TW201225979A - Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system - Google Patents

Description

201225979 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於藉由％標記或已由，標記之新賴 的化合物、製備此等化合物之方法、含有此等化合物之組 合物、含有此等化合物或组合物之套组及此等化合物、組 合物或套組藉由正子發射斷層掃描(ΡΕτ)用於診斷造影之 用途。 【先前技術】 分子造影在腫瘤學、神經學及心臟病學領域中具有要比 大多數傳統方法更早探測疾病、疾病進展或療效的潛力。 在已開發的數種有^的分子造料針，諸如光學造 影、磁共振造影(MRI)、單光子發射電腦斷層掃描 (SPECT)、及正子發射斷層掃描（ρΕτ)，ρΕτ亦係特別關注 用於藥品開發，原因在於其高敏感性及提供定量及動力學 數據之能力。 /列如，正子發射同位素包括碳、姨、氟、氮及氧。在目 標化合物中，此等同位素可取代其等非放射性對應物以產 生具有生物功能且化學上係與用於ΡΕΤ造影之原始分子相 同的不蹤劑’或可黏附至該等對應物以得到該各自母體效 應分子之相近類似物。在此等同位素中，UF係最方便標 -己之同位素’廣、因在於其相對長的半衰期⑴〇分鐘）允許製 備診斷示蹤劑及後繼研究生化進程。此外，其低β+能（634 keV)亦係有利的。 159276.doc 201225979 親核性芳香族及脂肪族[18f]-氟-氟化作用反應對於在體 内用作靶定及觀察疾病（例如，實體腫瘤或大腦疾病）的造 影劑之[18F]-氟-標記放射性藥物極其重要。在使用[18f]-氟-標記放射性藥物中極重要的技術目標為快速製備並投 予該放射性化合物。 單胺氧化酶（MAO, EC, I.4.3.4)代表一種不同類的胺氧化 酶。單胺氧化酶係以兩種異構體存在，稱為MAO-A及 MAO-B (Med. Res. Rev. 1984, 4: 323-358)。業已報導由配 體絡合之MAO-A及MAO-B晶體結構（J. Med. Chem. 2004, 47: 1767-1774 及 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2005，102: 12684-12689)。 在人類大腦中，MAO-B的存在量大於MAO-A。大腦的 MAO-B含量隨著年齡增加且在阿茲海默氏症（AD)病患大 腦中進一步上調（主要由於活性星形細胞的增加）。當星形 細胞活性及（因此）MAO-B系統之活性在神經炎症過程中上 調，放射性標記的MAO-B抑制劑可在神經炎症及神經退化 (包括阿茲海默氏症）中用作造影生物標誌。 已鑒別及研究選擇性用於MAO-A或MAO-B之抑制劑（例 如，J. Med. Chem. 2004，47: 1767-1774及 Proc. Nat. Acad. Sci. USA，2005, 102: 12684-12689)。 丙炔苯丙胺（deprenyl)(化合物A)(MAO-B抑制 劑）（Biochem. Pharmacol. 1972，5: 393-408)及氣吉靈 (B)(MAO-A抑制劑）(Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 1995, 159276.doc 201225979 386: 8-13)係引起各自酶之不可逆抑制的有效單胺氧化酶 抑制劑。丙炔苯丙胺之（i〇-異構體（司來吉蘭（Selegilin®)， 化合物（/〇-A)係比（幻-異構體（未顯示）更有效之抑制劑。

亦已針對該等抑制劑描述神經保護及其他醫藥效果 (Curr. Pharm. Des. 2010, 16: 2799-2817, Nature Reviews Neuroscience 2006, 295: 295-309; Br. J. Pharmacol. 2006, 147: 5287-5296, J. Alzheimers Dis. 2010, 21: 361-371, Prog. Neurobiol· 2010，92: 330-344)。 例如，MAO-B抑制劑係用以增加CNS中之DOPA含量 (Progr. Drug Res. 1992, 38: 171-297)，且依據MAO-B含量 增加係涉及與阿茲海默氏斑塊相關之星形細胞之事實 (Neuroscience 1994, 62: 15-30)，在臨床試驗中已使用其等 用於治療阿兹海默氏症（AD)。 s 已合成並生化評價氟化MAO抑制劑（Kirk等人，Fluorine and Health, A· Tressaud及 G. Haufe (編輯），Elsevier 2008, 159276.doc 201225979 662-699頁）。18F及nC標記之MAO抑制劑已經於體内研究 (Journal of the Neurological Science 2007, 255: 17-22; review: Methods 2002，27: 263-277) 0 亦已報導18F標記之丙炔苯丙胺及丙炔苯丙胺類似物（D) 及（E)(分別為 Int. J. Radiat. Appl. Instrument. Part A, Applied Radiation Isotopes, 1991, 42: 121; J. Med. Chem. 1990，33: 2015-2019 及 Nucl. Med. Biol. 1990，26: 111-

在該等nC標記之ΜΑ◦抑制劑中，[nC]-L-丙炔苯丙 胺-D2，亦稱爲DED ([UC]-L-雙-氘-丙炔苯丙胺），已就其 對MAO-B活性的影響而被多個研究圑隊廣泛用以研究CNS 疾病，諸如癲癇症（Acta Neurol. Scand. 2001，103: 360; Acta Neurol. Scand. 1998，98: 224; Epilepsia 1995, 36: 712)、肌萎縮性側索硬化症（ALS，參見J·Neurolog.Sci· 2007，255: 17)及創傷性腦損傷（Clin. Positron Imaging 1999, 2: 71)。

159276.doc -6 - 201225979 此外，在患有阿茲海默氏症（ad)之病患及健康的對照組 中已進行了包括DED的比較性複式示蹤劑研究 (Neuroimage 2006, 33: 588)。 而且’ DED已用於研究關於吸煙及年齡對MAO-B活性的 影響（Neurobiol. Aging 1997，18: 431; Nucl. Med. Biol. 2005, 32: 521; Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2003, 20: 11600;

Life Sci. 1998, 63: 2, PL19; J. Addict. Disease 1998, 17: 23)。 未氘化之DED類似物，[UchL-丙炔苯丙胺，極迅速並 不可逆結合至MAO-B。因此，可以類似於或高於其由血漿 傳送之速率捕獲示蹤劑，致使具有高MAO-B含量及/或低 血流量之區域的PET影像表示灌注而不是MAO-B活性。由 於動力學同位素效應，DED之結合較緩慢並因此DED可容 許更準確地評估作爲其未氘化之對應物的ΜΑΟ-Β活性（參 見’例如 J. Nucl. Med. 1995，36: 1255; J. Neurochem. 1988, 51: 1524)。 WO 2009/052970 A2揭示了 L-丙炔苯丙胺之新穎的isF標 記類似物。下面顯示的化合物F特徵在於利於在狒狒大腦 中吸收及經改善的性質，諸如優異的代謝穩定性（相較 [nC]-L-丙炔苯丙胺及上述18f標記之MAO-B抑制劑〇及 E)。 可預期在炔丙基位置氘化（如於DED中説明的）亦會導致 化合物F之捕獲率減少（Fowler等人J Neurochem, 1988; 5 1 ·

