KR20140023870A - 중추 신경계 질환의 영상화, 진단 및／또는 치료에 사용하기 위한 화합물 - Google Patents

중추 신경계 질환의 영상화, 진단 및／또는 치료에 사용하기 위한 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특정 18F 표지된 양전자 방출 단층촬영 (PET) 추적자의 제조를 위한 전구체로서 적합한 신규 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 전구체 분자의 제조 및 상기 전구체의 18F 표지화에 의한 PET 추적자의 제조에 관한 것이다.

Description

중추 신경계 질환의 영상화, 진단 및／또는 치료에 사용하기 위한 화합물{COMPOUNDS FOR USE IN IMAGING, DIAGNOSING AND/OR TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM}
본 발명은 18F에 의한 표지화에 적합하거나 18F에 의해 이미 표지된 신규 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트, 및 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의한 진단학적 영상화를 위한 상기 화합물, 조성물 또는 키트의 용도에 관한 것이다.
분자 영상화는 종양학, 신경학 및 심장학 분야에서 가장 통상적인 방법보다 질환, 질환 진행 또는 치료 유효성을 더 조기에 검출하는 잠재성을 갖는다. 개발되고 있는 여러가지 유망한 분자 영상화 기술, 예컨대 광학 영상화, 자기 공명 영상화(MRI), 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 및 양전자 방출 단층촬영(PET) 중에서, PET는 또한 그의 높은 감도 및 정량적 및 동역학적 데이터를 제공하는 능력으로 인해 약물 개발에서 특히 흥미롭다.
예를 들어 양전자 방출 동위원소는 탄소, 아이오딘, 플루오린, 질소, 및 산소를 포함한다. 이들 동위원소는 표적 화합물에서 그의 비방사성 대응물을 대체하여 생물학적으로 기능하고 PET 영상화에 대해서 원래 분자와 화학적으로 동일한 추적자를 생성하거나, 상기 대응물에 부착되어 각각의 모(parent) 이펙터 분자의 가까운 유사체를 제공할 수 있다. 이들 동위원소 중에서, 18F는 진단학적 추적자의 제조 및 생화학적 과정의 추후 연구를 가능케하는 그의 상대적으로 긴 반감기 (110분) 때문에 가장 편리한 표지화 동위원소이다. 게다가, 그의 낮은 ß+ 에너지 (634 keV)가 또한 유리하다.
친핵성 방향족 및 지방족 [18F]-플루오로-플루오린화 반응은 질환, 예를 들어 고형 종양 또는 뇌의 질환을 표적화 및 가시화하는 생체내 영상화제로서 사용되는 [18F]-플루오로-표지된 방사성약제에 대해 매우 중요하다. [18F]-플루오로-표지된 방사성약제의 사용에 있어서 매우 중요한 기술적 목적은 방사성 화합물의 빠른 제조 및 투여이다.
모노아민 옥시다제 (MAO, EC, 1.4.3.4)는 별개의 부류의 아민 옥시다제이다. 모노아민 옥시다제는 MAO-A 및 MAO-B로 공지된 두 가지 이소형(isoform)으로 존재한다 (문헌 [Med. Res. Rev. 1984, 4: 323-358]). 리간드에 의해 복합체화된 MAO-A및 MAO-B의 결정 구조가 보고되었다 (문헌 [J. Med. Chem. 2004, 47: 1767-1774] 및 [Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2005, 102: 12684-12689]).
인간 뇌에서 MAO-B의 존재는 MAO-A보다 두드러진다. 뇌 MAO-B 수준은 주로 반응성 성상세포의 증가로 인해 나이가 들면서 증가하고 알츠하이머 질환(AD) 환자의 뇌에서 더 상향 조절된다. 성상세포 활성으로 및, 결과적으로, MAO-B 시스템의 활성은 신경염증 과정에서 상향 조절되고, 방사성 표지된 MAO-B 억제제는 알츠하이머 질환을 비롯한 신경염증 및 신경변성에서 영상화 바이오마커로서 역할을 할 수도 있다.
MAO-A나 MAO-B에 선택적인 억제제가 동정되었고 조사되었다 (예를 들어 문헌 [J. Med. Chem. 2004, 47: 1767-1774] 및 [Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2005, 102: 12684-12689]).
데프레닐 (화합물 A), MAO-B 억제제 (문헌 [Biochem. Pharmacol. 1972, 5: 393-408]) 및 클로르길린 (B), MAO-A 억제제 (문헌 [Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 1995, 386: 8-13])는, 각각의 효소의 비가역적 억제를 유도하는 강력한 모노아민 옥시다제 억제제이다. 데프레닐의 (R)-이성질체 (셀레길린(Selegilin)®, 화합물 (R)-A)는 (S)-이성질체 (나타내지 않음)보다 더 강력한 억제제이다.
Figure pct00001
신경보호 및 다른 제약 효과가 또한 억제제에 관해 기재되어 있다 (문헌 [Curr. Pharm. Des. 2010, 16: 2799-2817], [Nature Reviews Neuroscience 2006, 295: 295-309]; [Br. J. Pharmacol. 2006, 147: 5287-5296], [J. Alzheimers Dis. 2010, 21: 361-371], [Prog. Neurobiol. 2010, 92: 330-344]).
MAO-B 억제제는 예를 들어 CNS 중 DOPA 수준을 증가시키기 위해 사용되며 (문헌 [Progr. Drug Res. 1992, 38: 171-297]), MAO-B의 증가된 수준이 알츠하이머 플라크와 연관된 성상세포와 관련이 있다는 사실을 근거로 알츠하이머 질환(AD)의 치료를 위한 임상 시험에서 사용되었다 (문헌 [Neuroscience, 1994, 62: 15-30]).
플루오린화 MAO 억제제는 합성되고 생화학적으로 평가되었다 (문헌 [Kirk et al., Fluorine and Health, A. Tressaud and G. Haufe (editors), Elsevier 2008, pp. 662-699]). 18F 및 11C 표지된 MAO 억제제는 생체내에서 연구되었다 (문헌 [Journal of the Neurological Science 2007, 255: 17-22; review: Methods 2002, 27, 263-277]).
18F 표지된 데프레닐 및 데프레닐 유사체 (D) 및 (E)가 또한 보고되었다 (각각 문헌 [Int. J. Radiat. Appl. Instrument. Part A, Applied Radiation Isotopes, 1991, 42, 121]; [J. Med. Chem. 1990, 33; 2015-2019] 및 [Nucl. Med. Biol. 1990, 26, 111-116]).
Figure pct00002
상기 11C 표지된 MAO 억제제 중에서, DED ([11C]-L-비스-중수소-데프레닐)로도 지칭되는 [11C]-L-데프레닐-D2는, MAO-B 활성에 대한 그의 영향과 관련하여, CNS 질환, 예컨대 뇌전증(epilepsy) (문헌 [Acta Neurol. Scand. 2001, 103: 360]; [Acta Neurol. Scand. 1998, 98: 224; Epilepsia 1995, 36: 712]), 근위축성 측색 경화증 (ALS, 문헌 [J. Neurolog. Sci. 2007, 255: 17] 참조), 및 외상성 뇌 손상 (문헌 [Clin. Positron Imaging 1999, 2: 71])을 연구하기 위해 다수의 군에 의해 널리 사용되어 왔다.
Figure pct00003
더욱이, DED를 포함하는 비교 다중추적자(multitracer) 연구가 알츠하이머 질환(AD) 및 건강 관리로 고통받는 환자에서 수행되었다 (문헌 [Neurolmage 2006, 33: 588]).
DED는 더욱이 MAO-B 활성에 금연 및 연령이 미치는 영향에 대한 연구에서 사용되었다 (문헌 [Neurobiol. Aging 1997, 18: 431]; [Nucl. Med. Biol. 2005, 32: 521]; [Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2003, 20: 11600]; [Life Sci. 1998, 63: 2, PL19; J. Addict. Disease 1998, 17: 23]).
DED의 중수소화되지 않은 유사체, [11C]-L-데프레닐은 MAO-B에 매우 신속하고 비가역적으로 결합한다. 그 결과, 추적자는 혈장에 의한 그의 전달과 유사하거나 그 이상의 속도로 트래핑될 수도 있고, 이는 높은 MAO-B 수준 및/또는 낮은 혈류를 갖는 영역의 PET 영상이 MAO-B 활성보다는 오히려 관류를 나타내도록 한다. DED의 결합은 동역학적 동위원소 효과로 인해 더 느리고 따라서 DED는 그의 중수소화되지 않은 대응물로서 MAO-B 활성을 더 정확히 평가할 수 있도록 한다 (예를 들어 문헌 [J. Nucl. Med. 1995, 36: 1255]; [J. Neurochem. 1988, 51: 1524] 참조).
WO 2009/052970 A2는 L-데프레닐의 신규 18F 표지된 유사체를 개시한다. 이하에 나타낸 화합물 F는 [11C]-L-데프레닐 및 상기 언급된 18F 표지된 MAO-B 억제제 D 및 E에 비해, 개코원숭이 뇌에서 유리한 흡수 및 개선된 특성, 예컨대 우수한 대사 안정성을 특징으로 한다. DED에 도입된 바와 같이 프로파르길 위치에서의 중수소화가 또한, 화합물 F의 트래핑 속도를 감소시킬 것이라는 것은 예측가능하다 (문헌 [Fowler et al. J Neurochem. 1988; 51: 1524-1534]).
Figure pct00004
