201247260 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於微針裝置用GLP-1類似物組成物。 【先前技術】 近年來，作爲第 2型糖尿病治療藥’增泌素 (Incretin)相關藥受到囑目，熱烈地開發各種GLP-1類似 物製劑，認可其使用。所謂 GLP係類升糖素胜肽 (Glucagon-like peptide)，原本爲人類消化道黏膜所分泌 之增泌素激素。GLP-1(類升糖素胜肽-1)之類似物製劑係 GLP- 1受體促效劑，生物體內由小腸所分泌，於末梢則促 進胰臟Θ細胞分泌胰島素，並且抑制胰臟α細胞分泌升糖 素’於中樞則作爲抑制攝食激素作用。藉由此等作用， GLP- 1係僅達到胰島素分泌刺激濃度時，亦即依賴葡萄糖 濃度地使胰島素分泌亢進，有效地降低血糖。依據此等特 徵’認爲GLP-1係適用於第2型糖尿病治療之候補藥物 〇 然而，因爲生物體內所分泌之GLP-1迅速地被 dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)所分解，所以消失半衰期 (11 /2)係非常短（靜脈內投予後未滿1 · 5分鐘），因爲作用持 續效果短，不適用於糖尿病治療藥，所以開發各種G L P -1 類似物等之藥劑（非專利文獻1、2) ^
Lixisenatide係第二型糖尿病治療用之人類GLP-1類 似物藥劑。Lixisenatide係藉由甘胺酸取代GLP-1之丙胺 201247260 酸而難以引起DPP-4分解者，已知係以exendin-4(l-39) 爲基礎，於C末端加成6個賴胺酸之衍生物。因爲於C 末端加成賴胺酸，與精胺酸之親和性升高，Lijcisenatide 被設計成可持續血中濃度。進而，除了維持胰臟之胰島素 合成能力，延緩疾病的惡化與合倂症的發生之外，長期血 糖的正常化、抑制餐後低血糖、抑制體重增加等上，比已 存在的藥劑優異。 因爲GLP-1類似物製劑爲胜肽醫藥品，所以經口投 予時迅速地被消化，所以開發成皮下注射製劑。然而，因 爲本劑係需要1次/日〜1次/週之多次投予之藥劑，所以 藉由注射進行投予時，患者負擔（疼痛）有變大之趨勢。因 此強烈地希望開發較簡便，可避免投予時的疼痛之投予方 法。 另一方面，已知有微針裝置作爲提升藥劑之經皮吸收 用之裝置。關於微針裝置所設置的微針係以穿刺皮膚最外 層之角質層爲目的，揭示各種尺寸或形狀。藉由微針裝置 投予係可期待作爲投予時不伴隨疼痛之非侵入性的投予方 法（例如專利文獻1)。 對於利用微針裝置時藥劑的使用方法，亦揭示有各種 方法。例如已知被覆藥劑於微針表面、以及於微針上設置 使藥劑或生物體成份透過之溝槽或中空部份、以及混合藥 劑於微針本身等。揭示此時與被覆藥劑時一起混合的物質 係以含有糖類爲宜，尤其如形成玻璃（非晶質之固體物質） 之乳糖、棉子糖、海藻糖或蔗糖之安定化用糖類之要旨（ -6- 201247260 專利文獻2)。 專利文獻3係揭示含具有微小突起零件之送達系統之 經皮送達生物學活性藥劑之裝置及方法。揭示於此一種型 態，微小突起零件所適用之生物體適合性被覆配方物係至 少含有1種非水性溶劑，例如乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇 '丁醇、丙二醇、二甲基亞颯、甘油、N，N_二甲基甲醯胺 、及聚乙二醇400，非水性溶劑於被覆配方物中，以存在 被覆配方物之約1〜50質量％之範圍內爲宜。另外，揭示 該被覆配方物之黏度爲3〜約500厘泊（cps)。 對於微針之被覆方法，揭示各種方法。例如專利文獻 4記載藉由浸漬之被覆方法（浸漬被覆）。 另外’例如專利文獻5係揭示被覆GLP-1或GLP-2 類似物於微針而投予。 