TW201144322A - Spiro-tetracyclic ring compounds as Beta-secretase modulators and methods of use - Google Patents

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Description

201144322 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明大體而言係關於用於治療β-分泌酶介導之疾病及 病狀（包括（不限於）阿茲海默氏病（Alzheimer’s disease)、腦 部斑塊形成及相關病症）之醫藥活性化合物、醫藥組合物 及其使用方法。 本申請案主張2010年3月15曰申請之美國臨時申請案第 61/3 14,129號的權益，該案之說明書係以全文引用的方式 併入本文中。 【先前技術】 阿兹海默氏病（AD)在世界範圍内影響12,〇〇〇,〇〇〇以上之 老年人。60歲以後在臨床上診斷患有癡呆中之大多數由 AD造成。AD之一般特徵為記憶力、推理力、判斷力及方 位感之進行性衰退。隨著疾病發展，運動、感覺及語言能 力文到影響，直至多種認知功能全面受損。認知功能喪失 係逐漸發生，通常導致對自我、家庭及朋友之認知減退。 患有重度認知障礙及/或經診斷為末期八〇之患者一般臥床 在初始診斷後，AD患者平均
斑塊」或「斑塊沈積 不起、失禁且依賴於監護。 最終於9-10年内死亡。由於 154741.doc 201144322 物」）及在腦血管中形成沈積物類澱粉血管病變）而造 成。大量證據表明β-類澱粉及伴隨出現之類澱粉斑塊形成 對AD之病理生理學為重要的且可能在此難治療之神經退 化性病症中起早期作用。AD中之第二種變化為形成神經 元内纏結，其由τ蛋白之聚集體形式組成。除了見於患有 AD之患者中之外，神經元内纏結亦見於其他癡呆誘發性 病症中。Joachim 等人，Alz. Dis. Assoc. Dis., 6:7_34 〇 (1992)。 若干條證據顯示Α-β之進行性腦沈積在ad之致病原因中 起基本作用且可能早於認知症狀數年或甚至數十年。 Selkoe’ Neuron，6:487 (1991)。已證實在培養物中生長之 神經元細胞中釋放出Α_β且在正常個體及AD患者之腦脊雜 液（CSF)甲均存在 Α-β。Seubert 等人，Nature, 359:325-327 (1992)。對AD患者之屍體剖檢已揭示在咸信對於記憶及認 知重要之人腦區域中存在大量包含該兩種因素之病灶。 C) 在未患有臨床AD之大多數老年人之腦中發現較小數目 之呈更受限解剖學分佈形式之該等病灶。在患有唐氏症候 群（Down's Syndrome)、出現荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦 出血（Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-type ; HCHWA-D)及其他神經退化性病症之個體 的腦中亦發現含類澱粉之斑塊及血管類澱粉血管病變。 已假設Α-β形成為AD發展之致病性先兆或因素。更特定 言之’咸仏Α-β在負責認知因素之腦區域中沈積為ad發展 之主要因素。β類澱粉斑塊主要由類澱粉β肽（Α_β肽）構 154741.doc 201144322 成。Α-β肽源自大型跨膜類澱粉前驅蛋白質（App)之蛋白水 解分裂，且為具有約39·42個胺基酸殘基之肽。認為A_p 42(長度為42個胺基酸）為阿茲海默氏病患者腦中該等斑塊 沈積物的主要組分。Citron, Trends in pharmac〇1〇gical
Sciences, 25(2):92-97 (2004)。 在路易體性瘋呆（Lewy body dementia)之一些變化形式 及包涵體肌炎（一種肌肉疾病）中出現類似斑塊。在腦類澱 粉血管病變中Αβ亦形成包覆腦血管之聚集體。該等斑塊由 規則有序纖維狀聚集體（稱作類澱粉纖維）之纏結構成，與 其他肽（諸如與蛋白質摺疊異常疾病相關之朊病毒）共用蛋 白質摺疊。關於實驗室大鼠之研究表明肽之兩分子可溶形 式為阿茲海默氏病發展之致病劑且該兩分子形式為可溶性 類澱粉β寡聚物之最小突觸毒性物質。Shankar, G Μ，
Nature Medicine (June 22，2008) online doi l〇:i〇38 nm 1782。 認為若干種天冬胺醯基蛋白酶涉及APP之處理或裂解， 導致形成Α-β肽。認為β分泌酶（BACE，通常亦稱作 memapsin)首先裂解ΑΡΡ，產生兩種片段：（1)第一 Ν端片段 (β ΑΡΡ);及（2)第二C-99片段，其隨後由γ分泌酶裂解，產 生Α-β肽。亦發現ΑΡΡ由α-分泌酶裂解產生a_sAPP，其為 APP之一種分泌形式且不會導致β-類澱粉斑塊形成。此替 代途徑阻止Α-β肽形成。關於ΑΡΡ之蛋白水解處理片段之 描述例如見於美國專利第5,441,870號、第5,712,130號及第 5,942,400號中。 154741.doc 201144322 B ACE為一種包含501個胺基酸之天冬胺醯基蛋白酶且負 責在β-分泌酶特異性裂解位點處理APP。BACE以兩種形式 存在，BACE 1及BACE 2，如此命名取決於ΑΡΡ之特異性 裂解位點。β分泌酶描述於Sinha等人，Nature，402:537-554 (1999)(第510頁）及PCT申請案WO 2000/17369中。已提出 Α-β肽係由於BACE對APP之處理而積聚。此外，認為活體 内在β分泌酶裂解位點處對APP之處理為Α-β產生之速率限 0 定步驟。Sabbagh，Μ.等人，Alz. Dis. Rev. 3 :1-19 (1997)。 因此，需要抑制BACE酶活性來治療AD。 研究顯示BACE抑制可與AD治療相關聯。BACE酶為 類澱粉或Α-β產生所必需。BACE基因剔除小鼠不產生β_類 澱粉且不會患上阿茲海默氏相關病變（包括神經元損失及 某些記憶缺失）。Cole, S.L.，Vasser, R_, Molecular Degeneration 2:22，2007。當與過度表現APP之轉殖基因小 鼠雜交時，BACE缺失小鼠之後代相較於對照動物顯示腦 〇 提取物中Α-β之量降低（Luo等人，Nature Neuroscience, 4:231-232 (2〇01))。BACE引起β-類澱粉形成之事實以及在 此疾病中BACE含量升高之觀測結果對於開發針對BACE抑 制且因而降低β-類澱粉及其相關毒性的療法提供直接且令 人信服之原因。為此，抑制β分泌酶活性及相應降低腦中 之Α-β應提供用於治療AD及其他β類澱粉或斑塊相關病症 之治療性方法。 已採用若干種方法來潛在地治療AD及斑塊相關病症。 一方法試圖藉由抑制或降低BACE活性來減少腦部斑塊之 154741.doc 201144322
形成。舉例而言，以下PCT公開案：WO 09/091016、WO 08/108378、WO 09/134617、WO 05/097767、WO 08/092785、 WO 06/138265 、WO 08/103351 、WO 06/138230、WO 08/200445、WO 06/111370、WO 07/287692、WO 05/058311、 EP 01942105、WO 08/133273、WO 08/133274、WO 07/049532 、US 20070027199、WO 07/038271、US 20070072925、US 20070203116、WO 08/118379、WO 06/076284、US 20070004786 、WO 06/083760、WO 07/011810、WO 07/011833 及 WO 08/054698，各描述適用於治療AD及其他β-分泌酶介導性 病症之BACE抑制劑。 【發明内容】 本發明提供一類可用於調節β分泌酶活性之新穎化合 物。為此，本發明化合物可用於調節或降低Α-β肽之形成 且因此可調節及/或降低腦部β類澱粉斑塊形成。因此，該 等化合物可用於治療阿茲海默氏病及其他β分泌酶及/或斑 塊介導之病症。舉例而言，該等化合物可用於短期及/或 長期預防及/或治療AD及其他涉及腦部β類澱粉肽之沈積或 積聚及斑塊形成的疾病或病狀。 本發明所提供之化合物（包括其立體異構體、互變異構 體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、衍生物或前藥）一 般由式I定義： 154741.doc 201144322
，、中式 I之 A、A2、A3、A4、a5、A6、R2 ' R7、X及 Y描述 於下本發明亦提供製備其子式化合物之程序，以及可用 於此等程序中之中間物。 本發明進一步提供包含一或多種本發明化合物之醫藥組 合物，使用本發明之化合物及組合物治療13分泌酶介導之 疾病（諸如AD)的方法。舉例而言，且在一實施例中，本發 月長:么、種包含有效劑量之式I化合物與至少一種醫藥學 上可接受之賦形劑的醫藥組合物。 則述内容僅概述本發明之某些態樣且不欲亦不應理解為 以任何方式限制本發明。本文中敍述之所有專利及其他公 開案係以全文引用的方式併入本文中。 【實施方式】 在本發明之一實施例中，化合物（包括其立體異構體、 互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽）一般由式工 化合物定義：
154741.doc 201144322 其中 A1 為 CH、CF 或 N ; A2 為 CH、CF 或 N ; A3為 CH、CF、OH、〇CH3、〇CF3 或 N ; A4為 CH、CF、OH、〇CH3、〇CF3 或 N ; A5 為 CH、CR1 或 N ; A6為CH、CF或N，其限制條件為A1、A2、A3、A4、A5 及A6中僅一者為N ; R1為 F、Br或/^; R2 為 Cl、Br、CN、Cu 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、 CN、-OC]_6烷基、-SCw烷基、-NHCw烷基、烷 基）2、-NH-苯基、-NH-苄基、苯基、吼啶基、嘧啶基、吡 °秦基、嚷嗪基、°比°坐基、味唾基、"惡°坐基、異°惡π坐基、嘆 唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻吩基、哌喃基、 二氫π底喃基、四A 11底β南基、吱°南基、二氫咬喊基、四氫咬 喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烧 基、8 -侧氧基-3 -氣雜_雙％· [3.2.1]辛-3 -基、氣雜_雙環 [2_2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環己基 或-Si(CH3)3，其中該Ck烷基、C2-6烯基、c2.6炔基、_〇Cl_6 烧基、-SCi.6 烧基、-NHCi.6烧基、-N(Ci_6烧基）2、-NH-苯 基、-NH-苄基、苯基、"比啶基、嘧啶基、η比嗪基、建嗓 基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、哌喃基、二氫哌喃基、 四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡洛咬 基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氡雜環丁烷基、8_側氧基_ 154741.doc -10- 201144322 3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜·雙環[2.2.1]庚_5-基、2- 側氧基-7-氮雜-[3，5]-螺壬-7-基及環己基視情況獨立地經^ 5個R8取代基取代； 7 R SC]-6院基、c2-4稀基、C2.4炔基、CN、-OCm烧基、 -SCN6烷基、-NHCw烷基、-Nfw烷基）2、-NH-苯基、-NH-节基、-Ο-苯基或選自由以下組成之群的環：苯基、d比咬 基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、異噁唑基、噻唑 Ο 基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋 喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉 基、氮雜環丁院基、8 -側氣基-3 -氮雜-雙環[3.2.1]辛_3_ 基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]_螺 壬-7-基及環己基，其中該仏·6烷基、CM烯基、c24炔 基、_〇α·6烷基、-sc"烷基、-nhCm烷基、_N(Ci 3烷 基）2、-NH-苯基、-NH-节基、·〇_苯基及環視情況獨立地 經1-5個R8取代基取代； 〇 各R8獨立地為鹵基、鹵烷基、CN、〇H、N〇2、NH2、乙 酿基、-c(〇)nhch3、側氧基、Cl-6烧基、c2-6烯基、C2 6快 基、C3_6環烷基、C!_6烷基胺基-、CN6二烷基胺基_、Ci 6烷 氧基、Cw硫代烷氧基’或選自由以下組成之群的環：。比 啶基、嘧啶基、苯基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫 哌喃基、吡咯啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基及間二氧雜環 戊稀基，其中S玄C!·6烧基、C2_6烯基、C2·6炔基、Cw環燒 土 c】_6院基月女基、Ci·6 —烧基胺基·、C丨·6烧氧基、匸丨6碎 代燒氧基及環各視情況獨立地經1 - 5個以下取代基取代. 154741.d〇i -11 - 201144322 F、Cl、Br、CN、CF3、〇CF3、N02、NH2、〇H、側氧 基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙 基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、 異丁我基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 C!_3炫《基胺基-、C!—3二院基胺基-、C!·3硫代烧氧基或氧雜 環丁烷基； 或者’兩個相鄰R8取代基與其所連接之同一原子一起形 成包括0-3個選自N、Ο及S之雜原子的3-6員螺環，該螺環 視情況經1-5個以下取代基取代：f、Cl、CN、CF3、 〇CF3、N02、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧 基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基'環丙基
甲氧基、丁基、丁氧基、 基、第二丁基、第三丁基， 基-、C ! _3硫代烧氧基或氧雜環丁烧基； X為Ο、S或CF2 ;及 -CH2〇CH3。 γ為cr9r9,其巾各r9獨立地為H、F、c卜*烧基或 ，化合物（包括其立體異構體、 醫藥學上可接受之鹽）一般由式1_ 在本發明之一實施例中， 互變異構體、溶劑合物、醫 A化合物定義：
154741.doc 201144322 其中 A1 為 CH、CF或 N ; A2 為 CH、CF 或 N ; A3 為 CH、CF、OH、0CH3 或 N ; A4 為 CH、CF 或 N ; A5 為 CH、CR1或 N ; A6為CH、CF或N，其限制條件為A1、A2、A3、A4、A5 Q 及A6中僅一者為N; R1為 F、Br 或 ; R2為 Cl、Br、Cw烷基、C2_4烯基、c2_4炔基、CN、-OCk 烷基、-sCi_6烷基、-nhCk烷基、_N(Ci 3烷基）2、…仏苯 基、-NH-苄基、苯基、°比咬基、n密咬基、α比嗪基、建嗪 基、吼唾基、異噁唑基、噻唑基、哌喃基、二氫哌喃基、 四鼠β底喊基、吱喊基、一虱°夫喃基、四氫。夫π南基、吼洛0定 基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基_ Ο 3_氮雜_雙環[3.2.1]辛_3_基、氮雜_雙環[2.2.1]庚-5-基、2- 側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環己基或_81(匚113)3，其中 該Cw烷基、c2-4烯基、C2_4炔基' _〇c]-6烷基、_8(：16烷 基、-NHCu烷基、_N(Ci 3烧基）2、_NH_苯基、_丽_苄 基、苯基、吼啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、 異噁唑基、噻唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、 吱喃基、二氫吱味基、四氫吱喃基、料咬基"底咬基、 娘嗓基、嗎琳基、氮雜環丁烧基、8_側氧基_3_氮雜-雙環 [3.2.1]辛-3-基、氮雜_雙環[221]庚_5_基、2_側氧基_7·氮 154741.doc 13· 201144322 雜-[3,5]-螺壬-7-基及環己基視情況獨立地經ι·3個R8取代 基取代； R7為Cw烷基、C2.4烯基、c2.4炔基、CN、-OCw烷基、 -SCk烷基、-NHCm烷基、-Νγυ烷基）2、-NH-苯基、-NH-苄基、苯基、°比咬基、喷α定基、<1比唤基、噠嗓基、0比〇坐 基、異°惡。坐基、嗟《坐基、派喃基、二氫旅喃基、四氫派喃 基、°夫喃基、二氫°夫喃基、四氳吱喃基、η比洛咬基、U底咬 基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-側氧基-3-氮雜_ 雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基或環己基，其中該Cw烷基、C2.4烯 基、C2.4炔基、-OCk烷基、-SCk烷基、-NHCu烷基、-Nfw 烷基）2、-NH-苯基、-NH- f基、苯基、吼啶基、嘧啶基、 D比嗪基、噠喚基、D比唑基、異噁唑基、噻嗤基、派喃基、 二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋 喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷 基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環 [2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基及環己基 視情況獨立地經1 -3個R8取代基取代； 各R8獨立地為鹵基、鹵烧基、CN、〇H、Ν〇2、ΝΗ2、乙 醯基、-c(o)nhch3、侧氧基、Cw烷基、c2_6烯基、c2_6炔 基、c3_6環院基、Cw烧基胺基-、Ck二烧基胺基-、Cw燒 氧基、Ci-6硫代烧氧基、嗎琳基、η比唾基、異^惡唾基、二 氫哌喃基、吡咯啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基或間二氡雜 環戊烯基’其中該C〗—6烷基、C2.6烯基、c2_6炔基、C3-6環燒 154741.doc -14- 201144322 基、Ci_6烧基胺基_、Ci.6二烧基胺基-、Ci_6烧氧基、Ci-6疏 代烧氧基、嗎琳基、η比唾基、異。惡吐基、二氫β底嚼基、0比 咯啶基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各視情況獨立 地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、Ν02、ΝΗ2、 〇Η、側氡基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙 氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁 基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁 〇 基、第三丁基、Cw烷基胺基-、Cw二烷基胺基-、Cw硫 代烷氧基或氧雜環丁烷基；及 X為 〇、S 或 CF2。 在本發明之另一實施例中，化合物及其溶劑合物、互變 異構體、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽係由式1-]3定 義：
在本發明之另一實施例中，化合物及其溶劑合物、互變 異構體、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽係由式定 義： 154741.doc •15· 201144322
其中A1為CH或CF ; A2 為 CH 或 CF ; A3 為 CH、CF 或 N ; A4 為 CH、CF 或 N ; A5 為 CH ; A6為CH或CF，其限制條件為a3及A4中僅一者為N ; R2 為 Cl、Br、CN、Cw烷基、C2_6 烯基、C2 6 炔基、 CN、-OCw烷基、-SCy烷基、-NHCw烷基、_N(C丨_6烧 基）2、-NH-苯基、-NH-节基、苯基、n比咬基、喷σ定基、„比 嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、嘆 °坐基、異°塞D坐基、二°坐基、嘆二°坐基、嗟吩基、旅π南基、 二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋 喃基、。比4啶基、旅啶基、旅嗪基、嗎琳基、氮雜環丁烷 基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環 [2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環己基 或-Si(CH3)3，其中該Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OCw 烷基' -SCu烷基、-NHC丨.6烷基、-NCCu烷基）2、-NH-苯 基、-NH-苄基、苯基、》比啶基、嘧啶基、吼嗪基、噠嗪 基、U比嗤基、異β惡。坐基、嘆π坐基、u底喃基、二氫》辰α南基、 154741.doc •16- 201144322 四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶 基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基_ 3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜·雙環[22.丨^庚·、基、2- 側氧基-7-氮雜-[3，5]·螺壬基及環己基視情況獨立地經^ 5個R8取代基取代； R為Cu院基、〇：2_4烯基、c2_4炔基、CN、-OCu烧基、 -SCw烧基、-NHCw烷基、_N(Cl_3烷基）2、-νη·苯基、_NH_ 〇 苄基、_0_苯基或選自由以下組成之群的環：苯基、吡啶 基、嘴β定基、β比嗪基、建。秦基、„比„坐基、異鳴嗤基、嗓唾 基、派喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋 喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉 基、氮雜環丁烷基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺 壬-7-基及環己基，其中該Cu烷基、c2_4烯基、C2.4炔 基、-OCw烷基、-SCw烷基、-NHCu烷基、-NCCw燒 〇 基）2、-NH-苯基、-NH-苄基、-〇-苯基及環視情況獨立地 經1-5個R8取代基取代；及 各R8獨立地為鹵基、鹵烧基、CN、OH、N〇2、NH2、乙 酿基、-c(o)nhch3、側氧基、Cl.6烷基、c2.6烯基、c2_6块 基、C3-6環烧基、c〗_6烧基胺基-、Cw二烧基胺基-' cK6燒 氧基、Ci_6硫代炫氧基’或選自由以下組成之群的環：〇比 啶基、嘧咬基、苯基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氣 哌喃基、吡咯啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基及間二氧雜環 戍婦基’其中該Ci-6烧基、C2.6稀基、C2_6快基、C3·6環燒 154741.doc -17- 201144322 基、C!·#基胺基_、Cl_6二烷基胺基-、Cw烷氧基、匚1_6硫 代烧氧基及環各視情況獨立地經1_5個以下取代基取代： F、Cl、Br、CN、CF3、〇CF3、N02、NH2、〇H、側氧 基甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙 基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、 異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 C!·3烷基胺基-、Cl_3二烷基胺基_、Ci 3硫代烷氧基或氧雜 環丁烷基； 或者，兩個相鄰R8取代基與其所連接之同一原子一起形 成包括0-3個選自N、〇及S之雜原子的3-6員螺環，該螺環 視情況經1-5個以下取代基取代：ρ、c丨、CN、cF3、 〇cf3、n〇2、〇h、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙3氧 基丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基 甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁 基、第二丁基、：三丁基、h烷基胺基_、Ci3:烷基胺 基-、Cw硫代烷氧基或氧雜環丁烷基。 化合物及其溶劑合物、互變 上可接受之鹽係由式I-B定 在本發明之另一實施例中， 異構體、立體異構體及醫举學 義，其中 A1 為 CH 或 CF ; A2為 CH ; A3 為 CH、CF 或 N ; A4 為 CH、CF 或 N ; A5 為 CH ; 154741.doc -18· 201144322 A6為CH ;其限制條件為A3及A4中僅一者為N ; R2為C3_6-烷基、C2_4炔基、-OCw烷基、-SCw烷基、苯 基、°比咬基、嘴咬基、扯》秦基、璉喚基、二氫。底喃基、四 氫哌喃基、。比咯啶基、哌啶基、嗎啉基或8-側氧基-3-氮 雜-雙環[3·2·1]辛-3-基，其中該C3.6-烷基、C2_4炔基' -OCw 院基、-SCl_6烧基、苯基、t»比唆基、β密咬基、D比喚基、建 嗪基、二氫π底喃基、四氫娘喃基、吡洛咬基、旅。定基、嗎 〇 啉基及8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基視情況獨立地 經1-3個R8取代基取代； R為C2·4炔基、-OCu烧基、苯基、。比咬基、τι密β定基、 吼嗪基或噠嗪基，其中該C：2·4炔基、_0Ci 6烷基、吡啶 基、嘯咬基、吼嗪基及噠嗪基視情況獨立地經1 _3個R8取 代基取代；及 各 R8獨立地為 F、CF3、CN、CH3、-〇CH3、-SCH3、 -NHCH3、氧雜核丁烧基或c2_3炔基。 〇 在本發明之另—實施例中，化合物（包括立體異構體、 互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽）一般由式^ C定義：
其中 154741.doc 201144322 A1 為 CH、CF 或 N ; A2 為 CH、CF 或 N ; A3 為 CH、CF、OH、〇CH3 或 N ; A4 為 CH、CF 或 N ; A5 為 CH、CR1 或 N ; A6為CH、CF或N、其限制條件為A】、A2、A3、a4、A5 及A6中僅一者為N; R1為 F、Br或 ; R2 為 Cl、Br、CN、CN6 烷基、C2-6 烯基、C2_6 炔基、 CN、-OCu烷基、-SC"烷基、-NHC"烷基、-N(Ci 6烧 基）2、-NH-苯基、-NH-苄基、苯基、。比啶基、嘧啶基、吼 嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、嗟 唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻吩基、哌喃基、 二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫咬 喃基、°比略σ定基、β底咬基、°底嗓基、嗎琳基、氮雜環丁烧 基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環 [2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環己基 或-Si(CH3)3 ’其中該Cu烧基、C2-6烯基、c2-6块基、-OCk 烧基、-SC]_6院基、-NHCi-6烧基、-Νβυ烧基）2、-NH-苯 基、-ΝΗ-苄基、苯基、°比咬基、"密。定基、吼嗪基、噠嗪 基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、哌喃基、二氫哌喃基、 四氫°底喃基、π夫喃基、二氫α夫喃基、四氫咬喊基、Π比洛0定 基、η底啶基、旅°秦基、嗎琳基、氮雜環丁烧基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2- 154741.doc -20- 201144322 側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基及環己基視情況獨立地經 5個R8取代基取代； 尺7為（：1.6烷基、（：2-4烯基、（：2-4炔基、〇1^、-0<：1-6烷基、 SCu烷基、-NHCw烷基、-N(Ci-3烷基）2、-NH-苯基、-NH-苄基、-Ο-苯基或選自由以下組成之群的環：苯基、吡唆 基、嘯咬基、°比嗓基、噠唤基、°比嗤基、異噁嗤基、嗟哇 基、B辰喃基、二氫B底喃基、四氫n辰喃基、吱°南基、二氫tr夫 0 喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎琳 基、氮雜環丁烧基、8 -側氧基-3 -氣雜-雙環[3.2.1]辛_3_ 基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺 壬-7-基及環己基’其中該Cu烷基、（：2·4烯基、C2_4炔 基、-OCw烷基、-SCw烷基、-NHCu烷基、貌 基）2、-NH-苯基、-NH-苄基、-〇-苯基及環視情況獨立地 經1-5個R8取代基取代； Ο 醯基、-C(0)NHCH3、側氧基、 各R8獨立地為鹵基、鹵烷基、CN、OH、N〇2、NH2、乙
Ci-6院基、C2-6稀基、C2.6炔 戊、烯基，其中該Cl_6烷基、c2_6烯; 基、 、c2_6烯基、c2_6炔基、c3_6環烷
基、C3.6環烷基、Cw烷基胺基-、Ck二烷基胺基-、cK6烷 氧基、C!—硫代烧氧基，或選自由以下組成之群的環：。比 啶基、嘧啶基、苯基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫 哌喃基、吡咯啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基及間二氧雜環 代烷 F、 154741 .doc -21 - 201144322 基、甲基、甲氧基、乙基、乙氢其、石I ^ 土 g氧丞、丙基、丙氧基、異丙 基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基 異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第二 k烧基胺基_、Cl_3二烧基胺基_、Ci3硫代烧氧基或氧雜 環丁烷基； 或者，兩個相鄰R8取代基與其所連接之同一原子一起形 成包括0-3個選自N、〇及s之雜原子的3_6員螺環，該螺環 視情況經1-5個以下取代基取代：F、α、cn、、 〇CF3、N02、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧 基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、m丙基、環丙基 甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、Cl.3烧基胺基.、h二烧基胺 基-、C! ·3硫代烷氧基或氧雜環丁烷基。 在本發明之一實施例中，化合物（包括立體異構體、互 變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽）一般由式 定義，其中 A1 為 CH 或 CF ; A2為 CH ; A3 為 CH、CF 或 N ; A4為 CH、CF或 N ; A5為 CH ; A為CH或CF，其限制條件為a3及A4中僅一者為N ; R2為 Cl、Br、Cw烷基、c2 4烯基、C2 4炔基、CN、_〇Cw 烧基、-SC〗.6烧基、-NHCu烧基、、_nh-苯 154741.doc -22* 201144322 基、-NH-苄基、笨基、吡啶基、嘧啶基、吼嗪基、噠嗪 基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、哌喃基、二氫哌喃基、 四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶 基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基_ 3-氮雜-雙環[3.2.1]辛_3-基、氮雜_雙環[2.2.1]庚-5-基、2_ 側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬_7•基、環己基或_si(CH3)3，其中 該Ck烷基、C2-4烯基、c2-4炔基、_〇Cl 6烷基、_SCl 6烷 〇 基、_NHCl_6 烷基、-N(ci-3 烷基）2、-NH-苯基、-NH-苄 基、苯基、。比啶基、嘧啶基、吼嗪基、噠嗪基、扯唑基、 異噁唑基、噻唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、 呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、 哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基_3_氮雜_雙環 [3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[221]庚_5_基、2_側氧基_7_氮 雜-[3，5]-螺壬-7-基及環己基視情況獨立地經丨_3個R8取代 基取代； ◎ R為^·6烧基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-OCu烧基、 -SCu烷基、-NHCu烷基、_n(Ci-3烷基）2、_NH•苯基、_NH_ 苄基、苯基、吼啶基、嘧啶基、β比嗪基、噠嗪基、π比唑 基、異噁唑基、噻唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃 基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶 基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-側氧基-3-氮雜-雙裱[3.2.1]辛-3-基、氮雜·雙環[221]庚_5_基、2_側氧基_ 7-氮雜·|；3,5]··螺壬-7-基或環已基，其中該ci6烷基、c2_4烯 基、c2_4快基、_0Cl 6烷基 ' -SCi 6烷基、_nhCi a 154741.doc -23- 201144322 基、-Nfw烷基）2、-NH-苯基、-NH-苄基、苯基、。比啶 基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、異噁吐基、噻唑 基、味喃基、二氫旅喃基、四氫旅喃基、吱喃基、二氫呋 喃基、四氫咬喃基、η比洛咬基、η辰咬基、旅°秦基、嗎琳 基、氮雜環丁烷基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2_1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺 壬-7-基及環己基視情況獨立地經ι_3個R8取代基取代；及 各R8獨立地為鹵基、鹵烷基、CN、OH、Ν〇2、ΝΗ2、乙 醯基、-c(o)nhch3、側氧基、CN6烷基、C2_6烯基、C2_6炔 基、C3_6環烷基、Cw烷基胺基-、Cw二烷基胺基-、Cw燒 氧基、C1 _6硫代烷氧基，或選自由以下組成之群的環：。比 咬基、嘧啶基、苯基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氣 °底喃基、咐1咯啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基及間二氧雜環 戊烯基，其中該Cl_6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 6環烷 基、<^·6烷基胺基_、Cl 6二烷基胺基_、Ci6烷氧基、Cm硫 代烧氧基及環各視情況獨立地經1 _ 5個以下取代基取代： F、Cl、Br、CN、CF3、〇CF3、N02、丽2、〇H、側氧 基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙 基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、 異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 k烧基胺基-、Cl.3二烧基胺基…Ci3硫代炫氧基或氧雜 環丁烷基； 、或者’兩個相鄰R8取代基與其所連接之同一原子—起形 成包括0-3個選自N、〇及s之雜©子的q m 雜屌于的3_6貝螺環，該螺環 154741.doc -24- 201144322 視情況經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、CF3、 OCF3、N02、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧 基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基 甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、CN3烷基胺基-、cN3二烷基胺 基-、Ci_3硫代烧氧基或氧雜環丁烧基。 在本發明之另一實施例中，化合物（包括立體異構體、 0 互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽）一般由式Ιο： 定義 ，其中 Α1 為 CH 或 CF ; Α2 為 CH 或 CF ; Α3 為 CH、CF 或 Ν ; Α4 為 CH、CF 或 Ν ; Α5 為 CH ; Α6為CH或CF，其限制條件為α3及α4中僅一者為Ν ; R 為 Cl、Br、Ci_6院基、C2-6稀基、C2-6块基、CN、-〇c 1-6
烷基、第三丁氧基甲基、_SCl_6烷基、烷基、_NR8C “6 烷基、-Ν((^_6烷基）2、_NH_苯基、_NH_苄基、定 基、3-曱基-3-氧雜環丁烷基_乙炔基、3_曱基_3_氧雜環丁 烷基-曱氧基、3-吡啶基乙炔基、4·吡啶基、2-甲基_4-吡啶 基、2-甲基-3-吡啶基、5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基、5,6-二氣、 2Η-派喃-2-基、3,6-二氫-2Η-Π辰0南-4-基、3,4-二氫-2Η-呢 喃-6-基、3-吡啶基、2-氟-4-吡啶基、四氫哌喃_4_基、四 風〇底喃-3-基、四虱β夫喃_3_基、2-嘴咬基、5-嘯。定基、2_处 154741.doc •25· 201144322 嗪基、3-噠嗪基、2-»比咯啶基、4-嗎啉基、2(5H)-呋喃 基、苯基、環丙基、異噁唑_5_基、1-甲基_1H-吡唑_4_基、 3-甲基-1H-吡唑_丨_基、_側氧基_5_氮雜雙環[2 2丨]庚巧_ 基、3-曱基-3,3_二曱醇_丨_丙炔基、丙炔_丨基、弘氮雜，雙 環[3.1.0]己-3-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2-側氧 基-7-氮雜-[3,5]-螺壬_7_基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2 1] 辛-3-基、氮雜環丁烷基或_Si(CH3)3，其中該烷基、Cw 稀基、c2_6炔基、_0Ci6烷基、_SCi6烷基、_nr8(：m貌 基、-Nfw烷基h、_NH_苯基、_NH苄基、2_氟_3_吡啶 基、3-甲基-3_氧雜環丁烷基_乙炔基、3_甲基_3_氧雜環丁 烷基-曱氧基、3-吡啶基乙炔基、4_吡啶基、2_甲基_4_吡啶 基、2-甲基-3-吡啶基、5,6_二氫_2H_哌喃〇•基、5,6_二氫_ 2H_哌喃 基、3,6_ 二氫-2H-哌喃-4-基、3,4-二氫-2H-哌 喃-6-基、3-吡啶基、2•氟_4_吡啶基、四氫哌喃_4_基、四 氯°辰°南_3·基、四氫。夫喃基、2·㈣基、5·射基、2_„比 嗪基、3-噠嗪基、2_吡咯啶基、心嗎啉基、2(5η)·呋喃 基、苯基、環丙基、異噁唑_5_基、卜甲基.吡唑_4_基、 3曱基-1Η-吡唑q•基、_側氧基_5_氮雜雙環[22 u庚巧_ 基3甲基-3,3-二甲醇小丙块基、丙块基、^氮雜_雙 環[3.1川己-3-基、2·氧雜_6_氮雜螺[3.3]庚冬基、2側氧 土氮雜[3,5]_螺壬_7_基、8_側氧基_3氮雜-雙環2 辛3基氮雜％丁烧基或-Si(CH3)3視情況獨立地經卜3個 R8取代基取代； R7為CV6烷基、C2 4烯基、C2 *炔基、cn、_〇Ci 6烷基、 154741.doc -26* 201144322 -SC!.6烧基、-NHCi_6烧基、-N(C!.3烧基）2、-NH-苯基、-NH-苄基、3-曱基-3-氧雜環丁烧基曱氧基、3,3_二甲基_3_氰基 乙氧基、2，2-二甲基丙氧基、環丙基乙快基、3_甲基_3氧 雜環丁烧基乙快基、3，3-二曱基丁炔-1-基、苯基、3-氯苯 基、3-氰基苯基、5-曱基-3-«比啶基、5-甲氧基_3_吡啶基、 2,4-一狀°比咬基、2-氟-3-D比咬基、5-氣-3-nit β定基、6-說-3_ 吡啶基、5-氯-2-1-3-吡啶基、5-(1-丙炔基）_3·吡啶基、2-〇 氟 -5-(1-丙快基）-3-°比咬基、5-(3-曱基-3-氧雜環丁烧基乙 炔基）-3- °比咬基、5-(環丙基乙炔基）_3_。比π定基、5-癌唆 基、"比嘹-2-基、璉嗪基或吨唑基’其中該Cl6烷基、c2.4 烯基、C2.4炔基、CN、-OCu烧基、-SCk烧基、-NHCu 烧基、-N^-3烷基h、-NH-苯基、-NH-苄基、3_甲基-3-氧 雜環丁烷基曱氧基、3,3-二曱基-3-氰基乙氧基、2,2_二曱 基丙氧基、環丙基乙炔基、3-甲基_3_氧雜環丁烷基乙炔 基、3,3-二甲基丁炔_1-基、苯基、3_氣苯基、3_氰基笨 Ο 基、5_曱基-3_吡啶基、5-甲氧基-3-吡啶基、2,4-二氟吡啶 基、2-氟-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、6_氟_3·吡啶基、5· 氣-2-氟-3-吡啶基、5-(1-丙炔基）_3-吡啶基、2_氟_5_(1_丙 炔基）-3·吡啶基、5-(3-曱基-3-氧雜環丁烷基乙炔基）_3_吡 咬基、5-(環丙基乙块基）-3-^h咬基、5_喷咬基、„比嗪_2_ 基、嚏唤基及"比嗤基視情況獨立地經丨_3個R8取代基取 代；及 各R獨立地為鹵基、鹵烧基、CN、〇H、N02、NH2、乙 酿基、-c(〇)nhch3、側氧基、Cl.6燒基、C2_6稀基、€2_6块 154741.doc -27- 201144322 基、c3.6環烷基、Ci_6烷基胺基-、Cw二烷基胺基-、CK6燒 氧基、CK6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二 氫°底喃基、。比嘻咬基、娘嗓基、氧雜環丁烧基或間二氧雜 環戊烯基，其中該C〗.6烷基、C2·6烯基、c2_6炔基、C3-6環 烷基、Ck烷基胺基-、Cw二烷基胺基-、Cw烷氧基、（:κ 硫代烧氧基、嗎淋基、°比。坐基、異°惡唾基、二氫略喃基、 "比咯啶基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各視情況獨 立地經1-5個以下取代基取代：F、α、CN、no2、NH2、 ◦Η、側氧基、甲基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙 氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁 基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、Ci_3烷基胺基-、C!-3二烷基胺基、Cu硫代 烷氧基或氧雜環丁烷基。 在本發明之另一實施例中，化合物及其溶劑合物、互變 異構體、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽係由式i_c定 義，其中 A1 為 CH或 CF ; A2為 CH ; A3 為 CH、CF 或 N ; A4 為 CH、CF 或 N ; A5 為 CH ; A為CH，其限制條件為A3及A4中僅一者為n . V為c3.6_烷基、c2_4炔基、_〇Ci 6烷基、_sCw烷基、笨 基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、二氫哌喃基、四 154741.doc -28· 201144322 氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或8_側氧基_3_氮 雜-雙環[3.2.1]辛-3-基，其中該(：3-6-烷基、（：2.4炔基、-0€：1.6 烧基、-SCu烧基、苯基、。比咬基、鳴咬基、β比嗪基、建 嗪基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎 啉基及8-侧氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基視情況獨立地 經1-3個R8取代基取代； R為C2_4快基、-〇Ci_6烧基、苯基、吼咬基、σ密β定基、 〇 °比嗪基或噠嗪基，其中該C2_4炔基、-〇Cl-6烷基、吡啶 基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基視情況獨立地經^個尺8取 代基取代；及 各R8獨立地為F、CF3、CN、CH3、-〇CH3、-SCH3、-NHCH3 、螺旋-氧雜環丁烷基或C2-4炔基。 在本發明之另一實施例中，化合物（包括立體異構體、 互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽）一般由式工_ D定義：
其中 A1 為 CH、CF 或 N ; A2 為 CH、CF 或 N ; A3 為 CH、CF 或 N ; 154741.doc -29- 201144322 A4 為 CH、CF 或 N ; A5 為 CH、CR1 或 N ; A6為CH、CF或N，其限制條件為A1、A2、A3、A4、A5 及A6中僅一者為N ; R1為 F、Br 或 ; R2為C卜Br、C卜6烷基、C2_4烯基、c2—4炔基、CN、-OCu 烷基、-SCk烷基、-NHCu烷基、_N(Ci_3烷基、_NH_苯 基、-NH-苄基、苯基、°比咬基、嘴咬基、n比唤基、嚷嗪 基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、哌喃基、二氫哌喃基、 四氫D辰喃基、吱鳴基、二氫咬喃基、四氫吱喃基、„比„各〇定 基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3_2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-侧氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環己基或_Si(CH3)3，其中 該匸“烷基、C2_4烯基、C2-4炔基、-OCu烷基、-SCk烷 基、-NHCu烷基、-NCCu烷基）2、-NH-苯基、-NH-苄 基、苯基、"比啶基、嘧啶基、比嗪基、噠嗪基、吼唑基、 異°惡唾基、噻唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、 0夫喃基、二氫咳喃基、四氫吱喃基、D比咯咬基、旅咬基、 旅唤基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基_3_氮雜-雙環 [3.2.1]辛-3-基、氮雜_雙環[221]庚_5_基、2_側氧基_7_氮 雜-[3,5]-螺壬-7-基及環己基視情況獨立地經1_3個]^取代 基取代； R為匸“院基、c2.4烯基、c2.4炔基、CN、-OCu烷基、 -SC〗-6 烧基、-NHC〗-6 烷基、_N(Cb3 烷基）2、-NH-苯基、-NH- 154741.doc -30- 201144322 苄基、苯基、》比啶基、嘧啶基、π比嗪基、噠嗪基、n比唑 基、異噁唑基、噻唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃 基、吱喃基、二氫吱喃基、四氫吱喃基、α比洛咬基、派0定 基、略嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基_3_氮雜· 雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[221]庚_5_基、2-側氧基_ 7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基或環己基，其中該Ci6烷基、c24烯 基、C2-4快基、〇(：“烷基、_SCi 6烷基、_NHCk6烷 〇 基、_N(C1-3烷基）2、-NH-笨基、-NH-苄基、苯基、吡啶 基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、異噁唑基、噻唑 基、派脅基、二氫哌喃基 '四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋 喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉 基、氮雜環丁烷基、8-側氧基_3_氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺 壬-7-基及環己基視情況獨立地經1 _3個R8取代基取代； 各R8獨立地為鹵基、鹵烷基、CN、OH、N〇2、NH2、乙 ◎ 酿基、-c(〇)nhch3、側氧基、Cl_6烧基、C2 6婦基、c2 6炔 基、C3-6環烧基、c]_6烧基胺基_、Cl_6二烧基胺基_、Ci 6燒 氧基、Cw硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二 說派唾基、吼咯啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基或間二氧雜 環戊烯基，其中該心6烷基、C2·6烯基、c2 6炔基、c3 6環 烧基、Cw烷基胺基_、Cl 6二烷基胺基_、Cl 6烷氧基、cl 6 硫代烧氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、 °比°各咬基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各視情況獨 立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、N02、NH2、 154741.doc •31- 201144322 基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙 異丙氧基、環丙基、環丙基曱氧基、丁 OH、側氧基、甲 氧基、異丙基、 基？氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁 基第一丁基、C1-3烷基胺基-、C]·3二烷基胺基_、Cw硫 代烷氧基或氧雜環丁烷基。 在本發月之另一實施例中，化合物及其溶劑合物、互變 異構體、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽係由式I D定 義，其中 A1 為 CH或 CF ; A2 為 CH ; A3 為 CH、CF 或 N ; A4 為 CH、CF 或 N ; A5 為 CH ; A6為CH ;其限制條件為A3及A4中僅一者為n ; R2為C3-6-烷基、C2-4炔基、-OCU6烷基、-SCu烷基、笨 基、。比啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、二氫哌喃基、四 氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或側氧基_3-氮 雜-雙環[3.2.1]辛-3-基，其中該C3_6-烷基、c2-4炔基、_〇Cl6 烧基、-SC! _6烧基、苯基、σ比咬基、嘴咬基、η比唤基、噠 嗪基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌咬基、嗎 琳基及8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1 ]辛-3-基視情況獨立地 經1-3個R8取代基取代； R7為C2·4块基、-OC】·6烧基、苯基、。比咬基、π密σ定基、 吼嗪基或噠嗪基，其中該C2_4炔基、-OCu烷基、吡咬 154741.doc -32- 201144322 基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基視情況獨立地經1 -3個R8取 代基取代；及 各R8獨立地為F、CF3、CN、ch3、-OCH3、_sch3、_nhch3 、螺旋-氧雜環丁烷基或C2_3炔基。 在本發明之另一實施例中，化合物（包括其立體異構 體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽）一般 由式II化合物定義：