명확성을 위하여, F의 합성은 G와 같은 알콜성 중간체로부터 J와 같은 그의 적합한 전구체의 제조와 같이, 아지리디늄 이온 H를 수반하는 전위 반응을 통해 진행되는 것으로 생각된다는 사실을 독자에게 언급한다. 상기 전위는 여기서 예시되는 바와 같은 생성물의 위치이성질체 혼합물을 생성시킬 수도 있다. 따라서, 위치이성질체 전구체 J1 및 J2는, 그의 클로로기의 이탈기 본질로 인해, 적합한 조건하에 평형화될 수 있고, 한편 F는 그의 2차 위치이성질체로부터 용이하게 분리될 수 있고 평형화에 안정하다. 아지리디늄 이온 전위에 대한 추가 정보에 대해서는 예를 들어 문헌 [P. Gmeiner et al., J. Org. Chem. 1994, 59: 6766]을 참조한다. 아지리디늄 전위는 WO 2010/121719 A1에 기재된 바와 같이, 입체특이적 방식으로 진행된다 (또한, 상기 언급된 간행물 및 문헌 [J. Cossy et al., Chem. Eur. J. 2009, 15: 1064] 참조).
Figure pct00005
해결과제 및 해결방법
본 발명의 목적은 모노아민 옥시다제 B를 표적으로 하는 PET 영상화에 의해 반응성 성상세포를 검출하는데 사용할 수 있는, 현재 최첨단 기술에 비해 우수한 신호 대 백그라운드 비(signal to background ratio)를 특징으로 하는 MAO-B에 결합하는 18F 표지된 화합물을 발견하고, 그의 제조에 적합한 전구체를 동정하고자 하는 것이었다.
이는 놀랍게도 상당히 증진된 워시아웃(washout)을 수반하고 결과적으로 더 낮은 바람직하지 않은 신호, 예컨대 도 5a 및 도 5b에서 하이라이트 표시된 바와 같이 비특이적 결합을 생성하는 표적 영역에서 탁월한 흡수를 나타낸 본 발명의 화합물의 제공에 의해 달성되었다.
당해 효과는 최신 선행 기술 (이하의 참고 문헌 참조)로부터의 화합물에 대해 보고된 효과를 강하게 능가하는 것이므로 당업자가 예상할 수 없었던 것이다.
놀랍게도, 정상 상태 단계 동안 조사된 뇌 영역에서 [18F] 데프레닐로부터 [18F] D2 데프레닐로 6 내지 8배의 신호 강도의 감소가 관찰되었다 (도 5a 참조). [11C] 데프레닐을 사용한 연구로부터, MAO-B 신호가, 전달과 유사하거나 전달을 초과하는 높은 트래핑 속도로 인해 높은 MAO-B 활성을 갖는 영역에서 과소평가되는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Fowler et al. J Nucl Med 1995, 36: 1255)]. [11C] 데프레닐의 중수소화는 결과적으로 트래핑 속도를 감소시켜 신호의 더 신뢰성 있는 정량화를 초래하는 것으로 보고되었다. 그러나, 본 발명자들에 의해 조사된 것에 필적하는 건강한 개코원숭이 및 인간 뇌 영역, 예를 들어, 선조체, 시상, 피질에서 관찰된 [11C] D2 데프레닐 (DED)에 관한 신호 강도의 감소에 중수소화가 미치는 영향은, 단지 대략 1.2 내지 2.0이다 (문헌 [Fowler et al. J. Neurochem 1988, 51: 1524-1534]; [J. Nucl. Med. 1995, 36: 1255-1262]; [Mol. Imaging Biol. 2005, 7: 377-387]). 상기 언급된 비율의 예상외로 엄청난 개선 (선행 기술에서의 1.2 내지 2.0에 비해 6 내지 8)은 본 발명의 화합물을 우수한 PET 영상화제로 만든다.
발명의 개요
본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 입체이성질체 형태를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 유기산 또는 무기산과의 임의의 적합한 염, 에스테르, 착물 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00006
상기 식에서,
D는 중수소이고;
R1은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸로부터 선택되고;
R2는 플루오린, [18F]플루오린 또는 이탈기이고;
n 및 m은 0 및 1로부터 선택되되, 단, n = 0이면 m은 1이어야 하고, n = 1이면 m은 0이어야 하고, R2가 플루오린이면 n은 1이어야 하고 m은 0이어야 한다.
본 발명은 추가로, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트, 및 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의한 진단학적 영상화를 위한 상기 화합물, 조성물 또는 키트의 용도에 관한 것이다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, "이탈기"는 할로, 특히 클로로, 브로모, 아이오도, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 및 (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된 관능기를 지칭한다.
그 자체 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 고리 부분에서 6 내지 12개의 탄소, 바람직하게는 고리 부분에서 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 기, 예컨대 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 지칭한다. 바람직한 아릴 기는 페닐이다.
본 발명의 설명 및 특허청구범위 중 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 그 자체 또는 또 다른 기의 일부로서, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 지칭한다.
본 발명의 설명 및 특허청구범위 중 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "무기산" 및 "유기산"은 산, 예컨대 탄산, 질산, 인산, 염산, 과염소산 또는 황산, 또는 그의 산성 염, 예컨대 황산수소칼륨을 포함하지만 이에 제한되지 않는 무기산, 또는 산, 예컨대 지방족산, 시클로지방족산, 방향족산, 아르지방족산, 헤테로시클릭산, 카르복실산 및 술폰산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적합한 유기산 [그의 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 푸마르산, 피루브산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 푸마르산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 트리플루오르메탄술폰산 및 술파닐산 각각임]을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 용매화물, 예컨대 수화물로서 존재할 수 있고, 여기서 본 발명의 화합물은 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 유기 용매 또는 물을 함유할 수도 있다. 상기 용매의 양은 화학량론적 또는 비화학량론적 비율로 존재할 수도 있다. 화학량론적 용매화물의 경우에서, 예를 들어 수화물, 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다.
적어도 하나의 키랄 중심이 본 발명에 따른 화합물에 존재하고 또 다른 형태의 이성질체 중심이 존재할 수도 있기 때문에, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하는 상기 이성질체 중심으로부터 생성된 모든 이성질체 형태를 본원에 포함시키고자 한다. 키랄 중심을 함유하는 화합물은 라세미 혼합물로서 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서 사용될 수도 있거나, 라세미 혼합물은 주지된 기술을 사용하여 분리될 수도 있고, 단일 거울상이성질체가 사용될 수도 있다.
용어 "할로겐", 또는 "할로"는 플루오린 (F), 염소 (Cl), 브로민 (Br), 또는 아이오딘 (I)을 지칭하고; 용어 "할라이드"는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드를 지칭한다.
발명의 주제
제1 측면에서 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 입체이성질체 형태를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 유기산 또는 무기산과의 임의의 적합한 염, 에스테르, 착물 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00007
상기 식에서,
D는 중수소이고;
R1은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸로부터 선택되고;
R2는 플루오린, [18F]플루오린 또는 이탈기이고, 여기서 바람직한 이탈기는 할로겐, C1-C6-알킬술포닐옥시 (이는 플루오린에 의해 임의로 치환됨), 및 아릴술포닐옥시 (이는 수소, 메틸, 할로 및 니트로에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되고, 특히 바람직한 이탈기는 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시, 및 p-톨루엔술포닐옥시이고, 가장 바람직한 이탈기는 클로로이고;
n 및 m은 0 및 1로부터 선택되되, 단, n = 0이면 m은 1이어야 하고, n = 1이면 m은 0이어야 하고, R2가 플루오린이면 n은 1이어야 하고 m은 0이어야 한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 거울상이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 유기산 또는 무기산과의 임의의 적합한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00008
상기 식에서,
D는 중수소이고;
R1은 메틸이고;
R2는 플루오로 또는 클로로부터 선택되고;
n 및 m은 0 및 1로부터 선택되되, 단, n = 0이면 m은 1이어야 하고, n = 1이면 m은 0이어야 하고, R2가 플루오린 또는 [18F]플루오린이면, n은 1이어야 하고 m은 0이어야 한다.