S I59276.doc 201225979 1524-1534) 〇

爲了 π楚起見者參照F之合成，類似於自醇中間體 (諸如G)製備其合適前體（諸如j)被理解為經由與吖丙啶鏽 離子Η相關之重排反應進行之事實。該重排會產生如此處 例證之位向異構體之混合物產物。因此，由於其等氣基團 之離去基團的性質，該位向異構體前體：1及12在合適條件 下係平衡的，同時F可自其次要位向異構體輕易分離並趨 於平衡而穩定。針對關於吖丙啶鏽離子重排之補充信息， 參見（例如）P. Gmeiner 等人，j· 〇rg Chem. 1994, 59: 6766。吖丙啶鑌重排以立體特異性之方式進行，如w〇 2〇1〇/121719 A1中描述（亦參見上述出版物及j c〇ssy等 人 ’ Chem. Eur. J. 2009，15: 1〇64)。 159276.doc 201225979 CH.

ch3so2ci ->- -HCI

CH

Ο -CH3SO3

經由Η

待解決之問題及其解決方案 本發明之目的係找到結合至MAO-B之18F標記化合物， 其特徵在於相較該技術之當前狀態之優異的信號背景比， 其可用於藉由靶向單胺氧化酶B的PET造影偵測反應性星 159276.doc -9- 201225979 形細胞’並識別合適的前體用於其製備。 此藉由提供本發明之化合物而達致，本發明之化合物顯 示在目標區域内的良好吸收，意外地是伴隨明顯地增加清 除導致諸如非特異性結合的不良信號降低，如圖5仙中 強調的。 此效應遠遠超出了自最接近的先前技術中報導的化合物 之效應（參見以下參考文獻）並因此未能為熟習此項技術者 所預料到。 意外的是，在穩定態階段期間，觀察到在所研究之大腦 區域中自[F]丙炔笨丙胺向[18f] 〇2丙块苯丙胺之信號強 度降低6-8倍（參見圖5a)。 自使用[C]丙炔苯丙胺之研究中了解，由於類似於或超 出遞送之高捕獲率，在具有高ma〇_b活性的區域内 MAO-B 信號被低估了（Fowler等人 J Nucl Med 1995，36· 1255)。業已報導["c]丙炔苯丙胺之氘化使得捕獲率降 低’導致信號更易於定量。然而’在健康的狒狒及人類大 腦區域（可比擬於彼等由吾人研究者，例如紋狀體、視 丘、皮質）中觀察到氘化對於減少[nC] D2丙炔苯丙胺 (DED)之k號強度的效應係僅大約1.2-2 ·0 (Fowler等人J. Neurochem 1988, 5 1： 1524-1534; J. Nucl. Med. 1995, 36: 1255-1262; Mol. Imaging Biol· 2005, 7: 377-387)。上述比 率出人意料地顯著提高（6至8，相較先前技術中的1.2至 2.0)使得本發明化合物成為優異的PET造影劑。 【發明内容】 159276.doc -10- 201225979 本發明包含通式〗之化合物

包括該等化合物之所有立體異構形式，包括（但不限於） 對映異構體及非對映異構體和外消旋混合物，及其與有機 酸或無機酸的任何合適鹽、酯、複合物或溶劑化物， 其中 D為氘； R1係選自於曱基、乙基、 正丙基、正丁基、異丁基； R為氟’[〗8f]氟或離去基團； 及m係選自〇及1，附帶條件為若，m必需為1，且若 n-1 ’ m必需為〇，且若R2為氟’ η必需為必需為〇。 本發明進一步係關於製備此等化合物、含有此等化合物 &物 έ有此卓化合物或組合物之套組之方法及此等 a物組合物或套組藉由正子發射斷層掃描（pet)用於 診斷造影之用途。 【實施方式】 定義 如文中所用’「離去基團」意指選自於含下列之群之官

氧基、（4_溴-苯）磺醯基氧基' 159276.doc 1 基氧基、九氟丁烷磺醯基 2 (4_硝基-笨）磺醯基氧基、 201225979 (2-罐基-苯）-磺酿基氧基、（4_異丙基_笨）磺醯基氧基、 (2,4,6-三-異丙基·苯）_項醯基氧基、（2,4,6三甲基苯㈣酿 基氧基、（4-第三丁基-苯）磺醯基氧基、苯磺醯基氧基及 (4-曱氧基-苯）磺醯基氧基。 如文中知用，術語「芳基」（其本身或作爲另一基團之 部分）意指在環部分含6至12個碳之單環或雙環芳基基團， 較佳環部分含6-10個碳，諸如苯基、聯苯基、萘基、四氫 萘基。較佳的芳基基團為苯基。 如文中所用，在本發明之發明說明中及申請專利範圍 中’術語「烷基」’其自身或作爲另一基團之部分，意指 具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團，諸如（例如）曱 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊 基、異戊基、新戊基、己基。 如文中所用’在本發明之發明說明中及在申請專利範圍 中’術語「無機酸」及「有機酸」各自地意指礦物酸，包 括（但不限於）：酸類（諸如碳酸、硝酸、填酸、鹽酸、過氯 酸或硫酸）或其酸性鹽類（諸如硫酸氫鉀）’或意指合適的有 機酸’其包括（但不限於）酸類（諸如脂肪酸、環脂族酸、芳 香酸、芳脂酸、襍環酸、羧酸及磺酸），其實例為曱酸、 乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳 酸、蘋果酸、富馬酸、丙酮酸、苯曱酸、鄰胺基苯曱酸、 曱磺酸、富馬酸、水楊酸、苯乙酸、杏仁酸、恩波酸、甲 磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、三氟曱磺酸及 磺胺酸。 159276.doc -12- 201225979 本發明之化合物可作爲溶劑化物存在，諸如水合物，其 中本發明之化合物可含有有機溶劑或水作爲該等化合物之 晶格的結構元素。該等溶劑之量可以化學計量或非化學計 量比存在。就化學計量的溶劑化物而言，例如，水合物、 半、單、倍半、二、三、四、五等溶劑化物或水合物係可 能的。 由於依據本發明之化合物中存在至少一個對掌中心且可 存在另一形式之異構中心’所有由該異構中心形成之異構 形式’包括對映異構體及非對映異構體，係意欲為本文所 涵括。含對掌中心之化合物可用作外消旋混合物或用作富 對映異構性之混合物’或可使用爲人熟知的方法分離該外 消旋混合物並可使用單一的對映異構體。 術語「函素」或「鹵基」意指氟（F)、氯（C1)、溴（Br)或 碘（I);術語「鹵化物」意指氟化物、氯化物、溴化物或碘 化物。 本發明之標的 在第一態樣中，本發明係關於通式〗之化合物

包括該等化合物之所有立體異構形式，包括（但不限於） 對映異構體及非對映異構體和外消旋混合物，及其與有機 酸或無機酸的任何合適鹽、酯、複合物或溶劑化物， 159276.doc • 13- 201225979 其中 D為氣； R1選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基； R2為氟、[1SF]氟或離去基團，其中較佳的離去基團係選自 於鹵素’ C】-C6_嫁基％醯基氧基’其視需要經氟取代；及 芳基~醯基氧基’其視需要經氫、甲基、鹵基及確基取 代，且其中尤佳的離去基團為氯、溴、甲烧續醯基氧基、 及對甲苯磺醯基氧基，且其中最佳之離去基團為氣； η及m係選自0及1，附帶條件為若n=〇, m必需為i，且若 n=l ’ m必需為〇,且若R2為氟，n必需為1*m必需為〇。 在一較佳實施例中，本發明係關於通式〗之化合物：

包括對映異構體及消旋混合物，及其與有機酸或無機酸 的任何合適鹽，或溶劑化物， 其中 D為乳； R1係曱基； R2係選自氟或氯； n&m係選自〇及1，附帶條件為若n=0，m必需為！，且若 n=l，m必需為〇,且若r2為氟或[丨^氟，n必需為丄而爪必 需為0。 159276.doc -14- 201225979 在-更佳實施例中，本發明係關於通式“之化合物

la 及其與有冑酸或無機酸 包含對映異構體及消旋混合物 的任何合適鹽’或溶劑化物； 其中 D為氘； R2係選自氟或氯。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式ib之化合物： D π

