeine)、氮可酮（hydrocodone)、 卡拉美芬（caramiphen)、咳必清（carbetapentane)或右美沙 芬（dextromethorphan) ; (8)另一前列腺素配體，包括前列 腺素F激動劑，例如拉坦前列素（iatan〇prost)、米索前列醇 (misoprostol)、恩前列素（enprostil)、利奥前列素 (rioprostil)、奥諾前列醇（ornoprost〇i)或羅沙前列醇 (rosaprostol) ; (9)利尿劑；（1〇)非類固醇抗發炎劑 (NSAID) ’例如丙酸衍生物（阿明洛芬（aimin〇profen)、苯 噁洛芬（benoxaprofen)、布氣酸（bucloxic acid)、卡洛芬 (carprofen)、芬布芬（fenbufen)、非諾洛芬（fenoprofen)、 氟洛芬（fluprofen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、布洛芬 (ibuprofen)、°引 n朵洛芬（indoprofen)、_ 洛芬（ketoprofen)、 咪洛芬（miroprofen)、萘普生（naproxen)、奥沙普秦 (oxaprozin)、°比洛芬（pirprofen)、普拉洛芬（pranoprofen)、 舒洛芬（suprofen)、嗔洛芬酸（tiaprofenic acid)及硫噁洛芬 (tioxaprofen))、乙酸衍生物（吲哚美辛（indomethacin)、阿 西美辛（acemetacin)、阿氣芬酸（alclofenac)、環氣茚酸 (clidanac)、雙氯芬酸（diclofenac)、芬氣酸（fenclofenac)、 163979.doc -64- 201247663 芬克洛酸（fenclozic acid)、芬替酸（fentiazac)、吱羅芬酸 (furofenac)、異 丁芬酸（ibufenac)、伊索克酸（isoxepac)、 氧平酸（oxpinac)、舒林酸（sulindac)、硫平酸（tiopinac)、 托美丁（tolmetin)、齊多美辛（zidometacin)及佐美酸 (zomepirac))、芬那酸衍生物（氟芬那酸（flufenamic acid)、 曱氯芬那酸（meclofenamic acid)、曱芬那酸.(mefenamic acid)、尼氟滅酸（niflumic acid)及托芬那酸（tolfenamic acid))、聯苯曱酸衍生物（二氟尼柳（diflunisal)及氟苯柳 (flufenisal))、昔康（oxicam)(伊索昔康（isoxicam)、β比羅昔 康（piroxicam)、舒多昔康（sudoxicam)及替諾昔康 (tenoxican))、水楊酸鹽（乙醯水楊酸、柳氮績°比咬）及D比。坐 琳_ (阿紮丙宗（apazone)、苯并派立酿1 (bezpiperylon)、非 普拉宗（feprazone)、莫非布宗（mofebutazone)、經布宗 (oxyphenbutazone)、保泰松（phenylbutazone)) ; (11)環氧化 酶-2 (COX-2)抑制劑，例如塞來考昔（celecoxib)及羅非昔 布（rofecoxbi); (12)磷酸二酯酶型IV (PDE-IV)抑制劑，例 如Ariflo、羅氟司特（roflumilast) ; (13)趨化因數受體、尤 其CCR-1、CCR-2、及CCR-3之拮抗劑；（14)降膽固醇藥 劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑（洛伐他汀（lovastatin)、 辛伐他汀（simvastatin)及普伐他汀（pravastatin)、敗伐他汀 (fluvastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)及其他汀類藥物）、 多價螯合劑（考來烯胺（cholestyramine)及考來替泊 (colestipol))、於驗酸、非法貝酸（fenofibric acid)衍生物 (吉非貝琪（gemfibrozil)、氣貝丁酯（clofibrat)、非諾貝特 163979.doc -65- 201247663 (fenoHbrate)及苯紮貝特（benzafibrate))及普羅布可 (probucol) ; (15)抗糖尿病藥劑，例如膜島素、確脉、雙脈 (二曱雙脈（metformin))、α葡糖苷酶抑制劑（阿卡波糖 (acarbose))及格列酮類（glitazones)(曲格列酮（troglitazone)、 0比格列酮（pioglitazone)、恩格列酮（englitazone)、羅格列 酮（rosiglitazone)及諸如此類）；（16)干擾素β製劑（干擾素βία 、 干擾素β-lb) ; (17)抗膽鹼能藥劑 ，例如 毒蕈鹼拮抗劑 (異丙托漠錄（ipratropium bromide)及嗔托漠敍（tiotropium bromide))、以及選擇性毒蕈鹼M3拮抗劑；（18)類固醇，例 如倍氣米松（beclomethasone)、曱潑尼龍（methylprednisolone)、 倍他米松（betamethasone)、潑尼松（prednisone)、地塞米松 (dexamethasone)及氣化可的松（hydrocortisone) ; (19)通常 用於治療偏頭痛之曲坦類，例如舒馬坦（sumitriptan)及利 紮曲普坦（rizatriptan) ; (20)用於骨質疏鬆症之阿屈膦酸鹽 (alendronate)及其他治療劑；（21)其他化合物，例如5-胺基 水楊酸及其前藥、抗代謝藥（例如硫°坐嘌呤（azathioprine)及 6-酼基嘌呤）、細胞毒性癌症化療劑、緩激肽（BK2)拮抗劑 (例如FK-3657)、TP受體拮抗劑（例如塞曲司特 (seratrodast))、神經激肽拮抗劑（NK1/NK2)、VLA-4拮抗劑 (例如彼等闡述於US 5,510,332 ' WO 97/03094、WO 97/02289、WO 96/40781、WO 96/22966、W0 96/20216、 WO 96/01644、WO 96/06108、WO 95/15973及 WO 96/31206 中者）。另外，本發明涵蓋治療前列腺素D2介導之疾病的 方法，其包含：向需要此治療之患者投與非毒性治療有效 163979.doc -66- 201247663 里之式（i)化合物，視情況與一或多種上文剛列示之該等成 份共投與。 當向需要該投與之患者投與組合療法時，組合中之治療 劑或包含治療劑之一或多種醫藥組合物可以任—次序投 與’例如依序、併發、聯合、同時及諸如此類。 在—個實施例中，式⑴化合物係在額外治療劑發揮其預 防性或治療性效應期間投與，或反之亦然。 在另—實施例中，式（I)化合物及額外治療劑係以該等藥 劑以單一療法用於治療病症時的常用劑量投與。 在另一實施例中，式⑴化合物及額外治療劑係以低於該 等藥劑以單一療法用於治療病症時的常用劑量之劑量投 與。 在一個實施例中，式（I)化合物及額外治療劑存於同一組 合物中，且適用於經口投與。 式⑴化合物及額外治療劑可以加合方式或協同方式起作 用。協同組合可容許使用組合療法之一或多種藥劑之較低 劑量及/或較不頻繁地投與一或多種藥劑。一或多種藥劑 之較低劑量或較不頻繁投與可在不降低療法功效下降低療 法之毒性。 用於治療或預防疾病或病症之本發明組合療法中所用之 額外治療劑的劑量及劑量方案可由主治臨床醫師繁於包裝 插頁中之核准劑量及劑量方案；患者之年齡、性別及總體 健康狀況；及病毒感染或相關疾病或病症之類型及嚴重程 度來確定。 163979.doc -67- 201247663 本發明之另一態樣係套組，其包含治療有效量之式⑴化 合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、視情況至少—種上 文列舉之額外治療劑及醫藥上可接受之錢、媒劑或稀釋 劑。 製備式（I)化合物之方法 本發明化合物可藉由各種方法（包括標準化學法）來製 造。除非另外指明’否則任—先前岐義變數可繼續具有 先前所定義含義。闡釋性一般合成方法陳述於下文中且隨 後在實例中製備具體式（1)化合物。 通式（I)之化合物可藉由如部分由以下合成方案闡述之有 機合成技術中已知的方法製得。在下述所有方案中，應充 分理解，若需要，根據化學法之一般原則採用敏感或反應 基團之保護基團。根據有機合成之標準方法操控保護基團 (T. W. Greenup. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in
Organic Synthesis，John Wiley & Sons)。在化合物合成之 方便階段使用彼等熟習此項技術者容易明瞭之方法去除該 等基團。保護基團以及反應條件及反應步驟之次序的選擇 應與式（I)化合物之製備一致。彼等熟習此項技術者將識別 式（I)化合物中是否存在立構中心。因此，本發明包括所有 可能之立體異構體且不僅包括立體異構體（例如外消旋化 合物）之混合物，而且亦包括個別立體異構體。在期望呈 單一對映異構體形式之化合物時，其可藉由立體特異性合 成或藉由拆分最終產物或任一方便中間體獲得。可藉由業 内已知之任一適宜方法實施最終產物、中間體或起始材料 163979.doc -68- 201247663 之拆分。參見（例如）Stereochemistry of Organic Compounds， Ε· L. Eliel，S· H. Wilen，及L. N. Mander (Wiley-Interscience， 1994)。 以下溶劑、試劑、保護基團、部分及其他指示可由括弧 中之其縮寫提及：
Me=甲基；Et=乙基；Pr=丙基；iPr=異丙基，Bu=丁基； t-Bu=第三丁基；Ph=苯基，且Ac=乙酿基 μ=微升
AcOH或HOAc=乙酸 ACN=乙腈 Ad=金剛烷基 aq=水性 Bn=苄基
Boc或BOC=第三丁氧基羰基 Bz=苯曱醯基 Boc=第三丁氧基羰基 Cbz=苄氧基羰基 Dba=二亞节基丙酮 DBU= 1,8-二氮雜-7-二環[5.4.0]十一烯 DCM=二氣甲烷 DMAP=4-二曱基胺基吡啶 DIBAL =二異丁基氫化鋁 DIEA或Htinig's鹼=N,N-二異丙基乙胺 DMA=1，2-二曱基乙醯胺 163979.doc -69- 201247663 DMF =二甲基曱醯胺 DMSO=二曱亞石風 DTT=二硫蘇糖醇 EDTA=乙二胺四乙酸 EtOAc=乙酸乙酯 g=克 GST=麩胱甘肽S-轉移酶 h=小時 HMDS=1,1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷 HATU=六氟磷酸N，N，N，，N，-四曱基-0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）脲鏽鹽 HPLC=高效液相層析 HOBt=l-羥基苯并三唑 LDA=二異丙基醯胺鋰 LCMS:液相層析質譜 min=分鐘 mg=毫克 mL=毫升 mmol=毫莫耳
Me=甲基
MeOH :曱醇 MS=質譜 MTBE=曱基第三丁基謎 NBS=N-溴琥珀醯亞胺 163979.doc -70- 201247663 NMR=核磁共振光譜 PMB=4-甲氧基苄基 rorc=外消旋混合物 RT或rt=室溫（環境溫度，約25°C) sat=飽和 S F C =超臨界流體層析 TBSC1=第三丁基二曱基曱石夕烧基氣化物 TBS=第三丁基二甲基曱矽烷基 TEA=三乙胺（Et3N) TFA=三氟乙酸 TFAA=三氟乙酸酐 THF =四氫0夫口南 TLO薄層層析 TMS =三曱基甲石夕烧基 Tris=叁（羥基曱基）胺基曱烷 Xantphos=4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二曱基。占嘲 通用方法 如方案1中所示，式（I)化合物可藉由溴取代之胺基吡啶 (S2)與經取代噻唑（S1)之間之Heck偶合製得。隨後，所得 中間體（S3)在去保護後可與取代溴-或氯吡啶（S4)反應，且 可使用鹼金屬氫氧化物氫化酯部分以提供甲酸（S5)。 163979.doc •71 - 201247663 方案i
S1
漠取代之胺基。比咬（S2)可藉由如方案η中所示二溴《»比咬 (S2a)與胺基甲酸第三丁基酯（S2b)之間之反應製得。
經取代噻唑（S1)可藉由如方案in中所示酯化5-側氧基四 風# -2-曱酸（S1 a)、之後與嗟。坐Grignarcj反應製得。若需 要’可藉由使用（例如）對掌性層析將經取代噻唑（s丨）拆分 成純化對映異構體Sic及Sid。
方案III
163979.doc -72- 201247663 用於製備所述化合物之起始材料及試劑可自商業供應商 購知或藉由彼等热習此項技術者已知之文獻方法製得。舉 例而言，5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸（Sla之實例）係自 Matrix Scientific (Colombia, South Carolina)晴得。ι_側氧 基-2,3-二氫-1//-茚-5_ 甲酸係自 DL Chiral Chemicals (Princeton，New Jersey)購得。5-側氧基 _6,7,8,9-四氫·5//· 苯并[7]輪烯-2-曱酸之合成闡述於乂 C；zem，1962, 27(1)，70-76中。2,6 -二漠-4 -甲基0比η定（S2a之實例）可購自 Aces Pharma (Branford, Connecticut)。 該等實例提供用於進一步闡釋本發明。其僅出於闡釋性 目的；本發明之範疇不應視為以任一方式受限於此。 若下文實例中呈遞質譜（MS)資料，則使用Agilent Technologies 6120四極LC/MS實施分析。通常使用超臨界 液相層析利用Chiral Technologies AD或AD-H管柱（5微米 或10微米粒徑固定相）以C〇2及低碳醇及/或THF之流動相實 施對映異構體之拆分。 實例 製備實例1 - 6-溴-4-甲基-iV-[4-(三氟甲基）吡啶-2·基】吡啶_ 2-胺（製備實例-1)
使N2鼓泡通過4-(三氟曱基）吡啶-2-胺（12.0 g，74.0 nmol) 及 2,6-二溴-4-甲基比咬（18.57 g，74.0 mmol)存於 1，4-二。惡 163979.doc •73· 201247663 烷（240 mL)中之溶液達5分鐘。添加第三丁醇鈉（7 Mg η mmol)及i，l，-雙（二-篇2 Γ顧基）二茂鐵二氣化抑剔 g’ 1.851 mmol)並將溶液加熱至75t ;使用磁力攪拌器攪 拌混合物《在完成後，冷卻反應混合物且隨後分配在 EtOAc (200 mL)與5%氣化銨水溶液（2〇〇 mL)之間。分離各 層並用EtOAc (200 mL)萃取水層。將合併之有機層用水洗 滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上層 析（0-40% EtOAc/己烷之梯度）純化所得殘餘物，從而提供 6-溴-4-甲基三氟甲基）吡啶_2_基]吡啶·2胺（22 5 & 67.7 丽〇1，92%)。MS ESI 計算值 C|2H9BrF3N3 [Μ+ΗΓ 332，實驗值 332。NMR (600 MHz，CDC13) δ 8.39 (s， 1H)，7.73 (s，1H)，7.54 (s，1H)，7.33 (s，1H)，7.05 (s，1H)， 6.92 (d, J=2.7 Hz, 1H)S 2.31 (d, J=3.6 Hz, 3H) ppm 〇 製備實例2 _ 4-甲基-6-(1,3-噻唑_5-基）-#-[4-(三氟甲基）吡 啶-2-基】吡啶-2-胺（製備實例_2)
在乾燥燒瓶中，將烯丙基氣化鈀（11)二聚體（丨.333 g， 3·64 mmol)及丁基二金剛烷基膦（5 23 g，μ·57 mmol)吸收 於脫氣二曱基乙醯胺（50 mL)中。將容器抽真空並回填氬（3 次）’且隨後於rt下攪拌1〇分鐘。添加額外脫氣二甲基乙醯 胺（50 mL)、6-溴-4-甲基-W[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]吡啶- 163979.doc •74· 201247663 2-胺（12.1 g，36.4 mmol)、噻唑（10.36 mL，146 mmol)、碳 酸鉀（15.11 g，l〇9 mmol)及新戊酸（6.34 mL，54.6 mmol)。 將容器抽真空並回填氬（3次）且於氬及ΠΟΙ下攪拌過夜。 隨後將反應混合物用EtOAc (500 mL)稀釋，冷卻至rt，經 由Celite®過濾並濃縮。向粗產物混合物中添加水並經由過 濾收集所得沈澱並使其經受矽膠急驟層析（乙酸乙酯-己 烷）。純化產生黃色固體狀4-甲基-6-(1,3-噻唑-5-基）-#-[4-(二氟甲基）0比0定-2-基]»比咬-2-胺（5.29 g，15.72 mmol，43% 產率）。MS ESI計算值 CmHhFsNJ [M+H]+ 337，實驗值 337 〇 ]H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (d, /=5.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (d, /=5.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 2.30 (s, 3H) ppm o 製備實例3-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基）胺基甲酸臬三7·羞酯 (製備實例-3)
向燒瓶中添加胺基甲酸第三丁基酯（5.6 g，47.8 mmol)及 2,6-二演-4-曱基比咬（12 g，47.8 mmol)，之後添加脫氣2-MeTHF (120 mL)。隨後添加固體第三丁醇鈉（4.6 g，47.8 mmol) ’之後添加叁（二亞苄基丙酮）二鈀（0) (ι·ι g，1.2 mmol)及1，1，-雙（二-第三丁基膦基）二茂鐵（1,1 g，2.4 mmol)，且將溶液抽真空並再填充氮3次。將溶液加熱至 163979.doc 75· 201247663 70 C並保持4 h且隨後冷卻至rt。將混合物用水（2〇 mL)及 EtOAc (100 mL)處理並經由Celite®過濾。將有機溶液用鹽 水（100 mL)洗滌且隨後在減壓下濃縮。經由矽膠層析純化 所得殘餘物’從而得到白色固體狀（6-溴-4-甲基吼咬_2_基） 胺基曱酸第二丁基酉旨（11.2 g，82%)。MS ESI 十算值 CHHuBrNsC^ [Μ+Η]+ 287 ’ 實驗值 287。NMR (600 MHz, CDC13) δ 7.70 (s， 1Η)， 7.13 (s， 1Η)， 6.95 (s， 1Η)， 2.29 (s，3H)，1.49 (s，9H) ppm 〇 製備實例4 - (i?或5)-5-羥基-5-(噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯（製備實例-4A及製備實例-4B)
步驟1 :向5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸（22.0 g j 16 mmol)存於甲醇（132 mL)中之溶液添加硫酸（22 7 g 231 mmol)並將溶液加熱至60t並保持4 h。在冷卻溶液且隨後 添加水（130 mL)時開始結晶。過濾漿液並在真空下乾燥固 體，從而得到米白色固體狀甲基5,側氧基_5,6,7,8_四氫萘 (20.6 g，101 mmol，87%)。MS ESI 計算值 Ci2Hi2〇3 [M+H] + 205，實驗值205 » 步驟2:向異丙基氣化鎂氣化鋰複合物（142^ 3 Μ，存於THF中，185 mmo丨）之溶液中緩慢添加噻唑（μ 6 g，172 mmol)’維持溫度介於(TC與5t之間。將所得漿液 攪拌1 h且隨後冷卻至_20。〇。添加甲基％側氧基_5,6,7,8_四 163979.doc •76- 201247663 氫萘（27.0 g，132 mmol)存於THF (50 mL)中之溶液，維持 溫度介於0°C與5°C之間且將溶液攪拌2 h。將所得漿液用 曱醇（7.5 mL)驟冷且隨後添加水（5〇 mL)及乙酸異丙g旨（2〇〇 mL) ’之後添加2 M HC1水溶液（50 mL)。將所得水層用乙 酸異丙酯（100 mL)萃取並將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液 (100 mL)及鹽水（1〇〇 mL)洗滌。在矽膠上純化所得材料， 從而得到5-羥基-5-(1，3-噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸 甲酯（3 8.3 g，78 mmol)。在AD管柱上利用存於c〇2中之 40°/。乙醇進行對掌性層析，從而得到羥基_5_(1，3_噻唑_2_ 基）-5,6,7,8_四氫萘-2-曱酸曱酯之每一對映異構體（18.0 g， 35 mmol，每一異構體之27%)。第二洗脫對映異構體（在製 備實例5中稱作「對映異構體2」）用於後續反應》MS ESI 計算值C丨5H]5N03S [M+H]+ 290，實驗值 290。1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 7.82 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H, 7=8.2, 1.7 Hz), 7.69 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.27 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.24 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 2.93 (dd, 1H, J=6.5, 6.5 Hz), 2.39 (ddd, 1H, J=13.3, 9.9, 3.2 Hz), 2.23 (ddd, 1H, /=13.4, 7.9, 3.1 Hz), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H) ppm。 隨後確定對映異構體2具有R構型。 製備實例5 - (i?)-5-[5-(6-胺基-4-甲基吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基】-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯（製備實例-5) 163979.doc •77- 201247663
向燒瓶中添加丁基二金剛烷基膦（61 g，〇 4 mm〇l)及烯 丙基氯化把二聚體（1.56 g，4.2 mmol)，之後氮吹到二曱基 乙酿胺（98 mL)。授拌1〇分鐘後，添加碳酸钟（17_6 g，127 mmol)、新戊酸（6.5 g，63.7 mmol)、（及条各)·羥基 _5_(13_噻 <»坐-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2_甲酸甲酯（製備實例4之對映異 構體2，ll_〇g，38.2 mmol)及6-溴-4-甲基吡啶-2-基胺基甲 酸第三丁基酯（12.2 g，42.5 mmol)。將漿液抽真空並再填 充氮3次且隨後緩慢加熱至1 〇〇它並於該溫度下授拌丨2小 時。將漿液冷卻至35°C並用乙酸乙酯（100 mL)稀釋。隨後 經由Celite®過濾漿液並用1〇% NaCl水溶液（3x100 mL)洗 滌。將所得溶液在減壓下濃縮並在矽膠上純化。將自此獲 得之兩種產物（/?)-(5-(5-(6-(第三丁氧基羰基胺基）-4-甲基 0比0定-2-基）嗟。坐-2-基）-5-經基-5,6,7,8 -四氫萘-2-甲酸甲酯 及CR或β)-5-羥基-5-(5-(4-曱基-6-椋櫚醯胺基吡啶-2-基）噻 唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘·2·甲酸甲酯）用HC1 (20 mL 6 N溶 液）處理並於80°C下加熱12 h。將溶液冷卻至RT並用EtOAc
(100 mL)及 NaHC03 (50 mL)處理。將水層用 EtOAc (50 mL)萃取且隨後在蒸發後藉由矽膠上層析純化殘餘物，從 而得到（i?)-5-[6-胺基-4-曱基吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5-經基-5,6,7,8 -四氫萘-2-曱酸曱酯（2.6 g，6.57 mmol)。MS 163979.doc * 78 - 201247663 ESI計算值 CuHnFs^S [M+H]+ 396，實驗值396。NMR (600 ΜΗζ，CDC13) δ 8.03 (s，1Η)，7.83 (s，1Η)，7.77 (d，1Η， J=8.2 Hz), 7.34 (ds 1H, /=8.2 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 2.94 (dd, 2H, 7=6.2, 6.2 Hz), 2.41 (ddd, 1H, 7=13.1, 9.6, 3.2 Hz), 2.27 (ddd, 1H, 7=13.5, 8.2, 3.1 Hz), 2.22 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H)，2.00-1.95 (m，1H) ppm。 製備實例6 - 6-溴-N-(4-甲氧基吡啶-2-基）-4-甲基吡啶-2-胺 (製備實例-6)
Br
製備實例-6 步驟1 :向4-氣吡啶-2-胺（3 g，23.2 mmol)存於DMSO (60 mL)中之溶液中添加曱醇鈉（12 6 g，232 mmol)且隨後將混 合物於150°C下攪拌3小時，隨後倒入冰水中。將產物用
EtOAc (2x100 mL)萃取，且將合併之有機層用水（5〇 mL) 及鹽水（50 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)並濃縮。藉由矽膠層析 使用50%石油醚/EtOAc之溶劑系統純化殘餘物，從而產生 黃色固體狀4 -曱氧基"比咬-2-胺（460 mg，16%)。MS ESI計 算值 C6H8N20 [M+H]+ 125，實驗值 125。 步驟2:向4-甲氧基吡啶-2-胺（620 mg，5 mm〇1)及2,6_二 /臭-4-曱基'«比咬（1123 mg，5.25 mmol)存於二。惡院（18 mL)中 163979.doc -79· 201247663