더 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 거울상이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 하기 화학식 Ia의 화합물, 및 그의 유기산 또는 무기산과의 임의의 적합한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00009
상기 식에서,
D는 중수소이고;
R2는 플루오로 또는 클로로부터 선택된다.
더 바람직한 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 거울상이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 하기 화학식 Ib의 화합물, 및 그의 유기산 또는 무기산과의 임의의 적합한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 Ib>
Figure pct00010
상기 식에서,
D는 중수소이고;
R2는 클로로이다.
훨씬 더 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 거울상이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 하기 화학식 Ic의 화합물, 및 그의 유기산 또는 무기산과의 임의의 적합한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
Figure pct00011
훨씬 더 바람직한 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 거울상이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 하기 화학식 Id의 화합물, 및 그의 유기산 또는 무기산과의 임의의 적합한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 Id>
Figure pct00012
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ie의 화합물, 및 그의 유기산 또는 무기산과의 임의의 적합한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 Ie>
Figure pct00013
상기 식에서, F = 18F이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ie의 화합물, 및 그의 유기산 또는 무기산과의 임의의 적합한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 Ie>
Figure pct00014
상기 식에서, F = 19F이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 If의 화합물, 및 그의 유기산 또는 무기산과의 임의의 적합한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 If>
Figure pct00015
제2 측면에서 본 발명은 적합한 출발 물질로부터 R2가 상기 정의된 바와 같은 이탈기를 나타내는 화학식 I의 화합물의 합성에 관한 것이다. 이러한 화합물은 R2 = 18F의 도입을 위한, 즉 18F 표지된 방사성 추적자의 생성을 위한 유용한 전구체이다. 상기 출발 물질은 화학식 IIa의 알콜을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
Figure pct00016
이러한 합성은 적합한 용매, 예컨대 임의로 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 또는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 적합한 염기, 예컨대 트리알킬 아민, 예를 들어 트리에틸아민, 또는 예컨대 헤테로방향족 염기, 예를 들어 피리딘 또는 2,6-루티딘의 존재하에, 술포닐 할라이드, 예컨대 메탄술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드와의 반응을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 합성 방법은 상기 언급된 술포닐 할라이드 대신에, 술포닐 무수물, 예컨대 메탄술폰산 무수물을 사용하여 R2가 술폰산 에스테르인 화학식 II의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함할 수도 있지만 이에 제한되지 않는다. 더욱이, 상기 합성 방법은 화학식 IIa의 알콜을 R2가 이탈기를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환시키는 경우에, 탄소 테트라할라이드, 예컨대 테트라클로로메탄 또는 테트라브로모메탄, 및 적합한 유기인 시약, 예컨대 트리페닐포스판 또는 트리-n-부틸포스판의 사용을 포함할 수도 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIb를 갖는 알콜로부터 상기 기재된 바와 같은 화학식 Id를 갖는 화합물의 합성에 관한 것이다.
Figure pct00017
더 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIb를 갖는 알콜을 상기 기재된 바와 같이, 적절한 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에 적합한 술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 IIb로부터 상기 기재된 바와 같은 화학식 Id를 갖는 화합물의 합성에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIc를 갖는 알콜을 상기 기재된 바와 같이, 적절한 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에 적합한 술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 IIc로부터 상기 기재된 바와 같은 화학식 If를 갖는 화합물의 합성에 관한 것이다.
Figure pct00018
특히 바람직한 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIb 또는 IIc를 갖는 알콜을, 적합한 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄 중에서, 적합한 염기, 예컨대 트리알킬 아민, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에, 술포닐 클로라이드, 예컨대 메탄술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 반응시켜, 화학식 Ia의 화합물로 표시되는 히드록시기의 클로로기로의 전환을 수행하는, 상기 알콜로부터 상기 기재된 바와 같은 화학식 Id 또는 If를 갖는 화합물의 합성에 관한 것이다. 모든 반응물을 모아서 생성된 반응 혼합물을 초기에 5분 내지 6시간, 바람직하게는 15분 내지 4시간, 훨씬 더 바람직하게는 30분 내지 2시간에 이르는 적합한 시간 동안, -50℃ 내지 +30℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 +30℃, 훨씬 더 바람직하게는 -10℃ 내지 +25℃의 온도에서 반응시키고, 이어서 반응 혼합물을 5분 내지 6시간, 바람직하게는 15분 내지 4시간, 훨씬 더 바람직하게는 30분 내지 2시간에 이르는 적합한 시간 동안, 70℃ 내지 130℃, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃, 훨씬 더 바람직하게는 90℃ 내지 110℃의 온도 범위로 가열한다. 가열 기간은 각각의 출발 물질 IIb 또는 IIc의 구성을 반영하는 그의 각각의 최초 위치이성질체를 갖는 Id/If의 초기에 형성된 혼합물을 전환하는 효과가 있다.
제3 측면에서 본 발명은 R2가 이탈기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 F-플루오린화제 (여기서 F = 18F)와 반응시켜 R2가 18F로 대체된 화합물을 수득하는 것을 포함하는 합성 방법에 관한 것이다. 상기 F-플루오린화제는 R2가 18F로 대체된 화합물을 제공하는, F-음이온을 포함하는 화합물, 바람직하게는 4, 7, 13, 16, 21, 24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]-헥사코산 K F, 즉 크라운 에테르 염 크립토픽스(Kryptofix) KF, KF, HF, KH F2, CsF, NaF 및 F의 테트라알킬암모늄 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 화합물 (여기서 F = 18F)이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Id의 화합물을 F-플루오린화제 (여기서 F = 18F)와 반응시키는 것에 의한 F = 18F인 화학식 Ic의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 상기 F-플루오린화제는 F-음이온을 포함하는 화합물, 바람직하게는 4, 7, 13, 16, 21, 24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]-헥사코산 K F, 즉 크라운 에테르 염 크립토픽스 KF, KF, HF, KH F2, CsF, NaF 및 F의 테트라알킬암모늄 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 화합물 (여기서 F = 18F)이다.
Figure pct00019