&括對映異構體及消旋混合物 的任何合適鹽，或溶劑化物； 其中 ’及其與有機酸或無機酸 D為氘； R2為氯。 在一更佳實施例中，本發明係關於通式Ic之化合物：

ca^CH

Ic 159276.doc

S -15- 201225979 包括對映異構體及消旋混合物，及其與有機酸或無機酸 的任何合適鹽，或溶劑化物。 在另一更佳實施例中，本發明係關於通式1(1之化合物：

包括對映異構體及消旋混合物’及其與有機酸或無機酸 的任何合適鹽，或溶劑化物。 在一尤佳實施例中，本發明係關於通式16之化合物：

及其與有機酸或無機酸的任何合適鹽，或溶劑化物， 其中f=18f。 在一尤佳實施例中’本發明係關於通式16之化合物：

及其與有機酸或無機酸的任何合適鹽，或溶劑化物， 其中F=19F。 在一尤佳實施例中’本發明係關於通式If之化合物： 159276.doc •16- 201225979

D D

、/、有機酸或無機酸的任何合適鹽，或溶劑化物。 在第二態樣中，本發明係關於自合適的起始原料合成式 之化口物’其中R2表示如上定義的離去基團。此等化合 系用作引進R2=18F，即產生18p標記放射示縱劑之前體。 該等起始原料可包括（但不限於）通式Ila之醇：

D D

D D

此合成包括（但不限於）在合適鹼（諸如三烷基胺（例如三 乙胺），或諸如雜芳族鹼（例如吡啶或2,6_二甲基吡啶））存在 下’在合適溶劑（諸如視需要的鹵化烴（例如二氯甲烷），或 諸如四氫呋喃））中與磺醯鹵化物之反應。 該等合成方法可進一步包括（但不限於）使用磺醯酐（諸如 甲烷磺醯酐）代替上述磺醯ii化物，以產出式II之化合物， 其中R為石黃酸酯。該等合成方法可進一步包括使用四鹵化 碳（諸如四氣甲烷或四溴甲烷）及合適有機磷試劑（諸如三苯 基膦或三正丁基膦）用於將通式Ila之醇轉化成通式〗之化合 物’其中R2表示離去基團。 在一較佳實施例中’本發明係關於由具有式nb之醇合 成具有如上述式Id之化合物： 159276.doc -17- 201225979

在一更佳之實施例中，本發明係關於藉由如上述在適當 溶劑中，在合適鹼存在下，使IIb與合適磺醯氯反應而自具 有式lib之醇合成具有如上述式1(1之化合物。 在一尤佳實施例中，本發明係關於藉由如上述，在適當 溶劑中，在合適鹼存在下，使式nc與合適磺醯氯反應而自 具有式11()之醇合成具有如上述式If之化合物：

在另一尤佳實施例中，本發明係關於藉由在適當溶劑 (諸如齒化煙（例如二氯甲烷））中，在合適鹼（諸如三烷基胺 (例如二乙胺））存在下，使具有式IIb或Ilc之醇與績酿氯（諸 如甲院磺醯氣或對曱苯磺醮氣）反應自該等醇合成具有如 上述式Id或If之化合物，而使由式Ia之化合物呈現的經基 基團轉換成氣基團。首先在溫度_5〇°c與+30ttC之間，較 佳-30°C與+30°C，甚至更佳-l〇°c與+25°C，容許混合所有 反應物所得的反應混合物反應合適時間（介於5分鐘至6小 時，較佳15分鐘至4小時，更佳30分鐘至2小時），接著加 熱該反應混合物合適時間（介於5分鐘至6小時，較佳1 5分 鐘至4小時’更佳30分鐘至2小時）至溫度介於70至 159276.doc -18- 201225979 130°C，較佳8〇°C 至 120°c，更佳。 尺住川C至U〇C。加熱期間 使具有其各自主要位向異構物(反映各自起始原細或山 之組成）的Id/If之起始形成混合物轉化。 在第三態樣中，本發明係、關於合成之方法，包括使通式 I之化合物（其中R2表示離去基團）與1?_氟化劑（其中F = i8〇反 應以產出其中R2由、代之化合物。該F·氟化劑為含有F 陰離子之化合物，較佳為選自（但不限於）含4,7，13,16, 21，24-六氧_U0_二氮雜雙環[8 8 8]_二十六烷尺f (即冠 喊鹽 Krypt0fix KF)、KF、HF、KH &、CsF、跡及 f之四 烷基銨鹽（諸如氟化四丁基銨）之群的化合物，且其中 F=18F，以產出其中R2由4取代之化合物。 在一較佳實施例中，本發明係關於藉由使通式Id之化合 物與F-氟化劑（其中F=uF)反應合成通式1〇之化合物（其中 F = 18F)的方法。該F_氟化劑為含有F陰離子之化合物較佳 為選自於（但不限於）含4,7，13，16,21，24-六氧_u〇•二氮雜雙 環[8.8.8]-二十六烷 K F (即’冠醚鹽 Kryptofix KF)、KF、 HF、KH Fa、CsF、NaF及F之四烷基銨鹽（諸如氟化四丁基 銨）之群的化合物，且其中f=i8f。

在另一較佳實施例中，本發明係關於藉由使通式If之化 合物與F-氣化劑（其中反應合成通式16之化合物（其中 159276.doc -19· 201225979 F=18F)的方法。該F-氟化劑為含有F陰離子之化合物，較佳 為選自於（但不限於）含4,7，13，16,21，24-六氧-1,10-二氣雜雙 環[8.8_8]-二十六烧K F (即，冠醚鹽 Kryptofix KF)、KF、 HF、KH F2、CsF、NaF及F之四烷基銨鹽（諸如氟化四丁基 敍）之群的化合物，且其中F=UF。

在第四態樣中，本發明係關於通式I之化合物用於製備 F標記之診斷造影劑或造影劑的用途，較佳作為用於ρΕτ 應用之造影劑。 在一更佳實施例中，該pET應用係用於造影CNS疾病。 CNS疾病包括，但不限於炎症及自身免疫、過敏、傳染及 毋素-觸發和局部缺血-觸發疾病、與病理生理相關之藥理 觸發炎症、神經炎症、神經退化性疾病。 更佳地，该CNS疾病係選自多發性硬化、阿茲海默氏 症：額顳葉型失智症、路易體癡呆、腦白質病、癲癇症、 神丄病性疼痛、肌萎縮性側索硬化症、帕金森氏症 '腦 病、腦腫瘤、抑替症、藥物邀用、成瘤病、動脈粥瘤、動 脈粥狀硬化' 藥理觸發炎症、起因不明的全身性炎症。 在一尤佳實施财，該PET應用制於造影與癡呆相關 之疾病，諸如阿茲海默氏症。 在另一尤佳實施例中，應用係用於造影神經性炎 159276.doc -20- 201225979 症之疾病，諸如多發性硬化。 本發明亦係關於包含式〗化合物之套組。此等套組可含 有至；一個含式I化合物之密封瓶。該套組亦可含有適於 進行文中揭示之反應的試劑。文中揭示的該等試劑亦可包 含於此套組中且可保存在密封瓶中。該套組亦可含Uf標 記試劑。此外，該套組可含有使用説明。 在第五態樣中，本發明係關於通式j之化合物用於進行 生物分析及層析識別的用途。更佳地，該用途係關於通式 I之化合物，其中R2為181?或19?，更佳為！9f。 通式I之化合物（其中氟同位素為^F)係用作參照物及/或 測定試藥。 通式I之化合物如以上係於文中定義且包含所有實實例 及較佳特徵。 特定言之’本發明係關於： 1. 一種式I之化合物：