(280 mg，0.5 mmol)及第三丁醇鈉（437 mg，5 25 mm〇i)。隨 後於80 C下將混合物在微波輻照下攪拌丨5小時。隨後將 混合物倒入水（50 mL)中，並用EtOAc (1〇〇 mL)萃取。將有 機層用水（50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌，乾燥並濃縮。藉由 石夕膠層析使用75。/〇石油醚/EtOAc之溶劑系統純化殘餘物。 收集含有產物之部分並濃縮，從而產生6_溴_N_(4_曱氧基 °比啶-2-基）-4-甲基吡啶-2-胺（627 mg，50%)。MS ESI計算 值 C12H12BrN3〇 [M+H]+ 294，實驗值 294。 以相似方式合成以下化合物：
製備實例-6A 6-溴-4-甲基-N-(4-丙氧基吡。定-2-基）。比咬-2-胺。MS ESI 計算值 C14H16BrN30 [M+H]+ 322，實驗值 322 » 製備實例7 - N-(2-溴-6-((4-(三氟甲基）吡啶-2-基）胺基）吡 啶-4-基）乙醯胺（製備實例_7)
製備實例-7 步骑 1 :於rt下向 2,6-二溴吡啶-4-胺（1.0 g，3.97 mmol)、 DMAP (0.048 g，0.397 mmol)及吡啶（0.482 mL，5.95 mmol) 163979.doc -80 - 201247663 存於THF (7.94 mL)中之溶液中緩慢添加乙酸酐（〇 412 mL, 4·3 7 mmol)，且將混合物於rt下攪拌1 6 h，在此時之後將反 應加熱至65 C並保持5天之時段。在冷卻至rt後，添加 Me OH (5 mL)並在減壓下濃縮反應物。藉由石夕膠層析使用 0-100% EtOAc/己烧之梯度溶劑系統純化產物。收集含有 產物之部分並在減壓下濃縮’從而產生黃色固體狀N_(2,6_ 二溴吡啶-4-基）乙醯胺（l.l〇g，94%) » MS ESI計算值 C7H6Br2N20 [M+H]+ 293，實驗值 293。 步称2:向微波管裝填授拌棒、N-(2,6-二溴η比唆_4-基）乙 醯胺（0.95 g，3.23 mmol)、2-胺基-4-(三氟甲基）吡啶（〇.576 g，3.56 mmol)、Pd(OAc)2 (0.073 g，0.323 mmol)、Xantphos (0.281 g, 0.485 mmol)及 CS2CO3 (2.106 g，6‘46 mmol)。將 混合物用氬真空吹掃3次，隨後添加脫氣二噁烷（6 46 mL)。密封反應物並加熱至100t：並保持3小時，在此時間 後將反應物冷卻至rt ’用MeOH (10 mL)稀釋並在減壓下濃 縮。藉由石夕膠層析使用0-1 〇〇% EtOAc/己院之梯度溶劑系 統純化產物。收集含有產物之部分並濃縮，從而產生白色 固體狀N-(2-溴-6-((4-(三氟甲基比啶_2_基）胺基）》比啶_4_ 基）乙醯胺（605 mg，50%)〇MS ESI計算值 C13H10BrF3N4O [M+H]+ 375，實驗值 375。 製備實例8 -6-溴-N-(4-(l-(4-甲氧基苄基）_ih-1，2,3-三唑-4-基）吼咬-2-基）-4_甲基吼咬_2_胺（製備實例_8) 163979.doc 201247663
Br
製備實例-8 步驟1:向含有2-溴-4-乙炔基吡啶（1 g，5.49 mmol)之燒 瓶中添加4-曱氧基苄基疊氮化物（896 mg，5·49 mmol)、 CuS〇4(H2〇)5 (137 mg, 0.549 mmol)、抗壞血酸納（544 mg, 2.75 mmol)、水（13.7 mL)及/BuOH (13.7 mL)並將反應物於 rt下攪拌16 h。將反應物用EtOAc (50 mL)稀釋並用飽和 NaHC03水溶液（1x20 mL)及鹽水（1x20 mL)洗滌。將有機 相乾燥（MgS04)，過濾，並藉由矽膠層析使用30-70% EtOAc/己烷之梯度溶劑系統純化。濃縮產物部分，產生白 色粉末狀2-溴-4-(1-(4-甲氧基苄基）-1士1，2,3-三唑-4-基）吡 啶（1.46 g，77%)。MS ESI 計算值 C丨5HnBrN40 [M+H] + 345，實驗值345。 步驟2 :向燒瓶中添加2、溴-4-(1-(4-甲氧基苄基）-1Η-1，2,3-三唑-4-基）吡啶（329 mg，0.953 mmol)、2-溴-4-甲基-6-胺基吡啶（178mg，0·953mmol)、Pd(OAc)2(21.4mg， 0.095 mmol)、Xantphos (83 mg，0.143 mmol)及 Cs2C03 (621 mg，1.91 mmol)，且將混合物用氬真空吹掃3次。添加 脫氣1,4-二噁烷（3.8 mL)並將反應物加熱至l〇〇°C並保持30 min，此時之後冷卻反應物並用EtOAc (20 mL)稀釋。過濾 反應物，隨後乾燥裝載至矽膠上並藉由矽膠層析使用30-60% EtOAc/己烷之梯度溶劑系統純化。濃縮含有產物之部 163979.doc -82- 201247663 分’產生黃褐色固體狀6-溴-N-(4-(l-(4-曱氧基苄基）_1H_ 1，2,3 -二。坐-4 -基）〇比咬-2-基）-4-甲基比唆-2-胺（255 mg， 59%)。MS ESI計算值 c21Hi9BrN60 [M+H]+ 451，實驗值 451 ° 製備實例9 - (Λ及S)-5_羥基_5_(嘆峻_2-基）-5,6,7,8-四氫萘· 1-甲酸甲酯（製備實例-9A及9B)
製備實例-9A/9B 向爐乾燥之A吹掃燒瓶中添加異丙基氣化鎂氣化鋰複合 物（7.91 mL，10.3 mmol)及 THF (18·4 mL)並將溶液冷卻至 〇°C。隨後添加噻唑（0.813 g，9.55 mmol)存於 THF (9.18 mL)中之溶液’且將反應物於〇〇c下攪拌45 min，且隨後冷 卻至-10°C。隨後添加5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-1-甲酸甲酯 (1·5 g，7,34 mmol)存於 THF (9.18 mL)中之溶液，其後經 4
h時段使反應物升溫至rt«隨後添加Me〇H (5 mL)並將反應 物分配在水（50 mL)與EtOAc (50 mL)之間。用 EtOAc (2x50 mL)萃取水相’隨後將合併之有機相乾燥（MgS04)，過濾 並濃縮。藉由矽膠層析使用0_70% EtOAc/DCM之梯度溶劑 系統純化產物。收集含有產物之部分並濃縮，從而產生黃 色油狀外消旋5-羥基-5-(噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-1-曱酸 曱酯。藉由對掌性SFC使用Chiral Technology AY-H 163979.doc -83 · 201247663 2.1x25 cm，5 μΜ管柱、利用 20%-50% MeOH+O.25%二甲基 乙胺/C02洗脫拆分對映異構體。流速為70 mL/min，在 2.3 8 min及2.79 min時洗脫出兩個對映異構體。 製備實例-9A:較快洗脫對映異構體：591 mg (28%)。 MS ESI 計算值 C"H15N03S [M+H]+ 290，實驗值 290。 製備實例-9B :較慢對映異構體：592 mg (28%)。MS ESI 計算值 C15H15N03S [M+H]+ 290，實驗值 290。 製備實例10 -3-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸甲酯（製備實 例 _10)
製備實例-10 向3-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-曱酸（3 g，17 mmol)存於 DCM (50 mL)及MeOH (10 mL)中之溶液中逐滴添加 TMSCHN2 (17 mL，34 mmol)並將混合物於rt下攪拌1 h 〇在 減壓下濃縮混合並藉由石夕膠層析使用1 〇: 1至3:1石油鱗/ EtOAc之梯度溶劑系統純化殘餘物，從而產生3_側氧基_ 2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸甲醋（2.0 g，61%)。MS ESI計算值 CnH10O3 [M+H]+ 191，實驗值 191。 製備實例11-1-侧氧基-2,3-二氫-1 Η-茚-4-甲酸甲醋（製備實 例-11)
製備實例-11 163979.doc -84- 201247663 向 4-溴-2,3·二氫 _ih-茚-1-酮（5 g，24 mmol)存於 MeOH (120 mL)及 Et3N (40 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2 (200 mg)並將混合物在2.5 MPa CO下攪拌48小時。在減壓下濃 縮反應溶液並藉由矽膠層析使用2:1石油醚：EtOAc純化殘 餘物’從而得到1-側氧基_2,3_二氫-1H-茚-4-甲酸甲酯（2.9 g，64%)。MS ESI計算值CnH丨。03 [M+H]+ 191，實驗值 191。 製備實例12-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7】輪烯-1-甲酸 甲醋（製備實例-12A)及9-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7] 輪烯-2-甲酸甲酯（製備實例-12B)
製備實例-12A製備實例-12B 步驟1 在N2下向含有A1C13 (16.6 g, 125 mmol)之燒瓶中 逐滴添加6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯_5_酮（8 g，5〇 mm〇1) 並將混合物於rt下攪拌30分鐘，且隨後逐滴添加Br2 (3 mL， 60 mmol)並將混合物加熱至8〇〇c並再保持5分鐘。隨後將 混合物倒入濃HC1 (20 mL)及冰（2〇〇 g)之混合物中並攪拌 1〇分鐘。隨後用MTBE萃取混合物並將有機層用NaH(：〇3水 溶液及鹽水洗滌，乾燥，過濾並濃縮❶藉由矽膠層析純化 殘餘物，從而產生i溴-6,7,8,9-四氫-沾苯并[7]輪稀 (6 g，粗製）及3-漠_6,7,8,9-四氫|苯并[7]輪烯_5_酬（4 g’粗製），其直接用於下一步驟。 163979.doc -85- 201247663 步驟2a :向1-溴-6,7,8,9-四氫·5Η-苯并[7]輪烯-5__(4 g，粗製）存於MeOH (30 mL)及Et3N (10 mL)中之溶液中添 加Pd(PPh3)2Cl2 (400 mg)且將混合物在2 MPa CO下搜摔48 小時。隨後濃縮混合物並藉由石夕膠層析純化殘餘物，從而 產生5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-1-甲酸曱醋 (260 mg，2.4%) » MS ESI 計算值[M+H]+ 219，實驗值 219。 步驟2b :向3-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯_5_酮（6 g，粗製）存於MeOH (30 mL)及Et3N (10 mL)之溶液中添加 Pd(PPh3)2Cl2 (600 mg)並將混合物在2 MPa CO下授掉48小 時。濃縮混合物並藉由矽膠層析純化殘餘物，從而產生9_ 側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酿（1.4 g， 13%)。MS ESI計算值[M+H]+ 219，實驗值 219 » 製備實例13_5·側氧基-6,7,8,9-四氫·5Η·苯并環庚烯_2·甲酸 甲基酯（製備實例-13)
OHC
步驟1
步驟2
步驟3
製備實例-13 步揮1:向（3-敌基丙基）三苯基漠化鱗（25 g，58 3 _〇1) 存於DMSO (53 mL)中之溶液中添加iBu〇K (12 4 g，11〇 7 mmol)。將混合物於rt下攪拌2〇爪匕。隨後逐滴添加3溴- 163979.doc • 86 - 201247663 苯曱醛（9.3 g，50.3 mmol)存於DMSO (15 mL)中之溶液。 將反應混合物於rt下擾摔4 h。將混合物倒入水中並用DC Μ 萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且隨後在減壓下 濃縮。藉由矽膠層析使用5:1石油醚/EtOAc之溶劑系統純 化粗物質’從而產生5-(3 -漠-苯基）-戊-4-稀酸（4.8 g， 380/〇”iH-NMR(400 MHz，CDC13)3ppm7.45(S，lH),7.2- 7.25 (m, 1H), 7.1-7.15 (m, 2H), 6.4-6.45 (m, 1H), 6.23-6.3 (m，1H)，2.4-2.6 (m, 4H)。 步驟2:向5-(3-溴-苯基）-戊_4·烯酸（4 g，16 mm〇1)存於
EtOAc (150 mL)中之溶液中添加Pd/C (400 mg)及HBr存於
AcOH(0.5 mL)中之40%溶液。將混合物於rt下在1 atm氫下 攪拌1 h。過濾反應混合物並在減壓下濃縮。藉由矽膠層 析使用5 :1石油醚/EtOAc之溶劑系統純化粗物質，從而產 生 5-(3->臭-本基）-戊酸（3.2 g，80%)。W-NNIR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.3-7.4 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 2.55 (s, 2H)，2.35 (s，2H)，1.7 (m，4H)。 步称3·向5-(3-溴-苯基）-戊酸（6 g，23 mmol)存於氣苯 (300 mL)中之溶液中添加PPA (18 g)並將混合物加熱回流8 h。將混合物冷卻至rt並過濾。在減壓下濃縮濾液，隨後藉 由矽膠層析使用10:1石油醚/EtOAc之溶劑系統純化，從而 產生2-溴-6,7,8,9-四氫-苯并環庚烯-5-酮（2.4 g，42.9%)。 MS ESI計算值(："ΗηΒΓ〇 [M+H]+ 239，實驗值 239 » 步驟4:向2-溴-6,7,8,9·四氫-苯并環庚烯·5•酮（25 g， 10.5 mmol)存於 Me〇H (30 mL)及 Et3N (10 mL)中之溶液中 163979.doc -87- 201247663 添加Pd(PPh3)2Cl2 (250 mg)並將混合物在2 MPa CO下攪拌 48小時。隨後濃縮混合並藉由矽膠層析使用10:1石油醚/ EtOAc之溶劑系統純化殘餘物，從而產生5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-笨并環庚烯-2-甲酸曱基酯（1.7g，74%)。MSESI 計算值CnH14〇3 [M+H]+ 219，實驗值219。W-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.9-7.94 (m, 1H), 7.85 (d, J=8, 1H), 7.7 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 1.91-1.96 (m，2H)，1.85-1.9 (m，2H)。 製備實例14 - 1-溴-5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸酯（製備 實例-14)
製備實例-14 步驟1 :向燒瓶中添加6_胺基_3,4_二氫·i(2H)·萘酮（5.30 g，32.9 mmol)及DCM (329 mL)並將混合物冷卻至〇。(：。經1 小時逐份添加N-溴琥珀醯亞胺（5.85 g，32.9 mmol)。隨後 將混合物在0°C下攪拌3小時。將反應物用碳酸氫鈉水溶液 (100 mL)驟冷且隨後用DCM (3x100 mL)萃取。乾燥 (NazSO4)合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽 膠層析使用0-65% EtOAc/己烷之梯度溶劑系統純化產物。 濃縮含有產物之部分’產生淺黃褐色固體狀6_胺基_5_溴_ 3,4-二氩萘-1(2H)-酮（7.8 g，87%)。MS ESI計算值C丨〇Hl()BrNO 240 [M+H]+ ’ 實驗值240。 163979.doc • 88 - 201247663 步驟2:於〇°(：下向6-胺基-5-溴-3,4-二氫萘-1(21^-酮（7.8 g，28·6 mmol)存於水（20 mL)及四氟硼酸（78 mL, 429 mmol) 中之溶液中緩慢添加硝酸鈉（4.93 g，71.5 mmol)存於水（5 mL)中之溶液。隨後經3〇分鐘使混合物升溫之rt。過濾混 合物’隨後添加六氟填酸（32.1 mL，143 mmol)，且經由過 濾收集所得沈澱，從而產生黃褐色固體狀六氟磷酸丨_溴_5 一 側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-重氮鹽（V) (3.22g，28%)。MS ESI 計算值C1()H8BrN20+ 251 [M]+，實驗值251。 步驟3 :於rt下將六氟填酸1-溴-5-側氧基_5,6,7,8-四氫 萘-2-重氮鹽（V) (3.0 g，6.80 mmol)及乙酸把（0.076 g，0.340 mmol)存於MeOH (30 mL, 742 mmol)中之混合物用一氧化 碳鼓泡1小時’此時之後用DCM (50 mL)稀釋反應物，過 濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用〇_65% Et〇Ac/己烷 之梯度溶劑系統純化該物質。收集含有產物之部分並在減 壓下濃縮’從而產生橙色固體狀1-溴-5-側氧基_5,6,7,8_四 氫萘-2-甲酸甲酯（243 mg，13%)〇MS ESI 計算值 c12H"Br〇3 [M+H]+ 283，實驗值 283。 製備實例l5 -(外消旋）-5-經基-5-(嗟岐-2-基）-5，6,7,8-四氫 萘-2-甲酸甲酯（製備實例4A及4B之外消旋混合物）的替代 製備 流動反應器 將正丁基鋰溶液（2.3 Μ，存於己烷中）泵送（推拉注射幫 浦）至具有壓力銀之1/8Μ Τ形接頭及2英尺1/8"不銹鋼管道 (用於預冷卻）。此管道連接至1/4英吋Τ形混合器。使用幫 163979.doc -89- 201247663 浦（100 μι 幫浦頭（head)，Fluid Metering 公司，Sy〇sset， New York USA)將噻唑（0.5 M，存於THF中）泵送至連接至 同一 T形混合器之2英尺1/8"不銹鋼管道（用於預冷卻）β τ形 混合器連接至靜態混合器1/4-34 (5.3 mL) (Koflo公司， Cary，Illinois USA)，該靜態混合器連接至1/4·，肘管及6英 吋長之1/4"不銹鋼管道（3·3 mL)。此6英吋長度管道連接至 另一 1/4" T形混合器（其亦連接至5_側氧基_5,6,7,8_四氫萘_ 2-曱酸曱酯及BF3 (0.5 M，存於THF中，用FMI幫浦泵送， 1 00 μί幫浦頭）之進料機）並連接至第二靜態混合器K〇f比 1/4-34 (5.3 mL)’之後連接至1/4··不銹鋼（2.5英尺長度， 16.8 mL)之「迴路」。反應器具有30.7 mL之總體積，且將 其置於-45C下之冷洛（±5 C ’乾冰/丙_ )中。隨後將出口 流連接至進料甲醇（FMI幫浦，100 幫浦頭）用以原位驟 冷之1/8" T形混合器（冷浴之外部），且最後收集至含有 MTBE及磷酸水溶液（1.5 M)之萃取器中。總成之流程圖示 於圖1中。 方法說明及規範 所用方法係其中預形成噻唾陰離子且隨後用酮醋/BF3驟 冷之逐步方法。隨後用曱醇原位驟冷反應產物。 -45〇C (±5°〇 > τ,=0.13 min (8 s) » t2=〇.17 min (l〇 s)(xtt = 0.3 min (18s))。 5-側氧基-5,6,7,8-四氫蔡-2-甲酸曱酯-0.5 m/thf，38 50 mL/min含有 1.1 當量 BF3_Et2〇 口塞《坐· 0·5 M/THF，57.75 mL/min (1.5 當量） 163979.doc • 90- 201247663
BuLi -2.3 M/Hex，8·75 mL/min (1.05當量） 甲醇=7.80 mL/min (10當量）
將反應器置於-45 C下之冷浴（±5，乾冰/丙酮）^，且 開啟所有4個幫浦（於上文指示流速下）。在1分鐘内達到穩 定狀態。在整個運行期間藉由視需要添加一把乾冰將冷浴 之溫度維持於-45°C ±5。(：下。將出口流收集於MTBE (4 L) 及磷酸水溶液（1.5 M，2.5 L)之攪拌兩相混合物中。泵送持 續2.1小時（4.9 L 5-側氧基-5,6,7,8_四氫萘_2_甲酸甲酯溶 液’ 0.5 Kg ’ 2·45莫耳）。在運行結束時，將反應器用thf 及己烷（在《-BuLi進料時）沖洗幾分鐘。 分離兩相混合物之各層，並用水（2 X4 L)洗滌有機層。用 MTBE (2 L)萃取合併之水層，隨後在減壓下濃縮合併之有 機層。將溶劑更換為2_丙醇，在此時間期間產物結晶，從 而產生白色漿液。將體積調節至約3 L/Kg (1.8 L 2-丙醇之 最終體積）。隨後於rt下經1小時緩慢添加水（4 2 l，70/30 水/2-丙醇最終比率，1 〇 L/Kg)。使漿液老化額外1 8 h，且 隨後過濾，經由利用1 L 70/30水/2-丙醇洗滌。在燒結漏斗 上抽吸1 h後’在氮流及+5〇°C下在真空爐中將濕餅乾燥48 小時，從而產生626 g米白色固體狀產物。 實例1 _ (及)-5-(5-{6-[(4-第三丁氧基啶_2·基）胺基]-4-甲基 吡啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸 163979.doc 91 201247663 氨鹽（1)
向乾燥測試管中裝填攪拌棒、2_溴·4_茗三β比啶 (101·2 mg’ 0.405 mmol)、叁（二亞苄基丙酮）二鈀（〇) (18 52 mg，0.020 111111〇1)、（9,9-二甲基-9//-。占噸_4,5-二基）雙（二苯 基鱗）（29.3 mg，0.051 mmol)及碳酸钟（84 mg，0.607 mmol)。 將管密封’抽真空並回填氬。在氬下將（及)_5_[5_(6_胺基_4· 曱基0比0定-2-基）-1，3-°塞唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯（80 mg，0.202 mmol)吸收於完全脫氣之二噁烷 (1011 中且隨後添加至反應混合物，將其密封並於 100°C下搜拌過夜。將管冷卻至rt，添加氫氧化鉀（40%， 存於水中，567 μΐ，4.05 mmol)，且將反應物原樣搜拌4小 時。將反應混合物用DMSO (1 mL)稀釋，障壁過濾，並藉 由反相HPLC (C18管柱，水·乙腈，氫氧化銨改質劑）純化 以提供白色固體狀（/?)-5-(5-{6-[(4·第三丁氧基吡啶_2_基） 胺基]-4-曱基》比咬-2-基}-1，3-。塞0坐-2-基）-5-經基-5，6,7,8-四 氩萘-2-甲酸氨鹽（47.4 mg，0.087 mmol ’ 43%產率）。MS ESI計算值C29H30N4O4S [M+H]+ 531 ’ 實驗值 53卜丨H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, 163979.doc • 92- 201247663 /=5.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.50-6.44 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.07-2.01 (m，1H)，1.96-1.88 (m，2H)，1.43 (s，9H) ppm。 R4
