TW201242961A - FAAH inhibitors - Google Patents

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TW201242961A
TW201242961A TW101110093A TW101110093A TW201242961A TW 201242961 A TW201242961 A TW 201242961A TW 101110093 A TW101110093 A TW 101110093A TW 101110093 A TW101110093 A TW 101110093A TW 201242961 A TW201242961 A TW 201242961A
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TW101110093A
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Kevin Sprott
John Jeffrey Talley
James Philip Pearson
G Todd Milne
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Ironwood Pharmaceuticals Inc
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Description

201242961 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種弓丨嘴（Indole)衍生物，其係可用於治 療疼痛、發炎、以及其他症狀。 本發明係於2007/06/20向美國官方提出申請，臨時申 請案號為60/945,306 ’並依此主張專利申請範圍之優先 權，因此其中所有内容合併參酌。 【先前技術】
Cox抑制劑 環氧化酶於前列腺素合成過程中扮演著重要的角 色。環氧化酶-1 (COX-1)是基本要素且相對長期性地存 在，而環氧化酶-2 (COX-2)是受誘導後始產生，因此為短 期性存在。COX-1可用來維持前列腺素的基本量，因此對 於腸胃以及腎臟功能的運作是重要係經由某些 致發炎劑（inflammatory agents)、荷爾蒙、生長因子、細胞 介素（cytokines)、以及其他因素而被激發出來。當感染細 胞（inflammatory cells，如巨噬細胞及單核細胞）出現時， COX-2係扮演著合成前列腺素的一重要角I，而與c〇X-2 相關，的前列腺素的產生可能會對身體有負面的影響。因 此’右想要減低不需要的感染以治療某些其他症狀時，可 藉由抑制COX-2的活性’且在不會對c〇x l活性有大的 抑制情形下達成。 許夕非類固醇消炎藥物（n〇nster〇idai 201242961 anti-inflammatory drugs，NSAIDs)會同時抑制 COX-1 以及 COX-2 〇這些不具選擇性的抑制劑包括：吲哚美辛 (indomethacin * Shen et al. 1963 J Am Chem Soc 85:4881; 4-氯苯甲醯-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸 (4-chlorobenzoyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indole-3- acetic acid))。較佳的情況為NSAIDs (非類固醇類消炎藥物）可明 顯有效地抑制COX-2的活性，但在COX-2生理上的活性 顯著受到抑制時，卻無顯著抑制COX-1活性的效果。將此 等具選擇性的抑制劑視為對腸胃或腎具有較低毒性或不具 有毒性，同時具有令人滿意的消炎、解熱（anti-pyretic)、 以及相關於NSAIDs的止痛效果。 於吲哚美辛（不變的母藥）投藥後，可於血漿中發現 大量的去甲基代謝物（desmethyl metabolite，0-去甲基β弓丨蜂 美辛（O-desmethylindomethacin); (1-(4-氣苯甲醯）-5-經基 -2-甲基-1H- 0弓丨0朵-3-基）乙酸（（l-(4-chlorobenzoyl)-5-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3-yl)acetic acid)、去苯醯基代 謝物（desbenzoyl metabolite，N-去氣苯酿基》5丨哮美辛 (N-deschlorobenzoylindomethacin); (5-甲氧基-2-甲基-1Η-0弓| 嘴-3-基）乙酸（(5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-yl)acetic acid)、以及去甲基-去苯醯基代謝物（desmethy-desbenzoyl metabolite，Ο-去甲基-N-去氯苯醯基°弓丨n朵美辛 (O-desmethy-N-deschlorobenzoylindomethacin) (5-經基 -2- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 基）乙酸 (5-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3-yl)acetic acid)存 在 (Strachman et al. 1964 J Am Chem Soc 8:799; Helleberg 4 201242961 1981 Clin Pharmacokinet 6:245)，所有皆以非結合性形式呈 現（Harman et al. 1964 J Pharmocol Exp Therap 143:215)。 雖然去甲基代謝物被推測具有某些抑制前列腺素合成的效 果（Shen et al.1977 Adv Drug Res 12:90)，但據報導此三種 代謝物質皆不具有消炎活性（Helleberg 1981 Clin Pharmacokine. 6:245 and Duggan et al. 1972 Pharmacol and Exp Ther 181:562)。 結構中苯醯基被4-嗅苯基取代或乙酸側鏈經延伸 的吲哚美辛衍生物，相對於抑制COX-1，對於抑制COX-2 具有較大的選擇性（Black et al. 1996 Bioorganic & Medicinal Chem Lett 6:725 and Black et al. 1997 Advances in Experimental Medicine and Biology 407:73)。此外，許多 合成工藝法中已有說明吲哚美辛相似物的製備方法，其中 某些吲哚美辛相似物不具有抑制環氧化酶（COX)的效果 (Touhey et al. 2002 Eur J Cancer 38:1661) 〇 FAAH抑制劑 據所知，許多脂肪酸醯胺係具有止痛活性。一系列 的脂肪酸酿胺（如，花生四稀酸基（Arachidonyl)氨基酸以及 花生四烯酸乙醇胺（anandamide))會引起動物體對痛覺的痛 覺缺失（請見，例如，Walker et al. 1999 Proc Natl Acad Sci 96:12198, Fride and Mechoulam 1993 Eur J Pharmacol 231:313)。花生四烯酸乙醇胺以及某些其他脂肪酸醯胺 (如 ’ N-掠櫊酿乙醇胺（N-palmitoyl ethanolamine)、N-油醯 基乙醇醯胺（N-oleoyl ethanolamide)、油酸醯胺 (oleamide) 、 2- 花生 四烯酸 基甘油 201242961 (2-arachidonoylglycerol))，會被脂肪酸胺水解酶（fatty acid amide hydrolase，FAAH，一種整合型膜蛋白）切開，並去 除活性（Deutsch et al. 2003 前列腺素 s Leukot Essent Fatty Acids 66:201; and Cravatt and Lichtman 2003 Current Opinion in Chemical Biology 7:469)。 人FAAH的橫向同源物（paralog)，稱為FAAH-2， 於近來已被辨別出（Wei et al. 2006 J Biol Chem 281:36569)。據發現，FAAH-2係出現於多種靈長類動物、 有袋動物、以及關係較遠的脊椎動物上，但無出現於一些 低等胎盤哺乳動物（包括小鼠及大鼠）中。人類的兩種FAAH 酶係具有20%的相同序列，且其水解主要脂肪酸胺基物質 (如，油酸酿胺（oleamide))的速率相近，FAAH(有時稱為 FAAH-1)於N-酿基乙醇胺（N-acyl ethanolamines，如花生四 烯酸乙醇胺）以及N-酿基胺乙磺酸（N-acyl taurines)存在時 具有較大的活性。Wei等人指出，FAAH以及FAAH-2 皆對於至今合成出主流的（principal classes)FAAH抑制劑 敏感，此抑制劑包括0-芳基胺基碳酸鹽（O-aryl carbamates) 以及 α-酮雜環（α-keto heterocycles)。 FAAH的抑制會造成花生四烯酸乙醇胺以及其他脂 肪酸醯胺的量的增加，而此脂肪酸醯胺的增加會造成傷害 閥（nociceptive threshold)的提高。因此，FAAH的抑制對於 疼痛的處理很有效，此等抑制劑亦可使用於其他使用脂肪 酸醯胺治療的症狀或是大麻素受體的調節上（如，焦慮症、 厭食症、以及心血管疾病）。NPAA (N-palmitoylethanolamine acid anhydrolase * 栋櫚酿乙醇胺 6 201242961 酸脫水酵素）為一種可對N-棕櫚醯乙醇胺（PEA， N-palmitoyl ethanolamine，一種脂肪酸胺）進行水解之水解 酵素，PEA為一種可與大麻素受體2 (cannabinoid receptor 2，CB2 receptor)結合之自然產生的物質。FAAH的抑制會 造成PEA的增加，因此NPAA抑制劑可有用地使用於發炎 治療以及傷害感受性疼痛（nociceptive pain)的控制。單酿 甘油解脂酵素（Monoacylglycerol lipase，MAGL, MGL)為一 種可降解内源性大麻素配位基（endocannabinoid ligand)、 2-花生四稀酸基甘油（2-arachidonoylglycerol，2-AG)的水解 酶。雖然FAAH亦可達到降解2-AG的功效，但MAGL仍 被認為是腦中主導2-AG代謝的主要韓素》因此，2-AG抑 制劑亦可使用於治療大麻素受體相關疾病（例如，焦慮症 (anxiety)、厭食症（eating disorders)、以及心血管疾病 (cardiovascular disorders))。MAGL 以及 FAAH 之抑制劑 被認為可於各種治療中使用（Bahr et al. Expert Opin Investig Drugs - 2006 Volume: 15 p. 351-65) ° 此外，證據顯示，當FAAH活性減低或消失時，其 之一基質花生四烯酸乙醇胺，可作為可轉換成前列腺醢胺 (prostamide)的COX-2的基質。因此，某些前列腺醯胺 (prostamide)在FAAH抑制劑的存在時的量可被提升，而使 某些前列腺酿胺（prostamide)與降眼壓（intraocular pressure) 以及高眼壓（ocular hypotensivity)相關，所以FAAH抑制劑 可用於治療青光眼（glaucoma)。 1.CRTH2 調節劑（modulator)s 7 201242961 CRTH2 是一種 Gai蛋白偶聯受體（Gai protein-coupled receptor) ’且被認為與過敏性發炎時PGD2-引起之化學吸引性（PGD2-induced chemoattraction)以及特 殊細胞種類的活化的調節有關。根據報導，CRTH2係經由 Th2細胞、嗜酸性球（eosinophils)、以及嗜鹼性球（basophils) 表現，而非Thl細胞、B細胞、或NK細胞（Nagata et al. 1999 FEBS Letters 459:195-199)。PGD2係由過敏元活化肥大細 胞（allergen-activated mast cell)製造產生，雖 PGD2 在某些 狀況下具有消炎活性，其與各種過敏性疾病有關並為一前 炎性調控子（pro-inflammatory mediator) (Ajuebor et al. 2000 Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 279:G238-44)〇CRTH2受體對於PGD2為一高親和性受體， 且與其結合後成為DP-1，一種GaS蛋白偶聯受體 (protein-coupled receptor) 0 CRTH2促效藥（agonists)可活化嗜酸性白血球 (eosinophils)、嗜驗性白血球（basophils)、以及體外Th2細 胞，並導致肌動蛋白多聚化（actin polymerization)、約離子 演入（calcium influx)、CD1 lb 表現以及趨化性（chemotaxis) 產生（Monneret et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 304:349-55)。經活體實驗研究發現，CRTH2促效藥（agonists) 可將嗜酸性白血球（eosinophils)由骨髓瞬間誘導至血液中 (Shichijo 2003 J Pharmacol Exp Ther 307:518-525)。一由美 籍非裔以及中國人所組成的研究團隊發現，CRTH2的多型 態與哮喘敏感性（asthma susceptibility)密切相關（Huang et 8 201242961 al. 2004 Hum Mol. Genet 2791)。經研究指出，CRTH2 調節 劑（modulator)可能可有效地使用於過敏性哮喘（allergic asthma)以及其他過敏性疾病的預防及/或治療上（US 2002/0022218 Al and WO 03/066047)。嗜酸性白血球 (eosinophils)、嗜驗性白血球（basophils)、以及Th2細胞的 增生以及/或活化，為喘息性肺部疾病發生時一特殊的徵 兆。於其他疾病（包括嗜酸細胞性食管炎（eosinophilic esophagitis)、以及過敏性皮膚炎（atopic dermatitis))的病原 學中，類似於此種細胞型或其亞型的活化作用被認為扮演 著相當重要的角色（Arora and Yamakazi 2004 Clin Gastroenterol Hepatol 2:523-30; Kiehl et al. 2001 Br J Dermatol 145:720-729)。基於此事實以及PGD2-誘導趨化 性（chemotaxis)受到CRTH2所調控之另一事實，可得知藉 由調節CRTH2活性而調整趨化性的化合物可使用於控制 慢性氣管炎（chronic airway inflammation)、異位性皮膚炎 (atopic dermatitis)、慢性阻塞性肺部疾病（chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)、及/或嗜酸細胞性 食管炎（eosinophilic esophagitis)。藉由調節 CRTH2 活性而 調整趨化性的化合物亦可使用於控制過敏性鼻炎（allergic rhinitis)。過敏性鼻炎（allergic rhinitis)，依據其為屬於引 起以及維持症狀的類型，被歸類為季節性效應（seas〇nap SAR)或長年性（perennial，PAR)。SAR症狀通常在春天、 夏天以及/或早秋時經由戶外性來源（如，藉由空氣傳撥之 樹 '草地、以及雜草花粉（weed pollen))所引起的過敏反 應，而PAR的症狀通常是長年性的存在，全年都有可能發 9 201242961 生，且其引起的來源通常與室内過敏源有關，如蝨子（dust mites)、動物毛屑（animal dander)及/或黴菌抱子（mold spores))。過敏性鼻炎（allergic rhinitis)的症狀包括：鼻水 (runny nose)、鼻疼（nasal itching)、喷嗓（sneezing)、流淚 (watery eyes)、以及鼻塞（nasal congestion)。而 CRTH2 調 節劑（modulator)可能可用來治療SAR及/或PAR » 可降低對肥大細胞所衍生出的PGD2有所反應的 Th2細胞以及嗜酸性白血球（eosinophils)的活性之CRTH2 對抗藥（antagonists)，可以使用於防止及/或治療如過敏性 鼻炎（allergic rhinitis)以及哮喘等過敏性疾病。 據所知，促效藥（agonists)係利用提升内化作用 (internalization)以及細胞表面受子的降調節（down regulation)來引起細胞系統的脫敏（desensitization)(Int Immunol 15:29-38, 2003)。由於可以造成PGD2-反應細胞的 脫敏（desensitization)，因此某些 CRTH2 促效藥（agonists) 可具有療效。據研究所示，某些CRTH2促效藥（agonists) 可引起PGD2-反應細胞的脫敏（desensitization)並接著被 CRTH2 促效藥（agonists)所活化（例如參考 Yoshimura-Uchiyama et al. 2004 Clin Exp Allergy 34:1283-1290)。重要的是CRTH2促效藥（agonists)亦可造 成交叉脫敏（cross-desensitization)現象。交叉脫敏 (cross-desensitization)現象可出現於許多細胞信號系統 (cell-signaling systems)中，係指當某一受子的促效藥 (agonists)可減低或消除細胞的敏感性（使其變成與促效藥/ 受子信號系統無關）時的現象。例如，以CRTH2促效藥 201242961 (agonists)吲哚美辛治療可降低CCR3(化學吸引性、趨化因 子的受子）的表現（Stubbs et al. 2002，J Biol Chem 277:26012-26020) » DAO抑制劑 據所知，某些D-型胺基酸氧化酶（D-amino acid oxidase，DAO)的抑制劑，包括某些雜環-2-羧酸，可用於 幫助退化性神經疾病病人恢復記憶力、學習以及認知性 (US20030162825)。吲哚美辛則為另一種DAO的抑制劑 (Chen et. al 1994 Drug Metabol Drug Interact. 11:153-60) » DAO會降解D-絲氨酸以及其他的D-型胺基酸。D-榖胺酸 以及D-絲氨酸被認為是N-曱基-D-天門冬胺酸榖胺酸酯受 子（N-methyl-D-aspartate (NMDA)-glutamate receptors)的 促效藥（agonists)，而可調控一系列的腦部活動，包含神經 突觸可塑性（與某些記憶以及學習相關） (US20030162825)。因此，DAO的抑制被認為可造成D-絲氨酸含量的增加且可提升認知功能。 化素 R (ChemerinR) 化素R(ChemerinR)是一種G蛋白搞聯受禮且與 CRTH2結構上及進化上有相關。W02005/000875揭示一種 用來測試化合物調控化素R(ChemerinR)活性的能力之分 析，而可調控化素R(ChemerinR)活性的化合物可能可使用 於預防及/或治療COPD、牛皮藓（psoriasis)、病毒或細菌感 染、細胞轉移（cell migration)、癌症（cancer)、腫瘤生長及 轉移（development of tumors and tumor metastasis)、感染以 201242961 及腫瘤（inflammatory and neo-plastic processes)、創傷 (wound)以及骨頭疾癒（bone healing)以及生長功能調控不 良（dysfunction of regulatory growth functions)、糖尿病 (diabetes)、肥胖（obesity)、厭食（anorexia)、食您過旺 (bulimia)、急性心力衰竭（acute heart failure)、低血壓 (hypotension)、高血壓（hypertension)、尿潑留（urinary retention)、骨質疏鬆（osteoporosis)、心絞痛（angina pectoris)、心肌梗塞（myocardial infarction)、心狹 (restenosis)、動脈硬化（atherosclerosis)、平滑肌細胞的增 生所定義的疾病、動脈瘤（aneurysms)、平滑肌細胞增生的 失去或減少所定義的疾病、中風（stroke)、局部缺血 (ischemia)、潰瘍（ulcers)、過敏（allergies)、攝護腺肥大 (benign prostatic hypertrophy)、偏頭痛（migraine)、喂吐 (vomiting)、精神病（psychotic)以及神經學疾病（例如：焦慮 症（anxiety)、精神分裂症（schizophrenia)、躁繫症（manic depression)、憂餐症（depression)、精神錯亂（delirium)、痴 呆（dementia)以及嚴重精神發育不全（severe mental retardation))、退化性疾病（degenerative diseases)、神經退 化性疾病（neurodegenerative diseases)(例如，阿兹海默氏病 (Alzheimer’s disease)或帕金森氏病（Parkinson's disease))、 異動症（dyskinasias)(如，亨廷頓氏病（Huntington’s disease) 或妥瑞症（Gilles de la Tourett’s syndrome)以及其他相關疾 病。 【發明内容】 201242961 ，描述的是具有以下分子式結構之化合物、此化 口物之藥學上可接受之鹽類（水合物、溶劑化物、以及光學 異構物）、包含此化合物之醫藥組成物、以及此醫藥組成物 單獨或與其他醫療試劑一同投予病人之治療方法。 在此描述的是具有以下式A之化合物、或此化合物 之藥學上可接受之鹽類
式A 其中： 每一乂、|、父、丫、2、1、艮、乙、以及]\4係各自 獨立地為N或C， 每一 P丨、p2、P3、P4、P5、以及p6係各自獨立地為 N或C ;
每一 、Q2、Q3、Q4、以及Q5係各自獨立地為N 或C ; 13 201242961 A以及A係各自獨立地為：羥基或一選擇性獨立 地經取代之C1至C3烷氧基，或a以及A’兩者與其所 鍵結之碳一同構成一包含總共4或5個可各自選擇性獨立 被取代之碳原子之環酮基； Ί係表示一雙鍵或一單鍵； R_2為鹵素、羥基、-Ν〇2、選擇性獨立地經取代之 C1-C5烷基、選擇性獨立地經取代之CI_C5烷氧基、選擇 性獨立地經取代之C2-C5烯基、選擇性獨立地經取代之 C2-C5炔基、-CN、-C(0)0H、選擇性獨立地經取代之環丙 基、-C(0)NR2aR2b、或-NR2aR2b，其中R2a以及&係各自 獨立地為Η或C1-C3烷基； 每一 R4、R5、Re以及R?，當與C鍵結時，係獨立 地為.Η、齒素、-Ν〇2、-CN、-C(0)0H、經基、選擇性獨 立地經取代之C1-C5烧基、選擇性獨立地經取代之C2-C5 烯基、選擇性獨立地經取代之C2-C5炔基、選擇性獨立地 經取代之C1-C5烷氧基、-C(0)NRaRb、或_NRaRb，其中 Ra以及Rb係各自獨立地為Η、選擇性獨立地經取代之 C1-C6烧基、或選擇性獨立地經取代之C3-C6環烧基； 當鍵結至Ν時，每一 R4、R5、R6 、以及r7係不 存在； 當鍵結至C時’每一 R8、R9、R丨。、r丨丨、以及r:2 係各自獨立地為：Η、齒素、-N02、-CN、-C(〇)〇H、羥基、 選擇性獨立地經取代之C1_C5烷基、選擇性獨立地經取代 201242961 之C2-C5稀基、選擇性獨立地經取代之C2—C5炔基、選擇 性獨立地經取代之C丨_C5烷氧基、_c(〇)NRaRb、或_NRaRb， 其t Ra、以及Rb係各自獨立地為H、選擇性獨立地經取 代之CM-C6燒基、或選擇性獨立地經取代之環烧 基； 當鍵結至N時，每一 r8、r9、R]〇 Ru 、以及Ri2 係不存在； 當Q5為C時’ R14係選自η、一鹵素、-N〇2、-CN、 -C(0)〇H、羥基、一選擇性獨立地經取代之C1_C5烷基、 一選擇性獨立地經取代之C2_C5烯基、一選擇性獨立地經 取代之C2-C5炔基、一選擇性獨立地經取代之ci_C5烷氧 基、-C(0)NRaRb、或-NRaRb ’其中Ra以及Rb係各自獨立 地為H、一擇性獨立地經取代2C1_C6烷基、或一選擇性 獨立地經取代之C3-C6環烷基； 當Q5為N時，R14係不存在； 當Q2為C時，R,6係選自η、一鹵素、-NCV-CN、 •C(〇)〇h、羥基、一選擇性獨立地經取代之C1_c5烷基、 一選擇性獨立地經取代之C2-C5烯基、一選擇性獨立地經 取代之C2-C5炔基、一選擇性獨立地經取代之C1-C5烷氧 基、-C(〇)NRaRb、或-NRaRb，其中Ra以及Rb係各自獨立 地為H、選擇性獨立地經取代烷基、或一選擇性 獨立地經取代之C3-C6環烷基； 當Q2為N時，Ri6係不存在； 當時，R|5係選自：H、一鹵素、-N〇2、-CN、 15 201242961 -C(0)0H、羥基、一選擇性獨立地經取代之C1C5烷基、 一選擇性獨立地經取狀C2_C5職、一選擇性獨立地經 取代之C2-C5炔基、一選擇性獨立地經取代之C1C5烷氧 基、-C(0)NRaRb、或_NRaRb，其中Ra 、以及&係各自獨 立地為Η、選擇性獨立地經取代之C1C6烷基或一選擇 性獨立地經取代之C3-C6環烷基； 當Qi為N時，R15係不存在； 當Q4為C時’R13係選自：H、一鹵素、-N〇2、-CN、 -C(0)〇H、羥基、一選擇性獨立地經取代之C1C5烷基、 一選擇性獨立地經取代之C2-C5烯基、一選擇性獨立地經 取代之C2-C5快基、一選擇性獨立地經取代之C1_C5烷氧 基、-C(0)NRaRb、或_NRaRb，其中Ra 、以及&係各自獨 立地為Η、選擇性獨立地經取代之C1-C6烷基、或一選擇 性獨立地經取代之C3-C6環烷基； 當Q4為Ν時，R13係不存在； 當Q3為C時，R17係選自：H、一鹵素、-N〇2、_CN、 -C(〇)〇H、經基、一選擇性獨立地經取代之C1_C5烷基、 一選擇性獨立地經取代之C2-C5烯基、一選擇性獨立地經 取代之C2-C5块基、一選擇性獨立地經取代之C1_C5烷氧 基、-C(0)NRaRb、或_NRaRb，其中& 、以及&係各自獨 立地為Η、選擇性獨立地經取代之C1-C6烷基、或一選擇 性獨立地經取代之C3-C6環烷基； 以及 當Q3為Ν時，R17係不存在， 201242961 當以下前提存在時： 當：¥、冒、乂、丫、2、】、1<：、以及1^為（：；1^為 N ; P|、P2、P3、P4、P5、以及為 C ; Qi ' Q2 ' Q3 ' Q4 ' 以及Q5為C; R2為曱基；且A以及A’一同構成=0時， Ri5不為C(0)NH2且R〗〇不為C1; 當：V、W、X、Y、Z、J、K 、以及 L 為 C; Μ 為 Ν; Ρ!、Ρ2、Ρ3 ' Ρ4、Ρ5、以及 Ρ6 為 C ; Qi ' Q2 ' Q3 ' Q4 ' 以及Q5為C; R2為曱基；且A以及A’一同構成=0時， R_8、R>9、R10、R1 1、以及R12不全為Η且R13以及R丨7不 皆為甲基；以及 當：V、W、X、Y、Z、J、K 、以及 L 為 C; Μ 為 N; Pi、Ρ2、Ρ3、Ρ4、Ρ5 、以及 Ρ6 為 C; Qi、Q2、Q3、 Q4、以及Qs為C; R2為曱基；並且A以及A’一同構成=0 時，R_8、R9、Rio、Rll、R12、Rl3、Rl4、Rl5、Rl6、Rl7 不 皆為H。 既然，當鍵結至N時，每一 R13、R14、Ri5、R16、 以及R!·；係不存在，當Q4為N 、以及Qi、Q2、Q3 、 以及Q5為C，該化合物包括：
如另一範例，當Qi為N且Q4、Q2、Q3、以及Q5為 C時，該化合物包括： 201242961
Rl4
Rie 於各種實施態樣中：每一 V、W、X、Y、Z、J、K、 以及 L 為 C，且 Μ 為 N; a)V、W、X、Y、Z、J、K、L 其中之一、皆無、一或二者為N，且其餘為C;以及b) Μ 為Ν或C; :&)¥、賈、又、丫、2、】、反、1^其中之二者為 N且其餘為C;以及b)M為N或C; a)V、W、X、Y、Z、 J、K、L其中之一者為N，且其他為C;以及b)M為N或 C; a)V、W、X、Y、Z、J、K、L 為 C;以及 b)M 為 N 或（：；&)\^、又、丫、2、：[、；&、1^為（：；1))1^為1^或（：； 以及（〇¥為1<[;8)¥、呢、丫、2、1、反、1^為0：;13)1^為 N 或 C ;以及 c) X 為 Ν; Ρι、P2、P3、P4、P5 、以及 P6 之皆無、一或二者係各自獨立地為N且其餘為C; P,、P2、 P3、P4、P5 、以及P6之二者為N且其餘為C; P丨、P2、 P3、P4、P5 、以及P6之一者為N且其餘為C; Pi、P2、 P3、P4、P5 、以及 P6& C; M 為 N; M 為 C; Q4 為 N 且 Ql、Q2、Q3 、以及 Q5 為 C ; Qs 為 N 且 Q丨、Q2、Q3 、以 及Q4為C，Q丨為N且Q2、Q3、Q4、以及Q5為C，Q4 、 以及Q丨為N且Q2、Q3 、以及Q5為C; Q4 、以及Q3 為N且Q2、Qi 、以及Q5為C，Q4 、以及Q2為N且 Ql、Q3 、以及 Q5 為 C; Q4 、以及 Q5 為 N 且 Q2、Q3 、 18 201242961 以及QI為C，Q4 .Q3·以及Qi為N且Q5與Q2為C，Q5、 Q4、Q3、Q2 、以及 Qi 為 C; Q5、Q4、Q3、Q.2、以及 Qi 之一者為N;僅Q5、Q4、Q3、Q2、以及QI中之二者為N (例如，兩個N不相鄰）；以及僅Q5、Q4、Q3、Q2 、以及 Qi中之三者為N (例如，其之任何三個皆不相連）。 於各種例子中，具有式A之化合物係具有下列其 中之一個分子式：
式A- 19 201242961
式A-2 R14
式A-3 20 201242961 r14
式A-4 r14
式A-5
2I 201242961
式
Rl4
於各種實施態樣中：A以及A’為羥基；a以及a， 為Cl至C3烷氧基；A以及A，兩者與其所鍵結之碳一同 構成一環鲷基，該環酮基包含總共4或5個可選擇性地單 -個或多個被-甲基取代之碳原子；A以及A，兩者與^ 所鍵結之碳一同構成-環酮基，該環_基包含總共 22 201242961 選擇性地單一個或多個被一甲基取代之碳原子；A以及A， 一同構成=N(OH); A以及A’一同構成=NOCH3; A以及A’ 一同構成=0。 於各種實施態樣中：R2係選自：羥基、選擇性獨立 地經取代之C1-C3炫基、一選擇性獨立地經鹵素取代之環 丙基、一選擇性獨立地經_素取代之乙氧基以及一選擇性 獨立地經鹵素取代之甲氧基；R2為一選擇性獨立地經鹵 素取代之C1-C3烷基或環丙基R2為曱基；r2為一 C1-C3 烷基或環丙基；R8、R9、Rio、Rii以及Ru之一或二者為 為鹵素’且其餘為H; R8、R9、R丨0、Rn以及r12之一或 一者為Cl或F’且其餘為H; Ri〇為鹵素；r8以及R丨2之 一者為鹵素，且其他為H; Ri〇為C1或F且R8、R9、R" 以及Ri2為H; R丨〇為Cl或F ’ Rs為Cl或F:以及R9、R" 以及Ri2為R4，且R7為H; R6為H; R5係選自：乙氧基、 甲氧基、乙基、甲基、鹵素以及H; R5係選自：甲氧基、 乙基、甲基以及H; R5係選自：甲氧基以及甲基以及η; R5為甲氧基’ R5為甲基，R>5為H，R|4為由素或一選擇性 獨立地經取代之甲氧基，且R13以及r17兩者皆為H; R14 為 Cl» R14 為 F» R14 為—OCH3。 於各種實施態樣中：任何非特定之取代基係選自： 鹵素、選擇性並獨立地經鹵素所取代之C1-C3烷基、選擇 性獨立地經取代之C1-C3烷氧基、羥基、氰基（cyano)、硝 基以及胺基（amino);任何非特定之取代基係選自：函素、 羥基、以及C LC3烷基；A與A’係獨立地為：經基或一 23 201242961
Cl至C3烷氧基’或A與A，一同構成=〇、=N(〇H)或 =NOCH3，或A與A，兩者與其所鍵結之碳一同構成一環 酮基’該環酮基包含總共4或5個可選擇性地單一個气多 個被一甲基取代之碳原子；R2為鹵素、羥基、_N〇2、一 C1-C5 烷基、一 C1-C5 烷氧基、一 C2-C5 烯基、一 C2-C5 块基、-CN、-C(0)0H、一環丙基、_c(〇)NR2aR2b、或 -NR2aR2b’其中R2a以及R2b係各自獨立地為η或C1-C3燒 基；關於R4、Rs、R0、以及R7，當與C鍵結時，係獨立 地為：Η、一 _ 素、-Ν〇2、-CN、-C(0)〇H ' 羥基、一 C1-C5 烧基、一 C2-C5稀基、一 C2-C5炔基、一 C1-C5院氧基、 -C(0)NRaRb、或-NRaRb，其中Ra以及Rb係各自獨立地為 H、一 C1-C6烷基或一 C3-C6環烷基；其中每一 r8、r” R10、R"以及R丨2 ’當與C鍵結時，係獨立地為：η、一齒 素、-N〇2、-CN、-C(0)0H、經基、一 C1-C5 坑基、一 C2-C5 烯基、一 C2-C5 炔基、一 C1-C5 烷氧基、-C(0)NRaRb、或 -NRaRb，其中Ra以及Rb係各自獨立地為η、一 C1-C6烷 基或一 C3-C6環燒基，R14係選自：fj、一鹵素、-N〇2、 -CN、-C(0)0H、羥基、一 C1-C5 烷基、一 C2-C5 烯基、 一 C2-C5 炔基、C1-C5 烷氧基、_c(〇)NRaRb、或-NRaRb， 其中Ra以及Rb係各自獨立地為Η、一 C1-C6烷基或一 C3-C6環烷基；其中R15係選自：η、一鹵素、-Ν〇2、-CN、 -C(0)OH、羥基、一 C1-C5 烷基、一 C2-C5 烯基、一 C2-C5 炔基、一 C1-C5 烷氧基、_c(0)NRaRb、或-NRaRb，其中 Ra以及Rb係各自獨立地為H、一 C1-C6烷基或一 C3-C6環 24 201242961 炫•基；Ri6 係選自：Η、一 _ 素、-N02、_CN、-C(0)0H、 羥基、一 C1-C5烷基、一 C2-C5烯基、一 C2-C5炔基、一 C1-C5 炫氧基、-C(0)NRaRb、或-NRaRb，其中 Ra 以及 Rb 係各自獨立地為Η、一 C1-C6烧基或一 C3-C6環烷基； Rn 係選自：Η、一 _ 素、-Ν〇2、-CN、-C(0)0H、經基、 一 C1-C5 烧基、一 C2-C5 稀基、一 C2-C5 快基、一 C1-C5 烷氧基、-C(0)NRaRb、或-NRaRb，其中Ra以及Rb係各自 獨立地為H、一 C1-C6烷基或一 C3-C6環烷基；Ri7係選 自：Η、一 _ 素、-N〇2、-CN、-C(0)0H、羥基、一 C1-C5 烷基、一 C2-C5烯基、一 C2-C5炔基、一 C1-C5烷氧基' -C(0)NRaRb、或-NRaRb ’其中Ra以及Rb係各自獨立地為 Η、一 C1-C6烧基或一 C3-C6環燒基；r2為甲基；r9以 及Ri!為H; R丨G為C1或F，R8為H;且R12為C1、H或F; R4、R6以及R7為H; R5為甲氧基、甲基或η; A與A，一 同構成=0; Ri4為H; R16為cn、F或甲氧基；且尺2為甲 基；R9以及R丨丨為H; Rn)為C1或卩，118為11;且為CM、 Η或F; R4、R6以及R7為η;尺5為甲氧基、曱基或H; a 與A’一同構成=〇或一選擇性晶甲基取代之環酮類；Ri4 為H; R16為C卜F、或甲氧基》 本發明亦關於一種醫藥組成物，包含有任何一如式 A所示之組成物及其藥學上可接受之鹽類載體之各種態樣 的化合物或藥學上可接受之鹽類。 本發明亦關於一種使用一組成物治療疾病之方 法’此組成物包含有任何式A所示之化合物的各種實施態 25 201242961 樣。此些疾病包含：疼痛（例如，急性痛（acute pain)、慢性 疼痛（chronic pain)、神經痛（neurogenic pain)、偏頭痛；由 發炎（例如，關節炎、骨關節炎、脊椎炎、類風濕性關節炎、 孔羅氏病（Crohn’s disease)、激躁性結腸症）所引起之疼 痛、神經病理性痛（neuropathic pain))、焦慮症（anxiety)、 飲食失調（如，厭食症（anorexia)、暴食症（bulimia))、肥胖 症、高眼壓（elevated intraocular pressure)、青光眼 (glaucoma)、心血管疾病、憂鮝症（depression)、發炎性疾 病（過敏（allergy)、呼吸系統發炎（respiratory inflammation)、皮膚性發炎（inflammation of the skin)以及 胃腸道發炎（gastrointestinal inflammation))、氣喘、孔羅氏 病（Crohn’s disease)、以及炎症性腸病（inflammatory bowel diseases)。其他亦可治療的疾病包括：食物過敏、氣喘 (asthma)、皮膚發炎、"區吐（emesis)、觸摸痛（allodynia)、 痛覺過敏（hyperalgesia)、頭痛（headache)、内臟痛（visceral pain)、牙痛（dental pain)、燒傷相關疼痛（pain associated with burns)、月經痛（menstrual pain)、月經困難 (dysmenhorrea)、初級月經困難（primary dysmenorrheal)、 類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis)、幼年類風濕性關節 炎(juvenile rheumatoid arthritis)、骨關節炎 (osteoarthritis)、術後疼痛（post operative pain (如，骨科手 術（orthopedic surgery)、婦科手術（gynecologic surgery)、 腹部手術（abdominal surgery)、切開（incisions)、口 腔手術 (oral surgery)相關之手術））以及背痛。 26 201242961 本發明亦關於一種使用一包含如式A所示之化合 物之組成物來治療疾病之方法，此疾病包括：疼痛（例如， 急性痛（acute pain)、慢性疼痛（chronic pain)、神經痛 (neurogenic pain)、偏頭痛；由發炎（例如，關節炎、骨關 節炎、脊椎炎、類風濕性關節炎、孔羅氏病（Crohn’s disease)、激躁性結腸症）所引起之疼痛、神經病理性痛 (neuropathic pain))、焦慮症（anxiety)、飲食失調（如，厭食 症、暴食症（bulimia))、肥胖症、高眼壓（elevated intraocular pressure)、青光眼（glaucoma)、心血管疾病、憂鬱症 (depression)、發炎性疾病（過敏（allergy)、呼吸系統發炎 (respiratory inflammation)、皮膚性發炎（inflammation of the skin)以及胃腸道發炎（gastrointestinal inflammation))、氣 喘、孔羅氏病（Crohn’s disease)、以及炎症性腸病 (inflammatory bowel diseases)、°區吐（emesis)、觸摸痛 (allodynia)、痛覺過敏（hyperalgesia)、頭痛（headache)、内 臟痛（visceral pain)、牙痛（dental pain)、燒傷相關疼痛（pain associated with burns)、月經痛（menstrual pain)、月經困難 (dysmenhorrea)、初級月經困難（primary dysmenorrheal)、 類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis)、幼年類風濕性關節 炎(juvenile rheumatoid arthritis)、骨關節炎 (osteoarthritis)、術後疼痛（post operative pain (如，骨科手 術（orthopedic surgery)、婦科手術（gynecologic surgery)、 腹部手術（abdominal surgery)、切開（incisions)、口 腔手術 (oral surgery)相關之手術））以及背痛， 27 201242961
Rl4
Λ 其中： #〜V、W、X、Y、Z、J、K、L、&>5LN^4g 獨立地為N或c ;
每—IN、P2、P3、P4、P5以及P6係各自獨立地為N 或c ;
每〜Q丨、Q2、Q?、Q4、以及Q5係各自獨立地為N 或C ; A以及A’係獨立地為：經基或一選擇性獨立地經 取代之Cl至仁3烧氧基或a以及A’一同構成=：〇、=n(〇h) ^ =ΝΟΓΗ 〇* 一 3或Α以及Α’兩者與其所鍵結之碳一同構成一 環酮基’該環酮基包含總共4或5個可選擇性地單-個或 多個被一甲基取代之碳原子； 指的是一雙鍵或單鍵； 鹵素、羥基、-Ν02、 一選擇性獨立地經取 28 201242961 代之C1-C5烧基、一選擇性獨立地經取代之c 1-C5院氧 基、一選擇性獨立地經取代之C2-C5烯基、一選擇性獨立 地經取代之C2-C5炔基、-CN、-C(0)0H、一選擇性獨立 地經取代之環丙基、-C(0)NR2aR2b、或-NR2aR2b，其中R2a 以及Ru係各自獨立地為Η或C1-C3烧基； 每一 R4、Rs、Re以及R7 ’當與C鍵結時，係獨立 地為：Η、一自素、-N〇2、-CN、-C(0)0H、經基、一選擇 性獨立地經取代之C1-C5烧基、一選擇性獨立地經取代之 C2-C5烯基、一選擇性獨立地經取代之C2_C5炔基、一選 擇性獨立地經取代之C1-C5烷氧基、-C(0)NRaRb、或 -NRaRb ’其中Ra以及Rb係各自獨立地為η、一選擇性獨 立地經取代之C1-C6烷基或一選擇性獨立地經取代之 C3-C6環烷基； 每一 R4、R5、R6以及R7 ’當與N鍵結時，係不存 在； 每一 R8、R9、Rio、R丨丨以及R丨2，當與c鍵結時， 係獨立地為：H、一自素、-N〇2、-CN ' -C(0)0H、經基、 一選擇性獨立地經取代之C1-C5烷基、一選擇性獨立地經 取代之C2-C5稀基 '一選擇性獨立地經取代之C2-C5炔 基、一選擇性獨立地經取代之C1-C5烷氧基、-C(0)NRaRb、 或-NRaRb ’其中Ra以及心係各自獨立地為η、一選擇性 獨立地經取代之C1_C6烷基或一選擇性獨立地經取代之 C3-C6環烷基； 每一 R8、R9 ' Rio R丨丨以及R12，當與n鍵結時，係 29 201242961 不存在； 當Q5為C時，R14係選自：H、一鹵素、-N〇2、-CN、 -C(0)OH、羥基、一選擇性獨立地經取代之C1-C5烷基、 一選擇性獨立地經取代之C2-C5烯基、一選擇性獨立地經 取代之C2-C5炔基、一選擇性獨立地經取代之C1-C5烷氧 基、-C(0)NRaRb、或-NRaRb，其中Ra以及Rb係各自獨立 地為Η、一選擇性獨立地經取代之C1-C6烷基或一選擇性 獨立地經取代之C3-C6環烷基； 當Q5為Ν時，R14係不存在； 當Q2為C時，R16係選自：H、一鹵素、-N〇2、-CN、 -C(0)0H、羥基、一選擇性獨立地經取代之C1-C5烷基、 一選擇性獨立地經取代之C2-C5烯基、一選擇性獨立地經 取代之C2-C5炔基、一選擇性獨立地經取代之C1-C5烷氧 基、-C(0)NRaRb、或-NRaRb，其中Ra以及Rb係各自獨立 地為Η、選擇性獨立地經取代之C1-C6烷基或一選擇性獨 立地經取代之C3-C6環烷基； 當Q2為Ν時^Ri6係不存在； 當Q,為C時，R15係選自：H、一鹵素、-N〇2、-CN、 -C(0)0H、羥基、一選擇性獨立地經取代之C1-C5烷基、 一選擇性獨立地經取代之C2-C5烯基、一選擇性獨立地經 取代之C2-C5炔基、一選擇性獨立地經取代之C1-C5烷氧 基、-C(0)NRaRb、或-NRaRb，其中Ra以及Rb係各自獨立 地為Η、選擇性獨立地經取代之C1-C6烷基或一選擇性獨 立地經取代之C3-C6環烷基； 30 201242961 當Qi為N時，R|5係不存在； 當Q4為C時’r13係選自：H、一鹵素、_n〇2、_cn、 -C(0)0H、羥基、一選擇性獨立地經取代之C1C5烷基、 一選擇性獨立地經取代之C2_C5烯基 '一選擇性獨立地經 取代之C2-C5炔基、一選擇性獨立地經取代之C1_C5烷氧 基、-C(0)NRaRb、或_NRaRb，其中Ra以及心係各自獨立 地為Η、選擇性獨立地經取代之C1C6烷基或一選擇性獨 立地經取代之C3-C6環烷基； 當Q4為N時，r13係不存在； 當Q3為C時’rI7係選自：H、一鹵素、n〇2、cn、 -C(0)0H、羥基、一選擇性獨立地經取代之Ci_c5烷基、 一選擇性獨立地經取代之C2_C5烯基、一選擇性獨立地經 取代之C2-C5炔基、一選擇性獨立地經取代之ci c5烷 基、-C⑼NRaRb、或擔aRb，其中&以及&係各自獨立 地為Η、選擇性獨立地經取代之C1C6烷基或一選擇性獨 立地經取代之C3-C6環烷基； 以及 ®Q3為N時’R17係不存在。 於各種實施態樣中：每一 v、W、X、γ、z、J、κ 以及 L為 c 且河為 N; a)v、w、x、Y、z j、K i^ 之一者、無任何一者（none)、一或二者為N，且其餘為c; 以及 b) Μ 為 N 或 c ; : a)v、w、χ、γ、z、J、K、L 中之 二者為N且其餘為c;以及b)MgN*c; a)v w x' 丫、2、卜1^中之一者為\且其餘為（：；以及_為 201242961 N 或 C; a)V、w、X、Y、Z、J、
以及b) M 為 N 或 C; ·、χ、γ、ζ、；、κ、4 C;以及 c)V 為 N; a)v、w、Y、z、j K 為 N 或
為N或C;以及c)x為N; P丨、p2、h、p、乙為匕b)M 中之無任何一者(none)、一或二者係各自獨4立：5:::6 餘為C; P丨、p2、p3、p4、p5以及p6中 m 且其 為匸^十十士十以及匕中之/且其餘 r. P P ^ n „ #為N且其餘為 c，Pi、p2、p3、P4、P5mP^c;MN;i^c Q4aN 且 q丨、q2、q3以及 q54c; q^n 且 q Q3以及Q丨為N且Q2、q3、Q4以及仏為。I 以及Q丨為N且q2、q3以及q^c; Q4以及q^n且4 QrQi以及Q5為C; Q4以及Q^n且q丨、q3以及q5 為c，Q4以及Q5為n且Q2、Q3以及為c ; 、q3 以及Q^N且仏以及Q^C; (^、（^、（^、仏以及
Qi>%C； Qs'Q4'Qa'Q, N； Q5'Q4' Q3、Q2以及Qi中僅一者為N (如，兩個n不相鄰）；以及 Q5、Q4、Q3、Q2以及Qi中僅三者為N (如，任三者不相鄰）。 在各種狀況中’具有式A的化合物係具有如下的 分子式： 32 201242961 R14
式A-l
式A-2 3 3 201242961 r14
式A-3
Rl4
R15 式A-4 34 201242961 r14
式A-5
35 s ^14 ^14201242961
於各種實施態樣中：A以及A’為羥基；a以及a， 為Cl toC3^氧基；A以及A’兩者與其所鍵結之碳一同 構成一環酮基，該環酮基包含總共4或5個可選擇性地單 一個或多個被一曱基取代之礙原子；A以及A，兩者與其 所鍵結之碳一同構成一環酮基，該環酮基包含總共4個可 選擇性地單一個或多個被一曱基取代之碳原子；A以及A， 一同構成=N(OH); A以及A’一同構成=NOCH3; A以及A， 一同構成=〇. 於各種實施態樣中：R2係選自·· Η、羥基、選擇 性獨立地經取代之C1-C3烷基、一選擇性獨立地經齒素取 代之環丙基、一選擇性獨立地經齒素取代之乙氧基、以 及一選擇性獨立地經鹵素取代之甲氧基；為一選擇性 獨立地經鹵素取代之C1-C3烷基或環丙基R2為H; R2 為Η、一 C1-C3烷基或環丙基；尺8、尺9、尺丨〇、111丨以及 36 201242961 R|2中之一或二者為齒素且其餘為 ,尺8、R9、R|0、Ru 以及r丨2中之一或二者為α或f且並 且其餘為H; R丨〇為鹵 素；h以及R丨2中之一者為自素且 且兵餘為為H; R丨〇為C1 或F且R8、R9、Rll以及R,^h; ^。為α或卜心為 α或F;以及R9、Rll以及心為心且^為⑴R^H; R5係選自：乙氧基、甲氧基、乙基、甲基、齒素以及Η; r5係選自：甲氣基、乙基、甲基以及H;R5係選自：甲氡 基、及曱基、及H; 115為甲氧基；Rs為甲基；rjh;
Ru為齒素或一選擇性獨立地經取代之甲氡基且Ru以及 R17 二者皆為 H; Ri4 為 Cl; R14 為 f; Ri4 為_〇Ch3。 於各種實施態樣中：任何非特定之取代基係選自： 齒素、選擇性獨立地經卤素取代之C1-C3烧基、選擇性獨 立地經取代之C1-C3炫氧基、羥基、氰基、硝基以及胺基； 任何非特定之取代基係選自：鹵素、經基、以及C1-C3烧 基；A以及A’係獨立地為：羥基或一 Cl to C3^氧基或 A以及A’一同構成=0、=N(OH)或=N0CH3或A以及A，兩 者與其所鍵結之碳一同構成一包含總共4或5個可各自選 擇性獨立地被一甲基取代之碳原子之環酮基；R2為鹵 素、羥基、-N〇2、一 C1-C5烷基、一 CM-C5烷氧基、一 C2-C5 烯基、一 C2-C5 炔基、-CN、·<：(0)ΟΗ、一環丙基、 _C(〇)NR2aR2b、或-NR2aR2b，其中R2a以及R2b係各自獨立 地為Η或C1-C3烷基；每一 R4、Rs、R6以及當與C 鍵結時，係獨立地為：Η、一齒素、-N〇2、-CN、-C(0)0H、 羥基、一 C1-C5烷基、一 C2-C5烯基、一 C2-C5炔基、一 37 201242961 C1-C5 院氧基、_c(0)NRaRb、或-NRaRb，其中 Ra 以及 Rb 係各自獨立地為H、一 C1-C6烧基或一 C3-C6環院基； 其中每一 R8、R9、R,〇、R丨丨以及r丨2，當與C鍵結時，係 獨立地為：H、一齒素、-N〇2、-CN、-C(0)0H、羥基、一 C1-C5 烷基、一 C2-C5 烯基、一 C2-C5 炔基、一 C1-C5 烷 氧基、-C(0)NRaRb、或-NRaRb ’其中Ra以及Rb係各自獨 立地為H、一 C1-C6烷基或一 C3-C6環烷基；R14係選自 H、一 鹵素、-N02、-CN、-C(0)0H、羥基、一 C1-C5 烷基、 一 C2-C5烯基、一 C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、 -C(0)NRaRb、或-NRaRb，其中Ra以及Rb係各自獨立地為 H、一 C1-C6烷基或一 C3-C0環烷基；其中Rl5係選自H、 一鹵素、-N〇2、-CN、-C(0)〇H、羥基、一 C1-C5 烷基、 一 C2-C5烯基、一 C2-C5炔基、一 C1-C5烷氧基、 -C(0)NRaRb、或-NRaRb，其中Ra以及Rb係各自獨立地為 H、一 CM-C6烷基或一 C3-C6環烷基；Rl6係選自η、一 鹵素、-N〇2、-CN、-C(0)0H、經基、一 C1-C5 貌基、一 C2-C5烯基、一 C2-C5炔基、一 C1-C5烷氧基、 -C(0)NRaRb、或-NRaRb，其中Ra以及Rb係各自獨立地為 H、一 C1-C6烷基或一 C3-C6環烷基；Rn係選自H、一 鹵素 ' -N〇2、_CN、-C(0)0H、經基、一烧基、一 C2-C5烯基、一 C2-C5炔基、一 CM-C5烷氧基、 -C(0)NRaRb、或-NRaRb，其中Ra以及Rb係各自獨立地為 Η、一 C1-C6烷基或一 C3-C6環烷基；R17係選自η、一 卤素、-N〇2、-CN、-C(0)0H、幾基、一CI1-C5 燒基、— 38 201242961 C2-C5烯基、一 C2-C5炔基、一 C1-C5烷氧基、 -C(0)NRaRb、或-NRaRb，其中Ra以及Rb係各自獨立地為 H、一 C1-C6烷基或一 C3-C6環烷基；R2為甲基；R9以 及Rn為H; R丨〇係選自C1或F、R8係選自H;以及Rl2 係選自C卜Η或F; R4、R6以及R7為H: R5係選自甲氧 基、甲基或Η; A以及A，一同構成=0; R14係選自Η;
Ri6係選自C卜F、或甲氧基；以及R2為甲基；R9以及 Rn為H; Rh)係選自C1或F，R8係選自H;以及Ru係選 自CM、Η或F; R4、R6以及117為H; R5係選自甲氧基、 甲基或Η; A以及A’ 一同構成=0或一選擇地性經甲基所 取代之環酮基；RI4係選自H; R丨6係選自Cl、F、或甲氧 基。 某些F AAH抑制劑為F AAH-1之可逆抑制劑。而於 某些例子中’可逆抑制劑相較不可逆抑制劑為更佳。 某些FAAH抑制劑’例如某些在此所述之ρAAH-1 抑制劑，並不會對於CB1受體及/或CB2受體有顯著的抑 制性》於某些情形中，制劑是CB1受體及/或cB2 受體的促效劑（agonist)。 所有的吲哚（indole)的核心可包含有一三稠環（third fused ring) 〇 該鹵（hal〇)」或「鹵素（halogen)」一詞係指任何 氣氣漠或蛾的自由基。 。玄炫•基」一词係指直鏈或具有枝鏈的碳氫鏈，包 含所示的數目的碳原子。例如，仏⑴縣係、表示此基圏 39 201242961 具有1至12(包含有）的碳原子數於其中（即，丨、]、；^、#、 5、6、7、8、9、10、η、12^該「鹵烷基」一詞係指一 經由一或多個氫原子被鹵素所取代之烷基，且包括一部分 為所有的氫原子被鹵素所取代（例如，全氟烷）。該「芳基 烧基（arylalkyl)」或「芳烷基（araikyi)」係指一烷基部分， 其中的烷基上的氫原子被一芳基所取代。例如，「芳基烷 基（arylalkyl)」或「芳烷基（aralkyl)j包括，但不限於：苯 甲基以及9-芴甲基（9-fluorenyl)基團。 該 「烧胺基（alkylamino) j 或 「二烧基胺 (dialkylamino)」一詞係分別代表-NH(烧基）以及-N(炫； 基）2之自由基。該「烧胺基（alkylamino)」係指一 -NH(aralkyl) 自由基。該「烧氧（alkoxy)」一詞係指一 -〇-炫基自由基。 因此，例如，烧氧（alkoxy)或烧氧基（alkoxyl)可代表一含有 1、2、3、4、5、6、7、或8個碳原子之直鏈、分枝、環式 以及其組合，並經由一氧原子鍵結至主結構中。例如，包 含但不限於：甲氧基、己氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙 氧基、環己氧基及其相似物。較低烷氧基（L〇wer-alk〇xy) 所指為包含一至四個碳的烷氧基。「氳硫（mercapt〇)」一詞 係指一 SH自由基。「硫代烷氧基（thi〇alk〇xy)」一詞係指 一 -S-烧基自由基。 「芳基」一詞係指一芳香單環、雙環、或三環碳氫 環式系統’其中任何環内可被取代的原子可被一取代基所 取代。此芳香類的例子包括’但不限於：笨基、蔡基、以 及蒽基（anthracenyl)。在多環芳香環式系統中，僅需其甲 201242961 一個環為芳香環。而在某些例子中，可以是所有的$ $ 芳香環。 ~ 在此所用之該「環烧基」包含有：飽和單環雔環 三環、或多環碳氫基團’具有3至12個碳，其中任何環内 可被取代的原子可被一取代基所取代。環烷基的你丨+& 括，但不限於：環戊基、降冰片基（norbornyl)、環丙基、 環己基、以及金剛燒基（adamantly)。 在此所用之該「環烷基j包含：具有3至12個碳 原子之飽和、部分不飽和、或不飽和單環、雙環、三環、 或聚環碳氫基，其中任何環内可被取代的原子可被一取代 基所取代。碳環可為芳香環’如，一苯基即為一碳環的例 子。碳環的子集為非芳香碳環。 「醯基（acyl)」一詞所指的是一烷羰基 (alkylcarbonyl)、環烧幾基（cycloalkylcarbonyl)、芳基裁基 (arylcarbonyl)、雜環獄基（heterocyclylcarbonyl)、或雜芳基 幾基（heteroarylcarbon>d)i取代基，且其任何一者皆可被 取代基所取代》 「氧代（oxo)」一詞所指的是一氧原子’當其鍵結至 碳時可形成一幾基（carbonyl)，當鍵結至氣時可形成一 N-氧化物，且當鍵結至硫時可形成一亞砜（sulfoxide)或礙 (sulfone) 〇 201242961 「雜芳基（heteroaryl)」指的是一單環以及雙環芳香 環系統（只要一個環為芳香環即可），具有5至14個’較佳 5至1〇個，環原子，如5、6、7、8、9、或10環原子（單 或雙環），其環系統中，環内之原子之一或多個不是破，而 是如氮、硫、氧。雜芳系統的例子包括，但不限於：吡咯 (pyrrole)、咪"坐（imidazole)、嗔吩（thiophene)、咬喃（furan)、 嗟峻（thiazole)、異嗟嗤（isothiazole)、嘆二唾（thiadiazole)、 u惡0坐（oxazole)、異 ^^(isoxazole)、β惡二峻（oxadiazole)、 0比咬（pyridine)、^^(pyrazine)、嗔唆（pyrimidine)、違嗓 (pyridazine)、0比〇坐（pyrazole)、三唾（triazole)、四吐 (tetrazole)、。引嗓（indole)、異 °弓丨嗓（isoindole)、β弓丨蜂淋 (indoline (即，2,3-二氫吲嗓（2,3-dihydroindole))、異0引嗓 淋（即，1,3-二氫異0弓丨噪琳（l，3-dihydroisoindole))、苯甲酿 嗟吩（benzothiophene)、苯甲醯0夫喊（benzofuran)、2,3-二氫 笨曱酿吱喝（2,3-dihydrobenzofuran)、異苯甲酿咬喃 (isobenzofuran)、苯曱醯二氧雜環戊稀（benzodioxole)、苯 甲醢嘆二峻（benzothiadiazole)、苯甲酿三嗅 (benzotriazole)、苯並《坐（benzoxazole)、2，1,3-苯並二嗤 (2，l，3-benzoxadiazole)、苯甲醯口比〇坐（benzopyrazole)、2,1,3-苯甲酿嗟0坐（2，l，3-benzothiazole)、2，1，3-苯並站二唾 (2，l，3_benzoselenadiazole)、苯並味嗤（benzimidazole)、0弓| 0全（indazole)、以及笨甲醯二嗔（benzodioxane)。其他範例 係列舉如後。較重要的包含單環雜芳基以及雙環雜芳基。 42 201242961 該雜環」-辭係指不飽和、部分飽和以及全飽 和單環以及雙環環式，具有4至14個，較佳4至ι〇個環 原子，具有-或多個雜原子（如，氧、硫、或_為環系 統中的冑伤’且剩餘為碳，例如，上所描述之部份飽和 或完全飽和的雜環環式之雜芳基團。飽和雜環環式的例子 包括，但不限於.氣雜環丁院（azetidine)'。比洛烧 (pyrrolidine)、哌啶（piperidine)、哌嗪（piperazine)、嗎啉 (morpholine)、以及硫代嗎琳（thj〇m〇rph〇iine)。其他範例係 列舉如後。 具有五元環的雜環包括，但不限於：噻吩 (thiophene)、°夫喃（furan)、.以及 〇比洛（pyrrole)、隹啥 (thiazole)、噁唑（oxazole)、以及咪唑（imidazole)、異噻唑 (isothiazole)、異 ^^(isoxazole)、以及0比。坐（pyrazole)、 1，2,3-三唾（l，2,3-triazole)、1，2,4·三嗅（l，2,4-triazole)、四 嗅（tetrazole)、1，2,3-鳴二嗤（l，2,3-oxadiazole)、1,2,4- 1，2,4-嗔二嗤（l，2,4-oxadiazole)、1，2,5-噪二 〇坐 (1,2,5-oxadiazole)、1,3,4-°惡二》坐（l，3,4-oxadiazole)、1,2,3,4-°^5°^(l，2,3,4-oxatriazole)、l，2,3-^:0^ (l，2,3-thiadiazole)、1，2,4·噻二唑（l，2,4-thiadiazole)、1,2,5-售二 e坐（l，2,5-thiadiazole)、1，3,4-嗟二 °坐 (l，3,4-thiadiazole)、以及 1，2,3,4-雀二0坐 (l，2,3,4-thiadiazole)。 飽和5或6元雜環包括，但不限於：哌啶（PiPeridine) 43 201242961 及經取代之°底咬（piperidine) ; °比洛烧（pyyrolidine)及經取 代之°比洛炫·；氮雜環丁烧（azetidine)及經取代之氮雜環丁 炫·；略嗓（piperazine)及經取代之°底嗓；嗎^(morpholine) 及經取代之嗎琳；硫代嗎琳（thiomorpholine)及經取代之 硫代嗎啉以及其硫氧化物以及其硫衍生物；硫代醚類 (thioether)、經取代之硫代謎類、其亞礙（sulfoxide)衍生物 以及其礙（sulfone)衍生物；謎類以及經取代之謎類；1，4-硫代醚-醚類（l，4-thioether-ethers)以及 1,4-二嗔（dioxane) 衍生物；1，4-雙-硫代謎（l，4-bis-thioethers)、其亞礙以及其 石風化合物。此外，四氫β夫嗔（tetrahydrofuran)、 (dihydrofuran)、四氫嗟吩（tetrahydrothiophene)、二氫嗟吩 (dihydrothiophene)、略咬（piperidine)、二氫0比洛 (dihyropyrrole)、1，3-二硫雜環戊院（l，3-dithiolane)、1，2-二硫雜環戊烧（1，2-(1^11丨〇13116)、異。惡°坐烧（丨30\&2〇11<1丨116)、 異嗟峻烧（isothiazolidine)、0比吐院（pyrazolidine)、四氫-2H-0比味（tetrahydro-2H-pyran)、四氫-2H-硫代0比味 (tetrahydro-2H-thiopyran)、3,6-二氫-2H-硫代0比味 (3,6-dihydro-2H-thiopyran)、3,4-二氫-2H-硫代 °比痛 (3,4-dihydro-2H-thiopyran)、0底咬（piperidine)、1，2,3,6-四 氫0比咬（l，2,3,6_tetrahydropyridine)、1，2,3,4-四氫 °比咬 (l，2,3,4-tetrahydropyridine)、嗎咐（morpholine)、硫代嗎啦 (thiomorpholine)、旅嗓（piperazine)、硫代嗎琳 1-氧化物 (thiomorpholine Ι-oxide)、硫代嗎琳 1,1-二氧化物 (thiomorpholine 1,1-dioxide)、以及其相似物亦包括在内0 44 201242961 該6元環雜芳基包括，但不限於：η比咬（pyridine); 嘴咬（pyrimidine);。比唤（pyrazine);健嘻（pyridazine); 1，2,3-三嗓（l，2,3-triazine); 1，2,4-三》秦（l，2,4-triazine); 1,3,5-三嘻（l，3,5-triazine); 1，2,3,4-四嗓 (l，2,3,4-tetrazine); 1，2,3,5-四嗪（l，2,3,5-tetrazine); 1，2,4,5_四 °秦（l，2,4,5-tetrazine);以及五喚（pentazine)。 碳環包括，但不限於：環己基以及經取代之環己 基；環戊基以及經取代之環戊基；環丁基以及經取代之環 丁基；環丙基以及經取代之環丙基；環己烯基以及經取代 之環己烯基；環戊烯基以及經取代之環戊烯基；以及環丁 烯基以及經取代之環丁烯基。 該具有1、2、3、或4個獨立地選自N、〇、以及S 之雜原子的6, 5·稍舍芳香雜環系統係包括，但不限於：丨，3_ 苯並噁唑-2-基（1，346112〇\&2〇16-2-71);1，3-笨並嗔唾-4-基，1,3-苯並噁唾-5-基，1,3-苯並嚼唾-6-基；1，3·苯並噁唑 _7_基 ’ 1,3-苯甲醯嘆 〇坐_2_基（i，3-benzothiazole-2-yl); 1，3_ 苯甲醯噻唑-4-基；1，3-苯甲醯嘍唑_5_基；i，3_苯曱醯噻唑 -6-基’· 1，3-笨曱醯噻唑-7_基；[13]噻唑並[4,5 b]吡啶_2_ 基（[1，3]11^32〇1〇[4,5-13]?}，14以116_2-丫1);[1，3]噻唑並[4,5-1)] 吡啶-5-基；噻唑並[45_b]吡啶_6基；噻唑並 [4,5-b]吡啶-7-基；[1，3]噻唑並[4,5-c]吡啶 _2_ 基；[13]噻 唑並[4,5-c]吡啶-4-基；[1，3]噻唑並[4,5-c]吡啶_4•基；[13] 噻唑並[4,5-c]吡啶-5-基；[1，3]噻唑並[5,4-c]吡啶_2_基； 45 201242961 [1’3]噻唑並[5,4-c]吡啶-7-基；[1，3]噻唑並[5,4_c]吡啶_5_ 基，Π，3]噻唑並[5,4-c]»比啶-4-基；[ι，3]噻唑並[5,4-b]e比啶 -2-基，[1，3]噻唑並[5,4-b]吡啶-7-基；[1，3]噻唑並[5,4-b] 吡啶-6-基；[i’3]噻唑並[5,4_b]吡啶_5_基；[13]噻唑並 [4,5-b]t，-2-*([l，3]thiazol〇[4,5-b]pyrazine-2-yl);[l，3] 噻唑並[4,5-b]吡嗪-5-基；[1，3]噻唑並[4 5_b]吡嗪_6•基； [1，3]噻唑並[5,4-a]嘧啶-2-基 ([l’3]thiazolo[5,4-a]pyrimidine-2-yl); [ι，3]嗟唑並[5 4_a] 嘧啶-7-基；[1，3]噻唑並[5,4·&]嘧啶_5_基；[13]噻唑並 [4,5-d]嘧啶-2-基；[1，3]噻唑並[4,5_d]嘧啶·5基；[13]噻 嗅並[4,5-d]嘴咬-7-基；[1，3]嗟唾並[45_e]l^_2·基（[13] 噻唑並 KS-clpyr—jyl); Π，3]嘴唑並[4 5-c]噠嗓-5· 基；[1’3]嗟嗅並[4’5-c]噠-秦·4_基；[13]射並[4,5 d]缝嗪 -2-基；[1，3]嗟唾並[4,5-他。秦基；[13]嗔嗅並[45d] 建嗓-7-基；[1，3]嗟嗤並[5,4_cM嗪+基；π，3]噻唑並 [5,4-c]建嗪-4-基、[1，3]嗟唾並[5,4_c]哮嗓·3基；[13]嗔唑 並[5,4-c«嗓_6_基（[1，3]。咖。丨❶[5 4吻池肛^邻）； Π’3]嚼唾並[5,4_c]建嗓·4_基；[u]鳴唑並[54c]哮嘻小 基；[1’3]嗔嗤並[4,5-d]噠。秦-2·基；[!，取唾並[4,5d]噠 嗪冬基，· π，取唾並[4,5_d]噠嘻_7_基；π，取唾並[4,5 c] 建嘻-6-基；Π，3]Μ並[4,5__。秦·3基；fi，狀咕並 [4,5.c]^^.4.^([l,3]〇xazol〇[4,5-c]pyrida2ine.4.yl); [U3] 噁唑並[4,5-d]嘧啶-2-基 (n，3]__4,5-d]pyrimidine|yl)，· ，取唾並[4 5 d] 46 201242961 叫"·並 唾並[5,4-<1]变咬_7-基；[13]°惡 二並5’心_^基；[13]嚼嗤並[45外比嘻_2基 〇xazol〇[4,5-b]pyrazine-2-yl); [1,3]^ ^ [4,5 -b]0 比 [1’3跑並[4’5仲比嗪-6-基；Π，·峻並[4,5-b] "比咬-2·基；Π，3]嗓唾並[45b]e比咬_5基；⑴取吐並 [’]比咬6基，[ι，3]噪唑並[45_b]吨咬_?·基；[ι3]噁 唑並[4’5-c]吡啶_2_基；[13]噁唑並[45c]吡啶_4·基；[13] °惡°坐並[4,5外比々-6-基；[1，3]喔4並[4,5_小比咬-7_基； [1，3]嚼唑並[5,4-c]»比啶-2-基、[1，3]嚼唑並[5,4_c]他咬冬 基[1’3]噪哇並[5,4-c]e比咬-6-基、[1,3]噪唾並[5,4-c]e比咬 -4-基；[1，3]噁唑並[5,4-b]吡啶·2_基、[13]噁唑並[54b] 0比咬-7-基、[1，3]°惡唾並[5,4-b]n比咬-6-基、[ι，3]噪峻並[5,4-b] 吡啶-5-基；呋喃並[2,3-b]吡啶-2-基 (furo[2,3-b]pyridine-2-yl)、呋喃並[2,3-b]吡啶-3-基、呋喃 並[2,3-b]吡啶-4-基、呋喃並[2,3-b]吡啶-5-基、呋喃並[2,3-b] 口比咬-6-基；β夫脅並[2,3-c]°比咬-2-基、吱兔並[2,3-c]D比咬-3-基、呋喃並[2,3-c]吡啶-4-基、呋喃並[2,3-c]吡啶-5-基、呋 喃並[2,3-c]吡啶-7-基；呋喃並[3,2-c]吡啶-2-基、呋喃並 [3,2-c]°比唆-3-基、β夫嗔並[3,2-c]°比咬-4-基、》夫喃並[3,2-c] 吡啶-6-基、呋喃並[3,2-c]吡啶-7-基；呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基、呋喃並[3,2-b]吡啶-3-基、呋喃並[3,2-b]吡啶-5-基、咬 喃並H，2-b]吡啶-6-基、呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基；噻吩並 [3,2-d]嘧咬-6-基（thieno[3,2-d]pyrimidine-6-yl)、噻吩並 47 201242961 [3,2_d]嘧啶-7-基、噻吩並[3,2-d]嘧啶_2_基、噻吩並[3,2-d] 嘧啶-4-基，噻吩並[2,3_d]嘧啶_6•基噻吩並[2 3 d]嘧啶_5_ 基、噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基、噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基；噻 並[2,3 c·]建《秦-6-yl(thieno[2,3-c]pyridazine-6-yl)、嗟吩並 [2,3-c】噠嗪-5-基、噻吩並[2,3-c]噠嗪_4-基、噻吩並[2,3-c] 噠嗪-3-基；噻吩並p，3_d]噠嗪基、噻吩並〇d]噠嗪_3_ 基、噻吩並[2,3-d]噠嗪-4-基、噻吩並[2,3-d]噠嗪-7-基；噻 吩並[3,2-c]噠嗪-6-基、噻吩並[3,2-c]噠嗪-7-基、噻吩並 [3,2-c]達嘻-3-基、售吩並[3,2-c]嗓嗪-4.-基；嗟吩並[2,3-b] '•比。秦-6-基（thieno[2,3-b]pyrazine-6-yl)、嘆吩並[2,3-b]e比0桊 -7-yl、噻吩並[2,3-b]吡嗪-2-y卜噻吩並[2,3-b]吡嗪-3-yl; 噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基、噻吩並[3,2-b]吡啶-3-基、嘍吩並 [3,2-b]吡啶-5-基、噻吩並[3,2-b]吡啶-6-基、噻吩並l；3,2-b] 0比咬-7-基；售吩並[3,2-〇]°比咬-2-基、嗟吩並[3,2-(：]"比咬-3-基、噻吩並[3,2-c]吡啶-4-基、噻吩並[3,2-c]吡啶-6-基、噻 吩並[3,2-c]吡啶-7-基；噻吩並[2,3-c]吡啶-2-基、噻吩並 [2,3-c]吡啶-3-基、噻吩並P，3-c]吡啶-4-基、噻吩並P，3-c] 吡啶-5-基、噻吩並P，3-c]吡啶-7-基；噻吩並[2,3-b]«*比啶-2-基、噻吩並P,3-b]吡啶-3-基、噻吩並[2,3-b]吼啶-4-基、嘆 吩並P，3-b]吡啶-5-基、噻吩並[2,3-b]吡啶-6-基；1-苯甲醢 嘆吩-2-基（1-匕61120化1〇卩116116-2-丫1)、1-苯甲酿嘆吩-3-基、卜 苯甲醯噻吩-4-基、1-苯甲醯噻吩-5-基、1-苯甲醯噻吩-6-基、1-苯甲醯噻吩-7-基；1H-苯並咪唑-2-基 (lH_benzimidazole-2-yl)' 1H-笨並咪唑-Ι-y卜 1H-笨並味嗓 48 201242961 -4-y卜1H-笨並咪唑-5-yl; 3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基 (3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)、3H-味峻並[4,5-b]°比咬 -1-基、3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-7-基、3H-咪唑並[4,5-b]吡啶 -6-基、3H-咪嗤並[4,5-1?]°比咬-5-基；3H-令唾並[4,5-c]e比咬 -2-基、3H-咪嗅並[4,5-c]°比咬-1-基、3H-啼吐並[4,5-c]e比咬 -7-基、3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-基、3H-咪唑並[4,5_c]吡啶 -4-基；7H-咪唑並[4,5-c]噠嗪-6-基 (7H-imadazo[4,5-c]pyridazine-6-yl)、7H-味唾並[4,5-c]建 0秦-7-基（711-111^€1&2〇[4,5-<;]?>^(1821116-7-丫1)、711-啼峻並 [4,5-c]^^-4-*(7H-imadazo[4,5-c]pyridazine-4-yl)、7H-味峻並[4,5-c]達嗅-3-基 (7H-imadazo[4,5-c]pyridazine-3-yl); 1H-味也並[4,5-d]建 0秦-2-基（1H- imadazo[4,5-d]pyridazine-2，yl)、1H-味嗤並 [4,5-d]達唤-1-基（1H- imadazo[4,5-d]pyridazine-l-yl)、lH-咪唑並[4,5-d]噠嗪-4-基（111-imadazo[4,5-d]pyridazine-4-yl); 7H-嗓吟-8-基 (7H-purine-8-yl)、7H-嗓吟-7-基、7H-嗓呤-2-基、7H-嗓吟 -6-基；1H-咪唑並[4,5-b]吡嗪-2-基（111-imadazo[4,5-b]pyrazine-2-yl)、1H-味嗤並[4,5-b] «Λ嗓-1-基（1H- imadazo[4,5-b]pyrazine-l-yl)、1H-味吐並[4,5-b] 0比 唤-5-基（1H- imadazo[4,5-b]pyrazine-5-yl); 1H-吲哚-2-基 (lH-indole-2-yl)、1H-吲哚-1-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚 -4-基、1 °朵-5-基、1 °朵-6-基、1 Η-σ引啥-7-基，1Η- 0此洛並[3,2-1)]°此咬-2-基（11^?71：1：〇1〇[3,2-1)]卩70€11116-2-丫1)、 49 201242961 1Η-»比洛並[3,2-b]。比咬小基、iH“比洛並[nw比咬_3基、 !Η-料並[3,2仲比咬·5_基、此料並[32 b]㈣·6•基、 1Η-»比洛並[3,2_b]»tfc $-7-基；1H-。比洛並[3 2_小比咬·2_ 基、1H轉並[3,2_小比咬_K基、m鱗並[32♦咬-^ 基、1H-吨咯並[3,2外比啶_4_基、m吨咯並[3 2·小比啶_6_ 基、1H-吼略並[3,2__务7·基；m吼嘻並[23十比咬_2· 基、…比洛並[2,3寸比咬基、m•料並[2 3♦咬_3· 基、1Η-»比洛並[2,3.c]e比咬·4_基、m_料並[2 3 c]〇比咬-5_ 基、m-吡咯並[2,3*比啶_7_基；111_吡咯並[2 315]吡啶_2_ 基、m-料並[2,3仲比咬小基、m•料並[2 3 b]__3_ 基、1H-吼咯並[2,3仲比啶_4_基、1Η_β比咯並[2 3帅比啶士 基、m-鱗並[2,3_b]吼啶-6-基；1Η•吼洛並[2 3_b]健嗪心 基（lH-Pyrr〇l〇[2,3-d]PyridaZine、2_yl)、1Η·β比洛並[2 3. 嗪-1-基、1H-他咯並[2,3-dM嗪I基、m_咬咯並[2 3 d] 噠嗪-4-基、1H-吡咯並[2,3-d]噠嗪·7·基；5H_吡咯並[3 2 c] 噠嗪-6-基、5H-吡咯並[3,2-c]噠嗪_5_基、5H_吡咯並[3 2 c] 噠嗪-7-基、5H-吡咯並[3,2-c]噠嗪·3_基、5H_吡咯並[3,2 c] 噠嗪-4-基；7H-吡咯並[2,3-c]噠嗪·6_基、7Η·吡咯並[2,3 c] 噠嗪-7-基、7H-吡咯並[2,3-c]噠嗪·5_基、7H_吡咯並[2,3 c] 噠嗪-4-基、7H-吡咯並[2,3-c]噠嗪_3_基；5H_吡咯並[2,3 b] 0比嘻-6-基（5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine-6-yl)、5H-eit略並 [2,3-b]吡嗪-5-基、5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基、5H-。比咯並 [2,3-b]吡嗪-2-基、5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基；5H-吡咯並 [3,2-d]痛咬-6-基（5H-pyrrol〇[3,2-d]pyrimidine-6-yl)、5H- 50 201242961 。比洛並[3,2-d]’咬-5-基、5Η·吡咯並[32_d]嘧啶_7基、5h_ 吡咯並[3,2-d]嘧啶-2_基、5H_吡咯並[32d]嘧啶_4基；7H_ 吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-基、7H_吡咯並[23_d]嘧啶_7基、7H_ 吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基、7H_吡咯並[23_d]嘧啶_4基、以 及7H_°比洛並[2,3-d]喷咬_2-基。 該具有1，2, 3或4個獨立地選自n、〇、以及S之 雜原子的6, 6-稠合雜芳環系統，包括但不限於：2喹啉基 (2-qumolyl)、3-喹啉基、4_喹啉基、5喹啉基、6喹啉基、 7- 喹啉基、8-喹啉基、丨_異喹啉基（1_is〇quin〇lyi)、3異喹 啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6_異喹啉基、7_異喹啉基、 8- 異喹琳基、3-噌啉基（3-cinn〇iyi)、4_噌啉基、5_噌啉基、 6- 噌啉基、7-噌啉基、8_噌啉基、2_喹唑基（2_quinaz〇lyl)、 4-喹唑基、5-喹唑基、6-喹唑基、7-喹唑基、8-喹唑基、2-喹噁基（2-quinoxalyl)、3-喹噁基、5·喹噁基、6·喹噁基、 7- 啥惡基、8-°|：喔基、1，5·秦咬-2·基（i，5-naphthyrid-2-yl)、 1，5-萘啶-3-基、1，5-萘啶-4-基、1,6-萘啶-2-基、1,6-萘啶-3-基、1,6-萘啶-4·基、1，6-萘啶-5-基、ι，6-萘咬-7-基、1，6-萘啶-8-基' 1，7-萘啶-2-基、1,7-萘啶-3-基、1,7-萘啶-4-基、 1，7-萘咬-5-基、1，7-萘啶-6-基、1,7-蔡啶-8-基、1，8-萘啶-2- 基、1，8-萘啶-3-基、以及1，8-萘啶_4_基。 該「取代基」一詞係指一「取代於」一烷基、環烷 基、烯基、炔基、雜環基、雜環烯基、環烯基 '芳基、或 雜^'基團、或其他基團中的任何原子中的基團上的官能 201242961 基。該基團可單一個或多個去取代，而當多個取代時，取 代基疋各自獨立的。適合的取代基包括，但不限於：F、 Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、烷氧基（alk〇xy)、醯氧 (acyloxy)、卤素、羥基、氰基（cyan〇)、硝基、胺基、s〇3h、 硫酸基（sulfate)、鱗酸基（phosphate)、全氟炫基 (perfluoroalkyl)、全氟烷氧基（perfiuoroalkoxy)、亞甲二氧 基（methylenedioxy)、亞乙二氧基（ethylenedioxy)、羧基、 氧基、硫基（thioxo)、亞胺基（imino)(烧基、芳基、芳烧基 (aralkyl))、S(0)n 烷基（其 η 係選自 0-2)、S(0)n 芳基（其 η 係選自0-2)、S(0)n雜芳基（其η係選自〇-2)、S(0)n雜 環基（其η係選自0-2)、胺（單，雙烷基、環烷基、芳烷基、 雜芳烷基、以及其組合）、酯（烷基、芳烷基、雜芳烷基）、 醯胺（單，雙烷基、芳烷基、雜芳烷基、以及其組合）、磺胺 (sulfonamide)(單，雙烷基、芳烷基、雜芳烷基、以及其組 合）、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基、未經取代之雜 環基、以及未經取代之環烷基β於一態樣中，一基困上的 取代基係各自獨立地為上述取代基之任一單一、或任何子 集。於某㈣況中，該些取代基係選自：F、a、Br、以及 I。於其他某些情況中，該些取代基係選自：_素、選擇性 獨立地經南素取代之C1-C3絲、選擇性獨立地㈣素取 代之cn-C3统氧基、經基、氣基“肖基、以及胺基。於某 些情況中，該些取代基係選自芳基^於某些情況中’該些 取代基係、選自：雜芳基。於某些情況中，該些取代基係選 自：產素、經基、以及C1-C3烧基。於某些情況中，該些 52 201242961 取代基係選自：鹵素、羥基、以及C1-C3烷基與Cl-u 烧氧基。 鹽類，特別是一些物理性可接受之鹽類，以及彳匕$ 物之溶劑化物（solvates)亦被揭露於本發明。溶劑化物係^ 化合物的一種形式，於其中化合物係藉由，於固體狀或液 態狀之中，配位而與溶劑分子形成一錯合物。水合物為___ 種溶劑化物的特殊型態，其中化合物係與水配位。上迷< 藥學上可接受的添加鹽所指為包括治療活性無毒性峻 (therapeutically active non-toxic acid)或驗的 4匕合物之幾類 添加性的形式》具有基本功效的化合物可以以其鹼性型態 經由一適當的酸處理，而轉換成其藥學上可接受的添加鹽 的形式。具代表性的酸包括：無機酸，如氣化氩，溴化氫、 蛾化氫、硫酸、碟酸；以及有機酸’如乙酸、丙酸、經基 乙酸（hydroxyacetic acid)、乳酸（lactic acid)、丙嗣酸 (pyruvic acid)、乙醇酸(glycolic acid)、馬來酸（maleic acid)、丙二酸（malonic acid)、草酸（oxalic acid)、苯項酸 (benzenesulphonic acid)、曱笨續酸（toluenesulphonic acid)、甲基橫酸（methanesulphonic acid)、三氟乙酸 (trifluoroacetic acid)、富馬酸（fumaric add)、玻拍酸 (succinic acid)、蘋果酸（malic acid)、酒石酸（tartaric acid)、 檸檬酸（citric acid)、水楊酸（salicylic acid)、p氨基水揚酸 (p aminosalicylic acid)、撲酸（Pam〇ic acid)、本甲酸（ acid)、抗壞血酸（ascorbic acid)及其相似物。具代表陳的驗 添加鹽類包括：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、以.及與藥學上可接又 53 201242961 的胺類（如，氨、烧基胺、二苄乙二胺（benzathine)、以及 胺基酸（如，精胺酸（arginine)以及離胺酸（lysine)))的鹽類。 在此所使用之添加鹽一詞亦包括溶劑化物，於其中，化合 物以及其鹽類係可形成，例如，水合物、醇化物以及其相 似物。某些化合物可能以其立體異構（stereoisomeric)的形 式存在，如鏡像異構物（enantiomers)、非鏡像異構物 (diastereomers)、以及其混合。而由混合物中，可將纯的立 體異構組成分離出來。 某些化合物可能是互變異構（tautomeric)，而其各種 的互變異構混合物可以拿來使用。 本發明亦描述一種醫藥組成物以及其製備方法，此 醫藥組成物包括一在此所述之化合物，而此方法包括混合 一在此所述之化合物以及一藥學上可接受的載體。 本發明亦描述一種治療焦慮症（anxiety)、憂鬱症 (depression)、雙極性情感疾患（bipolar disorder)、肥胖症、 疼痛、或睡眠障礙（sleep disorder)之疾病的方法，包括投 予病患一有效劑量的在此所述之化合物。 本發明在此係揭露：一在此所述之醫藥組成物，包括一或 多種化合物，如可抑制FAAH的化合物，以及一藥學上可 接受的載體；一治療疼痛（如，神經痛）及/或感染的方法， 包括投予病患一在此所述之化合物或包含在此所述之化合 物的醫藥組成物；一治療焦慮症（anxiety)的方法，包括投 予病患一在此所述之化合物或包含在此所述之化合物的醫 藥組成物；一治療憂鬱症（depression)的方法，包括投予病 54 201242961 患一在此所述之化合物或包含在此所述之化合物的醫藥組 成物；一治療睡眠障礙（sleep disorder)的方法，包括投予 病患一在此所述之化合物或包含在此所述之化合物的醫藥 組成物；一治療高血壓（hypertension)的方法，包括投予病 患一在此所述之化合物或包含在此所述之化合物的醫藥組 成物；一治療腸胃疾病（如，腹瀉（diarrhea)以及炎症性腸病 (inflammatory bowel disorder))的方法，包括投予病患一在 此所述之化合物或包含在此所述之化合物的醫藥組成物； 以及一治療肥胖症的方法，包括投予病患一在此所述之化 合物或包含在此所述之化合物的醫藥組成物。 可用的化合物包括在此所述之具有一羥基的化合 物的前藥，其中該具有羥基的化合物的前藥係選自：（a)具 有C! to C6分支支鏈或直鏈烷基的酯類，（b)具有C! to C6 分支支鏈或直鏈烷基的磷酸酯，（c)具有q to C6分支支 鏈或直鏈烷基的胺基碳酸鹽（c)具有C! to C6分支支鏈或 直鏈烷基的碳酸鹽。 某些再此所述的化合物可不需具有顯著抑制人類 FAAH-2活性的效果而亦可抑制人類FAAH(亦稱之為 FAAH-1)活性。因此，某些化合物之FAAH-2之IC50值，， 係為 FAAH-1 之 IC5〇 值的（選自）10, 15, 20, 50, 100, 500 或 1000 倍。 對 hERG 卸離子通道（hERG potassium channel)的抑 制作用可能會造成心律不整（heart arrhythmia)。在此所述 之某些化合物可在不抑制hERG鉀離子通道，於試管内（例 55 201242961 如，以3及30 μπι的量進行測試）及/或活體内，的狀況下 對人類FAAH具有抑制效果。 在此所述之某些化合物可具有對於，除了 FAAH以 外的，酶的活性的影響。例如，某些FAAH抑制劑可抑制 COX-卜 COX-2、DAO、DP小 TXA2、CB1/CB2、MAGL、 cysLT2、化素R(ChemerinR)及/或CRTH2。而在某些情 況中，該化合物可活化CRTH2。 某些態樣中，可抑制FAAH的化合物係被選來抑制 與 COX-卜 COX-2、DAO、DP小 TXA2、CB1/CB2、MAGL、 cysLT2、化素 R(chemerinR)及/或 CRTH2 相關之 FAAH。 因此’於某些狀況中，化合物對於COX-1的IC50值係為 FAAH 之 IC50值的至少 5、10、15、20、50、100 ' 500 或 1000倍。於某些狀況中，化合物對於COX-2的IC50值係 為 FAAH 之 IC50 值的至少 5、10、15、20、50、100、500 或1000倍。於某些狀況中，化合物對於DP-1的IC5〇值係 為 FAAH 之 IC50 值的至少 5、10、15、20、50、100、500 或1000倍。於某些狀況中，化合物對於DAO的IC50值係 為 FAAH 之 ic50 值的至少 5、10、15、20、50、100、500 或1000倍。因此，於某些狀況中，化合物對於TXA2的 IC5〇 值係為 FAAH 之 IC50 值的至少 5、10、15、20、50、 100、500或1〇00倍。於某些狀況中，化合物對於CB1/CB2 的IC50值係為FAAH之IC5〇值的至少5、10、15、20、50、 100、500或1000倍。於某些狀況中，化合物對於MAGL 的IC50值係為FAAH之IC50值的至少5、10、15、20、50、 56 201242961 100、500或1000倍。於某些狀況中，化合物對於cysLT2 的IC5〇值係為FAAH之IC5〇值的至少5、10、15、20、50、 100、500或1000倍。於某些狀況中，化合物對於化素 R(ChemerinR)的 IC50值係為 FAAH 之 IC50值的至少 5、10、 15、20、50、100、500或1000倍。於某些狀況中，化合 物對於CRTH2的IC50值係為FAAH之IC5〇值的至少5、 10、15、20、50、100、500 或 1000 倍 ° 某些可抑制FAAH的化合物係具有選擇性且並不具 有顯著抑制微管素（tubulin)、PDE4以及PLA2中之一者或 多個的效果。此些具有選擇性的化合物對於微管素 (tubulin)、PDE4以及PLA2中之一者或多個的的IC50值係 為FAAH之IC50值的至少500、1000、或10,000倍。 於某些實施態樣中，組成物係投予一不經由非選擇 性NS AID治療的病患，例如，一個不以丨嗓美辛 (indomethacin)治療的病患。 某些態樣中，該組成物係與一可用於減輕發炎或疼 痛現象的第二組成物一同投藥。 投藥之標的物可為哺乳動物，較佳為人類。斷定是 否須接受此治療的方法可用一物品或經一專業寶健人員判 定，且可為主觀（如，主觀意見）或客觀（如，以一測試或診 斷方法盡得到）的判斷。 該「治療（treating)」或「被治療（treated)」一詞係 指為了達到治癒（cure)、癒合（heal)、緩和（alleviate)、減輕 57 201242961 (relieve)、改變（alter)、治療（remedy)、改善（ame丨i〇rate)、 改進（improve)、或影響（affect)—疾病、疾病之症狀、或該 疾病之頃向，而投予一在此所述之化合物的過程。 「一有效劑量j所指的是一化合物對於待治療標的 具有一治療效果的劑量。而治療效果可經由客觀（如，經由 某些測試或紀錄）或主觀（如，標的物本身指出感受的效果） 判斷得知。上述之化合物的有效劑量可為約〇 〇5 mg/Kg至 約500 mg/Kg之間’或是約1至約50 mg/Kg之間。有效 劑量亦會依據投藥的狀況有所改變，像是與其他試劑一同 使用的時候則可能會改變。 此「哺乳動物j 一詞包括，例如，老鼠、倉鼠、大 鼠、乳牛、綿羊、緒、山羊、以及馬、猴子、狗（如，家犬 (Canis familiaris))、貓、兔子、實驗豬、以及靈長類，包 括人類。 該「前藥（prodrug)」一詞係指藥的前驅物化合物， 其係於投藥以及吸收前’將藥物於活通内經由新陳代謝過 陳釋放出來。相關的前藥的例子包括在此所述之胺基化合 物的醯胺化物，如烷（C!至C6)酸、芳（如，苯甲酸）酸、以 及烷（C!至C6)二元酸。 在此所述之前藥在活體内會轉化，以使r5變成一 經基。因此，具有式I或式II之化合物以一前藥的形式呈 現時，其R5係轉化成為一羥基。例如，具有式I或式Η 之化合物以一前藥形式呈現時，其r5可為一碳酸鹽、酯、 氨基甲酸鹽（carbamate)、填酸酯或相似的官能基。 58 201242961 本發明之一或多個實施力的細節係於此提出。上述 實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明所主張之權 利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實 施例》 【實施方式】 某些在此所述之化合物會具有對於，除了 FAAH以 外之，酵/蛋白質的活性。例如，某些FAAH抑制劑亦可抑 制 COX-卜 COX-2、DAO、DP小 TXA2、CB1/CB2、MAGL、 cysLT2、chemerin R、及/或CRTH2。在某些狀況下，在此 所述之化合物並不是FAAH抑制劑，但卻可抑制COX-1、 COX-2、DAO、DP-1、TXA2、CB1/CB2、MAGL、cysLT2、 chemerin R、及/或CRTH2中之一或多者。 相較於某些結構相關化合物，某些化合物被期望於 人體中具有較長的半週期（half-life)。而相較於某些結構相 關化合物，某些化合物被期望具有對於腎臟及/或胃較低的 毒性。 實施例 2-[1-(4 -氮苯甲基）-5 -甲氧基-2-甲基-1 Η-β弓丨咕-3_ 基]-Ν-環己基-Ν-甲基-2-氧代乙醯胺 1- [1-(2,4-二氯苯甲基）-2,5-二甲基-1Η-吲哚-3-基]-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙酮 2- [5-氯-1-(4-氣苯甲基）-2-曱基-1Η-吲哚·3-基]-Ν-環丙基-2-氧代乙醯胺 2-[5-氣-1-(4-氣笨甲基）-2-曱基-1Η-β引°朵-3-基]-2-氧 59 201242961 代-N-吡啶-2-基乙醯胺 2-[5-氣-1-(4-氣苯甲基）-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-2-氧 代-N-略咬-1 -基乙酿胺 N-環己基-2-[1-(2,4·二氣苯曱基）-2,5-二曱基-1H-吲 哚-3-基]-2-氧代乙酿胺
FAAH 包含下述化合物之有用的化合物（如，FAAH抑制 劑）。 2-[1-(4-氯苯曱基）-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-N-(2-氣 0比咬-4-基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-N-(3-甲氧基苯 基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-®比咬-2-基乙酿胺 [2-氣-1-(4-氣苯曱基）-5-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-D比咬-3-基乙酿胺 [1-(4-氯苯曱基）-5-曱氧基-2-曱棊-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基]-2-氧 代-N-°比咬-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氯笨曱基）-5-甲氧基-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-苯基乙醯胺 2-[2 -氣-1-(4 -亂苯甲基）-5 -甲氧基-1Η-σ5|°朵-3 -基]-2_ 氧代-Ν-吡啶-4-基乙醯胺 201242961 2-[2 -氣-1-(4 -氣本曱基）-5 -曱乳基-1Η-α引β朵-3 -基]- 2-氧代-Ν-嘧啶-4-基乙醯胺 2-[2-氣-1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-1Η-吲哚-3-基]-N-(2 -氣n比咬-4-基）-2 -氧代乙酿胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-5-曱氧基-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-]^-(2-氣||比咬-4-基）-2 -氧代乙酿胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-乙氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-2 -氧代-N-苯基乙酿胺 2-[1-(4-氯笨曱基）-5-甲氧基-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-N-(3-甲氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基]-2-氧 代-N-苯基乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-甲氧基-2-曱基-1H-吲哚 -3-基]-2-氧代-N-吡啶-4-基乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-甲氧基-2-曱基弓丨嗓-3_ 基]-N-(3-氣苯基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-2 -氧代-N-鳴咬-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-2,5-二甲基-1Η-β弓丨嗓-3-基]-2-氧 代-Ν-吡啶-3-基乙醢胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-N-。比咬-3-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-甲氧基-2-曱基-1H-吲哚 -3 -基]-2 -氧代-N- °比咬-3 -基乙酿胺 61 201242961 [1-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-(4-氯笨基）-2-氧代乙醯胺 [1-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-(4-甲氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 N-環己基-2-[l-(2,4-二氯苯曱基）-2,5-二甲基-1H-吲 嗓-3-基]-2-氧代乙酿胺 2-[5-氣-1-(4-氣苯曱基）-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-2-氧 代0比咬^ - 2 -基乙酿胺 2-[5 -氣-1-(4 -氣苯曱基）-2 -甲基-1 Η-π弓丨β朵-3-基] 環己基-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-壞己基-N-甲基-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-曱氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-甲基-2-氧代-N-苯基乙醢胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5 -曱氧基-1Η-β弓丨鳴-3-基]-2-氧代 -Ν-吡啶-2-基乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-2-異丙基-5-甲氧基-1Η-吲哚-3-基]-2 -氣代-N-°比咬-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-(2-氯苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-N-環己基 -2-氧代乙醯胺 N-環己基-2-[l-(2,4-二氣苯甲基）-2-曱基-1H-吲哚 -3-基]-2-氧代乙醯胺 62 201242961 [1-(4-氣笨曱基）-5-曱氧基-2-甲基-1 Η-吲哚-3-基](氧基）醋酸鹽 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-2-曱基-1Η-吲哚-3-基]-N-環丙基-2-氧代乙醯胺 2-[5-氯-1-(4-氣苯曱基）-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-N-環丙基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-略咬-1-基乙酿胺 N-苯曱基-2-[l-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-°弓丨嗓-3 -基]-2 -氧代乙釀胺 N-環丙基-2-[l-(2,4-二氣苯甲基）-2-曱基-1H-吲哚 -3-基]-2 -氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基]-2-氧 代-N-哌啶-1-基乙醯胺 N-環己基-2-[l-(4-氟苯曱基）-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 1-[1-(2,4-二氣苯甲基）-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基]-2 -嗎琳-4 -基-2 -氧代乙嗣 2-[5 -氣-1-(4-氣苯曱基）-2 -甲基-1Η-°弓丨n朵-3 -基]-2 -氧 代-N-哌啶-1-基乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 -3-基]-2-氧代-N-吡啶-2-基乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-2-異丙基-5-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-。比咬-3-基乙酿胺 63 201242961 2-[l-(4 -氣苯甲基）-2-異丙基-5-甲氧基-1H-。引。朵- 3-基]-2-氧代-N-苯基乙醯胺 1- [1-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-2 -嗎蛛-4 -基-2 -氧代乙嗣 2- [1-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-(2-曱氧基苯基）-2-氧代乙酿胺 N-環丙基-2-[l-(4-甲氧基苯曱基）-2-曱基-1H-吲哚 -3-基]-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-N-環丙基 -2-氧代乙醯胺 N-環己基-2-Π_(4-甲氧基苯甲基）-2-曱基-1H-吲哚 -3 -基]-2 -氧代乙酿胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-2-異丙基-5-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-N-環丙基-2-氧代乙醯胺 [1-(4-氯苯曱基）-5-曱氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基](氧基）乙酸 N-環丙基- 2-[l-(4-氣笨曱基）-2 -曱基-1°弓丨嘴-3_ 基]-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-乙氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-2-氣代-N -D比咬-4 -基乙酿胺 2-[1·(4-氯苯曱基）-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代 -N-0比咬-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-烴基-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-苯基乙醯胺 64 201242961 2-[l-(4-氣笨曱基）-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代 -N -。比咬-3 -基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代 苯基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代 -N-吡啶-3-基乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-N-(2-氣0比咬-4-基）-2 -氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代 -N-吡啶-4-基乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5 -甲氧基-1 Η-β引嗓-3-基]-2 -氧代 -Ν-嘧啶-4-基乙醯胺 Ν-(3-氣苯基）-2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-曱氧基-2-曱基-1H-吲哚 -3-基]-N-(3-曱氧基苯基）·2-氧代乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣苯曱基）-5-甲氧基-2-曱基-1Η-吲哚 -3-基]-N-(5-甲氧基-2-methylphenyl)-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-甲氧基-2-曱基-1H-吲哚 -3-基]-2 -氧代-N-嘴咬-4-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚 -3-基]-2 -氧代-N-苯基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-7-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代 -N-β比咬-3-基乙酿胺 65 201242961 2-[l-(4-氣苯曱基）-7-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-N-(2-氣吡啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣笨甲基）-7-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代 -N-吡啶-4-基乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-曱氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-2-氧代·Ν-Π比咬-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-乙氧基-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3 -基]-2 -氧代· Ν -σ比咬· 4 -基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-烴基-2-(三氟甲基）·1Η-吲哚 -3-基]-2-氧代基乙酿胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-曱基-2·(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3-基]-2-氧代-Ν·D比咬-4-基乙酿胺 2-[5-氣-1-(4-氣苯甲基）-2-(三氟甲基）·1Η-吲哚-3· 基]_2 -氧代-Ν·。比咬-4-基乙酿胺 2·[1-(4-氣苯甲基）-2·(三氟甲基）-1Η·吲哚-3-基]-2· 氧代-Ν·°比咬-4-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-曱氧基-2-(三氟曱基）-1Η-σ弓丨味_ 3 -基] 2 -氧代-Ν -0比唆-4 -基乙酿胺 2-[1-(2,4·二氯苯甲基）-5-乙氧基-2-(三氟甲基）-1Η_ σ弓丨0朵-3 -基]-2 -氧代-Ν ·c比咬-4 ·基乙酿胺 2-[1-(2,4·二氯苯曱基）-5-羥基-2-(三氟甲基）-1Η-吲 0朵-3-基]·2 -氧代·比咬-4-基乙酿胺 2-[1-(2,4·二氣笨甲基）-5-甲基-2-(三氟曱基）-1Η-吲 13朵-3 -基]-2 -氧代-N -D比咬-4 -基乙酿胺 66 201242961 2-[5-氣-1-(2,4-二氣苯曱基）-2-(三氟甲基）-111-吲哚 -3 -基]-2 -乳代-N -比咬-4 -基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣笨曱基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-Ν-σ比咬-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氣笨甲基）_5-甲氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 _ 3 -基]-2 -氧代-Ν -D比咬-3 -基乙酿胺 2-[1-(4-氣笨曱基）-5·乙氧基-2-(三氟甲基）·1Η-吲哚 -3 -基]-2 -氧代-Ν - °比唆-3 -基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-羥基-2-(三氟甲基）·1Η-吲哚 -3-基]-2-氧代-Ν-°比咬-3-基乙酿胺 2-[〖-(4-氣苯曱基）-5-甲基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3 -基]-2 -氧代- Ν-。比咬-3-基乙酿胺 2-[5-氯-1-(4-氣苯甲基）-2·(三氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代比咬-3-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代咬-3-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-曱氧基-2-(三氟曱基）-1Η-σ弓丨σ朵-3 -基]-2 -氧代-N - °比咬-3 -基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣苯曱基）-5-乙氧基-2-(三氟甲基）-1Η-°弓丨σ朵-3-基]-2-氧代-Ν-11比咬-3-基乙酿胺 2-[1·(2,4-二氯笨曱基）-5-羥基-2-(三氟曱基）-1Η-吲 ϋ朵-3 -基]-2 -氧代-Ν - °比咬-3 -基乙酿胺 2-[1·(2,4-二氣笨曱基）-5-甲基_2-(三氟曱基）-1Η-吲 咕-3 -基]-2 -氧代-Ν - atb咬· 3 -基乙酿胺 67 201242961 2-[5-氣-1-(2,4-二氯苯甲基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3-基]-2-氧代-N-°比变-3-基乙酿胺 2-[1-(2,4·二氣苯曱基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-°fcb咬-3-基乙酿胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5_甲氧基-2-(三氟曱基）-1 Η-σ弓丨嗓 -3-基]-2-氧代-Ν-σ比咬-2-基乙釀胺 2-[1-(4-氣苯甲基）·5-乙氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-2-氧代-Ν-σ比唆-2-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-羥基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-2 -氧代-Ν-σ比唆-2-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-曱基-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3-基]-2 -氧代-Ν-0比咬-2-基乙酿胺 2·[5-氯-1·(4-氣苯甲基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-Ν-。比咬-2-基乙酿胺 2-[1_(4_氣苯曱基）-2_(三氟甲基）-1Η-吲哚-3_基]-2-氧代-N-c比咬-2 -基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-甲氧基-2-(三氟甲基）-1Η-σ弓丨嗓-3-基]-2-氧代咬-2-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-乙氧基-2-(三氟甲基）-1Η-σ弓丨11朵-3-基]-2-氧代-Ν-β比咬-2-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣苯曱基）-5-經基-2·(三氟甲基）-1 Η-σ5| °朵-3 -基]-2-氧代-Ν- 0比- 2 -基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣苯曱基）-5-甲基-2-(三氟曱基）-1Η-吲 。朵-3 -基]-2 -氧代-Ν -11比- 2 -基乙酿_胺 68 201242961 2-[5-氣-l-(2,4-二氯笨曱基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 •3 -基]-2-氧代-N-°比咬-2-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代咬-2-基乙釀胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2·(三氟甲基）-1Η·吲哚 -3-基]-2 -氧代-N-喊咬-4-基乙酿胺 2-[1·(4-氣苯甲基）-5-乙氧基·2-(三氟曱基）-1Η·吲哚 -3-基]-2 -氧代-N-喊咬-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-羥基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-2-氧代-N-嘴咬-4-基乙酿胺 2-[1-(4·氣苯甲基）-5-甲基-2-(三氟甲基）-1Η_吲哚 -3-基]-2 -氧代-N-嘴咬-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-2 -氧代-N-啦咬-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氣笨曱基）·2·(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-嘧啶-4-基乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯曱基）·5·甲氧基-2·(三氟曱基）·1Η-°弓丨°朵-3-基]-2-氧代-N-嘴咬-4-基乙酿胺 2·[1-(2,4-二氯苯曱基）·5-乙氧基-2-(三氟曱基）-1Η-σ弓丨°朵-3-基]-2-氧代-N-啦唆-4-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-羥基·2-(三氟甲基）-1Η-吲 Β朵-3-基]-2-氧代-Ν-嘴咬-4-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣笨甲基）-5-曱基-2-(三氟曱基）-1Η-吲 °朵-3-基]-2-氧代-N-嘴咬-4-基乙酿胺 69 201242961 2-[5-氣-1-(2,4-二氯苯甲基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3 -基]-2 -氧代-N -喊咬-4 -基乙酿胺 2_[1·(2,4-二氣苯曱基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-嘴咬-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-2 -氧代-N-♦咬-2-基乙酿胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-5-乙氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-2-氧代-N-嘴咬-2-基乙酿胺 2-[1-(4-氣笨曱基）-5-羥基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-2-氧代-N-嘴咬-2-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-甲基·2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-2·氧代-N -嘴咬-2 -基乙酿胺 2·[5-氣-1-(4-氯笨甲基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-痛咬-2-基乙酿胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-2-(三氟曱基）-1Η·吲哚-3-基]-2_ 氧代-Ν-嘴咬-2-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣苯曱基）-5·甲氧基-2-(三氟曱基）-1Η-°引嘴-3-基]-2-氧代-N-痛咬-2-基乙酿胺 2-[卜(2,4-二氯苯曱基）-5-乙氧基-2-(三氟曱基）-1Η-°引°朵-3 -基]-2 -氧代-Ν -痛咬-2 _基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-羥基-2-(三氟曱基）-1Η-吲 °朵-3-基]-2-氧代-Ν·嘴咬-2-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-曱基-2-(三氟甲基）-1Η-吲 °朵· 3 -基]-2 -氧代-Ν -痛咬-2 ·基乙酿胺 70 201242961 2-[5-氣-1-(2,4-二氣笨甲基）-2-(三氟曱基）-1H-吲哚 -3 -基]-2 -乳代-N-嘴咬-2-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-喊咬-2-基乙酿胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-甲氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-乙氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(2-曱基°比咬-4-基）-2 -氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-羥基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱基-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(2-曱基0比咬-4-基）-2 -氧代乙酿胺 2-[5-氣-1-(4-氣笨曱基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-曱基0比咬-4-基）-2 -氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-曱基°比咬-4-基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-甲氧基-2-(三氟曱基）-1Η-β弓丨0杂-基]-N-(2 -曱基α比咬-4-基）-2 -氧代乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-乙氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-曱基吡啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-羥基-2-(三氟甲基）-1Η-吲 0朵-3-基]-N-(2 -曱基β比咬-4-基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-甲基-2-(三氟曱基）-1Η-吲 哚-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 71 201242961 2-[5-氣-l-(2,4-二氣苯甲基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(2-甲基。比啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-甲基。比啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(2-氣吡啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-乙氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(2-氣0tb咬-4-基）-2-氧代乙酿联 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-羥基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(2-氣0比咬-4-基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-曱基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(2 -氣°比咬-4-基）-2-氧代乙酿胺 2-[5-氣-1-(4-氣苯曱基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-氣吡啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-氣吡啶-4-基）-2-氧代乙酿胺 N-(2-氣"比啶-4-基）-2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-甲氧 基-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-(2-氯"比啶-4-基）-2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-乙氧 基-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-(2-氯《比啶-4-基）-2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-羥基 -2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 义(2-氣°比啶-4-基）-2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-甲基 -2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 72 201242961 2-[5-氣-1-(2,4-二氣笨曱基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3 -基]-N-(2 -氣。比咬-4 -基）-2 -氧代乙酿胺 N-(2-氣。