包括該等化合物之所有立體異構形式，包括（但不限於） 對映異構體及非對映異構體及外消旋混合物，及其與有機 酸或無機酸形成之任何合適鹽、酯、複合物，或其、容麻丨化 物； 其中 159276.doc 21 201225979 D為氘； R,係選自甲基 '乙基 '正丙基、正丁基、異丁基； R2為氟、[18·或離去基團，其令離去基團係選自齒素; 烷基磺醯基氧基，其視需要經氟取代；及芳基磺醢 基氧基，其視需要經氫、甲基、i基及㈣取代； η及m係選自〇及丨，附帶條件為若斤㈧爪必需為丨，且若 m必需為。，且若r2為氟，n必需為㈣爪必需為〇。 2. —種依據數1之化合物， 其中R2係選自由氯、溴、甲燒續酿基氧基及對甲笨確酿 基氧基組成之群。 3. —種如數1或2之化合物，其中 D為氣； R1為曱基； R2係選自氟或氣。 4·一種式la之化合物：

包括對映異構體及消旋混合物，及其與有機酸或無機酸 形成之任何合適鹽、或其溶劑化物； 其中 D為氘； R2係選自氟或氯。 159276.doc •22· 201225979 5.—種式lb之化合物：

包括對映異構體及消旋混合物，及其與有機酸或無機酸 形成之任何合適鹽、或其溶劑化物。 其中 D為氘； R2為氣。 6. —種選自於由以下化合物組成之群的化合物： 式Ic之化合物， 式Id之化合物，

式Ie之化合物，

159276.doc -23- 201225979 其中f=18f， 式Ie之化合物，

其中F=I9f， 式If之化合物，

及其與有機酸或無機酸形成之任何合適鹽，或其溶劑化 物。 7. —種數1、3、4及6之[18F]標記之化合物，其係作爲用於 PET造影的診斷化合物。 8. —種含有數1、3、4及6之[18F]標記化合物的診斷組合 物，其係用於PET造影。 9_一種數1、3、4及6之[UF]標記之化合物，其係作爲用於 CNS疾病之PET造影的診斷化合物。 10.—種包含數1、3、4及6之[18F]標記之化合物的診斷組 合物’其係用於CNS疾病之PET造影》 11 _如數7至10之化合物或組合物，其係用於阿茲海默氏症 之造影。 12,如數7至11之化合物或組合物，其中該[isF]標記之化人 159276.doc •24· 201225979 物為式Ie之化合物：

其中F=18F。 13. 一種合成如式I之化合物的方法.

其中 D為氘； 係選"基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基； R2係離去基團，其中離去基團係選自鹵素；Ci_c6_烷基磺 醯基氧基’其視需要經氟取代；及芳基❹基氧基，其視 需要經氫、甲基、鹵基及硝基取代； η及m係選自〇及！ ’附帶條件為若n=〇，爪必需為1，且若 n-1 ’ m必需為〇 ’且若R2為氟’ η必需為1而爪必需為〇 ; 其特徵在於 式Ila之化合物：

159276.doc -25- 201225979 係與續酿針或續醯_化物反應。 14. 一種合成如式lb之化合物之方法：

其中 D為氘； R2為氯； 其特徵在於 式lib之化合物：

係與確醯氣反應。 15. 如數14之方法，其中磺醯氯係甲烷磺醯氯。 16. 如數14或15之方法，其係用於合成式If之化合物：

D D

其特徵在於 式IIC之化合物： 159276.doc -26- 201225979

係與甲烷磺醯氣反應。 1 7. 一種合成如式I之化合物之方法

其中 D為氛； R係選自曱基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基; R2係[UF]氟； η為1且m為〇 ; 其特徵在於 式Ϊ之化合物：

其中 D為氣； R:係選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基； S. R:係離去基團，其中離去基團係選自於画t ; Μ“ %醯基軋基’其視需要經氟取代；及芳基磺醯基氧基， 159276.doc •27- 201225979 視需要經氫、曱基、齒基及硝基取代； η為〇且m為1 ; 係與合適之F氟化劑反應，其中F為18F。 18.—種如數17之合成式1(：之化合物之方法：

其中F為18f ; 其特徵在於 式Id之化合物：

係與合適之F氟化劑反應，其中F為18F。 19. 一種如數17或18之合成式Ie之化合物之方法；

其中F為18F， 其特徵在於 式If之化合物： 159276.doc •28- 201225979

D D

係與合適F-氟化劑反應，其中F為18f。 20. —種含有至少一個密封容器的套組，該至少一個密封 容器含有如數1 -12之化合物或組合物。 21 _ —種含有至少一個密封容器的套組，該至少一個密封 容器含有數6之化合物。 22·如數20及21之套組，其包含含有試劑之另一密封容 器。 23. —種數1至6之18F標記之化合物在製備用於CNS疾病之 PET造影的診斷化合物的用途，其中更佳地該CNS疾病係 阿茲海默氏症。 24. —種數1至6之18f標記之化合物在診斷CNS疾病（更佳地 阿茲海默氏症）之PET方法中的用途，其包括以診斷有效量

投與病患該化合物D 25. —種數1至6之F標記之化合物用於進行生物分析及層析 識別的用途，其中F為18F或19F。 在本發明之上下文中，CNS疾病包括（但不限於）炎症及 自身免疫、過敏、傳染及毒素·觸發及局部缺血_觸發疾 病、與病理生理相關之藥理觸發炎症，神經炎症、神經退 化性疾病。更佳地，該CNS疾病係選自多發性硬化、阿茲 海默氏症、額顯葉型失智症、路易體癡呆、腦白質病、瘤 癇症、神經病性疼痛、肌萎縮性側索硬化症、帕金森氏

S 159276.doc -29- 201225979 症、腦病、腦腫瘤、抑鬱症、藥物濫用、成瘾病、動脈粥 瘤、動脈粥狀硬化、藥理觸發炎症、起因不明的全身性炎 症。 在一尤佳實施例中，該PET應用係用於造影與癡呆相關 之疾病，諸如阿茲海默氏症。 在另一尤佳實施例中，該PET應用係用於造影神經性炎 症之疾病，諸如多發性硬化。 依據本發明’本發明之18F標記之化合物係用於造影或 #斷CNS疾病（特別是阿茲海默氏症及多發性硬化）之有用 的PET示縱劑。 本發明之化合物的一般合成 本發明之化合物的合成開始於通式π之胺基醇中間體。 許多此等胺基醇對於該熟習此項技術者係已知的且易於自 合適之胺基酸基本組分合成或係可從市面上購得之受適當 保》蔓中間冑I5返後，引進氘化之快丙基基團以產出三級胺 la 此了使用依據Fowler等人，Nucl. Med. Biol. 2001，28 ⑺：779-785製備的粗制的3-漠（3,3-2Η2)-1-丙炔進行；然 而，在吾人4驗中，發現對應的曱苯磺酸鹽πι係更實用， 原因在於其揮發性更低及檢測性更好^其易於自以上提出 的參考文獻中描述的氘化炔丙醇製備。