表1 實 例 R6 R7 R5 R4 丰 IUPAC名稱 [M+H]+ 計算值 [M+H]+ 觀察值 形式 1 -oc(ch3)3 H H -co2h R 5-(5-{6-[(4-第三 丁氧基吡啶-2-基)胺基]-4-曱基 吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羥 基-5,6,7,8-四氮 萘-2-曱酸 531 531 NH4+ 鹽 ΙΑ -c(h)f2 H H -co2h R 5-[5-(6-{[4-(二氟 曱基)吡啶-2-基] 胺基}-4-甲基吡 啶-2-基)-1，3-噻 唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2· 甲酸 509.1 509 NH/ 鹽 IB -cf3 Cl H -co2h R 5-[5-(6-{[5-氣-4-(三氟甲基)吡咬-2-基]胺基}-4-甲 基°比咬-2·基)-1，3-。塞。坐-2-基]-5-經 基 **5,6,7,8-四氮 萘-2-曱酸 561.1 561 NH,+ 鹽 -93- 163979.doc 201247663 1C 0 nh2 H H -co2h R 5-{5-[6-({4-[4-(2-胺基乙基)哌嗓-1-基]吡啶-2-基} 胺基)-4·甲基吡 咬-2-基]，3-°塞 0坐-2-基}-5-經基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸 586.3 586 職+ 鹽 ID k/NH H H -co2h R 5-羥基-5-[5-(4-甲 基-6- {[4-(1^°秦-1 -基)吡啶-2-基]胺 基}»比啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸 543.2 543 ΝΗ4+ 鹽 IE ch3 H H -co2h R 5-羥基-5-[5-(4-曱 基-6-{[4-(4-甲基-1//-°比°坐-1-基)。比 啶-2-基]胺基} 比 啶-2-基)-1，3-噻 唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸 539.2 539 ΝΗ/ 鹽 IF Λο H H -co2h R 5-經基-5-[5-(4-甲 基-6-{[4-(1//-°比 〇坐-丨-基)°tt咬-2-基]胺基}°比咬-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫 萘-2-甲酸 525.2 525 νη4+ 鹽 1G H H -co2h R 5-羥基-5-[5-(4-曱 基-6-{[4-(噻吩-3-基)。比啶-2-基]胺 基}。比咬-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸 541.1 541 職+ 鹽 1H -ch3 H H -co2h R 5-羥基-5-(5-{4-甲基-6-[(4·甲基 。比啶-2-基)胺基] 0比咬-2-基}-1，3-嚷唑-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸 473.2 473 ΝΗ4+ 鹽 li «ΛΛΛ/ H H -co2h R 5-[5-(6-{[4-(環己 基氧基)°比啶-2-基]胺基}-4-曱基 0比咬-2-基)-1，3-。塞 557.2 557 職+ 鹽 •94- 163979.doc 201247663 α坐-2-基]-5-經基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸 1J / ΐ^〇Η3 H H -co2h R 5-經基-5-[5-(4-甲 基-6-{[4-(3-曱基_ 17/-吡唑-1-基)吡 啶-2-基]胺基}吡 啶-2-基)-1，3-噻 唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸 539.2 539 鹽 IK ,Υί H H -co2h R 5-(5-{6-[(4-環丁 基吡啶-2-基)胺 基]·4-曱基0比咬· 2-基}-1，3·噻唑-2-基)-5_經基_ 5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸 513.2 513 職+ 鹽 1L rfVW H H •co2h R 5-[5-(6-{[4-(環丁 基氧基)。比啶-2-基]胺基}-4-甲基 α比咬-2-基)-1，3·嗟 °坐-2-基]-5-經基_ 5,6,7,8-四氮秦-2-甲酸 529.2 529 ΝΗ,+ 鹽 1M -CH2CH2CH3 H H -co2h R 5-羥基-5-(5-{4-甲基-6-[(4-丙基 吡啶-2-基)胺基] 吡啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基)_ 5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸 501.2 501 職+ 鹽 IN -OCH2CH3 H H -co2h R 5-(5-{6-[(4-乙氧 基吡啶-2-基)胺 基]-4-甲基》比咬· 2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-經基_ 5,6,7,8-四氮蔡-2-甲酸 503.2 503 ΝΗ,+ 鹽 lo T °O H H -co2h R 5-[5-(6-{[4-(環戊 基氧基)11比啶-2-基]胺基}-4-甲基 口比咬-2-基)-1，3-嗟 °坐·2-基]-5-經基-5,6,7,8-四氮蔡-2-甲酸 543.2 543 ΝΗ,+ 鹽 IP -CH2CH3 H H -co2h R 5-(5·{6-[(4-乙基 0比咬-2-基)胺基]- 487.2 487 ΝΗ/ 鹽 163979.doc •95- 201247663 4-甲基吡啶-2-基}-l,3-噻唑-2-基)-5_經基-5,6,7,8-四氮蔡·2-甲酸 IQ 'Ό H H -co2h R 5-(5-{6-[(4-環己 基吡啶-2-基)胺 基]-4-曱基吡啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基)-5-經基-5,6,7,8-四氮蔡_2-甲酸 541.2 541 ΝΗ/ 鹽 1R -oc(h)(ch3)2 H H -co2h R 5-經基-5-[5-(4-曱 基-6-{[4-(丙-2-基 氧基)》比啶-2-基] 胺基} °比咬-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氮蔡-2-甲酸 517.2 517 職+ 鹽 IS Y/~CH3 H H -co2h R 5-羥基-5·[5·(4-曱 基-6-{[4-(5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基)°比咬·2-基]胺 基}D比咬-2-基)-l ，3-。塞。坐-2-基]~ 5,6,7,8-四氮蔡-2_ 甲酸 541.2 541 TFA 鹽 IT r H H -co2h R 5-羥基-5-[5-(4-曱 基_6-{[4-(四氫呋 喃-3-基氧基)0tt 啶-2-基]胺基}吼 咬-2基)，1，3-0塞 唑-2-基]-5,6,7,8-四氮蔡-2-甲酸 545.2 545 TFA 鹽 1U H H -co2h R 5-(5-{6-[(4-環丙 基〇比°定-2-基)胺 基]-4-甲基°比咬_ 2-基}-1，3·噻唑-2-基)-5-經基· 5,6,7,8-四&蔡-2-甲酸 499.2 499 TFA 鹽 IV -c(h)(ch3)2 H H -co2h R 5-羥基-5-[5-(4-曱 基-6-{[4-(1-甲基 乙基)°比咬-2-基] 胺基}σ比咬-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氣蔡-2- 501.2 501 TFA 鹽 -96- 163979.doc 201247663 甲酸 1W -C(CH3)3 Η Η -co2h R 5-(5-{6-[(4-第三 丁基吡啶-2-基） 胺基]-4-甲基吡 咬-2-基}-1，3-售 唑·2·基)-5-羥基-5,6,7,8-四氫蔡-2-甲酸 515.2 515 職+ 鹽 實例2 - (Λ)-5-羥基_5_[5·(4_甲基_6_{【4·(三氣甲基）咕啶_2_ 基]胺基}0比啶-2-基）ο，〗·噻唑_2_基]_5 6,7 8_四氫萘_2_甲酸 (2)
步驟1 :將丁基二-1·金剛烷基膦（5 95 g，16.59 mmol)及
Pd(OAc)2 (1_862 g，8.29 mm〇1)存於 14_ 二噁烷（1〇〇 mL)中 之懸浮液在氮下攪拌1〇分鐘並形成黃色漿液。隨後添加6-溴-4-曱基-N-(4-(三氟甲基）〇比咬_2_基）吡咬_2_胺（17.39 g， 52.4 mmol)、（Λ)·5-羥基 _5-(噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸曱酯（對映異構體2，12 g，41.5 mmol)、氟化鉋（18.90 g，124 mmol)、新戊酸（7.22 mL，62.2 mmol)及 1，4-二噁烷 (50 mL)。將反應混合物用氮真空吹掃3次且隨後在氮下加 熱回流20小時。將反應物冷卻至rt並經由Celite®過濾，經 由用EtOAc洗滌。依序用水及鹽水洗滌有機濾液，乾燥 (Na2S04)並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用存於己烷 163979.doc -97- 201247663 中之40%乙酸乙酯洗脫純化殘餘物，從而得到淺黃色固體 狀（/? )-5-經基- 5-(5-(4 -曱基-6-(4-(三氟甲基）。比咬_2_基胺基） 0比0定-2-基）《塞《坐-2-基）-5,6,7,8-四氫蔡-2-曱酸甲酯（18 g， 80%產率）。MS ESI計算值 C27H23F3N403S [M+H]+ 541，實 驗值 541。咕 NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.20 (s，1H)，8.63 (s, 1H), 8.48 (d, /=5.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 4H), 2.15-2.09 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H) ppm 〇 步驟2 :向（Λ)-5·羥基-5-(5-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基）n比 °定-2-基胺基）〇比咬-2-基）。塞》坐-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸 甲酯（12.8 g，23.68 mmol)存於EtOH (192 mL)中之懸浮液中 添加1 N LiOH水溶液（83 mL，83 mmol)。將白色懸浮液加 熱至45°C並保持4 h，在此時間期間反應物變為亮黃色。 將反應物冷卻至rt並用1 N HC1水溶液酸化至pH=4，在此 時間期間產物沈澱。過濾得到米白色固體狀5-羥基-5_ [5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）吼啶-2-基]胺基比啶-2-基）_ 1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸（11.5 g，92%產率）。 MS ESI 計算值 C26H21F3N403S [M+H]+ 527，實驗值 527。4 NMR (500 MHz，DMSO) δ 12.85 (s，1H)，10.20 (s，1H)， 8.64 (s，1Η)，8.48 (d，J=5.1 Ηζ，1Η)，8.23 (s，1Η)，7.72 (s， 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.21 (d, /=4.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.92-2.82 (m5 163979.doc -98· 201247663 2H)，2.40-2.33 (m，1H)，2.30 (s，3H)，2.15-2.08 (m，1H)， 2.03-1.88 (m，2H) ppm。 實例3 -(外消旋）-3-氟-5-羥基-5-[5-(4-甲基_6-{[4-(三氟甲 基）吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基卜5,6,7,8-四氫 • 萘-2-甲酸甲酯三氟乙酸鹽（3) 步驟1 :
步驟1 ··於rt下將3-氟-5-側氧基-6,7,8-三氫萘-2-甲酸 (1.10 g，5.28 mmol)溶解於甲醇（3.52 mL)及二氣曱烷（17.61 mL)中。緩慢添加三曱基甲矽烷基重氮甲烷（2.0 Μ，存於 二乙基醚中，7.93 mL，15.85 mmol)直至持續黃色為止。 在真空中蒸發溶劑，從而得到黃褐色固體狀3-氟-5·側氧 基-5，6,7,8 -四氫萘-2-甲酸甲醋（1.13 g，5.09 mmol，96 % 產 率）。MS ESI 計算值 CuHnFOs [M+H]+ 223，實驗值 223。 此物質未經進一步純化即用於步驟2中。 163979.doc •99· 201247663 步琢2:在氣及-7 8C下向4-甲基-6-(1，3-售。坐-5-基）-iV-[4- (三氟曱基）吡啶-2-基]吡啶-2-胺（600 mg，1.78 mmol)存於 THF (5.9 mL)中之》谷液中緩慢添加二異丙基醯胺經（2 〇 Μ ’存於THF中’ 2.68 mL ’ 5.35 mm〇i)，且將所得混合物 於該溫度下攪拌30分鐘。添加3-氟-5-側氧基-5,6,7,8-四氫 萘-2-曱酸曱酯（496 mg, 2·230 mmol)存於 THF (2 mL)中之 溶液’且經2 h使反應混合物升溫至rt 〇在額外12 h後，將 反應物用曱醇（10 mL)驟冷並在減壓下濃縮。反相hplc (C18管柱，水-乙腈’ TFA改質劑）得到黃色固體狀（外消 旋）-3-敗-5-經基- 5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三敗曱基比咬_2_基] 胺基}°比0定-2-基）·1，3-°塞嗤-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲 酯三氟乙酸鹽（355.1 mg，0.528 mmol，30%產率）。MS ESI計算值 C27H22F4N4O3S [M+H]+ 559，實驗值 559。 NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1Η), 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, 7=5.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (d, /=7.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, /=5.2 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)，2.13-2.06 (m，1H)，2.00-1.85 (m，2H) ppm。 ，實例 4 - (5/?)-及（55)-3-氟-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟 甲基）吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-l，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四 氫萘-2-甲酸（4、4A及4B) 163979.doc •100、 201247663
步驟1.在氬下向3_氟_5-經基_5-[5-(4_曱基-6-{[4-(三氟 甲基）吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-ΐ，3·噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯三氟乙酸鹽（2〇〇 mg，〇 297 mm〇1)存於 四复0夫味（1.2 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀（4〇%水溶液， 834 μΐ ’ 5.95 mmol)，且將反應物於rt下攪拌16 h。藉由添 加HC1水溶液（2.0 M)將pH調節至5。將所得混合物用乙酸 乙醋萃取（3次），且將合併之有機相乾燥（Na2s〇4)並在減壓 下濃縮’從而得到淺黃色固體狀（外消旋）·3_氟_5_羥基_5_ [5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）吼啶_2-基]胺基}吼啶-2·基）-1，3-噻唑-2-基]·5,6,7,8·四氩萘-2-甲酸（115.0 mg，0.211 mmol’ 71。/。產率）。MS ESI計算值 C26H20F4N4O3S [M+H] + 545，實驗值545。 163979.doc •101 201247663 步驟2 :經由對掌性超臨界流體層析在AD-H管柱上用 CΟ2-甲醇洗脫純化3-敗-5-經基- 5- [5-(4 -曱基-6_{[4-(三敗曱 基）吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四 氫萘-2-甲酸（100 mg，0.184 mmol)，從而產生兩種白色固 體狀（5Λ)-及（55)-3-氟-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲 基）°比咬-2-基]胺基比淀-2-基）-1，3-°塞唾-2-基]-5,6,7,8-四 氫萘-2-甲酸。 異構體4A (第一洗脫對映異構體）：（38.1 mg，0.070 mmol，38。/。產率）MS ESI計算值 C26H2〇F4N403S [M+H] + 545，實驗值 545 » NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.19 (s， 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, /=5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62 (d, /=7.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, 7=4.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (d, 7=11.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 2H) ppm。 異構體 4B : (38.9 mg ’ 0.071 mmol，39%產率）MS ESI 計算值 C26H2〇F4N403S [M+H]+ 545,實驗值 545。^ NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, /=5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62 (d, 7=7.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, /=5.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (d, */=11.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.38-2.31 (m5 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 2H) ppm 0 實例5 -(外消旋）-7 -氣- 6-(經基甲基）-1-[5·(4-甲基·6-{[4_(三 -102- 163979.doc 201247663 氟甲基）吡啶-2-基】胺基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基】 四氫萘-1-醇三氟乙酸鹽（5)
在氬及rt下向3-^-5-經基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基） 0比0定-2-基]胺基比咬-2 -基）·1，3-°塞°坐-2 -基]-5,6,7,8-四氫 萘-2-甲酸曱酯三氟乙酸鹽（50 mg, 0.074 mmol)存於THF (1.5 mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁（1 .〇 μ，存 於THF中，223 pL，0.223 mmol)，並將反應物於rt下搜拌 16小時。將反應物用甲醇（1.5 mL)及三氟乙酸（0.5 mL)驟 冷，且隨後用DMSO (1 mL)稀釋。障壁過濾此混合物並藉 由反相HPLC (C18管柱，水-乙腈，TFA改質劑）純化，從 而產生黃色固體狀（外消旋）-7-氟-6-(羥基曱基）-1·[5-(4-甲 基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶_2·基]胺基}吡啶_2_基）_1，3_噻唑-2-基]-1，2,3,4-四氩萘-1-醇三氟乙酸鹽（6 〇 mg，〇 00931 mmol’ 13%產率）。MS ESI計算值 C26H22F4N4〇2S [M+H广 531，實驗值 531。NMR (500 MHz，DMSO) δ 10.21 (s， 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.89 (d, /=11.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J=〇.6 Hz, 2H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.40-2.33 163979.doc 201247663 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 2H)。 實例6 -(外消旋）-5-羥基·5·[5_(4_甲基_6-{μ·(三氟甲基）吡 啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-ΐ，3-噻唑-2·基】-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯（6)
tms-chn2 5:1 DCM:THF
步驟1 :於rt下向5-側氧基_5,6,7,8_四氩萘·2·甲酸（1〇 〇 g， 52·6 mmol)存於 THF (52.6 mL)及 MeOH (10.64 mL，263 mmol)中之溶液中逐滴添加三甲基甲矽烷基重氮曱烷（2 〇 Μ，存於二乙基醚中，79 mL，158 mm〇i)直至溶液變成黃 色且氣體逸出停止為止。隨後在減壓下濃縮反應物，從而 產生褐色固體狀5-側氧基_5,6,7,8_四氫萘_2_甲酸甲酯 (10.72 g’ 52.5 mmol’ 1〇〇%產率）。MS ESI計算值 C 丨2H 丨 203 [M+H] 205，實驗值 205。4 NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.94 (d，J=8.1 Ηζ，1Η)，7.91 (s，1Η)，7.85 (dd，*7=8.1，1.6 163979.doc -104. 201247663
Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (tj j=6.〇 Hz, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H)，2.09-2.00 (m，2H)。 步驟2 :在氬及-78°C下向4-甲基-6-(l，3-噻唑基） (二氟甲基）0比唆-2-基]0比啶-2-胺（500 mg，1.487 mmol)存於 THF (5_9 mL)中之溶液中添加二異丙基酿胺經（2〇 m，存 於四氫0夫喃中’ 2.2 mL，4.46 mmol)，且將所得混合物原 樣授拌30分鐘。向此混合物令添加5-側氧基_5,6,7,8-四氫 萘-2-曱酸甲酯（379 mg, 1.858 mmol)存於 THF (2 mL)中之 溶液’且隨後經2 h之時段使反應物升溫至rt。在攪拌額外 14 h後，將反應物用甲醇（1 〇 mL)驟冷並直接濃縮。矽膠上 層析（二氯甲烷-甲醇），得到淺褐色固體狀（外消旋）-5-羥 基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]胺基丨吡啶-2-基）-1，3 -0塞0坐-2-基]-5,6,7，8 -四氫萘-2-甲酸曱醋（718.0 mg， 1.328 mmol，89°/。產率）》MS ESI計算值 C27H23F3N403S [M+H]+ 541，實驗值 541。NMR (500 MHz，DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 4H), 2.15-2.09 (m, 1H), 2.02-1.88 (m，2H) ppm。 實例7 ·(外消旋）-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{【4-(三氟甲基）吼 咬基]胺基}*比咬-2 -基）-1，3 -嘆峻-2·基】·5,6,7,8-四氮茶- 2-甲酸三氟乙酸鹽 163979.doc •105- 201247663 Π Ο
向（外消旋）-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）》比啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氩萘-2-曱 酸甲酯（250 mg，0.462 mmol)存於THF (1.9 mL)中之溶液中 添加氫氧化鉀（40%水溶液，1.3 mL，9.25 mmol)，且將反 應物於rt下攪拌3天。將反應物用甲醇（2 mL)及DMSO (2 mL)稀釋’障壁過濾，並經由反相HPLC (C18管柱，水-乙 腈，TFA改質劑）純化’從而產生淺褐色固體狀（外消旋）_5_ 羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]胺基}°比啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸三氟乙酸鹽 (133.8 mg，0.209 mmol，45%產率）。MS ESI計算值 C26H21F3N403S [M+H]+ 527，實驗值 527。4 NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21 (s，1H)，8.63 (s，1H)，8.48 (d，·7=5_1 Hz, 1Η), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, 7=5.1 Hz, 1H)，7.10 (s，1H)，2.92-2.83 (m，2H)，2.41-2.33 (m，1H)， 2.31 (s，3H)，2.16-2.07 (m，1H)，2.04-1.90 (m，2H) ppm。 實例8 - (5*5)及（5Λ) S-羥基-S-【5-(4-甲基-6-{【4-(三氟甲基） 吡啶-2-基】胺基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基】-5,6,7,8-四氫萘- 163979.doc -106· 201247663 2-甲酸三氟乙酸鹽（8及2)之分離
