TWI547294B

TWI547294B - The micelle device uses GLP-1 analogue composition

Info

Publication number: TWI547294B
Application number: TW101106227A
Authority: TW
Inventors: Takuya UMEMOTO; Toshiyuki Matsudo; Seiji Tokumoto
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co
Priority date: 2011-02-24
Filing date: 2012-02-24
Publication date: 2016-09-01
Also published as: EP2679270B1; EP2679270A1; US20130323293A1; TW201247260A; EP2679270A4; WO2012115208A1; CN103391798A; JP5675952B2; JPWO2012115208A1

Description

微針裝置用GLP-1類似物組成物

本發明係關於微針裝置用GLP-1類似物組成物。

近年來，作為第2型糖尿病治療藥，增泌素(Incretin)相關藥受到矚目，熱烈地開發各種GLP-1類似物製劑，認可其使用。所謂GLP係類升糖素胜肽(Glucagon-like peptide)，原本為人類消化道黏膜所分泌之增泌素激素。GLP-1(類升糖素胜肽-1)之類似物製劑係GLP-1受體促效劑，生物體內由小腸所分泌，於末梢則促進胰臟β細胞分泌胰島素，並且抑制胰臟α細胞分泌升糖素，於中樞則作為抑制攝食激素作用。藉由此等作用，GLP-1係僅達到胰島素分泌刺激濃度時，亦即依賴葡萄糖濃度地使胰島素分泌亢進，有效地降低血糖。依據此等特徵，認為GLP-1係適用於第2型糖尿病治療之候補藥物。

然而，因為生物體內所分泌之GLP-1迅速地被dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)所分解，所以消失半衰期(t_1/2)係非常短(靜脈內投予後未滿1.5分鐘)，因為作用持續效果短，不適用於糖尿病治療藥，所以開發各種GLP-1類似物等之藥劑(非專利文獻1、2)。

Lixisenatide係第二型糖尿病治療用之人類GLP-1類似物藥劑。Lixisenatide係藉由甘胺酸取代GLP-1之丙胺酸而難以引起DPP-4分解者，已知係以exendin-4(1-39)為基礎，於C末端加成6個賴胺酸之衍生物。因為於C末端加成賴胺酸，與精胺酸之親和性升高，Lixisenatide被設計成可持續血中濃度。進而，除了維持胰臟之胰島素合成能力，延緩疾病的惡化與合併症的發生之外，長期血糖的正常化、抑制餐後低血糖、抑制體重增加等上，比已存在的藥劑優異。

因為GLP-1類似物製劑為胜肽醫藥品，所以經口投予時迅速地被消化，所以開發成皮下注射製劑。然而，因為本劑係需要1次/日~1次/週之多次投予之藥劑，所以藉由注射進行投予時，患者負擔(疼痛)有變大之趨勢。因此強烈地希望開發較簡便，可避免投予時的疼痛之投予方法。

另一方面，已知有微針裝置作為提升藥劑之經皮吸收用之裝置。關於微針裝置所設置的微針係以穿刺皮膚最外層之角質層為目的，揭示各種尺寸或形狀。藉由微針裝置投予係可期待作為投予時不伴隨疼痛之非侵入性的投予方法(例如專利文獻1)。

對於利用微針裝置時藥劑的使用方法，亦揭示有各種方法。例如已知被覆藥劑於微針表面、以及於微針上設置使藥劑或生物體成份透過之溝槽或中空部份、以及混合藥劑於微針本身等。揭示此時與被覆藥劑時一起混合的物質係以含有糖類為宜，尤其如形成玻璃(非晶質之固體物質)之乳糖、棉子糖、海藻糖或蔗糖之安定化用糖類之要旨( 專利文獻2)。

專利文獻3係揭示含具有微小突起零件之送達系統之經皮送達生物學活性藥劑之裝置及方法。揭示於此一種型態，微小突起零件所適用之生物體適合性被覆配方物係至少含有1種非水性溶劑，例如乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亞碸、甘油、N,N-二甲基甲醯胺、及聚乙二醇400，非水性溶劑於被覆配方物中，以存在被覆配方物之約1~50質量%之範圍內為宜。另外，揭示該被覆配方物之黏度為3~約500厘泊(cps)。