159276.doc 201225979 才if i .·自通式II之起始为祖^1 1 、雜原枓製備通式IIa之中間體，其 中R1、η及m係如本發明夕由▲主击 <丨— 之申坤專利竓圍及發明說明所定 義0 方法（諸如續醯化或鹵 至離去基團。 接著藉由熟習此項技術者已知的 化）使所得胺基醇Ila之羥基基團轉移

才素2 ··自通式Ila之中間體（其中dm係如本發明 之申請專利範圍及發明說明所定義）製備通式丨之發明化合 物（其中R1、η及m係如本發明之申請專利範圍及發明說明 所定義，且其中R2為離去基團）。 此時，值得注意的是磺酸鹽僅可獲自磺醯酐，原因在於 開始自磺醯氯形成的磺酸鹽易於被伴隨的氣抗衡離子所取 代。業已報導該等續酸鹽易於經由中間體吖丙咬鑌離子進 行重排而產出產物之位向異構體之混合物，參見（例如）L. Lehmann等人，WO 2009/052970 A2。針對關於吖丙咬鏽 难子重排的其他彳s息參見（例如）P. Gmeiner等人，J. Qrg Chem. 1994, 59: 6766。該吖丙啶鑌重排以立體特異性方式 進行，如於WO 2010/121719 A1 (亦參見上述公開案及j Cossy等人，Chem. Eur. J‘ 2009，15: 1064)中描述。在合適 條件下給予熱力學控制，在熱力學上更穩定的產物可如下 所示實施例中顯示以南選擇性形成，如以下用於合成化合 159276.doc -31- 201225979 物if所説明的。

才心·.經由與。丫丙唆鑌離子相關之重排製備通式^ 發明化合物β 所得具有通式I之化合物（其中R2為離去基團）可藉由熟習 此項技術者已知的放射氟化法轉化成放射示蹤劑，例如， 4’7’13’16’21’24-六氧-1，1〇_二氮雜雙環[8 8 8]二十六烷^ (即，冠醚鹽 Kryptofix KF)、KF、hF、KH &、CsF ' 歸 及F之四烷基銨鹽（諸如氟化四丁基銨），且其中F = up，另 外此等反應大概經由中間體吖丙啶鏽離子，典型地產出位 向異構混合物，其可藉由HPLC的方法分離以產出所需的 主要位向異構體Ig。 D D R1

159276.doc •32· 201225979 明之申請專利範圍及發明說明所定義，且其中“為離去基 團）製備通式Ig之發明化合物（其令Rl係如本發明之申請^ 利範圍及發明說明所定義）。 以類似方式，胺基醇Ila可藉由熟習此項技術者所已知的 方法（諸如在EtsNWHF存在下與九氟丁基磺醯氟反應）轉化 成對應非放射性氟化物比。另外，此等反應大概經由中間 體吖丙啶鏘離子典型地產出位向異構混合物。

才煮5 :自通式IIa之中間體（其中Rl、11及111係如本發明 之申請專利範圍及發明說明所定義）製備通式Ih之發明化合 物（其令R1係如本發明之申請專利範圍及發明說明所定 義）。 實驗部分 一般說明：所有溶劑及化學品係獲自商業來源並無需進 一步純化即使用。下表列出用於此段中及實例部分使用的 縮寫（鑒於其等未於本文中説明）。當指示之^^河尺峰形式出 現在波譜中時’未考慮其可能更高階效應。使用最新化學 發展（Advanced Chemical Devel〇pment)的 ACD IUPAC命名 軟體產生化學名稱。在某些情況下，使用市售試劑商品一 般可接受名稱代替ACD/IUPAC產生的名稱。 "T使用視品要配備有自動化單元的initat〇r®微

S 159276.doc -33· 201225979 波=進行採用微波輕射之反應。依據本發明之方法產生的 =口物及中間體可能需要純化。冑機化合物之純化法係熟 s此項技術者所熟知且相同的化合物有數種純化方法。有 一隋况下’不—定需要純化。在某些情況下，化合物可藉 由'β BB法純化。在有些情況下，可使用合適溶劑藉由研磨 法移除雜質。在有些情況下，化合物可藉由層析法，特別 疋决速官柱層析法，使用例如預先裝填的矽膠卡管（例 如，購自 Separtis，諸如 Isolute@ Flash 矽膠或 Is〇lute@ Flash NH2 石夕膠）與例如 FiashMaster n aut〇purifier 自動純化 器（Arg〇naut/Bi〇tage)及溶離劑（諸如己烷心〇/^或二氯甲 烧/乙醇之梯度）組合進行純化。在一些情況下，可藉由製 備級HPLC，使用（例如）配備有二極體陣列檢測器之Waters 自動純化器及/或線上電喷霧電離質譜儀’組合合適之事 先裝填的逆相管柱及溶離劑（諸如水及可含有添加劑（諸如 三氟乙酸或氨水）之乙腈之梯度）純化化合物。在有些情況 下’上述純化方法可使彼等呈充分鹼性官能性之本發明化 合物呈鹽形式提供’因此呈充分鹼性之本發明化合物係呈 例如三氟乙酸或甲酸鹽提供。此類型之鹽可藉由熟習此項 技術者所已知的各種方法分別轉化成其游離鹼形式。 縮寫 br 寬信號(NMR中） d 雙峰 dd 雙峰之雙峰 DMSO 二甲基亞硬 159276.doc -34- 201225979 ------ ee 對映異構體超量 ESI 電喷霧電離 EtOAc 乙酸乙酯 Et20 —乙2^ h 小時 k2co3 碳酸鉀 K2.2.2 4,7,13，16,21，24-六氧-1,10-二 氮雜雙環[8.8.8]-二十六烷 MeCN 乙猜 MS 質譜法 MTB 甲基第三丁基醚 m 多重譜線 min 分鐘 NMR 核磁共振光譜學：以ppm給出之 化學位移（δ) r.t. 室溫 s 單譜線 t 三重線 THF 四氫呋喃 中間體ΙΑ : (2S)-2-(甲基胺基）-3-苯基丙-1-醇 俨3

向冷卻至-10°C之溶於THF (1200 mL)之曱基-L-苯丙胺 酸（20 g，Π2 mmol)懸浮液添加小部分氫化鋰鋁（6.35 g， 167 mmol)。在初始放熱反應終止後，移除冷浴並在回流 下加熱該反應混和物隔夜。隨後，在冷卻至_丨〇艽後添加 159276.doc -35- 201225979 另一部份氫化链紹（4.24 g，112 mmol)，接者另外回流 3h。使該反應混合物冷卻至-40°C，並小心添加2 N水性氫 氧化鈉。在升溫至室溫後，過濾該混合物，使用MTB沖洗 殘餘物，並蒸發濾液以得到粗製目標化合物（17.7 g，96% 產率），其無需進一步純化使用。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.26 (s, 3H), 2.51-2.62 (m，3H) 3.16-3.30 (m，3H)，7.11-7.25 (m，5H)。 MS (ESI): [M+H]+=166。 中間體IB : (1，1-2H2)丙-2-炔-1-基4·曱基苯磺酸酯