其中 A1 為 CH 或 CF ; A3 為 CH、CF或 N ; A3為CH、CF或N，其限制條件為A3及A4中僅一者為n ; R2 為 Cl、Br、CN、Cu 烷基、C2_6 烯基、C2-6 炔基、 CN、-OCu烧基、-SC"貌基、-NHCu烧基、-Nfu烧 基h、-NH-苯基、-NH-苄基、苯基、n比咬基、变咬基、〇比 嗪基、噠嗪基、°比唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、嘆 唑基、異D塞唾基、二唑基、嘆二。坐基、嘆吩基、派喃基、 二氫旅喃基、四氫旅喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫吱 n南基、°比洛咬基、n底咬基、H底唤基、嗎琳基、氮雜環丁烧 基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環 154741.doc •33- 201144322 [2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環己基 或-Si(CH3)3，其中該Cw烷基、C2_6烯基、c2_6炔基、-OCk 烷基、-SCi—6烷基、-nhci-6烷基、-Νβυ烷基）2、-NH-苯 基、-ΝΗ-苄基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗓 基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、旅喃基、二氫哌喃基、 四氫η底喃基、11夫喃基、二氫吱喃基、四氫吱喃基、η比洛咬 基、派咬基、β底唤基、嗎琳基、氮雜環丁烧基、8 -側氧基- 3-氮雜-雙環[3·2·1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2- 侧氧基-7-氮雜-[3，5]-螺壬-7-基及環己基視情況獨立地經j _ 5個R8取代基取代； R7為Ci-6烧基、C2-4稀基、C2-4快基、CN、-OCu烧基、 -SCu烧基、-NHCi.6烧基、-N(C!-3烧基）2、-NH-苯基、-NH_ 苄基、-Ο-苯基或選自由以下組成之群的環：苯基、。比0定 基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、異噁唑基、嗓嗤 基、Β底喃基、二氫娘喃基、四氫旅喃基、D夫鳴基、二氫咬 喃基、四氫呋喃基、吼咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉 基、氮雜環丁烧基、8-側氧基-3 -氮雜-雙環[3.2.1]辛_3_ 基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-侧氧基_7_氮雜_[3,5]_螺 壬-7-基及環己基，其中該Cl·6烷基、c2_4烯基、c2_4炔 基、-OCh烷基、-SC"烷基、-NHCw烷基、·N(Cl 3烷 基）2、-NH-苯基、-NH-节基、_〇-苯基及環視情況獨立地 經1-5個R8取代基取代； 各R獨立地為鹵基、鹵院基、CN、〇H、n〇2、NH2、乙 醯基、-c(〇)NHCH3、側氧基、Ci_6烷基、c2_6烯基、c2_6炔 154741 .doc •34- 201144322 基、C3_6環烷基、Ci-6烷基胺基-、CK6二烷基胺基·、Ci 6烷 氧基、Ci·6硫代烷氧基’或選自由以下組成之群的環：n比 啶基、嘧咬基、苯基、嗎琳基、吡唑基、異噁峻基、_氫 哌喃基、吡咯啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基及間二氧雜環 戊烯基，其中該心-6烷基、C：2-6烯基、C26炔基、Cw環烷 基、C!_6烷基胺基-、Cl-6二烷基胺基_、Ci 6烷氧基、Cl 6硫 代烧乳基及環各視情況獨立地經1 _5個以下取代基取代. ❹ F、C1、Br、CN、CF3、〇CF3、N02、NH2、OH、側氧 基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙 基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、 異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、
Cw烷基胺基-、Cl·3二烷基胺基·、cw硫代烷氧基或氧雜 環丁烷基； 或者，兩個相鄰R8取代基與其所連接之同一原子一起形 成包括0-3個選自N、〇及3之雜原子的3_6員螺環，該螺環 〇 視情況經I-5個以下取代基取代：F、C1 ' CN、Cf3 ' 〇CF3、N02、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧 基'丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基 甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、Ci3烧基胺基…k二烧基胺 基-、Cw硫代烷氧基或氧雜環丁烷基；及 X 為 0、S 或 CF2。 在本發明之另—實施例中，化合物（包括其立體異構 體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽)一般 154741.doc -35- 201144322 由式II-A化合物定義：
其中 A1 為 CH 或 CF ; A3 為 CH 或 CF ; R2 為 Cl、Br、CN、Cu 烷基、C2-6 烯基、C2_6 炔基、 CN、-OCu烷基、-SCu烷基、-NHCu烷基、烷 基）2、-ΝΗ-苯基、-ΝΗ-苄基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡 嗪基、健嗪基、°比°坐基、咪°坐基、°惡°坐基、異噁°坐基、D塞 唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻吩基、哌σ南基、 二氫旅°南基、四氳11 底D南基、吱喃基、二氫咬喃基、四氯0夫 喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁炫 基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜雙環 [2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環己某 或-Si(CH3)3 ’其中該Ci-6烧基、C2_6烯基、c2_6块基、_〇Ci 6 烷基、-SCm烷基、-NHCw烷基、烷基）2、_NH_* 基、-NH-苄基、苯基、D比啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪 基、吼。坐基、異噁唑基、嗔嗤基、哌喃基、二氫哌喃基、 四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶 基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氣雜環丁烷基、8 154741.doc • 36· 201144322 3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基及環己基視情況獨立地經1-5個R8取代基取代； R為0!-6烧基、C2-4稀基、C2-4快基、CN、-OCi-6燒基、 -SCi-6烧基、_NHCi-6烧基、-Ν(0^-3烧基）2、-NH-苯基、-NH-苄基、-0-苯基或選自由以下組成之群的環：苯基、吡啶 基、嘧啶基、吼嗪基、建嗪基、°比唑基、異噁唑基、噻唑 〇 基、η辰喃基、二氫旅η南基、四氫η底喃基、η夫喃基、二氫吱 喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉 基、氮雜環丁烷基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺 壬-7-基及環己基’其中該Ck烷基、（：2·4烯基、c2_4炔 基、-OCk烷基、-SCw烷基、-NHCw烷基、-NCCw貌 基）2、-NH-苯基、-NH-苄基、-〇-苯基及環視情況獨立地 經1-5個R8取代基取代； Ο 各R8獨立地為鹵基、鹵烧基、CN、OH、N〇2、NH2、乙 醯基、-C(0)NHCH3、側氧基、Cl_6烷基、c2_6烯基、c2_6块 基、匚3.6環烧基、（：1.6烧基胺基-、CN6二烧基胺基-、Cw燒 氧基、Cu硫代烧氧基，或選自由以下組成之群的環：吨 咬基、嘧啶基、苯基、嗎琳基、》比唑基、異噁唾基、二氫 哌喃基、吡咯啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基及間二氧雜環 戊烯基’其中該匕·6烷基、Cw烯基、c：2_6炔基、Cw環提 基、Ci-6烷基胺基-、Ci.6二烷基胺基-、Ci-6烷氧基、Ck琉 代燒氧基及環各視情況獨立地經1 _5個以下取代基取代. 154741.doc -37- 201144322 F、Cl、Br、CN、CF3、0CF3、N〇2、NH2、〇H、側氧 基、甲基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙 基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧美、 異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁美、
Cw烧基胺基-、C!.3二烷基胺基-、Cw硫代烷氧基或氧雜 環丁烷基； 或者’兩個相鄰R8取代基與其所連接之同一原子一起形 成包括0-3個選自Ν、Ο及S之雜原子的3-6員螺環，兮螺環 視情況經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、CP3、 〇CF3、N02、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧 基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基 '環丙基、環丙基 甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、Cw烷基胺基-、Cl_3二烧基胺 基-、C,-3硫代烷氧基或氧雜環丁烷基；及 X為 Ο、S 或 CF2。 在本發明之另一實施例中，化合物（包括其立體異構 體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽）一般 由式III化合物定義：
其中 154741.doc -38· 201144322 A1 為 CH 或 CF ; A4 為 CH 或 CF ; R2 為 Cl、Br、CN、Cu 院基、C2.6 烯基、C2-6 炔基、 CN、-OCu烷基、-SC】-6烷基、-NHCw烷基、-NKw烷 基）2、-NH-苯基、-NH-节基、苯基、η比咬基、e密。定基、〇比 唤基、建唤基、°比β坐基、咪唾基、"惡坐基、異嗔唾基、嘆 唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻吩基、哌喃基、 0 二氫旅喃基、四氫娘喃基、α夫喃基、二氫°夫喃基、四氫0夫 喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷 基、8-侧氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環 [2-2.1]庚-5-基、2-侧氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環己基 或-Si(CH3)3，其中該Cw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-OCw 烷基、-SCk烷基、-NHCw烷基、-Νγκ烷基）2、-NH-苯 基、-ΝΗ-节基、苯基、°比咬基、嘴咬基、比唤基、達嗪 基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、哌喃基、二氫哌喃基、 Ο 四風°底鳴基、Π夫喃基、二氫°夫喃基、四氫°夫喃基、η比Β各咬 基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-側氧基-3·氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3，5]-螺壬-7-基及環己基視情況獨立地經1 _ 5個R8取代基取代； r7為Cw烷基、C2-4烯基、C2.4炔基、CN、-OCu烷基、 -sci-6燒基、-NHCu烧基、-Ν((^_3烧基）2、-NH-苯基、-NH-苄基、-0-苯基或選自由以下組成之群的環：苯基、吡啶 基、喷啶基、°比嗓基、噠17秦基、°比唑基、異噁嗤基、售嗤 154741.doc 39- 201144322 基、娘喃基、二氫娘喃基、四氫旅喃基、吱喃基、二氫咬 喃基、四氫°夫°南基、吼洛咬基、旅β定基、旅。秦基、嗎琳 基、氮雜環丁烷基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛_3_ 基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺 壬-7-基及環己基’其中該Cm烷基、Cw烯基、C2_4块 基、-OCu烷基、-SCw烷基、-NHCw烷基、-N(c“3燒 基）2、-NH-苯基、-NH-苄基、-〇-苯基及環視情況獨立地 經1-5個R8取代基取代； 各R8獨立地為鹵基、鹵烷基、CN、OH、N〇2、NH2、乙 醯基、-C(0)NHCH3、侧氧基、Cb6烷基、C2-6烯基、C2_6块 基、c3_6環烷基、CN6烷基胺基-、Cw二烷基胺基-、CK6貌 氧基、C1 _6硫代烧氧基’或選自由以下組成之群的環：〇比 啶基、嘧啶基、苯基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫 略喃基、吼咯啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基及間二氧雜環 戊浠基’其中該C!-6貌基、C2_6稀基、C2-6炔基、c3_6環院 基、Cw烷基胺基-、Cw二烷基胺基-、Ck烷氧基、cK6硫 代烧氧基及環各視情況獨立地經1 _5個以下取代基取代： F、Cl、Br、CN ' CF3、OCF3、N〇2、NH2、0H、側氧 基甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙 基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、 異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、
Cm烷基胺基_、Cw二烷基胺基_、Ci 3硫代烷氧基或氧雜 環丁烷基； 或者，兩個相鄰R8取代基與其所連接之同一原子一起形 154741.doc -40· 201144322 成包括0-3個選自N、0及S之雜原子的3-6員螺環，該螺環 視情況經1-5個以下取代基取代：ρ、Cl、CN、CF3、 OCF3、N〇2、OH、側氧基、曱基、甲氧基、乙基、乙氧 基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基 曱氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、Cl 3烷基胺基_、二烷基胺 基-、Ch硫代烷氧基或氧雜環丁烧基；及 X為 Ο、S 或 CF2。 在本發明之另一實施例中，化合物（包括其立體異構 體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽）一般 由式IV化合物定義：
其中 R2 為 Cl、Br、CN、（^_6 院基、C2_6 烯基、c2 6 快基、 CN、-OCu烷基、-SC!.,燒基、_NHCl 6虎基、_N(Ci 6烷 基）2、-NH-苯基、-NH-苄基、苯基、D比啶基、嘧啶基、〇比 嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻 唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻吩基、哌喃基、 二氫哌喃基、四氫痕喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋 喃基、°比β各咬基、旅°定基、n底唤基、嗎淋基、氮雜環丁院 154741.doc •41· 201144322 基、8-側氧基_3_氮雜·雙環[3.2.1]辛_3_基、氮雜-雙環 [2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環己基 或-Si(CH3)3，其_該匚“烷基、C2.6烯基、c2-6炔基、-OCu 烷基、-SCV0 烷基、-NHC!·6 烷基、_N(Ci 6 烷基）2、_NH_ 苯 基、-NH-苄基、苯基、吼啶基、嘧啶基、„比嗪基、噠嗪 基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、哌喃基、二氫哌喃基、 四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶 基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基_ 3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[22.1]庚-5-基、2- 侧氧基-7-氮雜-[3，5]-螺壬-7-基及環己基視情況獨立地經卜 5個R8取代基取代； R4為Η或F ; 尺7為〇1.6烧基、€2-4烯基、（：2-4炔基、〇1^、-0(：1_6烧基、 -SCi-6 烷基、-NHCk 烷基、-N(Ci-3 院基）2、-ΝΗ-苯基、-ΝΗ-苄基、-0-苯基或選自由以下組成之群的環：苯基、D比咬 基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基 '異噁唑基、^塞嗤 基、娘喃基、二氫派喃基、四氫派喃基、呋喃基、二氫呋 喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉 基、氮雜環丁烷基、8-側氧基-3 -氮雜-雙環[3·2·1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺 壬-7-基及環己基’其中該C!·6炫基、C2-4稀基、c2_4炔 基、-OCw烷基、-SC“6烷基、-NHCm烷基、·N(c] 3烷 基）2、-NH-苯基、-NH-苄基、-〇_苯基及環視情況獨立地 經1-5個R8取代基取代； 154741.doc •42- 201144322 各R8獨立地為鹵基、鹵烷基、CN、OH、N〇2、NH2、乙 醯基、-C(0)NHCH3、侧氧基、（V6烷基、C2-6烯基、C2.6块 基、C3-6環烧基、Cw烧基胺基-、Cw二烧基胺基-、Ck燒 氧基、C〗_6硫代烷氧基’或選自由以下組成之群的環：〇比 啶基、嘧啶基、苯基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氣 旅喃基、咐·咯啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基及間二氧雜環 • 戊烯基’其中該Cl-6烧基、〇2·6稀基、C2_6快基、〇3_6環燒 〇 基、Ci-6烷基胺基-、Cw二烷基胺基_、Cl-6烷氧基' Cl_6硫 代院氧基及環各視情況獨立地經1 _5個以下取代基取代： F、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、N02、NH2、OH、側氧 基、曱基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙 基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、 異丁氧基、第二丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 Cw烧基胺基-、Cw二院基胺基-、Cl3硫代烷氧基或氧雜 環丁烷基； Ο 或者’兩個相鄰R8取代基與其所連接之同一原子一起形 成包括0-3個選自N、0及S之雜原子的3_6員螺環，該螺環 視情況經1-5個以下取代基取代：ρ、Cl、CN、CF3、 OCF3、N02、OH、側氧基、曱基、曱氧基、乙基、乙氧 基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基 曱氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、C!·3烷基胺基·、Ci3二烷基胺 基-、C ! -3硫代烧氧基或氧雜環丁烧基；及 X為 0、S 或 cf2。 154741 .doc •43· 201144322 在本發明之另一實施例中，化合物（包括其立體異構體 及醫藥學上可接受之鹽）一般由式v化合物定義：
R2 A4為CH、CF或N，其限制條件為A3及A4中僅一者為N ; R2 為 Cl、Br、Cu 烷基、C2_6 烯基、C2.6 炔基、CN、 -〇C〗-6烷基、第三丁氧基曱基、·δ(：ι_6烷基、卞118(：1-6烷 基 NR Cu烷基、-ΝΚκ烷基）2、_ΝΗ_苯基、_ΝΗ-苄 其中A3為CH、CF或N ; 基2-鼠-3_。比啶基、3_曱基_3氧雜環丁烧基-乙炔基、^ 甲基-3-氧雜環丁烧基-甲氧其 乳基3-吡啶基乙炔基、4-吡啶 基、2-曱基_4-π比咬基、2-甲其, Τ基_3-°比啶基、5,6-二氫-2Η-哌 鳴-3-基' 5,6_二氫_2Η-哌喃 ^ 土、3,6 -二氧-2Η-0底鳴-4- 基、3,4-二氫_2Η-哌喃-6_基、 匕唆基、2-1-4 -0比0定基、 :虱略喃·4_基、四氫…-基、四氫吱喃-3-基、2-哺咬 基、2_D比嗪基、3•建嗓基、…各咬基、*-嗎 啉基、2(5H)-呋喃基、苯基、 衣丙基、異噁唑-5-基、1-甲 基 唾·4-基、3-甲其 1 u , ^ ^ 土 士吡唑基、-侧氧基-5-氮雜 1 甲醇-1-丙块基、丙炔_ 卜暴、3·氮雜-雙環[3.1.0]己·3其 基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3] 庚-6-基、2-側氧基_7_氮雜_『
Li，5]·螺壬-7-基、8-侧氧基-3- 154741.doc -44· 201144322 11雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜環丁烷基或_3丨((：：113)3，其 中該Ck烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、·0(：1_6烷基、-SCu烷 基、-Nr8Ci-6烷基、-Νβυ 烷基）2、_NH苯基、_NH•苄 基、2-氟-3-吡啶基、3-曱基-3-氧雜環丁烷基·乙炔基、3· 曱基-3 -氧雜環丁烧基-曱氧基、3_ η比咬基乙炔基、4-η比咬 基、2-曱基-4-吡啶基、2-曱基-3-吡啶基、5,6-二氫-2Η-哌 喃-3-基、5,6-二氫-2Η-哌喃-2-基、3,6-二氫-2Η-哌喃-4- 〇 基、3,4-二氫-2Η-喊喃-6-基、3-吨啶基、2-氟-4-。比咬基、 四鼠α底喃-4-基、四氫〇底鳴-3-基、四氫吱喃_3_基、2 -嘴咬 基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基、2-吡咯啶基、4-嗎 啉基、2(5Η)-呋喃基、苯基、環丙基、異噁唑_5_基、丨—甲 基-lH-^bn坐-4-基、3-曱基-1Η-吡唑_1_基、-側氧基_5_氮雜 雙環[2.2.1]庚-5-基、3-曱基-3，3-二曱醇-1-丙炔基、丙炔_ 1-基、3-氮雜-雙環[3·^]己_3_基、2_氧雜_6_氮雜螺[3 3] 庚-6-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬_7_基、8_側氧基_3_ Ο 氮雜-雙環t3·2.1]辛-3-基、氮雜環丁烷基或_8丨((：113)3視情 況獨立地經1 -3個R8取代基取代； R為c!_6烧基、c2_4烯基、c2.4炔基、CN、-OCu燒基、 -SCi.6烷基、-NHCu烷基、烷基）2、·ΝΗ-苯基、-NH-苄基、3-曱基-3-氧雜環丁烷基甲氧基、3,3·二甲基氰基 乙氧基、2,2-二曱基丙氧基、環丙基乙炔基、3_甲基_3_氧 雜環丁烷基乙炔基、3,3-二曱基丁炔_ι_基、苯基、3_氣苯 基、3-氰基苯基、5-甲基-3-吡啶基、5-甲氧基-3-吡啶基、 2,4-二氟吡啶基、2-氟-3-吡啶基、5_氟_3_吡啶基、6_氟_3· 154741.doc -45· 201144322 °比咬基、5 -氯-2-氟-3-ϋ比咬基、5-(1-丙炔基定基、2-乳- 5-(1-丙炔基）-3-吼唆基、5-(3 -甲基-3-氧雜環丁烧基乙 快基）-3 -°比咬基、5-(環丙基乙快基）-3 -。比咬基、5 -密。定 基、吡嗪-2-基、噠嗪基或吡唑基，其中該Cy烷基、c2_4 稀基、C2-4快基、CN、-OCu烧基、-SCw燒基、-NHCu 烧基、-N(C 1-3烧基）2、-NH-苯基、-NH-节基、3 -曱基-3-氧 雜環丁烷基甲氧基、3,3-二甲基-3-氰基乙氧基、2,2-二甲 基丙氧基、環丙基乙炔基、3 -曱基-3-氧雜環丁烧基乙炔 基、3,3-二甲基丁炔-1-基、苯基、3-氯苯基、3_氰基苯 基、5-甲基-3-吡啶基、5-甲氧基-3-吡啶基、2,4-二氟吡啶 基、2 -氣-3-"比°定基、5-^-3-°比σ定基、6 -氣-3 -°比咬基、5_ 氣-2-氟-3-α比咬基、5-(1-丙炔基）-3-°比咬基、2-氟-5-(1-丙 炔基）-3-°比啶基、5-(3-甲基-3-氧雜環丁烷基乙炔基）·3_吡 σ定基、5-(環丙基乙快基）-3-°比咬基、5-喊咬基、比°秦-2-基、噠嗪基及吡唑基視情況獨立地經1 -3個R8取代基取 代； 各R8獨立地為鹵基、齒烷基、CN、ΟΗ、Ν〇2 ' ΝΗ2、乙 醯基、-C(0)NHCH3、側氧基、Cw烷基、C2-6烯基、C2.6炔 基、C3_6環烷基、Cw烷基胺基-、Cw二烷基胺基-、Cm烷 乳基、C 1 _ 6硫代烧氧基、嗎琳基、°比π坐基、異11惡嗤基、二 氫哌喃基、吡咯啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基或間二氧雜 環戊烯基，其中該C!·6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、（：3_6環 烧基、Ci-6烧基胺基_、Ci-6二烧基胺基-、Ci-6烧氧基、C^6 硫代烧氧基、嗎琳基、。比哇基、異°惡β坐基、二氫π底％基、 154741.doc -46- 201144322
吡咯啶基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各視情況獨 立地經1-5個以下取代基取代：f、ci、cn、N〇2、、 〇H、侧氡基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙 氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁 基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁 基、第二丁基、Ci—3烷基胺基-、Cu二烷基胺基、Cu硫代 烷氧基或氧雜環丁烷基；及 X為Ο或S。 在本發明之另一實施例中，上文前一實施例中之化合物 (包其醫藥學上可接受之鹽）一般由式Va化合物
R2定義，其中A3、A4、R2、R7及χ係 如上文剛剛定義。 在本發明之另一實施例中，化合物（包括其立體異構體 及醫藥學上可接受之鹽）一般由式V化合物定義，其中 A3 為 CH、CF 或 N ; A4為CH、CF或N，其限制條件為A3及A4中僅一者為n ; R2 為 5,6-二氫-2H-哌喃-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃 _4_ 基、 曱基氣雜環丁燒基-乙炔基、4-嗎琳基、2-喷咬基、3_ 氟比咯啶-1-基、3,3-二氟-吡咯啶_ι_基、4,4-二氟·哌啶 土 6,6 —甲基一風-2H-略喃-4 -基、3-°比唆基乙快 基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基-2-丁炔-2-醇、4-吡啶 154741.doc •47- 201144322 基、2-氟-4-吡啶基、四氫_2H-哌喃_4_基、2_氟_2_ 氧基、2-側氧基_5_氣雜雙環[221]庚_5_基、6_甲基如比 啶基、3-。比唆基、2_f基_5_嘴„定基或2,2_二敦丙氧基； R7為2,4-二氟_3吡啶基、3_吡啶基、2_氟_3-吡啶基、5_ (1-丙炔基啶基、3_氰基苯基、2_氟_5_甲基如比啶 基、2-氟-4-甲基如比咬基、5“密啶基、5•氣·3+定基、2· 吡嗪基、3,3-二甲基_3_氰基乙氧基；及 X為Ο或S。 在♦本發明之另—實施例巾，化合物（包括其立體異構體 及醫藥學上可接受之鹽）一般由式V化合物定義，其中 A3^,CH^ CF5tN； 、 A4為CH、CF或N，其限制條件為A3及A4中僅一者為N ; R2 為 5,6-二氫 _2H-哌喃·3_ 基、3,6_ 二氫 _2H-哌喃 _4_ 基、 3·甲基-3-氧雜環丁烷基-乙炔基、4_嗎啉基、2_嘧啶基、3_ 氟比嘻咬-1-基、3,3-一敦-。比口各〇定_1_基、4,4_二氟·〇辰咬小 基6’6-—甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3-吡啶基乙炔 基、1-甲基-1H-他唑-4-基、2-甲基-2-丁炔_2_醇、4_„比啶 基、2-氟如比咬基、四氫㉛·派喃_心基、2_氟_2_甲基丙 虱基、2·側氧基-5-氮雜雙環[221]庚_5_基、6_曱基_3_吡 疋基，3·。比啶基、2_甲基-5-喷啶基或2,2-二氟丙氧基； R7為am定基、3_㈣基、2_氟〜比咬基、5_ (1-丙炔基）.3-吼咬基、3·氰基苯基、2_氟_5_甲基如比咬 基、2-氟-4-甲基_3_%η定基、5_㈣基、5备3_〇比咬基、孓 °比嗪基、3,3_三甲基氰基乙氧基；及 154741.doc -48· 201144322 在本發明之另一實施例中，化合物（包括其醫藥學上可 接受之鹽）一般由式Va化合物定義：
〇 其中A3為CH、CF或N ; A為CH、CF或N，，其限制條件為A3及A4中僅—者為 N ； ‘ ”、 R為5,6-二氲-2H-哌喃-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、 3-甲基-3-氧雜環丁烷基-乙炔基、4_嗎啉基、2_嘧啶基、 ❹ 氟-吡咯啶-1-基、3,3·二氟-吡咯啶_丨_基、4,4-二氟-哌啶 基、6,6-二甲基-3,6·二氫-2H_哌喃_4•基、3吡啶基乙炔 基、1-曱基-1H-吡唑-4-基、2_甲基_2_ 丁炔·2·醇、4_吡啶 基、2-氟-4-吡啶基、四氫_2Η_哌喃_4基、2_氟_2_甲基丙 氧基、2-侧氧基_5_氮雜雙環[221]庚冬基、6_甲基=·吡 啶基、3-吡啶基、2_甲基_5_嘧啶基或2,2_二4丙氧基； R7為2,4-二氟_3吡啶基、3_吡啶基、2_氟_3_吡啶基、5_ (1-丙快基）如比咬基、3_氰基苯基、2_氟_5_曱基_3_。比咬 基、2-氟-4-甲基·3·吼啶基、5_嘴啶基、％氣如比咬基、2 吡嗪基、3,3-二曱基-3_氰基乙氧基；及 X為Ο或S。 154741.doc -49- 201144322 在本發明之另一實施例中，式I、I-B、Ι-C及Ι-D之化合 物包括如下化合物，其中螺環四級中心之立體化學呈以下 定向：
關於 X(式 I-A)、Ai、A2、A3、A4、A5、A6、R2 及 R7，結合 任何上文或下文實施例。 在本發明之另一實施例中，式II、III及IV之化合物包括 如下化合物，其中螺環四級中心之立體化學呈以下定向：
154741.doc 50- 201144322
實施例。 在本發明之另一實施例中，式η、m及iv之化合物包括 其中X為O、S或CF2之化合物。 在本發明之另一實施例中，式π、⑴及IV之化合物包括 其中X為〇或s之化合物，結合任何上文或下文實施例。 在本發明之另一實施例中，式π、⑴及IV之化合物包括 其中X為〇之化合物，結合任何上文或下文實施例。 在本發明之另一實施例中，式π、ΠΙ&Ιν之化合物包括 其中X為S之化合物，結合任何上文或下文實施例。 在本發明之另一實施例中’ 、ΙΠ&ιν之化合物包括 其中X為CF2之化合物，結合任何上文或下文實施例。
本發明涵蓋如下文所述之各個別變數A1、A2、A3、Α4、 A5、A6、R2、R7及X之下文各個不同實施例可[結合任何其 他{上文及下文}實施例]用於產生上文所述通式I、II、III 及IV及其各子式的各個實施例，其在本文中未進行文字描 述。 在另一實施例中，本發明包括其中A1為CH、CF或N之化 合物，結合任何上文或下文實施例。 154741.doc •51· 201144322 在另一實施例中，本發明包括其中A1為CH之化合物， 結合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中，本發明包括其中Αι為CF之化合物，結 合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中，本發明包括其中Αι為N之化合物，結 合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中’本發明包括其中A2為Ch、CF或N之化 合物’結合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中，本發明包括其中A2為CH之化合物， 結合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中’本發明包括其中A2為CF之化合物，結 合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中’本發明包括其中A2為N之化合物，結 合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中’本發明包括其中A3為CH、CF、OH、 OCH3或N之化合物，結合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中，本發明包括其中A3為CH、CF、側氧 基、OCH3或N之化合物，結合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中，本發明包括其中A3為CH、CF或N之化 合物’結合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中，本發明包括其中A3&CH之化合物， 結合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中，本發明包括其中^為。]^之化合物，結 合任何上文或下文實施例。 154741.doc -52· 201144322 在另一實施例中，本發明包括其中A3為N之化合物，結 合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中’本發明包括其中A4為CH、CF或N之化 合物’結合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中，本發明包括其中A4為CH之化合物， 結合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中，本發明包括其中A4為CF之化合物，結 〇 合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中，本發明包括其中A4為N之化合物，結 合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中，本發明包括其中A5為CH、CR1(其中 R1為F、Br或或A5為N之化合物，結合任何上文 或下文實施例。 在另一實施例中’本發明包括其中A5為CH之化合物， 結合任何上文或下文實施例。 〇 在另一實施例中 ，本發明包括其中A5為CR1(其中R1為 F、Br或)之化合物，結合任何上文或下文實施 例。 在另一實施例中’本發明包括其中Α5為Ν之化合物，結 合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中’本發明包括其中Α6為CH、CF或Ν之化 合物，結合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中，本發明包括其中Α6為CH之化合物， 結合任何上文或下文實施例。 154741.doc -53- 201144322 在另實施例中，本發明包括其中A6為cf之化合物，結 合任何上文或下文實施例。 在另實施例中，本發明包括其中八6為化合物，結 合任何上文或下文實施例。 在另-實施例中，本發明包括如下化合物，其中
Br Cl-6燒基、C2-4烯基、c2.4炔基、CN、-OCu烷 基_SCl·6烷基、-nhc〗_6烷基、_N(Ci 3烷基）2、…^苯 基、-NH-节基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪 基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、哌喃基、二氫派喃基、 四氫底南基、°夫喃基、二氫n夫喃基、四氫呋喃基、°比咯咬 基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基_ 3-氮雜-雙％[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.丨^庚―％基、2_ 侧氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環己基或_8丨（(：:^13)3，其中 該烷基、c2.4烯基、c2-4炔基、_0Cl6烷基、_SCl6烷 基、-NHCk 烷基、-Νβυ 烷基）2、_NH_ 苯基、_NH_， 基、苯基、吼啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吼唑基、 異σ惡唾基、噻唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、 。夫喃基、一氫α夫喃基、四氫D夫喃基、β比U各咬基、旅咬基、 旅嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基_3_氮雜-雙環 [3.2·1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚_5_基、2-側氧基-7-氮 雜-[3,5]-螺壬-7-基及環己基視情況獨立地經1_3個R8取代 基取代，結合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中’本發明包括如下化合物，其中R2為 Ci-6燒基、C2-4稀基、C2.4块基、-〇Ci_6院基、苯基、β比σ定 154741.doc -54- 201144322 基 密啤基、°比唤基、達嗪基、<»比β坐基、異°惡。坐基、》塞哇 土 辰淹基、二氫旅喃基、四氫π辰D南基、咬α南基、二氮咬 南基、四氫吱喃基、。比ρ各咬基、娘咬基、派嗪基、嗎琳 基、氮雜環丁烷基、8_側氧基-3-氮雜-雙環 基、氮雜-雙環基、2_側氧基·7·氮雜-[3,5]_螺 壬-7-基、環己基或-Si(CH3)3，其中該Cl 6烷基、c2 4稀 基 Cm块基、_〇(^_6烧基、苯基、》比唆基、嘯咬基、0比 〇 唤基、璉嗅基、°比唾基、異嗔。坐基、嘆β坐基、痕味基、二 氫旅喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃 基、吡洛咬基、派咬基、派嗪基、嗎琳基、氮雜環丁烧 基、8-侧氧基_3_氮雜·雙環[321]辛-3_基、氮雜-雙環 [2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基及環己基 視情況獨立地經1-3個R8取代基取代，結合任何上文或下 文實施例。 在另一實施例中，本發明包括如下化合物，其中R2為 Cl、Br、C1-6 烧基、C2-6 稀基、C2-6 快基、CN、-〇ci 6 炫 基、第二丁氧基甲基、-SCu烧基、-NR^Cu烧基、_nr8Ci-6 烷基、-Νβυ烷基h、-NH-苯基、·ΝΗ-苄基、2-氟_3_»比咬 基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基-乙炔基、3_甲基_3_氧雜環丁 烧基-甲乳基、3-π比π定基乙块基、4_t^n定基、甲基·4_η比咬 基、2-甲基-3-吡啶基、5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基、5,6_二氫· 2Η-哌喃-2-基、3,6-二氫-2Η-哌味-4-基、3,4-二氫·2Η-哌 喃-6-基、3-吡啶基、2-氟-4-吡啶基、四氫哌喃_4•基、四 氫哌喃-3-基、四氫呋喃_3_基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡 154741.doc -55· 201144322 嗅基、3-噠嗪基、2_吡咯啶基、4_嗎啉基、2(5H)呋喃 基、苯基、環丙基、異噁唑_5_基、1-曱基_1H_吡唑_4_基、 3-甲基-1H-吡唑基、-側氧基_5_氮雜雙環[2 2丨]庚_5_ 基、3-曱基_3,3-二甲醇_ι_丙炔基、丙炔基、3_氮雜_雙 環[3.1.0]己_3_基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2-側氧 基-7-氮雜-[3,5]-螺壬_7_基、8-側氧基·3_氮雜-雙環[3.2.1] 辛-3-基、氮雜環丁烷基或_si(CH3)3，其中該Ci 6烧基、c26 稀基、C2_6 块基、·〇(：ι·6烷基、_SCi6烷基、_nr8(：i6烷 基、-Νβυ烷基）2、_ΝΗ·苯基、_NH_苄基、2_氟·3-吡啶 基、3 -甲基-3-氧雜環丁烷基-乙炔基、3_曱基_3_氧雜環丁 烧基-甲氧基、3-。比咬基乙块基、4-。比咬基、2-甲基-4-°比咬 基、2-曱基-3-吡啶基、5,6_二氫_2H_哌喃_3_基、5,6_二氫_ 2H-哌喃-2-基、3,6_ 二氫 _2H_哌喃 _4_ 基、3,4_ 二氫 _211_哌 喃-6-基、3-·»比咬基、2-氟-4-"比咬基、四氫π底喃_4_基、四 氫哌喃-3-基、四氫呋喃·3·基、2_嘧啶基、5_嘧啶基、2-吡 嗪基、3-噠嗪基、2-吡咯啶基、4-嗎啉基、2(5Η)_呋喃 基、苯基、環丙基、異噁唑-5-基、1-甲基-1Η-吡唑-4-基、 3-曱基-1Η-吡唑_ι_基、_側氧基_5_氮雜雙環[2 21]庚_5· 基3-甲基-3,3-二曱醇_丨_丙快基、丙炔_1_基、3_氮雜_雙 環[3.1.0]己-3-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3,3]庚-6-基、2-側氧 基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1] 辛-3-基、氮雜環丁烷基或_Si(CH3)3視情況獨立地經}_3個 R取代基取代，結合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中’本發明包括如下化合物，其中R2為 154741.doc •56- 201144322 C3-6-院基、C2-4炔基、-OCu烧基、-SCu烧基、苯基、〇比 啶基、嘧啶基、°比嗪基、噠嗪基、二氫哌喃基、四氫哌喃 基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或8-側氧基-3-氮雜-雙環 [3.2.1]辛-3-基，其中該C3.6-烷基、C2_4炔基、-〇Cl_6烧 基、-SCu烧基、苯基、°比咬基、嘧咬基、比嗓基、噠嘹 基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎琳 基及8-侧氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基視情況獨立地經 ◎ U個R8取代基取代，結合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中’本發明包括如下化合物，其中R2為 C：2·4炔基、-OCu烷基、吡啶基、嘧啶基、二氫哌喃基、 四氫哌喃基、°比咯啶基或哌啶基，其中該c2.4炔基、_0Cl_6 烧基、。比啶基、嘧啶基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吡咯 π定基及略咬基視情況獨立地經1 _3個R8取代基取代，結合 任何上文或下文實施例。 在另一實施例中，本發明包括如下化合物，其中尺2為 k、二氫旅喃基、吡洛啶基 -OCi-6烧基、η比咬基、二氫 ◎ C2-4快基、-〇C!-6烧基、π比咬基、 或哌啶基，其中該C2-4炔基、_〇< 哌喃基、吡咯啶基及哌啶基視情況獨立地經卜3個R8取代 基取代，結合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中，本發明包括如下化合物，其中尺2為 5,6-二氯_211-派喃-3-基、 3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基、3-曱基- 3-氧雜環丁烷基-乙炔基、4-嗎啉基、2_嘧啶基、3_氟_吡咯
154741.doc •57- 201144322 甲基-1H-吡唑-4-基、2_甲基·2_ 丁炔_2_醇、4_吡啶基、2_ 氟-4·吡啶基、四氫-2H_哌喃_4_基、2_氟_2_甲基丙氧基、 2-侧氧基-5-氮雜雙環[2.2_im_5_基、6_甲基_3_吼啶基、^ 吡啶基、2-甲基-5-嘧啶基或2,2_二氟丙氧基，結合任何上 文或下文實施例。 在另一實施例中，本發明包括如下化合物，其中r7為 C!-6烷基、C2-4烯基、c2 4炔基、CN、_〇Ci 6烷基、_SCi 6 烷基、-NHC〗-6烧基、_N(Ci3烧基）2、_NH苯基、苄 基、苯基、°比咬基、嘧咬基、n比嗪基、噠嗓基…比嗤基、 異噁唑基、噻唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、 呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、 哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基_3_氮雜-雙環 [3.2.1] 辛-3-基、氮雜-雙環[2 2庚·5_基、2_側氧基·7_氮 雜-[3,5]-螺壬-7-基或環己基，其中該(：1_6烷基、C2 4烯基、 C2.4炔基、-OCu烷基、_SCi 6烷基、_NHCi 6烷基、3 烷基h、-NH-苯基、_NH_苄基、苯基、吡啶基、嘧啶基' 吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、哌喃基、 二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋 喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁浐 基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[^:^辛-弘基、氮雜_雙枣 [2.2.1] 庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基及環己義 視情況獨立地經1-3個R8取代基取代，結合任何上文或下 文實施例。 在另一實施例中，本發明包括如下化合物，其中R? 154741.doc -58- 201144322
Cz-4炔基、-oCi·6烧基、笨基、η比咬基、嘧咬基、B比嘻基 或建喚基，其中該C2-4炔基、-OCw烧基、„比咬基、嘧咬 基、°比°秦基及達唤基視情況獨立地經1_3個R8取代基取 代’結合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中’本發明包括如下化合物，其中R7為 C2·4炔基、-OCk烷基、苯基、3-吡啶基、5_嘧啶基、吡嗪 基或2-噠嗪基，其中該C2_4炔基、_〇Ch6烷基、3-n比啶基、 〇 5-嘴咬基、°比嗪基及2·噠嗪基視情況獨立地經1-3個R8取代 基取代，結合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中，本發明包括如下化合物，其中R7為選 自苯基、3-吡啶基、5_嘧啶基或2_噠嗪基之環，該環視情 況獨立地經1-5個R8取代基取代，結合任何上文或下文實 施例。 在另一實施例中，本發明包括如下化合物，其中R7為苯 基、3-吡啶基、5-嘧啶基或2_噠嗪基，其各視情況經1-5個 〇 以下取代基取代：F、C1、Br、I、CN、CF3、C2F5、齒基 烷氧基、C,-6烧基、CN、OH、OCu烷基、sCu烷基、氧 雜環丁烷基或C2·3炔基，結合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中’本發明包括如下化合物，其中R7為