經由對掌性超臨界流體層析在AD-H管柱上用C02-乙醇 洗脫純化（外消旋）-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基） 吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3_噻唑_2·基]-5,6,7,8-四氫 萘-2-甲酸三氟乙酸鹽（70 mg, 0.109 mmol)，從而產生兩種 白色固體狀（5iS)-及（5i?)-5-經基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲 基）吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四 氫萘-2-曱酸三氟乙酸鹽。異構體8 (第一洗脫對映異構 體）..（33.2 mg，0.052 mmol，47%產率）MS ESI計算值 C26H2J3N403S [M+H]+ 527，實驗值 527。4 NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (s5 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.07 (m，1H)，2.04-1.89 (m，2H) ppm。 如實例2中製備之相同化合物的異構體（第二對映異構 體）.（34.1 mg，0.053 mmol，49%產率）MS ESI計算值 C26H21F3N4〇3S [M+H]+ 527，實驗值 527。NMR (500 163979.doc -107- 201247663 MHz，DMSO) δ 10.20 (s，iH)，8.64 (s，1H)，8.48 (s，1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H)} 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H)，2.04-1.89 (m，2H) ppm。確定此異構體為 R對映異構體。 實例9 -(外消旋）-5-羥基-5-丨5-(4-甲基-6-{【4-(三氟甲基）〇比 咬-2-基】胺基}"*咬-2-基）-i，3-療吐-2-基】-5,6,7,8-四氫蔡-2-甲醯胺三氟乙酸鹽（9)
向（外消旋）-5-羥基·5-[5·(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基比啶_ 2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑_2_基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲 酸三氟乙酸鹽（50 mg，0.078 mmo丨）、氣化銨（62 6 mg， 1.171 mmol)及六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑_丨_基 N，N，N’，N’-四甲基腺鏽鹽（44.5 mg，0.117 mmol)存於 DMF (781 μ!〇中之溶液中添加二異丙基乙胺（4〇 9 μ1，〇 234 mmol) ’並將反應物於50°C下加熱16 h隨後將反應混合 物用DMSO (1 mL)稀釋，障壁過濾，並藉由反相HPLC (C18管柱’水-乙腈，TFA改質劑）純化，從而產生黃色固 163979.doc • 108 - 201247663 體狀（外消旋）-5-經基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氣曱基）。比咬_ 2 -基]胺基}·°比咬-2 -基）-1，3 -售0坐-2 -基]-5,6,7,8-四氣蔡-2-甲 酿胺三氟乙酸鹽（27.4 mg，0.043 mmol，43%產率）。MS ESI計算值C26H22F3N502S [M+H]+ 526，實驗值 526。咕 NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1Η), 8.64 (s, 1H), 8.48 (s，1H)，8.22 (s，1H)，7.88 (s，1H)，7.64 (s，1H)，7.57 (s， 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, /=4.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 2H) ppm ° 實例 10 - (i?)-5-(5-(6-((4-(lH-l，2,3-三唑-4-基）吡啶-2-基）胺 基）-4-甲基吡啶-2-基）噻唑-2-基）-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘·2_ 甲酸甲酯（10)
步驟1 :向微波小瓶中添加6-溴-N-(4-(l-(4-甲氧基苄基） 163979.doc -109- 201247663 1H-1，2,3-三唑-4-基）吡啶-2-基）-4-甲基吡啶-2-胺（247 mg， 0.547 mmol)、（Λ)-5-經基-5-(0塞0坐-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯（158 mg，0.547 mmol)、丁基二-1-金剛烷基膦（78 mg, 0.219 mmol)、CsF (249 mg，1.64 mmol)、新戊酸（95 μΐ，0.821 mmol)及 Pd(〇Ac)2 (24.6 mg，0.109 mmol)。將反 應物抽真空並用氬吹掃3次，隨後添加脫氣1，4-二噁烷（2.0 mL)並將反應物加熱至l〇〇°c並保持16 h»將反應物冷卻至 rt並用EtOAc (20 mL)稀釋》將反應物過濾，濃縮並藉由矽 膠層析使用30-100% EtOAc/己烷之梯度溶劑系統純化。收 集含有產物之部分並濃縮，從而產生白色發泡體狀（及 羥基-5-(5-(6-((4-(1-(4-甲氧基¥基）-1士1，2,3-三。坐-4-基）》比 啶-2-基）胺基）-4-甲基吡啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫 萘-2-曱酸曱酯（121 mg，34%)。MS ESI 計算值 C36H33N7〇4S [M+H]+ 660，實驗值660。 步驟2 :向微波小瓶中添加-5_羥基-5·(5_(6_((4·(1_(4_ 曱氧基苄基）-1Η-1，2,3-三。坐-4-基）。比。定-2-基）胺基）-4-甲基 0比啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸曱酯（1〇〇 mg， 0.152 mmol)及TFA (1_53 mL)並將溶液加熱至30°C並保持2 天’此時濃縮反應物並藉由反相HPLC使用C18管柱用經 0.1% TFA改質之MeCN/HaO洗脫純化。凍乾含有產物之部 分’從而產生白色粉末狀（幻_5-(5-(6-((4-(1H-1，2,3-三唑-4-基）°比σ定-2-基）胺基）-4-甲基β比咬_2_基）嗟。坐·2·基）_5_經基_ 5,6,7,8_四氫萘-2-曱酸曱酯之三氟乙酸鹽（7·5 mg，8%)。 MS ESI計算值 C28H25N7〇3S [M+H]+ 540，實驗值 540 » 4 163979.doc -110- 201247663 NMR (600 MHz, dmso) δ 10.36 (br s，1H)，8.35 (s，1H) 8.30 (s，1H)，8.28 (s，1H)，7.73 (s，1H)，7.67 (d，j=8.〇, 1H)， 7.47 (s，1H)，7·33 (d，戶8.2, 2H)，7.15 (s，1H)，6.68 (br s， 2H), 3.80 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.11-2.10 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H) PPm 0 實例 11 -(及）-5-(5-(6_((4-(lH-l，2,3-三唑-4-基）。比啶_2•基）胺 基）-4-甲基。比咬-2-基）嗟嗤-2-基）-5-經基-5,6,7,8-四氫萘_2_ 甲酸（11)
11 向含有存於THF (695 μΐ)及乙醇（69.5 μΐ)中之（及）_5_(5 (6-((4-(1Η-1，2,3-三唑-4-基）吡啶-2·基）胺基）_4-甲基吡咬_2_ 基）噻唑-2-基）-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸甲酯（5mg 7·65 μιηοΐ)的燒瓶中添加KOH (6.50 μΐ，0.061 mmol)且將混 合物加熱至50°C並保持4 hr。添加TFA (5.19 μΐ，0.067 mmol)並在減壓下濃縮混合物。藉由反相HPLC使用Cl8管 柱及經0.1% TFA改質之MeCN及水作為流動相純化產物。 收集含有產物之部分並凍乾，從而產生白色固體狀（及)-5_ (5-(6-((4-(1Η-1，2,3-三唑-4-基比啶-2-基）胺基）-4-曱基 〇比 啶-2-基）噻唑-2-基）-5-羥基_5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸之三氟 163979.doc -111- 201247663 乙酸鹽（2.5 mg，5 1%)。MS ESI計算值 C27H23N703S [M+H] + 526，實驗值 526。4 NMR (600 MHz，dmso) δ 12.83 (br s， 1H)，9.96 (br s，1H)，8.39 (s，1H)，8.30 (s，1H)，8.27-8.22 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, 7=8.1, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.87 (br s, 2H), 2.34 (t, 7=11.1, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.07-1.97 (m，1H)，1.97-1.89 (m，1H) ppm。 實例12 -在R8及/或R9處含有溴取代基之式⑴化合物 (13A、13B及 13C)
12A 12B 12C 於rt下經10分鐘向（/?) 5-羥基-5_[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱 基）**比°定-2-基]胺基} °比咬-2 -基）-1,3-°塞唾-2-基]-5,6,7,8-四 氫萘-2-曱酸（100 mg，0.19 mmol)存於DMF (1.5 mL)中之溶 液中逐份添加N-溴號珀醯亞胺（34 mg，0.19 mmol)。隨後 將反應物於rt下攪拌16 hr。藉由反相hplc使用C18管柱用 經0.1 % TFA改質之MeCN及水之流動相純化產物之混合 物，從而產生以下產物： 12A :三氟乙酸（幻-2-((5-溴-6-(2-(6-羧基-1-羥基-l，2,3,4-四氫萘-l-基）β塞β坐-5-基）-4-曱基β比咬_2·基）胺基）-4- 163979.doc • 112- 201247663 (三氟曱基）《比啶-1-鏽鹽。MS ESI計算值C26H21BrF3N403S [M+H]+ 605，實驗值 605。NMR (600 MHz，DMSO) δ 10.33 (s，1H)，8.49 (d，J=5.1 Hz，1H)，8.46 (s，1H)，8.39 (s，lH)，7.71 (S，1H)，7.63 (d，J=8.2Hz，1H)，7.35 (s，1H)， 7.29 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.1Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (t, J=9.9Hz, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.00 (m，1H)，1.94 (m，1H) ppm。 12B :三氟乙酸（及）-2-((3-溴-6-(2-(6-羧基-1-羥基· 1，2,3,4-四氫萘-1-基）噻唑-5-基）-4-曱基'«比啶-2-基）胺基）-4-(三氟曱基）吡啶-1-鏽鹽。MS ESI計算值C26H21BrF3N403S [M+H]+ 605，實驗值 605。NMR (600 MHz，DMSO) δ 8·60 (1H，s)，8.59 (s，1H)，8.52 (d，J=5.1 Hz，1H)，8.27 (s,lH), 7.70 (s,lH), 7.63 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.2Hz, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.05-1.85 (m，2H) ppm o 12C :三氟乙酸2(/〇-2-((3,5-二溴-6-(2-(6-羧基-1-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基）噻唑-5-基）-4-甲基吡啶-2-基）胺基）-4-(三氟甲基）吡啶-1-鏽鹽。MS ESI計算值C26H20Br2F3N4O3S [M+H]+ 685，實驗值 685。4 NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.78 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.70 (s,lH), 7.62 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.2Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H) 163979.doc • 113· 201247663 ppm。 實例13 (Λ)-5-(5-(4-乙醯胺基-6-((4-(三氟甲基）"比啶-2-基） 胺基）"比咬-2-基）嗟唾-2-基）-5-經基-5,6,7,8-四氫蔡-2-甲酸 (13A 及 13B)
13A 13B 向微波小瓶中添加6-溴-4-甲基-N-(4-(三氟甲基）吡啶_2-基）°比°定-2-胺（200 mg，0.533 mmol)、（R)-5-經基-5-(°塞 β坐-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸曱酯（154 mg，0.533 mmol)、 Pd(OAc)2 (23.94 mg, 0.107 mmol)、丁基-二金剛院基膦（76 mg, 0.213 mmol)、CsF2 (243 mg，1.599 mmol)及新戊酸（93 μΐ，0.800 mmol) ’用氬真空吹掃3次》向反應混合物中添加 脫氣二噁烷（1.8 mL)，隨後將其密封並於1〇〇它下攪拌16 h。在冷卻至rt後添加氫氧化鉀水溶液（567 μΐ，5.33 mmol)。將混合物重新密封並於rt下攪拌4小時。將混合物 用MeOH (1 mL)及DMSO (1 mL)稀釋，過濾並藉由反相 HPLC使用C18管柱及經0.1% TFA改質之MeCN及水之溶劑 系統純化。收集含有產物之部分並濃縮。 13A : (R)-5-(5-(4-乙醯胺基-6-((4-(三氟曱基）》比啶-2-基） 胺基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）·5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸 三氟乙酸鹽（68 mg，20%)，白色固體。MS ESI計算值 163979.doc •114- 201247663 C27H22F3N504S [M+H]+ 570，實驗值 570。丨H NMR (600 MHz, dmso) δ 10.36 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d，《7=5.1，1H)，8.02 (s，1H)，7.70 (s，1H), 7.64 (d， /=8.1, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (d, 7=1.4, 1H), 7.31 (d, 7=8.2, 1H), 7.18 (d, 7=4.2, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.34 (dd, 7=11.5, 7.7, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.04-1.95 (m，1H), 1.95-1.87 (m, 1H) ppm。 13B : (R)-5-(5-(4-胺基-6-((4-(三 l 甲基）n比啶_2_基）胺基） 吡啶-2-基）噻唑-2-基）-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘_2-曱酸三氟 乙酸鹽（II9 mg，33%) ’淺黃色固體。ms ESI計算值 C25H20F3N5O3S [M+H]+ 528 ’ 實驗值 528。lH Ν· (_ MHz，dms。）δ 12.92 (br s，1Η)，8·56 (s，1H)，8 15 (s，iH)， 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, 7=8.2, 1H), 7.28 (d, J=8.2, 2H), 6.76 (br s，D，6.7i (s，1H)，6.34 (s，1H)，2 95·2 79 (m，2H), 2^ 2.26 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H) ppm。 實例14 -(及及⑺5-經基·5-(5-⑷甲基_6((4 (三氟甲基）咕 咬-2-基）胺基）吼咬-2-基）嗟基）_5,6,7,8四氫萘4甲酸 甲酯（14A及14B)
14A/B 163979.doc -115· 201247663 向微波小瓶中添加（Λ或*S)-5·羥基-5-(噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-1-曱酸曱酯（0.075 g，0.259 mmol)、實例9之6-溴-4-曱基-N-(4-(三氟甲基）吡啶-2-基）吡啶-2-胺（0.095 g，0.285 mmol)、CsF (0.118 g，0.778 mmol)、Pd(OAc)2 (0.012 g， 0.052 mmol)、catacxium A (0.037 g，0.104 mmol)、新戊酸 (0.045 mL，0.389 mmol)及脫氣二°惡炫>(1.29 mL)。將混合物 用N2吹掃5 min，隨後加熱至100°C並保持16 h。在冷卻至 rt後，添加水，並將混合物用EtOAc萃取3次。將合併之有 機相乾燥（MgS04)，過濾，濃縮並藉由矽膠層析使用存於 DCM中之0-100% EtOAc之梯度溶劑系統純化。合併並濃 縮含有產物之部分，從而產生黃色固體狀（7?或S) 5-羥基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）吼啶-2-基）胺基比啶-2-基）噻 唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-1-甲酸甲酯。92 mg，66%。另一 對映異構體係以相同方式自5-羥基-5-(噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-1-甲酸甲酯之相對對映異構體製得。 14A: MS ESI計算值 C27H23F3N403S [M+H]+ 541，實驗 值 541。NMR (600 MHz, dmso) δ 10.17 (s，1H)，8.62 (s， 1H)，8.46 (d，*/=5.2, 1H), 8.19 (s，1H)，7.65-7.55 (m，1H)， 7.43 (d, 7=6.6, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (t, J=7.8, 1H), 7.18 (d, /=6.7, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.79 (d, 7=4.5, 3H), 3.07-2.89 (m, 2H), 2.31 (d, 7=9.7, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.06 (dd，*7=29.6, 16.7, 1H)，1.95 (br s，1H) ppm。 14B : MS ESI計算值C27H23F3N403S [M+H]+ 541，實驗 值 541。NMR (600 MHz, dmso) δ 10.17 (s，1H)，8.62 (s， 163979.doc -116- 201247663 1Η), 8.46 (d, /=5.1, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.43 (dd, J=7.9, 1.2, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (dt, /=14.4, 7.8, 2H), 7.08 (s, 1H)S 6.57 (s, 1H), 3.79 (d, J=4.5 Ha, 3H), 3.09-2.89 (m5 2H), 2.36-2.25 (m5 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.90 (ddd，《7=18.8, 17.2, 8.4, 1H) ppm。
使用與實例7中所述方法相似之方法實施關於14A及14B 之水解反應，從而提供羧酸14C及14D。 14C/D (R或S)-5-羥基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟曱基）吡 啶-2-基）胺基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-1-甲 酸。MS ESI計算值 C26H21F3N403S [M+H]+ 527，實驗值 527 » 實例15 _ (R或S)·3-羥基-3_(5-(4·甲基_6_((4-(三氟甲基）吼 啶-2-基）胺基）吡啶_2_基）噻唑_2·基）-2,3-二氫-1Η-茚-5-甲 酸（15A 及 15B) -117- 163979.doc 201247663
15A/B 步驟1 :將4-甲基-6-(噻唑-5-基）-N-(4-(三氟曱基）吡啶_2_ 基）吡啶-2-胺（380 mg，1.13 mmol)存於1〇 mL THF中之溶液 冷卻至-78°C ’隨後添加LDA (2_5 mmol，新鮮製備）並將所 知·混合物於相同溫度下搅拌3〇 min。隨後添加3_側氧基_ 2,3-一 氫-1H-茚-5·甲酸曱 @旨（1.13 mmol)存於 THF (3 mL)中 之溶液並經4 h之時段使反應物升溫至rt，隨後於rt下授拌 額外15 h。藉由添加飽和ΝΗβΙ水溶液（1〇 mL)驟冷反應物 並用EtOAc (2x20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機相 乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，並藉由矽膠層析純化殘餘 物’從而得到外消旋3-羥基-3-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基） °比啶-2-基）胺基）吡啶_2-基）噻唑-2-基）-2,3-二氫-1H-節-5-甲酸甲酯，藉由對掌性SFC (管柱：Chiralcel OD-H 150x4.6 mm I.D·，5 μηι;流動相：5% 至 40〇/〇 之存於 C02 中 之乙醇（0.05% DEA);流速：2.35 mL/min ;波長：220 nm) 對其進行拆分，從而產生每一對映異構體。MS ESI計算值 163979.doc •118- 201247663 C26H2iF3N403S [M+H]+ 527，實驗值 527。 步驟2 :向（R或S)-3-羥基-3-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟曱基） °比0定-2-基）胺基）°比咬-2-基）嗟《坐-2-基）-2,3-二氫-1H-茚-5_ 甲酸甲酯（快或慢洗脫對映異構體，105 mg，0.2 mm〇i)存 於甲醇（6 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉（2 mL，0.3 M，0.6 mmol)並將混合物加熱回流丨h。在減壓下去除有機溶劑並 用水（10 mL)稀釋殘餘物。用1 M HC1將pH調節至6，其可 形成白色沈澱。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並乾燥，從 而得到白色粉末狀（R或S)-3-羥基-3-(5-(4-曱基-6-((4-(三氟^ 曱基）吡啶-2-基）胺基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）-2,3-二氩-1H-茚-5-甲酸（品質產率，百分比）。 15A (自第一洗脫對映異構體水解）：藉由製備型tlc使 用經0.3% AcOH改質之1:1石油醚/EtOAc之溶劑系統額外純 化所得白色粉末。收集含有產物之部分並在減壓下濃縮， 從而產生（R或S)-3-羥基-3-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟曱基比 啶-2-基）胺基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）-2,3·二氫-1H-茚-5-甲 酸之乙酸鹽（22 mg，產率21%)。MS ESI計算值 C25H19F3N4〇3S [M+H]+ 513，實驗值 513。W-NMR (MeOD， 400 MHz) δ 8.67 (s, 1 Η), 8.44 (d, 7=4.7 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H)，7.78 (d，《7=6.5 Hz, 1 H)，7.20-7.34 (m，3 H)，7.03-7.19 (m, 2 H), 3.41-3.58 (m, 2 H), 2.88-3.00 (m, 1 H), 2.44-2.54 (m，1 H)，2.39 (s，3 H)。 15B (自第二洗脫對映異構體水解）：（游離鹼）（rss)-3-羥基-3-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟曱基）》比啶-2-基）胺基）°比啶- 163979.doc -119· 201247663 2-基）嗔0坐-2-基）-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸（86 mg，產率84%) MS ESI 計舁值 C25H19F3N4O3S [M+H]+ 513，實驗值 513。 'H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.60 (s, 1 Η), 8.30 (s> χ H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.45 (t, J=13.6 Hz, 2 H), 7.35 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 2.93 (m, 1 Η), 2.45·2·55 (m, 1 H)，2.42 (s，3 H)。 以下化合物係以相似方式使用上述結構單元製得：