向溶於二氣曱烷（250 mL)之（1，1-2h2)丙-2-炔-1-醇（3.40 g，依據Fowler等人，Nucl. Med. Bi〇l. 2001，28 (7): 779- 785製備，藉由分餾完成自殘餘乙醇分離）溶液添加吡啶（7 mL) ’並使該混合物冷卻至〇°c。添加曱苯磺醯酐（2丨〇 g， 1 · 1 eq)並容许該反應混合物擾拌3〇分鐘，移除冷浴並繼續 授拌1.5 h。於真空中濃縮該混合物並在石夕膠上（溶於己烧 之EtOAc 2.5% —25%)藉由管柱層析法純化殘餘物以約9〇% 純化率產出目標化合物（9.39 g，68%產率）。 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.47 (m app s, 4H), 7.36 (d，2H)，7.83 (d, 2H)。 MS (ESI): [M+H]+=213。 I59276.doc •36- 201225979 中間趙1C : (2S)_2_{甲基[(1，1-2H2)丙-2-炔-1-基】胺基}-3-苯基-丙-1 -醇·

在室溫下，向溶於丁 HF (150 mL)之（2S)-2-(甲基胺基）-3-苯基丙_1-醇（3·00 g’ 18.2 mmol)溶液添加碳酸鉀（325網 目，3·7ό g，l，5〇 eq)。添加中間體1B，並使該混合物在室 溫下隔夜攪拌。為完全轉換，添加另一部分碳酸鉀（〇.5〇 叫），並在室溫下另外攪拌該混合物2 h。於真空中濃縮該 混合物並在二氯甲烷及鹽水之間分配。在硫酸鈉上乾燥有 機層並蒸發。在石夕膠上（於己烷中之Et〇Ac 9% —9〇%)藉由 官柱層析法純化殘餘物以產出所期望的產物（2 〇7 g， 產率）。 H NMR (600 MHz，氣仿-d) δ ppm 2.29 (s, 1H) 2.37-2.43 (m, 1H) 2.44 (s, 3H) 2.75-2.95 (s br, 1H) 3.05-3.12 (m, 2H) 3.33-3.39 (m，1H) 3.41-3.46 (m, 1H) 7.16-7.32 (m，5H)。 MS (ESI): [M+H]+=206。 實例1 . N-[(2R)-2-氣-3-苯丙基】-N-甲基丙·2块_

向溶於二氣曱烷（3 mL)之（2S)_2_{甲基[(11_2H2)H块

S 159276.doc •37· 201225979 1-基]胺基}-3-苯基丙+醇（57 mg，〇28麵〇1)溶液添加三 乙胺（58 μι，0.42 mmol) ’並使該混合物冷卻至〇〇c。添加 甲烷嶒醯氣（28 pL , 0.3 6 mmol)，並移除冷浴。在室溫下 授拌1 h後，在微波爐中加熱該反應混合物1匕至！ 〇〇〇c。在 冷卻至室溫後，用二乙醚（3 mL)稀釋該混合物並接著藉由 碳酸氫鈉水溶液沖洗。用二乙醚（2x3 mL)萃取水層，並用 二氯甲烷稀釋合併的有機層並最終用鹽水沖洗。在硫酸鈉 上乾燥該有機層並蒸發。在矽上的管柱層析（在戊烷中之 EhO 5°/〇—15%)產出僅含少量對應主要位向異構體之該標 題化合物（50 mg，80%產率）。 H NMR (400 MHz ’ 氣仿-d) δ ppm 2.21 (s，1H) 2.38 (s 3H) 2.74 (d, 2H) 2.95 (dd, 1H) 3.23 (dd, 1H) 4.10-4.19 (m, 1H) 7.23-7.36 (m，5H)。 MS (ESI): [M+H]+=224。 實例2 : N-[(2S)-1-氟-3-苯基丙-2-基】-N-曱基（i，i_2H2)丙·2· 炔-1-胺

向溶於 THF (50 mL)之（2S)-2-{曱基[(l，i_2H2)丙-^炔-^ 基]胺基}-3-苯基丙-1-醇（2.00 g，9.74 mmol)溶液相繼添加 九氟丁烷磺醯氟（5·89 g ’ 2.0 eq)、三乙胺三氟化氫（314 g’ 2.0 eq)及三乙胺（8.15 mL，6.0 eq)，並在室溫下擾拌所 159276.doc • 38 · 201225979 得混合物24 h。在於真空中濃縮後，在矽上（5〇/〇—丨5%在己 烷中之EtOAc)藉由管柱層析法純化粗製殘餘物以產出呈油 狀之純標題化合物（220 mg ’ 1 0%產率）。此外，獲得位向 異構體N-[(2R)-2-氟-3-苯丙基]-N-曱基（ι，ι·2Η2)丙-2-炔q· 胺（380 mg，19%產率），及由兩種位向異構體組成之混合 部分（400 mg，20%)。 實例3 : N-[(2S)-1-[18F】氟-3-苯基丙-2-基卜N-甲基（1，1_ H2)-丙-2-快-1-胺