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 If의 화합물을 F-플루오린화제 (여기서 F = 18F)와 반응시키는 것에 의한 F = 18F인 화학식 Ie의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 상기 F-플루오린화제는 F-음이온을 포함하는 화합물, 바람직하게는 4, 7, 13, 16, 21, 24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]-헥사코산 K F, 즉 크라운 에테르 염 크립토픽스 KF, KF, HF, KH F2, CsF, NaF 및 F의 테트라알킬암모늄 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 화합물 (여기서 F = 18F)이다.
Figure pct00020
제4 측면에 있어서, 본 발명은 18F 표지된 진단학적 영상화제 또는 영상화제, 바람직하게는 PET 적용에 대한 영상화제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
더 바람직한 실시양태에서, 상기 PET 적용은 CNS 질환의 영상화에 사용된다. CNS 질환은 염증성 및 자가면역, 알레르기성, 감염성 및 독성-유발 및 허혈-유발 질환, 병리생리학상 관련성을 갖는 약리학상 유발 염증, 신경염증성, 신경변성 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
더 바람직하게는, CNS 질환은 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 전측두엽성 치매, 루이 소체 수반 치매, 백질뇌증, 뇌전증, 신경병증성 동통, 근위축성 측색 경화증, 파킨슨 질환, 뇌병증, 뇌 종양, 우울증, 약물 남용, 중독성 질환, 아테롬, 아테롬성 동맥경화증, 약리학상 유발 염증, 및 불명확한 기원의 전신성 염증으로부터 선택된다.
특히 바람직한 실시양태에서, 상기 PET 적용은 치매 관련 질환, 예컨대 알츠하이머 질환의 영상화에 사용된다.
특히 바람직한 또 다른 실시양태에서, 상기 PET 적용은 신경염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증의 영상화에 사용된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 상기 키트는 화학식 I의 화합물을 함유하는 하나 이상의 밀봉된 바이알을 함유할 수도 있다. 키트는 또한 본원에 개시된 반응을 수행하기에 적합한 시약을 함유할 수도 있다. 본원에 개시된 시약은 또한 상기 키트에 포함될 수 있고, 밀봉된 바이알에 저장될 수도 있다. 키트는 또한 18F 표지화 시약을 함유할 수도 있다. 더욱이, 키트는 그의 용도에 관한 지침서를 함유할 수도 있다.
제5 측면에서, 본 발명은 생물학적 검정 및 크로마토그래피 동정을 수행하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 더 바람직하게는, 용도는 R2가 18F 또는 19F, 더 바람직하게는 19F인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
플루오린 동위 원소가 19F인 화학식 I의 화합물은 기준 및/또는 측정제로서 유용하다.
화학식 I의 화합물은 본원에서 상기한 바와 같이 정의되고 모든 실시양태 및 바람직한 특징을 포함한다.
특히 본 발명은 다음에 관한 것이다:
1. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 입체이성질체 형태를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 유기산 또는 무기산과의 임의의 적합한 염, 에스테르, 착물 또는 용매화물.
<화학식 I>
Figure pct00021
상기 식에서,
D는 중수소이고;
R1은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸로부터 선택되고;
R2는 플루오린, [18F]플루오린 또는 이탈기이고, 여기서 이탈기는 할로겐, C1-C6-알킬술포닐옥시 (이는 플루오린에 의해 임의로 치환됨), 및 아릴술포닐옥시 (이는 수소, 메틸, 할로 및 니트로에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
n 및 m은 0 및 1로부터 선택되되, 단, n = 0이면 m은 1이어야 하고, n = 1이면 m은 0이어야 하고, R2가 플루오린이면 n은 1이어야 하고 m은 0이어야 한다.
2. 카운트 1에 있어서,
R2가 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시, 및 p-톨루엔술포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
3. 카운트 1 또는 2에 있어서,
D가 중수소이고;
R1이 메틸이고;
R2가 플루오로 또는 클로로부터 선택된 것인 화합물.
4. 거울상이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 하기 화학식 Ia의 화합물, 및 그의 유기산 또는 무기산과의 임의의 적합한 염, 또는 용매화물.
<화학식 Ia>
Figure pct00022
상기 식에서,
D는 중수소이고;
R2는 플루오로 또는 클로로부터 선택된다.
5. 거울상이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 하기 화학식 Ib의 화합물, 및 그의 유기산 또는 무기산과의 임의의 적합한 염, 또는 용매화물.
<화학식 Ib>
Figure pct00023
상기 식에서,
D는 중수소이고;
R2는 클로로이다.
6. 하기 화학식 Ic의 화합물
<화학식 Ic>
Figure pct00024
,
하기 화학식 Id의 화합물
<화학식 Id>
Figure pct00025
,
하기 화학식 Ie의 화합물
<화학식 Ie>
Figure pct00026
(상기 식에서, F = 18F임),
하기 화학식 Ie의 화합물
<화학식 Ie>
Figure pct00027
(상기 식에서, F = 19F임),
하기 화학식 If의 화합물
<화학식 If>
Figure pct00028
로 이루어진 화합물들의 군으로부터 선택된 화합물, 및 그의 유기산 또는 무기산과의 임의의 적합한 염, 또는 용매화물.
7. PET 영상화를 위한 진단 화합물로서 카운트 1, 3, 4 및 6의 [18F] 표지된 화합물.
8. PET 영상화를 위한 카운트 1, 3, 4 및 6의 [18F] 표지된 화합물을 포함하는 진단 조성물.
9. CNS 질환의 PET 영상화를 위한 진단 화합물로서 카운트 1, 3, 4 및 6의 [18F] 표지된 화합물.
10. CNS 질환의 PET 영상화를 위한 카운트 1, 3, 4 및 6의 [18F] 표지된 화합물을 포함하는 진단 조성물.
11. 카운트 7 내지 10에 있어서, 알츠하이머 질환의 영상화를 위한 화합물 또는 조성물.
12. 카운트 7 내지 11에 있어서, [18F] 표지된 화합물이 하기 화학식 Ie의 화합물인 화합물 또는 조성물.
<화학식 Ie>
Figure pct00029
상기 식에서,
F = 18F이다.
13. 하기 화학식 IIa의 화합물
<화학식 IIa>
Figure pct00030
을 술포닐 무수물 또는 술포닐 할라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I에 따른 화합물
<화학식 I>
Figure pct00031
(상기 식에서,
D는 중수소이고;
R1은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸로부터 선택되고;
R2는 이탈기이고, 여기서 이탈기는 할로겐, C1-C6-알킬술포닐옥시 (이는 플루오린에 의해 임의로 치환됨), 및 아릴술포닐옥시 (이는 수소, 메틸, 할로 및 니트로에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
n 및 m은 0 및 1로부터 선택되되, 단, n = 0이면 m은 1이어야 하고, n = 1이면 m은 0이어야 하고, R2가 플루오린이면 n은 1이어야 하고 m은 0이어야 함)
의 합성 방법.
14. 하기 화학식 IIb의 화합물
<화학식 IIb>
Figure pct00032
을 술포닐 클로라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 Ib에 따른 화합물
<화학식 Ib>
Figure pct00033
(상기 식에서,
D는 중수소이고;
R2는 클로로임)
의 합성 방법.
15. 카운트 14에 있어서, 술포닐 클로라이드가 메탄술포닐 클로라이드인 방법.
16. 카운트 14 또는 15에 있어서, 하기 화학식 IIc의 화합물을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 If의 화합물의 합성 방법.
<화학식 IIc>
Figure pct00034
<화학식 If>
Figure pct00035
17. 하기 화학식 I의 화합물
<화학식 I>
Figure pct00036
(상기 식에서,
D는 중수소이고;
R1은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸로부터 선택되고;
R2는 이탈기이고, 여기서 이탈기는 할로겐, C1-C6-알킬술포닐옥시 (이는 플루오린에 의해 임의로 치환됨), 및 아릴술포닐옥시 (이는 수소, 메틸, 할로 및 니트로에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
n은 0이고 m은 1임)
을 적합한 F-플루오린화제 (여기서 F는 18F임)와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I에 따른 화합물
<화학식 I>
Figure pct00037
(상기 식에서,
D는 중수소이고;
R1은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸로부터 선택되고;
R2는 [18F]플루오린이고;
n은 1이고 m은 0임)
의 합성 방법.
18. 카운트 17에 있어서, 하기 화학식 Id의 화합물
<화학식 Id>
Figure pct00038
을 적합한 F-플루오린화제 (여기서 F는 18F임)와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 Ic의 화합물
<화학식 Ic>
Figure pct00039
(상기 식에서, F는 18F임)
의 합성 방법.