實例 r3/r4/r5 η 名稱 [M+H]+ 計算值 [M+H]+ 觀察值 15C r3=r4=h R5=-co2h 對映異構體1 2 (R 或 S)-9-羥基-9-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基} 吡咬-2-基)-l，3-«i«坐-2-基]· 6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-甲酸 541 541 游離鹼 15D R3=R4=h R5=-co2h 對映異構體2 2 (R 或 S)-9-羥基-9-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)》比啶·2·基]胺基} 0比咬-2-基)-1，3-嗟唾-2·基]· 6,7,8,9-四氫-5Η-苯并[7]輪烯-2-甲酸 541 541 游離缺 15E r3=r5=h R4=-co2h 對映異構體1 2 (R 或 S)-5·羥基·5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)nt啶-2-基]胺基} 。比啶-2-基)-1，3·噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-甲酸 541 541 —- I63979.doc -120- 201247663 15F r3=r5=h r4=-co2h 對映異構體2 2 (R 或 S)-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基)。比啶-2-基]胺基} 吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-ό，7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪稀-2-甲酸 541 541 游離鹸 15G r3=-co2h r4=r5=h 對映異構體1 2 (R 或 S)-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基Η咬-2-基]胺基} 吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-1-曱酸 541 541 游離驗 15H r3=-co2h r4=rs=h 對映異構體2 2 (R 或 S)-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基)。比啶-2-基]胺基} 咬-2-基)-1，3-Β塞 °坐-2-基]_ 6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-1-甲酸 541 541 游離鹸 15i r3=r4=h r5=-co2h 對映異構體1 0 (R 或 S)-3-羥基-3-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吼咬-2-基]胺基} 0 比咬-2-基)-1，3-°塞°坐-2-基]-2,3-二 氫-1H-茚-5-曱酸 513 513 游離鹸 15J r3=r4=h r5=-co2h 對映異構體2 0 (R 或 S)-3-羥基-3-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基)吡咬-2-基]胺基} 0比咬-2·基)-1，3-0塞°坐-2-基]-2,3-二 氫-1H-茚-5-甲酸 513 513 游離鹸 實例16 - (R或S)-l-羥基-1-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）吡 啶-2-基）胺基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）-2,3-二氫-1H-茚-5-甲 酸（16A及 16B)
•121- 163979.doc 201247663 步驟1 :將4·曱基·6_(噻唑-5-基）-N-(4-(三氟曱基）吡啶-2_ 基）吡啶-2-胺（1.5 g，4.46 mmol)存於 THF (35.7 mL)中之溶 液冷卻至-78°C。緩慢添加LDA (2 M，6.69 mL，13.38 mm〇1)溶液’且將所得混合物於-78°C攪拌30分鐘。在單獨 乾燥燒瓶中，將1-側氧基_2,3·二氫-1H_茚_5_甲酸曱酯（1〇6 g，5.57 mmol)溶解於THF (5 mL)中，隨後將此溶液添加至 反應混合物中’隨後經3 hr之時段使其升溫至rt，隨後於“ 下攪拌額外13 h。藉由添加2 mL MeOH驟冷反應物且隨後 將其直接裝載於矽膠層析管柱上並用〇_〗〇〇% Et〇Ac/己院 之梯度溶劑系統純化。蒸發含有產物之部分，從而產生淺 黃色固體狀1-羥基-1-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）吡啶·2_ 基）胺基）吡啶-2-基）噻唑·2·基）-2,3-二氫-1H-茚-5-曱酸曱酯 16C (912 mg，39%)。MS ESI 計算值 C26h2iF3N4〇3S [Μ+Η] + 527，實驗值527。 步驟2 :向1-羥基-1_(5_(4-曱基-6-((4-(三氟曱基）吡啶_2_ 基）胺基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）-2,3-二氫-1H-茚-5-曱酸曱酯 (900 mg，1.709 mmol)存於THF (8.6 mL)中之溶液中添加氫 氧化鉀水溶液（1·82 mL，17.09 mmol)，並將混合物於rt下 攪拌過夜。用MeOH (10 mL)及水（10 mL)稀釋反應物並在 減壓下去除有機溶劑。藉由添加1 M HC1將pH調節至約3， 在此時間期間產物沈溯：。藉由過濾收集沈澱，從而提供白 色固體狀外消旋1-羥基-1-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）〇比 °定-2-基）胺基）0比咬-2-基）。塞嗤-2-基）-2,3-二氫-1H-節-5 -甲
酸（749 mg，85%)。藉由 SFC使用 Chiral Technologies IA-H 163979.doc •122- 201247663 3·〇χ25 cm, 5 μΜ管柱及50% Me0H/C02之溶劑系統、以70 mL/min運行來拆分外消旋混合物。在該等條件下，在5.5 min及10.5 min時洗脫出兩個對映異構體。 16A :較快洗脫對映異構體：（R或s)- 1-羥基-1-(5-(4-甲 基-6-((4-(三氟甲基）叱啶-2-基）胺基）吼啶-2-基）噻唑-2-基）-
2.3- 二氫-1H-茚-5-甲酸（185 mg，25%)，黃色固體。MS ESI 計算值 C25H19F3N403S [M+H]+ 513，實驗值 513。NMR (600 MHz, dmso) δ 12.85 (br s, 1H)S 10.18 (s, 1H), 8.64 (s, 1H>, 8.47 (d, 7=5.1, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, /=8.0, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (d, 7=8.0, 1H), 7.20 (d, /=5.0, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.90- 2.81 (m，1H)，2.42-2.32 (m，1H), 2.28 (s, 3H) ppm 〇 16B :較慢洗脫對映異構體：（R或S)- 1-羥基-1-(5-(4-甲 基-6-((4-(三氟甲基）〇比啶-2-基）胺基比啶-2-基）噻唑-2-基）-
2.3- 二氫-1H-茚-5-曱酸（185 mg，25%)，黃色固體。MS ESI 計算值 C25H19F3N403S [M+H]+ 513，實驗值 513。NMR (600 MHz, dmso) δ 12.89 (br s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.l, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, /=8.1, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.0, 1H), 7.20 (d, 7=5.0, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.90- 2.80 (m，1H)，2.43-2.33 (m，1H)，2_28 (s, 3H) ppm。 實例17 - 1-溴-5-羥基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）吡啶-2-基）胺基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸 (17) 163979.doc •123· 201247663
步驟1:向爐乾燥之燒瓶中添加4-曱基-6-(噻唑-5-基）-N-(4-(三氟甲基）吡啶_2_基）吡啶_2_胺（3〇〇 mg，0.892 mmol)及 THF (7.1 mL)並將溶液冷卻至_78。(：。緩慢添加LDA (1·34 mL，2.68 mmol)，並將所得混合物於_78°C下攪拌30分鐘。 在單獨爐乾燥燒瓶中，隨後將丨-溴-5-側氧基-5,6,7,8-四氫 萘-2-曱酸曱酯（316 mg，1 12 mmol)溶解於THF (5 mL)中， 且將此溶液添加至反應混合物，隨後經3小時之時段使其 升溫至rt。隨後用MeOH (5 mL)驟冷反應物並濃縮。藉由 石夕膠上層析純化，從而提供淺黃色固體狀丨_溴-5_羥基_5_ (5·(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）吡啶-2-基）胺基）"比啶-2-基）噻 0坐-2-基）-5,6,7,8_四氫萘-2-曱酸曱酯 17A (210 mg, 38〇/〇)。 MS ESI 計算值 C27H22BrF3N403S [M+H]+ 619，實驗值 619。 步驟2 :向1·溴-5-羥基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）〇比 啶-2-基）胺基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸 甲酯（50 mg，0.081 mmol)存於THF (1.6 mL)中之溶液中添 加氫氧化卸水溶液（172 μΐ，1.61 mmol)，並將混合物於rt下 攪拌16 h，此時之後將反應混合物用MeOH (2 mL)稀釋， 163979.doc • 124· 201247663 過濾，並藉由反相HPLC使用C18管柱及經0.1% TFA改質 之MeCN及水之混合物純化。將含有產物之部分分配在pH 4緩衝液（20 mL)與EtOAc (20 mL)之間並分離各層。用 EtOAc (1x20 mL)萃取水相，隨後將合併之有機相用鹽水 (20 mL)洗滌，乾燥，並濃縮，從而產生白色固體狀1_溴_ 5-羥基-5-(5-(4-曱基-6-((4-(三氟甲基）。比啶-2-基）胺基）。比 咬-2-基）。塞〇坐-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸（25 mg，52%)。 MS ESI 計算值 C26H2〇BrF3N403S [M+H]+ 605，實驗值 605。 4 NMR (600 MHz, dmso) δ 10.17 (s，1H)，8.62 (s，1H)， 8.46 (d, 7=5.0, 1Η), 8.20 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.32-2.2.24 (m，4H)，2.06 (br s，1H), 1.96 (br s，2H) ppm。 實例18 - 1-氰基-5-羥基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）吡 啶-2-基）胺基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸 三氟乙酸鹽（18)
向微波小瓶中裝填烯丙基氣化鈀（1.48 mg，4.04 μηιοί)及 x-phos (2-二環己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基聯苯基）（6.73 mg，0.014 mmol)及DMA (807 μ!〇。將容器用氬真空吹掃3 次，隨後加熱至65它並攪拌30分鐘。隨後依序添加1-溴-5- 163979.doc -125· 201247663 經基-5-(5-(4-曱基-6-((4-(三氟曱基）吡啶-2-基）胺基）°比啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯（50 mg，0.081 mmol)及氰化鋅（η) (12.32 mg，0.105 mmol)。將容器用氬 真空吹掃3次’隨後加熱至loot：並保持16 h。將反應物冷 卻至rt’隨後添加氫氧化鋰水溶液（4〇4 μ1，〇 4〇4 mmol) ° 將所得混合物於rt下攪拌16 h，此時之後添加TFA直至pH 為約4為止，且用DMSO (1 mL)及MeCN (1 mL)稀釋混合 物°過濾所得混合物，隨後藉由反相1〇>1^(：使用0：18管柱及 經0.1% TFA改質之MeCN及水之溶劑系統純化。濃縮含有 產物之部分’從而產生白色固體狀丨_氰基_5_羥基_5_(5_(4_ 曱基-6-((4-(三氟甲基）°比啶-2-基）胺基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘_2_甲酸之三氟乙酸鹽（29 mg，54%)。MS ESI計算值 c27H2〇F3N503S [M+H]+ 552，實驗值 552。咕 NMR (600 MHz, dmso) δ 10.18 (s, 1Η), 8.61 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.1, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.84 (d, 7=8.3, 1H), 7.65 (d, ^=8.3, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (d, 7=4.9, 1H), 7.06 (s, 1H), 2.99 (d, J=5A, 2H), 2.38-2.25 (m, 3H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.99 (d，《/=6.3，2H). ppm。 實例19 - 5-羥基-1-甲氧基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）。比 啶-2-基）胺基）吡啶-2-基）噻唑-2·基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸 (19)
163979.doc .126. 201247663 向微波小瓶中裝填1-溴-5-羥基-5-(5-(4-曱基-6-((4-(三氟 曱基）吡啶-2-基）胺基）吡啶-2-基）噻唑_2_基）-5,6,7,8-四氫 萘-2-甲酸甲酯（50 mg，0.081 mmol)、MeOH (33 mL，0.81 mmol)、Pd2(dba)3 (7.39 mg，8·07 μηιοί)、BrettPhos (10.83 mg，0.020 mmol)及Cs2C03 (105 mg，0.323 mmol)。將容器 用氬真空吹掃3次’隨後向反應混合物中添加脫氣二噁烷 (807 μΐ)，將其密封並於l〇〇t下加熱過夜。隨後將反應物 冷卻至rt並添加氩氧化鋰水溶液（4〇4 μΐ，0.404 mmol)。將 所得混合物於rt下攪拌5小時。將反應物用tf A酸化，用
DMSO (1 mL)及MeCN (1 mL)稀釋，過濾並藉由反相HPLC 使用C18管柱利用經〇.i〇/0 TFA改質之MeCN及水作為溶劑 系統純化。濃縮含有產物之部分，產生白色固體狀5 _經基_ 1-曱氧基-5-(5-(4-曱基-6-((4-(三氟甲基比啶_2·基）胺基）吡 啶_2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸之三氟乙酸鹽 (54 mg，22%)。MS ESI 計算值 C27H23F3N4〇4S [M+H] + 557,實驗值 557。NMR (600 MHz，dmso) δ 10.16 (s, 1H)，8.61 (s，1H)，8.46 (d，《/=5.0, 1H)，8.20 (s’ 1H), 7.42 (d， J=8.1’ 1H)，7.33 (s，1H)，7.18 (d，/=5.3, 1H)，7.07 (s，1H)， 7.03 (d, /=8.3, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H)，2.01-1.83 (m，2H) ppm。 實例20 _ 5-羥基_5_(5-(4_甲基_6_((4•(三氟甲基）吡啶_2基） 胺基）吡啶-2-基）噻唑_2_基）·5,6,7,8-四氫萘-2·甲腈（20B) 163979.doc •127· 201247663
2〇A 20B
向微波小瓶中添加6-溴-1-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）11比 啶-2-基）胺基）吡啶基）噻唑-2-基）-1，2,3,4-四氩萘-1-醇 20A (650 mg，1.158 mmol)、氰化鋅（II) (150 mg，1.274 mmol)及四（三苯基膦）鈀（134 mg，〇 116 mmol)。將小瓶用 1真空吹掃3次’隨後添加脫氣DMF (2316 μΐ)並將反應物 於l〇〇°C下加熱16 h。在冷卻至rt後，將反應物用MeOH (20 mL)及MeCN (20 mL)稀釋，經由Celite®過濾，並在減
壓下濃縮。藉由矽膠層析使用0_100% EtOAc/己烷之梯度 溶劑系統純化所得粗物質。蒸發含有產物之部分，產生淺 黃色固體狀5-羥基-5-(5-(4-曱基-6-((4-(三氟曱基）吡啶-2-基）胺基）°比啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈20B (533 mg，91%)。MS ESI 計算值 C26H20F3N5〇S [M+H] + 507’ 實驗值 507。4 NMR (600 MHz，dmso) δ 10.18 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (d, J=5A, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (dd, 7=8.2, 1.6, 1H), 7.38 (d, J=8.2, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (d, 7=5.9, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 2.83 (d, ^=5.8, 2H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H)，2.01-1.80 (m，2H) ppm o 實例21 - 1-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）吡啶·2-基）胺基）吡 163979.doc •128· 201247663 啶-2-基）噻唑-2-基）-6_(2H-四唑-5-基）-l，2,3,4-四氫萘·1-醇 (21)
向微波小瓶中添加5-羥基-5-(5-(4-曱基-6-((4-(三氟J甲基） 吡啶-2-基）胺基）吡啶_2_基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-曱 腈（250 mg，0.493 mmol)、疊氮化納（32.0 mg，0.493 mmol)、溴化鋅（111 mg，0,493 mmol)及 DMF (2463 μΐ)。將 管密封並加熱至125°C並保持16 h。將反應物冷卻至rt並過 濾，隨後藉由反相HPLC使用C18管柱利用含有經0.1% TFA改質之MeCN及H20之溶劑系統純化。凍乾含有產物之 部分，從而產生白色粉末狀1-(5-(4-曱基-6-((4-(三氟甲基） 0比0定-2-基）胺基）°比β定-2 -基）β塞。坐-2 -基）-6-(211-四°坐-5 -基）· 1，2,3,4-四氫萘-1-酵（35 mg，13%)。MS ESI 計算值 C26H21F3N8OS [M+H]+ 551，實驗值 551。4 NMR (600 MHz, dmso) δ 10.17 (s, 1Η), 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, J=4.8, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, 7=7.8, 1H), 7.41 (d, J=8.1, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (d, 7=4.0, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.90 (d, /=4.3, 2H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.28 (s, 3H)，2.19-2.07 (m，1H), 2.07-1.90 (m, 2H) ppm。 實例22 - (R)-5_羥基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）吡啶-2-基）胺基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）-N-(甲基磺酿基）-5,6,7,8-四 I63979.doc •129· 201247663 氫萘-2-甲醯胺（22)
22 於rt下向（/〇-5-羥基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）吡啶- 2-基）胺基）°比啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氩萘-2-甲酸（20 mg, 0.038 mmol)及甲烧確醯胺（4.34 mg, 0.046 mmol)存於 DCM (2 mL)中之懸浮液中添加HATU (28.9 mg，0.076 mmol) ’ 之後添力aHunig's 驗（0.040 mL，0.228 mmol)並將混 合物於rt下攪拌16 h。在減壓下去除溶劑，並藉由反相 HPLC使用C18管柱及經0.1。/。TFA改質之MeCN及水之溶劑 系統純化。收集含有產物之部分並凍乾，從而產生淺黃色 固體狀（以-5-羥基-5-(5-(4-甲基_6_((4-(三氟曱基）吡啶_2_ 基）胺基）吡啶-2-基）噻唑·2-基）_N_(甲基磺醯基）_5,6,7,8_四 虱萘-2-甲醯胺（22.4 mg，82%)。MS ESI 計算值 C27H24F3N5〇4S2 [M+H] 604，實驗值 604。NMR (500 MHz，dmso) δ 10.21 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)S 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, /=3.9, 1H), 7.74 (s5 1H), 7.69-7.61 (m> 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, lH), 7.10 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 1H), 2.05-1.88 (m，1H) ppm。 使用類似方法合成以下化合物。 163979.doc 201247663
實例 R4* 名稱 [Μ+Η]+ 計算值 [Μ+Η]+ 觀察值 形式 22A V (R)-N-(環丙基磺醯基)-5-經基-5·[5_(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基)吼咬-2-基]胺基}吼咬-2-基)-1，3_ 噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫 萘-2-曱醯胺 630 630 TFA鹽 22B 〜XX (R)-5-羥基-Ν-[(4-甲基 苯基)磺醯基]-5-[5-(4-曱 基-6-{[4-(三氟甲基)口比 咬-2-基]胺基比咬-2-基)-l，3-噻唑-2-基]_ 5,6,7,8-四氫萘-2-曱醯胺 680 680 TFA鹽 22C Η (R)-N-氰基-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱 基)》比啶-2-基]胺基}°比 咬-2-基)-1，3-°§吐-2-基]· 5,6,7,8·四氫萘-2-曱醯胺 551 551 TFA鹽 22D 、飞 (R)-5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基)吡啶-2-基]胺基}°比啶-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-Ν-[(三氟甲 基)磺醯基]-5,6,7,8-四氫 萘-2-曱醯胺 658 658 TFA鹽 22E Ν-Ν ΑΛΝ (R)-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基)吡啶-2-基]胺基} 咬-2-基)-1，3 -噻唑-2-基]-Ν·1Η-四唑-5-基-5,6,7,8-四氮蔡-2-曱醯胺 594 594 TFA鹽 163979.doc -131 - 201247663