D D

使溶於富含[18〇]之水的[I8F]氟溶液快速通過Sep-Pak QMA光匣（用碳酸鉀[0.5 M，5 mL]預處理，18 ΜΩ H20，10 mL)以分離15 GBq之[F]氟’其接者用溶於水及乙腈 之.1.5 mL 碳酸鉀及 Kryptofix 2.2·2 (溶於 0.95 mL MeCN 之 5 mg K222，溶於0·05 mL水之1 mg K2C〇3)的溶液自該匡溶 離。在連續氮氣氣流下’在12 0 C蒸發該溶劑並留下 [18F]F7 K2C〇3/K2.2.2的黃色殘餘物《添加額外1 mL無水 乙腈並如先前一樣蒸發。接著將該殘餘物冷卻至並添 加溶解於DMS0 (600 μ!〇之N-[(2R)-2_氣-3_苯丙基]_N_甲基 159276.doc -39· 201225979 (1，1-2H2)丙-2·炔-卜胺（實例2 ; ~2 mg) »在120°C下加熱封 閉的反應容器20分鐘。使該反應混合物冷卻至50°c並先用 4 mL流動相稀釋再注入製備級HPLC以供純化。 藉由逆相HPLC用ACJE 5 C18 HL 250x10 mm純化該所需 的主要位向異構體N-[(2S)-1-[18F]氟-3-苯基丙-2-基]·Ν_甲 基（1，1- Η2)丙-2-块-1-胺；使用 5 μιη 及 85% 0.01 Μ HsPCVl5% MeCN以4 mL/min之流動速度作爲溶離溶劑。 藉由與放射性檢測器相連之UV吸收檢測器（λ==254 nm)監控 溶離液。在tR=l2.5分鐘（圖6)收集所需化合物的溶離份並 用40 mL水稀釋。將溶解產物轉移至Sep_pak C18 “以匣。 用5 mL水沖洗沖洗該匣並用丨mL乙醇將該所需的up標記 產物溶離至產物小瓶（2.77 GBq)。以下列溶劑梯度藉由逆 相 HPLC使用 ACE 3 C18 S/N-A67537 ; 50x4.6 mm ; 3 ㈣分 析該放射性配體之放射化學純度：開始在7分鐘内溶於 0_1%三氟乙酸之5%乙腈-95%乙腈，流速：2 mL/min。以 放射化學純度>99。/。及在70分鐘内針對放射性衰變校正之 放射化學產率27.5%分離實例3之所需的uF標記產物並藉 由與實例2之對應非放射性^19氟標準品共同注射而證 實。 a 藉由與放射性檢測器相連之UV吸收檢測器（λ=254 nm)的 控該溶離液。該標記之產物之停留時間為tR=2 59分^ (圖7)且測定該非放射性參照化合物之停留時間為扣6 分鐘（圖8)。 證明本發明之化合物優於先前技術揭示之化合物之性質的 159276.doc •40· 201225979 實例 [19F] D2丙炔笨丙胺（實例2之化合物）對函_B具有 IC5〇=41.3遍之親和力。此藉由培養自已感染含有各自 c腦插入物（Σ)及Amplex紅單胺氧化酶檢測套盒之個別試 劑(M〇1⑽1訂ΡΓ〇Μ的重組桿狀病毒的昆蟲細胞製備而來 的人類MAO-B而測定。 μΜ。 對於ΜΑΟ-Α之親和力係大於2 在七個時間.點’在31」_38 5 g重之驗幻小鼠中研究 [】8F] D2丙快苯丙胺（實例3之化合物）之生物分佈。對於每 -時間點使用3隻小鼠。小鼠注入G 256 MBq [18f] 〇2丙块 苯丙胺。在各時間點後犧牲小鼠，取出器官並於伽瑪計數 器中測量。該等結果係經衰變校正。#圖】顯示，該化合 物顯示腦之高起始腦放射性吸收（峰值：6〇3±1 〇9% 在2分鐘p」.）及具有更進一步降低（〇 91±〇 〇9% 4小時 Ρ.ι.)之自腦之高起始放射性消除（1.44士〇15% 1〇^在3〇分鐘 Ρ.ι·)。意外地，由峰值定義之消除率在2分鐘吸收相對於 在30分鐘吸收為4.2倍。此係對於該比率為3 6(峰值： 7.5±0·04% ID/g 在 2 分鐘 p.i.及 2.1〇±〇_33% ID/g 在 30 分鐘 Ρ·ι.)之未氘化化合物之改善並增加更好之腦造影品質。因 此，可預期改善診斷性能。 已研究[18F] D2丙炔苯丙胺及[19F] D2丙炔苯丙胺關於其 在活體外及活體内之代謝性質。大鼠、小鼠及人類肝臟微 粒體和及人類及小鼠肝細胞中代謝物型態之研究顯示队脫 烧基化作用對於氘化及未氘化化合物是主要代謝路徑。铁 159276.doc -41· 201225979 而’如針對未氘化化合物（M-7)之另外的代謝路徑觀察到 的’在炔丙基部分處之氧化在與[i9F] D2丙炔笨丙胺一起 培育時係意外地未再偵測到（圖9)。 此外，在腦組織中，由該薄層層析（T]LC)之相關區 2(R〇I2 ’由正方形標記）表示之uF代謝物被鑑定為卜^]安 非他命（圖 2b)。使用軟體 image Quant 5 2(M〇lecular Dynamics 1999)量測此代謝物譜帶之光學密度，並顯示 [18F] D2丙炔笨丙胺比該未氘化之[i8F]丙炔苯丙胺㈠匕合物 F)減少約2.4倍（圖2a)。明確言之，此等數據暗示[i8F] D2 丙快苯丙胺之經改善的代謝型態優於該未氘化之化合物， 預期其在大腦PET影像中將產生較少背景信號。 已隨時間監測[18F] D2丙炔苯丙胺之血漿放射性代謝型 態（圖3)，並與食蟹猴血漿中未氘化之[i8F]丙炔苯丙胺比 較。可從描述血漿中[i8F] D2丙炔苯丙胺之放射性的圖形 比較中發現，[18F] D2丙炔苯丙胺在3〇及60分鐘時間點之 放射性分別比[18F]丙炔苯丙胺所觀察到的放射性高出丨8% 及3 1%(圖3)。此外，已針對兩種配體隨著時間監測在食蟹 猴血漿中出現的代謝物（圖4) »自圖3 _可見，[18F] D2丙炔 苯丙胺在血漿中之穩定性高於該未氘化[〗8F]丙炔苯丙胺。 明確言之，代謝物]VH產量較少（圖4a)。此外，[^] 〇2丙 炔苯丙胺之時間活性曲線（TAC)顯示可逆反應之特徵（圖 10)。此表示其在PET數據之定量上提供更高靈活性並因此 成為一項優勢。 MAO-B造影法之極重要改良係在穩定態階段期間，在所 159276.doc -42- 201225979 研究之大腦區域中，使自[18F]丙炔苯丙胺趨向[18F] D2丙 炔苯丙胺之信號強度降低6-8倍之令人驚奇的技術效果（參 見圖5a)。從使用[nC]丙炔苯丙胺之研究中了解，由於類 似或過罝傳遞造成之高捕獲率，而在具有高MA〇B活性之 區域中低估了 MAO-B信號（Fowler等人j Nucl Med 1995, 36: 1255)。業已報導[1〗C]丙炔苯丙胺之氘化使得捕獲率降 低，導致能夠更可靠地定量信號。於健康的狒狒及人類大 腦區域（可比擬於彼等由吾人研究者，例如紋狀體、視 丘、皮質）中觀察到氘化對於減少[nc] d2丙炔苯丙胺 (DED)之彳s號強度的效應係僅大約1.2-2·〇 (Fowler等人J. Neurochem 1988, 51: 1524-1534; J. Nucl. Med. 1995, 36: 1255-1262; Mol，Imaging Biol. 2005，7: 377-387)。此上述 比率之意外顯著改善（6至8，相較先前技術中丨.2至2.〇)使 本發明化合物成爲極佳的PET造影劑。 【圖式簡單說明】 圖1 .顯示了在4小時時間框架内小鼠大腦内經由丫_偵測 器偵測之[18F] D2丙炔苯丙胺（實例3之化合物）之分佈 (n=3)。 圖2 :藉由使用由1 〇%己烷/90%乙酸乙酯組成之溶劑產 生之薄層層析（TLC)之放射自顯影。在5分鐘腹腔注射時研 究小鼠血漿、凝血及腦組織以偵測自（a) D2丙炔笨丙 胺及（b)非氘化[18f]丙炔苯丙胺（化合物F)產生之代謝物。 以圈劃疋感興趣之區域（ROI)用於藉由使用軟體圖像定量 5.2 (Image Quant 5.2)測量其各自帶。相較（b)(由正方形標 159276.doc • 43- 201225979 記），U)中由ROI2表示之帶在密度上減少。1Sf-_游離氟， Par.-母體化合物’ p_血漿，c凝血㈣隻小鼠” “reb 小腦，皮質，mid -中腦（針對每一區域集_來自3隻 小鼠的組織；丨-[%]甲基安非他明；2_[^]安非他明；: 分別為[18F]去甲丙炔苯丙胺及[up] D2去甲丙炔苯丙胺； 4-分別為[呻]D2丙炔苯丙胺及未氘化[丨8ρ]丙炔笨丙胺。 圖3 :表示在食蟹狼血漿令[丨8F] 〇2丙块苯丙胺及未氣化 [丨8f]丙炔苯丙胺之活體内時程。顯示血衆中母體化合物之 時程。 圖4 :表示在食蟹猴血漿中（a) pF] D2丙炔苯丙胺及（b) 未氘化[18F]丙炔苯丙胺之活體内代謝。顯示母體化合物及 代謝物由各自HPLC層析圖產生的以[面積％]表示之時程。 圖5 :分別於[18F] D2丙炔苯丙胺及未氘化[^”丙炔苯丙 胺的情況下，在食蟹猴之不同腦區域中的叩丁。（a)時間活 性曲線（TAC)，表示為在120分鐘之時間内[iSF] D2丙炔苯 丙胺之百分標準吸收值（SUV)，及與未氘化fF]丙炔苯丙 胺之各自TAC比較。（b)在注射[%] D2丙炔苯丙胺後，相 同食蟹猴之大腦中三個平面（橫向、冠狀面及矢狀面）的圖 像。 δ紋狀體[18F]D2丙炔苯丙胺 '視丘[uF]D2丙炔苯 丙胺〇皮質[18F]D2丙炔笨丙胺小腦[uF]D2丙炔苯丙胺 f紋狀體[18F]丙炔笨丙胺_^視丘[up]丙炔苯丙胺+皮質 [UF]丙炔苯丙胺-&小腦[i8F]丙炔苯丙胺 意外地，在所研究之食蟹猴的大腦區域中，在3〇至12〇 159276.doc 201225979 分鐘之間’相較未氘化[18F]丙炔苯丙胺，[18F] D2丙炔苯 丙胺信號降低（以TAC中％標準吸收值（SUV)表示）6至8倍 (圖5a)。此並未預料到，原因在於在狒狒及人類大腦區域 (可比擬於彼等由吾人研究者，諸如紋狀體、視丘、皮質） 中發現到自[nC]丙炔苯丙胺相對於[nC] D2丙炔苯丙胺 (DED)的信號因為氘化效應降低已知係僅約12_2 〇倍 (Fowler 等人.J· Neurochem 1988, 51: 1524-1534; J, Nucl.