對於微針之被覆方法，揭示各種方法。例如專利文獻4記載藉由浸漬之被覆方法(浸漬被覆)。

另外，例如專利文獻5係揭示被覆GLP-1或GLP-2類似物於微針而投予。

先前技術文獻專利文獻

專利文獻1：特表2001-506904號公報

專利文獻2：特表2004-504120號公報

專利文獻3：特表2007-536988號公報

專利文獻4：美國專利申請書公開第2008/0213461號說明書

專利文獻5：美國專利申請書公開第2009/0136554號說明書

非專利文獻

非專利文獻1：羽田裕亮及其他2位，「糖尿病治療藥~增泌素相關新藥概說~」，醫藥期刊，醫藥期刊社，2010年，Vol.46S-1，p.223-228

非專利文獻2：宮川潤一郎及其他1位，「Incretin mimetics：GLP-1受體作動藥」，醫藥趨勢，醫齒藥出版股份有限公司，2009年，第231卷，第7號，p.767-772

然而，被覆GLP-1類似物於微針而投予時，可知專利文獻5所記載之被覆組成物，因為藥劑未充份溶解於被覆組成物中，黏度低，所以被覆微針後常常發生液體滴落之問題。

另外，本發明者等係投予GLP-1類似物時，發現作為被覆劑之溶劑，就藥劑的經時安定性及針尖的良好被覆性狀(尤其難自針尖滴落液體)之觀點，以水有效，就容易得到適合的液性之觀點，以多元醇有效。

進而，本發明者等選擇水時，發生難以得到適合被覆於微針之黏度之問題，為解決此問題，亦同時發現高分子載體係有效的。另外，選擇多元醇時，亦於某一定狀況(例如設定藥劑濃度低時)，難以得到適合被覆於微針之黏度，尤其配方中之藥劑濃度低時，發現藉由添加高分子載體，有效地提升黏性。

本發明之目的係提供具有可抑制被覆後液體滴落之高黏度之微針裝置用GLP-1類似物組成物。

本發明係提供含GLP-1類似物及選自水、甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇所成群之至少1種溶劑之微針裝置用GLP-1類似物組成物。

前述微針裝置用GLP-1類似物組成物黏度高，可控制附著於微針之前述GLP-1類似物組成物所需厚度。

前述GLP-1類似物係以Lixisenatide為宜。

前述溶劑可為甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇或聚乙二醇，亦可為水。

前述溶劑係甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇或聚乙二醇時，以GLP-1類似物組成物實質上不含有水為宜。在此所謂「實質上不含有水」係意味著不含有超過自空氣吸濕而含有之水份含量的水份，典型上，水份含量係以GLP-1類似物組成物之總量為基準，為20質量%以下，以10質量%以下為宜，以5質量%以下尤佳。

前述溶劑為水時，GLP-1類似物組成物係以再含高分子載體為宜。另外，前述高分子載體係以普路蘭、葡聚糖或羥丙基纖維素為宜。

本發明再提供附著於微針之前述微針裝置用GLP-1類似物組成物。

本發明之微針裝置用GLP-1類似物組成物黏度高。因此，被覆前述GLP-1類似物組成物於微針時，抑制微針上液體滴落，可使GLP-1類似物含量一定，控制附著的GLP-1類似物組成物成所需厚度。進而，本發明之具備微針裝置用GLP-1類似物組成物之微針裝置係投予時GLP-1類似物之釋出性良好。

用以實施發明之最佳型態

以下係參考圖式，說明最佳的實施型態。另外，於圖式的說明中相同要素係給予相同符號，省略重複說明。另外，為使容易理解，誇張地描寫部份的圖式，尺寸比率並不一定與說明一致。

圖1係表示關於本發明之使用GLP-1類似物組成物所得之微針裝置之一種實施型態之斜視圖。圖1所示之微針裝置1係具備微針基板2、及微針基板2上所配置之二次元狀之複數個微針3。

圖2係圖1之Ⅱ-Ⅱ線斷面圖。如圖2所示，微針裝置1係具備微針基板2、於該微針基板2上所設置之微針3、及附著於該微針3上及/或該基板上之GLP-1類似物組成物5。附著於微針上之GLP-1類似物組成物5係含如後述之(A)「GLP-1類似物」及(B)選自「水、甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇所成群之至少1種溶劑」。