22F
An.〇ch3 Η (R)-5-羥基-N-甲氧基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟 甲基)吡咬-2-基]胺基}吡 啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺 556 556 TFA 鹽 實例23 - (/〇-(5-羥基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）吡啶-2-基）胺基）β比咬-2-基）嗟吐·2_基）-5,6,7,8-四氫蔡-2-基）腾酸二 乙酯（23)
23 \。广 向微波小瓶中添加（以-6-溴-1-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲 基）咐啶-2-基）胺基）吡啶-2-基）噻唑勹-基）-l，2,3,4-四氫萘- 1- 醇（20 mg，0.036 mmol)、四（三苯基膦）鈀（2.058 mg， 1.781 μηιοί)、EtOH (0.5 mL)、亞峨酸二乙酯（4.60 μΐ， 0.036 mmol)及 Et3N (7.45 μΐ，0.053 mmol)。密封小瓶並在 微波輻射下加熱至1 〇〇°C並保持1 h。過濾反應混合物且隨 後藉由反相HPLC使用C1 8管柱及經〇. 1 % TFA改質之MeCN 及水之溶劑系統純化。收集含有產物之部分並康乾，從而 產生淺黃色固體狀（及H5-羥基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三象1甲 基）°比咬-2-基）胺基）°比咬-2-基）嗟》坐-2-基）-5,6,7,8-四氫萘_ 2- 基）膦酸二乙醋之二氟乙酸鹽（21.6 mg，83%)。MS ESI計 算值 C29H3〇F3N404PS [M+H]+ 619，實驗值619。〗H NMR (500 MHz, dmso) δ 10.21 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, 163979.doc •132· 201247663 J=5A, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.48 (d, /=14.0, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.21 (d, 7=6.0, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.06-3.88 (m, 4H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.20 (td, /=7.0, 1.7, 6H) 〇 實例24 (i〇-(5-羥基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）吼啶-2-基）胺基）°比啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2·基）膦酸 (24)
OH P-〇H 向（Λ)-(5-經基- 5-(5-(4-甲基- 6-((4-(三敗曱基）〇比咬-2-基） 胺基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-基）膦酸二乙 酯之三氟乙酸鹽（19 mg，0.031 mmol)存於EtOH (1 mL)中之 溶液中添加2 M NaOH水溶液（0.031 mL，0.061 mmol)，並 將混合物加熱至70。(：並於該溫度下攪拌1 h。隨後在減壓下 去除有機溶劑並將殘餘物用2 N HC1 (31 ul)酸化，用DMSO (1 mL)稀釋並過濾。藉由反相hplC使用C18管柱及經〇.1〇/。 TFA·改質之MeCN及水之溶劑系統純化濾液。收集含有產 物之部分並凍乾，從而產生淺黃色固體狀羥基·5· (5-(4-曱基-6-((4-(三氟曱基）叱啶-2-基）胺基）-比啶-2-基）噻 。坐-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-基）膦酸之三氟乙酸鹽（6.5 mg， 163979.doc -133 - 201247663 31%)。MS ESI計算值 C25ii22F3N404PS [M+H]+ 563，實驗 值 563。巾 NMR (500 MHz，dmso) δ 10.21 (s，1H)，8.64 (s， 1H), 8.49 (d, 7=5.2, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.43 (d, 7=13.3, 1H), 7.38 (dd, J=\2.2, 8.0, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (dd, J=8.0, 3.8, 1H), 7.21 (d, J=5.1, 1H), 7.12 (s, 1H), 2.86-2.82 (m, 2H)} 2.37-2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H) 實例25 (/〇-(5-羥基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）"比啶-2-基）胺基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-基）蝴酸 (25)
25 步驟1 :向微波小瓶中添加（/?)-6-溴-1-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）吡啶-2-基）胺基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）-1，2,3,4-四氫萘-1-醇（30 mg, 0.053 mmol)及雙（戊醯）二硼烷（27.1 mg，0.107 mmol)、二噁烷（1 mL)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合 物（4.36 111经，5.34卩111〇1)及乙酸鉀（15.73〇^，0.16〇111111〇1)。 密封小瓶並加熱至90°C並保持16 h。冷卻至rt後，過滤混 合物並在減壓下去除溶劑。此物質未經進一步純化原樣使 用0 步称2 :向此粗物質中添加EtOH (2 mL)及2 M NaOH水 163979.doc -134- 201247663 溶液（1 mL，2.000 mmol)並將反應混合物加熱至7〇°C並保 持lh。在減壓下去除溶劑，且隨後用2N HC1 (1 mL)使得 殘餘物為酸性且隨後濃縮。將殘餘物溶解於DMSO (2 mL) 中並過濾。隨後藉由反相HPLC使用C18管柱及經0.1 % TFA改質之MeCN及水之溶劑系統純化混合物。收集含有 產物之部分並凍乾，從而產生黃色固體狀〇R)-(5-羥基-5-(5-(4-曱基-6-((4-(三氟曱基）吼啶-2-基）胺基比啶-2-基）噻 。坐-2 -基）-5,6,7,8 -四數萘-2 -基）麵酸之三氟乙酸鹽（1.4 mg， 4.4%)。MS ESI計算值C25H22BF3N403S [M+H]+ 527，實驗 值 527。NMR (500 MHz，dmso) δ 10.24-10.17 (m，1H)， 8.67-8.60 (m, 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 8.25-8.17 (m, 1H), 7.58-7.50 (m9 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13-2.04 (m，1H)，2.02-1.87 (m，2H)。 實例26 5-氟-5-(5-(4-曱基-6-((4-(三氟甲基）吡啶-2-基）胺 基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯（26A)
26 向（S)-5-羥基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟曱基）*>比啶-2-基） 胺基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氩萘-2-甲酸甲酯 163979.doc -135- 201247663 (250 mg, 0.462 mmol)存於DCM (2.3 mL)中之溶液中添加 deoxofluor (107 μΐ，0.578 mmol)，且密封所得混合物並於 rt下攪拌2小時。將反應物用飽和NaHC〇3水溶液（2〇 mL)驟 冷，並用DCM (3x20 mL)萃取混合物。將合併之有機相乾 燥（MgS〇4)，過濾並濃縮.藉由矽膠層析使用〇_1〇〇% EtOAc/己烧之梯度》谷劑系統純化，從而提供白色固體狀％ 氟-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟曱基比啶-2-基）胺基）0比啶_2_ 基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸曱酯（166 mg，660/〇)。 MS ESI 計算值 C27H22F4N4〇2S [M+H]+ 543，實驗值 543。4 NMR (600 MHz, dmso) δ 10.22 (s, 1Η), 8.59 (s, 1H), 8.46 (d，*7=5.1，1H)，8.41 (d，《7=2.5，1H)，7.83 (s，1H)，7.77 (d， J=8.2, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (d, 7=8.2, 1H), 7.18 (d, J=5.1, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.92-2.86 (ms 1H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.29 (s，3H)，1.98-1.79 (m, 2H) ppm o
使用與實例7中所述方法相似之方法實施26之水解《 26B : 5-氟-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）0比啶-2-基）胺 基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氮萘-2-甲酸。MS ESI 計算值 C26H2〇F4N402S [M+H]+ 529，實驗值 529。 163979.doc -136· 201247663 實例27 5-胺基-5·(5-(4_甲基-6-((4-(三氟甲基）吼咬_2_基）胺 基）《比唆-2-基）嗟吐-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲後（27)
C02Me 步驟2
C02R3a 步驟 3「R3S=Me L*27R3»=h 步驟1 :於rt下向（<S)-5-羥基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟曱 基）吡啶-2-基）胺基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸曱酯（100 mg，0.185 mmol)及疊氮化鈉（36.1 mg, 0.555 mmol)存於DCM (2 mL)中之混合物中逐滴添加TFa (0.016 mL，0.203 mmol)，並將混合物於rt下攪拌16 h，此 時之後將反應物加熱至40 C並保持5天。過滤、混合物，並 在減壓下濃縮濾液，從而產生褐色油狀粗製5-疊氮基_5· (5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）-比啶_2-基）胺基）》比啶-2-基）噻 唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸曱酯，其原樣用於以下轉 換。MS ESI計算值 C27H22F3N702S [M+H]+ 566，實驗值 566 ° 步驟2 ·於rt下向粗製5-疊氮基-5-(5-(4-曱基-6-((4-(三氟 甲基）吡啶-2-基）胺基）吡啶-2_基）噻唑_2_基）_5,6,7,8•四氫 奈-2-甲酸曱酯（5〇 mg，0 088 mm〇1)存於THF 〇 mL)及水 (0.1 mL)中之溶液中添加三甲基膦Q μ，存於THF中） (0·133 mL，（U33 mmol)且將混合物於rt下攪拌16 !^在減 壓下去除溶劑’並將殘餘物重新溶解於MeCN:DMSO (1:1) 163979.doc •137- 201247663 中並過濾。藉由反相層析使用C18管柱利用經〇1% ^八改 質之MeCN及水之流動相純化濾液。合併含有產物之部分 並;東乾，從而產生白色固體狀5-胺基-5-(5-(4-曱基_6-((4_ (三氟曱基）β比咬-2-基）胺基）°比咬-2-基）嗟。坐_2_基）_5 6 7 8_ 四氫萘-2-甲酸甲酯之三氟乙酸鹽（30 mg，63%產率）。MS ESI 計算值 C27H24F3N502S [M+H]+ 540，實驗值 54〇。 步驟3 :向5-胺基-5-(5-(4-曱基-6-((4-(三氟曱基）吡啶_2_ 基）胺基）0比0定-2-基）°塞。坐-2-基）-5,6,7,8-四氫萘_2_曱酸曱g旨 之三氟乙酸鹽（30 mg，0.05 6 mmol)存於EtOH (2 mL)中之溶 液中添加氫氧化納（1 mL，2.000 mmol)並將混合物於7〇°c 下搜拌45 min。隨後在減壓下去除有機溶劑，並將殘餘物 用水稀釋，用2 N HC1 (約1 mL)中和，隨後用Et〇Ac萃 取，經NazSO4乾燥，並過濾。在減壓下濃縮濾液，隨後藉 由反相層析使用C18管柱利用經〇. 1 % TFA改質之MeCN及 水之流動相純化。合併含有產物之部分並凍乾，得到白色 固體狀5-胺基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基）吡啶_2-基）胺
基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）_5,6,7,8_四氫萘_2甲酸之三氟乙 酸鹽（8.9 mg，25%產率）。Ms ESI計算值 C26H22F3n5〇2S
[M+H] 526 ’ 實驗值 526。4 NMr (6〇〇 mhz，cd3od) δ 8.47 (s, 1Η), 8.40 (s, 1H), 8.34 (d, 7=5.2, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.2, 1H), 7.55 (d, 7=8.3, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.03 (d, 7=5.1, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.06 (t, 7=6.1, 2H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 2.01-1.90 (m，1H)。 163979.doc •138- 201247663 27之對映異構體下如下文所述製得。
27Α/27Β 步驟1 :藉由超臨界流體層析使用（：仏&1丁6(^11〇1〇§7八8-112_1><25(；111，5 111111管柱使用經存於〇〇2中之0.25%£1#]^ 改質之25-75% MeOH的流動相拆分外消旋5-胺基-5-(5-(4-曱基-6-((4-(三氟甲基）吡啶-2-基）胺基）吡啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸（250 mg, 0.46 mmol)。在該等條 件下’在6.06 min及7.93 min時洗脫出5-胺基-5-(5-(4-曱基-6-((4-(三氟甲基）η比啶-2-基）胺基）<·比啶_2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸曱酯之兩個對映異構體。收集含有 產物之部分並在減壓下濃縮。 較快洗脫對映異構體：92 mg，米白色固體。MS ESI計 算值C27H24F3N5O2S [M+H]+ 540，實驗值 540。 較慢洗脫對映異構體：146 mg，米白色固體。MS ESI計 算值C27H24F3N502S [M+H]+ 540，實驗值 540 » 步驟2 :向（R或S)-5-胺基-5-(5-(4-曱基-6-((4-(三氟曱基） 163979.doc -139- 201247663 。比咬-2-基）胺基）。比咬士基）嚷唾_2基）·5,67,8_四氩萘七甲 酸甲醋（較快洗脫對映異構體）（8〇叫，G15匪。丨）存於 EtOH (2 mL)中之溶液中添加i M Na〇H水溶液（】抓）。將 混合物加熱至7(TC並於該溫度下攪拌丨h，在此時之後在 減壓下去除有機溶劑。藉由添加HC1 (1 M，1 mL)使得殘餘 物為酸性，且在減壓下濃縮所得混合物。藉由反相HpLc 使用C18管柱及經0.1% TFA改質之MeCN&水之溶劑系統 純化殘餘物。凍乾含有產物之部分，從而產生呈黃色固體 27A形式之（R或s)_ 5-胺基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基） 吡啶-2·基）胺基）吡啶_2_基）噻唑_2_基）·5,6,7,8-四氫萘-2-甲 酸之二氟乙酸鹽。MS ESI計算值C26H22F3N502S [Μ+Η] + 526，實驗值 526。巾 NMR (500 MHz，dmso) δ 10.21 (s， 1H), 9.33 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (d, 7=5.2, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.0, 1H), 7.67 (d, J=8.2, 1H), 7.49 (s, 1H)S 7.14 (d, 7=5.0, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 1H)，1.75-1.63 (m，1H) o 27B :使用類似程式產生黃色固體狀對映異構體（R或s)_ 5·胺基-5-(5-(4-曱基-6-((4-(三氟甲基）》比啶-2-基）胺基）〇比 啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2·曱酸之三氟乙酸鹽。 MS ESI 計算值 C26H22F3N502S [M+H]+ 526，實驗值 526。 NMR (500 MHz, dmso) δ 10.21 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (d, /=5.1, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, 7=8.3, 1H), 7.67 (d, /=8.3, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 (d, 163979.doc •140- 201247663 /=5.1, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.98-2.94 (ms 2H), 2.54-2.50 (m, 2H)，2.31 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 1H)，1.75-1.62 (m，1H)。 實例28 (外消旋）_5·乙醯胺基_5_(5_(4_甲基(三氟甲 基）吡啶-2-基）胺基）吡啶_2_基）噻唑_2_基）·5,67,8四氫萘_ 2-曱酸三氟乙酸鹽（28)
向5_胺基-5-(5-(4_甲基-6_((4_(三氟曱基）„比啶2基）胺基） 吡啶-2-基）噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸三氟乙酸鹽（5 mg’ 0.0078 mmol)存於 DCM (1 mL)及 Et3N (2.2 mL)之溶液 中添加乙酸酐（1·1 mL，0.012 mmol)，且將混合物於rt下攪 拌1 h ’此時之後在減壓下去除溶劑。將所得殘餘物溶解 於MeOH (1 mL)中並於rt下用2 M NaOH (1 mL)處理1〇 min ’此時之後在減壓下去除有機溶劑。用2 n HC1使得所 得混合物為酸性’隨後藉由反相HPLC使用C18管柱及經 0.1 °/d TFA改質之MeCN及水之混合物純化。康乾含有產物 之部分，從而產生黃色固體狀5-乙醯胺基-5-(5-(4-甲基_6_ ((4-(二氟甲基）0比咬-2-基）胺基）。比咬-2-基）嘴〇坐_2·基）_ 5,6,7,8·四氫萘-2-甲酸之三氟乙酸鹽（3.7 mg，69%)。MS ESI計算值 C28H24F3N5O3S [M+H]+ 568，實驗值 568。4 NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, 7=5.4, 1H), 8.31 (S) 163979.doc • 141 - 201247663 1H), 8.26 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, 7=8.3, 1H), 7.51 (d, J=S.3, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (d, 7=5.1, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.09-2.89 (m, 3H), 2.49 (dd, J=11.7, 6.4, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.01 (s，3H)，1.96-1.92 (m, 1H), 1.89-1.79 (m，1H) ppm。 實例29 - (R或S)-5-羥基-5-(5-(6-((4-曱氧基吼啶-2-基）胺 基）-4-甲基0比咬·2-基）嗔峻-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸 (29Α及 29Β)
29Α/29Β 步驟1 .向異丙基氣化鎂氣化链複合物（142i 3 Μ，存於THF中，185 mm〇i)之溶液中緩慢添加噻唑（i4 6 g，172 mmol)，維持溫度介於〇。(：與5它之間。將所得漿液 攪拌1 h且隨後冷卻至-2crc。添加甲基5_側氧基_5 6,7 8四 氮萘（27.0 g，132 mmol)存於THF (5〇社）中之溶液，維持 溫度介於0°C與之間且將溶液授掉2 he將所得裝液用 甲醇（7.5 mL)驟冷且隨後添加水⑼_及乙酸異㈣（雇 163979.doc -142- 201247663 mL)，之後添加2 M HC丨水溶液（50 mL)。將所得水層用乙 酸異丙醋（100 mL)卒取並將有機層用飽和碳酸氫納水溶液 (100 mL)及鹽水（100 mL)洗滌。在矽膠上純化所得材料， 從而得到5-羥基-5-(l，3-噻唑-2-基）-5,6,7,8·四氫萘-2-甲酸 甲酯（38.3 g，570/〇)。MS ESI計算值 C15H15N03S [M+H] + 290，實驗值290。 步驟 2 :向 Pd(OAc)2 (45 mg，0.2 mmol)存於 1,4-二 °惡烧 (20 mL)中之溶液中添加丁基二-1-金剛烷基膦（143 mg，〇.4 mmol)並將混合物於氮下攪拌1 〇分鐘，在此時間期間形成 黃色漿液。隨後添加6-溴-N-(4-甲氧基吡啶-2-基）-4-曱基 °比咬-2-胺（410 mg，1_4 mmol)、5-經基-5-(°塞唾-2-基）_ 5,6,7,8-四氫蔡-2-曱酸曱§旨（289 111§，1111111〇1)、〇3?(456 mg, 3 mmol)、新戊酸（153 mg，1.5 mmol)及 1,4-二噁烷（10 mL)。將反應混合物用Ns真空吹掃且隨後在n2下加熱回流 20小時。在冷卻至rt後，經由Celite®過濾反應物，且將有 機層用水及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥並在減壓下濃縮。藉 由石夕膠層析使用2:1石油趟/EtOAc之溶劑系統純化殘餘 物，從而得到外消旋5-羥基-5-(5-(6-((4-甲氧基吡咬_2_基） 胺基）-4 -曱基0比咬-2-基）養。坐-2-基）-5,6,7,8 -四氫萘-2-甲酸 曱酯（160 mg，總共52%) ’藉由超臨界流體層析使用
Chiralpak AS-H 150*4.6 mm I.D·，5 μιη管柱及存於c〇2中之 5%至40% MeOH (0.05%二乙胺）之流動相以3 mL/min之流 速在220 nm波長下對其進行拆分，從而產生兩個對映異構 體。MS ESI §十异值 C27H26N4O4S [M+H]+ 503，實驗值 163979.doc -143 - 201247663 503 〇 步驟3 :向（R或S)_5-羥基-5-(5-(6-((4-曱氧基吡啶_2·基） 胺基）-4-曱基吡啶·2·基）噻唑_2•基）_5,6,7,8_四氫萘·2_甲酸 曱酯（步驟2之快或慢對映異構體，1〇1 mg，〇 2 mm〇1)存於 MeOH (6 mL)中之溶液中添加氩氧化鈉溶液（2 mL，〇 3 m， 0.6 mmol)並將混合物加熱回流丨小時。在減壓下去除曱醇 並將殘餘物用10 mL水稀釋。用i M HCUfpH調節至6，在 此時間期間形成沈澱。藉由過濾收集白色沈澱並用水洗滌 並乾燥，從而得到（R或S)_ 5_羥基_5_(5_(6_((4_曱氧基吡啶_ 2-基）胺基）_4_曱基吡啶-2-基）噻唑_2_基）_5,6,7,8_四氫萘_2_ 甲酸。
29A (較快移動對映異構體）：MS ESI計算值c26H24]su〇4S