先前技術文獻 專利文獻 專利文獻1 :特表2001-506904號公報 專利文獻2:特表2004-504120號公報 專利文獻3:特表2007-536988號公報 專利文獻4 :美國專利申請書公開第2〇〇8/〇2 1 346 ι號 說明書 專利文獻5:美國專利申請書公開第2〇〇9/〇136554號 說明書 201247260 非專利文獻 非專利文獻1 :羽田裕亮及其他2位，「糖尿病治療 藥〜增泌素相關新藥槪說〜」，醫藥期刊，醫藥期刊社， 2010 年，Vol.46S-l，p.223 -228 非專利文獻2 :宮川潤一郎及其他1位，「Incretin mimetics : GLP-1受體作動藥」，醫藥趨勢，醫齒藥出版 股份有限公司，2009年，第231卷，第7號，p.767-772 【發明內容】 發明所欲解決之課題 然而，被覆GLP-1類似物於微針而投予時，可知專 利文獻5所記載之被覆組成物，因爲藥劑未充份溶解於被 覆組成物中，黏度低，所以被覆微針後常常發生液體滴落 之問題。 另外，本發明者等係投予GLP-1類似物時，發現作 爲被覆劑之溶劑，就藥劑的經時安定性及針尖的良好被覆 性狀（尤其難自針尖滴落液體）之觀點，以水有效，就容易 得到適合的液性之觀點，以多元醇有效。 進而，本發明者等選擇水時，發生難以得到適合被覆 於微針之黏度之問題，爲解決此問題，亦同時發現高分子 載體係有效的。另外，選擇多元醇時，亦於某一定狀況（ 例如設定藥劑濃度低時），難以得到適合被覆於微針之黏 度，尤其配方中之藥劑濃度低時，發現藉由添加高分子載 體，有效地提升黏性。 -8 - 201247260 本發明之目的係提供具有可抑制被覆後液體滴落之高 黏度之微針裝置用GLP-1類似物組成物。 課題之解決手段 本發明係提供含GLP-1類似物及選自水、甘油、丙 二醇、乙二醇、1，3-丁二醇及聚乙二醇所成群之至少1種 溶劑之微針裝置用GLP-1類似物組成物。 前述微針裝置用GLP-1類似物組成物黏度高，可控 制附著於微針之前述GLP-1類似物組成物所需厚度。 前述GLP-1類似物係以Lixisenatide爲宜。 前述溶劑可爲甘油、丙二醇、乙二醇、1，3-丁二醇或 聚乙二醇，亦可爲水。 前述溶劑係甘油、丙二醇、乙二醇、1，3-丁二醇或聚 乙二醇時，以GLP-1類似物組成物實質上不含有水爲宜 。在此所謂「實質上不含有水」係意味著不含有超過自空 氣吸濕而含有之水份含量的水份，典型上，水份含量係以 GLP-1類似物組成物之總量爲基準，爲20質量％以下， 以1 0質量％以下爲宜，以5質量％以下尤佳。 前述溶劑爲水時，GLP-1類似物組成物係以再含高分 子載體爲宜。另外，前述高分子載體係以普路蘭、葡聚糖 或羥丙基纖維素爲宜。 本發明再提供附著於微針之前述微針裝置用GLP-1 類似物組成物。 -9- 201247260 發明之功效 本發明之微針裝置用GLP-1類似物組成物黏度高。 因此，被覆前述GLP-1類似物組成物於微針時，抑制微 針上液體滴落，可使GLP-1類似物含量一定，控制附著 的GLP-1類似物組成物成所需厚度。進而，本發明之具 備微針裝置用GLP-1類似物組成物之微針裝置係投予時 GLP-1類似物之釋出性良好。 用以實施發明之最佳型態 以下係參考圖式，說明最佳的實施型態。另外，於圖 式的說明中相同要素係給予相同符號，省略重複說明。另 外，爲使容易理解，誇張地描寫部份的圖式，尺寸比率並 不一定與說明一致。 圖1係表示關於本發明之使用GLP-1類似物組成物 所得之微針裝置之一種實施型態之斜視圖。圖1所示之微 針裝置1係具備微針基板2、及微針基板2上所配置之二 次元狀之複數個微針3» 圖2係圖1之Π-Π線斷面圖。如圖2所示，微針裝 置1係具備微針基板2、於該微針基板2上所設置之微針 3'及附著於該微針3上及/或該基板上之GLP-1類似物組 成物5。