19. 카운트 17 또는 18에 있어서, 하기 화학식 If의 화합물
<화학식 If>
Figure pct00040
을 적합한 F-플루오린화제 (여기서 F는 18F임)와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 Ie의 화합물
<화학식 Ie>
Figure pct00041
(상기 식에서, F는 18F임)
의 합성 방법.
20. 카운트 1 내지 12에 따른 화합물 또는 조성물을 포함하는 하나 이상의 밀봉된 용기를 포함하는 키트.
21. 카운트 6의 화합물을 포함하는 하나 이상의 밀봉된 용기를 포함하는 키트.
22. 카운트 20 또는 21에 있어서, 시약을 포함하는 추가의 밀봉된 용기를 포함하는 키트.
23. CNS 질환 (여기서 더 바람직하게는 CNS 질환은 알츠하이머 질환임)의 PET 영상화를 위한 진단 조성물의 제조에 있어서 카운트 1 내지 6의 18F-표지된 화합물의 용도.
24. 카운트 1 내지 6의 18F-표지된 화합물을 진단학적 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는, CNS 질환, 더 바람직하게는 알츠하이머 질환을 진단하는 PET 방법에 있어서 상기 화합물의 용도.
25. 생물학적 검정 및 크로마토그래피 동정을 수행하기 위한 카운트 1 내지 6의 F-표지된 화합물 (여기서, F는 18F 또는 19F임)의 용도.
본 발명의 맥락에서, CNS 질환은 염증성 및 자가면역, 알레르기성, 감염성 및 독성-유발 및 허혈-유발 질환, 병리생리학상 관련성을 갖는 약리학상 유발 염증, 신경염증성, 신경변성 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 더 바람직하게는, CNS 질환은 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 전측두엽성 치매, 루이 소체 수반 치매, 백질뇌증, 뇌전증, 신경병증성 동통, 근위축성 측색 경화증, 파킨슨 질환, 뇌병증, 뇌 종양, 우울증, 약물 남용, 중독성 질환, 아테롬, 아테롬성 동맥경화증, 약리학상 유발 염증, 및 불명확한 기원의 전신성 염증으로부터 선택된다.
특히 바람직한 실시양태에서, 상기 PET 적용은 치매 관련 질환, 예컨대 알츠하이머 질환의 영상화에 사용된다.
특히 바람직한 또 다른 실시양태에서, 상기 PET 적용은 신경염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증의 영상화에 사용된다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 18F-표지된 화합물은 CNS 질환, 특히 알츠하이머 질환 및 다발성 경화증을 영상화하거나 진단화하기 위한 유용한 PET 추적자이다.
본 발명의 화합물의 일반 합성
본 발명의 화합물의 합성은 화학식 II의 아미노 알콜 중간체를 사용하여 개시한다. 다수의 이들 아미노 알콜은 당업자에게 공지되어 있고 적합한 아미노산 빌딩 블록 또는 적합하게 보호된 중간체 (이는 종종 시판됨)로부터 용이하게 합성된다. 후속적으로, 중수소화된 프로파르길기를 도입하여 3급 아민 IIa를 수득한다. 이는 문헌 [Fowler et al., Nucl. Med. Biol. 2001, 28 (7): 779 - 785]에 따라 제조된 조 3-브로모(3,3-2H2)프로프-1-인을 사용하여 현장에서 수행될 수 있으나; 상응하는 토실레이트 III이 그의 더 낮은 휘발성 및 더 양호한 검출성으로 인해 더 실용적인 것으로 밝혀졌다. 이는 상기 제시된 참고문헌에 기재된 중수소화된 프로파르길 알콜로부터 용이하게 제조된다.
<반응식 1>
화학식 II의 출발 물질로부터 화학식 IIa의 중간체의 제조 (여기서 R1, n 및 m은 본 발명의 특허청구범위 및 설명에서와 같이 정의됨)
Figure pct00042
이어서, 생성된 아미노 알콜 IIa의 히드록시기를 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 술포닐화 또는 할로겐화에 의해 이탈기로 변환시킨다.
<반응식 2>
화학식 IIa의 중간체 (여기서 R1, n 및 m은 본 발명의 특허청구범위 및 설명에서와 같이 정의됨)로부터 화학식 I의 본 발명의 화합물 (여기서 R1, n 및 m은 본 발명의 특허청구범위 및 설명에서와 같이 정의되고, R2는 이탈기임)의 제조
Figure pct00043
이 점에서 술포닐 클로라이드로부터 초기에 형성된 술포네이트는 수반되는 클로라이드 반대이온에 의해 용이하게 변위되기 때문에 술포네이트는 단지 술포닐 무수물로부터 이용가능하다는 점에 주목할 만하다. 상기 술포네이트는 중간체 아지리디늄 이온을 통해 용이하게 전위되어 생성물의 위치이성질체 혼합물을 생성시킬 수도 있을 것으로 보고되었다, 예를 들어, 문헌 [L. Lehmann et al., WO 2009/052970 A2] 참조. 아지리디늄 이온 전위에 대한 추가의 정보는 예를 들어 문헌 [P. Gmeiner et al., J. Org. Chem. 1994, 59: 6766] 참조. 아지리디늄 전위는 WO 2010/121719 A1 (또한 상기 언급된 간행물 및 문헌 [J. Cossy et al., Chem. Eur. J. 2009, 15: 1064] 참조)에 기재된 바와 같이, 입체특이적 방식으로 진행된다. 열역학 제어를 부여하는 적합한 조건하에, 열역학적으로 더 안정한 생성물은 화합물 If의 합성에 대해 하기 예시된 바와 같이, 하기에 나타낸 예에 도시된 바와 같은 높은 선택성으로 형성될 수 있다.
<반응식 3>
아지리디늄 이온 전위가 관여하는 전위를 통해 화학식 If의 본 발명의 화합물의 제조
Figure pct00044
R2가 이탈기인 화학식 I을 갖는 생성된 화합물은 당업자에게 공지된 방사성플루오린화 방법, 예를 들어 4, 7, 13, 16, 21, 24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]-헥사코산 K F, 즉 크라운 에테르 염 크립토픽스 KF, KF, HF, KH F2, CsF, NaF 및 F의 테트라알킬암모늄 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (여기서 F = 18F)에 의해 방사성추적자 (여기서 F = 18F)로 전환시킬 수 있다. 또한, 이들 반응은 전형적으로, 짐작컨대 중간체 아지리디늄 이온을 통해 위치이성질체 혼합물을 산출하고, 이를 HPLC에 의해 분리하여 목적하는 1차 위치이성질체 Ig를 수득할 수 있다.
<반응식 4>
화학식 I의 본 발명의 화합물 (여기서 R1, n 및 m은 본 발명의 특허청구범위 및 설명에서와 같이 정의되고, R2는 이탈기임)로부터 화학식 Ig의 본 발명의 화합물 (여기서 R1은 본 발명의 특허청구범위 및 설명에서와 같이 정의됨)의 제조
Figure pct00045
유사한 방식으로, 아미노 알콜 IIa을 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 Et3N x 3 HF의 존재하에 노나플루오로부틸술포닐 플루오라이드와의 반응에 의해 상응하는 비방사성 플루오라이드 Ih로 전환시킬 수 있다. 또한, 이들 반응은 전형적으로, 짐작컨대 중간체 아지리디늄 이온을 통해 위치이성질체 혼합물을 산출한다.
<반응식 5>
화학식 IIa의 중간체 (여기서 R1, n 및 m은 본 발명의 특허청구범위 및 설명에서와 같이 정의됨)로부터 화학식 Ih의 본 발명의 화합물 (여기서 R1은 본 발명의 특허청구범위 및 설명에서와 같이 정의됨)의 제조
Figure pct00046
[도면의 간단한 설명]
도 1: 마우스 뇌 (n=3)에서 감마-검출기를 통해 검출된 [18F] D2 데프레닐 (실시예 3의 화합물)의 분포가 4시간의 기간으로 도시되어 있다.
도 2: 10% 헥산/ 90% 에틸 아세테이트로 이루어진 용매를 사용하여 생성된 박층 크로마토그램(TLC)의 자가방사기록. (a) [18F] D2 데프레닐 및 (b) 중수소화되지 않은 [18F] 데프레닐 (화합물 F)로부터 생성된 대사산물을 검출하기 위하여 마우스 혈장, 혈병 및 뇌 조직을 5분 p.i.에서 조사하였다. 원형은 소프트웨어 이미지 콴트(Image Quant) 5.2를 사용하여 각각의 밴드의 측정을 위해 관심 영역 (ROI)을 기술한다. (a)에서 ROI2로 나타낸 밴드는 (b) (스퀘어에 의해 표시)에 비해 강도에서 감소된다. 18F - 유리(free) 플루오라이드, par. - 모 화합물, P - 혈장, C- 혈병 (n=3 마우스); cereb. - 소뇌, ctx- 피질, mid - 중뇌 (각각의 영역에 대해 모인 3마리 마우스로부터의 조직); 1 - [18F] 메타암페타민; 2 - [18F] 암페타민; 3 - [18F] 노르데프레닐 및 [18F] D2 노르데프레닐 각각; 4 - [18F] D2 데프레닐 및 중수소화되지 않은 [18F] 데프레닐 각각.
도 3: 시노몰구스 원숭이 혈장에서 [18F] D2 데프레닐 및 중수소화되지 않은 [18F] 데프레닐의 생체내 시간 곡선의 시범 설명.
도 4: 시노몰구스 원숭이 혈장에서 (a) [18F] D2 데프레닐 및 (b) 중수소화되지 않은 [18F] 데프레닐의 생체내 대사의 시범 설명. 각각의 HPLC 크로마토그램으로부터 생성된 [면적%]로 표기된 모 화합물뿐만 아니라 대사산물의 시간 곡선.
도 5: [18F] D2 데프레닐 및 중수소화되지 않은 [18F] 데프레닐 각각을 사용한 시노몰구스 원숭이의 상이한 뇌 영역에서의 PET. (a) 120분의 시간에 걸쳐 [18F] D2 데프레닐의 SUV%로서 표기되고 중수소화되지 않은 [18F] 데프레닐의 각각의 시간 활성 곡선(TAC)과 비교된 TAC. (b) [18F] D2 데프레닐 주사 후 동일한 시노몰구스 원숭이의 뇌의 3가지 면 (횡단면, 관상면 및 시상면)의 화상.