比啶-4-基）-2-[1-(2,4-二氣苯曱基）-2-(三氟 曱基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3 -基]-2 -氧代-N-苯基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-乙氧基-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3 -基]-2 -氧代-N-苯基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-羥基-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 3 -基]-2 -氧代-N-苯基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲基-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3-基]-2 -氧代-N-苯基乙酿胺 2-[5-氣-1-(4-氣苯甲基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-苯基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-苯基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-甲氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-苯基乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-乙氧基-2-(三氟甲基）-1Η-D弓丨0朵-3-基]-2 -氧代-N -苯基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣笨甲基）-5-羥基-2-(三氟甲基）-1Η-吲 嗓-3 -基]-2 -氧代-N -苯基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣笨甲基）-5-甲基-2-(三氟曱基）-1Η-吲 α杀-3-基]-2 -氧代-N -苯基乙酿胺 73 201242961 2·[5-氣-1-(2,4-二氣苯甲基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-2-氧代-N-笨基乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-N-苯基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-曱氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(4-氯苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-乙氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(4 -氣苯基）-2 -氧代乙酿胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-羥基_2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(4-氣苯基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-曱基-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(4 -氣苯基）-2 -氧代乙酿胺 2-[5-氣-1-(4-氯苯曱基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4-氯苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4-氣苯基）-2-氧代乙醢胺 Ν·(4-氯苯基）-2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-曱氧基 -2-(三氣甲基）-1Η-°弓丨嗓-3-基]-2 -氧代乙酿胺 N-(4-氣苯基）-2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-乙氧基 -2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-(4-氣苯基）-2-[1-(2,4-二氣苯曱基）-5-羥基-2-(三 氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-(4-氣苯基）-2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-甲基-2·(三 氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 74 201242961 2-[5-氣-1-(2,4-二氣笨曱基）-2-(三氟曱基）·1Η-吲哚 -3 -基]-Ν-(4 -氣苯基）-2 -氧代乙酿胺 N-(4-氣苯基）-2-[1-(2,4-二氣笨甲基）-2-(三氟曱 基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-曱氧基-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(4-曱氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-乙氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(4-曱氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-羥基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(4-曱氧基苯基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-甲基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(4-甲氧基苯基）-2-氧代乙酿胺 2-[5-氯-1-(4-氣苯甲基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4-甲氧基苯基）-2-氧代乙醢胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4-甲氧基苯基）-2-氧代乙醢胺 2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-甲氧基-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4-甲氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯曱基）-5-乙氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4-甲氧基笨基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-羥基-2-(三氟曱基）-1Η-吲 哚-3-基]-N-(4-甲氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氯笨曱基）-5-曱基-2-(三氟曱基）-1Η-吲 哚-3-基]-N-(4-曱氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 75 201242961 2-[5-氣-l-(2,4-二氯苯甲基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(4-曱氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯曱基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]·Ν-(4-甲氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-曱氧基-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(3-氣苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-乙氧基·2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(3-氯苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-羥基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(3-氯苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-甲基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(3-氯苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[5-氣-1-(4-氣苯曱基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-氯苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-氣苯基）-2-氧代乙醢胺 N-(3-氯苯基）-2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-曱氧基 -2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-(3-氯苯基）-2-[1-(2,4-二氯笨甲基）-5-乙氧基 -2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-(3-氯苯基）-2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-羥基-2-(三 氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-(3-氣苯基）-2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-曱基-2-(三 氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 76 201242961 2-[5-氣-1-(2,4-二氣苯甲基）-2-(三氟曱基）-1H-吲哚 -3 -基]-N-( 3 -氣笨基）-2 -氧代乙酿胺 N-(3-氣苯基）-2-[1-(2,4-二氣笨甲基）-2-(三氟曱 基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-甲氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(3-甲氧基苯基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣笨曱基）-5-乙氧基-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(3-甲氧基苯基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-羥基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(3-曱氧基苯基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(3-甲氧基苯基）-2-氧代乙醢胺 2-[5-氣-1-(4-氣苯甲基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-曱氧基笨基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-甲氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-甲氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-甲氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯曱基）-5-乙氧基-2-(三氟曱基）-1Η-°弓丨嘴-3-基]-N-(3-甲氧基苯基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-羥基-2-(三氟甲基）-1Η-吲 哚-3-基]-N-(3-甲氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-甲基-2-(三氟曱基）-1Η-吲 n朵-3-基]-N-(3-甲氧基苯基）-2-氧代乙酿胺 77 201242961 2-[5-氯-1-(2,4-二氯苯曱基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-(3-甲氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-曱氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-環己基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-乙氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-環己基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-羥基-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-環己基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-環己基-2-氧代乙醯胺 2-[5-氣-1-(4-氯苯甲基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-N-環己基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-N-環己基-2-氧代乙醯胺 N-環己基-2-[l-(2,4-二氣苯曱基）-5-曱氧基-2-(三氟 曱基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-環己基-2-[l-(2,4-二氯苯曱基）-5-乙氧基-2-(三氟 曱基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-環己基-2-[l-(2,4-二氯苯曱基）-5-羥基-2-(三氟甲 基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-環己基-2-[l-(2,4-二氯笨甲基）-5-甲基-2-(三氟甲 基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 2-[5-氣-1-(2,4-二氣苯甲基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-環己基-2-氧代乙醯胺 78 201242961 N-環己基-2-[l-(2,4-二氣苯曱基）-2-(三氟甲基）-1H-。弓丨D朵-3 -基]-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-環戊基-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5 -乙氧基-2-(二氟4甲基）-1H-0弓丨嗓 -3-基]-N-環戍基-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-羥基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-環戍基-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-環戊基-2-氧代乙酿胺 2-[5-氣-1-(4-氣苯甲基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-環戍基-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]_N-環戊基-2-氧代乙醯胺 N-環戊基-2-[l-(2,4-二氣苯曱基）-5-甲氧基-2-(三氟 甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙酿胺 N-環戊基-2-[l-(2,4-二氣苯曱基）-5-乙氧基-2-(三氟 甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-環戊基-2-[l-(2,4-二氣苯甲基）-5-羥基-2-(三氟甲 基）-1 Η-π引π朵-3-基]-2-氧代乙酿胺 Ν-環戊基- 2- [1-(2,4 -二氣苯曱基）-5 -甲基- 2- (二氣甲 基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 2-[5-氣-l-(2,4-二氯苯曱基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-5哀戍基-2-氧代乙酿胺 79 201242961 N-環戊基-2-[l-(2,4-二氯苯甲基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-環丁基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-乙氧基-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-環丁基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4_氣苯甲基）-5-羥基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-環丁基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-5-甲基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-環丁基-2-氧代乙醯胺 2-[5-氯-1-(4-氣苯甲基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-環丁基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-N-環丁基-2-氧代乙醯胺 N-環丁基-2-[l-(2,4-二氯苯甲基）-5-甲氧基-2-(三氟 甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙酿胺 N-環丁基-2-[l-(2,4-二氯苯曱基）-5-乙氧基-2-(三氟 甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-環丁基-2-[l-(2,4-二氣苯甲基）-5-經基- 2-(二氟曱 基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-環丁基-2-[l-(2,4-二氯苯甲基）-5-曱基-2-(三氟甲 基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 2-[5-氣-l-(2,4-二氯苯甲基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-環丁基-2-氧代乙醯胺 201242961 N-環丁基-2-[l-(2,4-二氯苯甲基）-2-(三氟曱基）-1Η-β弓丨°朵-3-基]-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基·2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-Ν-環丙基-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-乙氧基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-Ν-環丙基-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-羥基-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-Ν-環丙基-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-曱基-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚 -3 -基]-Ν -環丙基-2 -氧代乙酿胺 2-[5-氣-1-(4-氯笨甲基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-Ν-環丙基-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基]-Ν-環丙基-2-氧代乙醯胺 Ν-環丙基-2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-甲氧基-2-(三氟 甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-環丙基-2-[l-(2,4-二氣苯甲基）-5 -乙氧基-2-(二氟^ 甲基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-環丙基-2-[l-(2,4-二氣苯甲基）-5-羥基-2-(三氟甲 基）-1Η-β引α朵-3-基]-2 -氧代乙酿胺 Ν-環丙基-2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-甲基-2-(三氟甲 基引嗓-3-基]-2-氧代乙酿胺 2-[5-氣-1-(2,4-二氣苯甲基）-2-(三氟甲基）-1Η-吲哚 -3-基]-N-壞丙基-2-氧代乙酿胺 201242961 N-環丙基-2-[l-(2,4-二氯苯曱基）-2-(三氟曱基）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-甲氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-Ν-β比咬-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-乙氧基·2-(氯）-1Η·吲哚-3-基]-2-氧代-Ν-σ比咬-4-基乙酿胺 2·[1-(4-氯苯甲基）_5-經基-2-(氣）-1 H-a弓丨°朵-3-基]-2-氧代-N-°比咬-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-5-甲基-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N - °比咬-4 -基乙酿胺 2-[5-氣-1-(4-氣苯曱基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2·氧 代·Ν-Π比咬-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-2-(氣）-1 Η-σ弓丨嗓-3-基]-2 -氧代-Ν· 吡啶-4-基乙醯胺 2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-甲氧基-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-Ν·β比咬-4-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-乙氧基-2-(氯）-1Η·吲哚-3-基]-2-氧代-N_D比咬-4-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-羥基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-曱基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-°比咬-4-基乙酿胺 2·[5-氯-1-(2,4-二氣苯曱基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-吡啶-4-基乙醯胺 82 201242961 2-[l-(2,4-二氣苯曱基）-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-2-氡 代-N-吡啶-4-基乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-曱氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-N -Π比咬-3 -基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5 -乙氧基- 2-(氣）-1Η-σ引嘴-3-基]-2-氧代-Ν-σ比咬-3-基乙酿胺 2-[】-(4-氣苯曱基）-5-經基·2-(氣）-111-11弓丨嗓-3-基]-2· 氧代·Ν·吡啶-3-基乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-甲基-2-(氣）·1Η-吲哚-3-基]-2-氧代咬-3-基乙酿胺 2-[5 -氣-1-(4-氣苯曱基）-2-(氣）-1 H-°弓丨哮-3-基]-2 -氧 代-N- 0比咬-3 ·基乙酿胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-2-(氣）-1 °朵-3-基]-2 -氧代-N- 吡啶-3-基乙醯胺 2-[1-(2,4·二氣苯甲基）-5-甲氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-efcb^-3-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-乙氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-。比咬-3-基乙酿胺 2-[1·(2,4-二氯苯甲基）-5-羥基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]_2·氧代-N-atb咬-3-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5·曱基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代咬-3·基乙酿胺 2-[5-氣-l-(2,4-二氯苯曱基）-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-Ν-°比咬-3-基乙酿胺 83 201242961 2-[l-(2,4-二氣苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧 代· N -0比咬-3 -基乙酿胺 2-[1-(4-氣笨甲基）-5-曱氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-N - °比咬-2 -基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5 -乙氧基-2-(氯）-1Η-β弓丨D朵-3_ 基]-2-氧代-N-α比咬-2-基乙酿胺 2-[1-(4_氣苯甲基）-5-經基-2-(氣）-1 Η-ϋ?丨嗓-3-基]-2· 氧代-Ν -。比咬-2 -基乙酿胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-曱基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代·Ν-°比咬-2-基乙酿胺 2-[5-氣-1-(4-氣苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚_3·基]-2-氧 代-Ν-11比咬-2 ·基乙酿胺 2·[1-(4-氣苯甲基）-2·(氣）-1 Η-ϋ弓丨°朵-3-基]-2 -氧代-Ν· 吡啶-2-基乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）·5·曱氧基·2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-Ν-吡啶-2-基乙醯胺 2·[1-(2,4-二氯苯曱基）-5 -乙氧基-2-(氣）·1 Η-®弓丨”朵-3-基]-2-氧代·Ν-ϋ比咬-2-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）·5-羥基-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-Ν - °比咬-2 -基乙酿胺 2_[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-曱基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-Ν-吡啶-2-基乙醯胺 2-[5-氣-1-(2,4-二氯苯曱基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-Ν-吡啶-2-基乙醯胺 84 201242961 2-[l-(2,4-二氣笨甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧 代-N-吡啶-2-基乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N -喊咬-4 -基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基>-5-乙氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-N-喊咬-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-羥基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-嘧啶-4-基乙醯胺 2-[i-(4-氯苯甲基）-5-甲基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-嘴咬-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-嘧啶-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-嘧啶-4-基乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-甲氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-N-响咬-4-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-乙氧基-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-N-嘲咬-4-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯 f 基）-5-羥基-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-N-喊咬-4-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-曱基-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-喊咬-4-基乙酿胺 2-[5-氣-l-(2,4-二氣笨曱基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-N-嘲咬-4-基乙酿胺 85 201242961 2-[l-(2,4-二氣苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧 代-N - ♦咬-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-5-曱氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-N-♦咬-2-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-乙氧基-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-嘴咬-2 -基乙酿胺 2-[1-(4-氣笨曱基）-5-經基-2-(氯）-1Η-β弓丨蜂-3-基]-2_ 氧代-Ν-嘧啶-2-基乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-Ν-嘧啶-2-基乙醯胺 2-[5-氣-1-(4-氣苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧 代-Ν-0^咬-2-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-Ν-嘧啶-2-基乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-甲氧基-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-Ν-嘧啶-2-基乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-乙氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-Ν-嘧啶-2-基乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-羥基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-Ν-嘴咬-2-基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-甲基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-N-嘴咬-2-基乙酿胺 2-[5-氣-1-(2,4-二氯苯曱基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-Ν-啦咬-2 -基乙酿胺 86 201242961 2-[l-(2,4-二氯笨曱基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧 代-N-嘧啶-2-基乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基）-2-氧代乙醢胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-乙氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N - ( 2 -甲基π比咬-4 -基）-2 -氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-羥基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-曱基〇比啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-甲基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 2-[5-氣-1-(4-氣苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-曱基吡啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-曱基 0比咬-4-基）-2 -氧代乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-甲氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-曱基β比咬-4-基）-2 -氧代乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-乙氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-甲基c比咬-4-基）-2 -氧代乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-羥基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2 -曱基°比咬-4-基）·2 -氧代乙酿胺 2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-甲基-2-(氣）-111-吲哚-3· 基]-Ν-(2-甲基吡啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 2-[5-氣-1-(2,4-二氣苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2 -曱基。比咬-4-基）-2 -氧代乙酿胺 87 201242961 2-[1-(2,4-二氣苯曱基）-2-(氣）-111-吲哚-3-基]-义(2-曱基吡啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-氣》比啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4 -氣苯曱基）-5 -乙氧基- 2-(氣）-1Η-β弓丨0^-3-基]-Ν-(2-氣《比啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-羥基-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-氣"比啶-4-基）-2-氧代乙醢胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-氣。比啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 2-[5-氯-1-(4-氣苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-氣。比啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-氣吼 啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 N-(2-氯吼啶-4-基）-2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-曱氧 基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-(2-氯《比啶-4-基）-2-[1-(2,4-二氯笨甲基）-5-乙氧 基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-(2-氣"比啶-4-基）-2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-羥基 -2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 义(2-氯°比啶-4-基）-2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-甲基 -2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 2-[5-氯-l-(2,4-二氯苯甲基）-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-N-(2-氣吡啶-4-基）-2-氧代乙醯胺 88 201242961 N-(2-氣 η 比啶-4-基）-2-[l-(2,4-二氣苯曱 基）-2-(氣）-1Η-π弓丨。朵-3-基]-2 -氧代乙酿胺 2-[1-(4-氯笨曱基）-5-甲氧基-2-(氣）-111-吲哚-3-基]-2 -氧代-N -苯基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-乙氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-N-苯基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-羥基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-苯基乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5 -曱基-2-(氣）-1Η-β引蜂-3 -基]-2_ 氧代-Ν-苯基乙醯胺 2-[5-氣-1-(4-氯苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧 代-Ν-苯基乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-Ν-苯基乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯曱基）-5-甲氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-Ν-苯基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣笨甲基）-5-乙氧基-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-Ν-苯基乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-羥基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-Ν-苯基乙醯胺 2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-曱基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2 -氧代-Ν-苯基乙酿胺 2-[5-氣-l-(2,4-二氣苯甲基）-2-(氣）-lH-吲哚-3-基]-2-氧代-N-苯基乙醯胺 89 201242961 2-[l-(2,4-二氣苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧 代-N-苯基乙醯胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-5-甲氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4-氣苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣笨曱基）-5 -乙氣基-2-(氣）-1Η-β弓丨0朵-3-基]-Ν-(4-氣苯基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-5-羥基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4-氣苯基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-5-甲基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4-氯苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[5-氣-1-(4-氯苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]·Ν-(4-氣苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4-氯苯 基）-2-氧代乙醯胺 N-(4-氣苯基）-2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-甲氧基 -2-(氣）-1Η-吲咭-3-基]-2-氧代乙酿胺 N-(4 -氣苯基）-2-[1-(2,4-二氣苯曱基）-5 -乙氧基 -2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-(4-氣苯基）-2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-羥基 -2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-(4-氯苯基）-2-[1-(2,4-二氣苯曱基）-5-甲基 -2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 2-[5-氣-1-(2,4-二氣苯甲基）-2-(氣）-111-吲哚-3-基]-N-(4-氯苯基）-2-氧代乙醯胺 201242961 N-(4-氣笨基）-2-[l-(2,4-二氣苯曱基）-2-(氣）-1Η-吲 °朵-3-基]-2 -氧代乙酿胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-甲氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4-甲氧基苯基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5 -乙氧基- 2-(氣）-1Η-β弓丨峰-3-基]-Ν-(4-甲氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-羥基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4-甲氧基苯基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4-曱氧基苯基）-2-氧代乙酿胺 2-[5-氣-1-(4-氣苯甲基）-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4-曱氧基苯基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4-曱氧 基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-曱氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]_N-(4-甲氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-乙氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4-曱氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氯笨甲基）-5-羥基-2-(氣）-111-吲哚-3-基]-N-(4-甲氧基苯基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-曱基-2-(氯）-111-吲哚-3-基]-N-(4-甲氧基苯基）-2-氧代乙酿胺 2-[5 -氣- l- (2,4-二亂苯甲基）_2-(氣）-lH-0弓丨0朵-3-基]-N-(4-甲氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 201242961 2-[ 1-(2,4-二氣笨曱基）-2-(氣）-1 Η-吲哚-3-基]-N-(4-曱氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-氯苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-乙氧基-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-氣苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-羥基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-氯苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基)-5-曱基-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-氣苯基）-2-氧代乙醢胺 2-[5-氣-1-(4-氯苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-氣苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-氯苯 基）-2-氧代乙醯胺 N-(3-氣苯基）-2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-甲氧基 -2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-(3-氯苯基）-2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-乙氧基 -2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-(3-氯苯基）-2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-羥基 -2-(氣）-1Η-β引β朵-3-基]-2-氧代乙酿胺 Ν-(3-氣苯基）-2-[1-(2,4-二氯苯甲基）-5-曱基 -2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 2-[5-氣-l-(2,4-二氣苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-氯苯基）-2-氧代乙醯胺 92 201242961 N-(3-氣苯基）-2-[l-(2,4-二氣笨曱基）-2-(氣）-1Η-吲 D朵-3-基]-2 -氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-甲氧基笨基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-乙氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-Ν-(3-甲氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-5-羥基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-曱氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-甲氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[5-氯-1-(4-氣苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3_甲氧基苯基）-2-氧代乙酿胺 2-[1_(4-氣笨曱基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-曱氧 基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-甲氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3_曱氧基苯基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-乙氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-甲氧基苯基）-2-氣代乙酿胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-羥基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-曱氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-曱基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-曱氧基苯基）-2 -氧代乙酿胺 2-[5-氣-1-(2,4-二氣苯甲基）-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-N-(3-甲氧基苯基）-2-氧代乙醯胺 93 201242961 2-[l-(4-氯苯曱基）-5-甲氧基-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-N-環己基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-5-乙氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-環己基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-5-羥基-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-N-環己基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-5-甲基-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-N-環己基-2-氧代乙醯胺 2-[5-氯-1-(4-氣苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-環 己基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-N-環己基 -2-氧代乙醯胺 N-環己基-2-[l-(2,4-二氣苯曱基）-5-甲氧基 -2-(氣）-1Η-π弓丨咕-3-基]-2 -氧代乙酿胺 N-環己基-2-[l-(2,4-二氯苯曱基）-5-乙氧基 -2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-環己基-2-[l-(2,4-二氯苯曱基）-5-羥基 -2-(氣）-1Η-0引11 朵-3-基]-2-氧代乙酿胺 N-環己基-2-[l-(2,4-二氯苯甲基）-5-甲基 -2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 2-[5-氣-1-(2,4-二氣苯甲基）-2-(氣）-111-°弓丨°朵-3-基]-N-環己基-2-氧代乙醯胺 N-環己基-2-Π -(2,4-二氯笨曱基）-2-(氯）-1Η-吲哚 -3 -基]-2 -氧代乙酿胺 94 201242961 2-[l-(4-氣苯甲基）·5_甲氧基·2-(氣）-1Η-吲哚 基]-N-環戊基_2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣求甲基）-5-乙氧基-2-(氣j-lH-11弓丨嗓_3_ 基]-N-環戊基_2·氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-羥基-2-(氣）-1Η-吲哚_3_基]_N_ 環戊基-2-氧代乙酿胺 2·[1-(4-氣苯甲基）-5-甲基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N- 環戊基-2-氧代乙醯胺 2-[5-氣-1-(4-氯苯甲基）-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-N-環 戊基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-環戊基 -2-氧代乙酿胺 N-環戍基-2-[l-(2,4-二氣苯甲基）-5-甲氧基 -2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-環戊基-2-[l-(2,4-二氣苯甲基）-5-乙氧基 -2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-環戊基-2-[l-(2,4-二氣苯曱基）-5-羥基 _2-(氣）·1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 Ν-環戊基-2-[1-(2,4-二氣苯甲基）·5-甲基 -2-(氣）·1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 2-[5-氣-卜(2,4-二氣笨甲基）-2-(氣）-ΐΗ-β弓丨4_3一 基]環戊基-2-氧代乙醯胺 1Τ4 -。弓 1 口系 Ν-環戊基-2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-2·(氟h1 •3-基]-2-氡代乙醯胺 95 201242961 2-[l-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-環丁基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-乙氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-環丁基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-羥基-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-N-環丁基-2-氧代乙醢胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱基-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-N-環丁基-2-氧代乙醢胺 2-[5-氯-1-(4-氣苯曱基）-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-N-環 丁基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-N-環丁基 -2-氧代乙醯胺 N-環丁基-2-[l-(2,4-二氣苯甲基）-5-甲氧基 -2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙酿胺 N-環丁基-2-[l-(2,4-二氣苯曱基）-5-乙氧基 -2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醢胺 N-環丁基·2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-羥基 -2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-環丁基-2-[l-(2,4-二氣苯甲基）-5-甲基 -2-(氯）-1Η-吲哚-3·基]-2-氧代乙醢胺 2-[5-氯-l-(2,4-二氯苯甲基）-2-(氯）_1H-吲哚-3-基]-N-環丁基-2-氧代乙醯胺 N-環丁基-2-[卜(2,4-二氣苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚 -3-基]-2-氧代乙醯胺 96 201242961 2-[l-(4 -氣笨曱基）-5 -曱氧基- 2-(氣）-1Η-α弓丨°朵-3-基]-Ν-環丙基-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-乙氧基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-Ν-環丙基-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-經基- 2-(氣）-1Η-β弓丨嗓-3-基]-Ν_ 環丙基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-曱基-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-Ν-環丙基-2-氧代乙醯胺 2-[5-氣-1-(4-氣苯曱基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-Ν-環 丙基-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-Ν-環丙基 -2-氧代乙醯胺 Ν-環丙基-2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-甲氧基 -2-(氣）-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 N-環丙基-2-[l-(2,4-二氣苯曱基）-5-乙氧基 -2·(氣）-1 Η-β引咕-3-基]-2-氧代乙酿胺 Ν-環丙基-2-[1-(2,4-二氣苯曱基）-5-羥基 _2-(氣）-1 Η-β3|蜂-3-基]-2 -氧代乙酿胺 Ν-環丙基-2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-甲基 -2-(氣）-1Η-β51咕-3 -基]-2 -氧代乙酿胺 2-[5-氣-1-(2,4-二氣笨甲基）-2-(氯）-1Η-吲哚-3-基]-Ν-環丙基-2-氧代乙酿胺 Ν-環丙基-2-[1-(2,4-二氯笨甲基）-2-(氣）-1Η-吲哚 -3-基]-2-氧代乙醯胺 97 201242961 2-[l-(4-氣苯曱基）-5 -甲氧基·2_甲基-iH-吲哚-3-基]-N-(3-經基0比咬-2-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-2,5-二曱基-in-吲哚-3-基]-N-環 己基-2-氧代乙醯胺 [1-(2,4-二氯苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3· 基](5-吡啶-2-基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲酮〇-甲基肟 (O-methyloxime) [1-(4-漠苯甲基）-5 -甲氧基-2-甲基-1 Η-β引嗓-3-基](5-0比咬-2-基-1,3,4-°惡二唾-2-基）甲嗣〇-甲基辟 [5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲基）-2·甲基-1H-吲哚-3-基](5-吡啶-2-基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲酮〇-甲基肟 [1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基](5-吡啶-2-基-1，3,4-噁二唑-2-基）曱酮Ο-曱基肟 其他可用的化合物係如下以「其他使用的化合物 (如，FAAH抑制劑）」為標題之化合物以及其衍生物，而 其衍生物之吲哚的第五位置係被Η、鹵素、-OCH3、 -OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、以及-OH所取代（且其中任 何碳原子可選擇性獨立地單一個或多個被i素所取代）且 苯甲基係對位（para)被取代（如，被Br、甲氧基、或所 取代’或被C1於2, 4位置所取代）。 其他使用的化合物（如，FAAH抑制劑） 2-[1-(4-氯苯曱基）-5·甲氧基-1H-吲哚-3-基]環己 基-2-氧代乙醯胺 98 201242961 2-[l-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-N-環丙 基-2-氧代乙酿胺 [1-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基](氧基）乙 酸 [1-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基](5-吡啶 -2 -基-2 -嘆吩）曱綱 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-環丁基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-N-環丁 基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-環戍基-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-N-環戊 基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-2 -氧代-N- 1，3-嘆吐-2-基乙釀胺 2-[1-(4-氯笨曱基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代 -N-l，3-噻唑-2-基乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5 -曱氧基-2-甲基-1 Η-β引n朵-3_ 基]-N-1H-咪唑-2-yl-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-5-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-N-1H-咪唑-2-yl-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-1^-1，3-°惡<1坐-2-基-2-乳代乙酿胺 99 201242961 2-[l-(4-氣笨曱基）-5-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-N-1,3-噁唑-2-基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N- °比咬-3 -基乙酿胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-5-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代 -N-吡啶-3-基乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代°比咬-4 -基乙酿胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代 比咬-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-曱氧基-2-曱基-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-嘧啶-4-基乙醯胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代 -N-吡啶-4-基乙醯胺 2-[1-(4-氯笨曱基）-5-曱氧基-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代β比唤-2-基乙酿胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5-曱氧基-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代 -N-。比β秦-2-基乙酿胺 2-[1-(4 -氣苯甲基）-5 -曱氧基-2-曱基-1Η-β弓|β朵-3_ 基]-2-氧代-Ν-嘧啶-2-基乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-曱氧基-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代 -N-嘧啶-2-基乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-2 -乳代-N-缝嘻-3-基乙酿胺 100 201242961 2-[l-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代 -N-噠嗪-3-基乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-噠嗪-4-基乙醯胺 2-[1-(4-氣笨曱基）-5-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代 -N-建嘻-4-基乙酿胺 2-[1-(4-氣笨甲基）-5-甲氧基-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-2 -氧代-N-响咬-5-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5 -甲氧基-1Η-°弓丨嗓-3-基]-2-氧代 -N-嘧啶-5-基乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-異°惡唾-5-基-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-N-異噁 唑-5-基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-異噁唑-3-基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-N-異噁 唑-3-基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-曱氧基-2-曱基-1H-吲哚-3-基]_N-(3-甲基異噁唑-5-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5 -甲氧基-1H-®弓丨嗓-3-基]-N-(3-甲基異噁唑-5-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-2-曱基-]H-吲哚-3-基]-N-(5-甲基異噁唑-3-基）-2-氧代乙醯胺 201242961 2-[l-(4-氣苯曱基）-5-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-N-(5-曱基異噁唑-3-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-曱氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4 -氣苯曱基）-5 -曱氧基-2-甲基-1 Η-β弓丨11朵-3-基]-Ν-異嗟峻-3-基-2-氧代乙酿胺 2-[1_(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-1Η-吲哚-3-基]-Ν-異噻 。坐-3-基-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-曱氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-異噻唑-5-基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-N-異噻 唾-5 -基-2 -氧代乙酿胺 2-[1-(4-氯苯甲基）-5 -曱氧基-2-甲基-1H-®引D朵-3-基]-N-(5 -甲基異嗟*坐-3-基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-N-(5-曱基異噻唑-3-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-(3-甲基異噻唑-5-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5 -曱氧基-1H-11弓丨D朵-3-基]-N-(3_ 曱基異噻唑-5-基）-2-氧代乙醯胺 N-l，3-苯曱醯噻唑-2-基-2-[l-(4-氯苯甲基）-5-甲氧 基-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺 201242961 N-l，3-笨甲醯噻唑_2•基。—[卜㈠-氣笨甲基）5曱氧 基-1H-吲哚_3_基]_2_氧代乙醯胺 N-1’3-笨並噁唑·2_基_2_[1_(4_氣笨甲基）5甲氧基 -2-曱基-1H-吲哚_3·基]-2-氧代乙醯胺 N-1’3-苯並噁唑·2-基·2-[ΐ-(4-氣苯甲基）_5·甲氧基 -1Η-。弓丨嗓_3_基]_2•氧代乙醯胺 2·[1-(4-氣笨甲基）-5-甲氧基-2-甲基_1Η-吲哚_3_ 基]-Ν-[1，3]噁唑並[4,1 2 3 4_b]吼啶_2_基士氧代乙酿胺 氣苯曱基）-5-曱氧基-1Η-吲哚 噁唑並[4,5-b]吡啶-2-基-2-氧代乙醯胺 2-[1·(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基_1H-吲哚_3_ 基]-Ν-Π，3]噁唑並[4,5-c]吡啶_2_基氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）_5_甲氧基_1H-吲哚_3_基]·n [13] 噁唑並[4,5-c]吡啶_2-基-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2·甲基_1H-吲哚_3_ 基]-Ν-[1，3]噁唑並[5,4_c]吡啶_2•基_2_氧代乙醯胺 103 1 -U-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-1H-吲哚 噁唑並[5,4-c]吡啶-2-基-2-氧代乙醯胺 2 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基·1H-吲哚_3_ 基]-Ν-[1，3]噁唑並[5,4_b]吡啶_2•基_2_氧代乙醯胺 3 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-1H·吲哚_3_基]-nju] 噁唑並[5,4-b]吡啶-2-基-2-氧代乙醯胺 4 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-甲氧基-2-曱基_1H-吲哚_3_ 基]-2-氧代-N-(5-吡啶-2-基-1，3-噁唑-2-基）乙醯胺 201242961 2-[l-(4-氯苯曱基）-5-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代 -N - ( 5 - °比咬-2 -基-1，3 - °惡°坐-2 -基）乙酿胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-苯基-1，3-噁唑-2-基）乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代 -N-(5-苯基-1,3-噁唑-2-基）乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-2-曱基-1H·吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-吡啶-3-基-1,3-噁唑-2-基）乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5 -甲氧基-1 Η-β弓丨嗓-3-基]-2 -氧代 -Ν-(5-吡啶-3-基-1，3-噁唑-2-基）乙醢胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-5-甲氧基-2-甲基-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-吡啶-4-基-1，3-噁唑-2-基）乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代 -N-(5-吡啶-4-基-1，3-噁唑-2-基）乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(4-苯基-1,3-噁唑-2-基）乙醢胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代 -N-(4-苯基-1，3-噁唑-2-基）乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(4-吡啶-2-基-1,3-噁唑-2-基）乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5 -甲氧基-1H-®弓丨β朵-3-基]-2-氧代 -Ν-(4-吡啶-2-基-1,3-噁唑-2-基）乙醯胺 2-[1-(4-氣苯曱基）-5-甲氧基-2-甲基-1Η-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(4-吡啶-3-基-1,3-噁唑-2-基）乙醯胺 104 201242961 2-[l-(4-氣苯曱基）-5-曱氧基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代 -N-(4-吡啶-3-基-1,3-噁唑-2-基）乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5 -曱氧基-2-曱基-1Η-σ引°朵-3_ 基]-2-氧代-Ν-(4-吡啶-4-基-1,3-噁唑-2-基）乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）·5 -甲氧基-1 Η-σ弓丨咕-3-基]-2-氧代 -Ν-(4-吡啶-4-基-1，3-噁唑-2-基）乙醯胺 2-[2-氯-1-(2,4-二氣苯甲基）-5-曱氧基-1Η-吲哚-3-基]-Ν·(4,5-二曱基-1，3-售嗤-2·基）-2 -氧代乙酿胺 2-[2 -氣-l-(2,4-二氣苯甲基）-5-甲基-lH-σ引ϊ^-3-基]-N-(4,5·二曱基-l，3-養唾-2·基）-2-氧代乙酿胺 2·[2-氣-1-(2,4-二氣苯甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4,5-二曱基-1，3_噻唑-2-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-2-甲基-111-。引11朵-3-基]-N-(4,5-二曱基-1，3·噻唑-2-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-2,5-二甲基-1H-吲哚-3- 105 201242961 基]-N-(4,5-二曱基-1,3-噻唑-2-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氯苯曱基）-5-曱氧基-2-曱基-1H-吲哚 -3-基]-N-(4,5-二曱基-1，3-噻唑-2-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯曱基）-2-甲基-1H-吲哚-3-基]_N-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4,5-二曱 基-1,3-噻唑-2-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯曱基）-5-甲基-1H-吲哚-3-基]_N-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(2,4-二氣苯甲基）-5-曱氧基-1H-吲哚-3-基]_N-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基）-2-氧代乙醯胺 2-[2-氣-1-(4-氯苯甲基）-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-N-(4,5-二曱基-1,3-噻唑-2-基）-2-氧代乙醯胺 !06 201242961 2-[2-風^1-(4-氣笨曱基）-5 -曱基-1Η-α51η朵-3-基]-Ν-(4,5-二甲基-1,3 -嗟。坐-2-基）-2 -氧代乙酿胺 2-[2-氣-1-(4-氣苯曱基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4,5-二曱 基-1,3-嗟唾-2-基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-N-(4,5-二 曱基-1，3-噻唑-2-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基]-N-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基）-2-氧代乙醢胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-5-曱氧基-2-曱基-1H-吲哚-3-基]-N-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基）-2-氧代乙醯胺 2-[1-(4-氯苯曱基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-N-(4,5-二甲基-1，3-噻唑-2-基）-2-氧代乙醯胺 107 201242961 2-[l-(4-氣苯甲基）-5-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-(4,5-二 曱基-1,3-噻唑-2-基）-2-氧代乙酿胺 2-[1-(4-氣苯甲基）-1Η-吲哚-3-基]-N-(4,5-二甲基 -1,3-噻唑-2-基）-2-氧代乙醯胺 合成方法 製作在此所述化合物的合成方法包括： 第1部分 製作上述化合物的一般合成方法： 流程圖1.
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17 18 201242961
Demuynck, M.; DeClercq, P.; Vanderwalle, M. J. Org. Chem. 1979, 44. 4863-4866. Grieco, P. A.; Nishizawa, M.; Oguri, T.; Burke, S. D.; Marinovic, N. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5773-5780. 第2部分 {l-[(5-氣噻吩-2-基）羰基]-6-氟-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚 -3-基丨乙酸 ({l-[(5-chlorothien-2-yl)carbonyl]-6-fluoro-5-hydroxy-2-m ethyl-lH-indol-3-yl}acetic acid)之製備方法 此化合物可經由下述方法製作得到。
201242961 步驟1· Ο氟-4-甲氧基苯基）肼之製備（2，R, = H，R2 = CH3, R3 = F). 將 3-1-4-甲氧基苯胺（3-Flouro-4-methoxyaniline) (1，R丨=H，R2 = CH3, R3 = F) (95 g，0.67 mol)加入至濃縮氫 氣酸（250 mL)，將懸浮物於環境溫度下攪拌丨8小時，接著 冷卻至0°C並於0-5 °C的環境下逐滴加入亞硝酸鈉鈉 (53.7 g，0.78 mol)之水（200 mL)溶液。加入完成後，將溶液 於0 °C攪拌1小時並將其於〇-5。(：的環境下逐滴加入至 攪拌中的二水合氣化錫（II) (638.9 g，2.83 mol)的濃縮氫氣 酸（500 mL)溶液中。將溶液回溫至環境溫度，接著於4 〇c 儲存18小時。而沉激物經過濾收集後，以水（4〇〇 mL)，接 著以乙醚（1000 mL)沖洗，並真空使乾燥。將該固態的氣化 氫鹽添加至10°/。的氫氧化鈉水溶液（8〇〇 mL)中以驗化，接 著於乙醚中（2 X 400 mL)將游離的鹼基萃取出來，收集萃 取物後乾燥（MgSCU)並於真空申移除溶劑以得到黃色固體 的（3-氟-4-甲氧基苯基）肼（2, Ri = η，r2 = ch3, R3 = F) (51.9 g, 50%) » mp 46-50 °C; *HNMR (CDCl3/250 MHz): 1-5 (s, 1H, NH-NH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.0 (s, 2H, NH-NH2), 6.44 (m, 1H, phenyl 6-H), 6.60 (dd, 1H, phenyl 5-H)，6.79 (t，1H，phenyl 2-H)。 Η步驟2Α· (6-氟-5-甲氧基·2·甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸（4，R| =H, R2 = CH3, R3 = F, R4 = B = H)以及（4-氟-5-甲氧基-2-甲基-iH-吲 哚-3-基）乙酸（4, R| = F，& = CHi，= H，= B = H)的製備。 201242961 將乙酿丙酸（Levulinic acid) (3，B = R4 = Η) (38 mL， 354 mmol)以及3-氟-6-曱氧基-苯肼氣化氫（2, R, = H，R2 = CH3, R3 = F) (67.5 g，350 mmol)混•合並加入 150 mL 的冰醋 酸，接著將泥漿於80 °C攪拌4小時《將反應冷卻至室溫
並加入至冰水中（500 mL)。將反應水溶液以二氣甲烷（3 X 500 mL)萃取，並將有機物乾燥（MgS04)並濃縮以得到一厚 的半固態物質。加入水（450-500 mL)後，將該泥漿有力地 攪拌隔夜並以一刮勺將大的塊狀固體打碎。將得到的細緻 棕褐色固體過濾出來，並乾燥以得到吲哚混合物，56.3 克，產率67%，由HPLC測得純度〜93%。（以7/1比例的 (6-氟-5-甲氧基-2-曱基-1H-吲哚-3-基）乙酸（4，R丨=H，R2 =CH3, R3 = F，R4 = B = Η))以及（4-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H- 吲哚-3-基）乙酸（4, R丨=F，R2 = CH3, R3 = H，R4 =B = Η) 使用NMR測量）。主要異構物之丨H_NMR(CDCl3/300 MHz) 2.27 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.92-6.97 (m, 2H, ArH)。 ΙΠ步味2B. 2·三甲基矽烷基乙基（6-1-5-甲氡基-2-甲基-1H- 吲峰-3-基）醋酸鹽（4，R〗=B = H, R2 = CH3, R3 = F, R4 = CH2CH2Si(CH3)3)的製備 β 將由步驟2A (56·3 g, 238 mmol)所得到的°弓|嗓與2-三甲基矽烷基乙醇（41 mL, 1.25 eq.)以及4-二甲氨基吡啶 (4-(dimethylamino)pyridine，DMAP) (4 g)混合於二氣甲烷 (600 mL)中，並冷卻至〇 〇c。將二甲胺丙基）·3·乙基 201242961 碳二亞胺鹽酸鹽 (1 - [3 - (Dimethy lamino)propy l])-3-ethy lcarbodiimide hydrochloride ’ EDCI) (50.2 g，1.1 eq.)分成幾部份加入，並 將反應於0°C的條件下攪拌30分鐘接著回溫至室溫並攪 拌隔夜。將反應以二氣甲烷（600 mL)稀釋並以水（2X200 mL)清洗，乾燥並濃縮得到一重橘色果汁狀的物質，將其 與己烷一同研磨會得到固體物，將此固體物於己烷_乙酸乙 酯中再結晶以得到棕褐色針狀的2-三曱基矽烷基乙基（6· 氟-5-甲氧基-2-曱基-1H-吲哚-3-基）醋酸鹽（4, I = H = B， R2 = CH3, R3 = F, R4 = CH2CH2Si(CH3)3), 52 g, 65% yield, >98% pure; 'H-NMR (CDCl3/300 MHz) 0.16 (s, 9H), 0.98 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 7.00-7.05 (m，2H, ArH) »該2-三甲基石夕院基乙基（4_氟_5· 曱氧基-2-甲基-1H-, 〇朵-3-基）醋酸鹽（4, R丨=F, R3 = B =H’ & = CHh I = CH2CH2Si(CH3)3)之結構異構物可經由 將濾液濃縮後以色層分析，使用矽膠，純化得到。 步驟3· 2·三曱基石夕烧基乙基氣嗟吩_2_基） 幾基]-6-氟-5-曱氧基-2-甲基-1H-。引鳴-3-基}醋酸鹽（5，Rj =H = B，= CH3, R3 = F，R4 = CH2CH2Si(CH3)3, A = 5-氣 嗓吩）的製備。 於一乾燥燒瓶中’將2-三甲基矽烷基乙基（6·υ_ 甲氧基-2-甲基-1Η-吲哚-3-基）醋酸鹽（4, R, = η = Β，R2 = 201242961 CH3, R3 = F，R4 = CH2CH2Si(CH3)3)，（1.0 g，2.96 mmol)溶於 四氫呋喃（THF)(10mL)以及六曱基磷酸三胺 (hexamethylphosphoramide，HMPA)(lmL)的溶液中，並降 溫至-78 °C。接著加入溶於甲苯（6.52 mL)之二（三曱基矽烷 基）胺奸（potassium bis(trimethylsilyl)amide) 0.5M 溶液，反 應攪拌30分鐘。加入3 mL溶於THF的5-氣噻吩-2-羰基 氯（5-Chlorothiophene-2-carbonyl chloride, 562 mg，3.1 mmol)，將反應於-78 〇C攪拌0.5小時，並於0 °C攪拌0.5 小時，接著經由飽和氣化銨（20 mL)處理，並以乙酸乙酯（3 x30mL)萃取，使用MgS04乾燥後濃縮得到濃油狀物，並 以色層分析純化以得到2-三曱基矽烷基乙基-{1-[(5-氯噻 吩-2-基）羰基]-6-氟-5-曱氧基-2-曱基-1H-吲哚-3-基}醋酸 鹽（5, R, = H = B，R2 = CH3, R3 = F, R4 = CH2CH2Si(CH3)3, A =5-氣售吩）。（600 mg, 1.24 mmol, 42%, >99% pure)淡黃 色油狀物；1H-NMR (CDCl3/300 MHz)具有預期之結構》 步驟4. {1-[(5·氣噻吩-2-基）羰基]-6-氟-5-甲氧基 -2-甲基-1Η-吲垛-3-基}乙酸（6, R, = H, R2 = CH3, R3 = F, R4 = H, A = 5-氣噻吩）之製備。 將步驟3產出之產物溶液，2-三甲基矽烷基乙基 -{1-[(5-氣噻吩-2-基）羰基]-6-氟-5-甲氧基-2-曱基-1H-吲哚 -3-基}醋酸 5，Ri = H = B，R2 = CH3，R3 = F，R4 = CH2CH2Si(CH3)3, A = 5-氯0^吩）（600 mg，1.24 mmol)溶於 8 201242961 mL 之 THF 以氟化四丁敍（tetrabutylammonium fluoride, 1M， 3.1 mL，3.1 mmol)於THF中處理。將溶液於室溫中搜拌直 到酯類被切出（大約1小時），接著將溶液以飽和氣化銨水 溶液稀釋並已乙酸乙酯萃取。收集得到的萃取物，以鹽水 清洗，以MgS〇4乾燥並濃縮，以色層分析純化（以己烷及 乙酸乙酯洗提），以得到280 mg，純度59%之{1-[(5-氣噻吩 -2-基）叛基]-6-氟-5-曱氧基-2-曱基-1Η-β弓丨嘴-3-基}乙酸（6, Ri = H，R2 = CH3, R3 = F，R4 = Η，A = 5-氣噻吩），mp 169 〇C lH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.35 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.93 (s，3H)，3.70 (s，2H)，2.42 (s，3H)。 步驟5. {l-[(5-氣噻吩-2-基）羰基]氟_5·羥基_2_ 甲基-IH-0引嗓-3-基}乙酸（6, R, = Η = B，R2 = H，R3 = F, A =5-氣噻吩）之製備· 將由步驟3得到之產物，2-三甲基矽烷基乙基 _{1-[(5-氣噻吩-2-基）羰基]-6-氟-5-甲氧基_2·甲基-1H-吲哚 •3-基}醋酸鹽 5，R, = H = B，R2 = CH3，R3 = F，R4 = CH2CH2Si(CH3)3, A = 5-氣噻吩）（400 mg 〇 83 mm〇1)，溶 於lOmL除水之二氣甲烷中，並冷卻至_78〇c。將溶液以 溶於二氣甲烷之三溴化硼（1M，4.9 mL, 4.9 mmol)溶液處 理並將’谷液回溫至室溫，並於該溫度下更授拌2小時。 將溶液倒入水中並進行相分離，將水層以二氣曱烷萃取。 117 201242961 將收集到的萃取物以溴沖洗’以MgS〇4乾燥，並濃縮，以 色層分析純化（以甲醇及二氣曱院洗提）而得到150 mg，純 度49%之{1-[(5-氯噻吩-2-基）幾基]-6-敗·5-羥基-2-甲基 -1Η-吲哚-3-基}乙酸（6, Ri = H = B，R2 = H，R3 = F，A = 5-氣噻吩）mp 174 °C，4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7_34 (d，1H， J = 3.9 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.98 (d，1H，J = 3.9 Hz), 3.66 (s，2H)，2.39 (s，3H)。 IV第3部分 V—般合成流程囷1 某些可用之化合物可經由下列方法製作得到。
步驟丨.笨肼之製備，代表性實施例：（3-氟-4-曱氧基苯 基)肼（2)· 201242961 h3co
F
C7H8FNO Mol. Wt.: 141.14 1)NaN02/HCI NH22)Na2S〇3
C7H10CIFN2〇 Mol. Wt.: 192.62
NHNH2 . HCI 2 1 苯肼衍生物（2)的製備係開始於將商業可購得之苯 胺（1)以亞硝酸處理以得到相對之偶氮鹽，其中亞硝酸係由 亞硝酸鈉以及鹽酸反應得到。於同一個反應容器中，將偶 氮鹽以亞硫酸鈉以及鹽酸處理以得到所求之肼氣化氩 (2)，產量90%。亦或者，該偶氮鹽可於鹽酸中，以氣化亞 錫還原。 步驟2.吲哚合成方法製備吲哚，代表性實施 例：（6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸（5).
將肼氣化氫（2)與乙醯丙酸（Levulinic acid) (3)，於 乙酸中，進行縮何反應而得到兩種吲哚衍生物之結構異構 物4以及5，其比例為1:7。主要的結構異構物5可經由將 反應混合物再結晶後純化出來。此外，該吲哚混合物可以 一醇類，如2-三甲基矽烷基乙醇，酯化以得到相對的酯， 201242961 且此醋可被進一步的分離，如使用色層分析法。
R = Η C12H12FNO3 Mol. Wl.: 237.23 R = CH2CH2Si(CH3)3 C17H24FNO3S1 Mol. WL 337.46 步驟3. 吲哚5b的醯化：2-三曱基矽烷基乙基 -{l-[(5-氣噻吩-2-基）羰基]-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚 -3-基}醋酸（6b)的製備。
a) R = H b) R = CH2CH2Si(CH3)3
R = CH2CH2Si(CH3)3 C17H24FN03Si Mol. Wl.: 337.46 於二曱基甲酿胺（dimethylformamide，DMF)中，將 0弓丨0朵酯5b以氫化納處理，接著以酸性氣化物，如5-氣嗟 吩-2-羰基氣，處理後得到醯化吲哚衍生物6b(產率82%)。 其中之酯類可接著以酸，如三氟乙酸，處理而除去，以得 到相對的酸，在此為6a。 120 201242961 步驟4. 5-羥基吲哚衍生物之製備：（卜[(5_氣噻吩 -2-基）羰基]-6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基}乙酸（7) 之製備。
a) R = H b) R = CH2CH2Si(CH3)3
將如6b之酯類以過量的三溴化硼之二氣甲烷溶液 處理’使轉化成相對的酸酚’如7,且其具有較佳的產量。 於該些反應條件中’將酯以及5-甲氧基兩部分同時去烴化 (dealkylated)使分別得到酸及酚。若有需求，該羧酸可經由 一驗，如氫氧化納，的處理而轉化成該叛酸之鹽類衍生物。 一般合成流程圖2 某些化合物可依照下述之一般合成流程圖2來製備。
於第—步驟中’該肼（2)係與一乙醯丙酸（Levu丨inic acid)的酯類，於乙酸中，行縮合反應而得到吲哚的結構異 201242961 構物4及5之混合（例如，若使用乙醯丙酸乙酯（ethyl levulinate) (3, R = Εί ’則產物（4以及5)就會是乙酸乙酯， R = Et)。此些酯類可以被分離，並以如同流程圖1之方法 進行酿化（acylated)以得到相對的醯基衍生物，如6(本例子 中R = Et)。將酯類水解可得到相對的酸，6a。若有需求， 其酯類以及5-甲氧基可以一單一操作，使用三溴化观之二 氣甲烧溶液處理而被移除，進一步得到苯酚，如7。 VI _般合成流程圖3 某些化合物可使用如下所示之一般合成方法製得
合成反應開始於苯肼衍生物（如2)與乙搭的縮合反 應’而得到相對的腙（hydrazone) 8。將8與一酸性氬化物， 本實施例中使用5-氯噻吩-2-羰基氣，進行醯化，接著於一 醇中（如於甲醇中）以氣化的鹽酸處理，接著將多餘的酸中 122 201242961 和後’可得到所求賴化肼9。將9與乙醒丙酸心⑽⑹ 叫進行縮合反應，可得到結構異構物的混合，在本實施 例中為6與10 ’而此混合物可經由分離後得到酿化㈣。 若有需要$5-甲氧基可經由，例如，三溴化硼的二氣甲 院溶液處理後’轉化為相對的5•經基取代基，以用來製備 Ί。 一般合成流程圖4 某些化合物可使用如下所示之一般合成流程圖4製 得0
將吲哚酯11 (於除水試劑，如二環己碳二亞胺 (dicyclohexylcarbodiimide) ’中經由將相對的"弓丨°朵酸與2- 123 201242961 二甲基砍烧基乙醇耗合後得到）與一強驗（如，二（三甲基碎 烷基）胺鉀（potassium bis(trimethylsilyl)amide))，於四氫呋 喃中，反應產生弓丨嗓陰離子，此巧丨U朵陰離子接著與一續醢 氯進行縮合反應可產生N-績酿衍生物，如12。於本實施 例中，該4-氣苯磺醯氯係使用磺醯氣。於第二步驟中，該 N-續醯°弓卜朵12係以敗化四丁録之四氫咬喃溶液處理後， 轉化成相對的吲哚酸13。若有需要，該5-甲氧基取代基可 經由三溴化硼的二氣甲院溶液處理後，轉化為相對的5_羥 基。 —般合成流程圖5 某些化合物可使用如下所示之一般合成流程圖5之 方法製得
124 201242961 將吲哚酯11 (於除水試劑’如二環己碳二亞胺 (dicyclohexylcarbodiimide)，中經由將相對的°引嗓酸與2-三曱基矽烷基乙醇耦合後得到）與一強鹼（如，二（三甲基 砍炫基）胺鉀（potassium bis(trimethylsilyl)amide))，於四氫 咬喃中，反應產生吲哚陰離子，此吲哚陰離子接著與一桂 皮酿氣（cinnamoyl chloride)進行缩合反應可產生N-酿衍生 物’如14。於第二步驟中，該N-醯基吲哚14係以氟化四 丁錢之四氫呋喃溶液處理後，轉化成相對的吲哚酸15。若 有需要’該5-甲氧基取代基可轉化為相對的5_羥基，16， 經由將15以三溴化硼的二氣甲烷溶液處理而完成。 一般合成流程圖6 某些化合物可使用如下所示之一般合成流程圖6之
125 201242961 將吲哚酯17與一強驗基（如，溶於四氫呋喃中的二 (二甲基梦烧基）胺卸（potassium bis(trimethylsilyl)amide)) 反應，可得到一吲哚陰離子，此吲哚陰離子可被4-氯笨甲 基溴醯化並得到N-苯甲基衍生物18。在第二步驟中，N-苯甲基吲哚18以使用溶於四氫呋喃水溶液中的氫氧化鈉 處理被轉換成相對的吲哚酸19。若有需要，該5-曱氧基 取代基可轉化為相對的5-經基’ 20 ,經由將19以三漠化 硼的二氣甲烷溶液處理而完成》 一般合成流程圖7
於一般合成流程圖7中所描述的是用來製備一般分 子式（4)之FAAH抑制劑化合物的合成方法。此合成開始於 將吲哚羧酸衍生物1與N，0-二甲基羥基胺 (Ν,Ο-dimethylhydroxylamine，由 N，0-二甲基羥基胺氣化氫 與三乙胺反應製得），於除水試劑（如，二環己碳二亞胺 (DCC))的存在下，行縮合反應以產生所謂的Weinreb醢胺 衍生物2 »接著將醯胺2以鋰衍生物3 (係經由將相對的《:惡 126 201242961 嗤以n-丁 [基]链處理得到）處理後，可得到如分子式4的酮 嗔唾衍生物。 一般合成流程圖8
另外一種製備如一般分子式4之化合物的方法係說 明於一般合成流程圖8中》該吲哚羧酸衍生物i係經由以 乙二醯基氣或亞硫酿氣（S0C12)處理後，轉換成相對的酸性 氣化物5»接著將該酸性氣化物，在纪催化劑的存在下， 以一有機錫氫化物（〇rganostannane)，如6，進行處理以行 Stille耦合反應。若必須，此反應可導入於一氧化碳的環 境中進行，以抑制Stille耦合反應時，酸性氣化物的去羰 基反應。另一種與上述流程圖不同的方法，係將有機鋰衍 生物3轉換成相對的有機鋅衍生物（ZnCl2)，接著並與酸性 氣化物5耦合形成分子式4之化合物。 一般合成流程圖9 12 7 201242961
於某些例子中，較佳可使用如一般合成流程圖9中 所述之方法。此方法開始於將丨的羧酸部位還原以得到 相對的醇類7 ’並接著在適當的氧化環境中（如Dess-Martin 碘氧化試劑）轉換成相對的醛類8。接著將該醛類8以有機 裡試劑5處理以得到醇類9,此醇類9係可經由Dess-Martin 蛾氧化試劑氧化成所求的酮類4。 使用如同一般合成流程圖7、8、以及9中所述之相 同方法，並改變有機链、有機鋅、或有機錫衍生物的種類， 則可製備一系列的鲖衍生物。以下系列舉一些實施例，說 明如何由合適的起始物製備每一種所求之酮類。
由適當的笨基链衍生物以及Weinreb 128 201242961 醯胺（如2)為起始物進行製備。
係經由將2-溴吡啶以η-丁基鋰處理 後’與一醯胺（如2)縮合製得》或者，2-溴吡啶可轉換成 (2-(三-η-丁基錫氫基）处啶 (2-(tri-n-butylstannanyl)pyridine)，並於把的催化下，與一 酸性氣化物（如5)進行縮合反應。
R
係經由將3-溴"比咬以η-丁基裡處理 後’與一醢胺（如2)縮合製得。此外，3-溴吡啶可轉換成 3-(三-η-丁基錫氫基）吡啶，並於鈀的催化下，與一酸性氣 化物（如5)進行縮合反應。
Ο R
係經由將4-溴吡啶以η-丁基鋰處 理後’與一 Weinreb酿胺（如2)縮合製得。此外，4-溴吡啶 可轉換成4-(三-n-丁基錫氫基）吡啶，並於鈀的催化下，與 一酸性氣化物（如5)進行縮合反應。 129 201242961
係以一哮。秦（pyridazine)作為起始物， 以過量的四甲基旅咬（tetramethylpiperidide)處理，並與一 Weinreb醯胺（如2)縮合製得。此外，3(2H)-噠嗪酮 (3(2H)-pyridazinone)可以三氟甲續酸針處理，並接著與六 丁基雙錫在鈀的催化下行耦合反應得到3-(三-η-丁基錫氫 基）噠嗪酮，且此3-(三-η-丁基錫氫基）噠嗪酮可接著於鈀的 催化下，與一酸性氣化物（如5)進行縮合反應。 將4-(三-η-丁基錫氫基）噠嗪於鈀的催 化下，與一酸性氣化物（如5)進行縮合反應以得到此些所求 之網類。 將三-η-丁基錫氫基裡（tri-n-butylstannyl lithium)與2-氯0^咬反應以得到2-(三丁基錫氫基）°¾咬，此 2-(三丁基錫氫基）嘧啶可於鈀的催化下，與一酸性氣化物 (如5)進行縮合反應以得到此些所求之酮類。
將4(3H)-嘧啶酮於吡啶中，以三氟甲 130 201242961 磺酸酐處理以得到相對的三氟甲磺酸鹽（triflate)，此三氟 甲磺酸鹽可於雙（三苯基膦）合二氣化鈀 (bis-(triphenylphosphine)palladium(II))氣的存在下，與六 丁基雙錫反應產生4-(三丁基錫氫基）嘧啶。將該4-(三丁基 錫氫基）嘧啶於鈀的催化下，以一酸性氣化物（如5)進行處 理以得到此些所求之阏類。
n/ 將5-溴嘧啶於鈀的催化下，以六丁基 雙錫處理以得到5-(三丁基錫氫基）嘧啶，此5-(三丁基錫氩 基）嘧啶可以一酸性氯化物（如5)進行處理以得到此些所求 之嗣類。
物（如5)進行處理以得到此些所求之酮類，其中該2-(三丁 基錫氫基）吡嗪係經由將氣吡嗪以η-丁基鋰處理後與三 丁基錫氣進行縮合反應後得到。亦或，該由氣吡嗪以！ 基鋰處理後得到的鋰衍生物可直接與Weinreb醢胺（如2) 進行縮合反應以製得該些所求之酮類。
吡啶-2-基鋰處理後，接著將初始的醇類以戴斯-馬丁高價 蛾試劑（Dess-Martin periodinane reagent)氧化後，可得到所 201242961 求的酮類。
將醛類（如8)以[1，3]噁唑並[5,4-c] 吡啶-2-基鋰處理後，接著將初始的醇類以戴斯-馬丁高價 破試劑（Dess-Martin periodinane reagent)氧化後，可得到所 求的酮類。 〇
將醛類（如8)以[1，3]噁唑並[4,5-c] 吡啶-2-基鋰處理後，接著將初始的醇類以戴斯-馬丁高價 破試劑（Dess-Martin periodinane reagent)氧化後，可得到所 求的酮類
將醛類（如8)以[1，3]噁唑並[4,5-b] 吡啶-2-基鋰處理後，接著將初始的醇類以戴斯-馬丁高價 填試劑（Dess-.Martin periodinane reagent)氧化後，可得到所 求的酮類。 〇
將醛類（如8)以1,3-苯並噁唑-2-基 鋰處理後，接著將初始的醇類以戴斯-馬丁高價碘試劑 132 201242961 (Dess-Martin periodinane reagent)氧化後’可椁而丨 v 丄. 吁到所求的酮 類。 一般合成流程圖10
於一般合成流程圖10中所描述的是用來製備一三 氟甲基鲷（如10)的方法。將羧酸1與草醯氣反應轉換成相 對的酸性氣化物，接著以三氟醋酸酐處理，於吡啶的存在 下’以 Boivin，J.; El Kaim，L.; Zard，S· Ζ” Tetrahedron Lett. 1992, 33’ 1285-1288所描述的方法，轉換成三氟甲基酮。
一般合成流程圖U
於般合成流程圖11中所描述的是用來製備一 α 酮醋衍生物的方法。劫· 士_Α , ^ β 古該方法包含了將羧酸1，於吡啶以及 133 201242961 4-二曱氨基0比咬（4-(dimethylamino)pyridine’ DMAP)的存在 下，與一乙基乙二酿氣醋（ethylchlorooxoacetate)進行縮合 反應，以得到所求的酮酯11，以方法係根據Li，Z.; Patil, G. S.; Golubski，Ζ. Ε·; Hori，H.; Tehrani，K.; Foreman，J. Ε·; Eveleth, D. D.; Bartus, R. T.; Powers, J. C., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-3480 而來。 一般合成流程圖12
於一般合成流程圖12中所描述的是用來製備一如 一般分子式13-15之抑制劑。此方法開始於，將羧酸1以 草醯氣轉換成相對的酸性氣化物5。接著將5以重氮曱烷 (diazomethane)處理以得到相對的重氣酮12，且具有優秀 的產率，並可再以笨曱酸銀於四氫呋喃水溶液中處理而轉 換成擴鏈的（chain extended)叛酸13。將13的稀醇鹽以二 134 201242961 異丙氨基鋰（lithium diisopropylamide)氡化後可得到α_羥 基acids 14。若有需要，該α-酮醯胺15可由14，依序經 由轉化成酸性氣化物，以氨水溶液處理，最後將該醇類以 Dess-Martin埃氧化試劑氧化成相對的明類而製得》
於一般合成流程圖13中所描述的是用來製備具有 一般分子式20之化合物的方法《此方法開始於，於標準 Fisher吲哚合成條件中’將芳基肼衍生物16與苯甲基6-氧代庚酸酯（17)進行縮合反應以得到一吲哚衍生物18。此 將該吲哚氮與一酸性氣化物進行醯化反應而得到一新的吲 哚衍生物19之步驟’一般係經由一強鹼（如氫化鈉）使吲哚 陰離子產生出來而完成。接著將該19的苯甲基酯以鈀，於 碳上，氫解（hydrogenolysis)後得到所求之吲哚丁酸衍生物 135 201242961 20 ° 第4部分 雜環稠合環式系統的合成 許多習知的方法皆可用來合成雜環稠合環式系統。 有幾個係列舉於下。許多方法為習知且有用的。 [1，3]噻二唑並[4,5-b]吡碇-2-基可依照以下製備： W02004058728 〇 [1，3]噻二唑並[4,5-c]吡碇-2-基可依照以下製備： International Journal of Sulfur Chemistry, Part B: Quarterly Reports on Sulfur Chemistry (1972), 7(2), 121-153 。 [1.3] 噻二唑並[5,4-c]吡碇-2-基可依照以下製備：
Journal of Heterocyclic Chemistry (1990), 27(3), 563-566。 [1，3]噻二唑並[5,4-b]吡碇-2-基可依照以下製備： International Journal of Sulfur Chemistry, Part B: Quarterly Reports on Sulfur Chemistry (1972), 7(2), 121-153 。 [1.3] 噻二唑並[4,5-b]吡嗪-2-基可依照以下製備： 136 201242961
Science of Synthesis (2002)， 1 1 835-912 ° [1，3]噻二唑並[4,5-d]嘧啶-2-基可依照以下製備： Indian Journal of Chemistry (1971), 9(7), 651-654 [1，3]噻二唑並[4,5-d]噠嗪-2-基可依照以下製備： Bulletin de la Societe Chimique de France (1971)， （4)， 1491-1496。 [1.3] 噁唑並[4,5-d]嘧啶-2-基可依照以下製備：
Tetrahedron Letters (1990), 31(8), 1 155-1 157。 [1.3] 噁唑並[5,4-d]嘧啶-2-基可依照以下製備：
Australian Journal of Chemistry (1970), 23(6), 1229-1248 。 [1.3] 噁唑並[4,5-b]吡碇-2-基可依照以下製備：
Heterocycles (1995), 41(3), 477-485。 [1，3]噁唑並[4,5-c]吡碇-2-基可依照以下製備：EP 1203766 [1，3]噁唑並[5,4-c]吡碇-2-基可依照以下製備：WO 2004064778
[1，3]噁唑並[5,4-b]吡碇-2-基可依照以下製備：WO 137 201242961 2003048137 呋喃並[2,3-b]吡碇-2-基可依照以下製備：Synthesis (1981), (6), 464-465。 呋喃並[2,3-c]吡碇-2-基可依照以下製備：Journal of Heterocyclic Chemistry (1982)， 19(5), 1207-1209。 呋喃並[3,2-c]吡碇-2-基可依照以下製備：Journal of Heterocyclic Chemistry (1971)， 8(1), 57-60 〇 呋喃並[3,2-b]吡碇-2-基可依照以下製備：Journal of Heterocyclic Chemistry (1986)， 23(3), 665-668 o 噻吩並[3,2-d]嘧啶-6-基可依照以下製備： Tetrahedron (1971), 27(2), 487-499 ° 噻吩並[2,3-d]嘧啶-6-基可依照以下製備：Journal of Heterocyclic Chemistry (1975)， 12(5), 921-924。 噻吩並[2,3-c]噠嗪-6-基可依照以下製備： Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2004)， 179(2)， 321-344。 噻吩並[2,3-d]噠嗪-2-基可依照以下製備：Bulletin de la Societe Chimique de France (1967), (7), 138 201242961 2495-2507 ° 嘆吩並[3,2-c]建嗓-6-基可依照以下製備：Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic (1971)， (7)， 1285-129 卜 噻吩並[2,3-b]吡嗪-6-基可依照以下製備：Journal of Heterocyclic Chemistry (1976)， 13(2), 273-275。 噻吩並[3,2-b]吡碇-2-基可依照以下製備：Journal of Heterocyclic Chemistry (1984)， 21(3), 785-789。 噻吩並[3,2-c]吡碇-2-基可依照以下製備：Journal of Heterocyclic Chemistry (1993)， 30(1), 289-290。 噻吩並[2,3-c]吡碇-2-基可依照以下製備：Synthesis (2004), (12), 1935-1937。 噻吩並[2,3-b]吡碇-2-基可依照以下製備：Journal of Organic Chemistry (1987)， 52(19), 4280-4287。 3H-咪唑並[4,5-b]吡碇-2-基可依照以下製備： Tetrahedron Letters (1993), 34(12), 1897-1900。 3H-咪唑並[4,5-c]吡碇-2-基可依照以下製備： Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1994), (10)， 139 201242961 1411-1419。 7H-嘌呤-8_基可依照以下製備：Chemische Berichte (1967), 100(7)， 2280_2291。 1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-基可依照以下製備： Journal of Heterocyclic Chemistry (1992)， 29(2)， 359-367 « 1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基可依照以下製備： Heterocycles (1992)， 34(12), 2379-2384 〇 1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-基可依照以下製備： Synthesis (1996), (7), 877-882。 1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-基可依照以下製備：
Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic (1969)， （11)， 1505-1514。 1H-吡咯並[2,3-d]噠嗪-2-基可依照以下製備： Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Serie C: Sciences Chimiques (1967), 265(22), 1271-1273 » 5H-吡咯並[3,2-c]噠嗪-6-基可依照以下製備：Diss. Abstr. Int. B 1974, 35(3)，1199。 140 201242961 7H-吡咯並[2,3-c]噠嗪-6-基可依照以下製備：Diss. Abstr. Int· B 1974, 35(3)，1199。 5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-基可依照以下製備： Tetrahedron Letters (2004), 45(43), 8087-8090 〇 5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-基可依照以下製備： Synthesis (1974), (12), 837-859。 7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-基可依照以下製備：WO 2003048120, 第5部分 α-酮醯胺衍生物的製備。
201242961 將吲哚衍生物1與氫化鈉，於除水二甲基曱醯胺 (DMF)中處理，並與溴苯甲基2反應得到烷基化的衍生物 3。 將3以草醯氣，於二氯曱烷中處理，以得到酸性氣化物 4, 此酸性氯化物4可與胺反應得到具有如一般結構5的胺 衍生物。大部分的胺皆可由商業上購得，或以文獻中的方 法製得。此些胺包含下述文獻中提出的胺類：CA Registry Numbers: 504-29-0 (Alfa Aesar, Ward Hill, MA, catalog no. A12374); 108-91-8 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, catalog no. 240648), 765-30-0 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, catalog no. 125504); 2516-34-9 (Alfa Aesar, Ward Hill, MA, catalog no. A13423); 1003-03-8 (Alfa Aesar, Ward Hill, MA, catalog no. L01966); 96-50-4 (Alfa Aesar, Ward Hill, MA, catalog no. A12026); 7720-39-0; 4570-45-0 (GLSynthesis Inc., Worcester, MA); 462-08-8 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO); 504-24-5; 591-54-8 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, catalog no. 261823); 5049-61-6 (Alfa Aesar, Ward Hill, MA, catalog no. A13052); 109-12-6 (Alfa Aesar, Ward Hill, MA, catalog no. B24594); 5469-70-5 (請見 Turck, et al. Tetrahedron 1993, 49, 599-606); 20744-39-2 (SYNCHEM OHG, Kassel, Germany, catalog no. ct267); 591-55-9; 14678-05-8 (請見 Iwai and Nakamura，Chemical &
Pharmaceutical Bulletin 1966, 14, 1277-1286); 1750-42-1 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, catalog no. 424218); 14678-02-5 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, catalog no. 304271); 1072-67-9 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, catalog no. 232270); 1820-80-0 (Sigma-Aldrich, St. Louis, 142 201242961 MO, catalog no. 160644); 31230-17-8 (Alfa Aesar, Ward Hill, MA, catalog no. A1 1642); 4592-62-5 (請見 Brown and Sainsbury, Science of Synthesis 2002, 1 1 507-572); 82357-92-4 (請見 Goerdeler and Pohland, Angew. Chem. I960, 72, 77); 128146-85-0; 24340-76-9 (請見 Samaritoni et al, Journal of Agricultural and Food Chemistry 1997,45, 1920-1930); 136-95-8 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, catalog no. 108812); 4570-41-6; 40926-66-7 (請見 Kalcheva et al, Zeitschrift fuer Chemie 1981, 21, 219-220); 114498-55-4 (Chemstep, Carbon Blanc, France, catalog no. 17590); 118767-91-2 (Chemstep, Carbon Blanc, France, catalog no. 17511), 4592-62-5, 82357-92-4 (請見 Goerdeler and Horn, Ber. 1963, 96, 1551-60); 1820-80-0 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, catalog no. 160644); 6826-24-0 (請見 Van Leusen et al， Journal of Organic Chemistry 1981, 46, 2069-72 and Tanimoto et al, Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1984, 32, 1032-1039) and 33119-65-2 (請見 Crank，et al, Australian Journal of Chemistry 1985，38，447-458) o 亦包含：文獻 Van Leusen et al· Journal of Organic Chemistry 1981, 46, 2069-2072 中所述之，如
143 201242961
Heterocycles 1986，24，1019-1024 中所述之，如
H2N^f 以及 〇
用來製備所選的幾個酮類衍生物的一般方法。
製做ArLi試劑的起始物包括：CA Registry Numbers 20662-89-9 (請見 Whitney et al. Journal of Organic Chemistry 1990，55, 929-935); 133229-54-6 (請見 Whitney et al. Journal of Organic Chemistry 1991, 56, 3058-3063); 681 135-55-7 (Chemstep, Carbon Blanc, France, catalog no. 15867); 681135-57-9 (Chemstep, Carbon Blanc, France, catalog no. 15866); 35299-74-2 (請見Boger et al. Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 1849-1856); 144 201242961 681 135-59-1 (Chemstep, Carbon Blanc, France, catalog no. 15865); 1006-68-4 (Ryan Scientific, Inc., Isle of Palms, SC, catalog no. SEW 04470); 70380-73-3 (Ryan Scientific, Inc., Isle of Palms, SC, catalog no. SEW 00968); 70380-74-4 (Ryan Scientific, Inc., Isle of Palms, SC, catalog no. SEW 00967); 70380-75-5 (Ryan Scientific, Inc., Isle of Palms, SC, catalog no. SEW 00891); 121855-80-9 (請見 Davies et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 1989, 837-838);
Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 1849-1856)；
(請見 Crowe et al. Tetrahedron 1995, 51，8889-8900);
(請見 Dondoni et al. Journal of Organic Chemistry 1987, 52, 3413-3420) ' 145 201242961 以及
以及
(請見 Subramanyam et al.
Tetrahedron Letters 2002，43，6313-6315。 以Friedel-Crafts醢化方法將弓丨嗓製傷成所選的幾個 酮類衍生物的一般方法。
下述化合物（Ar)可用來製備可將吲哚的第3位置進 行醢化的羧酸，且係商業上可購得，或是由以下文獻中的 方法製備：CA Registry Nos. 16042-25-4 (Maybridge plc， Tintagel, Cornwall, United Kingdom, catalog no. CC 08901); 59020-44-9 (J & W PharmLab LLC, Morrisville, PA, catalog no. 90-0085); 75390-44-2 (ACB Blocks Ltd, Moscow Russia, catalog no. THA-0001); 59020-45-0 (Anichem LLC, Monmouth Junction, NJ, catalog no. S10224);59020-46-l (請見PCT publication W02002014311); 59020-47-2 (Anichem LLC, Monmouth Junction, NJ, catalog no. 146 201242961 S1022.5); 862494-59-5 (請見 PCT publication W02005074645); 721927-07-7 (請見 PCT publication W02004058728); 794500-94-0 and 723733-05-9 (請見 PCT publication W02004058728); 19163-24-7 (ASDI Inc, Newark, DE, catalog no. 500022101); 119082-97-2 ((ASDI Inc, Newark, DE, catalog no. 500021267); 35299-74-2 (請見 Kauffmann et al. Angewandte Chemie, International Edition in English 1971，10, 741-3); 278803-20-6以及 216867-32-2 (AKos Consulting and Solutions GmbH, Basel Switzerland, catalog nos. BBV-00006978以及BBV-00011817); 527-72-0; 21169-71-1 以及 14442-12-7 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, catalog nos. 88990, 636258,以及633690); 499770-97-7; 10271-85-9 (AstaTech, Inc., Bristol, PA, catalog no. 62856); 4576-90-3 (請見 Holland et al. Journal of the Chemical Society 1965, 7277-7282); 3209-71-0 (ChemPacific USA Sales Msirketing and Research Center, Baltimore, MD, catalog no. 37117); 716362-11-7以及716362-05-9 (Ambinter，Paris France, catalog nos. CIZ-0020以及
W02004054974) 〇 將氧化腈與丙炔酸乙酯經由雙極環化加成反應 (dipolar cycloaddition)製作成3-芳基-5-缓基異°惡吐的一般 方法。 147 201242961
ArCH=NOH
1)NCS/Et3N
2) HCC-COzEt 3) aq. LiOH
使用此方法， CA registry no. 1073-65-0 (Chemstep, Carbon Blanc,
France, catalog no. 20123)可用來製備 Η〇2〇 CA registry no. 1193-98-2 (請見 Jose et al. Synthetic Communications 2000，30，1509-1514)可用來製備
CA registry no. 83959-46-0 (Chemstep, Carbon Blanc,
XHD
France, catalog no. 18812)可用來製備 η〇2〇 n ; CA registry no. 52348-44-4 (請見EP patent
publication EP194746A2)可用來製備η〇2〇 148 201242961 並且CA registry no. 50901-50-3 (Chemstep，Carbon Blanc, France，catalog no. 5053)可用來製備 ho2c
係以US3957805中所描述之方法製 備。 用來製備含有酮衍生物之1,2,4-噁二唑基的一般方法。
以下係列舉一些商業上可購得或可從文獻中之方法製得之
NH 0
Ar〆〜NHOH的製作方法來源：CA Registry Nos. 613-92-3, 1772-01-6，1594-58-7,以及 1594-57-6 (Sigma-Aldrich，St Louis，MO, catalog nos. S778176，542792, 542814,以及 149 201242961 542806); 51285-1 1-1 以及 90993-49-0 (Chemstep，Carbon Blanc，France，catalog nos. 19221 以及 18704); 90993-48-9 (見 Easmon et al. Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35, 3288-3296之製備3 -氰基達嗪（3-cyanopyridazine)之方法以 及 Robba Ann. Chim. (Paris) 1960，380，414 之製備 3-達 0秦叛基醯胺將（3-pyridazinecarboxamidoxime)之方法）； 51285-05-3 (Oakwood Products, Inc, West Columbia, SC, catalog no. 017309)，以及 39123-45-0 (請見 US3705157)。 含有酮衍生物之1,3,4-噁二唑基的一般製作方法。
以下係列舉一些商業上可購得或可從文獻中之方法 製得之酿耕類（acylhydrazides)的製作方法來源。 CA Registry No. 89463-74-1; 87362-28-5; 56932-26-4 (Chemstep, Carbon Blanc, France, catalog no. 29632, 18794, 29637); 39513-54-7; 768-05-8 (J & W PharmLab LLC, Morrisville, PA, catalog no. 70-0046, 150 201242961 65-0113); 103028-60-0 (請見 Ohta et al. Nippon Kagaku Zasshi 1958, 79, 1452-1454); 13363-69-4 (請見Beringer et al. Helvetica Chimica Acta 1966, 49, 2466-2469), 52938-97-3 (TCI America, Portland, OR, catalog no. P1394); 862089-25-6, 56632-46-3,以及216867-35-5 (AKos Consulting and Solutions GmbH, Basel, Switzerland, catalog nos. BBV-00011847, BBV-00011848,以及BBV-00011849); 以及 N、m β、Ν N〜ki r H02C—^
H<
201242961
(請見 Beringer et a 1.