Cu院基、C2-4烯基、c2-4炔基、CN、-OCu烷基、-SC, 1-6 烷基、-NHCu烧基、_N(Ci 3烧基）2、_NH•苯基、_蘭-苄 基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基曱氧基、3,3_二甲基_3_氰基乙 氧基、2,2-二甲基丙氧基、環丙基乙炔基、3_曱基_3_氧雜 環丁烷基乙炔基、3,3-二甲基丁炔_；!_基、苯基、3_氣苯 154741.doc -59- 201144322 基、3-氰基苯基、5-曱基-3-吡啶基、5-甲氧基_3-吡啶基、 2.4- 二氟吡啶基、2-氟-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、6-氟-3-0比咬基、5-氯-2-氟-3-°比咬基、5-(1-丙炔基）_3_β比。定基、2-氣-5-(1-丙快基）-3-°比咬基、5-(3-曱基-3-氧雜環丁炫基乙 块基）-3 -°比咬基、5-(環丙基乙快基）-3 -。比咬基、5-0¾咬 基、吡嗪-2-基、噠嗪基或吡唑基，其中該Cl.6烷基、c2_4 烯基、C2_4炔基、CN、-OCk烷基、-SC!.6烷基、-NHCk 烧基、-N(Cb3烧基）2、-NH-苯基、-NH-苄基、3 -甲基-3-氧 雜環丁烷基曱氧基、3,3-二曱基-3-氰基乙氧基、2,2_二甲 基丙氧基、環丙基乙炔基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基乙炔 基、3,3-二甲基丁炔-1-基、苯基、3_氣苯基、3_氰基苯 基、5-曱基-3-吡啶基、5-曱氧基-3-»比啶基、2,4-二氟吡啶 基、2-氟-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、6_氟_3·吡啶基、5_ 氣-2-氟-3-吡啶基、5-(1-丙炔基）_3_吡啶基、2_氟_5_(1_丙 炔基）-3-吡啶基、5-(3-甲基-3-氧雜環丁烷基乙炔基）_3_吡 啶基、5-(環丙基乙炔基）_3_吡啶基、5_嘧啶基、吡嗪_2_ 基、健唤基及°比唾基視情況獨立地經丨_3個R8取代基取 代’結合任何上文或下文實施例。 在另一實施例中，本發明包括如下化合物，其中…為 2.4- 二氟-3-吡啶基、3-吡啶基、2_氟_3_吡啶基、5_〇_丙炔 基）-3-吼啶基、3-氰基苯基、2_氟_5_曱基-3_β比啶基、2_氟_ 4_甲基-34咬基、5-。密啶基、5_就_3_吡啶基、2_吼嗪基、 3,3-二曱基-3-氰基乙氧基，結合任何上文或下文實施例。 在另-實施例十，本發明包括如下化合物，纟中各 154741.doc -60- 201144322 立地為 F、Cl、CF „ 3、OCF3、甲基、CN、OH、OCH3、 3 Hs氧雜環丁烷基、螺旋-氧雜環丁烷基或c2_ 炔基，結合任何上文或下文實施例。 實也例中，本發明包括如下化合物，其中各R8獨 立地為F、甲基、CN、OH、氧雜環丁燒基或C2.3炔基，結 合任何上文或下文實施例。
在另-實施例中，本發明包括如下化合物，纟中各作 立地為 F、CF3、CN、CH3、-〇CH3、-SCH3、-NHCH3、螺 旋·氧雜環丁烧基、氧雜環丁絲或c2.3炔基，結合任何上 文或下文實施例。 在另一實施例中’本發明提供式J化合物或其醫藥學上 可接受之鹽，其選自： (5S)-7-(2,4-二氟-3-吼啶基）_3_(3,6_ 二氫 _2H_ 哌喃 _4_ 基）螺 卜克嫦并[2,3-c] °比 D定-5,4'-[1，3]。惡 u坐]_2'_胺； 3-((5S)-2'-胺基-3-((3-甲基_3_氧雜環丁烷基）乙炔基）螺[咣 烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-[l，3]噁唑]_7_基）苯甲腈； (4R)-2’-(3,6-二氫-2H-哌喃 _4_基）_7，_(2_氟_3_11比啶基）螺[1，3_ 噁唑-4,9'-二苯并哌喃]_2-胺； (4S)-4’_氟·7’-(2-氟-3-吼啶基）_21_(2_嘧啶基）螺[丨，％噁唑_ 4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-4’-氟-7’-(2-氟-5-甲基 _3_吡啶基）_2ι_(4_嗎啉基）螺 tl,3_ 噁唑-4,9'-二苯并哌喃]_2-胺； (4S)-4’_氧-7’-(2-亂-3-吼啶基）_2，·(8_氧雜_3_氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基）螺[1,3-噁唑_4,9'-二苯并旅喃]-2-胺； 154741.doc 61- 201144322 (4S)-4’_ 氟 _7、(2_氟 噁唑-4,9，-二贫、，比唆基）-21-(2-甲基-5-嘧啶基）螺[1，3-一本开哌嘀]-2-胺； (5S)-3-(3,6_二氫 _2h…胺 螺[咬烯并『21 哌南Μ-基）-7-(2-氟-4-甲基-3-吡啶基） 开口，3斗比啶-Μ·、。…坐”,脸. (4S)-4’-氟 _7、(6 氟 ！ ’3]心坐]-2 -胺’ [1，3-噁唑_4,9,一/比啶基）_2,-(1—曱基_1H-吡唑-4-基）螺 (w-氟-7’c底喃]-2-胺； [1,3-噁唑_4,9、_ μ '比啶基氟_1_吡咯啶基）螺 ―本并呢喃〕_2 . (4S)m( " ]2’， 4,9，-二苯并α辰喊 比咬基）-2’-(4-嗎啉基）螺[ι，3·噁唑- 啕J-2-胺； (4S)-2'-(5,6-^ 4_2η_ 螺[1,3-噁唑_4q, _氏喃_3_基）_4，-氟-7，-(2-氟-3-〇比啶基） ，、二苯并D辰喃彳 (5R)-3-(3,3-二曱基· 自J 2 月女， 烯并[2,3-b]吡啶""丁炔_1_基）_6-氟_7_(5_嘧啶基）螺[咣 (5S)-3-(M-二甲 ^’·[1，3]°惡唾]_2'-胺； 咬基）螺[咬歸并丨2Y3,6-二氫·2Η_旅喃_4_基）-7_(6·氣小°比 ，-c]° 比啶-5,4，-[1,3]噁唑]-2，-胺； (5S)-3-(6 6- - φ * 土 -3,6 - 一 風-2H-旅0南-4 -基）-7-(5 -氣-3 -n比 啶基）螺[咣烯并[2,3-c]°比啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2’-胺； (5S)-3-(3,3-二氟-1-吼咯啶基）-7-(3-°比啶基）螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺； (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基）-7-(3-"比啶基）螺[咣烯并[2,3-c] 吡啶-5,4·-[1，3]噁唑]-2，-胺； (5 8)-3-(3,3-二氟-1-吨咯啶基）-7-(2-氟-3-。比啶基）螺[咣烯并 [2,3-c]吡啶 _5,4，-[1，3]噁唑]-2·-胺； 154741.doc • 62- 201144322 (5S )-3-(4,4-二氟-1-°底咬基）-7-(2-氟-3 -Dfcb咬基）螺[p克烯并 [2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-21-胺； (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基）-7-(5-氟-3-°比啶基）螺[咣烯并 [2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2·-胺； (5S)-7-(2-氟-3-°比。定基）-3-((3S)-3-說-1-°比嘻咬基）螺[咬婦 并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1，3]噁唑]_2，-胺； 3-((5S)-2’-胺基-3-(3,3-二氟-1_«!比 π各咬基）螺[咬烯并[2,3_c] 0 吡啶-5,4'-[l，3]噁唑]-7-基）苯曱腈； 3-(((4S)-2-胺基-5’ -氟-7’-(6-曱基-3-"比咬基）螺[ι，3_ »惡唾 _ 4,9'-二苯并°底喃]-2'-基）氧基）_2,2-二曱基丙腈； (4S)-2’-(3,6_ 二氫-2H-哌喃-4-基）_4，_ 氟 _7ι_(2-吡嗪基）螺 [1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (5 S)-7-(3-氯-2-氟苯基）-3-((3-甲基_3-氧雜環丁烷基）乙炔 基）螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]胺； (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）_1_氟_7_(2_氟_3_11比啶基）螺 Ο [p克稀弁[2,3-c]°比唆-5，4'-[ 1，3]°惡 β坐]_2’-胺； (5S)-1·氟-7-(2-氟-3-吡啶基）_3_(四氫_2Η_哌喃_4_基）螺[咣 烯并[2,3-〇]°比°定-5,441,3]°惡嗤]_2'-胺；及 (411)-7’-(6,6-二甲基-3,6-二氫_211-»辰喃_4-基）-3'-氟_2'-(5-嘧 咬基）螺[1，3-°惡唾-4,9'-二笨并D底喃]_2_胺。 在另一實施例中’本發明提供以下化合物或其醫藥學上 可接受之鹽或立體異構體，其選自： (5S)-7-(2,4-二氟-3-吡啶基）_3_(3,6·二氫·2H_哌喃 _4基） 螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]_21_胺； 154741.doc -63 - 201144322 (5 3)-3-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基）-7-(2-氟-3-吼啶基）螺[咣 稀并[2,3-b]吡啶-5,4’-[l,3]噻唑]-2’-胺； 3-((5S)-2’-胺基-3-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基）乙炔基）螺 [咣烯并[2,3-b]。比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-7-基）苯甲腈； (4S)-4'_氟-7’-(2-氟-3-吼啶基）-2’-(2-嘧啶基）螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-2’-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-4'-氟-7’-(2-氟-3-吼啶 基）螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (5 8)-3-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基）-1-氟-7-(2-氟-3-。比啶基） 螺[咣稀并[2,3-c]。比啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺； (5 8)-1-氟-7-(2-氟-3-。比啶基）-3-(四氫-2^1-哌喃-4-基）螺 [咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺； (4S)-4，-氟-7，-(2-氟-5-甲基-3-吼唆基）-2，-(4-嗎琳基）螺 [1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (5S)-7-(2-氟-3-°比啶基）-3-((3S)-3-氟-I-。比咯啶基）螺[咣 烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺； 3-((5S)-2’-胺基-3-(3,3-二氟-1-吡略啶基）螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1，3]噁唑]-7-基）苯甲腈； (5 8)-3-(6,6-二曱基-3,6-二氫-21^哌喃-4-基）-7-(5-氟-3-吡啶基）螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5，t-[l ,3]噁唑]-2'-胺； (4R)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-7’-(2-氟-3-吡啶基）螺 [1,3-噁唑-4,二苯并哌喃]-2-胺； (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基）-7-(2-氟-3-。比啶基）螺[咬烯并 [2,3-c]吡啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺； 154741.doc -64- 201144322 (5S)-3-(3,3-二氟-l-此咯啶基）-7-(3-»比啶基）螺[咣烯并 [2,3-c]吡啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺； (4S)-4’_氟-7’-(2-氟-3-吼啶基）-2f-(4-嗎啉基）螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (5 8)-3-(3,3-二氟-1-吼咯啶基）-7-(2-氟-3-吡啶基）螺[咣烯 并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺； (4S)-4·-氟-7’-(2-氟-3-吼啶基）-2’-(8-氧雜-3-氮雜雙環 0 [3·2·1]辛-3-基）螺[1,3-噁唑-4,9·-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-4·-氟-7'-(2-氟-3-»比啶基）-2·-(2-曱基-5-嘧啶基）螺 [1，3-噁唑-4,9·-二苯并哌喃]-2-胺； (5S)-3-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）-7-(2-氟-4-曱基-3-吡啶 基）螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2，-胺； (4S)-4’_ 氟-7'-(6-氟-3-吡啶基）-2’-(1-曱基-1H-吡唑-4-基） 螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-4’_氟-7’-(2-氟-3-。比啶基）-2’-((3S)-3-氟-1-°比咯啶基） Ο 螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (5R)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基）-8-氟-7-(5-嘧啶基）螺 [咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4·-[1,3]噁唑]-2’-胺； (5S)-3-(6,6-二甲基-3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）-7-(6-氟-3-吡啶基）螺[咣烯并[2,3-c]«比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺；及 (5S)-3-(5,6 -二鼠- 2H -派喃-3 -基）-7-(2氣-3-。比唆基）螺[口克 烯并[2,3-c]吡啶-5,4f-[l，3]噁唑]-2，-胺。 在另一實施例中，本發明提供以下化合物或其醫藥學上 可接受之鹽或立體異構體，其選自： 154741.doc -65- 201144322 (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基）-7-(3-°比啶基）螺[咣烯并[2,3_ c]吡啶-5,4·-[1，3]噁唑]-2’-胺； (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基）-7-(5-氟-3-°比啶基）螺[咣烯并 [2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2’-胺； 3-(((4S)-2-胺基-5，-氟-7f-(6-甲基-3-吡啶基）螺[1，3_噁唑_ 4,9·-二苯并哌喃]-2·-基）氧基）-2,2-二曱基丙腈； (4S)-2’-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4·-氟-7'-(2-吡嗪基）螺 [1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (5S)-7-(3-氯-2-氟苯基）-3-((3 -甲基-3-氧雜環丁烧基）乙 炔基）螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2'-胺； (5S)-1-氟-7-(2-氟比啶基）-3-(3-°比啶基）螺[咣烯并[2,3_ c]°比啶-5,4，-[1,3]噁唑]-21-胺； (4R)-7’-(6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-3，-氟-2，-(5- 嘧啶基）螺[1，3·噁唑-4,9，-二苯并哌喃]_2_胺； (4S)-3，，5、二氟-7.-(2-氟-2-甲基丙氧基）_2，_(5“密咬基）螺 [1,3-噁唑_4,9’-二苯并哌喃]_2_胺； (5S)-3-(5,6-二氫-2H-派喃 _3_基）_7_(2_氟_3“比咬基）螺[咬 烯并[2,3-b]«比咬-5,4，·π，3]嗟朴2，_胺； (5S)-1-氣_7♦氟_3』比咬基）_3_((3R)m♦各咬基） 螺[咬稀并[2,3-小比咬.冰⑴外惡朴^胺； (5外7-(2,4_二氟·3_°比啶基）_3_(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基） 螺[咬烯并胺； =)_3_(5,6_二風_21^辰喃_3_基）小氣_7_(1氣_3_吼啶基） [咣烯开[2,3_C]吡啶Ήΐ，3]噁唑]_2,-胺； 154741.doc -66 - 201144322 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃 _3_基）-1-氟-7-(3-吡啶基）螺[吮 烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2’-胺； (5S)-l_l-7-(2 -氟-3-0比咬基）-3-(6-甲基-3-0比咬基）螺[p克 烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2'-胺； (5S)-1-氟-7-(5-(1-丙炔-1-基）-3-°比啶基）-3-(3_。比啶基）螺 [咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2’-胺； (4S)-2'-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-4’-氟-7·-(2-氟-3-吡啶 0 基）螺[1,3-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (5S)-3-(2-氟-4-吼啶基）-1-甲氧基-7-(3-°比啶基）螺[吭烯并 [2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-21-胺； 3-(((4S)-2-胺基-4，，6，_ 二氟-7，-(3-吡啶基）螺[1,3-噁唑-4,9^二苯并哌喃]-21-基）氧基）-2,2-二曱基丙腈； (4S)-7’-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-3，，5，-二氟-2’-(2-氟-3-吡啶基）螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-3'，5’_ 二氟-2·-(2-氟-3-。比啶基）-7·-(4-嗎啉基）螺[ΐ，3· Ο 噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (58)-1-氟-7-(2-氟-3-«比啶基）-3-(4-嗎啉基）螺[咣烯并[2,3-e]吡啶-5,4，-[1,3]噁唑]_2，-胺； (5S)-1-氟_7-(5_氟-3-°t匕咬基）-3-(4-嗎啭基）螺[咬稀并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺； 3-((5S)-2'-胺基-1-氟-3-(4-嗎琳基）螺[咬晞并[2,3_C]D比咬_ 5,4'-[1，3]噁唑]-7-基）苯甲腈；及 (5S)-2-氟-7-(2-氟-3-。比啶基）-3-((3-曱基-3-氧雜環丁烷 基）乙炔基）螺[咬烯并[2,3-b]。比啶-5,4'-[1，3]噁唑]_2'-胺。 154741.doc -67- 201144322 在另一實施例中，本發明提供以下化合物或其醫藥學上 可接受之鹽或立體異構體，其選自： (5S)-3-(3,3-二氟-1-°比咯啶基）-1_氟_7_(3_„比啶基）螺[吭烯 并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2，-胺； (5S)-3-(3,3-二氟-1-°比咯啶基）-1-氟_7-(2-氟-3-n比啶基）螺 [咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺； (5S)-3-(3,3-二氟-1-吡咯啶基）-1-氟-7-(5-氟-3-吡啶基）螺 [咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4·-[1，3]噁唑]-2，-胺； (58)-3-(4,4-二氟-1-11底咬基）-1-氟-7-(5-氟-3-°比°定基）螺[11克 烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2’-胺； (5S)-3-(5,6-二氫-211-旅°南-3-基）-7-(2 -氟- 3-°比咬基）螺[咬 烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1,3]噻唑]-2’-胺； (5S)-3-(3,6-二氫-2H-派喃-4-基）-7-(5-(1-丙炔-1-基）_3_„比 啶基）螺[咣浠并[2,3-b]»比啶-5,4·-[1，3]噁唑]-2，-胺； (4S)-4，-氟-2，-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-7，-(5-(1-丙炔 基）-3-吡啶基）螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； 4-((4S)-2-胺基-4’-氟-7’-(5-(l -丙炔-1-基）-3-吡啶基）螺 [1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基）_2·甲基-3-丁炔-2-醇； (5S)-1-氟- 7-(2 -氟-3-0比0定基）-3-(2 -1 -4-°比咬基）螺[咬稀 并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]噻唑]-2’-胺； (5S)-7-(2-氟-3-°比啶基）-3-(4-嗎啉基）螺[吮烯并[2,34^ 啶-5,4，-[l,3]噻唑]-2'-胺； (5S)-7-(2-氟-3-°比啶基）-3-(2-氟-4-。比啶基）螺[吮烯并[2 3_ c]0比 ί定-5,4，-[1,3]°塞°坐]-2’-胺， 154741.doc •68· 201144322 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃 _4-基）_ι_ 氟 _7-(2-氟-3-吡啶基） 螺[咬烯并[2,3-(：]°比嗟唑]_2,胺； (5S)-1-氟-7·(2-氟_3-〇比啶基）_3_(四氫_2Η-α底喃-4-基）螺 [咬烯并[2,3-c]吼咬_5,4,七，3]嗟唑]_2，_胺； (5 8)-3-(6,6-二甲基_3,6_二氫_211_哌喃_4_基）_1_氟_7-(2-免3-°比咬基）螺[咬烯并[2,3_e]。比啶_5,4i_[i，3]噻唑]_2,_胺， (5S)-1-氟_7·(2-象_3_„比咬基）_3_(2_甲基_4_0比咬基）螺[口克
# [2,3-c]°tb ^-5,4^[i53]〇g ]_2'-^ ; (4S)-4 -氟-2’-(2-氟_2-曱基丙氧基）_7，_(2_氟_3-°比啶基）螺 [1，3-噻唑-4,9，·二笨并哌喃]_2_胺； •哌啶基）-4，-氟-7'-(2-氟 氟 (4S)-2'-(4,4 [1，3_°塞嗤·4,9，·二笨并哌味]-2-胺； (4S)-2 -(3,3-二氟_丨_吡咯啶基>41_氟々，-(入氟」」比啶基） 螺[1，3“塞嗤-4,9'-二苯并11辰朴2_胺； (4S)m(2-氟-3-吼啶基）_2，_(2+定基）螺[1，3♦坐· 4,9'_二苯并哌喃]-2-胺； (4S)_4 _氟_7 -(2~氟_3·吼咬基）-2，-(3_«比咬基）螺[1，3-»塞嗤-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；及 (4S)-4'_ 氟-7，_〇 # _ (2-虱-3-吡啶基）_2，_((1S，4S)_2_ 氧雜 雙環[2.2.1]庚_5_美、 氣雜 土）螺[1，3-噻唑_4,9丨_二苯并哌喃] 在另一實施例中 .^ J中，本發明提供以下化合物或 可接受之豳赤、請樂學上 接又之|次立體異構體，其選自： (5S)-7-(2,4-二翕 3 〇|+ 々甘、 氟·3-吡啶基）_3_(3,6_ 二氫 _2H_ 螺[咣烯并[2,3-clDth 一 < 南-4-基） CJ 比啶-5,4i-[l，3]噁唑]_2，_胺； 154741.doc -69- 201144322 (5 8)-3-(5,6-二氫-211-哌喃-3-基）-1-氟-7-(3-吡啶基）螺[咣 烯并[2,3-c]吡啶-5,441,3]噁唑]-2’-胺； (5 8)-3-(5,6-二氫-211-哌喃-3-基）-1-氟-7-(2-氟-3-。比啶基） 螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2，-胺； (4S)-2’-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-4'-氟-7，-(2-氟-3-吡啶 基）螺[1，3-噻唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-7-(2-氟-4-曱基-3-吡啶 基）螺[咣烯并[2,3-c]°比啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2’-胺； (48)-7’-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基）-3’,5’-二氟-2’-(2-氟-3-吡啶基）螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-2’-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-4’-氟-7’-(2-氟-3-吡啶 基）螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (5 8)-3-(5,6-二氫-211-哌喃-3-基）-7-(2-氟-3-吼啶基）螺[咣 烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2·-胺； (5S)-3-(6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-7-(5-氟-3-吡啶基）螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’-胺； (4S)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4'-氟-7’-(2-吡嗪基）螺 [1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-7-(5-(1-丙炔-1-基）-3-吡 啶基）螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺； (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-7-(2-氟-3-吡啶基）螺[吭 烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-[1，3]噻唑]-2'-胺； (5 8)-3-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基）-1-氟-7-(2-氟-3-°比啶基） 螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1，3]噻唑]-2'-胺； 154741.doc •70· 201144322 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-ΐ·氟-7-(2-氟-3-吡啶基） 螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]_2，_胺；及 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃_3_基）-卜氟一彳〗-氟-3-吡啶基） 螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噻唑]_2，_胺。 在另一實施例中，本發明提供以下化合物或其醫藥學上 可接受之鹽或立體異構體，其選自： (4s)-4’_氟-7'-(2-氟-3-吡啶基）_2'_(4_嗎琳基）螺[1,3-噁唑_ 〇 4,9- 一苯丼娘喃]_2 -胺； (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-«比咬基）_3_(4-嗎琳基）螺卜克稀并[2,3_ c]°比啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2，_胺； (58)-1-氟-7-(5-氟-3-。比啶基）_3_(4_嗎啉基）螺[咣烯并[2,3_ c]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺； 3-((5 8)-2'-胺基-1-氟-3-(4_嗎啉基）螺[咬烯并[2,3_小比咬_ 5,4'-[1,3]噁唑]-7-基）笨甲腈；及 (4S)-4，·氟 _7，_(2-氟-3_吼啶基）_2，_((1S，4S)_2_氧雜 氮雜 〇 雙環[2.2.1]庚-5-基）螺[1，3-噻唑_4,9，-二苯并哌喃]_2_胺。 在另一實施例中，本發明提供以下化合物或其醫藥學上 可接受之鹽或立體異構體，其選自： (5S)-3-(3,3-二氟-1-吡咯啶基）-1-氟-7-(3-吡啶基）螺[咬烯 并[2,3-c]吼咬-5,4'-[1，3]°惡唾]-2'-胺； (5S)-3-(4,4-二乱-1-旅σ定基）-1-氧-7-(2-氟-3-。比咬基）螺[咬 烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2，-胺； (5S)-3-(3,3-二氟-1-吡咯啶基）-1·氟-7-(2-氟_3_吡啶基）螺 [咣烯并[2,3-c]«比啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2，-胺； 154741.doc •71 · 201144322 (5S)-3-(3,3-二氟-1-。比咯啶基）-1-氟-7-(5-氟-3-"比啶基）螺 [咣烯并[2,3-c]«比啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺； (5S)-3-(4,4 -二氣-1 -旅咬基）-1-氣- 7- (5 -鼠- 3-。比咬基）螺[口克 烯并[2,3-c]吼啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺； (5S)-3-(3,3-二氟-1-吼咯啶基）-7-(3-吼啶基）螺[咣烯并 [2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2'-胺； (5S)-3-(3,3-二氟-1-吡咯啶基）-7-(2-氟-3-吡啶基）螺[咣烯 并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺； (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基）-7-(2-氟-3-吼啶基）螺[咣烯并 [2,3-c]吡啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺； (5S)-7-(2-氟-3-n比啶基）-3-((3S)-3-氟-1-。比咯啶基）螺[咣 烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2’-胺； 3-((5S)-2’-胺基-3-(3,3-二氟-1-。比咯啶基）螺[吭烯并[2,3-c]"比啶-5,4·-[1，3]噁唑]-7-基）苯曱腈； (5S)·!· -氣-7-(2-氣-3 -π比〇定基）-3 -(四鼠-2 Η -旅σ南-4 -基）螺 [咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4·-[1，3]噁唑]-21-胺；及 (4S)-2’-(3,3-二氟-1-吡咯啶基）-4'-氟-7'-(2-氟-3-吡啶基） 螺[1,3-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。 在另一實施例中，本發明提供以下化合物或其醫藥學上 可接受之鹽或立體異構體，其選自： (4S)-4'_氟-7·-(2-氟-3-吡啶基）-2’-(2-嘧啶基）螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯弁α底喃]-2 -胺， (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-吼啶基）-3-(6-甲基-3-。比啶基）螺[咣 烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2，-胺； 154741.doc -72- 201144322 (5S)-1-氟-7-(5-(1-丙炔_1-基）-3-吡啶基）_3_(3_„比啶基μ累 [口克烯并[2,3-c]e比淀-5,4’-[1，3]噁唾]_2，_胺； (4S)-4'_氟_2'-(卜曱基-1Η-吡唑_4_基）7,.(5 +•丙炔小 基）-3-°比咬基）螺[1，3-11惡11坐-4,9'-二笨并11辰喃]_2_胺； (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-吡啶基）_3_(2-氟_4_吡啶基）螺[咣烯 并[2,3-c]»比啶-5,4’-[1，3]噻唑]-2，-胺； Ο Ο (5S)-7_(2-氟-3-"比啶基）-3-(2·氟_4_吡啶基）螺[咣烯并[2,3_ c]吡啶-5,4，-[1，3]噻唑]_2’-胺； (58)-1-氟-7-(2-氟-3-处啶基）_3_(3_1?比啶基）螺[咣烯并[2,3_ c]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2·-胺； (4S)-4，-氣 4，9 -.一本弁旅喃]-2 _胺，及 (4SM，_氟_7’·(2_氟_3,咬基）_2’W定基）螺n嗔嗤_ 4,9 -—本并旅喃]_2_胺。 式I化合物之各個R基團之本立 ® •^令又所述的所有可能的實施例 適當時可適用於式II、Π_Α、m IV及V及其任何子式之 化合物。 。< 實施财，本發明提供本文所述之各例示性化合 接〇臨， 雙吳構體”谷劑合物、醫藥學上可 接又之皿、何生物或前藥，及相關中間物。 在另—實施射，本發明提供例示 學上可接受之鹽形式。 初及其各醫樂 定義 以下定義料助理解本文所述之本發明。 154741.doc •73· 201144322 同片胃「兩個相鄰之R8取代基與其所連接之 員螺括。，選自N、〇及S之雜原子的3-6 貝螺壤」係指作為R8取代 6 代。舉例而言，以下氮其本身可按規定經取 原子之6員螺狄取代基、：燒R基團具有包括—個0_
，術語 螺旋-氧雜環丁 :」係螺％方式連接之氧雜環丁烧環，與上文所示 螺環四氫D底喃類似。 ,c 匕3」思明為開放式的，亦即全部涵蓋且非限 制。其在本文中可與「具有」同義使用。包含意欲包括每 -及全部所示或所述組分或要素，而不排除任何其他組分 或要素。 當單獨使用或在諸如「Μ基」及「燒基胺基」之其他 術》Q内使用時’術語「Cm烷基」涵蓋具有α至ρ個碳原子 數目之直鏈或分支鏈基團（諸如Ci_Ci〇; Ci_c6;或Ci_C4)。 除非另外說明’否則「烷基」之一或多個碳原子可諸如經 環烧基部分取代。「烷基」之實例包括曱基、環丙基甲 基、環丁基甲基、環戊基曱基、乙基、環丙基乙基、環丁 基乙基、環戊基乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環丙基 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基 '戊基、異戊基、己 基及其類似基團。 154741.doc -74- 201144322 當單獨或組合使用時，術語「Ca_p烯基」涵蓋在具有α至 β之範圍内之碳原子數目的部分中具有至少一個碳碳雙鍵 的直鏈或分支鏈基團。烯基内包括具有2至約6個碳原子之 「低碳稀基」及例如具有2至約4個碳原子之彼等基團。稀 基之實例包括（不限於）乙烯基、丙稀基、婦丙基、丙稀 基、丁烯基及4-甲基丁烯基。如一般技術者所瞭解，術語 「烯基」及「低碳烯基」涵蓋具有「順式」及「反式」定 0 向或者「Ε」及「Ζ」定向之基團。 當單獨或組合使用時，術語「Ca-P炔基」指示在具有〇1至 β之範圍内之碳原子數目的部分中具有至少一個碳碳參鍵 的直鏈或分支鏈基團。炔基之實例包括具有2至約6個碳原 子之「低碳炔基」及例如具有2至約4個碳原子之低碳炔 基。該等基團之實例包括（不限於）乙炔基、丙炔基（炔丙 基）、丁炔基及其類似基團。 當與諸如「其中該（：α·ρ烷基、Ca.p烯基或Ca-P炔基之i、2 G 或3個碳原子視情況經選自Ο、S、S(O)、S(0)2及N之雜原 子置換」之其他術語一起使用時，術語r Ca-p烷基」、 「Ca-p烯基」及「Ca-p炔基」涵蓋一或多個碳原子可經雜 原子置換的直鏈或分支鏈基團。該等「烧基」之實例包 括-〇-甲基、-Ο-6*、-CH2-0-CH3、-CH2CH2-0-CH3、-NH- ch2、_ch2ch2-n(ch3)-ch3、_s-(ch2)3ch2、_ch2ch2-s- CH3及其類似基團。因此，該等基團亦包括由_〇R7所涵蓋 之基團，其中R7可經定義為Ca_p烷基。該等「烯基」之實 例包括-NH-CH2CH=CH2、-S_CH2CH2CH=CHCH3及其類似 154741.doc -75- 201144322 基團。如熟習此項技術者所瞭解，該等「炔基」存在類似 實例。 當單獨或組合使用時，術語「Ca-p烷氧基」涵蓋各具有α 至β個碳原子數目（諸如之直鏈或分支鏈含氧燒基。 當單獨或組合使用時，術語「烷氧基」涵蓋各具有含一或 多個碳原子之烷基及經取代烷基的直鏈或分支鏈含氧基 團。該等基團之實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧 基及第三丁氧基。烷氧基可經一或多個鹵原子（諸如氟、 氯或溴）進一步取代，得到「鹵烷氧基」或具有其他取 代。該等基團之實例包括氟甲氧基、氣甲氧基、三氟甲氧 基、，二氟乙氧基、氟乙氧基、氟丙氧基及環丙基甲氧基。 當單獨或組合使用時’術語「芳基」意謂含有一個、兩 個或甚至三個環之碳環芳族部分，其中該等環可以稠合方 式連接在一起。「芳基」多環系統之各環無需為芳族，且 與芳族環稠合之環可部分或完全不飽和且包括一或多個選 =氮、氧及硫之雜原子。因此，術語「芳基」涵蓋諸如苯 ::秦基、節基、四氫萘基、二氫苯并t南基、蒽基、二 =基、苯并L基及其類似基團之芳族基團。「芳 基」可經諸如1至5個取代其 其η * 代基取代，该等取代基包括低碳烷 M # ^ 力土、虱基、烷氧基及低碳烷 圏。經办CH2_Q-C_阳取 •單二1基苯开間二氧雜環戊埽基取代基。 厂環尸美_ 寺“石厌環」（在本文中亦稱作 %烷基」）意謂含有一個環 早％」）、兩個環（「雙 I54741.doc -76 - 201144322 環」）或甚至三個環（「三環 ） 直中詨篝摄7、人 刀或完全飽和環部分， 二二I園“稠σ方式連接在-起且由碳原子形成。飽 和碳環基團之實例包括飽和3 ρ τ ρ ϋ員卓環基團，諸如環丙 壞丁烧、環錢及環⑽。碳環可如本文中所述經取 ❹ Ο 術：耸環」及「環系統」係指包含所述數目之 ΠΙΓ為碳或在指示時為諸如氮、氧或硫之雜原 :。:未：述原子數目(諸如「翠環系統」或「雙環系 子數目Α6環而言原子數目為3-8且對於雙環而言原 子數目為6]2。環本身以及其上任何取代基可在允許形成 穩定化合物之任何原子處連接。術語「非芳
⑽雙環或三環系統中之至少一個、但未必所有環為J 方族。 當單獨或組合使用時，術語「環浠基」意謂在結構中且 有至少-個碳碳雙鍵之結構中含有一個、兩個或甚至三個 核之部分或完全飽和環燒基。環婦基之實例包括以 環’諸如包括（不限於）環丙稀、環丁烯、環戊稀及環己稀 ，化合物。該術語亦包括具有兩個或兩個以上碳碳雙鍵之 反衣基團諸如「i禮基二稀基」化合物。環烧基二稀基 之實例包括（不限於）環戊二烯及環庚二烯。 、當單獨或組合使用時’術語「齒基」意謂諸如氟、氣、 演或破原子之鹵素。 當單獨或組合使用時，術語「鹵烧基」涵蓋任何一或多 個烧基碳原子經如上文所定義之鹵基取代的基團。舉例而 154741.doc •77- 201144322 言，此術語包括單鹵烷基、二_烷基及多鹵烷基，諸如全 鹵烧基。單鹵烧基例如可在基團内具有埃、漠，、氯或敦原 子。二鹵烷基及多鹵烷基可具有兩個或兩個以上相同鹵原 子或不同鹵基之組合。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲 基、二氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙 基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氣氟曱基、二敗乙基、二 氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。如本文所用之「全氟烷 基」係指所有氫原子皆經氟原子置換之烷基。實例包括三 氟甲基及五氟乙基。 如本文所用之單獨或組合形式之術語「雜芳基」意謂由 石反原子形成且具有一或多個選自t、氧及硫之雜原子的完 王「不飽和（芳族）環部分。該環部分或環系統可含有一個環 (「單環」）、兩個環（「雙環」）或甚至三個環（「三環」）， 其:該等環以稍合方式連接在—起。「雜芳基」環系統之 =環無需為芳族’且與其（與雜芳族環）稠合之環可部分或 凡全飽和且視情況包括_或多個選自氮、氧及硫之雜原 術π雜芳基」不包括具有-〇-〇_、_〇-S-或-S-S-之環 成員的環。 #雜芳基之貫例包括含有1至4個氮原子之不飽和5 至6員雜單環其圈 , 土 ’匕括例如0比略基、味〇坐基、。比〇坐基、 2_吡啶基、3_ 疋丞、4_°比啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪 土 圭基[例如纽·1，2,4-三。坐基、1H-1，2,3-三。坐基、2H- 坐基]及四唑；含有1至4個氮原子之不飽和7至10 、衣基團，包括例如喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基' 154741.doc -78- 201144322 異喹唑啉基、氮雜_喹唑啉基及其類似基團；含有丨個氧原 子之不飽和5至6員雜單環基團，例如哌喃基、2_呋喃基、 3-呋喃基、苯并呋喃基等；含有丨個硫原子之不飽和5至6 員雜單環基團，例如2_噻吩基、3_噻吩基、苯并噻吩基 等；含有1至2個氧原子及丨至3個氮原子之不飽和5至6員雜 單環基團，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基[例如 噁一唑基、1，3,4-噁二唑基、1，2,5-噁二唑基];含有丨至2 〇 個硫原子及1至3個氮原子之不飽和5至6員雜單環基團，例 如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基[例如U2,4_噻二唑基、 1，3,4-噻二唑基、12,5-噻二唑基]。 當單獨或組合使用時，術語「雜環」意謂含有一個、兩 個或甚至三個環之部分或完全飽和環部分，其中該等環可 以稠合方式連接在一起，由碳原子形成且包括一或多個選 自N ' Ο或S之雜原子。飽和雜環基之實例包括含有丨至斗個 氮原子之飽和3至6員雜單環基團[例如吡咯啶基、咪唑啶 〇 基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基];含有1至2個氧原子及i 至3個氮原子之飽和3至6員雜單環基團[例如嗎啉基];含有 1至2個硫原子及丨至3個氮原子之飽和3至6員雜單環基團 [例如噻唑啶基]。部分飽和雜環基之實例包括二氫噻吩 基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。 術語「雜環」亦涵蓋雜環基與芳基稠合/縮合之基團； 含有1至5個氮原子之不飽和縮合雜環基團，例如吲哚基、 異吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喧琳基、 吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基[例如四唑并[Hb] 154741.doc -79· 201144322 噠嗪基];含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和縮 合雜環基團[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基];含有丨至2 個硫原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環基團[例如苯 并噻唑基、苯并噻二唑基];以及含有1至2個氧或硫原子 之飽和、部分不飽和及不飽和縮合雜環基團[例如苯并呋 喃基、苯并噻吩基、2,3_二氫-苯并[M]二氧雜環己烯基及 二氫苯并呋喃基]。雜環基團之實例包括5至1〇員稠合或未 稠合基團。 部分飽和及完全飽和雜環基之實例包括（不限於）吡洛咬 基米β坐咬基、'^ °疋基、°比嘻°定基、吼β坐Π定基、α底嗓基、 嗎啉基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻 唑基，及其類似基團。 術語「烷基胺基」包括「Ν-烷基胺基」，其中胺基獨立 地經一個烷基取代。較佳烷基胺基為具有丨至6個碳原子之 「低碳烷基胺基」。甚至更佳為具有丨至3個碳原子之低碳 烧基胺基。該等低碳烧基胺基之實例包括Ν_甲基胺基及Ν_ 乙基胺基、Ν-丙基胺基、Ν-異丙基胺基及其類似基團。 術語「二烷基胺基」包括「Ν，Ν-二烷基胺基」，其中胺 基獨立地經兩個烷基取代。較佳烷基胺基為具有1至6個破 原子之「低碳烷基胺基」。甚至更佳為具有1至3個碳原子 之低碳烧基胺基。s亥等低碳烧基胺基之實例包括Ν，ν_二甲 基胺基、Ν,Ν-二乙基胺基及其類似基團。 當單獨使用或與諸如「胺基幾基」之其他術語—起使用 時，術語「幾基」指示-(C=0)-。「幾基」在本文中亦與 154741.doc •80- 201144322 術語「側氧基」同義使用。 術語「胺基幾基J指示式-C(=〇)NH2之酿胺基。 術語「烷硫基」或「硫代烷氧基」涵蓋具有丨至…個碳 原子之直鍵或分支鏈烷基連接至二價硫原子的基團。「烷 硫基」或「硫代烷氧基」之實例為甲硫*(CH3S_)。 術語「式I」包括任何子式’諸如式LA、γ_β、[(^及1_ D。 Ο 當關於式1-V化合物使用時，術語「醫藥學上可接受」 意欲指代對於投藥安全之化合物形式。舉例而言，已由控 f身體或管理機構（諸如美國食品及藥物管理局（F〇〇d and Drug Administration ; FDA))批准經由口服攝取或其他投藥 途徑供哺乳動物使用之式^乂化合物之鹽形式、溶劑合 物、水合物、前藥或衍生物形式為醫藥學上可接受。 式I-V化合物中包括游離鹼化合物之醫藥學上可接受之 Μ形式。術語「醫藥學上可接受之鹽」涵蓋通常用於形成 U驗金屬鹽及用於形成游離酸或游離驗之加成鹽的鹽。如一 般=術者所瞭解，可由離子缔合、電荷_電荷相互作用、 共價鍵結、錯合、配位等形成鹽。鹽之性質並不關鍵，其 限制條件為其為醫藥學上可接受。 適合之式I-V化合物的醫藥學上可接受之酸加成鹽可由 …、機k或有機k製備。該等無機酸之實例為鹽酸、氯漠 酸、氫埃酸、氫敦酸'硝酸、碳酸、硫酸及填酸。適當的 有機酸可選自脂族、環脂族、芳族、芳基脂族、雜環、竣 酸及績酸類有機酸，其實例包括（不限於）甲酸、乙酸 154741.doc •81 · 201144322 二酸、丁酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、 蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、順丁烯 二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲 酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、4-羥基苯甲酸、苯基乙酸、 杏仁酸、亞甲基雙羥萘酸（雙羥萘酸）、曱烷磺酸（甲磺 酸）、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、苯磺酸（苯磺酸）、泛酸、2-羥基乙烷磺酸、甲苯磺酸、對胺基苯磺酸、環己基胺基磺 酸、樟腦酸、樟腦續酸、二葡萄糖酸、環戊烧丙酸、十二 烧基確酸、葡糖庚酸、甘油膦酸、庚酸、己酸、2-羥基-乙 炫續酸、於驗酸、2-萘項酸、草酸、棕櫚酸、果膠酯酸、 過硫酸、2 -苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、丙酸、丁二酸、 硫氰酸、十一烷酸、硬脂酸、海藻酸、卜羥基丁酸、水揚 酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸。 適合之式I-V化合物之醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括 金屬鹽，諸如由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製得之鹽； 或由有機鹼製得之鹽，有機鹼包括（不限於）一級、二級及 三級胺、經取代胺，包括環胺，諸如咖啡鹼（caffeine)、精 胺I、一乙胺、N-乙基哌啶 ' 組胺酸、葡糖胺、異丙胺、 ，糸胺酸，¾琳、N_乙基嗎琳、旅n秦、、三& @ 土 土胺及—甲胺。所有該等鹽可自相應的本發明化合 物利用為知方法藉由使例如適當的酸或鹼與式ι_ν化合物 反應來製備。 卜驗!·生3氮基團可用諸如以下試劑四級錄化 烧基鹵化物，諸如甲其 碎如甲基、乙基、丙基及丁基氣化物 154741.doc •82- 201144322 物及碘化物’·硫酸二烷酯，如硫酸二酽酯、硫酸二乙酯、 硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈函化物，諸如癸基、月桂 基、十四烷基及硬脂醯基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷 基卣化物，如节基及苯乙基溴化物；及其他試劑。進而獲 得水或油可溶性或可分散性產物。氮原子亦可經氧化以形 成相應N-氧化物。該等經氧化化合物亦在本發明之範疇 内。 〇 該等鹽之其他實例可見於Berge等人，j· Pharm Sci， 6·1 (1977)中。可使用習知方法來形成鹽。舉例而言，可 糟由在所需溫度下、通常在加熱（取決於溶劑之沸點）下， 將所需化合物游離驗於戶斤需溶劑或溶劑組合中與所需化學 汁量罝之磷酸組合來製備本發明化合物之磷酸鹽。如一般 技術者所瞭解，該鹽可在冷卻後沈殿（緩慢或快速）且可結 曰曰（亦即*具結晶性）。此外，本文中亦涵蓋本發明化合物 之半鹽、單鹽、二鹽、三鹽及多鹽形式。類似地，本文中 亦涵蓋化合物、甘碑芬么―丄j. ^具鹽及何生物之半水合、單水合、二水 合、三水合及多水合形式。 術浯「何生物」意欲涵蓋本發明化合物之任何鹽、本發 任何sl或任何其他化合物’其在投與至患者後 月匕夠（直接或間接）提供本發明化合物或其代謝物或殘餘 物，其特徵為具有調節酶之能力。