微針基板2係用以支持微針3之支架。微針基板2之型態並非特別限制者，例如微針基板2亦可形成複數個貫通孔4配置成二次元狀。微針3及貫通孔4係交互配置於微針基板2之對角線方向。藉由貫通孔4，將可自微針基板2的背面GLP-1類似物。當然亦可使用無如此貫通孔之基板。微針基板2之面積為0.5~10cm²，以1~5cm²為宜，以1~3cm²尤佳。亦可連接數個此微針基板2以構成所需大小的基板。

微針基板3係微小結構，其高度(長度)係以50~600μm為宜。在此，使微針3之長度為50μm以上時，因為可確實地經皮投予GLP-1類似物，為600μm以下時，因為避免微針接觸神經，確實地減少疼痛的可能性，並且確實地避免出血的可能性。另外，微針3之長度為500μm以下時，可有效率地投予應進入皮膚內的量之GLP-1類似物，依據情況，皮膚亦可不穿孔而投予。微針3之長度係以300~500μm尤佳。

在此，所謂微針，為凸狀結構物，意味著廣義的針狀、或含針狀之結構物。當然微針係不局限於具有尖銳先端之針狀物，亦包含先端非尖銳形狀之物。微針3為圓錐狀結構時，該基底之直徑為50~200μm程度。本實施型態係微針3為圓錐狀，但亦可使用四角錐等之多角錐狀或其他形狀之微針。

微針3係典型上設有隔著間隔以提供對針之橫列，每1毫米(mm)約1~10支的密度。一般對相鄰橫列係對橫列內的針的空間，實質上僅分離相等的距離，每1cm²具有100~10000支針密度。具有100支以上之針密度時，可有效地穿入皮膚。另一方面，超過10000支之針密度係難以保持微針3之強度。微針3之密度係以200~5000支為宜，以300~2000支尤佳，以400~850支特別好。

作為微針基板2或微針3之材質，可列舉矽、二氧化矽、陶瓷、金屬(不銹鋼、鈦、鎳、鉬、鉻、鈷等)及合成或天然之樹脂素材等，但若考慮微針的抗原性及材質的單價時，以聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-co-聚乙交酯、普路蘭、聚己內酯、聚胺基甲酸酯、聚酸酐等之生物分解性聚合物、以及非分解性聚合物之聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯-醋酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛等之合成或天然的樹脂素材尤佳。另外，多糖類之玻尿酸、玻尿酸鈉、普路蘭、葡聚糖、糊精及硫酸軟骨素亦適合。

作為微針基板2或微針3之製法，可列舉使用矽基板之濕式蝕刻或乾式蝕刻加工、使用金屬或樹脂之精密機械加工(放電加工、雷射加工、切割加工、熱壓加工、射出成型加工等)、機械切削加工等。藉由此等加工法，針部與支持部一體成型。作為使針部中空的方法，可列舉製作針部後，以雷射加工等進行二次加工之方法。

作為塗抹GLP-1類似物組成物於微針上及/或基板上之方法，可列舉噴霧被覆、及浸漬被覆等，塗抹方法係以浸漬被覆為宜。

圖3(a)、(b)及(c)係表示微針裝置1之製造方法之一種實施型態圖。此方法係首先如圖3(a)所示，將GLP-1類似物組成物10於遮罩板11上以刮板12掃往箭頭A方向。藉此填充GLP-1類似物組成物於開口部13。接著，如圖3(b)所示，插入微針3於遮罩板11之開口部13。之後，如圖3(c)所示，自遮罩板11的開口部13拉出微針3。藉此，使GLP-1類似物組成物10附著於微針3上(微針上及/或基板上)。之後，藉由風乾、真空乾燥、冷凍乾燥或組合此等之已知方法，將微針上的GLP-1類似物組成物乾燥。藉此，固體的GLP-1類似物組成物10係作為附著於微針3上之GLP-1類似物組成物5，更牢固地附著於微針3。亦即，固體的GLP-1類似物組成物10於微針3上固定化。如此操作可製造微針裝置。另外，乾燥GLP-1類似物組成物，附著於微針3上的GLP-1類似物組成物之水份含量，通常係以組成物的總量為基準，為7質量%以下，以5質量%以下為宜，以3質量%以下尤佳。