Med. 1995, 36: 1255-1262; Mol. Imaging Biol. 2005, 7： 377-387)。 因此，亦於目標區域中的大腦捕獲係更不明顯（圖5b)且 使得關於背景信號優於[nC] D2丙炔苯丙胺。 圖6 : [18F] D2丙炔苯丙胺之製備級HPLC層析圖顯示所 需的18F放射性標記產物之停留時間為^=12.5分鐘。 圖7 : [18F] D2丙炔苯丙胺之分析級HPLC層析圖顯示所 需的18f放射性標記產物之停留時間為tR=2 59分鐘。 圖8 : [19F] D2丙炔苯丙胺（實例2之化合物）之分析級 HPLC層析圖顯示所需的非放射性i9F參照化合物之停留時 間為tR=2.36分鐘。 圖9 :在大鼠、小鼠、狗、猴子及人類微粒體及大鼠和 人類肝細胞製品中之活體外代謝物路徑。代謝物藉由 LC/MS檢測。⑷未氣化γρ]丙炔苯丙胺之代謝物路徑及 (b)[18F] D2丙炔笨丙胺之代謝物路徑。 圖1〇 :藉由PET觀察在食蟹猴大腦之不同區域中ρρ] D2 丙炔苯丙胺之分佈。時間活性曲線（TAC)係表示為在i2〇分

S 159276.doc 45- 201225979 鐘之時間内百分標準吸收值（SUV [%])。 十紋狀體 -^視丘+皮質+小腦 • 46- 159276.doc

Claims (1)

1. 201225979 七、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物：

   包括該等化合物之所有立體異構形心包括（但不限 於）對映異構體及非對映異構體及外消旋混合物，及其與 有機酸或無機酸形成之任何合適鹽、g旨、i合物或溶劑 化物； 其中 D為氘； R1係選自於曱基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基； R2為氣、氟或離去基團，其中離去基團係選自於函 素；。丨々烷基磺醯基氧基’其視需要經氟取代；及芳 基續酿基氧基，其視需要經氣、甲基、函基及石肖基取 代； η及m係選自〇及丨，附帶條件為gn=〇，m必需為！，且若 n=l，m必需為〇,且若R2為氟，n必需為丨而爪必需為 2.如凊求項1之化合物， 其中R係選自由氯、演、甲烧績醯基氧基及對曱苯確 醯基氧基組成之群。 3·如請求項1或2之化合物，其中 D為氘； S 159276.doc 201225979 R1為甲基； R係選自氟或氣〇 4. 一種式la之化合物：

   包括對映異構體及外消旋混合物，及其與有機酸或無 機酸形成之任何合適鹽、或其溶劑化物； 其中 D為來， R2係選自氟或氯。 5. 一種式lb之化合物： D η

   包括對映異構體及外消旋混合物，及其與有機酸或無 機酸形成之任何合適鹽、或其溶劑化物； 其中 D為氘； R2為氣。 6. -種選自於以下化合物組成之群的化合物： 式Ic之化合物， 159276.doc 201225979

   式Id之化合物， D D

   Id 式Ie之化合物，

   其中F = 18F， 式Ie之化合物，

   其中F = 19F， 式If之化合物，

   f 159276.doc 201225979 及其與有機酸或無機酸形成之任何合適鹽，或其溶劑化 物。 7 t請t項1、4及6中任一項之化合物，纟中該化合物已 標記[】8f] ’並作為用於PET造影的診斷化合物。 8· 一種含有如請求項丨、3、4及6中任一項之化合物的診斷 組合物’其係用於PET造影。 9如月长項1、4及6中任一項之化合物，其中該化合物已 標記[18f]，並作為用於CNS疾病之pET造影的診斷化合 物。 。 1〇. 一種含有如請求項1、3、4及6中任一項之化合物的診斷 組合物’其係用於CNS疾病之PET造影。 11 -如研求項7之化合物，其係用於阿玆海默氏症之造影。 12.如請求項7之化合物，其中該[uF]標記之化合物係式卜之 化合物： 〇rvi>CH F le 其中。 其係用於阿玆海默氏症之造 其中該[18F]標記之化合物為 13.如請求項8或1〇之組合物 影。 14·如請求項8或1〇之組合物 式Ie之化合物： 159276.doc 201225979

   le 其中f=18f。 15‘ 一種合成如式I之化合物之方法：

   其中 D為氘； R係選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基； R2為離去基團，其中離去基團係選自於鹵素；Ci_c6_烷 基績酿基氧基，其視需要經氟取代；及芳基磺醯基氧 基’其視需要經氩、甲基、齒基及硝基取代； η及m係選自〇及1，附帶條件為若n=〇，m必需為1，且若 η 1 ’ m必需為〇，且若R2為氟，η必需為1而m必需為〇 ; 其中由 式Ila之化合物：

   與磺醯酐或磺醯鹵化物反應。 16. —種合成如式比之化合物之方法： S 159276.doc 201225979

   其中 D為氘； R2為氯； 其中由 式lib之化合物：

   與橫醯氣反應。 17. 如請求項16之方法，其中磺醯氯為甲烷磺醯氯。 18. 如請求項16或17之方法，其係用於合成式If之化合物： D D

   其中由 式IIC之化合物：

   與曱烧橫醯氯反應。 159276.doc 201225979 19. 一種合成如式i之化合物之方法：

   其中 D為亂， R1係選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基； R2 為[18F]氣； η為1而m為〇 ; 其中由 式1之化合物：

   其中 D為氘； R1係選自曱基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基； R2為離去基團’其中離去基團係選自於鹵素；Ci_C6_烷 基項醯基氧基，其視需要經氟取代；及芳基磺醯基氧 基，其視需要經氫、甲基、鹵基及硝基取代； η為0且m為1 ; 與合適之F-氟化劑反應，其中F為18F。 20.如請求項19之用於合成式1〇之化合物之方法·· 159276.doc 201225979

   其中F為18F， 其中由 式Id之化合物：

   與合適之F-氟化劑反應，其中F為18F。 21.如請求項19或20之用於合成式Ie之化合物之方法：

   其中F為18F， 其中由 式If之化合物：

   與合適之F-氟化劑反應，其中F為18F。 22. —種包括至少一個密封容器的套組，該至少一個密封容 159276.doc 201225979 器含有如請求項1至12中任一項之化合物或組合物。 23. —種包括至少一個密封容器的套組，該至少一個密封容 器含有如請求項6之化合物。 24. 如請求項22或23之套組，其包含另一個含有試劑之密封 ' 容器。 S 159276.doc