如本文所用之術★丑「M 醫樂學上可接受之衍生物」指示為 醫藥學上可接受之衍生物。 如本文所用之術注Γ於滅 η ασ 别樂」拐示在投與至個體或患者後 154741.doc -83 - 201144322 能夠（直接或間接）提供本發明化合物之化合物。前藥之實 J將E-*括S曰基或經基將在活體内（諸如在内臟中）裂解以產 生式I V化5物的醋化或經基化化合物^如本文所用之 「醫藥學上可接受之前藥」指示為醫藥學上可接受之前 藥。一般技術者容易瞭解對式I-v化合物之醫藥學上可接 受之修飾。 可藉由以醫藥組合物形式投與化合物而使用式I-V化合 物來治療個體。為此，可將化合物與一或多種賦形劑（包 括（不限於）載劑、稀釋劑或佐劑）組合來形成合適之組合 物’其更詳細地描述於本文中。 如本文所用之術語「賦形劑」指示除活性醫藥成分 (API)以外之任何醫藥學上可接受之添加劑、載劑、佐劑 或其他適合成分，其通常經包括用於調配及/或投藥目 的。在下文中定義「稀釋劑」及「佐劑」。 如本文所用之術語「治療」及「療法」係指療法，包括 (不限於)治癒性療法、防治性療法及預防性療法。預防性 處理-般由在個體中完全預防病症發作或延遲病症之臨床 前明顯階段之發作構成。 片^吾「有效劑量」意欲定量各㈣彳之量，其將達成改良 用各藥劑本身治療期間病症嚴重程度及發生頻率之目的， 同時避免通常與替代療法相關之不良副作用。相應地，該 術語並不限於單-劑量’但可包含在個體中引起治療性或 預防性反應所需之多個劑量。舉例而言，「有效劑量」並 不限於單-膠囊歧劑’但可包括—似上㈣或鍵劑， 154741.doc 84 - 201144322 其為合格醫師或醫學護理人員向個體指定之劑量。 術語「離去基」（亦指示為「LG」）一般係指可由親核試 劑置換之基團。該等離去基在此項技術中已知。離去基之 實例包括（但不限於）鹵離子（例如I、Br、F、C1)、績酸醋 (例如甲磺酸酯、曱苯磺酸酯）、硫化物（例如SC%)、沁羥 基丁二醯亞胺、N-羥基苯并三唑及其類似物。親核試劑為 能夠在離去基連接點處攻擊分子且造成離去基置換之物 〇 質。親核試劑在此項技術中已知。親核基團之實例包括 (但不限於）胺、硫醇、醇、格林納試劑（Grignard reagent)、 陰離子性物質（例如醇鹽、酿胺、負碳離子）及其類似物。 一般合成程序 本發明進一步包含用於製備式Ι-V化合物、用於製備式I- V化合物之中間物及/或起始物質的程序。可根據以下流程 1及2中所述之程序來合成式Iv化合物，其中取代基係如 上文式ι-ν所定義，除非進—步說明n經由本文所述 〇 f例中教示之各種方法合成式π化合物。此外，可藉由 Α開PCT專利申凊案W〇2〇1〇〇〇3〇954所述之方法（及形成中 間物)合成式I-V化合物及用於製備其之中間物。下文所述 之口成方法僅為例不性，且如—般技術者所瞭解，亦可藉 由替代途徑利用替代合成策略來合成本發明化合物。 在本說明書中所用之以下縮寫清單表示如下且應辅助理 解本發明： ACN、MeCN .乙腈 Aq. ' aq. •水性 154741.doc •85- 201144322
Ar - 氬（氣） BOP - 苯并三唑-1 -基-氧基六氟磷酸酯 BuLi - 丁基鋰 Cs2C03 - 碳酸鉋 CHC13 - 氯仿 CH2C12、DCM - 二氯曱烷 Cu(l)I - 埃化銅（1) DCC - 二環己基碳化二亞胺 DIC - 1,3-二異丙基碳化二亞胺 DIEA ' DIPEA - 二異丙基乙基胺 DIPA - 二異丙胺 DCE - 二氯乙烷 DME - 二甲氧基乙烷 DMF - 二甲基曱醯胺 DMAP - 4-二甲基胺基吡啶 DMS - 二甲基硫醚 DMSO - 二甲亞礙 EDC、EDCI - 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺 Et2〇 - 乙醚 EtOAc - 乙酸乙酯 FBS - 胎牛血清 G ' gm - 公克 h ' hr - 小時 H2 - 氫 154741.doc -86- 201144322
h2o 水 HATU - 六氟磷酸0-(7-氮雜苯 Ν,Ν,Ν',Ν’-四曱錁 HBr - 氫溴酸 HC1 鹽酸 HOBt - 水合1-羥基苯并三唑 HOAc - 乙酸 HPLC 高壓液相層析 IPA ' IpOH - 異丙醇 K2C03 - 碳酸鉀 KI - 破化舒 LG - 離去基 LDA - 二異丙基胺基鋰 LiOH 氫氧化鋰 MgS04 - 硫酸鎖 MS - 質譜 MeOH - 曱醇 n2 - 氮 NaCNBH3 - 氰基硼氫化鈉 N C 0 3 - 碳酸鈉 NaHC03 - 碳酸氫納 NaH 氫化納 Nal 蛾化鈉 NaBH4 硼氫化鈉 并三唑-1-基）- 154741.doc -87- 201144322
NaOH - 氫氧化鈉 N 3.2 S 〇4 - 硫酸納 NH4C1 - 氣化銨 NH4OH -氮乳化敍 P(/-bu)3 -三（第三丁基）膦 PBS -磷酸鹽緩衝鹽水 Pd/C - 纪/碳 Pd(PPh3)4 - 肆三苯基膦鈀（0) Pd(dppf)Cl2 -(1，1-雙二苯基膦基二茂鐵）二氯化鈀II Pd(PhCN)2Cl2 -二-氰基苯基二氯化鈀 Pd(OAc)2 - 乙酸1巴 Pd2(dba)3 -參（二亞苄基丙酮）二在巴 PyBop - 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三°比咯啶 基-鱗 RT ' rt 室溫 RBF、rbf -圓底燒瓶 TLC、tic -薄層層析 TBAF - 氟化四丁基銨 TBTU -四氟删酸0-苯并三。坐-1-基-Ν,Ν,Ν,Ν’-四 曱錁 TEA、Et3N - 三乙胺 TFA -三氟乙酸 THF - 四氫呋喃 uv -紫外光 154741.doc -88- 201144322 流程1
流程1描述用於製備式I-ΙΙ之化合物8的例示性方法，其 中X為O’Y及Z中之一者為〇，而γ及z中之另一者不存 在’ Α1為CR6且R1、R4、R5、尺6及R8各自分別為η。如所 示’可在適合條件下’使用銅試劑以及諸如碳酸铯之適合 鹼，使溴-苯曱酸1與溴-苯酚2偶合。隨後可用諸如硫酸之 酸處理經偶合醚3，以實現環閉合變為相應溴_二苯并哌喃 〇 4。諸如在適合鹼存在下，諸如分別在適合反應條件下使 用TMS-甲基鋰或三苯基鱗曱基溴，二苯并哌喃4之酮可在 適合條件下轉化為如所示相應烯基，得到烯化合物5。中 門物5可在蛾及氫氧化銨存在下與氰酸銀反應，得到胺基_ 坐琳中間# 6。匕合物6之溴離+隨後可經由在溴離子位 點處偶合轉化為所需化合物8,冑如藉由铃木（Suzuki)或類 铃木芳族-函素交換反應，該反應一般使用蝴酸部分、鱗 試劑及驗。 °藉由以下參考文獻中所述之方法來製備_酸_中間物 154741-doc -89- 201144322 7 : (l)PCT國際專利申請案第WO 20050731 89號，名稱為 「Preparation of fused heteroaryl derivatives as p38 kinase inhibitors」；或（2)PCT國際專利申請案第WO 2006094187 號，名稱為「Preparation of phthalazine，aza- and diaza-phthalazine compounds as protein kinase, especially p38 kinase, inhibitors for treating inflammation and related conditions」。此外，所需蝴酸可購自目錄，或尤其由供 應商製備。 鈐木方法為使用硼烷試劑（諸如獅酸7或酯，諸如二氧硼 味（未示））及適合之含離去基試劑（諸如Br-二苯并旅σ南6(Br 為適合之li素離去基「LG」））之反應。如一般技術者所瞭 解，鈴木反應亦利用鈀催化劑。適合之鈀催化劑包括（不 限於）Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2 或 Pd(dppf)Cl2。若 LG 為鹵離 子，則_離子可為破離子、演離子或甚至氯離子。氯-D比 啶基環（其中A1=N)在Pd(OAc)2存在下經歷鈴木反應。其他 LG亦為適合的。舉例而言’已知在諸如三氟曱烷磺酸酯 基之罐酸酯基作為離去基之情況下發生鈴木偶合。 鈴木反應條件可變化。舉例而言，鈴木反應一般在適合 驗（諸如碳酸鹽驗、碳酸氫鹽或乙酸鹽驗）存在下在適合溶 劑（諸如甲苯、乙腈、DMF)或水性-有機溶劑組合或溶劑兩 相系統中進行。此外’如熟習此項技術者所瞭解，視特定 溴化物6及/或_酸或酯7而定’反應可能需要加熱。另 外，若漠化物為芳族部分（諸如苯基）’則在加熱下在一段 短時期内反應可完成。 154741.doc •90· 201144322 在斤需务環上女裝目朋酸酯之其他方法為已知的。舉例而 金屬偶合化學（諸如斯蒂爾（StiUe)、熊田（Kumada)、 根岸（Negish!)偶合方法及其類似方法）可用於二苯并哌喃 核6以製備所需環狀產物8。 流程2
BBr^ CH2CI2, 23 eC
R'B(OH)2 7 pd(PPh3)4l K2C03 ~THF-H20 100 °c
10
可一般如流程2中所述來製備式工、Η、n、In、IV及v之 所需化合物13，其中r2基團為_〇Rl0。如所示，可使用諸 如三溴化硼之已知試劑對溴_甲氧基中間物9進行〇_去甲基 化，得到醇加合物10。醇1〇之溴離子可如上文流程2中所 述偶合’得到含所m團之中間物n。中間㈣之醇可 按需要經官能化，諸如藉由在溶劑條件下在適合之鹼（如 所示諸如碳酸绝）存在下與烷基齒化物反應而如所示烷基 154741.doc -91· 201144322 化’得到最終所需產物13。 在此情況下「LG」為可為諸如埃離子、漠離子或氯離 子之邊離子的「離去基」。LG亦可為非齒離子部分，諸 如烷基磺酸酯基或一般形成親電子物質（E+)的其他已知基 團。偶合反應一般在一種溶劑或溶劑組合及鹼中更容易發 生。適合之溶劑包括（不限於）一般非親核之無水溶劑，諸 如甲苯、CHAl2、THF、DMF、N，N-二甲基乙醯胺及其類 似物。如熟習此項技術者所瞭解，溶劑極性可變化。適合 之鹼包括例如三級胺鹼，諸如DIEA、TEA ;碳酸鹽鹼，諸 如Na2C03、K2C03、Cs2C03 ;氫化物，諸如 NaH、〖Η、硼 氨化物、氰基硼氫化物及其類似物；醇鹽，諸如Na〇CH3 及其類似物。鹼本身亦可充當溶劑。該等偶合反應一般為 迅速的且通常在環境條件下發生轉化。然而，如熟習此項 技術者所瞭解，視特定基質而定，該等反應可能需要加 埶。 實例 本文中下文所述之貫例描會各種例示性起始物質、中間 物及式I-IV化合物，其應輔助更佳瞭解且理解本發明之範 疇及可用於合成式I-IV化合物之各種方法。亦可使用2〇〇9 年9月Π日申請之同在申請中之美國專利申請案第 12/558,426號中所述的程序來製備本文實例中所用之起始 物質及中間物，該申請案之說明書及揭示内容係以全文引 用的方式併入本文中。應瞭解，上文一般方法及下文特定 實例僅為說明性，出於輔助且理解本發明之目的，且不應 154741.doc -92- 201144322 理解為以任何方式限制本發明之範疇。 層析：除非另外說明，否則藉由使粗物質或濃縮物穿過 ISCO牌矽膠管柱（預填充或個別地填充Si02)且用如所示溶 劑梯度自管柱中溶離出產物來純化含有殘餘物之粗產物。 舉例而言，（330 g Si02，0-40% EtOAc/己烷）之描述意謂藉 由用0%至40% EtOAc之己烷溶液的溶劑梯度自填充有330 公克二氧化矽之管柱溶離來獲得產物。 0 製備型HPLC方法： 除非另外說明，否則本文所述化合物係使用以下儀器中 之一者經由逆相 HPLC純化：Shimadzu，varian, Gilson;利 用以下兩種HPLC管柱中之一者：（a)Phenomenex Luna或 (b)Gemini 管柱（5微米或 10微米，C18, 1 50x50 mm)。 以該儀器進行之典型操作包括：經10分鐘用1〇%(ν/ν)至 100% MeCN(0.1°/〇 v/v TFA)之水溶液（0.1% TFA)之線性梯 度在45 ml/min下溶離；條件可改變以達成最佳分離。 〇 質子NMR譜： 除非另外說明，否則所有1H NMR譜系用Bruker系列300 MHz儀器或Bruker系列400 MHz儀器操作。若如此表徵， 則所有所觀測質子係以在所示適當溶劑中相比於四甲基矽 烷（TMS)或其他内部參考物之低磁場（downfield)百萬分率 (parts-per-million ; ppm)報導。 質譜（MS) 除非另外說明，否則關於起始物質、中間物及/或例示 性化合物之所有質譜資料係以具有（M+H+)分子離子之質量/ 154741.doc -93- 201144322 電荷（m/z)報導。利用PE SCIEX API 150EX MS儀器或 Agilent 1100系列LC/MSD系統藉由電喷霧偵測方法（通常 稱作ESI MS)獲得所報導分子離子。如熟習此項技術者所 瞭解，一般根據所偵測同位素圖案報導具有同位素原子 (諸如漠及其類似物）之化合物。 本文所揭示及描述之化合物已使用以下命名：（丨）Chem_ Draw Ultra 8.0軟體（獲自Chem Office)所提供之命名慣例； 或（2)ISIS資料庫軟體（Advanced Chemistry Design Labs或 ACD軟體）。 實例1
合成2-溴-7-甲氧基-9H-二苯并哌喃_9·酮 步驟1 : 2-(4-溴苯氧基）-5-甲氧基苯甲酸 將 4-溴苯酚（8.7 g ’ 50 mmol)、Cs2C03(16 g，50 mmol)、 CuOTf-曱苯複合物（2:1)(0.625 mmol，5 mol% Cu，150 mg)、乙酸乙g旨（0.25 ml ’2.5 mmol)添加至密封管中2_漠_ 5-甲氧基苯甲酸（11.6 g，50 mmol)於甲苯（4〇 mL)中之溶液 中。用Ns淨化反應混合物’且加熱至U(rc，直至根據LC_ MS測疋方基鹵化物經消耗完（48小時）。冷卻至室溫後，經 由石夕藻土柱塞過濾混合物。用EtOAc洗滌石夕藻土柱塞。藉 由1 N HC1酸化混合物，且用EtOAc萃取。將經合併有機相 用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由碎膠 管柱層析（用0-10% MeOH/DCM梯度溶離）純化此殘餘物， 154741.doc •94· 201144322 得到2-(4-溴苯氧基）-5-甲氧基苯甲酸。MS /w/z = 324.9 [M+H]+。C14H"Br04之計算值：323.1。 步驟2 : 2-溴-7-甲氧基-9H-二苯并哌喃-9-酮 在室溫下將硫酸（41 ml，765 mmol)添加至2-(4-溴苯氧 基）-5-甲氧基苯甲酸（3 750 mg，12 mmol)中。在60°C下攪 拌反應混合物60分鐘。LCMS顯示反應完成。將反應混合 物冷卻至室溫且緩慢地傾於經攪拌的冰水混合物（1 〇〇 ml) 0 上。將棕褐色沈澱物過濾且用水（3x30 ml)洗滌，用30 ml 0·5 N NaOH洗滌兩次，且再用水洗滌。使殘餘物自40 ml THF中再結晶，得到標題化合物。MS m/z = 307.2 [M+H]+。 C14H9Br03之計算值：305.1。 實例2
〇 合成2’-羥基-7，-(5-嘧啶基）螺[1,3-噁唑·4,9，-二苯并哌喃】- 2-胺 步驟1 : 2-溴-7-甲氧基-9-亞曱基-9Η-二苯并哌喃 在乾冰/丙酮浴中將250 mL RBF中所含之2-溴-7-曱氧基-9H-一 本并 α底喃-9-酮（2.035 g，6.7 mmol)於 THF(67 ml)中 之溶液冷卻10分鐘，得到乳白色混合物。經5分鐘逐滴添 加二甲基石夕院基甲基鐘（1〇 ml的1_〇 Μ戊院溶液，10 mmol)，得到澄清橙色溶液。將混合物搜摔】5分鐘，隨後 逐滴添加乙醯氣（0.76 ml’ 11 mmol)，導致形成澄清的鮮 154741.doc -95· 201144322 黃色溶液。將混合物加熱至室溫持續3小時，隨後添加另 一份乙醯氣（0.25 再攪拌混合物30分鐘，隨後用飽和 碳酸氫鈉水溶液（100 mL)稀釋。用EtOAc(2><5〇 mL)萃取兩 相混合物，且將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且 蒸發，得到黃色固體，其不經進一步純化即使用。MS m/z = 303.0 [M+H]+。C15H12Br02之計算值：303.0。 步驟2 : 2’-溴-7’-甲氧基螺以，^噁唑_4,9，_二苯并哌喃]-2-胺 將粗物質2-溴-7-甲氧基-9-亞甲基-9H-二苯并哌喃懸浮 於乙醚（33 ml)中。依序添加氰酸銀（3·〇 g，20 mmol)及碘 (1·7 g ’ 6·7 mmol) ’產生棕色混合物。在室溫下攪拌40分 鐘後’藉助於乙醚經由矽藻土過濾反應混合物，且蒸發濾 液。將殘餘物溶解於THF(26 mL)與氫氧化銨（2.6 mL)之混 合物中且搜拌1 5小時。使反應混合物分配於水（1 〇〇 mL)與 DCM(70 mL)之間。分離各層，且用DCM(2x70 mL)萃取水 層。將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉 由石夕膠層析（用〇-4〇%之90:1〇:1〇0\4/?^011/>1114011之0。]^ 溶液溶離）純化殘餘物，得到呈淺黃色泡沫狀之2，_溴_7，_甲 氧基螺[1,3-噁唑_4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。MS m/z = 361.2 [M+H]+。C丨6H丨4BrN2〇3之計算值：361.2。 步驟3 : 2’_溴·7，_羥基螺[1,3-噁唑-4,9，·二苯并哌喃】_2·胺
於冰浴中將1〇〇 mL RBF中所含之2，-溴-7，-曱氧基螺[1,3-154741.doc -96- 201144322 噁唑-4,9·-二苯并哌喃]-2-胺（1.034 g，2863 μιηοΐ)於 DCM (29 mL)中之溶液冷卻15分鐘。經5分鐘逐滴添加三溴化硼 溶液（8.5 mL之1.0 M DCM溶液，8588 μηιοί)，在移除冰浴 時產生深栋色溶液’且授掉混合物1 · 5小時。小心地用飽 和碳酸氮納水溶液（3 0 mL)泮滅反應混合物。使混合物分 配於水（50 mL)與DCM(50 mL)之間。用 DCM(2x25 mL)萃 取水層，且經硫酸鈉乾燥經合併有機萃取物。過濾溶液， 且繼續用10% MeOH/DCM洗滌濾餅。在真空中濃縮經合併 之濾液。藉由矽膠層析（用0-70%之90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH 溶液之DCM溶液溶離）純化殘餘物，得到2，-溴-7'-羥基螺 [1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺。MS m/z=347_0 [M+H]+。 C15H12BrN203之計算值：347.0。 步驟4 : 2’-羥基_7’-(5_嘧啶基）螺[1，3-噁唑-4,9，-二苯并哌 喊】-2-胺
向150 mL壓力容器中饋入2'-溴-7'-羥基螺[1，3-噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺（845 mg，2434 μιηοΐ)之 THF(24 mL)溶 液、定-5-基蝴酸（754 mg，6085 μιηοΐ)、肆（三苯基膦）把 (0)(281 mg，243 μιηοΐ)及碳酸鉀（10.1 mL 之 1.2 Μ 水溶液， 12.1 mmol)。將溶液密封且置於i〇〇°c油浴中4小時。將反 應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc(50 mL)與水（50 mL) 之間。用EtOAc(5〇 mL)萃取水層，且將經合併有機萃取物 154741.doc -97- 201144322 經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析（用3 〇_丨00%之 90··10··1 DCM/MeOH/NH4〇H之DCM溶液溶離）純化粗物 質’得到呈灰白色固體狀之2'-羥基-7^(5-嘧啶基）螺[1，3-。惡 π坐-4,9’-二苯并 η底喃]_2_胺。MS m/z=347.2 [M+H]+。Ci9Hi5N4〇3 之計算值：347.1。 實例3 合成2’-溴-7，-氣螺[1，3-噁唑-4,9，-二苯并哌喃卜2-胺
步驟1 :合成2，-溴-7，-氣螺[ι，3-噁唑-4,9，-二苯并哌喃】-2-胺 用100 ml無水THF處理2-溴-7-氣-9H-二苯并哌喃-9-酮 (如實例1中所述使用4_漠苯齡及2_漠_5_氯苯甲酸製 備）（12.78 g，41 mm〇i)。在室溫下攪拌混合物1〇分鐘且再 將所得懸浮液置於水_冰浴中10分鐘。在氬氣下使用針筒 逐滴添加MeMgBr(23 m 卜 70 _〇1)(3 M，於THF中）。隨 著添加進行，大量固體溶解，形成紅色溶液。再在〇()(：下 攪拌混合物5分鐘，隨後自水_冰浴中移出且使其達到室 溫。使燒瓶再冷卻至οχ：且緩慢地逐滴添加約2〇 ml飽和氯 化銨溶液（小心：氣體逸出丨）。用乙醚稀釋混合物，將有機 層分離’用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，得到油狀物。將該油 狀物溶解於100mlDCM中，添加ppTS(〇2g，〇8職叫， 且將混合物加熱至回流持續5分鐘且使其在室溫下隔夜。 過濾沈澱物且用乙醚沖洗，在真空中濃縮濾液且用熱曱醇 154741.doc -98- 201144322 (約30 ml)處理且使其在室溫下結晶。濾出結晶物質且在真 空中乾燥。該兩批次得到2-溴-7-氯-9-亞曱基-9H-二苯并哌 喃（8.69 g，68%產率）。w/z = 307.5 [M+H]+。C14H8BrC10之 計算值：307.5。 步驟2 : 2，-溴_7’-氣螺[1,3-噁唑-4,9，-二苯并哌喃】-2·胺 依序用氰酸銀（357 mg，2380 μιηοΐ)及碘（201 mg，793 μιηοΐ)處理2-溴-7-氯-9-亞曱基-9H-二苯并哌喃（244.0 mg， 〇 793 Mmo1)於乙醚（7.9 mL)中之懸浮液。攪拌混合物6小 時’隨後藉助於乙醚經由矽藻土過濾。蒸發濾液，且將殘 餘物溶解於THF(4_0 mL)及氫氧化銨（〇.4 mL)中。攪拌所得 此合物（其迅速出現漠摘沈澱物）丨小時。添加妙膠，且蒸發 溶劑以吸附粗產物。將矽膠裝載於矽膠管柱中且用〇_4〇% U 值：365.0。 之90:10:1 DCM/MeOH/NH4〇H混合物之DCM溶液溶離，得 到呈灰白色固體狀之2，-溴-7，-氯螺[1,3-噁唑_4,9，-二笨并哌 喃]-2-胺。MS m/z = 365.0 [M+H]+。C15HuBrClN2〇2 之計算 實例4(方法A) 合成2，-丙氧基-7，-(5-嘧啶基）螺[L3-噁唑_4 9，_二苯并痕 喃卜2-胺
步驟1 : 2’-丙氧基-7，-(5-嘧啶基）螺[ι，3-噁唑_4,9，_二苯并哌 喃]-2-胺 154741.doc •99- 201144322 向玻璃小瓶中饋入2’-經基-7'-(5-°密η定基）螺[ι,3_σ惡唾_ 4,9-一苯并〇底喃]-2-胺（如實例2中所述製備；53.68 mg， 155 μηιοί)、碳酸铯（75.7 mg，232 μιηοΐ)、DMF(0.62 mL) 及1-碘丙烷（16.6 μΐ ’ 170 μηιοί)。在室溫下攪拌混合物18 小時，隨後傾入水（10 mL)中且用EtOAc(3x7 mL)萃取。將 經合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過瀘且蒸發。藉由石夕膠 層析（用 0-80% 之 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH 之 DCM 溶液溶 離）純化殘餘物’得到呈白色固體狀之2，_(1_丙基氧基）_7，- 11 (5-嘧啶基）螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]_2_胺。MS m/z = 389.2 [M+H]+。C22H21N4O3之計算值：389.2。 步驟2 ·外消旋2，-丙氧基_7，-(5-嘧啶基）螺[ι，3·噁唑·4,9，_二 苯并哌喃】_2_胺之對掌性分離 利用 20x250 mm，5 μιη ChiralPak AS-H 管柱及 1〇〇 巴系統 壓力使用8〇1111/111111之15:85:〇.2]^0^1:(：02:〇丑八使2，-丙氧 基-7’-(5-嘧啶基）螺[1，3_噁唑_4,9，_二苯并哌喃]_2_胺（4〇 mg) 經受層析。第一峰（滯留時間=3 5分鐘）提供（幻_2，_丙氧基_ ◎ 7 -(5-鳴咬基）螺[1，3_噁唑_4 9,二苯并哌喃]_2_胺（13 〇 mg，>99% ee) ’且第二峰（滯留時間=4 3分鐘）提供（习_2，_ 丙氧基-7’-(5-嘧啶基）螺[丨，％噁唑_4,9，_二苯并哌喃]_2_胺 (12.8 mg，>99% ee)。 實例5
154741.doc 100. 201144322 合成外消旋2，-氣-7，-(5-嘧啶基）螺【1，3-嘍唑-4,9，-二苯并哌 喃]-2-胺 步驟1 :外消旋-iV-第三丁基_2，·溴-7，·氣-螺[1,3-嘍唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺 用碘（784 mg，3089 μιηοΐ)處理 2-溴-7-氯-9-亞曱基-9H-二苯并哌喃（950 mg，3089 μπιοί)及硫氰酸銀（1538 mg， 9266 μmol)於乙醚（3 0887 μl，3 089 μmol)中之混合物。攪 0 拌3小時後’藉助於乙醚經由矽藻土過濾混合物。蒸發濾 液，且將殘餘物溶解於THF(20 mL)及第三丁胺（649 μΐ， 6177 μιηοΐ)中。攪拌所得混合物5小時，濃縮於矽膠上， 且利用120-g Redi-Sep管柱藉由層析（用0-40% EtOAc/己烷 溶離）純化，得到呈鮮黃色泡沫狀之外消旋-ΛΓ-第三丁基-2'-溴·7·-氯-螺[1,3-噻唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺。MS m/z=437.0 [M+H]+。C19H19BrClN2OS之計算值：437.0。 步驟2 :外消旋-ΛΓ-第三丁基_2，-氣-7，-(5-嘧啶基）螺丨1,3-噻 Ο 唑-4,9，-二苯并哌喃】-2-胺 向10-20 mL微波小瓶中饋入外消旋_λγ_第三丁基_2，·溴_ 7'-氯-螺[1，3-噻唑-4,9·-二苯并哌喃]-2-胺（363 mg，829 μηιοί)、嘧啶-5-基關酸（257 mg，2073 μπιοί)、肆（三苯基 膦）把（0)(95.8 mg，82.9 μιηοΐ)、THF(8292 μΐ，829 μπιοί) 及碳酸評（3455 μΐ之1.2 Μ水溶液，4146 μπιοί)。用氬（氣） 層覆蓋小瓶’封蓋，且於Biotage Initiator微波反應器中在 10 0 °C下加熱1小時。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過遽且 蒸發。利用80-g Redi-Sep管柱藉由層析（用〇_5〇% EtOAc/ 154741.doc -101 - 201144322 己烷溶離）純化殘餘物，得到呈橙黃色固體狀之外消旋 第三丁基-2’-氣-7’-(5-嘧啶基）螺[1，3-噻唑-4,9，-二苯并呢 喃]-2-胺。MS m/z=437.2 [M+H]+。C23H22ClN4〇SS之計算 值：437.1。 步驟3 :外消旋-2*-氣-7，-(5_嘧啶基）螺[1，3-噻唑-4,9，-二苯 并哌喃卜2-胺 向小瓶中饋入外消旋第三丁基-2，-氯-7，-(5-嘧啶基）螺 [1，3-。塞嗤-4,9 - 一 苯并派喊]-2-胺（63_0 mg，144 μιηοΐ)及 TFA(111 1 μΐ，14418 μιηοΐ)，產生深橙色混合物。將小瓶 封盖且置於150 C油浴中2天。將反應混合物冷卻至室溫， 傾入6 N NaOH(水溶液）中，且用DCM(3x)萃取。將經合併 有機萃取物經硫酸鈉乾燥’過濾且蒸發。利用丨2_g Redi_ Sep管柱藉由層析（用 〇_5〇%之 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH 混合物於DCM中之溶液溶離）純化殘餘物，得到呈灰白色 固體狀之外消旋-2’-氯-7,-(5-嘴咬基）螺[1，3-嗟唾-4,9，-二苯 并哌喃]-2-胺。MS w/z=381.0 [M+H]+。C19H14C1N40S之計 算值：381.1。 步驟4 :外消旋2，-氣-7，-(5-嘧啶基）螺[ι，3-噁唑-4,9，-二苯并 哌喃卜2-胺之對掌性分離 利用 20x150 mm, 5 μπι ChiralPak AD-H管柱及 100巴系統 壓力使用 70 ml/min 之 20:80:0.2 Me0H:C02:DEA 使 2'-氯-7，-(5-嘧啶基）螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺（440 mg)經 受層析。第一峰（滯留時間=6.31分鐘）提供（4R)-2'_氣-7，-(5-嘧啶基）螺[l，3-噁唑-4,9，-二苯并哌喃]_2·胺（98% ee)，且 15474l.doc -102- 201144322 第一峰(滯留時間=15_7分鐘)提供(4S)-2，-氣-7，_(5_嘧啶基) 螺[1，3_ 噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺（>99% ee)。 實例6(方法N)
0 合成7_(2,2·二甲基丙氧基）-3-(5-嘧啶基）·螺[咣烯并[2,3_bJ n比唆]-5,4,-[1，3】嚼唾]_2，-胺 步驟1 : 5-溴-2-(4-甲氧基苯氧基）菸鹼酸 向裝有氫化鈉（於礦物油中之60%分散液）(5 33 g， mmol)之 500 mL RJB 燒瓶中添加 DMF(127 ml，63 4 mmol)。在〇°c下經1分鐘向此漿液中逐份添加4_甲氧基苯 酚（7.88 g，6：3.4 mmol)，導致逸出大量氫氣。自冰浴中移 出混合物且將其攪拌5分鐘，之後經2分鐘逐份引入5_溴_2_ ◎ 氯菸鹼酸（15.00 g，63.4 mmol)。在室溫下攪拌所得綠色漿 液10分鐘，此時反應物變成均質。隨後在140〇c下加熱溶 液1小時。將反應物冷卻至室溫且用80〇 mL水稀釋。用乙 醚（300 mL)洗滌水層兩次。用乙酸（18.2 m卜317 mmol)酸 化水層且在室溫下攪拌12小時，得到精細灰白色固體。過 遽得到呈灰白色固體狀之5 -溴-2-(4-甲氧基苯氧基）於驗 酸。MS m/尸324.0 [M+H]+。C13H"BrN04之計算值： 324.0 ° 步驟2 : 3_溴-7-甲氧基-5H-咬稀并[2,3-b】°tb咬-5-嗣 154741.doc •103· 201144322 將5->臭-2-(4-甲氧基苯氧基）於驗酸（12.20 g，37.6 mmol) 及聚磷酸（200 g)之漿液在1351下加熱1.5小時。將反應物 冷卻至室溫且傾於300 g冰上，之後用50% KOH水溶液（1.5 L)鹼化至pH 12。過濾所得黃色漿液且用1 〇〇 mL乙醚洗 滌。隨後將濕固體分配於水與DCM(1:1 ; 2000 mL)之間。 分離各層且用DCM(5x500 mL)萃取水層。將經合併有機物 用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固 體狀之3-溴-7-曱氧基-5H-咬烯并[2,3-b]。比。定-5-酮。MS m/z = 306.2 [M+H]+。C13H9BrN03之計算值：306.0。 步驟3 : 3-溴-7-甲氧基-5-亞甲基-5H-咬稀并[2,3-b】0比咬 在5°C下向3 -溴-7-曱氧基- 5H-p克稀并[2,3-b] 0比咬-5- _ (4_50 g’ 14.7 mmol)於 THF(294 m 卜 14.7 mmol)中之溶液 中添加漠化曱基鎮（1 Μ’於丁謎中）（36.8 ml，36.8 mmol)。自冰浴中移出反應物且再攪拌i小時。TLC顯示完 全轉化為較低Rf物質。用飽和氯化銨（250 mL)淬滅反應混 合物且向其中添加DCM(100 mL)。劇烈攪拌混合物3〇分 鐘，之後傾於含有300 mL DCM之分液漏斗中。分離各層 且用DCM(2x 100 mL)萃取水層。將經合併有機層用鹽水洗 滌，經NhSCU乾燥且過濾。TLC顯示三級醇且無稀烴。在 60°C下在減壓下濃縮有機物。在旋轉蒸發器上在6(rc下保 持燒瓶1小時’此時TLC及NMR顯示完全轉化為3_演甲 氧基-5-亞曱基-511-0克浠并[2,3-b] 〇比η定。MS w/z = 304.2 [M+H]+。C14HnBrN02之計算值：304 〇。 步驟4 : 3_漠-7-甲氧基-螺卜克稀并【2,3-b]°比啶】-5,4，-[1，3】噁 154741.doc •104· 201144322 唑】-2^胺 將含有埃（3067 mg，12083 μπχοΐ)及 60 mL THF 之 500 mL RBF冷卻至-15°C。一次添加氰酸銀（5175 mg，34524 μπιοί)，且在-15°C至-20。(：下攪拌混合物20分鐘，此後將3-溴-7-甲氧基-5-亞甲基-5H-咣烯并[2,3-b]吡啶（3500 mg， 1 1508 μηιοί)於1〇 mL THF中之溶液添加至混合物中，接著 用2 mL THF洗滌。所得黃色漿液在_2〇。〇至_ i 〇。匚下保持i 〇 小時，此時[(：：]^8指示起始物質完全消耗《用20 mL·乙醚稀 釋混合物且經由矽藻土墊過濾。用乙醚洗滌濾餅且在極微 加熱下濃縮’得到橙色殘餘物。將此殘餘物溶於7〇 mL THF中且冷卻至〇C且用氨（2 Μ，於丙醇中）（17262 μΐ， 34524 μιηοΐ)處理。在〇°c下攪拌混合物5分鐘，隨後自冰 浴中移出，溫至室溫且攪拌隔夜。用1〇% Na2S2〇3(25〇 mL)淬滅反應且傾入乙酸乙酯（25〇爪“中。分離各層且用 乙酸乙酯（2x250 mL)萃取水層。將經合併有機層用鹽水洗 C) 滌’經Na2S〇4乾燥且過濾。藉由急驟層析（用（moo% EA之 己烷溶液溶離）來純化所得粗物質，得到呈棕褐色泡沫狀 之3-/臭-7-甲氧基-螺[咬烯并[2,3_b]n比咬]-5,441,3]11惡嗤]_2'_ 胺。MS m/z = 362.1 [Μ+ΗΓ。Cl5Hi3BrN3〇3之計算值： 362.0 ° 步驟5.3-/臭-7-羥基-螺卜克烯并丨2,3-[1】1|比啶】_5,4，_[1，3】噁 唑]-2’-胺 在〇°C下向3-溴-7-甲氧基-螺[咬烯并[2,3_b]Dtb咬]·5,4，_ Π，3]。惡朴 2’-胺（23〇〇 mg，635〇 _〇1)於 dcm(i27_ ^， 154741.doc •105- 201144322 6350 μιηοΐ)中之溶液中添加三溴硼烷（18〇ι μι，19〇5ι μηιοί)。立即形成濃稠沈澱物。在下攪拌所得紅色激液 10分鐘’此時移除冰浴且將混合物溫至室溫且在室溫下搜 拌1小時。在室溫下添加另外1 mL三溴删院且再授拌混人 物1小時。將反應物冷卻至〇。(：且小心地用飽和碳酸氫鈉 (250 mL)淬滅且傾入DCM(250 mL)中。分離各層且用〇(：1^ (3x300 mL)萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾 燥且過濾。用DCM重複萃取過程。將所有有機層合併且在 減壓下濃縮’得到呈棕色固體狀之3_溴_7_羥基_螺[咬稀并 [2,3-b]"比啶]-5,4’-[l，3]ii]H$〇MSm/z= 348.0 [M+H]+。C14HHBrN303之計算值：348.0。 步驟6 : 3-溴-7-(2,2-二曱基丙氧基）_螺丨咣烯并[2,3_b]nb 啶]-5,4’-[l，3]噁唑]-2’-胺 向微波小瓶中3-溴-7-羥基-螺[咣烯并[2,3_b]吡啶]_5,4，_ [1，3]°惡。坐]-2'-胺（650 mg，1867 μπιοί)及 DMF(7468 μΐ， 1867 μιηοΐ)之溶液中添加碳酸铯（1521 mg，4668 μιηοΐ)及 1-碘-2,2-二甲基丙烷（495 μΐ，3734 μιηοΐ)。在微波中在 1 00°C下加熱混合物1小時且向其中添加另外4〇〇 mL 1 -碘-2,2_二甲基丙烧且再在微波中在1 0(TC下加熱1小時。用5 mL水及5 mL乙酸乙酯稀釋反應物且攪拌5分鐘直至均質。 將所得混合物傾入1 〇 mL乙酸乙酯及25 mL飽和氯化銨中， 分離各層。用乙酸乙酯（3x20 mL)萃取水層。隨後用 DCM(3xl5 mL)萃取水層。將有機層各用鹽水洗滌，合 併，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析（12g 154741.doc -106- 201144322
RediSep，〇·1〇〇% EA之己烷溶液）純化所得油狀物，隨後 用0-100% EA之己烷溶液再純化，得到呈黃色固體狀之3_ 溴-7-(2,2-二甲基丙氧基）-螺[咣烯并[2,3_b]吡啶] 噁吐]-2丨-胺。MS m/z=418.2 [M+H]+。C19H21BrN303之計算 值：418.1。 步驟7 : 7-(2,2-二甲基丙氧基嘧啶基卜螺卜克烯并 [2,3-b]吡咬]•5,4，_[1，3]噁唑】-2，-胺 〇 向可密封管中饋入3_溴-7-(2,2-二曱基丙氧基）_螺[咣烯并 [2,3-bp 比啶]-5,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺（0.120 g，287 μιηοΐ)、鳴 咬-5-基蝴酸（98 mg，789 μιηοΐ)、Pd(Ph3P)4(33 mg，29 μηιοί)、8 mL THF 及碳酸鉀溶液m)(1434 μ1，1434 μηιοί)。將管密封且在90°C下加熱2.5小時。將反應物冷卻 至室溫且用1 5 mL水稀釋。移除有機物且用乙酸乙酯（3 χ45 mL)萃取水層。將經合併有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾 燥’過渡且濃縮’得到殘餘物’藉由石夕膠層析（4〇 g ; 1 〇 % M e Ο Η之D C Μ溶液）將其純化，得到呈黃色固體狀之7 _ (2,2-二甲基丙氧基）-3-(5-嘧啶基）-螺[咣烯并[2,3-b]吼啶]-5,4'-[l，3]^4]-2^°MSm/z = 418.2[M+H]+°C23H24N503 之計算值：418.2。 步驟8 :外消旋7-(2,2-二甲基丙氧基）_3_(5_,咬基）-螺[咬 烯并[2,3-b】吡啶】_5,4’-[1，3】噁唑】_2，_胺之對掌性分離 利用2x15 cm，5 μιη ChiralPak AD-H管柱及1〇〇巴系統壓 々使用70ml/min之15:85:0.1MeOH:CO2:DEA使外消旋7-(2,2-二甲基丙氧基）-3-(5-嘧啶基）-螺[咣烯并[2,3-b] η比啶]- 154741.doc -107· 201144322 5,4·[1，3]噁嗤]·2、（69 mg)經受層析。第一峰（滞留時 3.2分鐘）提供（扑7_(2,2-二甲基丙氧基）-3_(5-哺咬基）-螺曰[,克 烯并[2,3外比咬]_5,4,-[1，3]喔嗤]-2，-胺（29 mg，>99% ee)， 且第二峰（滯留時間=分鐘）提供0)-7-(2,2-二曱基丙氧 基）·3_(5_喷啶基）_螺[咬烯并[2,3帅比咬]ίπ,3]噁嗤]_2,_ 胺（>99% ee)。 實例7
合成（外消旋）-2，-(3,3-二甲基丁基）_7，_(5_嘧啶基）螺[^-噁 吐-4,9’-二苯并旅痛卜2-胺 向微波小瓶中饋入（外消旋）_2，_氣-7，-(5-嘧啶基）螺[L3 — 0惡 σ坐-4,9’-二苯并 π底喃]_2_胺（90 mg，247 μηιοί)、Pd2dba3 (11 mg ’ 12 μιηοΐ)、X-Phos(12 mg，25 μηιοί)、（E)-3,3-二 甲基丁-1-稀基i朋酸（63 mg ’ 493 μιηοΐ)及磷酸卸（157 mg， 740 μπιοί)。添加THF(2 mL)且在微波反應器中在120°C下 加熱混合物2小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且經由矽藻土 柱塞過濾。移除溶劑後，藉由急驟矽膠層析（12 g Redi-Sep 管柱，20-100。/。DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1 之 DCM溶液） 純化殘餘物，得到2'-(3,3-二曱基丁-1-烯基）-7·-(嘧啶-5-基）-5Η-螺[°惡峻-4,9'-二苯并派喃]-2-胺（65 mg，64%產 率）。使用 10%鈀 /碳（53 mg，49 μπιοί)於 MeOH/EtOAc混合物 154741.doc -108- 201144322 中在1 atm Η2下氫化此產物60小時。過濾反應混合物且在 真空中濃縮且藉由逆相11?[(：(10-90%(：113€]^/1120，含〇.1% TF Α)進一步純化。將含產物之溶離份合併且在高真空下乾 燥隔夜，得到呈TFA鹽形式之2’-(3,3-二甲基丁基）-7'-(哺 °定-5-基）-511-螺[°惡吐-4,9匕二苯并辰嚼]-2-胺。 步驟2 :外消旋2’-(3,3-二曱基丁基）-7’-(嘧啶-5-基）-5Η-螺 [噁唑-4,9’-二苯并哌喃】-2_胺之對掌性分離
利用20x150 mm ChiralPak AD-H管柱及100巴系統壓力 使用 70 ml/min之20:80:0.1 MeOH:C〇2:DEA使來自步驟 1之 外消旋2·-(3,3-二曱基丁基）-7·-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑_ 4,9'-二苯并哌喃]-2-胺（490 mg)經受層析。第一峰（滯留時 間=1.97分鐘）提供（4S)-2'-(3,3-二甲基丁基）-7·-(嘧啶_5_ 基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺（210 mg，99% ee)， 且第二峰（滯留時間=4.43分鐘）提供（4R)-2’-(3,3-二甲基丁 基）-7'_(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑-4,9·-二苯并哌喃]胺 (>99% ee)。 實例8
t-Bu
PdCI2(PPh3>2 P(t-Bu)3HBF4 DBU, CS2CO3 DMF, 150°C 微波 合成2，-(3,3_二甲基丁-1-炔基）-7’_(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑_ 4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 向微波小瓶中饋入（外消旋）_2'-氯·7'-(5_嘧啶基）螺[1,3- 154741.doc 109- 201144322 惡0坐-4,9- 一本弁派喃]-2 -胺（1〇〇 mg，274 μιηοΐ)、碳酸絶 (134 mg ’ 411 μιηοΐ)、雙（三苯基膦）二氯化鈀（II)(19 mg， 27 μπιοί)及四氟爛酸二-第三丁基鱗（16 mg，5 5 μιηοΐ)。添 加 DMF(1 ml)、DBU(21 μΐ，137 μηιοί)及 3,3-二甲基丁-1-块（167 μΐ ’ 13 71 μιηοΐ)。將小瓶密封且在Biotage微波烘箱 中在150°C下加熱60分鐘。用5 ml EtOAc稀釋混合物，經 由矽藻土過濾且在真空中濃縮，得到棕色油狀物，將其再 溶解於7 ml EtOAc中且用10 ml 2 N HC1震盪。用30%氫氧 化銨鹼化酸性水層且用EtOAc萃取沈澱之棕色油狀物兩 次。將有機層用鹽水洗蘇，濃縮，溶解於1.5 ml DMF中， 經由Nalgene PTFE 0.2 mkm過濾器過濾且進行製備型逆相 HPLC(15-90% ACN，於0.1% TFA水溶液中）。將含產物之 溶離份在真空中濃縮以移除ACN ’添加飽和NaHC03且用 EtOAc( 15 ml)萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，經 MgSCU乾燥且濃縮，得到（外消旋）_2，_(3,3_二曱基丁_丨_炔 基卜了-卜密咳^-基”仏螺卜惡嗤-七^二苯并派喃^-胺^今0/。 產率）。 步驟2 :外消旋2，-(3,3-二甲基丁-1-炔基）-7，_(嘧啶_5_基）_ 5H-螺丨噁唑_4,9，_二苯并哌喃]_2-胺之對掌性分離 利用2(^15〇!11111(：11丨1^1?仏八0-11管柱及100巴系統壓力 使用 65 ml/min 之 20:80:0· 1 Me〇H:C02:DEA 使外消旋 2，-(3,3-—甲基丁-1-炔基）-7'-('*密。定-5-基）-511-螺[°惡峻-4,9,-二 苯并派喃]-2-胺（490 mg)經受層析。第一峰（滞留時間= 3·51 分鐘）提供（4S)-2，-(3,3-二曱基丁 -l_炔基）_7，_(嘧啶 _5_ 154741.doc -110- 201144322 基）5Η·螺[噁唑_4,9,二苯并哌喃]_2 胺（2〇4 mg，99% ee)， 且第一峰（滞留時間=5.44分鐘）提供（411)_2'-(3,3-二曱基 丁 -1-快基嘧啶_5_基）_5H_螺[噁唑_4,9，_二苯并哌喃]_2_ 胺（>99〇/〇 ee) 〇 實例9
F 合成7-溴-3-氟-2·甲氧基_9H-二苯并哌喃-9-酮 以與實例1中所述之程序類似之方式製備標題化合物， 但使用2-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲酸作為起始物質，該起始 物質製備如下： 步驟1 : 4-溴-2·•氟-5-甲基苯酚 將 2-氟-5-甲基苯酚（23.8 g，0.19 mol)及溴（9,7 ml，0.19 mol)組合於50 ml冰醋酸中且在室溫下攪拌j小時。在真空 下移除乙酸。用乙酸乙酯稀釋液體且用水洗滌。將有機層 用鹽水洗務’經無水硫酸納乾燥’過慮且濃縮，得到呈無 色液體狀之4-漠-2-氟-5-曱基苯紛（38 g，98%產率）。根據 LCMS 無[M+H]峰。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.98 (s, 1 Η) 2.22 (s, 3 Η) 6.81 (dd, J—9A5, 0.54 Hz, 1 H) 7.17 (d，J=9.88 Hz, 1 H) 〇 步驟2: 1-溴-5-氟-4-甲氧基_2·曱基苯 將4-溴-2-氟-5-甲基苯酚（4〇 g，〇· 19 m〇l)、碳酸鉋（75 154741.doc -111- 201144322 g ’ 0.23 mol)及碘曱烷（15 w，〇·23 m〇1)組合於 1〇〇 ml DMF中且在室溫下攪拌1小時（放熱）。用乙酸乙酯稀釋溶 液且過濾。將溶液用水洗滌兩次’用無水硫酸鈉乾燥，過 遽且濃縮。使用0-50%乙酸乙酯之己院溶液經由石夕膠管柱 層析（RediSep 330 g管柱）純化產物，得到呈無色液體狀之 1-溴-5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯（38 g，89%產率）。根據 LCMS 無[M+H]峰。1H NMR (400 MHz,氣仿-J) δ ppm 2.24 (s, 3 Η) 3.76 (s, 3 Η) 6.73 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=10.56 Hz，1 H)。 步驟3 : 2-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲酸 在60°C下將高錳酸鉀（53 g，3.4 mol)添加至1-溴-5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯（37 g，1.7 mol)於75 ml °比咬及150 ml水中 之溶液中。在60°C下擾拌溶液24小時。過濾溶液且用水/ 曱醇（50:50)之溶液洗滌固體。濃縮濾液至約100 ml，隨後 用濃鹽酸酸化（pH 1)。藉由過濾收集固體且在真空下乾 燥’得到呈灰白色固體狀之2-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲酸。 MS w/z=248.9 [M+H]。 實例10
合成2-胺基-2，-溴-4，-氟-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃卜7，-醇 以與流程1及實例1及2中所述之程序類似的方式製備標 題化合物，但使用3-氟-4-溴-苯酚（參見流程1)作為起始物 154741.doc -112- 201144322 實例11
胺及（R)-2’-演-7’-峨-5Η-螺[1，3_〇惡唾-4,9’-二苯并痕喃】-2-胺 步驟1:合成2-漠-7-块-9-亞甲基-9Η-二苯并旅喃 向1-L RBF中饋入2-漠-7-埃-9Η·二苯并〇底喃酮（42 g， 105 mmol)(自2,5_*一埃本甲酸及4 -漠苯盼如實例ι中所述製 備）及THF(350 mL)且在室溫下攪摔懸浮液3〇分鐘。將混合 物冷卻至0 C (水-冰浴）且在0°C下經由針筒逐滴添加溴化甲 Ο 基鎂（62·4 mL，187 mmol)。在〇<t下攪拌混合物30分鐘。 小心地逐滴添加飽和NH4C1溶液以淬滅反應。依次添加乙 醚（約100 ml)及水以達到完全相分離。分離有機層且用鹽 水洗務’經MgSCU乾燥且濃縮，得到棕色油狀物。添加 DCM(150 mL)及 PPTS(0.526 g，2.095 mmol)且將所得混合 物回流3小時。冷卻至室溫後，混合物結晶。過濾固體， 用DCM洗滌且乾燥，得到6 12 g(約15〇/〇)產物。用NaHc〇3 及鹽水洗滌DCM濾液且濃縮。用丨5 〇 ml無水乙醚處理殘餘 物。濾出沈澱物且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之2_溴_7_ 154741.doc -113- 201144322 碘-9-亞甲基-9H-二苯并哌喃。濾液得到更多2_溴_7-碘-9-亞甲基-9H-二苯并派嗔。 步驟2 : 2’-溴-7’UH-螺【1，3-嚼唾-4,9，-二笨并娘喃】-2-胺 向 500 mL· RBF中饋入碘（7.04 g，27.7 mmol)及 210 ml 無 水THF。將混合物冷卻至-20-1 5°C (甲醇-冰浴）且一次添加 氰酸銀（11.9 g，79 mmol)。攪拌所得棕色漿液1小時，隨 後逐份添加2-溴-7-蛾-9-亞曱基-9H-二苯并派喊（10.55 g， 26.4 mmol)。隨後在〇°C下攪拌混合物1小時且藉助於 THF(5 0 ml)經由矽藻土過濾。在室溫下向濾液中添加氨 (39_6 ml’ 79.3 mmol)(2 M，於i-pr〇H中）且攪拌反應混合 物隔夜。用5% Na2S203溶液（15 ml)及碳酸氫鈉（15 ml)稀釋 所得棕色溶液，隨後添加50 ml EtOAc。用飽和NaCl(2x50 mL)洗滌有機萃取物且經MgS04乾燥。將溶液過濾，在真 空中濃縮且藉由Redi-Sep預填充矽膠管柱（120 g)層析（用 10〇/〇 至 80% DCM/MeOH/NH4OH(90:10:l)之 DCM 溶液之梯 度溶離）純化，得到呈棕色玻璃狀之粗產物，其結晶隔 夜。用20 ml DCM處理此結晶物質且過濾並乾燥固體，得 到3.3 g呈白色固體狀之2·-溴-7，-碘-5/7-螺[1，3-噁唑-4,9，-二 苯并哌喃]-2-胺。藉由Redi-Sep預填充矽膠管柱（80 g)層析 (用 5% 至 40% DCM/MeOH/NH4OH(90:10:l)之 DCM 溶液之梯 度溶離）純化濾液’得到其他呈棕褐色玻璃結晶物質狀之 2’-漠 _7'-碘-5//-螺[1,3-°惡口坐-4,9'-二苯并口底喃]-2-胺。 步驟3 : (S)-2，-溴-7，-碘-5H-螺[1，3-噁唑·4,9，_二苯并旅喊卜 2-胺及（R)-2，-溴-7，-碘-5Η-螺丨1，3-噁唑-4,9，-二苯并哌喊]_ 154741.doc -114- 201144322 2,胺 利用20x250 mm ChiralPak AD-H管柱及100巴系統壓力 使用 80 mi/min 之 2〇:8〇:〇2 Me〇H:C〇2:DEA 之溶離梯度藉 由層析純化外消旋2'-溴-7，-碘螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并 °底喃]-2-胺。第一峰（滞留時間=34分鐘）提供（8)_2，_溴_7，_ 蛾-5凡螺[1,3-噁唑_4,9，-二苯并哌喃]-2-胺（99% ee)，且第 二(滞留時間=4.7分鐘）提供（R)-2，-溴-7，-碘-5丑-螺[1，3-噁 〇 °坐-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺（>99% ee)。 實例12(方法MW2)