附著於微針上之GLP-1類似物組成物5係含如後 述之（A)「GLP-1類似物」及（B)選自「水、甘油、丙二醇 、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇所成群之至少1種溶劑 -10- 201247260 微針基板2係用以支持微針3之支架。微針基板2之 型態並非特別限制者，例如微針基板2亦可形成複數個貫 通孔4配置成二次元狀。微針3及貫通孔4係交互配置於 微針基板2之對角線方向。藉由貫通孔4，將可自微針基 板2的背面GLP-1類似物。當然亦可使用無如此貫通孔 之基板。微針基板2之面積爲0.5〜10cm2，以1〜5cm2爲 宜，以1〜3 cm2尤佳。亦可連接數個此微針基板2以構成 所需大小的基板。 微針基板3係微小結構，其高度（長度）係以5 0〜 60 0μπι爲宜。在此，使微針3之長度爲5 0μπι以上時，因 爲可確實地經皮投予GLP-1類似物，爲600μιη以下時， 因爲避免微針接觸神經’確實地減少疼痛的可能性，並且 確實地避免出血的可能性。另外，微針3之長度爲500μηι 以下時，可有效率地投予應進入皮膚內的量之GLP-1類 似物，依據情況’皮膚亦可不穿孔而投予。微針3之長度 係以300〜500μηι尤佳。 在此，所謂微針’爲凸狀結構物，意味著廣義的針狀 、或含針狀之結構物。當然微針係不局限於具有尖銳先端 之針狀物，亦包含先端非尖銳形狀之物。微針3爲圓錐狀 結構時，該基底之直徑爲50〜200μιη程度》本實施型態 係微針3爲圓錐狀，但亦可使用四角錐等之多角錐狀或其 他形狀之微針。 微針3係典型上設有隔著間隔以提供對針之橫列，每 1毫米（mm)約1〜1 〇支的密度。一般對相鄰橫列係對橫列 -11 - 201247260 內的針的空間，實質上僅分離相等的距離，每1 cm2具有 100〜1 0000支針密度。具有100支以上之針密度時，可 有效地穿入皮0。另一方面，超過10000支之針密度係難 以保持微針3之強度。微針3之密度係以200〜5000支爲 宜，以300〜2000支尤佳，以400〜850支特別好。 作爲微針基板2或微針3之材質，可列舉矽、二氧化 矽、陶瓷、金屬（不銹鋼、鈦、鎳、鉬 '鉻、鈷等）及合成 或天然之樹脂素材等，但若考慮微針的抗原性及材質的單 價時，以聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-co-聚乙交酯、普路 蘭、聚己内酯' 聚胺基甲酸酯、聚酸酐等之生物分解性聚 合物、以及非分解性聚合物之聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、 乙烯-醋酸乙烯酯、聚四氟乙烯 '聚甲醛等之合成或天然 的樹脂素材尤佳。另外，多糖類之玻尿酸、玻尿酸鈉、普 路蘭、葡聚糖、糊精及硫酸軟骨素亦適合。 作爲微針基板2或微針3之製法，可列舉使用矽基板 之濕式蝕刻或乾式蝕刻加工、使用金屬或樹脂之精密機械 加工（放電加工、雷射加工、切割加工、熱壓加工、射出 成型加工等）、機械切削加工等。藉由此等加工法，針部 與支持部一體成型。作爲使針部中空的方法，可列舉製作 針部後’以雷射加工等進行二次加工之方法。 作爲塗抹G L P -1類似物組成物於微針上及/或基板上 之方法’可列舉噴霧被覆、及浸漬被覆等，塗抹方法係以 浸漬被覆爲宜。 圖3(a)、（b)及（c)係表示微針裝置1之製造方法之一 •12- 201247260 種實施型態圖。此方法係首先如圖3(a)所示，將GLP-l 類似物組成物1 〇於遮罩板1 1上以刮板1 2掃往箭頭A方 向。藉此塡充GLP-1類似物組成物於開口部13。接著， 如圖3(b)所示，插入微針3於遮罩板11之開口部13。之 後，如圖3(c)所示，自遮罩板1 1的開口部1 3拉出微針3 。藉此，使GLP-1類似物組成物10附著於微針3上（微針 上及/或基板上）。之後，藉由風乾、真空乾燥、冷凍乾燥 或組合此等之已知方法，將微針上的GLP-1類似物組成 物乾燥。