[M+H]+ 489 ’ 實驗值 489。丨H-NMR (400 MHz, MDSO) δ ppm 9.63 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.00 (d, J=6Hz, 1 H), 7.63- 7-78 (m, 3 H), 7.26 (d, J=g.4 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 6.61(s, 1H), 6.48 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.85 (s, 2 H), 2.25-2.32 (m, 4 H), 2.06-2.11 (m, 1 H), 1.92-1.97 (m, 2H) » 29B (較慢移動對映異構體）：ms ESI計算值C26H24N4〇4S [M+H]+ 489，實驗值 489。’H-NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 8.22 (d，J=7.2Hz, 1H)，7.84 (s，1H)，7.74 (d，J=7.6Hz， 1H)，7.54,（s，1H)，7.29 (d，J=8Hz，1H)，6.89-6.92 (m，3H)， 2.96-2.97 (m，2H)，2.42-2.48 (m，4H)，2.22-2.33 (m，1H)， 2.00-2.09 (m，2H) 0 163979.doc -144. 201247663 亦使用與實例29中上文所述之方法類似之方法製備以下
實例 R6 * 名稱 [Μ+Η]+ 計算值 [Μ+Η]+ 觀察值 形"Ϊ 29C -och2ch2ch3 R或 s 5·羥基-5-(5-{4-曱基·6-[(4-丙氧 基《Λ啶-2-基)胺基]°比啶_2·基} 1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸 517 517 游離 餘 29D •och2ch2ch3 R或 s 5-羥基-5-(5- {4-甲基·6-[(4-丙氧 基吡啶-2·基)胺基]吡啶-2-基}-1,3-嗔唑-2-基)-5,6,7,8-四氮萘-2-甲酸 517 517 游離 鹸 生物學分析 重組人類SykSl之均相時間解析螢光（HTRF)分析 使用重組GST-hSyk融合蛋白量測化合物抑制人類Syk活 性之功效。於rt下將重組人類GST-Syk (Carna Biosciences 第08-176號）（5 pM最終濃度）與稀釋於DMSO中之不同濃度 之抑制劑（0.1%最終濃度）在384孔板模S*tl5mMTris-HC1 (pH 7.5)、0.01% tween 20、2 mM DTT 中一起培育 10 分鐘。為起始反應，添加含有Syk磷酸化位點之生物素化 163979.doc •145- 201247663 肽基質（250 nM最終濃度）與鎂（5 mM最終濃度）及ATP (25 μΜ最終濃度）。反應物之最終體積係10 pL。使肽於rt下進 行磷酸化45分鐘。為驟冷反應物並檢測磷酸化產物，將2 nM銪-抗-磷酸酪胺酸抗體（Perkin Elmer第AD016 1號）及70 nM SA-APC (Perkin-Elmer 第 CR130-100 號）一起添加於 15 mM Tris pH 7.5、40 mM EDTA、0.01% tween 20 中。驟冷 溶液之最終體積係10 μί。30分鐘後在EnVision (Perkin-Elmer)讀數器上使用時間解析螢光方案量測所得HTRF信 號。根據10個劑量滴定（10 μΜ至0.508 nM)及四參數對數 曲線擬合使用分析資料分析儀測定IC50。IC5〇值低於最低 測試濃度之化合物指示為其IC5G值「<0.50」。 表A 實例編號 ICso (nM) 1 <0.50 1A <0.50 1B 0.94 1C <0.50 1D <0.50 1E <0.50 1F <0.50 1G 0.73 1H <0.50 li 1.02 1J <0.50 1K <0.50 1L 不可獲得 1M <0.50 IN <0.50 Ιο 0.67 IP <0.50 實例編號 IC5〇 (nM) 10 1.75 1R <0.50 1S <0.50 1T <0.50 1U <0.50 IV <0.50 1W 0.56 2 <0.50 3 12.87 4 <0.50 4A <0.50 4B 2.36 5 3.33 6 8.70 7 <0.50 8 2.75 9 1.08 163979.doc -146- 201247663 10 1.62 11 <0.50 12A <0.50 12B 1.99 12C 5.69 13A 0.83 13B <0.50 14A 5.78 14B 3.54 14C <0.50 14D <0.50 15A 1.26 15B <0.50 15C 0.95 15D 11.74 15E <0.5 15F 2.07 15G <0.50 15H <0.50 15i 3.45 15J <0.5 16A 0.52 16B <0.50 16C 15.86 17 <0.50 17A 26.95 18 <0.50 19 <0.50 20A 6.80 20B 3.37 21 0.68 22 <0.50 22A <0.50 22B 1.18 22C 0.74 22D 4.50 22E <0.50 22F 0.74 23 15.16 24 <0.50 25 4.04 26A 75.21 26B 0.78 27 0.55 27A <0.50 27B 2.44 28 1.01 29A 4.75 29B 0.60 29C <0.50 29D 2.39 儘管已結合上述具體實施例闡述了本發明，但其許多替 代形式、修改形式及其他變化形式應為彼等熟習此項技術 者所明瞭。所有該等替代形式、修改形式及變化形式皆意 欲屬於本發明精神及範疇内。 【圖式簡單說明】 圖1顯示用於總成之流程圖，該總成用於製備中間體5-羥基-5-(噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸曱酯。 163979.doc -147-

Claims (1)

  1. 201247663 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，
    或其醫藥上可接受之鹽，其中 Rl係選自由以下組成之群： (0 -cvq 烷基； (ϋ) 氟烷基； (Hi) -CH2ORla， 其中RU係選自由C^-Ce烷基組成之群； (iv) -N(Rlb)2， 其中Rlb在每次出現時皆係選自由H&c1-C3烷基 組成之群，或兩個Rlb與其附接之N原子一起 形成式卜4之基團，其中!*係1、2、3或4 ; (v) -CKCVCs 烷基）； (vi) ^(11)(:(0)-((^-(:3 烷基）； (vii) 鹵基； (viii) Η ;及 (ix) 嗎淋基； R2係-OH、-0-(CVC3烷基）、-N(R2a)2、-N(R2a)C(0)-R2b 163979.doc 201247663 或-F 其中R2a在每次出現時皆係選自由h&Ci_C3烷基 組成之群；且 烧基； R3係-C02R3a、-CH2C02R3a、 -C(0)N(R3b)2、-Ch2〇H、 -CH2CH2C02R3a > H、鹵基、-〇H 四σ坐基、 、Ci-Ce 炫 基-〇-(CrC3烷基）、-N(R3b)2、_CN、-C(0)N(H)S(0)2R3c 、-C(0)-N(H)(R3d)、_C(〇)N(H)C(〇)R3a、_P(0)(0R3b)2 或-B(OH)2 ; 其中R係選自由H及C〗-C6院基組成之群； 其中每一 R3b係獨立地選自烷基組成之群； 其中R3c係選自*Cl_c3烷基、Cl_C3氟烷基、C3_C6環烷 基及苯基組成之群，其中該苯基未經取代或經一個 或兩個CrCs烷基取代； 其中尺3(1係選自由-CN、_〇-(C丨-C3烷基）及四唑基組成 之群； R4#-C02R4a. -CH2C02R4a^ -CH2CH2C02R4a , ng ^ . -C(0)N(R4b)2、_CH2〇h、η、函基、·〇Η、c _C6 烷 基、-〇-(CrC3烧基）、-N(R4b)2、-CN、-C(0)N(H)S(0)2R4c 、-C(0)-N(H)(R4d)、-C(0)N(H)C(0)R4a、·Ρ(〇)(〇κ41))2 或-b(〇h)2 ; 其中&43係選自由H及C〗-C6烷基組成之群； 其中每_R4b係獨立地選自由H&C1-C3烷基組成之群； 其中汉4(：係選自由C|_c3烷基、Cl_c3氟烷基、c3_C6環烧 163979.doc 201247663 基及苯基組成之群，其中該苯基未經取代或經一個 或兩個CpCs烷基取代； 其中尺4(1係選自由-CN、-0-(Ci-C3烧基）及四唾基組成 之群； R5係-C02R5a、-CH2C02R5a、-CH2CH2C02R5a、四唑基、 -C(0)N(R5b)2、-CH2OH、Η、i| 基、-OH、CKC6 燒 基、-CKCrq烷基）、-N(R5b)2、-CN、-C(0)N(H)S(〇)2r5c 、-C(0)-N(H)(R5d)、-C(0)N(H)C(0)R5a、-P(0)(〇R5b)2 或-B(OH)2 ; 其中R5a係選自由H&C1-C6烷基組成之群； 其中每一1151)係獨立地選自由H&C1-C3烷基組成之群； 其中R5c係選自由匕-^烷基、CVC3氟烷基、c3-c6環燒 基及苯基組成之群，其中該苯基未經取代或經—個 或兩個Ci-Cs烷基取代； 其中尺5<1係選自由—CN、_0_(C丨_C：3烷基）及四唑基組成 之群； R6係選自由以下組成之群： ⑴ CVQ烷基； (ii) C!-C3 氟炫基； (111) _0_(ci_C6烷基）； (iv) -CKCVC^ 烷基）； (v) _R6a’其中R6a係選自由以下組成之群： (a) 03-(：6環烷基； (b) 式卜^之基團，其中爪係卜2、 I63979.doc 201247663 (Vi) c /~~\ (c\ ^ N-R6a1 ()式 W 之基團，其中R6al係H、C丨-c3 烷基或-CH2CH2NH2 ;及 (d)含有1至3個選自由N、〇及3組成之群之雜原 子的5至6員雜芳基； 其中R6a未經取代或經13個選自自自基及Cr C3烧基組成之群之尺6^部分取代； -0-R6b， 其中R6b係選自由以下組成之群： (a) (：3-(：6環烷基；及 (b) 式之基團’其中p係〇 1、2或 3 ; 1或2 且q係 其中R未經取代或經丨至2個選自由氣及Ci_ 烷基組成之群之R6b】部分取代； ㈣）-NO^)2,其中^在每次出現時皆係選自由H C1-C3院基組成之群； (viii) (ix)(x) -n(h)c(o)-(c】-c3烷基）； -N(H)C(0)〇-(Cl-C3 烷基）； -NHC(0)-N(R6d)2 ’ 其中每 基； (xi) ii 基；及 (χϋ) Η ； R7係Η或函基； R8係Η或i基； 163979.doc 201247663 R9係Η或鹵基；且 η係Ο、1或2。 2·如印求項丨之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R2係-OH、-CMCVC3烷基）4_N(R2a)2 ; R3 係-CO#、_CH2C〇2R3a、_CH2CH2C〇2R3a、四唾基、 _C(〇)N(R3b)2、-CH2OH、η、齒基、CVC6烷基、-〇- (C”c3 烷基）或-N(R3b)2 ; R4係-C〇2r“、_CH2C〇2R4a、CH2CH2C〇2R4a、四唑基、 -C(〇)N(R4b)2、-CH2〇H、Η、鹵基、Cl_C6烷基、-〇_ (C1-C3烷基）或-N(R4b)2 ; R5 係 'C〇2R5a、_CH2C〇2R5a、_CH2CH2C〇2R5a、四唑基、 -C(〇)N(R5b)2、-CH2Cm ' H、齒基、Cl-C6烷基、_〇_ (C1-C3 烷基）及-N(R5b)2 ; R6係選自由以下組成之群： (i) C1-C6烧基； (U) CVC3氟烷基； (U0 -CKCVCe烷基）； (iv) -0-((:,-(:3 氟烷基）； (v) -R6a，其中1^係選自由以下組成之群： (a) (：3-(：6環烷基； (b) 式} 之基團’其中爪係1、2、3或4 ; \一N N-R6a1 (C)式 之基團，其中116£1〗係11、crc3 烷基或-CH2CH2NH2 ;及 (d)含有1至3個選自由n、Ο及S組成之群之雜原 163979.doc 201247663 子的5至6員雜芳基； 其中R6a未經取代咬瘦1 八：¾ A 1至3個選自由鹵基 (Vi) C3烷基組成之群之R6a2部分取代； -0-R6b， ’ 其中R6b係選自由以下組成之群： ⑷匸3-(：6環烷基；及
    之基團，其中p係〇、 1或2，且以系 其中R6b未經取代或經⑴個選自由氟及Ci_c: 烷基組成之群之R6b丨部分取代； (vu) -N(R6C)2，其中r6c在每次出現時皆係選自由Η及 C1-C3院基組成之群； (V出）-N(H)C(〇)-(Ci-C3 烷基）； (x〇 齒基；及 (xii) Η。 3.如請求項丨及2中任一項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中 在 R3 係-C02R3a、-CH2C02R3a、_CH2CH2C02R3a、四唑 基、-C(0)N(R3b)2 或-CH2OH時’則 R4係η、鹵基、（^-(：6 烧基、-CHCi-C3烷基）或-N(R4b)2 ’且r5係η或鹵基；且 在 R4係-C02R4a、-CH2C02R4a ' -CH2CH2C02R4a、四唑 基、-C(0)N(R4b)2或-CH2OH時，則 r3係 h、函基、Cl-C6 烧基、-0-(Ci-C3烧基）或-N(R3b)2，且R5係η或函基。 163979.doc 201247663 4·如請求項！及2中任一項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中R2係OH。 5.如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中η係1。 6_如請求項1之化合物或其醫藥上.可接受之鹽，其具有式 ΙΑ ： …、
    其中 R4係-C02R4a、_c(〇)NH2 或 _CH2〇h ; 其中R4a係選自由Η及CH3組成之群； R5係Η或氟； R6係選自由以下組成之群： ⑴ 烷基； (H) ci-c3氟烷基； (iii) -〇_(Ci_C6烷基）； ㈣-R “，其中R “係選自由以下組成之群： (a) C3-C6環烷基， rh'i -v ^~N\VR6a1 J 之基團，其令R6a丨係η或-ch2ch2nh2 :及 I63979.doc 201247663 (C)含有1至3個選自由N、〇及S組成之群之雜原 子的5員雜芳基； ’、其中R6a未經取代或經i至3個選自由齒基及。丨_ C3烷基組成之群之尺^2部分取代； 1 (v) -0-R6b ;且 其中R6b係選自由以下組成之群： (a) 03-06環院基；及
    其中P係1或2， 且q係1或 其中R6b未經取代；且 R7係Η或鹵基。 7.8. 斯堉承項6之化合一 j w X〈盟， 偶11“ ’其中以選自^ Η及CH3組成之群。 如請求項6及7中任-項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中R6係選自由以下組成之群：W基、_CF3、 -C(H)F2 ^ -0-(C,-C, ^ Μ. \ A 3 凡基）、_〇CF3、（：3-(：6環烷基、 / -nh2 ,___ / H、、〇、乂3/、〜 I~N N- NH 、、Χ“Η3、、々NH -CH, 9. 10. 丄μ •-及〇-(c4-c6環烷基）〇 如晴求項6及7中任一項之^卜人 項之化s物或其醫藥上可接受 瓜’其中R7係Η或氣。 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 163979.doc 201247663 R4係-C02R4a、-c(0)NH2或-CH2〇H ; 其中R4a係選自由H及CH3組成之群； R5係Η或氟； R6係選自由以下組成之群：c丨·C4烷基、_CF3、_c(h)F2、 -〇-(Ci-c3 燒基）、_〇cf3、C3_C6 環炫基、 卜CN’NH2、卜Ο、人〇、化3、 AfC^H3 ' 、^ΝΗ 及分 (C：4_C6環烷基）；且 R係Η或氣。 11.如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 5-(5、{6-[(4-第三丁氧基吡啶-2-基）胺基]_4-甲基吡啶- 2基}'1，3·嘆。坐-2-基）_5_經基-mg·四氫萘·2_甲酸； 5_[5~(6-{[4-(二氟甲基）吡啶-2-基]胺基卜4_甲基吡啶-2- 基）—1’3-噻唑_2_基]_5-羥基_5,6,7,8_四氫萘_2_甲酸； 5H(6-{[5-氣-4-(三氟甲基）吡啶-2-基；]胺基卜4_甲基0比 啶_2、基）-1，3-噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘_2_甲酸； 5 d[6-({4-[4-(2-胺基乙基）哌嗪·ι·基]吡啶_2_基}胺 土）+ 4、甲基吡啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基卜5_羥基_5 6,7 8四 氫萘-2、甲酸； 5-羥基·5_[5-(4_甲基_6_{[4_(哌嗪·u基）吡啶·2·基]胺 土 }匕定-2-基）-1，3_ 口塞〇坐·2·基]·5,6,7,8·四氫萘·2_甲酸； 5羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(4-甲基·^吡唑基）吡 163979.doc 201247663 0定-2-基]胺基} °比咬-2 -基）-l，3 -嗟。坐-2-基]-5,6,7,8-四氮桌-2-曱酸； 5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(li/-°比唑-1-基）°比啶-2-基] 胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱 酸； 5-經基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(0塞吩-3-基）0比0定-2-基]胺 基}°比0定-2-基）-1，3-0塞〇坐-2-基]-5,6,7,8-四氮蔡-2-曱酸， 5 -經基- 5- (5-(4-甲基- 6- [(4-甲基0比0定-2-基）胺基]Dtb D定_ 2-基}-1，3_噻唑-2-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； 5-[5-(6-{[4-(環己基氧基）°比啶-2-基]胺基}-4-甲基吼 °定-2-基）-1，3-0塞0坐-2-基]-5 -經基-5,6,7,8-四氮蔡-2-甲酸， 5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(3-甲基-1//-吡唑-1-基）吡 啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； 5-(5-{6-[(4 -環丁基。比。定-2-基）胺基]-4-甲基°比α定-2-基}_ 1,3-噻唑-2-基）-5-羥基-5，6,7,8-四氫萘-2-曱酸； 5-[5-(6-{[4-(環丁基氧基）0比。定-2-基]胺基}·-4-甲基°比 啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； 5-羥基-5-(5-{4-甲基-6-[(4-丙基吼啶-2-基）胺基]吼啶-2-基}-1，3-0塞0坐-2-基）-5,6,7,8-四氮秦-2-曱酸， 5-(5-{6-[(4-乙氧基吼啶-2-基）胺基]-4-甲基。比啶-2-基}- 1，3-噻唑-2-基）-5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； 5-[5-(6-{[4-(環戊基氧基）0比0定-2-基]胺基}-4-曱基。比 0定-2-基）-1,3 -嘆0坐-2 -基]-5 -經基-5，6,7,8-四氮秦-2-曱酸； 163979.doc -10- 201247663 5-(5-{6-[(4-乙基°比〇定-2-基）胺基]-4-曱基0比。定-2-基}-1，3-°塞σ坐-2-基）-5-經基- 5,6,7,8-四風秦-2-曱酸， 5-(5-{6-[(4 -壞己基σ比〇定-2-基）胺基]-4·曱基^比。定-2-基}· 1，3-噻唑-2-基）-5·羥基·5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； 5-經基- 5- [5-(4-甲基-6- {[4-(丙-2 -基氧基）。比°定-2-基]胺 基}°比17定-2-基）-1，3-售〇坐-2-基]-5,6,7,8-四風奈-2-甲酸， 5-羥基-5-[5-(4·曱基-6-{[4-(5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基） 0比唆-2-基]胺基} 0比ϋ定-2基）_ 1，3-嗟嗤-2-基]-5,6,7,8 -四氮 萘-2-曱酸； 5 -經基- 5- [5-(4-曱基-6_{[4-(四鼠0夫°南-3 -基氧基）°比17定_ 2-基]胺基}吡啶-2·基）-1，3-噻唑-2·基]-5,6,7,8-四氳萘-2-曱酸； 5-(5-{6-[(4 -ϊ哀丙基σ定-2-基）胺基]-4-曱基0比〇定-2-基}· 1，3-嗟〇坐-2-基）-5經基-5,6,7,8-四鼠秦-2-曱酸， 5 -經基- 5- [5-(4·曱基-6-{[4-(1-甲基乙基）°比°定-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； 5-(5-{6-[(4-第二丁基0比°定-2-基）胺基]·4-甲基ϋ比淀-2_ 基}-1，3-。塞。坐-2_基）-5-經基-5,6,7,8-四氮奈-2-曱酸； 5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； 5-羥基-5-[5·(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）吼啶-2-基]胺基} 0比咬_2-基） 1，3-°塞σ坐-2·基]-5,6,7,8-四鼠备-2-甲酸曱酉旨， 3-氟-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吼啶-2-基] 胺基}°比口定-2 -基）-1，3-0塞〇坐-2-基]-5,6,7,8-四氮蔡-2-曱酸 163979.doc -11 - 201247663 曱酯； 3 -氣-5-經基- 5- [5-(4-曱基- 6- {[4-(二氟1甲基）0比0定-2-基] 胺基} D比0定-2-基）-1，3-0塞0坐-2-基]-5，6,7,8-四氮奈-2-曱 酸； 7-氣-6-(經基甲基）-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(二氣曱基）0比 咬-2-基]胺基}°比°定-2 -基）-1，3-°塞。坐-2 -基]-1，2,3,4-四氮秦_ 1- 醇； 5-經基- 5- [5-(4 -曱基-6- {[4-(二敗甲基）°比。定-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱醯胺； 5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(1^1-1,2,3-三唑-4-基）。比啶- 2- 基]胺基}D比咬-2-基）-1,3 -°塞1•坐-2-基]-5,6，7,8-四氮奈-2_ 曱酸甲酯； 5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(1Η-1，2,3-三唑-4-基）吡啶-2 -基]胺基}π比咬-2-基）-l，3-D塞嗤-2-基]-5,6,7,8-四風秦-2-曱酸； 5-[5-(3-溴-4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）。比啶_2_基]胺基}吡 啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5-羥基-5,6,7,8-四氩萘-2-曱酸； 5-[5-(5-溴-4-甲基-6-{[4-(三氟曱基比啶-2-基]胺基}。比 0定-2 -基）-1，3 - 0塞嗤-2 -基]-5 -經基-5,6,7,8-四氮秦-2-曱酸， 5-[5-(3,5-二溴_4_曱基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]胺 基} °比β定-2-基）-1，3-α塞。坐-2 -基]-5-經基-5,6,7,8-四氮奈-2_ 甲酸； 5-{5-[4-(乙醯基胺基）-6-{[4-(三氟甲基）。比啶-2-基]胺 基}。比贫-2-基]-1，3-°塞°坐-2-基}-5-經基- 5,6,7,8-四氣蔡-2· 163979.doc -12- 201247663 甲酸； 5-[5-(4 -胺基- 6- {[4-(二氣甲基）Dtb σ定-2-基]胺基} 0比咬-2_ 基）-1，3-α塞。坐-2-基]-5 -輕基-5,6,7,8-四氮条-2-曱酸； 5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）吼啶-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-1-甲酸甲酯； 5-經基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(二氣曱基）〇比0定-2-基]胺基} 0比0定_2-基）-1，3-0塞0坐-2-基]-5，6,7,8-四風秦-1 -曱酸， 1-羥基-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）吼啶-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-2,3-二氫-1Η-節-4-曱酸； 9-羥基-9-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）吼啶-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氫-511-苯并[7]輪烯- 2-曱酸； 5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）。