Helvetica Chimica Acta 1966，49，2466-2469) o 藉由3-lithio-。弓丨°朵與一链類反應接著以Dess-Martin 氧化而製作吲哚酮之一般方法。
以下係列舉一些由商業上可購得或可從文獻中之方 法製得之必須的路類（ArCHO in above reaction)的製作方 法來源，CA registry numbers: 342601-31-4 (請見PCT publication W02001038332); 1120-95-2 (請見\^〇1111化61&1· Journal of Medicinal Chemistry 1987,30, 239-249); CA registry number 1120-95-2可使用以下反應來合成搭類
(請見 Gauthier et al Org. Lett” 2002, 4, 375 -378); 152 201242961 CA Registry no. 342603-67-2 係由以下反應得到：
(請見 Gauthier et al. Org. Lett., 2002, 4, 375 -378.); CA Registry no. 545445-71-4 係由以下反應得到：
(請見 Gauthier et al. Org. Lett., 2002, 4, 375 -378.); CA Registry no. 342601-17-6 (請見 W02001038332); 以及CA Registry no. 106833-79-8 (請見 W02002016355); 藉由將一有機金屬試劑與一 e弓丨嗓Weinreb醯胺反應 以製得酮類衍生物的一般方法。
153 201242961 請見 Boger et al. Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 1849-1856。起始物， (CA Registry no. 5998-89-0)係可經由 Dadkhah and Prijs 1962, 45, 375-381 中所描述之方法製得，或使用以下反應製得：
nBuLi
ZnCI2 其係於 Gauthier et al. Org. Lett·，2002，4，375 -378 中有所
請見 Boger et al. Journal of Medicinal Chemistry 2005，48，1849-1856。起始物 (CA Registry no. 5998-85-6)之製備方法請見Dadkhah and Prijs 1962, 45， 375-381 。 154 201242961
起始物
(CA Registry no. 5998-92-5)係 由以下所提供：the Florida Center for Heterocyclic Compounds (Gainesville，FL，catalog no. 1265) 〇 155 201242961
請見 Gauthier et al Org. Lett” 2002，4, 375 -378 and Boger et al. Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 1849-1856。 156 201242961 nBuLi
1) Pd(dppf)Cl2
ZnCI2
請見 Gauthier et al Org. Lett., 2002，4，375 -378 and Boger et al. Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 1849-1856。 157 201242961 Ο
2) 3N HCI 1) Pd(dppf)CI2
nBuLi ZnCI2
請見 Gauthier et al Org. Lett” 2002，4，375 -378 and Boger et al. Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 1849-1856。 158 201242961
Q ηΒυϋ
ZnCI2
Cl、 /N
R = H, CH3
Cl
請見 Gauthier et al Org. Lett” 2002，4，375 -378 and Boger et al. Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 1849-1856。 159 201242961
備方法請見 Haviv et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31，1719-1728。試劑
的製備方法請見
Heldmann et al· Tetrahedron Letters 1997，38，5791-5794 ° 160 201242961
請見 Hodgetts et al. Org. Lett” 2002，4，2905-2907 〇
201242961 請見 Hodgetts et al. Org. Lett·，2002，4，2905-2907 〇
R Cl 請見 Hodgetts et al· Org. Lett·，2002，4，2905-2907. 162 201242961
請見 Hodgetts et al· Org. Lett” 2002，4，2905-2907· 163 201242961
請見Hodgetts et al. Org. Lett.，2002, 4, 2905-2907 〇 201242961
請見Hodgetts et al· Org. Lett” 2002，4，2905-2907 〇 165 201242961
請見Hodgetts et al· Org. Lett·，2002，4, 2905-2907 〇 166 201242961
請見Hodgetts et al· Org. Lett” 2002，4，2905-2907 〇 167 201242961
請見 Hodgetts et al· Org. Lett” 2002，4，2905-2907 〇
168 201242961 試劑 ho2c
(CA Registry no. 10058-38-5) 係由 MicroChemistry Ltd. (Moscow，Russia，catalog no. thiazole 750)所提供。
862500-42-3)的製備方法請見 W02005075469。 169 201242961
248275-42-5)係由以下所提供：Anichem LLC (Monmouth Junction, NJ, catalog no. S10219)。
起始物 ho2c
(CA Registry no. 216867-46-8)係由以下所提供：Anichem LLC (Monmouth Junction, NJ, catalog no. S10218) o 170 201242961
Me02C Pd(Ph3P)4 THF
R Cl 从 +αζΧΐ 請見Hodgetts et al. Org. Lett. 2002, 4， 1363-1365。起始物Me〇2c^^Br (CA Registry no. 54045-74-8)係由以下所提供：Combi-Blocks, LLC (San Diego, CA，HI-1117)。 171 201242961 Μβ〇2〇
Pd(Ph3P)4
THF
請見Hodgetts et al· Org. Lett. 2002, 4，1363-1365。 172 201242961
請見Hodgetts et al· Org. Lett. 2002, 4，1363-1365。 173 201242961
請見Hodgetts et al. Org· Lett. 2002，4，1363-1365。 174 201242961
請見Hodgetts et al· Org. Lett· 2002，4，1363-1365。
!75 201242961 請見 Hodgetts et al. Org. Lett. 2002, 4, 1363-1365。起始 ho2c 物 提供：
(CA registry no. 7113-10-2)係由以下所
SynChem Inc. (Des Plaines, IL, catalog no. SC-22021) »
請見Hodgetts et al. Org. Lett. 2002, 4，1363-1365。起始物
Μθ〇2〇. 、Br (CA registry no. 170235-26-4)係由以下所提 供： SynChem Inc. (Des Plaines, IL, catalog no. 176 201242961 SC-21789)。
請見Hodgetts et al. Org. Lett. 2002，4，1363-1365。 177 201242961
Cl 請見Hodgetts et al· Org· Lett· 2002, 4，1363-1365 Μθ〇2〇. Μθ〇2〇,
ClZn^ .N.+ η η Pd(Ph3p)4
THF
Cl 201242961 請見 Hod.getts et al· Org. Lett. 2002，4，1363-1365。
請見Hodgetts et al. Org. Lett. 2002, 4, 1363-1365 ° 179 201242961
請見Hodgetts et al. Org. Lett. 2002，4，1363-1365。 201242961
請見Hodgetts et al. Org. Lett. 2002, 4, 1363-1365。
1SI 201242961
請見 Hodgetts et al. Org. Lett. 2002，4, 1363-1365。 有機-鋰^(CA Registry no. 86149-24-8)可使用以 下反應合成： CA Registry no. 273-53-0
如
Subramanyam and Chang Tetrahedron Letters 2002, 43, 6313-6315 中所述》 CA Registry 273-53-0 係可由商業途 徑購得（Alfa Aesar, Ward Hill, MA，catalog no. A17489) 201242961
Grignard 試劑
(CA Registry no. 126507-53-7)可使用 W02003087068中所描述之方法製 得。雖然於大部分的情形中，皆僅表示有機鋰衍生物的合 成方法，但有機鋰以及Grignard試劑兩者皆可相同地使用 以下5個流程製得。
請見 Boger et al. J. Med. Chem. 2005，48, 1849-1856。 183 201242961
一般的反應流程請見 Boger et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 1849-1856。
201242961
(CA Registry no. 273-56-3) can be synthesized using the processes described in 可使用 Katner and Brown Journal of Heterocyclic Chemistry 1990, 27，563-536 中所描 述的方法合成，且有機鐘衍生物或Grignard衍生物之製備 方法如上述。 一般的反應流程請見 Boger et al. JL Med. Chem. 2005, 48, 1849-1856 。
的製備方法係如 Heuser et al. Tetrahedron Letters 2005，46，9001-9004 中所描述。 185 201242961 一般的反應流程請見 Boger et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 1849-1856 。
ci Ιχ) x〇^N (CA Registry no. 273-62-1)的製備方法係如 Takahashi and Koshiro, Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1959, 7, 720-725中所描述，且有機鋰衍生物，
之製備方法如上述。 一般的反應流程請見 Boger et al· J. Med· Chem. 2005, 48, 1849-1856 。 186 201242961
更多資訊請見 Tabak et al. Tetrahedron 1966，22, 2703-2710 °
187 201242961 關於起始物
Et02C
(CA Registry no. 154012-24-5) 的更多資訊請見 Holzer and Seiringer Journal of Heterocyclic Chemistry 1993，30，865-872。
起始物
(CA Registry No. 42166-50-7)係由以下 所提供：Beta Pharma，Inc. (New Haven, CT，catalog no. 23097) 188 201242961
h2n 起始物 所提供：
H (CA Registry no. 20815-52-5)係由以下
Prime Organics, Inc. ( Lowell, MA, catalog no. POI-58-21) 189 201242961
N^N h2n 起始物 所提供： 19541) H (CA Registry no. 22930-71-8)係由以下
Chemstep (Carbon Blanc, France, catalog no. 190 201242961
關於起始物
多資訊請見Pinza and (CA Registry no. 40972-16-5) Pifferi Farmaco 1994，49, 的更 683-692 » 201242961
關於起始物
(CA Registry no. 154012-27-8) 的更多資訊請見 Holzer and Seiringer Journal of Heterocyclic Chemistry 1993, 30, 865-872 °
h2n、n H
192 201242961 起始物
(CA Registry no. 7504-94-1)係由以下所 提供：Scientific Exchange, Inc· (Center Ossipee，NH， catalog no. M-278979)
關於起始物
(CA Registry No. 103394-79-2) 的 更多資訊請見 Schuler and Wyss，E. Archives
Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie 1960, 128, 431-468 ° 193 201242961
關於起始物
Et02C
(CA Registry no. 885-94-9) 的 更多資訊請見Holzer and Seiringer Journal of Heterocyclic Chemistry 1993，30, 865-872 o
194 201242961
Et02C— 關於起始物 (CA Registry no. 171193-35-4) 的更多資訊請見：Holzer and Schmid Journal of Heterocyclic Chemistry 1995，32，1341-1349。
Et02C 、 關於起始物 (CA Registry No. 741717-60-2)的更多資訊請見 Antilla et al. Journal of Organic Chemistry 2004, 69, 5578-5587。 195 201242961
起始物
EtQ2C <1
N
可使用以下反應方法合成
CA Registry no. 37622-90-5 广NH Et〇2C-〇 —
。欲得 到更多資訊請見 Antilla et al. Journal of Organic Chemistry 2004, 69, 5578-5587 。 196 201242961
起始物
可使用 以下反應方法合成 CA Registry no. 103394-79-2
CHO
Et02C—{ +
CHO 訊請見 Schuler et al. Archives Internationales e Pharmacodynamie et de Therapie 1960，128，431-468 o 197 201242961
欲得到更多資訊請見 Antilla et al. Journal of Organic Chemistry 2004, 69, 5578-5587。 198 201242961
Et02C
f、N N —f I
aq. LiOH ho2c 广N N
其起始物可使用以下反應製得：
欲得到更多資訊請見 Anti 11a et al· Journal of Organic Chemistry 2004, 69, 5578-5587 °
ho2c-</』
aq. LiOH R = H, CH3
199 201242961 其起始物可使用以下反應製得：
CI
+ Et02c
Et02C
欲得到更多資訊請見：Antilla et al. Journal of Organic Chemistry 2004, 69, 5578-5587 °
其起始物可使用以下反應製得：
200 201242961
X)
Me〇2〇—I 欲得到更多關於起始物 n<n (CA Registry no. 2055-52-9)的資訊請見Huisgen et al. Chemische Berichte 1965, 98, 4014-4021 and Fulloon et al. Journal of Organic Chemistry 1996，61，1363-1368。
201 201242961
欲得到更多關於起始物 23947-14-0)的資訊請見Huisgenetal. (CA Registry No. Tetrahedron
Letters 1969, 30, 2589-2594 〇
其起始物可使用以下反應製得：
欲得到更多關於CA Registry no· 10296-29-4的資訊請見 Dyall et al. Australian Journal of Chemistry 1996, 49, 761-765 。 202 201242961
參見L’abbe and Beenaerts Tetrahedron 1989，45，749-756。 其起始物可使用以下反應製得：
203 201242961
參見 Huisgen，et al. Tetrahedron Letters 1969，30, 2589-2594 。 其起始物可使用以下反應製得：
204 201242961
欲得到更多關於 (CA Registry no. 512777-87-6)的資訊請參見Japelj et al. Journal of Heterocyclic Chemistry 2005，42，1167-1 173。
Me02C
K1
aq. LiOH κι
參見 Huisgen et al· Tetrahedron Letters 1969，30, 2589-2594。 其起始物可使用以下反應製得：
205 201242961 用來製備包含酮衍生物的1，2,4-噁二唑基的一般方法：
在此流程圖中，HATU為0-(7-氮雜苯甲醯三唑-1-基）-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸鹽 (0-(7-Azabenzotriazole-l-yl)-N，N，N’N’-tetramethyluroniu m hexafluorophosphate)(CA Registry no. 148893-10-1) » TMSCN為 Me3SiCN (7677-24-9)且 Dess-Martin為 Periodinane (CA Registry no. 87413-09-0) 〇 另參見Lee et al Biorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16，4036-4040。 其他的合成方法可參考Nazare et al. Angew. Chem. 206 201242961
Int. Ed. 2004, 43, 4526 -4528 以及專利號 W09303022 (包 括實施例1 -428所用到的合成法）β 1.標註（Labels) 本發明之化合物可以其同位素的型態存在（即，其中 特定的原子經此原子之同位素原子取代^例如，「氫」可 為1H、2H、或3H; 「碳」可為％、％、或14(：; 「氮」 可為丨4N或15N;而「氧」可為丨6〇、丨7〇 、或18〇;以及 其他類似情形。本發明之化合物可以存在有放射性同位素 形式’即.此化合物可包含一或多個原子其具有一個原子 質量或不同的原子質量存在於自然界中。氫、碳、填、氣、 破、以及氣的放射性同位素分別包括：3H、14c、35s、18F、 32P、33p、丨251、以及36C1。包含有上述放射性同位素及/ 或其他放射性同位素的化合物亦包含於本發明之範圍内。 由於取得的方便性以及容易測量，較佳使用的同位素為氣 (即’ 3H)以及碳-14(即，l4c)。在此所述的放射性同位素標 示的化合物以及其前藥可以習之方法製得。傳統上，放射 性同位素標示的化合物可經由實施例以及流程圖中所述之 步驟經由將一已具有同位素標示的試劑將一未具有同位素 標示的試劑取代而得到。 標示可為一級標註（primary labels)(其標註包含有一 可被直接偵測的元素）或二級標註（其標註可與一級標註系士 207 201242961 合，例知，於一般的免疫標註中）。關於標註、標註步驟、 以及標註的彳貞測可委託Introduction to Immunocytochemistry, (2d ed.) Polak and Van Noorden,, Springer Verlag，N.Y. (1997)以及 Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, Haugland (1996)進行，並經由 Molecular Probes, Inc.，Eugene, Oreg 出版的手冊中得到參考。一級標註以及二級標註可包含有 未被偵測以及被偵測的元素。本發明中的一級標註以及二 級標註可包括：光譜標註（包含有螢光標註（如螢光染劑， 例如螢光素以及其衍生物（如異硫氛酸勞光素（fluorescein isothiocyanate，FITC)以及奥勒岡綠（Oregon Green)、若丹 明（rhodamine)以及其衍生物（如，德州紅（Texas red)、四甲 基羅丹明異硫氰酸鹽（tetramethylrhodamine isothiocyanate，TRITC)等）' 洋地黃毒（digoxigenin)、生物 素（biotin)、藻紅蛋白（phycoerythrin)、AMCA、CyDyes 以 及其相似物）、放射性標註（包含上述之物）、酶（如，辣根過 氧化物酶（horseradish peroxidase)、驗性峨酸酶（alkaline phosphatase)等）光譜色度標註（如，膠體金（colloidal gold) 或有色玻璃或塑膠（如，聚苯乙烯、聚丙烯、乳膠等）)珠。 此標註可依習知技術直接或非直接地與化合物耦合》如上 所述，一系列的標註可以使用於此，並可依其敏感性、與 化合物共輛的釋放性、穩定性、儀器可測得性、以及丟棄 處理性來選用。一般而言，一個用來偵測蛋白質/抑制性試 劑反應的偵測儀都有其特定使用的標註。典型的偵測儀包 括：光譜儀、光電管以及光電二極管、顯微鏡、閃爍計數 208 201242961 器（scintillation counter)、照相機、底片以及其相似物、以 及其組合。合適的偵測儀可於習知的市售來源中得到。 標註的範例包括，但不限於此些利用：1)化學螢光 法（chemiluminescence，使用辣根過氧化物酶（horseradish peroxidase)或驗性填酸酶與可產生分解產物為光子之物質） 以及可取得之套組（kits)，例如，由Molecular Probes， Amersham, Boehringer-Mannheim, and Life Technologies/Gibco BRL 取得；2)色加工法（color production，同時使用辣根過氧化物酶（horseradish peroxidase)或驗性填酸酶與可產生顏色沉殿之物質）（此套 組可由 Life Technologies/Gibco BRL, and Boehringer-Mannheim 所取得）；3)螢光法（fluorescence， 例如，使用Cy-5 (Amersham)、螢光素、以及其他螢光標 籤）；以及4)放射線法。其他標註以及測定的方法為一般具 有習知技術之士所公知》 於一實施例中，此標註為一螢光標註。螢光標註的優 點在於易於操作、可使用於高效能可視化技術 (high-throughput visualization techniques，一 種包含將影像 數據化並於一整合系統（包含電腦）中分析的光學分析技 術）。較佳的標註係具有如下所示中之一或多個標註上的典 型特徵：高敏感度、高穩定性、低雜訊（背景）、低環境敏 感性、以及高辨識力。螢光物（劑），使用於本發明中的標 註，為一般習知的，包括：德州红（Texas red)、洋地黃毒 209 201242961 (digoxigenin)、生物素（biotin)、1-及 2-萘胺 (aminonaphthalene)、p，p'-二胺基二苯乙稀 (p，p’-diaminostilbenes)、拓（pyrenes)、四級_卜唆鹽 (quaternary phenanthridine salts)、9-胺基0丫咬 (9-aminoacridines)、ρ,ρ’·二胺基二苯基嗣亞胺 (p，p’-diaminobenzophenone imines)、蒽（anthracenes)、 (oxacarbocyanine)、部花青素（merocyanine)、3-胺基馬萘雌 甾酮（3-aminoequilenin)、花（perylene)、二-苯並鳴嗤 (bis-benzoxazole)、二-ρ-β惡嗅基苯（bis-p-oxazolyl benzene)、1,2-苯並吩嗪（l，2-benzophenazin)、維生素 A (retinol)、二-3-胺基 °比咬鹽（bis-3-aminopyridinium salts)、嘴根草配基（hellebrigenin)、四環素（tetracycline)、 (sterophenol)、苯並味嗤基苯基胺基 (benzimidazolylphenylamine)、2-氧代-3-色稀 (2-oxo-3-chromen)、*弓丨脅（indole)、（夾）氧雜蔥（xanthen)、 7-經爱草素（7-hydroxycoumarin)、吩惡嗓（phenoxazine)、 (calicylate)、羊角拗甾醇（strophanthidin)、紫質 (porphyrins)、三芳基甲烧（triarylmethanes)、黃素（flavin) 及其他。許多螢光標註可由SIGMA化學公司（St Louis， MO)、Molecular Probes、R&D systems (Minneapolis, MN) ' Pharmacia LKB Biotechnology (Piscataway, N.J.)、 CLONTECH Laboratories, Inc. (Palo Alto, CA) 、Chem Genes Corp. ' Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) ' Glen Research, Inc. ' GIBCO BRL Life Technologies, 210 201242961
Inc. (Gaithersberg, MD) ' Fluka ChemicaBiochemika Analytika (Fluka Chemie AG, Buchs, Switzerland)、以及 Applied Biosystems (Foster City, CA)等商業來源購得。 此些標註可經由一栓基而與化合物共價鍵結。而此栓 基可為任何可與化合物及標註共價鍵結的物質β較佳的检 基為經過取代或沒有經過取代的含1至10個碳，較佳為1 至4個碳的亞烷基(alkylene)、亞烯基（aikenylene)、或亞炔 基（alkynylene)。特別較佳的為沒有經過取代亞炔基 (alkynylene) ° 在體外及體內活性測試之方法 2. COX相關實驗 COX-1以及COX-2抑制性：纯化酶之試驗 本文中所指之化合物在體外對於COX-1以及 COX-2抑制性的測量，可使用由Cayman Chemical (Ann Arbor, MI)取得之套組來測量。由於COX-1以及COX-2 可將花生四烯酸（arachidonic acid)轉換成前列腺素H2 (PGH2)，因此在具有纯化的COX-1酶以及纯化的COX-2 酶時，經由測量PGH2產出的效率來得知待測化合物對 COX活性的抑制力《在此試驗中，PGH2產量可經由將PGH2 以SnCl2還原成前列腺素F2a (PGF2a)並使用合適的抗體依 201242961 照酶免疫分析法（enzyme immunoassay，EIA)測定PGF2α來 完成。圖卜3、5、以及6係提供，使用COX-1以及COX-2 純化酶分析法進行，某些化合物對於COX-1以及COX-2 抑制力測量結果。 II. COX-1以及COX-2抑制力：人體全血測試 人體全血測試可用來測量化合物對於COX-1以及 COX-2的活性的抑制力。簡而言之，人體全血樣本是由3-6 個健康的自願受試者，於兩週内不攝取NSAIDS的條件下 取得。為了測量全血中COX-1的活性，將100 μΐ的全血與 2 μΐ的待測化合物放置於培養基（配藥液）中、或是單獨將 全血放置於培養基（配藥液）中，並於37 °C培養1小時， 如 Berg et al. (1999 Inflamm. Res. 48，369-379)所述。接著 將樣品中的血清以12,000g於4。(：下離心5分鐘，並使用 ELISA 法測試血栓素 B2 (企栓素（thromboxane)B2，TXB2) 含量（如，Cayman EIA Kit, Catalog Number 519031)。為了 測量全企中COX-2的活性，先將100 μΐ肝素化（heparinized) 的全血、與 Ιμΐ 的 10 mg/mL LPS (lipopolysaccharide，脂 多糖）、以及2 μΐ的測試化合物加入至培養基（配藥 液）(vehicle)中，或是將100 μΐ肝素化（heparinized)的全血 單獨加入至培養基（配藥液）中，並於37。(：培養24小時， 如Berg et al. (supra)所述之方法。接著將樣品中的血清以 12,000g於4 °C下離心5分鐘，並使用ELISA法測試前列 腺素 E2 (PGE2)(如，Cayman EIA Kit, Catalog Number 514010)。圖3以及6係為，使用COX-1以及COX-2人 212 201242961 類全血分析法，某些化合物對於COX-1以及COX-2抑制 力測量結果。 COX-1以及COX-2測試期間，1-(4-氣苯醯基）-5-曱 氧基-2-甲基-1Η-β弓丨嘴-3 -基]乙酸 (1 -(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-yl)ac etic acid，°弓卜朵美辛，indomethacin)，一種非選擇性的Cox 抑制劑，係被使用來作為對照組。而對Cox-2具有選擇性 的抑制劑’ 4-[5-(4-甲基苯基）-3-(三說甲基）-1-氮比0坐-1-基]苯磺酿胺 (4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-lH-pyrazol-l-yl ]benzenesulfonamide，Celecoxib，塞來昔布）、4-(5-甲基-3- 苯基異噁唑-4-基）苯磺醯胺 (4-(5-methy 1-3-phenylisoxazol-4-yl)benzenesulfonamide， valdecoxib，戊地昔布）、以及4-(4-甲續醢基）苯基-3-苯基 -2(5H)-°夫喃嗣 (4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenylfuran-2(5H)-one， rofecoxib，羅非昔布）亦可同樣拿來作為對照組。 FAAH相關性測試 (b)FAAH抑制性：人類全細胞測試以及鼠與人腦均 質楽_ (homogenate)測試 化合物對於FAAH的抑制力可於人類全細胞以及人 與嗡齒動物之腦均質漿來測得，其内容如下所述。 201242961 2. FAAH 鼠腦膜（Rat Brain Membrane，RBM)均質 漿的製備 將成鼠（Charles River CD strain, female, 200 g)個別 以異氟烧（isofluorane)麻醉並迅速除去頭部》將其腦個別移 出並於試管中（每一試管裝三顆腦）冰浴降溫》將每15至20 g的腦加入約25 mL的「均質緩衝液（20 mM HEPES緩衝 液、卩117.0、以及11111^^^〇12)」。將此些腦使用0〇111丨61^ 均質機（Omni International, Marietta, Georgia)於冰塊中進 行1分鐘均質化。將此均質漿分裝於三個離心管中並以 36,500g、4 °C的條件離心20分鐘。接著將懸浮物丟棄， 並將殘餘物（粒狀物，pellet)重新分散於25 mL「均質緩衝 液」中。並將分散液再次離心（36,500g，20 minutes at 4 。(:）。將殘餘物分散於10 mL「均質緩衝液」中，並於37 °C 水浴中培養15分鐘。將試管置於冰浴中5分鐘，接著以 36,500g、4 °C離心20分鐘。將懸浮物丟棄，將殘餘膜塊 物於 40mL「重分散緩衝液（50mMTris-HClbuffer，pH7.4, containing 1 mM EDTA and 3 mM MgCh)」中重新分散。使 用布拉德福蛋白測定法（Bradford Protein assay)測定蛋白 質的濃度。將蛋白質置於旋蓋低溫保存管（screw cap Cryo tube)中，每管~ 400 pL，於液態氮中快速冷卻並儲存於-80 °C中待用。類似的方式也可用來取得小鼠的腦膜均質漿。 FAAH 人腦膜（Human Brain Membrane，HBM)均質 漿之製備 取10 g之冷康人腦皮層組織（例如，由Analytical 214 201242961
Biological Services (ABS)，Inc. (Wilmington, DE)取得）。將 腦組織解凍後移至一冰浴中的大陶瓷研磨缽中。加入50 mL的冰冷之「均質緩衝液」（20 mM HEPES buffer, pH 7.0, with 1 mM MgCl2)並將組織搗碎以均質化。將均質漿以 36,500g、4 °C的條件離心20分鐘。丟棄懸浮物，並將剩 餘物於「均質緩衝液」中分散並再同前面條件進行離心。 再次將懸浮物丟棄，並將剩餘物於30 mL「均質緩衝液」 中分散，接著在37 °C水浴中培養20分鐘。將均質漿同前 面條件進行離心。丟棄懸浮物，將剩餘物於30 mL「均質 緩衝液」（50 mM Tris-HCl buffer，pH 7.4，containing 1 mM EDTA and 3 mM MgCl2)中分散。使用布拉德福蛋白測定法 (Bradford Protein assay)決定蛋白質濃度。將蛋白質置於旋 蓋低溫保存管（screw cap Cryo tube)中，每管〜200 pL，於 液態氮中快速冷卻並儲存於-80 °C中待用。 FAAH 人癌細胞膜（Human Carcinoma Cell Membrane，HCM)均質裝之製備 由 American Type Culture Collection (ATCC Number HTB-22，Manassas，VA)取得人乳腺上皮癌（Human breast epithelial carcinoma) MCF7細胞並以ATCC之基礎方法培 養。簡而言之，將細胞於添加有4mM L-麩醯胺酸 (L-glutamine)、10%最終體積的胎牛血清（fetal bovine serum，ATCC catalog no. 30-2020)、以及 0.1 mg/mL 人重 組胰島素（human recombinant insulin，Sigma, St. Louis, 215 201242961 MO))的 Eagle’s Minimum Essential Medium (ATCC catalog no. 30-2003)中培養。將細胞於5%二氧化碳的空氣中培 養。當細胞達到〜80%逐漸聚滿（confiuency)時，將黏附的 細胞以 Hanks Balanced Salts Solution (ATCC catalog no. 30-2213)沖洗’刮下並分散，並以離心方法於室溫中以臨 床離心機收集。將細胞沉殿（cell pellet)以Hanks Balanced Salts Solution洗滌並分散接著進行離心。以乾冰及乙醇將 細胞沉澱（cell pellet)迅速冷凍並於-80。(：保存。將細胞沉 澱（cell pellet)解凍並加入25 mL的均質緩衝液。MCF7細 胞的膜均質漿係如同上述製備鼠腦均質漿的方法進行製 備。使用布拉德福蛋白測定法（Bradford Protein assay)決定 蛋白質濃度。將蛋白質置於旋蓋低溫保存管（screw cap Cryo tube)中，每管〜200 pL，於液態氮中快速冷卻並儲存 於-80 °C中待用。 i. FAAH活性的測量 FAAH活性係於各自的均質漿（鼠腦、人腦、或人乳 腺細胞癌 MCF7 細胞）中，使用 Omeir et al. (1995 Life Sci 56:1999)以及 Fowler et al. (1997 J. Pharmacol Exp Ther 283 :729)的修飾（modification)方法來測量。關於FAAH於 鼠腦膜（rat brain membrane，RBM)均質漿的測定，RBM 均質聚（7 pg protein in 20 μΐ final volume of 10 mM Tris pH 6.5)係與180 μΐ的以下混合物混合：2.0 μΜ未標註的花生 四稀酸乙醇胺（anandamide)、0.03 pCi放射性標注的花生四 216 201242961 烯酸乙醇胺[乙醇胺l-3H](40-60 Ci/mmol，產品型號 ART-626, American Radiolabelled Chemicals, St. Louis, MO)、1 mg/mL Bovine Serum Albumin (無脂肪酸之 BSA， 電泳等級，Sigma, St. Louis, MO)、10 mM Tris-HCl (pH 6.5)、以及1 mMEDTA，於測試化合物的存在及不存在下 (培養基（配藥液）(vehicle)為最終濃度為1%的DMSO)，於 37 °C培養10分鐘。將樣本至於冰浴中以終止反應。將3H-乙醇胺產物以及為反應的3H-花生四烯酸乙醇胺 (anandamide)物質以以下任一方式進行分離：（1)使用氯仿/ 甲醇萃取或（2)將反應混合物通過含有活性碳的玻璃纖維 濾紙。將樣品添加0.4 mL的氣仿/甲醇（1:1 v/v)進行萃 取，用力攪拌，並使用離心將水相及有機相分離。水相的 溶液（0.2 mL)中的放射性活性（與FAAH-催化的3H-花生四 稀酸乙醇胺（anandamide)分解相關）係經由液相閃爍計數 (liquid scintillation counting)經淬滅校準（quench correction)而得到。IC50值係使用 Jonsson et al. (2001 BrJ Pharmacol 133:1263)所描述的方法來決定。此外，反應係 使用 Wilson et al (2003 Anal Biochem 3 18 : 270)所述之固 相萃取法（solid-phase extraction method)經修改後的方始 纯化。此方法可經下述步驟修改：在反應於37°C培養10 分鐘並於冰浴中降溫後，將反應混合物添加10μ1磷酸鈉 溶液[0.5Μ (pH 2.0)】酸化。取90 μΐ的酸化後的反應混合物 塗布至活性碳（其已使用Wilson et al.(見上述）之方法先行 以乙醇沖洗），此活性碳包含有80 μΐ的水（於玻璃纖維濾紙 201242961 上），並離心，接著將洗出液使用Wilson et al.(見上述）之 方法計算其放射活性。圖3、圖5、以及圖9a、圖9b、圖 9c以及圖9d為使用FAAH鼠以及人類腦均質漿方法，測 量某些化合物對於FAAH的抑制力的測試結果。而已知的 FAAH抑制劑，3·-(氨基羰基）二苯基-3-基環己基胺酯 (3'-(aminocarbonyl)biphenyl-3-yl cyclohexylcarbamate * URB597)、[1-(4-氣苯甲酿）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸 ([l-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-yl]a cetic acid，0弓丨蜂美辛（indomethacin))、以及 5-苯甲酿-2,3- 二氮-1Η - °比略並0比-1 -甲酸 (5-benzoyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizine-l-carboxylic acid * Ketorolac)係使用作為對照組。 III.全細胞花生四嫦酸乙醇胺（anandamide)水解實驗 FAAH的活性可於全細胞中，使用前述方法 (Maccarone et al. 1998 J Biol Chem 273:32332 and Bisogno et al· 1997 J Biol Chem 272 :3315)來試驗。除了 Maccarone et al.以及Bisogno et al.所述之細胞系，亦可使用MCF7 (ATCC designation HTB-22)以及 T84 (ATCC designation CCL-248)細胞系。 IV.大鼠（rat)血漿以及腦組織之内源性以及外源性 218 201242961 (Endogenous and Exogenous)花生四稀酸乙醇胺 (anandami.de)的含量的測定 測試化合物（test compound)對於服用花生四蝉酸乙 醇胺（anandamide，AEA)後的内源性以及外源性 (Endogenous and Exogenous)含量可被測量。將服用有測試 化合物的大鼠於各個時間點宰殺後測量其循環系統内以及 腦組織内的花生四烯酸乙醇胺的含量。例如測量外源性的 花生四稀酸乙醇胺的含量時’花生四稀酸乙醇胺（Cayman Chemical, Ann Arbor, MI or Sigma Chemical, St. Louis, MO) 的投予（給予的量為3-30 mg/kg)係早於測試化合物。受測 的動物係分別於投予花生四缔酸乙醇胺後的5、15、30、 或60分鐘時與以宰殺（以麻醉投藥後斬首）。將其腦迅速的 取出並由血液中取得血漿並進行花生四烯酸乙醇胺含量的 分析。 首先，將快速冷凍的腦（如，大鼠或小鼠的腦）樣本移 至乾淨的50-mL錐形管中’並紀錄濕的腦的重量。將15mL 的9:1的乙酸乙酯：己烷以及40 ng氘化後的花生四烯酸 乙醇胺（d8AEA)加至此腦樣本中。將樣本使用一 〇mni GLH 均質機均質化直到溶液呈一均勻的泥漿狀，並在完成前加 入5.0 mL的水。均質化完成前，試管（錐形管）必須一直維 持在冰浴中。接著將冷凍的試管渦狀漩轉（vortexed)並於4 °C、3500 rpm條件下離心10分鐘。採集一毫升的水層作 219 201242961 為布拉德福法（Bradford assay)測定蛋白質含量時所用 (Bradford, M.M. Anal· Biochem. 1976，72: 248) » 取出乙酸 乙酯層，置放於15-mL玻璃試管中，通入氮氣，於一密閉 離心機「TurboVac」中進行揮發。乾燥後，將樣本於1 mL 的1:3 (v/v)的CHC13:甲醇中恢復並渦狀漩轉（vortexed)。將 製備好的腦樣本移至96-孔板中，待後續LC/MS/MS分析 用。 貯備標準品（stock standard)係以 0.0、0.50、1.0、5.0、 10.0、50.0、100、500、以及 1000 ng/mL 於曱醇中製備。 LC/MS/MS的標準品係以0.5 mg Pefabloc( —種絲氨酸蛋白 酶抑制劑）、10 pL的貯備標準品至的90 μί貯備鼠血漿， 並經由渴狀旋轉（vortexed)而製得。 將含有pefabloc的冷凍樣本解凍，並將其以每100 pL 量分別移至一微量離心管中。於每一標準以及樣本試管 中，加入20 ng d8AEA以及1〇〇 μΐ^的冰冷丙酮（為使蛋白 質沉澱）。將試管渦狀漩轉（vortexed) ’並以13,000 rpm的 條件離心至少5分鐘*收集微量離心管中的懸浮物並將丙 酮於TurboVac中5-10分鐘使其揮發完全。經揮發後的懸 浮物溶液以250 μι的1:2 (v/v)甲醇：CHC13萃取，並於 13,000 rpm離心至少5分鐘。收集CHCI3層並於氮氣環境 中（TurboVac)揮發直至乾燥。接著將標準品於200 μί的 1:3 (v/v) CHC13 :曱醇中恢復（reconstituted)。製作好的標 準品以及血漿樣品移至96-孔板中，待進行LC/MS/MS測 定。相似的實驗亦可用來使用作為對於有投予或無投予測 220 201242961 試化合物以及外源性花生四烯酸乙醇胺的人血漿的測試。 LC/MS/MS方法中有使用到Waters 2777樣品自動注 射處理器（sample manager)、1525 二元栗（binary pump)、以 及串聯四極桿質譜儀（Quattro micro mass spectrometer)。分 離步驟係於 Waters Xterra MS C8，5 μπι，2.1 x 20 mm 分 析 LC 管柱與一 Thermo Electron Javelin Basic 8, 2 x 10 mm 保護管（guard column)，以 0.30 mL/minute 以及 25-μί 注射 體積的條件來進行。使用流動相A (10 mM ammonium acetate in water (pH 9.5))以及流動相 B (80:20 acetonitrile:methanol)的二元線性梯度，2.0 至 2.2 分鐘， 25%至90% B，每樣品注射總進行時間6分鐘。使用AEA以 及d8-AEA洗滌〜3.5分鐘。串聯四極桿係於多反應監測 (multiple reaction monitoring，MRM)形式中，使用電喷霧 負離子（negative electrospray ionization)進行操作。348 m/z -62 m/z (AEA)以及 356 m/z - 62 m/z (d8-AEA)的質譜轉移 係使用最佳化碰撞條件（optimized collision setting，由實驗 得到）來禮測。使用Micromass QuanLynx software軟體分 析數據，並使用内部的標準（d8-AEA)峰對於AEA吸收峰的 比例（相對於AEA的濃度）來產生標準曲線。腦中以及血装 樣本中的AEA濃度係使用線性標準取線的線性迴歸來計 算。將血漿中的AEA濃度提報為ng AEA/mL血漿，並將 腦中AEA濃度提報為ng AEA/g蛋白質（蛋白質含量係由布 拉德福法（Bradford assay)測定）。 含有花生四稀酸基（Arachidonyl) 7-氨基、4 -甲基香豆 221 201242961 素酿胺（4-methyl coumarin amide，AAMCA)之 FAAH 的活 性測試 在此描述之某些化合物對於抑制FAAH催化AAMCA (一螢光性基質a fluorogenic substrate)水解的抑制力，使產 生花生四烯酸以及高度螢光的7·氨基、4-甲基香豆素 (4-methyl coumarin，AMC)，係使用 Ramarao et al. 2005 Anal Biochem. 343:143-151中所描述的基本方法來測量。 圖9a係為某些化合物於AAMCA測試中所得到的活性數 據》 鼠血以及腦組織之外源性[3H]花生四烯酸乙醇胺 (anandamide)含量的測量 測試化合物對於以外源性投予之[3H]花生四烯酸乙 醇胺（anandamide)(包括其代謝物）含量以及位置之效應可 由 Glaser et al 2005 J Pharmacol Exp Ther. Nov 8; 2005 中所 述之方法進行測量。 小鼠及大鼠直腸溫度的測量 直動式大麻素型 l(direct acting cannabinoid type 1，CB1)受體促效劑（receptor agonists)，包含有内生性大麻 素花生四稀酸乙醇胺（endo-cannabinoid anandamide)，於大 鼠及小鼠中皆以驗證出具有可快速降低體溫（低體溫症， hypothermia)的效果《測試化合物可經由此等方法被測試， 其係經由將花生四烯酸乙醇胺經由靜脈給藥後估計其對於 快速降低體溫（低體溫症）的潛力，如Smith et al_ (1994) 222 201242961
Pharmacol Exp Ther. 270:219-27 中所描述之。簡言之，可 將大鼠或小鼠以培養基（配藥液）養殖或投予各個劑量的測 試化合物。接著，經過一適當的前置時間，可使用一大小 適中的溫度探針插入肛門及直腸中測得深部體溫（core body temperature)。一旦測得基礎體溫後，將大鼠或小鼠 投予一 IV劑的内生性大麻素花生四烯酸乙醇胺。接著， 於各個不同的時間點測量深部體溫直到其回到基礎體溫。 MAGL相關之測試 化合物可經由 Ghafouri et al. 2004 Br J Pharmacol 143:774-84中所描述的方法測得其調控（抑制）MAGL活性 的能力。簡言之，由成鼠Sprague-Dawley中取得的小腦經 融化後於41°C、磷酸鈉緩衝溶液（50mM，pH 8，含有0.32M 的蔗糖）中均質化。均質液在41°C、100,000g下離心60分鐘 後’收集其懸浮物（胞漿，cytosol fraction)，並將殘留物於 填酸納緩衝溶液（5〇mM，pH 8)(膜組分，membrane fractions) 中分散。將樣品冷凍儲存於-7〇°C待用。蛋白質濃度係使用 Ghafouri etal·的方法測得。此測試亦可應用於大鼠或人腦 膜均質漿’其製備方法如下所述。3H-2-AG或3H-2-十八烯 酸早甘油醋（3H-2-〇leoylglycerol，2-OG，2-AG的較短的同 源物）的水解速率係經由 Dinh et al. (2002) Proc. Natl. Acad.
Sci· υ·8·Α” 99, 10819-10824中所述之方法測得。亦即，除 了有特別要求，膜或胞漿係於含有ImM EDTA的tris-HCl 緩衝液pH 7.2)中稀釋至適當的實驗用蛋白質濃 223 201242961 度。將溶液（165 ml)加入至含有10 ml或不含測試化合物的 玻璃試管中、或僅加入至培養基（配藥液）中。空白實驗（對 照組）係包括緩衝溶液，而非均質漿溶液。接著加入基質（除 非有特別要求，25 ml ’最终濃度為2 mM)，並於37eC培養 10分鐘。反應以400 μΐ的氯仿：曱醇（1/1 v/v-1)终止，以渦狀 漩轉（vortex)混合試管内容物二次並至於冰浴中。離心（1() 分鐘，2500 rpm)將層相分離。取出曱醇/緩衝相（2〇〇 mi)並 以液閃爍譜儀（liquid scintillation spectroscopy)經淬滅校 準（quench correction)而測量其氚含量。此外，測試化合物 調控（抑制）MAGL活性的能力可由Saario et al· 2004 Biochem Pharmacol 67:1381-7中所描述的方法測得。取用 如Saario etal.所述之方法製備的大鼠小腦膜，或是，取用 在此所述的方法製備之大鼠或人腦膜均質漿來進行測試。 簡言之，實驗的進行係使用含有10 mg蛋白質/膜均質漿預 培養基（配藥液）（80 mL，30分鐘，25°C)，取用44 mM tris-HC1 (pH 7.4)、0.9 mMEDTA, 0.5% BSA、以及 1.25% (v/v) DMSO作為測試化合物的溶劑來進行。實驗前，先將 預培養膜（preincubated membrane)保持在0°C。培養步驟（25 °C下培養90分鐘）係由添加40 gL預培養膜因子 (preincubated membrane cocktail)，最終體積為 400 pL，來 作為開始。最終體積包含5 mg膜蛋白/膜均質漿製備物、54 mM Tris-HCl (pH 7.4) ' 1.1 mM EDTA, 100 mM NaCl ' 5 mM MgCl2、1 mM DTT、0.5% BSA、以及50 mM的基質 (2-AG、1(3)-AG、或 noladinether(—種與 2-AG連結之醚 224 201242961 類））。於0以及90分鐘時，100 μι的樣品由培養步驟中移 出’添加乙腈（acetonitrile，200 μΙ〇以終止酶的反應，而 樣品的pH值同時間由於磷酸（添加至乙腈中）的關係明顯的 下降至1 2 3.0 ’此目的係為了穩定2-AG以避免可能產生的後 培養化學醯基轉移反應而形成1(3)_八(}。接著，於對於懸浮 物進行HPLC分析之前，將樣品於室溫中以23,700 g離心4 分鐘。特定的酶對於2-AG或1(3)-AG的活性係如所述進行 測篁。此外，终止後之Ghafourietal.或Saarioetal.反應可 經由純化來試驗，使用Wilson et al (2003 Anal Biochem 318 : 270)所述之固相萃取技術方法。取9〇 μ1之反應终止後 的混合物塗布至包含有80 μΐ的水（於玻璃纖維濾紙上）之活 性碳（已經由甲醇，如Wilson et al.所述之方法，先行沖洗）， 離心’並將具有放射性的洗出液以前述Wilson etal.之方法 計數。MAGL的活性抑制係經由水解產物3H-甘油的形成來 測量。 225 1 CRTH2相關之測試 i.CRTH2 促效劑（agonist)測試 2 CRTH2促效劑（agonist)會增加CD lib於嗜酸性白血 球的表現。嗜中性白血球不會表現CRTH2。然而，他們會 表現出對於其他脂質介質（lipid mediator，包括5-氧代 -6,8,11,14-二十碳四烯酸 3 (5-οχο·6,8，1 l，14-eicosatetraenoic acid，5-oxo-ETE)、白三 稀B4 (leukotriene B4，LTB4)、以及血小板活化因子 (platelet activating factor，PAF))的受體。因此，任何嗜中 201242961 性白血球所表現出來的CD lib的增加可能是由於，除了 CRTH2以外的，其他的活化產生。因此，較佳的CRTH2 促效劑（agonist)化合物可增加嗜酸性白血球的CD1 lb的表 現，而不是嗜中性白血球。 某些化合物對於CRTH2促效劑的潛在活性可使用一 種 Monneret et al. (J Pharmacol Exp Ther 304:349-55, 2003) 所述之CD1 lb表現測試法來測得，而此分析結果係參照圖 2a、圖3、以及圖7(其具有一個或多個實驗結果）。 簡言之，將溶於PBS(含有0.9 mM CaCl2以及0.5 mM MgCh)的多形核細胞（polymorphonuclear cells，0.5 ml; lOVml cells)與一測試化合物於室溫下培養10分鐘。添加 冰冷的 FACSFlow (BD Biosciences; Cat# 342003)以及進行 離心（400 g，於4°C，5分鐘）來停止培養反應。接著將細 胞於4°C，與一 PE-標註小鼠抗人類VLA-4 (PE-labeled mouse anti-human VLA-4，5 μΐ; BD Biosciences)以及 FITC-標註小鼠抗人類 CD1 lb (FITC-labeled mouse anti-human CD 1 lb，10 μΐ; Beckman Coulter)的混合物中培養 30 分鐘。 接著再將細胞與 Optilyse C (0.25 ml; Beckman Coulter) — 同培養15分鐘，離心，並固定於含有1%甲醛的PBS (0.4 ml; 不含好及鎖）中。使用流式細胞術檢測法（flow cytometry) 量測60,000細胞中的螢光強度分布。依照其顆粒度（高端 散射，high side scatter)作為基準將嗜酸性白血球 (Eosinophil)篩選出，並以VLA-4 (PE螢光）標註之。接著 226 201242961 以FITC，使用螢光作為基礎，測量嗜酸性白血球 (Eosinophil)中的CD1 lb。所有的數據皆使用相對的同位素 控制抗體（isotope control antibody)所得到的數據做校正3 圖2a以及圖7係為CDllb，相對於正對照組15R-曱基 PGD2 (15R-methyl PGD2，（5E，9a，13E，15R)-9，15-:· 基-15 -甲基-11 -oxoprosta-5,13-二稀-1-酸 ((5E,9a,13E,15R)-9,15-dihydroxy-15-methyl-l 1-oxoprosta-5，13-dien-l-oic acid))之最大表現，表現之百分比的結果。 經此試驗後，具有大於30% CDllb活性的化合物可視為 CRTH2促效劑（agonist)。圖3以及圖7為某些化合物使用 此CRTH2方法所得到的EC5〇數據。 為了確認CDllb表現是由CRTH2受體的活化所造 成，因此必須進行某些條件控制。因此，必須測試化合物 對於嗜中性白血球中CDllb表現的影響。若化合物使嗜中 性白血球中CDllb表現降低，則表示嗜酸性白血球中， CDllb的活動性（mobilization)較可能是由於CRTH2受體 之外的東西的活化所造成。於所有的測試中，CD1 lb表現 僅於嗜酸性白血球中有觀察到。 CRTH2 拮抗劑（antagonist)測試 某些化合物對於CRTH2拮抗劑的潛在活性可使用一 種方法來測試，此方法係使用前述應用於促效劑的測試方 法（除了在其被促效劑15R-Methyl-PGD2破壞之前，細胞必 227 201242961 須以不同濃度的化合物進行預培養以外），以及使用 15-R-methyl-PGD2，來測量嗜酸性白血球（Eosinophil)中化 合物鎖住CDllb表現的能力。此測試結果係如圖2b所示。 CRTH2拮抗劑可經由於其後添加15-Methyl-PGD2來鎖住 CDllbl的表現。此結果係如圖2b中所示，係以對 15R-Methyl-PGD2之最大回應的抑制效果的百分比來做表 示。二種已知的CRTH2结抗劑，雷馬曲班（Ramatroban， (3-((3R)-3-{[(4-氟苯基）磺醯基]氨基}-l，2,3,4-四水-9H_咔 唑-9-基）丙酸 (3-((3R)-3-{ [(4-fluorophenyl)sulfony 1] amino}-1,2,3,4-tetra hydro-9H-carbazol-9-yl)propanoic acid))以及[1-(1,3-苯並 噻唑-2-基甲基）-5-氟-2-曱基-1H-吲哚-3-基]醋酸 ([1-(1,3-benzothiazol-2-ylmethyl)-5-fluoro-2-methyl-lH-in dol-3-yl]acetic acid)，皆於本試驗中用來作為正對照組所 用。具有85%以上的抑制力之化合物在此皆可視為CRTH2 拮抗劑。此方法亦可使用於人血漿的測試，其血漿在最初 以PBS緩衝液培養時係被添加至濃度為10%的條件。圖3以 及圖7為使用此方法測試某些化合物抑制CRTH2活性的百 分比數據以及IC5〇數據。 此外，CRTH2拮抗劑活性可使用一種下述知鈣動員 (calcium mobilization)方法來測得，此方法係由 Monneret et al.所述之方法修改而來（J Pharmacol Exp Ther 304:349-55, 2003)。將白血球以經熒光標記（使用fluo-3 (2 μΜ; Molecular Probes，Eugene, Oregon))之乙醯氧基甲基醋 228 201242961 (acetoxymethyl ester)，在 Pluronic F-127 (0.02%; Molecular Probes)的存在下，23°C處理60分鐘。將混合物以200 x g 離心10分鐘，將沉澱物分散於PBS中以得到濃度為5 x 106 cells/ml的溶液。將白血球以PC5-標註之小鼠抗人體CD16 (3.3 μ1/106 cells; Beckman-Coulter)於 0°C 處理 30 分鐘。加 入PBS (25 ml)，將混合物如上述條件離心，並將沉澱物於 PBS中重新分散以得到濃度為3xl06 leukocytes/ml的溶 液。23°C培養30分鐘後，移除一部分（0.95 ml)的白血球 懸浮液並以含有Ca++ (36 mM)以及Mg++ (20 mM)的PBS (50 μΐ)處理。5 分鐘後，使用一 FACS Calibur instrument (Becton-Dickinson，San Jose，CA)對此些細胞以流式細胞 術進行分析。每樣本經過3至4分鐘後可得到總數約106 的細胞數。經由CD 16染色以及側散射原理（side scatter)， 來測量嗜酸性白血球（Eosinophil)、嗜中性白血球、以及單 核白血球之螢光-3(Fluo-3)螢光訊號。於每一個測試開始進 行2分鐘後添加化合物，並於再2分鐘後添加 15R-Methyl-PGD2 ° 添加約親離子團（calcium ionophore)， 並於15R-Methyl-PGD2添加的一分鐘後加入A23187 (10 μΜ)，則可測量到最大妈反應。 DP-1受體測試 DP-1受體括抗劑（antagonist)測試 229 201242961 以真空採血玻璃試管（citrate vacutainer tube)收集人 血。將血小板於PBS中，以1-5 xl07cells/mL的條件分離 出。將異 丁甲基黃嗓吟（Isobutylmethylxanthine，Sigma catalog # 15879)加入至血小板中達到最終濃度1 mM，並 將300 pL的血小板適量分裝置96-孔板的孔皿中。樣本於 37°C下培養8分鐘後，將3 μί的測試化合物添加至實驗的 每一個m中並使最终濃度達到10 μΜ。為了得到標準曲 線，將適當濃度的 BW-A868C (Cayman chemical catalog # 12060)，以3 μί的量添加至實驗孔板的第一排中。標準取 線係以起始濃度為10 μΜ的二甲基亞颯開始測量，以每次 稀釋10倍的條件直到稀釋至濃度為0.1 ηΜ。將樣本於37°C 培養10分鐘。將3 μΐ^的促效劑控制組、BW-245C(Cayman Chemical catalog # 12050)添加至每一樣本中，並將樣本於 37°C培養10分鐘》10分鐘培養後，於每一樣本中加入lmL 的冰冷乙醇。將樣本以600xg、4°C旋離10分鐘。移出200 pL的懸浮液，並以EIA緩衝液（Cayman Chemical c-AMP EIA kit-catalog # 581002所提供）1:10稀釋之。並且，使用 EIA緩衝液’以3000 pmol/mL做起始，每次稀釋兩倍，直 至濃度達到28 pmol/mL，來測得cAMP之標準曲線。將50 μί稀釋後的樣品加入至塗布有小鼠抗兔igG的ELISA 96-孔板中。並將50 pL製備好的標準品（standard curve)移至 ELISA 孔板中。將 50 μί 的環 AMP AChE 追跡（cyclic AMP AChE tracer) ’重新配製於6 mL ElA緩衝溶液中，加入至 每一樣品（含有標準品（standard curve))中。將50 μ.ί的抗 230 201242961 環AMP EIA血清（重新配製於6 mL EIA緩衝溶液中）添加 至每一樣品（含有標準品（standard curve))中。將樣品於4°C 培養16-18小時。隔夜培養後，將樣品由孔板取出。將孔 板以緩衝溶液（從環AMP EIA套組（cyclic AMP EIA kit)中 所得到）清洗五次。將20 mL的超純水加入至含有Ellman 試劑（由環AMP EIA套組中所得到）的小瓶中。將200 pL 重新配製好的Ellman試劑加入至每一樣品中。將樣品於室 溫中，與光隔絕下，培養90分鐘。90分鐘後，將樣品孔 板於螢光測定儀中，以412 nm以及終點模式（endpoint mode)的設定下，讀出數值。而圖3以及圖8係為一系列 之樣品由DP-1拮抗劑（antagonist)法所得到的結果。此結 果係由已知拮抗劑（antagonist) BW-A868C所引出之最大 反應的百分比來表示。 DP-1 Receptor 促效劑（agonist) Assay 經由真空採血玻璃試管（citrate vacutainer tube)收集 人血。於l-5xl07cells/mL的PBS中將血小板隔離出來。 將異丁曱基黃嗓吟（Isobutylmethylxanthine，Sigma catalog # 15879)添加至血小板中直到達到1 mM的最終濃度。將 300 μί的血小板溶液分裝至96-孔板的測試盤中。接著， 於37°C中將樣品培養8分鐘》加入3 μί的測試化合物或 促效劑控制組至測試盤中的孔板中直到達到10 μΜ的最終 濃度。此促效劑控制組為BW-245C (Cayman Chemical catalog# 12050)。於37°C中將樣品培養10分鐘。10分鐘 201242961 的培養後’將1 mL冰冷的乙醇加入制每一樣品中。並將 樣品於600xg，4°C的條件中旋轉10分鐘。移出200 μΐ 的懸浮物並以1:10的比例分散於ΕΙΑ緩衝溶液（由 Caymen Chemical c-AMP EIA kit-catalog # 581002 所提供） 中。cAMP之標準曲線（standard curve)亦使用EIA緩衝溶 液，起始條件為3000 pmol/mL，每次稀釋兩倍直到濃度為 28 pmol/mL的條件測得。將50 pL稀釋後的樣品加入至 ELISA 96-孔板（塗布有小鼠抗兔IgG)中》並將50 pL製備 好的標準品（standard curve)移至ELISA孔板中。將50 pL 的環 AMP AChE 追跡（cyclic AMP AChE tracer)，重新配製 於6 mL EIA緩衝溶液中，加入至每一樣品（含有標準品 (standard curve))中。將 50 pL 的抗環 AMP EIA 血清（重新 配製於6 mL El A緩衝溶液中）添加至每一樣品（含有標準品 (standard curve))中。將樣品於4°C培養16-18小時。隔夜 培養後，將樣品由孔板取出。將孔板以緩衝溶液（從環AMP EIA套組（cyclic AMP EIA kit)中所得到）清洗五次。將20 mL的超純水加入至含有Ellman試劑（由環AMP EIA套組 中所得到）的小瓶中。將200 pL重新配製好的Ellman試劑 加入至每一樣品中。將樣品於室溫中，與光隔絕下，培養 90分鐘。90分鐘後，將樣品孔板於螢光測定儀中，以412 nm以及終點模式（endpoint mode)的設定下，讀出數值。而 圖3以及圖8係為一系列之樣品由DP-1促效劑（agonist) 法所得到的結果。此結果係由已知促效劑（agonist) BW-245C所引出之最大反應的百分比來表示。 232 201242961 血栓素（thromboxane)A2(TXA2)相關試驗 TXA2受體鍵結試驗 雷馬曲班（Ramatroban)，一種已知的CRTH2括抗劑 (antagonist)，亦為一種 jk 栓素 A2 拮抗劑（thromboxane A2 receptor antagonist)。在此，某些化合物係使用如同Schr6r et al. 1995 Biochemical Pharmacol 49:921-927 所描述之類 似方法來測試其對TXA2受體的結合能力。將由人血小板 (0.6 to 0·8 pg protein/mL)所得到的純化的TXA2受艘於冰 浴中融化，並於pH 7.4或pH 6.0緩衝溶液中，4°C的條 件下預培養1小時。將最終體積為200 μΐ之混合物（HEPES (25 mM)、EDTA (2 mM)、CHAPs 緩衝溶液（10 mM Tris.HCl， pH 8.0/1 mM MgCl2/l mM EGTA/0.5% CHAPS/10% 甘油/5 mM 2-疏基乙醇（mercaptoethanol)/l mM DTT) (5 mM)、粗 填脂（asolectin，0.5 mg/mL)、60-80 ng 純化的.TXA2 受 體、不同濃度的培養基（配藥液）(vehicle)或測試化合物、 50,000-70,000 cpm [,25I]BOP (1S-(1 α,2 β(5Ζ),3 α(1Ε, 3R*)，4 α))-7-[3-(3-羥基-4-(4'-碘苯氧基）-1-丁烯基）7-氧雜 二環-[2·2.1]庚-2-基]-5·庚酸（4 a))-7-[3-(3-hydroxy-4-(4,-iodophenoxy)-1 -butenyl)7-oxabic yclo- [2.2.l]heptan-2-yl]-5-heptenoic acid); TXA2 mimetic) 以及各種濃度的I-BOP (0.05 to 250 nM))於30°C培養1小 時。實驗係於矽烷化的（12 x 75 mm)玻璃試管中進行。混 201242961 合物係快速的通過Whatman GF/C glass-fiber filter進行過 濾，並以0.3 °/。聚乙烯亞胺預先浸泡。接著以冰冷的HEPES (25 mM)/EDTA (2 mM)/CHAP (0.1 mM)沖洗三次。10 秒鐘 完成過渡。使用一 LKB伽瑪射線計數器（gamma-counter) 測得放射值。非特異性鍵結（nonspecific binding)係為與1 〇 μΜί 657925 (TXA2 受體拮抗劑；Warner etal. (1997)前 列腺素.54:581-99)鍵結的放射性量來定義。圖10為某些 化合物對於TXA2受體鍵結測試的數據，其係以Ι-BOP鍵 結的位移百分比來定義。並以雷馬曲班（ramatroban)，一種 已知TXA2，作為此試驗中的對照組。 出血時間試驗（Bleeding time assay) TXA2與丁义八2受體鍵結後可引起血小板聚集並止 血。測試化合物需進行體内測試已估計其調整出血時間的 能力。測試化合物或單獨培養基（配藥液）(vehicle)係經由口 服投入。大鼠及小鼠中血液凝結的時間係，於一般麻醉情 形下，做為測試終止點（terminal study)。將麻醉後的動物 水平平放於一平台上，並將其尾巴向下以膠帶固定住使尾 巴垂直於身體並低於平台約2cm。並用手術刀將尾巴的末 端切除。由末端出寫的量係經由以下四種方法測量：1)水 中的血凝時間：於37°C，將尾巴浸入水或鹽水中並紀錄血 凝時間；2)空氣中的血凝時間：使用Whatman濾紙每隔30 秒置於切口緣接取凝血，並小心不讓凝血掉落（錯過凝血時 間）。而每30秒之期間，持續由切口所流出的血可使其流 至濾紙上。記錄時間直到紀錄到凝血時間；3)體積測量： 234 201242961 切割後每五分鐘將血液收集於一檸檬酸鹽微型試管 (Eppendorftube)中》並量測總血液收集體積；以及4)吸收 值測量：將尾巴埋入加熱至37°C的1 mL 0.9%NaCl溶液 中10分鐘。測量於560 nm此食鹽水溶液的吸收值，並將 結果與一由已知鱧積的鼠血所測量建構製得的標準曲線作 比較" 2. D-胺基酸氧化酶（D-AMINO ACID OXIDASE)相關 試驗 豬腎DA0之抑制力 使用豬腎D-胺基酸氧化酶（catalog # A-5222 from Sigma)以及 D-絲胺酸（D-serine，catalog # S-4250，由 Sigma 購得）來測試測試化合物對DAO活性的抑制力。DAO過氧 化氫酶對於D-絲胺酸的分解作用，例如，可使用安普萊克 司紅過氧化氫試驗套件（Amplex® Red Hydrogen Peroxide Assay Kit)來測量（Catalog # A-22188，Molecular Probes, Inc.; Eugene, OR)。混合以下液體來製備一工作溶液 (working solution):蒸餾水（7.93 mL)、鱗酸納緩衝溶液（1 ml, 0.25M，pH 7.4)、D-絲胺酸溶液（1.0 ml，100 mM 溶於水 中）、辣根過氧比酶（horseradish peroxidase，0.02 ml, 100 U/ml於緩衝溶液中）、以及安普萊克司紅溶液（Amplex Red solution，0.05 ml ’ 以 1 mg 染料配置於 200 ul 的 DMSO 的 比例（即50 μΜ於DMSO)調配而成）》而工作酶溶液 (working enzyme solution)係經由將D-胺基酸氧化酶儲備 液（stock solution)稀釋四百倍而得到。將工作溶液（99 μΐ) 235 201242961 裝入一微勞光反應板（Microfluor microtiter pi ate)的孔洞 中，並加入溶於DMSO (1 μι)的抑制劑溶液。將工作酶溶 液（20μ1)加入至每一孔洞中，反應15分鐘，使用一分光光 度計測量安普萊克司紅的氧化，並使用一平板讀取器（plate reader，激發波長544 nm，發射波590 nM)來讀取而測得 每個孔洞中的反應速率（過氧化氫的釋放）。控制組為不含 有抑制劑存在下的DMS0溶液。一習知的DA0抑制劑， 0弓|咕-2-甲酸（indole-2-carboxylic acid)，於本試驗中使用作 為控制組。圖3、圖5、以及圖8係為某些化合物在本DA0 試驗中所測得的結果。 人類DAO的抑制 人類D-胺基酸氧化酶萃取物係經由將熟成的 HEK293細胞經由，短暫的或持續的，以人類DAO克隆 (clone，huDAO)做轉染（transfect)而製得。以G418來篩選 細胞，穩定的人類huDAO細胞系可經由將huDAO基因 (Catalog#TCl 18941，Origene，Rockville，MD)與 pcDNA3.1 (Invitrogen，Carlsbad, CA)以 100:1 的比例共轉染 (co-transfecting)至ΗΈΚ293細胞中而產生。短暫的人類 huDAO 之轉染步驟係使用 Lipofectamine 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA)來進行，並接著以下列所述之生產方法製 造。將HEK293，於轉染進行前一日，以2\107細胞數/ 每 T150 燒瓶的量植入。huDAO DNA (Catalog#TC118941， Origene，Rockville, MD)係以 37.5 ug/每燒瓶的量，以 3:1 DNA/陽離子脂質體（lipofectamine),的比例條件下進行轉 236 201242961 染。而此DNA/陽離子脂質體混合物必須於使用（細胞熟成 步驟）前先於細胞上培養48小時。相似的結果亦可經由短 暫地或持續地表現huDAO而得到。萃取物係如下列方式 進行熟成。將培養液由燒瓶中移出並置於緩衝鹽溶液 (Hank’s Eluffered Saline Solution, 20 mLs)中。將細胞刮下 置於Hank’s緩衝液中，接著移至一乾淨試管中。將樣品 以3,OOOrpm離心10分鐘。將懸浮物倒出並將殘餘物重新 分散於 50 mM Tris-HCL pH8.7、1 μΜ FAD、以及 1 mM DTT, 20% glycerol (1 mL)中。將樣品於冰中均質化20 秒。將均質漿以3,000rpm離心5分鐘。將懸浮物移除並置 於一旁。將殘餘物重新於50mM Tris-HCL pH8.7、1 μΜ FAD、1 mM DTT、及 0.1% octyl-P-D-glucoside，20% glycerol (1 mL)中再分散，並於冰中均質化20秒。將均質 漿以3,OOOrpm離心5分鐘。將懸浮物集中並與先前收集的 懸浮物相加並儲存待用（作為主要儲備物，master stock)。 將萃取物連續地稀釋並以D-胺基酸氧化酶法測試並依照 蛋白質濃度決定其活性。典型地，儲備物係對應地於後績 試驗中經二十倍稀釋後使用。DAO分解D-絲胺酸的 使用人類D-胺基酸氧化酶（持續地以huDAO克隆轉 染之HEK293細胞）以及D-絲胺酸（catalog#S-4250，由 Sigma購得）來測試測試化合物對於DAO活性的抑制能 力。D-絲胺酸經由DAO的分解可得到過氧化氫酶，此過 程可使用，例如，Amplex® Red Hydrogen Peroxide Assay Kit (Catalog # A-22188, Molecular Probes, Inc.; Eugene, OR) 來測量。工作溶液（working solution)係經由混合下列溶液 237 201242961 而製得：蒸飽水（7.93 mL)、碟酸納緩衝溶液（1 mi，〇 2 5M， pH 7.4)、D-絲胺酸溶液（1 ·0 ml, 100 mM in water)、辣根過 氧化物酶（horseradish peroxidase)、以及安普萊克司紅溶液 (0.05 ml ’以1 mg染料配置於200 ul之DMSO的比例（即 50 μΜ於DMSO)調配而成）。而典型之工作酶溶液（working enzyme solution)係經由將D-胺基酸氧化酶儲備溶液稀釋 二十倍而製得。將工作溶液（99 μΐ)裝入一微螢光反應板
(Microfluor microtiter plate)的孔洞中，並加入溶於 DMSO (1 pL)的抑制劑溶液。將工作酶溶液（20μ1)加入至每一孔洞 中，反應15分鐘’使用一分光光度計測量安普萊克司紅的 氧化，並使用一平板讀取器（plate reader，激發波長544 nm， 發射波590 nM)來讀取而測得每個孔洞中的反應速率（過氧 化氫的釋放）。控制組為不含有抑制劑存在下的DMSO溶 液。一習知的DAO抑制劑，β弓丨嗓_2_甲酸 (indole-2-carboxylic acid)，於本試驗中使用作為控制組。 圖8B係為某些化合物在本DAO試驗中所測得的結果。 DAO全細胞試驗1-毒性 使用人類D-胺基酸氧化酶（huDAO)以及D-絲胺酸
(catalog # S-4250 from Sigma)來測試測試化合物對於DAO 活性的抑制能力。以G418來篩選細胞，一個穩定的hDAO 細胞系是經由將 huDAO基因（Catalog #TC1 18941，Origene， Rockville, MD)與pcDNA3.1 (Invitrogen，Carlsbad, CA)，以 100:1的比例’共轉染（co-transfecting)至HEK293細胞中而 產生。細胞内’ D-絲胺酸被DAO分解而產生過氧化氫酶， 238 201242961 此會引起對於細胞單層（cell mon〇layer)的毒性。此毒性 係，例如，以 AlamarBlueTM Reagent (Catalog # BUF012B， AbD Serotec Ltd.，Kidlington，Oxford, UK)測量。於試驗的 第一天，將以下溶液按照順序地添加至一具有黑色乾淨底 部的组織培養96-孔板（Corning # 3904)中：2 ul抑制劑（ΙΟΟχ 溶於100%DMSO、或培養基（配藥液）(vehicle))、溶於HEK media (DMEMA0%FBS)中的 100 ul 70 mM D-絲胺、100 ul huDAO細胞（2 x 105/ml)。此細胞係於37°C/5%C02中培養 18-24小時。於試驗的第二天，將20ul的AlamarBlueTM試 劑加入至每一孔申，並將孔板置回培養器中再放置24小 時。於試驗的第三天，使用一螢光平板讀取器（fluorescent plate reader，激發波長 544 nm，發射波 590 nM; @ 37°C)， 以觀察阿爾瑪藍（AlamarBlue)試劑的變化來測定細胞的毒 性（由細胞内huDAO所產生的過氧化氣酶所引起之）的量。 DAO全細胞試驗2-安普萊克司紅（AmplexRed) 使用人類D-胺基酸氧化酶（huDAO)以及D-絲胺酸 (catalog # S-4250 from Sigma)來測試測試化合物對於DAO 活性的抑制能力。以G418來篩選細胞，一個穩定的hDAO 細胞系是經由將 huDAO基因（Catalog #TC118941，Origene, Rockville, MD)與pcDNA3.1 (Invitrogen，Carlsbad, CA)，共 轉染（co-transfecting)至HEK293細胞中而產生》細胞内， D-絲胺酸被DAO分解而產生過氧化氩酶，此係，例如，以 安普萊克司紅過氧化氫試驗套件（Amplex® Red Hydrogen 239 201242961
Peroxide Assay Kit * Catalog # A-22188, Molecular Probes, Inc.; Eugene, OR)來測量。將以下溶液按照順序地添加至一 具有黑色乾淨底部的組織培養96-孔板（Corning # 3904) 中：2 ul抑制劑（ΙΟΟχ溶於i〇〇〇/〇DMSO、或培養基（配藥 液）(vehicle))、100 ul偵測溶液（30 mM D-絲胺酸、20 uM 安 普萊克司紅、溶於沿111<^平衡鹽溶液/2〇111]^1^?£8 7.4之 0.05 U/ml HRP溶液）、以及 1〇〇 ul huDAO 細胞（6 x 105/ml)。細胞内huDAO的活性係與細胞所產生過氧化氫的 速率成正比且可經由使用一螢光平板讀取器（fluorescent plate reader’ 激發波長 544 nm，發射波590 nM)，於37°C、 經過60分鐘的動力判讀’測量安普萊克司紅的轉換而得到β D-胺基酸於血清以及尿中的測定 將取得之血清以及尿樣品於一 -80°C冷凍器中快速 冷凍以待分析。於血清以及尿中的D-胺基酸（天門冬胺酸 (aspartate)、麩胺酸（glutamate)、甘胺酸（giycine)、D-絲胺 酸，L-絲胺酸）含量係使用柱前衍生（precolumn derivatization)法’以N-叔丁基氧-羰基_L-半胱氨酸（N-tert, -butyloxy-carbonyl-L-cycteine)以及鄰苯二酸 (o-phthaldialdehyde，Hashimoto et al. J Chromatogr (1992) 52:325-53)，以一乙醇及100 mmol/L、pH 7.2醋酸鈉的流 動相梯度（mobile phase gradient)，並以逆相C-18管柱，使 用高壓液相層析分離法，於激發波長433 nm、發射波344 nm之條件測量其螢光值而決定。其胺基酸的絕對濃度係使 240 201242961 用電腦分析（Maxima 820, Waters，ΜΑ)，與内部及外部標準 品比較，分析其波峰高度而得。D-胺基酸含量（如，D-絲胺 酸）可於測試化合物不存在的狀況下決定。 腦與血漿中D-胺基酸的測定 將取得之腦及血漿樣品於一-80°C冷凍器中快速冷 凍以待分析。使用一蛋白質沉澱步驟，當腦於酸式環境下 均質化時，將胺基酸由血漿中萃取出來。D-胺基酸（絲胺 酸、丙胺酸（alanine)、白胺酸（leucine)、以及脯胺酸（proline)) 係經由柱前衍生法，以Marfey ’ s試劑 (Fluoro-clinitrophenyl-L-alanine amide) (Berna M.J. and Ackermann B.L. (2006) J Chromatogr B; doi:10.1016/j.jchromb.2006.08.029)，以 15 mM 醋酸銨雨 水、曱醇、以及乙腈的流動相梯度，並以逆相C-18管柱， 使用高壓液相層析分離法以及質譜技術分析，於負單離子 反應模式下測得。其胺基酸的絕對濃度係使用電腦分析， 以標準品作基準而測得。D-胺基酸含量（如，D-絲胺酸）可 於測試化合物不存在的狀況下決定。 D-絲胺酸引起之毒性腎損害（nephrotoxicity) D-絲胺酸以及D-炔丙基甘氨酸與腎毒性 (nephrotoxicity)息息相關，且會引起一或多種的糖尿症 (glucosuria)、胺基酸尿症（aminoaciduria)' 尿蛋白 (proteinuria)、以及多展症（polyuria)。具有抑制DAO活性 201242961 效果的化合物亦可用來控制D-胺基酸氧化（如，D-絲胺酸） 的毒性代謝物，如過氧化氫以及氨。過氧化氫以及其產生 的附加物，氧自由基，可能會引起腎毒性損害。因此，於 此所述之化合物需對於其舒緩D-絲胺酸以及D-炔丙基甘 氨酸相關之腎毒性的能力作評估，而此係以投藥至大鼠 中，以 Williams and Lock 2005 Toxicology: 207:35-48 and Maekawa et al. 2005 Chem Res Toxicol. 18:1678-1682内所 描述之方法進行。 NMDA受體親合力的測量 為了能測量化合物對於D-絲胺酸於NMDA受體（亦 稱為”甘胺酸位置”或”番木鱉驗（strychnine)不敏感的甘 氨酸受體”）上的鍵結位置的親合力，因此使用一種放射性 追蹤物鍵結法，以鼠腦皮層製得之膜來進行測試。此射性 追蹤物（radioligand)係為[3H]MDL105,519 ((E)-3-(2)-phenyl-2-carboxyethenyl)-4,6-di-chloro-l [3H]-in dole-2-carboxylicacid)，是一種習知的甘胺酸位置枯抗劑 (antagonist)。化合物經取代後所測出的放射性係使用閃爍 計數法來計算。非特定的鍵結係在ΙπιΜ甘胺酸的存在中 進行計數。親合力係為測試化合物的對於特定之 [3H]MDL105,519鍵結的抑制力，以百分比，來作表示。使 用吲哚-2-甲酸作為正對照組。此測試可以付費方式至MDS Pharma Services (catalog no. 232910)測量0 242 201242961 (b) CysLT2相關試驗 i.放射性追蹤物鍵結試驗 化合物對人類半胱氨酸（human cysteinyl) (CysLT2)受 體的鍵結能力係使用一受體（放射性追蹤物鍵結）法（可委 託麥迪遜藥理檢驗中心（MDS pharma services)，遍及全 球，包含台灣，編號# 250480)來測得。在此所使用到之 相關的方法以及試劑可參考Heise et al. (2000) J Biol Chem. 275:30531 and Nothacker et al. (2000) Mol Pharmacol. 58:1601 « 角離子回應調控法（Calcium response modulation assay) 如 L5tzer et al. (Arterioscler Thromb Vase Biol - 2003 Volume: 23(8) p. 1343)中所述，下遂之方法可用來測量鈣 離子，於内皮細胞以及巨噬細胞中，對於半胱氨酸白三烯 素（cysteinyl leukotriene)受體調控化合物的潛在回應。將單 核細胞由外周血早核細胞（peripheral blood mononuclear cell)中’藉由附著或CD14微珠（microbead)吸收，於 RPMI-164〇培養基（S己藥液）加上20%的人自體血清 (autologous human serum)，以 lxl〇6 cells/mL 之狀態維持 5 至9天’而纯化出來。培養HUVECs (human umbilical vein endothelial cells ’ 人腾靜脈内皮細胞）（如 Nuszkowski et al.， J Biol Chem· 2001; 276: 14212—14221 中所述），並使用 1 243 201242961 至2次培養代數（passages，或稱傳代）。將HUVEC或巨嗟 細胞置於4 μιηοΙ/L之fura2-AM (—種鈣螢光探劑）中，測 量於510 nm下的340 nm/380 nm激發比例而得到約離子對 於測試化合物的存在或不存在下的含量改變。於單一測量 時，細胞可置於2 μπιοΐ/ΐν之fluo 4-AM中。其反應可經由 一裝配有雷射共軛焦掃描鏡頭（LSM510)之顯微鏡 (Axiovert 200M)來紀錄。 抗傷害作用機制的評估法（Assays for Assessing Antinociception Mechanism) 化合物可經由測試得知其是否會對於傷害性信息傳 導（nociception)路徑有所影響。此測試的結果可使用於研 究測試化合物調控其本身抗傷害性效應（antinociceptive effect)的機制。除了 FAAH相關的方法，下述方法亦可用 於探究測試化合物調控其本身抗傷害性效應之機制。 3w，5w -THP的提升（增加） 3w _羥基-5w -孕烷醇_2〇_酮 (3w -hydroxy-5w pregan_2〇_one) (3w，5w -THP 或別孕烯醇 酮（allopregnanolone))為一種孕烷類固醇（pregnane steroid) ’其可作為GABAA受體子型（subtype)抑制劑的促 效劑（agonist) ’且被認為對於各種動物系統同時具有抗焦 慮以及鎮痛效果’並已於人類系統中得到相似的效用的證 實。因此’可提升3w，5w _THP含量的化合物可能具有鎮 244 201242961 痛效果。而投予測試化合物後，動物腦内的3 w ,5w -ΤΗΡ 含量可使用如下所述之VanDoren et al. (1982 J Neuroscience 20:200)的方法進行測量。簡言之，安樂死後， 將個別的大腦皮層半球體切開，浸於冰冷鹽水中，萃取出 類固醇。接著將腦皮層於-80。(：冰凍待用。將樣品於0.3 N NaOH經由超音波鎮碎，並於3 mL等份試樣（aliquot)的10% (v/v)溶於庚烷中的乙酸乙酯進行三次萃取。接著將等份試 樣與4 mL庚烷摻和。將萃取物塗布至固相矽管柱中 (Burdick & Jackson，Muskegon, MI)，以戊烷沖洗，而與 3w，5w -THP相似的類固醇則以額外的25% (v/v)溶於戊烷 中的丙酮洗提出來。將洗出物重新溶於20% (v/v)異丙醇 RIA buffer (0.1 M NaH2P04, 〇·9 Μ NaCl, 0.1% w/v BSA, pH 7.0)中。使用液問燦譜儀（liquid scintillation spectroscopy) ’經由重新溶解50 μΐ萃取物來決定其萃取效 率（extraction efficiency) ’而剩下的樣品可經由放射免疫檢 定法（radioimmunoassay)用來決定3w，5w -THP含量。準備 兩份重新配置好的樣品萃取物（75 μΐ)以及3w，5w -THP標 準品（5-40,000 pg溶於6.25% v/v乙醇、31% v/v異丙醇， 溶於RIA緩衝液中），並將其皆加入725 μΐ的RIA緩衝液 中、100 μΐ 的[3H]3w，5w -ΤΗΡ (20,000 dpm)、以及 1〇〇 μΐ 的抗-3w，5w -ΤΗΡ抗體。總鍵結量（total binding)係經以非 標註之：3w，5w -ΤΗΡ不存在的情形下測得，而非特定鍵結 係在抗體不存在的情形下測得。抗體結合反應係於室溫下 經過120分鐘使之平衡，並將其冷卻至4 °C而終止反應。 245 201242961 藉由於300 μΐ的冷的覆有葡萄聚糖的炭（dextran coated charcoal; DCC; 0.04%葡萄聚糖，0 4%溶於雙倍蒸餾水 出0中的炭粉末）中20分鐘進行培植，將已經鍵結的 3w，5w -THP與未鍵結的3w，5w -THP分離開。2000 X g離 心10分鐘將DCC移除。以液閃爍譜儀⑴quid scintillati〇n spectroscopy)測得懸浮物中鍵結的放射性數值。將測得值 與先前所作出的3w，5w -THP標準品曲線作一比較並校 正，以得到萃取效率。 大麻素受體鍵結以及官能活性測試 化合物可經由同時或個別與大麻素（cannabin〇id)受 體CB1以及CBZ結合而表現其抗傷害性效應 (antinociceptive effect),此CB丨以及cb2為可與内源性大 麻素、花生四稀酸乙醇胺（anandamide) (AEA)、以及2-花 生四烯酸基甘油（2-AG)結合之G-蛋白耦合受體（GPCRs)並 扮演著生理調控（體溫、痛覺、血壓、以及腸蠕動性）的腳 色。SR 141716A(利莫那班，Rim〇nabant)是一種選擇性的 CB1抗劑（antagonist)，並被研發用來治療肥胖症所用。CB, 係表現於腦中（Matsuda et al. 1990 Nature 346:561)，而 CB2 係經由巨嗜細胞表現於脾臟中（Munro et al. 1993 Nature 365:61)。此兩種受體皆與經由與促效劑鍵結來調控陣痛之 效果相關（請參考，例如，Clayton et al. 2002 Pain 96:253)。 因此，測試化合物可經由測量來得知其是否與一或兩個人 類大麻素受體結合。而大麻素受體的活性可使用各種方 246 201242961 法，包括鍵結或官能方法，來測量。此種方法的範例系列 舉於後。Matsuda et al.(見上述）描述了一種測量CB,鍵結 的方法。此種方法應用了重組細胞表現CB,的原理。與CB2 的鍵結可使用測定重組細胞表現CB2的相同方法來測得。 簡言之，為了測量測試化合物與CB!的鍵結能力，需測量 標註後的 CB丨配基（如，[S^WINSSinjpnMforCB, and 0.8 nM for CB2))，於測試化合物存在或不存在的情形下， 與由HEK-293細胞表現重組CBi取得之膜層的鍵結力。 非特定性的鍵結可在幾倍多的非標註WIN 55212-2 (5 μΜ for CB丨and 10 μΜ for CB2)的存在下區別地測出》配基與 受體的特定鍵結量係，在非標註的WIN 55212-2過多存在 下，以總鍵結量（total binding)與非特定結合量的差值來作 定義。藉由對於競爭曲線（competition curve)使用Hill方程 式曲線擬合方法（Hill equation curve fitting)進行非線性回 歸分析可得到IC5〇值以及Hill係數（nH)。且由Cheng Prusoff 方程式（】(| = 1(：5〇/(1+(171^)，其中[=實驗中放射性追蹤物 的濃度而KD =為放射性追蹤物對於受體的親合力）可計算 得到抑制常數（Ki)。 在放射性追蹤物件結方法中，化合物對於人CB1以 及CB2受體的鍵結能力可以做估算，此方法可商業性地委 託 MDS Pharma Services (worldwide，including Taiwan， catalog nos. 217020 and 217100)公司進行。此些方法相似 於 Rinaldi-Carmona et al (J Pharmacol Exp Ther (2004) 310:905-14)以及 Bouaboula et al，（J Biol Chem，（1995) 247 201242961 270:13973-80)所述之方法。 鍵結的方法係如下所描述。將人CB1 (hCBl)以及CB2 (hCB2) cDNAs 克隆（cloned)至一載體（vect〇r)，.使 Chinese
Hamster Ovary (CHO)細胞中的重組蛋白得以表現。將質體 (plasmid)使用沉澱法轉染至CHO細胞。將CHO細胞轉染 (transfection)後使用胰蛋白酶（trypsin)處理48小時，並依 照5 X 105 cells/dish的密度篩選至培養班（迷你碟-榖胺醯 胺碟，熱滅活胎牛血清（10%)，慶大霉素（gentamicin，20 mg/1) ’ L-脯氨酸（L-proline，40 mg/1)，丙酮酸納（pyruvate sodium, 0·5 mM)，以及抗-畢赤酵母賴氨酿氧化酶試劑 (anti-Pichia pastoris lysyl oxidase agent, 1%))中。10 天後， 將存活下來的克隆重新恢復並於同樣的含有抗黴菌素 (Fungizone, 0.1%)的培養i中培養。細胞係使用介於第三 至第22世代。藉由以磷酸鹽緩衝鹽溶液（PBS)沖洗兩次、 刮下置於 50 mM Tris-HCl pH 7.7 (緩衝液 A)中、於 Polytron 中以7000 rpm/minutes的條件進行1分鐘使碎裂、並於4°C 以1100g的條件離心15分鐘的程序，將膜層由轉染後的 CHO細胞（具有hCBl或hCB2表現）中隔離出。將懸浮物 以105,000g離心1小時。將沉澱物重新分散於緩衝液A 中，並測量其蛋白質濃度。將蛋白質儲存於-80 °C中待用。 此外，含有CB1或CB2的膜係將大鼠斬首殺害後取其腦 或脾臟來製備。將腦（不包含小腦）以及脾臟移出並於4°C、 緩衝液 A(50 mM Tris-HCl，pH7.4)中、於 Polytron 中、以 7000 rpm/minute的條件均質化30秒’接著以1100g的條 248 201242961 件離心10分鐘。將懸浮物以45,000g的條件離心30分鐘。 將沉澱物重新分散於緩衝液A中，並測量其蛋白質濃度》 將膜儲存於-80 °C中待用。鍵結方法係為將膜（10-100 pg) 於30°C與大麻素受體促效劑[3H]-CP 55,940 (0.2 nM)，於 1 ml緩衝液A中，培養1小時來進行。可使用某一種快速 過濾技術來使經標註後的膜層熟成並沖洗（以5 ml的含有 0.25%牛血清白蛋白（bovine serum albumin)的冷緩衝液A 沖洗3次），此快速過渡技術係使用了 Whatman GF/C遽纸 (須以0.5% (w/v)聚乙稀亞胺預處理；Whatman，Clifton，NJ) 以及 48-孔板過渡裝置（Brandel Inc.，Gaithersburg, MD)。與 濾紙鍵結後所產生的放射性係使用4ml的生物螢光閃爍 劑（biofluor liquid scintillant)計數。非特定性的鍵結量係於 非標註的1 μΜΟΡ 55,940存在下測得。而關於選擇性的研 究，可使用標準方法來進行鍵結測試得到。 CB;1/CB2 功能測定（Functional assays) 可用來監測G-蛋白耗合受體（G-protein coupled receptor)或下傳細胞應答（downstream ce丨lular responses) 的功能測定可用來檢測化合物對於CB1以及CB2受體的 淺在促效性或拮抗性活性。直接活化（或活性抑制）可經由 使用一種GTPYS方法來監測。此種方法已於學術文獻中有 所描述，且對於CB1以及CB2此兩種已可商業上委託公 司進行測量（MDS Pharma Services, worldwide, including Taiwan, catalog nos. 306000 and 306050)。此種方法相似於 Gonsiorek et al (Mol Pharmacol (2000) 57:1045-50)以及 249 201242961