藉此，固體的GLP-1類似物組成物10係作爲附 著於微針3上之GLP-1類似物組成物5，更牢固地附著於 微針3。亦即，固體的GLP-1類似物組成物10於微針3 上固定化。如此操作可製造微針裝置。另外，乾燥GLP-1 類似物組成物，附著於微針3上的GLP-1類似物組成物 之水份含量，通常係以組成物的總量爲基準，爲7質量％ 以下，以5質量％以下爲宜，以3質量％以下尤佳。 微針3上附著之GLP-1類似物組成物之高度Η係以 圖3(b)所示之間距（間隙）C調整。此間距C係定義爲自微 針基底至遮罩表面之距離（與基板厚度無關），因應遮罩板 1 1之張力及微針3之長度所設定。間距C之距離範圍係 以0〜5 0 0μπι爲宜。間距C之距離爲0時，意味著對微針 3全體，塗抹GLP-1類似物組成物。微針3上附著的 GLP-1類似物組成物之高度Η雖依微針3的高度而改變， 但可爲〇〜500μπι，通常爲1〇〜500μηι，以30〜300μηι程 度爲且。 -13- 201247260 微針3上附著的GLP-1類似物組成物5之厚度未達 50μπι，以未達40μηι爲宜，以1〜30μιη尤佳。一般，微 針上附著的GLP-1類似物組成物的厚度係乾燥後，整個 微針3之表面所測定之平均厚度。微針上附著的GLP-1 類似物組成物之厚度，一般係藉由使用GLP-1類似物組 成物之複數個被膜而使增大，亦即，可以對附著GLP-1 類似物組成物後之微針3上，重複附著步驟而使增大。 附著GLP-1類似物組成物於微針3時，裝置的設置 環境的溫濕度係以控制一定爲宜。另外，因應需要亦可充 滿使用於GLP-1類似物組成物之後述（Β)成份之溶劑。藉 此而可極力防止GLP-1類似物組成物中溶劑的揮發。 微針裝置用GLP-1類似物組成物係含有（A)「GLP-1 類似物」及（B)選自「水、甘油、丙二醇、乙二醇、1，3· 丁 二醇及聚乙二醇所成群之至少1種溶劑」。所謂「GLP-1 類似物j係指具有GLP-1受體促效作用之升糖素用胜肽 之衍生物。作爲 GLP-1類似物’可列舉 Exenatide、 Liraglutide、Lixisenatide、Albiglutide 及 Taspoglutide 等。此等中以Lixisenatide爲宜。 此等藥物係可單獨使用’亦可倂用2種以上，若爲藥 學上可容許的鹽，則亦含無機鹽或有機鹽中任一種形態之 藥物。組成物中之（A) 「GLP-1類似物」之含量係以0.1 〜80質量％爲宜，以1〜70質量％爲宜，以5〜60質量％ 尤佳。 (B)選自「水、甘油、丙二醇、乙二醇、1，3 -丁二醇及 •14- 201247260 聚乙二醇所成群之至少1種溶劑」係可爲 醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇所成 劑（多元醇），亦可爲水（精製水）。聚乙二 200以上，600以下爲宜。此等溶劑係附 組成物時揮發，有時將難以附著。因此， 係以lOOt以上爲宜，以150°C以上尤佳 多元醇中就可得到適合液性之觀點上 另外，就被覆後GLP-1類似物之經時安 ，以丙二醇爲宜。 GLP-1類似物之溶解性低，需要被覆 以水爲宜。水與此等GLP-1類似物之組 血中濃度分析輪廓、保存安定性之觀i GLP-1類似物對多元醇之溶解性高，可得 ，溶劑係以多元醇爲宜。多元醇與此等 組合，就溶解性、被覆適性之觀點上係優 謂被覆適性係意味著於連續地被覆微針時 少的被覆。 (B)選自「水、甘油、丙二醇、乙二® 聚乙二醇所成群之至少1種溶劑」係因；| 物具有高溶解性或分散性，可得到附著纪 組成物之含量均勻的微針裝置。組成物中 成份之摻混比率（A : B)係以質量爲基準， :20爲宜，以40: 60〜80: 20尤佳，以 特別好。 I選自甘油、丙二 群之至少1種溶 醇之分子量係以 著GLP-1類似物 前述溶劑之沸點 〇 ，以甘油爲宜。 