合成（5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基）-7-(3-吼啶基）螺[咣稀 并[2,3-b】吡啶·5,4，-[1，3】噁唑】-2，-胺 步驟1 : (58)-3_溴-7-(3_吡啶基）螺[咬烯并[2,3-b】吡啶·5,4，_ (J [1，3]嚼嗤]-2，-胺 向可密封管中饋入（5S)-7-碘-3-溴-螺[咣烯并[2,3-b]吡咬_ 5,4’-[1，3]°惡 〇坐]-2’-胺（350 mg，0.764 mmol)、η 比 〇定 _3_ 基蝴 酸（94 mg，0.764 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（20.04 mg， 0.076 mmol)及THF(7641 pL，0.764 mmol)。用 Ar淨化混合 物2分鐘，隨後添加碳酸鉀溶液（1.5 M)(1019 pL，丨528 mmol)且密封反應容器並在ll〇°C下加熱6小時。用水（1〇〇 mL)稀釋反應物且傾入含有乙酸乙酯（50 mL)之分'液漏斗 中。分離各層且用乙酸乙酯（4x50 mL)萃取水層。將經合 154741.doc -115· 201144322 併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃 縮，得到棕色油狀物，藉由矽膠層析（Redi-Sep預填充矽膠 管柱（40 g) ’含0.1%氫氧化銨之0_10〇/〇曱醇之二氯曱烷溶 液）將其純化，得到呈棕色泡沫狀之（5S)-3-溴-7-(3-吡啶基） 螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2'-胺（175 mg，0.428 mmol，56.0%產率）。MS w/z=409.0 [M+H]+。C19H14BrN4〇2 之計算值：409.0。 步驟2 : (5S)_3-(3,3-二甲基-1-丁炔_ι·基）_7_(3_吡啶基）螺 [咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-[1，3】噁唑】-2，-胺 將（5S)-3-溴-7-(3-"比啶基）螺[咬烯并[2,3-b]。比啶-5,4，-[1，3]°惡。坐]-2’ -胺（170 mg，0.41 5 mmol)、二異丙胺（2911 μί ’ 20.77 mmol)、碘化銅（15.82 mg，0.083 mmol)、肆（三 苯基膦）鈀（48.0 mg，0.042 mmol)、3，3-二甲基丁 -1-炔（171 mg ’ 2.082 mmol)及 DMF(2769 pL，0.415 mmol)組合於可 岔封管中’隨後用鼠氣吹掃且在9 0 °C下加熱5小時。冷卻 至室溫後，用水（25 mL)稀釋管中之反應物且傾入含有乙 酸乙酯（25 mL)之分液漏斗中。分離各層且用乙酸乙酯 (4x50 mL)萃取水層。將經合併有機層用鹽水洗滌，經硫 酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到棕色油狀物，藉由 矽膠層析（Redi-Sep預填充矽膠管柱（40 g)，含%氫氧化 錄之0-10%甲醇之二氣曱烷溶液）將其純化，得到呈棕色泡 珠狀之（5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁快-1-基）-7-(3-°比u定基）螺[p克 烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺（11〇 mg，0.268 mmol，64.5%產率）。MS m/z=411.2 [M+H]+。C25H23N403 154741.doc -116- 201144322 之計算值：411.2。 實例13
Ο 合成（R)-4-(2-胺基_2，_(新戊基氧基）-5Η-螺[噁唑_4,9,二笨 并哌喃】-7’·基）苯甲腈 步驟1 : (R)-2，-(新戊基氧基）·7，-(4,4,5,5-四甲基4,3 2·二氧 硼味-2-基）·5Η-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃】-2-胺 向250 mL RBF中饋入（S)-2，-溴-7，-(新戊基氧基）_511_螺 [噁唑-4,9’-二苯并哌喃]_2_胺（3 g，7.2 mm〇1)、雙（頻哪醇 根基）二硼（3.65 g，14.4 mmol)及乙酸鉀（1.4 g，14 4 mmol)。添加無水二噁烧（4〇 mL)且用ΑΓ淨化混合物。添加 [1，1’_雙（二苯基膦基）_二茂鐵]二氣鈀（11)與二氣曱烷之複合 物（1:1)(5 87 mg，719 μηιοί)，且於80。(：油浴中在Ar下在回 流冷凝器下攪拌反應混合物3小時，接著在丨1(rc下攪拌3 小和。使反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮，得到深 才不色固體。使固體再懸浮於Et〇Ac(200 mL)與水（200 mL) 之間。用飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mL)及鹽水（100 mL)洗 滌有機相。隨後將有機相經硫酸鎂乾燥，用脫色碳處理， 154741.doc •117- 201144322 經由矽藻土墊過濾且在真空中濃縮，得到棕色殘餘物。將 殘餘物懸浮於二氯曱烷（30 mL)中，音波處理3〇秒，隨後 添加至己烷（120 mL)中。藉由抽吸過濾收集所得沈澱物且 風乾’得到呈棕褐色固體狀之所需粗產物，其不經進一步 純化即直接使用。]VIS w/z=464.8 [M+H]+。C26H33BN205之 計算值：464.25。 步驟2 : (R)-4-(2-胺基-2，-(新戊基氧基）-5H-螺[噁唑_4,9，_ 二苯并哌喃]-7’-基）苯甲腈 向2-mL微波小瓶中饋入（R)_2’_(新戊基氧基）_7，_(4,4,5,5_ 四甲基-1,3,2-二氧硼味-2-基）-511-螺[噁唑-4,9，-二苯并旅 喃]-2-胺（1〇〇 mg，0.215 mmol)之正丁醇（1723 pL)溶液' 4-溴苯曱腈（78 mg ’ 0.431 mmol)及乙酸鉀（63.4 mg，0.646 mmol)之水（431 gL)溶液。用氬氣淨化容器。添加雙（二_第 二丁基（4-·—甲基版基本基）鱗）二氯在巴（11)(3.1 mg，4.3 μιηοΐ)且在Biotage微波引發器中將反應物加熱至12〇。匚持續 1 5分鐘。隨後將反應物冷卻至室溫且藉由逆相製備型 g HPLC(使用 Gemini NX C18 管柱（150x30 mm，5 μηι)，含 0.1%三氟乙酸之乙腈/水，經10分鐘梯度為10%至70%)純 化’得到呈三氟乙酸鹽形式之所需產物。MS m/z = 440.0 [M+H]+。C27H25N303之計算值：439.19。 實例14
154741.doc -118· 201144322 合成（S)-2,2,2-三氟乙酸2’-(3-甲基嗤-4-基）-7，_(新戊 基氧基）-5H-螺[鳴峻-4,9’-二苯并旅喃】-2-胺酯 向2-mL微波小瓶中饋入（R)-2，-溴-7’·（新戊基氧基）_511_螺 [°惡唾-4,9’-二苯并旅喃]-2-胺（50 mg，120 μιηοΐ)之正丁醇 (959 pL)溶液、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧；味_ 2_基）-1Η-吡唑（49.9 mg，240 μηιοί)及乙酸鉀（35.3 mg， 359 μιηοΐ)之水（240 μι)溶液。用Ar淨化容器。添加雙（二. 0 第三丁基（4-二甲基胺基苯基）膦（二氯鈀（11)(1.7 mg，24 μηιοί)且在Biotage微波引發器中將反應物加熱至i2〇°c持續 30分鐘。隨後將反應物冷卻至室溫且裝載於AccuBOND II SCX濾筒中，用甲醇（3 ml)洗滌且用2 N氨之甲醇（6 ml)溶 液溶離’得到粗產物。隨後藉由逆相製備型HPLC(使用
Gemini NX C18 管柱（150x30 mm，5 μιη)，含 0.1% tfa 之乙 腈/水，經10分鐘梯度為10%至90%)純化粗混合物，得到呈 TFA鹽形式之所需產物。MS m/z = 419.0 [M+H]+。 O C24H26N403之計算值：418.20。 實例15
向小瓶中饋入（R)-2'_溴-7’-(新戊基氧基）_5H-螺[噁唑· 4,9'-二苯并 η底喃]-2-胺（0.050 g，0.120 mmol)、肆（三苯基 膦）鈀（0)(0.014 g，0.012 mmol)、2-(三丁基錫烷基）吡咬 (0.132 g，0.359 mmol)及二 °惡烧（0.6 mL)。在 l〇〇°C 下搜掉 154741.doc -119- 201144322 反應物隔夜。用DMSO稀釋混合物且經由針筒過濾器過 濾，用額外DMSO沖洗該針筒過濾器。經由Gilson HPLC(10-90°/〇MeCN:H20)純化物質。使潔淨之產物溶離份 分配於DCM與飽和碳酸氫鈉溶液之間。用DCM萃取水 層，且將經合併有機層用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到 呈白色固體狀之（S)-2，-(新戊基氧基）-7，-(。比啶-2-基）-5H-螺 [噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺。MS MH+ 416.4。 實例16
合成（5>2’-(新戊基氧基）-7，-(吼嗪-2-基）-5H-螺[噁唑-4,9*-二苯并哌喃】-2-胺 向小瓶中饋入溴-7'-(新戊基氧基）-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺（55.6 mg，0.133 mmol)、肆（三苯基 膦）#巴（0)(15.40 mg ’ 0.013 mmol)、2-(三丁基錫烧基）。比嗪 (148 mg，0.400 mmol)及二噁烷（0.7 mL)。在氬氣層下將 小瓶密封且置於100°C浴中16小時。隨後冷卻混合物且經 由矽藻土過濾。蒸發濾液，且藉由12-g Redi-Sep管柱層析 (用0-10% Me〇H/DCM溶離）純化殘餘物，得到棕色油狀 物。將此油狀物溶解於MeOH中且經由2微米過滤器過滤， 隨後藉由逆相 HPLC(含0.1°/。TFA之 10-90% CH3CN/H20)進 一步純化。藉助於MeOH將含產物之溶離份合併於飽和碳 154741.doc -120- 201144322 酸_SL納水溶液中。用DCM(2X)萃取混合物，且將經合併有 機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到呈白色固體狀 之-(新戍基乳基）-71 -(。比唤-2-基）-5H-螺[°惡哇-4,9，-二 苯并哌喃]-2-胺。MS m/z=417.2 [M+H]+。C24H25N4〇3之計 算值：417.19。 實例17a及17b
Ο 合成2,8-二（吡啶-3-基）-5，H-螺丨咣烯并【3,2-b】吡啶-i〇,4，_噁
唑卜2’-胺（l7b)及2_氣-8-(咐啶_3_基）_5，H_s [咣烯并[3 2 b] 咬-10,4••噁峡】-2·-胺（17a) 步驟1 :向RBF中饋入3_氣_2_氰基吡啶（4〇 g，2的 mmol)、4-溴苯酚（49.9 g，289 mmol)及碳酸鉋（113 g，346 mmol)。將反應物懸浮於5〇 mL DMS〇中且在85t：下攪拌 隔夜。將反應物冷卻至室溫且向其中添加6〇〇 mL水。過濾 反應物且用水洗滌固體，風乾，得到呈棕褐色固體狀之％ (4-溴苯氧基）2-氰基吼啶。 步驟2:將3♦演苯氧基）2_氛基㈣（57g，2〇7mm〇i) 與300 g PPA之混合物在i9(rc下攪拌2小時接著在i8〇t>c 154741.doc • 121 - 201144322 下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物傾入500 g冰 水中。用KOH調節pH值至7後，過濾懸浮液。用大量水洗 滌固體’接著用曱醇及丙酮洗滌。將所得固體風乾，得到 呈棕褐色固體狀之8-溴-10H-咬烯并[3,2-b]°比咬-10-酮，純 度>90%。該物質繼續用於下一步驟。 步驟3 ·在〇°C下向8 -溪- ΙΟΗ-ρ克烯并[3,2-1>]°比咬-1〇-_(6〇
g ’ 217 mmol)及過氧化腺（42.9 g，456 mmol)於 120 mL DCM中之溶液中逐滴添加三氟乙酸酐（63.9 mL，45 6 mmol)。搜拌所得反應物2小時。用1〇% Na2S203淬滅反 應’用DCM萃取，經NadO4乾燥且蒸發至乾燥，得到呈淺 黃色固體狀之粗物質8-溴-10-側氧基-10H-咣烯并[3,2吨]〇比 啶1-氧化物。 步驟4 :在0°C下向8-溴-10-側氧基-10H-咬烯并[3 2_b]吼 啶1-氧化物於100 mL曱苯中之懸浮液中逐滴添加氧氯化磷 (35.8 mL，391 mmol)，接著添加2 mL DMF，且在室溫下 攪拌混合物隔夜。在真空下蒸發溶劑且將自水中析出之殘 餘物過濾且依序用水、曱醇及丙酮洗滌。將固體風乾，得 到呈棕褐色固體狀之8-溴-2-氯-10H-咣烯并[3,2_b]吡啶_1〇_ 酮。 步驟5 :在下向8_溴_2_氯·1〇H_咣烯并[3,2_b]吡啶_ 10-酮（20 g，64.4 mmol)於500 mL THF中之懸浮液中逐滴 添加3.0 Μ溴化甲基鎂之乙醚（13.82 mL，116 mm〇i)溶液。 使反應物在約2小時内緩慢溫至。用^^札^溶液淬滅反 應，用EtOAc萃取，經NajO4乾燥，過濾且蒸發，得到相 154741.doc * 122- 201144322 應的粗二級醇。將此固體殘餘物再溶解於1q〇 mL thf中且 用30 mL氯仿處理，且在75°C水浴上蒸發所得溶液丨〇分 鐘，得到呈淺棕色固體狀之粗物質8_溴_2_氯_1〇_亞曱基_ 10Η-咣烯并[3,2-b]吡啶。 步称6.在-25C下用氰酸銀（21.86 g，146 mmol)處理碟 (12.96 g，51.0 mmol)於THF中之溶液。30分鐘後，逐滴添 加8-溴-2-氯-10-亞甲基-10H-咣烯并[3,2-b]吡啶（15 g，48.6 〇 mmol)於THF中之溶液。將漿液在_25。〇下維持2小時，直 至LCMS顯示起始物質完全消耗。利用乙醚經由矽藻土過 濾漿液。將棕色溶液濃縮至乾燥，溶於THF中，冷卻至 0C且用2 Μ氨於2-丙醇（4.22 mL，194 mmol)中之溶液（1〇〇 niL)處理。使反應物緩慢溫至室溫且攪拌隔夜。蒸發溶劑 且用水稀釋殘餘物，用EtOAc萃取且藉由管柱層析（si〇2， DCM 至 DCM/EA=3:1 至 DCM/MeOH=100:2 至 100:5)純化， 得到呈淺棕色固體狀之8-溴-2-氣-5Ή-螺[咣烯并[3,2-b]吼 〇 啶-10,4’-噁唑]-2’·胺（不純）。MS (M+1) : 365.9。 步驟7 :將8-溴-2-氯-5Ή-螺[咣烯并[3,2-bp比啶·ι〇,4，-噁 0坐]-2’-胺（來自步驟6，40_0 mg，0· 109 mmol)、乙酸鉀 (27.3 μί，0.436 mmol)、二氯雙（三苯基-膦）鈀（ii)(3.83 mg，5.46 μηιοί)及 3-吡啶基蝴酸（40.2 mg，0.327 mmol)於 1.5 ml二噁烷/水（2:1)中之混合物在微波照射下在U〇°C下 加熱15分鐘。15分鐘後LCMS及TLC顯示轉化不完全。在 微波中在130°C下再加熱反應物20分鐘。冷卻後，藉由管 柱層析（Si02，DCM 至 DCM/MeOH=100:l 至 100:5 至 100:10 154741.doc -123- 201144322 至100:20)純化反應混合物，得到呈膠狀之2,8_二（吡啶3 基）_5’H-螺[咬烯并[3,2-b]吡啶]〇,4，·噁唑]_2,_胺。吻 (M+1): 408.0;及亦呈膠狀之2_氣_8_(^定_3_基）_5，h•螺^ 烯并[3,2-b]吡啶-10,4，-噁唑]_2，_胺。MS (M+1): 365 〇。 以下為用於製備中間物之程序，該等中間物係用於製備 代表本發明之例示性化合物。使用上文之程序及方法來製 備本文表I中之化合物。 實例18(方法AA1)
I
WPh3)4，K2C03,嘲咬酸 H2〇,二嗯虎,110°C__^ 2. F|d(=Ph3)4, K2C03,2-(3,6-二氫-2H-娘喃 4-基)-4,4,5,5-四曱基-l，3,2'二氧硼咮 H2〇,THF, 110°C
合成（8)-3-(3,6-二氫-211-娘味-4-基）-7-(鳴咬_5-基）_5，11_螺 [咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-2，-胺 步称1:向10-20 mL微波小瓶中饋入⑻_3_溴_7_蛾_5,1 螺[咬烯并[2,3-b]吼啶-5,4，-噁唑]_2，_ 胺（5〇3 mg，ίο% mmol)、喊咬-5-基 _ 酸（143 mg , 1.153 mmol),
Pd(ph3p)4(127 mg，0.110 mmol)。用氬（氣）吹掃小瓶，隨 後依序添加THF(5489 μί ’ 1.098 mmol)及碳酸卸（1 5 M)( 1464 μι，2.195 mmol)(水溶液）。將小瓶密封且在 110 C下加熱2小時。用水稀釋混合物且用1〇% l PrOH/EtOAc(3 X)萃取。將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾 燥’過濾且蒸發。藉由100-g SNAP管柱層析（用〇_!〇〇〇/〇之 DCM/MeOH/NHWH 90:10:1混合物之DCM溶液溶離）純化 殘餘物’得到呈灰白色固體狀之（S)-3-漠_7_(。密咬-5-基）- 154741.doc • 124- 201144322 5 士螺卜克烯并[2,3-b]°比啶-5,4，-噁唑]_2，_胺。 步称2.向小報t饋入（S)-3-溴-7-(哺唆-5-基）-5Ή-螺[咬 稀并[2,3帅比唆_5,41_。惡唾]_2,_胺（68」叫，〇 166 _〇1)、 2-(3,6-一氫-2H-哌喃基）_4,4,5,5·四甲基-H2-二氧硼咮 (105 mg ’ 0.498 mmol)、肆（三苯基膦）把（19 18 mg，〇 〇17 mmol)、THF(83〇 μΐ〇 及碳酸卸⑷5 吣，〇.83〇 麵〇1)(呈 2.0 Μ水溶液形式）。將小瓶密封且置於丨1(rc中5小時。分 Ο 離各層，且用Et0Ac(2x)萃取水層。將經合併有機萃取物 經硫酸納乾燥，過滤且蒸發。藉由25_g SNAP管柱層析（用 0-60%之 DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1 混合物之 DCM溶液溶 離）純化殘餘物’得到呈白色固體狀之（s)_3_(3,6_二氫-2H_ 哌喃-4-基）-7-(嘧啶-5-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，- 噁唑]-2’-胺。 實例19(方法AA2)
H2V〇 雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦）
❹ 二氣鈀(II) K3P〇4, 3·吡啶基g朋酸 H20, THF, 110 °c 合成（S)_3,7-二（吡啶-3-基）·5，Η-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶·5,4，- 噁唑】-2’-胺 向玻璃微波反應容器中饋入（S)-7-溴-3-氯-5Ή-螺[咣烯并 [2,3-〇]°比咬-5,4’-°惡唾]-2'-胺（32 mg，0_087 mmol)、填酸奸 (55.6 mg，0.262 mmol)、Amphos(l.525 mg，2.153 μιηοΐ) 及 3-吡啶基 _酸（32.2 mg，0.262 mmol)於二噁烷（0.6 mL) 及水（0.200 mL)中之溶液。攪拌反應混合物且在微波中在 154741.doc -125- 201144322 100°c下加熱30分鐘。用水（5 mL)稀釋反應混合物且用 EtOAc(2x5 mL)萃取。將有機萃取物用飽和NH4C1(2x5 mL) 洗滌且經MgS04乾燥。將溶液過濾且在真空中濃縮，得到 呈黃色固體狀之粗物質。將該粗物質吸收於矽膠柱塞上且 藉由矽膠層析（0-10% MeOH之DCM溶液）純化，得到呈白 色固體狀之（S)-3,7-二（吼啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吼 啶-5,4’-噁唑]-2，-胺。 實例20(方法AA3)
1. CF3CH2OH, NaH, DMF 2. MeMgBr, THF 3.12, AgOCN; NH3, IPA THF 4· Pd(PPh3)4,5-°®啶基蝴酸 Na2C03, DME，H20
步驟1 :在0°C下緩慢地向7-溴-2,3-二氟-9H-二苯并哌喃- 9-酮（3.1 g，9.97 mmol)及2,2,2-三氟乙醇（1.445 mL·，19.93 mmol)於DMF(33 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉（〇598 g，14.95 mmol)。添加後，在室溫下攪拌混合物隔夜。隨 後，緩慢添加H2O(100 mL)且用EtOAc(lxl〇〇 mL)萃取混合 物。將有機層收集’經MgS〇4乾燥且濃縮。隨後用己烧 (1x100 mL)洗滌殘餘物，得到2.76 g呈淺黃色固體狀之7_ /臭-2-氟-3-(2,2,2-二氟乙氧基）·9Η-二苯并0底喃_9_酮。MS (ESI,正離子）m/z: 390.9, 392.9 (M+1)。 步驟2 :在〇°C下向7_漠_2_氟_3_(22,2_三氟乙氧基）_9h_ 二苯并哌喃-9-酮（2.00 g，5.11 mmol)於THF(25 mL)中之溶 液中緩慢添加3.0 Μ溴化曱基鎂之乙醚（341 mL, ι〇23 mmol)溶液❶添加後，在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後， 154741.doc •126· 201144322 將屍&物冷卻至〇 C且緩慢添加飽和氯化錢（5〇 mL)。隨後 在室溫下攪拌混合物15分鐘。接著收集有機層且用 EtOAc(lx50 mL)萃取水層。將經合併有機萃取物經 乾燥，濃縮且在真空中乾燥，得到呈棕色固體狀之7_溴-2_ 氟-9-亞甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基）_9H-二苯并哌喃。MS (ESI，正離子）m/z: 388.9, 390.9 (M+1)。 步驟3 :在-2(TC 下向碘（0.254 mL·，4.93 mmol)於THF(25 O mL)中之溶液中添加氰酸銀（0.616 mL，16.45 mmol)。添加 後，在-20°C下攪拌混合物丨小時。隨後添加7_溴_2_氟_9_亞 甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基）_9H_二苯并哌喃（1.600 g，4.11 mmol)於THF(1.5 mL)中之溶液且在(TC下攪拌混合物2小 時。接著藉助於THF( 15 mL)經由矽藻土過濾混合物。隨後 向濾液中逐滴添加氨（6·17 mL，12.33 mmol)(2 Μ，於i-PrOH中）。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。隨後依次添加 飽和Na2〇3S2(5 mL)及餘和NaHC03(5 mL)。在室溫下擾拌 Ο 混合物5分鐘。將有機層收集，經MgS04乾燥且濃縮。隨 後將殘餘物與矽膠混合且使用ISCO儀器（固體裝載，0%_ 20% MeOH/DCM)藉由石夕膠管柱層析純化固體混合物，得 到呈淺黃色固體狀之7，-溴-2，-氟-3，-(2,2,2-三氟乙氧基）-5H_ 螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺。MS (ESI，正離子）m/z: 446.9, 448.9 (M+1)。 步驟4 :在室溫下向7’-溴-2’-氟-3’-(2,2,2-三氟乙氧基）-5H-螺[嗔唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺（0.250 g，0.559 mmol) 於1，2_ —曱乳基乙烧（2.5 mL)中之溶液中添加單水合碳酸 154741.doc -127- 201144322 鈉晶體（0.070 mL，1.677 mmol)、5-嘧啶基ί明酸（0.104 g， 0.839 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0.052 g，0.045 mmol)及 H2O(0.5 mL)。隨後將所得混合物加熱至90°C持續5小時。 接著將混合物冷卻至室溫且添加EtOAc(5 mL)。在室溫下 攪拌混合物1分鐘。將有機層收集，經MgS04乾燥且濃 縮。隨後將殘餘物溶解於DMSO(2 mL)中且隨後藉由製備 型 HPLC(0%-100% MeCN 0.1% TFA/H20 0.1% TFA)純化溶 液混合物，得到於MeCN 0.1% TFA/H20 0.1% TFA溶液中 之所需產物。接著藉由飽和NaHC03及MeCN中和溶液混合 物且在真空中移除。隨後添加飽和NaHC03(2 mL)且用 EtOAc(2x 1 5 mL)萃取混合物。將經合併有機萃取物經 MgS04乾燥，濃縮且在真空中乾燥，得到呈無色固體狀之 上述產物。厘8(丑81,正離子）111/2:447 (]\4+1)。 實例21(方法AA4)
合成（S)-2-(2-胺基_2’·(吡啶-3-基）-5H-螺丨噁唑-4,9’-二苯并 哌喃】-7’-基氧基）苯甲腈 步驟1 :向小瓶中饋入（R)-2-胺基-2^溴-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并 σ底喃]-7'-醇（210 mg，0.605 mmol)、碳酸铯（237 mg，0.726 mmol)及 DMF(4033 pL)。將混合物揽拌 15 分 鐘，隨後添加2 -氟苯曱腈（81 pL，0.665 mmol)。在85 °C下 加熱混合物隔夜。用水及EtOAc稀釋反應物。用EtO Ac(2 X) 萃取水層。將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸 154741.doc -128- 201144322 發。利用40-g Redi-Sep管柱（用 〇_1〇〇〇/〇之DCM/MeOH/NH4OH 90·· 10:1混合物之DCM溶液溶離）層析殘餘物，以此方式分 離之產物不純，因此利用40-g Redi-Sep管柱對物質再進行 層析’此次用0-100% EtOAc/己烷溶離。根據HPLC此得到 純度為94%之（R)-2-(2-胺基_2，_溴-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并 哌喃]-7'-基氧基）苯曱腈。自DCM/己烷中蒸發後，其為黃 色固體。 〇 步驟2 :向小瓶中饋入（R)-2-(2-胺基-2，-溴-5H-螺["惡唑- 4,9’-二苯并哌喃]-7·-基氡基）笨甲腈（75 mg，0.167 mmol)、 0比啶-3-基_酸（51.4 mg ’ 0.418 mmol)、肆（三苯基膦）鈀 (0)(9.67 mg，8.37 μιηοΐ)、THF(837 μ!〇及碳酸鉀（418 pL，0.837 mmol)(呈2.0 Μ水溶液形式）。將小瓶密封且於 震盪器中加熱至l〇〇°C隔夜。用EtOAc稀釋混合物且分離各 層。用EtOAc(2x)萃取水層。蒸發經合併有機萃取物，且 利用 25-g SNAP 管柱（用 〇_8〇〇/0 之 DCM/MeOH/NH4OH 〇 90:10:1混合物之DCM溶液溶離）層析殘餘物，得到呈淺黃 色固體狀之（S)-2-(2-胺基-2·-(吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-7’-基氧基）苯甲腈。 實例22(方法AA5)
i.smg3,錢-5 碰
Br 2. Pd(PPh3)4,環丙基乙炔，Cul 二異丙胺，THF, DMF, 100°C 合成（S)-3-(3,3-二甲基丁 -1-炔基）-7-(嘧啶-5-基）-5*H-螺[吮 烯并[2,3_b】吡啶-5,4f_噁唑卜2’-胺 154741.doc -129- 201144322 步驟1:向可密封管中饋入（S)-3-溴-7-碘-5Ή-螺[咣烯并 [2,3-b]吡啶 _5,4，-噁唑]-2'-胺（2.000 g，4.37 mmol)、 pd(ph3p)4(〇.504 g，0.437 mmol)、响咬-5-基賴酸（0.568 g，4.58 mmol)及 THF(21.83 mL，4.37 mmol)。用 Ar 吹掃混 合物，隨後添加碳酸鉀溶液（1.5 Μ)(5.82 mL，8.73 mmol)。在n〇°c下加熱反應物2小時，之後用水（50 mL)稀 釋且傾入含有EtOAc(50 mL)之分液漏斗中》分離各層且用 EtOAc(3xlO〇 mL)萃取水層。隨後用DCM(3xl00 mL)萃取 有機層。將經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過 濾且在真空中濃縮，得到棕色油狀物，藉由矽膠層析 (Redi-Sep預填充矽膠管柱（80 g)，含0.1%氫氧化銨之〇_ 10%曱醇之二氣甲烷溶液）將其純化，得到呈淺黃色泡沫狀 之（S)-3-溴-7-(嘧啶-5-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，- σ惡。坐]-2'-胺。 步驟2 :將（S)-3-溴-7-(嘧啶-5-基）-5Ή-螺[吮烯并[2,3-b] 口比咬-5,4’-口惡口坐]-2'-胺（75 mg，0.183 mmol)、肆（三苯基鱗） 鈀（21.13 mg，0.018 mmol)、碘化銅（3.48 mg，〇.〇18 mmol)、THF(366 pL ’ 0.183 mmol)及 DMF(366 pL，0.183 mmol)組合於反應小瓶中。依次向混合物中添加二異丙胺 (512 μι，3·66 mmol)及乙炔基環丙烷（60.4 mg，〇 914 mmol)。將反應小瓶岔封且在11 〇。〇下力σ熱1.5小時。使反 應物冷卻至室溫’之後用水（15 mL)稀釋且傾入含有乙酸 乙酯（50 mL)之分液漏斗中。分離各層且用乙酸乙_ 〇 χ25 mL)萃取水層。將經合併有機層用水及鹽水依次洗務，經 154741.doc •130· 201144322 硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到棕色泡沫狀物， 藉由矽膠層析填充矽膠管柱（12 g)，含〇1%氫 氧化銨之0-10%曱醇之二氣甲烷溶液）將其純化得到呈橙 色固體狀之（S)-3-(3,3-二曱基丁 -1-炔基）_7·(嘧啶_5_基）_ 5Ή-螺[咣烯并[2,3_b]吡啶_5,4'-噁唑]-2'-胺。 實例23(方法AA6)
Ο
1-^pPh3)4, K2C03,吡啶-3-蝴酸 H2〇,二噁烷，110°C 2. Pd(P_Ph3)4, Cul,二異丙胺 -二甲基丁·1·缺·，nMF, 。广, 3. Pd/C, H2 合成（S)-3-(3,3-二甲基丁基）-7-("比啶-3-基）-5’Η·螺[咣烯并 [2,3-b】吡啶_5,4，-噁唑】-2，-胺 步称1 :向可密封管中饋入（S)-3-溴-7-碘-5Ή-螺[咣烯并 [2,3-b]吼啶 _5,4’-噁唑]-2，-胺（600 mg，1.310 mmol)、 Pd(PPh3)4(151 mg，0.131 mmol)、°比咬-3-基 _ 酸（161 mg ’ 1.310 mmol)及 THF(6550 μι，1.310 mmol)。用 Ar淨
化混合物2分鐘，隨後添加碳酸鉀溶液（1747 pL，2.62 mmol)。將管密封且在U0°c下加熱2小時。用水（5〇 mL)稀 釋反應物且傾入含有EtOAc(50 mL)之分液漏斗中。分離各 層且用EtOAc(4x50 mL)萃取水層。將經合併有機層用鹽水 洗滌’經硫酸鈉乾燥’過濾且在真空令濃縮，得到棕色油 狀物，藉由矽膠層析（Redi-Sep預填充矽膠管柱（40 g)，含 0.1%氫氧化銨之0-10%甲醇之DCM溶液）將其純化，得到呈 淺黃色泡沫狀之（S)-3-溴-7-(吼啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]"比咬-5,4'-噁唑]-2'-胺。 154741.doc •131- 201144322 步驟2 :將（S)-3-溴-7-(°比啶-3-基）-5Ή-螺卜克烯并[2,3-b] 吼咬-5,4·-噁唑]-2，-胺（250 mg，0.611 mmol)、Pd(PPh3)4 (70.6 mg，〇·〇61 mmol)、碘化銅（i)(23.27 mg，0.122 mmol)及 DMF(4073 jiL’ 0.611 mmol)組合於可密封管中。 添加（201 mg ’ 2.444 mmol)及 DIPA(4353 μί > 30.5 mmol)，用氬氣吹掃，密封且在9(rc下加熱隔夜。用水（25 mL)稀釋反應物且傾入含有乙酸乙酯（5〇 mL)之分液漏斗 中。分離各層且用乙酸乙酯（lxl00 mL)萃取水層。將經合 併有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃 縮，得到棕色泡沫狀物’藉由矽膠層析填充矽 膠管柱（12 g)，含〇. 1 %氫氧化銨之〇_丨〇0/〇曱醇之二氯甲烷溶 液）將其純化，得到呈棕色固體狀之（5)_3_(3,3_二曱基丁 炔基）-7-(吡啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]_ 2’-胺。 步驟3 :向（S)-3-(3,3-二甲基丁 炔基）_7_(吡啶_3_基 5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶·5,4’-噁唑]·2，-胺（60 mg，0.146 mmol)於5 mL曱醇中之溶液中添加pd/c(5%)(156 %， 1.462 mmol)。將混合物保持在氫氣氛圍下2〇小時，隨後在 用甲醇充分洗滌下經由矽藻土柱塞過濾。濃縮濾液且藉由 矽膠層析（12 g，含〇.1〇/0氫氧化銨之〇_1〇%曱醇之二氯甲烧 溶液）純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之（3)_3_(3,3_二 甲基丁基）-7-(吡啶-3-基）·5，Η_螺[咣晞并[2,3_b]吡啶_5,4,-噁 °坐]-2'-胺。 實例24(方法AA7) 154741.doc >132- 201144322
向小瓶中饋入（S)-2-胺基_7’_(吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并《»底11南]-2’-醇（1〇6 111§，0.308 111111〇1)及丁尸入（1540 μί)，得到橙色溶液。將小瓶浸於冰浴中15分鐘，且以單 份添加Ν-溴代丁二酿亞胺（54.8 mg，0.308 mmol)。授拌混 合物1小時，隨後用甲醇稀釋且在減壓下蒸發。將殘餘物 溶解於曱醇中且裝載於2-g SCX-2酸性管柱上。首先用甲 醇溶離管柱以移除雜質，隨後用2 Μ氨之甲醇溶液以溶離 產物。在真空中蒸發濾液，得到棕色油狀物。利用40-g HP(高效）Redi-Sep 管柱（用 0-100% 之 DCM/MeOH/DCM 90:10:1混合物之DCM溶液溶離）層析此油狀物，得到呈黃 色固體狀之所述化合物。 實例25(方法AA8)
1. Pd(PPh3)4, K2C03,4-曱苯基蝴酸 H20,二噁烷，80X 2. N-笨基三氟甲fe墙醯亞胺.TEA.DpIVI 3. Pd(PPh3)4, K2C03, 2-氣-吡啶-3-麵酸 H2〇,二噁烷，80°C
合成（S)-7-(2 -策β比咬-3-基）-3-對甲苯基- 5’H-端[p克稀并[2,3-b】吡啶-5,4，·噁唑]-2，-胺 步称1 :向小瓶中饋入（S)-2’_胺基-3->臭-5'11-螺[ρ克稀并 [2,3-b]吡啶-5,4'-噁唑]-7-醇（282 mg，0.809 mmol)、對甲 苯基晒酸（220 mg，1.618 mmol)、碳酸鉀（559 mg，4.04 mmol)、Pd(PPh3)4(46.7 mg，0·040 mmol)。用氬（氣）吹掃 小瓶，隨後依序添加二噁烷（4044 μ!〇及水（2 mL)。將小瓶 154741.doc 133. 201144322 密封且置於8(rc油浴中。搜拌50分鐘後，使混合物分配於 鹽水與10% iPrOH/EtOAc之間。分離各層，且用Et〇Ac萃
取水層。將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸 發。利用 80-g Redi-Sep管柱（用〇_80% 之 DCM/Me〇H/NH4〇H 90:10:1混合物之DCM溶液溶離）層析殘餘物，得到呈橙色 固體狀之（S)-2，-胺基-3-對曱苯基[咣烯并[2,3_b]吡 啶-5,4，-噁唑]-7-醇（259.36 mg，0.722 mm〇i，89%產率）。 步驟2 :向25-mL燒瓶中饋入（S)-2，_胺基_3·對曱苯基_ 5 H-螺[咬烯并[2,3-b]。比唆-5,4'- °惡唾]-7-醇（259.36 mg， 0.722 mmol)之DCM(7217 μΙ〇溶液，得到澄清橙色溶液。 依序添加二乙胺（201 pL，1.443 mmol)及l，l，l-三氟—N-苯 基-N-(三氟曱基磺醯基）甲烷磺醯胺（271 ^，〇.758 mmol)。擾拌混合物4小時，隨後藉助於DCM直接裝載於 25-g矽膠裝載管柱上。利用預平衡之4〇_g Redi_Sep管柱用 0-5% MeOH/DCM溶離管柱，得到呈奶白色固體狀之（s)_三 氟曱烷磺酸2'-胺基-3-對甲苯基-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡咬_ 5，4’-°惡。坐]-7-基 I旨（317.34 mg，0.646 mmol，89 %產率）。 步驟3 :向小瓶中饋入（S)-三氟甲烷磺酸2’-胺基_3_對甲 苯基-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-噁唑]-7-基酯（45 〇 mg，0.092 mmol)、2-氟"比咬-3 -基國酸（38.7 mg , 0.275 mmol)、礙酸鉀（229 μΐ：，0.458 mmol)及 Pd(PPh3)4(5.29 mg ’ 4.58 μηιοί)。用氩（氣）吹掃小瓶，隨後依序添加二。惡 炫（458 μΙ〇(實際量為1 mL)及水（0.5 mL)。將小瓶密封且置 於80°C油浴中2小時。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗 154741.doc •134· 201144322 滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。利用12-g Redi-Sep管柱 用0-5% MeOH/DCM層析殘餘物，得到呈棕褐色固體狀之 (S)-7-(2-氟吼啶-3-基）-3-對甲苯基-5Ή-螺[吭烯并[2,3-b]吼 α定-5,4’-°惡嗤]_2’_胺（29.53 mg ’ 0_067 mmol，73.6%產率）。 實例26(方法AA9)
2. Pd2(dba)4l LiHMDS, DavePhos 2,2-二甲基嗎淋.丁邮,75°0 1.Pd(PPh3)4, K2C〇3,2-|L-3·吡啶國酸 H20,二噁烷，75°C_
〇 合成（S)-3_(2,2-二甲基（N-嗎啉基）)-7-(2-氟吡啶·3-基）-5，Η· 螺[咣烯并[2,3-b】吡啶-5,4，-噁唑]_2，_胺 步驟1 :向小瓶中饋入（S)-3-溴-7-碘-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-2'-胺（302.9 mg，0.661 mmol)、2-氟-3-°比0定關酸（102 mg ’ 0.727 mmol)、碳酸卸（457 mg，3.31 mmol)及肆（三苯基膦）鈀（〇)(38.2 mg，0,033 mmol)。用氬 (氣）吹掃小瓶’隨後依序添加二噁烷（3306 pL)及水（1.7 mL)。將小瓶密封且置於75°C油浴中2小時。用EtOAc(15 〇 mL)及鹽水（15 mL)稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc (2χ 1 5 mL)萃取水層。將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾 燥，過濾且蒸發。藉由40-g Redi-Sep管柱層析（用0-60%之 DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1混合物之DCM溶液溶離）純化 殘餘物’得到呈灰白色固體狀之（S)-3-溴-7-(2-氟吡啶-3-基）-5Ή-螺[咬稀并[2,3-b]n比咬-5,4’-噁唾]_2'_胺。 步驟2 :向小瓶中饋入⑻溴-7-(2-氟"比啶-3-基）-5Ή-螺[ρ克炸并[2,3-b] 〇比 d定-5,4'- 0惡0坐]-2'-胺（110 mg，0.257 mmol)、DavePhos(12.16 mg，0.031 mmol)及參（二亞苄基 154741.doc -135- 201144322 丙酮）二鈀（0)(11.79 mg ’ 0.013 mmol)。用氬（氣）吹掃容 器，隨後依序添加雙（三曱基矽烷基）胺基鋰（772 pL， 0.772 111]11〇1)(1.0]^1'1^溶液）及2,2-二甲基嗎琳（61.8 41^， 0.515 mmol)。將小瓶密封且置於75°C油浴中兩小時。用飽 和氣化敍水溶液（20 mL)及水（10 mL)稀釋混合物。用 DCM(3><20 mL)萃取混合物，留下深色油狀固體。將經合 併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。利用24-g
Redi-Sep Gold 管柱用 0-70%之 DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1 混合物之DCM溶液層析殘餘物，得到呈黃色固體狀之 3-(2,2- 一曱基（N-嗎琳基））-7-(2 -氣°比0定-3 -基）-5’H -螺[p克稀 并[2,3-b]吡啶-5,4'-噁唑]-2，-胺。 實例27(方法AA10)
合成N-((4S)-2-胺基-7，-曱氧基螺[1,3-噁唑·4,9，_二苯并哌 喃】-2’-基）-5-氣-2-吡啶甲醢胺 步麻1:向5 mL史密斯合成 器（smith synthesizer)小瓶中 館入（R)-2’-溴-7，-曱氧基-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺（1.248 g ’ 3.46 mmol)、疊氮化納（0.684 g，10.52 mmol)、L-抗壞血酸鈉鹽（0.057 g，0.288 mmol)、峨化銅 (1)(0.131 g，0.688 mmol)及（1R，2R)-N1，N2-二曱基環己烷-1，2-—胺（0.116 mL，0.736 mmol)於 EtOH(6.0 mL)、水（2.6 mL)中之溶液且將反應物在微波中加熱至i〇(rc持續35分 154741.doc •136· 201144322 鐘。將反應小瓶冷卻至室溫且濃縮於旋轉蒸發器上，且將 所得殘餘物溶於乙酸乙酯（125 mL)、水（50 mL)中，分離有 機層。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由 石夕膠急驟管柱層析（使用40G ISCO矽膠濾筒）且使用己烧/ 乙酸乙酯梯度溶離將其純化。合併溶離份且濃縮，得到呈 淡黃色固體狀之（S)-2，-疊氮基-7，_甲氧基·5Η•螺[噁唑_4,9，_ 二苯并哌喃]-2-胺。MS (ESI，正離子）w/z: 324 (Μ+1) 〇 Ο 步驊2:在室溫下依次用吡啶（0.775 mL，9.50 mmol)及 三氟乙酸酐（0.9 mL，6.43 mmol)處理（s)-2'_疊氮基-7，-甲氧 基-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]_2_ 胺（1.162 g，3.59 mmol)於二氯甲烷（25 mL)中之溶液。將反應物攪拌2小 時，期間偵測（M+H約420)到形成所需產物以及痕量未反 應之起始物質。再將反應物授拌6小時且用DCM(75 mL)、 水（20 mL)稀釋’且分離有機層。將有機層經無水硫酸鈉 乾燥且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之（S)_N_(2，_疊氮基_7，_ Ο 甲氧基_5H_螺[噁唑_4,9，-二苯并哌喃]_2_基）-2,2,2-三氟乙 醯胺。MS (ESI，正離子）w/z: 420 (M+1)。 步驟3:在氫氣下在大氣壓及室溫下將（S)_N_(2，-疊氮基-7’-曱氧基-5H-螺卜惡唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-基）-2,2,2-三氟 乙醯胺（0.410 g，0.978 mmol)於乙醇（12 mL)及THF(8 mL) 中之溶液與氫氧化鈀、20重量％ pd(以乾基計）/碳、含水 degussa型 elOl ne/w(0.136 g，0.978 mmol)— 起攪拌2小 時。藉由經矽藻土墊（用EtOH(15 mL)洗滌）過濾移除催化 劑。濃縮經合併濾液，得到粗產物（104584-37-2)。獲得呈 154741.doc -137- 201144322 灰白色固體狀之產物（S)-N-(2'-胺基-7’-甲氧基-5H-螺[噁 唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-基）-2,2,2-三氟乙醯胺。MS (ESI， 正離子）m々：394 (M+1) 〇 步驟4 :用1-羥基-1H-苯并三唑（0.014 g，0.104 mmol)處 理含有（3)-仏(2’-胺基-7’-甲氧基-5只-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌 喃]-2-基）-2,2,2-三氟乙酿胺（0.058 g，0.147 mmol)、5 -氯 0 比0定-2-甲酸（0.030 g ’ 0.190 mmol)、1-(3 -二甲基胺基丙 基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.045 g，0.235 mmol)於 DCM(4 mL)及DMF(0.25 mL)中之溶液的25 mL RBF且在室 溫下攪拌1.5小時。用DCM(50 mL)及水（15 mL)稀釋反應 物。分離DCM層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥，得到 呈淺棕色固體狀之（S)-5-氣-N-(2，-曱氧基-2-(2,2,2-三氟乙 醯胺基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-7'-基）吡啶醯胺。 MS (ESI,正離子）/n/z: 533 (M+1)。 步驟5:用無水碳酸鉀（0.045 g，0.326 mmol)處理（S)-5-氣-N-(2’-曱氧基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并娘喃]-7’-基）吡啶醯胺（〇·〇54 g，0.101 mmol)於曱醇 (3.5 mL)中之溶液且在室溫下攪拌3〇分鐘。藉由過濾移除 催化劑且濃縮濾液’得到呈淡黃色膠狀固體之粗產物。藉 由製備型 HPLC [梯度 10-90% MeCN(0,l% TFA)/ Η2Ο(0_1% TFA)]純化粗產物，得到純產物，將其溶解於曱醇（5 中且藉由使溶液穿過P〇lymer Lab-HC03巨孔樹脂濾筒而中 和’且濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之N_((4S) 2_胺基_ 7'-曱氧基螺[l，3-噁唑_4,9'_二苯并哌喃卜2，-基）-5-氯-2-吡啶 154741.doc •138· 201144322 甲酿胺。MS (ESI，正離子）m/z: 437 (M+l) 〇 實例28(方法AA11)
1·ΚΏι)έ:故°3^_5·_ 2. ?<^?卜3)4,1<2〇03,2-(2>2-二甲基-3,6-二氩 -2Η-略喃-4-基)-4,4,5,5-四_基-1，3,2-二氧蝴味 »^〇,丁岍,微波,1〇〇。0 利不 3. Pd/C,H2,甲醇 50Χ 合成（R)-2’-(2,2-二甲基四氩-2H-哌喃-4·基）-7，-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并旅喃】-2·胺 Ο
步驟1 :向100 ml RBF中饋入（R)-2，-溴-7，-碘-5H-螺卜惡 °坐 _4,9’_二苯并派咕]_2_胺（3.3 g，7.22 mmol)、癌咬-5-基 商朋酸（1.163 g，9.39 mmol)及肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇.834 g， 0.722 mmol)。依次向其中添加DME(51.6 mL)及碳酸鈉 (10.83 mL，21.66 mmol)(2 Μ溶液），且在70°C 下加熱混合 物24小時。用水及乙酸乙酯稀釋混合物，過濾，且分離並 濃縮有機層。藉由80 g RediSep管柱急驟層析（使用5-70% 梯度之DCM/MeOH/NEUOH之DCM溶液）純化粗物質，得到 (S)-2'_漠-7'-(嘧啶-5-基）-5H-螺卜惡唑_4,9'-二苯并哌喃]-2- 胺）。 步驟2:向15 ml可再密封小瓶中饋入（8)_2，_溴_71_(嘧啶_ 5-基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]_2_ 胺（700 mg，1.711 mmol)、2-(2,2-二甲基-3,6-二氫-2Η-»底喃-4-基）-4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二氧硼味（652 mg，2.74 mmol)、主要顯示之雙 鍵區位異構體的1.5:1混合物（其含有顯著量之雙_頻哪醇硼 烧）。添加碳酸鉀（709 mg，5.13 mmol)及 AmPhos(60.6 mg，0.086 mmol)、1,4-二噁烷（9978 pL)及水（1425 μί)， 154741.doc -139- 201144322 將小瓶密封且於微波反應器中在100°c下加熱1小時。用乙 酸乙酯稀釋混合物，經矽藻土過濾且濃縮，藉由急驟層析 (20-60%梯度之0匚]^1/1^011/]^114011(90:1〇:1)之〇€]^1溶液） 純化殘餘物，得到450 mg(60%產率）（R)-2，-(6,6-二甲基-3,6-二氫-211-〇底11南-4-基）-7'-(!1密咬-5-基）-511-螺[°惡吐-4,9’-二 苯并哌喃]-2-胺與（R)-2’-(2,2-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-7’-(嘧啶-5-基）-511-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺的 1:1混合物。 步驟 3 :向（R)-2’-(2,2-二曱基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-7'-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺（55 mg， 0.125 mmol)於MeOH(2 mL)中之溶液中添加鈀/碳（66.4 mg，0.062 mmol)且在50°C (1 atm氫氣）下將混合物氫化30 分鐘。再添加20 mg Pd/C且在50。(：下繼續氫化1.5小時。將 混合物經由矽藻土柱塞過濾且藉由矽膠層析（10_80〇/〇 DCM/MeOH/NH4OH之 DCM溶液）純化，得到（r)_2’-(2,2-二 甲基四氫-2H-哌喃-4-基）-7，-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑-4,9·- 二苯并β底15南]-2 -胺。 實例29(方法AA12)