Breivogel et al (J Biol Chem (1998) 273:16865-73)所描述的 方法β GTPyS方法可如下示步驟進行。以質體對於CB1或 CB2表現來將CHO-K1細胞轉染。轉染可經由使用一系列 的方法’包括磷酸鈣轉染以及陽離子脂質體（lipofectamine) 2000 (Invitrogen) ’係依照廠商所提供的操作手冊而定，來 進行。依照操作手冊（Life Technologies)中的步驟，以細胞 相關之緩衝液，將經轉染的細胞於75%聚滿（confluence) 熟成。將細胞經由離心收集並迅速進行使用或儲存於 80°〇將細胞沉澱（cell pellet)置於一均質緩衝溶液（10 mM Tris-HCl，5 mM EDTA，and 3 mM EGTA，pH 7.6)中，並提 供有 1 mM 苯甲項醯氣（phenylmethylsulfonyl fluoride, PMSF)作為蛋白水解酶以及酿胺酶（amidase)抑制劑，重新 配製並於冰中培養30分鐘。將細胞使用一 Dounce均質機 以及授拌型RZR1組織均質機（RZR1 polytron homogenizer (Caframo，Wiarton，Ontario, Canada))以 900 rpm、20 次敲 擊（strokes)均質化。將完整的細胞以及細胞核以低速離心 (500g 5分鐘，4°C下）移出。將懸浮物中的膜層以 100,000g、於4°C離心30分鐘形成塊狀並重新分散於甘胺 酸-甘胺酸緩衝液（gly-gly buffer, 20 mM glycylglycine，1 1111^11^1§(1；12，&11(125〇111\1311(；1>〇36，卩117.2)中，並儲存於 80°C。蛋白質的測定係使用Bradford方法來進行。35S GTPyS鍵結法係，在各種化合物的存在或不存在下，將細 胞膜於GTPS鍵結緩衝液（結合緩衝液，20mMHEPES, 100 mM NaCl, 5 mM MgC12, and 0.2% (w/v) BSA (Factor V, 250 201242961 lipid free)，pH 7.4)中，並提供有 1 至 5 μΜ GDP，以 30°C 培養30分鐘來進行。以最終體積為100 μΐ的0.3 nM [35S]GTP S (specific activity = 1250 Ci/mmol; NEN, Boston, M A)，將反應於9 6-孔板微皿（9 6-well microplate)中進行。 將膜以微過濾盤（使用一 Tomtek 96-孔板細胞收集器 (Hamden，CT)而塗布有 0.5%聚乙烯亞胺（UniFilter GF/C filter plate; Packard，Meriden, CT))迅速過遽以終止反應。 將過濾盤以20 mM HEPES以及10 mM焦磷酸鈉於室溫下 沖洗十次。膜結合[35S]GTP S的放射性係使用液閃爍譜法 (liquid scintillation)，以 TopCount NXT 微盤閃爍以及螢光 計數器（Packard)作測量。數據的非線性逆向分析可使用 Prism 2.0b (GraphPad，San Diego, CA)來執行。 CB1受體的活化亦會影響到細胞增生eCBl促效劑係 以對於乳房癌細胞系（MCF-7)的細胞增生的抑制力來作定 義。此已於 Bisogno et al (Biochem J (2000) 351:817)、De Petrocellis et al (Proc Natl Acad Sci USA (1998) 95:8375-80)、以及 Melck et al (Endocrinology (2000) pi 18-126)中有所描述。簡言之，細胞增生方法係於一包含 有生長中（subconfluent)細胞（密度約為50,000 cells/well)的 6-孔洞盤中以MCF-7細胞進行。而測試物質於細胞接種3 小時後導入，接著於每日更換培養皿時再次添加。將細胞 使用騰蛋白酶（trypsin)處理，並於添加化合物之4日後使 用金球計數器（hemocytometer)測量細胞量。CB1促效劑 (agonist)'花生四烯酸乙醇胺（anandamide)即使漠度增加至 100 μΜ，亦未觀察出顯著之細胞活性（使用台盼藍（trypan 201242961 blue)作檢測）。細胞接種（50,000 cells/well)3小時後，添加 物質進去72小時後，將細胞以胰蛋白酶（trypsin)處理， 並以血球計數器（hemocytometer)測量細胞量。抬抗劑活性 係為測試化合物對於已知CB1促效劑，如花生四烯酸乙 醇胺（anandamide)，的抗增生效應的抑制力來作定義。 藥動學參數（PHARMACOKINETIC PARAMETERS) 的測量 為了決定各個藥動學參數，由已投予化合物之動物所 得到的膜樣品必須收集後以LC/MS分析。簡言之，樣品係 經由將蛋白質以甲醇沉澱後得到。將經沉澱步驟後得到的 懸浮物進行收集並揮發至乾燥。將乾燥的樣品重新分散於 HPLC所用之初始流動條件。取10 uL的樣品量注入hermo Electron Hyupersil GOLD 2.1x50分析管柱中。將樣品以一 窄的梯度範圍由管柱中沖洗出來，並使用Applied Biosystems Sciex (Toronto，Ontario) API 4000 mass偵測0 其濃度係由相對於内標準的回應（response) ’並以測試化合 物之標準濃度曲線作基準而計算得到。而樣品的量可使用 Sciex Analyst Software軟體，以製好之標準品以及QCs組合 為基準，來測得。濃度與時間的關係圖係由WinNonLin (Pharsight, Corp·，Mountain View, CA)得到的每個化合物 的數據，產生出PK曲線以及PK參數來得到，而AUCn(Area Under the Curve, η = length of experiment in hours) ' 口服 身體可用率（oral bioavailability (Fn))可使用方程式F = 252 201242961 (AUCora丨 / AUC|v)*(Dose丨v/Doseora|)進一步言十算得到。Cmax 以及Tmax係對於口服濃度曲線進行視覺檢測來得到。Cmax 為實驗期間測試化合物於血液中濃度的最高值，其相對的 出現時間即為T (Tmax) »而终止半週期，t |/2，係使用呈現 出消除相的IV曲線中之至少兩個點計算得到。因此，將測 試化合物之濃度相對時間（消除相）的自然對數值所畫出的 曲線的斜率（β)，插入至公式t 1/2 = 〇.693/β中可計算得到t 1/2。而分布體積（Vd)係使用公式Vd = Cls/p(Cls = systemic clearance, β = slope from t 丨/2 equation)來算得》Cls係將絕 對計量（absolute dose)除以AUC丨v來得到。 3.動物模型 i.抗炎活性測試的動物模型 化合物對於減低發炎作用以及治療疼痛的效果可使 用任何一種動物模型來作測試。有效的化合物可以具有使 一或多種的動物模型減低發炎作用或疼痛的效果。 V.角又菜（Carrageenan)所引起的足塾水腫模型 此種模型已於，例如，Winter et al. (1962 Proc Soc Exp Biol Med 11 1:544)中有所描述，且可用來評估測試化合物 對於止痛及/或消炎的效果。簡言之，將動物（如，大鼠或 小鼠）經口服投予三次計量的測試化合物、吲哚美辛 253 201242961 (indomethacin)或塞來昔布、或是一控制組培養基（配藥 液）(vehicle) (1%溶於去離子水的曱基纖維素）。經過最後 處理三十分鐘至一小時的時間之後，注射0.1-0.15 mL的2 %角叉菜溶液至左後爪使引起腳腫脹。於進行口服投藥前 以及注射角叉菜溶液3小時後，分別使用一鼠爪體積測定 儀（plethysmometer)測量每隻老鼠左後腳的體積。每隻動物 於每個時間點的腫脹體積係由口服投藥之時間起開始計算 體積變化而得到，而抗發炎效果係為注射角叉菜溶液3小 時後，與控制組培養基（配藥液）比較下，以百分比抑制力 來表示。不同腫脹之間的變異數係使用單因子變異分析 (One way analysis of variance (ANOVA))，並接著使用非雙 Dunnett t 檢驗（non-paired Dunnett t test)來評估。在此模型 中，痛敏作用以及PGE2的產生是可被測量的（Zhang et al. 1997 J Pharmacol and Exp Therap 283:1069) 〇 弗氏完全佐劑（Complete Freund’s adjuvant, CFA)所 引起之關節炎模型 在此模型中，關節炎係使用八隻Lewis雄性大鼠，體 重160 ± 10 g，經由將一完整分散的死的肺結核桿菌 (Mycobacterium tuberculosis, 0.3 mg in 0.1 mL of light mineral oil; Complete Freund’s Adjuvant，CFA)懸浮液於第 一曰注射至右後除的足遮（subplantar)部位來引發。分別於 第0、1、以及5曰（右後腳，有注射CFA)，以及於0、14、 以及1 8曰（左後腳，沒有注射CFA)以水取代法測量後腳的 254 201242961 體積；並於第0以及18日測量大鼠的體重。將溶解或分散 於2% Tween 80的測試化合物（每日新先配製）以口服方法 每曰二次於注射CFA前的一小時投藥並持續5天（第1曰 至第5日）。以注射有CFA的控制組大鼠來說’腳體積於 第5曰相對第1曰（發炎反應之急性時相，Acute Phase of inflammation)的增加量約介於0.7及0.9 mL之間；並且’ 第18日相對於第14日（發炎反應之延遲時相，Delayed Phase of Inflammation)的增加量一般係介於 〇.2 及 0.4 mL 之間。因此，此模型中的抗炎作用（anti-inflammatory activity)可由急性時相以及延遲時相的值來作計算。動物 於第0以及18日的體重亦須測量；一般注射有CFA的控 制組的動物會於此期間内增加約40至60 g的體重。相對 於控制組，百分之三十以上的腳體積減少則可視為是顯著 的抗炎作用。決定每一測試群的平均土 SEM值，並對對照 組以及測試組個別進行Dunnett測試以進行比較。其比較 出的變異數若P<〇.05則表示有顯著變異。觀察並以評分方 式記下前腳、尾巴、鼻子、以及耳朵的多關節炎 (polyarthritis)程度並標示第一日及最後一日，以正符號（+) 代表膨脹，以負符號（-)代表正常。可更以X光照相得到放 射率，來紀錄後腳關節炎症狀。痛覺過敏（Hyperalgesia， 痛敏）亦可於此模型中測量，並測定測試化合物的止痛效果 (Bertorelli et al. 1999 Brit Journ Pharmacol 128:1252)。 氣囊（air pouch)模型 此模型於 Masferrer et al. (1994 Proc Natl Acad Sci 255 201242961 USA 91:3228)中有所描述。簡言之，將Lewis雄性大鼠 (175-200 g，Harlan Sprague-Dawley)以 20 mL 無菌空氣注入 至背部肩狎骨區域（intrascapular area)内以產生氣孔。每隔 三日再注入10 mL的空氣以使維持空間。最初注射的七天 候，將2 mL的1%溶於無菌食鹽水的角叉菜直接注射於氣 囊中以產生發炎反應。量測經處理以及未經處理的動物的 分泌物（exudates)的體積，並使用Wright-Giemsa染色法計 算白血球數量。此外，可使用特定的ELIS As (Cayman Chemicals, Ann Arbor，MI)方法，量測經處理以及未經處理 的動物的氣囊中分泌物的PGE2以及6-keto-PGFia之數量。 i.測試止痛效果的動物模型 角叉菜所引起的嚅齒動物之熱痛覺過敏 此模型於 Hargreaves et al. (1988 Pain 32:77)肀有所 描述。簡言之’使用足遮（subplantar)部位注射’將2%角 叉菜懸浮液（0.1-0.15 mL)注射至右後腳以引起發炎。三小 時後，使用一熱傷害性刺激法（足遮測試）評估傷害性感受 閥的值。以一光線數聚焦於後腳下面，並使用腳拍打反應 延遲（paw flick reaction latency)的方法（中斷時間：30秒） 測量其傷害性感受閥（nociceptive threshold)的值。在口服 投予測試化合物或控制組藥物之前’測量右後腳的基礎疼 痛臨界（pain化代311〇1(1)值。每一個後腳的測得值可以秒來 紀錄作為傷害性感受閥（nociceptive threshold)，並紀錄每 隻動物的傷害性感受閥（平均土 SEM)與控制組的平均值 256 201242961 的變異數百分比。使用學生t檢驗（Student’s t-test)，統計 上顯著變異為P< 0.05,測量角叉菜注射至培養基（配藥液） 群之前以及之後的傷害性感受閥（nociceptive threshold)以 作比較。使用Graphpad Software進行單因子分析（one-way analysis)後，使用Dunnett’s測試法以及使用殘差（residual variance)法決定經處理的群組以及培養基（配藥液）群之間 的統計上顯著變異。 苯基苯酿（Phenylbenzoquinone)所引起之扭體模型 (writhing model) 此模型於 described by Siegmund et al· (1957 Proc Soc Exp Bio Med 95:729)中有所描述》簡言之，口服投予測試 化合物、嗎啡（morphine)或培養基（配藥液）(vehicle)的一小 時後，將 0.02%的苯基苯醌（phenylbenzoquinone)(PBQ)溶 液（12.5 mL/kg)以腹腔注射至老鼠中。PBQ注射後的第5 至第10分鐘，紀錄拉伸以及扭體的次數，亦可紀錄第35 與40分鐘以及第60與65分鐘，以得到動力上的評估。結 果係以拉伸以及扭體的次數（平均士 SEM)來表示，以及以 由培養基（配藥液）處理群的平均值計算得到的傷害性感受 閥變異百分比來表示。任何經處理之組以及控制組之間的 統計上顯著變異係使用，使用SigmaStat Software進行單 因子分析（one-way analysis) (P< 0.05)後 ’ Dunnett’s 測試法 以及殘差法來決定。 高領土（Kaolin)引發之關節炎模型 201242961 此模型於 Hertz et al. (1980 Arzneim Forsch 30:1549) 中有所描述，且可用來同時評估止痛以及消炎效果。簡言 之，關節炎係經由將O.lmL的高領土懸浮液注射至大鼠的 右後腳的膝關知中而引起。將測試化合物於15分鐘後經由 皮下投藥並於二小時後再給一次。參考物可經由口服或皮 下投藥。投藥後’由第1.5至5.5小時期間，每隔一小時 測量步伐，並如下紀錄：正常步伐（0)、溫和無力（1)、間歇 性抬起腳（2)、以及抬起腳（3)。將每個時間點紀錄的值計算 得到平均步伐分數（平均±SEM)以作為結果，並由培養基 (配藥液）處理組處理4.5以及5.5小時後所得到的平均值來 計算平均分數的變異數百分比。於每一時間點進行單因子 分析（one-way analysis)後（P< 〇.〇5)，使用殘差法，並使用 Dunnett’s測試，來決定經處理之組以及培養基（配藥液）處 理組之間的統計上顯著變異》 痛覺過敏（Peripheral Mononeuropathy)模型 此模型於 Bennett et al· (1988 Pain 33:87)中有所描 述，且可用來測量將測試化合物經口服投予一痛覺過敏 (Peripheral Mononeuropathy)模型後的抗痛覺過敏效用。測 試物質的效果可與與一參考物（如，嗎啡）控制組作比較。 痛覺過敏係為將雄 Sprague Dawley 鼠（pentobarbital; 45 mg/kg by intraperitoneal route)麻醉後，將其臀部神經鬆解 結札而引起。經過十四天後’使用一機械傷害性刺激器 (analgesimeter paw pressure test; Ugo Basile，Italy)來測量 傷害性感受閥值。測試化合物、參考化合物、以及培養基（配 258 201242961 藥液）三者係以口服方式進行投藥（10 mL/kg carried l°/〇 methylcellulose)。施加壓力至動物的後腳直到達到傷害性 反應（叫出聲音或腳爪缩回）。於處理的60分鐘後，此痛閥 (pain threshold)係於同一側（受傷側）或相對側（非受傷側） 進行測量。其結果係以下示做表示：每公克接觸至受傷以 及非受傷（經培養基（配藥液Kvehicle)處理之組別）腳部的 傷害性感受閥（平均±SEM)，以及由經培養基（配藥液）處理 之組別之平均值所計算得到的變異數（variation)百分比。經 培養基（配藥液）處理之組別的受傷以及非受傷腳部兩者之 間的傷害性感受閥的比較是以學生t檢驗（Student’s t-test) 來呈現。在統計學上，受傷的後腳的經處理組別與培養基 (配藥液）處理之組別之間的顯著性差異係以Dunnett’s檢 驗，使用殘差進行變異數（P<〇.05)之單因子分析（one-way analysis)後，使用 SigmaStat Software (SigmaStat® v. 2.0.3 (SPSS Science Software, Erkrath GmbH))來計算得到0 糖尿病神經病變（Diabetic Neuropathy)之腳爪壓力測 試 此方法的完整步驟描述可參考Rakieten et al. (1963 Cancer Chemother Rep 29:91)。簡言之，經由腹腔注射 (intraperitoneal injection)鏈腺佐菌素（streptozotocin)於大 鼠中以引起糖尿病。三週後，使用腳掌壓力測試法測量傷 害性感受閥（nociceptive threshold)值以估計其痛覺過敏程 度。測試化合物或控制組須於測量疼痛30分鐘前經由腹腔 259 201242961 投藥。 醋酸扭體測試 簡言之，在經由腹腔注射將醋酸投藥的一個小時前’ 需將測試化合物以口服法投藥。醋酸投藥後的5至11分鐘 之間，將每群動物的扭曲的次數減少百分之50或更多（^50) 以觀察，相對培養基（配藥液）處理的控制組的，止痛效果。 此方法係於 Inoue，K· et al. (1991 Arzneim. Forsch./Drug
Res. 41: 235)中有詳細描述。 福馬林（Formal in)測試 此方法的完整步驟描述可參考Hunskaar et al. (1985 Neurosci. Meth. 14:69)。簡言之，經由腹腔將測試化合物 或控制組進行投藥的30分鐘後，將20 μΐ的5%福馬林注 射至鼠的右後腳的足遮部位。紀錄注射福馬林後的早期以 及晚期的縮腿添爪時間（hindpaw licking time)。 尾巴拍打測試 此方法的完整步称描述可參考D’Amour and Smith (1941 J Pharmacol. Exp Ther. 72:74)。簡言之，經由腹腔 將測試化合物或控制組進行投藥的30分鐘後，將依光線數 打到老鼠的尾巴上。依照縮回尾巴的情形，紀錄其傷害性 反應的延遲性。光線切掉的時間設定為15秒。 尾巴浸沒測試 260 201242961 在此測試中，老鼠的尾巴係被浸沒於50-60°C的水浴 中。依照縮回尾巴的情形，測量其傷害性反應的延遲性 (Haubrich et al. 1990 J Pharmacol Exp Ther 255:51 1 and Lichtman et al. 2004 Pain 109:319)。 熱板測試 此方法的完整步驟描述可參考Eddy et al. (1950 J Pharmacol. Exp. Ther. 98:121)。簡言之，經由腹腔將測試 化合物或控制組進行投藥的30分鐘後，將老鼠置於一金屬 的加熱板上維持在52°C。觀察前腳縮腿舔爪或由加熱板上 跳起的時間來作為傷害性反應的延遲性紀錄。 用於評估抑镫症（anxiolytic activity)之動物模型 可用來調控FAAH活性（於脂肪酸胺基化合物之含量） 的化合物亦具有致抑鬱症特性。可用於評估抑餐症 (anxiolytic activity)之動物模型包括： 高架十字迷宮（Elevated Plus Maze) 此高架十字迷宮包含了四個迷宮臂由中心散出，而形 成--h 字形狀，如 van Gaalen and Steckler (2000
Behavioural Brain Research 115:95)中有所描述。此迷宮臂 可使用塑膠玻璃製成，並被高架升起。迷宮臂的其中兩個 沒有牆壁（開放），而其中兩個有牆壁（關閉）。兩個開放的迷 宮臂有清楚的照明，而關閉的兩個迷宮臂是黑暗的 (Crawley 2000 Whafs Wrong With My Mouse?: 261 201242961
Behavioral Phenotyping of Transgenic and Knockout Mice. Wiley-Liss, New York)。此測試係以動物本能對於新環境 探索以及對於光線（開放區域）厭惡之自然學反應為前提而 進行（Pellow et al. 1985 J. Neuroscience Methods. 14:149)。 此方法的完整步雜描述可參考以如1"0”““、2001 1· Pharm. Exp. Ther. 299: 332)。簡言之’於投入一測試化合 物或控制組之後，將依動物各自置於十字平台中心，面對 其中一個開放迷宮臂並相對於（面對）觀察者《將動物進入 開放以及關閉迷宮臂的次數，以及於花在迷宮中不同區域 (中間區域、開放以及關閉迷宮臂區域）的時間進行計分（如 Gaalen et al.所述（見上述））。當動物的四肢進入至迷宮臂 時，紀錄為迷宮臂探訪，如simonin et al. (1998 EMBO J. 17: 886)所述。測試進行5分鐘’以觀察者及/或攝影機來 進行行為計分。動物進入或花在開放區域的時間’相對關 閉的區域，越久則表示越具有抑鬱傾向。 高架環形迷宮（Elevated Zero Maze) 高架環形迷宮是一種高架十字迷宮的修改版°高架環 形迷宮包含有一個環狀的塑膠玻璃（即，直徑46公分’走道 5.5cm寬），並具有相同大小的兩個開放以及兩個關閉的扇 型部位。此高架環形迷宮被架高離地一公尺。而此裝係類 似於Shepherd et al”（1994 Psychopharmacology，116, 56) 中所描述的，但是尺寸需調整至適合老鼠所用。 此方法的完整步驟描述可參考1^111111^ et ai(2003 262 201242961
Nature Medicine 9: 76)。簡言之，於投入一測試化合物或 控制組，以及經過一適當的前處理時間之後，將動物置於 一開放空間並面對關閉空間。將動物的四支腳進入另一空 間後的時間紀錄下來。測試進行5分鐘，以觀察者及/或攝 影機來進行行為計分。動物進入或花在開放區域的時間’ 相對關閉的區域，越久則表示越具有抑鬱傾向。 過敏反應相關的動物模型 任何種類的動物模型皆可作為測試化合物對於減低 過敏以及發炎反應的效果。有用的化合物可具有對於一種 或多種動物模型減低過敏以及發炎反應的功效。 XI. ΧΠ.系統性嗜酸性白血球增多症（Systemic Eosinophilia) 此模型係，例如 ’ Shichijo et al. (2003 J. Pharmacol. Exp.Ther.307:519-520)所述。簡言之，將七週大的公褐挪 威鼠（Brown Norway rat)或Wistar大鼠以靜脈注射給予 250-300 pg/每隻鼠之13, 14-二氫-15-酮-前列腺素D2 (DK-PGD2)，一種CRTH2促效劑（溶於乙醇以及PBS中）， 或是給予同量的溶劑。將大鼠分別以使用或不使用3-30 mg/kg 雷馬曲班（ramatroban，[(+)-(3R)-3-(4-氟苯績酿 胺）-1，2,3,4-四-氫咔唑-9-丙酸] ([(+)-(3 R)-3-(4-fluorobenzenesulfonamido)-l，2,3,4-tetra-hy drocarbazole-9-propionic acid]))，一種 CRTH2/jk栓素 (thromboxane)A2拮抗劑（溶於NaOH，pH-以添加HC1來中 263 201242961 和，並以10%克林莫佛溶液（Cremophor solution)作成一 劑）進行注射作為前處理。於〇、1、2、3、4、以及5小時 後注射時，收集周圍血液以作為血·塗片（blood smear)。接 著收集血液，將動物放血進行安樂死，並由左股骨移出其 股骨頭（femoral head)以及骨（condoles)。計算總白血球數。 依照標準型態學以及組織學標準，將血塗片上以 May-Gruenwald’s及Giemsa’s溶液染色出不同的細胞並 計數。 XIII. 接觸性過敏症（contact hypersensitivity)的誘 導 在此模型中，接觸性過敏症（contact hypersensitivity， CHS)的誘導係使用如 Takeshita et al. (2004. Int. Immunol· 16(7):947-59)所述的方法進行。在第〇以及1日時’將雌 性Balb/c老鼠’ 7-8週大，剔除腹部的毛，並塗以400μ1 溶於丙銅：二 丁基苯二甲酸（acetone:dibutylpthalate，1:1， DBP)之 〇·5%螢光異硫氰暖鹽（fluorescein isothiocyanate， FITC)溶液。六天過後’將2〇μ1溶於DBP的0.5¾ FITC溶 液塗於老鼠右耳的雙面以引起刺激β並將控制組溶液（DBP) 塗於老鼠左耳。受到引起刺激的耳朵’於受刺激後之第0、 24、48、以及72小時，以一工程用的測微儀測量耳朵厚度 的增加量。CHS反應係以受刺激的耳朵厚度的增加量來定 義^ CHS反應=[(右耳於受刺激後的厚度-左耳受刺激後的 厚度右耳於受刺激前的厚度-左耳受刺激前的厚度）]。 爲了測量白血球的滲透性，將耳朵及背部的皮膚於室 264 201242961 溫以鋅固定劑（zinc fixative)作固定，並埋入石臘中以待組 織學以及免疫組織化學的分析。為了測量嗜酸性白血球過 氧化酵素活性（Eosinophil peroxidase activity，EPO),需將 皮膚部位於1 ml冰冷緩衝液（0.05 M Tris-HCl pH 8.0 containing 0.1% Triton X-100)中進行均質化。此些組織樣 品係以10,000 g，4° C離心20分鐘，並將懸浮物收集以測 試其EPO活性》於一 96孔洞微孔板中，將基質溶液（1〇〇μ1 溶於 0.05 M Tris-HCl 及 4mM Η2Ο2 之 10mM 鄰苯二胺 (o-phenlyenediamine))加入至以20倍緩衝溶液（ΐ〇〇μΐ)稀釋 之均質漿。將反應混合物於室溫下培養1小時，並以1〇〇μ1 之2Μ硫酸终止反應。並將微孔板進行吸收度測量。 XIV. Evan’s 藍測試 此方法的完整步驟描述可參考Takeshita et al. (2004. Int. Immunol. 16(7):947-59)。簡言之，將 7週大的離性 Balb/c鼠’於其經剃毛的背部二處皮廣内注射以濃度漸增 0.1-10 pg/site 之 DK-PGD2。接著，以皮下注射將 〇.25ml 含有1.25 mg之Evan’s藍色染液的食鹽水注射至老鼠 内。染液注射四小時後，將老鼠安樂死，並收及其背部皮 膚。測量溢出的染液的密度，以估計其水腫程度。而以 CRTH2拮抗劑，如雷馬曲班（ramatroban)，處理亦可用來 估計對於DK-PGD2的發炎性反應之抑制性效用》 265 201242961 XV.卵蛋白素（ovalabumin)所引起的氣道細胞增生 以及感染 完整詳細的製備方法（protocol)可參考Eynott et al. (2003. J. Pharmacol. Ther. 304:22-29)。簡言之，將褐挪 威鼠（Brown Norway rat)以腹腔（i.p.)注射溶於 lmglmL 0.9% NaCl食鹽水的印蛋白素（ovalabumin，OV A)以及 lOOmg Al(OH)3使其於1、2、以及3日進行敏感化。將其 每隔3日（6、9、12日）浸於0.9% NaCl食鹽水或1% OVA 嗔霧（aerosol).中30分鐘。使用2 mg/kg氟甲強脂醇 (dexamethasone)作為正對照阻，並於第4、5、6、9、以及 12日，以每日一次的方式經由腹腔投藥。於第5-12日時， 每二曰口服性投予培養基（配藥液）(vehicle) (15%溶於 DMSO之β-環糊精（cyclodextrins))以及測試藥物。於試煉 曰（challenge day)期間，所有的動物係於暴露於OVA過敏 原前1小時處理，而若為每二日之處理，則須於暴露於過 敏原前〜4-8小時處理》於最後的過敏原試煉後的24小時 後收集樣品。收集的方式可為，例如，將老鼠經腹腔給藥 投予10mg/kg赛拉嗓（xylazine)以及60mg/kg的克他明（K 他命（Ketamine))來進行麻醉。待老鼠麻醉完全後，收集其 眼球後血液中的血清。接著將老鼠腹部的主動脈切開後， 注射30mL PBS使經由右心室並充滿整個身體。進行氣管 造口術，使用 5mL 的 Hank’s Balanced Salt Solution 沖洗 五次以收集肺胞灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid ’ BAL)，並保存於冰浴中。呼吸道感染性細胞的堆積以及增 266 201242961 生數量，係經由使用BAL灌洗液的收集以及隨後的細胞記 數來作測量。預備細胞塗片（cytospin)玻片，並將每一玻片 進行約每400細胞數的計數，以得到嗜酸性白血球 (Eosinophil)的百分比。將測試化合物以5 mg/kg進行每日 投藥2次。依據化合物對於防止印蛋白素所引起的嗜酸性 白血球（Eosinophil)誘導（係經由計算於BAL洗液中的嗜 酸性白血球（Eosinophil)的百分比來決定）的能力來對其活 性進行評分。 敏感化後的褐挪威鼠（Brown Norway rat)之印蛋白素 所弓I起的（Ovalabumin-induced)啤吸道感染 本試驗係用來評估於經抗原感染之敏感性褐挪威鼠 内’測試化合物對於將細胞網羅（cellular recruitment)至肺 的效果。此模型係一種根據Underwood et al. 2002 British Journal of Pharmacology 137: 263 -275 中所述的方法，經 簡單修飾而成》簡言之，將雄性褐挪威鼠（200-225g，由 Harlan提供）於第0、14、以及21曰時以卵蛋白素（lOOpg/rat， 經由腹腔）一同與 Alum™ (20mg/rat aluminium hydroxide and 20mg/rat magnesium hydroxide,經由腹腔）進行投藥使 其敏感化（sensitized)。於第28曰，使用卵蛋白素（10 g/1，30 minutes)吸入或食鹽水喷霧（Aerosol)對老鼠進行試煉 (challenged)。於抗原試煉前16以及1小時、以及試煉後 的1及6小時，口服投予培養基（配藥液）(5 ml/kg)或測試 化合物（1或1〇1^/4,5!111/匕呂）。使用811〇1630111€16(3 11^/1^) 作為一正對照組而於同時間投藥。終點的測量方法係如以 267 201242961 下；試煉後的1小時，持續觀察老鼠的PenH含量以評估 其氣喘反應。 細胞負擔以及受感染狀態係作一評估。卵蛋白素試煉 後的24小時，將老鼠經由腹腔以過量的麻醉劑戊基巴比特 魯（pentobarbital)注射使其安樂死。經由將心臟刺穿以取得 肝素化（heparinised)jk液樣品，並將得到的血漿冰凍保存。 進行支氣管肺泡灌洗術（Bronchoalveolar lavage, BAL)(每 30秒2 X 3 ml RPMI media)。BAL後，立即移除左肺，以 RPMI 移除血球血池（blood pool of cells)，將 300 mg 的肺 砍下並儲存於含有盤尼西林/鏈擻素的RPMI /FCS (小牛胎 兒血清，fetal calf serum)中》剩下的被液體充滿的、欲下 的肺組織係冰凍並於-80°C的溫度中儲存。將剩下的肺灌 以福馬林至壓力到達20 mmHg，並將肺綁緊，儲存待用。 將300 mg的組織以膠原酶消化，並使細胞恢復（方法 請見 Underwood et al.，（1997) Br. J. Pharm.，122， 439-446)。將由氣道（airway lumen)以及肺組·織中恢復的細 胞的數量，以一 Sysmex細胞技術器進行計算。由氣道 (airway lumen)以及肺組織中恢復的各種細胞的數量（以每 200個細胞作計算，計算其中包含之嗜酸性白血球 (Eosinophil)、嗜中性白血球、淋巴單核細胞 (lymphomononuclear cells)的數目，並以百分比及絕對細胞 數作為表示）係使用光學顯微鏡，經由細胞離心器 (cytocentrifuge)離心並以Wright-Giemsa染色寄染色後，測 268 201242961 量得到。將剩下的BAL樣品離心後，將懸浮物於-2〇°C的 條件保存" XVI.葡聚糖凝膠（Sephadex)所引起之齧齒動物之肺 部嗜酸性白血球（Eosinophilia)增多症 使用雄性Swiss Webster鼠作為測試葡聚糖凝膠 (sephadex)所引起之肺部嗜酸性白血球（Eosinophilia)的 模型。簡言之，將測試鼠分別經由口投，於第-1、0、1日 給予每曰二次（p.o.，b.i.d.)，並於第4曰於宰殺的4小時前 給予每日一次，給予一 1〇 ml/kg的份量的測試化合物（10 mg/kg)或正對照組（故曱強脂醇（dexamethasone，0.5 mg/kg)) 的培養基（配藥液）(vehicle)。於第0曰，將測試鼠以5ml/kg 的鱧積量經靜脈投以3mg/kg葡聚糖凝膝（sephadex)珠 G-100-120 (Sigma)或不投以葡聚糖凝膠（sephadex)。於第2 曰，經過四小時的後培養基（配藥液）(p〇st vehicle)/測試化 合物/氟甲強脂醇（dexamethasone)的投藥，經由C〇2吸入使 其安樂死，接著進行肺部的嗜酸性白血球（Eosinophilic)滲 入至支氣管周的（peribronchiolar)部位的病理組織學 (histopathologic)以及灌洗（lavage)診斷。將肺臟由氣管以 每次1 nil等份試樣的冷食鹽水沖洗3次以收集其支氣管 肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid)，並接著以福馬 林填滿並經過至少1天使其固定（fixation) 〇由肺泡灌洗液 計算其白血球的數目。此外，隨即製作灌洗液以製作細胞 塗片（cytospin)，並計算細胞分化數量。將細胞塗片 (cytospin)破片（slide)以 Wrights-Giemsa 染色劑進行染 269 201242961 色。將肺部位整個以Hematoxylin以及四溴螢光素（eosin) 染色劑以進行，使用形態測定法，滲入葡聚糖凝膠 (sephadex)珠周圍的支氣管周的（peribronchiolar)細胞發炎 程度的估算。由每個動物中製備三個部份（最初以及以1〇〇 μιη為間距的兩個步驟）’來分析5-8葡聚糖凝膠（sephadex) 珠/鼠附近的發炎區域的直徑大小。使用型態數位影像分析 (Morphometric digital imaging analysis)來為發炎程度作評 分。同樣的方法亦可經調整後使用Lewis鼠來進行，而實 驗動物須於第一日被安樂死。 XVn.使用動物呼吸動力參數測定系統（Fiexivent System)測試鼠模型的氣道過敏疾病 關於此模型，係使用10隻動物（8-10周歲大的雄 BALB/c鼠）來進行氣道過敏疾病測試》老鼠須先行隔離μ 天。於第0日（隔離進行的第1日，並接著進行14日的隔 離）以及第7日時，以腹腔（經由腹腔）注射一印蛋白素 (OVA; 10 pg)與氫氧化鋁（Alum; 2 mg)的殺菌水溶液，使實 驗組動物免疫。第二組動物係僅以殺菌水注射，並作為非 免疫的（負）控制組。於第13、14、15、以及16日時，將德 沙美松（dexamethasone)(正對照組）、測試化合物、或單獨 培養基（配藥液）使用口服方法每日二次強飼給予（每次劑 量10 mg/kg ’給予體積為10 ml/kg)。第14及15曰時，將 動物暴露於卵蛋白素環境中。卵蛋白素暴露的環境係經由 將熱聚卵蛋白素（chicken egg, grade V; Sigma，St. Louis, MO)氣霧化（aerosolizing)後，以過濾後的空氣稀釋，輸送 270 201242961 到待暴露的腔室（H2000，Hazelton Systems)持續3小時。 卵蛋白素的總值量濃度係，於暴露期間，以重量分析法對 過濾樣品做每小時的分析來得到。卵蛋白素的值量濃度目 標值是4 mg/m3。腔室的溫度維持在26 ± 2°C，且照光的 時間是12小時開/關作循環。除了 3小時的暴露期間，皆 需給予動物食物（Teklad™ certified rodent diet (Harlan Teklad，Madison, WI))。整個研究期間需隨時提供水給動 物。 於第17日時’將動物麻醉並以強迫振盪技術（forced oscillation techniques) (FlexiVent)進行肺部功能的測試（醋 甲膽驗反應性試煉）。利用氣道南反應性（Airway hyperresponsiveness) (AHR)增加氣霧化醋甲膽鹼（MCh)的 濃度的程度係使用 FlexiVent analyzer (SCIREQ，Montreal， Canada)來測量。簡言之，將每隻鼠經由腹腔給予Avertin (250 mg/kg; 0.02 ml/g; 1.2% (w/v)的三溴乙醇溶於 〇.8〇/0叔 戊醇（tert-amylethanol)(2曱基，2 丁醇）溶液）進行麻醉，並 接著置放於一加熱墊上。剔除脖子部位的皮毛，並小部分 的切開氣管上方的皮膚。分解出唾腺葉，小部分切開氣管， 並插入一鈍端20的標準針頭接口以進行插管。以線缝合插 管口使得到保護，並將皮膚拉回且塗以氰基丙烯酸膠。經 由插管給予正壓使空氣通入，並以Flexivent裝置調整給予 的空氣壓力。插管後，經由腹腔給予潘庫溴銨 (pancuronium)(paralytic，0.5 mg/kg)，並以 Grass
Instruments Recorder w/Tachograph 監視其心跳。若心 超 271 201242961 出基本線的50 bpm，則需給予麻醉（Avertin，ip)。額外給 予的Avertin的量為100 mg/kg，且至少每60秒即須觀察 心跳以判斷是否須再需給予。於測量抗藥性（resistance)以 及順服性（compliance)的基本線之後，增加醋甲膽检 (Methacholine)的劑量（Mch; 3, 6, 12, 25, 50 mg/ml nebulizer)並以吸入式測量其抗藥性（resistance)以及順服 性（compliance)。計算每一個醋甲膽驗（Methacholine)濃度 的抗藥性（resistance)，並以平均值+ SEM對每一個條件組 別繪圖。肺部的抗藥性（resistance)變化（即，Mch試驗劑量 -反應曲線（dose-response curves))則以 Bonferroni post-test 經由重複雙因子變異數分析（ANOVA)而得到。而所有其他 的統計學比較係使用ANOVA與Dunnetts多重比較檢定 (multiple comparison test)來完成 〇 接著進行AHR測量，收集血液並儲存待用。對動物 注射以含有足量的戊巴比妥（pentobarbital)的安樂死溶液 使其安樂死。於每個實驗組或控制組中，將七隻動物插以 導管至氣管中，並以0.8 ml的PBS (不含氣化转以及氣化 鎮）沖洗三次，以得到支氣管肺泡灌洗術（bronchoalveolar lavage,BAL)的細胞。總BAL細胞數係使用無球計測量。 使用細胞離心器方法將BAL細胞分散至玻片（slide)上，並 以一調整後的Wright-Giemsa染色劑進行染色。計算四百 個細胞，並計算每隻動物其特定細胞型的百分比。將第一 個灌洗液樣品（離心後）分開冷凍以待後續細胞介素 (cytokine)分析。將整個肺快速冷凍以待後續分析》 272 201242961 將沒有進行BAL的三隻動物用來作組織病理學 (histopathologic)分析，將他們的肺經由氣管灌以10%福馬 林緩衝溶液，移除溶液後再固定於相同溶液中。一般地， 每個測試須以三個樣本進行，每個樣本皆含有多轴的用來 測試的肺。每個部分皆以阿爾襄藍（alcian blue)-H&E進行 染色。併進行損傷的評分。損傷的評分分為最小 (minimal)、輕度（mild)、中度（moderate)、以及明顯 (marked)(各個程度分別以分數1、2、3、以及4來記錄）， 並紀錄其分布情形，如單一點（focal)、局部大片（locally extensive)' 多點（multifocal)、多個局部（multifocal)、以及 聯合（coalescing)、或擴散（diffuse)(各自地以 1、2、3、4、 以及5來記錄）。並將每個測試組的嚴重程度以及分布情形 的分數個別作平均。 前列腺素D2-所引起之嗜酸性白血球（Eosinophilic) 氣道感染 完整的方法係描述於Shiraishi et al (2004. J. Pharmacol. Ther. epub as DOI:10:1124/jpet.104.078212)。 簡言之，將褐挪威鼠（Brown Norway rat)，於皮下注射前列 腺素受體促效劑（prostanoid receptor agonist)的一小時前， 經由靜脈注射給予鼠白細胞介素-5(interleukin-5)或PBS。 此些促效劑可包括以下：PGD2、兩種CRTH2-特定的促效 劑（agonist)、DK-PGD2、】5R-曱基 PGD2、以及 11-去氧-11-亞曱基-15-酮-PGD2 (MK-PGD2)、DP受逋-特定的促效劑 (agonist:) BW 245C、jk 栓素（thromboxane)A2 受體（TP)-特定 273 201242961 的促效劑（agonist)、-BOP以及0弓丨"朵美辛（indomethacin)。有 些實驗中，於投予促效劑（agonist)的兩小時前，會先口服 投予CRTH2/TP拮抗劑、雷馬曲班（ramatroban);靜脈投予 DP拮抗劑（antagonist)、BW A868C ;或靜脈投予TP拮抗 劑。在投予促效劑後的2、8、以及24小時，將老鼠安樂 死。使用支氣管肺泡灌洗術（bronchoalveolar lavage,BAL) 使氣管以及肺的感染細胞聚集恢復以進行細胞計數，並將 肺進行組織學研究。在另一個實驗中，於氣管内投予PGD2 (100 nmoles/animal)或培養基（配藥液）的一小時前，將老鼠 靜脈注射投予IL-5 (0.2 ng/kg)或PBS。於投予IL-5後的 每小時，收集末梢血液樣本（peripheral blood sample)以進 行血液學分析》 XVIII.鼠類過敏反應 完整的方法係描述於Fujitani et al. (2002 J. Immunol 168:443-449) and Matsuoka et al. (2000. Science 287: 2013-2017)。簡言之，於第0及14日，將基因植株 (transgenic)以及野生型（wildtype)的老鼠投以溶於0.2 ml 氫氧化鋁（Alum)的10pg _蛋白素（OVA)使免疫。於第21 曰，將老鼠暴露於氣霧化的OVA (50mg/ml，溶於除菌的 食鹽水中）中20分鐘。於OVA試煉後的第1及3日，將老 鼠安樂死，施行支氣管肺泡灌洗術（bronchoalveolar lavage，BAL)，並計算灌洗液中不同細胞的數量。 274 201242961 XIX.麻醉後的齧齒動物的過敏性鼻炎（Allergic Rhinitis) 此模型，例如，係如 Arimura et al. (2001 J. Pharmacol. Ther. 298:411-419)中所描述，實驗動物係以吸入氣霧化的 1 % OVA持續10分鐘，進行2次，來使其敏感化。於第 二次敏感化之第7天，將動物麻醉，並經由氣管插管並使 用一人工呼吸器進行人工換氣。由喉頭將另一個玻璃插管 插入至鼻咽中，.並使用另一呼吸器將一固定量的空氣連續 地經由鼻子的插管吹入至鼻腔中。鼻管的側臂連接一壓力 轉換器觀察吹入的氣體壓力，以作為鼻内壓力的指標。鼻 子抗原試煉係以超音波喷霧氣產生氣霧化3% OVA通入鼻 管以及動物呼吸器中3分鐘，並接著測量30分鐘的鼻内壓 力來進行。收集鼻分泌物以及鼻子以進行更多分析。 關於有知覺的實驗動物的雙向過敏性鼻炎的模型亦 被完整地描述於 Arimura et al. (2001 J. Pharmacol· Ther. 298:411-419)。 XX.過敏性結膜炎模型 完整的方法係描述於Arimura et al. (2001 J. Pharmacol. Ther. 298:41 1-419)。簡言之，將一有知覺的實 驗動物以上述「Allergic Rhinitis Model in Anesthetized Rodents」中所描述的方法使其敏感化後，投予2.5% OVA 溶液至其雙眼（10 μΐ/eye)。接著隨即投予OVA，並注射 Evan’s藍色染劑（20 mg/kg i.v.)作為血漿腎出的標註。量測 30分鐘内由結膜以及眼皮所溢出的Evan’s藍色染劑的 275 201242961 量。將組織胺（histamine，0.001%)、PGD2 0.01 %各自獨立地 或兩者一起地’塗布至無敏感化之實驗動物的眼睛，並測 量其染劑滲出的量。 支氣管肺泡灌洗液（bronchial alveolar lavage fluid， BALF)中白細胞介素（Interleukin)-13含量的測定 使用商業尚可賭得之ELISA套件（Bi〇s〇urce, Catalog #KRC0132)來測量化合物對於，經過敏誘發（如，卵蛋白 素、葡聚糖凝膝（sephadex)、前列腺素D2)的氣道細胞增 生以及感染後的老鼠的，支氣管肺泡灌洗液（bronchial alveolar lavage fluid, BALF)之白細胞介素（Interleukin)-13 (IL-13)含量的影響。 收集完成後，將B ALF樣品以Microcon YM-3離心裝 置（Millipore，Catalog #42404)進行5倍濃縮，並儲存於 -80。(：待用。將套件中所得到的IL-13標準品重新以標準稀 釋液配置於一標準瓶中以製備成500 pg/mL的標準儲備溶 液（standard stock)。使用標準儲備溶液來製作標準曲線至 7.8 pg/mL。標準曲線中的每個點取50 μι以及濃縮的BALF 樣品取50 μι，添加至ELISA盤中。並添加150 μί的抗鼠 IL-13 生物素偶聯物（anti-rat IL-13 biotin conjugate)。接著 將ELISA盤於室溫條件中培養2小時。接著以緩衝溶液清 洗四次，並將100 μί之1-x抗生蛋白鍵黴素-過氧化酶0·χ streptavidin-peroxidase)加入至每個盤中。接著’將樣品於 室溫培養3 0分鐘。再次地，將盤以緩衝溶液清洗四次。將 276 201242961 100 μίϋ的穩定色原（stabilized chromogen)加入至每一盤 中，於室溫培養45分鐘。加入100 μί的停止溶液以終止 反應，並將盤於450 nm的波長進行讀取。其他細胞介素 (cytokine)，包括 IL-Ιβ、IL-4、IL-5、以及趨化因子 (chemokine)，嗜酸粒細胞趨化因子（eotaxin)，的含量亦可 相同地以BALF樣品評估，以判斷測試化合物之Th-2相關 功能的效果。 血清中卵蛋白素特定之免疫球蛋白E(Immunoglobulin E) 的計算 化合物對於齧齒動物，具有過敏性引起之氣道細胞增 生以及感染，之血液中免疫球蛋白E(Immunoglobulin E， IgE)的含量的影響，可使用 Salgado et al.，Allergol. et Immunopathol” 16, 2 (95-98)，1988 所述之方法進行測量。 由具有氣喘（藉由卵蛋白素吸入而引起的氣喘）的鼠 取得血清樣品，並儲存於_8〇。<：以待用。將ELISA盤塗以 1.25 mg/mL卵蛋白素並於4°C進行隔夜培養，其卵蛋白素 係由塗布緩衝溶液（0.5M Carbonate-Bicarbonate，pH 9.6， Bethyl Labs，Catalog # E107)製得。18 小時後，將盤以緩 衝溶液（50 mM Tris，0.14 M NaCl, 0.05% Tween 20, pH 8.0, Bethyl Labs, Catalog # E106)清洗一次。加入 200 μί 的固 定溶液（blocking solution, 5% skim milk/PBS)，並於 40C 培 養1小時。將血清樣品以1:3000的比例以樣品稀釋溶液（含 有 50 mM Tris，1% BSA，pH 8.0 0.05% Tween 20, Bethyl 277 201242961
Labs, Catalog # E104 的後塗溶液（Post coat solution))稀 釋。經過一小時固定溶液的培養後，以沖洗溶液將盤沖洗 三次，並加入100 μί經稀釋後的樣品至適當的盤中》於室 溫中將樣品培養3小時。待3小時培養完成後，以沖洗緩 衝溶液將盤沖洗五次。以1:100的比例，以1%脫脂牛奶 /PBS對羊抗大鼠IgE HRP偶合測定抗體（conjugate detection antibody, Bethyl Labs，Catalog #A110-117P)進行 稀釋，並將此稀釋溶液加入至盤中，於4°C培養1小時。 接著，將盤以沖洗緩衝溶液再沖洗五次。將同體積的過氧 化酶溶液B添加至TMB過氧化酶基質（substrate)中以製得 TMB 過氧化酶基質（Bethyl Labs, Catalog # E102) » 取 100 pL的基質，添加至盤中，並於室溫中培養15分鐘。加入 100 pL的2 Μ硫酸（Sigma Aldrich)以終止反應。接著將 盤以450 nm的波長進行讀取。 對於一些可用來治療胃腸不適症（主要由感染所引起 的）的化合物，有許多有用的動物模型可以用來測試其效 果。 大鼠的TNBS結腸炎（Colitis): 使用於單一模型的方法的詳細資料可參考Morris et al. (Gastroenterology 96(3):795-803, 1989)。簡言之，為 了 引 起大鼠的慢性結腸感染，需將一橡膠導管由直腸插入至結 腸中，並使尖端距離肛門約8 cm»接著，將溶於50%乙醇 的 2,4,6-三硝’基苯續酸（2,4,6-Trinitrobenzenesulfonic acid, 278 201242961 TNBS，5-30 mg)經由導管流入至結腸腔中。將鼠分別於不 同時間點（24小時以及1-8週）安樂死，接著進行直腸TNBs 投藥’並對結腸組織進行傷害性、感染、以及潰瘍 (ulceration)的診斷。結腸重量以及腸粘膜髓過氧化物酶 (colonic myeloperoxidase，MPO)活性亦須進行測量。 小鼠的TNBS結腸炎（Colitis): 使用雌性C57BL/6小鼠作為TNBS-引起之結腸炎的 模型。簡§之’以10 ml/kg的體積量，經由口服投藥，於 第-1、0、1、2日每曰二次，以及於第3曰宰殺前4小時 一次，給予每隻實驗動物培養基（配藥液）或測試化合物 (即，測試化合物（10 mg/kg)或正對照組（氟甲強脂醇 (dexamethasone); 0.5 mg/kg))。於第—1 曰，將小鼠於 TNBs 注射前綁住16-20小時。於第〇日，經由直腸導管灌以每 隻小鼠50 μΐ的TNBS溶液（Sigma)或培養基（配藥液）至結 腸中’並停留於直腸中約4-7分鐘。將動物關回籠中並觀 察其恢復情形。每日觀察其行為《每日以及宰殺前需測量 趙重。使用頸椎骨折脫位法（cervical dislocation)殺死小 鼠’並於死後第3天進行驗屍（72小時後TNBS注射），以 進行大體觀察、結腸臨床觀察，並收集所有的結腸並浸泡 於10%中性緩衝的福馬林中以進行組織病理學分析。臨床 觀察包括屍體的：結腸長度、結腸重量、出血量 (hemorrhage)、狹窄形成（stricture formation)、潰瘍、大便 潛血（fecal blood)、黏液（mucus)、腹瀉（diarrhea)、紅斑 (erythema)、黏著性 '以及浮腫的檢驗。以結腸的組織病理 279 201242961 學來觀察感染的量（如，巨嗟泡ί·末細胞（foamy macrophage)、淋巴細胞（lymphocyte)、以及多形核細胞 (polymorphonuclear cell)滲入的量）、分泌腺減少、以及上 皮減少係依照嚴重程度計分並以百分比紀錄受感染之面 積。以盲法（blinded manner)來進行評分。該結腸組織亦可 進行體外的趙過氧化酶（myeloperoxidase，MPO)分析，以得 到MPO酶活性。另一種方法的完整詳細資料可參照Dohi et al. (Gastroenterology 119:724-733, 2000)。簡言之，係給予 小鼠（C57BL/6; 40 pg/g and Balb/c 36 pg/g) — TNBS 溶於磷 酸鹽緩衝食鹽水之混合溶液，並與一等量的50%乙醇混合 使最終濃度達到2% TNBS。於第0及7日，將TNBS使用 一裝置有胃插管針之玻璃微型注射器（glass microsyringe) 對小鼠進行灌腸，該小鼠係經K他命（Ketamine)及赛拉嗅 (xylazine)事先麻醉。於3曰後（第10曰）取得組織及細胞。 小鼠之嗔β坐酮（Oxazolone)性結腸炎 完整的方法係描述於 Kojima et al. (J. Pharmacol. Sci. 96:307-313, 2004)。簡言之，將一金屬導管由肛門插入至 麻醉鼠的結腸通道中4(5111。將鳴唾酮（〇乂&2〇1〇116)溶液（0.15 mL/mouse)經由該插管投予結腸中。於第0 (於結腸炎誘導 (induction)進行前）、1、2、4、以及7曰，分別收集小鼠的 腸組織以證實其結腸炎與測試髓過氧化酶 (myeloperoxidase，MPO)活性。 280 201242961 任何一般的結腸炎模型（動物）皆可使用，特別地，使 用經化學引起、偶然引發、或抗原引起而產生結腸炎之小 鼠或大鼠。 小鼠經口服抗原所引起之胃腸性過敏 完整的方法係描述於Hogan et al· (Nat Immunol. 2(4):353-60, 2001)。簡言之，於第0日，將小鼠經由腹腔 注射溶於0.9°/〇除菌食鹽水溶液中之明礬（alum;lmg)之卵蛋 白素（50 gg)以敏感化》於第12以及15曰，將小鼠經口 服投予膠囊型之卵蛋白素或安慰性腸溶粒劑（placebo enteric-coated beads，20mg)，接著口 服投予酸性水（300 μΐ， pH 2.0)。某些實驗中，係於第12及15曰，將小鼠以溶於 PBS (200 μΐ)的可溶卵蛋白素（1 mg)溶液、或PBS對照組進 行胃内部試煉。將小鼠安樂死，並於最後的抗原試煉後的 72小時測量數值。對該胃腸道（gastrointestinal tract)組織 進行嗜酸性白血球（eosinophilic)感染測試》另一種模型的 測試方法的完整詳細資料可參考Forbes et al. (Gastroenterology 127:105-118, 2004)。簡言之，將小鼠經 由腹腔注射溶於0.9%除菌食鹽水溶液中之明礬（alum;lmg) 之卵蛋白素（50 pg)以敏感化。於第12、14以及16曰， 將小鼠經口服投予20mg膠囊型之卵蛋白素腸溶粒包 (enteric coated bead)或安慰性粒劑（placebo beads)，接著口 服投予200μί酸性水（pH 2.0)。於最後的抗原試煉後的72 小時，將小鼠安樂死，並以各種方法進行疾病參數之測量。 於某些實驗中，係於第〇、1'及3日，將小鼠經由腹腔注 281 201242961 射給予大鼠IgG2b-減少之抗-D4單克隆抗體（rat IgG2b-depleting anti-D4 monoclonal antibody)或大鼠 IgG 對照組抗體。醋甲膽鹼（Methacholine)所引起之氣道高反應 性（bronchial hyperresponsiveness)分析係於第 4 日進行。 XVII.趙過氧化酶（Myeloperoxidase)測試 此方法係由 Arita et. al. (2005 Proc Natl Acad Sci USA 102:7671) and Morris et al. (1989 Gastroenterology 96:795)所述之方法經修改後得到。簡言之，將每個常組織 樣品進行髓過氧化酶活性含量測試。將組織於含有0.5%十 六烧基三曱基漠化錄（hexadecyltrimethylammonium bromide)的磷酸鉀緩衝溶液（pH 6.0)中均質化，接著進行三 次超音波細胞粉碎與凉·結溶解（freeze-thawing)。特定的物 質可經由離心（13,000 rpm for 20 minutes at 4°C)方法來移 除。將1〇μ1的懸浮物加至含有0.2 mg/ml o-二甲氧基聯苯 胺鹽酸鹽（〇-dianisidine dihydrochloride, ODD)以及 0.0006%過氧化氫的90μ1的磷酸卸緩衝溶液（pH 6.0)中。以 460 nm，於25°C，以30秒以及60秒為間距直至30分鐘 進行光學密度變化的測量。 口服過敏原所引起之腹瀉實驗 完整的方法係描述於Brandt et al. (J. Clin. Invest. 112(11):1666-1677, 2003)。簡言之，以2週的間隔進行2 次敏感化’即將小鼠經由腹腔注射5 0 Pg卵蛋白素/1 mg硫 282 201242961 酸鋁鉀的佐藥。二週後，將小鼠以仰臥的姿勢進行一週三 次口服投予250 μί包含有50mg卵蛋白素的除菌食鹽水。 在進行每個胃内試煉之前，不給小鼠食物3-4小時，以防 止抗原於胃中被分解掉。而開始進行胃内試煉後，以視覺 觀察小鼠1小時内的腹瀉情形。 其他的結腸炎模型可參考Elson et al. (Gastroenterology 109:1344-1367, 1995) and Kim et al. (Scand. J. Gastroenterol 27:529-537, 1992) ° 幾丁質酶（chitinase)測試 氣喘之動物模型中會產生酸性哺乳動物幾丁質酶 (Acidic mammalian chitinase, AMCase)，且於人類氣喘病患 中，此酸性哺乳動物幾丁質酶亦有增加的現象被發現（Zhu et al，Science (2004) 304:1678-82)。因此，AMCase 可作為 一有用的疾病之生物標記，並且，可用來治療氣喘原因及/ 或症狀的化合物應可控制AMCase數量。關於動物模型中 改善感染（inflammation)以及氣道高反應性（airway hyperresponsiveness)的研究中，已有報導表示對於AMCase 的直接抑制可對於使用抗AMCase抗體治療有所幫助。 ⑴已於科學上相關文獻中包導的包括：Guoetal(J Biol Chem (2000) 275:8032-7)以及 Zhu et al (Science (2004) 304:1678-82)。關於氣喘的模型中，係將小鼠以及大鼠使 283 201242961 其對過敏原（如，卵蛋白素）產生敏感化’並使用氣霧化的 抗原使引起肺滲透（pulmonary infiltration)以及氣道高反應 性（airway hyperresponsiveness)+而進行試煉。支氣管肺泡灌 洗液（bronchial alveolar lavage fluid，BALF)中的幾 丁質酶 (chitinase)活性係以螢光基質4-曱基傘型酮 (4-methylumbelliferyl，4-MU) (Sigma)來進行測試。將 BALF於一檸檬酸/磷酸（0.1 M/0.2 M)，pH 5.2緩衝溶液基 質中，濃度〇·〇2 mM，進行培養。於37 °C培養15分鐘後， 反應（最終體積110 μΐ)以1 ml之0.3 Μ甘胺酸/NaOH緩 衝溶液（pH 10.6)停止，並以一螢光計（激發波長，350 nm; 放射波長，450 nm)測量4-甲基傘型酮的螢光釋放程度β使 用一 4-甲基傘型酮的標準曲線來對酶活性定量。使用
Pierce micro-BCA 蛋白質測定套件（Pierce micro-BCA protein assay kit)來測得蛋白質濃度。實驗過程中於適當時 機投予動物化合物時’此可用於治療氣喘的化合物亦可減 少BALF中的AMCase活性。此外，此經由投予動物或以 體外之條件（使用纯化酶）進行測試而得知可直接抑制 AMCase活性的化合物’亦可能可用於治療氣喘及/或過敏。 精神疾病之動物模型 將動物關在一溫度受控制的環境中，不受限地提供其 食物與水。在實驗進行前的一週之間，使動物對其新環境 產生適應（使其習慣於有觀察員存在的環境中）。所有的實 驗係於一分離的、安靜的、明亮的、溫度受控制的、 安靜的實驗室中進行。在測試的日子中，實驗進行 a ，不 284 201242961 供食物與水，但於實驗後立即供應，使沒有提供食物與水 的時間不會連續超過8小時。其行為的評估係以下述之一 或多個模型來觀察。 常規行為（Sterotypical Behavior)以及致幻覺藥 (Psychotomimetic Drug)所引起之過度活躍（Hyperactivity) 將每隻動物各自放在一個塑膠測試籠中，並於測試前 30分鐘使其適應於測試籠中。待其適應於測試籠中之後， 投予動物一致幻覺藥（Psychotomimetic Drug，如 MK-801、 PCP、等），並立即將其置放於測試籠中以觀察其行為。經 由觀察員及/或使用一攝影機錄影/活性顯示器進行90分鐘 的注射後的常規行為（stereotyped behavior)以及一般運動 活性（motor activity)的評分（Hashimoto et al.，2005 Brain Res 1033:210-5)。在每個測試後，將籠子以酒精擦栻乾淨， 並喷水潤濕後使其乾燥。此動作可移除一些嚙齒動物於測 試籠子表面所遣留下的嗅覺上的痕跡》在某些狀況下，沒 有投予辨物的時候，基線局部運動活性（locomotor activity) 係於實驗的3天前進行測量以得到動物自然的運動活性 (motor activity)數值 〇 因此’典型的常規行為（stereotypedbehavior)以及高 活動性行為的測試排程係如下：在局部注射（systemic injection)給予致幻覺藥（pSyCh〇t〇mimetic Drug)的 1 小時 前’投予測試化合物給動物並將其送回籠中。在行為觀察 測試的30分鐘前，將動物置於測試籠中以使其適應。待其 適應後’將動物經由皮下注射投予致幻覺藥 285 201242961 (Psychotomimetic Drug)，並將其各自放置於其測試籠中。 注射後90分鐘内，以觀察員及/或使用一攝影追蹤器進行 行為的觀察紀錄。接著進行行為測試，將動物返回其原本 的籠子中。以一星期的時間使動物體内的藥物沖刷出，並 於一抵銷平衡的環境（counterbalanced fashion)中重新評估 其行為。實驗最後，以C02吸入或投予過量戊巴比妥 (pentobarbital) (>120 mg/kg)將動物安樂死。將動物斬首， 以取出用來作神經傳導素以及即刻早期基因（immediate early gene)分析所用的腦組織。若需要取得血液樣本，須 於實驗結束後，待所有的行為觀察完成後才可進行。若需 要取得血液樣本，則將動物以異I烧（isoflurane)或戊巴比 妥（pentobarbital)麻醉後，使用除菌移液管針頭由眼後 (retro-orbital)靜脈竇取得，或使用除菌針頭穿刺心臟來取 得。 擬精神藥物（psychomimetics)以及抗精神病藥物 (Antipsychotics)對於認知的影響（反射弱刺激抑制模型 (Prepulse Inhibition Model)) 驚跳反應（startle reactivity)係於驚跳腔室中進行測 量。每個腔室包含有一個非特定的直徑8.2 cm的塑膠玻璃 圓筒，此圓筒並置放於一 12.5 X 25.5 cm的平台上，且平 台係容置於一透氣箱子中。腔室中包含有一高頻率的擴音 器，以提供一連續的65分貝（dB)且會使聽覺上興奮的背 景音樂。動物所反映出的驚嚇回應所產生的塑膠玻璃圓筒 的振動，會經由一連接至平台的轉換單位轉換成一訊號。 286 201242961 而此訊號則會儲存於電腦中。此PPI測試通常包含有隨機 驚嚇測試（120 dB pulse)、前刺激（60-90 dB的前刺激，隨 即進行120 dB的刺激）以及不含刺激的測試。此測試通常 需花費15-20分鐘。此聽覺上的刺激不會對動物的聽覺有 傷害。 因此，典型的PPI的研究排程可如下所列：將測試 化合物或抗精神病藥（antipsychotic drug)(經由腹腔或皮 下注射（s.c.))投予動物。注射後，以體内注射（systemic injection)(經由腹腔或皮下注射（s.c.))投予培養基（配藥 液）或致幻覺藥（Psychotomimetic Drug)，而於10分鐘後 將其各自放入驚跳腔室中。提供一 65分貝（dB)的背景音 樂連續10分鐘使其適應，接著進行PPI測試（通常包含 有隨機驚嚇測試（120 dB pulse)、前刺激（60-90 dB的前刺 激，隨即進行120 dB的刺激）以及不含刺激的測試），持 續15分鐘。測試完後，將動物關回其原本的籠子中。而 於投予藥物測試的實驗前5-7天，可進行無投藥（no treatment)的基準線測試。接著進行行為測試，將動物關 回其原本的籠子中。以一星期的時間使動物體内的藥物 沖刷出，並於一抵銷平衡的環境（counterbalanced fashion) 中重新評估其行為。Geyer et al. (2001) Psychopharmacology 157(2-3) 1 17-154 中有描述使用 PPI 模型研究精神分裂症的方法。 強迫游泳造成之憂鬱模型（Forced swim model of depression) 2S7 201242961 在此係測斌化合物是否具有減輕嚅齒動物模型中經 強迫游泳造成之憂營現象的效果。此試驗的方法可參考 Porsolt et al. 1977 Arch Int Pharmacodyn Ther. 229:327-336 and Porsolt et al. 1979 Eur J Pharmacol. 57:201-210。 此憂鬱模型的產生，係將動物置於一塑膠玻璃圓筒 中’此膠玻璃圓筒内包含有水，且桶内不含有可使其逃離 的任何裝置。於此筒中’動物會有精力充沛活動以及靜止 不動的兩種狀態交互產生。而靜止不動的情形則表示動物 處於絕望的狀態。給予動物一習知的抗憂營藥，可使靜止 不動的持續時間降低。觀察者需使用一計時碼表來測量靜 止不游的持續時間。 以尾巴懸吊方式產生的憂鬱模型 一種用來測試化合物的抗憂鬱效果係使用尾巴懸吊 試驗來測試。此試驗的方法可參考Steru et al. 1985
Psychopharmacology 85: 367-370。 將此模型，如同強迫游泳造成之憂鬱模型，置於一狀 態中使其具有精力充沛活動以及靜止不動的兩種狀態交互 產生》此試驗中，動物係以尾巴被懸吊離地。如同強迫游 泳造成之憂鬱模型，將動物投予一習知的抗憂鬱藥，使其 靜止不動的持續時間降低。並且，觀察者需使用一計時碼 表來測量靜止不游的持續時間。 動物模型記憶以及認知能力的評估 在人類的患者中，可使用一系列的測試來評估其認知 288 201242961 能力。較有用的測驗包括Mini-Mental State Examination (MMSE)、阿耳滋海默氏病（Alzheimer’ s disease) Assessment Scale (ADAS) 、Boston Naming Test (BNT)、 以及Token Test (TK) »此測試計分通常是經由分析測試期 間，相較於測試開始期間基準線測量的分數，增加或減少 的百分比來進行分析。此方法或其他方法可用來測試此些 用來治療或防止認知損傷的試劑的效果。 關於待測物記憶保護試劑的分析，以動物模型去測試 化合物對於認知能力的影響是一種有用的方法》在此有一 系列的測試方法可以用來測試待測化合物的效果。 其中一種有用的測試方法為，測試小鼠工作記憶力/ 注意力。簡單來說，化合物對於年長（即，約25週大）以及 年輕小鼠（即，約3週大）的空間工作記憶力的影響可被定 義出來。小鼠的工作記憶可使用一藥物工具來破壞（即，東 莨菪驗（scopolamine)所致障礙）。工作記憶是一種短暫的訊 息儲存（Bontempi et al. 2001 J Pharm and Exp Therap 299:297)，且是為Alzheimer’s症、突發症（中風）、以及老 化所會首先危及的初級記憶形式。另一種測試小鼠工作記 憶力有用的方法係為，小鼠自行變換行為（Spontaneous Alternation behavior)的測試。自行變換行為是一種嗔齒動 物與生具有的天份，使其可於T-型迷宮中經過一連續的行 進後，進行路徑更換的選擇（Dember and Fowler 1958 Psychological Bulletin 55:412)。此連續性的過程必須仰賴 工作記憶，因為進行路徑更換選擇的能力必須在動物具有 289 201242961 足夠的特殊資訊下始能進行，而此資訊必須經過多個試驗 才能得到（Bontempi et al. 2003 Neuropsychopharmacology Apr 2, 2003, 1-12)。此測試會由於一些參數的變更而受影 響，例如延遲測試的時間間隔並增加測試的次數，或是以 投以藥物使影響記憶能力（Stefani and Gold, 2001 Journal of Neuroscience 21:609)。在此測試中，係先將小鼠短暫地 放於一 T-型迷宮中使其適應此環境。接下來的幾天，將小 鼠置於一與T-型迷宮之主臂連接的起始箱中。測量起始箱 打開後至小鼠選擇至其中一臂的時間（選擇潛伏期（choice latency))。將小鼠關在其選擇的臂中一段時間（如，30秒）， 接著將其放回起始箱中始進行一連續不斷的嘗試測試 (Bontempi et al，2003)。工作記憶表現的評估係由小鼠在總 測試次數中變換進入臂的次數百分比來定義。此百分比係 為在連續測試中進入不同T-型迷宮之臂的次數來計算。 而 Delayed Non-Matching to Place (DNMTP)測試，是 另一種測試化合物對於動物模型的認知能力的影響程度β 在此測試中，將一訓練過的小鼠置於一八臂放射狀迷宮 (Levin E. and Caldwell, DP (2006) Neurobiol Learn and Memory 86(1) 117-122)中進行測試，此八臂放射狀迷宮於 中間具有一含有各種照片/物體圍繞置放，以作為暗示，的 房間。每一個測試臂的最遠端具有一杯食物丸。將挨餓的 動物熟悉定位於測試臂皆打開的裝置中，並在測試前每天 以一段時間以食物誘惑使其進行臂的探索。待小鼠將所有 的測試臂探索完後，且所有的食物皆被吃完後，即結束此 探索過程（Bontempi et al 2001 (見上述），2003 (見上述））。 290 201242961 將動物以DNMTP規則進行訓練。此學系係包含各個由時 間間隔開的多個試練。一個試練包含有一學習相（二次強迫 行進）以及一測試相（二次給予選擇行進）。於學習相中，= 連續地使動物於兩個不同的開放的測試臂中行進。而所謂' 強迫行進係為，打開一個測試臂使動物於測試臂中行進， 取得食物後回到中心的起始箱中。完成二次的強迫行進 後，接著進行測試相。同時打開兩個門使小鼠開始進行第 一個行進選擇。一個門為學習相中小鼠有行進過的第一個 測試臂，而另一個為鄰近沒有行進過的測試臂。一但動物 選擇了 一個測試臂並回到起始箱後，打開另一對門（第二次 選擇性行進）。第二次選擇性行進包含有學習相中小鼠有行 進過的第二個測試臂，以及一鄰近的新的測試臂。在選擇 性行進的測試期間，只有在動物進入了學習相中没有行進 過的測試臂中，才可強迫其回來。此則稱為位置非匹配 (non-matching t0 place)規則；為一種不會回到原本行進過 的測試臂的規則。當動物有接受DNMTp規則訓練時可 開始進行不同學習相以及測試相之間時間間隔的延遲。在 接受化合物測時前，將小鼠以連續的幾日進行使其適應於 時間間隔的延遲規格。以連續的幾日進行化合物測試並 接著進入藥物洗出期間（不具有訓練），接著注射以培養基 (配藥液）以進行基準線表現的測量。測試化合物或培養基 (配藥液）的注射係在每一次測試活動前投予。進行投藥期 間與基準線期間的工作記憶能力表現的評估比較。具認知 能力提高的藥的效果通常係需經過位置性延遲非匹配作業 201242961 (delayed non-matching to position task)的測試（Crawley, What’s Wrong With My Mouse? Behavioral Phenotyping of Transgenic and Knockout Mice, Wiley-Liss, New York, 2000)。此DNMTP作業係與排程引起操作作業 (schedule-induced operant task)相似，其係在一個機械化的 腔室中測試對位置的延遲匹配（delayed matching)以及延遲 非匹配（delayed non-matching)，且通常是使用大鼠來進行 (Bontempi et al.，2001 (見上述）；Crawley，2000 (見上述））。 此外，除了上述工作記憶的測試方法以外，另一個測 試動物模型的認知能力的方法為新物體再認知（novel object recognition, NOR)能力測試（Ennaceur & Delacoer 1 988, Behavioral Brain Res. 3 1，47-49)。簡言之，此測試係 用來測試嚆齒動物對於「已熟悉」物品的記憶能力，係一 開始將動物放置於「熟悉」物品旁，並接著格一段時間後， 將此嚅齒動物放在同時具有「已熟悉」以及「新的j物品 旁。如果此嚙齒動物認得此「已熟悉」物品，牠們就會花 更多時間去探索「新的」物品。如果此嚙齒動物認不得此 「已熟悉」物品，牠們就會同時平均地探索兩種物品。而 測化合物係用來延長此嗡齒動物對於已熟悉品的記憶力 (係經由新探索（exploration of the novel)測量）。 上述之工作記憶測驗係必須具備辨識以及於每次探 索中使用新訊息的能力（先決影響注意力過程 (predominately affecting attentional processes))，並且，空 間記憶能力亦為交叉嘗試中同樣需要的訊息。 292 201242961
Morris Water Maze Task (D'Hooge and De Deyn (2001) Brain Res Rev 36 (1) 60-90)為一種空間探索反應（tasks)， 其中給予動物一視覺上的提示使其游泳至一隱藏的平台。 在此中，動物會移動以為了快速、直接地到達平台，而逃 離水中。此測試前通常會有一段前訓練，訓練動物到達一 看的見的平台，以進行動物程序性物件導引（conduct the procedural component)的反應測試。以隱藏平台對其訓練， 接著使其看到平台。最後，進行一探查測試以測試動物於 空間位置中尋找隱藏式平台的能力。成功找到隱藏平台表 示動物花在訓練四分區（trained quadrant)的時間遠多於非 訓練四分區。學習以及記憶的不足係代表著具有可以達到 可見的平台的能力，但卻無法具有達到隱藏式平台的能力° 其他的測試，例如迴避反應（task)，係以被廣泛地使 用於篩選出可提高認知能力的化合物（Crawley, 2000;
Sarter et al. 1992 Psychopharmacology 107:461)。例如’被 動迴避反應（passive avoidance task)中’係將動物置於一具 有明亮以及黑暗腔室的搬送箱中（黑暗是嚙齒動物天生偏 好的）。將動物訓練成會將自然偏好的黑暗腔室與腳恐懼 (footshock)聯想一起。隔日，將動物置於一明亮的腔室中’ 而由於具有厭惡頃向的記憶，動物會延遲進入黑暗的腔室 中（Crawley, 2000)。此些測試的缺點在於，某些常規構成 成分（得到記憶、儲存記憶、或恢復記憶的能力）無法與陳 述性記憶（declarative memory，記憶一件特定物品的資訊） 有所區別，因此是與Morris Water Maze反應相抗的。於第 一天中，對於黑暗腔室的進入延遲性’是迴避反應中唯一 293 201242961 的内部控制因子（inherent control parameter)。據所知，被 動迴避反應會受到恐懼的影響，係由於動物受到腳恐懼的 負面的影響，因此此測試通常是使用來補足其他學習及記 憶測試的（Yamaguchi et al. 2001 Jpn Journal of Pharmacology 87:240)。 認知能力的測試一般係與另一測試結合，該測試係被 設計來使動物排除會減低動物完成複雜任務的人為因素。 例如，一般影響活動性官能（使過動或呈現鎮靜）的效用可 以經由測試局部運動活性（locomotor activity)，包括刻板行 為（stereotypy)，來測得（Crawley，2000 (見上述））。活動的 協調以及平衡可以使用如旋轉測驗之方法來測量。此測試 系使老鼠在一旋轉圓筒上進行連續的走動而保持不掉下來 (Crawley，2000 (見上述））。 測式化合物對於脊神經結紮（spinal nerve ligation, SNL)模型的神經性疼痛的幫助效果 化合物係使用如US20050143443實施例30 (第224 段）中所述的方法進行效果評估。將一成年Sprague-Dawley 大鼠（Harlan，Indianapolis，IN)，提供足夠的食物及水，置 於一 12:12小時明亮/黑暗排程的環境中以進行整個研究。 將動物楚的環境維持在21°C以及60%的溼度。使用脊神 經結紮（Spinal Nerve Ligation (SNL))模型（Kim and Chung (1992) Pain 50:355-63)，並使其具有慢性的神經性疼痛。 將動物以異氟烷（isoflurane)麻醉後，移除剩餘的L5脊椎橫 突（transverse process)，並將L5以及L6脊神經結紮以6-0 294 201242961 的缝線缝合並綑成束。將傷口内部以線缝合並將傷口外部 以釘針固定。手術後的10-11日，將釘針移除。並測量化 合物對於機械性痛敏（mechanical allodynia)的效果。基底線 (baseline)，即對於非傷害性機械感受性的損害後 (post-injury)以及治療後（post-treatment)的值，係使用 8 Semmes-Weinstein filaments (Stoelting, Wood Dale, 111., USA)與不同的剛度（stiffness，0.4, 0.7, 1.2, 2.0, 3.6, 5.5， 8.5,以及 15 g)或、升降法（Chaplan et al. (1994) J Neurosci Methods 53:55-63)並使用 von Frey hair 來評估。測試前， 動物係被放置於一金屬有孔的平台上，並使其可適應期周 圍環境至少30分鐘。測得每個測試條件的每隻動物的平均 值以及標準平均誤差（standard error of the mean, SEM)。此 測試中，由於正常情形下此刺激並不會造成疼痛，因此明 顯的傷害性造成的反應應解釋為機械性痛敏（mechanical allodynia)的測量。在完成基底線的讀取後，投予測試化合 物並且每2小時進行讀值的紀錄直到化合物投入後的8小 時。使用抗驚厥劑（anti-convulsant)，加巴喷丁 (gabapentin)，作為正對照組。並使用Prism™ 4.01 (GraphPad，San Diego, CA)進行統計學分析。使腳爪受傷而 造成的機械性過敏（Mechanical hypersensitivity)係以對侧 (contralateral)腳爪與同側（ipsilateral)腳爪之間，與培養基 (配藥液）組比較，的值來估計。得到的數據係使用 Mann-Whitney測試法來分析。培養基（配藥液）組別的受傷 腳爪的時間穩定性係使用Friedman雙因子含量變異數分 析法（Friedman two-way analysis of variance by rank)來測 295 201242961 得。測試化合物的效果係，於每個時間點，使用 Kruskal-Wallis單因子含量變異數分析，並接著以Dunn's 事後比較檢驗（post hoc test)或Mann-Whitney符號秩次檢 驗（signed rank test)進行分析而得到。 測試化合物對於手術性疼痛模型的效果 化合物係使用如同 Whiteside et al· (Br. J. Pharmacol (2004) 141:85-91)所述之方法評估其效果。簡言之，將大 鼠（以一般方法進行麻醉後）以無菌技術經手術切開其後腳 爪的腳底部位，切入至皮膚以及足底筋膜（plantar fascia)， 由腳後跟最邊緣的0.5 cm為起始向腳指方向切開至lcm。 將腳底（plantaris)肌肉挑起並橫向切斷。接著常規加壓止 血，並將皮膚以二個間斷缝法（interrupted suture)縫合。將 傷口塗以聚維酮蛾（povidone-iodine)以及抗生素粉末，並將 老鼠送回其籠子中使恢復。手術後的二十四小時後，測量 對於有害的刺激（noxious stimuli)的閥值（threshold)。此測 試可包含測試機械性痛敏（mechanical allodynia)，使用麼腳 測痛法（Randall & Selitto，（1957) Arch. Int. Pharmacodynam.，3:409-419)測得；觸摸性痛敏（tactile allodynia)，使用 von Frey hair 並使用升降法（0113卩1&1161&1· (1994) J Neurosci Methods 53:55-63)測得；以及後肢負重 (hind limb weight bearing)，使用一雙足平衡測痛儀 (incapacitance meter) (Stoelting，CA)。手術後 24 小時的基 準線反應測量結束後，可將化合物經由IP、PO、SC、以 及/或IV方法投入，並在投藥後的1、3、5、以及24小時 296 201242961 時測量其止痛效果及/或抗憂鬱效果。反應閥值數據係使用 變異數分析（ANOVA)，接著以合適的事後比較分析（post hoc analysis，如 Fischer PLSD 檢驗）進行分析。 頻尿症（Pollakiuria)、尿失禁（urinary incontinence)、 以及相關疾病之動物模型 化合物係使用如同Ozawa et al.，The Journal of Urology, the 162nd volume, the 2211 - 2216th page, 1999 以及 Boucher et al., The Journal of Urology, the 164th volume，彳:he 203 - 208th page, 2000所述之方法評估其對於 具有環礎酿胺（cyclophosphamide)所引起之膀胱炎的大 鼠、實驗諸、狗、等的效果。Carlo Alberto Maggi et al· (Journal of the Autonomic Nervous System, the 38th volume, the 201 - 208th page, 1992)亦提出了 一種膀胱過度活動症 (overactive bladder,OAB)的模型，也可用來測試化合物活 性0 喂吐性測試（Emesis Assay) 化合物對於噁心以及嘔吐的抑制力係可使用如 Sharkey et al. (2007) European Journal of Neuroscience, 25: 2773-2782所述之方法進行測量。簡言之，係將成年雄雪 紹（900-1500 g，Mustela putoris furo，Marshall Research Laboratories, NY，US A)於實驗前鄉住隔夜，但提供其充足 297 201242961 的水。經由腹腔注射培養基（配藥液）（如，2%二甲基亞礙、 1 % Tween 80，溶於生理食鹽水中）或測試藥劑（如，抑制 FAAH化合物，1-2 mg/kg)，15分鐘後投予催吐劑，嗎啡 •6-葡萄糖路酸（morphine 6 glucuronide，〇.〇5 mg/kg，s.c.， M6G，Lipomed，Arlesheim，Switzerland)。觀察雪紹 1 個小 時，並紀錄其催吐發生的次數（係以有節奏性的腹部收縮以 及張嘴以及明顯的作嘔情形來判別）以及嘔吐發生的次數 (係以吐出唾液以及胃液來判別）。此外，亦紀錄雪貂的活 動性，係紀錄雪貂主動移動的分鐘數。將數據以平均士 SEM 來呈現其，例如，每個群組中5-8隻動物的n-值。數據以 anova處理後，接著進行Bonferroni事後比較分析，並以Ρ < 0.05判斷為具有顯著性差異。 電生理試驗（Electrophysiological Assays) 可將在此所述之化合物進行人類ether-a-go-go相關 基因（hERG)鉀離子通道活性影響測試。hERG通道係表 現於人胚腎細胞（human embryonic kidney，HEK293)細胞 系中，此人胚腎細胞系缺少了内源性hERG通道。HEK293 細胞係穩定地被hERG cDNA轉染（transfect)。穩定的轉染 劑（transfectant)是經由與結合至表達質體中的G418-抗藥 性基因共表現來篩選。選擇壓（Selection pressure)係經由將 G418包含至培養皿中來維持。細胞係於Dulbecco’s Modified Eagle Medium / Nutrient Mixture F-12 (D-MEM/F-12)中培養，此培養基係被提供有10%胎牛血 298 201242961 清、100 U/mL盤尼西林G鈉、100 pg/mL硫酸鍵黴素 (streptomycin sulfate)、以及 500 pg/mL G418 或相似物。 將細胞維持於組織培養中並以37°C、溼度95%的空氣、5% C〇2的環境中培養’並儲存於低溫儲存器中。將用來進行 電流生理學（electrophysiology)分析的細胞分散（plated)於 塑膠培養孤中0 測試溶液，如 E-4031(500 nm)、特非那丁（terfenadine, 60 nm)、或西沙比利（cisapride, 100 ιιΜ)之正對照組’係每 日以HEPES-缓衝生理食鹽水（ΗΒ-PS)溶液新鮮配製，且此 HEPES-緩衝生理食鹽水（ΗΒ-PS)溶液（以mM為單位）係為： NaCl，137; KC1, 4.0； CaCl2，1.8; MgCl2, 1; HEPES, 10;葡萄糖，10; pH以NaOH或相似物調整至7.4。所有 的測試組以及對照組溶液皆包含0.3%二甲基亞碾 (dimethylsulfoxide)(DMSO)。因此，該培養基（配藥液）對 照組溶液則為HB-PS + DMS0 2 0.3%。 細胞係被轉移至紀錄的腔室中，並頃注給予培養基 (配藥液）對照組溶液。以微吸管（micropipette)給予的，用 於全細胞膜片甜紀錄（whole cell patch clamp recording)， 的溶液係包含（mM):門冬酸鉀（potassium aspartate，130); MgCl2,5; EGTA，5; ATP，4; HEPES，10; pH 以 NaOH 或 相似物調整至7·2。此紀錄係於35 ± 2 °C的條件中進行。 用於膜片甜紀錄的微吸管（micropipette)係為玻璃毛細管， 使用 P-97 微吸管拉針器（micropipette puller, Sutter 299 201242961
Instruments，Novato, C A)，作成的。使用商業上購得之膜 片鉗（patch clamp)放大器來進行全細胞紀錄。在進行數字 化之前，需將紀錄的電流通過一個低通空間濾波器 (low-pass filtere)，以五分之一的樣品的頻率來處理。 具穩定的細胞表現的hERG係保持在-70至-80 mV » 使用測試化合物造成hERG電流活化的開始以及穩定狀態 係使用一脈衝圖形與固定放大（fixed amplitude)(脈衝前條 件：+20 to+40mV進行1秒；電流重構至-50 mV接著重 構至-70mV，並重複5 -10次）〇每個紀錄係以一極大濃度 的正對照組（如，E-4031, 500 nM)作結束，以評估内電流的 貢獻度。剩下沒被晝出的電流則可由數據中經由數位處理 消除，以進一步決定測試化合物對於hERG活性的影響力。 穩定狀態（teady state)係由極限怪定速率（limiting constant rate)相對時間的變化來定義（與時間具有線性相 關）。在化合物投入前及後，穩定狀態係用來計算每個濃度 下對於電流抑制的百分比。測試群組中，每個濃度的活化 性百分比係與培養基（配藥液）的對照組，使用ANOVA接 著使用 Dunnett’s 多重比較檢定（multiple comparison test) ’ 來完成（JMP Version 5.0.1，SAS Institute, Cary, NC)。 具有不同濃度的測試化合物係應用於細胞以測試其 對於hERG電流放大的效果。測量每個組別至少3細胞的 平均值±標準平均誤差（SEM)，並與正對照組的效果作比 較。 300 201242961 選擇性試驗 選擇性的測量 在此所述之化合物可以經由使用GPCRScreenTM (MDS Pharma Services; worldwide, including Taiwan)來分 析其標的選擇性，此GPCRScreen係可測得化合物抗92種 不同人類G蛋白偶聯受體（human G protein coupled receptor)的活性 β 絲胺酸水解酶選擇性試驗 化合物（如，FAAH抑制劑、MAGL抑制劑、 FAAH/MAGL雙抑制劑），可被進行其對於調控其他絲胺酸 水解酶的活性的能力的測試。因此，在此所述之化合物可 進一步地進行評估其對於其他絲胺酸水解酶活性的調控 (例如，抑制），使用 Lichtman et al. 2004 Journal Pharmacol And Experimental Therapeutics 311:441-448 中所述之方 法，而該其他絲胺酸水解酶包括有心酶甘油三酯水解酶 (triacylglycerol hydrolase, TGH; Alam et al. 2002 Biochemistry 41:6679-6687)、芳香乙醯胺脫乙醒基酶 (arylacetamide deacetylase, AAD; Trickett et al. 2001 J Biol Chem 276:39522-39532) ' 叛酸醋酶 l(carboxylesterase 1， CE-1; Redinbo et al· 2003 Biochem Soc Trans 31:620-4)、脂 蛋白醋酶（lipoprotein lipase，LPL; Stein and Stein 2003 Atherosclerosis 170:1-9)、以及腦水解酶 KIAA1363。此外， 301 201242961
Leung et al. 2003 Nat Biotechnol 21:687-691 揭露了 一種蛋 白體功能（functional proteomic)的測試方法，於其中，係對 於測試化合物進行與絲胺酸水解酶標定競爭的能力的測 定，此係經由一活性部位（active site )導引之FP-若丹明 (rhodamine)探針來完成。測試化合物係以一系列，相對於 可溶的組織蛋白質組（tissue proteome，如，小鼠、大鼠、 或人類腦、心、以及腎）的膜片段，的濃度（100 pM-l 00 μΜ) 來進行測試，而由此些數據則可以決定IC5〇值，其IC50值 係用來表示對一或多個抑制劑具有敏感性的水解酶。對測 試化合物敏感的水解酶係接著使用生物素化FP探針，如 Liu et al. 1999 Proc Natl Acad Sci USA 96:14694-14699 中 所述，以及卵白素相色譜·質譜聯用分析（avidin chromatography-mass spectrometry)方法，如 Kidd et al. 2001 Biochemistry 40:4005-4015 中所述，來測試。簡言之， 將老鼠組織於tris緩衝液以及320 mM蔗糠中，4°C，以高 速離心進行Dounce均質化。進行11 〇〇g的連續性離心5 分鐘以及22,000g，30分鐘而得到膜片段後，將此膜片段 沖洗並分散於tris緩衝液中。第二次離心所得到的懸浮物 質為可溶的片段。蛋白體（1 mg/ml)樣品係與測試化合物， 以100 pM至100 μΜ的濃度，進行預培養（preincubated) 10 分鐘，接著以氟鱗酸（fluorophosphonate，FP)-玫瑰紅 (rhodamine, 100 nM) (Patricelli et al. 2001 Proteomics 1:1067-1071)於室溫中處理10分鐘。將濃縮的DMSO同時 加入至測試化合物以及FP-玫瑰紅中，並使最終的DMSO 濃度為2°/。。添加一體積量的2x標準SDS-PAGE上樣緩衝 302 201242961 液（loading buffer，還原）以終止反應，接著跑SDS-PAGE， 並使用一 Hitachi FMBio lie flatbed fluorescence scanner (MiraBio, Alameda, CA)看膠。被標示的蛋白質係經由測量 區帶強度（體積標準化）的積分值來進行定量。單獨經 DMSO處理的蛋白體的區帶強度（band intensities)係設定 為具有100%的活性，而被測試化合物抑制的蛋白體的區 帶強度係以百分比表示其剩餘的活性。強抑制劑（IC5〇值< 10 nM)亦，以蛋白體樣品調配至0.1 mg/ml，進行0.5至50 nM 區間的測試。使用 GraphPad Prism software (GraphPad Software Inc” San Diego, CA)，於每個抑制劑濃度條件 下，由三次試驗得到的劑量一響應曲線（dose-response curve)來得到IC5〇值。標示酶係以其親合力進行分類，並 使用生物素化探針（biotinylated FP probes, Liu et al., 1999) 以及前述之印白素相色譜-質諸聯用分析（avidin chromatography-mass spectrometry)方法（Kidd et al.，2001) 進行鑑定。 花生四稀酸乙醇胺（anandamide)的攝取 花生四稀酸乙醇胺（anandamide)的含量可經由合 成、降解（如，使用FAAH)、以及螯合作用（如，攝取）來調 整。花生四烯酸乙醇胺的攝取反應已有文獻報導，而一些 小分子抑制劑係被研究出可抑制此反應。於某些情形中， 此些抑制劑亦可具有額外的藥學上的活性，包括抑制 FAAH 的活性[Moore et al，Proc Natl Acad Sci (2005) 102:17852-7]。花生四烯酸乙醇胺的攝取反應可以商業上 303 201242961 與實驗室訂定契約來進行，如MDS Pharma Services (worldwide，including Taiwan, catalog no. 3 15500) 〇 此方法 類似於 Maccarrone et al (J Biol Chem (2000) 275:13484-92) ' Maccarrone et al (J Biol Chem (1998) 273:32332-9)、Bisogno et al (J Biol Chem (1997) 272:3315-23)、以及 Moore et al (Proc Natl Acad Sci (2005) 102:17852-7)中所述之方法。 在此像.描述一種花生四烯酸乙醇胺的攝取方法。簡言 之，[1-14C]花生四稀酸乙醇胺（anandamide)(52 mCi/mmol)的攝取可於完整的CHP100或U937,係各自 為人類神經胚細胞瘤（neuroblastoma)以及人類白血病單核 淋巴瘤系（leukemic monocyte lymphoma line)，中進行研 究。將CHP100或U937細胞重新分散於其去血清培養m 中，並使達到1 X 106 cells/ml的密度。細胞分散（2 ml/test) 係以不同的時間區隔，於37 0C，以100 nM [1-14C]花生 四稀酸乙醇胺（31^11(1&1111(16)進行培養；接著於2 1111含有 1 %牛血清白蛋白（bovine serum albumin)的培養m中清洗 三次，最後重新分散於200 μΐ的磷酸緩衝食鹽水中。接著 萃取出膜脂質（Maccarrone, 1996, Eur J. Biochem，241: 297-302)，並重新分散於0.5 ml甲醇中，並與3.5 ml的 Sigma-Fluor liquid scintillation mixture 混合以製得除水樣 本（Sigma)，使用 LKB1214 Rackbeta scintillation counter 測量其放射性。為了將非蛋白質調控的花生四烯酸乙醇胺 運送至細胞膜的過程，由受到蛋白質調控的運送分辨出 304 201242961 來，對照組的實驗須於4 °C進行。培養（15分鐘）亦以不同 濃度的[1..14C]花生四烯酸乙醇胺（在0-750 nM的範圍内） 進行，藉由Lineweaver-Burk分析法（在此，於37 °C的 攝取需扣除4 °C的攝取），以得到攝取的真實Km以及 Vmax值。花生四稀酸乙醇胺的攝取量係以兆分之一莫耳 (picomoles)的花生四稀酸乙醇胺的蛋白質每分鐘攝取量/ mg來表示。不同的測試化合物對於花生四烯酸乙醇胺攝取 的影響係經由將每個測試化合物，依照不同濃度，直接加 到培養血中來測得。在每個處理後，以台盼藍（17口&111?1116) 檢查細胞發育能力。須注意的是，與[3H]CP55940, 一種強 的大麻素，的不特定的結合係不會在CHP100細胞質膜中 觀察到，且U937表現CB1 mRNA的量幾乎偵測不到，表 現CB2 mRNA的量非常少；因此，广14(：]花生四烯酸乙 醇胺與CB受體的結合應該不會影響到攝取的實驗》 PDE4 PDE4是一種主要的cAMP-代謝酶，並可於感染（發炎） 以及免疫細胞中找尋的到。小分子PDE4抑制劑係被發展 成為與治療氣道感染（包括氣喘）相關的藥物。PDE4實驗可 與商業上地與研究組織，如MDS Pharma Services (worldwide, including Taiwan，catalog no. 154000)，訂立契 約來進行。此方法類似於Thompson et al (Adv Cyclic Nucleotide Res (1979) 10:69-92) ' Nicholson et al (Trends Pharmacol Sci (1991) 12:19-27)、以及 Cortijo et al (Br J Pharmacol (1993) 108:562-8)中所述之方法》 脂肪酸水解酶型2抑制實驗 305 201242961 測試化合物對於人類FAAH型2(huFAAH-2; FAAH-2) 的抑制能力係經由一種方法進行，此方法係應用由Cos7 細胞短暫的以 huFAAH-2 cDNA (Catalog # TC106934， Origene，Rockville, MD)轉染得到的膜蛋白來進行。簡言 之，將0.37 uCi/mL的油酿-[3H]-乙醇胺 (oleoyl-[3H]-ethanolamide, OEA, American Radiolabeled Chemicals)於緩衝液 A (10 mM Tris-HCl, pH 6.5, 1 mM EDTA與0.1 mg/ml的不含脂肪酸之牛清蛋白（fatty acid free bovine albumin))以及非標注的OEA中稀釋，使得到5 μΜ(200 μΐ最終體積）。加入不同濃度的測試化合物，並加 入20 的膜以使反應開始。37°C，反應10分鐘後，冰浴 並加入10 ul的酸溶液（0.5M ΚΡ04，以磷酸調配至pH 2.1) 以終止反應。該[3H]-乙醇胺產物係由OEA中，經由對炭 成分的不同吸收而分離出來，並於一微盤式閃爍計數分析 器（microplate scintillation counter)中計數。 微管蛋白（Tubulin) 在細胞有斯分裂的過程中，細胞的DNA係被複製並 分開於兩個新的細胞中。此等將新複製的染色體分開至兩 個新的細胞的過程係牽扯到紡錘體絲（spindle fiber)與微管 (microtubule)的建構，其之間係由長鏈的小蛋白亞基 (protein subunit)，稱為微管蛋白（Tubulin)，所形成。纺鍾 體微管（Spindle microtubule)係連接至複製的染色體上，並 將其中一個複製的染色體拉開至其分裂的細胞中。若沒有 此些微管的存在，細胞的分裂將無法進行》微管蛋白抑制 306 201242961 的實驗係相似於 Bacher et al (Pure and Applied Chemistry (2001)，73:1459-1464)以及 Li and Sham (Expert Opinion on Therapeutic Patents (2002)，12:1663-1702)，含有在此所 述之參考文獻，中所述的方法》另外，微管蛋白的抑制效 果可使用在體外微管蛋白合成方法測試（catalog # CDS01-B; Cytoskeleton，Denver，Colorado)。微管相關的富 含蛋白質之凉·乾的微管蛋白（Microtubule-associated protein-rich lyophilized tubulin)係使用來，根據生產建議 程序，對於測試化合物對微管蛋白合成的影響進行測試。 簡言之，將每個實驗化合物（l〇ul的10X存量）以GTP-補 充之微管蛋白懸浮物（90 uL)，於96-孔板中，進行培養。 培養係於 37。，於一 Molecular Devices plate reader 中，讀 取其340的吸收值，並每分鐘紀錄持續1小時。 PLA2 磷脂酶A2(Phospholipase A2)係可將膜磷脂質去醯化 以產生花生四烯酸，於產物之中，此花生四烯酸係為一種 合成類花生酸（包括前列腺素以及白三稀（leukotrienes))的 前驅物。目前的PLA2主要有3種：分泌的（sPLA2)、細胞 溶質鈣依賴性的（CPLA2)、以及鈣非依賴性的（iPLA2) PLA2。此三種皆可將合成基質2-去氧-2-硫花生四烯酸醯 卵峨脂（花生四浠酸醢硫-PC (arachidonoyl thio-PC))降解 以釋放出自由硫醇，可被DTNB (二硫硝基苯甲酸 (Dithionitrobenzoic acid))偵測到。因此，三種 PLA2 中的 其中任何一種的選擇性的抑制性皆可經由測量同種反應中 硫醇釋放，使用各種纯化或部分纯化PLA2的來源’情形 307 201242961 來偵測。因此，已有一系列的PLA2試驗法於文獻中被報 導出來，或是為商業上可提供的。例如，PLA2抑制試驗 可與組織，如MDS Pharma Services(遍及世界，包含台灣， 如編號160000以及160100)，訂立合約來進行，或經由使 用套件（kits)，如，由 Cayman Chemical (如，catalog no. 765021)所提供之套件，來進行。相關的文獻可參考Huang et al (Anal Biochem (1994) 222:110-5) ' Dillard et al (J Med Chem (1996) 39:51 19-36)、Reynolds et al (Anal Biochem (1994) 25-32)、以及 Snyder et al (J Pharmacol Exp Ther (1999) 288:1117-24) (ii)治療方法 在此所述之化合物或其藥學上可接受之組成物可能 可與其他組成物組合以製成彼覆植入式醫療器械（oating implantable medical devices)’如辅助器、人工合成閥、血 管移植、支架（stents)、以及導尿管。因此，本發明中’另 一實施態樣，包含了一種如上述之用於彼覆一植入式醫療 器械，包含本發明之化合物’的組成物，且包含了其主群 以及亞群，以及一用於彼覆上述醫療器械的合適的載體。 於另一實施態樣，本發明包含了一種如上述之植入式醫療 器械，其係被披覆有一包含本發明之化合物的組成物’且 包含了其主群以及亞群，以及一用於彼覆上述醫療器械的 合適的載艘。 本發明之再一實施態樣係關於’於生物樣品或一病 患中，改變其生物活性之方法’此方法包含將一上述之組 308 201242961 成物或一包括該化合物之組成物投予該病患、或使該生物 樣品與其接觸。在此使用之「生物樣品」一詞係包括，但 不限於，細胞群（cell culture)或其萃取物；由哺乳動物所得 到之活體檢查（biopsied)材料或其萃取物；以及血液、唾 液、尿、排泄物、精液、淚液、或其他體液或其萃取物。 於生物樣品中，以一在此所述之化合物或一包含該 化合物之組成物改變其生物活性的方法，可用來達成習知 技術中所欲達成的一系列目的。此目的的例子包括，但不 限於，輸血、器官移植、生物樣品儲存、以及生物實驗。 FAAH相關的治療方法 具有抑制FAAH活性的化合物係被預期可用於治療 以及/或預防一數量的疾病。FAAH抑制劑係被預期可減少 一或多種疾病的一或多種症狀。 在此所述之化合物（如，FAAH抑制劑）可被用來防治 及/或治療，例如，癲癇（epilepsy)以及癲痼症（epileptiform) 所引起之損傷、暴露於興奮性神經毒（excitotoxic neurotoxin)、興奮性毒（excitotoxicity)、缺血性腦損傷 (ischaemic brain damage)、腦組織缺血（cerebral ischaema)、外傷（如，腦損傷）、憂鬱、焦慮 '睡眠障礙、 Alzheimer’s 症、Parkinson’s 症、Huntington’s 症、肌萎縮 性脊髓側索硬化症（amyotropic lateral sclerosis)、多發性硬 309 201242961 化（multiple sclerosis)、妥瑞症（Tourette.’ s syndrome)、精 神分裂症（schizophrenia)、青光眼（glaucoma)、疼痛（pain)、 成瘾（addiction)、感染（inflammation)、過敏反應（allergic responses)、飲食障礙（eating disorders)、低血·壓（low blood pressure)、高血壓（hypertension)、呼吸問題 (respiratory problems)、癌症（cancer (腫瘤生長））、化療併 發症（chemotherapy complications)、窒息（asphyxia)、注意 力缺乏症(attention deficit disorder)、以及胃腸道疾病 (gastrointestinal diseases) » 包括嗔心及喂吐（nausea and vomiting)、胃潰瘍（gastric ulcers)、分泌性腹濱（secretory diarrhea)、麻痒性腸阻塞（paralytic ileus)、炎症性腸病 (inflammatory bowel disease)、結腸癌（colon cancer)、胃 食管反流情形（gastro-oesophageal reflux conditions)、搔瘙 (pruritus)、脂肪肝疾病（fatty liver disease)、以及非酒精 性肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis (NASH))。FAAH 抑制劑亦可被使用來治療激躁性結腸症（irritable bowel syndrome，IBS)，一種一般與抽筋、腹部疼痛、脹氣、便秘、 以及腹瀉相關的症狀。IBS係包含主要三種：便秘型腸易 激综合徵（constipation predominant，IBS-C)、腹滴型腸易激 综合徵（diarrhea predominant，IBS-D)、交替型腸易激综合 徵（alternating，IBS-A，同時包含便秘型以及腹瀉型）。 青光眼（Glaucoma)以及眼睛相關疾病 201242961 在此所述之化合物（例如，FAAH抑制劑化合物）可使 用來預防及/或治療青光眼（Glaucoma)以及與眼壓過高相 關連之障礙症狀。 睡眠障礙 在此所述之化合物（例如，FAAH抑制劑化合物）可使 用來預防及/或治療睡眠障礙，其係使被投藥者可入睡及/ 或維持入睡狀態。該「睡眠障礙」一詞係包括不眠症 (insomnia)、夜恐怖症（night terrors)、磨牙（bruxism)、夢遊 病（somnambulism)、睡眠呼吸暫停（sleep apnea)、睡眠腳動 症候群（restless leg syndrome)、睡不飽症（unrefreshing sleep)、季節性情緒波動（seasonal affective disorder)、生物 週期適應失常（circadian rhythm adjustment disorders)、及 其相似物。 不眠症典型係被分類為入睡困難型（sleep onset insomnia)，其需要超過30分鐘始能入睡；以及維持性失 眠型（sleep maintenance insomnia)，其在應當是睡眠的期間 中有超過30分鐘是清醒的，或，例如，在預計起床的時間 前起床走動而無法再度入睡。睡眠障礙同時包含了内源性 疾病，如呼吸暫停，以及與行為或外源性環境因子相關的 疾病。例如，睡眠障礙包含了患者，例如，由於時差所引 起的無法適應新的生物週期；夜晚、加時、或不正常的工 作時段;以及類似情形。睡眠障礙亦可能是由於其他症 狀、疾病、或受傷，或患者因為接受別的藥物治療（而此藥 201242961 物係會使患者無法入睡及/或維持入睡、或經歷睡不飽症） 而造成的。例如，所揭露的方法係可用來使由於化療、或 受傷、或壓力或情緒障礙（如，憂鬱、焦躁、以及類似情況) 而無法入睡的患者入睡。 睡眠障礙包括，由本領域熟知技術人員可判斷的睡 眠障礙，例如，習知的被報導或被發現為睡眠障礙的症狀。 例如，可參閱 Thorpy, MJ International Classification of Sleep Disorders, Revised: Diagnostic and Coding Manual. American Sleep Disorders Association; Rochester, Minnesota 1997;以及 JCD CM，International
Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification, National Center for Health Statistics, Hyattsville, MD。 睡眠障礙一般可分類成異睡症（dyssomnias)，例 如，内源性、外源性、以及生物週期適應失常；類睡症 (parasomnias)，例如，與覺醒（arousal)、睡眠-清醒過度期、 以及快速動眼期（rapid eye movement,REM)相關的疾病，以 及其他類睡症；與心理狀態、神經、以及其他醫學症狀相 關的疾病；以及其他睡眠障礙。 内發性的睡眠障礙包括，例如，心理生理學不眠症 (psychophysiological insomnia)、認知性失眠（Sleep State Misperception)、内源性睡眠障礙、嗜睡症、反覆性嗜睡症 (recurrent hypersomnia)、特發性睡眠過度（idiopathic 201242961 hypersomnia)、傷後啥睡症（post-traumatic hypersomnia)、 阻塞性睡眠窒息症（obstructive sleep apnea syndrome)、中 極性睡眠窒息症（Central Sleep Apnea)、中樞性肺泡換氣不 足症候君,（central alveolar hypoventilation syndrome)、週期 性肢體抽動疾患（periodic limb movement disorder)、睡眠腳 動症候群（restless legs syndrome)、以及相似情形。 外源性的睡眠障礙包括，例如，睡眠衛生不良 (inadequate sleep hygiene)、環境因素睡眠障礙 (environmental sleep disorder)、高空性失眠（altitude insomnia)、睡眠調節障礙（adjustment sleep disorder)、睡 眠不足症候群（insufficient sleep syndrome)、限制設定睡 眠障礙（limit-setting sleep disorder)、入睡相關性障礙 (sleep-onset association disorder)、食物過敏性失眠（food allergy insomnia)、夜間飲食失調候群（nocturnal eating (drinking) syndrome)、催眠藥物依賴性睡眠障礙 (hypnotic-dependent sleep disorder)、興奮劑依賴性睡眠障 礙（stimulant-dependent sleep disorder)、酒精依賴性睡眠 障礙（alcohol-dependent sleep disorder)、毒素誘發性睡眠 障礙（toxin-induced sleep disorder)、以及相似情形。 生物週期適應失常（Circadian rhythm sleep disorders) 包括，例如，時區改變綜合徵（time-zone change (jet lag) syndrome)、倒班工作睡眠障礙（shift work sleep disorder)、 不規律的睡醒型態（irregular sleep-wake pattern)、睡眠相位 後移症候群（delayed sleep phase syndrome)、睡眠時相提前 201242961 症（advanced sleep phase syndrome)、非 24 小時睡眠清醒週 期疾患（non 24h sleep-wake disorder)、以及相似情形。 喚醒睡眠障礙（Arousal sleep disorders include)包 括，例如，意識不清的喚醒（confusionalarousals)、夢遊 (sleepwalking)、睡眠恐懼（sleep terrors)、以及相似情形。 覺醒-睡眠過渡期的疾患（Sleep-wake transition disorders)包括，例如，節律性運動疾患（rhythmic movement disorder)、睡驚（sleep starts)、說夢話 (sleeptalking)、夜間腿部痛性痙攣（nocturnal leg cramps)、以及相似情形β 快速動眼期-相關睡眠障礙（REM-associated sleep disorder)包括，例如，惡夢（nightmares)、睡眠癱瘓（sleep paralysis)、睡眠相關夢中勃起失常（impaired sleep-related penile erections)、睡眠相關痛性勃起（sleep-related painful erections)、快速動眼期之心房暫停（REM sleep-related sinus arrest)、快速動眼期之行為異常（REM sleep behavior disorders)、以及相似情形。 其他類睡症（parasomnias)包括，例如，磨牙（sleep bruxism)、夜尿症（sleep enuresis)、睡眠相關異常吞嗓综 合徵（sleep-related abnormal swallowing syndrome)、 (nocturnal paroxysmal dystonia)、夜間猝死症候群（sudden unexplained nocturnal death syndrome)、原發性打呼症 (primary snoring)、嬰兒呼吸暫停（infant sleep apnea)、先 天性中樞性通氣不足症候群（congenital central 314 201242961 hypoventilation syndrome)、嬰兒猝死症候群（sudden infant death syndrome)、良性新生兒睡眠抽動（benign neonatal sleep myoclonus)、以及相似情形。「睡眠障礙」亦可能為 其他醫學障礙（medical disorders)、疾病（diseases)、或受 傷（injuries)所伴隨而來的，或是患有疾病而須以其他藥物 或醫學治療而造成不易入睡及/或維持入睡，或是具有不足 的睡眠經驗，如，睡眠不足經驗（subject experiences sleep deprivation) »例如，患者由於其它疾病接受醫學治療，如 化療或手術，或是由於疼痛或是受到其他物理性傷害而造 成無法入睡。 據所知，某些醫學上的疾病，例如中框神經系統 (central nervous system，CNS)疾病，如心理或神經疾病 (如，焦慮症），可能含有睡眠障礙的組成，如睡眠不足。 因此，睡眠不足的治療亦包含了治療其他疾病，如CNS 症，的某個睡眠障礙組成。再者，治療CNS症的某個睡眠 障礙組成亦可具有改善其他與此症相關的症狀的好處。例 如，某些患者具有焦慮經驗伴隨睡眠不足，而治療睡眠不 足的組成則億可同時治療焦慮的組成。因此，本發明亦包 含治療此些醫學症狀的方法。 與心理（精神）疾病相關的睡眠障礙包括：精神病 (psychoses)、情緒失控（mood disorders)、焦慮症（anxiety disorders)、恐懼症（恐慌症（panic disorder))、成癌 (addictions)、以及相似症。特殊的心理（精神）疾病包 括，例如：憂鬱症（depression)、強迫症（obsessive 201242961 compulsive disorder)、情感性神經病 /症（affective neurosis/disorder)、憂營神經病 /症（depressive neurosis/disorder)、焦慮性神經病（anxiety neurosis)、輕營 症（dysthymic disorder)、行為障礙（behavior disorder)、情 緒障礙（mood disorder)、精神分裂症（schizophrenia)、意 志消沉（manic depression)、精神錯亂（delirium)、酿酒 (alcoholism)、以及相似症。 與神經疾病相關的睡眠障礙包括，例如：腦變形伴 發睡眠障礙（cerebral degenerative disorders)、疾呆 (dementia)、帕金森式病（parkinsonism)、致死性家族性失 眠症（fatal familial insomnia)、睡眠相關痛癇症（sleep related epilepsy)、睡眠中癲癇重積狀態（electrical status epilepticus of sleep)、睡眠相關頭痛（sleep-related headaches)、以及相似症。與其他醫學疾病相關的睡眠障 礙包括，例如：嗜眠性滕炎（sleeping sickness)、夜間心臟 缺血伴睡眠障礙（nocturnal cardiac ischemia)、慢性阻塞性 肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease)、睡眠相關 性哮喘（sleep-related asthma)、睡眠相關胃食道逆流 (sleep-related gastroesophageal reflux)、消化性潰瘍疾病. (peptic ulcer disease)、纖維化症狀（fibrositis syndrome)、 以及相似情形。 於某些情況中，睡眠障礙亦與疼痛相關，如與睡眠 腳動症候群（restless leg syndrome)相關的神經痛；偏頭 痛；對於疼痛的感覺增加或過度，如痛覺過敏、灼痛、以 201242961 及觸摸痛（Allodynia);急性疼痛（acute pain);殘疾的痛（bum pain);非典型顏面痛atypical facial pain);神經痛 (neuropathic pain);背痛（back pain);複雜性的區域疼痛 症候群 I 以及 II(complex regional pain syndromes I and II);關節痛（arthritic pain);運動傷害性疼痛（sports injury pain);感染相關疼痛（pain related to infection)，例如 HIV、小兒麻瘁後症候群（post-polio syndrome)、以及皰療 後神經痛（post-herpetic neuralgia);幻肢痛（phantom limb pain);過勞痛（labor pain);癌症痛（cancer pain);化療後 痛（postchemotherapy pain);腦卒中後疼痛（post-stroke pain);手術後痛（post-operative pain);神經痛 (neuralgia);與内臟疼痛（visceral pain)(包括激躁性結腸症 (irritable bowel syndrome)、偏頭痛（migraine)、以及咽喉痛 (angina)相關的狀態；以及相似情形。 其他睡眠障礙包括，例如：短睡眠者（short sleeper)、長睡眠者（long sleeper)、亞醒覺綜合徵 (subwakefulness syndrome)、斷續性肌陣攣（fragmentary myoclonus)、睡眠多汗症（sleep hyperhidrosis)、伴隨月經 週期的睡眠障礙（menstrual associated sleep disorder)、姓 娠期伴發睡眠障礙（pregnancy-associated sleep disorder)、 恐怖性入睡前幻覺（terrifying hypnagogic hallucinations)、 睡眠相關性神經源性呼吸困難（sleep-related neurogenic tachypnea)、睡眠相關性喉痙攣（sleep-related 317 201242961 laryngospasm)、睡眠窒息綜合徵（sleep choking syndrome)、以及相似情形0 失眠症（Insomnia)典型係可分為入睡困難型（sleep onset insomnia)，其需要超過30分鐘始能入睡；以及維持 性失眠（sleep maintenance insomnia)，其在應當是睡眠的期 間中有超過30分鐘是清醒的，或，例如，在預計起床的時 間前起床走動而難以或無法再度入睡。某些於此所揭露的 化合物可有效地治療入睡困難以及維持性失眠、生物週期 適應失常（circadian rhythm adjustment disorders)造成之失 常、或CNS疾病所造成知失眠。於一實施例中，可用來治 療生物週期適應失常（circadian rhythm adjustment disorders)。於另一實施例中，可用來治療情緒失控所造成 之失眠。於再一實施例中，可用來治療睡眠呼吸終止症 (sleep apnea)、夢遊（somnambulism)、夜恐懼症（night terrors)、睡眠腳動症候群（restless leg syndrome)、入睡困 難型（sleep onset insomnia)、以及維持性失眠（sleep maintenance insomnia) ° 某些於此所揭露的化合物可用於誘導、延長及/或增 加睡眠。此亦包含了治療睡眠障礙，如，由於某些内部因 子或外部因子（如，疼痛、壓力、或焦慮）、興奮劑或鎮定 劑的濫用、或生活習慣的步驟被打亂而造成不易達到足夠 睡眠，且包含了幫助患者可具有選擇性地達到患者所需的 (有利的)特殊睡眠時段。此種需求可能是，例如，患者於 318 201242961 接下來的幾天或未來某些曰子中，爲了專注於某些重要的 事情，而希望能全神貫注以及清醒的需求。 ，此化合物可以達到下列的任何目標：或得睡眠，尤 指第一階段睡眠；維持入睡；睡的好；醒得清明（waking refreshed);清醒警覺（waking alert);快速進入第一階段 睡眠（faster onset to stage 1 sleep);增加睡眠的期間；減 少醒來的次數及時間；增加總睡眠持續期間；增加睡好的 機率；減少失眠，尤其是慢性或少-中等失眠 (mild-moderate insomnia);減少睡眠時間的擾亂 (decreasing disturbances during sleeptime)；以及改善睡眠 品質。是否達到此些目標可使用任何標準或、習知主觀判 斷或客觀測量，例如Karolinska scale、睡眠測量器 (Loughborough sleep log)、或（actimetry)，來判斷0 睡眠改善可幫助醒的維持；警覺性維持；清醒的維 持；以及隔天友好的表現。 在此所述的化合物的有效量為一種劑量，當投予一 需要治療的患者時，可造成患者更快入睡、具有更可提神 的睡眠（refreshing sleep)、減少睡眠期間醒來的時間以及頻 率、或減少夜晚恐懼、磨牙、或夢遊發生的時間、頻率、 以及強度。該投予一患者化合物的有效量係與疾病的特 性、投藥方式、一同投藥的化合物、以及，若有任何的， 患者的體質，如健康狀況、是否有其他疾病、年齡、性別、 基因型、體重、以及對藥物的適應性有關。此領域中熟知 技藝者應可依照此些特性或其他因子來判斷投藥的計量。 201242961 可提神的程度以及睡眠品質可使用「早晨」的睡眠 測量器（Loughborough sleep log)來紀錄，並將最佳的提神 或睡眠品質以1來表示，而最差的標示為5。因此，本方 法中，平均的可提神的程度以及睡眠品質的數值減少則代 表可提神的程度以及睡眠品質的百分比增加。 可極端地具警覺性、非常具警覺性、或具警覺性的 判別可使用，例如，Karolinska 9-point scale來測量。 其他的睡眠指數包含有睡眠擾亂指數（sleep disturbance index, SDI)以及入睡時間指數（time to sleep onset, TTSO)，其二者可同時以actimetry來測量》 此化合物亦可與其他用來治療睡眠障礙的藥物一同 使用，此其他用來治療睡眠障礙的藥物，例如為 Aldesleukin (Proleukin)、阿曼他丁（amantadine) (Symmetrel)、貝可芬（力奥來素）(Baclofen(Lioresal))、 Bepridil (Vascor)、卡立普多（carisoprodol) (Soma)、 Clonazepam (Klonopin)、Diazepam (Valium)、苯海拉明 (Diphenhydramine (Sominex、Nytol))、Doxylamine (Unisom)、Estazolam (ProSom)、氟西泮（Flurazepam, Dalmane)、加巴喷丁（gabapentin)、勞拉西泮（Lorazepam， Ativan)、Levodopa-carbidopa (Sinemet)、Melatonin、 Methylphenidate (Ritalin)、Modanfinil (Provigil)、 Pemoline (Cylert)、Pergolide、Pramipexole、
Promethazine (Phenergan)、Quazepam (Doral)、金剛乙胺 (rimantadine) (Flumadine)、Sibutramine (Meridia)、經丁 320 201242961 酸鈉（Sodium oxybate)、合成共輛雌激素（Cenestin)、替馬 西泮（Temazepam, Restoril)、三嗅倫（Triazolam,
Halcion)、Zaleplon (Sonata)、以及 Zolpidem (Ambien)。 肥胖相關疾病 在此所述的化合物的（如，FAAH抑制化合物）可用 來治療肥胖，及/或用以減少或控制體重（或脂肪量）或預防 及/或治療肥胖或其他與攝取食物、酒精、或其他可食用物 質過多的食慾相關的疾病。此化合物可能可用於調整脂質 代謝、降低鱧脂肪（如，經由增加脂肪利用性）、或減少（或 抑制）食慾（如，增加飽食感）。在許多情況中，若一個個體 的艘塊指數（body mass index, BMA)大於或等於30 kg/m2， 或若該個趙具有至少一合併的發病率（co-morbidity)且其 BMI大於或等於27kg/m2的情況下，則視為肥胖。在特定 的情況中，一個可能存在有肥胖風險的個體系為一具有 BMI為25 kg/m2至（小於）30 kg/m2之間，或一個體具有至 少一合併的發病率（co-morbidity)且其BMI為25 kg/m2至 (小於）27kg/m2。 在具有低BMI值的亞洲人種中，肥胖所造成的健康 風險被認為是較大的。在某些情形中，亞洲人的肥胖症係 具有大於或等於25 kg/m2的BMI值，而其肥胖症所指為一 個個體具有至少一種肥胖所引起或肥胖相關的併發症 (co-morbidity)，其需要減重或可經由減重來改善。亞洲人 種中，有時肥胖的個體，具有大於或等於25 kg/m2的BMI 值’係指一個個體其具有至少一種肥胖所引起或肥胖相關 321 201242961 的併發症，而需要減重或可經由減重來改善。在某些情形 中，亞洲人的肥胖風險係具有大於23 kg/m2並小於25 kg/m2的值。 肥胖所引起或肥胖相關的併發症包括，但不限於糖 尿病（diabetes)、第二型非胰島素依賴型糖尿病（noninsulin dependent diabetes mellitus type 2)、葡萄糖财量異常 (impaired glucose tolerance)、空腹血糖異常（impaired fasting glucose)、胰島素抗藥症（insulin resistance syndrome)、血脂異常（dyslipidemia)、高血麼 (hypertension)、高尿酸血症（hyperuricacidemia)、痛風 (gout)、冠狀動脈疾病（coronary artery disease)、心肌梗塞 (myocardial infarction)、心絞痛（angina pectoris)、睡眠窒 息症（sleep apnea syndrome)、匹克威克症（Pickwickian syndrome)、月旨肪肝（fatty liver)、腦阻塞（cerebral infarction)、腦 jk栓（cerebral thrombosis)、短暫的缺血性 中風（ischemic attack)、骨科疾病（orthopedic disorders)、 關節變形（arthritis deformans)、腰痛（lumbodynia)、月經 不調（emmeniopathy)、以及不孕症（infertility)。特別地，併 發症包括：高血壓（hypertension)、高脂血症 (hyperlipidemia)、血脂異常（dyslipidemia)、葡萄糖对量異 常（glucose intolerance)、心 jk 管疾病（cardiovascular disease)、睡眠窒息（sleep apnea) ' 糖尿病（diabetes mellitus)、以及其他肥胖相關狀況。 322 201242961 ’/台療（肥胖以及肥胖相關疾病）係指投予一在此所述 之化合物以降低或維持一肥胖個體的體重。一種治療的結 果可能是’相對投予在此所述之化合物前的體重，體重馬 上降低了。另一種治療的結果可能是，防止之前由於節食、 運動、或藥學治療所減少的體重，又重新增加回來。再一 種治療的結果可能是，減少肥胖相關疾病的發生及/或嚴重 程度。此治療可能會造成個體對食物或卡路里的攝取減 少’包含減少總攝食量’或對某特定食物組成（如，碳水化 合物或脂肪）的攝取量減少；及/或對營養素吸收的抑制； 及/或對減少新陳代謝的抑制；以及減少患者本身的體 重。此治療亦可能會造成代謝速率的改變，如增加代謝速 率（不是或除了抑制代謝速率的減少以外）；及/或由於體重 減少所造成的正常代謝抵抗性的減少。 預防（肥胖及肥胖相關的疾病）係指將在此所述之化 合物進行投藥以減少或維持一個有肥胖風險的個體的體 重。進行預防的一個結果可能會是迅速減少一個有肥胖風 險的個體的體重，相對於投藥前該個體的體重。另一個進 行預防結果可能會是，防止之前由於節食、運動、或藥學 冶療所減少的體重’又重新増加回來。又一個進行預防結 果可能會是，若該治療係於在該有肥胖風險的個體的肥胖 疾病發生前即進行投藥，則可防止其肥胖疾病的發生。再 一個進行預防結果可能會是，減少肥胖相關疾病的發生及/ 或嚴重程度，若該治療係於在該有肥胖風險的個體的肥胖 疾病發生前即進行投藥。再者’若該治療係投予一已具有 323 201242961 肥胖疾病發生的個體，則此治療可能可預防肥胖相關疾病 的發生、進展、或嚴重程度，而此肥胖相關疾病係如，但 不限於：動脈硬化症（arteriosclerosis)、第二型糖尿病（Type II diabetes)、多囊性印巢症（polycystic ovarian disease)、心 血管疾病（cardiovascular diseases)、骨關節炎 (osteoarthritis)、皮膚病（dermatological disorders)、高血壓 (hypertension)、胰島素抵抗性（insulin resistance)、高膽固 醇症（hypercholesterolemia)、高甘油三醋 jk 症 (hypertriglyceridemia)、以及膽石症（cholelithiasis)。 肥胖相關的疾病係為與肥胖相關，由於肥胖所造 成，或由肥胖所導致的疾病。肥胖相關的疾病的例子包含 飲食過量及不正常的飢餓或食慾過旺、高血壓、糖尿病、 血液中胰導素濃度上升以及胰導素抵抗性、血脂肪異常 (dyslipidemias)、高血脂肪（hyperlipidemia)、子宮内膜 (endometrial)癌、乳房（breast)癌、前列腺（prostate)癌、以 及結腸癌（colon cancer)、骨關節炎（osteoarthritis)、阻塞性 睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea)、膽石症 (cholelithiasis)、膽石（gallstones)、心臟病（heart disease)、 心律失常（abnormal heart rhythms)以及心律不整 (arrhythmias)、心肌梗死（myocardial infarction)、替血性心 衰竭（congestive heart failure)、冠心病（coronary heart disease)、猝死（sudden death)、中風（stroke)、多囊性卵巢 症候群（polycystic ovarian disease)、顱咽管瘤 (craniopharyngioma)、普拉德-威利症（Prader-Willi 324 201242961
Syndrome)、弗勒利希氏綜合徵（Frohlich’s syndrome)、生 長激素缺乏症（GH-deficient subjects)、正常變異身材矮小 症（normal variant short stature)、透納氏症（Turner’s syndrome)、以及其他，相對總無脂肪重量（total fat-free mass)，代謝活性減少或休息時熱量消耗量減少的病理症 狀，如，小兒急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia )。在此所述之化合物可用於減低或控制體重（或 脂肪含量），以預防及/或治療肥胖或其他與食慾相關的疾 病，此疾病與食物、酒精、以及其他開胃的物質攝取過多 相關。該化合物可用於調整脂質的代謝、減輕體脂肪（如， 增加脂肪消耗量）、或降低（抑制）食慾（如，增加飽足感）。 再者，肥胖相關的疾病的例子包含代謝綜合症 (metabolic syndrome)，綜合症 X (syndrome X)、膜導素抵 抗症、性功能及生殖障礙（sexual and reproductive dysfunction)，如不孕症（infertility)、男性的性腺功能減退 症（hypogonadism)以及男性的多毛症（females)、胃腸運動 功能障礙（gastrointestinal motility disorders)，如肥胖相關 的胃腸道逆流（obesity-related gastroesophageal reflux)、 呼吸障礙（respiratory disorders)，如肥胖低通氣綜合徵 (obesity-hypoventilation syndrome (匹克威克症， Pickwickian syndrome))、心血管疾病（cardiovascular disorders)、發炎（inflammation)，如脈管系統慢性發炎 (systemic inflammation of the vasculature)、動脈硬化症 (arteriosclerosis)、高膽固醇症（hypercholesterolemia).、高 325 201242961 尿酸症（hyperuricaemia)、下背痛（Lower back pain)、膽石 症（gallbladder disease)、痛風（gout)、以及腎臟癌（kidney cancer)。該在此所述之化合物亦可用於降低肥胖症，如左 室肥厚症（left ventricular hypertrophy)，的二次發生風險0 該化合物可與其他抗肥胖試劑一同結合投藥，此其 他抗肥胖試劑包括，但不限於：11β HSD-1 (11β羥基類 固醇脫氫酶，11 -beta hydroxy steroid dehydrogenase type 1) 抑制劑，如BVT 3498、BVT 2733、3-(1-金剛烷基）-4乙 基-5-(乙基硫）-4H-1，2,4-三唑 (3-(l-adamanty l)-4-ethyl-5-(ethy lthio)-4H-l，2,4-triazole)、3-(1-金剛烷基）-5-(3,4,5-三甲氧基苯 基）-4-甲基_4H-1，2,4-三唑 (3-(l-adamantyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-methy 1-4H-1,2,4-triazole)、3-金剛烷基-4,5,6,7,8,9,10,ll，12,3a-十水 合-1，2,4-三唑[4,3-a][ll]環輪烯（3- adamantanyl-4,5,6,7,8,9,10,1 l,12,3a-decahydro-l,2,4-triazo lo[4,3-a][ll]annulene)、以及揭露於下述之化合物：， W001/90091、W001/90090、W001/90092 以及 W002/072084; 5HT血清素（serotonin)運送抑制劑，如帕 羅西汀（paroxetine)、氟西汀（fluoxetine)、芬敗拉明 (fenfluramine)、敗伏沙明（fluvoxamine)、舍曲林 (sertraline)、以及米帕明（imipramine)、以及揭露於下述 之化合物：W003/00663; 5HT 结抗劑（antagonist)，如揭 露於下述之化合物：W003/037871、WO03/037887、以及 其相似物；5HTla調控劑，如揭露於下述之化合物： 326 201242961 W003/031439、以及其相似物；5HT-2 促效劑（agonist); 5HT2c (血清素受體2c)促效劑（agonist)，如BVT933、 DPCA37215、IK264、PNU 22394、WAY161503、 R-1065、以及YM348以及該些揭露於下述之化合物： U.S. Patent No. 3,914,250 以及 PCT publication Nos. WO02/36596 ' WO02/48124 > W002/10169 ' WOOl/66548、WO02/44152、WO02/51844、 W002/40456、以及 W002/40457; 5HT6 受體調控劑，如 該些揭露於下述之化合物：W003/030901、 W003/035061、WO03/039547、以及其相似物；ACC2 (acetyl-CoA carboxylase-2)抑制劑；乙醯雌激素 (acyl-estrogen)，如油酿雌酮（oleoyl-estrone)，如 del Mar-Grasa，M, et al.，Obesity Research, 9:202-9 (2001)以及 Japanese; Patent Application No. JP 2000256190 中所揭露 之； 硫辛酸（alpha-lipoic acid，alpha-LA);厭食雙環化合物 (anorectic bicyclic compounds)，如 1426 (Aventis)以及 1954 (Aventis)、以及該些揭露於下述之化合物： WOOO/18749、WOOl/32638、WO01/62746、 WO01/62747、以及 W003/015769; AOD9604;食慾抑制 劑，如揭露於下述之化合物：W003/40107;ATL-962 (Alizyme PLC);苯佐卡因（benzocaine);鹽酸苄非他明 (benzphetamine hydrochloride, Didrex)；墨角藻 (bladde.rwrack，墨角藻萃取液（focus vesiculosus)); BRS3 327 201242961 (虫圭皮素受體亞型-3 ，bombesin receptor subtype 3)促效 劑；安非他明（bupropion);咖啡因（caffeine); CB1 (大麻 素-1受體，cannabinoid-1 receptor)括抗劑/反促效劑，如利 莫那班（rimonabant, Acomplia; Sanofi Synthelabo)、 SR-147778 (Sanofi Synthelabo)、BAY 65-2520 (Bayer)、 and SLV 319 (Solvay)、以及該些揭露於下述之化合物：US Patent Nos. 4,973,587、5,013,837、5,081,122、 5,112,820 > 5,292,736 > 5,532,237 ' 5,624,941 ' 6,028,084 ' 以及 6,509,367 以及 W096/33159、 WO97/29079 ' W098/31227 ' W098/33765、 WO98/37061、W098/41519、W098/43635、 W098/43636、WO99/02499、WO00/10967、 WO00/10968、W001/09120、WOOl/58869、 WOOl/64632、WOOl/64633、WOOl/64634、 W001/70700、W001/96330、WO02/076949、 W003/006007 ' W003/007887 ' W003/020217 > WO03/026647、WO03/026648、W003/027069、 W003/027076、W003/027114、WO03/037332、 W003/040107、W003/086940、WO03/084943 以及 US6,509,367 以及 EPO Application No. EP-658546; CCK促效劑（agonist); CCK-A(膽囊收縮素， cholecystokinin-A)促效劑，如 AR-R 15849、GI 181771、 JMV-180、A-71378、A-71623 以及 SR146131、以及該些 揭露於下述之化合物：U_S. Pat. No. 5,739，106;幾丁聚醣 328 201242961 (chitosan);鉻（chromium); CNTF (狀神經營養因子， Ciliary neurotrophic factors)，如 GI-181771 (Glaxo-SmithKline) ' SR146131 (Sanofi Synthelabo) ' butabindide、PD170,292、以及 PD 149164 (Pfizer); CNTF 衍生物，如阿索開（axokine，Regeneron)、以及該些揭露於 下述之化合物：PCT Application Nos. WO 94/09134、WO 98/22128、以及 WO 99/43813;共軛亞麻由酸（conjugated linoleic acid);促腎上腺皮質素釋放荷爾蒙促效劑 (corticotropin-releasing hormone agonist)；去氫表雄溜網 (dehydroepiandrosterone); DGAT1 (二酿基甘油酿基轉移 酶 1, diacylglycerol acyltransferase 1)抑制劍；DGAT2 (二 醯基甘油酿基轉移酶 2，diacylglycerol acyltransferase 2)抑 制劑；二叛酸轉運蛋白抑制劑（dicarboxylate transporter inhibitors);鹽酸二乙胺苯丙酮（diethylpropion hydrochloride，Tenuate);二肽基胜肽酶 IV(dipeptidyl peptidase IV，DP-IV)抑制劑，如異亮氨酸嗟峻烧 (isoleucine thiazolidide)、綠氨酸°比洛烧（valine pyrrolidide)、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、TSL 225、TMC-2A/2B/2C、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444 ' 西他歹ij 汀（sitagliptin)以及 Pratley and Salsali (2007) Curr Med Res Opin· 23:919-31 中所述之 DP-IV抑制劑化合物，以及該些揭露於下述之化合物：PCT publication Nos. W002/083 128、WO02/062764、 W003/000180 ' W003/000181 ' W003/000250 > 329 201242961 W003/002530、W003/002531、W003/002553、 W003/002593、W003/004498、W003/004496 ' W003/017936 ' WO03/024942 ' WO03/024965 ' WO03/033524、WO03/037327 以及 EP1258476;麻黃 (ephedra);醋酸艾塞那肽（exendin-4，一種glp-1抑制劑）； FAS (脂肪酸合成酶）抑制劑，如Cerulenin以及C75 ;脂肪 再吸收抑制劑，如揭瘩於下述之化合物：W003/053451、 以及其相似物；脂肪酸轉運蛋白抑制劑；纖維素（洋車前 子（psyllium)、洋車前子纖維（plantago)、關華纖維（guar fiber));甘丙肽（galanin)拮抗劑（antagonist);山羊豆 (galega，Goat’s Rue、French Lilac);藤黃果萃取物 (garcinia cambogia);石蠶（germander，teucrium chamaedrys);生長素（ghrelin)拮抗劑（antagonist)，如揭露 於下述之化合物：PCT Application Nos. WO 01/87335、以 及 WO 02/08250; GLP-l (glucagon-like peptide 1)促效劑 (agonist)s (如，exendin-4); glp-1 (姨升糖素樣多肽-1， glucagon-like pept丨de-1);糖皮素（glucocorticoid)拮抗劑； 葡萄糖轉運蛋白抑制劑；生長激素促分泌素受體（growth hormone secretagogue receptor)促效劑（agonist)/’拮抗劑 (antagonist)，如 NN703、海沙瑞林（hexarelin)、 MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429 以及 L-l63,255，如揭露於下述之化合物：U.S. Pat. No. 6,358,951、U.S. Patent Application Nos. 2002/049196 以及 2002/022637、以及 PCT Application Nos. WO 01/56592 以 330 201242961
及WO 02/32888;生長激素促分泌素，如揭露並特別描 述於下述之化合物：U.S. Pat. No. 5,536,716; H3 (histamine H3)括抗劑（antagonist)/反促效劑，如硫丙味胺 (thioperamide)、3-(1Η-咪唾-4-基）丙基 N-(4-戊稀基）胺甲 酸鹽）（3-(lH-imidazol-4-yl)propyl N-(4-pentenyl)carbamate))、H3 受體拮抗劑 (clobenpropit)、對填苯基丙酸鹽（iodophenpropit)、 (imoproxifan)、GT2394 (Gliatech)、A331440、以及揭露 於下述之：PCT publication No. WO02/15905 以及 0-[3-(1Η-咪唑-4-基）丙醇]胺甲酸鹽 (Ο-[3-(l.H-imidazol-4-yl)propanol] carbamates (Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000)))、含哌啶（piperidine)之組織胺H3-受體拮抗劑 (Lazewska，D. et al.，Pharmazie，56:927-32 (2001)、二苯甲 酮衍生物及相關化合物（Sasse，A. et al.，Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001))，經 N-苯基胺甲酸鹽 所取代之（Reidemeister，S. et al.，Pharmazie，55:83-6 (2000))，以及 proxifan 衍生物（Sasse，A_ et al., J. Med. Chem.. 43:3335-43 (2000))以及組織胺H3受體調節劑， 如揭露於下述之：WO03/024928以及WO03/024929;白 細胞介素（Interleukin)-6(IL-6)以及其調節劑，如該些揭 露於下述之：WO03/057237、及其相似物；L-肉鹼素 (L-carnkine);痩素（leptin)衍生物，如該些揭露於下述 ： U.S. Pat. Nos. 5,552,524 ' 5,552,523 ' 5,552,522 ' 5,521，283、以及 PCT International Publication Nos. WO 201242961 96/23513、WO 96/23514 ' WO 96/23515、WO 96/23516、 WO 96/23517、WO 96/23518、WO 96/23519、以及 WO 96/23520;痩素（Leptin)，包含人類重組痩素（recombinant human leptin，PEG-OB, Hoffman La Roche)以及人類重組甲 硫氨酿瘦素（recombinant methionyl human leptin，
Amgen);脂肪分解酵素抑制劑（lipase inhibitors)，如四氫 利普他丁（tetrahydrolipstatin，orlistat/Xenical®)、Triton WR1339、RHC80267、泥泊司他汀（lipstatin)、茶皂素 (teasaponin)、以及填酸二乙基傘型網（diethylumbelliferyl phosphate)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、纈氨 内醋（valilactone)、（esteracin)、厄比内醋 A(ebelactone A)、厄比内醋B(ebelactone B)、以及RHC 80267、以及揭 露於下述之：PCT publication No. W001/77094、以及 U.S. Patent Nos. 4,598,089,4,452,813 ' 5,512,565 ' 5,391,571 ' 5,602,151、4,405,644、4,189,438 ' 以及 4,242,453;脂質 代謝調節劑，如山楂酸（maslinic acid)、古柯二醇 (erythrodiol)、烏宋酸熊果醇（ursolic acid uvaol)、白樺脂 酸（betulinicacid)、白樺醋醇（betulin)、以及其相似物，係 揭露於下述之：W003/011267; Mc3r (黑素皮質素受體3, melanocortin 3 receptor)促效劑；Mc4r (黑素皮質素受體4, melanocortin 4 receptor)促效劑，如 CHIR86036 (Chiron)、ME-10142、ME-10145、以及 HS-131 (Melacure)、以及該些揭露於下述之：PCT publication Nos. W099/64002、WOOO/74679、WOOl/991752、 332 201242961 WOOl/25192 ' W001/52880 ' WOOl/74844 ' W001/70708、W001/70337、WOOl/91752、 W002/059095、W002/059107、W002/059108、 W002/059117、W002/06276、WO02/12166、 WO02/11715、WO02/12178、W002/15909、 WO02/38544、WO02/068387、WO02/068388、 WO02/067869、W002/081430、W003/06604、 W003/007949、W003/009847、W003/009850 ' W003/013509、以及 W003/031410; Mc5r (黑素皮質素受 體5, melanocortin 5 receptor)調節劑，如該些揭露於下述 之：W097/19952、WOOO/15826、WO00/15790、US 20030092041; MCH2R (黑色素濃集激素 2R，melanin concentrating hormone 2R)促效劑/拮抗劑；黑色素濃集激 素拮抗劑（antagonist)s;黑色素濃集激素1受體 (melanin-concentrating hormone 1 receptor (MCHR)括抗 劑，如 T-226296 (Takeda)、SNP-7941 (Synaptic)、以及該 些揭露於下述之：WOOl/21169、WOOl/82925、 WOOl/87834、W002/051809、W002/06245、 WO02/076929 ' WO02/076947、W002/04433 ' W002/51809、W002/083134、WO02/094799、 W003/004027、WO03/13574、WO03/15769、 W003/028641、WO03/035624、WO03/033476、 W003/033480 以及 Japanese Patent Application Nos. JP 13226269、以及 JP1437059;黑皮質素（melanocortin)促效 333 201242961 劑，如Melanotan II或該些揭露於下述之：WO 99/64002 以及 WO 00/74679; Metformin (Glucophage®); mGluR5 調節劑，如該些揭露於下述之：W003/029210、 W003/047581、W003/048137、W003/051315、 W003/051833、WO03/053922、W003/059904、以及相似 物；單胺回收抑制劑（monoamine reuptake inhibitor)，如 諾美婷（sibutratmine)(Meridia®/Reductil®)及其鹽類，以及 該些揭露於下述之化合物：U.S. Patent Nos. 4,746,680、 4,806,570、以及 5,436,272、以及 U.S. Patent Publication No. 2002/0006964 ' 以及 W001/27068 ' 以及 WOOl/62341； NE (norepinephrine)轉運蛋白抑制劑，如 GW 320659、 (despiramine)、他舒普备（talsupram)、以及諾米芬辛 (nomifensine);水息角提取物（nomameherba);非選擇性 血清素（non-selective serotonin)/新腎上腺素轉運蛋白抑 制劑（norepinephrine transport inhibitors)，如西布曲明 (sibutramine)或芬敗拉明（fenfluramine); NPY1 括抗劑 (antagonist)，如 BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、 LY-357897、CP-671906、GI-264879A、以及該些揭露於 下述之：U.S· Pat. No. 6,001，836、以及 PCT Patent Publication Nos. WO 96/14307 ' WO 01/23387 ' WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO 01/85173、 以及 WO 01/89528; NPY5 (neuropeptide Y Y5)拮抗劑 (antagonist)，如 152,804、GW-569180A、GW-594884A、 334 201242961 GW-587081X、GW-548118X、FR235208、FR226928、 FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、 CGP71683A ' LY-377897 ' LY-366377 > PD-160170 ' SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、以及 H409/22 以及該 些揭露於下述之化合物：U.S. Patent Nos. 6,140,354、 6,191,160 ' 6,258,837 ' 6,313,298 ' 6,326,375 ' 6,329,395、6’335,345、6,337,332、6,329,395、以及 6,340,683、European Patent Nos. EP-01010691、以及 EP-01044970 以及 PCT Publication Nos. W097/19682、 W097/2.0820、WO97/20821、WO97/20822、 WO97/20823 ' WO98/27063、WO00/107409 ' WOOO/185714、WO00/185730、WO00/64880、 WOOO/68197、WOOO/69849、W001/09120、 WOOl/14376、WOOl/85714、W001/85730 ' W001/CI7409、W001/02379、WOOl/23388、 WOOl/23389、W001/44201、WOOl/62737、 WOOl/62738、W001/09120、W002/20488、 WO02/22592 ' WO02/48152 ' WO02/49648、 W002/051806 ' WO02/094789 ' W003/009845 ' W003/014083、WO03/022849、WO03/028726 以及 Norman et al.，J. Med. Chem. 43:4288-43 12 (2000);鸦片 (opioid)抬抗劑，如納美芬（nalmefene, Revex ®)、3-甲氧 基納洛酮 3-methoxynaltrexone)、納洛闕（naloxone)、以及 納曲_ (naltrexone)以及該些揭露於下述之： 335 201242961 WO00/21509;歐瑞新（orex丨η)拮抗劑（antagonist)，如 SB-334867-A以及該些揭露於下述之：PCT publication Nos. W001/96302、W001/68609、WO02/44172、 WO02/51232、WO02/51838 ' W002/089800 ' W002/090355、W003/023561、W003/032991、以及 WO03/037847; PDE(填酸二醋酶，phosphodiesterase)抑制 劑，如茶驗（Theophylline)、己網可可鹼（pentoxifylline)、 扎普司托（zaprinast)、西地那非（sildenafil)、氨利酮 (amrinone)、米利嗣（milrinone)、西洛酿胺（cilostamide)、 略利普蘭（rolipram)、以及西洛司特（cilomilast);胜肽 YY(peptide YY)以及其片段以及其變化型（如，YY3_36 (ΡΥΥ3.36 )(N. Engl. J. Med. 349:941, 2003； ikpeapge daspeelnryyaslrhylnlvtrqry)以及 PYY 促效劑 (agonist)，如該些揭露於下述之：W003/026591;苯雙甲 嗎林（phendimetrazine);苯叔丁胺（phentermine)、鱗酸鹽 轉運蛋白抑制劑；填酸二醋梅-3B (phosphodiesterase-3B， PDE3B)抑制劑；phytopharm 化合物 57(CP 644,673); 丙酮睃鹽（pyruvate); SCD-1 (硬脂酿-CoA去飽和酶-1， stearoyl-CoA desaturase-Ι)抑制劑；血清素重攝取抑制劑 (serotonin reuptake inhibitors)，如右芬氟拉明 (dexfenfluramine)、氟西 ίτ (fluoxetine)、以及該些揭露於 下述之：U.S. Patent No. 6,365,633、and W001/27060、以 JSL WOOl/162341; T71 (Tularik; Inc.; Boulder CO)； thyroid hormone β 促效劑（agonist)s，如 KB-2611 (KaroBioBMS)， 336 201242961 以及該些揭露於下述之：WO02/15845以及Japanese Patent Application No. JP 2000256190；托0比醋（Topiramate (Topimax®));轉錄因子調控子（transcription factor modulator)，如該些揭露於下述之：WO03/026576; UCP-1 (非耗合蛋白，uncoupling protein-1)、2、或3活化劑，如 植烧酸（phytanic acid)、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氩-5,5,8,8-四 甲基-2-萘）-1-丙烯基-1]苯甲酸 (4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-napthal enyl)-l..propeny- l]benzoic acid, TTNPB))、網膜酸 (retinoic acid)、以及該些揭露於下述之：PCT Patent Application No· WO 99/00123; β3 (泠-腎上腺素能受體， beta adrenergic receptor 3)促效劑，如 AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB 418790、 BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、 CGP12177A、BTA-243、GW 427353、Trecadrine、Zeneca D7114、N-5984 (Nisshin Kyorin)、LY-377604 (Lilly)、以 及SR 59119A、以及該些揭露於下述之：US Patent Nos. 5,705,515、US 5,451，677 以及 PCT publication Nos. W094/I8161 ' W095/29159 ' W097/46556 ' WO98/04526 以及 W098/32753、WOOl/74782、WO02/32897、 W003/014113、W003/016276、W003/016307、 WO03/024948、WO03/024953 以及 W003/037881; β-羥 基類固醇脫氫酶-1抑制劑（β-hydroxy steroid dehydr<)genase-l inhibitors，β-HSD-l);沒-經基-yS 曱基丁 酸鹽（P._hydroxy-p_methylbutyrate)。 337 201242961 焦慮（anxiety)相關疾病 在此所述之化合物（例如，FAAH抑制劑化合物）可 用來治療焦慮症（包括一般的焦慮症、恐懼症、以及社交焦 慮症（social anxiety disorder))以及憂鬱症。焦慮症為一種 心理學上的問題，其特徵包括有過度焦慮、恐懼、擔心、 逃避、以及強迫性儀式性動作（compulsive ritual)、並會產 生或導致於過度的活動、保健浮物的過度使用、以及機能 性損傷。此些係，於美國以及大部分的其他國家中，心理 學疾病最普遍的症狀。列於Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition, Revised 1994, published by the American Psychiatric Association, Washington, D.C·，pages 393-444)中的焦慮症包括：伴隨或 不伴隨有廣場恐懼症（agoraphobia)的驚恐症、不具有驚恐 症病史的廣場恐懼症、特定恐懼症、社交恐懼症、強迫症 (obsessive-compulsive disorder, OCD)、創傷後壓力心理障 礙症（post-traumatic stress disorder, PTSD)、急性壓力疾患 (acute stress disorder)、廣泛性焦慮症（Generalized Anxiety Disorder(GAD))、一般醫學判定的焦慮症、物質引起之焦 慮症、特定恐懼症以及非其他特定的焦慮症。 強迫症（Obsessive compulsive disorder)係定義為重 複發生以及堅定的意志想法、自我不協調以及/或重複性的 衝動或印象（強迫性思維（obsession))、相對某人為過多或不 合理的目的性以及故意的行為（強迫性行為 (compulsion))。強迫性思維（obsession)或強迫性行為 338 201242961 (compulsion)所造成有印象的痛苦，對患者而言係為耗時， 及/或明顯地干擾到其社交或職業的正常運作。 恐懼症（恐慌症（panic disorder))係定義為重複發生 意想外的恐懼的發作以及相關對於額外的發作的擔憂、對 於發作的牵連或結果而有所擔憂、及/或與發作關聯的顯著 的行為改變。恐懼的發作係定義為不連續的強烈的恐懼或 不適，其中以下症狀的四個（或更多的）會突然的發生並持 續達到10分鐘：（1)心悸、心撲動、或心跳加快；（2)出汗； (3)顫抖或揮動；（4)感覺呼吸短暫或窒息；覺得受咽； (6)胸痛或不適；（7)噁心或腹部疼痛；（8)感覺頭暈目眩搖 晃、頭昏眼花、或昏倒；（9)去現實化（感覺不真實）或是人 格解體（由自身分離）；（10)對於失去控制感到恐懼；（11)對 死亡感到恐懼；（12)皮膚感覺異常（麻木或感到刺痛的知 覺）；以及（13)感到寒冷或熱流。恐懼症可能或可能不，與 廣場恐懼症（agoraphobia)、或無理性的且經常害怕而無法 出現於公共場所相關連。 社交焦慮症（social anxiety disorder)，亦為社交恐懼 症（social phobia)，係定義為對於社交或一處狀態中（當一 個人處於不熟悉的人群中或是被其他人仔細觀察時），具有 印象且深刻的恐懼。將一個人暴露於一個恐懼的狀態中， 總是會引起焦慮，而此也許會到達對於恐懼的極限。恐懼 的狀態係以強烈的焦慮或悲痛來逃避或忍受之。而此於恐 懼的狀態中產生的逃避 '焦慮的預期、或悲痛，則會顯著 地影響到一個人的正常規律的生活、職業、或學術職責 339 201242961 (academic functioning)、或社交活動力或關係，或對於曾 經發生的恐懼而具有悲痛的印象。輕微的焦慮或膽怯通常 不需要使用精神病藥物學的治療。 一般的焦慮症係定義為過多的焦慮以及擔憂（憂慮 的預期），而持續6個月且為當事者發現難以控制的。其至 少須具有以下6個症狀中個其中3者：坐立不安 (restlessness)或感覺激動（feeling keyed up)或邊緣化（on edge)、容易感到疲乏、難以集中注意力或腦筋一片空白、 易怒、肌肉緊張、以及睡眠擾亂。此疾病的診斷條件係詳 細地於DSM-IV中有說明，其係與以下資料合併參考： American Psychiatric Association, 1994 〇 創傷後緊張症（Post-traumatic stress disorder, PTSD)，係定義為DSMIII-R/IV，係需要暴露於一創傷事件 中（牵涉到一個人實際經歷的或有受到威脅的死亡或嚴重 傷害、或受到對於其本身或其他人的身體的完整性的威 脅），且對於此事件有強烈恐懼、無助、或震驚的反應。暴 露於外傷事件所造成的結果症狀包含：以干擾性思想 (intrusive thoughts)的形式產生的對於事件的重新感受、幻 覺或作夢、以及暴露於事件的暗示時有著強烈心理上的悲 痛以及生理上的反應；拒絕回憶此外傷事件、無法回想外 傷事件的詳細情形、以及/或對於一般反應麻木並對特定活 動表現出較無興趣的樣子、疏遠其他人、限制影響的範圍、 或減少對未來期望；以及自主神經刺激的症狀包含：高警 覺度（hypervigilance)、誇張的驚下反應（exaggerated startle 340 201242961 response)、睡眠干擾（sleep disturbance)、精神集中力受損 (impaired concentration)、以及易怒（irritability)或怒氣爆發 (outbursts of anger) » PTSD的診斷需要持續一個月以上的 症狀，且須具有臨床上對於社交、職業上、或其他重要方 面的運作有著顯著的悲痛或損傷。 該化合物可預期地有效於治療強迫性思維 (obsession)以及強迫性行為（compulsion)的病患，其中此些 病患係經適當的測試被診斷為具有強迫症（obsessive compulsive disorder)，此些測試可包括，但不限於：Yale Brown Obsessive Compulsive Scale (YBOCS) (for adults) ' National Institute of Mental Health Global OCD Scale (NIMH GOCS)、以及 CGI-Severity of Illness scale。該化合 物更可預期為有效地使此些測試所測出的某些因子改善， 如減少YBOCS總分數的數個點數。本發明之該化合物也 可預期地有效於預防強迫症（obsessive compulsive disorder) 的復發。 本發明係提供一種丨台療具有強迫性思維（obsession) 以及強迫性行為（compulsion)且被診斷為具有強迫症 (obsessive compulsive disorder)的病患的方法，其係包括頭 與一在此所述之化合物的一定量於該患者以治療該患者之 強迫性思維（obsession)以及強迫性行為。 該化合物可預期地有效於治療，經由經常出現恐懼 發作（panic attack) ' 或復發情況（CGI-Severity of Illness scale)而被診斷，具有恐慌症（panic disorder)的恐慌症 (panic disorder)患者。在此所述之該化合物更可預期為有 341 201242961 效地使一些評估方法所測出的某些因子改善，如減少恐懼 發作（panic attack)的頻率或除去恐懼發作症狀、復發情況 (CGI-Severity of Illness scale)的改善 '或將 CGI Global Improvement score分數改善為1(改善非常多）、2(改善很 多）、3(最低程度的改善）。本發明之該化合物也可預期地 有效於防止恐慌症（panic disorder)的復發。 該化合物可預期地有效於治療被診斷為具有社交焦 慮症的患者，此診斷係經由施予病患以下的任何一個的測 試：Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS)、CGI-Severity of Illness scale ' Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A) ' Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) ' axis V Social and occupational Functioning Assessment Scale of DSM-IV、axis II (ICD10) World-Health organization Disability Assessment, Schedule 2 (DAS-2)、Sheehan Disability Scales、Schneier Disability Profile ' World Health Organization Quality of Life-100 (WHOQOL-lOO))、或其他如 Ballenger，JC et al，1998, J Clin Psychiatry 59 Suppl 17:54-60.中所描述之測試，且可與在 此與一些參考資料合併使用。在此所述之該化合物更可預 期地有效於改善由此些測試所測得之因子，如改變 Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS)中的基線、或將 CGI Global Improvement score分數改善為1(改善非常多）、2(改 善很多）、3(最低程度的改善）。本發明之該化合物也可預 期地有效於防止社交焦慮症的復發。 342 201242961 該化合物可預期地有效於治療被診斷為具有焦慮症 (anxiety disorder)的患者，此診斷係經由施予病患如 DSM-IV中所描述的測試標準來進行。在此所述之該化合 物更可預期地有效於改善此疾病的症狀，如下述：過於擔 心以及焦慮，難以控制擔心情緒、坐立不安或感覺激動 (feeling keyed up)或邊緣化（on edge)、容易感到疲乏、難 以集中注意力或腦筋一片空白、易怒、肌肉緊張、或睡眠 擾亂。該化合物也可預期地有效於防止焦慮症的復發。 該化合物可預期地有效於治療被診斷為具有PTSD 的患者：’此診斷係經由施予病患以下的任何一個的測試： Clinician-Administered PTSD Scale Part 2 (CAPS)以及病 患相關的（patient-rated) Impact of Event Scale (IES)。在此 所述之該化合物更可預期地有效於改善CAPS、IES、 CGI-Severity of Illness、或 CGI-Global Improvement tests 中所得到的評分。本發明之該化合物也可預期地有效於防 止PTSD的復發。 在此所述之化合物可用來預防、控制、或治療精神 分裂症（schizophrenia)、偏執症（paranoia)或其他與多巴胺 (dopamine)傳遞相關之疾病。 該化合物可與抗-焦慮試劑一同投藥。抗-焦慮試劑 的類別包括：苯二氣平類（Benzodiazepines)(如，阿普也侖 (alprazolam) (Xanax®)、到眠寧 (Chlordiazepoxide)(Librium®))、氣石肖安定（clonazepam)、 氯氣卓鹽（chlorazepate)、地西潘（diazepam)、哈拉西泮 343 201242961 (halazepam)、勞拉西泮（lorazepam)、奧沙西泮· (oxazepram)、以及普拉西泮（prazepam)、以及其藥學上可 接受之鹽類； 5-HT1A 促效劑（agonist)或拮抗劑（antagonist)，尤指 5HT1A 部分促效劑（如，5-HT1A受體部分促效劑丁螺環酮 (buspirone)、氟辛克生（flesinoxan)、吉吼隆（gepirone)以 及伊莎匹隆（ipsapirone)、以及其藥學上可接受之鹽類； 促腎上腺皮質激素釋放因子（corticotropin releasing factor, CRF)拮抗劑（包括該些描述於下述之：WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676、以及 WO 94/13677);吩嘆嗓（phenothiazines)(包括異丙0秦 (promethazine)、氣普馬0秦（chlorpromazine)、以及三氣拉 。秦（trifluoperazine));單胺氧化酶抑製劑（monoamine oxidase inhibitors, MAOIs，如異卡波肼（isocarboxazid， Marplan®)、苯乙肼（phenelzine，Nardil®)、苯環丙胺 (tranylcypromine，Parnate®)以及司來吉蘭（selegiline)、以 及其藥學上可接受之鹽類；單胺氧化酶可逆性抑製劑 (RIM As,如嗎氣貝胺（moclobemide)以及其藥學上可接受 之鹽類；三環抗營劑（tricyclic antidepressants) (TCAs，如 阿米替林（amitriptyline, Elavil®))、阿莫沙平 (amoxapine)、鹽酸性氣化物米帕明（clomipramine)、地昔 帕明（desipramine，Norpramin®)、多嘆平（doxepin)、°米帕 明（imipramine (Tofranil®))、（maptroline)、去曱阿米替林 (nortriptyline (Aventyl® and Pamelor®))、經0辰氯丙嗪 344 201242961 (perphenazine)、普羅替林（protriptyline)、以及曲米帕明 (trimipramine (Surmentil®)、以及其藥學上可接受之鹽 類；非典型抗憂鬱劑，包括含德堂（bupropion)、鋰 (lithium)、奈法唆銅（nefazodone)、曲唾酮（trazodone)以及 維絡沙嗪（viloxazine)、以及其藥學上可接受之鹽類；以及 選擇性血清素再回收抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)，如帕羅西汀（paroxetine, Paxil®)、文拉 法辛（verilafaxine)、氟伏沙明（fluvoxamine)、氣西？T (fluoxetine (Prozac®))、西駄普蘭（citalopram (Celexa®))、西敌普蘭（escitalopram)、以及舍曲林 (sertraline (Zoloft®)以及其藥學上可接受之鹽類。 此化合物亦可與一具有止痛效果的第二試劑一同使 用作協同治療（co-therapy)。協同治療（co-therapy)的止痛試 劑包括，但不限於：NSAIDs (如，阿西美辛（acemetacin)、 對位乙酿氨基紛（acetaminophen)、水揚酸（acetyl salicylic acid)、阿氣芬酸（alclofenac)、阿米洛芬（alminoprofen)、阿 扎丙宗（apazone)、阿斯匹靈（aspirin)、苯惡洛芬 (benoxaprofen)、（bezpiperylon)、布酸性氯化物（bucloxic acid)、卡洛芬（carprofen)、環氣茚酸（clidanac)、雙氣滅酸 (diclofenac)、雙氯滅酸（diclofenac)、二氟尼柳（diflunisal)、 二氟尼柳（diflusinal)、依托度酸（etodolac)、奮布芬 (fenbufen)、奮布芬（fenbufen)、芬酸性氣化物 (fenclofenac)、芬克洛酸（fencl〇zicacid)、笨氧布洛芬 (fenoprofen)、芬替酸（fentiazac)、嗣洛酸（feprazone)、氟滅 345 201242961 酸（flufenamicacid)、氟芬那酸（flufenisal)、氟芬那酸 (flufenisal)、氟洛芬（fluprofen)、敗比洛芬（flurbiprofen)、 氟比洛芬（flurbiprofen)、咬羅芬酸（furofenac)、異丁芬酸 (ibufenac)、普服芬（ibuprofen)、0引0朵美辛（indomethacin)、 (吲哚美辛（indomethacin))、吲哚洛芬（indoprofen)、伊索克 酸（isoxepac)、伊索昔康（isoxicam)、酮洛芬（ketoprofen)、 嗣洛芬（ketoprofen)、嗣洛酸（ketorolac)、曱氣芬那酸 (meclofenamic acid)、甲氣芬那酸（meclofenamic acid)、甲 滅酸（mefenamic acid)、甲滅酸（mefenamic acid)、米洛芬 (miroprofen)、單苯基保泰松（mofebutazone)、萘丁美嗣 (nabumetone)、奥沙普。秦（oxaprozin)、萘普生（naproxen)、 萘普生（naproxen)、尼氟滅酸（niflumic acid )、奥沙普0秦 (oxaprozin)、（oxpinac)、經基保泰松（oxyphenbutazone)、 非那西丁（phenacetin)、保泰松（phenylbutazone)、保泰松 (phenylbutazone)、炎痛喜康（piroxicam)、炎痛喜康 (piroxicam)、°比洛布洛芬（pirprofen)、普拉洛芬 (pranoprofen)、舒多昔康（sudoxicam)、替諾昔康 (tenoxican )、柳氮碟 °比咬（sulfasalazine)、舒林酸 (sulindac)、舒林酸（sulindac)、舒洛芬（suprofen)、嗟洛芬 酸（tiaprofenic acid)、硫平酸（tiopinac)、硫惡洛芬 (tioxaprofen)、托芬那酸（tolfenamic acid)、托美汀 (tolmetin)、托美 丁（tolmetin)、齊多美辛（zidometacin)、佐 美酸（zomepirac)、以及佐美酸（zomepirac))、一非麻醉藥品 止痛劑，如曲馬多（tramadol)、一鴉片或麻醉鎮痛劑（如， 346 201242961
APF 112、β 氟伏沙明（beta funaltrexamine)、丁 丙諾啡 (buprenorphine)、布托啡諾（butorphanol)、可待因 (codeine)、（cypridime)、地佐辛（dezocine) ' 二氫可待因 (dihydrocodeine)、二苯乙網酸（diphenyloxylate)、腦啡肽五 胜肽（enkephalin pentapeptide)、非多托秦（fedotozine)、芬 太尼（fentanyl)、氫可嗣（hydrocodone)、氫嗎♦飼 (hydromorphone)、左啡諾（levorphanol)、洛略丁胺 (loperamide)、鹽酸配西汀注射液（meperidine)、甲略卡因 (mepivacaine)、美沙冬（methadone)、曱基納洛明（methyl nalozone)、嗎啡（morphine)、納布芬注射液（nalbuphine)、 納美芬（nalmefene)、對經考嗣（naloxonazine)、解麻注射液 (naloxone)、那曲嗣（naltrexone)、（5 -鴉片受體括抗劑 (nahrindole)、/c 鴉片肽受體结抗（norbinaltorphimine)、氧 可嗣（oxycodone)、經嗎酮（oxymorphone)、潘他唾新 (pentazocine)、丙氧紛（propoxyphene)、以及（trimebutine))、 NK1受體拮抗劑（如，依洛匹坦（ezlopitant)以及SR-14033、 SSR-241585)、CCK 受體拮抗劑（如，氣穀胺（loxiglumide))、 NK3受體拮抗劑（如，他奈坦（talnetant)、奥沙奈坦 (osanetant)、SR-142801、SSR-241585)、正腎上腺素-血清 素再吸收抑制劑（norepinephrine-serotonin reuptake inhibitors (NSRI;如，米那普备（milnacipran))、辣椒素受 體（vanilloid receptor)促效劑以及括抗劑、大麻素受體 (cannabinoid receptor)促效劑（如，（arvanil))、（sialorphin)、 可抑制腦啡肽酶（neprilysin)的化合物或胜肽、氟雷法胺 (frakefamide (H-Tyr-D-Ala-Phe(F)-Phe-NH2; WO 347 201242961 01/019849 Al)、Tyr-Arg 高托爾芬（kyotorphin)、CCK 受體 促效劑（如，蛙皮縮膽囊肽（caerulein))、芋螺毒素胜肽 (conotoxin peptides)、胸腺胜肽（peptide analogs of thymulin)、右氣縠胺（dexloxiglumide，氣榖胺（loxiglumide ) 的右旋異構物；WO 88/05774))、以及止痛胜肽（如，内嗎啡 肽-1 (endomorphin-Ι)、内嗎徘肽-12(endomorphin-2)、神經 肽（nocistatin)、鎮痛藥（dalargin)、醋酸亮丙瑞林（lupron)、 以及物質P)。 此外，某些抗憂鬱劑可協同治療（co-therapy)使用， 由於其具有止痛的效果或與一止痛劑共同使用可增加效 果。此些抗憂鬱劑包括：選擇性血清素再吸收抑制劑（如， 氟西灯（fluoxetine)、帕羅西汀（paroxetine)、舍曲林 (sertraline))、血清素-正腎上腺素雙吸收抑制劑、文拉法辛 (venlafaxine)以及奈法嗤酮（nefazadone)。某些抗驚厥劑 (anti-convulsant)具有止痛的效果並有效於協同治療 (co-therapy)中。此些抗驚厥劑包括：加巴喷丁 (gabapentin)、卡馬西平（carbamazepine)、苯妥英納 (phenytoin)、丙戊酸（valproate)、氣硝西泮（clonazepam)、 托0比酯（topiramate)、以及拉莫三嗪（lamotrigine)。此等試 劑係視為對於治療神經疼痛特別有效的，如，三叉神經痛 (trigeminal neuralgia)治療、帶狀疱疹後遺神經痛 (Postherpetic Neuralgia)治療、以及糖尿病神經病變 (Diabetic Neuropathy)疼痛的治療。其他可用於協同治療 (co-therapy)的化合物包括：α2腎上腺素能受體 348 201242961 (alpha-2-adrenergic receptor)促效劑（如，替扎尼定 (tizanidine)以及可尼丁（clonidine))、美西律（mexiletine)、 雞皮質類固醇（corticosteroids)、可鎖住NMDA (N-methyl-Daspartate)受趙（如，右美沙芬 (dextromethorphan)、K 他命（Ketamine)、以及阿曼他丁 (amantadine))的化合物、甘胺酸拮抗劑（antagonist)、卡立 普多（carisoprodol)、環苯扎林（cyclobenzaprine)、各種麻醉 劑、非鴉片止咳劑（nonopioid antitussive)(如，右美沙芬 (dextromethorphan)、卡米芬（carmiphen)、卡臘米芬 (caramiphen)、以及咳必清（carbetapentane))、鴉片鎮咳劑 (opioid antitussives)(如，可待因（codeine)、氫可辆 (hydrocodone)、美他沙飼（metaxolone))°該在此所述之化 合物亦可與下列物質一同使用：吸入式氣體氧化氮（用於治 療肺部jk管收縮或氣道收縮）、jk栓素（thromboxane)A2受 體拮抗劑、興奮劑（如，咖啡因）、H2-拮抗劑（如，雷尼 替丁（ranitidine))、解酸劑（如，氫氧化鋁或氫氧化鎂）、抗（胃 腸）脹氣藥（antiflatulent，如，二甲基碎油（simethicone))、 解充ok藥（decongestant)，如，去氧腎上腺素 (phenylephrine)、苯丙醇胺（phenylpropanolamine)、假麻黃 素（pseudophedrine)、奥每達佐林（oxymetazoline)、腎上腺 素（ephinephrine)、萘曱0坐林（naphazoline)、西羅美塔柔林 (xylometazoline)、環乙丙曱胺（propylhexedrine)、或 (levodesoxyephedrine))、前列腺素（如，米索前列醇 (misoprostol)、恩前列醇（enprostil)、利奥前列醇 349 201242961 (rioprostil)、歐諾前列醇（orn〇prost〇i )、或羅沙前列醇 (rosaprostol)、利尿劑（diuretic)、鎮靜作用（sedating)或非鎮 靜作用（non-sedating)組織胺HI受體拮抗劑/抗組織安劑 (如，任何可鎖住、抑制、減少、或干擾組織胺與其受體之 間的結合的化合物）包括，但不限於：阿司味唑（_ 4 asternizole)、阿伐司丁（acriVastine)、安他唾林 (antazoline)、阿司咪唾（asternizole)、阿札他定（azatadine)、 氣卓斯丁（azelastine)、（astamizole)、漠苯那敏 (bromopheniramine)、馬來酸溴苯那敏（bromopheniramine maleate)、卡巴沙明（carbinoxamine)、卡依巴司丁 (carebastine)、勝克敏（cetirizine)、氯苯那敏 (chlorpheniramine)、馬來酸性氯化物苯那敏 (chloropheniramine maleate) ' 西咪替丁（cimetidine)、克立 馬丁（clemastine)、赛克力嗓（cyclizine)、赛庚咬 (cyproheptadine)、脫碳乙氧基氣雷他定 (descarboethoxyloratadine)、右氣苯那敏 (dexchlorpheniramine)、二甲茚定（dimethindene)、苯海拉 明（diphenhydramine)、二苯拉林（diphenylpyraline)、琥辑 酸多西拉敏（doxylamine succinate)、多西拉敏 (doxylarnine)、依巴斯汀（ebastine)、乙氟利嗪 (efletirizine)、依匹斯汀（epinastine)、法羹瞽丁 (famotidine)、非索那丁（fexofenadine)、六氫D比嗪 (hydroxyzine)、六氫°比唤（hydroxyzine)、酮替芬 (ketotifen)、立復丁（levocabastine)、左西替利嗓 350 201242961 (levocetirizine)、左西替利嗪（levocetirizine)、氣雷他定 (10犷813(1丨.116)、氣苯苄》秦（1116<：1121116)、（1116卩>^3!111116)、美〇比拉 敏（mequitazine)、甲地嗪（methdUazine)、米安色林 (mianserin)、咪唑斯汀（mizolastine)、諾柏斯汀 (noberastine)、（norasternizole)、（noraztemizole)、苯茚胺 (phenindamine)、非尼拉敏（pheniramine)、派香豆司特 (picumast)、異丙 *秦（promethazine)、比拉明（pynlamine)、 比拉明（pyrilamine)、雷尼替丁（ranitidine)、替美斯汀 (temelastine)、特非那丁（terfenadine)、異丁0秦 (trimepi’azine)、曲。比那敏（tripelenamine)、以及曲普利咬 (triprolidine) ; 5HT1 促效劑（agonist)，如曲坦類 (triptan)(如，舒馬曲坦（sumatriptan)或那拉曲坦 (naratriptan))、腺甘酸 A1 促效劑（agonist)、EP 配基、納 通道阻滯劑（sodium channel blocker)(如，拉莫三0秦 (lamotrigine))、物質P拮抗劑（如，NK拮抗劑）、大麻素、 5-lipoxygenase inhibitor, a leukotriene receptor 括抗劑 (antagonist)neukotriene 括抗劑（antagonist)s/LTD4 括抗 劑（antagonist)(如，任何可鎖住、抑制、減少、或干擾白三 稀素（leukotrienes)與Cys LTI受艘之間的結合的化合物） 包括，但不限於：扎魯司特（zafirlukast)、孟魯司特 (montel.ukast)、孟魯司特納（montelukast sodium (Singulair®))、普备司特（pranlukast)、伊拉司特 (iralukast)、泊比司特（pobilukast)、SKB-106,203 以及具有 LTD4 拮抗活性（LTD4 antagonizing activity)的化合物，如 351 201242961 US 5,565,473中所描述之、DMARD (如，甲氨蝶呤 (methotrexate))、神經穩定抗驚厥藥（neurone stabilising antiepileptic drug)、單胺類攝取抑制劑（mono-aminergic uptake inhibitor)(如，文拉法辛（venlafaxine))、基質金屬 蛋白酵素的抑制因子（matrix metalloproteinase inhibitor)、 氧化氮合酶（nitric oxide synthase, NOS)抑制劑，如 iNOS 或nNOS抑制劑、腫瘤壞死因子釋放或動作的抑制、抗體 治療法，如單克隆抗體治療（monoclonal antibody therapy)、抗病毒藥物（antiviral agent)，如核苷類抑制劑 (nucleoside inhibitor，如，拉脈優疑（lamivudine))或免疫 系統調節（immune system modulator，如，干擾素 (interferon))、局部麻醉劑（local anaesthetic)、習知的 FAAH 抑制劑（如，PMSF、URB532、URB597、或 BMS-1、以及 於 WO04033652、US6462054、US20030092734、 US20020188009、US20030195226、及 WO04033422 中有所 描述之）、抗憂鬱劑（如，VPI-013)、脂肪酸胺（如，花生四 烯酸乙醇胺（anandamide)、N-棕櫚酿乙醇胺、N-油酿乙醇 胺（N-oleoyl ethanolamide)、2-花生四稀酸酿甘油 (arachidonoyl glycerol)、或油酸酿胺（oleamide)、（arvanil)、 極樂醯胺（anadamide)以及（arvanil)類，如 US 20040122089 中所描述之、以及質子泵抑制劑（如，奥美拉唑 (omeprazole)、埃索美拉唾（esomeprazole)、蘭索拉嗤 (lansoprazole)、泮妥拉唑（pantoraz〇ie)、以及雷貝拉唑 (rabeprazole)) 〇 352 201242961 在此所述之化合物亦可與—第二試劑使用於協同治 療（c〇-therapy)中，此第二試劑可為一大麻素受體拮抗劑， 以防止及/或治療肥胖以及其他食慾相關疾病。 相關病態生理（Co-morbid conditions)的组合 (Combinations) 本領域具有習知技藝之人員於進行治療時，可將在 此所述之化合物合併使用，直接對於化合物的目標疾病進 行技藥或其他不同的目標疾病進行投藥。 在此所述之化合物可以為首先投入，於其他治療之 前；或是其他治療首先進行，或是，以兩個分開的組成物 或組合成-個單一組成物而同時投藥。此其他治療係為習 知用於治療、預防、或減輕目標疾病（如，睡眠失調、或其 他疾病，如其他CNS疾病）的症狀。此外，本發明之某些 實施例係將化合物的投藥與其他治療目標疾病的治療方; -同組合進行。再者，其他治療方法包含有，當與所揭露 的化合物一同進行投藥時，對於病患有利的藥劑。 例如，一實施例中，當該其他治療方法係為一藥品 時j以與在此所述之化合物不同的形式或相同的形式進 行投藥。在此所述之化合物係與一或多個商業上可購得、 不透過交易、或處方配製的物質组合投藥，此些物質包括， 但不限於：抗微生物劑（—Ugents)、抗（抑）真菌 ^(fungistatic agents) ^ ^ g ^(germicidal agents) ^ f ^ t 353 201242961 (hormones)、退熱劑（antipyretic agents)、抗糖尿病劑 (antidiabetic agents)、氣管擴張藥（bronchodilators)、止厲 劑（antidiarrheal agents)、抗心律不整劑（antiarrhythmic agents)、冠狀動脈擴張劑（coronary dilation agents)、配糖 體（glycosides)、鎮攣劑（spasmolytics)、抗高血壓劑 (antihypertensive agents)、抗憂營藥（antidepressants)、抗 焦慮試劑、（other psychotherapeutic agents)、雞皮質類固 醇（corticosteroids)、鎮痛劑（analgesics)、避孕藥 (contraceptives)、非類固醇類抗發炎藥（（nonsteroidal anti-inflammatory drugs)、降血糖劑（blood glucose lowering agents)、降膽固醇劑（cholesterol lowering agents)、抗痙攣 劑（anticonvulsant agents)、抗癲癇藥（antiepileptic)試劑、 免疫調節劑（immunomodulators)、抗膽驗藥 (anticholinergics)、交感神經抑制劑（sympatholytics)、交感 神經致效劑（sympathomimetics)、金管舒張劑（vasodilatory agents)、抗凝血劑（anticoagulants)、抗心律不整 (antiarrhythmics)、具有其他藥物活性的前列腺素、利尿劑 (diuretics)、助眠（sleep aids)、抗組織胺藥（antihistaminic agents)、抗腫瘤劑（antineoplastic agents)、溶瘤劑（oncolytic agents)、抗雄性素（antiandrogens)、抗瘧劑（antimalarial agents)、抗麻瘋劑（antileprosy agents)、以及其他各種形式 的藥物。請參考 Goodman and Gilman's The Basis of Therapeutics (Eighth Edition, Pergamon Press, Inc., USA, 1990)以及 The Merck Index (Eleventh Edition, Merck & Co., Inc., USA, 1989)。 354 201242961 可用於治療糖尿病的组合 可與在此所述之化合物組合使用的合適試劑包括抗糖尿病 試劑（anti-diabetic agent)，如（1) PPARj 促效劑（agonist)， 如其格列酮（glitazones)(如，嗟格列嗣（ciglitazone);達格 列酮（darglitazone);恩格列嗣（englitazone); (isaglitazone (MCC-555)); °比格列酮（pioglitazone);羅格列銅 (rosiglitazone)；曲格列酮（troglitazone); BRL49653 ; CLX-0921 ; 5-BTZD、以及 GW-0207、LG-100641、以及 LY-300512、以及其相似物以及於下列中所描述之化合 物：PCT publication Nos. W097/10813、 W097/27857,W097/28115,WO97/28137,WO97/27847,WO0 3/000685,W003/027112,W003/035602 ' W003/048130 ' WO03/055867、以及其相似物；（2)雙胍類藥物 (biguanides)，如 丁福明（buformin));甲福明（metformin); 以及苯乙雙胍（phenformin)、以及其相似物；（3)蛋白路氨 酸麟脂酶-IB (protein tyrosine phosphatase-ΙΒ) (PTP-1B)抑 制劑，如ISIS 113715、以及該些揭露於下述之： W003/032916、WO03/032982、W003/041729、 WO03/055883; (4)項腺類藥物（sulfonylureas)’ 如醋續己 腺（acetohexamide);氨確丁腺（carbutamide);氯苯績酿丙 腺（chlorpropamide);特泌胰（diabinese);格列本腺 (glibendamide);格列 °比°桊（glipizide);格列苯腺 (glyburide 格列本腺（glibenclamide));格列美腺 (glimepiride);格列齊特（gliclazide);格列戊腺 355 201242961 (glipentide);格列噎酮（gliquidone);格列索腺 (glisolamide);妥拉項脈（tolazamide);以及甲苯續胺丁腺 (tolbutamide)、以及其相似物；（5)苯甲酸衍生物類 (meglitinides)，如瑞格列奈（repaglinide)、以及那格列奈 (nateglinide)、以及其相似物；（6) α配糖體水解酶抑制劑 (alpha glucoside hydrolase inhibitors)，如阿卡波糖 (carbose);脂解素（adiposine);卡格列波糖 (camiglibose)；乙格列醋（emiglitate);米格列醇 (miglitol);伏格列波糖（voglibose);普那米星類-Q (pradimicin-Q); (salbostatin); CKD-711; MDL- 25,637; MDL-73,945;以及MOR14、以及其相似物；（7) α-澱粉 水解酶抑制劑（alpha-amylase inhibitors) ’如澱粉酶抑肽 (tendamistat)、萃他丁（trestatin)、以及 A1-3688、以及其相 似物；（8)膝島素促泌劑（insulin secreatagogues)，如利諾 格列（linogliride);以及A-4166、以及其相似物；（9)脂肪 酸氧化抑制劑，如氣莫克舍（clomoxir)、以及乙莫克舍 (etomoxir)、以及其相似物；（10) A2拮抗劑，如味格列唾 (midaglizole);伊格列嘴（isaglidole);德格列噪 (deriglidole);味嗤克生（idazoxan); (earoxan);以及氟洛 克生（fluparoxan)、以及其相似物；（11)膜島素或類胰島素 作用藥物（insulin mimetics)，如生物相（biota)、LP-100、諾 和瑞（novarapid)、瑞和密爾謹易筆（insulin detemir)、賴脯 胰島素（insulin lispro)、甘精胰島素（insulin glargine)、辞 胰島素懸浮液（insulin zinc suspension，慢膜島素鋅懸液 201242961 (lente)以及特慢騰島素鋅懸液（ultralente)); Lys-Pro膜島 素、GLP-1 (73-7)騰島素（insulintropin);以及 GLP-1 (7-36)-NH2)，以及其相似物；（12)非噻唑烷二酮類藥物 (non-thiazolidinediones)，如 JT-501、以及法格列酮 (farglitazar，GW-2570/GI- 262579)、以及其相似物；（13) PPARa/γ dual 促效劑（agonist)，如 BVT-142、CLX-0940、 GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、 LR-90、MK-0767、SB 219994、莫格他峻（muraglitazar)以 及瑞格列扎（reglitazar(JTT-501)以及該些揭露於下述 之：W099/16758、W099/19313、WO99/20614、 WO99/38850、WOOO/23415、WOOO/23417、WOOO/23445、 WO00/50414、W001/00579、W001/79150、WO02/062799、 W003/004458、W003/016265、W003/018010、 W003/033481、W003/033450、WO03/033453、 WO03/043985、WO 031053976;以及（14)其他胰島素增 敏劑（insulin sensitizing)藥；（15) VPAC2 受趙促效劑；（16) GLK調節劑，如該些揭露於下述之：W003/015774; (17) 維他命A調節劑，如該些揭露於下述之：W003/000249; (18) GSK 3P/GSK 3 抑制劑，如 4-[2-(2-溴苯基）-4-(4-氟笨 基-1H-咪唑-5-基）吡啶 (4-[2-(2.-bromopheny 1)-4-(4-fluoropheny 1-1 H-imidazol-5-yl )pyridine]以及該些揭露於下述之：WO03/024447、 WO03/037869 ' WO03/037877 ' W003/037891 ' WO03/068773、EP 1295884、EP 1295885、以及其相似物； (19) 糖原填酸化酶（glycogen phosphorylase，HGLPa)抑制 357 201242961 劑，如揭露於下述之：WO03/037864; (20)ΑΤΡ消耗促進 劑，如該些揭露於下述之：W003/007990; (21)TRB3抑 制劑，（22)辣椒素受體（vanilloid receptor)配基，如該些揭 露於下述之：W003/049702，（23)降血糖試劑 (hypoglycemic agents)，如該些揭露於下述之： W003/015781、W003/040114，（24)糖原合酶激酶 -3(glycogen synthase kinase 3)抑制劑，如該些揭露於下述 之：WO03/035663，（25)以及該些揭露於下述之試劑： W099/51225 以及 US 20030134890;以及 WO01/24786、 W003/059870; (26)胰導素反應DNA結合蛋白-1 (Insulin-responsive DNA binding protein-1, IRDBP-1)，如 該些揭露於下述之：WO03/057827、以及其相似物；（27) 腺甘酸A2拮抗劑，如該些揭露於下述之：WO03/035639、 W003/035040]、以及相似物》 可用於治療高磨血症（Hyper丨ipidemia)的級合 可與在此所述之化合物組合使用的合適試劑包括降脂劑 (lipid lowering agents)，如： (1)膽酸結合劑（bile acid sequestrants)，如貴舒醇 (cholestyramine)、考來維奋（colesevelam)、考來替泊 (colestipol)、交聯葡萄聚糖之二甲胺基（dialkylaminoalkyl) 衍生物；Colestid®; LoCholest®;以及 estran®、以及其 相似物；（2) HMG-CoA還原酶抑制劑，如：阿伐他汀約 (atorvastatin)、柏伐他汀（bervastatin)、西立伐他汀 (carvastatin)、西伐他丁（cerivastatin)' 克伐他汀 358 201242961 (crilvastatin)' 達伐他汀（dalvastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、格备伐地 ^T(glenvastatin)、伊伐他江 (itavastatin)、洛伐他;丁（lovastatin)、美伐他汀 (mevastatin)、匹伐他汀（pitavastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、力伐他 iT(rivastatin)、瑞舒伐他汀 (rosuvastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、西立伐他汀 (sirrivastatin)、以及ZD-4522、以及其相似物以及於下列 中所描述之化合物：W003/033481; (3)HMG-CoA合成酶 抑制劑；（4)膽固醇吸收抑制劑，如（stanol esters)、β-谷 甾醇（beta-sitosterol)、糖基類黃網（sterol glycosides)，如替 喧胺（tiqueside);以及（azetidinones)，如依折麥布 (ezetimibe)、以及其相似物；（5)乙酿輔酶A-膽固醇醯基 轉移酵（acyl coenzyme A -cholesterol acyl transferase, ACAT)抑制劑，如阿伐麥布（avasimibe)(Current Opinion in Investigational Drugs. 3(9):291-297 (2003))、依魯麥布 (eflucimibe)'KY505'SMP 797'CL-277,082 (Clin Pharmacol Ther. 48(2):189-94 (1990))以及其相似物；（6) CETP 抑制 劑，如 JTT 705(可參考 Nature. 406, (6792):203-7 (2000))、 阿托伐他汀（torcetrapib)(CP-529,414，請參考 US20030186952 以及 W02000017164)、CP 532,632、 BAY63-2149、SC 591、SC 795、以及其相似物，包含於 Current Opinion in Investigational Drugs. 4(3):291-297 (2003)中所述之；（7)角鯊烯合成酶（squalene synthetase) 抑制劑；（8)抗氧化劑，如普羅布考（probucol)、AGI-1067 以及其相似物；（9) PPARa促效劑，如苄氯貝特 359 201242961 (beclofibrate) ' 苯扎貝特（benzafibrate)、比尼貝特 (binifibrate)、環丙貝特（ciprofibrate)、克利貝特 (clinofibrate)、氣苯丁酯（clofibrate)、依托貝特 (etofibrate)、非諾貝特（fenofibrate)、（gemcabene)、以及吉 非貝齊（gemfibrozil)、利非貝羅（lifibrol)、GW 7647、BM 170744、LY518674;以及其他纖維酸衍生物，如 Atromid®、Lopid®以及Tricor®、以及該些揭露於下述 之：WO03/033456、W003/033481、WO03/043997 ' W003/048116、WO03/053974、WO03/059864、 W003/05875、以及其相似物；（10) FXR受體調節劑，如 GW 4064、SR 103912、以及其相似物；（ll)LXR受體調節 劑，如 GW 3965、T9013137、以及 XTC0179628、以及該 些揭露於下述之：US20030125357、WO03/045382、 W003/053352、W003/059874、以及其相似物；（12)脂蛋 白（lipoprotein)合成抑制劑，如於驗酸(niacin); (13)血管 收縮素系統（Renin-angiotensin system)抑制劑；（14) ΡΡΑΙΙδ部分促效劑，如該些揭露於下述之： WO03/024395; (15)膽汁酸再吸收抑制劑，如BARI 1453、 SC435、PHA384640、S8921、AZD7706、以及其相似物； (16) PPAR3 促效劑，如 GW 501516、以及 GW 590735、 以及其相似物，如該些揭露於下述之：W097/28149、 WOOl/79197、WO02/1429卜 WO02/46154、WO02/46176、 WO02/076957、W003/01629卜 WO03/033493; (17)三酸甘 油酯合成抑制劑；（18)微粒體三酸甘油酯傳輸 360 201242961 (microsomal triglyceride transport, MTTP)抑制劑，如 (inplitapide)、LAB687、以及 CP346086、以及其相似物； (19)轉錄調控子（transcription modulator); (20)角鯊稀 單加氧酶（squaleneepoxidase)抑制劑；（21)低密度脂蛋白 (low density lipoprotein, LDL)受趙誘導劑；（22)血小板 凝集抑制劑；（23) 5-LO或FLAP抑制劑；以及（24)菸鹼 酸（niacin)受趑促效劑；（25)PPAR調節劑，如該些揭露於 下述之：WO99/07357、W099/11255 ' W099/12534、 WO99/15520、W099/46232、WOOO/12491、WOOO/23442、 WOOO/236331 ' WOOO/236332 ' WOOO/218355 ' WOOO/238553 ' WOOl/25181 ' W001/79150' WO02/79162 ' W002/100403、W002/102780、W002/081428、 W003/016265、WO03/033453、W003/042194、 WO03/043997、W003/066581、以及其相似物；（26)菸驗 酸絡（niacin-bound chromium)，如於 WO03/039535 中所描 述之；（27)於W003/040114中所描述之取代酸衍生物； (28)血清載脂蛋白B(apolipoproteinB)抑制劑，如該些揭 露於下述之：W002/090347、WO02/28835、W003/045921、 WO03/047575; (29)因子 Xa(FactorXa)調節劑，如該些 揭露於下述之：W003/047517、W003/047520、 W003/048081 ° 可用於治療高血壓的组合 可與在此所述之化合物組合使用的合適試劑包括抗 高血壓劑，如：（1)利尿劑（diuretic)，如嘆嗓類 361 201242961 (thiazide)，包括：氣嗟嗣（chlorthalidone)、氣續嗟 (〇111〇1>1；1^321(16)、雙氣非那胺（(11(：111〇1>0卩11611&1111(16)、氛氟甲 嗟。秦（hydroflumethiazide)、0弓| 哮帕胺（indapamide)、泊利 養嗓（polythiazide)、以及雙氫克尿嗟 (hydrochlorothiazide);袢利尿劑（loop diuretics)，如丁尿 胺（bumetanide)、依他尼酸（ethacrynicacid)、°夫喊苯胺酸 (furosemide)、以及托拉塞米（torsemide);保钟利尿藥 (potassium-sparing agents)，如阿米洛利（amiloride)、以及 氨苯蝶咬（triamterene);以及酿固醇嗣（aldosterone)括抗 劑，如螺旋内醋甾網（spironolactone)、（epirenone)、以及 其相似物；（2)乙型腎上腺素阻隔劑（beta-adrenergic blockers)，如醋 丁洛爾（acebutolol)、阿替洛爾（atenolol)、 倍他洛爾（betaxolol)、貝凡洛爾（bevantolol)、比索洛爾 (bisoprolol)、波°弓丨洛爾（bopindolol)、卡替洛爾 (carteolol)、卡維地洛（carvedilol)、塞利洛爾 (celiprolol)、艾司洛爾（esmolol)、茚諾洛爾（indenolol)、 美托洛爾（metaprolol) '納多洛爾（nadolol)、奈比洛爾 (nebivolol)、喷佈洛爾（penbutolol)、0引嗓洛爾（pindolol)、 普萘洛爾（propanolol)、索他洛爾（sotalol)、特他洛爾 (tertatolol)、替尼索絡爾（tilisolol)、以及嗟嗎洛爾 (timolol)、以及其相似物；（3)鈣離子通道阻隔劑 (calcium channel blockers)，如苯續酸氨氯地平 (amlodipine)、阿雷地平（aranidipine)、阿折地平 (azelnidipine)' 巴尼地平（barnidipine)、貝尼地平 362 201242961 (ben.idipine)、苄普地爾（bepridil)、（cinaldipine)、氣維地 平（clevidipine)、地爾硫（diltiazem)、依福地平 (efonidipine)、非洛地平（felodipine)、加洛帕米 (gallopamil)、，伊拉地平（isradipine)、拉西地平 (lacidipine)、來米地平（lemildipine)、樂卡地平 (lercanidipine)、尼卡地平（nicardipine)、尼菲地平 (nifedipine)、尼伐地平（nilvadipine)、尼莫地平 (nimodepine)、尼索地平（nisoldipine)、尼群地平 (nitrendipine)、馬尼地平（manidipine)、普拉地平 (pranidipine)、以及維拉帕米（verapamil)、以及其相似 物；（4)血管緊張肽轉換酶（angiotensin converting enzyme, ACE)抑制劑，如貝那普利（benazepril);卡托普利 (captopril);施瑞普利（ceranapril);西拉普利 (cilazapril);地拉普利（delapril);依那普利（enalapril); 依拉普利（enalopril);福辛普利（fosinopril);依米普利 (imidapril);賴謹普利（lisinopril);賴諾普利（losinopril); 莫西普利（moexipril);啥那普利（quinapril);啥那普利拉 (quinaprilat);雷米普利（ramipril);培嗓普利 (perindopril);培嘴普利（perindropril);啥那普利 (quanipril);螺普利（spirapril);替諾普利（tenocapril);群 多普利（trandolapril)、以及佐芬普利（zofenopril)、以及其 相似物；（5)性肽鍵内切酶（neutralendopeptidase)抑制 劑，如奥馬曲拉（omapatrilat)、（cadoxatril)以及依卡曲爾 (ecadotril)、（fosidotril)、（sampatrilat)、AVE7688、 363 201242961 ER4030、以及其相似物；（6)内皮素（endothelin)拮抗劑， 如受體拮抗劑（tezosentan)、A308165、以及 YM62899、以 及其相似物；（7)血管擴張藥（vasodilators)，如耕苯敌0秦 (hydralazine)、可尼丁（clonidine)、米諾地爾（minoxidil)、 以及煙醇（nicotinyl alcohol)、以及其相似物；（8)血管緊 張素 Π 受體（angiotensin II receptor)括抗劑，如 (aprosartan)、坎地沙坦（candesartan)、依普羅沙坦 (eprosartan)、厄貝沙坦（irbesartan)、氣沙坦（losartan)、奥 美沙坦（olmesartan)、泊米沙坦（pratosartan)、他索沙坦 (tasosartan)、替米沙坦（telmisartan)、媒沙坦（valsartan)、 以及EXP-3137、FI6828K、以及RNH6270、以及其相似 物；（9) α/β 腎上腺素受體阻斷藥（α/β adrenergic blockers)， 如尼普洛爾（nipradilol)、阿羅洛爾（arotinolol)以及氨續 洛爾（amosulalol)、以及其相似物；（10) α 1受想阻滯劑 (alpha 1 blockers)，如坦素羅辛（terazosin)、烏拉地爾 (urapidil)、旅嗅 e秦（prazosin)、布那唾嗪（bunazosin)、曲 馬嗅0秦（trimazosin)、多沙吐嗓（doxazosin)、蔡派地爾 (naftopidil)、0弓丨嗓拉明（indoramin)、WHP 164、以及 XEN010、以及其相似物；（11) α2促效劑（alpha2 agonist)，如洛非西定（lofexidine)、售美尼定 (tiamenidine)、莫索尼定（moxonidine)、利美尼定 (rilmenidine)以及（guanobenz)、以及其相似物；（12)路 固酮（aldosterone)抑制劑、以及其相似物；以及（13)血管 364 201242961 生成素-2-結合試劑（angiopoiet in-2-binding agents)，如該 些揭露於下述之：W003/030833。 2. Cox以及FAAH相關治療方法 該化合物可用來，例如，治療經由減少或消除COX-2 活性及/或FAAH活性及/或MAGL而可治療的症狀或疾 病》因此，其可用於任何使用COX-2抑制劑或FAAH抑制 劑、或MAGL抑制劑的狀況以及其他狀況中。例如，可使 用該化合物以及相關前藥來治療一發炎疾病，同時包括發 炎為主要構成的該些疾病以及發炎為次要構成的該些疾 病，以治療急性以及慢性疼痛（止痛劑）以及治療發燒（退燒 劑）。在此些發炎疾病中，可被治療的是自體免疫性疾病。 可被治療的疾病包括：關節炎（包括風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis)、脊椎關節症（spondyloarthopathies)、 痛風關節炎（gouty arthritis)、膝蓋退化疾病（degenerative joint diseases (如，骨關節炎（osteoarthritis))、紅斑狼瘡症 (systemic lupus erythematosus)、脊椎僵直性脊椎炎 (ankylosing spondylitis)、急性肩膀疼痛（acute painful shoulder)、牛皮癬（psoriatic)、以及幼年類關節炎（juvenile arthritis))、氣喘（asthma)、動脈硬化症（atherosclerosis)、 骨質疏鬆（osteoporosis)、支氣管炎（bronchitis)、肌腱炎 (tendonitis)、黏液囊炎（bursitis)、皮膚發炎疾病（skin inflammation disorders,如，牛皮癖 (psoriasis)、濕療 (eczema)、灼傷（burns)、皮膚炎（dermatitis)) ' 尿床 (enuresis)、（嗜酸性白血球（eosinophilic)疾病）、胃腸疾病 365 201242961 (包括炎症性腸病（inf丨ammatory bowel disease)、消化性潰 瘍疾病（peptic ulcer)、局部性腸炎（regional enteritis)、大 腸想室炎（diverticulitis)、胃腸道出血（gastrointestinal bleeding)、克羅恩病（Crohn’s disease)、胃炎（gastritis)、激 躁性結腸症（irritable bowel syndrome, IBS-C)、（IBS-A 以 及IBS-D)以及潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis))、以及可 使用胃腸促動力劑（GastroprokineticageiU)(如，腸梗阻 (ileus)所改善的疾病，例如，術後腸梗阻（post-operative ileus)以及敗血症時之腸梗阻（ileus during sepsis);胃腸道 逆流症（gastroesophageal reflux disease, GORD)、或其同義 字 GERD;好酸球性食道炎（eosinophilic esophagitis)、胃 輕雜（gastroparesis)，如糖尿病性胃輕痛（diabetic gastroparesis);食物不適症（food intolerances)以及食物過 敏（food allergies)以及其他功能性腸病（functional bowel disorders)，如非潰癌性消化不良（non-ulcerative dyspepsia, NUD)以及非心源性胸痛（non cardiac chest pain, NCCP))。 