定性高之觀點上 載體時，溶劑係 合就被覆性狀、 沾上係優異的。 到高黏度溶液時 GLP-1類似物之 異的。另外，所 ，可形成不均句 P、1，3-丁 二醇及 I對GLP-1類似 i] GLP-1類似物 1之（A)成份與（B) ，以 2 0 ： 80-80 40 ： 60〜70 : 30 -15- 201247260 (B)成份係選自甘油、丙二醇、乙二醇、1，3-丁二醇及 聚乙二醇所成群之至少1種溶劑時，GLP- 1類似物組成物 係以實質上不含水爲宜。在此所謂「實質上不含水」係意 味著不含超過自空氣吸濕而含有之水份含量的水份。典型 上，水份含量係以GLP-1類似物組成物之總量爲基準， 以20質量％以下爲宜，以1 0質量％以下尤佳，以5質量 %以下更好。（B)成份係選自甘油、丙二醇、乙二醇、1，3-丁二醇及聚乙二醇所成群之至少1種溶劑時，實質上不含 有水之組成物亦可稱爲非水組成物。 (B)成份實質不含水時，GLP-1類似物組成物及附著 於微針上之GLP-1類似物組成物雖亦不含水，但於保管 已製造的G L P -1類似物組成物之期間，亦保持來自包圍 環境的水份等之溶劑於組成物中。此時組成物之水份含量 如前所述。 (B)成份爲水時’ GLP-1類似物組成物係以再含高分 子載體（黏度賦予劑）爲宜。藉由水與高分子載體之組合， 特別容易得到適合被覆的組成物。（B)成份爲多元醇時， 組成物亦可含高分子載體。作爲高分子載體’可列舉聚環 氧乙烷、聚羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚羥丙基甲基 纖維素、聚甲基纖維素、葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、普路蘭、交聯羧甲基纖維素鈉、硫酸軟 骨素、玻尿酸、葡聚糖、及阿拉伯膠等。作爲高分子載體 所使用之聚乙二醇之重量平均分子量係以超過600 ’ 500000以下爲宜。 -16 - 201247260 作爲高分子載體，以與GLP-1類似物相溶性（均勻混 合之性質）高之載體爲宜。關於這一點，高分子載體係以 聚羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚羥丙基甲基纖維素、 聚甲基纖維素、葡聚糖、聚乙二醇、普路蘭、交聯羧甲基 纖維素鈉、硫酸軟骨素、玻尿酸、葡聚糖等爲宜，進而以 選自普路蘭、葡聚糖、及羥丙基纖維素所成群之至少1種 溶劑尤佳》 GLP-1類似物組成物中之高分子載體之含量係以1〜 70質量％爲宜，以1〜40質量％尤佳，以3〜25質量％更 好。高分子載體係爲得到不發生液體滴落程度之黏性，以 於室溫（25°C)具有1〇〇〜lOOOOOcps程度之黏度爲宜。高 分子載體之更適合黏度係500〜60000cps。藉由黏度於此 範圍，不依賴微針之材質，可一次塗抹所需量之被覆液。 另外，一般黏度變得愈高，GLP-1類似物組成物的量有增 加之趨勢。 此外，對GLP-1類似物組成物，因應需要，亦可添 加作爲助溶劑或促進吸收劑之碳酸丙燒醋、Crotamiton、 1-薄荷醇、薄荷油及檸檬烯及二異丙基己二酸酯等，亦可 添加作爲藥效輔助劑之水楊酸甲酯、乙二醇水楊酸酯、1 -薄荷醇、百里香酹、薄荷油、壬酸香草醯胺及辣椒萃取物 等。 對GLP-1類似物組成物，因應需要，可添加安定化 劑、抗氧化劑、乳化劑、界面活性劑、鹽類等之化合物。 本發明中所謂界面活性劑，可爲非離子界面活性劑、及離 -17- 201247260 子界面活性劑（陽離子、陰離子、兩性）中任一種，但就安 全性上，以通常醫藥品基劑所使用之非離子界面活性劑爲 宜。作爲此等化合物，可舉例如蔗糖脂肪酸酯等之糖醇脂 肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂 肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯 、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯 蓖麻油、及聚氧乙烯硬化蓖麻油等。 