微針3上附著之GLP-1類似物組成物之高度H係以圖3(b)所示之間距(間隙)C調整。此間距C係定義為自微針基底至遮罩表面之距離(與基板厚度無關)，因應遮罩板11之張力及微針3之長度所設定。間距C之距離範圍係以0~500μm為宜。間距C之距離為0時，意味著對微針3全體，塗抹GLP-1類似物組成物。微針3上附著的GLP-1類似物組成物之高度H雖依微針3的高度而改變，但可為0~500μm，通常為10~500μm，以30~300μm程度為宜。

微針3上附著的GLP-1類似物組成物5之厚度未達50μm，以未達40μm為宜，以1~30μm尤佳。一般，微針上附著的GLP-1類似物組成物的厚度係乾燥後，整個微針3之表面所測定之平均厚度。微針上附著的GLP-1類似物組成物之厚度，一般係藉由使用GLP-1類似物組成物之複數個被膜而使增大，亦即，可以對附著GLP-1類似物組成物後之微針3上，重複附著步驟而使增大。

附著GLP-1類似物組成物於微針3時，裝置的設置環境的溫濕度係以控制一定為宜。另外，因應需要亦可充滿使用於GLP-1類似物組成物之後述(B)成份之溶劑。藉此而可極力防止GLP-1類似物組成物中溶劑的揮發。

微針裝置用GLP-1類似物組成物係含有(A)「GLP-1類似物」及(B)選自「水、甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇所成群之至少1種溶劑」。所謂「GLP-1類似物」係指具有GLP-1受體促效作用之升糖素用胜肽之衍生物。作為GLP-1類似物，可列舉Exenatide、Liraglutide、Lixisenatide、Albiglutide及Taspoglutide等。此等中以Lixisenatide為宜。

此等藥物係可單獨使用，亦可併用2種以上，若為藥學上可容許的鹽，則亦含無機鹽或有機鹽中任一種形態之藥物。組成物中之(A)「GLP-1類似物」之含量係以0.1~80質量%為宜，以1~70質量%為宜，以5~60質量%尤佳。

(B)選自「水、甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇所成群之至少1種溶劑」係可為選自甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇所成群之至少1種溶劑(多元醇)，亦可為水(精製水)。聚乙二醇之分子量係以200以上，600以下為宜。此等溶劑係附著GLP-1類似物組成物時揮發，有時將難以附著。因此，前述溶劑之沸點係以100℃以上為宜，以150℃以上尤佳。

多元醇中就可得到適合液性之觀點上，以甘油為宜。另外，就被覆後GLP-1類似物之經時安定性高之觀點上，以丙二醇為宜。

GLP-1類似物之溶解性低，需要被覆載體時，溶劑係以水為宜。水與此等GLP-1類似物之組合就被覆性狀、血中濃度分析輪廓、保存安定性之觀點上係優異的。GLP-1類似物對多元醇之溶解性高，可得到高黏度溶液時，溶劑係以多元醇為宜。多元醇與此等GLP-1類似物之組合，就溶解性、被覆適性之觀點上係優異的。另外，所謂被覆適性係意味著於連續地被覆微針時，可形成不均勻少的被覆。

(B)選自「水、甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇所成群之至少1種溶劑」係因為對GLP-1類似物具有高溶解性或分散性，可得到附著的GLP-1類似物組成物之含量均勻的微針裝置。組成物中之(A)成份與(B)成份之摻混比率(A：B)係以質量為基準，以20：80~80：20為宜，以40：60~80：20尤佳，以40：60~70：30特別好。

(B)成份係選自甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇所成群之至少1種溶劑時，GLP-1類似物組成物係以實質上不含水為宜。在此所謂「實質上不含水」係意味著不含超過自空氣吸濕而含有之水份含量的水份。典型上，水份含量係以GLP-1類似物組成物之總量為基準，以20質量%以下為宜，以10質量%以下尤佳，以5質量%以下更好。(B)成份係選自甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇所成群之至少1種溶劑時，實質上不含有水之組成物亦可稱為非水組成物。