合成（S)-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）-3·(新戊基氧 基）-5’H-螺【咣烯并[2,3-b】吡啶-5,4，-噁唑卜2，·胺 步驟1:向密封管中（S)-2，-胺基-7-漠-5 Ή-螺[咬烯并[2,3-b]° 比咬-5,4’-噁唑]-3-酵（390 mg，1.120 mmol)於 DMF(4481 154741.doc -140- 201144322 μί，1.120 mmol)中之溶液中添加碳酸铯（912 mg，2 8〇 mmol)。攪拌1分鐘後，添加新戊基碘（223 0，1.680 mmol)，將反應容器密封且在i〇〇〇c下加熱2 5小時。將反 應物冷卻至室溫以防止過度烷基化。用水（25 mL)&1〇 mL 乙酸乙酯稀釋反應物且授掉3 〇分鐘，隨後傾入含有乙酸乙 酯（100 mL)及水（250 mL)之分液漏斗中。分離各層且用乙 酸乙酯（3x50 mL)萃取水層。隨後用DCM(3><50 mL)萃取水 〇 層 。依次用水及鹽水洗滌各有機層，此時將所有有機物合 併，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到棕色泡沫 狀物’藉由矽膠層析（Redi-Sep預填充矽膠管柱（40 g)，含 0.1%氫氧化銨之0-10%曱醇之二氯甲烷溶液）將其純化，得 到呈黃色固體狀之（S)-7-溴-3-(新戊基氧基）_5Ή-螺[咣烯并 [2,3-b]n比咬-5,4’-°惡。坐]-2’-胺。 步驟2:向可密封管中饋入（s)-7-溴-3-(新戊基氧基）-5Ή-螺[咬烯并[2,3-b] 〇比咬-5,4’-噁唑]_2，-胺（75 mg，0.179 O mmol)、蛾化銅（3.38 mg，0.018 mmol)、肆（三苯基膦）纪 (20.53 mg，0.018 mmol)。向此混合物中添加 DMF(355 pL，0.178 mmol)、二異丙胺（498 pL , 3.55 mmol)及三甲 基（（3-曱基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）矽烷（90 mg，0.533 mmol)。將管用氬氣吹掃’密封且加熱至9〇°c持續12小 時。用水（100 mL)稀釋反應物且傾入含有乙酸乙酯（5〇 mL) 之分液漏斗中。分離各層且用乙酸乙酯（2x50 mL)萃取水 層。將經合併有機層用水及鹽水依次洗蘇，經硫酸鈉乾 燥，過濾且在真空中濃縮，得到棕色油狀物，藉由矽膠層 154741.doc -141 - 201144322 析（Redi-Sep預填充矽膠管柱（12 g)，含〇.1%氫氧化銨之〇· 10%甲醇之二氣甲烷溶液）將其純化，得到呈黃色固體狀之 (S)-7-((3 -甲基氧雜環丁烧_3_基）乙炔基）_3_(新戊基氧基）_ 5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-2'·胺。 實例30(方法AA13)
H2N y〇 1· Cs2C〇3,新戊基碘 h2n 2.pd(pph3)4,吡啶 _ N K2C03, H20, THF, 110 °c 。乂d 合成（R)-7-(新戊基氧基螺丨咬烯并丨23_ 1>】吼咬-5,4，-兔嗤】_2，-胺 步驊1 :向350 mL可密封燒瓶中饋入（R)_2，_胺基_3溴_ 5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-噁唑]-7-醇（12.10 g，34.8 mm〇1)及DMF(99 mL，34.8 _〇1)。向此溶液中添加碳酸 鉋（28.3 g，87 mm〇1)。在室溫下攪拌所得棕色漿液3分 鐘，隨後一次添加新戊基碘（9 21 mL，69 5 mm〇i)。將反 應谷1§密封且在l〇〇°C下加熱。加熱4小時後，再添加i 新戊基碘且再繼續在1〇(rc下加熱〗小時，此時使反應物冷 卻至室溫。用乙酸乙酯（5〇〇 mL)稀釋反應物且傾入水（2〇〇() mL)中，隨後轉移至含有乙酸乙酯（5〇〇 之分液漏斗
中。为離各層且用乙酸乙酯（3x5〇〇 mL)萃取水層。用水及 鹽水依-人洗滌經合併有機層。將水層與上述鹽水洗滌液組 «且隨後用DCM(2x500 mL)萃取。用水及鹽水依次洗滌有 機層。將所有有機物合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空 中濃縮，付到棕色泡沫狀物，藉由矽膠層析（Redi-Sep預填 充石夕朦&柱（33 0 g)，含〇 1%氫氧化銨之〇1〇%甲醇之dCM 154741.doc •142- 201144322 溶液）將其純化’得到呈淺黃色固體狀之（R)_3_溴_7_(新戊 基氧基）-5’11-螺[咬烯并|；2,3-1)]吼啶-5,4，-噁唑]_2，_胺。 步称2 :組合（尺)_3_溴_7_(新戊基氧基）_5,11_螺[咣烯并 [2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]_2'_ 胺（9.15 g，21.88 mmol)、肆（三 本基膦）纪（2.53 g，2.188 mmol)及 3-°比唆基 _酸（6.72 g , 54.7 mmol)。依次添加 THF(146 mL，21.88 mmol)及碳酸 鉀（1_5 M)(58.3 mL，88 mmol)。將反應管用氬氣吹掃，密 〇 封且在11 〇 C下加熱2.5小時。使反應物冷卻至室溫，隨後 傾入含有乙酸乙酯（5〇〇 mL)之分液漏斗中。添加水（1〇〇〇 mL) ’且分離各層且用乙酸乙酯（3x5〇〇 mL)萃取水層。將 經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空 令濃縮’得到棕色泡沫狀物。藉由矽膠層析（Redi-Sep預填 充石夕膠管柱（330 g)，含〇_1%氫氧化銨之〇_1〇%甲醇之二氣 曱院溶液）純化此泡沫狀物，得到呈淺黃色固體狀之（R)_7_ (新戊基氧基）-3-("比啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b] «比啶-〇 5,4'-噁唑]_2’-胺。 實例31(方法AA14)
h2n
Br 1. Pd(PPh3)4, K2C03,嘧咬-5-S明酸 ΐίΐΓ!Υ〇Η Η?〇. DMF, 85 °C_ 2.CS2C03,三氟甲炫項酸2-氟-2-曱基丙酯 F DMF, 0°C--> 室温 合成（S)-4，-氟-2，-(2-氟-2-甲基丙氧基）-7’-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑-4,9，·二苯并哌喃]-2-胺 步驟1:向25 ml RBF中饋入（S)_2-胺基-7，-溴-4，-氟-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2，-醇（629 mg，1.723 mmol) ' 肆 154741.doc •143· 201144322 (二苯基膦）把（199 mg ’ 0.172 mmol)及 °密咬-5-基_酸（320 mg ’ 2.58 mmol)。添加 DMF(8613 μΙ〇及碳酸鈉（2 Μ 溶 液）（25 84 pL，5.17 mmol)且在85°C下擾拌混合物2.5小時。 將混合物冷卻至室溫，添加水（約5 ml)且繼續授拌1 〇分 鐘。濾、出沈殿物’用水（3x5 mL)、1:1 i-PrOH/水洗滌以脫 色且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之（S)_2_胺基_4，_ 氟-7'-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2，-醇。 步驟2 :向小瓶中饋入（S)_2_胺基_4，_氟-7’-(嘧啶-5-基）-5H-螺卜惡唑-4,9，-二苯并哌喃]-2，-醇（61_0 mg，0.167 mmol)、 碳酸絶（82 mg ’ 0.251 mmol)及DMF(670 pL)。劇烈搜拌所 得混合物10分鐘’隨後將小瓶置於大型冰浴中1〇分鐘且逐 滴添加三氟曱烷磺酸2-氟-2-甲基丙酯（33.3 μί，0.201 mmol)。5分鐘後移除冰浴且在室溫下授拌混合物6小時， 隨後用水（10 mL)稀釋且用EtOAc(3x5 mL)萃取。將經合併 有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。利用12 g Redi_
Sep 管柱（用 5-60%梯度之 DCM/MeOH/NH4OH(90:10:l)之 DCM溶液溶離）層析殘餘物，得到呈灰白色固體狀之（s)_4,_ 氟-2'-(2-氟-2-曱基丙氡基）_7ι_(嘧啶_5_基）_5Hn惡唑_ 4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。 實例32(方法AA16)
HO
|.卜a2(dba>4, LiHMDS, 2·-(二環己基膦邊 N，N-二甲基聯苯-2-胺 —A2-二甲基嗎琳.THF.微波.110 X
三氟曱烷磺醯亞胺.TEA. DC S 跑〇3.2备3_姐韻 合成（S)-2’-(2,2-二甲基（N_嗎啉基）)_7，_(2_氟咕啶_3基）_ 154741.doc -144- 201144322 5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并裱喃]-2-胺 步驟1 :向2-5 ml微波小瓶中饋入（s)-2-胺基-2'-溴-5H-螺 [噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-7’·醇（300 mg，0.864 mmol) (104780-26-0)、Pd2dba3(39.6 mg，0.043 mmol)、2，-(二環 己基膦基）-N,N-二曱基聯苯-2-胺（40.8 mg，0.104 mmol)及 2，2-二曱基嗎1#(299 mg ’ 2.59 mmol)。用氬氣封蓋混合物 且添加 LiHMDS(l M THF溶液）（4321 pL，4.32 mmol)且將 0 小瓶密封且於微波反應器中在11 (TC下加熱1小時。藉由添 加2 ml水及EtOAc淬滅反應混合物，隨後添加飽和NH4C1。 經由矽藻土過濾有機層，在真空中濃縮且利用40 g RediSep 管柱使用15-80% DCM/MeOH/NH4OH之DCM溶液純化，得 到（R)-2-胺基-2’-(2,2-二曱基（N-嗎啉基）)-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-7^醇。 步驟2 :向（R)-2-胺基-2·-(2,2-二曱基（N-嗎啉基）)-5H-螺 [噁唑 _4,9'-二苯并哌喃]-7'-醇（370 mg，0.970 mmol)於 O DCM(4850 μΙ〇中之溶液中添加三乙胺（270 μί，1.940 mmol)及1,1,1 -三氟-Ν-苯基-Ν-(三氟曱基磺醯基）甲烷磺醯 胺（520 mg，1.455 mmol)。在室溫下挽拌60小時後，將混 合物直接裝載於12 g RediSep管柱上且使用15-60% DCM/MeOH/NH4OH純化，得到（R)-三氟曱烷磺酸2-胺基-2'-(2,2-二曱基（N-嗎啉基））-5H-螺[噁唑-4,9、二苯并哌喃]-7'-基酯。 步驟3:向25 mL RB燒瓶中饋入（R)-三氟曱烷磺酸2-胺 基-2'-(2,2-二甲基（1^-嗎啉基）)-511-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌 154741.doc -145- 201144322 喃]-7’-基酯（270 mg，0.526 mmol)、肆（三苯基膦）鈀 (0)(60.8 mg，0.053 mmol)、2-氣。比咬-3-基_酸（119 mg， 0.841 mmol)、DMF(2629 μΙ〇 及碳酸鈉（2 Μ 溶液）（789 pL， 1.5 77 mmol)。在85°C下在氬氣下攪拌混合物2小時。用水 (2 ml)稀釋混合物且用10 ml EtOAc萃取。將有機層用水、 鹽水洗滌，穿過矽藻土柱塞且濃縮。藉由矽膠層析（5-70% DCM/MeOH/NH4OH之DCM溶液）純化深色殘餘物，得到 (3)-2’-(2,2-二甲基（义嗎啉基））-7’-(2-氟吡啶-3-基）-511-螺 [噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺。 實例33(方法AA17)
1. Cs2C〇3,三氟曱院續酸2-敗 -2-甲基丙酯 DMF. 0°C->室溫 一 2. Pd(PPh3)4l Cul, DIPEA 環丙基乙炔 DMF, 110 °C- 合成（S)-7-(環丙基乙炔基）-3-(2-氟-2-f基丙氧基）-5’H-螺 [咣烯并丨2,3-b】吡啶_5,4’_噁唑]-2’胺 步驟1 :向小瓶中饋入（S)-2'_胺基-7-溴-5Ή-螺[咣烯并 [2,3-1)]11比17定-5,4’-!7惡《7坐]-3-醇（75〇111§，2.154 111111〇1)、〇]'^? (8617 pL，2.154 mmol)及石炭酸鉋（2106 mg，6.46 mmol)。 將混合物冷卻至0°C且添加三氟曱烷磺酸2-氟-2-曱基丙酯 (966 mg，4.3 1 mmol)。自冰浴中移出反應物且在室溢下攪 拌45分鐘。用水（250 mL)稀釋反應物且傾入含有乙酸乙酯 (25 0 mL)之分液漏斗中。分離各層且用乙酸乙酯（3x100 mL)萃取水層。將經合併有機層用水及鹽水依次洗滌，經 硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到淺黃色固體，藉 154741.doc -146- 201144322 由矽膠層析（Redi-Sep預填充矽膠管柱（40 g)，含0.1%氫氧 化銨之0-10%甲酵之二氯甲烷溶液）將其純化，得到呈淺黃 色固體狀之（8)-7-溴-3-(2-氟-2-甲基丙氧基）-5，11-螺[咣烯并 [2,3-b]吡啶-5,4’-噁唑]-2'-胺。 步驟2:向可密封管中饋入（S)-7-溴-3-(2-氟-2·甲基丙氧 基）-5Ή-螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-2，-胺（75 mg， 0.178 mmol)、碘化銅（i)(3.38 mg，0_018 mmol)、肆（三苯 0 基膦）鈀（20.53 mg ’ 0.018 mmol)。添加 DMF(355 pL， 0.178 mmol)、二異丙胺（498 μι，3.55 mmol)及環丙基乙 炔（75 pL，0.8 88 mmol)且將管用氬氣吹掃，密封且加熱至 11 〇°C持續2小時。添加更多蛾化銅（3.38 mg，0.018 mmol)、 肆（二本基膦）把（20.53 mg，0.018 mmol)、二異丙胺（498 μί ’ 3.55 mmol)及環丙基乙炔（75 pL，0.888 mmol)且在 110 C下加熱黑色混合物3小時。用水（1 〇〇 mL)稀釋反應物 且傾入含有乙酸乙酯（50 mL)之分液漏斗中。分離各層且 Ο 用乙酸乙酯（2 χ50 mL)萃取水層。將經合併有機層用水及 鹽水依次洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得 到棕色油狀物，藉由矽膠層析（Redi_Sep預填充矽膠管柱 (12 g) ’含0.1%氫氧化敍之0-10%曱醇之二氯甲烧溶液）將 其純化’得到呈棕褐色固體狀之（s)_7_(環丙基乙炔基）_3_ (2-敗-2-曱基丙氧基）_5Ή-螺[咬烯并[2,3-b]°比啶-5,4,-噁唑]-2,-胺。 實例34(方法AA18) 154741.doc •147· 201144322 1. Pd(PPh3)4,2-氟-3-吡啶-S朋酸
H2N Na2C03, H20, DMF, 85 X ^、 V-0 2.1，1，1·三氟_N-苯基-N-(三氟甲基續越基） —找崎斑胺，TF'nCM-► I A T J 3. Pd(PPh3)4,2-(3,6-二氩-2H-"底味-4-基)-
4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二氧硼味 F Na2C03, H20, DMF, 85 °C
4. Pd/C, H2, MeOH 合成（S)-4，-氟-7，-(2-氟吡啶-3-基）-2’-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5H-螺[喊唑-4,9，·二苯并哌喃]-2·胺
步称1 :向RBF中饋入石炭酸納（2 Μ，2 mL)、肆（三苯基 膦）鈀（0.237 g，0.205 mmol)、（S)-2-胺基-7’-溴-4，-氟-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]_2，_ 醇（0.75 g，2.054 mmol)及 2-氟-3-» 比啶蝴酸（0.579 g，4.11 mmol)及 DMF(5 ml)。在 85°C 下加熱溶液隔夜。用水（25 ml)稀釋溶液且過濾。將固體用 甲醇濕磨且在真空下乾燥，得到呈棕褐色固體狀之〇2_ 胺基-4’-氟-7’-(2-氟吡啶-3-基）_5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌 喃]-2’-醇。 步驟2 :向燒瓶中饋入（s)_2_胺基_4，_氟_7，_(2_氟吡啶_3_ 基）-5H-螺[噁唾·4,9，-二苯并哌喃]_2，_醇（3〇〇 mg，〇.787 mmol)、TEA(〇.219 w，丨 573 mmc)1)、DCM(5 社）及丨^· 二乳-N-苯基-N-(三氟曱基磺醯基）甲烷磺醯胺（337 ， 〇.944 mm〇1)。在室溫下攪拌溶液隔夜。將溶液直接裝載於 二氧化矽管柱上。經由矽膠管柱層析（RediSep 12 g管柱， 使用 5-25〇/。90Z10/l(DCM/Me〇H/氨）之 DCM 溶液）純化產 物知到呈η色固體狀之（s)_三氟甲院續酸2_胺基巧，-氣_ 2，-(2-氟吡啶冬基）·5Η_螺[噁唑_4,9,二苯并哌喃]j，-基 酉旨。 步称3:向燒觀中饋入肆（三苯基麟）把（29 3 mg，〇奶 154741.doc • 148 · 201144322 mmol)、2-(3,6-二氫-2H-派喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧爛味（106 mg，0.506 mmol)、（S)-三氣曱烧確酸2·胺 基-5·-氟-2’-(2-氟吡啶-3-基）-5Η-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-7'-基醋（130 mg，0.253 mmol)、碳酸納（飽和）（0.253 mL， 1.266 mmol)及DMF(2 ml)。在85°C下加熱溶液18小時。經 由 Gilson HPLC(梯度溶離：20-90% MeCN/H20、0.1〇/。 TFA)純化產物，得到（S)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4’-0 氟-7’-(2-氟吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2- 胺。 步驟4 :將（S)-2’-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4’-氟-7’-(2-氟 °比β定-3-基）-5H-螺[°惡。坐-4,9’-二苯并旅喃]-2-胺（30 mg， 0.067 mmol)及把 / 碳（7.14 mg，0.067 mmol)組合於 10 ml MeOH中且在氫氣氛圍下攪拌隔夜。將溶液過濾且濃縮， 得到呈白色固體狀之（S)-4'_氟-7·-(2-氟吡啶-3-基）-2'-(四 氫-2Η-派喃-4-基）-511-螺[°惡唾-4,9’-二苯并旅喃]-2-胺。 Ο 實例35(方法ΑΑ19) 1. Pd(PPh3)4,2-(3,6-二氫-2Η-哌嘀-4-基）
4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咪
K2C03, H20, DMF, 80 °C
Br 2. Pd/C. H，.甲薛 __
3.1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基）Cl 曱烷磺醯胺，ΤΕΑ, DCM 4. Pd(PPh3)4, 5-氣-2-氟苯基賴酸 K2C03, H20,二噁烷,80 -C 合成（S)-7-(5-氯_2·氟苯基）-3-(四氩-2H-旅鳴-4-基）-5，Η·螺 [咣烯并[2,3-b】吡啶-5,4，-噁唑]-2，-胺 步驟1 :向小瓶中饋入（S)-2’-胺基-3-溴-5Ή-螺[咬烯并 [2,3_b]e 比 σ定-5,4'-°惡。坐]-7-醇（380 mg，1.091 mmol)、碳酸 154741.doc -149· 201144322 鉀（754 mg，5.46 mm〇l)、2_(3,6_ 二氫 _2H_ 哌喃 _4 基）· 4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮（688 mg，3.27 mmol)、 Pd(Ph3P)4(126 mg’ 〇·ΐ〇9 mmol)、DMF(5457 pL)及水（2.5
mL)。將小瓶密封，置於8〇t：中且加熱隔夜。用水（3 5 mL) 稀釋混合物且用EtOAc(3xl5 mL)萃取。將經合併有機萃取 物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由8〇_g Redi_Sep管柱層 析（用 0-100%之DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1 混合物之 DCM 溶液溶離）純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之（3)_2,_胺基_ 3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-5，H-螺[咣烯并[2,3_b]吡啶 _5,4，_ 噁唑]-7-醇。 步驟2 :向25-mL燒瓶中饋入（s)-2，-胺基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-5，H-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-7-醇（211 mg，0.601 mmol)及Me〇H(7507叫）。將混合物音波處理i 分鐘，得到不透明混合物。添加飽/碳（63 9 ，〇 〇6〇 mmol)，且使&(氣）鼓泡通過混合物1分鐘。在％(氣）氣球 下進一步攪拌混合物60小時。藉助於曱醇經由矽藻土過濾 混合物。蒸發濾液，且利用40_g Redi_Sep管柱用〇1〇〇%之 〇〇]^/]^〇11/>^4〇1190:10:1混合物層析殘餘物，得到呈灰 白色固ta狀之（S)-2-胺基-3-(四氣-2Η-π辰喃_4_基）_5，H-螺 [咬烯并[2,3-b]0比咬-5，4，-噁唑]-7-醇。 步驟3 :向25-mL RBF中饋入[反應物]及三乙胺（194 PL，1.392 mmol)之DCM(2.5 mL)溶液，得到不透明混合 物。添加N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺（261 ^，〇 731 mmol)，且授拌混合物2小時，隨後添加另一份三氟甲烷石黃 154741.doc -150- 201144322 醯亞胺（50 mg)。再過2小時後，用DCM(20 mL)及飽和碳酸 氫鈉水溶液（20 mL)稀釋混合物。分離各層，且用 DCM(2xlO mL)萃取水層。將經合併有機萃取物經硫酸鈉 乾燥，過濾且蒸發。利用40-g Redi-Sep管柱用0-70% MeOH/DCM層析殘餘物，得到呈白色固體狀之（S)-三氟曱 烷磺酸胺基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-13]°比咬-5,4'-°惡。坐]-7-基酉旨。
步驟4 :向小瓶中饋入（S)-三氟曱烷磺酸2'-胺基-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-5'1^-螺[咣烯并[2,3-13]吡啶-5,4'-噁唑]-7-基 酯（70.0 mg，0_ 144 mmol)、5 -氯-2 -氣苯基蝴酸（75 mg， 0.433 mmol)、碳酸鉀（100 mg，0.721 mmol)及 Pd(PPh3)4 (8.33 mg，7·21 μιηοΐ)。用氬（氣）吹掃小瓶，隨後依序添加 二噁烷（721 μΙ〇及水（0.3 mL)。將小瓶密封且置於80°C中 1.5小時。用鹽水（20 mL)稀釋混合物且用EtOAc(2xl5 mL) 萃取。將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。 利用 24-g Redi-Sep Gold 管柱用 0-60% 之 DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1混合物之DCM溶液層析殘餘物，得到（S)-7-(5-氯-2-氟苯基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]»比啶-
,4’-噁唑]-2’-胺 O 實例36(方法AA20) h2n y〇 ΒΓΤΤΤΎ〇Η 1. Pd(PPh3)4, Na2C03,3-»比咬-S明酸 .N. H20, DMF, 85 °C Γ Η 2. N-苯基三氟甲燒磺醯亞胺,TEA, DCM ^ 為5 F 3. Pd2(dba)3,聯苯-2-基二-第三丁基膦 LiHlMDS,二曱基嗎啉 F 154741.doc -151 - 201144322 合成（S)-2,2,2-三氟乙酸2，-(2,2-二甲基（N-嗎啉基）)-4，-氟_ 7，-(吡啶•螺【噁唑_4,9，_二苯并哌喃】_2胺酯 步驟1:向25 ml RB燒瓶中饋入（S)-2-胺基-7，-溴-4'-氟-5H-螺[噁唑 _4,9，-二苯并哌喃]_2'-醇（629 mg，1.723 mmo1) ' 肆（三苯基膦）鈀（0)(199 mg，0.172 mmol)及嘧啶-5-基自朋酸（320 mg，2.58 mmol)。添加 DMF(8613 μΐ^)及碳酸 納（2 Μ溶液）（2584 pL ’ 5.17 mmol)且在85°C下授拌混合物 2·5小時。將混合物冷卻至室溫，添加水（約5 ml)且繼續攪 拌10分鐘。濾出沈澱物，用水（3x5 mL)、1:1 i-Pr〇H/水洗 務以脫色且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之（s)_2_胺 基-4'-氟-7’-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2，- 醇0 步驟2 :向（S)-2-胺基-4'-氟-7'-(嘧啶-5-基）-5H-螺卜惡唑-4,9'-二苯并哌喃]_2’-醇（374 mg’ 1.027 mmol)於 DCM(5133 μΙ〇中之溶液中添加三乙胺（286 pL，2.053 mmol)及1，1，1-二氟-N-苯基-N-(三氟甲基;ε黃醯基）曱烧績醯胺（55〇 mg， 1.540 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。再添加N—苯 基三氟甲烧磺醯亞胺（100 mg)及ΤΕΑ(0·1 ml)且繼續攪拌4 小時。將混合物直接裝載於12 g RediSep管柱上且使用15-60% DCM/MeOH/NH4OH純化，得到（s)_三氟曱烧續酸2-胺 基-5’-氟-2’-(嘧咬-5-基）_5H-螺[噁唾_4,9，-二苯并哌喃]-7'-基醋。 步驟3:向0.5-2 ml微波小瓶中饋入Pd2dba3(7 39 mg， 8.07 μηιοί)、聯苯-2-基二-第三 丁基膦（5 π mg，0.019 154741.doc -152- 201144322 mmol) ’且用氬氣封蓋固體且添加2,2_二甲基嗎啉（558 mg，0.484 mmol)及 LiHMDS(l M THF 溶液）（0.646 mL， 0.646 mmol) ’且將小瓶密封且於微波反應器中在u〇t：T 加熱1小時。用1 ml水淬滅混合物，用EtOAc及飽和NH4CI 稀釋。經由石夕藻土過濾、有機層且濃縮。藉由製備型Hplc (Gilson，15-90% MeCN，於0.1% TFA水溶液中）純化殘餘 物，得到（S)-2,2,2-三氟乙酸2，-(2,2-二曱基（N-嗎啉基））_ 4'-氟-7’-(。比°定_3 -基）-5H-螺[°惡嗤-4,9'-二苯并σ辰喃]_2_胺 S旨。 實例37(方法ΑΑ21)
1.Pd(PPh3)4,Cul,二異丙胺 3,3-二甲基丁-1·炔.THF.eo-C 2.1，1,1-三氟-N-苯基-N·(三氟甲基磺 醯基)曱炫項醢胺，TEA, DCM 3. Pd(PPh3)4,5-氰基吡啶-3-基S明酸 K2C03, H20,二°惡燒,80 -C η2ν Η0Ό 合成（8)_5-(2’-胺基-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基）-5’11_螺丨^?稀 〇 并[2,3-b]吡啶·5,4’-噁唑】-7-基）菸鹼腈 步驟1 :依次用1 mL THF及二異丙胺（1.535 mL，10.77 mmol)處理裝有（S)-2·-胺基-3-溴-5Ή-螺[咬稀并[2,3-b]吼 啶-5,4’-噁唑]-7-醇（0.250 g ， 0.718 mmol)、
Pd(PPh3)4(〇.〇83 g ’ 0.072 mmol)及破化銅（i)(0.014 g， 0.072 mmol)之小瓶。用氬氣使溶液脫氣且添加3,3-二甲基 丁-1-炔（0.295 g ’ 3.59 mmol)且將小瓶加熱至80°C隔夜。 藉由管柱層析直接純化反應混合物，得到（S)-2'_胺基-3-(3,3-二甲基丁 -1-炔基）-5Ή-螺[吃蹄并[2,3-b]吡啶-5,4’-噁 154741.doc -153- 201144322 °坐]-7-醇。 步驟2 :用2 mL DMF處理裝有（S)-2’_胺基-3-(3,3-二甲基 丁 -1-炔基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-噁唑]-7-醇 (0.200 g ’ 0.572 mmol)及碳酸舒（0.087 g，0.630 mmol)之 小瓶且攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至〇°c且添加N-苯 基三默曱烧續醯胺（0.245 g，0.630 mmol)。授拌1小時後， 將反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取。將有機物經 MgS〇4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到 (8)-二1甲院績酸2|-胺基-3-(3,3-二甲基丁-1-快基）_5’只-螺 [咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4·-噁唑]-7-基酯（0.183 g，0.380 mmol，66.4%產率）。 步称3 :依次用1 mL二°惡烧及0 · 4 mL水處理裝有5 -氮基 °比°定-3-基_酸（〇.〇30 g ’ 0.206 mmol)、肆（三苯基鱗）纪 (10.80 mg ’ 9.35 μηιοί)、碳酸鉀（0.129 g，〇_935 mm〇l)及 (S)-二鼠甲烧崎酸2'-胺基- 3- (3,3-二曱基丁 - i_块基）_5, Η-螺 [咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-噁唑]-7-基酯（0.090 g，〇 187 mmol)之小瓶。用氬氣吹掃小瓶且加熱至8(TC持續4小時。 用E t O A c稀釋反應混合物且經M g S Ο 4乾燥。隨後濃縮有機 物，且藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到（S)_5-(2，-胺基-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基）-5'11-螺[咣烯并[2,3_13]0比啶_5,4，_噁 。坐]-7 -基）於驗腈。 實例38(方法AA22) 154741.doc •154· 201144322 1. Cl2Pd雙(二-第三丁基(苯基)膦） K3PO4,2’-(3,6-二氫-2H-b辰味-4-基） 4,4,5,5-四 _ 基-1，3,2-二氧项味 二噁烷，H20, 130°C 2:N_节基三氟甲烷磺醯亞胺,T£A,DCM· 3·雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基） 膦二氣鈀(II)
5·(三丁基錫烷基)嘧啶 DMF, 130 °C 合成（R)-7，-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-3，-氟-2，-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃】-2-胺
步驟1 :將2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基_ 1，3,2-二氧棚咮(276 mg，1.315 mmol)、（S)-2-胺基 _7’-溴-3·-氟-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2，-醇（300 mg，0.822 mmol)、磷酸鉀（523 mg，2_465 mmol)及 Cl2Pd雙（二-第三 丁基（苯基）膦）（15.28 mg，0.025 mmol)於 3 ml 二 °惡烧/水 (2:1)中之混合物在ll〇°c微波下加熱30分鐘。藉由矽膠層 析（DCM至DCM/MeOH=100:l至100:6)純化反應混合物，得 到呈白色固體狀之（R)-2-胺基-7，-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-3·-氟-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2'-醇。
步驟2 :向（R)-2-胺基-7’-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-3，-氟-5H-螺[。惡唑-4,9’·二苯并哌喃]-2'-醇（150 mg，0.407 mmol) 及N-本基二乱甲燒續酿亞胺（218 mg，0.611 mmol)於15 mL 無水DCM中之懸浮液中添加TEA(142 pL，1.018 mmol)。在 室溫下攪拌隔夜後’將溶液蒸發至乾燥且藉由矽膠層析 (DCM至DCM/EA=4:1至3:1至2:1至1:1)純化殘餘物，得到 呈白色固體狀之（R)-三氟甲烷磺酸2-胺基_2，-(3,6-二氫-2H-0底味-4-基）-6'-氟- 5H-螺["惡》坐-4,9'-二苯并>1辰喃]-7'-基醋。 步驟3:將5-(三丁基錫烷基）嘧啶（73.8 mg，0.200 154741.doc -155- 201144322 mmol)、AmPhos(4.24 mg，5.99 μηιοί)及（R)-三氟甲烧續酸 2-胺基-2’-(3,6-二氫_2^哌喃_4-基）-6，-氟-511-螺[噁唑-4,9,-二苯并》底喃]-7·-基酯（50 mg，0.100 mmol)於 0.3 mL DMF 中 之混合物在13 0 °C下加熱1小時。冷卻且在高真空下蒸發溶 劑後，藉由矽膠層析（DCM至DCM/EA=1:1至1:2至純EA至 EA/MeOH=100:5至100:l0)純化混合物，得到呈灰白色固 體狀之（R)-7'-(3,6-二氫-2H-娘 °南-4-基）-3'-氟-2'-(嘴咬-5-基）-511-螺[°惡°坐-4,9|-二苯并派11南]_2-胺。 實例39(方法AA23)
h2Nv_ 1. Pd(PPh3>4, 2-甲基丁-3-缺-2-醇，Cul
二異丙胺，DMF, 75。0 2.Ν-笨基三氟甲烧確醯亞胺,Cs2c〇3,dmF \J<nXKJ 3· Pd(pPh3>4, K2C03,苯基-g 朋酸 〇N H20,二噁烷,9〇。。 合成（S)-4-(2’_胺基-7-苯基-5，H-螺[咬蝉并[2,3_b】吼唆_5,4，· °惡°坐]-3-基）-2-曱基丁-3-快-2-醇 步驟1 :向25-mL燒瓶中饋入（S)_2，_胺基_3 —溴_5，士螺[咬 烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]_7_醇（1.012 g，2 91 mm〇1)、碘 化銅（i)(0.055 g，0.291 mm〇l)及肆（三笨基膦）鈀（〇〇34 g， 0.029 mmol)。用氬（氣）吹掃小瓶，隨後貼上隔膜。依序添 加 DMF(5.81 mL)、二異丙胺（6·η mL，43 6 mm〇1)及孓甲 基丁-3-炔-2-醇（1.137 mL，11.63 mmol)，得到澄清棕色溶 液。連接回流冷凝器’且將燒瓶置於75°c油浴中4小時。 用水（35 mL)稀釋混合物且用DCM(4x20 mL)萃取。將經合 併有機萃取物經硫酸納乾燥，過濾且蒸發。藉助於曱醇將 含有大量DMF之殘餘物裝載於i〇_g SCX-2管柱上。用甲* 丨 154741.doc 156· 201144322 溶離管柱以移除雜質，隨後用2 Μ氨之甲酵溶液溶離產 物。蒸發濾液’且利用80-g Redi-Sep管柱（用0-10% MeOH/DCM溶離）層析殘餘物，得到胺基_3_(3_經基_ 3-甲基丁 -1-炔基）-5Ή-螺[p克稀并[2,3-b]°比咬-5,4'-噁唾]-7- 醇。 步驟2 :向ΙΟ-mL梨形燒瓶中饋入（s)-2，-胺基-3-(3-羥基-3 -甲基丁 -1-炔基）-5Ή-螺[咬烯并[2,3-b]°比咬-5,4,-噪唾]-ΤΟ 醇（HI mg，0.316 mmol)、碳酸鉋（113 mg，〇_348 mmol)及 DMF(1580 μί)。將所得混合物攪拌5分鐘，隨後置於冰浴 t5分鐘。添加1，1，1_三氟(三氟甲基磺醯基）甲 烧續醯胺（124 mg ’ 0.348 mmol)，移除冰浴且繼續搜拌1小 時。使混合物分配於水（15 mL)與EtOAc(15 mL)之間，用 少量鹽水破壞乳液。分離各層，且用EtOAc(15 mL)萃取水 層。將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。利 用12-g Redi-Sep管柱（用0-6% MeOH/DCM溶離）層析殘餘 〇 物’得到呈羽毛狀白色固體形式之（S)-三氟曱烷磺酸2，-胺 基-3-(3-羥基-3-曱基丁 -1-炔基）-5·Η-螺[咣烯并[2 3_b]吡啶_ 5,4、噁唑]_7_基酯。 步驟3 :向0.5-2 mL小瓶中饋入（S)-三氟甲烷磺酸2'-胺 基-M3-羥基-3_甲基丁 -1-诀基）-5，H-螺[咬烯并[2,3-b]吼啶_ 5,4-°惡唾]_7_ 基酯（72.4 mg，0.150 mmol)、苯基酬酸（54.8 mg，0.449 mmol)、碳酸鉀（1〇3 mg，0.748 mmol)及肆（三 苯基膦）把（8.64 mg ’ 7.48 μηιοί)。用氬（氣）淨化小瓶，隨 後依序添加二噁烷（748 μι)及水（0.37 mL)。將小瓶密封且 154741.doc -157- 201144322 置於90°C油浴中1小時。用水（15 mL)稀釋混合物，且用 EtOAc(3xlO mL)萃取。將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾 燥，過濾且蒸發。利用40-g Redi-Sep管柱（用0-6% MeOH/DCM溶離）層析殘餘物，得到呈淺棕褐色固體狀之 (S)-4-(2'_胺基-7-苯基-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-噁 唑]-3-基）-2-甲基丁-3-炔-2-醇。 實例40(方法AA24)
B(OH)2 Pd(PPh3)4, K2C〇3
thf-h2o 100 ec
向150-mL壓力容器中饋入2'-溴-7’-羥基螺[l，3-噁唑-4,9，-二苯并旅喃]-2-胺（845 mg’ 2434 μιηοΐ)之 THF(24 mL)溶 液、°密°定-5-基蝴酸（754 mg，6085 μιηοΐ)、肆（三苯基膦）|巴 (0)(281 mg，243 μπιοί)及碳酸鉀（10.1 mL，1.2 Μ 水溶液， 12_1 mmol)。將容器密封且置於100°c油浴中4小時。將反 應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc(50 mL)與水（50 mL) 之間。用EtOAc(50 mL)萃取水層，且將經合併有機萃取物 經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析（用3〇_1〇〇%之 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH溶液之DCM溶液溶離）純化粗 物質，得到呈灰白色固體狀之2，_羥基_7|-(5-嘧啶基）螺[i，3_ °惡°坐-4,9’-二苯并派喃]_2-胺。 實例41(方法AA25) 154741.doc 158· 201144322
1 _ Pd(PPh3)4, K2C03,對曱苯基-觸酸 H2〇,二噁烷,80 °C
^ \ 2.N-苯基三氟甲炫項醢亞胺.TEA, DCM
Η〇Ύ^ΐΓΥΒΓ 3. Pd(PPh3)4,2-甲基丁-3-炔-2-醇，Ciil 二異丙胺，DMF, 70 °C 4.甲炫殘酸，MeOH,70°C 合成（S)-7-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基）-3-對曱苯基-5’H-螺 [咣烯并[2,3-b】吡啶-5,4’_噁唑]-2，-胺 Ο
步驟1 :向小瓶中饋入（S)-2'_胺基-3-溴-5Ή-螺[咣烯并 [2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-7·醇（282 mg，0.809 mmol)、對甲 苯基醐酸（220 mg，1.618 mmol)、碳酸卸（559 mg，4.04 mmol)、肆（三苯基膦）le (46.7 mg，0.040 mmol)。用氬（氣） 吹掃小瓶，隨後依序添加二噁烷（4044 μ!〇及水（2 mL)。將 小瓶密封且置於80°C油浴中1小時。使混合物分配於鹽水 與10% iPrOH/EtOAc之間。分離各層，且用EtOAc萃取水 層。將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。利 用 80-g Redi-Sep 管柱用 0-80% 之 DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1混合物之DCM溶液溶離層析殘餘物，得到呈橙色 固體狀之（S)-2'-胺基-3-對曱苯基-5Ή-螺[吭烯并[2,3-b]吡 0定-5，4' - °惡。坐]-7 -醇。 步驟2 :向25-mL燒瓶中饋入（S)-2'_胺基-3-對甲苯基-5Ή-螺[咣烯并[2,3_b]吡啶·5,4，_ 噁唑]-7-醇（259.36 mg， 0.722 mmol)之DCM(7217 μΙ〇溶液，得到澄清橙色溶液。 依序添加三乙胺（201 μι，1.443 mmol)及1,1,1-三氟-Ν-苯 基-N-(三氟曱基磺醯基）曱烷磺醯胺（271 mg，0.758 mmol) 且攪拌4小時。藉助於DCM將反應混合物直接裝載於25-g 矽膠裝載管柱上。利用預平衡40-g Redi-Sep管柱用0-5% 154741.doc -159- 201144322
MeOH/DCM溶離管柱’得到呈奶白色固體狀之（s)_三氟甲 烷磺酸2’-胺基-3-對甲苯基-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4,-°惡。坐]-7-基醋。 步驟3 :向小瓶中饋入（S)-三氟曱烷確酸2'-胺基_3_對曱 苯基-5Ή-螺[咬烯并[2,3-b] »比啶-5,4，-噁唑]-7-基酯（209 mg ’ 0.426 mmol)、碘化銅（i)(8.11 mg，0.043 mmol)及肆 (三苯基膦）鈀（49.2 mg，0.043 mmol)。用氬（氣）吹掃小 瓶’ P通後依序添加DMF(1704 μι，0.426 mmol)、二異丙胺 (1194 μί，8.52 mmol)及 2-甲基丁 -3-炔-2-醇（208 μι， 2.130 mmol)。將小瓶密封且置於70°c油浴中2小時。用 EtOAc(15 mL)稀釋混合物，用水（10 mL)洗滌，用鹽水（15 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物溶於 DCM/MeOH(未完全溶解）中且利用40_g Redi_Sep管柱（用〇_ 8 MeOH/DCM>谷離（產物在短時間内流出））層析，得到呈 淺黃色固體狀之（S)-4-(2·-胺基_3_對甲苯基_5111_螺[咬稀并 [2,3-b]吡啶-5,4’-噁唑]-7-基）-2-曱基丁-3-炔-2-醇。 步驟4 :向小瓶中饋入（S)-4-(2，-胺基-3-對甲苯基_5Ή-螺 [咣烯并[2,3-bHb啶-5,4’-噁唑]-7-基），2-甲基丁 -3-炔-2-醇 (134.5 mg，0.316 mmol)、MeOH(3161 μ!〇 及甲烷磺酸（103 μί，1.581 mmol)。將小瓶密封且置於7(rc油浴中4小時。 將混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇 mL)中且用 EtOAc(2><25 mL)萃取。將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾 燥’過濾且蒸發。利用40-g Redi-Sep管柱層析殘餘物，得 到不純物質，將其溶解於甲醇中且藉由逆相HPLC(含〇.1 〇/0 154741.doc -160- 201144322 TFA之10-90% CH3CN/H20)純化。藉助於曱醇將含產物之 溶離份合併於飽和碳酸氫鈉水溶液中，且用DCM(3x)萃取 混合物。將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸 發，得到（S)-7-(3-曱氧基-3-甲基丁 -1-炔基）-3-對甲苯基-5Ή-螺[咣烯并[2,3-bp比啶-5,4'-噁唑]-2’-胺。 實例42(方法AA26)
1. Pd(PPh3)4,Cul,二異丙胺 H2N 2-曱基丁-3-炔-2-醇,THF, 80 -C VQ 2.甲炫痛酸，DCM, 55 X__
3. u,i-三氟-Ν-苯基-n<三氟甲基績醯k)
曱炫續醯胺，Cs2C〇3, DMF 4. Pd(PPh3)4,3-吡啶-S明酸 K2C03, H20, DMF,微波,70。0 合成（S)-3-(3-甲氧基-3-甲基丁-1_炔基）-7-(吡啶-3-基）-5，H-螺[咣烯并[2,3-b】吡啶-5,4，-噁唑]-2’-胺 步驟1 :將（S)-2·-胺基-3-溴-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-噁唑]-7-醇（1.260 g，3.62 mmol)、肆（三苯基膦）把 (0.418 g，0.362 mmol)、埃化銅（i)(0.069 g，0.362 mmol) 與 THF(14.48 mL，3.62 mmol)及 DMF(14.48 mL，3.62 mmol)組合於可密封反應管中。依次添力σ二異丙胺（10.14 mL，72.4 mmol)及 2-甲基丁-3-炔-2-醇（1.768 mL，18.10 mmol)且用氬氣吹掃反應管。密封且在110°C下加熱3小 時。用水（150 mL)及 10% iPrOH/Et〇Ac(50 mL)稀釋混合 物。分離各層，且用10% iPrOH/EtOAc(2><50 mL)萃取水 層。將有機層合併，用水（60 mL)洗滌，用鹽水（60 mL)洗 滌，經硫酸納乾燥，過濾且蒸發。藉由100-g SNAP管柱層 析（用0-100%之DCM/MeOH/NH4OH90:10:l混合物之DCM 溶液溶離）純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之（S)-2’_胺基- 154741.doc -161 - 201144322 3-(3-羥基-3-甲基丁 -1-块基）_5，H-螺[吹烯并[2,3_b]吡啶_ 5,4'-噁唑]-7-醇。 步称2 :向容器中饋入（S)-2’-胺基-3-(3-經基-3 -曱基丁 _1_ 块基）-5Ή-螺[咬稀并[2,3-b]D比咬惡 β坐]_7-醇（0.512 g， 1.457 mmol)之曱醇（17.73 mL，437 mmol)溶液。添加甲烧 績酸（0.945 mL，14.57 mmol)，且將小瓶密封且置於55。〇 油浴中隔夜。添加碳酸卸以淬滅酸’且藉助於DCM過滤混 合物。蒸發濾液，且將殘餘物溶於MeOH/DCM中，但一些 碳酸鉀仍殘留。藉由50-g SNAP管柱層析（用〇_1〇〇%之 DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1混合物之DCM溶液溶離）純化 殘餘物。在相同條件下將因此獲得之物質再層析，得到呈 乂汽色固體狀之（S)-2’_胺基-3-(3 -曱氧基-3 -曱基丁 _1_炔 基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-bp比啶-5,4，-噁唑]-7-醇。 步称3 .向15-mL RBF中饋入碳酸铯（358 mg，1.099 mmol)及（S)-2，-胺基-3_(3_甲氧基_3_甲基丁 炔基）_5，H螺 [咣烯并[2,3-b]吡啶 _5,4，-噁唑]-7-醇（365.01 mg，0.999 mmol)之DMF(4995 μΙ〇溶液。攪拌所得混合物1〇分鐘，隨 後將燒瓶浸於冰浴中5分鐘。以單份添加Ν-苯基三氟曱烷 項醯亞胺（393 mg ’ 1_〇99 mmol)。攪拌混合物2分鐘，隨後 移除冰/谷且繼續擾摔1小時。用水（及少量鹽水以消除乳液） 稀釋混合物且用Et〇Ac(3 X)萃取。將經合併有機萃取物經 硫酸鈉乾燥’過濾且蒸發。藉由50_g SNAP管柱層析（用〇_ 60%之0〇\4/]\^011之90:1〇混合物的0〇]^溶液溶離）純化殘 餘物。將所得殘餘物溶於水（總共2〇 mL)中且用EtOAc 154741.doc • 162- 201144322 (2 χ 15 mL)萃取。將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥’過 濾且蒸發，得到（S)-三氟曱烷磺酸2，·胺基-3-(3-甲氧基-3- 曱基丁 -1-炔基）-5Ή-螺[吭烯并[2,3-1>]°比啶-5,4，-噁唑]-7-基 酯。 步驟4 :向小瓶中饋入（s)_三氟甲烷磺酸2，-胺基-3-(3-甲 氧基-3-甲基丁-1-炔基）_5，H-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'_噁 唑]-7-基酯（1〇4 mg，0_210 mmol)、吡啶-3-基關酸（77 mg， 〇 〇.629 mmo1)及肆（三苯基膦）把（24.22 mg，0.021 mmol)。 用氬（氣）淨化小瓶’隨後依序添加DMF(1048 pL)及碳酸鉀 (524 pL，1.048 mmol)(呈2.0 Μ水溶液形式）。將小瓶封蓋 且於Biotage Initiator微波反應器中在7〇。〇下加熱1.5小時。 用水（10 mL)稀釋混合物且用Et〇Ac(2xlO mL)萃取。將經 合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由 SNAP 苔柱層析（用 0_60〇/〇之 DCM/MeOH/NH4〇H 90:1〇· 1 混 合物之DCM溶液溶離）純化殘餘物，得到（s)_3_(3_曱氧基_ 〇 3_甲基丁小块基）_7_(π比咬_3•基）_5Ή_螺[咬烯并[a小比 咬_5,4’-噁唾]_2，_胺。 實例43(方法ΑΑ27)