놀랍게도, 중수소화되지 않은 [18F] 데프레닐의 신호에 비해 표준 흡수값 (SUV)%로서 표기된 [18F] D2 데프레닐의 신호의 감소는 시노몰구스 원숭이의 조사된 뇌 영역에서 30분 내지 120분에서 6 내지 8배였다 (도 5a). 이는, [11C] 데프레닐 대 [11C] D2 데프레닐 (DED)로부터 공지된 중수소화 효과로 인한 신호의 감소가 본 발명자들에 의해 조사된 것에 필적하는 개코원숭이 및 인간 뇌 영역, 예를 들어 선조체, 시상, 피질에서 관찰되어 단지 대략 1.2 내지 2.0배이기 때문에 예상되지 않았다 (문헌 [Fowler et al. J. Neurochem 1988, 51: 1524-1534]; [J. Nucl. Med. 1995, 36: 1255-1262]; [Mol. Imaging Biol. 2005, 7: 377-387]).
따라서, 또한 표적 영역에서의 뇌 트래핑은 덜 엄청나고 (도 5b) 백그라운드 신호에 관해 [11C] D2 데프레닐에 이점을 초래한다.
도 6: tR=12.5분의 목적하는 18F 방사성 표지된 생성물의 체류 시간을 나타내는 [18F] D2 데프레닐의 정제용 HPLC 크로마토그램.
도 7: tR=2.59분의 목적하는 18F 방사성 표지된 생성물의 체류 시간을 나타내는 [18F] D2 데프레닐의 분석용 HPLC 크로마토그램.
도 8: tR=2.36분의 목적하는 비방사성의 19F 기준 화합물의 체류 시간을 나타내는 [19F] D2 데프레닐 (실시예 2의 화합물)의 분석용 HPLC 크로마토그램.
도 9: 래트, 마우스, 개, 원숭이 및 인간 마이크로솜 및 래트 및 인간 간세포 제제에서의 시험관내 대사산물 경로. 대사산물은 LC/MS에 의해 검출되었다. (a) 중수소화되지 않은 [18F] 데프레닐의 대사산물 경로 및 (b) [18F] D2 데프레닐의 대사산물 경로.
도 10: 시노몰구스 원숭이 뇌의 상이한 영역에서 PET에 의해 관찰된 바와 같은 [18F] D2 데프레닐의 분포. 시간 활성 곡선(TAC)은 120분의 시간에 걸쳐 표준 흡수값% (SUV [%])로서 표기하였다.
실험 부분
일반: 모든 용매 및 화학물질을 상업적 공급원으로부터 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. 하기 표는 본문 내에 설명되어 있지 않는 한, 본 단락 및 실시예 부분에서 사용된 약어를 기재한다. NMR 피크 형태는 그들이 스펙트럼에서 나타난 바와 같이 명시되고, 가능한 더 높은 순서 효과는 고려되지 않았다. 화학명은 어드밴스트 케미칼 디벨롭프먼트(Advanced Chemical Development)에 의한 ACD IUPAC 명명 소프트웨어를 사용하여 생성되었다. 일부 경우에 시판 시약의 일반적으로 인정된 명칭을 ACD/IUPAC 생성명 대신에 사용하였다.
마이크로웨이브 조사를 이용하는 반응은 바이오티지 이니테이터(Biotage Initator)® 마이크로웨이브의 로봇 단위가 장착된 오븐에서 임의로 시행될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 생성된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수도 있다. 유기 화합물의 정제는 당업자에게 주지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방법이 있을 수도 있다. 일부 경우에서, 정제가 필요하지 않을 수도 있다. 특정 경우에서, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수도 있다. 일부 경우에서, 불순물은 적합한 용매를 사용하여 분쇄에 의해 제거할 수도 있다. 일부 경우에서, 화합물은, 예를 들어 미리 패킹된 실리카겔 카트리지, 예를 들어 세파티스(Separtis)로부터, 예컨대 이솔루트(Isolute)® 플래쉬 실리카겔 또는 이솔루트® 플래쉬 NH2 실리카겔과, 예를 들어 플래쉬마스터(FlashMaster) II 자동정제기 (아르고너트(Argonaut)/바이오티지) 및 용리액, 예컨대 헥산/EtOAc 또는 디클로로메탄/에탄올의 구배와 조합하여 사용하여 크로마토그래피, 특히 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수도 있다. 일부 경우에서, 화합물은, 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온-라인 전자분무 이온화 질량 분석계가 장착된 워터스(Waters) 자동정제기와, 첨가제, 예컨대 트리플루오로아세트산 또는 수성 암모니아를 함유할 수도 있는 미리 패킹된 적합한 역상 칼럼 및 용리액, 예컨대 물 및 아세토니트릴의 구배와 조합하여 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제할 수도 있다. 일부 경우에서, 상기 기재된 바와 같은 정제 방법은 예컨대 충분히 염기성인, 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염인 본 발명의 화합물의 경우에서 염의 형태로 충분히 염기성인 관능기를 보유하는 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 당해 유형의 염은 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 그의 유리 염기 형태로 각각 변환시킬 수도 있다.
약어
Figure pct00047
중간체 1A: (2S)-2-( 메틸아미노 )-3- 페닐프로판 -1-올
Figure pct00048
-10℃로 냉각된 THF (1200 mL) 중 N-메틸-L-페닐알라닌 (20 g, 112 mmol)의 현탁액에 적은 분량의 수소화알루미늄리튬 (6.35 g, 167 mmol)을 첨가하였다. 초기 발열 반응의 중지 후, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 후속적으로, -10℃로 냉각시킨 후 또 다른 분량의 수소화알루미늄리튬 (4.24 g, 112 mmol)을 첨가하고, 이어서 추가의 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 수성 2 N 수산화나트륨을 조심스럽게 첨가하였다. 실온까지 가온한 후, 혼합물을 여과하고, 잔류물을 MTB로 세척하고, 여액을 증발시켜 조 표적 화합물 (17.7 g, 96% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00049
중간체 1B: (1,1- 2 H 2 ) 프로프 -2-인-1-일 4- 메틸벤젠술포네이트
Figure pct00050
디클로로메탄 (250 mL) 중 (1,1-2H2)프로프-2-인-1-일-올의 용액 (3.40 g, 문헌 [Fowler et al., Nucl. Med. Biol. 2001, 28 (7): 779 - 785]에 의해 제조됨, 잔류 에탄올로부터의 분리는 분별 증류에 의해 완수되었음)에 피리딘 (7 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 토실 무수물 (21.0 g, 1.1 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 냉각 조를 제거하고 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 진공 중에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 EtOAc 2.5% -> 25%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표적 화합물을 대략 90% 순도 (9.39 g, 68% 수율)로 수득하였다.
Figure pct00051
중간체 1C: (2S)-2-{메틸[(1,1- 2 H 2 ) 프로프 -2-인-1-일]아미노}-3- 페닐 -프로판-1-올
Figure pct00052
THF (150 mL) 중 (2S)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올 (3.00 g, 18.2 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨 (325 메시, 3.76 g, 1.50 eq)을 첨가하였다. 중간체 1B를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 완전한 전환(turnover)을 달성하기 위하여, 또 다른 분량의 탄산칼륨 (0.50 eq)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축시키고 디클로로메탄과 염수에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 EtOAc 9% -> 90%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (2.07 g, 50% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 1: N-[(2R)-2- 클로로 -3- 페닐프로필 ]-N- 메틸(1,1- 2 H 2 )프로프 -2-인-1-아민
Figure pct00054
디클로로메탄 (3 mL) 중 (2S)-2-{메틸[(1,1-2H2)프로프-2-인-1-일]아미노}-3-페닐프로판-1-올 (57 mg, 0.28 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (58 μL, 0.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (28 μL, 0.36 mmol)를 첨가하고, 냉각 조를 제거하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 마이크로웨이브 오븐에서 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 mL)로 희석한 다음, 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수성층을 디에틸에테르(2 x 3 mL)로 추출하고, 합해진 유기층을 디클로로메탄으로 희석하고 최종적으로 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카 (펜탄 중 Et2O 5% → 15%) 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 상응하는 1차 위치이성질체의 극히 소량을 함유하는 표제 화합물 (50 mg, 80 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 2: N-[(2S)-1- 플루오로 -3- 페닐프로판 -2-일]-N- 메틸(1,1- 2 H 2 )프로프 -2-인-1-아민