該化合物亦可用於治療與以下相關之症狀：流行性 感冒（influenza)或其他並僕性感染、傷風（common cold)、 扭傷與拉傷（sprains and strains)、（myositis)、（neuralgia)、 (synovitis)、損傷，如運動損傷（sports injuries)以及該些術 後及治療牙齒程序後的損傷、凝血功能紊亂（coagulation disorders)、腎臟病（如，腎功能損害（impaired renal function))、眼疾（包括青光眼（glaucoma)、視網膜炎 (retinitis)、視網膜炎（retinopathies)、葡萄膜炎（uveitis)以 366 201242961 及眼睛組織的急性損傷）、肝臟疾病（如，肝炎性疾病 (inflammatory liver disease)包括，慢性B型病毒性肝炎 (chronic viral hepatitis B)、慢性丙型病毒性肝炎（chronic viral hepatitis C)、酒精性肝損傷（alcoholic liver injury)、 原發性膽汁營積性肝硬化（primary biliary cirrhosis)、自身 免疫性肝炎（autoimmune hepatitis)、非酒精性脂肪性肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and 肺移植排斥 liver transplant rejection))、以及肺炎性疾病（如，包括氣喘、過 敏性鼻炎（allergic rhinitis)、呼吸窘迫症（respiratory distress syndrome)、慢性支氣管炎（chronic bronchitis)、以 及肺氣腫（emphysema)。包含在此所述之化合物的組成物以 及其相關之前藥可用來治療，例如，與以下相關的炎症： 血管性疾病（vascular diseases)、偏頭痛（migraine headaches)、張力性頭痛（tension headaches)、結節性動脈 周圍炎（periarteritis nodosa)、甲狀腺炎（thyroiditis)、再生 不良性貧血（aplastic anemia)、霍杰金氏病（Hodgkin’s disease)、硬皮症（sclerodoma)、風濕熱（rheumatic fever)、 一型糖尿病（type I diabetes)、重症肌無力（myasthenia gravis)、類肉瘤（sarcoidosis)、腎病症候群（nephrotic syndrome)、貝塞特氏症候群（Behcet's syndrome)、多發性 肌炎（polymyositis)、牙齦俗（gingivitis)、過敏症 (hypersensitivity)、結膜炎（conjunctivitis)、多發性硬化症 (multiple sclerosis)、以及局不缺血（如，心肌缺血 (myocardial ischemia))、以及相似症。該化合物亦可用於 367 201242961 治療神經炎症相關之腦疾病（如，帕金森氏病（Parkinson’s disease)以及阿耳滋海默氏病（Alzheimer’s disease))以及與 放射性顱神經損傷（cranial radiation injury)相關之慢性炎 症。該化合物亦可用於治療急性發炎狀況（如，此些感染所 造成之）以及慢性發炎狀況（如，該些由氣喘、關節炎以及 炎症性腸病（inflammatory bowel disease)所造成之）。該化 合物亦可用於治療與外傷與非發炎性肌肉疼痛相關之發炎 的治療。該化合物亦可於手術前或於服用抗凝血劑前投 予。該化合物亦可能會降低突發事件所定義之栓塞性心血 管事件的發生，而此突發事件係為習知中由以下所造成·· 血·小板聚集（platelet aggregation)、血栓形成（thrombosis)、 以及後缺血性中風臨床事件（subsequent ischemic clinical events)，包括血栓性（thrombotic)或血栓检塞性中風 (thromboembolic stroke)、心肌局部缺血（myocardial ischemia)、心肌梗塞（myocardial infarction)、心絞痛（angina pectoris)、、短暫的缺血性中風（TIA;暫時性黑朦 (amaurosis fagax))、缺血性可逆行神經缺損（reversible ischemic neurologic deficits)、以及任何相似的發生於任何 血管床（内威（splanchnic)、腎藏（renal)、大主動脈（aortic)、 臟壁（peripheral)、等）中的血栓性事件。 該化合物可抑制由荷爾蒙所造成的子宮收縮以及前 列腺素所引起的平滑肌收縮。該化合物可用於治療早產 (premature labor)、痛經（menstrual cramps)、月經失調 (menstrual irregularity)、以及痛經（dysmenorrhea) 〇 368 201242961 在此所述之化合物可抑制細胞惡性轉化（cellular neoplastic transformation)以及移轉性腫瘤生長（metastatic tumor growth)。在此所述之化合物可能與降低大腸腺瘤性 息肉（adenomatous colorectal polyp)的數量有關0因此，化 合物以及前藥亦可用於降低某些癌症的機率，此癌症例 如，固體腫瘤癌，如結腸或結腸直腸癌。該化合物以及前 藥亦可用於治療或預防所有的癌症，包括、膀胱癌、與 HER-2過度表現/宮頸（neu cervix)、皮膚、食管、頭部與頸 部、肺相關的癌症，包括非小細胞肺癌（non small-cell lung cancers)、腎臟（kidney)、胰腺（pancreas)、前列腺（prostate)、 膽囊（gall bladder)以及膽汁導管（bile duct)以及子宮内膜 (endometrial)癌、胃癌（gastric cancers)、神經膠質瘤 (gliomas)、肝細胞癌（hepatocellular carcinomas)、大腸腺瘤 (c.olonic adenomas)、乳腺癌（mammary cancers)、印巢癌 (ovarian cancers)、以及唾腺癌（salivary cancers) ° 此外， 該化合物以及前藥亦可用於治療大腸癌以及前列腺癌。該 化合物亦可用於，當一病患具有的罹患癌症的風險時，該 癌症包括：口腔癌前病變（oral premalignant lesions)、子宮 頸上皮内贅瘤（cervical intraepithelial neoplasia)、慢性 B 型肝炎（chronic hepatitis)、膽管增生（bile duct hyperplasia)、肺不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia of lung)、攝護腺（prostatic)、内贅瘤 (intraepithelia丨 neoplasia)、膀胱發育不全（bladder dysplasia)、皮膚曰光角化症（actinic keratoses of skin)、大 369 201242961 腸直腸腺瘤（colorectal adenomas)、胃钻膜化生（gastric metaplasia)、以及巴瑞特氏食道症（Barrett's esophagus) 〇 在此所述知化合物亦可用於治療認知的疾病，如癡 呆症（dementia)，尤指退化性癡呆症（degenerative dementia)(包括老年癌呆症（senile dementia)、阿耳滋海默 氏病（Alzheimer's disease)以及其前驅體）、皮克氏病 (Pick’s disease)、亨 丁頓氏舞蹈病（Huntington’s chorea)、 帕金森氏症（Parkinson’s disease)以及庫賈氏病 (Creutzfeldt-Jakob disease))、以及血管性癡呆（vascular dementia，包括多元梗塞痴呆（multiinfarct dementia))、以 及與以下相關之痴呆：顱內佔位性病變（intracranial space occupying lesions)、創傷（trauma)、感染以及相關情形 (包括HIV感染））、新陳代謝(metabolism)、毒素(toxins)、 缺氧（anoxia)以及維他命缺乏；以及輕度認知損傷（mild cognitive impairment，與老化相關，特別是與年齡相關的 記憶損傷相關）。 該化合物亦可藉由抑制神經元自由基的生成（並因 此氧化應激）來防止神經損傷，因此可用於治療中風；癲 顯；以及癲顯發作，包括癲癇大發作（grand mal)、癲癇小 發作（petit mal)、肌陣攣性癲癇（myoclonic epilepsy)以及 局部性發作（partial seizures)。該化合物亦可用於控制或 壓制發作（包括該些由化學性引起之）。 該化合物可用於治療所有各種變化的疼痛，包括具 咳嗷情形的疼痛、癌症相關的疼痛、術前疼痛、關節炎疼 370 201242961 痛（arthritic pain)以及其他形式的慢性疼痛，如手術後痛 (post-operative pain)、腰痛（lumbosacral pain)、肌肉骨路 疼痛（musculo-skeletal pain)、頭痛（headache)、偏頭痛 (migraine)、肌肉痛（muscle ache)、下背以及頸部痛（lower back and neck pain)、牙痛（toothache)以及其相似症狀。該 化合物亦可使用於治療神經痛。即使最初的損傷已經治 癒，神經痛症狀可能會造成接下的神經損傷且結果最造成 持續數月或數年的疼痛。神經損傷有可能發生在周圍神經 (peripheral nerves)、背根神經（dorsal roots)、脊髓（spinal cord)、或腦的某些區域。傳統上，神經疼痛的分類係依據 其伴隨的疾病或事件來進行。神經性疼痛症狀包括：糖尿 病性神經痛（diabetic neuropathy);坐骨神經痛（sciatica); 背痛（back pain)、非特定下背痛（non-specific lower back pain);多重硬化症疼痛（multiple sclerosis pain);纖維肌 痛（fibromyalgia); HIV-相關神經病變；神經痛，如皰疹後 神經痛（post-herpetic neuralgia)以及三叉神經痛（trigeminal neuralgia);與下列相關的疼痛：慢性酗酒（chronic alcoholism)、甲狀腺機能減退（hypothyroidism)、尿毒症 (uremia)、或維他命缺乏（vitamin deficiencies);與下列相 關的疼痛：神經擠壓（如，Carpal Tunnel Syndrome))、以及 由下列造成的疼痛：以及由物理性外傷（physical trauma)、 截肢（amputation)/幻覺肢趙phant〇m limb)所產生的痛）、癌 症（cancer)、毒素（t〇xins)或慢性發炎狀況。該神經性疼痛 係各自不同的且通常以自發性射出（Sp〇ntaneous sh〇〇ting) 201242961 以及刀割般疼痛（lancinating pain)、或不間斷、燃燒般疼痛 (burning pain)來描述。此外，亦有一些正常不痛的知覺， 如「手腳發麻（口丨115 311(11166(1163)」（發痛（？3^631；1163丨33)以及 感覺異常（dysesthesias))、觸摸感的增加（感覺過敏 (hyperesthesia))、痛覺接著無害的刺激（力的（dynamic)、靜 的（static)或熱痛（thermal allodynia))、對於有害的刺激的敏 感度增加（熱、冷、機械性痛敏）、刺激移除後持續具有痛 的知覺（感覺過度）或不具有或缺乏對於不同知覺來源的選 擇性（痛覺低下現象（hypoalgesia))。 該化合物亦可用於治療及/或預防環氧酶相關增生 疾病，如用於糖尿病視網膜病變（diabeticretinopathy)以及 腫瘤血管生成（tumor angiogenesis)中。該化合物可用於抑 制血管生成，如濕性視網膜黃班點退化（wet macular degeneration) ° 該化合物亦可用於治療性行為問題及/或改善性功 本發明之某些化合物可用於治療及/或預防疼痛，尤 指急性或慢性神經疼痛、偏頭痛（migraine)、神經痛 (neuropathic pain)，包括與皰療病毒以及糖尿病相關的形 式、與以下疾病相關的急性或慢性疼痛：關節炎、風濕性 關節炎（rheumatoid arthritis))、骨關節炎（osteoarthritis)、 脊椎炎（spondylitis)、痛風（gout)、血管炎（vascularitis)、克 羅恩病（Crohn’s disease)、激躁性結腸症（irritable bowel syndrome)以及周圍神經的急性/尖銳或慢性疼痛。該化合 201242961 物亦可用於預防及/或治療：β區吐（emesis)、昏炫 (dizziness)、喂吐 vomiting)、以及 °惡心（nausea)，由指化療 後的、攝食行為問題（food behavioral problems)/餵食疾病 (如，飲食障礙（eating disorders)，尤指各種形式的食慾不 振（anorexias)以及惡病質（cachexias)、與癌症以及其他耗損 的情況相關的體重減輕、或是食慾過旺）、神經系病 (neurological pathologies)、精神病顫抖（psychiatric tremors)(如，運動困難（dyskinesias))、肌張力不全 ((dystonia)、痙攣狀態（spasticity)、強迫症（obsessive compulsive behavior)、妥瑞氏症（Tourette’s syndrome)、所 有形式、所有自然以及原因的憂鬱以及焦慮症、心情擾亂 (mood disturbances)、精神病（psychoses))、急性或慢性神 經退行性疾病神經退化性疾病（neurodegenerative diseases，如，帕金森氏症（Parkinson's disease)、阿爾茨海 默氏病（Alzheimer’s disease)、老年精神病（senile insanity)、亨丁頓舞蹈症（Huntington’s chorea)、腦局不缺 丘以及頭蓋骨及脊趙外傷相關的損傷、（epilepsy)、睡眠障 礙（睡眠呼吸暫停，sleep apnea)、心血管疾病（尤指高血 壓）、心律不整（cardiac arrhythmias)、動脈硬化 (arteriosclerosis)、心臟病發作（heart attacks)、心肌缺血症 (cardiac ischemias)、腎臟缺血（renal ischemia))、癌症 ((benign tumors of the skin)、乳突瘤及腦室腫瘤 (papillomas and cerebral tumors)、（prostate tumors)、腦腫 瘤（（glioblastomas)、髓質上皮瘤（medullary epitheliomas)、 373 201242961 v髓質細胞瘤（medullary blastomas)、神經母細胞瘤 (neuroblastomas)、腫瘤源流（tumors of origin)、星狀細胞 瘤（astrocytomas)、星形芽細胞瘤（astroblastomas)、室管膜 瘤（ependymomas)、寡樹突膝質細胞瘤 (oligodendrogliomas)、脈絡叢踵瘤（plexus tumor)、神經上 皮瘤（neuroepithelioma)、骨端腫瘤（epiphysis tumor)、室管 膜母細胞瘤（ependyblastomas)、惡性腦膜瘤（malignant meningiomas)、肉瘤病（sarcomatosis)、皮膚惡性黑色素瘤 (malignant melanomas)、許旺細胞癌（schwan cell cancers))、免疫系統疾病（尤指自體免疫系統疾病，包括牛 皮顯（psoriasis)、紅斑性狼瘡（erythematous lupus))、連接組 織或結締組織疾病、薛格連氏症候群（Sjogren's syndrome)、椎關節炎（spondylarthritis)關節僵硬 (anchylosis)、未分化椎關節炎未分化（undifferentiated spondylarthritis undifferentiated)、貝西氏病（Behcet’s disease)、自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anaemias)、多發性硬化症（multiple sclerosis)、肌萎縮性側 索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis)、直鏈殿粉 (amyloses)、移植物排斥（graft rejection)、以及身體不適對 於胚泡影響（illnesses affecting the blastocytes)、過敏性疾 病（如，立即性或延遲性過敏反應（immediate or delayed hypersensitivity)、過敏性鼻炎或結膜炎（allergic rhinitis or conjunctivitis)、接觸性皮膚炎（contact dermatitis))、病毒 或細菌性寄生感染性疾病（如，AIDS、腦膜炎 374 201242961 (meningitis))、發炎性疾病（尤指關節性疾病：關節炎、風 濕性關節炎（rheumatoid arthritis)、骨關節炎 (osteoarthritis)、脊椎炎（spondylitis)、痛風（gout)、血管炎 (vascularitis)、克羅恩病（Crohn’s disease)、激躁性結腸症 (irritable bowel syndrome)、骨質疏鬆（osteoporosis)、牛皮 癬（psoriasis)、眼不感染及疾病（如，高眼壓、青光眼 (glaucoma)、濕性視網膜黃班點退化（wet macular degeneration))、肺部疾病（如，呼吸道疾病、支氣管痙攣 (bronchyospasms)、咳漱（cough)、氣喘（asthma)、慢性支氣 管炎（chronic bronchitis)、慢性阻塞性呼吸道（chronic obstruction of the respiratory tracts)、；肺氣腫 (emphysema))、腸胃道疾病（如，激躁性結腸症（irritable bowel syndrome)、腸炎疾病（intestinal inflammatory disorders)、潰瘍（ulcers)、腹滨（diarrheas)、胃酸反流（acid reflux))、尿失禁（urinary incontinence)、膀胱發炎（vesical inflammation)、動作障礙症（movement disorders)、精神運 動障礙症（psychomotor disorders)、高血壓（hypertension)、 以及愛滋病相關複合症（AIDS-relatedcomplex)。該化合物 亦可用於幫助睡眠，以治療失眠症或引起睡意。該化合物 可以用來減輕或控制體重（或脂肪量）或預防及/或治療肥 胖，或其他食慾相關且與食物、酒精、以及其他可食用物 質攝取過多相關的症狀。該化合物可用來調節脂質代謝， 減輕體脂含量（如，藉由增加體脂利用）或減少（或抑制）食慾 (如，增加飽食感）。該化合物可用來預防、控制、或治療 375 201242961 精神分裂症（schizophrenia)、偏執症（paran〇ia)或其他與多 巴胺（dopamine)傳遞相關之疾病。 該化合物亦可用於治療焦慮症，包括廣義的焦慮 症、恐慌症（panic disorder)、以及社交焦慮症以及憂鬱 症0 該化合物（例如，FAAH抑制劑）可用於治療頻尿 症（Pollakiuria) ’ 例如治療尿失禁（urinary inc〇ntinence)、 (uresiesthesia urgency)、或膀胱過度活動症（〇veractive bladder)。頻尿症（Pollakiuria)所指為相較正常情況較頻繁 地產生無效量或少量的尿，以此來定義。間質性膀胱炎 (Interstitial Cystitis)、慢性前列腺炎（chr〇nic prostatitis)、 神經病變（例如’由神經源性膀胱（neurogenic bladder)或 腦梗塞（cerebral infarction)所造成之）、下泌尿道攝護腺肥 大（lower urinary tract prostatic hypertrophy)、以及老化 (aging) ’此些疾病係與頻尿症（p〇llakiuria)相關聯。 3. CRTH2相關之治療方法 4. 在此所述之該些為CRTH2拮抗劑的化合物可用 以，例如，預防及/或治療需降低或消除CRTH2活性的症 狀或疾病。在此所述之該些為CRTH2拮抗劑的化合物可 用以，例如，預防及/或治療需要以下方式來進行預防及/ 376 201242961 或治療的症狀：（1)經由降低敏感度（desensitization)來調 降 CRTH2 活性；（2) 經由交叉降低敏感度 (cross-desensitization)來調降非-CRTH2 化因子受體 (non-CRTH2 chemokine receptor)的活性；或（3)經由使 CRTH2激動（agonism)來移動Thl以及Th2細胞相對Th2 的平衡。預期中，CRTH2促效劑係特別有效於預防及/或 治療與Thl/Th2向Thl細胞移動的不平衡所相關的疾病以 及失調症，如，風濕性關節炎（rheumatoid arthritis)、第二 型糖尿病（Type I diabetes)、牛皮癖（psoriasis)、胃炎 (gastritis)、激躁性結腸症（irritable bowel syndrome)、多重 硬化症（multiple sclerosis)、無痛曱狀腺炎（painless thyroiditis)、狼瘡（lupus)、以及克羅恩病（Crohn’s Disease) 〇 該些為CRTH2拮抗劑或促效劑的化合物可用以 預防及/或治療疾病以及失調症，例如，與嗜酸性白血球 (eosinophil)、嗜驗性細胞（basophils)、血小板（platelets)、 朗格漢斯細胞（Langerhans cells)、樹突狀細胞（dendritic cells)、或（mast cells)所相關、受調控、或受影響之疾病以 及失調症。其亦可用於幫助預防及/或治療疾病以及失調 症，與PGD2及其代謝產物，如13,14-二氫-15-酮1002 (13，14-dihydro-15- keto-PGD2)以及 15-去氧-A1 2，1，-PGD2 (15-deoxy-Al 2，1 '-PGD2)，所相關、受調控、或受影響之 疾病以及失調症。 預期中，CRTIi2拮抗劑可有效使用於預防及/或治 療以Th2細胞、嗜酸性白血球（eosinophil)、以及嗜驗性細 377 201242961 胞（basophils)之非預期性活化所定義的疾病以及失調症’ 如，氣喘（asthma)、遺傳過敏性皮膚炎（atopic dermatitis)、 過敏性鼻炎（allergic rhinitis)、過敏症（如，食物過敏（f〇〇d allergies)、灰塵過敏（dust allergies)、花粉過敏（P〇Hen allergies)、霉過敏（mold allergies))、以及格雷夫斯病 (Grave’s Disease) ° .該些為CRTH2拮抗劑或促效劑的化合物（以及相 似地，該些為DP-1促效劑或拮抗劑的化合物）可用以預防 及/或治療以下種類的疾病、症狀以及失調症： 呼吸道/氣道阻塞疾病以及失調，包括：流鼻涕 (rhinorrhea)、氣管阻塞（tracheal constriction)、氣道收縮 (airway contraction)、急性-過敏、萎縮性鼻炎（atrophic rhinitis)或慢性鼻炎（如，幹絡性鼻炎（rhinitis caseosa)、鼻 塞（hypertrophic rhinitis)、鼻膿（rhinitis purulenta)、乾燥性 鼻炎（rhinitis sicca))、藥物性鼻炎（rhinitis medicamentosa)、膜性鼻炎（membranous rhinitis，包括哮吼 症（croupous)、纖維與僞膜性鼻炎（fibrinous and pseudomembranous rhinitis))、淋巴結核性鼻炎（scrofulous rhinitis)、長期性過敏鼻炎（perennial allergic rhinitis)、季 節性鼻炎（seasonal rhinitis，包括食物性鼻炎（rhinitis nervosa)花粉過敏症（hay fever)以及血管運動性鼻炎 (vasomotor rhinitis))、氣喘（如，支氣管的（bronchial)、過 敏（allergic)、内源性（intrinsic)、外源性（extrinsic)、運動引 起的（exercise-induced)、冷空氣引起的（cold air-induced)、 201242961 職業的（occupational)、細菌感染造成的（bacterial infection-induced)、以及灰塵引起的（dust)氣喘，尤指慢性 或根深的氣喘（例如，晚期氣喘（late asthma)以及呼吸道過 度反應 (airways hyper-responsiveness)、支氣管炎 (bronchitis)，包括慢性、急性、花生酸（arachidic)、卡他 性（catarrhal)、哮吼性的（croupus)、結核性（phthinoid) 以及嗜酸性白血球（eosinophil)支氣管炎（bronchitis))、塵 肺症（pneumoconiosis)、造成肺部空隙織維化的慢性發炎 性疾病，如肺間質病變（interstitial lung diseases, ILD) (如，特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis)、或與 風濕性關節炎（rheumatoid arthritis)或其他字趙免疫狀態 相關的 ILD)、急性肺傷害（acute lung injury (ALI))、急 性呼吸齋迫症候群（adult respiratory distress syndrome (ARDS))、慢性阻塞性肺部疾病 (chronic obstructive pulmonary Disease)、氣道或肺部疾病（CORD、COAD、 COLD、或COPD，如不可逆COPD)、慢性竇炎（chronic sinusitis)、結膜炎（如，過敏性結膜炎 （allergic conjunctivitis))、囊腫纖維症（cystic fibrosis)、外因性過 敏性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis)(如，農夫肺 (farmer，s lung)以及相關疾病）、肺腫瘤（fibroid lung)、 肺過敏疾病（hypersensitivity lung diseases)、過敏性肺炎 (hypersensitivity pneumonitis)、自發性間質性肺炎 (idiopathic interstitial pneumonia)、 鼻塞 (nasal congestion)、鼻息肉（nasal polyposis)、中耳炎（otitis 379 201242961 media)、W及咳漱（與發炎或誤導性診斷有關的慢性咳 漱））、胸膜炎（pleurisy)、肺充血（pulmonary congestion)、 肺氣腫（emphysema)、支氣管擴張症（bronchiectasis)、類 肉瘤 （sarcoidosis)、肺纖維化，包括原發性肺部纖維化 (cryptogenic fibrosing alveolitis)、纖維化併發抗腫瘤治療 (fibrosis complicating anti-neoplastic therapy)以及慢性感 染（chronic infection，包括肺結核（tuberculosis)以及 麴菌症 （aspergillosis)以及其他真菌感染、血管 (vasculitic)以及血栓性（thrombotic)的肺血管疾病、以及 肺高壓（pulmonary hypertension)、急性病毒性感染（acute viral infection)，包括一般感冒、以及感染.，而由呼吸融 合病毒（respiratory syncytial virus)、流感（influenza)、冠 狀病毒 （coronavirus，包括 SARS) 以及 腺病毒 (adenovirus)所引起之； 系統性過敏反應（systemic anaphylaxis)或過度敏感 性反應（hypersensitivity responses)、藥物過敏（如’針於盤 尼西林、頭孢菌素類抗菌藥物（cephalosporins)的過敏） 蟲螫咬過敏、以及食物相關但與腸子無關之過敏（如’ 痛、鼻炎、以及濕疹）； 骨頭以及膝蓋相關疾病以及失調症，包括：f質& LJ. 鬆、關節炎（包括風濕性 （rheumatic)、感染 (infectious)、自我免疫性（autoimmune))、血清陰性脊推 ，僅直 關節病變（Seronegative spondyloarthropathies)(如’ 性脊椎炎 （ankylosing spondylitis)、類風濕性资谁 380 201242961 (rheumatoid spondylitis)、牛皮癬關節炎（psoriatic arthritis)、接骨點病變（enthesopathy)、白塞病（Bechet’ s disease)、強直性脊柱炎（Marie-Strumpell arthritis)、·炎 症性腸病（inflammatory bowel disease)之關節炎、以及 關節炎性旋轉螺旋體病（Reiter氏病）(Reiter's disease)、全 身性硬化症 （systemic sclerosis)、大骨節病 (osteoarthritis/osteoarthrosis)、一 級以及二級之，如先天性 敢關節結構不良（congenital hip dysplasia)、子宮頸以及腰 椎脊椎炎（cervical and lumbar spondylitis)、以及下背以及 頸部疼痛（low back and neck pain)、斯蒂爾氏病（Still's disease)、反應性關節炎以及未分化脊柱關節病 (undifferentiated spondarthropathy)、感染性關節炎（septic arthritis)以及其他感染相關的關節並以及骨頭失調症，如 肺結核（tuberculosis)，包括 Pott 氏病（Pott’ s disease )以 及Poncet氏併發症（Poncet's syndrome)、急性與慢性A 晶引起之滑膜炎（Crystal-Induced Synovitis)，包括尿酸 鹽痛風 （urate gout)、焦填酸妈沉著症 （calcium pyrophosphate deposition disease)、以及碟灰石 #5 腱 (calcium apatite related tendon)、咽囊及滑囊發炎（bursar and synovial inflammation)、一 級及二級休格連氏症 (Sjogren’s syndrome)、組織硬化症（systemic sclerosis)以 及有限的硬皮病（limited scleroderma)、混合結締組織疾 病（mixed connective tissue disease)、以及未分化結締組 織疾病（undifferentiated connective tissue disease)、炎症 381 201242961 性肌病（inflammatory myopathies)，包括多肌痛風濕痛 (polymalgia rheumatica)、幼年型關節炎（juvenile arthritis) 包括不論膝蓋分布性的自發性關節炎以及相關症狀、其他 膝蓋疾病（如，椎間盤退化(intervertebral disc degeneration) 或 顳顆關節退化 （temporomandibular joint degeneration))、風濕性熱並（rheumatic fever)以及其系 統並發症（systemic complications)、血管炎（vasculitide)， 包括巨細胞血管炎（giant cell arteritis)、高安氏動脈炎 (Takayasu’s arteritis)、結節性多動脈炎（polyarteritis nodosa)、顯微鏡下多動脈炎（microscopic polyarteritis)、 以及與病毒感染相關之血管炎（vasculitides to associated with viral infection)、過敏反應 (hypersensitivity reactions)、冷凝球蛋白（cryoglobulins)、寄生蛋白 (paraproteins)、下背痛 （low back pain)、家族性地中海熱 病（Familial Mediterranean fever)、毛荷魏症群 (Muckle-Wells syndrome)、以及 家族性愛爾蘭熱病 (Familial Hibernian Fever)、菊地氏病（Kikuchi disease)、藥 物引起之關節痛（arthralgias)、肌腱炎（tendonititides)、多 軟骨炎（polychondritis)、以及肌病變（myopathies); 皮膚以及眼睛相關的疾病以及失調症，包括：青光 眼（glaucoma)、高眼壓（ocular hypertension)、白内障 (cataract)、視網膜剝離（retinal detachment)、牛皮癣 (psoriasis)、乾皮病（xerodoma)、濕瘆疾病（如，遺傳過敏性 皮膚炎（atopic dermatitis))、接觸性皮膚炎（contact 382 201242961 dermatitis)、以及脂溢性皮炎（seborrheic dermatitis))、植物 性皮炎（phytodermatitis)、光接觸性皮炎（photodermatitis)、 嗜酸性白血球（eosinophilias)皮膚侵入（cutaneous)、慢性皮 膚潰瘍（chronic skin ulcers)、皮膚型紅斑狼瘡（cutaneous lupus erythematosus)、接觸性過敏（contact hypersensitivity)/ 過敏接觸性皮膚炎（allergic contact dermatitis)(包括，對於長春藤、漆樹（sumac)、或橡樹（oak) 的毒性過敏）、以及嗜酸性白血球毛囊炎（eosinophilic folliculitis，Ofuji’s 症）、搔癢（pruritus)、藥療（drug eruptions)、蓴麻療（urticaria (急性或慢性、過敏性或非過 敏性）、粉刺（acne)、紅斑（erythema)、皰療性皮膚炎 (dermatitis herpetiformis)' 硬皮病（scleroderma)、白斑病 (vitiligo)、扁平苔癣（lichen planus)、硬化萎縮性苔蘚（lichen sclerosus et atrophica)、壞疽性膿皮症（pyoderma gangrenosum)、皮膚肉樣瘤（skin sarcoid)、天皰瘡 (pemphigus)、大水皰性類天跑瘡（pemphigoid)、表皮分解 性水皰症（epidennolysis bullosa)、黏液水腫（angioedema)、 血管炎（vasculitides)、毒性紅斑（toxic erythemas) ' 皮膚侵 入式之嗜酸性白血球（cutaneous eosinophilias)、圓形先 (alopecia areata)、男性型態性充髮（male-pattern baldness)、史維特症候群（Sweet's syndrome)、史蒂文斯-強生症候群（Stevens-Johnson syndrome)、偉柯二氏症候群 (Weber-Christian syndrome)、多型性紅斑（erythema multiforne)、蜂窩組織炎（ce丨lulitis)、（botl)，感染型以及 383 201242961 非感染型、脂質層發炎（panniculitis)、皮膚淋巴癌 (cutaneous Lymphomas)、非黑色素皮膚癌（non-melanona skin cancer)以及其他發育障礙損害（dysplastic lesions)、眼 瞼炎（blepharitis)、虹膜睫狀體炎（iritis)、前段和後段的葡 萄膜炎（anterior and posterior uveitis)、脈絡炎 (choroiditis)、自體免疫（autoimmune)、影響視網膜的退化 或發炎疾病（degenerative or inflammatory disorders affecting the retina)、眼球炎（ophtllalmitis，包括交感神經 眼球炎（sympathetic ophthalmitis)、肉狀瘤病（sarcoidosis)、 乾燥症（xerosis，例如，US2005192357A1中所述之該些） 感染，包括病毒性（viral)、真菌類（fungal)、以及細菌性 (bacterial); 胃腸道以及腹部相關疾病，包括：腹腔的 (Celiac/celiac)疾病（如，（celiac sprue))、（cholecystitis)、 腸炎（包括嗜酸性白丘球胃腸炎（eosinophilic gastroenteritis))、嗜酸性白血球食道炎（eosinophilic esophagitis)、嗜酸性白血球胃腸發炎（eosinophilic gastrointestinal inflammation)、過敏引起之腹满（allergen induced diarrhea)、血清陰性關節炎（seronegative arthropathy)相關之腸病（enteropathy)、胃炎（gastritis)、炎 症性腸病（inflammatory bowel disease)、克羅恩病（Crohn’s disease)以及潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis))、結腸炎 (colitis)、激躁性結腸症（irritable bowel syndrome)、舌炎 (glossitis)、齒龈炎（gingivitis)、牙週病（periodontitis)、食 384 201242961 道症（oesophagitis)，包括逆流（reflex)、直腸癌（proctitis)' 肝的纖維化以及硬化（fibrosis and cirrhosis)、胰臟炎 (pancreatitis)，急性及慢性、肝炎（酒精性（alcoholic)、脂肪 肝炎（steatohepatitis)、以及慢性病毒性）、以及胃腸相關過 敏疾病； 血液疾病，包括：貧血症（anemias)、雜細胞增生 疾病（myeloproliferative disorders)、出血性疾病 (hemorrhagic disorders)、白血球減少（leukopenia)、嗜酸性 白血球疾病（eosinophilic disorders)、白血病（leukemias)、 淋巴瘤（lymphomas)、漿細胞病變（plasma cell dyscrasias)、 脾臟疾病（disorders of the spleen); 代謝類疾病，包括，但不限於：肥胖（obesity)、類 殿粉變性症（amyloidosis)、胺基酸代謝擾亂，如支鏈疾病 (branched chain disease) 、 高胺 酸血症 (hyperaminoacidemia) 、 高氨基 酸尿症 (hyperaminoaciduria)、尿素代謝擾亂（disturbances of the metabolism of urea)、高氨血症（hyperammonemia)、黏多糖 貯積症（mucopolysaccharidoses)，如 (Maroteaux-Lamy 症）、储存疾病（storage diseases，如糖原儲存疾病（glycogen storage diseases)以及脂質儲存疾病（lipid storage diseases))、第一型肝酷病（glycogenosis I diseases)，如肝 聽健積症第III型（Cori's disease)、吸收不良疾病 (malabsorption diseases)，如腸碳水化合物吸收不良 (intestinal carbohydrate malabsorption)、低聚醋酶 385 201242961 (oligosaccharidase)缺乏類麥芽糖晦、乳糖酶、轉化酶 (sucrase)-缺之症、果糖代謝失調症、半乳糖代謝失調症、 半乳糖血症（galactosaemia)、類碳水化合物利用受擾亂之 糖尿病（disturbances of carbohydrate utilization like diabetes)、血糖過少（hypoglycemia)、丙嗣酸代謝受擾症 (disturbances of pyruvate metabolism)、低脂血·症 (hypolipidemia)、低脂蛋白血症（hypolipoproteinemia)、高 脂血症 （hyperlipidemia)、 高乳糜粒血症 (hyperlipoproteinemia)、（肉酸 carnitine or 肉酸素酿基轉基 酶缺乏症 carnitine acyltransferase deficiency)、紫質 (porphyrin)代謝受擾症、噗違症（porphyrins)、嘌呤代謝受 擾症（purine)、溶酶體疾病（lysosomal diseases)、神經以及 神經系統代謝疾病類神經節苷脂貯積病（gangliosidoses)、 神經勒脂質過多症（sphingolipidoses)、神經脫趙勒疾病 (sulfatidoses)、腦白質營養不良（leucodystrophies)、 Lesch-Nyhan 氏症候群（Lesch- Nyhan syndrome;骨質疏鬆 osteoporosis)、骨軟化類骨質疏鬆（osteomalacia like osteoporosis)、骨質缺乏（osteopenia)、成骨不全症 (osteogenesis imperfects)、骨質石化症（osteopetrosis)、骨 頭壞死症（osteonecrosis)、佩吉特氏病亦即變形性骨炎 (Paget's disease of bone)、低鱗血症（hypophosphatemia); 小腦病變（cerebellar dysfunction)、腦代謝受擾類痴呆 (disturbances of brain metabolism like dementia)、阿耳滋海 默氏病（Alzheimer ’ s disease)、亨丁頓氏舞蹈病 386 201242961 (Huntington * s chorea)、帕金森氏病（Parkinson ’ s disease)、皮克氏病（Pick's disease)、毒性腦病（toxic encepha- lopathy)、趙鞘脫失神經病類發炎性神經病 (demyelinating neuropathies like inflmnmatory neuropathy)、（Guillain-Barre syndrome); —級以及二級代 謝症，與荷爾蒙缺乏類似之任何起源於某些荷爾蒙内分泌 腺的作用宄進（hyperfunction)或機能減退（hypofunction)及 其組合、西波爾氏症（Sipple's syndrome)、腦垂體腺官能不 良（pituitary gland dysfunction)以及其他内分泌腺，如甲狀 腺（the thyroid)、腎上腺（adrenals)、卵巢（ovaries)、及睪丸 (testes)的影響、肢端肥大症（acromegaly)、曱狀腺充進及 不足（hyper- and hypothyroidism)、正能性甲狀腺腫 (euthyroid goiter)、正甲狀腺功能疾病症候群（euthyroid sick syndrome)、甲狀腺炎（thyroiditis)、以及甲狀腺癌 (thyroid cancer)、腎上腺類固醇荷爾蒙失調（over or underproduction of the adrenal steroid hormones)、腎上腺 性性徵症候群（adrenogenital syndrome)、庫興氏症候群-腎 上腺皮質亢進（Cushing's syndrome)、腎上腺皮質機能減退 症又稱為阿狄森氏病（Addison’s disease of the adrenal cortex) .* Addison 惡性貧血（Addison’s pernicious anemia)、 原發性或次發性高酿明血症（primary and secondary aldosteronism)、尿崩症（diabetes insipidus)、糖尿病 (diabetes mellitus)、” 類癌”症候群（carcinoid syndrome)、副甲狀腺官能不良（dysfunction of the parathyroid glands)所造成的疾病、膜島細胞病變 387 201242961 (pancreatic islet cell dysfunction)、糖尿病（diabetes)、類女 性内分泌缺乏之内分泌系統擾亂（disturbances of the endocrine system of the female like estrogen deficiency) ' 卵巢抵抗症（resistant ovary syndrome);肌肉虛弱（muscle weakness)、肌強直症（myotonia)、Duchenne’s 症以及其他 肌肉營養失調（muscular dystrophies)、（dystrophia myotonicaofSteinert)、線粒體肌病類I肌肉分解代謝擾亂 (mitochondrial myopathies like I disturbances of the catabolic metabolism in the muscle)、碳水化物及脂貯積肌 病變(carbohydrate and lipid storage myopathies)、 (glycogenoses)、發作性肌紅素尿症（myoglobinuria)、惡性 高熱（malignant hyperthermia)、風濕性多肌痛（polymyalgia rheumatics)、皮肌炎（dermatomyositis)、原發性心肌衰弱症 (primary myocardial disease)、心肌症（cardiomyopathy);夕卜 胚層（ectoderm)疾病、神經纖維瘤病（neurofibromatosis)、 硬皮性多動脈炎（scleroderma and polyar teritis)、共濟失調 微血管擴張性症候群（Louis-Bar syndrome)、視網膜小腦以 及脊趙jk管瘤症（von Hippel-Lindau disease)、臉部主要三 叉神經第一、二枝分佈位置的血管瘤（Sturge-Weber syndrome)、硬化性結節症（tuberous sclerosis)、殿粉樣變性 (amyloidosis)、紫質症（porphyria);男性與女性的性器官官 能不良（sexual dysfunction of the male and female);腦垂 體腺（pituitary gland)對於抑制尿分泌之荷爾蒙（antidiuretic hormone)的不適當分泌所產生的混亂狀態（confused states) 以及發作（seizures)、(Liddle's syndrome) ' (Bartter's 388 201242961 syndrome)、（Fanconi's I syndrome)、以及腎電解質消耗病 (renal electrolyte wasting); 移植排斥相關症狀，包括：實體器官移植，例如， 腎臟、心臟、肝贜、肺臟、以及角膜移植，後的急性及慢 性同種異體移植排斥（allograft rejection)、慢性移植物抗宿 主病（chronic graft versus host disease)、皮膚移植排斥（skin graft rejection)、以及骨髓移植排斥； 泌尿生殖器相關的症狀，包括：腎炎（nephritis，間 質性（interstitial)、急性間質性（acute interstitial，過敏 (allergic))、以及腎絲球腎炎（glomerulonephritis))、 (nephrotic syndrome)、膀胱炎（cystitis)，包括急性及慢性 間質性（interstitial)膀胱炎以及Hunner’s潰瘍、急性及慢 性尿道炎（urethritis)、前列腺炎（prostatitis)、副睪炎 (epididymitis)、卵巢炎（oophoritis)、輸卵管炎（salpingitis)、 陰道炎（vulvo vaginitis)、Peyronie's疾病、以及勃起功能障 礙(erectile dysfunction); CNS相關疾病及失調症，包括，但不限於：神經 退化性疾病（neurodegenerative diseases)、阿耳滋海默氏病 (Alzheimer’ s disease)以及其他（cementing disorders)，包 括CJD以及nvCJD、類澱粉變性症（amyloidosis)、以及其 他脫趙鞘疾病（demyelinating syndromes)、腦血管動脈粥樣 硬化（cerebral atherosclerosis)以及血管炎（vasculitis)、顳動 脈炎（temporal arteritis)、重症肌無力症（myasthenia gravis)、急性及慢性疼痛（急性、間歇性、或持續性，不論 為中樞來源或周圍神經來源）包括内臟性疼痛（visceral 389 201242961 pain)、頭痛（headache) '偏頭痛（migraine)、三又神經痛 (trigeminal neuralgia)、非典型顏面疼痛（atypical facial pain)、膝蓋（joint)以及骨頭（bone)疼痛、癌症以及腫瘤入侵 引起之疼痛、神經痛（neuropathic pain)併發症包括糖尿病 (diabetic)、皰療後（post- herpetic)、以及 HIV-相關之神經 痛、（neurosarcoidosis)，對於腦損傷（brain injuries)、腦血 管疾病（cerebrovascular diseases)以及其造成之結果（their consequences)、帕金森氏病（Parkinson’ s disease)、皮質基 底核退化症（corticobasal degeneration)、運動神經元疾病 (motor neuron disease)、失智症（dementia)、包括 ALS (Amyotrophic lateral s'clerosis)、多發性硬化症（multiple sclerosis)、創傷性腦損傷（traumatic brain injury)、中風 (stroke)、中風後（post-stroke)、創傷性腦損傷後（post-traumatic brain injury) 、 以及 小腦血 管疾病 （small-vessel cerebrovascular disease)、失智症（dementias)、血管型失智 症（vascular dementia)、路易體失智症（dementia with Lewy bodies)、額顳葉失智症（frontotemporal dementia)以及帕金 森氏連結 1 至 17 染色體（Parkinsonism linked 1 to chromosome 17)、額顳葉失智症癡呆（frontotemporal dementias)、包括皮克氏病（Pick’s disease)、進行性上核麻 痒（progressive nuclear palsy)、皮質基底神經節退化 (corticobasal degeneration)、亨丁 頓氏病（Huntington’s disease)、丘腦退化（thalamic degeneration)、愛滋痴呆症候 群（HIV dementia)、精神分裂症（schizophrenia)與痴呆、以 390 201242961 及柯薩可夫精神症（Korsakoffs psychosis)，此症狀的定義 亦為各種的惡性、感染、或自鱧免疫過程所造成的CNS之 中樞以及周圍神經系統的疾病； 感染或免疫學上的疾病或之調係包括：一般感染 (鼻子、肺部、以及胃腸道的）、肥大細胞增生症 (mastocytosis)/肥大細胞的疾病（mast cell disorders)(皮膚 侵犯（cutaneous)、系統性（systemic)、肥大細胞活化症（mast cell activation syndrome)、以及小兒肥大細胞疾病 (pediatric mast cell diseases))、乳腺癌（mastitis，乳房腺 (mammary gland))、陰道癌（vaginitis)、血管炎（vasculitis (如，壞死（necrotizing)、皮膚侵犯（cutaneous)、以及過敏 性血管炎（hypersensitivity vasculitis)) '韋格納氏肉芽腫 (Wegener granulamatosis)、肌炎（myositis (包括多發性肌炎 (polyinyositis)、皮肌炎（dermatomyositis))、嗜驗細胞相關 疾病，包括嗜驗細胞白金病（basophilic leukemia)以及嗜驗 細胞白血球增多症（basophilic leukocytosis)、以及（嗜睃性 白血球（eosinophil)相關疾病，如Churg-Strauss症、嗜酸 性白血球肉芽種（eosinophilic granuloma)、紅斑性狼瘡 (lupus erythematosus)(如系統性紅斑性狼瘡.（systemic lupus erythematosus)、亞急性皮膚型紅斑狼瘡（subacute cutaneous lupus erythematosus)、以及盤狀紅斑狼瘡（discoid lupus erythematosus))、Hashimoto’s 甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis)、Grave’ s 氏疾病、第一型糖尿病（type I diabetes)、糖尿病柱娠引起的综合症（complications arising 391 201242961 from diabetes mellitus)、其他免疫性疾病（othei· immune disorders)、嗜酸性筋膜炎（eosinophilia fasciitis)、高 IgE 症 (hyper IgE syndrome)、阿狄森氏病（Addison's disease)、抗 碟酸酯症候群（antiphospholipid syndrome)、後天免疫缺乏 症候群（acquired immune deficiency syndrome (AIDS))、 (leprosy)、紅皮症（Sezary syndrome)、腫瘤伴生徵候群 (paraneoplastic syndromes)、以及其他由上述所命名之自體 免疫性疾病（other autoimmune disorders); 心血管疾病以及之調症包括：營血性心衰竭 (congestive heart failure)、心肌梗塞（myocardial infarction)、缺血性心藏病（ischemic diseases of the heart)、 各種心房（all kinds of atrial)以及室性心律失常（ventricular arrhythmias)、高血壓（hypertension)、滕外傷（cerebral trauma)、閉塞性血管病（occlusive vascular disease)、中風 (stroke)、腦血管病（cerebrovascular disorder)、動脈硬化症 (atherosclerosis)、再狹窄（restenosis)、影響冠心病（affecting the coronary)以及微血循環（peripheral is circulation)、心包 膜炎（pericarditis)、心肌炎（myocarditis)、發炎（inflammatory) 以及自體免疫心肌症（auto-immune cardiomyopathies)包括 心肌肉瘤（myocardial sarcoid)、心内膜炎（endocarditis)、瓣 膜炎（valvulitis)、以及主動脈炎（aortitis)包括傳染（如，梅 毒性（syphilitic))、腦血管病（hypertensive vascular diseases)、未稍血管循環障礙（peripheral vascular diseases)、以及動脈硬化症（atherosclerosis)、血管炎 392 201242961 (vasculitides)、最相近的疾病（disorders of the proximal)以 及周圍血管（peripheral veins)疾病包括靜脈炎（phlebitis)以 及栓塞（thrombosis)，包括深度靜脈检塞（deep vein thrombosis)以及靜脈驅張複雜症（complications of varicose veins); 腫瘤學疾病以及失調症包括：一般的癌症（前列 腺、乳房、肺臟、子房、胰臟、腸、結腸、下腹部胃（以及 任何消化系統的癌症）、肝臟、胰腺、腹膜、内分泌腺（腎 上腺、附甲狀腺、腦垂體、睪丸、卵巢、胸腺、曱狀腺）、 眼、頭、頸、神經系統（中樞以及周圍）、淋巴系統、骨盆、 皮廣、骨頭、軟組織、胰臟、胸、泌尿生殖器、以及腦腫 瘤、骨趟惡性腫瘤（包括白血病（leukaemias))、淋巴增生系 統，如 Hodgkin's 以及非-Hodgkin's 淋巴瘤（lymphoma)、 移轉性疾病（metastatic disease)以及Μ瘤復發（tumour recurrences)、以及踵瘤伴生徵候群（paraneoplastic syndromes)， 以及高 γ - 球蛋 白血症 (hypergammaglobulinemia)、淋巴增生疾病、失調症、及/ 或不適症（conditions)、副蛋白血症（paraproteinemias)、紫 斑症（purpura (包括特異性jk小板低下紫斑症（idiopathic thrombocytopenic purpura))、巨大球蛋白血症 (Waldenstron’s Macroglobulinemia)、高雪氏症（Gaucher's Disease)、組織細胞增生症（histiocytosis)、以及任何高增 生性疾病（hyperproliferative disease);以及 其他疾病以及失調症包括：疼痛（pain)、偏頭痛 (migraine)、睡眠失調（sleep disorders)、發熱（fever)、敗毒 393 201242961 病（sepsis)、原發性血小板減少性紫癒（idiopathic thrombocytopenia pupura)、術後枯連（post-operative adhesions)、潮紅（flushing)、缺血性中風（ischemic)/心肌、 腦部、周圍肢體缺血再灌注損傷（reperfusion injury in the heart、brain、peripheral limbs)、感染（infection)，病毒感 染（viral infection)、血栓塞（thrombosis)、中風（shock)、敗 血性休克（septic shock)、熱失調（thermal regulation)包括發 燒（fever)、Raynaud’s疾病、壞疽（gangrene)、需要抗凝治 療的疾病（diseases requiring anti-coagulation therapy)、衝 血性心力衰竭（congestive heart failure)、黏液分泌失調 (mucus secretion disorders)、肺低血壓（pulmonary hypotension)、前列腺素所引起的平滑肌收縮導致之月經困 難以及早產（dysmenorrhea and premature labor) 〇 該為CRTH2拮抗劑或促效劑的化合物以及其相似 物（similarly)、該為DP-1促效劑或拮抗劑的化合物亦可用 於降低毛髮（如，哺乳動物之毛髮）的生長，請參考 US20050112075A1 。 該為CRTH2促效劑的化合物亦可用於促進食慾， 且該為CRTH2拮抗劑的化合物亦可作為食慾抑制劑，請 參考 W02004030674。 該為CRTH2調節劑的化合物可用於治療疼痛。此 疼痛亦指CNS疾病。與CNS疾病相關之疼痛，如多發性 394 201242961 硬化症（multip丨e sclerosis)、脊髓損傷（spinal cord injury)、 坐骨神經痛（sciatica)、背部手術後衰敗症候群（failed back surgery syndrome)、創傷性腦損傷（traumatic brain injury)、 痛癇（epilepsy)、帕金森氏病（Parkinson，s disease)、腦卒 中後（post- stroke)、以及腦及脊髓神經中的血管損傷 (如，梗塞（infarct)、出血（hemorrhage)、血管崎形（vascular malformation))。非中極性神經痛（neuropathic pain)，包括 與乳房切除後疼痛之、幻覺痛（phantom feeling)、反射性交 感系統失調症（reflex sympathetic dystrophy (RSD))、三叉 神經痛（trigeminal neuralgiaradioculopathy)、術後疼痛 (post· surgical pain)、HIV/AIDS 相關疼痛、癌症痛（cancer pain)、代謝神經痛（metabolic neuropathies)(如，糖尿病神 經痛、結締組織疾病引發之（vasculitic neuropathy secondary to connective tissue disease))、腎上腺 (paraneoplastic polyneuropathy associated)，例如，肺癌、 或白血病（leukemia)、或淋巴瘤（lymphoma)、或前列腺、腸、 或胃癌、三叉神經痛（trigeminal neuralgia) > (cranial neuralgias)、帶狀疮療後遺神經痛（post- herpetic neuralgia)。與周圍神經、中樞神經損傷相關之疼痛（如， 由於腦組織缺血（cerebral ischaema)造成之）以及各種慢性 疼痛，如，腰痛（lumbago)、背痛（back pam，下背痛（low back pain))、發炎及風濕性疼痛（inflammatory andlor rheumatic pain)。頭痛（例如，有預兆偏頭痛（migraine with aura)、 無預兆偏頭痛（migraine without aura)、以及其他偏頭痛症 395 201242961 狀）、間歇性以及慢性緊繃型頭痛（episodic and chronic tension-type headache)、緊端型類似頭痛（tension-type like headache)、叢集性頭痛（cluster headache)、以及慢性陣發 性偏頭痛（chronic paroxysmal hemicrania)，亦為 CNS 疾 病。内臟痛，如腺藏炎（pancreatits)、腸的（intestinal)膀耽 炎（cystitis)、經痛（dysmenorrhea)、激躁性結腸症（irritable bowel syndrome)、克羅恩病（Crohn’s disease)、膽絞痛 (biliary colic)、腎絞痛（ureteral colic)、心肌梗塞（myocardial infarction) 以及骨盆腔的疼痛併發症，如，陰道 (vulvodynia)、睾丸（orchialgia)、尿道（urethral)併發症以及 前列腺痛（protatodynia)，亦為CNS疾病。 該為CRTH2調節劑的化合物亦可用於治療神經痛 (neuropathic pain)，例如 W005102338 中所描述之。即使 最初的損傷已經治癒，神經痛症狀可能會造成接下的神經 損傷且結果最造成持續數月或數年的疼痛。神經損傷有可 能發生在周圍神經（peripheral nerves)、背根神經（dorsal roots)、脊髄（spinal cord)、或腦的某些區域。傳統上，神 經疼痛的分類係依據其伴隨的疾病或事件來進行。神經性 疼痛症狀包括：糖尿病性神經痛（diabetic neuropathy);坐 骨神經痛（sciatica);背痛（back pain)、非特定下背痛 (non-specific lower back pain);多重硬化症疼痛（multiple sclerosis pain);纖維肌痛（fibromyalgia); HIV-相關神經 病變；神經痛，如皰療後神經痛（post-herpetic neuralgia) 以及三叉神經痛（trigeminal neuralgia);與下列相關的疼 396 201242961 痛：慢性酿酒（chronic alcoholism)、曱狀腺機能減退 (hypothyroidism)、尿毒症（uremia)、或維他命缺乏（vitamin deficiencies);與下列相關的疼痛：神經擠壓（如，Carpal Tunnel Syndrome))、以及由下列造成的疼痛：以及由物理 性外傷（physical trauma)、截肢（amputation)/ 幻覺肢趙 phantom limb)所產生的痛）、癌症（cancer)、毒素（toxins)或 慢性發炎狀況。該神經性疼痛係各自不同的且通常以自發 性射出（spontaneous shooting)以及刀割般疼痛（lancinating pain)、或不間斷、燃燒般疼痛（burning pain)來描述。此外， 亦有一些正常不痛的知覺，如「手腳發麻（pins and needles)」 (發痛（paraesthesias)以及感覺異常（dysesthesias))、觸摸感 的增加（感覺過敏（hyperesthesia))、痛覺接著無害的刺激（力 的（dynamic)、靜的（static)或熱痛（thermal allodynia))、對 於有害的刺激的敏感度增加（熱、冷、機械性痛敏）、刺激 移除後持續具有痛的知覺（感覺過度）或不具有或缺乏對於 不同知覺來源的選擇性（痛覺低下現象（hypoalgesia)) » TXA2相關治療方法 該些為血栓素（thromboxane)A2 (TXA2)受體調節劑 之化合物可用於預防或治療與TXA2受體官能改變相關的 疾病，包括，但不限於：腦循環症狀（cerebral circulatory disorders)、腦阻塞（cerebral infarction)、腦出血（cerebral haemorrhages) 腦血管栓塞（cerebral vascular thrombosis)、（thromboembolisms)、腦中風（cerebral stroke)、中風（shock)、缺血性心臟疾病（ischemic heart 397 201242961 diseases)、心肌衰弱梗塞（myocardial infarction)、急性心臟 一 _ ·、 (acute heart failure)、jk 管痙攣（vasospastic disorders)、μ 絞痛（angina pectoris)、高血壓（hypertension)、動脈硬化在 (atherosclerosis)、動脈硬化症（arteriosclerosis)、閉塞性動 脈硬化症（arteriosclerosis obliterans)、血栓閉塞性脈管炎 (thromboangiitis obliterans)、高脂血症（hyperlipidemia)、 膽固醇醋類儲積症（cholesterol ester storage disease)以及 靜脈移植之粉瘤（atheroma in vein grafts)、再灌注救援異常 (reperfusion salvage disorders)，例如術後缺血（after ischaemic injury)、糖尿腎病（diabetic nephropathy)、糖展 神經病（diabetic neuropathy)以及糖尿病造成之高甘油三醋 血症（hypertriglyceridemia)、血管閉塞所造成之增生現象 (包括：預防血管修復術後的動脈再狹窄、術後的血管增厚 (post-surgical thickening of vascular walls))、缺 jk性周園 血管疾病（ischemic peripheral blood vessel diseases)、術後 血栓（postoperative thrombosis)以及術後經移植金管擴張 的加速；血小板功能性疾病（platelet functional disorders)；氣喘（asthma)、支氣管性氣喘（bronchial asthma)、支氣管性瘦攣（bronchospasms)、肺高塵（pulmonary hypertension);預防及治療肝臟及腸損傷（hepatic and intestinal damage); 腎臟疾病（如，腎盂積水 (Ohydronephrosis))、移植排斥（transplant rejection) ' 以及 腎炎（renal nephritis));凝結所造成之免疫系統活化（an immune system activation of coagulation)、疼痛（pain)、氣 398 201242961 喘（asthma)、腫瘤相關之血管生成（angiogenesis associated with a developing tumor)、一種預防或延遲TXA2所造成 之發炎疾病開始的方法、過敏性疾病（allergic diseases); 柱娠併高血壓（preeclampsia)以及早產（preterm labor);陰 莖組織的退化（degenerative processes in penile tissue)， 如，勃起組織的不足，其係由以下原因造成，如，酗酒或 尼古丁濫用；由於類澱粉β前驅蛋白所造成的神經細胞變 質（nerve cell denaturation caused by amyloid β protein)以及 由於轴突斷裂（axonotmesis)所造成之神經細胞死亡、中樞 神經系統疾病（central nervous system diseases)、神經退化 性疾病（nerve degeneration diseases)、神經細胞變質（nerve cell denaturation)、類殿粉β前驅蛋白引起之神經細胞變質 (amyloid β protein-induced nerve cell denaturation)、神經 細胞死亡（nerve cell death)、轴突斷裂所造成之神經細胞死 亡（axonotmesis-induced nerve cell death)以及，尤指，阿耳 滋海默氏型的痴呆（如下列參考資料中所述，US6407096、 US20040152695A1、W00030683A1、W09502408A1、 WO9205782A1 、EP0744950B1 、EP0484581B1 、 丑分0240:10781、EP0668279B1、EP0522887A1) »
CysLT2相關治療方法 該為CysLT2調節劑的化合物可用來預防或治療與 半胱氨酿白三稀受體（cysteinyl leukotriene receptor)官能 受改變相關的疾病，此疾病包括，但不限於：免疫性疾病 (immune disorders)、發炎性疾病（inflammatory disorders); 399 201242961 以及過敏性疾病（allergic disorders，如季節性鼻炎（seasonal rhinitis)、常年性血管舒縮性鼻炎（perennial vasomotor rhinitis)、急性蓴麻療（acute urticaria)、慢性蓴麻殄（chronic urticaria)、異位性皮膚炎（atopic dermatitis)、接觸性皮膚 炎（contact dermatitis)、疼症（pruritus)、血管性水腫 (angioedema)、結膜炎（conjunctivitis)、慢性支氣管炎 (chronic bronchitis))、系統性過敏性反應（systemic anaphylaxis)、血液病（serum sickness)、支氣管性氣喘 (bronchial asthma)、食物過敏（food allergies)、以及相關發 炎性疾病，包括炎症性勝病（inflammatory bowel disease))、以及牛皮癬（psoriasis)、類風濕性疾病（風濕性 關節炎（rheumatoid arthritis)))、 過敏性疾病 (hypersensitivity disorders)、免疫缺乏（immunodeficiency) 或不良免疫感應（pseudoallergies (如，阿斯匹靈或非固醇類 抗炎藥不容））、過敏（allergy)、金管新生（angiogehesis)、新 生兒呼吸箸迫症候群（respiratory distress syndrome)、孔羅 氏症（Crohn’s disease)、潰瘍（ulcers)、潰瘍性大腸炎 (ulcerative colitis)、良性攝護腺肥大（benign prostatic hypertrophy)、水腫（edema)、與生長、發展、細胞生長、 分化、組織修復以及荷爾蒙、神經傳導素、以及細胞介素 (cytokine)的釋放、血液以及骨内平衡（骨質疏鬆 (osteoporosis))相關的疾病；以及胃腸相關疾病（特別與胃 細胞保護作用相關之）。該化合物係可用於診斷或治療精神 類以及神經類疾病，如中樞神經系統或周圍神經系統性疾 400 201242961 病，包括，例如譫妄（delirium)、失智症（dementia)、重度 智能不足（severe mental retardation)以及運動困難 (dyskinesias)，如亨丁 頓氏病（Huntington ’ s disease)或 Gilles dela Tourett's 症、顛顯（epilepsy)、精神分裂症 (schizophrenia)、情緒性疾病（憂替以及兩極化的失調 (bipolar disorder))、焦慮、思考以及意志性的疾病（disorders of thought and volition)、睡眠與覺醒的疾病（disorders of sleep and wakefulness)、運動單位（motor unit)，如神經以 及肌肉，的疾病、神經退化性疾病，如阿耳滋海默氏病以 及帕金森氏病（Parkinson’ s disease)、外商（trauma)、缺血 疾病（ischemia)、硬化症（sclerosis)、各種形式的滕病 encephalopathies)、以及趙鞠脫失症（demyelinating diseases);疼痛病或症狀（pain disorders or conditions)，包 括，例如，金管疼痛（vascular pain) ’包括咽喉痛（angina)、 缺血性肌肉痛（ischemic muscle pain)、偏頭痛（migraine)以 及叢集性頭痛（cluster headaches)、以及其他頭痛症狀）、腰 椎痛（lumbar pain)、骨盆腔痛（pelvic pain)、以及交感神經 活性（sympathetic nerve activity)包括關節炎相關之發 炎；以及外分泌及内分泌調節相關之疾病（exocrine and endocrine mediated disorders)，包括，例如，氣道電解質 代謝相關疾病，如，囊腫性纖維化（cystic fibrosis)、慢性 呼吸道感染（chronic airway infections)、以及其他肺部疾 病。該化合物亦可用於預防或治療動脈硬化症 (atherosclerosis)、周邊動脈阻塞疾病（peripheral arterial 401 201242961 occlusive disease (PAOD))、心肌梗塞（myocardial infarction (治療、預防、以及防止再發）、即興冠狀脈症（acute c〇r〇nary syndrome)、不穩定的咽喉痛（unstable angina)、非ST節段 上升心肌梗塞（non-ST-elevation myocardial infarction (NSTEMI))、ST 節段上升心肌梗塞（ST-elevation myocardial infarction (STEMI))、肥胖症（obesity)、糖尿病（diabetes) 以及新陳代謝症（metabolic disease)、泌尿生殖器疾病 (urogenital disease)、再生以及性藥（reproduction and sexual medicine)、癌症（cancer)、腫瘤的（neoplastic)以及骨趙增生 性（myeloproliferative)疾病、血管肉芽腫性動脈炎 (vasculitic granulomatous diseases)、感覺器官症（sensory organ disorders)、以及掉髮（hair loss)。將該些 CysLT2 調節劑使用於此些疾病的資訊可參考下列： WO0142269A1 、WO0142269A1 、WO0159118A1 、 WO0177149A2、W004004773A1 、WO04035741A2、 W005021518A1、WO8806886A1、WO9204325A1、 W09533839A1、WO9910529A1、US6878525、US5227378 ' US20010039037A1 、 US20020150901A1 、 US20040019080A1 ' US20050113408A1 ' EP0342664B1 > EP0410241B1、EP0559871B1、EP0874047A3。 此化合物亦與一些組織，其中的受體的表現係可使 用化合物作調控，的疾病相關，該組織包括，例如：腦、 腦皮層、背根神經節（dorsal root ganglion, DRG)神經元、 坐骨神經（sciatic nerve)、脊椎神經（spinal cord)、心臟、腎、 402 201242961 胃部肌肉、肝、肺、以及皮膚。與腦部相關的疾病包括， 但不限於：與神經元相關的疾病、以及與神經膠質，如星 細胞（astrocytes)、寡突細胞（oligodendrocytes)、室管膜細 胞（ependymal cells)、以及微勝細胞（microglia)相關的疾 病；腦浮腫（cerebral edema)、顧内壓上升（raised intracranial pressure)、以及痴氣（herniation)、以及蹈水腫 (hydrocephalus);畸形（malformations)以及發展性疾病， 如神經管缺陷（neural tube defects)、前腦畴形（forebrain anomalies)、後顱窩畸形（posterior fossa anomalies)、以及 脊趙空洞和脊髓積水（（syringomyelia and hydromyelia); 圍產期腦損傷（perinatal brain injury);腦血管疾病，如該 些與組織缺氧（hypoxia)相關之、（ischemia)、以及梗塞 (infarction)，包括低血壓性（hypotension)、低灌注性 (hypoperfusion)、以及滴血流狀態全腦缺血損傷（low-flow states—global cerebral ischemia)以及局灶性腦缺血（focal cerebral ischemia) 一局部血液供給阻塞之梗塞（infarction from obstruction of local blood supply)、顱内出血 (intracranial hemorrhage)，包括蹈内（intracerebral (薄壁組 織内（intraparenchymal))出血）、蛛網膜下出血（subarachnoid hemorrhage)以及顧内動脈瘤破裂（ruptured berry aneurysms)、以及血管畸形（vascular malformations)、高血 壓腦血管疾病（hypertensive cerebrovascular disease)，包括 腔隙性滕梗塞（lacunar infarcts)、裂隙出血（（slit hemorrhages)、以及高血壓性腦病變（hypertensive 403 201242961 encephalopathy);感染，如急性腦膜炎（acute meningitis)， 包括急性化腺（acute pyogenic (細菌性）腦膜炎 (meningitis))以及急性無菌性（病毒性）滕膜炎（acute aseptic (viral) meningitis)、急性局灶性化腹性感染（acute focal suppurative infections)，包括腦膿瘍（brain abscess)、硬腦 膜下腔膿瘍（subdural empyema)、以及硬滕膜外膿腫 (extradural abscess)、慢性細菌性腦膜腦炎（chronic bacterial meningoencephalitis)，包括結核病（tuberculosis) 以及分枝桿菌（mycobacterioses)、神經梅毒 (neurosyphilis)、以及神經病變（neuroborreliosis (Lyme 疾 病））、病毒滕膜腦炎（viral meningoencephalitis)，包括蟲媒 病毒節肢動物搆帶性病毒腦炎（arthropod-borne (Arbo) viral encephalitis)、第一型單純皰修病毒（Herpes simplex virus Type 1)、第二型單純皰療病毒（Herpes simplex virus Type 2)、水痘帶狀危瘆病毒（帶狀癌療）(Varicalla-zoster virus (Herpes zoster))、 細胞巨大型病毒 (cytomegalovirus)、脊髓灰質炎（poliomyelitis)、狂犬病 (rabies)、 以及人類免疫缺陷病毒 1 (human immunodeficiency virus 1)，包括 HIV- 1 腦膜腦炎（HIV- 1 meningoencephalitis (亞 急 性 腦 炎（subacute encephalitis))、空泡脊髓病（vacuolar myelopathy)、愛滋相 關之肌小管病變（AIDS- associated myopathy)、周邊神經病 變（peripheral neuropathy)、以及小孩愛滋病（AIDS in children)、漸進性多病灶腦白質病（progressive multifocal 404 201242961 leukoencephalopathy)、亞急性硬化全腦炎（subacute sclerosing panencephalitis)、真菌性腦膜炎（fungal meningoencephalitis)、其他神經系統相關之傳染病；傳播 性海錦狀滕病（transmissible spongifonn encephalopathies (朊病毒病，prion diseases)); 髓鞘脫失性疾病 (demyelinating diseases)，包括多重硬化症（multiple sclerosis)、多重硬化變異（multiple sclerosis variants)、急 性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis) 以及急性播散性滕脊趙炎（acute necrotizing hemorrhagic encephalomyelitis)、以及其他與趙鞘脫失相關之疾病；退 化性疾病，如影響腦皮層之退化性疾病，包括阿耳滋海默 氏病（Alzheimer disease)以及皮克氏病（Pick disease)、基底 核（basal ganglia)以及腦幹（brain stem)退化性疾病，包括帕 金森氏病（Parkinsonism)、特發性帕金森氏病（idiopathic Parkinson disease (震顫療瘓，paralysis agitans))、進行性 核上眼神經麻痒症（progressive supranuclear palsy)、皮質 基底核退化症（corticobasal degenration)、多重系統萎縮 (multiple system atrophy) ·包括紋狀體黑質退化症 (striatonigral degenration)、Shy-Drager 症候群（Shy-Drager syndrome)、 以及撖欖體橋腦小腦萎縮症 (olivopontocerebellar atrophy)、以及亨丁頓舞蹈症 (Huntington disease)；脊趙小腦退化病（spinocerebellar degenerations)，包括脊趙小腦萎縮症（spinocerebellar ataxias)，包括福瑞里氏運動失調（Friedreich ataxia)、以及 405 201242961 微血管擴張症候群（ataxia telangiectasia)、影響運動神經元 之退化性疾病（degenerative diseases affecting motor neurons)，包括肌萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis (運動神經元疾病，motor neuron disease))、延趙 脊趙性萎縮（Kennedy 氏症候群）（bulbospinal atrophy (Kennedy症））、以及脊髓肌肉萎缩症（spinal muscular atrophy);先天代謝異常（inborn errors of metabolism)，如 腦白質營養不良（leukodystrophies)，包括嬰兒遺傳性腦白 質萎縮（Krabbe disease)、異染性白質退化症（metachromatic leukodystrophy)、（adrenoleukodystrophy)、慢性兒童型腦 硬化症（Pelizaeus- Merzbacher disease)、以及以卡那文症 (Canavan disease)、粒線趙腦肌病（mitochondrial encephalomyopathies)，包括Leigh氏童年期滕脊趙病變 (Leigh disease)以及其他粒線锻滕肌病；中毒以及後天性 代謝（acquired metabolic)疾病，包括維他命缺乏（vitamin deficiencies)，如硫胺素（thiamine，維他命B1)缺乏以及維 他命B 12缺乏、代謝受擾之神經後遺症（neurologic sequelae of metabolic disturbances)，包括低血糖 (hypoglycemia)、高血糖（hyperglycemia)、以及肝性滕病 變（hepatic encephatopathy)、中毒疾病（toxic disorders)，包 括一氧化碳（carbon monoxide)、甲醇（methanol)、乙醇 (ethanol)、以及輕射（radiation)，包括組合甲氨葉吟 (combined methotrexate)以及轄射造成之損傷 (radiation-induced injury);腫瘤，如神經膠質瘤 406 201242961 (gliomas)，包括星狀細胞瘤（astrocytoma)，包括纖維性（瀰 漫性）星狀細胞瘤（fibrillary (diffuse) astrocytoma)以及多 形性膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme)、毛細胞型星 形細胞瘤（pilocytic astrocytoma)、多形性黃色星形細胞瘤 (pleomorphic xanthoastrocytoma)、以及腦幹藤·質瘤（brain stem glioma)、寡樹突間質瘤（oligodendroglioma)、以及類 室管膜瘤（ependymoma)以及下丘腦室部份受損相關 (related paraventricular mass lesions)、神經腫瘤（neuronal tumors)、低分化腫癌（poorly differentiated neoplasms)，包 括趙母細胞瘤（medulloblastoma)、其他實質踵瘤，包括原 發性腦淋巴瘤（primary brain lymphoma)、生殖細胞腫瘤 (germ cell tumors)、以及松果趙實質細胞腫瘤（pineal parenchymal tumors)、腦膜瘤（meningiomas)、轉移性腫瘤 (metastatic tumors)、踵瘤伴生徵候群（paraneoplastic syndromes)、周邊神經腱鞠瘤（peripheral nerve sheath tumors)，包括神經鞘瘤（schwannoma)、神經織維化 (neurofibroma)、以及惡性周圍神經勒腫瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor (惡性神經鞘瘤，malignant schwannoma))、以及神經皮膚症候群（neurocutaneous syndromes母班症（phakomatoses))，包括神經纖維瘤病 (neurofibromotosis) »包括第一型神經纖維瘤病（Type I neurofibromatosis (NF 0)以及第二型神經纖維瘤病（TYPE 2 neurofibromatosis (NF2))、硬化性結節症（tuberous sclerosis)、以及 Hippel-Lindau 氏病（Von Hippel Lindau 407 201242961 disease) 〇 周圍神經系統疾病包括，發炎性神經病變 (inflammatory neuropathies)，如，免疫調控之神經病變 (immune-mediated neuropathies)(如，格林-巴利綜合症 (Guillain-Barre syndrome))；傳染性神經病變（infectious polyneuropathies)，如，癩病（leprosy)、白喉（diphtheria)、 水癌帶狀皰療病毒（varicella- zoster virus);遺傳性神經病 (hereditary neuropathies)，如，遺傳性運動和感覺神經性疾 病 1 (hereditary motor and sensory neuropathy 1)、（HMSN II)、肥大性間質性多發性神經病（Dejerine-Sottas Disease); 後天性代謝（acquired metabolic)以及中毒性（toxic)神經病 變，如，成人晚發糖尿病（adult-onset diabetes mellitus)之 周圍神經病變、代謝（metabolic)以及養分（nutritional)類之 周圍神經病變、惡性腫瘤相關之神經病變（neuropathies associated with malignancy)、毒性神經病變（toxic neuropathies);外傷性神經病變（traumatic neuropathies);以 及周圍神經的腫瘤（tumors of the peripheral nerve) 〇 與腎相關的疾病包括，包括，但不限於：先天異常 (congenital anomalies)包括，但不限於：腎囊腔（cystic diseases of the kidney) ’包括，但不限於：囊性腎發育不 良（cystic renal dysplasia)、染色體顯性多囊性腎疾病 (autosomal dominant (成人）polycystic kidney disease)、染 色體隱性多囊性腎疾病（autosomal recessive (幼兒） polycystic kidney disease)、以及腎髓質囊性疾病（cystic 408 201242961 diseases of renal medulla)，包括，但不限於：海綿腎 (medullary sponge kidney)、以及腎消耗病一腎趙質囊腫疾 病複合體（nephronophthisis-uremic medullary cystic disease complex)、後天囊性疾病（acquired (染色體相關）cystic disease)，如單純囊M (simple cysts); 腎小球疾病 (glomerular diseases)包括腎小球損傷性疾病（pathologies of glomerular injury)，包括，但不限於：原位免疫複合艘 沈積（in situ immune complex deposition)，包括，但不限 於：抗腎絲球基底膜腎炎（anti-GBM nephritis)、海曼腎炎 (Heymann nephritis)、以及對抗植入抗原之抗趙（antibodies against planted antigens)、循環性免疫複合體腎炎 (circulating immune complex nephritis)、腎小球細胞抗體 (antibodies to glomerular cells)、細胞控制免疫之腎小球性 腎炎（cell-mediated immunity in glomerulonephritis)、補艘 旁路途徑激活（activation of alternative complement pathway)、上皮細胞損傷（epithelial cell injury)、以及腎小 球損傷（glomerular injury)介質相關之疾病包括細胞與可 溶性介質（cellular and soluble mediators)、急性腎小球性腎 炎（acute glomerulonephritis)，如急性增生（acute proliferative (鍵球菌感染後腎炎，poststreptococcal)、感染 後（postinfectious)腎小球性腎炎（glomerulonephritis))，包 括，但不限於鏈球菌感染後腎小球性腎炎 (poststreptococcal glomerulonephritis)以及非鏈球菌感染 之急性腎小球性腎炎（nonstreptococcal acute 409 201242961 glomerulonephritis)、急進性腎小球性腎炎（rapidly progressive (新月體性（crescentic)) glomerulonephritis)、賢 病變（nephrotic syndrome)、膜腎小球性腎炎（membranous glomerulonephritis (膜 腎病 （membranous nephropathy)))、微小病變性腎病(minimal change disease (脂性腎病（lipoid nephrosis)))、局部腎小球性腎炎（focal segmental glomerulosclerosis)、膜增生性腎小球性腎炎 (membranoproliferative glomerulonephritis)、IgA 腎病（IgA nephropathy (Berger 疾病））、局部性增生（focal proliferative)以及壞死性腎小球性腎炎（necrotizing glomerulonephritis (局部腎小球性腎炎，focal glomeralonephritis))、遺傳性腎炎（hereditary nephritis)，包 括，但不限於Alport症以及薄膜性疾病（thin membrane disease (良性家族性血尿（benign familial hematuria)))、慢 性腎小球性腎炎（chronic glomerulonephritis)、系統性疾病 相關之腎小球損害（glomerular lesions associated with systemic disease)，包括，但不限於系統性紅斑性狼瘡 (systemic lupus erythematosus)、過敏性紫斑 (Henoch-Schonlein purpura) ' 細菌性心内膜炎（bacterial endocarditis)、糖尿性腎小球性腎炎（diabetic glomerulosclerosis)、殿粉樣變性病（amyloidosis)、微纖維 性（fibrillary)以及免疫類晶體腎小球性腎炎 (immunotactoid glomerulonephritis)、以及其他系統性疾 病；影響腎小管（tubules)以及腎間質（interstitium)的疾 410 201242961 病，包括急性腎小管性腎炎（acute tabular necrosis)以及腎 小管間質性腎炎（tabulointerstitial nephritis)，包括，但不 限於腎盂炎（pyelonephritis)以及尿道感染（urinary tract infection)、急性腎盂炎（acute pyelonephritis)、慢性腎盂炎 (chronic pyelonephritis)以及血液倒流腎病（reflux nephropathy)、尿滯留（urinary retention)、以及藥物級毒性 引起之腎間質炎（tubulointerstitial nephritis)，包括，但不 限於急性藥物引起之間質性腎炎（acute drug- induced interstitial nephritis)、止痛藥溢用腎病變（analgesic abuse nephropathy)、與非甾艘類抗炎藥（nonsteroidal anti inflammatory drugs)相關之腎病變、以及其他腎小管間質性 疾病包括，但不限於：尿酸鹽腎病（urate nephropathy)、高 血約症（hypercalcemia)以及腎转質沉積症 (nephrocalcinosis)、以及多發性骨趙瘤（multiple myeloma)；血管疾病，包括良性腎硬化症（benign nephrosclerosis)、惡性高血壓（malignant hypertension)以及 加速性腎硬化（accelerated nephroselerosis)、腎動脈狹窄 (renal artery stenosis)、以及检塞性微血管病變（thrombotic microangiopathies)，包括，但不限於：典型（孩童）溶金性 尿毒症（classic (childhood) hemolytic-uremic syndrome)、成 人溶血性尿毒症（adult hemolytic-uremic syndrome)/ 栓塞 性血小板低下紫斑症（thrombotic thrombocytopenic purpura)、特發性HUS/TTP、以及其他jk管疾病，包括， 但不限於：動脈硬化缺血性腎髒病（atherosclerotic 201242961 ischernic renal disease)、粥狀栓塞性腎疾病（atheroembolic renal disease)、錄刀型紅血球腎病變（sickle cell disease nephropathy)、瀰漫性腎皮質壞死（diffuse cortical necrosis)、以及腎梗塞（renal infarcts);尿路阻塞（urinary tract obstruction (梗阻性腎病，obstructive uropathy));尿 石症（urolithiasis (腎結石，renal calculi)、（尿路結石， stones);)以及腎腫瘤，包括，但不限於：良性腫瘍（benign tumors)，如腎性乳頭狀腺癌（renal papillary adenoma)、腎 性纖維瘤或異位瘤（（renal fibroma or hamartoma (間質細胞 瘤，renomedullary interstitial cell tumor))、血管肌肉脂肪 瘤（angiomyolipoma)、以及瘤細胞瘤（oncocytoma)、以及惡 性腫瘤（malignant tumors)，包括腎細胞癌（renal cell carcinoma (腎上腺樣瘤，hypernephroma)、腎癌 (adenocarcinoma of kidney))，其包括腎盂的尿路上皮腫瘤 (urothelial carcinomas of renal pelvis) 0 心臟疾病包括，但不限於：心衰竭（heart failure)， 包括，但不限於：心肌肥大（cardiac hypertrophy)、左側心 臟衰竭（left- sided heart failure)、以及右側心臟衰竭（right sided heart failure);缺血性心臟病（ischemic heart disease)，包括，但不限於：動脈硬化症（atherosclerosis)、 周邊動脈阻塞疾病（peripheral arterial occlusive disease (PAOD))、心絞痛（angina pectoris)、心肌梗死（myocardial infarction)、慢性缺血性心辦病、以及心臟性猝死；高血壓 心職病（hypertensive heart disease)，包括’但不限於：系 412 201242961 統性（左邊部位）高血壓心臟病以及肺（右邊部位）高血壓 心臟病；心血管疾病，包括，但不限於：鈣化所導致之 血管退化，如約化性主動脈瓣膜狹窄（calcific aortic stenosis)、先天性兩葉型主動脈瓣的約化（calcification of a congenitally bicuspid aortic valve)、以及二尖辦環 1¾ 化 (mitral annular calcification)'以及二尖瓣類枯液性變性 (myxomatous degeneration of the mitral valve 二央瓣脫垂 (mitral valve prolapse))、風濕熱及風濕性心臟病（rheumatic fever and rheumatic heart disease)、感染性心内膜炎 (infective endocarditis)、以及非感染性贅生物（noninfected vegetations)， 如非細菌血栓性心内膜炎 (nonbacterial'thrombotic endocarditis)以及系統性紅斑性 狼瘡心内膜炎（endocarditis of systemic lupus erythematosus 疲狀心内膜炎（Libman- Sacks disease))、類 癌性心癖病（（carcinoid heart disease)、以及人工瓣膜併發 症（complications of artificial valves);心肌衰弱疾病 (myocardial disease)，包括，但不限於：擴張型心肌病變 (dilated cardiomyopathy)、肥厚性心肌症（hypertrophic cardiomyopathy)、 窄縮性 心肌症（restrictive cardiomyopathy)、以及心肌炎（myocarditis);心包膜疾病 (pericardial disease)，包括，但不限於：心包膜積水 (pericardial effusion)以及心包膜充血（hemopericardium)以 及心包膜炎（pericarditis)，包括急性心包炎（acute pericarditis)以及癒合期心包膜炎（healed pericarditis)、以 201242961 及風濕性心臟病（rheumatoid heart disease);瘤性心臟病 (neoplastic heart disease)，包括，但不限於：原發性心臟 腫瘤（primary cardiac tumors)，如黏液瘤（myxoma)、脂肪瘤 (lipoma)、乳頭狀彈力纖維瘤（papillary fibroelastoma)、橫 紋肌瘤（rhabdomyoma)、以及肉瘤（sarcoma)、以及非心臟 瘤性之心臟作用（cardiac effects of noncardiacneoplasms); 先天性心臟病（congenital heart disease)，包括，但不限於： 左至右分流-晚期紫始型（left-to-right shunts—late cyanosis)，如心房中腸缺損（atrial septal defect)、心室中隔 缺損（ventricular septal defect)、開放性動脈導管（patent ductus arteriosus)、以及心房室間隔缺損（atrioventricular septal defect)、左至右分流-早期紫甜型（right-to-left shunts—early cyanosis)，如法洛氏四合症（tetralogy of fallot)、大動脈轉位（transposition of great arteries)、動脈 幹（truncus arteriosus)、三尖瓣閉鎖（tricuspid atresia)、以 及完全性肺靜脈異位引流（total anomalous pulmonary venous connection)、阻塞性先天異常（obstructive congenital anomalies)，如主動脈縮窄（coarctation of aorta)、肺動脈辦狹窄（pulmonary stenosis)以及閉鎖 (atresia)、以及大主動脈狹窄（aortic stenosis)以及閉鎖 (atresia)、以及心臟移植相關性疾病（disorders involving cardiac transplantation) ° 皮膚相關疾病，包括，但不限於：色素沉澱症、光 老化（photoageing)、以及黑色素細胞（melanocytes)，包括， 414 201242961 但不限於：白斑病（vitiligo)、雀斑（freckle) '肝斑 (melasma)、斑點（lentigo)、症細胞疲、（nevocellular nevus)、 發育不良性痣/母斑（dysplastic nevi)、以及惡性黑色素瘤 (malignant melanoma);良性上皮腫瘤（benign epithelial tumor)，包括，但不限於：老人斑（seborrheic keratoses)、 黑色棘皮症（acanthosis nigricans)、織維上皮息肉 (fibroepithelial polyp)、上皮囊腫（epithelial cyst)、角化棘 皮瘤（keratoacanthoma)、以及附件瘤（adnexal (appendage) tumors);癌前（premalignant)以及惡性上皮腫瘤（malignant epidermal tumors)包括，但不限於：曰光角化症（actinic keratosis)、鱗狀上皮細胞癌（squamous cell carcinoma)、基 底細胞癌（basal cell carcinoma)、以及神經内分泌細胞疾病 (merkel cell diseases)，包括，但不限於：天皰瘡 (pemphigus)、類天皰瘡（bullous pemphigoid)、皰療樣皮炎 (dermatitis herpetiformis)、以及非炎症性水皰疾病 (noninflammatory blistering diseases):表皮分解性水皰症 (epidermolysis bullosa)以及嘆 J差症（porphyria);上皮附 器（epidermal appendages)之疾病，包括，但不限於：尋常 性痤瘡/青春痘（acne vulgaris);脂膜炎（panniculitis)，包 括，但不限於：紅斑性結節（erythema nodosum)以及硬結性 紅斑（erythema induratum);以及傳染（infection)以及侵擾 (infesta+tion)，如疲（verrucae)、軟疲感染（molluscum contagiosum)、小膿皰療（impetigo)、表皮真菌傳染 (superficial fungal infections)、牛皮癣（psoriasis)、以及節 415 201242961 肢動物的叮咬（arthropod bites)、刺螫（stings)、以及侵擾 (infestations) 〇 肝臟相關之疾病，包括，但不限於：肝臟損害（hepatic injury);黃疾(jaundice)以及膽汁餐積（cholestasis) ’如膽紅 素（bilirubin)以及膽汁（bile )形成；肝功能損傷（hepatic failure)以及肝硬化（cirrhosis)，如肝硬化（cirrhosis)、肝門 靜脈拴塞（portal hypertension)、包括腹水（ascites)、門脈系 統分流（portosystemic shunts)、 以及脾腫大 (splenomegaly);傳染性疾病（infectious disorders) ’ 如病毒 性肝炎（viral hepatitis)，包含A-E型肝炎傳染（hepatitis A-E infection)以及其他肝炎病毒傳染（infection by other hepatitis viruses)、臨床病理症狀（clinicopathologic syndromes)，如 the carrier state)、無症狀感染（asymptomatic infection)、急性病毒性肝炎（acute viral hepatitis)、慢性病 毒性肝炎（chronic viral hepatitis)、以及猛暴性肝炎 (fulminant hepatitis);自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis);藥物（drug-)以及毒（toxin)所引起的肝病，如酒 精性肝病（alcoholic liver disease);遺傳性代謝病（inborn errors of metabolism)以及小而肝病（pediatric liver disease)，如血色沈著病（hemochromatosis)、威爾遜症 (Wilson disease)、（a)、抗胰蛋白酵素缺乏症（antitrypsin deficiency)、以及新生兒肝炎（neonatal hepatitis);肝内膽 道疾病（intrahepatic biliary tract disease)，如次發性膽汁管 積性肝硬化（secondary biliary cirrhosis)、原發性膽汁管積 201242961 性肝硬化（primary biliary cirrhosis)、原發性硬化性膽管炎 (primary sclerosing cholangitis)、以及膽道病變（anomalies of the biliary tree);循環失調-(circulatory disorders)，如 進入肝臟血流減弱（impaired blood flow into the liver)、包 括（hepatic artery compromise)以及肝門靜脈閉塞（portal vein obstruction)以及血检塞（thrombosis)、（impaired blood flow through the liver)、包括 阻塞性充血（passive congestion)以及肝小葉中央壞死（centrilobular necrosis)以 及紫斑性肝炎（peliosis hepatis)、肝靜脈出口道阻塞（hepatic vein outflow obstruction)、包括肝靜脈栓塞（hepatic vein thrombosis (Budd-Chiari syndrome))以及靜脈阻塞性疾病 (veno-occlusive disease);懷孕相關的肝病，如子痛前症 (preeclarnpsia)以及子癲症（eclampsia)、懷孕的疾病脂肪肝 (acute fatty liver of pregnancy)、以及懷孕肝内膽汁费積 (intrehepatic cholestasis of pregnancy)；器官或骨趙移植 相關的肝複雜症（hepatic complications of organ or bone marrow transplantation)，如骨趙移植後的藥物毒性（drug toxicity after bone marrow transplantation)、移植物抗宿主 病（grai’t-versus-host disease)以及肝臟排斥（liver rejection)、以及肝移植非免疫性排斥（nonimmunologic damage to liver allografts);腫瘤（tumors)以及類腫瘤症狀 (tumorous conditions)，如 肝臟結節性增生（nodular hyperplasias)、大腸直腸腺瘤（adenomas)、以及惡性腫瘤 (malignant tumors)、包括一級肝癌（primary carcinoma of 4 17 201242961 the liver)以及轉移性腫瘤（metastatic tumors)。 