(B)成份實質不含水時，GLP-1類似物組成物及附著於微針上之GLP-1類似物組成物雖亦不含水，但於保管已製造的GLP-1類似物組成物之期間，亦保持來自包圍環境的水份等之溶劑於組成物中。此時組成物之水份含量如前所述。

(B)成份為水時，GLP-1類似物組成物係以再含高分子載體(黏度賦予劑)為宜。藉由水與高分子載體之組合，特別容易得到適合被覆的組成物。(B)成份為多元醇時，組成物亦可含高分子載體。作為高分子載體，可列舉聚環氧乙烷、聚羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚羥丙基甲基纖維素、聚甲基纖維素、葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、普路蘭、交聯羧甲基纖維素鈉、硫酸軟骨素、玻尿酸、葡聚糖、及阿拉伯膠等。作為高分子載體所使用之聚乙二醇之重量平均分子量係以超過600，500000以下為宜。

作為高分子載體，以與GLP-1類似物相溶性(均勻混合之性質)高之載體為宜。關於這一點，高分子載體係以聚羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚羥丙基甲基纖維素、聚甲基纖維素、葡聚糖、聚乙二醇、普路蘭、交聯羧甲基纖維素鈉、硫酸軟骨素、玻尿酸、葡聚糖等為宜，進而以選自普路蘭、葡聚糖、及羥丙基纖維素所成群之至少1種溶劑尤佳。

GLP-1類似物組成物中之高分子載體之含量係以1~70質量%為宜，以1~40質量%尤佳，以3~25質量%更好。高分子載體係為得到不發生液體滴落程度之黏性，以於室溫(25℃)具有100~100000cps程度之黏度為宜。高分子載體之更適合黏度係500~60000cps。藉由黏度於此範圍，不依賴微針之材質，可一次塗抹所需量之被覆液。另外，一般黏度變得愈高，GLP-1類似物組成物的量有增加之趨勢。

此外，對GLP-1類似物組成物，因應需要，亦可添加作為助溶劑或促進吸收劑之碳酸丙烯酯、Crotamiton、1-薄荷醇、薄荷油及檸檬烯及二異丙基己二酸酯等，亦可添加作為藥效輔助劑之水楊酸甲酯、乙二醇水楊酸酯、1-薄荷醇、百里香酚、薄荷油、壬酸香草醯胺及辣椒萃取物等。

對GLP-1類似物組成物，因應需要，可添加安定化劑、抗氧化劑、乳化劑、界面活性劑、鹽類等之化合物。本發明中所謂界面活性劑，可為非離子界面活性劑、及離子界面活性劑(陽離子、陰離子、兩性)中任一種，但就安全性上，以通常醫藥品基劑所使用之非離子界面活性劑為宜。作為此等化合物，可舉例如蔗糖脂肪酸酯等之糖醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯萞麻油、及聚氧乙烯硬化萞麻油等。

其他已知之製劑輔助物質係只要此等不對GLP-1類似物組成物之溶解性及提升黏度效果、以及經乾燥之附著於微針上之GLP-1類似物組成物之性狀及物性造成不良影響，亦可添加於GLP-1類似物組成物。

GLP-1類似物組成物必須具有某程度黏度以使塗抹後之微針上不發生液體滴落。具體上，GLP-1類似物組成物係以具有100~100000cps程度之黏度為宜。GLP-1類似物組成物之更適合的黏度係100~60000cps。藉由黏度於此範圍，不依賴微針3之材質，可一次附著所需量之GLP-1類似物組成物。一般黏度變得愈高，可附著於微針之GLP-1類似物組成物的量有增加之趨勢，黏度未達100cps時，可能難以附著最低限度之GLP-1類似物於微針3。但是令人意外係黏度為45000cps以上時，相反地附著於微針上之GLP-1類似物組成物5中之GLP-1類似物含量轉為減少。由如此特徵，GLP-1類似物組成物之黏度為45000cps以上時，即使使用的GLP-1類似物的量增多，有難以充份增加微針上附著的GLP-1類似物組成物5 中之GLP-1類似物含量之趨勢。因此，GLP-1類似物組成物之黏度係以600~45000cps尤佳。