Figure pct00056
THF (50 mL) 중 (2S)-2-{메틸[(1,1-2H2)프로프-2-인-1-일]아미노}-3-페닐프로판-1-올 (2.00 g, 9.74 mmol)의 용액에 노나플루오로부탄술포닐 플루오라이드 (5.89 g, 2.0 eq), 트리에틸아민 트리스-히드로플루오라이드 (3.14 g, 2.0 eq), 및 트리에틸아민 (8.15 mL, 6.0 eq)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 진공 중에 농축시킨 후, 조 잔류물을 실리카 (헥산 중 EtOAc 5% -> 15%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물을 오일 (220 mg, 10% 수율)로서 수득하였다. 또한, 위치이성질체 N-[(2R)-2-플루오로-3-페닐프로필]-N-메틸(1,1-2H2)프로프-2-인-1-아민 (380 mg, 19% 수율), 및 위치이성질체 둘 다로 이루어진 혼합 분획 (400 mg, 20%)을 수득하였다.
실시예 3: N-[(2S)-1-[ 18 F] 플루오로 -3- 페닐프로판 -2-일]-N- 메틸(1,1- 2 H 2 )프로프 -2-인-1-아민
Figure pct00057
[18O] 풍부한 물 중 [18F]플루오라이드의 용액을 셉-팩(Sep-Pak) QMA 라이트 카트리지 (탄산칼륨 [0.5 M, 5 mL], 18 MΩ H2O, 10 mL로 사전 조건화시킴)를 통해 플래쉬(flash)하여 15 GBq의 [18F]플루오라이드를 단리한 다음, 이를 물 및 아세토니트릴 중 탄산칼륨 및 크립토픽스 2.2.2의 1.5 mL 용액 (0.95 mL MeCN 중 5 mg K222, 0.05 mL 물 중 1 mg K2CO3)을 사용하여 카트리지로부터 용리시켰다. 용매를 지속적인 질소 유동하에 120℃에서 증발시켰고, [18F]F-/K2CO3/K2.2.2의 황색 잔류물이 남았다. 1 mL의 여분의 건조 아세토니트릴을 첨가하고 이전과 같이 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 50℃로 냉각시키고, DMSO (600 μL)에 용해시킨 N-[(2R)-2-클로로-3-페닐프로필]-N-메틸(1,1-2H2)프로프-2-인-1-아민 (실시예 2; ~2 mg)을 첨가하였다. 밀폐된 반응 용기를 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고 4 mL의 이동상으로 희석한 후에 정제를 위해 정제용 HPLC에 주입하였다.
목적하는 1차 위치이성질체 N-[(2S)-1-[18F]플루오로-3-페닐프로판-2-일]-N-메틸(1,1-2H2)프로프-2-인-1-아민을 ACE 5 C18 HL 250 x 10 mm; 5 μm 상에서 역상 HPLC에 의해 정제하였고 85% 0.01 M H3PO4 / 15% MeCN을 용리 용매로서 유속 4 mL/분으로 사용하였다. 용리액을 방사능 검출기가 연결된 UV 흡광 검출기 (λ = 254 nm)로 관측하였다. 목적 화합물의 분획을 tR=12.5분에서 수집하고 (도 6) 40 mL 물로 희석하였다. 용해된 생성물을 셉-팩 C18 플러스 카트리지에 옮겼다. 카트리지를 5 mL의 물로 희석하고 목적하는 18F 표지된 생성물을 생성물 바이알 (2.77 GBq) 내로 1 mL 에탄올을 사용하여 용리하였다. 방사성리간드의 방사화학적 순도를 ACE 3 C18 S/N-A67537; 50 x 4.6 mm; 3 μm 상에서 용매 구배: 7분 이내에 0.1% 트리플루오로아세트산 중 출발 5% 아세토니트릴 - 95% 아세토니트릴, 유속: 2 mL/분으로 역상 HPLC에 의해 분석하였다. 실시예 3의 목적하는 18F 표지된 생성물을 > 99%의 방사화학적 순도로 단리하였고 27.5%의 방사화학적 수율을 70분 이내에 방사성 붕괴에 대해 교정하고 상응하는 실시예 2의 비방사성 F-19 플루오로-표준으로 공동-주입에 의해 확인하였다.
용리액을 방사능 검출기가 연결된 UV 흡광 검출기 (λ = 254 nm)로 관측하였다. 18F 표지된 생성물의 체류 시간은 tR=2.59분 (도 7)이었고 비방사성 기준 화합물의 체류 시간은 tR=2.36분 (도 8)으로 결정하였다.
선행 기술에 개시된 화합물에 비해 본 발명의 화합물의 우수한 특성을 입증하는 실시예
[19F] D2 데프레닐 (실시예 2의 화합물)은 IC50 = 41.3 nM의 MAO-B에 대해 친화성을 갖는다. 이는 각각의 cDNA 삽입물 (시그마(Sigma))을 함유하는 재조합 바큐로바이러스로 감염된 곤충 세포로부터 제조된 인간 MAO-B를 암플렉스(Amplex) 레드 모노아민 옥시다제 검정-키트 (몰레큘라 프로브즈(Molecular Probes))의 각각의 시약과 함께 인큐베이션함으로써 결정하였다. MAO-A에 대한 친화도는 2 μM 초과이다.
[18F] D2 데프레닐 (실시예 3의 화합물)의 생체분포를 체중 31.1 내지 38.5 g의 NMRI 마우스에서 7회 시점에서 조사하였다. 각각의 시점에서 3마리의 마우스를 사용하였다. 마우스 각각에게 0.256 MBq [18F] D2 데프레닐을 주사하였다. 각각의 시점 후에 마우스를 희생시키고, 기관을 취출해내고 감마 계수기에서 측정하였다. 결과를 붕괴 교정하였다. 화합물은 방사능의 높은 초기 뇌 흡수 (피크 2분 p.i.에서 6.03 ± 1.09% ID/g) 및 뇌로부터의 방사능의 높은 초기 제거 (30분 p.i.에서 1.44 ± 0.15% ID/g)를 도 1에 도시된 바와 같이 추가의 감소 (0.91 ± 0.09% ID/g, 4시간 p.i.)와 함께 나타내었다. 예기치 않게, 2분에서의 피크 흡수 대 30분에서의 흡수로 정의되는 제거율은 4.2배이었다. 이는 상기 제거율이 3.6이었던 중수소화되지 않은 화합물에 비해 개선된 것이고 (피크: 2분 p.i.에서 7.5 ± 0.04% ID/g 및 30분 p.i.에서 2.10 ± 0.33% ID/g) 더 양호한 뇌 화질을 증가시킬 것이다. 따라서, 개선된 진단 성능이 예상될 수 있다.
[18F] D2 데프레닐 및 [19F] D2 데프레닐을 시험관내 및 생체내에서 그의 대사 특성에 관해 조사하였다. 래트, 마우스 및 인간 간 마이크로솜 및 인간 및 래트 간 세포에서의 대사산물 프로파일의 조사는 N-탈알킬화가 중수소화된 화합물 및 중수소화되지 않은 화합물 둘 다에 대해 주요한 대사 경로라는 것을 나타내었다. 그러나, 프로파르길 모이어티의 산화는, 중수소화되지 않은 화합물 (M-7)에 관한 추가의 대사 경로로서 관찰된 바와 같이, 놀랍게도 [19F] D2 데프레닐과의 인큐베이션에서 더 이상 검출가능하지 않았다 (도 9).
게다가, 뇌 조직에서 박층 크로마토그램 (TLC)의 관심 영역 2 (ROI2, 스퀘어로 표시됨)로 나타낸 18F 대사산물은 [18F] 암페타민으로서 동정되었다 (도 2b). 당해 대사산물 밴드의 광학 밀도는 소프트웨어 이미지 콴트 5.2 (문헌 [Molecular Dynamics 1999])를 사용하여 측정하였고 중수소화되지 않은 [18F] 데프레닐 (화합물 F)에 비해 [18F] D2 데프레닐에 대해 약 2.4배의 감소를 나타내었다 (도 2a). 구체적으로, 이들 데이터는 뇌 PET 영상에서 더 적은 백그라운드 신호를 초래하는 것으로 예상되는 중수소화되지 않은 화합물에 비해 이점으로서 [18F] D2 데프레닐의 개선된 대사 프로파일을 암시하는 것이다.
시노몰구스 원숭이 혈장에서 중수소화되지 않은 [18F] 데프레닐에 비해 [18F] D2 데프레닐에 관해 시간 경과에 따라 혈장 방사능 대사 프로파일을 관측하였다 (도 3). 혈장에서의 [18F] D2 데프레닐의 방사능을 묘사한 그래프의 비교로부터 알 수 있는 바와 같이 [18F] D2 데프레닐에 관한 방사능은 30분 및 60분 시점 각각에서 [18F] 데프레닐에 관해 관찰된 바와 같이 18% 및 31% 더 높았다 (도 3). 게다가, 시간 경과에 따라 시노몰구스 원숭이 혈장에서 발생하는 대사산물을 리간드 둘 다에 관해 관측하였다 (도 4). 도 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, [18F] D2 데프레닐은 중수소화되지 않은 [18F] 데프레닐보다 혈장에서 더 안정하였다. 구체적으로 대사산물 M1은 덜 생성되었다 (도 4a). 게다가, [18F] D2 데프레닐의 시간 활성 곡선(TAC)은 가역적 거동의 특징을 나타내었다 (도 10). 이는 PET 데이터의 정량화에 관해 더 유연성을 제공하며, 따라서 이점이 있다.
MAO-B 영상화의 특히 중요한 개선은, [18F] 데프레닐에서 [18F] D2 데프레닐로의 신호 강도의 감소가 정상 상태 단계 동안에 조사된 뇌 영역에서 6 내지 8배 라는 점에서 놀랄만한 기술적 효과이다 (도 5a 참조). [11C] 데프레닐을 사용한 연구로부터 MAO-B 신호는 전달과 유사하거나 전달을 초과하는 높은 트래핑 속도로 인해 높은 MAO-B 활성을 갖는 영역에서 과소평가되는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Fowler et al. J Nucl Med 1995, 36: 1255)]. [11C] 데프레닐의 중수소화는 결과적으로 트래핑 속도를 감소시켜 신호의 더 신뢰성 있는 정량화를 초래하는 것으로 보고되었다. 본 발명자들에 의해 조사된 것에 필적하는 건강한 개코원숭이 및 인간 뇌 영역, 예를 들어, 선조체, 시상, 피질에서 관찰된 [11C] D2 데프레닐 (DED)에 관한 신호 강도의 감소에 중수소화가 미치는 영향은, 단지 대략 1.2 내지 2.0이다 (문헌 [Fowler et al. J. Neurochem 1988, 51: 1524-1534]; [J. Nucl. Med. 1995, 36: 1255-1262]; [Mol. Imaging Biol. 2005, 7: 377-387]). 상기 언급된 비율의 예상외로 엄청난 개선 (선행 기술에서의 1.2 내지 2.0에 비해 6 내지 8)은 본 발명의 화합물을 우수한 PET 영상화제로 만든다.