其他已知之製劑輔助物質係只要此等不對GLP-1類 似物組成物之溶解性及提升黏度效果、以及經乾燥之附著 於微針上之GLP-1類似物組成物之性狀及物性造成不良 影I?，亦可添加於GLP-1類似物組成物。 GLP-1類似物組成物必須具有某程度黏度以使塗抹後 之微針上不發生液體滴落。具體上，GLP-1類似物組成物 係以具有100〜lOOOOOcps程度之黏度爲宜。GLP-1類似 物組成物之更適合的黏度係100〜60000 cps。藉由黏度於 此範圍，不依賴微針3之材質，可一次附著所需量之 GLP-1類似物組成物。一般黏度變得愈高，可附著於微針 之 GLP-1類似物組成物的量有增加之趨勢，黏度未達 lOOcps時，可能難以附著最低限度之GLP-1類似物於微 針3。但是令人意外係黏度爲45000cps以上時，相反地 附著於微針上之GLP-1類似物組成物5中之GLP-1類似 物含量轉爲減少。由如此特徵，GLP-1類似物組成物之黏 度爲45 000cps以上時，即使使用的GLP-1類似物的量增 多，有難以充份增加微針上附著的GLP-1類似物組成物5 -18- 201247260 中之GLP-1類似物含量之趨勢。因此，GLP-1類似物組成 物之黏度係以600〜45000cps尤佳。 【實施方式】 實施例 以下係表示本發明之實施例，更具體地說明本發明， 但本發明並不局限於此等之實施例，於不超出本發明之技 術思想範圍，可作各種改變。 < GLP-1類似物之溶解性試驗及黏度測定> (實施例1〜6) 於試管中，以表1表示之含有比，混合Lixisenatide 及溶劑。以攪拌器攪拌（ 1 5 00rpm，12小時，25°C )製作的 混合液，目測高分子化合物之溶解性，依據下述基準進行 評估。評估結果如表1所示。 A :完全溶解 B :部份溶解 C :未溶解 以混合時之感想，依據後述基準評估製作& # $ 2 @ 度。 a :適合被覆 b :不適合被覆 -19- 201247260 [表1] 溶劑 溶劑含量 (質量％) Lixisenatide 含量(質量％) 溶解性 黏度 實施例1 甘油 62.5 37.5 A a 實施例2 丙二醇 50.0 50.0 A a 實施例3 二乙醇 50,0 50.0 A a 實施例4 macrogo 200 50.0 50.0 A a 實施例5 macrogo 400 50.0 50.0 A a(硬） 實施例6 1，3-丁二醇 50.0 50.0 A a 表中之Macrogol 200及Macrogol 400分別係分子量 爲200及400之聚乙二醇。 (實施例7) 溶劑爲水，再加入高分子載體，以表2所示之含有比 混合。與實施例1〜6同樣地評估混合物之相溶性與黏度 。評估結果如表2所示。 -20- 201247260 [表2] 高肝載體 高分子載體 含量(質量％) Lixisenatide 含量償量％) 水含量 (質量％) 溶解 性 黏度 普路蘭 12.5 37.5 50.0 A a PEG400 12.5 37.5 50.0 A b PEG400 25.0 37.5 37.5 A b PEG4000 12.5 37.5 50.0 A b PEG4000 25.0 37.5 37.5 A b HPC-M 3.1 37.5 59.4 A a HPC-M 12.5 37.5 50.0 B b CMC(250000) 3.1 37.5 59.4 A b(膠體) CMC(250000) 12.5 37.5 50.0 B b Dx-40 12.5 37.5 50.0 A a Dx-40 25.0 37.5 37.5 A a (硬） Dx-70 