實施例

以下係表示本發明之實施例，更具體地說明本發明，但本發明並不局限於此等之實施例，於不超出本發明之技術思想範圍，可作各種改變。

<GLP-1類似物之溶解性試驗及黏度測定> (實施例1~6)

於試管中，以表1表示之含有比，混合Lixisenatide及溶劑。以攪拌器攪拌(1500rpm，12小時，25℃)製作的混合液，目測高分子化合物之溶解性，依據下述基準進行評估。評估結果如表1所示。

A：完全溶解

B：部份溶解

C：未溶解

以混合時之感想，依據後述基準評估製作混合液之黏度。

a：適合被覆

b：不適合被覆

表中之Macrogol 200及Macrogol 400分別係分子量為200及400之聚乙二醇。

(實施例7)

溶劑為水，再加入高分子載體，以表2所示之含有比混合。與實施例1~6同樣地評估混合物之相溶性與黏度。評估結果如表2所示。

表中之PEG400及PEG4000分別係重量分子量為400及4,000之聚乙二醇，D×40及D×70分別係重量平均分子量約40,000及約70,000之葡聚糖，HPC-M係重量平均分子量為110,000~150,000之羥丙基纖維素，CMC(250000)係重量平均分子量為250,000之羧甲基纖維素鈉。

實施例1~6係顯示優異的溶解性及黏度。實施例7亦表示具有優異的溶解性及黏度之例。實施例7雖亦見有藉由添加高分子載體而未發生增黏效果之例，但認為此等例中藉由增加Lixisenatide或高分子載體之添加量，可得到增黏效果。

<Lixisenatide對微針之被覆> (實施例8~10)

於試管中，以表3表示之質量比，混合Lixisenatide及溶劑(及高分子載體)，得到GLP-1類似物組成物。實施例8係使用水為溶劑之水配方組成物，實施例9係使用丙二醇(PG)為溶劑之PG配方組成物，實施例10係使用甘油(G)為溶劑之G配方組成物。

將前述GLP-1類似物組成物，被覆於自針尖端至100μm高度之微針，得到經被覆之微針陣列。

於PG配方之實施例9及G配方之實施例10中，除了溶劑本身具有高黏度之外，再加上來自Lixisenatide的黏度，可調製10000cps左右之黏度良好之GLP-1類似物組成物。另一方面，於實施例8，藉由作為黏度賦予劑之普路蘭之效果，可調製黏度良好之GLP-1類似物組成物。

被覆實施例8~10所得之GLP-1類似物組成物於微針的結果，可達成目標之Lixisenatide含量為20μg/patch。圖4、圖5及圖6係分別為附著GLP-1類似物組成物於微針的照片。圖4係水配方之組成物(實施例8)，圖5係PG配方之組成物(實施例9)，圖6係G配方之組成物(實施例10)。Lixisenatide含量係水配方(圖4)為48.7μg，PG配方(圖5)為85.16μg，G配方(圖6)為65.48μg。任一種皆被覆性狀良好，但PG配方之微針陣列中部份針發生液體滴落。

<Lixisenatide之裸鼠生物內吸收試驗>

(實施例11~13)

被覆實施例8~10所得之GLP-1類似物組成物於微針，得到微針陣列。微針上所被覆之Lixisenatide含量係水配方為7.96μg/patch/head，PG配方為12.2μg/patch/head，G配方為9.64μg/patch/head。使用具有前述微針陣列之衝擊塗抹器，投予Lixisenatide於裸鼠(重複試驗數3次)。

投予後經過10分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘、240分鐘、480分鐘、720分鐘時，自頸靜脈進行抽血300μl。使用Exendin-4 EIA Kit，測定血中之Lixisenatide濃度。測定結果如圖7所示。圖7中，「MN-w」係表示水配方之微針(實施例11)，「MN-PG」係表示PG配方之微針，「MN-G」係表示G配方之微針。自圖7的圖形所得之AUC值(area under the blood concentration-time curve)及BA值(bioavailability)如表4所示。所謂AUC值係於圖7之圖形中，自投予後0分鐘後至720分鐘後之範圍之血中濃度-時間曲線下面積。所謂BA值係指對皮下投予之相對的生體利用率值。

(比較例1)