比啶-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并[7]輪烯-2-曱酸； 5-羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并[7]輪烯-1 -甲酸； 3-羥基-3-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）。比啶-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-2,3-二氫-1Η-節-5-甲酸； 1-沒基-1-[5-(4-曱基-6-{[4-(二氣甲基）°比咬-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-2,3-二氫-1Η-茚-5-甲酸甲酯； 1-羥基-1-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吼啶-2-基]胺基} 0比0定 _2-基）-1，3-0塞0坐-2-基]-2，3-二鼠-1Η-節-5-甲酸， 163979.doc -13- 201247663 1-'/臭-5-經基- 5- [5-(4 -甲基- 6- {[4-(三氟^曱基）。比0定-2-基] 胺基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸 曱酯； 1-溴-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）°比啶-2-基] 胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱 酸； 1-氰基-5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]胺基}°比啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-曱 酸； 5- 羥基-1-曱氧基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）吡啶-2-基]胺基}°比。定-2 -基）-1，3-β塞α坐-2-基]-5,6,7,8-四氮奈-2-甲酸； 6- 溴-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）°比啶-2-基]胺基}吼 啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-1，2,3,4-四氫萘-1-醇； 5·羥基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氩萘-2-甲腈； 1-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）吼啶-2_基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-6-(2H-四唑-5-基）-1，2,3,4-四氫萘-1-醇； 5-羥基-N-(甲基磺醢基）-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基） 。比咬-2-基]胺基} °比°定-2-基）-1，3-11 塞β坐-2-基]-5,6,7,8 -四氮 萘-2-曱醯胺； N-(環丙基項酿基）-5-經基- 5- [5-(4-甲基- 6- {[4-(二氣!曱 基）。比咬-2-基]胺基}°比咬-2-基）-1，3-°塞°坐-2-基]-5,6,7,8-四 163979.doc • 14- 201247663 氫萘-2-曱醯胺； 5-羥基-N-[(4-甲基苯基）磺醢基]-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基]胺基}。比啶-2-基）-l，3-噻唑-2-基]- 5.6.7.8- 四氫萘-2-甲醯胺； N-鼠基-5-經基- 5- [5-(4-甲基-6- {[4-(二氣甲基）0比0定-2_ 基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氫萘-2-甲 醯胺； 5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]胺基} 吼啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-N-[(三氟曱基）磺醯基]- 5.6.7.8- 四氫萘-2-甲醯胺； 5 -經基- 5- [5-(4 -曱基-6- {[4-(二鼠甲基）°比。定-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-N-1H-四唑-5-基-5,6,7,8-四氫 萘-2-甲醯胺； 5-羥基->^-甲氧基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）吼啶-2-基]胺基}α比咬-2-基）-1，3-°塞。坐-2-基]-5,6,7,8-四氮秦-2_ 曱醯胺； {5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基]胺 基} 0比咬-2-基）-1，3-0塞0坐-2-基]-5,6,7,8-四氮蔡-2 -基}鱗酸 二乙酯； {5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基]胺 基} °比咬-2-基）-1，3- °塞°坐-2 -基]-5,6,7,8-四氮奈-2 -基}鱗 酸； {5-羥基-5-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）°比啶-2-基]胺 基}°比咬-2-基）-1，3-°塞唾-2-基]-5,6,7,8-四鼠奈-2-基}酉朋 163979.doc -15- 201247663 酸； 氟5 [5-(4-甲基_6-{[4_(氟甲基）吡啶_2_基]胺基}吡 以-基M,一基]—一緣”㈣； 氟5 [5-(4'曱基·6-{[4-(三氟曱基）〇比啶-2-基]胺基}"比 m)-1’3-°塞嗤-2-基]·5,6,7,8_ 四氫萘-2-甲酸； 5_胺基-5-[5-(4-甲基_6_{[4(三μ基）〇比咬-2_基]胺基} 比定2-基)·ι，3_噻唑_2_基]56,7,四氫萘_2甲酸； 5 (乙酿基胺基）·5-[5-(4、甲基-6-{[4-(三氟曱基）吼咬-2- 基]胺基}。比咬-2-基）-n。塞唑_2基]_5 6,7 8·四氫萘·2甲 酸； 私基5-(5-{6-[(4-甲氧基。比咬2-基）胺基]_4_曱基 d基w，3m基）_5,6,7,8四氫萘_2甲酸；及 &基_5_(5-{4_甲基·Η(4-丙氧基地咬-2-基）胺基] ^基卜1，3。塞唾_2-基)切’8-四氫萘·2_甲酸； 或其醫藥上可接受之鹽。 12, 13. 14. 15. 一種醫藥組合物，装台人， 合物或其醫藥上可接*之\ 4求項1至U中任一項之 一插鹽，及醫藥上可接受之載劑 其醫藥上可接受之鹽二"中任—項之化合物 臟路胺酸激酶(Syk)介導 2於製造用以治療由 等之疾病或病況的藥劑。 "月，項13之用途，其中該由Syk介 選自由哮喘或慢性阻塞性肺病組成之群/、病心^ 一種治療有效量之如請求項丨㈣中任— 其醫藥上可接受之鹽的用途 再用於製造可與額外治 163979.doc -16· 201247663 劑組合用以治療由脾臟酪胺酸激酶（Syk)介導之疾病或病 況的藥劑。 163979.doc -17-
TW101116052A 2011-05-04 2012-05-04 Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors TW201247663A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161482508P 2011-05-04 2011-05-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201247663A true TW201247663A (en) 2012-12-01

Family

ID=47108006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101116052A TW201247663A (en) 2011-05-04 2012-05-04 Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8796310B2 (zh)
EP (1) EP2704571B1 (zh)
JP (1) JP5934782B2 (zh)
KR (1) KR20140025500A (zh)
CN (1) CN103619170B (zh)
AR (1) AR086236A1 (zh)
AU (1) AU2012250958B8 (zh)
BR (1) BR112013028430A2 (zh)
CA (1) CA2834043A1 (zh)
MX (1) MX2013012776A (zh)
RU (1) RU2612217C2 (zh)
TW (1) TW201247663A (zh)
WO (1) WO2012151137A1 (zh)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2512246B1 (en) 2009-12-17 2015-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
MX2013004407A (es) * 2010-10-28 2013-05-17 Nippon Shinyaku Co Ltd Derivado de piridina y agente medicinal.
CA2834043A1 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
KR20140028062A (ko) 2011-05-10 2014-03-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Syk 억제제로서의 아미노피리미딘
US9145391B2 (en) 2011-05-10 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors
WO2012154520A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
KR20150023445A (ko) * 2012-05-22 2015-03-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환된 다이피리딜아민 및 이의 용도
EP2863913B1 (en) 2012-06-20 2018-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
WO2013192125A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
WO2013192088A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2863916B1 (en) 2012-06-22 2018-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EP2884982B1 (en) 2012-08-20 2017-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9586931B2 (en) 2012-09-28 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as Syk inhibitors
NZ744567A (en) 2012-11-01 2020-03-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US20150284381A1 (en) * 2012-11-07 2015-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US9624210B2 (en) 2012-12-12 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors
WO2014100314A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
EP2988744A4 (en) 2013-04-26 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme THIAZOLE SUBSTITUTED AMINOHETEROARYL COMPOUNDS TYLOSINE KINASE SPLENIC INHIBITORS
EP2988749B1 (en) 2013-04-26 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
CN105164114B (zh) 2013-05-01 2018-03-23 豪夫迈·罗氏有限公司 C‑连接的杂环烷基取代的嘧啶类和它们的用途
BR112015029969A2 (pt) 2013-05-30 2017-07-25 Infinity Pharmaceuticals Inc tratamento de câncer usando moduladores de isoformas quinase pi3
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6466924B2 (ja) 2013-10-04 2019-02-06 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9783531B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9670196B2 (en) 2013-12-20 2017-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as Spleen Tyrosine Kinase inhibitors
EP3083559B1 (en) 2013-12-20 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3116506B1 (en) 2014-03-13 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9775844B2 (en) 2014-03-19 2017-10-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201811237WA (en) 2016-06-24 2019-01-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
MX2021007738A (es) * 2018-12-27 2021-08-05 Nexys Therapeutics Inc Derivados de (piridin-2-il)amina como inhibidores de tgf-beta r1 (alk5) para el tratamiento de cancer.
EP3699167A1 (en) * 2019-02-22 2020-08-26 Sanofi Process for preparing methyl 1-benzosuberone-7-carboxylate
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN112370455A (zh) * 2020-10-19 2021-02-19 济南大学 一种磺酰胺衍生物作为α-葡萄糖苷酶抑制剂及其应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5510332A (en) 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
AU2964295A (en) 1994-07-11 1996-02-09 Athena Neurosciences, Inc. Inhibitors of leukocyte adhesion
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
WO1996031206A2 (en) 1995-04-07 1996-10-10 Warner-Lambert Company Flavones and coumarins as agents for the treatment of atherosclerosis
WO1996040781A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. CYCLIC PEPTIDE INHIBITORS OF β1 AND β2 INTEGRIN-MEDIATED ADHESION
AU6311996A (en) 1995-07-06 1997-02-05 Zeneca Limited Peptide inhibitors of fibronectine
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
EP1216228B1 (en) 1999-09-17 2008-10-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
EP1259485B1 (en) 2000-02-29 2005-11-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
AR035885A1 (es) * 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
JP2006502134A (ja) 2002-08-09 2006-01-19 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝調節型グルタミン酸受容体において活性を有する化合物
AU2004268112A1 (en) 2003-09-02 2005-03-10 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amines and ethers as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
AU2004287261B8 (en) 2003-11-03 2011-01-27 Glaxo Group Limited A fluid dispensing device
WO2005077368A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
NZ561000A (en) * 2005-02-28 2010-01-29 Japan Tobacco Inc Novel aminopyridine compound with Syk inhibitory activity
RU2363699C2 (ru) * 2005-02-28 2009-08-10 Джапан Тобакко Инк. Новое производное аминопиридина с ингибиторной активностью в отношении syk.
ZA200707227B (en) * 2005-02-28 2009-08-26 Japan Tobacco Inc Novel aminopyridine compound with syk inhibitory activity
WO2006129100A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2008106202A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators
EP2512246B1 (en) 2009-12-17 2015-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
AU2010331927B2 (en) 2009-12-17 2013-10-10 Merck Canada Inc. Aminopyrimidines as Syk inhibitors
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
EP2523952B1 (en) 2010-01-12 2015-03-04 AB Science Oxazole kinase inhibitors
CA2834043A1 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US9145391B2 (en) 2011-05-10 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors
WO2012154520A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
KR20140028062A (ko) 2011-05-10 2014-03-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Syk 억제제로서의 아미노피리미딘

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014513120A (ja) 2014-05-29
US20130090309A1 (en) 2013-04-11
JP5934782B2 (ja) 2016-06-15
CN103619170B (zh) 2016-07-06
KR20140025500A (ko) 2014-03-04
CA2834043A1 (en) 2012-11-08
CN103619170A (zh) 2014-03-05
MX2013012776A (es) 2013-11-21
US20140323440A1 (en) 2014-10-30
AU2012250958A8 (en) 2017-02-09
RU2612217C2 (ru) 2017-03-03
EP2704571A4 (en) 2014-10-29
US8796310B2 (en) 2014-08-05
EP2704571B1 (en) 2020-04-22
EP2704571A1 (en) 2014-03-12
AR086236A1 (es) 2013-11-27
BR112013028430A2 (pt) 2017-08-01
AU2012250958B2 (en) 2016-09-15
RU2013153540A (ru) 2015-06-10
AU2012250958A1 (en) 2013-10-31
WO2012151137A1 (en) 2012-11-08
AU2012250958B8 (en) 2017-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201247663A (en) Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors
JP6545199B2 (ja) ３−アミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−４ｈ−インドール−４−オン類
CA2819825C (en) Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
EP2763974B1 (en) Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EP2916836A1 (en) Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US9216173B2 (en) 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
EP2763975B1 (en) 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EP2931281B1 (en) Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase inhibitors
JP2019521109A (ja) 化学化合物
TWI710557B (zh) 作為食慾素受體調節劑之經鹵素取代之六氫吡啶
CN109195969B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
WO2014153280A1 (en) 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
JP2019501930A (ja) ６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピンドーパミンＤ３リガンド
CA3199535A1 (en) N-(pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-5,8-epiminocyclohepta[c]pyridine-10-carboxamide derivatives and similar compounds as gpr65 modulators for the treatment of cancer
TW200920362A (en) Alkylsulfone derivatives