肺及呼吸系統相關的疾病包括，但不限於：畸形兒 (congenital anomalies);肺萎陷（atelectasis);循環系統疾 病（diseases of vascular origin)，如肺營血(pulmonary congestion)以及水腫（edema)，包括肺水腫的血流動力學 (hemodynamic pulmonary edema)以及為血管損傷所造成之 肺水腫（edema caused by microvascular injury)、成人型呼 吸箸迫综合徵（adult respiratory distress syndrome)，溺漫性 肺泡傷害（diffuse alveolar damage))、肺動脈栓塞 (pulmonary embolism)、出血（hemorrhage)、以及梗塞 (infarction)、以及肺高壓（pulmonary hypertension)以及血管 硬化（vascular sclerosis);慢性阻塞性肺部疾病（chronic obstructive pulmonary disease)，如肺氣腫（emphysema)、慢 性支氣管炎（chronic bronchitis)、氣喘（asthma)、慢性氣喘 (chronic asthma)、阿斯匹靈所引起之氣喘（aspirin-induced asthma)、支氣管性氣喘（bronchial asthma)、以及支氣管擴 張症（bronchiectasis);過敏性鼻炎（allergic rhinitis);肺炎 (pneumonia) ’ 如，間質性肌肉炎（interstitial myositis)、等）、 嚴重急性呼吸道症候群（severe acute respiratory syndrome (SARS))、急性呼吸道奢迫综合徵（acute respiratory distress syndrome (ARDS))、過敏性鼻炎（allergic rhinitis)、竇炎 (如，急性竇炎（acute sinusitis)、慢性竇炎（chronic sinusitis)、等）、彌漫性間質性疾病（diffuse interstitial (滲 透性（infiltrative)、約束性（restrictive))疾病），如肺塵埃沈 418 201242961 著病（pneumoconioses)、類肉瘤（sarcoidosis)、特發性肺纖 維化（idiopathic pulmonary fibrosis)、脫屬性間質性肺炎 (desquamative interstitial pneumonitis)、過敏性肺炎 (hypersensitivity pneumonitis)、肺嗜酸性球增多症 (pulmonary eosinophilia，肺部被嗜酸性白血球所渗透）、阻 塞性支氣管炎性有機化肺炎（Bronchiolitis obliterans-organizing pneumonia)、廣泛性肺泡出金症候群 (diffuse pulmonary hemorrhage syndromes)，包括肺出血-腎炎綜合徵（Goodpasture syndrome)、特發性肺血鐵質沉積 症（idiopathic pulmonary hemosiderosis)以及其他出血症候 群（hemorrhagic syndromes)、肺部侵犯引發勝原血管異常 (pulmonary involvement in collagen vascular disorders)、以 及肺泡蛋白質沉著症（pulmonary alveolar proteinosis);治 療相關之疾病，如藥物引發性肺病（drug- induced lung disease)、賴射引發性肺病（radiation-induced lung disease)、以及肺臟移植（lung transplantation) ; Μ 瘤 (tumors)，如枝氣管原癌（bronchogenic carcinoma)，包括 腫瘤伴生徵候群（paraneoplastic syndromes)、細支氣管肺泡 癌（bronchioloalveolar carcinoma)、神經内分泌腫瘤 (neuroendocrine tumors)，如支氣管類癌（bronchial carcinoid)、其他瘤（網路上有人這樣翻譯）(miscellaneous tumors)、以及轉移瘤（metastatic tumors);肋膜病理學 (pathologies of the pleura)，包括 發炎性肋膜積液 (inflammatory pleural effusions)、非發炎性肋膜積液 419 201242961 (noninflammatory pleural effusions) 、氣胸 (pneumothorax)、以及胸膜腫瘍（pleural tumors)，包括孤 立性織維瘤（solitary fibrous tumors，胸膜纖維瘤（pleural fibroma))以及惡性間皮癌（malignant mesothelioma)。該化 合物亦可用作去痰劑或止咳劑。 DAO相關之治療方法 在此所述之化合物，如，可抑制DAO之該些，可 用於治療記憶或認知性疾病，以引起該些病患，如不患有 記憶消失或認知官能損傷的疾病的病患，記憶或認知的能 力。 該病患可為患有一或多個如下列的疾病：短暫記憶 喪失、長時間記憶喪失、阿耳滋海默氏病（Alzheimer，s disease)、以及輕度知能障礙（mild cognitive impairment) β 該病患可為患有認知官能的發展性損傷，此損傷係與一使 用治療試劑治療有關、或與一個或多個之下述疾病有關： 血管型失智症（vascular dementia)、亨丁頓氏病 (Huntington’ s disease))、水腦症（hydrocephalus)、憂營症 (depression)、躁營症（bipolar disorder)、健忘症（amnesia)、 愛滋病相關癡呆症（AIDS-related dementia)、皮克斯症 (Pick’ s Disease)、克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob Syndrome)、以及帕金森氏病（Parkinson’ s disease)。該化 合物可與一第二試劑一同投藥，該第二試劑係如，他可林 (tacrine)、鹽酸多奈派齊（donepezil hydrochloride)、加蘭他 敏（galantamine)、酒石酸卡巴拉，；j(rivastigmine)、膽驗醋 420 201242961 酶抑製劑（a cholinesterase inhibitor)、N-甲基天冬氨酸受體 NMDA受體拮抗劑、毒蕈驗型膽驗受體（aMl muscarinic receptor 拮抗劑（antagonist))、維他命/生育醇（vitamin E/tocopherol)、司他汀（a statin)、記憶增強藥（CX5 16)、 (aripipazole)、抑制環氧化酶-2藥（CPI-1189)、促神經生長 因子生長劑（leteprinim potassium)、（phen絲胺酸酒石酸 tartrate)，·普伐他·;丁（pravastatin)、共輛>雌激素（conjugated estrogen)、利螺環嗣（risperidone)、SB737552、SR 57667、 或 SR 57746。 該化合物亦可用於治療良性健忘（benign forgetfulness)，一種無法恢復或回憶起曾經經歷、學習、 以及記憶的資訊的良性頃向。典型的良性健忘係影響大於 40歲的個體，且可藉由一些標準儀器測量判斷，如 Wechsler Memory Scale (Russell, 1975, J. Consult Clin. Psychol. 43:800-809) ° 該化合物可用於治療AD。診斷AD的方法係為習知 技術中所熟之。例如，國家神經學疾病與中風研究院 (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke)、阿耳滋海默氏病以及阿耳滋海默氏 病相關疾病協會（Alzheimer’ s disease-and the Alzheimer’ s disease and Related Disorders Association， NINCDS-ADRDA)可進行 AD 的診斷（McKhann et al. 1984 Neurology 34:939-944)。病患的認知功能可經由老年痴呆 評估量表（Alzheimer’ s disease Assessment Scale-cognitive subscale，ADAS-cog; Rosen et al.，1984，Am. 201242961 J. Psychiatry 141:1356-1364)來評估。 該化合物可用於治療神經精神障礙 (neuropsychiatric disorders) » 如精神分裂症 (schizophrenia)、孤獨症（autism)、注意力缺失症（attention deficit disorder (ADD))、以及注意力缺失-過動症（attention deficit-hyperactivity disorder (ADHD)。其亦可已用於治療 情緒性疾病；焦慮相關疾病；飲食失調；物質-濫用相關 症；人格異常症；以及其他心理疾病》 該化合物可用於治療與損傷或外傷相關的認知以及 記憶受損，有時係指躺想疾病導致（due to general medical conditions)之記憶喪失症β 該化合物可用於治療疾病或失調症，包括，但不限 於：兒童學習障礙（childhood learning disorders)、以及神 經退行性疾病與失調症（neurodegenerative diseases and disorders)，如 MLS (小腦性共濟失調，cerebellar ataxia))、 運動失調症（ataxia)、肌萎縮性脊趙側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis)、唐氏綜合症（Down syndrome)、（multi- infarct dementia)、（status epilecticus)、 挫傷（如，脊椎神經損傷以及頭部損傷））、病毒感染引起之 神經退行性疾病（viral infection induced neurodegeneration)，（如，AIDS、腦病（encephalopathies))、 羊癇風（epilepsy)、良性健忘症（benign forgetfulness)、以及 閉合性頭部外傷（closed head injury)。該化合物亦可用於治 療神經毒性疾病，該神經毒性疾病係為該些會接著引起腦 422 201242961 中風（cerebral stroke)、血栓性栓塞中風（thromboembolic stroke)、出血性中風（hemorrhagic stroke)、腦缺血（cerebral ischemia)、滕血管痙攣（cerebral vasospasm)、低血糖記憶 缺失（hypoglycemia1 amnesia)、組織缺氧（hypoxia)、缺氧症 (anoxia)、.新生兒周產期窒息（perinatal asphyxia)以及心臟 驟停（cardiac arrest)。 該化合物可用於治療神經痛（neuropathic pain)。即 使最初的損傷已經治癒，神經痛症狀可能會造成接下的神 經損傷且結果最造成持續數月或數年的疼痛。神經損傷有 可能發生在周圍神經（peripheral nerves)、背根神經（dorsal roots)、脊髓（spinal cord)、或腦的某些區域》傳統上，神 經疼痛的分類係依據其伴隨的疾病或事件來進行。神經性 疼痛症狀包括··糖尿病性神經痛（diabetic neuropathy);坐 骨神經痛（sciatica);背痛（back pain)、非特定下背痛 (non-specific lower back pain)；多重硬化症疼痛（multiple sclerosis pain);織維肌痛（fibromyalgia); HIV-相關神經 病變；神經痛，如皰療後神經痛（post-herpetic neuralgia) 以及三叉神經痛（trigeminal neuralgia);與下列相關的疼 痛：慢性触酒（chronic alcoholism)、甲狀腺機能減退 (hypothyroidism)、尿毒症（uremia)、或維他命缺乏（vitamin deficiencies);與下列相關的疼痛：神經擠壓（如，carpal Tunnel Syndrome))、以及由下列造成的疼痛：以及由物理 性外傷（physical trauma)、截肢（amputation)/幻覺肢體 phantom limb)所產生的痛）、癌症（cancer)、毒素（t〇xins)或 423 201242961 慢性發炎狀況。該神經性疼痛係各自不同的且通常以自發 性射出（spontaneous shooting)以及刀割般疼痛（lancinating pain)、或不間斷、燃燒般疼痛（burning pain)來描述。此外， 亦有一些正常不痛的知覺’如「手腳發麻（pins and needles)」 (發痛（paraesthesias)以及感覺異常（dysesthesias))、觸摸感 的增加（感覺過敏（hyperesthesia))、痛覺接著無害的刺激（力 的（dynamic)、靜的（static)或熱痛（thermal allodynia))、對 於有害的刺激的敏感度增加（熱、冷、機械性痛敏）、刺激 移除後持續具有痛的知覺（感覺過度）或不具有或缺乏對於 不同知覺來源的選擇性（痛覺低下現象（hypoalgesia))。 該化合物亦可與一，用來減慢或緩和認知損傷或記 憶喪失或增加認知功能或記憶的，第二化合物一同聯合投 藥。 該化合物可為一醫藥組成物之一成份，其中該醫藥 組成物係包含一用以治療記憶喪失之試劑（如，他克林 (tacrine(Cognex®))、鹽酸多奈旅齊（donepezil hydrochloride(Aricept®))、加蘭他敏（galantamine (Reminyl®))、（rivastigmine (Exelon®))、膽驗醋酶抑制劑 (cholinesterase inhibitor)、NMDA 受體持抗劑（如，美金剛 (memantine))、Ml 毒菌驗受體结抗劑（Ml muscarinic receptor antagonist)、維他命 E/抗不育維生素（tocopherol)、 施德丁（statin)(如，洛伐他丁（lovastatin))、CX516 (Ampalex®; Cortex Pharmaceuticals，Irvine, CA)、阿立派峻 (aripipazole)(Bristol-Meyers Squibb，Lawrenceville，NJ)、 424 201242961 CPI-l 189 (Centaur Pharmaceuticals, Sunnyvale, CA)、來普 立寧斜（leteprinim potassium (Neotrofin®; NeoTherapeutics， Inrine，CA))、苯基絲氨酸酒石酸（phenserine tartrate (Axonyx，New York, NY))、普伐他丁（pravastatin (Pravachol®, Bristol-Meyers Squibb, Lawrenceville, NJ)) ' 共耗雌（甾）激素（conjugated estrogen (Premain®; Wyeth, Philadelphia，PA))、利培酮（risperidone (Risperdal®, Johnson & Johnson Pharmaceutcals Research and Development, Raritan, NJ)) ' SB271046 (GlaxoSmithKline,
Philadelphia, PA) ' SB737552 (GlaxoSmithKline, Philadelphia, PA)' SR 57667 (Sanofi-Synthelabo, New York, NY)、以及 SR 57746 (Sanofi-Synthelabo, New York，NY))。 在此所述之化合物可與D-絲胺酸或其相似物（如， D-絲胺酸之鹽類、D-絲胺酸之酯類、烷化之D-絲胺酸、或 一 D-絲胺酸之前驅物）一同投藥。其可與一抗精神病、一 抗鎮靜劑或一精神興奮劑一同投藥。 憂鬱症的治療可與在此所述之化合物一同結合使 用。合適的抗憂鬱劑包括：三環抗鬱劑（tricyclic antidepressants, TCAs);單胺氧化酶（monoamine oxidase) 抑制劑（MAOIs);選擇性血清素回收抑制劑（serotonin selective reuptake inhibitor (SSRIs));雙企清素及去甲基 腎上腺素回收抑制劑（dual serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors);血清素第二型受體括抗與再吸收抑 425 201242961 制劑（se.rotonin-2 antagonism/reuptake inhibitors); α 2/血 清素第二型 /血清素第三型（alpha2/serotonin-2/seratonin-3) 拮抗劑；以及選擇性去甲基腎上腺素（selective norepinephrine)以及多巴胺（dopamine)再吸收抑制劑。 抗精神病藥物可與在此所述之化合物一同結合使 用。此等治療係包括：抗精神分裂病藥物（neuroleptics (如，紛塞素（chlorpromazine (Thorazine®));非典型抗精神 分裂病藥物（atypical neuroleptics (氣 平，clozapine (Clozaril®)));利培飼（risperidone (Risperdal®));以及奥氣 平（olanzapine (Zyprexa®))。 某些有用的化合物係抑制D-谷氨酸氧化酶 (D-aspartateoxidase，DDO)的活性，該D-谷氨酸氧化酶係 一種可氧化 D-Asp、D-Glu、D-Asn、D-Gln、D-Asp-二甲 基-酯（D-Asp-dimethyl-ester)、以及 N-甲基 該化合物可與一 DAO或DDO抑制劑或拮抗劑，如 該些於U.S. Application 20030166554以及參考資料中所述 之，一同組合投藥》合適的DDO抑制劑可包括：胺基乙 基半脱氨酸-嗣亞胺（aminoethylcysteine-ketimine，AECK, 丙氨酸酮亞胺（thialysine ketimine), 2H-1，4-嘆嘻-5,6-二氫 -3-叛酸（2H-l，4-thiazine-5,6-dihydro-3-carboxylic acid)，S· 胺基乙基-L-半胱氨酸酮亞胺（S-aminoethyl-L-cysteine ketimine)，2Η-1，4->^°秦-3-叛酸 426 201242961 (2H-l，4-Thiazine-3-carboxylic acid), 5,6-二氫 -(5,6-dihydro-));胺基乙基半胱氨酸（aminoethylcysteine (丙 氣酸，thialysine);半耽胺（cysteamine);泛硫醇 (pantetheine);胱硫謎（cystathionine);以及 S-腺苷曱硫胺 酸（S-adenosylmethionine) 〇 化合物的投藥 該化合物可單獨使用或與其他用於治療發炎性疾 病之化合物一同組合使用。結合治療（Combination therapies)係可用於各種狀況中，包括一狀況，其中使用於 結合治療中的有效劑量之一或多個試劑係與，非結合治療 時之不預期的毒性或副作用有關。此係由於一結合治療可 用於降低單獨試劑所需的劑量或是減少投要持續時間。 因此，該化合物可與一第二試劑一同用於一協同治 療（co-therapy)中，此第二試劑可如，一抗發炎劑 (Anti-inflammatory agents)。可用於協同治療之抗發炎劑包 括：NSAIDs，一種白三稀（leukotriene)生物合成抑制劑化 合物，5-脂肪加氧酶（5-lipoxygenase, L0)抑制劑或5-脂肪 加氧酶活化蛋白（5-lipoxygenase activating protein，FLAP) 拮抗劑（如，馬索羅紛（masoprocol)、替尼達普（tenidap)、 齊留通（zileuton)、普舍司特（pranlukast)、替泊沙林 (tepoxalin)、利洛0比司（rilopirox)、鹽酸氟卓斯汀（and flezelastine hydrochloride)、填酸依那扎群（enazadrem phosphate)、布那司特（bunaprolast)、5-脂氧合酶抑製劑劑 427 201242961 (ΑΒΤ-761)、芬留頓（fenleuton)、替泊沙林（tepoxalin)、 Abbott-79175、Abbott-85761、N- (5-取代）-雀吩-2-烧基績 胺（N- (5-substituted)-thiophene-2-alkylsulfonamide)、2,6-雙-叔-丁基苯紛腺（2,6-di-tert- butylphenolhydrazones)、甲 (methoxytetrahydropyrans) > Zeneca ZD-2138、化合物 SB-210661，一 吡啶基（pyridinyl)取代之 2-氰基蔡（2-cyanonaphthalene)化合物，如 L-739,010、一 2-氰基"^^P-cyanoquinoline)化合物，如 L-746,530、或 一吲哚或喹啉化合物，如MK-59卜MK-886、以及BAYsx 1005)、p38抑制劑（如，SB203580以及Vertex化合物 VX745)、LTB4拮抗劑以及LTA4水解酶抑制劑、CRTH2 調節劑（如，雷馬曲班（ramatroban))、類固醇（steroids)或 雞皮質類固醇（corticosteroids)(如，丙酸倍氣米松 (beclomethasone)、二丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate)、倍他米松（betamethasone)、布地奈德 (budesonide)、（bunedoside)、布替可特（butixocort)、地塞 米松（dexamethasone)、氟尼缩松（flunisolide)、氧可丁 (fluocortin)、氟替卡松（fluticasone)、氟替卡松丙酸酯 (fluticasone propionate)、氫經腎上腺皮質素 (hydrocortisone)、甲基去氫氧化可體松 (methylprednisolone)、莫美他松（mometasone)、潑尼松龍 (predonisolone)、潑尼松（predonisone)、替潑尼旦 (tipredane)、替可的松（tixocortal)、安西諾隆 (triamcinolone)、以及安西諾隆注射液（triamcinolone 428 201242961 acetonide))、以及其他化合物，包括：Bayer化合物 BAY1005 (CA registry 128253-31-6)、Ciba Geigy 化合物 CGS-25019C、Leo Denmark 化合物 ETH-615、Lilly 化合 物 LY-293111、Ono 化合物 ONO-4057、Terumo 化合物 TMK-688、Lilly 化合物 LY-213024, 264086、以及 292728、 ΟΝΟ 化合物 ONO-LB457、Searle 化合物 SC-53228、骨化 三醇（calcitrol)、Lilly 化合物 LY-210073、LY-223982、 LY-233469、以及 LY-255283、ΟΝΟ 化合物 ONO-LB-448、 Searle 化合物 SC-41930、SC-50605 以及 SC-51146、以及 SmithKline SKF-104493。此等抗發炎藥物亦可包括類固 醇，尤指，糖皮質類固醇（glucocorticosteroids)，如布地奈 德（budesonide)、丙酸倍氣米松（beclamethasone dipropionate)、氟替卡松丙酸醋（fluticasone propionate)、 環索奈德（ciclesonide)或糖酸莫美他松（mometasone furoate);或如該些於 WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679 (特別是該些於實施例3、1卜14、 17、19 . 26、34、37、39、51、60、67、72、1 73、90 ' 99 以及 101 中之）、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445 以及 1 WO 03/072592 中所描 述之類固醇；非類固醇（non-steroidal)糖皮質受鱧 (glucocorticoid receptor)促效劑，如該些於 WO 00/00531、 WO 02/10143 ' WO 03/082280 ' WO 03/082787 ' WO 03/104195以及WO 04/005229中所描述之；LTB4拮抗劑 (antagonist)，如該些於 U.S. Patent No. 5,45 1，700 中所描述 429 201242961
之；LTD4 拮抗劑（antagonist)，如孟魯司特（montelukast)、 以及扎魯司特（zafirlukast);PDE4抑制劑，如ciiomilast (Ariflo GlaxoSmithKline)、羅氟司特（roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19- 8004 (Bayer)、 SCH-351591 (Schering-Plough)、Arofylline (Almirall Prodesfarma)、PD189659 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SelCID(TM) CC-10004 (Ceigene)、KW 4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839、以及 WO 04005258 (Merck)中所描述之，以 及該些如WO 98/18796、以及I WO 03/39544; A2a促效劑 (agonist)，如 EP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、 WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、 WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/2445 卜 WO 99/38877、 WO 99/41267' WO 99/67263' WO 99/67264' WO 99/67265 ' WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、 WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/2713卜 WO 01/60835、 WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、 以及WO 03/086408中所描述之；A2b拮抗劑 (antagonist)，如 WO 02/42298 中所描述之；以及冷（0-2 腎上腺素受趙）(beta (0-2 adrenoceptor))促效劑（agonist) ’ 如沙丁胺醇（albuterol)(痩肉精，salbutamol)、奥西那林 (metaproterenol)、特布他林（terbutaline)、沙美物羅 (salmeterol)、非諾特羅（fenoterol)、丙卡特羅（procaterol)、 430 201242961 福莫特羅（formoterol)、比托特羅甲磺酸(bitolterol mesylate)、吡布特羅（pirbuterol)、以及掌性異構物（chiral enantiomer)以及其藥學上可接受之鹽類；以及w〇 00/75114中的分子式（I)的化合物（自由或鹽類或溶劑的形 式）。 該化合物可與選擇性COX-2抑制劑，如，美洛昔 康（meloxicam)、塞來昔布、戊地昔布（valdecoxib)、帕瑞昔 布（Parecoxib)、羅非昔布（rofecoxib)、依他昔布 (Etoricoxib)、魯馬昔布（Lumaricoxib)，組合使用。 該化合物可與一治療焦慮症之試劑協同治療 (co-therapy)，該試劑包括：苯二氮平類 (Benzodiazepines)(如 ’ Xanax®，Librium®)、SSRIs (如， Prozac®，Zoloft®)、單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitors (MAOIs))以及三環抗營劑（tricyclic antidepressants)(TCAs，如，阿米替林（amitryptilline)。 該化合物可與一抗感染藥物（anti-infectives)，如夫 西地酸（'fusidic acid)以及抗真菌劑（anti-fungals)，如三苯甲 味。坐（clotrimazole)(皆可用於遺傳過敏性皮膚炎（atopic dermatitis))，組合使用。 該化合物可與一用於治療風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis)之試劑協同治療（co-therapy)，該試劑 包括依坦西普（etanercept(Enbrel®))以及因福利美 (infliximab (Remicade®))。 201242961 此化合物亦可與一具有止痛效果的第二試劑一同 使用作協同治療（co-therapy)。協同治療（co-therapy)的止痛 試劑包括，但不限於：NSAIDs (如，阿西美辛（acemetacin), 對位乙酿氨基紛（acetaminophen),水揚酸（acetyl salicylic acid)、阿氯芬酸（alclofenac)、阿米洛芬（alminoprofen)、阿 札丙宗（apazone)、阿斯匹靈（aspirin)、（azapropazone)、苯 惡洛芬（benoxaprofen)、（bezpiperylon)、布氣酸（bucloxic acid)、卡洛芬（carprofen)、環氯茚酸（clidanac)、雙氣滅酸 (diclofenac)、雙氯滅酸（diclofenac)、二氟尼柳（diflunisal)、 (diflusinal)、依托度酸（etodolac)、奮布芬（fenbufen)、奮布 芬（fenbufen)、芬氣酸（fenclofenac)、芬克洛酸（fenclozic acid)、苯氧布洛芬（fenoprofen)、芬替酸（fentiazac)、酮洛 酸（feprazone)、IL滅酸（flufenamicacid)、氟芬那酸 (flufenisal)、氟芬那酸（flufenisal)、氟洛芬（fluprofen)、敗 比洛芬（flurbiprofen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、吱羅芬酸 (furofenac)、異 丁芬酸（ibufenac)、普服芬（ibuprofen)、0弓| 哮美辛（indomethacin)、"5丨味美辛（indomethacin)、丨哮洛 芬（indoprofen)、伊索克酸（isoxepac)、伊索昔康（isoxicam)、 酌洛芬（ketoprofen)、嗣洛芬（ketoprofen)、飼洛酸 (ketorolac)、甲氯芬那酸（meclofenamic acid)、甲氣芬那酸 (meclofenamic acid)、甲滅酸（mefenamic acid)、甲滅酸 (mefenamic acid)、米洛芬（miroprofen)、單苯基保泰松 (mofebutazone)、萘丁美酮（nabumetone)、奥沙普嗪 (oxaprozin)、萘普生（naproxen)、萘普生（naproxen)、尼氟 432 201242961 滅酸（niflumic acid )、奥沙普》秦（oxaprozin)、（oxpinac)、、 經基保泰松（oxyphenbutazone)、非那西丁（phenacetin)、保 泰松（phenylbutazone)、保泰松（phenylbutazone)、炎痛喜康 (piroxicam)、炎痛喜康（piroxicam)、°比洛布洛芬 (pirprofen)、普拉洛芬（pranoprofen)、舒多昔康 (sudoxicam)、替諾昔康（tenoxican )、柳氮績 咬 (sulfasalazine)、舒林酸（sulindac)、舒林酸（sulindac)、舒洛 芬（suprofen)、嗟洛芬酸（tiaprofenic acid)、硫平酸 (tiopinac)、硫惡洛芬（tioxaprofen)、托芬那酸（tolfenamic acid)、托美汀（tolmetin)、托美 >T(tolmetin)、齊多美辛 (zidometacin)、佐美酸（zomepirac)、以及佐美酸 (zomepirac))、一非麻醉藥品止痛劑，如曲馬多（tramadol)、 一鴉片或麻醉鎮痛劑（如，APF112、β氟伏沙明（beta funaltrexamine)、丁 丙諾啡（buprenorphine)、布托啡諾 (butorphanol)、可待因（codeine)、（cypridime)、地佐辛 (dezocine)、二氫可待因（dihydrocodeine)、二苯乙鲷酸 (diphenyloxylate)、腦啡肽五胜肽（enkephalin pentapeptide)、非多托秦（fedotozine)、芬太尼（fentanyl)、 氫可明（hydrocodone)、氫嗎啡闕（hydromorphone)、利諾卡 因（lignocaine)、左啡諾（levorphanol)、洛派 丁胺 (loperamide)、鹽酸配西汀注射液（meperidine)、甲旅卡因 (mepivacaine)、美沙冬（methadone)、甲基納洛酮（methyl nalozone)、嗎 _(morphine)、納布芬注射液（nalbuphine)、 納美芬（nalmefene)、對經考酮（naloxonazine)、解麻注射液 433 201242961 (naloxone)、那曲網（naltrexone)、5 -鴉片受體拮抗劑 (naltrindole)、ac 鴉片肽受體括抗（norbinaltorphimine)、氧 可銅（oxycodone)、經嗎啡明（oxymorphone)、潘他唾新 (pentazocine)、丙氧紛（propoxyphene)、以及（trimebutine))、 NK1受體结抗劑（如，依洛匹坦（ezlopitant)以及SR-14033、 SSR-241585)、CCK 受體括抗劑（如，氯穀胺（loxiglumide))、 NK3受體结抗劑（如，他奈坦（talnetant)、奥沙奈坦 (osanetant)、SR-142801、SSR-241585)、正腎上腺素-血清 素再吸收抑制劑（norepinephrine-serotonin reuptake inhibitors (NSRI;如，米那普备（milnacipran))、辣椒素受 體（vanilloid receptor)促效劑以及拮抗劑、大麻素受體 (cannabinoid receptor)促效劑（如，（arvanil))、（sialorphin)、 可抑制腦啡肽酶（neprilysin)的化合物或胜肽、氟雷法胺 (frakefamide (H-Tyr-D-Ala-Phe(F)-Phe-NH2; WO 01/019849 Al)、Tyr-Arg 高托爾芬（kyotorphin)、CCK 受體 促效劑（如，娃皮縮膽囊狀（caerulein))、芋螺毒素胜肽 (conotoxin peptides)、胸腺胜肽（peptide analogs of thymulin)、右氣穀胺（dexloxiglumide，氣穀胺（loxiglumide ) 的右旋異構物；WO 88/05774))、以及止痛胜肽（如，内嗎啡 肽-1 (endomorphin-Ι)、内鳴啡肽-12(endomorphin-2)、神經 肽（nocistatin)、鎮痛藥（dalargin)、醋酸亮丙瑞林（lupron)、 以及物質P)。 其他可與在此所述之化合物组合使用於治療，例 如神經痛（neuropathic pain)，的試劑包括，但不限於：⑴ 鸦片（opioid)止痛劑，如嗎(morphine)、海洛因 434 201242961 (heroin)' 氫嗎啡飼（hydromorphone)、經嗎啡酮 (oxymorphone)、左啡諾（levorphanol)、（levallorphan)、美 沙冬（methadone)、鹽酸配西汀注射液（meperidine)、芬太 尼（fentanyl)、古柯驗（cocaine)、可待因（codeine),二氫可 待因（dihydrocodeine)、氧可酮（oxycodone)、氫可酮 (hydroco(ione)、丙氧紛（propoxyphene)、納美芬 (nalmefene)、（nalorphine)、納洛銅（naloxone)、那曲酮 (naltrexone)、丁 丙諾嗓（buprenorphine)、布托♦諾 (butorphanol)、納布芬注射液（nalbuphine)或潘他峻新 (pentazocine); (ii)非甾體抗炎藥物（nonsteroidal antiinflammatory drug，NSAID)，如，阿斯匹靈（aspirin)、 雙氣滅酸（diclofenac)、二貌尼柳（diflunisal)、依托度酸 (etodolac)、奮布芬（fenbufen)、苯氧布洛芬（fenoprofen)、 氟芬那酸（flufenisal)、氟比洛芬（flurbiprofen)、普服芬 (ibuprofen)、0弓| 嗓美辛（indomethacin)、嗣洛芬 (ketoprofen)、萌洛酸（ketorolac)、甲氣芬那酸 (meclofenamic acid)、甲滅酸（mefenamic acid)、蔡 丁美萌 (nabumetone)、萘普生（naproxen)、奥沙普唤（oxaprozin)、 保泰松（phenylbutazone)、炎痛喜康（piroxicam)、舒林酸 (sulindac)、托美 ί丁（tolmetin)或佐美酸（zomepirac)、或其 醫藥可接受之鹽類；（iii)巴比妥類之鎮定劑（barbiturate sedative)，如，異戊巴比妥（amobarbital)、阿普比妥 (aprobarbital)、仲 丁比妥（butabarbital)、布他比妥 (butabital)、曱基苯巴比妥（mephobarbital)、美沙比妥 435 201242961 (metharbital)、美索比妥（methohexital)、戊巴比妥 (pentobarbital)、笨巴比妥（phenobartital)、西可巴比妥 (secobarbital)、他布比妥（talbutal)、戊硫巴比妥 (theamylal)或硫嗔妥鈉（thiopental)、或其醫藥可接受之鹽 類；（iv)具有鎮定作用之苯二敗卓類（benzodiazepine)， 如利眠寧（Chlordiazepoxide)、氣氛卓鹽（clorazepate)、地 西潘（diazepam)、敗西泮（flurazepam)、勞拉西泮 (lorazepam)、奥沙西泮（oxazepam)、替馬西泮（temazepam) 或三唑倫（triazolam)、或其醫藥可接受之鹽類；（v)具有 鎮定作用之H1拮抗劑（antagonist)，如苯海拉明 (diphenhydramine)、比拉明（pyrilamine)、異丙嗓 (promethazine)、氣苯那敏（chlorpheniramine)、氣環利嘻 (chlorcyclizine)、或其醫藥可接受之鹽類；（vi)鎮定劑， 如格魯米特（glutethimide)、美普巴邁（meprobamate)、甲 奎嗣（methaqualone)或氣路比林（dichloralphenazone)或其 藥學上可接受之鹽類；（vii) —骨胳肌鬆弛藥，如，貝可芬 (baclofen)、卡立普多（carisoprodol)、氯峻沙宗 (chlorzoxazone)、環苯扎林（cyclobenzaprine)、 (methocarbamol)、或（orphrenadine)或其藥學上可接受之 鹽類，（viii) — NMDA受體拮抗劑，如右美沙芬 (dextromethorphan) ((+)-3-甲氧基-N-甲基嗎 喃 ((+)-3-hydroxy-N-methylmorphinan))或其代謝產物右啡烧 (dextrorphan) ((+)-3-曱氧基-N-甲基嗎♦喃 ((+)-3-hydroxy-N-methylmorphinan))、K 他命（Ketamine)、 436 201242961 美金剛（memantine) '。比洛嗤淋醒（pyrroloquinoline quinine) 反式-4-(膦羧甲基）-2-哌啶甲酸（cis-4- (phosphonomethyl)-2-piperidinecarboxylic)或其藥學上可 接受之鹽類；（ix)— α -腎上腺素（alpha-adrenergic)，如 (doxazosin)、（tamsulosin)、可尼丁（clonidine)或 4-胺基 -6,7-二曱氧基-2-(5-甲烷磺醢-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-*)-5-(2-ufc^*)'jt<^i#(4-amino-6,7，dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2 -pyridyl) quinazoline); (x)三環抗憂繁劑（tricyclic antidepressant)，如地昔帕明（desipramine)、咪帕明 (imipramine)、阿米替林（amytriptiline)、或（nortriptiline); (xi)抗疫攣劑（anticonvulsant agents)，如卡馬西平 (carbamazepine)、丙戊酸納（sodium valproate)、或丙戊酸 (valproate); (xii)速激肽（tachykinin (NK))拮抗劑 (antagonist)，尤指一 NK-3、NK-2、或 NK-1 拮抗劑，如， (aR，9R)-7-[3,5-二（三氟甲基）苯甲基]-8,9，10,11-四氫-9-甲 基-5-(4-曱基苯基）-7仏[1,4]<^2〇<^11〇[2，1-8][1，7]萘啶 -6-13-二酮（丁八反-637)((&11，911)-743,5-bis(trifluoromethyl)benzyl]-8,9,10,l l-tetrahydro-9-methyl-5-(4-mel;hylphenyl)-7H- [1,4]diazocino[2,l -g][l,7]naphthridine-6-13-dione (TAK-637)) ' 5-[[(2R，3S)-2-[(l R)-l -[3,5-二（三氟曱基）苯基]乙氧基 -3-(4 -氣笨基）-4-嗎嚇基]甲基]-1,2-二氮-3 Η-1，2,4-三。坐-3-_(MK-869)(5-[[(2R，3S)-2-[(lR)-l-[3,5-bi s(trifluoromethyl)phenyl] ethoxy-3-(4-fluorophenyl )-4-mo 437 201242961 rpholinyl]methyl]-l,2-dihydro-3H-l,2,4- triazol-3-one (MK-869)]、拉奈匹坦（lanepitant)、達匹坦（dapitant)、或 3-[[2·甲氧基-5-(三氟曱氧基）苯基]甲基胺]-2-苯基-哌啶 (2S,3S) (3-[[2-methoxy-5- (trifluoromethoxy) phenyl]methylamino]-2-phenyl-piperidine (2S,3S)); (xiii) a 毒蕈驗型膽驗（muscarinic)结抗劑，如奥昔布丁 (oxybutin)、托特羅定（tolterodine)、丙派唯林 (propiverine)、曲司氣敍（tropsium chloride)或達非那新 (darifenacin); (xiv) COX-2抑制劑，如塞來昔布、羅非昔布 (rofecoxib)、或戊地昔布（valdecoxib); (xv)非選擇性 COX 抑制劑（較佳於GI的保護下），如，nitroflurbiprofen (HCT-1026); (xvi)煤焦油鎮痛劑（coal-tar analgesic)，特別 是乙酿胺苯紛（paracetamol) ; (xvii)抗精神分裂病藥物 (neuroleptics)，如氣旅利多（droperidol) ; (xviii)辣椒素 受體（vanilloidreceptor)促效劑（如，辣椒辣素類似物 (resinferatoxin))或拮抗劑（如，capsazepine) ; (xix) β 腎上 腺素（beta-adrenergic)，如心得安（propranolol) ; (χχ)局部 麻醉劑（local anaesthetic)，如美西律（mexiletine); (xxi)皮 質類固醇（corticosteriod)，如氟甲強脂醇（dexamethasone); (xxii)血清素受體（serotonin receptor)促效劑（agonist)或结 抗劑（antagonist) ; (xxiii) a 膽驗藥物（於驗）(cholinergic (nicotinic))鎮痛劑；（xxiv)曲馬多（tramadol)(商標）；（xxv) PDEV抑制劑，如西地那非（sildenafil)、伐地那非 (vardenafil)或他達那非（taladafil); (xxvi) α-2-δ 配體 438 201242961 (alpha-2-clelta ligand) ’ 如加巴喷丁（gabapentin)或普瑞巴 林（pregabalin);以及（xxvii)大麻素（canabinoid)。 此外，某些抗憂鬱劑可協同治療（協同治療 (co-therapy))使用’由於其具有止痛的效果或與一止痛劑共 同使用可增加效果。此些抗憂鬱劑包括：選擇性血清素再 吸收抑制劑（如’氟西汀（fluoxetine)、帕羅西汀 (paroxetine)、舍曲林（sertraline))、血清素-正腎上腺素雙 吸收抑制劑、文拉法辛（venlafaxine)以及奈法嗤酮 (nefazadone)。某些抗驚厥劑（anti-convulsant)具有止痛的效 果並有效於協同治療（協同治療（co-therapy))中。此些抗驚 厥劑包括：加巴嗔丁（gabapentin)、卡馬西平 (carbamazepine)、苯妥英鈉（phenytoin)、丙戊酸 (valproate)、氯确’西泮（clonazepam)、托0比 S旨（topiramate)、 以及拉莫三嘻（lamotrigine)。此些試劑係被視為有用於治療 神經痛（neuropathic pain)，如，治療三叉神經痛（trigeminal neuralgia)、皰療後神經痛（p〇st-herpetic neuralgia)、以及 疼痛性糖尿病神經病變（Diabetic Neuropathy)。其他可用於 協同治療（co-therapy)的化合物包括：α2腎上腺素能受體 (alpha-2-adrenergic receptor)促效劑（如，替扎尼定 (tizanidine)以及可尼丁（clonidine))、美西律（mexiletine)、 雞皮質類固醇（corticosteroids)、可鎖住NMDA (N-methyl-Daspartate)受體（如，右美沙芬 (dextromethorphan)、K 他命（Ketamine)、以及阿曼他 丁 (amantadine))的化合物、甘胺酸拮抗劑（antagonist)、卡立 439 201242961 普多（carisoprodol)、環笨扎林（cyclobenzaprine)、各種麻醉 劑、非鴉片止咳劑（nonopioid antitussive)(如，右美沙芬 (dextromethorphan)、卡米芬（carmiphen)、卡臘米芬 (caramiphen)、以及咳必清（carbetapentane))、鸦片鎮咳劑 (opioid antitussives)(如，可待因（codeine)、氫可嗣 (hydrocodone)、美他沙嗣（metaxolone) )〇該在此所述之化 合物亦可與下列物質一同使用：吸入式氣體氧化氮（用於治 療肺部血管收縮或氣道收縮）、血栓素（thromboxane)A2受 體拮抗劑、興奮劑（如，咖啡因）、H2-拮抗劑（如，雷尼 替丁（ranitidine))、解酸劑（如，氫氧化鋁或氫氧化鎂）、抗（胃 腸）脹氣藥（antiflatulent，如，二甲基發油（simethicone))、 解充企藥（decongestant)，如，去氧腎上腺素 (phenylephrine)、苯丙醇胺（phenylpropanolamine)、假麻黃 素（pseudophedrine)、奥每達佐林（oxymetazoline)、腎上腺 素（ephinephrine)、萘甲嗤林（naphazoline)、西羅美塔柔林 (xylometazoline)、環乙丙甲胺（propylhexedrine)、或 (levodesoxyephedrine))、前列腺素（如，米索前列醇 (misoprostol)、恩前列醇（enprostil)、利奥前列醇 (rioprostil)、歐諾前列醇（ornoprostol )、或羅沙前列醇 (rosaprostol)、利尿劑（diuretic)、鎮靜作用（sedating)或非鎮 靜作用（non-sedating)組織胺HI受體拮抗劑/抗組織安劑 (如，任何可鎖住、抑制、減少、或干擾組織胺與其受體之 間的結合的化合物）包括’但不限於：阿司味**坐（-4 asternizole)、阿伐司丁（acrivastine)、安他。坐林 440 201242961 (antazoline)、阿司咪《•坐（asternizole)、阿扎他定（azatadine)、 氮卓斯丁（azelastine)、（astamizole)、漠苯那敏 (bromopheniramine)、馬來酸漠笨那敏（bromopheniramine maleate)、卡巴沙明（carbinoxamine)、卡依巴司丁 (carebastine)、勝克敏（cetirizine)、氣苯那敏 (chlorpheniramine)、馬來酸性氣化物苯那敏 (chloropheniramine maleate)、西味替丁（cimetidine)、克立 馬丁（clemastine)、賽克力嗪（cyclizine)、赛庚咬 (cyproheptadine)、脫碳乙氧基氣雷他定 (descarboethoxyloratadine)、右氣苯那敏 (dexchlorpheniramine)、二甲茚定（dimethindene)、笨海拉 明（diphenhydramine)、二苯拉林（diphenylpyraline)、琥珀 酸多西拉敏（doxylamine succinate)、多西拉敏 (doxylarnine)、依巴斯汀（ebastine)、乙氟利嗓 (efletirizine)、依匹斯 '汀（epinastine)、法羹瞽丁 (famotidine)、非索那丁（fexofenadine)、六氫。比嗓 (hydroxyzine)、六氫咐嗓（hydroxyzine)、酮替芬 (ketotifen)、立復丁（levocabastine)、左西替利0秦 (levocetirizine)、左西替利》秦（levocetirizine)、氣雷他定 (loratadine)、氣苯苄。秦（meclizine)、（mepyramine)、美0比拉 敏（mequitazine)、甲地嗪（methdilazine)、米安色林 (mianserin)、咪唾斯汀（mizolastine)、諾柏斯汀 (noberastine)、（norasternizole)、（noraztemizole)、苯茚胺 (phenindamine)、非尼拉敏（pheniramine)、旅香豆司特 201242961
(picumast)、異丙。秦（promethazine)、比拉明（pynlamine)、 比拉明（pyrilamine)、雷尼替丁（ranitidine)、替美斯 ίτ (temelastine)、特非那丁（terfenadine)、異丁嗪 (trimeprazine)、曲0比那敏（tripelenamine)、以及曲普利咬 (triprolidine) ; 5HT1 促效劑（agonist)，如曲坦類 (triptan)(如，舒馬曲坦（sumatriptan)或那拉曲坦 (naratriptan))、腺甘酸 A1 促效劑（agonist)、EP 配基、納 通道阻滞劑（sodium channel blocker)(如，拉莫三嘻 (lamotrigine))、物質P拮抗劑（如，NK拮抗劑）、大麻素、 5-lipoxygenase inhibitor, a leukotriene receptor 结抗劑 (antagonist)/leukotriene 抬抗劑（antagonist)s/LTD4 拮抗 劑（antagonist)(如，任何可鎖住、抑制、減少、或干擾白三 稀素（leukotrienes)與Cys LTI受想之間的結合的化合物） 包括，但不限於：扎魯司特（zafirlukast)、孟魯司特 (montelukast)、孟魯司特鈉（montelukast sodium (Singulair®))、普备司特（pranlukast)、伊拉司特 (iralukast)、泊比司特（pobilukast)、SKB-106,203 以及具有 LTD4 拮抗活性（LTD4 antagonizing activity )的化合物，如 US 5,565,473中所描述之、DMARD (如，曱氨蝶呤 (methotrexate))、神經穩定抗驚厥藥（neurone stabilising antiepileptic drug)、單胺類攝取抑制劑（mono-aminergic uptake inhibitor)(如，文拉法辛（venlafaxine))、基質金屬 蛋白酵素的抑制因子（matrix metalloproteinase inhibitor)、 氧化氣合酶（nitric oxide synthase，NOS)抑制劑，如 iNOS 442 201242961 或nNOS抑制劑、腫瘤壞死因子釋放或動作的抑制、抗體 治療法，如單克隆抗體治療（monoclonal antibody therapy)、抗病毒藥物（antiviral agent)，如核苷類抑制劑 (nucleoside inhibitor，如，拉脈優錠（lamivudine))或免疫 系統調節（immune system modulator，如，干擾素 (interferon))、局部麻醉劑（local anaesthetic)、習知的 FAAH 抑制劑（如，PMSF、URB532、URB597、或 BMS-1、以及 於 WO04033652、US6462054、US20030092734、 US20020188009、US20030195226、及 WO04033422 中有所 描述之抗憂鬱劑（如，VPI-013)、脂肪酸胺（如，花生四 烯酸乙醇胺（anandamide)、N-棕櫚醯乙醇胺、N-油醯乙醇 胺（N-oleoyl ethanolamide)、2-花生四稀酸醢甘油 (arachidonoyl glycerol)、或油酸酿胺（oleamide)、（arvanil)、 極樂醯胺（anadamide)以及（arvanil)類，如 US 20040122089 中所描述之、以及質子泵抑制劑（如，奥美拉唑 (omeprazole)、埃索美拉唾（esomeprazole)、蘭索拉嗤 (lansoprazole)、泮妥拉峻（pantorazole)、以及雷貝拉唾 (rabeprazole)) ° 在此所述之化合物亦可與一第二試劑使用於協同 治療（co-therapy)中，此第二試劑可為一大麻素受體拮抗 劑，以防止及/或治療肥胖以及其他食慾相關疾病。 試劑可與下述之一或多個一同投藥： 443 201242961 免疫激活核酸（immunostimulatory nucleic acids)， 其包括一免疫激活基序（immunostimulatory motif)或背脊 (backbone)而可引起 Thl 免疫應答（immuneresponse)及/ 或抑制Th2免疫應答，如CpG基序（motifs)、聚-G基序 (poly-G motifs)以及 T-多基序（T-rich motifs)。免疫激活核 酸的相關例子可參考US20030087848; 白細胞介素（Interleukin)(如，IL-4以及IL-5 (例 如，可見 Leckie et al. 2000 Lancet 356:2144 中所描述之）） 之滅活抗體（inactivating antibodies)(如，單克隆 (monoclonal)或多克隆（polyclonal)); 可溶性化因子受體（soluble chemokine receptors)(如，重組可溶 IL-4 受體（recombinant soluble IL-4 receptor)(Steinke and Borish 2001 Respiratory Research 2:66))； 趨化細胞激素（Chemokine)受體調節劑包括，但不限 於：趨化細胞激素受體超家族（chemokine receptor superfamilies)之拮抗劑（如，CCR1 (如，CP-481，715 (Gladue et al. J Biol Chem 278:40473))、CCR2、CCR2A、CCR2B、 CCR3 (如，UCB35625 (Sabroe et al. J Biol Chem 2000 275:25985))、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、 CCR10 以及 CCR11 (對於 C-C 家族）；CXCR1、CXCR2、 CXCR3、CXCR4以及CXCR5 (對於C-X-C家族）以及 444 201242961 CX3CR1， 對於C-X3-C家族、及如XC家族）該些調節 劑包括該些揭露於下述之：US20060052413、 US20060025432、W00039125A1、W002070523A1、 WO03035627A1 ' W004014875A1、 WO04026835A1、 WO04039377A1、 W004056808A1、 WO03084954A1 ' W004011443A1 W004018425A1、W004018435A1 W004026880A1 ' WO04039376A1 WO04039787A1 ' WO04056773A1 W005021513A1 ' W004056809A1 EP1541573A1、W005040167A1、W005058881A1、 W005073192A1 ' W005070903A2 ' W005101989A2 ' WO06024823、W006001751、W006001752 and EP1571146A1; PGD2受體拮抗劑包括，但不限於：具有 PGD2拮抗活性之化合物，其係描述於下述：United States Published Applications US20020022218 ' US2001005 1624 ' 以及 US20030055077、PCT Published Applications W09700853、W09825919、W003066046、W003066047、 W003101961 > W003101981 ' W004007451 ' WO0178697 ' WO04032848、W003097042、WO03097598、W003022814、 W003022813、以及 W004058164、European Patent Applications EP945450 以及 EP944614、以及 Torisuetal. 2004 Bioorg Med Chem Lett 14:4557、Torisu et al. 2004 Bioorg Med Chem Lett 2004 14:4891 ' and Torisu et al. 2004 Bioorg & Med Chem 2004 12:4685； 黏連分子抑制劑（adhesion molecule inhibitors)包括 445 201242961 VLA-4 拮抗劑（antagonist)s; 嗓吟受體（purinergic receptor)括抗劑，如 WO〇6〇25783中所述之P2X7受體拮柝劑； 免疫抑制劑（immunosuppressants)，如拒絕反應抑止 藥（cyclosporine)(環抱靈 A (cyclosporine A)、Sandimmune®
Neoral®)、他克莫司（tacrolimus)(FK-506, Prograf®)、匹美 克洛莫司（pimecrolimus)、雷帕黴素（rapamycin (sirolimus)、Rapamune®以及其他FK-506型免疫抑制劑）、 以及霉紛酸（mycophenolate)，如，霉酌酸輯（mycophenolate mofetil)(CellCept®); β-促效劑包括，但不限於：沙丁胺醇 (albuterol)(Porventil®)、痩肉精（Salbutamol®)、
Ventolin®))、班布特羅（bambuterol)、（bitoterol)、克倫特羅 (clenbuterol)、非諾特羅（fenoterol)、福莫特羅 (formoterol)、乙基異丙腎上腺素（isoetharine (Bronkosol®)、（Bronkometer®))、舆西那林（metaproterenol (Alupent®))、（Metaprel®))、0比布特羅（pitbuterol (Maxair®))、瑞普特羅（reproterol)、利米特羅（rimiterol)、 沙美物羅（salmeterol)、特布他林（terbutaline (Brethaire®)、 (Brethine®)、（Bricanyl®))、腎上腺素（adrenalin)、異丙基腎 上腺素（isoproterenol (Isuprel®))、酒石酸腎上腺素 (epinephrine bitartrate (Primatene®))、麻黃素（ephedrine)、 446 201242961 奥西那林（orciprenlaine)、非諾特羅（fenoterol)以及新異丙 腎上腺素（isoetharine); β2-促效劑（agonist)-皮質類固醇複方（corticosteroid combination)包括，但不限於： 沙美物羅-氟•替卡松 (salmeterol-fluticasone(Advair®))、福莫特羅-布地奈德 (formoterol-budesonid)(Symbicort®); 氣管擴張藥（bronchodilators)包括，但不限於： (methylxanathanines)，如茶驗（theophylline)以及胺非林 (aminophylline) 肥大細胞穩定劑（mast cell stabilizer)包括，但不限 於：。因達永樂（cromolyn)、咽達永樂（cromolyn sodium)、色 甘酸納（sodium cromoglycate)、奈多羅米（nedocromil)、以 及普昔羅米（proxicromil)。 抗膽鹼藥（anticholinergics)包括，但不限於：阿托 品（atropine)、苯甲托品（benztropine)、比痕立登 (biperiden)、I托漠铵（flutropium)、笑菪驗（hyoscyamine)、 東茛菪驗（hyoscine)、異丙托（ilutropium)、異丙托 (ipratropium)、異丙托漠敍（ipratropium bromide)、甲基笑 菪驗（methscopolamine)、奥昔布寧（oxybutinin)、利噴西平 (rispenzepine)、東莨菪驗（scopolamine)、氧托漠敍 (oxitropium bromide)、嘆托浪敍（tiotropium bromide)、格 隆溴敍（glycopyrrrolate)、娘备西平（pirenzopine)、替备西 447 201242961 平（telenzepine)、替托品鹽（tiotropiumsalts)以及 CHF 4226 (Chiesi))、以及該些揭露於下述之：WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、1 19. WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、 EP 424021、U.S. Patent No. 5,171,744, U.S. Patent No. 3,714,357 以及 WO 03/33495; 鎮咳劑（anti-tussive)包括，但不限於：右美沙芬 (dextromethorphan)、可待因（codeine)、以及氫嗎酮 (hydromorphone)； 解充血藥（decongestant)包括，但不限於：假麻黃驗 (pseudoephedrine)以及苯丙醇胺（phenylpropanolamine); 接痰劑（expectorant)包括，但不限於：乙醒氨紛 (guafenesin)、癒創木紛項酸（guaicolsulfate)、松油醇 (terpin)、氯化銨（ammonium chloride)、癒創木紛甘油醋錠 (glycerol guaicolate)、以及埃化甘油（iodinated glycerol); PDE抑制劑包括，但不限於：非明司特（filaminast)、 吼拉米司特（denbufyllene piclamilast)、羅氟司特 (roflumilast)、紮達維林（zardaverine)、西洛司特 (cilomilast)、以及嘻利普蘭（rolipram); 人類重組單克隆抗體（recombinant humanized 448 201242961 monoclonal antibody)包括，但不限於：Omalizumab (xolair⑨) 以及他珠單抗（talizumab，（tnx-901); 肺表面活性物質（lung sufactant)包括，但不限於： dsc-104; 心血管藥物（cardiovascular agent)，如約通道阻滯藥 (calcium channel blocker)、泠腎上腺素受體阻滯劑（beta-adrenoceptor blocker) 、 血管 緊張素轉換酶 (angiotensin-converting enzyme (ACE)抑制劑）、血管緊張 素Π受艘（angiotensin-2receptor)结抗劑；降脂藥，如施德 丁或纖維酸類（fibrate); —血細胞型態（blood cell morphology)之調節劑，如配妥西菲林（pentoxyfylline); (thrombolytic)、或一抗凝血劑（anticoagulants)，如 jk 小板 聚集抑制劑（platelet aggregation inhibitor); 抗血栓藥，如血栓溶解藥物（thrombolytic agents)(如，鍵球菌晦（streptokinase)、阿替普酶（alteplase)、 阿尼普酶（anistreplase)以及瑞替普酶（reteplase))、肝素 (heparin)、水蛭素（hirudin)以及華法林衍生物（warfarin derivatives)、β-阻滯劑（β-blockers (如，阿替洛爾 (atenolol))、β-腎上腺素促效劑（如，異丙基腎上腺素 (isoproterenol))、ACE抑制劑以及血管擴張劑 (vasodilators)(如，亞硝醯鐵氰化鈉（sodium nitroprusside)、 尼卡第平鹽酸鹽（nicardipine hydrochloride)、确基甘油 449 201242961 (nitroglycerin)以及（enaloprilat); 抗糖展病試劑（anti-diabetic agent)，如胰導素以及 類肤島素作用藥物（insulin mimetics)、續酿尿素類 (sulfonylureas，如，格列苯腺（glyburide)、（meglinatide))、 雙胍類（biguanides)，如，曱福明 (metformin)(Glucophage®))、阿爾發-糖甘晦抑制劑（阿卡波 糖）（a-g]ucosidase inhibitors (acarbose))、PPAR-γ 促效劑及 /或售°坐淋嗣化合物（thiazolidinonecompounds)，如，羅格 列銅（rosiglitazone (Avandia®))、胰島素增敏劑 (troglitazone (Rezulin®))、環格列酮（ciglitazone)、坪格列 酮（pioglitazone (Actos®)以及恩格列銅（englitazone); 抗骨質疏鬆試劑（anti-osteoporosis agent)包括一荷 爾蒙的試劑，如雷洛昔芬（raloxifene)、或一雙填鹽 (biphosphonate)，如阿备填酸鈉（alendronate); 干擾素（interferon)(如，干擾素β-Ια、干擾素β·ϊ β、以及α、β、以及γ干擾素）的製備； 金化合物，如（auranohm)、燈（aurantium)、金諾芬 (auranofin)以及金硫葡糖（aurothioglucose); 細胞介素（cytokine)調節劑包括，但不限於：腫瘤壞 死因子（tumor necrosis factor，TNF)之抑制劑（如，依那西普 450 201242961 etanercept (Enbrel®))、抗體療法（antibody therapies)，如阿 達木單抗（adalimumab)、（CDP-870)、CD3-單克隆抗體 (orthoclone (OKT3))、達克珠單抗（daclizumab (Zenapax®))、巴利昔單抗（basiliximab(Simulec®)))、因福 利美（infliximab (Remicade®))、D2E6 TNF 抗體、白細胞 介素（Interleukin)(包括：IL1、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、 IL7、IL8、IL9、IL10、IL11、IL12、IL13、IL14、IL15、 IL16、IL17 以及如 W005042502A1 以及 W005061465A1 中所述之化合物）、白細胞介素（Interleukin)拮抗劑或抑制 劑，如阿那白滯素（anakinra)(kineret)以及己酮可可驗 (pentoxyfylline) ° 潤滑劑（lubricants)或潤膚劑（emollients)，如凡士林 (petrolatum)以及羊毛脂（lanolin)、角質層分離劑 (keratolytic agents)、維他命D3衍生物（如，沙利竇邁 (thalidomide)或其衍生物、地蒽紛（dithranol)、|弓泊三醇 (calcipotriene)以及齊泊三醇（calcipotriol (Dovonex®)))、 PUVA、蔥三紛（anthralin)(Drithrocreme®))、曲替酷 (etretinate (Tegison®))以及異維 A 酸（isotretinoin); 於酸（nicotinic acid)或另一於酸受體促效劑（例如’ 可經由共投予一 CRTH2或DP-1拮抗劑使降低、預防或消 除與菸酸或另一菸酸受體促效劑相關之發紅現象）。於某些 態樣中，在此所述之化合物，具有對於拮抗DP-1活性的 451 201242961 選擇性，係與菸酸（nicotinic acid)或菸酸受體促效劑共投 藥，以預防及/或治療非物質性發紅現象下的動脈硬化症 (atherosclerosis )。於其他態樣中，一在此所述之化合物， 具有對於拮抗CRTH2活性的選擇性，係與菸酸（nicotinic acid)或菸酸受體促效劑共投藥，以預防及/或治療非物質性 發紅現象下的動脈硬化症； 抗菌藥（antibacterial agents)，如：盤尼西林衍生物 (penicillin derivative)、四環素（tetracycline)、大環内醋類 (macrolide)、泠内酿胺（beta-lactam)、氟喧0林酮 (fluoroquinolone)、甲硝峻（metronidazole)、一吸入式氨基 糖類（an inhaled aminoglycoside);抗病毒試劑（antiviral agent)，包括無環鳥普（acyclovir)、泛昔洛韋（famciclovir)、 伐昔洛韋（valaciclovir)、更昔洛韋（ganciclovir)、西多福韋 (cidofovir)、阿曼他丁（amantadine)、金剛乙胺 (rimantadine)、利巴韋林（ribavirin)、扎那米韋（zanamavir) 以及奥斯他偉（oseltamavir);蛋白酶抑制劑，如茚地那韋 (indinavir)、奈非那韋（nelfinavir)、利托那韋（ritonavir)、 以及沙奎那韋（saquinavir);核苷酸逆轉錄酶抑製劑 (nucleoside reverse transcriptase inhibitor)，如去經肌普 (didanosine)、拉脈優鍵：（lamivudine)、司他夫定 (stavudine)、扎西他濱（ozalcitabine)、或齊多夫定 (zidovudine);或非-核苷酸逆轉錄酶抑製劑 (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) > 如奈維拉 平（116乂卜3卩丨116)或依法韋命（6£&乂丨代112); 452 201242961 CNS試劑，如抗抑營藥物（antidepressant)(如，舍曲 林（sertraline))、抗帕金森病藥物（anti- Parkinsonian drug)(如，塞利吉林（deprenyl)、L-多巴（L-dopa)、羅匹尼羅 (ropinirole)、（pramipexole)、MAOB 抑制劑，如單胺氧化 抑制劑（selegine)以及雷沙吉蘭（rasagiline)、comP抑制劑， 如（tasmar)、A-2抑制劑、多巴胺（dopamine)再吸收抑制劑、 NMDA拮抗劑）、終驗促效劑、多巴胺（dopamine)或神經元 型一氧化氣合酶（neuronal nitric oxide synthase)之抑制 劑、抗老年癡呆藥物（anti-Alzheimer's drug)，如多奈痕齊 (donepezil)、卡巴拉汀（rivastigmine)、（propentofylline)、 或美曲構S旨（metrifonate); 一種治療癌症的試劑，例如，⑴一抗增生 (antiproliferative)/ 抗腫瘤（antineoplastic)藥，如煙化劑 (alkylating agent)(如，順銘（cisplatin)、卡始（carboplatin)、 環鱗醯胺（cyclophosphamide)、氣芥子氣（nitrogen mustard)、美法侖（melphalan)、如苯丁酸氮芬 (chlorambucil)、馬利蘭（busulphan)、或亞靖基尿素 (nitrosourea);抗代謝物（antimetabolite)(如，類抗腫瘤代謝 藥（antifolate)氟啦咬（fluoropyrimidine)、5-IL腺喷咬 (5-fluorouracil)、替加氟（tegafur)、雷替曲塞（raltitrexed)、 甲氨碟 1令（methotrexate)、阿糖胞發（cytosine arabinoside)、 經基腺（hydroxyurea)、吉西他濱（gemcitabine)、或紫杉醇 (paclitaxel);抗踵瘤抗生素（antitumour antibiotic)(如，蒽 453 201242961 環類（anthracycline)，如阿徽素（adriamycin))、博來霉素 (bleomycin)、杜薩魯比辛（doxorubicin)、道諾黴素 (daunomycin)、泛艾撤素（epirubicin)、伊達比星 (idarubicin)、絲列徽素 C (mitomycin-C)、放線菌素 (dactinomycin)、或光神黴素（mithramycin);抗有絲分裂劑 (antimitotic agent)(如，長春花生物驗（vinca alkaloid)，如 長春新驗（vincristine)、長春花驗（vinblastine)、 (vindesine)、或長春瑞賓（vinorelbine)、或類毒素（taxoid)， 如，泰克索（taxol)、或克癌易（taxotere);或拓撲異構酶抑 制劑（topoisomerase inhibitor)(如，鬼臼毒 (epipodophyllotoxin)，如依托泊苷（etoposide)、替尼泊甙 (teniposide)、胺苯丫咬（amsacrine)、拓撲替康（topotecan)、 或喜樹鹼（camptothecin); (ii)細胞抑製劑（cytostatic agent)，如雌激素結抗物（antioestrogen)(如，黛莫芬 (tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷洛昔芬（raloxifene)、 屈洛昔芬（droloxifene)、或（iodoxyfene))、雖激素受體降低 調節劑(estrogen receptor down regulator)(如，氟維司群 (fulvestrant))、抗雄激素（antiandrogen)(如，比卡魯胺 (bicalutamide)、氟他胺（flutamide)、尼魯米特（nilutamide)、 或環丙氣地孕酮（cyproterone acetate))、LHRH拮抗劑、或 LHRH促效劑（agonist)(如’戈舍瑞林（g0sereiin)、亮丙瑞 林（leuprorelin)、或布舍瑞林（busereiin))、孕酮 (progestrogen)(如’醋酸甲地孕銅（megestr〇i acetate))、芳 香腾抑制劑（aromatase inhibitor)(如，阿那曲唑 454 201242961 (anastrozole)、來曲。坐（letrozole)、伏氣。坐（vorazole)、或依 西美坦（exemestane)、或 5-α-還原酶（5-alpha-reductase)抑 制劑，如（finasteride); (iii) —可抑制癌細胞侵入的藥 (如，類金屬蛋白酶抑製劑（metalloproteinase inhibitor)馬立 馬司他（marimastat)、或尿激酶型纖溶酶原激活受體功能 (urokinase plasminogen activator receptor function)抑制 劑；（iv)生長因子功能抑制劑（如，單克隆抗體，如赫赛 ?T (賀癌平）(Herceptin (trastuzumab))、或爾必得舒（西妥昔 單抗）(Erbitux (cetuximab))、脂房酸轉移酵素抑制劑 (farnesyl transferase inhibitor)、路氨酸激酶抑製劑（tyrosine kinase inhibitor)、或絲胺酸/蘇氨酸激酶（threonine kinase inhibitor)、上皮生長因子受趙家族（epidermal growth factor family)抑制劑（如，EGFR家族酪氨酸激酶抑製劑，如Ν·(3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基）喹唑啉-4-胺 (N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine) (# # ^ (geftinib)、AZD1839)、N-(3-乙炔苯基）-6,7-二（2-曱氧基乙 氧基））嗤峻啦-4-胺（N-(3- ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine)(埃羅替尼 (erlotinib)、OSI-774))、或 6-丙烯醯胺-N-(3-氣-4-氟笨 基）-7-(3-嗎啉丙氧基）喹唑啉-4-胺 (6-acrylamido-N-(3-chloro- 4-fluoropheny 1)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine)(CI 1033)))、血小 板源生長因子家族（platelet-derived growth factor family) 抑制劑、肝細胞生長因子家族（hepatocyte growth factor 455 201242961 family)抑制劑；（v)抗血管生成試劑（antiangiogenic agent)，如具有抑制血管内皮生長因子（vascular endothelial growth factor)效果的物質（如，抗血管内皮生長因子 (anti-vascular endothelial cell growth factor)抗趙貝伐珠單 抗（bevacizumab)、如 WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、或WO 98/13354中所揭露之化合物、或經由另 一機制作用的化合物（如，三羧氨基啥琳（linomide) ’ 一種 胚胎著床分子（integrin)ocvp3功能的抑制劑、或是一金管 生長抑制素（angiostatin); (vi)—血管損傷劑（vascular damaging agent)，如考不它丁 A4(combretastatin A4)、或 如 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434、或 WO 02/08213 中所揭露的化 合物；（vii)使用於抗凋亡治療（antisense therapy)的藥劑， 如，可引導製上述列舉標的物的物質（approaches)，如ISIS 2503，一種反義藥物（anti-ras antisense); (viii)使用於基 因治療的試劑，如，類似可取代時變基因（replace aberrant genes)之物質，如異變 p53(aberrant p53)、或異變 BRCA1、 或 BRCA2、GDEPT (gene-directed enzyme pro- drug therapy，基因導向性酶前體藥物治療）類似物質，如該些使 用胞嘴唆脫氣基酶（cytosine deaminase)、胸腺0^咬核苷酶 (thymidine kinase)、或細菌氣還原酶（lo bacterial nitroreductase enzyme)以及用以增加病患對於化療或放射 線治療对量（chemotherapy or radiotherapy)物質，如多藥耐 藥基因（multi-drug resistance gene)治療；或（ix)使用於類 456 201242961 免疫治療中的試劑，如，體外及體内增加患者調節細胞 (turnout cell)的免疫原性（immunogenicity)，如細胞介素 (cytokine)(如，白細胞介素（Interleukin) 2、白細胞介素 (Interleuk:in)4或粒細胞-巨嗔細胞集落刺激因子 (granulocyte-macrophage colony stimulating factor))的轉染 (transfection)、降低T-細胞能量的物質（approaches)、使用 經轉染的免疫細胞的物質（approaches)，如細胞介素 (cytokine)-經轉染（transfected)樹突狀細胞（dendritic cells)、使.用細胞介素（cytokine)-經轉染（transfected)腫瘤細 胞系、以及使用抗獨特型抗體（anti-idiotypic antibodies)之 物質（approaches); 多發性硬化症治療試劑（multiple sclerosis therapeutic agents)，如，干擾素 p(interferon β - I β (Betaseron®))、干擾素 β- I a(interferon β- I α (Avonex®))、 硫嗅嗓琳（azathioprine (Imurek®，Imuran®))、醋酸格拉替 雷（glatiramer acetate (Capoxone®))、糖皮質激素 (glucocorticoid (如，潑尼松龍（prednisolone))以及環碟醯胺 (cyclophosphamide)；以及 其他化合物，如5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid ) 及其前藥，DNA-醯化劑（如，環磷醯胺 (cyclophosphamide)、異環填酿胺（ifosfamide))、抗代謝物 (antimetabolites)(如，硫吐嗓 ^(azathioprine)、6-疏基嗓吟 (6-mercaptopurine)、丙戊酸（methotrexate)、腫瘤代謝括抗 457 201242961 劑（antagonist)、以及 5-1 腺嘴唆（5-fluorouracil)、嘴咬结 抗劑（pyrimidine antagonist))、微管干擾子（microtubule disruptors)(如’長春新驗（vincristine)、長春花驗 (vinblastine)、太平洋紫杉（paditaxel)、秋水仙素 (colchicine)、諾考達嗤（noc〇dazole)以及長春瑞賓 (vinorelbine))、DNA 嵌入劑（DNA intercalators (如，杜薩 魯比辛（doxorubicin)、道諾黴素（daunomycin)以及順銘 (cisplatin)))、DNA 合成抑制劑，如經基腺（hydroxyurea)、 DNA交聯劑，如’絲列黴素c (mitomycin C)、荷爾蒙治療 (hormone therapy)(如，黛莫芬（tamoxifen)、以及氟他胺 (flutamide))、來氟米特（leflunomide)、氣奎寧 (hydroxychloroquine)、d-青黴胺（d-penicillamine)、雙醋瑞 因（diacerein)、内關節治療（intra-articular therapies)，如透 明質酸衍生物（hyaluronic acid derivatives)、營養品 (nutritional supplements)，如葡糖胺（glucosamine)、氨基水 揚酸（aminosalicylates)以及項胺0it 咬（sulfapyndine)之組 合，如阿腸克錠（mesalazine)、巴柳氮（balsalazide)、以及 奥沙拉秦（olsalazine)、免疫調節作用試劑 (immunomodulatory agents)，如疏嗓吟（thiopurines)、膜蛋 白酶抑制劑（tryptase inhibitor)、血小板活化因子（platelet activating factor (PAP))拮抗劑、白細胞介素轉化酶 (Interleukin converting enzyme (ICE))抑制劑、肌苷 一 5·-單 雄酸脫氫酶（inosine-5'-monophosphate dehydrogenase (IMPDH抑制劑））、組織蛋白酶（cathepsin)、激酶抑制劑 458 201242961 (kinase inhibitor)，如酪氨酸激酶（tyrosine kinase)(如，