於試管中，加入Lixisenatide及生理食鹽水，使質量比成為50：50，以攪拌器混合。將所得之混合物，以15.1μg/300μl/head之條件，對裸鼠進行皮下投予(重複試驗數3次)。之後，與實施例11~13同樣地測定血液中之Lixisenatide濃度。測定結果如圖7所示。圖7中，「s.c」係表示皮下投予。AUC值及BA值如表4所示。

全部配方之微針中，藉由皮下投予顯示高BA值，確認可得到有效成份之優異血中分析輪廓。

<Lixisenatide含量之經時安定性>

將實施例11(水配方，MN-w)、實施例12(PG配方，MN-PG)實施例13(G配方，MN-G)之各個微針陣列，於6℃之環境下放置1個月。放置係以脫氧劑之脫氧處理下(PK(+))，或無脫氧處理(PK(-))進行。圖8係表示放置後之Lixisenatide含量對初期值之相對值圖。水配方及PG配方於放置後亦維持安定的Lixisenatide含量。G配方時，Lixisenatide對微針之吸附進行著，所萃取的Lixisenatide量減少。但是，藉由進行脫氧處理，確認有改善安定性之趨勢。

<研究結果> 水配方

水配方之組成物，關於溶解性、被覆性狀、血中分析輪廓及安定性全部都優異，毫無問題。但是，為得到適合被覆於微針之黏度，以添加高分子載體於組成物為宜。高分子載體亦為防止Lixisenatide濃度減少，要求以低濃度而可提高黏度之高分子載體(例如普路蘭)。

多元醇配方

作為溶解或分散藥物之溶劑，不僅是水，有時亦選擇多元醇。尤其因為甘油及丙二醇比水的黏度高，所以若使用此等作為溶劑時，即使不使用高分子載體，仍容易形成具有適合被覆之黏度之組成物。尤其，對多元醇之溶解度高(例如飽和濃度為30質量%以上)之藥劑時，多元醇係適合的。若依據實施例中使用的丙二醇及甘油，溶解性及血中分析輪廓皆良好。關於被覆於微針之性狀，相對於甘油配方為良好，丙二醇配方則有發生液體滴落之趨勢。當然，PG配方係於In vivo投予試驗之結果，表示良好的血中濃度分析輪廓，生體利用率亦顯示高值，認為無特別問題。認為PG配方之被覆性狀係藉由更提高藥物濃度，添加與PG相溶性高之黏度提高劑等方法而充份改善。

1‧‧‧微針裝置

2‧‧‧微針基板

3‧‧‧微針

5‧‧‧附著於微針上之GLP-1類似物組成物

10‧‧‧GLP-1類似物組成物

[圖1]表示微針裝置之一種實施型態之斜視圖。

[圖2]圖1之Ⅱ-Ⅱ線斷面圖。

[圖3](a)~(c)係表示微針裝置製造方法之一種實施型態圖。

[圖4]附著GLP-類似物組成物之微針的照片。

[圖5]附著GLP-類似物組成物之微針的照片。

[圖6]附著GLP-類似物組成物之微針的照片。

[圖7]藉由微針投予及皮下投予，投予Lixisenatide時之血中Lixisenatide濃度之經時變化圖。

[圖8]表示放置後微針裝置中Lixisenatide含量對初期值之相對值圖。

1‧‧‧微針裝置

2‧‧‧微針基板

3‧‧‧微針

4‧‧‧貫通孔

Claims

一種微針裝置用GLP-1類似物組成物，其係用以附著在微針上，其特徵係含GLP-1類似物、水、及高分子載體，前述高分子載體係普路蘭，前述GLP-1類似物係選自Exenatide、Liraglutide、Lixisenatide、Albiglutide及Taspoglutide所成群之至少一種。
一種微針裝置用GLP-1類似物組成物，其係用以附著在微針上，其特徵係含GLP-1類似物、及選自丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇所成群之至少1種溶劑，前述GLP-1類似物係選自Exenatide、Liraglutide、Lixisenatide、Albiglutide及Taspoglutide所成群之至少一種。
如申請專利範圍第1或第2項之微針裝置用GLP-1類似物組成物，其中前述GLP-1類似物係Lixisenatide。
如申請專利範圍第1項或第2項之微針裝置用GLP-1類似物組成物，其係附著於微針上。