1. Pd2(dba)3, LiHMDS, DavePhos 嗎啉，THF, 70 °C
2.1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基項醯基） 甲炫痛醯胺，TEA, DCM 3.Pd(PPh3)4，Cul,環丙基乙炔 DMF,100°C 合成⑻-3-(3,3_二曱基丁小炔基）_7_(咕嗪2基）_5，h•螺[咬 烯并【2,3-b]咣啶-5,4，-噁唑]-2，-胺 步称1 :向小瓶中镇入（S)-2，-胺基_3·溴_5，仏螺[咬稀并 154741.doc -163- 201144322 [2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-7-醇（.647 g，1.858 mmol)、 DavePhos(0.088 g，0.223 mmol)及參（二亞苄基丙酮）二鈀 (0)(0.085 g，0·093 mmol)。用氬（氣）吹掃容器，隨後依序 添加雙（三甲基矽烷基）胺基鋰（1.0 Μ，於THF中）（9.29 mL，9.29 mmol)及嗎琳（0.486 mL，5.58 mmol)。將小瓶密 封且在70°C下加熱1小時，此時用水及飽和NH4C1稀釋混合 物。用DCM(3x3 0 mL)萃取混合物。用乙酸乙酯及10% iPrOH/EtOAc萃取水層，且固體溶於有機層。將不同有機 層合併，經硫酸納乾燥，過遽且蒸發。經由管柱層析 (RediSep 40g，梯度溶離：0-10% MeOH:DCM，含 1% NH4OH)純化物質，得到呈橙色固體狀之（s)-2’-胺基-3-(N-嗎啉基）-5Ή-螺[咬缔并[2,3-b]吡啶-5,4'-噁唑]-7-醇。 步称2 :向25-mL RBF中饋入碳酸铯（0.371 g，1.138 mmol)及（S)-2’-胺基-3-(N-嗎琳基）-5Ή-螺[咬缔并[2,3-b]吡 啶-5,4’-噁唑]-7-醇（.336 g，0.948 mmol)之 DMF(4_74 mL)溶 液。攪拌所得混合物1 〇分鐘，隨後將燒瓶浸於冰浴中5分 鐘。以單份添加N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺（0.373 g，1.043 mmol)且使反應物溫至室溫隔夜。於冰浴中冷卻反應物且 添加150 mg碳酸铯。攪拌反應物1〇分鐘，隨後添加4〇 mg N-苯基三氟曱烷磺醯亞胺且攪拌反應物1小時。用水稀釋 混合物且用EtOAc(添加少量鹽水以幫助乳液）萃取兩次。 將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過渡且蒸發。經由管 柱層析（RediSep 40 g ’ 梯度溶離：〇_7% MeOH:DCM，含 1% ΝΗβΗ)純化物質，得到呈灰白色固體狀之（s)_三氟甲 154741.doc 201144322 烷磺酸2，·胺基-3-(Ν·嗎啉基）_5，H-螺[咬烯并[2,3_b]吡啶_ 5，41 - °惡唾]-7 -基S旨。 步驟3 :向小瓶中饋入（s)_三氟曱烷磺酸2，_胺基_3_(N_嗎 琳基）-5 H-螺[p克烯并[2,3-b] °比咬-5,4，- °惡唾]_7_基醋（〇· 120 g ’ 0.247 mmol)、肆（三苯基膦）纪（2 85 mg，2 467 _〇1)及 碘化銅⑴（4.70 mg，〇_〇25 mmol)。用氬（氣）吹掃小瓶，隨 後依序添加 DMF(0_987 mL)、二異丙胺（0.692 mL，4.93 〇 mmo1)及乙炔基環丙烷（0.104 mL，1.233 mmol)，得到黃色 溶液。將小瓶密封且加熱至7(TC持續兩小時，此時添加8 mg肆（三苯基膦）鈀及〇·丨mL環丙基乙炔且將反應物加熱至 l〇〇°C且攪拌兩小時。用氬（氣）淨化小瓶，隨後依序添加 DMF(1.039 mL)及 2-(三丁基錫烷基）》比嗪（0.197 mL，0.623 mmol)。將小瓶密封且加熱至i 1 〇。〇持續1小時。將混合物 裝載於2-g SCX-2管柱上且用甲醇溶離4次以移除雜質。隨 後用2 Μ氨之曱醇溶液溶離產物。蒸發濾液，且經由管柱 〇 層析（RediSep 40g，梯度溶離：0-5% MeOH:DCM)純化殘 餘物，得到呈白色固體狀之（S)-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基）-7-(吡嗪-2-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-2，-胺0 實例44(方法AA30)
Mo(CO)e,乙醯氧基(2·(二鄰甲苯基 膦基)-苄基)鈀，Na2C〇3 環丙胺，二噁烷，170°C
將裝有溴-7，-(新戊基氧基）-5H-螺[噁唑_4,9'-二苯 并哌喃]-2-胺（0.1000 g，0.240 mmol)、Mo(CO)6(〇.〇63 g， 154741.doc -165- 201144322 0.240 mmol)、乙醯氧基（2-(二鄰甲苯基膦基）苄基）鈀（〇.〇 π g ’ 0.012 mmol)、碳酸鈉（0.025 g，0.240 mmol)、環丙胺 (0.025 mL，0.359 mmol)及 1,4-二噁院（0.443 mL，5.03 mmol)之0.5-2 mL微波小瓶密封且加熱至i7〇°C持續30分 鐘。用EtOAc及水稀釋混合物且經由矽藻土過濾。用 EtOAc及MeOH洗務石夕藻土。用EtOAc萃取水相三次。將有 機層經NazSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析 MeOH-CH2Cl2，隨後 10% MeOH-CH2Cl2)純化粗物質。藉 由逆相製備型 HPLC(10-55% CH3CN(0.1% TFA)-水（0.1% TF A)，於26分鐘内）再次純化產物。合併溶離份且用固體 Na2C03中和，用DCM萃取三次。濃縮有機層，得到（s)_2_ 胺基-N-環丙基-7’-(新戊基氧基）_51^_螺[噁唑_4,9，_二苯并哌 喃]-2'-甲醯胺。
實例45(方法AA31)
向（3)-3-氯-7-(。比啶-3-基）-5’；《-螺[咣烯并[2,3-(：]咐>啶· 5,4·-噁唑]-2’-胺（23 mg，0.063 mm〇l)於 MeOH(2 mL)中之 溶液中添加 10〇/〇 Pd/碳（10 mg，〇 〇73 mm〇1)。在 j atm Η:下 將混合物氫化24小時。過濾且濃縮後，將粗物質吸收於矽 膠柱塞上且藉由Redi-Sep預填充矽膠管柱（12 g)層析（用等 度％至20% MeOH之溶液溶離）純化，得到呈白色固 體狀之（S)-7-(吡啶-3-基）-5Ή-螺(；吭烯并[2,3_c]吡啶_5,4ι_噁 154741.doc -166 - 201144322 唑]-2^胺。 實例46(方法AA32)
1. Pd(PPh3)4,2-甲基丁-3-炔-2-醇，Cul 二異丙胺，DMF, 85X 2. 曱烷磺酸，MeOH, 70X
3. 九氟丁燒項醯氟 CS2CO3, DMF
4. Pd(PPh3)4, 4-(三丁基錫烷基)噠嗪 Cul, LiCI, DMF, 110 °C 合成（R)-3-(3-曱氧基-3-曱基丁-1-炔基）-7-(噠嗪-4-基）-5’H-螺[咣烯并[2,3-b】吡啶-5,4’-噁唑】-2，_胺 步驟1 :將（R)-2’_胺基-3-溴-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-噁唑]-7-醇（2.259 g，6_49 mmol)、肆（三苯基膦）鈀 (0.750 g，0.649 mmol)、埃化銅（i)(0.124 g，0.649 mmol) 及 THF(26.0 mL，6.49 mmol)及 DMF(26.0 mL，6·49 mmol) 組合於反應管中。依次添加二異丙胺（18.19 mL，130 mmol)及 2-甲基丁-3-炔-2-醇（3.17 mL，32_4 mmol)且用氬 氣吹掃反應管。密封且在85 °C下加熱3小時。用水（100 mL) 稀釋混合物且用DCM(lxl00 mL、2x50 mL)萃取。將經合 併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。將所得液體傾 於25-g SCX-2管柱上且用甲醇溶離。隨後用2 Μ氨之甲醇 溶液溶離產物。蒸發遽液且藉由120-g Redi-Sep管柱層析 (用 0-100% 之 DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1 混合物之 DCM 溶 液溶離）純化，得到呈棕褐色固體狀之（R)-2'_胺基-3-(3-羥 基-3-曱基丁 -1-炔基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5，f-噁唑]-7-醇。 步驟2 :向容器中饋入（S)-2’_胺基-3-(3-羥基-3-曱基丁-1-炔基）-5'11-螺[咣烯并[2,3-15]吡啶-5,4'-噁唑]-7-醇（0.679 §， 154741.doc -167- 201144322 1.933 mmol)之曱醇（23.51 mL，580 mmol)溶液。添加甲烧 磺酸（0.627 mL，9.66 mmol) ’且將小瓶密封且置於7〇。〇油 浴中5小時。蒸發揮發物’且將殘餘物裝載於矽膠爐筒 (MeOH/DCM)上。利用 80-g Redi-Sep 管柱用 30-100% 之 DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1混合物之DCM溶液溶離管柱。 蒸發含產物之溶離份，得到呈灰白色固體狀之胺基_ 3-(3-甲氧基-3-甲基丁 -1-炔基）-5，H-螺[咣烯并[2,3-bp比啶- 5，4 ’ - °惡 °坐]-7 -醇。 步驟3 :向25-mL燒瓶中镇入（R)-2'_胺基-3-(3 -曱氧基-3-曱基丁 -1-炔基）-5Ή-螺[咬烯并[2,3-b]°比咬-5,4，-°惡嗤]-7-醇 (577.53 mg ’ 1.581 mmol)、碳酸铯（566 mg，1.739 mmol) 及DMF(7903 μί)。攪拌所得混合物ι〇分鐘，隨後將小瓶浸 於冰浴中1 0分鐘。經2分鐘逐滴添加九氟丁烷磺醯氟（306 μί，1.739 mmol)。攪拌混合物2小時，隨後用飽和氯化銨 水溶液（10 mL)淬滅’且分配於水（15 mL)與EtOAc(15 mL) 之間。分離各層，且用EtOAc(15 mL)萃取水層。將經合併 有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由 80-g Redi-Sep管柱層析（用 〇_5〇〇/0之 DCM/MeOH之 90:10混 合物的DCM溶液溶離）純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 (11)-1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸2'-胺基-3-(3-甲氧基-3-曱基丁 -1-炔基）-5，H-螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-噁唑]-7-基酯。 步驟4 :向小瓶中饋入（R)_ ^2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸21-胺基-3-(3-甲氧基-3-甲基丁-i_炔基）-5，H-螺[咣烯并 154741.doc -168- 201144322 [2,3-b]a比咬-5,4'-°惡°坐]-7-基酷（102 mg，0.158 mmol)、蛾 化銅（i)(3.01 mg，0.016 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（18.24 mg，0.016 mmol)及氣化裡（10.96 mg，1.579 mmol)。用 1 (氣）淨化小瓶，隨後依序添加DMF(790 μΙ〇及4-(三丁基錫 烧基）噠°秦（146 pL，0.474 mmol)。將小瓶密封且置於 1 l〇°C油浴中4小時。將混合物裝載於2-g SCX-2管柱上且 用曱醇溶離4次以移除雜質。隨後用2 Μ氨之甲醇溶液溶離
產物。蒸發遽液，且利用40-g Redi-Sep管柱（用0-100% EtOAc/己烷、隨後0-10% MeOH/DCM溶離）層析殘餘物。 所得物質仍不純，因此將該物質溶解於甲醇中且藉由逆相 HPLC(含 0.1% TFA 之15-80% CH3CN/H20)純化。藉助於甲 醇將含產物之溶離份合併於飽和碳酸氫鈉水溶液中且用 DCM(3x)萃取。將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾 且蒸發，得到呈白色固體狀之（R)-3-(3-曱氧基-3-曱基丁-1-炔基）-7-(噠嗪-4-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-噁 唑]-2'-胺。 實例47(方法AA33)
1. CI2Pd(PPh3)2, 1-乙炔基環丁醇，Cul 二異丙胺，THF,室溫 2. Pd(PPh3)4, Cul, Na2C03 吡啶基-蝴酸，DME, 90 °C
步驟1:向（8)-2’-溴-7'-碘-511-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺（0.250 g，0.547 mmol)於 THF(4.5 mL)中之溶液中添加 二氯雙（三苯基膦）鈀（ϋ)(0·077 g，0.109 mmol)、1-乙炔基 環丁醇（0.079 g，0.820 mmol)、埃化銅（i)(3.71 pL，0.109 154741.doc -169- 201144322 mmol)及二異丙胺（0.613 mL，4.38 mmol)。隨後在室溫下 挽拌所得混合物2小時。添加EtOAc(7 mL)且過渡混合物。 用EtOAc(lx5 mL)洗滌固體。濃縮經合併之濾液。將殘餘 物與矽膠混合且藉由矽膠管柱層析（固體裝載，〇%-2〇% MeOH/DCM)純化固體混合物，得到呈棕色固體狀之炔基 化產物。 步驟2 :向（R)-l-((2-胺基-2·-溴-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并 哌喃]-7，-基）乙炔基）環丁醇（0.290 g，0_682 mmol)於 DME (5.5 mL)中之溶液中添加3-吡啶基國酸（0.084 g，0.682 mmol)、肆（三苯基膦）纪（0)(0.063 g，0.055 mmol)、單水 合碳酸納晶體（0.217 g，2.046 mmol)及 H20(1 ·0 mL)。隨後 將所得混合物加熱至90°C持續5小時。接著，將混合物冷 卻至室溫且添加EtOAc( 1 0 mL)。在室溫下攪拌混合物2分 鐘。收集有機層，經MgS04乾燥且濃縮。將殘餘物與矽膠 混合且藉由矽膠管柱層析（固體裝載’ 0%-20% MeOH/DCM) 純化固體混合物，得到呈棕色固體狀之所述產物。 實例48(方法AA34)
H N 1. Pd(PPh3)4,2-甲基丁-3-炔-2-醇，Cul 2 y〇 二異丙胺，THF, DMF.SS-C _ 154741.doc .170- 201144322 (0.750 g，0.649 mmol)、破化銅（i)(0.124 g，0.649 mmol) 與 THF(26.0 mL，6.49 mmol)及 DMF(26.0 mL，6.49 mmol) 組合。依次添加二異丙胺（18.19 mL，130 mmol)及2-曱基 丁-3-快-2-醇（3.17 mL，32.4 mmol)且用氬氣吹掃反應管。 密封且在85°C下加熱3小時。用水（100 mL)稀釋混合物且用 DCM(lxlOO mL、2x50 mL)萃取。（使用DCM係因為此產物 部分溶於水中且EtOAc作為其溶劑不夠好）。將經合併有機 0 萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。將所得液體傾於25-g SCX-2管柱上且用甲醇溶離。隨後用2 Μ氨之甲醇溶液溶 離產物。蒸發濾、液且藉由120-g Redi-Sep管柱層析（用0-100% 之 DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1 混合物之 DCM溶液溶 離）純化，得到呈棕褐色固體狀之（R)-2’-胺基-3-(3-羥基-3-曱基丁 -1-炔基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-噁唑]-7-醇。 步驟2 :向25-mL燒瓶中饋入（S)-2·-胺基-3-(3-羥基-3-甲 Ο 基丁 -1-炔基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4L噁唑]-7-醇 (437.24 mg，1.244 mmol)、碳酸铯（446 mg，1.369 mmol) 及DMF(6222 μΙ〇。攪拌所得混合物10分鐘，隨後將小瓶浸 於冰浴中10分鐘。經1分鐘逐滴添加九氟丁烷磺醯氟（241 pL，1.3 69 mmol)。攪拌混合物3小時，隨後用水（20 mL)及 少量鹽水稀釋。用EtOAc(2x20 mL)萃取此混合物。將經合 併有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。 藉由80-g Redi-Sep管柱層析（用0-60%之DCM/MeOH之 90:10混合物的DCM溶液溶離）純化殘餘物，得到呈白色固 154741.doc -171 - 201144322 體狀之（8)-1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1_磺酸2，_胺基_3_(3_ 致基-3 -甲基丁 -1-炔基）_5’h_螺[p克稀并[2,3-b] °比咬_5,4，_噁 。坐]-7 -基酷。 步驟3 :向0.5-2 mL小瓶中饋入⑻^^^，心九氟 丁烷-1-磺酸2，-胺基-3-(3-羥基-3-甲基丁_丨_炔基）_5Ή-螺[咣 烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]_7_ 基酯（1〇6 mg，〇 I67 mm〇1) 及碘化銅（1)(3.19 mg，0.017 mmol)。用氬（氣）吹掃小瓶， 隨後依序添加DMF(669 pL ’ 〇· 1 67 mmol)、二異丙胺（469 ML ’ 3.3 5 mmol)及乙炔基環丙烧（70.8 pL，0.836 mmol)， 得到黃色溶液。將小瓶密封且在8(rc下加熱隔夜。用水 (15 mL)稀釋混合物且用Et〇Ac(3xlO mL)萃取。將經合併 有機萃取物用鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉 由 40-g Redi-Sep管柱層析（用 0_50〇/〇之DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1混合物之DCM溶液溶離）純化殘餘物，自dcm/己烧 中蒸發後得到呈棕褐色固體狀之（S)-4-(2'_胺基-7-(環丙基 乙炔基）-5Ή-螺卜克烯并[2,3-b]吡啶_5,4，_噁唑]-3-基）-2-甲基 丁 -3-快-2-醇。 實例49(方法AA36)
1. 雙(頻哪酵根基）二硼，KOAc _ PdCMppf·二噁燒.9〇 -C 2. 雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基 苯基)膦)二氣鈀(II)
KOAc,溴-1H-咪唑 H20, BuOH,微波，12CTC 合成（S)-2’-(lH-咪唑-2-基）_7，-(新戊基氧基）-5H-螺[噁唑-4,9匕二苯弁辰鳴]-2-胺 步驟1 :將（R)-2'-漠-7'-(新戊基氧基）-5Η-螺[α惡η坐-4,9'-二 154741.doc -172- 201144322 苯并痕喃]-2-胺（1170 mg，2.80 mmol)、雙（頻哪醇根基）二 删（1780 mg，7_01 mmol)、乙酸卸（550 mg，5.61 mmol)及 PdCl2dppf 與 DCM(229 mg，0.280 mmol)組合於 20 ml 微波 小瓶中。添加二D惡烧（14 ml)，使氬氣鼓泡通過，且將小瓶 密封且加熱至90°C。3天後，濃縮反應混合物且溶於 DMF(約10 ml)中。向深棕色溶液中添加H20且形成沈澱 物。過濾溶液，得到棕色固體。用DCM稀釋濾液且用飽和 NaHC03水溶液洗務。將沈殿物溶於DCM( 1 ml)中且音波處 理3 0秒。添加己炫*，析出少量所需產物，且將沈殿物及溶 液與先前有機層組合且濃縮。用H20稀釋粗混合物且過 濾，得到呈棕色固體狀之粗產物，將其溶於少量DCM中， 音波處理20秒，用己烷稀釋，過濾且用己烷洗滌，得到呈 棕色固體狀之（S)-2'-(新戊基氧基）-7'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咪-2-基）-511-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。 步驟2:在密封管中用氬氣淨化（S)-2'_(新戊基氧基）-7'-(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）-5H-螺[噁唑-4,9’-二 苯并旅喃]-2-胺（50 mg，0· 108 mmol)於 BuOH(861 pL)中之 溶液、2-溴-1H-咪唑（0·129 mmol)及 KOAc(31.7 mg，0.323 mmol)於水（215 μΐ^)中之溶液。添加 AmPhos(1.525 mg， 2.153 μπιοί)且在微波中將反應物加熱至120°C持續30分 鐘。將反應物冷卻至室溫，用MeOH(3 ml)稀釋，裝載於 AccuBOND II SCX遽筒上，用 MeOH(3 ml)洗務且用 2 N NH3之MeOH(6 ml)溶液溶離，得到粗產物，藉由逆相製備 型 HPLC(使用 Gemini NX c!8 管柱（150x30 mm，5 μηι)、含 154741.doc -173- 201144322 0.1% TFA之CH3CN/H20，經10分鐘梯度〇%至70%)將其純 化，得到（S)-2'-(lH-咪唑-2-基）-7'-(新戊基氧基）-5H-螺[噁 °坐-4,9'-二苯并略喃]-2-胺。 實例50(方法AA37)
1. 4-甲氧基苯酚，Cs2C03, Cu(OTf) 乙酸乙酯，甲苯，115。0 2. PPA, °C 3. 雙(二第三丁基(4-二曱基胺基苯基） 膦二氮鈀，3-叶歧基-8明酸 K3P〇4,二噁烷，H20, 100°C_ 4. BBr3l DCM 5. Cs2C03,新戊基碘，DMF, 13〇 〇C 6. MeMgBr, THF 7. PPTS, DCE, 65 °C 8. I2l AgOCN; NH3) IPA THF
α、
Br
O 步驟1 :向5-溴-2-氣異菸鹼酸（14.0 g，59.2 mmol)於甲 苯（200 mL)中之溶液中添加4-甲氧基苯酚（6.16 mL，77 mmol)及碳酸铯（38.6 g，118 mmo 1)。在室溫下授拌所得混 合物且用N2吹掃。隨後，添加（三氟甲烷）銅（0.919 g， 1.776 mmol)及EtOAc(0.6 mL)。隨後將混合物加熱至115°C 持續17小時。接著，將混合物冷卻至室溫且濃縮至原始體 積之1/10。隨後將殘餘物溶解於EtOAc(400 mL)及水（400 mL)中。分離有機層且收集水層。在0°C下使用濃鹽酸小心 地調節水層至ρΗ=4·0。接著添加EtOAc(400 mL)且在室溫 下攪拌混合物15分鐘。觀測到棕色沈澱（非產物）。過濾混 合物且收集濾液並濃縮。接著將MeOH(200 mL)添加至殘 餘物中且觀測到淺棕色沈澱。過濾混合物且收集固體。隨 後將固體溶解於DCM( 1000 mL)中。過濾混合物且濃縮濾 液，得到呈淺黃色固體狀之產物。MS (ESI，正離子）m/z: 280, 282 (M+1)。 154741.doc -174- 201144322 步驟2 :向RBF中添加2-氣-5-(4-曱氧基苯氧基）異菸鹼酸 (1.1 g，3.93 mmol)及聚填酸（56 g)。隨後將所得混合物加 熱至15 0 °C持續1小時。接著小心地將混•合物傾於含有冰及 水之燒杯中。隨後使用NaHC〇3(固體）調節混合物至 pH=7。隨後用EtOAc(2x200 mL)萃取混合物。將經合併有 機萃取物經MgS〇4乾燥，濃縮且在真空中乾燥，得到呈黃 色固體狀之產物。MS (ESI，正離子）m/z: 262, 264 (M+1)。 0 步驟3 :向3-氣-7-曱氧基-5H-*1克稀并[2,3-c] °比咬-5-酮 (0.410 g ’ 1.567 mmol)於 1，4-二 °惡烧（7.0 mL)及水（2.333 mL)中之溶液中添加3_°比唆基蝴酸（〇.289 2.350 mmo1)、 磷酸卸（0.998 g，4.70 mmol)及雙（二第三丁基（4-二甲基胺 基苯基）膦二氣把11(0.111 g，0·157 mmo1)。隨後在100°C下 使所得混合物經受微波照射15分鐘。隨後將DCM( 10 mL) 及H20(5 mL)添加至混合物中。隨後在室溫下攪拌混合物5 分鐘。收集有機層且用DCM(lxl〇 mL)萃取水層。將經合 〇 併有機萃取物經MgS〇4乾燥且濃縮。隨後將MeOH(5 mL) 添加至殘餘物中。觀測到黃色沈澱。過濾混合物’且收集 黃色固體且在真空中乾燥，得到呈淺黃色固體狀之產物。 MS(ESI，正離子）m/z:305 (M+l)。 步驟4 :向7-曱氧基-3·(»比啶_3_基）-5H-咣烯并[2,3-c]«比 啶-5-酮（3 63 mg，1.193 mmol)於 DCM(6 mL)中之溶液中逐 滴添加1·0 Μ三溴化硼之DCM(2.98 mL ’ 2.98 mmol)溶液。 添加後，在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後用MeOH(50 mL) 小心地淬滅混合物。隨後濃縮混合物且添加DCM(l〇 154741.doc -175- 201144322 mL)觀測到汽色沈殿。過濾混合物且收集黃色固體。隨 後將MeOH(2〇〇 mL)添加至黃色固體中且在室溫下挽掉混 合物2小時。過濾混合物且收集黃色固體且在真空中乾燥 為呈黃色固體狀之產物。MS (ESI，正離子）m/z: 291 (M+1)。 步驟5 .向微波小瓶中添加7_羥基_3_(吡啶_3基）•咣 烯并[2,3-c]吡啶 _5_ 酮（〇 312 g，1〇75 mm〇1)、DMF(7 5 mL)、石反酸鉋（0.525 g，1.612 mmol)及新戊基碘（0.513 mL· ’ 3·87 mmol)。隨後在uot：下使所得混合物經受微波 照射15分鐘。接著添加Et〇Ac(3〇 mL)及H2O(30 mL)。隨後 在室溫下攪拌混合物5分鐘。觀測到黃色沈澱。過濾混合 物’且收集黃色固體且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀 之產物。MS (ESI，正離子）m/z: 361 (M+1)。 步驟6 :在〇°C下向7-(新戊基氧基）_3_(吼啶_3_基）_5H_咣 烯并[2,3-c]吡啶-5-酮（0.230 g，0.638 mmol)於 THF(4 mL) 中之溶液中添加3.0 Μ氯化甲基鎂於THF(0.425 mL，1.276 mmol)中之溶液。添加後，在室溫下攪拌混合物4小時。隨 後添加飽和氯化錢（10 mL)及EtOAe(20 mL)。在室溫下揽 拌混合物5分鐘。隨後收集有機層，經MgS04乾燥且濃 縮，得到240 mg呈淺棕色固體狀之產物。MS (ESI,正離 子）m/z: 377 (M+1)。 步驟7 :向5-甲基-7-(新戊基氧基）-3-("比啶-3-基）-5H-咣 稀并[2,3-。]°比咬-5-酌^(0.240 g，0.638 mmol)於 1,2-二氯乙 烷（2.0 mL)中之溶液中添加4-甲笨磺酸吡錠（6.41 mg， 154741‘doc -176- 201144322 0.026 mmol)。隨後將所得混合物加熱至65°C持續6小時。 接著向混合物中添加飽和NaHC〇3(5 mL)且用DCM(2xlO mL)萃取混合物。將經合併有機萃取物經MgS〇4乾燥且濃 縮。隨後將殘餘物溶解於EtOAc/己烷溶液中。觀測到淺棕 色沈澱。過濾混合物且用己烧（2 X 5 mL)洗務淺掠色固體’ 得到所需產物，將其用於下一步驟。MS (ESI,正離子） m/z: 359 (M+1) ° 0 步驟8 :在-20°C 下向碘（0.178 g，0.703 mmol)於THF(4 mL)中之溶液中添加氣酸銀（0.287 g，1.917 mmol)。添加 後，在-20T：下攪拌混合物1小時。隨後添加5-亞曱基-7-(新 戊基氧基）-3-(°比啶-3-基）-5H-咣烯并[2,3-c]«比啶（0.229 g ’ 0.639 mmol)且在〇°C下授拌混合物2小時。接著藉助於 THF(7 mL)經由矽藻土過濾混合物。隨後在0°C下向濾液中 逐滴添加氨（0.958 mL，1.917 mmol)(2 M i-PrOH溶液）。在 室溫下攪拌所得混合物隔夜。接著依次添加飽和 O Na2S2O3(l_0 mL)及飽和NaHCO3(1.0 mL)。在室溫下擾拌混 合物15分鐘。收集有機層’經MgS04乾燥且濃縮。將殘餘 物與矽膠混合且使用ISCO儀器（固體裝載，0%_20〇/〇 MeOH/DCM)藉由矽膠管柱層析純化固體混合物，得到呈 棕色固體狀之所述產物’隨後藉由製備型HPLC(0%-100%
MeCN 0.1% TFA/ H20 0.1% TFA)將其純化，得到於MeCN 0.1% TFA/H2〇溶液中之所需產物。移除溶劑MeCN且添加 飽和NaHC03(4 mL)。隨後用Et〇Ac(2xl〇 mL)萃取混合 物。隨後將經合併有機萃取物經Mgs〇4乾燥，濃縮且在真 154741.doc -177- 201144322 空中乾燥，得到呈白色固體狀之所述產物。MS (ESI,正 離子）m/z: 417 (M+1)。 實例51(方法AA39)
1. Pd(PPh3)4,1-乙炔基環丁醇，Cu|
二異丙胺，THF 2 Pd(PPh3)4, Na2C03, 5-嘧啶-g朗酸 H2〇, DME, 90 °C 3. Pd(PPh3)4, Cul, DIPEA 乙炔基環丙烷，DMF,80»c 步驟1 :向（S)-2·-溴-7'-碘-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺（1.070.g，2.341 mmol)於 THF(20 mL)中之溶液中添加 1-乙炔基環丁醇（0.338 g，3.51 mmol)、碘化銅（i)(0.016 mL，0.468 mmol)、二氯雙（三苯基-膦）鈀（ii)(〇_329 g， 0.468 mmol)及 DIPA(2.62 mL，18.73 mmol)。隨後在室溫 下攪拌所得混合物隔夜。添加EtOAc(30 mL)且過濾混合 物。用EtOAc(l x5 mL)洗務固體。濃縮經合併之濾液。將 殘餘物與矽膠混合且藉由矽膠管柱層析（固體裝載，〇%-20% MeOH/DCM)純化固體混合物，得到呈淺棕色固體狀 之產物。 步驟2:向（11)-1-((2-胺基-2'-溴-5仏螺[噁唑-4,9'-二苯并 α底喃]-7'-基）乙快基）環丁醇（883 mg，2.076 mmol)於 DME( 7 mL)及Η20(2·333 mL)中之溶液中添加肆（三苯基膦）鈀 (0)(192 mg，0.166 mmol)、5_°密°定基_酸（283 mg ’ 2.284 mmol)及竣S曼納（0.087 mL，2·076 mmol)。隨後將所得混合 物加熱至90°C持續5小時。將混合物冷卻至室溫且添加 EtOAc(20 mL)。在室溫下攪拌混合物5分鐘。收集有機 層，經MgS04乾燥且濃縮。隨後將殘餘物溶解於DMSO(2 154741.doc -178- 201144322 mL)及MeOH(2 mL)之溶液中。隨後藉由製備型1^1^0%-100% MeCN 0.1% ΝΗ40Η/Η20 0.1% NH4OH)純化溶液’得 到呈淺黃色固體狀之產物。 步驟3 :向（R)-l-((2-胺基-2'-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-7，-基）乙炔基）環丁醇（0.134 g，0.316 mmol)於MeOH(2 mL)中之溶液中添加氫氧化叙（2〇 mg)。 隨後在室溫下在H2下攪拌所得混合物隔夜。經由矽藻土過 0 濾混合物且用MeOH(2x5 mL)洗滌。濃縮經合併之濾液且 將殘餘物溶解於MeOH(2 mL)中。隨後藉由製備型 HPLC(0%-90% MeCN 0.1% ΝΗ40Η/Η20 0.1% NH4〇H)純化 溶液，得到呈白色固體狀之標題化合物。 實例52(方法AA40)
Pd2(d⑽3,2，-(二環己基膦基)_N N_ 二甲基聯苯-2-胺
LiHlMDS，吡咯啶 合成（S)-2’_(新戊基氧基）-7’-(«»比咯啶-i•基）_511_螺[噁唑· 4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 向小瓶中饋入（R)-2'_溴-7'-(新戊基氧基）_5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺（.100 g，0.240 mmol)、2，-(二環己基 膦基）-N，N-二甲基聯苯-2-胺（1.132 mg，2.88 μηιοί)、 Pd2(dba)3(1.097 mg，1.198 μιηοΐ)、LiHMDS(1.0 M THF溶 液）（0.959 mL，0·959 mmol)及吡咯咬（0.059 mL，0.719 mmol)。將小瓶密封且加熱至i〇〇〇c隔夜。添加額外
Pd2(dba)3(l.097 mg，1·198 μηιοί)、2，·(二環己基膦基）- 154741.doc •179- 201144322
N，N-二甲基聯苯-2-胺（1.132 mg，2.88 μιηοΐ)、UHMDS (1.0 1^丁^1?溶液）（0.480 1111^，0_480 111111〇1)及11比11各。定（0.059 mL，0.719 mmol)且反應在100°C下持續2小時。用飽和氣 化銨水溶液（10 mL)稀釋反應混合物且用DCM萃取三次。 將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。經由 Gilson HPLC(20-90% MeCN:H20)純化物質。使產物溶離 份分配於DCM與飽和碳酸氫鈉溶液之間。用DCM萃取水 層’且將經合併有機層用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到 呈白色固體狀之（S)-2'_(新戊基氧基）-7，-("比咯啶-1-基）-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。 實例53(方法AA41)
1.Pd(PPh3)4, K2C03,嘧啶-5-S明酸 H70.二噁烷，110-C -TB 丨’…丨 >
Br 2. Pd(PPh3)4,2-甲基丁-3-炔-2-醇，Cul 二異丙胺，DMF, 110-C 3.曱院確酸，MeOH, 70。0 合成（S)-3-(3-曱氧基-3-曱基丁-1-炔基）_7-(嘧啶-5-基）-5，H-螺卜克烯并【2,3-b】》比咬-5,4,ϋ】-2，-胺 步驟1 :向1〇_2〇 mL微波小瓶中饋入（s)-3-溴-7-碘-5Ή-螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-噁唑]-2'-胺（503 mg，1.098 mmol)、嘧咬-5-基 S 朋酸（143 mg，1.153 mmol)、肆（三苯基 麟）把（127 mg，o.lio mmol)。用氬（氣）吹掃小瓶，隨後依 序添加 THF(5489 pL，1.098 mmol)及碳酸鉀（1·5 M)(1464 ’ 2·195 mmol)(水溶液）。將小瓶密封且在no°c下加熱2 小時。用水稀釋混合物且用1〇% z__pr〇H/Et〇Ac(3x)萃取。 將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由 154741.doc -180- 201144322 100-g SNAP 管柱層析（用 0-100% 之 DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1混合物之DCM溶液溶離）純化殘餘物，得到呈灰白 色固體狀之（S)-3-溴-7-(嘧啶-5-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]"比 啶-5,4'-噁唾]-2'-胺。 步驟2 :將（S)-3-溴-7-(嘧啶-5-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b] 吡啶-5,4，-噁唑]-2，-胺（99 mg，0.242 mmol)、肆（三笨基膦） 把（28.0 mg，0.024 mmol)、埃化銅（i)(4.61 mg，0.024 0 mmol)與 THF(969 pL，0.242 mmol)及 DMF(969 μί，0.242 mmol)組合。依次添加 DIPA(679 μί，4.85 mmol)及 2-曱基 丁-3-块醇（118 pL，1.211 mmol)且用氬氣吹掃反應管。 密封且在110°C下加熱2小時。用水稀釋混合物且用EtOAc (3X)萃取。將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸 發。藉由25-g SNAP 管柱層析（用 0-100% 之 DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1混合物溶離）純化殘餘物，自DCM/己烷中蒸發後得 到呈白色固體狀之（S)-4-(2'_胺基-7-(嘧啶-5-基）-5Ή-螺[咣 Ο 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-噁唑]-3-基）-2-曱基丁-3-炔-2-醇。 步驟3 :於小瓶中向（S)-4-(2’_胺基-7-(嘧啶-5-基）-5Ή-螺 [咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-3-基）-2_甲基丁 -3-炔-2-醇 (58 mg，0.140 mmol)於 MeOH(1703 pL，42.1 mmol)中之 溶液中添加曱烧石黃酸（91 ，1.403 mmol)。將小瓶密封且 置於7(TC油浴中3小時。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶 液（20 mL)中且用DCM(3xl0 mL)萃取。將經合併有機萃取 物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由25-g SNAP管柱層析 (用 0-70%之 DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1 混合物之 DCM溶液 154741.doc •181- 201144322 溶離）純化殘餘物，自dcm/己烷中蒸發後得到呈白色固體 狀之（S)-3-(3-甲氧基_3_甲基丁 -1-炔基）-7-(嘧啶_5_基）_5Ή· 螺[咬烯并[2,34]吡啶-5,4'-噁唑]-2'-胺。
實例54(方法ΑΑ42)
合成3-(3,3-二曱基丁 4炔基）_7_甲氧基^札螺【ρ克烯并 [2,3-b】》ib 啶-5,4，-噁唑】-2，-胺 將3-溴-7-甲氧基_5Ή-螺[咬烯并[2,3_b]吡啶_5,4，_噁唑]_ 2-胺（1〇4186-1〇-峰1)(5〇〇111经，1.3 81111111〇1)、肆（三苯基 膦）把（160 mg ’ 〇·ΐ38 mmol)、碘化銅（i)(52.6 mg，0.276 mmol)組合，且向混合物中添加DMF(69〇3 , mm〇1)、3,3_ 一 甲基丁 炔（340 mg，4.14 mmol)及 DIPA (4837 pL，34·5 mm〇l)。用氬氣吹掃反應，密封且在9〇tt 下加熱2小時。用水（1〇〇 mL)稀釋反應混合物且傾入含有 EtOAc(10〇 mL)之分液漏斗中。分離各層且用扮〇心（3乂5〇 mL)萃取水層。將經合併有機層用水及鹽水依次洗滌，經 硫酸納乾燥，過遽且在真空中濃縮，得到棕色油狀物，藉 由矽膠層析（Redi-Sep預填充矽膠管柱（4〇 g)，含〇 1%氫氧 化銨之(MG/。甲醇之：氯甲貌溶液）將其純化，得到經三苯 基膦3染之所需產物。將黃色固體懸浮於25爪[乙醚中， 使得形成精細白色沈澱物。傾析乙醚且用1〇 ‘乙醚洗滌 固體。在減壓下乾燥’得#呈白色固體狀之3-(3,3-二甲基 154741.doc •182· 201144322 丁-1-炔基）-7-甲氧基-5'11-螺[咣烯并[2,3-15]吡啶-5,4，-噁唑]- 2'-胺。 實例55(方法AA43)
1. Pd(PPh3)4，環丙基乙炔，CU| Λ Η2Ν 二異丙胺.50kr° OH--" n JrOMe 2. gg〇3,1·碘-2-甲氧基_2_ <ρ 基丙烷 / 合成（S)-2’-(環丙基乙炔基）_7’-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基 5H-螺[噁嗅-4,9’-二苯并旅喃】-2-胺
步驟1 :向小瓶中饋入（R)-2-胺基-2，-澳-5H-螺[嚼唑_4,9'_ 二苯并娘喃]-7，-酵（1.00 g，2.88 mmol)、環丙基乙炔（0 732 mL ’ 8.64 mmol)、碘化銅（i)(〇.no g，o s% mm〇1)& DIPA( 14.40 mL)。添加肆（三苯基膦）飽（〇)(0 333 g，〇 288 mmol) ’用氬氣吹掃小瓶’且將反應物加熱至5〇它並擾摔 隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應物且經由石夕藻土過濾。濃縮溶 液且經由管柱層析（RediSep 40 g，梯度溶離：〇_ι〇〇/0 MeOH:DCM)純化，得到呈棕褐色固體狀之（s)_2_胺基_2，_ (環丙基乙快基）-5H-螺[°惡嗤-4,9·-二苯并〇底喃]-7，-醇。 步驟2:向2·5 mL微波小瓶中饋入（S)-2-胺基-2，-(環丙基 乙快基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-7'-醇（0.250 g， 0.752 mmol)、碳酸铯（0.980 g，3.01 mmol)及 DMF(3.01 mL) °劇烈攪拌混合物5分鐘，隨後經由針筒添加丨_碘_2-甲氧基-2·甲基丙烧（0.303 mL，2.257 mmol)。將小瓶密封 且在110°C下將反應物微波加熱兩小時。用水及EtOAc稀釋 混合物且分離各層，且用Et〇Ac萃取水層兩次。將經合併 154741.doc • 183 - 201144322 有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由12_g Redi. Sep管柱層析（用〇-l〇%MeOH/DCM溶離）純化殘餘物，得到 呈灰白色固體狀之（S)-2，-(環丙基乙炔基）-7，-(2-曱氧基_2-甲基丙氧基）-5H-螺[°惡峻-4,9·-二苯并旅喃]-2-胺。 實例56(方法AA44)
雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦） 二氮鈀.苯基蝴酸，K3p〇4,二噁烷， H20, 10CTC_ M〇(CO>6,乙醢氧基(2-(二鄰甲苯基膦k)
苄基)鈀，Na2C03 環丙胺，二噁烷，170 °C 步驟1:向100 ml RBF小瓶中饋入（S)-2’_溴-7，-碘-5H-螺 [°惡哇-4,9’-二苯并派喃]-2-胺（3.37 g，7.37 mmol)於二。惡燒 (30 mL)、水（15 mL)中之溶液、苯基蝴酸（0.965 g，7.91 mmol)、雙（二-第三丁基（4-二甲基胺基苯基）膦）二氯把 (11)(0.106 g，0.150 mmol)及填酸斜（3.17 g，14.93 mmol)。在油浴中將反應物加熱至1 〇〇°C持續8小時。用乙 酸乙酯（100 mL)、水（25 mL)稀釋反應物，且分離乙酸乙酯 層且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析 (己烷/乙酸乙酯）純化，得到（R)-2’-溴-7’-苯基-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺。 步驟2 :將裝有（R)-2’_溴-7’-苯基-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯 并0底 °南]-2-胺（0.1000 g，0.246 mmol)、Mo(CO)6(〇.〇65 g， 0.246 mmol)、乙醯氧基（2-(二鄰甲苯基膦基）苄基）鈀（0.012 g，0.012 mmol)、碳酸鈉（0.026 g，0.246 mmol)、環丙胺 (0.026 mL，0.368 mmol)及 1，4-二°惡烧（0.541 mL，6.14 mmol)之0.5-2 mL微波小瓶密封且加熱至170°C持續30分 154741.doc -184- 201144322 鐘。用EtOAc及水稀釋混合物。用EtO Ac萃取水相三次。 經Na2S04乾燥有機層且在真空中濃縮。藉由矽膠層析（12 g，2-10% MeOH-CH2Cl2，隨後 10-20% MeOH(2 M NH3)-CH2C12)純化粗物質，再次藉由逆相製備型HPLC(15-60% CH3CN(0.1% TFA)-水（0.1% TFA)，於 26 分鐘内）純化產 物。合併溶離份且用固體Na2C03中和，用CH2C12萃取三 次。經Na2S04乾燥有機層且在真空中濃縮。獲得呈白色固 體狀之所述產物。 實例57(方法AA45)
合成（S)-2-(2-胺基-2’-(新戊基氧基）-5H-螺[噁唑-4,9’·二苯 并哌喃]-7’-基）丙-2-醇 在〇°C下向（S)-2-胺基-7'-(新戊基氧基）-5H-螺[噁唑-4,9·-二苯并哌喃]-2’-甲酸甲酯（50 mg，0.13 mmol)於 THF(1 mL) 中之溶液中添加溴化曱基鎂（Aldrich，0.76 mL，0.76 mmol) 〇在添力口後移除冷卻浴。1小時後，用飽和NHUC1淬 滅反應。用EtOAc萃取混合物三次。經Na2S04乾燥有機 相，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析（12 g，2-10%(10分鐘 内），隨後10% MeOH-CH2Cl2)純化殘餘物。獲得呈白色固 體狀之產物。MS: 397 (M+1)。 實例58(方法AA46) 154741.doc -185 - 201144322
,ΝΗζ 1. (Boc)2〇, DMAP, MeCN, 60 "C . . dcppHBF4, Pd(OAc)2, K3P〇4,
CO (50psi), MeQH,100°C 2. LiOH, MeOH, H20 3. EDC, HOBt,鹽酸二甲胺 步驟1 :將2'-溴-7’-(新戊基氧基）-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯 并哌喃]-2-胺（1.00 g，2.4 mmol)、CH3CN(15 mL)、二碳酸 二-第三丁醋（Aldrich，0·63 g，2.9 mmol)及 DMAP(Aldrich， 0.015 g，0.12 mmol)之混合物加熱至60 °C隔夜。LCMS顯 示產物。添加二碳酸二-第三丁酯（70 mg)且繼續反應隔 夜。LC未顯示轉化率之進一步提高。用EtOAc稀釋混合物 且用飽和Na2C03、水及鹽水洗滌。經Na2S04乾燥有機層且 在真空中濃縮。藉由矽膠層析（40 g，0-10%，隨後10% MeOH-CH2Cl2)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之經Boc保 護之2'-溴-7'-(新戊基氧基）-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺。MS: 517, 5 19, 462 (M+1)。將上述產物（70 mg，0.14 mmol)、石舞酸鉀（115 mg，0.54 mmol)、dcppHBF4(0.41 mg，0.68 μηιοί)、乙酸 I巴（0.12 mg，0.54 μηιοί)及 MeOH(3 mL)之混合物用一氧化碳加壓，用CO氣體（40 psi)淨化兩 次且隨後加熱至100°C(50 psi)隔夜。在真空中濃縮反應混 合物。用EtOAc及水稀釋殘餘物。用EtOAc萃取水相三 次。經Na2S04乾燥有機層且在真空中濃縮。藉由製備型 TLC(8% MeOH-CH2Cl2)純化粗物質。獲得呈白色固體狀之 產物。MS: 397 (M+1)。 步驟2 :向2-胺基-7'-(新戊基氧基）-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯 并α底喃]-2'-甲酸曱醋（33 mg，83 μηιοί)及水合氫氧化鋰 (Aldrich，7 mg，166 μηιοί)之混合物中添加 THF:MeOH:水 154741.doc -186- 201144322 (3:2:1，1 mL)。將混合物在室溫下攪拌5小時，隨後在 40°C下攪拌2小時。在真空中濃縮混合物。用1 N HC1(2 mL)中和殘餘物。向混合物中添加乙醚且在室温下攪拌10 分鐘。過濾固體，用乙醚洗滌且在真空烘箱中乾燥。獲得 呈白色固體狀之產物。MS: 383 (M+1)。
步驟3 :將2-胺基-7’-(新戊基氧基）-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯 并 °底喃]-2'-曱酸（17 mg，44 μιηοΐ)、EDC(Aldrich，13 mg，67 μιηοΐ)、HOBt(Ana Spec，3 mg > 22 μιηοΐ)、TEA (Aldrich，37 pL，267 μιηοΐ)、鹽酸二曱胺（Alfa Aesar，33 mg，400 μηιοί)及DMF(0.5 mL)之混合物在室溫下授拌隔 夜。用EtOAc稀釋混合物且用飽和Na2C03洗滌。經Na2S04 乾燥有機層且在真空中濃縮。藉由矽膠層析（4 g，0-10% MeOH-CH2Cl2)純化粗物質。獲得呈無色薄膜形式之所述 產物。MS: 410 (M+1)。 實例59(方法AA47)
H2N 凡 ' 0 OH