Btk、Itk、Jak3 或 MAP)的抑制劑，例如 Geftinib 或 imatinib 甲磺酸、絲胺酸/酥胺酸激晦（threonine kinase)抑制制（如， MAP激腺（如p38、INK、蛋白激酶A、B或C、或ικκ)的 抑制劑）、或與細胞循環調節相關的激酶（如，週期素蛋白 依賴激酶（cylin dependent kinase))、葡萄糖-6-麟酸脫氫酶 抑制劑（glucose-6 phosphate dehydrogenase inhibitor)、黃漂 吟氧化酶抑制劑（xanthine oxidase inhibitor (如，安樂普利 諾（allopurinol))、促進尿酸排泄藥（uricosuric agent)(如，丙 績舒（probenecid)、苯磺唾嗣（sulenpyrazone)或苯漠馬龍 (benzbromarone))、生長激素促分泌素（growth hormone secretagogue)、轉化生長因子（transforming growth factor)、血小板源生長因子（platelet-derived growth factor)、纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor)(如， 驗性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor)、 粒細胞-巨嗔細胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF))、辣椒驗軟膏 (capsaicin cream)、彈性蛋白酶抑制劑（elastase inhibitor)(如，UT-77 或 ZD-0892))、TNF-轉換酶抑制劑 (TNF-alpha converting enzyme inhibitor (TACE))、gent modulating the function of Toll 樣受體（Toll-like receptors (TLR))、轉錄因子（transcription factor)活性（如 NFkB 、 API 、或STATS)的抑制劑、以及細胞抑制劑（cytostatic agents)(如，伊馬替尼（imatinib)(STI571、Gleevec®)美羅 201242961 華（rituximab (Rituxan®))。 在此所述之化合物（如，DAO抑制劑），當投藥以 治療，例如，CNS相關疾病時，可與一或多個d-胺基酸（例 如，one or more of D-Asp、D-Ser、D-Ala、D-Leu and D-Pro) 結合投藥。 結合治療（Combination therapies) 結合治療（Combination therapies)可經由投以二種 以上的藥劑，其每一種係分開地投藥，或是以單一形式投 以二種以上的藥劑來達成。其他的結合（combinations)亦可 經由結合治療（combination therapy)來達到。例如，兩種藥 劑可結合為一種形式，並與另一包含有第三種藥劑的形 式，一同投藥。當兩種以上的藥劑於結合治療中，其可同 時地被投入，而不需。例如’先投入一第一藥劑（或藥劑的 組合）’在經過數分鐘、小時、日、或週之後，再投以一第 二藥劑（或藥劑的組合）。因此’兩種以上的藥劑，其投入 需間隔數分鐘或1、2、3、6、9、12、15、μ、或24小時， 或1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、12、14日，或2、 3、4、5、6、7、8、9、或10週。在某些情形中，更長的 間隔時間都有可能發生。在許多情形中，結合治療 (combination therapy)時，兩種以上的藥劑需同時出現在患 者的身體内，而此則不需要。 合併用藥治療亦可包含將兩種或以上之投藥方 式’其中投藥方式係為將一種以上藥劑組合使用。例如， 460 201242961 若將藥劑x及藥劑γ混合使用，可將此兩種藥劑以一次或 多次之任何組合方式投藥，如以χ_γ·χ、χ_χ_γ、γ χ_γ、 Υ-Υ-Χ、Χ-Χ-Υ-Υ等次序投藥。 5·投藥方式 無論是單獨或組合方式，均可將藥劑與任何藥學上可 接受之載體或介質組合使用。因此，當投予病人藥物時， 藥劑可與不會造成反效果、過敏反應、或其他非預期反應 之材料組合。可使用的載體或介質可包括溶劑、分散劑、 藥臈、吸收促進劑、控釋劑、及一種或以上賦形劑（其包含 澱粉、多元醇、成粒劑、微晶織維素、稀釋劑、潤滑劑、 黏合劑、朋解劑、及其相似物）等。如需要的話，所揭露組 成物之藥片可以一般液態或非液態技術包膜。 藥劑可以藥學上可接受鹽類之形式存在。這類鹽類係 由藥學上可接受之無毒鹼液（包括無機鹼或有機鹼）所製 備。由無機鹼所衍伸出的鹽類之例子包括鋁、銨、鈣、銅、 三價鐵、鐵、鋰、鎂、錳鹽、錳、鉀、鈉、鋅、及其相似 物。在某些實施例中，鹽類可為一銨、鈣、鎂、鉀、或鈉 鹽。由無機鹼所衍伸出的鹽類之例子包括鋁、銨、鈣、銅、 三價鐵、鐵、鐘、鎮、猛鹽、m辞、及其相似 物。在某些實施例中，鹽類可為一敍、鈣、鎂、釺、或鈉 鹽。由藥學上可接受之有機無毒鹼液所衍伸出的鹽類之例 I括級一級、及二級胺、节胺（benethamine)、Ν，Ν·_ 本甲基乙稀—胺（N，N’-dibenzylethylenediamine)、二乙基 201242961 胺（diethylamine)、2-二乙胺乙醇（2-diethylaminoethanol)、 2-二甲胺乙醇（2-dimethylaminoethanol)、二乙醇胺 (diethanolamine)、乙醇胺（ethanolamine)、乙二胺 (ethylenediamine)、N-乙基嗎淋（N-ethylmorpholine)、N-乙 基派咳（N-ethylpiperidine)、（》»比）洛乙醇（epolamine)、還原 葡糖胺（glucamine)、葡萄糖胺（glucosamine)、組胺酸 (histidine)、哈胺（hydrabamine)、異丙胺（isopropylamine)、 離胺酸（lysine)、葡萄糖甲胺（methylglucamine)、葡甲胺 (meglumine)、嗎琳（morpholine)、旅0秦（piperazine)、旅咬 (piperidine)、聚胺樹脂（polyamine resins)、普羅卡因 (procaine)、嗓吟（purines)、咖啡驗（theobromine)、三乙基 胺（triethylamine)、三甲基胺（trimethylamine)、三丙基胺 (tripropylamine)、以及三乙醇胺（trolamine)、氨基丁三醇 (tromethamine)。其他鹽類之例子包括三經甲基氨基甲烧鹽 (tris)、檳榔驗（arecoline)、精胺酸（arginine)、鋇鹽（barium)、 甜菜驗（betaine)、錢鹽（bismuth)、氣普魯卡因 (chloroprocaine)、膽驗（choline)、克立味嗓（clemizole)、丹 醇（deanol)、味嗤（imidazole)、及嗎琳乙醇 (morpholineethanol)。在一實施例中，係為三經甲基氨基曱 烷鹽。 藥劑可以口服的方式投藥，如：包含一預定量活性成 分之藥片或膠囊、藥丸、凝膠、藥膏、糠漿、大藥丸、藥 糖劑、藥聚、膠囊；藥粉；以水溶液或祚水溶液形式之溶 液或懸浮液；微酯體型態（詳見EP 736299)或其他形式之水 462 201242961 基乳劑或油基乳劑。口服組成物可包括黏合劑、濁滑劑、 不反應之豨釋劑、潤滑油、表面活性劑或分散劑香料劑、 及濕潤劑。可在如藥片之口服藥物形式上，選擇性的包膜 或作記號，且口服藥物可以持續、延緩、或控制釋放其中 活性成分的方式配製《同時，藥劑可以CapUs〇l(載體）投藥 技術、直腸栓劑、或非口服（注射）的方式投藥。 藥片可以壓錠或鑄模的方式製造，並選擇性的添加一 種或以上附加成分《•壓錠藥片之製作’可將具流動性之活 性成分（如叙末或顆粒），選擇性的與黏合劑、潤滑劑不 反應之稀釋劑、潤滑油、表面活性劑、或分散劑混合，在 一適當的壓縮機器中壓錠。鑄模藥片之製作，可將經液態 稀釋劑潤濕之粉末化合物的混合物，在一適當的鑄模機中 模製。藥片可選擇性的包膜或作記號，且可以持續、延緩、 或控制釋放其中活性成分的方式配製。藥學上的組成物可 包括”藥學上可接受之載體”，而這樣的形式意指包含一種 或以上之賦形劑，其中賦形劑包含澱粉、多元醇、成粒劑、 微晶纖維素、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、及其相 似物。如需要的話，所揭露組成物之藥片可以一般水性或 非水性技術包膜。同時，，’藥學上可接受之載體”亦包括控 釋劑型。 本發明組成物亦可選擇性的包含其他治療成分、抗結 塊劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、香料、乾燥劑、塑化劑、 染料、及其相似物。任何這類選擇性成分必須與化合物相 463 201242961 容，以確保藥物之穩定性。 若需要的話，組成物可包含其他添加劑，如包含乳 糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、漏蘆糖、蔗糖、麥芽糖、棉 子糖、麥牙、松三糖、水蘇糖、乳糖醇、方輝玄質岩、澱 粉、木糖醇、甘露糖醇、肌醇、及其相似物、及其水合物、 及胺基酸（如丙胺酸、甘胺酸、及甜菜鹼）、及胜肽及蛋白 質（如蛋白）。 做為藥學上可接受之載體及藥學上可接受之不反應 載體之賦形劑、及上述額外成分的例子包括，但不限於， 黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、抗菌劑、及包覆劑， 如： 黏合劑：藻酸（alginicacid)、纖維素及其相似物（如乙 基織維素（ethyl cellulose)、醋酸纖維素（cellulose acetate)、 叛甲基織維素（carboxymethyl cellulose)、叛甲基織維素转 (carboxymethyl cellulose calcium)、叛甲基纖維素納 (sodium carboxymethyl cellulose))、一水合捧檬酸（citric acid monohydrate)、玉米派粉（corn starch)、明膠（gelatin)、 古亞膝（guar gum)、經甲基纖維素（hydroxymethyl cellulose)、經丙基纖維素（hydroxypropyl cellulose)、經丙 基曱基織維素（hydroxypropyl methyl cellulose)、甲基纖維 素（methyl cellulose)、微晶纖維素（microcrystalline cellulose)(如 FMC Corporation, Marcus Hook, PA USA 所販 464 201242961 賣之 AVICEL-PH-101TM之 AVICELTM、-1〇3ΤΜ、以及 105ΤΜ)、天然及合成樹脂（如阿拉伯膠（acacia))、其他褐藻 酸酯（alginate)、其他澱粉、聚環氧乙烷（polyethylene oxide)、聚乙稀醇（polyvinyl alcohol)、聚乙稀0Λ洛炫酮 (polyvinyl pyrrolidone)、馬铃兽淑:粉、粉末狀膠黃蓍樹膠 (tragacanth)、預糊化澱粉（pre-gelatinized starch)(如 Colorcon 公司販賣之 STARCH 1500®及 STARCH 1500 LM®)、褐藻酸納（sodium alginate)、或其混合物； 填充劑：氫氧化銘鎮（aluminum magnesium hydroxide)、氧化銘（aluminum oxide)、碳酸#5(calcium carbonate)(如顆粒或粉末）、氫氧化约（calcium dihydroxide)、硫酸鮮（calcium sulfate)(如顆粒或粉末）、 dextrate(dextrates)、葡萄糖（dextrose)、填酸氫約（dibasic calcium phosphate)、無水填酸氣转（dibasic calcium phosphate anhydrous)、果糖（fructose)(顆粒或粉末）、蜂蜜 (honey)、無水乳糖（hydrous lactose)、氧化鐵（iron oxides)(如黃、黑、紅鐵氧化物）、高嶺土（kaolin)、乳糖 (lactose)、乳糖及阿斯巴甜（aspartame)、乳糖及纖維素、乳 糖及微晶纖維素、無水乳糖（lactoseanhydrate)、一水合乳 糖（lactose monohydrate)、銘酸鎮（magnesium aluminate)、 碳酸鎮（magnesium carbonate)、氩氧化鎮（magnesium hydroxide)、麥芽糊精（maltodextrin)、麥芽糖（maltose)、甘 露糖醇（mannitol)、微晶纖維素、微晶織維素及古亞膠）、 糖蜜（molasses)、粉末纖維素、預糊化澱粉、矽酸（silicic 465 201242961 acid)、石夕酸肝（silicic anhyride)、梦化微晶纖維素' 氯化納 (sodium choloride)、' 山梨酸（sorbitol)、大豆卵填脂（soybean lecithin)、殿粉、簾糖、滑石（talc)、三乙酸醋（triacetin)、 填酸約（tribasic calcium phosphate)、黃原膠（xanthar gum)、 及其混合物； 崩解劑：瓊脂（agar-agar)、藻酸、碳酸鈣、黏土 (clays)、交聯經甲纖維素納（croscarmellose sodium)、交聯 聚維萌（crospovidone)、樹移（如結冷膠（gellan))、一水合 乳糖（lactose monohydrate)、低取代羧丙基纖維素、微晶 織維素、其他藻膠、其他織維素、其他澱粉、波拉克林鉀 (polacrilin potassium)、馬龄薯或樹薯激粉、共聚維嗣 (povidone)、預糊化激粉、西甲梦油乳劑（simethicone emulsion)、缓甲激粉納（sodium starch glycolate)、或其混 合物》 介面活性劑：吐溫80(Tween 80)或聚乙烯-聚丙烯共聚 物、聚乙稀山梨酸（polyoxyethylene sorbitan)、或其混合物； 淵滑油：合成梦土之凝聚型氣溶朦（coagulated aerosol)(Degussa Co. Plano TX USA)、熱解二氧化梦 (CAB-O-SIL，Cabot Co., Boston，MA USA)、洋菜膠、硬脂 酸在弓（calcium stearate)、月桂酸乙酯（ethyl laurate)、油酸乙 酯（ethyl oleate)、甘油（glycerin)、氫化植物油（如花生油、 棉花子油、婆花油、芝麻油、橄欖•油、玉米油、大豆油）、 466 201242961 輕礦物油、硬酯酸鎂、甘露糖醇、礦物油、其他乙二醇、 十六酸（palmitic acid)、聚乙二醇、十二炫基硫酸納（sodium lauryl sulfate)、硬脂富馬酸納（sodium stearyl fumarate)、 山梨酸、硬脂酸、二氧化矽矽膠（syloid silica gel)(AEROSIL 200，W.R. Grace Co.，Baltimore，MD USA)、滑石、植物性 脂肪酸潤滑油、硬脂酸辞（zinc stearate)、或其混合物； 抗結塊劑：矽酸鈣、矽酸鎂、二氧化矽、膠狀二氧化 矽、滑石、或其混合物； 抗菌劑：氯化苯二曱烴敍（benzalkonium chloride)、 苄索氣兹（benzethonium chloride)、苯甲酸（benzoic acid)、 苯甲醇（benzyl alcohol)、對經苯甲酸丁 8旨（butyl paraben)、 西0比氯敍（cetylpyridinium chloride)、甲齡（cresol)、氯丁醇 (chlorobutanol)、脫氫酷酸（dehydroaceticacid)、對經苯甲 酸乙醋（ethylparaben)、對經苯甲酸甲醋（methylparaben)、 紛（phenol)、苯乙醇（phenylethyl alcohol)、乙酸苯汞 (phenylmercuric acetate)、確酸笨汞（phenylmercuric nitrate)、山黎酸卸（potassium sorbate)、對經苯甲酸丙醋 (propylparaben)、苯甲酸納（sodium benzoate)、脫氫乙酸納 (sodium dehydroacetate) ' 丙酸鈉（sodium propionate)、聚 山架糖醇醋（polysorbate)、山梨酸、thimersol(thimersol)、 麝香草紛(thymo)、或其混合物； 包覆劑：堪地里拉蠟（candellilla wax)、棕櫚蠟 (carnuba wax)、醋酸鄰苯二曱酸纖維素（cellulose acetate phthalate)、乙基纖維素、明膠、結冷膠、羥丙基纖維素、 467 201242961 羥丙曱基纖維素苯二曱酸酯、羥丙曱基纖維素 (hypromellose)、麥芽糊精、曱基丙稀酸酯、甲基纖維素、 微晶纖維素及角叉菜、微晶蝶、藥物膜（pharmaceutical glaze)、聚乙二醇（polyethylene glycol)(如聚乙二醇 8000、 聚乙二醇3000)、聚醋酸乙稀苯二甲酸醋（p〇iyvinyl acetate phthalate)、蟲膠（shellac)、羧甲基纖維素納、蔗糖、二氧 化鈦、或其混合物；色素：FD&C藍色1號、D&C黃色# 10 銘沈澱顏料、FD&C黃色#6/日落黃FCF鋁沈澱顏料、FD&C 洋紅色鋁沈澱顏料、以及FD&C藍色#1、或其混合物；以 及 抗氧化劑：丁基羥基甲氧苯（butylated hydroxyanisole)、抗壞酸納（sodium ascorbate)、焦亞硫 酸納（sodium metabisulfate)、顏果酸（malic acid)、择檬酸、 抗壞丘酸、丁基經基甲苯（butylated hydroxytoluene)、維他 命C、五倍子酸丙醋（propyl gallate)、或其混合物。 藥物形式亦可包含其他賦形劑及其相同種類，其包含 但不限於，L-組胺酸Pluronic®、泊洛沙姆（Poloxamers)(如 Lutrol®及Poloxamer 188)、抗壞血酸、麵胱甘肽 (glutathione)、滲透促進劑（如脂質、膽酸納（sodium cholate)、脂肪醯肉毒驗（acylcarnitine)、水楊酸鹽 (salicylates)、混合膽鹽、脂肪酸膠質粒子、螯合物、脂 肪酸、介面活性劑、甘油中碳酸酯（medium chain glycerides)、蛋白酶抑制劑（如大豆腺蛋白酶抑制劑、有機 468 201242961 酸）、降低pH劑及吸收促進劑以提升生物利用率（包含但 不限於揭露在US6086918及US5912014)、乳霜及洗滌劑 (如麥芽糊精及角叉菜）；可嚼式藥片之材料（如葡萄糖、果 糖、一水合乳糖、乳糖及阿斯巴甜、乳糖及織維素、麥芽 糊精、麥芽糖、甘露糖醇、微晶織維素及古亞膠、晶形山 梨酸）；非口服藥劑（如甘露糖醇以及共聚維酮）；塑化劑（如 葵二酸二丁醋（dibutyl sebacate)、包覆用之塑化劑、.聚醋 酸乙烯苯二甲酸酯）；粉末潤滑劑（如山嵛酸甘油酯（glyceryl behenate));軟明膠膠囊（如山梨酸特定溶液）；包覆用球體 (如糖球）；滾圓劑（spheronization agents)(如奋酸甘油醋及 微晶纖維素）；懸浮劑/膠化劑（如角叉菜、結冷膠、甘露糖 醇、微晶纖維素、共聚維酮、羧甲澱粉鈉、黃原膠 (xanthan gum));甘味劑（如阿斯巴甜、阿斯巴甜及乳糖、 葡萄糖、果糖、蜂蜜、麥芽糊精、麥芽糖、甘露糖醇、蜜 糖、晶型山梨酸、山梨酸特定溶液、蔗糖）；濕式成粒劑 (如碳酸鈣、無水乳糖、一水合乳糖、麥芽糊精、甘露糖 醇、微晶纖維素、共聚維酮、澱粉）、焦糖、羧甲基織維 素鈉、櫻桃奶油香精及櫻桃香精、無水檸檬酸、檸檬酸、 糖霜、D&C紅色No. 33、D&C黃色#10鋁沈澱顏料、依地 酸二鈉（disodium edentate)、15%乙醇、FD& C 黃色 No· 6 鋁沈澱顏料、FD&C藍色#1鋁沈澱顏料、FD&C藍色No. 1、FD&C藍色no. 2鋁沈澱顏料、FD&C綠色No.3、FD&C 紅色No. 40、FD&C黃色No. 6鋁沈澱顏料、FD&C黃色 No. 6、FD&C黃色No.10、硬酯酸棕櫚酸甘油酯（glycer〇l 469 201242961 palmitostearate)、單硬酯酸甘油酯（glyceryl monostearate)、散胭脂（indigo carmine)、卵填脂 (lecithin)、甘露醇（manitol)、甲基及丙基對經苯甲酸醋、 甘草睃單敍鹽（mono ammonium glycyrrhizinate)、天然及 人工橘子香精、藥物膜、泊洛沙姆188 (Poloxamer 188)、 聚葡萄糖、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯80、聚維酮 (polyvidone)、預糊化玉米澱粉、預糊化激粉、紅色氧化 鐵、糖精納（saccharin sodium)、叛甲基鍵納（sodium carboxymethylether)、氣化鈉、轉檬酸納、填酸納、草莓 香精、合成黑色氧化鐵、合成紅色氧化鐵、二氧化鈦、及 白壤。 固體口服劑型可選擇性的使用包膜方式（如Opadry® fx 薄膜包覆系統，例如：Opadry® blue (OY-LS-20921)、 Opadry® white (YS-2-7063)、Opadry® white (YS-1-7040)、 及黑色墨水（S-l-8106))。 成人服藥劑量範圍，一般口服為每日0.005 mg至10 g。藥片或不連續單位之其他形式，一般可包含一定量之在 此所描述之化合物，而在這樣的劑量下或多次服用這樣的 劑量可發揮功效’例如：一單位包含5 mg至5 00 mg ’通 常大約為10 mg至200 mg。投予病人的化合物的正確用量 係由醫護人員來決定。然而，所使用的劑量會隨著不同因 素而改變，包含病人的年齡及性別、欲治療之疾病、及嚴 重度。 470 201242961 藥劑單位（如口服藥劑單位）可包含，如：1至30 、 1 至 40 pg、1 至 50 pg、1 至 100 pg、1 至 200 pg、1 至 300 pg、1 至 400 pg、1 至 500 pg、1 至 600 pg、1 至 700 pg、 1 至 800 pg、1 至 900 pg、1 至 1000 pg、10 至 30 pg、10 至 40 pg、10 至 50 pg、10 至 100 pg、10 至 200 pg、10 至 300 pg、10 至 400 pg、10 至 500 pg、10 至 600 pg、10 至 700 pg、10 至 800 pg、10 至 900 pg、10 至 1000 pg、100 至 200 pg、100 至 300 pg、100 至 400 pg、100 至 500 pg、 100 至 600 pg、100 至 700 pg、100 至 800 pg、100 至 900 pg、100 至 1000 pg、100 至 1250 pg、100 至 1500 pg、100 至 1750 pg、100 至 2000 pg、100 至 2250 pg、100 至 2500 pg、100 至 2750 pg、100 至 3000 pg、200 至 300 pg、200 至 400 pg、200 至 500 pg、200 至 600 pg、200 至 700 pg、 200 至 800 pg、200 至 900 pg、200 至 1000 pg、200 至 1250 pg ' 200 至 1500 pg、200 至 1750 pg、200 至 2000 pg、200 至 2250 pg、200 至 2500 pg、200 至 2750 pg、200 至 3000 pg、300 至 400 gg、300 至 500 pg、300 至 600 gg、300 至 700 pg、. 300 至 800 pg、300 至 900 pg、300 至 1000 pg、 300 至 1250 pg、300 至 1500 pg、300 至 1750 pg、300 至 2000 pg、300 至 2250 pg、300 至 2500 pg、300 至 2750 pg、300 至 3000 pg、400 至 500 pg、400 至 600 pg、400 至 700 pg、400 至 800 pg、400 至 900 pg、400 至 1000 pg、 400 至 1250 pg、400 至 1500 pg、400 至 1750 pg、400 至 2000 pg、400 至 2250 pg、400 至 2500 pg、400 至 2750 201242961 pg、400 至 3000 pg、500 至 600 pg ' 500 至 700 pg、500 至 800 pg、500 至 900 pg、500 至 1000 pg、500 至 1250 pg、500 至 1500 pg、500 至 1750 pg、500 至 2000 pg、500 至 2250 pg、500 至 2500 pg、500 至 2750 pg、500 至 3000 pg、600 至 700 pg、600 至 800 pg、600 至 900 pg、600 至 1000 pg、600 至 1250 pg、600 至 1500 pg、600 至 1750 pg、600 至 2000 pg、600 至 2250 pg、600 至 2500 pg、600 至 2750 pg、600 至 3000 pg、700 至 800 pg、700 至 900 pg、700 至 1000 pg、700 至 1250 pg、700 至 1500 pig、700 至 1750 pg、700 至 2000 pg、700 至 2250 pg、700 至 2500 pg、700 至 2750 pg、700 至 3000 gg、800 至 900 pg、800 至 1000 pg、800 至 1250 pg、800 至 1500 gg、800 至 1750 pg、800 至 2000 pg、800 至 2250 pg、800 至 2500 pg、800 至 2750 pg、800 至 3000 pg、900 至 1000 pg、900 至 1250 pg、900 至 1500 pg、900 至 1750 pg、900 至 2000 pg、900 至 2250 pg、900 至 2500 pg、900 至 2750 pg、900 至 3000 pg、1000 至 1250 pg、1000 至 1500 pg ' 1000 至 1750 pg、 1000 至 2000 pg、1000 至 2250 pg、1000 至 2500 pg、1000 至 2750 pg、1000 至 3000 pg、2 至 500 pg、50 至 500 pg、 3 至 100 pg、5 至 20 pg、5 至 100 pg、50 pg、100 pg、150 pg、200 pg、250 pg、300 pg、350 pg、400 gg、450 pg、 500 pg、550 pg、600 pg、650 pg、700 pg、750 pg、800 pg ' 850 pg、900 pg、950 pg、1000 pg、1050 pg、1100 pg ' 1150 pg、1200 pg ' 1250 pg、1300 pg ' 1350 pg、 472 201242961 1400 pg、1450 pg ' 1500 pg、1550 pg、1600 pg、1650 pg、1700 pg、1750 pg、1800 pg、185.0 pg、1900 pg、 1950 pg、2000 pg、2050 pg、2100 pg、2150 pg、2200 pg、2250 pg、2300 pg、2350 pg、2400 pg、2450 pg、 2500 pg、2550 pg、2600 pg、2650 pg、2700 pg、2750 pg、2800 pg、2850 pg、2900 pg、2950 pg、3000 pg、 3250 pg .、3500 pg、3750 pg、4000 pg、4250 pg、4500 pg、4750 pg、5000 pg、1 至 30 mg、1 至 40 mg、1 至 100 mg、1 至 300 mg、1 至 500 mg、2 至 500 mg、3 至 100 mg、5 至 20 mg、5 至 100 mg (如 1 mg、2 mg、3 mg、 4mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、 12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、 19 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、 50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、 85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg)之本發 明所述之化合物。在特定實施例中，劑量單位與每曰劑量 相等。在各種實施例中，服用劑量單位可在白天任何時間 與食物服用、白天任何時間但不與食物服用、與隔夜後進 食之食物服用（如早餐）、在吃完低卡零食後之就寢時間服 用。在各種實施例中，劑量單位可每天一次、每天兩次、 每天三次、每天四次的方式服用。 以單一服法混合服用兩種或以上活性成分可能會造 成活性藥物分子間的化學反應《例如，酸性及鹼性活性成 473 201242961 分會相互反應，且酸性活性成分可加速酸性不穩定物質的 劣化。因此，較可靠的服用形式，可在一壓錠藥片中將酸 性及驗性物質分開在兩種不同層或分離層，或分別在藥片 的中心及壓膜外層。可同時與酸性及鹼性物質共存之添加 劑，亦適用於各層中。在特定多層組成物中，至少一活性 成分可為腸溶（enteric-coated)形式。在其特定實施例中， 至少一活性成分可以控釋放劑型的形式存在。在特定實施 例中係混合使用三種或以上活性成分，而這些活性成分可 以壓錠多層藥片之分隔區域的形式存在，且多層藥片可選 擇性的具有包覆膜。 本發明所述之治療組成物可以藥片或包含多種珠 狀、細粒、或顆粒之膠囊形式配製。包含維他命組成物之 所有活性成分，可配製成珠狀或細粒或顆粒，並進一步的 使用保護外層、腸溶外層、或薄膜外層包覆，以避免可能 的化學反應。細粒或珠狀藥物之研磨及包覆可使用本技術 領域者已知的技術製作。至少一活性成分可以控釋劑型的 方式存在。最後’這些包覆之細粒或珠狀藥物可填充在硬 質明膠膠囊、或壓錠成藥片形式》 本發明所述之治療組成物可以包含所有活性成分之 微型藥片或小藥片之膠囊的方式配製β各個藥劑之微型藥 片’可以已知之藥學製程製作藥片，如直接壓錠、乾式研 $或濕式研磨。各種微型藥片可填充在硬質明膠膠囊中。 474 201242961 最後的劑型可包含一種或以上之各個成份的微型藥片。且 微型藥片可薄膜外層包覆或腸溶外層包覆β 本發明所述之治療組成物可以膠囊的方式配製，其中 膠囊包含一種或以上微型藥片及粉末、或一種或以上之微 型藥片及細粒或珠狀藥物》為防止藥物間相互作用，該組 成物之某些活性成分可以微型藥片的形式配製，而其他則 以粉末、珠狀或細粒的形式填充在膠囊中。且微型藥片可 薄膜外層包覆或腸溶外層包覆。至少一種活性成分可以控 釋劑型的方式存在。 本發明所述之治療組成物，可以將活性成分分布在藥 片之内層及外層的形式配製。為了將混合之化學不相容成 分分開，一些反應成分可利用習知藥學之製程，製成細粒 或珠狀形式藥物。接著，將所製備之細粒或珠狀藥物（内 層）’與包含其餘活性成分及至少一藥學上可接受賦形劑之 外廣在合。然後’將包含内層及外層之混合物壓鍵成藥片 或模製成藥片》利用本技術領域已知的方法或材料，可控 制細粒或珠狀藥物之釋放、或是直接釋放細粒或珠狀藥 物’且更可使用液態或非液態系統之腸溶混合物包覆細粒 或珠狀藥物。 本發明所述之治療組成物’可以包含適當緩衝劑之單 一藥劑單位方式製備。混合上述組成物之所有粉末狀組成 475 201242961 份’且添加適當量之一種或以上緩衝劑以混合或減少可能 的反應。 本發明所述之試劑，無論是單獨或混合適用，可與任 何藥學上可接受之載體或介質混合。因此，當施予病人藥 物時，本發明之藥劑可與不會產生反效果、過敏反應或其 他非預期反應之物質混合。所使用之載體或介質可包含溶 劑、分散劑、藥膜、吸收促進劑、控釋劑、及一種或以上 賦形劑（其包含澱粉、多元醇、成粒劑、微晶纖維素、稀釋 劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、及其相似物）等。如需要的 話，所揭露組成物之藥片可以一般水性或非水性技術包膜。 本案之藥劑可為自由酸或鹼、或其藥學上可接受之鹽 類β在投藥前或更早之前，可將固體溶解或分散。在某些 情況下，所製備之藥物可包含防腐劑以防止微生物生成： ，用於注射用之藥學上形式可包含無_水溶液或有機溶液 或分散液’其包括如水、酒精、有機溶劑油、或其他溶 ::分：劑(如甘油、丙二醇、聚乙二醇、及植物油)。所 製備之藥物可包含抗氧化劑、緩衝液、 製備之藥物㈣物接受者之血液等料之 非液態無«料，其巾無_料包含 ^劑、 ::二安定劑、及防腐劑。藥學上藥劑可使用滤器滅菌 或其他適用方法消毒。 476 201242961 本發明之適當藥學上組成物一般可包含一含量之活 性物質及藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑，如滅菌水溶 液，以依照所使用之目的配製成最终濃度範圍。配製方法 可使用本技術領域一般已知之方法’如Remingt〇n's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Company, 1995所提出之方法。 配製法 不論是游離形式或是鹽類形式之藥劑，皆可與聚合物 混合而配製成持績釋放形式藥物，而聚合物係如：聚羥乙 酸（polylactic-glycoloic acid, PLGA)、聚-(I)-乳酸-乙醇酸-酒石酸（poly-(I)-lactic-glycolic·酒石酸，P(I)LGT) (WO 01八2233)、聚乙醇酸（polyglycolic acid) (U.S. 3,773,919)、 聚乳酸（1〕〇1丫1&〇^&(^<1)(11.8.4,767,628)、聚（(5-己内 酯）(p〇ly(<i -caprolactone))、及聚（環氧炫）(poly(alkylene oxide)) (U.S. 20030068384)。這類的劑型可用於植入器 中，得以隨著聚合物、聚合物顆粒大小 '及植入器尺寸， 在數天、數週、或數月之長時間内釋放化合物或其他藥劑 (參見U.S. 6,620,422)。其他持續釋玫形式藥劑，係揭露在 EP 0 467 389 A2、WO 93/241150、U.S· 5,612,052、WO 97/40085、W0 03/075887、WO 01/01964A2、U.S. 5,922,356、WO 94/155587、WO 02/074247A2、WO 98/25642、U.S. 5,968,895、U.S. 6，180,608、U.S. 20030171296、U.S. 20020176841、U.S. 5,672,659、U.S. 5,893,985、U.S. 5，134，122、U.S. 5，192,741、U.S. 477 201242961 5,192,741 ' U.S. 4,668,506 ' U.S. 4,713,244 ' U.S. 5,445,832 U.S. 4,931，279、U.S. 5,980,945、WO 02/058672、WO 9726015、WO 97/04744、及 US20020019446。在這類持續 釋放形式藥劑中，化合物之微型粒子可與聚合物微型粒子 混合。在U.S. 6,011，011及WO 94/06452中，揭露一種持 續釋放形式藥劑，其提供聚乙二醇（最佳為PEG 300及PEG 400)或三乙酸酯之其中一者。WO 03/053401揭示一種劑 型，其可增加生物可接受性，並可同時在腸胃道（GI tract) 控制藥劑的釋放行為。其他形式之控釋劑型亦揭露在WO 02/38129、EP 326 151、U.S. 5,236,704、WO 02/30398、 WO 98/13029; U.S. 20030064105 ' U.S. 20030138488A1 ' U.S. 20030216307A1,U.S. 6,667,060 ' WO 01/49249 ' WO 01/49311 ' WO 01/49249 ' WO 01/49311 ' A U.S. 5,877,224 中。 控釋劑型 一般而言，本發明所描述之控釋劑型藥物可藉由使用 各種形式之聚合物載體及控制釋放系統的方式製備，包含 可溶蝕及非溶蝕之基質、滲透控制裝置、各種貯藏式系統、 腸溶外膜、及多微粒控制系統。 基質裝置是一種控制各種藥物釋放常用的裝置。在這 類的裝置中，本發明之藥劑可以分散在聚合物基質的方式 存在，且一般是透過壓錠聚合物/藥物混合物或透過溶解或 融熔的形式形成。這些裝置之藥劑釋放特性係隨著聚合物 478 201242961 基質或多孔基質中藥劑溶解度、或在多孔組織及彎曲組織 之沉降溶液溶解度而有所不同。當使用可溶蝕聚合物基質 時’基質會吸收水分而形成可容納藥劑的水性膨脹膠體。 然後，此基質會逐漸在腸道中溶姓、膨脹、瓦解或溶解， 故可控制本發明一種或以上藥劑之釋放行為。在非溶蝕裝 置時，可藉由鈍性基質而擴散釋放藥劑。 本發明之藥劑可與可溶蝕或非溶蝕聚合物基質控釋 系統一同使用》使用可溶蝕基質係指液態可溶蝕或可吸水 膨脹或水溶性的基質，其可在純水中溶蝕或膨脹或溶解， 或需酸或驗液以充分離子化聚合物基質而造成溶姓或溶 解。當與所使用之水性環境接觸時，可溶蝕聚合物基質會 吸收水分子而形成可容納藥劑於其中之水性膨脹膠體或基 質。水性膨脹基質可逐漸溶蝕、膨脹、瓦解或溶解，故可 控制本發明化合物在所用環境中之釋放行為。 可容納本發明藥劑之可溶姓聚合物基質，一般可視為 一系列與藥劑混合之賦形劑，然後當與水性環境接觸時， 會吸收水分而形成可容納藥物之水膨脹膠體或基質。藥物 釋放機制有許多種’如：基質從藥劑粒子或細粒附近開始 瓦解或溶解，或藥劑可溶解在吸水水溶液中且從藥片、顆 粒或細粒系統中擴散出來。吸水膨脹基質之其中一種成分 細為可吸水、可溶钮、或可溶性聚合物’其一般可視為渗 透性聚合物（〇Sm〇p〇lymer)、水凝膠、或可吸水聚合物。這 類聚合物可為直鏈型、分支型、或交聯型聚合物。聚合物 479 201242961 可為單一聚合物或共聚物。在特定實施例中，其可為衍伸 自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、胺基甲酸以酯、酯 類、及氧化物單艎。在其他實施例中，其可為自然生成的 聚合物，如聚醣（如：幾丁質、幾丁醣、聚葡萄糖、及聚三 葡萄糖（pullulan);樹膝（gum agar)、阿拉伯膠（gum arabic)、 刺梧桐樹膠（gum karaya)、刺槐豆夥 (locust bean gum)、黃 耆膠（gumtragacanth)、角叉菜、印度樹勝（gumghatti)、古 亞膠、黃原膠及硬聚葡萄糖（scleroglucan))、殿粉（如：葡 聚糖及麥芽糊精）、親水性膠質（如：果膠（pectin))、磷脂 (phosphatide)(如：卵填酯）、褐藻酸酯（alginate)(如：褐藻 酸酯胺，褐藻酸鈉、鉀或鈣，丙二醇褐藻酸酯）、明膠、膠 原、及纖維質。織維質係纖維素聚合物，其藉由將糖類重 複單元至少一部分羥基與化合物反應而形成酯交聯或醚交 聯取代基所修飾之纖維素聚合物。例如：當織維質織維素 乙酸酯具有酯交聯乙酸取代基，則纖維質乙基織維素在其 糖類重複單元上嫁接有醚交聯乙基取代基。在特殊實施例 中，可溶蝕基質用的纖維質包含水溶性及水性溶蝕纖維 質，其可包含如乙基纖維素（EC)、甲基乙基織維素（MEC)、 羧基曱基纖維素（CMC)、CMEC、羥基乙基纖維素（HEC)、 羥基丙基纖維素（HPC)、纖維素乙酸酯（CA)、纖維素丙酸 酯（CP)、纖維素丁酸酯（CB)、纖維素乙酸丁酸酯（CAB)、 CAP、CAT、羥基丙基曱基纖維素（HPMC)、HPMCP、 HPMCAS、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯偏苯三甲酸酯 (HPMCAT)、及乙基羥基乙基纖維素（EHEC)。在特定實施 480 201242961 例中，纖維質包含各種低黏度（MW小於或等於50,000道 耳呑，如 the Dow Methoce广系列 E5、E15LV、E50LV 及 K100LY)及高年度（MW大於50,000道耳吞，如E4MCR、 E10MCR、K4M、K15M 及 K100M 與 Methocel™ K 系 列）HPMC。其他可購得形式之包含Shin Etsu Metolose 90SH系列。 基質材料的選擇會對於系統可承載之藥物濃度及維 持高藥物濃度造成很大的影響。基質材料可為一濃度促進 聚合物，如在W005/011634中所描述。 可用於做為可溶蝕基質材料之其他材料包括，但不限 於：聚三葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙 烯酯、甘油脂肪酸酯、具丙烯酸醢胺、聚丙烯酸、乙基丙 稀酸或甲基丙稀酸共聚物（EUDRAGITO, Rohm America, Inc.，Piscataway，New Jersey)、及其他丙稀酸衍生物，如甲 基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸乙酯、丙烯 酸乙酯、（2-二甲基胺基乙基）甲基丙烯酸酯、及（三甲基胺 基乙基）甲基丙烯醯氣之均聚物及共聚物。 可溶蝕基質聚合物可包含各種藥學領域中習知之相 同形式添加劑及賦形劑，包含滲透性聚合物、具滲透壓活 性的親水化合物、溶解促進劑或溶解延遲劑、及可提升系 統穩定性或操作性之賦型劑。 48! 201242961 或者，本發明之藥劑可藉由或結合非溶蝕基質系統投 藥。在這類的系統中，本發明之藥劑係分散於鈍化基質中。 並透過鈍化基質之擴散釋放藥劑。適合用來做為鈍化基質 材料的例子包括：不溶性塑膠（如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸 甲酯共聚物、聚氣乙烯、聚乙烯）、親水性聚合物（如乙基 纖維素、纖維素乙酸酯、交聯聚乙烯吡咯烷酮（亦稱為交聯 聚維酮））、脂肪化合物（如棕櫊蠟、微晶蠟、及三酸甘油酯）。 這類系統更可見於 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition (2000) ° 基質控釋系統之製備，可藉由將本發明之藥劑與其他 賦形劑混合，然後將混合物利用壓縮方式製成藥片、藥錠、 藥丸、或其他形式。這類的壓縮形式可使用各種藥學裝置 之製造方法壓錠而成。藥學裝置的例子包括，本技術領域 已知之單衝桿壓機、旋轉壓片機、及多層旋轉壓片機。可 參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000。壓錠可為任何形狀，包括圓形、橢圓 形、矩形、圓柱體、或三角形。壓錠之上下表面可為平的、 圓的、凹的、或凸的。 在特定實施例中，當使用壓錠製造時，藥片的強度至 少為5千磅（Kp)/cm2 (如，至少7 Kp/cm2) »強度的定義係 為：折斷力（即破裂所製得之藥片所需之藥片硬度）除以垂 直於此力之藥片最大截面面積。折斷力可使用錠劑硬度劑 (SchleunigerTablet Hardness Tester，Model 6D)測量。達到 482 201242961 此強度所需之擠壓力係與藥片的尺寸有關，但一般是大於 約5 kP/cm2。易碎性係指一種藥錠抵抗表面磨損之特性， 其測量係為將藥錠經標準震盪程序後測量其損失重量之百 分比。易碎值之可接受的上限值為〇.8至1〇% β強度大於 5 kP/cm2之藥錠，一般而言是非常堅硬的，且易碎值小於 0.5°/〇。其他形成基質控釋系統的方法，可為藥學上習知之 方法。可參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，2000 ° 如上所述，本發明之藥劑可與滲透控制系統共同使 用。這類的系統一般包括：包含一種或以上本發明之藥劑 及滲透劑之核心、包覆在核心外圍之不溶及非溶蝕外膜， 其可控制水由所使用的水性環境滲透至核心，並藉由將部 份或全部核心釋放至所使用的環境中，而達到藥物釋放的 效果。在特定實施例中’外膜可為聚合的、可滲透的、且 具有至少一傳送端。滲透性系統的核心可選擇性的包含渗 透劑，其可藉由這樣的半滲透膜從外在環境令吸收水分。 包含在系統核心之滲透劑可為一吸水膨脹之親水性聚合 物、或可為具渗透壓活性的親水化合物（osmogen)，即具渗 透壓活性的親水聚合物（osmagent)。系統中所產生的壓 力，可迫使藥劑藉由孔洞從系統中釋放出來，而孔洞尺寸 係設計能使溶質擴散程度最小化以防止靜水壓力增加。滲 透控制系統之非限定例子係揭露於美國專利申請第 09/495,061 號。 483 201242961 滲透劑可形成一驅動力使水從環境中傳送到系統的 核心。滲透劑包含，但不限於：吸水膨脹親水性聚合物、 及具滲透壓活性的親水聚合物（或具滲透壓活性的親水化 合物）。因此，核心可包含吸水膨脹親水性聚合物、離子及 非離子，通常指滲透性聚合物及水凝膠《核心中吸水膨脹 親水性聚合物之使用量範圍，可約5至80 wt%(包含如10 至50 wt%)。核心材料之非限定例子包括：親水性乙烯基 及丙烯酸共聚物、如褐藻酸鈣之聚醣、聚環氧乙烷（PEO)、 聚乙二醇（PEG)、聚丙二醇（PPG)、聚（2-羥基乙基曱基丙烯 酸醋）（2-hydroxyethyl methacrylate)、聚丙稀酸、聚甲基丙 烯酸、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、及交聯PVP、聚乙烯醇 (PVA)、PVA/PVP共聚物、及具有疏水基單體之PVA/PVP 共聚物（疏水基單體係如曱基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯、及 其相似物）、親水性聚胺酯（其包含大PEO團塊、交聯羥甲 纖維素鈉、角叉菜、羥基乙基纖維素（HEC)、羥基丙基纖 維素（HPC)、羥基丙基甲基纖維素（HPMC)、羧基甲基纖維 素（CMC)、及羧基乙基纖維素（CEC))、褐藻酸鈉、聚卡波 非（polycarbophil)、明膠、黃原膠、及殿粉乙醇酸納。其他 材料包含：包括等滲透聚合物組織之水凝膠，其可藉由加 成或縮合聚合反應形成，且其成份可包含如前述之親水性 或疏水性單體。吸水膨脹親水性聚合物包括，但不限於： PEO、PEG、PVP、交聯羥甲纖維素鈉、HPMC、羧曱澱粉 鈉、聚丙烯酸、及其交聯形式或混合物。 484 201242961 核心亦可包含具滲透壓活性的親水化合物（或具滲 透壓活性的親水聚合物核心中具滲透壓活性的親水化合 物的含量範圍可約2至70 wt%(包含如，從10至50 wt%)。 一般適合之具滲透壓活性的親水化合物種類係為可吸水之 水溶性有機酸、鹽及糖，因此在外圍包膜屏障可產生滲透 壓梯度的效果。一般可用之具滲透壓活性的親水化合物包 括，但不限於：硫酸鎂、氣化鎂、氣化鈣、氣化鈉、氣化 鋰、硫酸鉀、碳酸納、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氣化鉀、硫酸 鈉、甘露糖醇、木醣醇、尿素、山梨酸、肌醇、棉子糖、 蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、 及其混合物。在特殊實施例中，具滲透壓活性的親水化合 物係為果糖、乳糖、嚴糖、甘露糖醇、木糖醇、氣化納、 及其混合物。 核心可包含各種形式之添加劑及賦形劑，以增進藥物 形式效果或提升穩定性、製贫或操作性。這類添加劑及賦 形劑包括：壓片劑、介面活性劑、水溶性聚合物、pH調整 劑、填料、黏著劑、色素、崩解劑、抗氧化劑、潤滑劑、 及香料。添加劑及賦形劑之非限定例子包括，但不限於這 裡所述之例子，也可為微晶織維素、酸的金屬鹽（如：硬脂 酸铭、硬脂酸約、硬脂酸鎮、硬脂酸鈉、硬脂酸辞）、pH 控制劑（如：緩衝液、有機酸、有機酸鹽、有機及無機鹼）、 脂肪酸、碳氫化合物、及脂肪醇（如：硬腊酸、十六酸、液 態石蝶、硬脂醇、及棕櫊醇（palmitol))、脂肪酸酯（如：甘 油（單-及雙-)硬脂酸酯、三酸甘油酯、甘油（十六硬脂酸） 485 201242961 酯、山梨酸酯（如：山梨酸單硬脂酸酯、蔗糖單硬脂酸酯、 蔗糖單棕櫚酸酯、硬脂富馬酸鈉）、聚氧乙烯山梨酸酯）、 介面活性劑（如：烷基硫酸鹽（如：十二烷基硫酸鈉、9月桂 基硫酸鎂）、聚合物（如：聚乙二醇、聚氧乙烯乙二醇聚 氧乙烯、聚氧丙烯醚、包含其共聚物）、聚四氟乙烯）、及 無機材料（如：滑石、硫酸鈣）、環葡聚醣、醣類（如：乳糖、 木醣醇）、羧甲澱粉鈉）。崩解劑的非限定例子為：羧甲澱 粉鈉（如Explotab™ CLV、（微晶纖維素（如Avicep)、微晶 石夕化織維素（如pr〇SolvTM)、交聯羥甲纖維素鈉（如 Ac-Di-Sol™)。當本發明之藥劑藉由溶液製程形成固態非晶 分散形式時，在形成本發明之藥劑/增加濃度聚合物的過程 中’可將這類添加劑直接添加在喷霧乾燥溶液，使添加劑 溶解或懸浮在溶液中而形成一漿料。或者，可先添加這類 添加劑’然後進行喷霧乾燥製程，以形成最終控釋系統。 滲透性系統之非限定例子係由一層或以上包含本發 明藥劑之藥物層所組成，如帶有外膜包覆藥物層及吸水層 的固態非晶藥物/聚合物分散形式、及包含吸水膨脹聚合物 之吸水層。每一層可包含其他賦形劑，如壓片劑、具滲透 壓活性的親水聚合物、介面活性劑、水溶性聚合物及吸水 膨脹聚合物》 這類滲透性釋放系統可製造成各種結構，包含雙層 (其中核心包含相鄰之藥物層及吸水層）、三層（其中核心包 含夹置在兩藥物層間之吸水層）及同心圓結構（其申核心包 486 201242961 含藥物層包覆之中心吸水劑）。這類藥片之外膜包含一薄 膜’其可讓水通過但不會讓包含在薄膜内的藥物及賦形劑 通過。外膜包含一種或以上連接含藥層之出口或通道，以 釋放藥劑。當吸水層由可膨脹水凝膠所組成時（具有或不具 有額外的滲透劑），吸水層核心的含藥層包含藥劑（選擇性 的包含具滲透壓活性的親水聚合物及親水性水溶聚合物）。 當將藥劑放置在一水性媒介中時，藥片可透過薄膜吸 收水分，而造成藥劑形成分散的水性藥劑，且造成水凝膠 層膨脹而擠壓到含藥藥劑，促使藥劑從出口釋放出來。藥 劑可吸水，並幫助促使藥物從出口釋放出來。利用溶解或 分散在藥劑中的釋放系統形式，可將藥劑從釋放系統的出 口釋放出來。 控制藥物釋放速率的因素，如外膜之滲透性及厚度、 含藥層之滲透壓、水凝膠層之親水度、及系統表面積。本 發明技術領域者均可了解，外膜厚度增加會降低釋放速 率，且下列任一因素皆會增加釋放速率：增加外膜滲透性、 增加水凝膠層親水性、增加含藥層之滲透壓或增加系統 表面積。 其他可用以形成含藥藥劑的材料，除了本發明所述之 藥劑外，更包含HPMC、PEO及PVP，及其他藥學上可接 又載體。此外，可添加如糖或鹽之具滲透壓活性的親水聚 合物’其包含但不限於蔗糖、乳糖、木醣醇、甘露糖醇、 487 201242961 或氯化鈉。可用於形成水凝膠層之材料包括：CMC細、 PEO(如平均分子量為約5,000,000至約7,500,000道耳吞之 聚合物）、聚丙烯酸 '聚丙烯酸鈉、交聯羥甲纖維素納、殿 粉葡萄酸鈉、PVP、交聯PVP、及其他高分子量親水性材 料》 在雙層的結構中’釋放藥物的通道或出口可設置在包 含藥物的藥片側邊’或可在藥片兩邊，甚至在藥片邊緣， 以將藥物層及吸水層與系統外界連接。藥物出口可藉由機 械或雷射鑽孔製造，或藉由在壓錠過程中使用特殊器具或 其他方法在藥片上形成不易包膜區域以做為藥物出口。 滲透性系統可使用包覆有半滲透膜外層之均質核心 製造’如US3 845770所揭示》本發明之藥物可與藥片核心 結合’且可透過一般藥片包膜技術，如使用片劑包膜方式， 形成半滲透膜外層。接著，可在外膜上使用雷射或機械方 式鑽孔，以在外膜上形成藥物釋放出口。或者，可如上所 述之方法，打破外膜的一區域或在藥片上形成不易包膜的 區域’以形成藥物出口。在一實施例中，滲透性系統包含： (a)單層壓縮核心’其包含：（i)本發明之藥劑、（ii)羥基 乙基纖維素、及（iii)具滲透壓活性的親水聚合物，其中核 心中羥基乙基纖維素之含量約2.0重量百分比至約35重量 百分比’而具渗透壓活性的親水聚合物之含量約15重量百 分比至約70重量百分比；（b)包覆核心之透水層；及（c)至 少一位於透水層（b)之出口，以將藥物釋放至藥片周圍液態 488 201242961 環境中。在特殊實施例中，藥物系統外形被製造成：吸水 膨脹藥片之表面積與體積比例為大於〇 6mnrl(包括如：大 於1.0 mm )。連接核心與液態環境之出口係沿著藥物邊緣 區域設置。在特殊實施例中，外形為一矩形，其中藥片的 麼模軸’即疋義藥片外型的長轴及短轴，係介於1.3至3(包 括，如介於1.5至2.5)。在一實施例中，本發明之藥物與 具滲透壓活性的親水聚合物之混合物，其平均延展性為約 100至約200 Mpa、平均拉伸強度約〇.8至約2.0 Mpa、平 均脆性破裂指數低於約0.2。單層核可選擇性的包含崩解 劑、生體利用率增進添加劑、及/或藥學上可接受賦形劍、 載體或稀釋劑。 在特定實施例中，較理想是為在這樣的滲透性系統的 操作中’利用靜液力擠壓以釋放本發明之藥劑粒子。為了 使粒子可以順利釋放，在粒子放置在藥片核心之前，先將 藥劑的藥物型式係分散在液體中。藉由添加可將壓錠核心 破裂成微粒成分之崩解劑的方法，可達成上述形式。常用 崩解劑的非限定例子包括：如羧甲澱粉鈉（如Explotab™ CLV)、微晶織維素（如Avicel™)、微晶矽化織維素（如 ProSoIv™)、及交聯羥曱纖維素鈉（如Ac-Di-Sol™)等材料， 及其他本技術領域已知之崩解劑。依照粒子的形式，某些 崩解劑的效果會較壓。某些會形成膠狀且會吸水之崩解 劑，會阻礙藥物從系統中釋放。非凝膠'不吸水之崩解劑， 在水進入核心時’可更加快速將核心中的藥物粒子分散。 在特定實施例中’非凝膠、不吸水之崩解劑係為樹脂，如 489 201242961 離子交換樹脂。在特定實施例中，樹脂為Amberlite™ IRP 88(購自 Rohm and Haas, Philadelphia, PA)。當使用這類崩 解劑時，其使用量約佔核心藥劑之卜25%。 在將藥物從通道（如孔洞）釋放之前，可添加水溶性聚 合物以將藥劑粒子懸浮在系統中。高黏性聚合物可有效防 止藥劑粒子沉澱。然而，與藥劑混合之聚合物，在相對低 壓下可從通道擠壓出來。在一預定的擠壓力下，一般而言， 隨著黏性增加擠壓速度會降低。與本發明之藥劑粒子共同 使用之特定聚合物，會與水形成高黏性溶液，但在相對低 壓力下仍能夠從藥片中釋放出來。相反的，低平均分子量 之聚合物（<約300,000)並不會在藥片核心中形成足夠黏性 的溶液，而因粒子沉澱而無法完整釋放藥物。在未添加聚 合物製備藥物系統時，粒子沉澱的會提會導致藥物釋放效 果不佳，除非持續不斷的攪動藥片以避免粒子沉澱在核心 中。當粒子較大及/或密度較高時，會使沉澱的速率增加而 造成影響。 在特定實施例中，這類滲透性系統用之水溶性聚合物 並不會與藥物作用。在特定實施例中，水溶性聚合物係為 一種非離子性聚合物。在低壓下，形成具有高黏性且仍具 有可擠壓性之溶液的非離子性聚合物，其非限定例子為 Natrosol™ 250H (高分子量羥基乙基纖維素，其購自 Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE ; MW相當於約1百萬道耳吞且聚合度相當於約 490 201242961 3,700)。當與具滲透壓活性的親水聚合物一同使用， Natrosol 250HTM在其濃度約核心之3重量百分比時，可有 效的釋放藥物。Natrosol 250HTM NF為一種高黏性之非離子 性纖維素醚，其可溶解於熱水或冷水中。在25°C下，使 用 Brookfield LVT (30 rpm)時，1% Natrosol 250H 溶液之 黏性介於約1，500至約2,500 cps。 在特定實施例中，單層滲透性藥片所使用之羥基乙基 織維素聚合物之重量平均分子量係約300,000至約1.5百 萬。核心中羥基乙基纖維素聚合物之含量約2.0重量百分 比至約35重量百分比。 滲透性系統之另一例子為滲透性膠囊。膠囊外殼或部 分膠囊外殼可為半滲透性的。膠囊可填充組成有本發明藥 劑之粉末或液體、吸水而產生滲透壓之賦形劑、及/或吸水 膨脹聚合物、或選擇性可溶性賦形劑。膠囊核心可製成雙 層或多層劑型，類似於上述之雙層、三層或同心圓結構。 適用於本發明之其他滲透性系統之類型，包括塗佈之 可膨脹藥片，如EP378404申所述之。塗佈之可膨脹藥片 包含一含有本發明藥劑及膨脹材料之藥片核心，較佳為親 水性聚合物，其包覆在含有孔洞或細孔之外膜中，藉由孔 洞或細孔可在所使用的水性環境中，透過親水性聚合物釋 放藥物。或者，外膜可包含聚合或低分子量水溶性孔劑。 將孔劑溶解在所使用的水性環境_，能形成用以釋放親水 201242961 性聚合物及藥劑之孔洞。孔劑的例子為水溶性聚合物，如 HPMC、PEG、及低分子量化合物’如甘油、簾糖、葡萄糖、 及氣化鈉。此外，孔洞可使用雷射或其他機械方法，藉由 在外膜上錄孔而形成在外膜中。在這類滲透性系統中，外 膜材料可包含任一成膜聚合物（包含可滲透或不可滲透水 之聚合物），以使設置在藥片核心上之外膜具有多孔性，或 包含能使水進入及藥物釋放之水溶性孔劑或大孔洞。這類 持續釋放系統之實施例亦可為多層，如EP378404中所揭 示。 當本發明之藥劑為水狀或油狀，如液態培養基（配藥 液）劑型，如W005/011634所揭示，滲透性控釋系統可包 含軟膠或明膠膠囊，其係由複合外殼所組成且包含液態試 劑，其中外殼包含一形成在膠囊外表面之阻層、形成在阻 層上之延展層、及形成在延展層上之半滲透層。釋放口細 語所使用水性環境之液態試劑連接。這類的系统已揭示 在，如 US6419952、US6342249、US5324280、US4672850、 US4627850、US4203440、及 US3995631。 本發明之滲透性控釋系統亦可包含一外膜。在特定實 施例中，滲透性控釋系統外膜具有一種或以上下列特性： 透水性、具有至少一釋放藥物之孔洞、在藥物釋放過程中 為不溶性及非腐蝕性，不同於藉由外膜材料本身滲透作用 之最初釋放途徑，而是藉由釋放孔洞或細孔使藥物能持續 完整的釋放"釋放孔洞包括通道、開口或細孔，其透過機 492 201242961 械、雷射鑽孔、在製膜過程或使用過程中形成孔洞、或在 使用中破裂形成孔洞。在特定實施例中，相對於核心重量， 外膜的含量係介於5至30重量百分比（包含，如至2〇 重量百分比）。 其中一種外膜形式係為半滲透聚合薄膜，其在使用前 或使用時於薄膜中型成孔洞。這類聚合薄膜之厚度可介於 約20及800 μπι (包含’如介於約100至5〇〇 μιη)。釋放孔 洞之直徑一般可介於0.1至3000 μιη或以上（包含，如直徑 約50至3000 μιη)。此孔洞可利用機械或雷射錢孔後包覆 來形成，或可在破裂外膜的過程中形成；這樣的破裂方式 可藉由在薄膜上特意引入相對小且跪弱的部分來控制。釋 放孔洞亦可透過腐蝕水溶性材料的過程來形成，或透過破 壞核心凹陷部分上較薄區域的薄膜來形成。此外，釋放孔 洞可在包膜的過程中形成，如US5612059及US5698220 所揭示之不對稱薄膜包覆形式。當使用與所使用藥劑基本 上相同或不同之顆粒，則釋放孔洞可藉由破壞包膜的方式 形成。藥物首先從顆粒中釋放，然後破壞包膜，而可逐漸 或快速釋放藥物。當使用顆粒為不同藥劑，可選擇顆粒能 多次破裂之藥劑，然後投藥，以在預定持續時間内持續的 全面釋放藥物。 外膜可為緊密狀、微孔狀、或不對稱的，且具有由一 厚孔洞區域支樓之緊密區域’如US 5612059及US5 698220 所揭露。當外膜較緊密時，外膜可由透水材料組成。當外 493 201242961 膜為多孔狀時，可由透水或不透水材質組成》當外膜由多 孔不透水材質組成時，水可以液態或氣態形式穿透外膜孔 洞。使用緊密外膜之滲透式系統的非限定例子包括 US3995631及US3845770。這類緊密外膜能使如水之外界 液體穿透，且可由任何上述專利所述之材質所組成，亦可 為本技術領域已知之其他透水聚合物。 外膜亦可為多孔外膜，如US5654005及US5458887 所揭示，甚至可由耐水聚合物所組成。US 5120548揭示另 一種適合形成外膜的製程，其中外膜係由非水溶性聚合物 及可遽性水溶性添加物之組合物所製成。多孔外膜亦可藉 由添加造孔劑所製成，如US4612008所揭示》此外，只要 外膜為多孔性，則透氣外膜甚至可由極疏水性材質形成， 如聚乙烯或聚偏二氟乙烯，其在外膜較緊密時不具透水 性。可用以形成外膜的的材料包括，但不限於：各種丙稀 酸、乙烯、醚、聚胺 '聚酯、及織維質衍生物，其在相當 於生理pH下為透水且非水溶性、或藉由如交聯作用之化 學修飾而能轉變成非水溶性。適合用於形成外膜之聚合物 (或交聯聚合物）的非限定例子包括：塑化、未塑化、及強 化纖維素乙酸酯（CA)、纖維素雙乙酸酯、纖維素三乙酸 酯、CA丙酸醋、纖維素頌酸醋、纖維素乙酸丁酸酯（cab)、 CA乙基氨基甲酸脂、CAP、CA甲基氨基曱酸脂、ca琥 珀酸酯、纖維素乙酸偏笨三曱酸酯（CAT)、CA二甲基胺基 乙酸酯、CA碳酸乙酯、C A氣化乙酸酯、cA草酸乙醋、 CA磺酸曱酯、CA磺酸丁酯、CA p-曱苯磺酸酯、環脂乙 494 201242961 酸酯、澱粉醣三乙酸酯、/δ-葡聚醣乙酸酯、冷-葡聚醣三 乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐豆膠之三乙酸酯、羥化 乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、 HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、 HPMCAT、聚丙烯酸及酯與聚甲基丙烯酸及酯與其共聚 物、救粉、聚葡萄醣、糊精、幾丁醣、膠原、明膠、聚烯、 聚醚、聚碾、聚醚碾、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚乙烯酯與 醚、天然蠟與合成蠟。在各種實施例中，包覆劑包含纖維 質聚合物，特別是纖維素醚、纖維素酯、及纖維素醚-酯， 如：具酯及醚取代基混合物之纖維質，而包覆材料係由聚 丙烯酸與酯、聚曱基丙烯酸與酯、及其共聚物所製備或衍 生’且包覆劑包括織維素乙酸酯，而外膜係包含織維質聚 合物及PEG，且外膜包含織維素乙酸酯及PEG。 外膜可以一般常用形式製造，一般係將外膜材料溶解 或懸浮在一溶劑中’接著利用浸泡、喷霧包覆法或鍋包衣 法包膜。在特定實施例中，包膜溶液含有5至15 wt%之聚 合物。一般可與上述纖維質使用之溶劑包括，但不限於： 丙飼、己酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、 甲基異丙基酮、甲丙酮、乙二醇單乙醚、乙二醇乙酸乙酯、 一氯甲心、一氣乙烧、二氣丙烧、墙基乙烧、確基丙炫、 四氣乙烷、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甘二甲醚（diglyme)、 水、及其混合物。亦可添加造孔劑及非溶劑（如水、甘油及 乙醇）或塑化劑（如二乙基苯二甲酸酯），只要在喷霧溫度下 仍能使聚合物保持溶解的狀態即可。造孔劑及其於外膜製 495 201242961 造之應用，如US5612059中所述。如US5 7981 19中所述’ 外膜亦可疏水性微多孔層，其中孔度係大致填充有氣體’ 且不會因水性媒介而潮濕，但卻可使水氣穿透。這類疏水 性但可穿透水氣之外膜，一般係由疏水性聚合物所組成’ 如聚烯、聚丙烯酸衍伸物、聚醚、聚碾、聚乙烯鹵化物、 聚乙烯酯及醚、天然蠟及合成蠟。疏水性微多孔外膜材料 包括，但不限於：聚苯乙烯、聚碾、聚醚颯、聚乙烯、聚 丙烯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、及聚四氟乙烯。這類之疏 水性外膜可以一般相轉化法來製備，如使用蒸氣淬冷、液 體淬冷、熱處理、從外膜上過濾可溶物質、或燒結外膜粒 子。在熱處理過程中，潛伏溶劑中聚合物溶液在冷卻過程 中可分離液態-液態相。當無法避免溶劑蒸發時，所製得之 薄膜則會形成多孔狀。這樣的製膜製程，可採用如 US4247498、US4490431 及 US4744906 所揭露之方法。滲 透性控釋裝置可使用藥學上已知之製程製備。請參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition，2000 o 再者，如上所述，本發明之藥劑可製成微粒狀的形 式，一般尺寸係介於約ΙΟμιη至約2mm (包括如：直徑從 ΙΟΟμιη至1mm)。這類多微粒可封裝在一膠囊中，如明膠 膠囊或由如HPMCAS、HPMC或殿粉等水溶性聚合物所製 造之膠囊；以液態之懸浮液或藥漿的形式；或可利用壓錠 或本技術領域已知之其他製程製成藥錠、藥片、或藥丸。 這類微粒可以任一已知製程製作，如濕式及乾式研磨製 496 201242961 程、擠出/滾圓製程、滾輪擠壓製程、熔融-凝結製程、或 喷膜藥芯製程。例如，在濕式及乾式研磨製程中，本發明 之藥劑及選擇性之賦形劑可研磨成預定尺寸之微粒。其他 賦形劑，如黏合劑（如微晶纖維素），可與藥劑混合而有助 於製作及形成多種微粒。在濕式研磨製程中，如微晶織維 素之黏合計可包含在研磨液中，以有鉅於形成適合之多種 微粒。請參見：Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20"Edition，2000。在某些情形中，所製成之顆 粒可自組成治療上組成物，或可使用如腸溶聚合物、吸水 膨脹劑、或水溶性聚合物等各種薄膜形成材料包覆所製成 之顆粒，或將所製成之顆粒與其他賦形劑或載體一同使用 以幫助病人服藥。 在特定實施例中，較佳可將一種或以上之本發明藥劑 用於快速釋放劑型，及將一種或以上其他藥劑用於控制釋 放劑型。例如，在一實施例中，本發明之化合物可形成快 速釋放劑型，並與本發明之共同治療藥物形成控制釋放劑 型。例如，在一實施例中，本發明之化合物可形成控制釋 放劑型，並與本發明之共同治療藥物形成快速釋放劑型。 藥劑可與微乳液一同使用，其中微乳化液一般具有熱 力學穩定性、可均勻澄清分散於兩不相溶液體中（如油及 水）、且可藉由介面活性分子之介面膜以穩定之 (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (New York: Marcel Dekker，1 992)，volume 9)。微乳化液之製備需使用 497 201242961 介面活性劑（乳化劑）、共介面活性劑（共乳化劑）、及油相與 水相。適當之介面活性劑包括任何一種用於製備乳化液之 介面活性劑，如一般用於製備乳霜之乳化劑。共介面活性 劑（或"共乳化劑"）一般係選自聚甘油衍生物、甘油衍生 物、及脂肪醇。較佳乳化劑/共乳化劑組成物一般，但並非 必要，選自由甘油單硬脂酸及聚氧乙烯硬脂酸；聚乙二醇 及乙二醇硬脂酸棕櫊酸；及葵酸及葵酸三甘油酯及油酸聚 乙二醇甘油酯所組成之群組。水相包不僅包含水，更包含 一般之緩衝液、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇、較佳為低分 子量聚乙二醇（如PEG 300及PEG 400)、及/或甘油、及其相 似物；而油相一般包含如脂肪酸醋、改性植物油、發油、 單-雙-及三酸甘油酯之混合物、PEG之單-及雙-酯（如油酸 聚乙二醇甘油酯）等。 本發明之化合物可與藥學上可接受之奈米粒子、奈米 球、及奈米谬囊形式一同使用（Delie and Blanco-prieto 2005 Molecule 10:65-80)。奈米膠囊一般可以適當且可再生 之方式包覆化合物（Henry-Michelland et al.，1987; Quintanar-Guerrero et al” 1998; Douglas et al” 1987) ° 為了 避免因細胞内聚合超載之副作用，可使用超細粒子（約0,1 μηι大小）以使聚合物能在體内降解（如生物可降解之聚烷-氰基丙稀酸酯奈米粒子）。這類的粒子已揭露於先前技術中 (Couvreur et al, 1980; 1988: zur Muhlen et al., 1998; Zambaux et al. 1998; Pinto-Alphandry et al., 1995 and U.S. Pat. No. 5,145,684) » 498 201242961 本發明之化合物可與W004041195中所述之pH敏感 材料（包含其所描述之密封及腸溶包膜）、及可在結腸傳遞 藥物之pH敏感包膜（如US4910021及W09001329所述）一同 配製。US4910021揭示可使用pH敏感材料包覆膠囊》 W09001329揭示可在包含酸之藥丸上使用PH敏感包膜，其 中藥丸核心中的酸可延長pH敏感包膜之溶解時間。美國專 利第5，175, 003號揭露：一種由pH敏感腸溶材料及可使腸 溶材料滲透之成膜塑化劑所組成的雙機制聚合物混合物， 以用於藥物釋放系統中；一種由雙機制聚合物混合物所組 成之基質藥丸，其中雙機制聚合物混合物包含有一藥物且 有時係包覆藥學上申性核層；一種薄膜包覆藥丸，其包含 一包覆有由相同或不同組成物所組成之雙機制聚合物混合 物的基質藥丸；及一種包含基質藥丸之藥學上之劑型。基 質藥丸可藉由在酸性pH下擴散、及當pH值約5.0或以上崩 解，以釋放酸溶性藥物。本發明之化合物可以WO04052339 中所述之pH誘發控釋系統的方式配製。本發明藥物可依照 在下列所述之任一種方法配製：W003105812 (擠壓之水合 聚合物）；WO0243767 (酵素可分解之薄膜轉運蛋白）； W003007913及WO03086297 (黏膜黏附系統）； W002072075 (包含降pH試劑及吸收促進劑之雙層層疊形 式）；WO04064769 (醯胺（化）肽（amidated peptide)); W005063157 (熔融後具有擬熱性及/或搖變性之固態脂質 懸浮液）；W003035029及W003035041 (可腐蝕、胃滯留劑 型）；US5007790及US59723 89 (持續釋放藥物形式）； 499 201242961 WO04112711 (口服延長釋放組成物）；WO05027878、 W002072033、及W002072034 (聚天然或合成樹脂之延遲 釋放組成物）；W005030182 (提升釋藥速率之控釋劑型）； \^〇05048998 (微包覆系統）；118專利5,952,314 (生物聚合 物）；US5108758 (透明澱粉醣基質投藥）；US 5840860 (改 性澱粉投藥）。JP10324642 (包含幾丁醣及如小麥醇溶蛋白 或玉蜀黍蛋白之抗胃液材料的投藥系統）；US5866619及 US6368629 (包含聚合物之糖類）；US 6531152 (揭露一種投 藥系統，其包含水溶性核心（果膠酸鈣或其他非水溶性聚合 物）及可破裂之外膜（如疏水性聚合物·尤特奇Eudragrit)); US 6234464 ; US 6403130 (包覆有含有酪蛋白及高度甲氧 基果膠之聚合物）；WO0174175 (梅納反應產物）； W005063206 (溶解度增加劑型）；W004019872 (轉移融合 蛋白）。本發明之化合物可使用胃腸保留系統技術 (gastrointestinal retention system technology)酉己製（GIRES;
Merrion Pharmaceuticals)。在一設置於口服用藥物朦囊之 膨脹藥袋中，GIRES包含一控釋劑型。在膠囊的溶解過程 中，氣體產生系統可將胃部内之藥袋充氣並維持16-24小 時，以釋放本發明之化合物。 本發明之化合物可製成滲透性系統之形式，包含如 US4503030、US5609590及US5358502所揭露之劑型。 US4503030揭露一種滲透性系統，以用於配製一在腸胃道 之特定pH區域的藥物。更特別的是，本發明係關於一種渗 透式系統，其包含一由半透pH敏感組成物所組成之包膜， 500 201242961 以包覆一含有藥物的區域，且具有穿透包膜之通道以將此 含有藥物的區域與系統外部連接。在pH小於3_5之腸胃道區 域中，此系統係以一固定速率傳遞藥物，且當腸胃道區域 pH超過3.5時，此系統會自我破壞並釋放所有藥物，因此可 完全達到藥物吸收的效果β美國專利第56〇9, 59〇號及第5, 3 58,502號揭露一種滲透破裂系統，以施放一有效藥劑於液 態環境中。此系統包含有效藥劑，及半透膜包覆至少一部 分之具渗透壓活性的親水聚合物。有效藥劑亦可做為具渗 透壓活性的親水聚合物。半透膜可使水滲透通過，而不會 讓有效藥劑及具渗透壓活性的親水聚合物通過。在半透膜 上係裝設有一激發物（如連結兩個半膠囊ρ此激發物可在 pH為3至9下活化’並激發有效藥物之最终且迅速的釋放。 這類系統利用滲透式破壞，可使做為藥丸之有效藥物核心 可因pH激發而釋放。 本發明之化合物可依照美國專利第5,316, 774號所揭 示的方法配製，其揭示：用於控制活性物質釋放之組成物 包含一聚合粒子基質’其中每一粒子形成内部孔洞結構β 活性物質係與阻斷劑位於孔洞結構中，其中阻斷劑具有可 改變活性物質從内部孔洞結構中釋放之速率的物理及化學 特性。在一實施例中’使用一腸溶物質做為阻斷劑，可使 藥物選擇性的釋放至腸道中。腸溶物質在胃部仍保持完 整，但在腸道的pH環境下會分解。在另一實施例中，持續 釋放劑型係使用一阻斷劑，其可在活性藥物釋放環境的預 設條件下保持穩定。因缺少可在釋放定點或預定釋放時間 201242961 前之有效藥劑，故單獨使用pH敏感材料不易達到定點釋放 之目的，且因pH敏感材料會快速溶解或降解，故在活性成 分於高pH值下釋放之前，pH敏感材料不易長時間保持穩 定。 此藥劑亦可以混合系統方式配製，而混合系統係為 pH敏感材料與滲透式釋放系統之結合。混合系統可使有效 藥劑持續釋放延緩開始。在第一系統中，pH敏感基質或包 膜係溶解於釋放滲透式系統中，以使有效藥劑持續釋放， 請參見美國專利第4,578, 075號、第4,681，583號、及第4,851， 231號。在第二系統中，係由半透膜所組成，其中半透膜係 由混何有不溶物及pH敏感材料之聚合物所製備。當pH增加 時，包膜的滲透性增加，而增加有效藥物釋放速率，參見 美國專利第 4,096, 238,4號、第 503,030號、第 4, 522, 625 號、及第4,587, 1 17號。 本發明所述之化合物可依照美國專利第5,484, 6丨0號 所揭露之三元共聚物的方式製備，.其揭露三元共聚物係敏 感於pH及溫度，且可為一具保護形式之載體以利用胃液傳 送生物活性藥劑。三元共聚物在腸道之高生理{)]9[下會膨 脹，而在腸道中釋放活性藥劑。三元共聚物為直鏈聚合物’ 且係由35至99wt%之溫度敏感成分所組成，其使三元共聚 物之最低臨界溶解溫度（LCST)低於體溫；1至3〇 wt%2pKa 值介於2至8之pH敏感成分，其可透過羧基之離子化或去離 子化，以防止生物活性藥劑因低1?11值而破壞，但卻可使生 502 201242961 物活性藥劑在約7.4之生理pH值下釋放；以及疏水性成分， 其可穩疋LCST低於體溫，且提升三元聚合物之生物活性藥 劑之藥效。二元聚合物可提供安全的生物活性藥劑釋放， 簡單的藥物劑型製造製程’’且三元聚合物可做為胃部酸 性環境下之保護載艘，亦可保護生物活性藥劑在腸道釋放 之前不受到酵素的分解。 本發明所述之化合物可依照美國專利第61〇3, 865號 所揭示，配製pH敏感聚合物。美國專利第6,1〇3, 865號揭 露一種包含項胺基之pH敏感聚合物及其製備方法，其中包 含績胺基之pH敏感聚合物可隨著pH值改變其生理特性，如 膨脹性及溶解度，且可用於藥物釋放系統、生物材料、感 應器、及其相似物。pH敏感聚合物之製備，係藉由與如丙 酿胺、N，N-二甲基丙醯胺、丙烯酸、N-異丙基丙醯胺及其 相似物之聚合物的親水基連接，或藉由與其他可聚合單體 進行共聚合反應’以將具不同pKa之續胺基嫁接在聚合物 之親水基上。這類pH敏感聚合物之結構，可為直鏈聚合 物、接枝共聚物、水膠或内部互穿網路結構聚合物。 本發明所述之化合物可以美國專利第5, 656, 292號 所揭露之方式配製，其揭露一種pH相關或pH調控活性成分 (特別是藥物）之控制釋放的組成物《此組成物係由一活性 成分及乙酸基或二羧酸基取代之殿粉分子的混合物所組 成。較佳之二羧酸係為琥珀酸。乙酸基之平均取代度至少 為卜而二羧酸為0.2-1.2。乙酸基或二羧酸基可接在相同澱 503 201242961 粉分子主鏈上’或接在不同澱粉分子主鏈上。本發明亦提 供一種上述澱粉乙酸酯二羧酸酯之製備方法，其係將澱粉 乙酸酯及澱粉二羧酸酯分別進行轉酯反應或混合反應。 本發明所述之化合物可依照美國專利第5,554, 147 號、第5, 788, 687號及第6,306, 422號所揭露之方法配製， 其係接露一種生物活性藥劑控制釋放的方法，其中藥劑係 從疏水基、pH敏感聚合物基質中釋放。聚合物基質在？11 值為8.5的環境下膨脹，而釋放活性藥劑。已知疏水性及弱 酸性共單體之聚合物可用於控釋系統中。同時，亦揭露可 使用控釋系統之特殊實施例。κρΗ敏感聚合物係包覆於輸 尿管插管所使用之乳膠導尿管上。當在高pH尿液中，包覆 有PH敏感聚合物之乳膠導尿管可釋放活性藥劑，其中pH 敏感聚合物具有抗菌性或其基質具有脲酶抑製劑。 本發明所述之化合物可依照美國專利第6,365, 187 號’製備成生物黏著聚合物或與生物黏著聚合物一同配 製。生物黏著聚合物係為一微膠囊的形式、或包覆在微膠 囊上’其中微膠囊包含腸胃道疾病治療用或診斷用之藥物 或生物活性物質，如US6365187所述。此專利接露聚合微 粒之生物黏著力係至少11 mN/cm2 (110 N/m2)，亦接露生 物黏著微粒之製造方法’微粒間黏著力之測量方法，及體 外腸胃道之選擇區域。這樣的計量方式除提供一種建立化 學性質、表面型態及載藥微粒間關係之方法，更提供測量 生物黏著力之方法’以從相對大量之天然及合成聚合物（理 504 201242961 論上可用於製作生物黏著微粒）申篩選出最適合的材料。溶 於緩衝食鹽水及相似載體之藥物溶液，一般可用於霧化器 以產生喷霧。簡易之霧化器係依白努力原理（Bernoulli’s principle)操作，並使用空氣或氧氣氣流生成喷霧粒子。較 複雜的霧化器可使用超聲波產生喷霧粒子。兩種形式霧化 器常用於本技術領域，且揭示在一般藥學教科書中，如 Sprowls’ American Pharmacy及Remington’s The Science and Practice of Pharmacy。其他產生喷霧之裝置係使用墨 縮氣體（通常是氫氟碳化合物及氣氟碳化合物），此壓缩氣 體係於一加壓器中與藥劑及任何需要之賦形劑混合，而這 些裝置亦接露在如Sprowls及Remington教科書中。 藥劑之投藥方式可如：靜脈注射、肌肉注射、皮下注 射、腹腔注射、局部、舌下、節内（關節内）、皮内、口頰、 眼（包含眼内）、鼻内（包含使用插管）、或其他管道。藥劑可 以口服方式投要，如包含一預定量活性成分之藥片或膠 囊、凝膠、藥丸、藥膏、糖漿、大藥丸、藥糖劑、藥漿、 膠囊、藥粉、藥粒、以水溶液或非水溶液形式之溶液或懸 浮液、水包油乳劑或油包水乳劑、膠質粒子型態（參見WO 97/11682)、微酯體型態（參見 EP 736299、WO 99/59550 及 WO 97/13500)、WO 03/094886所揭露之型態、或其他形 式。口服投藥組成物可包含黏合劑、潤滑劑、不反應之稀 釋劑、潤滑油、表面活性劑或分散劑、香料劑、及濕潤劑。 可在如藥片之口服藥物形式上，選擇性的包膜或作記號， 且口服藥物可以持續、延緩、或控制釋放其中活性成分的 505 201242961 方式配製。藥劑亦可以藉由皮膚投藥（即透過儲藥槽形式或 基質形式貼片、微針、熱注射、注射針、離子電滲、電穿 孔、超音波或其他形式導入儀、注射、或任何已知方法知 組合（Prausnitz et al. 2004, Nature Reviews Drug Discovery 3:115))。藥劑可使用高速經皮微粒注射技術投藥，其使用 U.S. 20020061336所揭露之水膠粒子方式配製。其他微粒 藥劑揭露在 WO 00/45792、WO 00/53160、及 WO 02/19989 »包含藥膏及吸收促進劑二甲基山梨醇之皮膚藥 劑的例子可參考WO 89/〇4Π9。WO 96/11705提供一種適 用於皮膚投藥之劑型。藥劑可以栓劑或其他陰道或直腸方 法投藥。藥劑亦可以WO 90/07923所揭露之透膜形式投 藥。藥劑可透過U.S. 6,485,706所揭露之脫水粒子，以非 侵入式的方式投藥。藥劑可以WO 02/49621所揭露之腸溶 包膜藥物劑形投藥。藥劑可以U.S· 5，179,079所揭露之劑 型，以侵入式方式投藥。適用於腸外注射之藥物劑形係揭 露於 WO 00/62759。藥劑可使用 U. S. 20030206939 及 WO 00/06108所揭露之酪蛋白形式投藥》藥劑亦可使用U.S. 20020034536所揭露之微粒形式投藥。 單獨或與其他適合成分使用之藥劑，可透過各種方法 以氣管投藥，包含但不限於：氣管滴注（利用注射器將溶液 傳送到肺部）、微酯體氣管投藥、吹藥法（利用注射或其他 相似裝置將粉末藥劑投藥至肺部）及喷霧吸入法。喷霧（如 喷嘴或超聲波霧化器、定量喷霧器（MDI)、及乾粉吸入器 (DPI))亦可用於鼻内用途。喷霧藥劑係為分散液或懸浮液 506 201242961 (於氣態媒介中之固態材料及液滴），且可設置在可加壓之 推進器中，如氫氟烷（HFAs，如HFA-134a及HFA-227、或 其混合物）、二氣二氟甲烷（或其他氟氣碳推化物，如推化 物Propellant 11、12及/或114)、丙院、氣氣）、以及相似物。 肺用藥劑可包含滲透促進劑，如脂肪酸、及糖類、螯合劑、 酵素抑制劑（如蛋白酶抑制劑）、辅劑（如甘膽酸鹽、枯草菌 表面活性劑（surfactin)、斯潘85(span 85)、及萘莫司他 (nafamostat))、防腐劑（如氣化苯二甲烴敍或氣丁醇）、及乙 醇（一般最多為5重量百分比，但可能最高為20重量百分 比）。乙醇一般是包含在喷霧組成物中，因其可提升劑量閥 功效，且在某些情況下亦可提升分散劑之穩定性。肺用藥 劑亦可包含表面活性劑，而表面活性劑包含但不限於：膽 鹽及U.S. 6,524,557及其所列之參考資料所揭露之表面活 性劑。11.8.6,524,557所揭露之表面活性劑，如08-(：16脂肪 酸鹽、膽鹽、磷脂、或烷基糖類，其優點為某些表面活性 劑已被認為可增加藥劑之化合物的吸收。同時適用於本發 明之乾粉劑型包括一治療上有效劑量之活性化合物，其與 適當之載體混合且與乾粉吸入劑結合。可添加至本發明乾 粉藥劑之吸收促進劑，包含如U.S. 6,632,456所揭示之。 W0 02/080884揭露一種新穎的粉末表面處理方法。喷霧劑 型可如 U.S. 5,230,884、U.S. 5,292,499、WO 017/8694、WO 01/78696、U.S. 2003019437、U. S, 20030165436、及 WO 96/40089(其包含植物油）所述。適用於吸入劑之持續釋放 藥物形式係揭露在U.S. 20010036481A卜 20030232019A1、 507 201242961 及 U.S. 20040018243 A1 中，亦揭露在 WO 01/13891、WO 02/067902 ' WO 03/072080、及WO 03/079885中。肺用藥 劑包含揭露在 WO 03/015750、U.S. 20030008013、及 WO 00/00176之微粒。肺用劑型包含穩定之透明粉末，如U.S. 20020141945及U.S. 6,309,671所揭露。其他喷霧藥劑亦揭 露在EP 1338272A1、WO 90/09781、U. S. 5,348,730、U.S. 6,436,367、WO 91/04011、及 U.S. 6,294，153 中；而 U.S. 6,290,987揭露一種微酯體型式之藥劑，其可利用喷霧或其 他方法投藥β吸入用之粉末形式揭露在U.S. 20030053960 及W0 01/6〇34l中。藥劑亦可鼻内投藥，如U.S. 20010038824所揭露。 溶於緩衝食鹽水及相似載體之藥劑溶液，一般可於霧 化器以產生喷霧。簡易之霧化器係依白努力原理 (Bernoulli’s principle)操作，並使用空氣或氧氣氣流生成喷 霧粒子。較複雜的霧化器可使用超聲波產生喷霧粒子。兩 種形式霧化器常用於本技術領域，且揭示在一般藥學教科 書中’如 Sprowls’ American Pharmacy及Remington’s The Science and Practice of Pharmacy。其他產生喷霧之裝置係 使用壓缩氣體（通常是氫氟碳化合物及氣氟碳化合物），此 壓缩氣趙係於一加壓器中與藥劑及任何需要之賦形劑混 合，而這些裝置亦接露在如Sprowls及Remington教科書中。 藥劑可與免疫球蛋白或白蛋白融合，或與微酯體結合 以增加半衰期。藥劑亦可與聚乙二醇（peg)鏈結合。聚乙 508 201242961 二醇化（pegylation)及其他包含PEG-結合（即，以PEG為基 底脂水膠、PEG修飾微酯體）藥物形式之製造方法，可參見 Harris and Chess, Nature Reviews Drug Discovery 2: 214-221及其中之參考資料。藥劑可利用奈米共螯合鹽 (nanocochleate)或共螯合鹽（cochleate)傳送培養基（配藥液） 投藥（BioDelivery Sciences International)。藥劑亦可透過黏 膜（即，穿越如陰道、眼睛、鼻子之黏膜表面）傳送，並使 用如U.S. 5,204,108所揭示之藥劑。藥劑亦可使用如WO 88/01165所揭露之微膠囊。藥劑亦可口内投藥，其使用如 U.S. 20020055496、WO 00/47203、及 U.S. 6,495,120 所揭 示之劑型。藥劑亦可使用如WO 01/91728A2所揭露之劑 型。 藥劑可為自由酸或鹼、或期藥學上可接受之鹽類。固 態藥物可在投藥或更早之前快速的溶解或分散。在某些情 況下，所製備之藥劑亦包含防腐劑，以防止微生物生長。 適用於注射之藥學上形式可包含無菌水溶液或有機溶液或 分散劑，期包含：如水、酒精、有機溶劑、油或其他溶劑 或分散劑（如甘油、丙二醇、聚乙二醇、及植物油）。藥劑 型可包含抗氧化劑、緩衝液、抗菌劑、及溶質（其可使藥劑 與預定受器有等滲透壓），及水性及非水性無菌懸浮液（其 可包含懸浮劑、增溶劑、增稠劑、安定劑、及防腐劑）。藥 學上藥劑可使用濾器滅菌或其他適用方法消毒。 本發明適用之藥學上組成物一般可包含一定量之活 509 201242961 性化合物及藥學上可接受稀釋劑或賦形劑，如無菌水溶 液，以隨著用法而調整最終濃度範圍。一般係採用本技術 領域已知之方式製備，如Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.，Mack Publishing Company，1995 所示。 增加本發明藥劑之化學及/或物理穩定性的方法，可 參見WO 00/04880及WO 97/04796’及其所列之參考文獻。 增加本發明藥劑之生物活性的方法，可參見U.S. 20030198619、WO 01/49268、WO 00/32172、及 WO 02/064166。而甘草酸鹽亦可做為吸收促進劑（請參閱 EP397447)。WO 03/004062揭示亦可使用荊豆凝集素 -l(Ulex europaeus I, UEA1)及UEAI擬態物，以使藥劑在腸 胃道中作用。 套組 本發明所述之化合物及藥學上劑型可包含一套組。此 套組可包含兩種或以上分開包裝或配製之藥劑之單一或多 種劑型、或兩種或以上組合包裝或配製之藥劑之單一或多 種劑型。因此，一種或以上藥劑可放置在第一容器中，而 套組可選擇性的包含設置在第二容器中之一種或以上藥 劑。容器或溶劑係放置在包裝中’而包裝可選擇性的包含 投藥或劑量說明書。套組可包含其他物件’如注射器或其 他用於投藥的工具，亦可包含稀釋劑或其他配藥工具。因 此，套件可包含：a)藥學上組成物，其包含本發明所述之 化合物、及藥學上可接受之載體、培養基（配藥液）、或稀 510 201242961 釋劑，以及b)容器或包裝。套組亦可選性的包含說明書， 以描述本發明所述之一種或以上使用藥學上組成物之方法 (如防止或治療一種或以上本發明所述之疾病或症狀）。套 組亦可選擇性的包含第二種藥學上組成物，其包含一種或 以上用於協同治療之本發明藥劑、藥學上可接受載髗、培 養基（配藥液）或稀釋劑。包含本發明化合物之藥學上組成 物、及包含在套組中之第二藥學上組成物，可選擇性的與 相同藥學上組成物結合使用。 套組包含容置藥學上組成物之容器或包裝，且亦可包 含分離容器，如分離瓶或分離鋁箔包。溶劑可如紙盒或紙 箱、玻璃或塑膠瓶或罐、可再密封袋（如可在另一容器中” 再裝滿”藥錠）、或具有分開劑量之罩板包裝（blister Pack)(以依照治療計畫壓破包裝）。亦可在單一包裝中同時 使用一種以上容器，以依單一劑量形式銷售。如藥錠可容 置在瓶子中，再將瓶子放置在箱子中。 套組其中一例子即所謂之罩板包裝。罩板包裝係包裝 工業中已知之一種包裝形式，且廣泛的用於包裝藥學上單 位劑量形式之藥劑（藥片、膠囊及其相似物）^罩板包裝組 成，一般係將相對材質較硬之底板覆蓋一較佳為透明塑膠 材質的罩子。在包裝過程中，在塑膠罩子中係形成有凹槽。 凹槽之尺寸及外型與欲包裝之單一藥片或膠囊相同，或凹 槽之尺寸及外型可容納多個欲包裝之藥片及/或膠囊。接 著’將藥片或膠囊對應放置在凹槽中，再將相對材質較硬 201242961 之底板密封於塑膠罩子上，其 丹宁密封方向係與凹槽形成的 方向相反。因此，藥片或膠囊可如預期的單一密封或一起 =在，勝罩子與底板間的凹槽中。較佳地，底板強度係 為在凹槽手動施愿即可使藥片或膠囊可從罩板包裝上移 除’以凹槽設置處的底板上形成開口。然後，藥片或穋能 即可透過此開口移出。 較佳可提供一種記憶系統，此記憶系統包含關於患者 服藥時間的資訊及/或醫師、藥劑師之指示。，，每日劑量，，可 為在-天中服用單一藥片或膠囊或多個藥片或膠囊。當套 組包含不同組成物，套組中一種或以上組成物之每日劑量 可由一個藥片或膠囊組成，而套組中另一或其他組成物之 每天劑量可由多個藥片或膠囊組成。套組可為分注器的形 式，以依照其所使用的次序一次分注每日劑量。分注器可 裝設有記憶裝置，以提升服藥之順服性（compliance^這類 的記憶裝置其中一例子為機械計數器，其可顯示分注之每 日劑量數目。這類的記憶裝置的另一例子為連結有液晶讀 出裝置或聲音提醒信號之電池供電微晶片記憶體，例如， 可讀出最後一次服用每天劑量的曰期，及/或提醒下次服藥 時間。 在此揭示數種實施例。然而應了解的是，在不偏離本 發明之精神及範圍下，可進行各種修飾。 上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明所 主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限 於上述實施例。 201242961 【圖式簡單說明】 圖1為一系列化合物的FAAH活性測試數據的表格。該 些數值係經由1至6個或更多個實驗測試得到。 圖2為一系列化合物的FAAH活性測試數據的表格。該些 數值係經由1至6個或更多個實驗測試得到。 【主要元件符號說明】

Claims (1)

  1. 201242961 七、申請專利範圍： 1. 一種具有以卞武八之化合物、或該化合物之藥學 上可接受之鹽類
    式A 其中： 每一 乂、臂、父、丫、2、】、尺、1^為0：，且]^為1^; Qi 為 N ’ 且 Q2、Q3、Q4、以及 Qs 為 C， a) Pi、P2、P3 ' p4、p5、以及 p6 或 C，或 b) P,、P2、 P3、P4、P5、以及P6其中一者為N，其餘者為C ; A以及A’兩者一同構成=〇; I I I :係表示一雙鍵或一單鍵； R2為羥基、選擇性獨立地經取代之C1-C3烷基、選 擇性獨立地經取代之C1-C2烷氧基或選擇性獨立地經取代 之環丙基； 514 201242961 每一 R4、R5、R6以及r7係獨立地為：Η、齒素、_N〇2、 •CN、~C(0)0H、羥基、選擇性獨立地經取代之C1-C5烷 基、選擇性獨立地經取代之C2_C5烯基、選擇性獨立地經 取代之C2-C5炔基、選擇性獨立地經取代之C1 _C5烷氧 基、-C(0)NRaRb、或_NRaRb，其中Ra以及Rb係各自獨立 地為H、選擇性獨立地經取代2C1_C6烷基、或選擇性獨 立地經取代之C3-C6環烷基； 當鍵結至C時，每一 R8、r9、Ri。、Rn、以及Ri2係 各自獨立地為：H、齒素、-N〇2、-CN、-C(0)0H、羥基、 選擇性獨立地經取代之Cl-C5烷基、選擇性獨立地經取代 之C2-C5烯基、選擇性獨立地經取代之C2-C5炔基、選擇 性獨立地經取代之C1-C5烷氧基、·QCONRaRb、或-NRaRb， 其中Ra、以及Rb係各自獨立地為Η、選擇性獨立地經取 代之C1-C6烷基、或選擇性獨立地經取代之C3_C6環烷基； 當鍵結至N時，每一 R8 ' r9、r丨〇、r"、以及ri2 係不存在； R"係選自 Η、一 i 素、-N〇2、-CN、-C(0)OH、經基、 一選擇性獨立地經取代之Cl-C5烷基、一選擇性獨立地經 取代之C2-C5烯基、一選擇性獨立地經取代之C2-C5炔 基、一選擇性獨立地經取代之C1-C5烷氧基、-C(0)NRaRb、 或-NRaRb，其中Ra以及Rb係各自獨立地為η、一擇性獨 立地經取代之C1-C6烧基、或一選擇性獨立地經取代之 C3-C6環烷基： Ri6 係選自 Η、一 齒素、-Ν02、-CN、-C(0)OH、羥基、 515 201242961 一選擇性獨立地經取代之C1-C5烷基、一選擇性獨立地經 取代之C2-C5烯基、一選擇性獨立地經取代之C2-C5炔 基、一選擇性獨立地經取代之C1-C5烷氧基、-C(0)NRaRb、 或-NRaRb，其中Ra以及Rb係各自獨立地為Η、選擇性獨 立地經取代之C1-C6烷基、或一選擇性獨立地經取代之 C3-C0環烷基； R15係不存在； Rn 係選自：Η、一 齒素、-N〇2、-CN、-C(0)0H、羥 基、一選擇性獨立地經取代之C1-C5烷基、一選擇性獨立 地經取代之C2-C5烯基、一選擇性獨立地經取代之C2-C5 炔基、一選擇性獨立地經取代之C1-C5烷氧基、 -C(0)NRaRb、或-NRaRb，其中Ra、以及Rb係各自獨立地 為H、選擇性獨立地經取代之C1-C6烷基、或一選擇性獨 立地經取代之C3-C6環烷基； Rn 係選自：Η、一 齒素、-N〇2、-CN、-C(0)0H、羥 基、一選擇性獨立地經取代之C1-C5烷基、一選擇性獨立 地經取代之C2-C5烯基、一選擇性獨立地經取代之C2-C5 炔基、一選擇性獨立地經取代之C1-C5烷氧基、 -C(0)NRaRb、或-NRaRb，其中Ra 、以及Rb係各自獨立地 為H、選擇性獨立地經取代之C1-C6烷基、或一選擇性獨 立地經取代之C3-C6環烷基。 2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中P,、 P2、P3、P4、P5 、以及P6其中之一者為N，且其餘為C。 3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中P丨、 201242961 P2、P3、P4、p5 、以及 P6 為 C。 4. 如申請專利範圍第丨項所述之化合物，其中R2 為Cl.3炫基或環丙基。 5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中R 為甲基。 2 6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中 R9、R丨〇、Ru以及R12之其_ 一者或二者為鹵素，其餘者 為Η » 、 7. 如申請專利範圍第ό項所述之化合物，其中R8、 R9、R"以及r12之其中一者或二者為cwilF，且8 餘為Η » 、 8·如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中R 為鹵素。 9.如申請專利範圍第8項所述之化合物，其中 以及Ru之其中一者為彘素，且另一者為H。 1〇.如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中R 為Cl或F，且p -η ^ 且 R8、R9、Ru 以及 r12 為 Η。 U•如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中R|〇 為C1或F ’ R8為C丨或F;且R9、R丨丨以及R,2為Η。 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中r4 及R7為Η » •如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R6 為Η。 14.如申請專利範圍第12或13項所述之化合物，其 517 201242961 中r5係選自：乙氧基、甲氧基、乙基、甲基、齒素以及 Η。 15. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中& 係選自：甲氧基以及甲基以及Ηβ 16. 如申請專利範圍第15項所述之化合物，其中^ 為甲氧基。 17·如申請專利範圍第15項所述之化合物，其中尺5 為甲基。 18. 如申請專利範圍第丨項所述之化合物，其中Ri4 為鹵素或一選擇性獨立地經取代之甲氧基，且r13以及Ri7 兩者皆為Η。 19. 如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中Rm 為-OCH3。 20. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係選自 以下所列之化合物： 1-[(4-氯苯基）曱基]-N-(3-氟-4-咕啶基）-5-甲氧基-2-甲基 -α-氧代-1H-吲哚-3·乙醯胺 1-[(2,4-二氟笨基）曱基]-Ν-(2-甲氧基-4-»比啶基）-2,5-二甲 基-α-氧代-1Η-吲哚-3-乙酿胺 Ν_(2-氣-4-地啶基）-5-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-α-氧代-1Η-吲哚-3-乙醯胺 Ν-(2-氣-4-°比咬基）-1-[(4 -氟苯基）甲基]-5 -曱氧基-2·甲基 518 201242961 -α-氧代-1H-吲哚-3-乙醯胺 N-(2-氣-4-°比啶基）-l-[(2,4-二氣苯基）甲基]-5-曱氧基-2- 甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酿胺 5-甲氧基-Ν-(2-甲氧基-4-。比咬基）-2-甲基-a-氧代 -1-[[4-(三氟曱基）苯基]曱基]-1H-吲哚-3-乙醯胺 5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-»比啶基）-2-甲基-a-氧代 -1-[[4-(三氟甲氧基）苯基]甲基]-1H-吲哚-3-乙醯胺 1-[(6-氣-3-吡啶基）甲基]-5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-吡啶 基）-2-甲基-a-氧代-1 弓丨咕-3-乙酿胺 5-甲氧基-N-(2-曱氧基-4-»比啶基）-2-甲基-l-[(4-曱基苯 基）甲基]-a-氧代-1H-吲哚-3-乙醯胺 5-甲氧基-l-[(4-曱氧基苯基）甲基]-N-(2-甲氧基-4-°比啶 基）-2-甲基-a-氧代-1H-0弓丨嗓-3-乙酿胺 5-氣-l-[(4-氣苯基）曱基]-N-(2-甲氧基-4-0比咬基）-2-曱基 -a-氧代-1H-吲哚-3-乙醯胺 5-氣-l-[(4-氟苯基）曱基]-N-(2-曱氧基-4-吼啶基）-2-曱基 -a-氧代-1H-吲哚-3-乙醯胺 5-氣-l-[(4-氣苯基）甲基]-N-(2-甲氧基-4-»比啶基）-2-甲基 -a-乳代-1 Η-β弓丨嗓-3-乙酿胺 1-[(4-氟苯基）曱基]-5-甲氧基-Ν-(2-曱氧基-4-η比啶基）-2- 201242961 甲基-α-氧代-1 Η-吲哚-3-乙醯胺 1-[(4-氣苯基）曱基]-Ν-(2-甲氧基-4-°比咬基）-2-甲基-α-氧 代-1 Η-β弓丨嗓-3 -乙酿胺 卜[(4-氟苯基）曱基]-Ν-(2-甲氧基-4-"比啶基）-2,5-二甲基 -α-氧代-1Η- 0弓丨0朵-3 -乙酿胺 1-[(4-氣苯基）甲基]-5-甲氧基-Ν-(2-甲氧基-4-。比啶基）-2-甲基-α-氧代-1H-°弓丨蜂-3-乙酿胺 1-[(4-氣苯基）曱基]-Ν-(2-氣-4-°比咬基）-5-甲氧基-2-曱基 -α-氧代-1H-吲哚-3-乙酿胺 1-[(4-氣苯基）曱基]-Ν-(2-乙氧基-4-η比啶基）-5-甲氧基-2-甲基·α-氧代-1H-0引嘴-3-乙酿胺 1-[(4-氣苯基）甲基]-5-氟-Ν-(2-曱氧基-4-»比啶基）-2-甲基 -α-氧代-1 Η-β引嗓-3-乙酿胺 1-[(4-氣苯基）甲基]-Ν-(2-氣-4-吼啶基）-5-氟-2-曱基-α-氧 代-1H-吲哚-3-乙醯胺 1-[(4-氣苯基）曱基]-5-氣-2-甲基-α-氧代-N-4-0比咬基-1H_ 吲哚-3-乙醯胺 1-[(4-氣苯基）甲基]-5-乙氧基-N-(2-甲氧基-4-«比啶基）-2-甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙醯胺 1-[(4-氣苯基）甲基]-N-(2-氣-4-»比啶基）-5-乙氧基-2-曱基 520 201242961 -α-氧代-1 Η-0弓丨嗓-3 -乙酿胺 1-[(4-氣苯基）甲基]-Ν-(2-甲氧基-4-°比啶基）-2-甲基-α-氧 代-1Η-吲哚-3-乙醯胺 1-[(4-氣苯基）曱基]-Ν-(2-氯-4-°Λ»咬基）-2-甲基-α-氧代 -1Η-吲哚-3-乙醯胺 1-[(4-氣苯基）甲基]-Ν-(2-甲氧基-4-。比啶基）-2,5-二甲基 -α-氧代·1Η-°弓丨嗓-3-乙醯胺 1-[(4-氣苯基）曱基]-Ν-(2-氣-4-0比咬基）-2,5-二甲基-ct-氧 代-1H-吲哚-3·乙醯胺 1-[(4-氣-2-敦苯基）甲基]-5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-°比咬 基）-2-曱基-α-氧代-1H-0弓丨嗓-3-乙酿胺 1-[(4-氣-2-氟苯基）甲基]-Ν-(2-甲氧基-4-哺啶基）-2-甲基 -α-氧代-1H-吲哚-3-乙醯胺 1-[(4-氣-2-1苯基）甲基]-Ν-(2-甲氧基-4-0比咬基）-2,5-二 甲基-a-氧代-1Η-ϋ弓丨嗓-3-乙酿胺 1-[(3-氣苯基）甲基]-5-甲氧基-Ν-(2-曱氧基-4-°比咬基）-2· 甲基-α-氧代-1α弓丨°朵-3 -乙釀胺 1-[(2-氣苯基）甲基]-5-甲氧基-Ν-(2-甲氧基-4-»比啶基）-2· 甲基-α·-氧代-1Η-吲哚-3-乙醯胺 1-[(2-氣-4-氟苯基）甲基]-5-曱氧基-Ν-(2-甲氧基-4-。比啶 201242961 基）-2-甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙醯胺 1-[(2-氣-4-氟苯基）甲基]-N-(2-曱氧基-4-»比啶基）-2-甲基 -α-氧代-1H-吲哚-3-乙醯胺 1-[(2-氣-4-氟苯基）甲基]-Ν-(2-甲氧基-4-0比啶基）-2,5-二 甲基-α_氧代-1H-吲哚-3-乙醯胺 1-[(2,4-二氟苯基）甲基]-5-曱氧基-Ν-(2-甲氧基-4-吡啶 基）-2 -甲基- α-氧代-1Η -°弓丨嗓-3-乙酿胺 1-[(2,4-二氟苯基）甲基]-N-(2-甲氧基-4-。比啶基）-2-曱基 -α -氧代-1 Η-β弓丨嗓-3-乙酿胺 1-[(2,4-二氣苯基）甲基]-5-甲氧基-Ν-(2-甲氧基-4-«比啶 基）-2-甲基-α-氧代-1Η-吲哚-3-乙醯胺 1-[(2,4-二氣苯基）甲基]-5-氟-Ν-(2-曱氧基-4-。比啶基）-2-甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙醯胺 1-[(2,4-二氣苯基）甲基]-Ν-(2-甲氧基-4-吼啶基）-2-甲基 -α -氧代-1Η - 0弓丨B朵-3 -乙酿胺 1-[(2,4-二氯苯基）甲基]-N-(2-甲氧基-4-吡啶基）-2,5-二甲 基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙醯胺 5-曱氧基-Ν-(2-甲氧基-4-»比啶基）-2-曱基-α-氧代-1-(苯基 曱基）-1Η-吲哚-3-乙醯胺 N-(2-曱氧基-4-。比啶基）-2-曱基-α-氧代-1-(苯基甲基）-1Η- 522 201242961 吲哚-3 -乙醯胺 N-(2-曱氧基-4-α比啶基）-2,5-二甲基-〇1-氧代-1-(苯基曱 基）-1Η-吲哚-3-乙醯胺 5-氯-1-[(4-氣苯基）甲基]-Ν-(2-氣-4-吼啶基）-2-甲基-α-氧 代-1Η-吲哚-3-乙醯胺 5-氯-1-[(4-氣苯基）甲基]-2-曱基-α-氧代-Ν-4-»比啶基-1Η-吲哚-3-乙醯胺 1-[(4-氯苯基）曱基]-Ν-(2-氯-4-»比啶基）-5-曱氧基-2-甲基 -ct -氧代-1Η -π弓丨°朵-3 -乙酿胺 1-[(4 -氣苯基）甲基]-5 -經基-2-甲基-α-氧代-Ν-4- °比咬基 -1Η-吲哚-3-乙醯胺 1-[(4-氣苯基）曱基]-5-乙氧基-2-甲基- a-氧代-Ν-4-°比咬基 1Η- 0弓丨"朵-3 -乙酿胺 1 -[(4-氣苯基）曱基]-2-曱基-α-氧代-Ν-4-»比啶基-1Η-吲哚 -3-乙醯胺 1-[(4-氣苯基）甲基]-5-甲基-2-(1-曱基乙基）-α-氧代-Ν-4-吡啶基-1Η-吲哚-3-乙醯胺 1-[(4-氣苯基）曱基]-2,5-二曱基-(X-氧代-N-4-n比啶基-lH-吲哚-3-乙醯胺 1-[(2,4 -二氯苯基）甲基]-5 -曱氧基-2-甲基-α-氧代-Ν-4-0比 523 201242961 啶基-1H-吲哚-3-乙醯胺 1-[(4-氣苯基）曱基]_5_甲氧基_2甲基_α·氧代_Ν4_。比啶基 -1Η-吲哚-3-乙酿胺。 21. —種治療一患有一疾病之主體之方法，包括使用 申請專利範圍帛1至第2Q項中任一項所述之化合物其 中該疾病係選自疼痛（急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼 痛、偏頭痛；發炎引起之疼痛（關節炎、骨關節炎、脊柱 炎、類風濕關節炎、克羅恩病（Crohn，s disease)和腸易激综 合症）和神經性疼痛）、焦慮、飲食失調（厭食症、貪食 症）、肥胖、眼内壓升高、青光眼、心血管疾病、抑鬱症、 發炎性失調（過敏、呼吸道炎症、皮膚發炎和胃腸道炎症）、 哮喘、克羅恩病、炎症性腸病；痛覺超敏（aU〇dynia)、痛 覺過敏、頭痛、内臟疼痛、牙痛、燒傷相關的疼痛、月經 疼痛（menstrua丨 pain)、經痛（dysmenh〇rrea)、原發性經痛、 類風濕關節炎、幼年類風濕關節炎、骨關節炎、術後疼痛 (與整形外科手術、婦科手術、腹部手術切口、口腔外科 相關）和背部疼痛，·胃腸道失調（腹瀉和炎症性腸道疾病）、 肥胖、癲癇和癲癇樣誘導的損害、暴露於興奮性神經毒素、 興奮、缺血性腦損冑、腦缺血、創傷性損傷（腦損傷）、 抑鬱、焦慮、睡眠障礙、阿茲海默氏症病、帕金森氏病、 亨廷頓氏病、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化症妥瑞 氏症、精神分裂症、青光眼、疼痛、成癌、炎症、過敏性 反應、飲食失調、低血壓、高血壓、呼吸道問題、癌（腫 瘤生長）、化療併發症、窒息、注意力缺陷障礙、與胃腸 524 201242961 道疾病包括噁心與嘔吐、胃潰瘍、分泌性腹瀉、麻痺性腸 梗阻、炎症性腸病、結腸癌和胃食管逆流症狀、青光眼和 眼疾病、高眼壓症的疾病；影響主體入睡能力及/或保持睡 著/或導致睡不飽的睡眠障礙，包括失眠、夜驚、磨牙、夢 遊、睡眠呼吸暫停、不安腿症、睡不飽（unrefreshing 5丨代^)、 季節性情感障礙、晝夜節律調節功能失調；入睡性失眠、 睡眠維持性失眠、睡眠呼吸暫停、因接受化療或因受傷、 或因壓力或情緒障礙如抑鬱、焦慮造成主體具有睡眠障礙 的誘導性睡眠；睡眠異常、晝夜節律失調；異睡症（覺醒、 睡眠覺醒的過渡、快速眼動（REM)相關疾病）、其他異睡 症；與精神、神經、和其他内科疾病相關的疾病；其他睡 眠障礙；内在睡眠障礙、身心理性失眠、睡眠狀態知覺異 常、特發性失眠、嗜睡、經常性貪睡、特發性貪睡、創傷 後貪睡、阻塞性睡眠呼吸暫停症'中樞性睡眠呼吸暫停症、 中央肺泡低通氣症、週期性肢體運動障礙、不寧腿症；外 因性睡眠障礙、不良的睡眠衛生習慣、環境睡眠障礙、海 拔性失眠、調整睡眠障礙、睡眠不足症、限制設定睡眠障 礙、入睡連結障礙、食物過敏失眠、夜間食（飲）症、睡 眠催眠依賴失胃、興奮劑依賴性睡眠障礙、酒精依賴的睡 眠障礙、毒素引起的睡眠障礙；晝夜節律睡眠障礙、更改 時區（時差）#、輪班工作睡眠障礙、不規則睡眠喚醒障 礙、睡眠時相延遲症、進階性睡眠時相症、非24小時睡眠 覺醒障礙；覺醒睡眠障礙、精神錯亂性覺醒、夢遊、睡眠 夜驚、睡眠覺醒過渡障礙、節奏性運動障礙、睡眠開始、 525 201242961 說夢話、夜間腿抽筋；快速眼動相關的睡眠障礙、惡夢、 睡眠麻痺、睡眠障礙相關的陰莖勃起、睡眠相關痛苦的勃 起、REM睡眠相關的竇性停搏、rem睡眠行為障礙、其 他異睡症睡眠磨牙、睡眠遺尿、睡眠相關失調吞嚥症、夜 間陣發性肌張力障礙、突然發生原因不明夜間梓死症、原 發性打鼾、嬰兒睡眠呼吸暫停、先天性中樞性低通氣症、 嬰兒猝死綜合症、新生兒良性睡眠肌陣攣；中樞神經系統 (CNS )疾病、精神或神經失調、焦慮、睡眠剝奪；精神 障礙包括精神病、情緒障礙、焦慮症、恐慌症、成癮症相 關的睡眠障礙；特定精神疾病包括抑鬱症、強追症情感 神經官能症/障礙、抑鬱性神經症/失調、焦慮症、心境惡 劣障礙、行為障礙、情緒障礙、精神分裂症、躁狂抑鬱症、 譫妄、酒精中毒；與神經系統疾病包括腦退化性疾病、老 年癡呆症、帕金森氏症、致死性家族性失眠症、睡眠相關 性癲癇、睡眠電癲癇持續狀態、睡眠相關頭痛所相關的睡 眠障礙；與其他内科疾病包括昏睡病、夜間心肌缺血、慢 性阻塞性肺病、睡眠相關氣喘、睡眠相關的胃食管逆流、 肩化性潰瘍病、纖維織炎症相關的睡眠障礙；與疼痛、與 不安腿症相關的神經性疼痛、偏頭痛、增強的或誇大的敏 感性疼痛、痛覺過敏、灼痛、失調性疼痛、急性疼痛、臀 部疼痛、非典型面部疼痛、神經痛、背痛、複雜區域疼痛 4。徵I和II、關節疼痛、運動損傷疼痛與感染（感染 愛滋病毒、脊髓灰質炎後症、帶狀皰疹後神經痛）相關的 疼痛幻肢痛 '分挽疼痛、癌症疼痛、化療後的疼痛、中 526 201242961 風後的疼痛、手術後的疼痛、神經痛、與内臟痛包括腸易 激症、偏頭痛、心絞痛相關症狀所關聯的睡眠障礙；短睡 者、長睡者、亞覺醒症、零碎的肌陣攣、睡眠多汗、月經 相關的睡眠障礙、懷孕相關的睡眠障礙、可怕的臨睡幻覺、 睡眠相關的神經性呼吸急促、睡眠相關的喉痙攣、睡眠窒 息症；失眠、入睡失眠、睡眠維持失眠、晝夜節律調節功 能失調造成之失眠、中樞神經系統疾病造成的失眠、情緒 障礙造成的失眠、睡眠呼吸暫停、夢遊、夜驚、不寧腿症、 入睡性失眠和睡眠維持失眠；肥胖相關疾病或與消耗過多 食品、酒精和其他開胃物質有關的其他食慾相關的疾病； 脂代謝失調、食慾失調、肥胖引起的或肥胖有關的疾病包 括糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病2型、糖耐量受損、空 腹血糖受損、胰島素抵抗症、高血脂、高血壓、高尿酸血 症 '痛風、冠心病、心肌梗死、心絞痛、睡眠呼吸暫停症、 匹克威克症（Pickwickian syndrome)、脂肪肝、腦梗塞、腦 血栓、短暫性腦缺血發作、骨科疾病、關節炎畸形、腰痛、 月經病、不孕症、高血壓、高血脂、血脂異常 (dyslipidemia)、葡萄糖不耐症、心血管疾病、睡眠窒息症、 糖尿病、動脈硬化、II型糖尿病、多囊性卵巢疾病、心血 管疾病、骨關節炎、皮膚病、高血壓 '胰島素抵抗、高膽 固醇血症、高三酸甘油酯血症、膽石症；肥胖有關的疾病， 疾病相關於或致因自肥胖、暴飲暴食和貪食症、高血壓、 糖尿病、血漿胰島素濃度和胰島素抵抗、高血脂症、血脂 異常症、子宮内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸癌、骨關 527 201242961 節炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、膽石症、膽結石、心臟疾病、 失調心臟節律和心律失常、心肌梗死、充血性心臟衰竭、 冠心病、猝死、中風、多囊性卵巢疾病、顱咽管瘤、普拉 德-威利（Prader-Willi)症、弗羅里希（Frohlich’s)症、生長激 素缺乏、正常變異短身材、特納氏綜合症、以及其他代謝 活動減少或相較於總脂肪體重的百分比靜息能量消耗下降 的病態狀況；急性淋巴細胞白血病；代謝症也稱為症X、 胰島素抵抗症、性與生殖功能障礙、不孕不育、男性性腺 功能低下症和女性多毛症、腸胃蠕動障礙、包括與肥胖有 關的胃食管逆流；呼吸系統疾病包括肥胖低通氣症（匹克 威克症）；心血管疾病、炎症、血管的全身性炎症、動脈 硬化、高膽固醇血症、高尿酸血症、下背部疼痛、膽囊疾 病、痛風、腎細胞癌；焦慮相關障礙、廣泛性焦慮症、恐 慌症、社交焦慮症、抑鬱症' 有或沒有廣場恐懼症的恐慌 症、沒有廣場恐懼症歷史的恐慌症、特定恐懼症、社交恐 懼症、強迫症（0CD)、創傷後應激障礙（PtSd)、急性 應激障礙、廣泛性焦慮症（GAD )、由於一般的醫療症狀 的焦慮症、物質誘導的焦慮症、特定恐懼症、其他未另定 的焦慮症；強迫症、恐慌症與廣場恐懼症、社交焦慮症、 社交恐懼症、廣泛性焦慮症、創傷後應激障礙（PTSD)、 以診斷有強迫症之患者的強迫狀態、過度擔心和焦慮、難 以控制的擔心、不安或感覺緊張或邊緣感、容易疲勞、注 意力難以集中或心靈空白、煩躁、肌肉緊張、睡眠障礙、 廣泛性焦慮症復發；精神分裂症、妄想症或其他多巴胺傳 528 201242961 輸相關的疾病；發炎性疾病，包括認為炎症是疾病中的重 要部分的疾病以及認為炎症是疾病中的少量部分的疾病、 急性和慢性疼痛、發燒、自體免疫疾病；關節炎（包括類 風濕關節炎、脊椎關節病（spondyloarth〇pathies)、痛風性 關節炎、退行性關節疾病（如骨關節炎）、系統性紅斑狼 瘡強直性脊柱炎、急性疼痛的肩膀、銀屑病與幼年型關 節炎）、哮喘、動脈粥樣硬化、骨質疏鬆症、支氣管炎、 肌腱炎、滑囊炎、皮膚炎症疾病（如牛皮癬、濕疹、灼傷、 皮炎）、遺尿、嗜酸性疾病、胃腸道疾病（包括炎症性腸 病、消化性潰瘍、區域腸炎、憩室炎、消化道出血、克羅 恩病、胃炎、腸易激症的胃腸道疾病和溃瘍性結腸炎）、 由胃腸蠕動劑舒緩的疾病（包括腸梗阻、手術後腸梗阻和 敗血症腸梗阻；胃食管逆流病（胃食道逆流、或它的同義 詞胃食管逆流病）；嗜酸性粒細胞性食管炎，如糖尿病胃 輕癱；食物不耐受和食物過敏和其他功能性腸道疾病，如 非潰瘍性消化不良（NUD)和非心源性胸痛（Nccp));流感 或其他病毒感染、感冒、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑 膜炎，傷害如運動傷害和其接著的外科和牙科損傷、凝血 功能障礙、腎臟疾病（包括腎功能受損）、眼科疾病（包 括青光眼、視網膜色素變性、視網膜病變、葡萄臈炎眼 組織急性損傷）、肝臟疾病（包括炎症性肝病、慢性乙型 病毒性肝炎、慢性病毒性肝炎丙型肝炎、酒精性肝損傷、 原發性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性 肝炎和肝移植排斥反應）；肺部炎症性疾病（包括哮喘、 529 201242961 過敏性鼻炎、呼吸奢迫症慢性支氣管炎和肺氣腫）；炎症 相關聯腦a管疾病、偏頭痛、緊張性頭痛、動脈周圍性多 動脈炎、曱狀腺炎、再生障礙性貧血、霍奇金病、硬皮病、 風濕性發熱、I型糖尿病、重症肌無力、結節病腎病綜 合症、白塞氏症、多發性肌炎、牙齦炎、過敏、結膜炎、 多硬化、和缺血（包括心肌缺血）；與大腦疾病（包括帕 金森氏病和阿茲海默氏症）相關的神經發炎；顱輕射損傷 相關的慢性炎症；急性炎症症狀（包括因感染）；慢性炎 症（包括因哮喘、關節炎及炎症性腸病）；創傷和非炎症 性肌痛相關的炎症；心血管血栓情況的風險、血检形成、 以及隨後的缺血性臨床情況’包括血栓形成或栓塞性中 風、心肌缺血、心肌梗塞、心絞痛、短暫性腦缺血發作（暫 時性黑矇，TIA)、可逆性缺血性神經缺損、任何血管床 (内臟、腎、主動脈、周邊等）發生的類似栓塞情況；抑 制激素引起的子宮收縮和前列腺素引起的平滑肌收縮；過 早勞動、月經來潮、月經不規則、經痛；抑制細胞腫瘤的 轉型和轉移性腫瘤的生長；腺瘤性大腸息肉；癌症包括固 體腫瘤的癌症（結腸癌或結腸直腸癌）、膀胱癌、HER- 2/neu 過度表現相關的子宮頸癌、皮膚癌、食道癌、頭頸癌、肺 癌包括非小細胞肺癌、腎癌、騰腺癌、前列腺癌、膽囊癌、 膽管癌和子宮内膜癌、胃癌、腦膠質瘤、肝癌、結腸腺瘤、 乳腺腫瘤、卵巢癌、唾液腺腫瘤、大腸癌、前列腺癌、口 腔癌前病變、宮頸上皮内瘤樣病變、慢性肝炎、膽管增生、 非典型肺腺瘤樣增生、前列腺上皮内瘤樣病變、膀胱發育 530 201242961 不良、皮膚光化性角化病、大腸腺瘤、胃上皮化生、巴氏 食道症（Barrett’s esophagus);認知功能障礙、癡呆症、退 化性癡呆症（包括老年癡呆症、阿茲海默氏病（及其前兆）、 匹克氏病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病和克雅氏病 (Creutzfeldt-Jakob disease))'血管性癡呆（包括多發腦梗 死性癡呆）；與顱内佔位性病變、外傷、感染與相關情況 (包括愛滋病毒感染）、代謝'毒素、缺氧和維生素缺之 有關的癡呆症；與老化、尤其是年齡相關的記憶障礙有關 的輕度認知功能障礙；神經元損傷；中風；癲癇；以及癲 癇發作（包括大發作、小發作、肌陣攣性癲癇部分性發作）； 與咳漱症狀相關的疼痛、癌症相關的疼痛、術前疼痛、關 節痛和其他形式的慢性疼痛、手術後的疼痛、腰骶部疼痛、 肌肉疼痛骨骼疼痛、頭痛、偏頭痛、肌肉疼痛、下背部和 頸部疼痛、牙痛、神經痛、糖尿病神經病變；坐骨神經痛； 腰背痛，非特異性腰背痛；多發性硬化症的痛苦；肌痛； 愛滋病毒相關的神經病變；神經痛、帶狀皰疹後神經痛與 三又神經痛；慢性酒精中毒、曱狀腺功能低下、尿毒症、 維生素缺乏有關的疼痛；與壓迫神經（如腕管综合症）有 關的疼痛、因身體創傷、截肢/幻肢痛、癌症、毒素或慢性 炎症性疾病、感覺失調和不悅異常感（dysesthesias)、無害 的刺激（動態、靜態或熱性痛覺過敏）後的疼痛感、對傷 害性刺激（熱、冷、機械性痛覺過敏）之敏感性增加，移 除刺激後仍有疼痛感（痛覺過敏）、或缺乏或選擇性的感 應（痛覺減退）有關的疼痛；濕性黃斑點退化；性行為問 201242961 題和/或改善性行為；疼痛，尤其是急性或慢性神經性疼 痛、偏頭痛、神經性疼痛包括與皰疹病毒和糖尿病相關、 炎性疾病相關的急性或慢性疼痛；關節炎、類風濕關節炎、 骨關節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、克羅恩病、腸激症和 身側急性或慢性疼痛、尤其是化療後嘔吐（emesis)、頭暈、 嘔吐（vomiting)、噁心、食品行為問題/餵養障礙（飲食失 調、特別是厭食（anorexias)和各種性質的惡病質 (cachexias)、與癌症相關的體重減少和其他浪費情況、或 貪食）、神經病變、精神震顫（運動障礙、肌張力障礙、 痙攣、強迫性行為、妥瑞氏症、任何性質和起源之各種形 式的抑鬱和焦慮、情緒困擾、精神病）、急性或慢性退行 性疾病（帕金森氏症、阿茲海默症、老年性精神錯亂、亨 廷頓氏舞蹈病、病變腦缺血和顧和延髓的創傷、癲癇、睡 眠障礙（睡眠呼吸暫停）、心血管疾病（特別是高血壓、 心律不齊、動脈硬化、心臟病發作、心臟缺血、腎缺血）、 癌症（良性皮膚腫瘤、乳頭狀瘤和腦腫瘤、前列腺腫瘤、 腦腫瘤（膠質母細胞瘤、髓上皮瘤、髓葉胚細胞瘤、神經 母細胞瘤、起源腫瘤、星形細胞瘤、星形母細胞、室管膜 瘤、少突膠質細胞、叢狀腫瘤、神經上皮瘤、骨骺腫瘤、 上皮母細胞瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤病（sarcomatosis)、惡性 黑色素瘤、施萬細胞癌）、免疫系統疾病（特別是自身免 疫性疾病包括牛皮癬、紅斑性狼瘡）、連結性或連接性組 織、乾燥綜合徵（Sjogren’s syndrome)、脊椎關節炎 (spondylarthritis)關節僵硬、未分化性脊椎關節炎、白塞氏 532 201242961 病（Behcet’s disease)、自身免疫性溶血性貧血、多發性硬 化症、肌萎縮性側索硬化症、直鏈澱粉、移植排斥反應、 和影響胚囊的疾病、過敏疾病（立即或延遲過敏反應 '過敏 性鼻炎或結膜炎、接觸性皮炎過敏性疾病、病毒或細菌寄 生傳染性疾病（如愛滋病、腦膜炎）、發炎性疾病（尤其 是關節炎疾病：關節炎、類風濕關節炎骨性關節炎、脊椎 炎、痛風、血管炎（vascularitis)、克羅恩病、腸易激综合 症、骨質疏鬆症、牛皮癖、眼部感染和疾病（眼高血壓、 青光眼、濕性黃斑病變）、肺部疾病（呼吸道的疾病、支 氣管痙攣（bronchyospasms)、咳嗽、哮喘、慢性支氣管炎、 慢性呼吸道梗阻、肺氣腫）、胃腸功能紊亂（腸易激综合 症、腸道炎症性疾病、潰瘍、腹瀉、胃酸倒流）、尿失禁、 膀脱炎、運動障礙、精神疾病、高血壓、愛滋病相關複合 症；頻尿、尿失禁、尿急、膀胱過度活動症；間質性膀胱 炎、慢性前列腺炎、神經病變（因神經性膀胱或腦梗塞）、 低尿路前列腺肥大。 533
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