12.5 37.5 50.0 A a Dx-70 25.0 37.5 37.5 A a (硬） 玻尿酸Na 3.1 37.5 59.4 A b讎) 玻尿酸Na 12.5 37.5 50.0 B b 表中之PEG400及PEG4 000分別係重量分子量爲400 及4,000之聚乙二醇，Dx40及Dx70分別係重量平均分子 量約40,000及約70,000之葡聚糖，HPC—Μ係重量平均 分子量爲 110,000〜150,000 之羥丙基纖維素’ CMC(2 50 000)係重量平均分子量爲250,000之羧甲基纖維 素鈉9 實施例1〜6係顯示優異的溶解性及黏度。實施例7 亦表示具有優異的溶解性及黏度之例》實施例7雖亦見有 藉由添加高分子載體而未發生增黏效果之例，但認爲此等 -21 - 201247260 例中藉由增加Lixisenatide或高分子載體之添加量，可得 到增黏效果。 < Lixisenatide對微針之被覆> (實施例8〜10) 於試管中，以表3表示之質量比，混合Lixisenatide 及溶劑（及高分子載體），得到GLP-1類似物組成物。實施 例8係使用水爲溶劑之水配方組成物，實施例9係使用丙 二醇（PG)爲溶劑之PG配方組成物，實施例10係使用甘 油（G)爲溶劑之G配方組成物。 [表3] 溶劑 溶劑含量 (質觸 Lixisenatide 含量(質a%) 髙分子載體 髙分子載體 含量 (質量％) 實施例8 咏配方） 水 50 37.5 普路蘭 12.5 贲施例9 (PG配方） 丙二醇 (PG) 50 50 - - 苡施例10 (G配方） 甘油 (G) 50 50 - - 將前述 GLP-1類似物組成物，被覆於自針尖端至 1 ΟΟμιη高度之微針，得到經被覆之微針陣列。 於PG配方之實施例9及G配方之實施例10中，除 了溶劑本身具有高黏度之外，再加上來自Lixisenatide的 黏度，可調製lOOOOcps左右之黏度良好之GLP-1類似物 組成物。另一方面，於實施例8，藉由作爲黏度賦予劑之 普路蘭之效果，可調製黏度良好之GLP-1類似物組成物 -22- 201247260 被覆實施例8〜10所得之GLP-1類似物組成物於微 針的結果，可達成目標之 Lixisenatide含量爲 2Q β g/patch。圖4、圖5及圖6係分別爲附著GLP-1類似物組 成物於微針的照片。圖4係水配方之組成物（實施例8)， 圖5係P G配方之組成物（實施例9)，圖6係G配方之組 成物（實施例 10) » Lixisenatide含量係水配方（圖 4)爲 48.7yg，PG 配方（圖 5)爲 85.16//g，G 配方（圖 6)爲 65.48 // g。任一種皆被覆性狀良好，但PG配方之微針陣 列中部份針發生液體滴落。 CLixisenatide之裸鼠生物內吸收試驗〉 (實施例1 1〜1 3 ) 被覆實施例8〜10所得之GLP-1類似物組成物於微 針，得到微針陣列。微針上所被覆之Lixisenatide含量係 水配方爲 7.96yg/patch/head，PG 配方爲 12.2// g/patch /head，G 配方爲 9.64yg/patch/head。使用具有前 述微針陣列之衝擊塗抹器，投予Lixisenatide於裸鼠（重 複試驗數3次）。 投予後經過10分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘' 240分鐘' 480分鐘、720分鐘時，自頸靜脈進行抽血300 仁 1。使用 Exendin-4 EIA Kit，測定血中之 Lixisenatide 濃度。測定結果如圖7所示。圖7中，「MN-w」係表示 水配方之微針（實施例Π)，「MN-PG」係表示PG配方之 -23- 201247260 微針’ 「MN-G」係表示G配方之微針。