Claims (22)

  1. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 입체이성질체 형태를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 유기산 또는 무기산과의 임의의 적합한 염, 에스테르, 착물 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00058

    상기 식에서,
    D는 중수소이고;
    R1은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸로부터 선택되고;
    R2는 플루오린, [18F]플루오린 또는 이탈기이고, 여기서 이탈기는 할로겐, C1-C6-알킬술포닐옥시 (이는 플루오린에 의해 임의로 치환됨), 및 아릴술포닐옥시 (이는 수소, 메틸, 할로 및 니트로에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    n 및 m은 0 및 1로부터 선택되되, 단, n = 0이면 m은 1이어야 하고, n = 1이면 m은 0이어야 하고, R2가 플루오린이면 n은 1이어야 하고 m은 0이어야 한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2가 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시, 및 p-톨루엔술포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    D가 중수소이고;
    R1이 메틸이고;
    R2가 플루오로 또는 클로로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 거울상이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 하기 화학식 Ia의 화합물, 및 그의 유기산 또는 무기산과의 임의의 적합한 염, 또는 용매화물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00059

    상기 식에서,
    D는 중수소이고;
    R2는 플루오로 또는 클로로부터 선택된다.
  5. 거울상이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 하기 화학식 Ib의 화합물, 및 그의 유기산 또는 무기산과의 임의의 적합한 염, 또는 용매화물.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00060

    상기 식에서,
    D는 중수소이고;
    R2는 클로로이다.
  6. 하기 화학식 Ic의 화합물
    <화학식 Ic>
    Figure pct00061
    ,
    하기 화학식 Id의 화합물
    <화학식 Id>
    Figure pct00062
    ,
    하기 화학식 Ie의 화합물
    <화학식 Ie>
    Figure pct00063

    (상기 식에서, F = 18F임),
    하기 화학식 Ie의 화합물
    <화학식 Ie>
    Figure pct00064

    (상기 식에서, F = 19F임),
    하기 화학식 If의 화합물
    <화학식 If>
    Figure pct00065

    로 이루어진 화합물들의 군으로부터 선택된 화합물, 및 그의 유기산 또는 무기산과의 임의의 적합한 염, 또는 용매화물.
  7. PET 영상화를 위한 진단 화합물로서 제1항, 제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항의 [18F] 표지된 화합물.
  8. PET 영상화를 위한 제1항, 제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항의 [18F] 표지된 화합물을 포함하는 진단 조성물.
  9. CNS 질환의 PET 영상화를 위한 진단 화합물로서 제1항, 제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항의 [18F] 표지된 화합물.
  10. CNS 질환의 PET 영상화를 위한 제1항, 제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항의 [18F] 표지된 화합물을 포함하는 진단 조성물.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머 질환의 영상화를 위한 화합물 또는 조성물.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, [18F] 표지된 화합물이 하기 화학식 Ie의 화합물인 화합물 또는 조성물.
    <화학식 Ie>
    Figure pct00066

    상기 식에서, F = 18F이다.
  13. 하기 화학식 IIa의 화합물
    <화학식 IIa>
    Figure pct00067

    을 술포닐 무수물 또는 술포닐 할라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I에 따른 화합물
    <화학식 I>
    Figure pct00068

    (상기 식에서,
    D는 중수소이고;
    R1은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸로부터 선택되고;
    R2는 이탈기이고, 여기서 이탈기는 할로겐, C1-C6-알킬술포닐옥시 (이는 플루오린에 의해 임의로 치환됨), 및 아릴술포닐옥시 (이는 수소, 메틸, 할로 및 니트로에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    n 및 m은 0 및 1로부터 선택되되, 단, n = 0이면 m은 1이어야 하고, n = 1이면 m은 0이어야 하고, R2가 플루오린이면 n은 1이어야 하고 m은 0이어야 함)
    의 합성 방법.
  14. 하기 화학식 IIb의 화합물
    <화학식 IIb>
    Figure pct00069

    을 술포닐 클로라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 Ib에 따른 화합물
    <화학식 Ib>
    Figure pct00070

    (상기 식에서,
    D는 중수소이고;
    R2는 클로로임)
    의 합성 방법.
  15. 제14항에 있어서, 술포닐 클로라이드가 메탄술포닐 클로라이드인 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 하기 화학식 IIc의 화합물을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 If의 화합물의 합성 방법.
    <화학식 IIc>
    Figure pct00071

    <화학식 If>
    Figure pct00072
  17. 하기 화학식 I의 화합물
    <화학식 I>
    Figure pct00073

    (상기 식에서,
    D는 중수소이고;
    R1은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸로부터 선택되고;
    R2는 이탈기이고, 여기서 이탈기는 할로겐, C1-C6-알킬술포닐옥시 (이는 플루오린에 의해 임의로 치환됨), 및 아릴술포닐옥시 (이는 수소, 메틸, 할로 및 니트로에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    n은 0이고 m은 1임)
    을 적합한 F-플루오린화제 (여기서 F는 18F임)와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I에 따른 화합물
    <화학식 I>
    Figure pct00074

    (상기 식에서,
    D는 중수소이고;
    R1은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸로부터 선택되고;
    R2는 [18F]플루오린이고;
    n은 1이고 m은 0임)
    의 합성 방법.
  18. 제17항에 있어서, 하기 화학식 Id의 화합물
    <화학식 Id>
    Figure pct00075

    을 적합한 F-플루오린화제 (여기서 F는 18F임)와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 Ic의 화합물
    <화학식 Ic>
    Figure pct00076

    (상기 식에서, F는 18F임)
    의 합성 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 하기 화학식 If의 화합물
    <화학식 If>
    Figure pct00077

    을 적합한 F-플루오린화제 (여기서 F는 18F임)와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 Ie의 화합물
    <화학식 Ie>
    Figure pct00078

    (상기 식에서, F는 18F임)
    의 합성 방법.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물을 포함하는 하나 이상의 밀봉된 용기를 포함하는 키트.
  21. 제6항의 화합물을 포함하는 하나 이상의 밀봉된 용기를 포함하는 키트.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 시약을 포함하는 추가의 밀봉된 용기를 포함하는 키트.
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