自圖7的圖形所 得之 AUC 値（area under the blood concentration-time curve)及 BA 値（bioavailability)如表 4 所示。所謂 AUC 値 係於圖4之圖形中，自投予後〇分鐘後至720分鐘後之範 圍之血中濃度-時間曲線下面積。所謂ΒΑ値係指對皮下 投予之相對的生體利用率値。 (比較例1) 於試管中，加入Lixisenatide及生理食鹽水，使質量 比成爲50 : 5 0，以攪拌器混合。將所得之混合物，以 15.1 y g/3 00 // Ι/head之條件，對裸鼠進行皮下投予（重複 試驗數3次）。之後，與實施例11〜13同樣地測定血液中 之Lixisenatide濃度。測定結果如圖4所示》圖4中，「 s.c」係表示皮下投予。AUC値及BA値如表4所示。 [表4] AUC (ng* min/mL) BA値 (%，皮下投予基準） 比較例1 皮卞投予(S.C.) 1422 100 實施例11 水配方微針(MN-W) 3260 435 實施例12 PG配方微針(MN-PG) 4079 355 實施例13 G配方微針(MN-G) 2266 250 全部配方之微針中’藉由皮下投予顯示高BA値’確 -24- 201247260 認可得到有效成份之優異血中分析輪廓。 < Lixisenatide含量之經時安定性> 將實施例11(水配方，MN-w)、實施例12(PG配方， MN-PG)實施例13(G配方，MN-G)之各個微針陣列，於 6 °C之環境下放置1個月。放置係以脫氧劑之脫氧處理下 (PK(+ ))，或無脫氧處理（PK(-))進行。圖8係表示放置後 之Lixisenatide含量對初期値之相對値圖。水配方及PG 配方於放置後亦維持安定的Lixisenatide含量。G配方時 ’ Lixisenatide對微針之吸附進行著，所萃取的 Lixisenatide量減少。但是，藉由進行脫氧處理，確認有 改善安定性之趨勢。 <硏究結果> 水配方 水配方之組成物，關於溶解性、被覆性狀、血中分析 輪廓及安定性全部都優異，毫無問題。但是，爲得到適合 被覆於微針之黏度，以添加高分子載體於組成物爲宜。高 分子載體亦爲防止Lixisenatide濃度減少，要求以低濃度 而可提高黏度之高分子載體（例如普路蘭）。 多元醇配方 作爲溶解或分散藥物之溶劑，不僅是水，有時亦選擇 多元醇。尤其因爲甘油及丙二醇比水的黏度高，所以若使 -25- 201247260 用此等作爲溶劑時，即使不使用高分子載體，仍容易形成 具有適合被覆之黏度之組成物。尤其，對多元醇之溶解度 高（例如飽和濃度爲30質量％以上）之藥劑時，多元醇係適 合的。若依據實施例中使用的丙二醇及甘油，溶解性及血 中分析輪廓皆良好。關於被覆於微針之性狀，相對於甘油 配方爲良好，丙二醇配方則有發生液體滴落之趨勢。當然 ，PG配方係於In vivo投予試驗之結果，表示良好的血中 濃度分析輪廓，生體利用率亦顯示高値，認爲無特別問題 。認爲PG配方之被覆性狀係藉由更提高藥物濃度，添加 與PG相溶性高之黏度提高劑等方法而充份改善。 【圖式簡單說明】 [圖1]表示微針裝置之一種實施型態之斜視圖。 [圖2]圖1之Π - Π線斷面圖。 [圖3](a)〜（c)係表示微針裝置製造方法之一種實施型 態圖。 [圖4]附著GLP·類似物組成物之微針的照片。 [圖5]附著GLP-類似物組成物之微針的照片。 [圖6]附著GLP-類似物組成物之微針的照片。 [圖7]藉由微針投予及皮下投予，投予Lixisenatide 時之血中Lixisenatide濃度之經時變化圖。 [圖8]表示放置後微針裝置中Lixisenatide含量對初 期値之相對値圖。 -26- 201247260 【主要元件符號說明】 1 :微針裝置 2 :微針基板 3 :微針 5 :附著於微針上之GLP-1類似物組成物 10 : GLP-1類似物組成物。 -27-