1. Pd(PPh3)4, K2C03, 定基-S朋酸 H20, THF, 100 °C 2. CS7C01 1-氣丙酮，DMF . 3.溴化乙基鎂 THF, 0。〇--> 室溫 合成l-((S)-2-胺基-2’-(吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并 旅味]-7 ’ -基氣基）· 2 -甲基丁 - 2 ·醇 步驟1 :向350-mL壓力容器中饋入（R)-2-胺基-2'-溴-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-7’-醇（4.00 g，11.52 mmol)、3-吡啶基蝴酸（3.54 g，28 ·8 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)( 1.331 g，1.152 mmol)、THF(57.6 mL)及碳酸許（2.0 Μ水溶 154741.doc -187- 201144322 液）（28.8 mL，57.6 mmol)。將容器密封且加熱至1〇〇。(3且 授拌2小時。使層分配於EtOAc(20 mL)與水（20 mL)之間。 分離各層，且用EtOAc(2x20 mL)萃取水層。將經合併有機 層用鹽水洗滌（乳液！），經硫酸鈉乾燥且藉助於1 〇 〇/〇 MeOH/DCM過濾。蒸發濾液，得到黃色固體。將此固體溶 於少量DCM中且音波處理5分鐘。過濾固體且用DCM(30 mL)洗滌。過濾、且用DCM洗務’得到呈淺黃色固體狀之 (3)-2-胺基-7’-(°比咬-3-基）-511-螺[°惡嗤-4,9'-二苯并派喃]-2’-醇。 步称2 :向小瓶中饋入（S)-2-胺基-7'十比咬_3_基）_5H-螺 〇惡唑-4,9’-二苯并哌喃]-2，-醇（.300 g，〇_869 mmol)、碳酸 絶（0.425 g，1.303 mmol)。添加DMF(3.47 mL)，將小瓶音 波處理30秒，且劇烈攪拌混合物20分鐘，此時仍殘留一些 白色固體。在冰浴中冷卻小瓶1 〇分鐘，隨後逐滴添加丨_氯 丙酮（0.083 mL，1.042 mmol)且攪拌反應整個週末，在此 期間將浴溫至室溫。再將反應物冷卻至〇°c且添加丨_氯丙 酮（0.083 mL，1.042 mmol)。攪拌反應物兩小時，隨後以J 小時之時間間隔添加0.5當量碳酸铯及氯丙酮，直至反應 完成。使混合物分配於水與EtOAc之間。分離各層，且用 EtOAc(2x)萃取水層。將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾 燥’過濾且蒸發。經由管柱層析（RediSep 4〇 g，梯度溶 離：0-5% MeOH:DCM)純化物質，得到呈白色固體狀之 (S)-l -(2-胺基_2’_( η比啶_3_基）_5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌 喃]-7’-基氧基）丙_2_酮。將剩餘溶離份合併且濃縮，得到 154741.doc -188- 201144322 呈灰白色固體狀之不純物質。 步驟3 :將（S)-l-(2-胺基-2·-(吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基氧基）丙-2-酮（.050 g，0.125 mmol) 溶解於THF(1.246 mL)中且冷卻至0°C。添加1·〇 Μ溴化乙 基鎂於THF(0.3 74 mL，0.3 74 mmol)中之溶液且攪拌反應 物1小時。再次添加額外1.0 Μ溴化乙基鎂於THF(0.374 mL，0.3 74 mmol)中之溶液且在室溫下擾拌反應隔夜。用 乙酸乙酯稀釋反應物且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層， 且將經合併有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由 Gilson HPLC(25-90% MeCN:H20)純化物質。使產物溶離 份分配於DCM與飽和碳酸氫鈉溶液之間。用DCM萃取水 層，且將經合併有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到 呈白色固體狀之l-((S)-2-胺基-2’-(吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4，9 ^二苯弁旅°南]-7'-基乳基）-2 -甲基丁 - 2 -醇。 實例60(方法AA48)
U
1. Pd(PPh3)4,氣化（2-第三丁氧基-2-侧氧基乙 基)鋅(II) THF, 85 °C_^
2. Pd(PPh3)4, Na2C03, 5-嘧啶-S明酸 H20, DME, 90 °C
3. TFA, DCM 步驟1 :向（S)-2'_溴-7·-碘-5H-螺[噁唑-4,9匕二苯并哌喃]-2-胺（0.978 g，2.140 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加氯 化（2-第三丁氧基-2-側氧基乙基）辞（11)(17.12 mL，8_56 mmol)及肆（三苯基膦）|巴（0)(0.124 g，0.107 mmol)。隨後 將所得混合物加熱至85°C隔夜。添加飽和氯化銨（50 mL)及 EtOAc(100 mL)且在室溫下攪拌混合物隔夜。過濾混合物 154741.doc -189- 201144322 且將有機層收集，經MgS04乾燥且濃縮。將殘餘物與矽膠 混合且藉由矽膠管柱層析（固體裝載，〇%-100% 2 Μ氨之甲 酵溶液/DCM)純化固體混合物，得到呈棕色固體狀之產 物0 步驟2 :向（R)-2-(2-胺基-2'-溴-5Η-螺[噁唑-4,9，-二苯并 哌喃]-7，-基）乙酸第三丁酯（0.505 g，1.134 mmol)於 1，2-二 曱氧基乙烷（7 mL)中之溶液中添加5-嘧啶基S朋酸（0.155 g ’ 1.247 mmol)、單水合碳酸納（0· 142 mL，3.40 mmol)、肆 (三苯基膦）鈀（0)(0.105 8，0.091111111〇1)及1120(1.4 1111〇。隨 後將所得混合物加熱至9〇°C持續1〇小時。將混合物冷卻至 室溫，添加EtOAc(20 mL)及飽和NaHC〇3(5 mL)。在室溫 下攪拌混合物5分鐘，隨後將有機層收集，經MgS04乾燥 且濃縮。隨後將殘餘物溶解於DMSO(l mL)及MeOH(l mL) 之溶液中。隨後藉由製備型HPLC(0%-90% MeCN 0.1% NH4OH/ H20 0.1% NH4OH)純化溶液混合物，得到呈淺黃 色固體狀之產物。 步驟3 :將（R)-2-(2-胺基-2'-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑-4，9'-二苯并0底喃]-7·-基）乙酸第三丁醋（14 mg，0.03 1 mmol) 於30% TFA之DCM(0.5 mL)溶液中的溶液在室溫下攪拌1小 時。在〇°C下向混合物中緩慢添加飽和NaHC03溶液以調節 pH值至7。接著，移除溶劑且將殘餘物溶解於MeOH(0.5 mL)、H2〇(〇.l mL)及DMF(0.3 mL)之溶液中。隨後藉由製 備型 HPLC(0%-100% MeCN 0.1% ΝΗ40Η/Η20 0,1% NH4OH) 純化溶液混合物，得到呈白色固體狀之所述產物。 154741.doc -190- 201144322 實例61(方法AA49)
嗤-4,9’-二苯并口底喃]-2-胺（0.0500 g，0.120 mmol)、乙醇（2 mL)及鈀10%/活性碳（0.013 g，0.012 mmol)之混合物攪拌 隔夜。經由矽藻土過濾催化劑且在真空中濃縮濾液，得到 呈白色固體狀之（S)-2，-(新戊基氧基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯 并旅喃]-2-胺。 實例62(方法AA50)
1. Pd(PPh3)4, Na2C03,3-吡啶基S明酸 H20, DME, 70°C_
Br 2. Am Phos, K3P04,2-(4,5-二氫呋喃-2-
四甲基-1，3,2-二氧硼味 吒0,二噁烷,100 -C 合成（S)-l-(2-胺基-2’-(吡啶-3_基）-511-螺[噁唑-4,9，-二苯并 哌喃]-7’-基）-4-羥基丁-1-酮
步驊1 :向250 ml RB燒瓶中饋入（r)_2’_溴_7'_碘-5H-螺 [°惡。坐-4,9 -一 本弁 π辰喃]-2-胺（4.06 g，8.88 mmol)、°比》定-3_ 基晒酸（1.419 g，11_55 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（〇)(1.026 g ’ 0.888 mmol)。添加 DME(63.4 mL)及碳酸鈉（13.32 mL， 26.6 mmol)(2 Μ溶液）且在7(TC下加熱混合物15小時。用水 及乙酸乙酯稀釋混合物，過濾，且分離並濃縮有機層。藉 由矽膠層析（0-50%梯度之90/10/1 DCM/MeOH/NH4OH之 DCM溶液）純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之〇2，_溴_ 7’-(°比啶-3-基）-5H-螺[»惡唑_4,9，-二苯并哌味]-2-胺。 154741.doc • 191 - 201144322 步驟2:向2_5 ml微波小瓶中饋入（S)-2，-溴-7'-(吡啶-3-基）·5Η-螺[噁唑·4,9，-二苯并哌喃]-2-胺（96 mg，0.235 mmol)、磷酸鉀（15〇 mg，〇 7〇5 mmol)、2-(4,5-二氫咬喃- 2- 基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二氧硼咪（92 mg，〇 470 mmol) 及 AmPhos(16.65 mg，0.024 mmol)。添加 1，4-二鳴烧（1176 μί)及水（392 gL)且將小瓶密封且於微波反應器中在ι〇〇。。 下加熱1小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，經由矽藻土過 渡’且於2 g石夕膠上濃縮。利用12 g rediSep管柱使用5-50% 梯度之DCM/Me〇HmH4〇H(90:10:l)之DCM溶液藉由急驟 層析純化，得到呈灰白色固體狀之胺基_2，_(吡啶_ 3- 基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-7，-基）-4-羥基丁 -1- 酮。 實例63(方法AA51)
1-3_溴-2-甲基丙稀,DBU DCM OMe
2. NIS, MeOH,
3. MeMgBr,超氫化物，THF, -40°C
4. HCI; AgOCN,丨2; NH3,異丙醇，THF
5. Pd(PPh3)4( K?COSf 2-氟-3-吡啶基δ明酸 THF,H20, 110°C 合成7-(2-氟"tfc咬-3-基）-3-(2-甲氧基·2-甲基丙氧基）_5,H-螺 [咣烯并[2,3-b】吡啶-5,4，-噁唑]-2，-胺 步称 1 :用 DBU(9.68 mL，64.2 mmol)處理 2'-胺基-7-漠 _ 5 11-螺[咬稀弁[2,3-13]11比17定-5,4’-°惡'1坐]-3-醇（15.〇〇8，514 mmol)於1〇〇 mL DCM中之溶液且攪拌1〇分鐘。添加3_演_ 2-甲基丙烯（5.44 mL，53 _9 mmol)，且再在室溫下撲掉反 應混合物1小時。用200 mL 0.5 N檸檬酸淬滅反應混合物且 濃縮以移除有機物。過濾所得固體，用1:1水/丙酮洗務且 154741.doc -192- 201144322 乾燥。藉由管柱層析純化固體，得到7_漠_3_(2_甲基稀丙 基乳基）-511-0克烯并[2,3-1>]°比。定-5-酮。 步称2 .用 NIS(5.85 g ’ 26.0 mmol)處理 7_演_3_(2_ 甲基稀 丙基氧基）-5H-咣烯并[2,3-b] Π比啶酮（4 5〇 g，13 〇〇 ππηο丨）於100 mL Me0H中之懸浮液且在室溫下攪拌48小 時。將反應混合物傾入1:1水/鹽水中且依次用乙醚及DCM 萃取。經MgS〇4乾燥有機物且濃縮。藉由管柱層析純化粗 〇 殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-溴-3_(3-碘_2_甲氧基_2•甲 基丙氧基）-511-11 克烯并[2,3-b]ni：t^-5-_。 步驟3.將7-溴-3-(3-碘-2-甲氧基_2-甲基丙氧基）_511_咣 烯并[2,3-b]°比咬-5-酮（4.10 g，8.13 mmol)於 1〇〇 mL THF 中 之溶液冷卻至-4(TC且用氯化甲基鎂（5.42 mL，16 27 mmol)處理。攪拌兩小時後，使反應混合物溫至室溫且添 加超氫化物（40·7 mL ’ 40.7 mmol)。再攪拌2小時後，將反 應混合物冷卻至〇°C且用MeOH淬滅。將反應混合物傾入飽 Ο 和ΝΗβΙ溶液中且用EtOAc萃取。將有機物用水、鹽水洗 務’經M g S Ο 4乾無且濃縮’得到7 -漠-3 - (2 -甲氧基_ 2 -甲基 丙氧基）-5 -甲基- 5H-p克烯并[2,3-1?]°比咬-5-紛。 步驟4:用4 N HC1 之二噁烷（0.113 mL，0.451 mmol)溶 液處理7-溴-3-(2-甲氧基-2-曱基丙氧基）-5-甲基-5H-咬烯并 [2,3-b]。比咬-5-盼（1.780 g ’ 4.51 mmol)於 50 mL THF 中之溶 液且加熱至50 C持續1小時。將反應混合物冷卻至且添 加至下述混合物中。製備蛾（1.260 g，4.97 mmol)於50 mL 1'1^中之另一溶液且冷卻至-40°(：。添加氰酸銀（1.692呂， 154741.doc -193- 201144322 11.29 mmol) ’且將反應混合物攪拌i小時。隨後經由套管
添加上述溶液且再將反應混合物攪拌1小時，隨後添加2 N 我之IPA(13.54 mL，271 mm〇1)溶液，且使反應混合物溫 至至/皿且攪拌3小時。用〗0%硫代硫酸鈉溶液淬滅反應混 合物，且在室溫下攪拌！小時。分離有機物，用水、鹽水 洗滌，經MgS〇4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗殘餘 物，得到7_溴_3-(2-甲氧基_2_甲基丙氧基）_5，H_螺[咬烯并 [2,3-b]0 比咬-5,4'-噁嗤]_2，_ 胺。 步称5 :向小瓶中饋入溶解於3 mL THF&〇 5 水中之 2 -氟°比σ疋-3 -基蝴酸（〇. 1 5 6 g，1.1 〇 5 mmo 1 )、肆（三苯基膦） 鈀（0.043 g，0.037 mmol)、碳酸鉀（0.255 g，1.842 mmol) 及7-溴-3-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基）_5Ή_螺[咣烯并[^^吡 口定- 5,4’-°惡嗤]-2-胺（0.160 g ’ 0.368 mmol)且加熱至 11 〇。〇持 續2小時。用EtOAc稀釋反應混合物且經MgS〇4乾燥。濃縮 有機物，隨後藉由管柱層析直接純化，得到7_(2_說。比咬_ 3-基）-3-(2-曱氧基-2-甲基丙氧基"Ή-螺卜克烯并[2,3_b]i^ 啶-5,4’-噁唑]-2'-胺。 實例64(方法AA52)
合成（R)-2-胺基-7’-(新戊基氧基）-5H-螺[噁唑_4,9，_二苯并 哌喃】-2’-甲腈 使（S)-2’_溴-7’-(新戊基氧基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并„底 154741.doc -194- 201144322
嚼]-2-胺（250 mg，0.599 mmol)及 CuCN(268 mg，3.00 mmol)溶於NMP(1997 μ!〇中且在微波中加熱至200°C。將 反應物冷卻至室溫，過濾且藉由逆相製備型HPLC(使用 Gemini NX c!8 管柱（150x30 mm, 5 μπι)，含 0.1% TFA 之 CH3CN/H20，梯度0%至70%(經10分鐘））純化，得到產物。 藉由蒸發移除溶劑且使產物溶於飽和NaHC03水溶液及 DCM中且用DCM萃取。將有機洗滌液合併，經Na2S04乾 燥，過濾且濃縮，得到（R)-2-胺基-7'-(新戊基氧基）-5H-螺 [噁唑-4,9·-二苯并哌喃]-2·-甲腈。 實例65(方法ΑΑ54)
1. Pd(PPh3)4, Na2C03,3-毗啶蝴酸 H20, THF, 100 °C 2 TFA NRR__
3.新戊基蛾，Cs2C〇3 DMF,微波 110°C 合成（S)-l’-溴-2’·(新戊基氧基）-7’-(〇比啶-3-基）-5H-螺[噁 唑-4,9^二苯并哌喃]-2-胺 步驟1 :向75-mL壓力容器中饋入起始物質（3.25 g，9.36 mmol)、°比。定-3-基蝴酸（2.88 g，23.40 mmol)、肆（三苯基 膦）鈀（0)(1.081 g，0.936 mmol)、THF(46_8 mL)及碳酸鉀 (23.40 mL，46.8 mmol)(呈2.0 Μ水溶液形式）。將容器密封 且置於100°C油浴中5小時。使混合物分配於EtOAc(50 mL) 與水（50 mL)之間。分離各層，且用EtOAc(2x30 mL)萃取 水層。經硫酸鈉乾燥經合併之混合物且藉助於10% MeOH/DCM過濾。蒸發濾液，得到黃色固體。將此固體溶 於DCM(80 mL)中且音波處理5分鐘。過濾固體且用 154741.doc -195- 201144322 DCM(2x40 mL)洗滌，隨後於過濾器上風乾。蒸發遽液且 再次溶於DCM(80 mL)中。將混合物音波處理丨〇分鐘，隨 後過遽且用DCM(30 mL)洗條。將固體風乾且與第一固體 合併’得到（S)-2-胺基-7’-(吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑_4,9，-二 本弁旅喃]-21-醇。 步驟2:向50-mL RBF中饋入（S)-2-胺基-7，-(吡咬_3-基）· 5H-螺[噁嗤-4,9，-二苯并哌喃]-2，-醇（1.426 g，4.13 mm〇l)及 TFA(20.65 mL)。將混合物授摔30分鐘且音波處理2分鐘， 但其未變成澄清溶液。添加另一份TFA(5 mL)，得到撥色 混合物。於冰浴中冷卻燒瓶15分鐘。一次添加N_^代丁二 醯亞胺（0.735 g ’ 4.13 mmol)。攪拌2小時後，用曱醇稀釋 混合物且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於曱醇中且裝載於 l〇-g SCX-2管柱上。用甲醇溶離管柱以移除雜質，隨後用 2 Μ氨之甲醇溶液溶離以得到產物。蒸發濾液，藉由i SNAP管柱層析（用 0_100% DCM/Me〇H/NH4〇H 9〇:1〇:1 混合 物之DCM溶液溶離）純化殘餘物。產物顯現兩個峰，將其 合併，得到呈灰白色粉末狀之（S)_2_胺基-丨匕溴巧匕（吡啶_3_ 基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]_2，_醇。NMR與該產物匹 配。 步驟3 :向小瓶中饋入（S)-2-胺基-1'-溴_7，_(吡啶_3_基）_ 5H-螺[噁唑_4,9'-二苯并哌喃卜2'-醇（163 mg , 0.384 mmol)、碳酸铯（375 mg，！ 152 mm〇1)及 DMF(2 〇 。攪 拌混合物1 0分鐘，隨後添加丨_碘_2,2二曱基丙烷（丨〇2卩L， 0.768 mmol)。將小瓶租封且在Bj〇tage initiat〇r微波反應器 154741.doc -196- 201144322
中在110°C下加熱2小時。此時LCMS顯示無起始物質且主 要為所需產物。使混合物分配於水與EtOAc之間。添加鹽 水以破壞所形成之乳液且此舉部分成功。用EtOAc(2x)萃 取水層，且將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸 發。利用 50-g SNAP管柱（用 0-70% DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1混合物之DCM溶液溶離）層析殘餘物，自DCM/己烷 中蒸發後得到呈灰白色固體狀之（S)-l'-溴-2·-(新戊基氧 基）-7'-(°比咬-3-基）-5H-螺[»惡嗤-4,9’-二苯并旅喃]-2-胺。 實例66(方法AA55)
Pd(PPh3)4, Zn(CN)2 DMF, 120 °C 合成（S)-2-胺基-2，-(新戊基氧基）-7，-("比啶-3-基）-5H-螺【噁 唑-4,9*-二苯并哌喃]_ι，_甲腈 向小瓶中饋入（S)-T-溴-2，-(新戍基氧基）-7，-(n比啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9，·二苯并哌喃]-2-胺（68.1 mg，0.138 mmol)、二亂基鋅（81 mg，0.689 mmol)、肆（三苯基膦）纪 (0)(31.8 mg，0.028 mmol)及 DMF(689 μΙ〇。將小瓶密封且 置於120°C油浴中12小時。用水稀釋混合物且用DCM(3x) 萃取。將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。 利用 25-g SNAP 管柱（用 DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1 混合物 之DCM溶液溶離）層析殘餘物。此得到約40 mg白色粉末， 根據HPLC其為不純物質。將該固體與1〇4487·6_2組合於 DMSO/MeOH 中且藉由逆相 HPLC(含 0.1% TFA 之 10-90% 154741.doc • 197- 201144322 CH3CN/H2〇)純化。藉助於曱醇將含產物之溶離份合併於 飽和礙酸氫鈉水溶液中且用DCM(3x)萃取。將經合併有機 萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，自DCM/己烷中蒸發 後得到呈灰白色粉末狀之（S)-2-胺基-2，-(新戊基氧基）-7’-(〇比0定-3·基）-5H-螺卜惡唑-4,9’-二苯并哌喃]-1，-曱腈。 實例67(方法AA56)
1. NH4〇Ac, AcOH, 65 °C
2. MeMgBr, THF
0 °C; PPTS, CICH2CH2CI 3. Cul, K2C03, DMSO, 100 °C 微波,1小時,4-甲基块笨 (llURVN1，!^-二曱基環己烷-1 2_ 二胺 4. ’AgOCN,丨2, THF, -20 X至室溫;NH3 步驟1:向可再密封管中饋入卜氯彳―（吡啶_3_基）_1〇11_咣 烯并[3,2-〇]吼啶-1〇_酮（0.500 §，162〇111111〇1)及乙酸（12.5 mL)。添加乙酸銨（1 248 g，16 2〇 mrn〇i)，用氬氣淨化系 統’且將管密封。在65°C下攪拌混合物20小時。過濾反應 混合物且用水洗滌。自庚烷中濃縮濾餅使其體積縮減，得 到呈灰白色固體狀之8·(吡啶_3_基）_1Η_^烯并[3,2_c]吡啶_ 1，1〇(2Η)-二酮。MS m/z=291_〇 [m+H]+。C17H10N2O3 之計 算值：290.07。 步驟2 :將8-(吼啶-3_基）·ΙΗ_咣烯并[3,2 c] D比啶-1，10(2H)-二酮（o.ioo g，0 345 mm〇1)於 THF(3 〇〇 虹）之溶 液冷卻至Ot：且逐滴添加溴化甲基鎂（3 〇 M乙醚溶液）（〇 345 mL，1_034 mmo丨）。在〇〇c下攪拌混合物i小時。在〇。〇下用 飽和氯化銨水溶液淬滅混合物且用乙酸乙酯稀釋。分離水 相且用乙酸乙酯萃取。將經合併有機相用鹽水洗滌，經無 15474】 .doc -198 201144322 水硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮，得到棕褐色固體。將該物質 溶解於1，2-二氯乙烷（3.00 mL)中，添加對甲苯磺酸吡錠 (8·66 mg，0.034 mmol)，且將混合物回流加熱2小時，得 到棕褐色懸浮液。過濾此混合物，且用i，2_二氯乙烷洗滌 固體並乾燥，得到呈棕褐色固體狀之1〇_亞甲基_8_(吡啶_3_ 基）-2，1〇-二氫-1H-吮烯并[3,2-c]吡啶-1-酮。MS w/z=289.0 [M+H]+。C18H丨2N2〇2之計算值：288.1。 〇 步驟3 :向可再密封管中饋入（1R，2R)-二胺基曱基環己烷 (9.77 mg，0.069 mmol) ' 埃化銅（1)(8.72 mg，0.046 mmol)、 10-亞甲基-8-(吡啶-3·基）·2，10-二氫-1H-咣烯并[3,2-c]吡啶-卜酮（0.066 g，0.229 mmol)、4-埃曱苯（0.055 g，0.252 mmol)、碳酸卸（0.063 g，0.458 mmol)及 DMSO(2.5 mL)。 用鼠氣淨化系統且將管密封。在Initiator微波反應器 (Personal Chemistry, Biotage AB，Inc.，Upssala，Sweden)中 在100°C下攪拌混合物2小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物 Ο 且經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液且分配於二氯甲烷與水之 間。分離水相且用二氯甲烧萃取。將經合併有機相用鹽水 洗滌’經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到1〇_亞曱基_ 8-("比啶-3-基）-2-對曱苯基-2，10-二氫-111-吭烯并[3,2-(：]'>比 啶-1-酮。MS m/z=379.0 [M+H]+。C25H18N202之計算值： 378.4 ° 步驟4 :將碘（0.061 g，0.239 mmol)於 THF(2.5 mL)中之 溶液冷卻至-25°C且添加氰酸銀（0.102 g，0.682 mmol)。 在-25°C下攪拌混合物30分鐘且隨後經由套管添加1 〇_亞曱 154741.doc •199- 201144322 基-8-("比啶-3_基）-2-對甲苯基-2，l〇-二氫-1H-咣烯并[3,2-c] 吡啶-1-酮（〇.086 g’ 0.227 mmol)於 THF(2.5 mL)中之-25°C 溶液。在-2〇°C下攪拌混合物1小時。將反應混合物冷卻 至-40°C且逐滴添加2.〇 Μ氨於2-丙醇（0.568 mL，1.136 mmol)中之溶液。使反應混合物溫至室溫隔夜。經由石夕藻 土過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌。使濾液分配於乙酸 乙酯與飽和硫代硫酸鈉水溶液之間。分離水相且用乙酸乙 酯萃取。將經合併有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾 燥，過濾且濃縮，得到黃色固體。經由矽膠管柱層析 (RediSep 40 g管柱，用 50-100%((90:10:1，二氯曱烷/ 曱醇 / 氫氧化銨）-二氯曱烷）梯度溶離）純化此物質，得到2，-胺基-8-(吡啶-3-基）-2-對甲苯基-5Ή-螺[咣烯并[3,2-c]吡啶-10,4，-噁唑]-1(2H)-酮。MS w/z=437.0 [M+H]+。C26H20N4O3之計 算值：436.2。
Bu3Sn Br 實例68(方法AA57)
AmPhos 1，4-二噁烷 100 °c
合成（S)-2，-(2-氟咐•啶-3-基）-7，-(3-甲基異噁唑-5-基）-5H-螺 I噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺 向可再密封管中饋入（S)-2'-溴-7Ύ2-氟吡啶-3-基）-5H-螺 [°惡°坐-4,9'_二苯并略喃]-2-胺（300 mg ’ 0.704 mmol)、3-甲 基-5-(三丁基錫烷基）異噁唑（786 mg，2.111 mmol)、 154741.doc •200· 201144322 amphos(18.68 mg，0.070 mmol)及經氬氣淨化之無水二噁 烷（3 mL)。將管用氬氣淨化，密封且用微波在l〇〇°C下加熱 1小時。濃縮濾液。經由矽膠管柱層析（RediSep 12 g管 柱，使用10-50% 90/10/1 DCM/MeOH/氨之DCM溶液）純化 粗產物，得到呈白色固體狀之（S)-2’-(2-氟吡啶-3-基）-7'-(3-曱基異β惡唾-5-基）-5H-螺["惡"坐-4,9'-二苯并旅喃]-2-胺。 MSw/z=429.2 [M+H]+。C24H17FN403之計算值：428.42。
實例69(方法AA60)
丙烯酸曱酯，Pd(OAc)2
P(〇-tolPh)3, TEA, DMF, 120 °C
合成（8，£)-3-(2-胺基-2’-溴-511-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃】-7’-基）丙烯酸甲酯
將微波小瓶中（R)-2·-溴-7’-碘-5H-螺[噁唑-4,9·-二苯并哌 喃]-2-胺（3.00 g，6.56 mmol)、丙烯酸曱酯（0.621 mL， 6.89 mmol)、三鄰曱苯基鱗（0.400 g，1.313 mmol)、乙酸 鈀（ii)(0.295 g，1.313 mmol)及三乙胺99.5%(1·826 mL， 13.13 mmol)於DMF( 12 mL)中之混合物用氬氣淨化5分鐘， 封蓋且在微波中加熱至120°C持續40分鐘。將反應混合物 用EtOAc(100 mL)稀釋且用水洗滌，經Na2S04乾燥且濃 縮。利用ISCO使用0-70% EtOAc之己烧溶液純化產物，得 到（S，E)-3-(2-胺基-2’-溴-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-7’-基）丙烯酸甲酯。MS(ESI,正離子）w/z: 416.9 (M+1) 〇 實例70(方法AA62) 154741.doc -201 - 201144322 h2n Ί > -〇
OH O^NHj 1.Pd(PPh3)4,氣化（2-第三丁氧基-
2-側氧基乙基)鋅(Π), THF, 90 °C
\Λ ^νΒΓ 2. Pd(PPh3)4, Na2C03,3-吡啶基 S 明酸 DME, H20, 90 °C 3. MeLi, -78 °C 步驟1 :向（R)-2’_溴-7，-蛾-5H-螺[°惡唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺（1.5 g ’ 3.28 mmol)於THF(7.5 mL)中之溶液中添加氣 化（2-第三丁氧基-2_側氧基乙基）鋅（ΙΙ)(21·〇〇 mL，10.50 mmol)(0.5 Μ乙醚溶液）及肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇·ΐ9〇 g， 0·164 mmol)。隨後將所得混合物加熱至85-90°C隔夜。接 著’將混合物冷卻至室溫且添加飽和NaHC03溶液（50 mL)。隨後用Et〇Ac(2x50 mL)萃取混合物。經MgS04乾燥 經合併有機萃取物且濃縮。隨後將殘餘物溶解於DCM中。 隨後使用1SC〇儀器（固體裝載，0%-30% MeOH/DCM)藉由 石夕膠管柱層析純化溶液混合物，得到呈淺棕色固體狀之產 物。MS(ESI，正離子）m/z: 444 9, 446.9 (M+1)。
步称2 :向（R)-2-(2-胺基-2，-溴-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并 0底喃]-7-基）乙酸第三丁醋（0.663 g，1.489 mmol)於 1,2 -二 甲氧基乙烧（7 mL)中之溶液中添加3 -°比咬賴酸（0.220 g， i·787 mmo1)、肆（三苯基膦）鈀（0)(0.138 g，0.119 mmol)、 碳酸納（0.062 mL，1 489 mmol)及水（2_333 mL)。隨後將所 得混合物加.熱至85_9〇〇c持續5小時。接著將混合物冷卻至 室溫且用Et〇Ac(l〇 mL)稀釋。隨後添加飽和NaHC03(3 mL)且在室溫下攙拌混合物5分鐘。收集有機層，經MgS〇4 乾燥且濃縮。隨後將殘餘物溶解於DMSO(l mL)及MeOH(2 mL)之溶液中。隨後藉由製備型HPLC(0%-100% MeCN 154741.doc -202- 201144322 0.1% TFA/H20 0.1% TFA)純化溶液混合物，得到所需產物 於MeCN/H20 0.1% TFA中之溶液。用飽和NaHC03中和溶 液混合物。移除溶劑MeCN且添加飽和NaHC〇3( 1 〇 mL)且 用EtOAc(2x20 mL)萃取混合物。將經合併有機萃取物經 MgS04乾燥，濃縮且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀及 呈橙色固體狀之兩種產物（純度<95%)。MS(ESI,正離子） m/z: 444 (M+1) ° 步驟3 :在-78°C下向（R)-2-(2-胺基-2'-(吡啶-3-基）-5H-螺 [噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基）乙酸第三丁酯（95 mg，0.214 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中添加1.6 Μ曱基經於乙醚 (0.669 mL，1.071 mmol)中之溶液。隨後在-78°C下攪拌所 得混合物2小時。接著用飽和氯化銨（1 mL)淬滅混合物。 隨後添加飽和NaHC03(5 mL)及EtOAc(10 mL)。隨後用 EtOAc(2xlO mL)萃取混合物。經MgS04乾燥經合併有機萃 取物且濃縮。隨後將殘餘物溶解於DMSO(l mL)及MeOH(l mL)之溶液中。隨後藉由製備型HPLC(0%-100% MeCN 0.1% TFA/H20 0.1% TFA)純化溶液混合物，得到兩種產 物：（R)-l-(2-胺基-2'-(吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并 旅喃]-71-基）-2-甲基丙-2-酵及（R)-l-(2 -胺基-2'-( α比咬-3_ 基）-5Η-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基）丙-2-酮於 MeCN/H20 0.1% TFA中之溶液。隨後用飽和NaHC03中和 溶液。接著移除溶劑，且添加飽和NaHC〇3(2 mL)及 EtOAc(5 mL)。隨後在室溫下攪拌混合物1 5分鐘。收集有 機層，經MgS04乾燥，濃縮且在真空中乾燥，得到呈白色 154741.doc 203 · 201144322 固體狀之所述產物。MS(ESI，正離子）m/z: 402 (Μ+l)。 實例71(方法AA63)
將（R)-2-(2-胺基_2，-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并 0底喊]-7’-基）乙酸第三丁酯（14 mg，〇·〇31 mm〇l)於30% TFA 之DCM溶液（〇·5 mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時。接著 在〇°C下向混合物中缓慢添加飽和NaHC03溶液，直至 pH=7.0。隨後移除溶劑且將殘餘物溶解；^ MeOH(0.5 mL)、H2O(0.1 mL)及DMF(0.3 mL)之溶液中。隨後藉由製 備型 HPLC(0%-100% MeCN 0.1% ΝΗ40Η/Η20 0.1% ΝΙί4Οίί)純化溶液混合物，得到呈白色固體狀之酸加合 物。MS(ESI，正離子）m/z: 389 (Μ+1)。 實例72(方法AA61 2 3 4)
1. NaOH, H2〇2, THF
〇、
2. Mel, K2C03, DMF, 100 °C
3. LDA, C02, THF, -70 °C 154741.doc -204· 1
NaH,4-溴苯酚 DMF, 140 °C 2
聚磷酸，140°C 3
MeMgBr, THF 4
HCI; AgOCN, l2, THF; NH3, IPA 步驟1:向配備有頂置式攪拌器之3-L三頸燒瓶中饋入6-氟吡啶-3-基_酸（105 g，745 mmol)及1 L THF。將混合物 冷卻至 0°C 且添加 NaOH 6 N(373 mL，2235 mmol)。經 30分 鐘之過程經由加料漏斗向所得混合物中逐滴添加過氧化氫 3 0%(126 mL，4098 mmol)。在〇°C下攪拌2小時後，自冰浴 201144322 中移出混合物且在室溫下保持30分鐘。用6 N HC1(約300 mL)將反應物酸化至pH 7且用500 mL乙醚稀釋。用乙醚 (2x1 L)萃取水層且將經合併有機層用水（1.5 L)及鹽水依次 洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮粗物質，得到白色 固體，將其在高真空下乾燥隔夜，得到6-氟吡啶-3-酚。 步驟2 :向 6-氟吡啶-3-酚（75 g，663 mmol)於 DMF(265 mL，663 mmol)中之溶液中添加碳酸鉀（59.7 g，995 mmol) 及碘甲烷（108 g，763 mmol)。將所得漿液在100°C下加熱3 小時。用水（1000 mL)稀釋反應物且傾入含有乙醚（1000 mL)之分液漏斗中。分離各層且用乙醚（4x500 mL)萃取水 層。將經合併有機層用水及鹽水依次洗滌，經硫酸鈉乾 燥，過濾且在真空中濃縮，得到黃色油狀物。用500 mL DCM稀釋此油狀物且濃縮，得到含大量灰白色沈澱物之黃 色油狀物。過濾混合物且用DCM充分洗滌所得固體。濃縮 渡液，得到由黃色油狀物及灰白色固體組成之混合物。過 濾固體，用DCM洗滌。再次重複此程序且隨後濃縮濾液， 得到黃色油狀物。將該油狀物溶於100 mL乙醚中且用10:1 己烷：乙醚經由矽膠柱塞急驟層析，得到呈黃色油狀之2-氟-5 -曱氧基°比咬。 步驟3 :在-60°C 下經 5 分鐘向 DIPA(54.0 mL，385 mmol) 於THF(1101 mL，3 85 mmol)中之溶液中添加2.5 M BuLi之 己烧（154 mL，385 mmol)溶液，以使得内部溫度保持低 於-60°C。在-65°C下攪拌45分鐘後，經2分鐘之過程添加2-氟-5-曱氧基吡啶（49 g，385 mmol)於200 mL THF中之溶 154741.doc -205· 201144322 液，保持内部溫度< _65°C。在-7(TC下攪拌反應物小 時，隨後將反應物傾入含有1200 g碎乾冰之3 [燒瓶中。使 反應物溫至〇。(：且隨後傾入1 〇〇〇 mL水中》在減壓下移除 有機物且用1100 mL 2 N HC1酸化水層。將所得濃稠白色 漿液攪拌1小時，隨後過濾，得到呈白色固體狀之2_氟_5_ 甲乳基於驗酸。 步驟4 :在〇。(：下經5分鐘之過程向氫化鈉（6〇%分散 液）（21.74 g，543 mmol)於 DMF(3 51 mL，175 mmol)中之漿 液中添加4->臭苯酌 (60.7 g，35 1 mm〇i) ^在〇。〇下攪拌兩分 鐘，隨後自冰浴中移出且再在室溫下攪拌5分鐘。經丨〇分 鐘逐份添加2-氟-5-甲氧基菸鹼酸（30 g，175 mmol)且在 140 C下加熱所得漿液。冷卻至室溫後，隨後將混合物傾 於1 kg冰上且依次用乙酸（5〇 2 mL，877 mm〇i)及75 mL 6 N HC1 /卒滅。劇烈授拌丨小時’形成含有極精細白色沈殺物 之紅色漿液。過濾漿液，得到2_(4_溴苯氧基）_5_甲氧基菸 驗酸。 步驟5 :將裝有聚磷酸（115% h3P〇4k30〇 g，89 mm〇1)之 2 L燒瓶加熱至14(rc，此時引入2(4_溴苯氧基）_5_甲氧基 菸鹼酸（29 g，89 mmol)。緩慢攪拌濃稠黏性混合物，同時 在140 C下加熱。加熱2.5小時後，將溶液冷卻至l〇(TC且隨 後傾於1 kg冰上’形成黃色太妃糖混合物。劇烈搜 拌漿液1小時’形成精細白色沈澱物。緩慢地進行此混合 物之過遽，得到灰白色固體。用DCM充分洗滌此固體。將 含有所需產物之濾液用鹽水洗滌且濃縮，得到呈灰白色固 154741.doc 201144322 體狀之7-溴-3-甲氧基-5H-咣烯并[2,3-bp比啶-5-酮。 步驟6 :在-40°C下經2分鐘向7-溴-3-甲氧基-5H-咣烯并 [2,3-1>]°比咬-5-酮（23 g，75 mmol)於 THF(751 mL，75 mmol)中之溶液中添加3.0 Μ氯化甲基鎂之THF(88 mL， 263 mmol)溶液，以使得溫度不高於-35°C。將所得紅色漿 液保持在-30°C。1小時後，用50 mL乙酸乙酯淬滅現為均 質之反應物。隨後用8 00 mL 5 0%氯化銨小心地淬滅溶液。 0 將混合物傾入含有乙酸乙酯（100 mL)之分液漏斗中。分離 各層且將有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃 縮。用乙酸乙酯（3x500 mL)萃取水層。將經合併有機層用 水及鹽水依次洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且與上述所得油 狀物組合。將此有機溶液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過 濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之7-溴-3-曱氧基-5-曱基-5H-p克烯并[2,3-b]D比咬-5-紛。 步驟7 :向7-溴-3-甲氧基-5-甲基-5H-咣烯并[2,3-b]吼啶-〇 5-酚（23.5 g，72.9 mmol)於 THF(729 mL，72.9 mmol)中之 溶液中添加 HC1(1 M乙醚溶液）（0..729 mL，0.729 mmol)。 在45°C下加熱所得溶液1小時。將淺黃色溶液冷卻至-25°C 且添加至下述漿液中。 在另一 2 L燒瓶中添加蛾（20.37 g，80 mmol)及400 mL THF。將此溶液冷卻至-15°C且添加氰酸銀（32.8 g，219 mmol)。將所得漿液保持在-40°C持續25分鐘，隨後經15分 鐘經由套管添加上述溶液，保持溫度低於-35°C。將所得 溶液在-30°C下保持1小時，接著在用200 mL THF充分洗滌 154741.doc -207- 201144322 下經由矽藻土墊過濾。將所得棕色溶液冷卻至-2〇。(：且用 2·〇 Μ氨之2-丙醇（219 mL ’ 438 液處理。使所得溶 液緩慢地溫至室溫隔夜。向反應物中添加700 mL 10%硫代 硫酸鈉且將所得淺橙色溶液攪拌10分鐘’接著傾入含有 250 mL乙酸乙酯之分液漏斗中。分離各層且用鹽水洗滌有 機物且隨後在真空中濃縮。將此混合物與下文獲得之有機 萃取物組合。 用乙酸乙酯（2x500 mL)萃取水層。將該等有機物與所得 有機物合併且傾入分液漏斗中。分離各層且用乙酸乙酯（2χ 100 mL)萃取水層。將經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸 鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到25 g呈棕色固體狀之 7-漠-3-曱氧基-5Ή-螺[稀并[2,3-b]吡啶-5,4'-噁唑]-2，-胺。 實例73
Br 1. Pd(PPh3)4, K2co3
3-.做基g明酸 H20,二噁烷，80 °C 2. Pd(PPh3)4, K2C03, Cul
3-氣-3-曱基丁-1-炔 氮雜環丁烷鹽酸鹽 DMF, 80 °C 合成（S)-3-(3-(氮雜環丁烷-1-基）_3_甲基丁 炔基）(吡 咬-3-基）-5 H-螺[味并[2,3-b】°tti咬-5,4’-嗔唾】_2’_胺 步琢1:依次用11 mL:°惡烧及4.5 mL水處理裝有吼咬_ 3-基自明酸（0.295 g，2.401 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（〇126 g ’ 0.109 mmol)、碳酸鉀（1.509 g，10.92 mmol)及（S)-3- 溴-7 -破- 5Ή-螺[咬稀并[2,3-b] °比咬-5,4' - °惡唾]_2’_ 胺（1 .〇〇〇 g，2.1 83 mmol)之小瓶。用氬氣吹掃小瓶且加熱至8〇持 154741.doc -208 - 201144322 續4小時。用EtOAc稀釋反應混合物且經MgS04乾燥。隨後 濃縮有機物，且藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到（S)-3-溴-7-(吡啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-噁唑]-2'- 胺。 Ο 步驟2 :用2 mL DMF處理裝有碳酸鉀（0.338 g，2.444 mmol)、（S)-3-溴-7-(吡啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-。惡吐]-2'-胺（0.100 g，0.244 mmol)、氮雜環丁 院鹽酸 鹽（0.209 g，3.67 mmol)、破化銅（i)(4.65 mg，0.024 mmol) 及肆（三苯基膦）鈀（0.028 g，0.024 mmol)之小瓶且用氬氣 充分脫氣。添加3-氯-3-甲基丁 -1-炔（0.125 g，1.222 mmol)，將小瓶置於氬氣下，且力σ熱至80°C持續4小時。將 反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取。將有機物用鹽水洗 條，經MgS〇4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗殘餘物， 得到（S)-3-(3-(氮雜環丁烷-1-基）-3-曱基丁 -1-炔基）-7-(吼 啶-3-基）-5’11-螺[咣烯并[2,3-13]吡啶-5,4'-噁唑]-2’-胺。 實例74(方法WQ 1)
N F
1.2,6二溴苯甲酸，〇32〇03 CuOTf,乙酸乙酯，曱苯，120 °C OH 2.二乙胺，TBTU, DMF
3. 過氧化氫脲，TFAA 4. POCI3
5. LDA, THF, -78 °C 6. MeMgBr, THF; l2, AgOCN; NH3 7. Amphos, Κ/Οφβ-'1 比啶國酸 二'惡炫·，H20 合成1-氟-3,7-二（吡啶-3-基）_5，11-螺[咣烯并[2,34]吡啶-5,4，_噁唑】-2，·胺 步驟1 :向500 mL RBF中饋入2-氟-3-羥基吡啶（3487 mg，30.8 mmol)、2,5-二漠苯甲酸（8630 mg，30.8 mmol)、 154741.doc -209- 201144322 三氟曱烷磺酸銅（I)-曱苯複合物（2:1)(399 mg ’ 0_771 mmol) 及碳酸铯（2.01E+04 mg ’ 61.7 mmol)。向其中添加100 mL 甲苯且在減壓下使混合物共沸以移除約20 mL曱苯。隨後 用N2吹掃反應混合物且加熱至120°C持續2小時。LC-MS分 析顯示形成所需產物以及顯著雜質。將反應混合物冷卻至 室溫且濃縮，得到膠狀殘餘物。將殘餘物溶於乙酸乙酯 (100 mL)及水（75 mL)中。用1 N HC1中和水層至PH值為約 2.0-3.0。將水層用乙酸乙酯（2x150 mL)萃取，分離，經無 水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色固體狀之粗產物，其直 接用於下一步驟。 步驟2 :將粗物質5-溴-2-(2-氟吡啶-3-基氧基）苯甲酸 (8·00 g，25·6 mmol)、二乙胺（6.63 mL，64.1 mmol)及 TBTU(8.23 g，25.6 mmol)於8 mL DMF中之混合物攪拌隔 夜。用飽和NaHC03淬滅反應，用EA/H=2:1萃取，用鹽水 洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且蒸發至乾燥。CC(DCM至 DCM/EA 100:5至100:10至100:20至3:1)，得到呈黃色固體 狀之5-溴-N，N-二乙基-2-(2-氟吡啶-3-基氧基）苯甲醯胺。 步驟3 :在0°C下向5-溴-Ν,Ν-二乙基-2-(2-氟吡啶-3-基氧 基）苯曱醯胺（1.4 g，3.81 mmol)及過氧化脲（1.076 g， 11.44 mmol)於10 mL DCM中之溶液中逐滴添加三氟乙酸 酐（1.601 mL，11.44 mmol)且將所得反應物授拌隔夜。 LCMS僅顯示所需轉化率小於50%。將混合物蒸發至乾 燥，用飽和NaHC03淬滅，用EA萃取，經Na2S04乾燥，過 濾且蒸發至乾燥。CC(DCM至DCM/EA=3:1至DCM/MeOH= 154741.doc -210· 201144322 100:2至100:5至100:10) ’得到呈灰白色固體狀之3_(4溴_2_ (二乙基胺甲醯基）苯氧基）-2-氟η比咬1·氧化物。 步驟4 :向3-(4-溴-2-(二乙基胺甲醯基）苯氧基）_2_氟吡啶 1-氧化物（420 mg，1.096 mmol)於15 mL DCM中之溶液中 逐滴添加氧氯化鱗（301 μΐ^，3.29 mmol)，接著添加2滴 DMF。在室溫下挽拌1小時後，將反應物用飽和NaHc〇3淬 滅，用EA萃取，經NaJCU乾燥，過濾且蒸發至乾燥。 〇 CC(DCM至DCM/EA=10:1至5:1至3:1)，得到呈無色膠狀之 5-溴-2-(6-氣-2-氟吡啶-3-基氧基）-N，N-二乙基苯甲醯胺。 步驟5 :在-78°C下向5-溴-2-(6-氯-2-氟吡啶-3-基氧基）_ N，N-二乙基苯甲酿胺（120 mg，0.299 mmol)於5 mL無水 THF中之溶液令逐滴添加二異丙基胺基鋰、2.0 Μ庚烷/四 氫吱 11 南 / 乙基苯（158 pL，1.195 mmol)(0_6 mL 2 Μ 溶液）且 在-78°C下攪拌反應物3小時。在-78°C下用飽和NH4C1淬滅 反應物且使其溫至室溫。將反應物用EA萃取，經Na2S04 〇 乾燥，過濾且蒸發至乾燥。CC(己烷至H/DCM =1:1至 DCM)，得到呈灰白色固體狀之7-溴-3-氣-1-氟-5H-咣烯并 [2,3-c]吡啶-5-酮。MS (M+1): 328。
步驟6 :在-78°C下向7-溴-3-氣-1-氟-5H-咣烯并[2,3-c]吡 咬-5-酮（50 mg，0.152 mmol)於5 mL無水THF中之溶液中 添加3.0 Μ氣化曱基鎮之四氫吱喊（16.87 pL，0.228 mmol) 溶液（0.07 mL)且將反應物緩慢升溫至-30°C。偵測到僅轉 化一半。向其中添加另一批3.0 Μ氯化曱基鎂之THF(16_87 μι，0.228 mmol)溶液（0.07 mL)。在-30°C 下用飽和 NH4CI 154741.doc -211- 201144322 淬滅反應，用EA萃取，經NadO4乾燥，過濾且蒸發至乾 燥。隨後在25。(：下用1 mg PPTS之DCM溶液處理〇.5小時。 冷卻後，添加0.1 g NaHC〇3，蒸發溶劑至乾燥，得到粗物 質7_溴-3-氯_1_氟_5_亞甲基-5H-咣烯并[2,3_c]吡啶，其直接 用於下一步驟。 在- 25C下用氰酸銀（22_81 pL，〇.6〇9 mmol)處理峨（8 23 ML，0.160 mm〇l)於THF中之溶液。30分鐘後，逐滴添加粗 物質7-溴-3-氯-1-氟-5-亞甲基-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶於THF 中之溶液。將漿液在-25°C下保持2小時，直至1^(：]^8顯示 起始物質完全消耗。利用乙醚經由矽藻土過濾漿液。將棕 色溶液濃縮至乾燥’溶於THF中，冷卻至且用2 M氨於 2-丙醇（13_21 pL，0_609 mmol)中之溶液（0·4 mL)處理。使 反應物緩慢地溫至室溫且攪拌隔夜。蒸發一半溶劑且將殘 餘物用水稀釋，用EA萃取，經NajCU乾燥，過濾且蒸發 至乾燥。過濾殘餘物’用DCM洗滌且風乾，得到呈黃色固 體狀之7-溴-3-氯-1-氟-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶_5,4，-噁 唑]-2，-胺。MS (M+1): 384。 步驟7 :將7-溴-3-氣-1-氟-5Ή-螺[咣烯并[2,3_c]吡啶_ 5,4惡嗤]-2-胺（40.0 mg，0.104 mmol)、比咬 _3_基自朋酸 (21.73 mg，0.177 mmol)、雙-(二-第三丁基（4_二甲基胺基 苯基）膦）二氯纪（11)(2.95 11^，4_16 0111〇1)及磷酸鉀（66.2 mg ’ 0.312 mmol)於1.5 ml二噁烷/水（2:1)中之混合物在 120°C_微波下加熱20分鐘。LCMS顯示主要轉化為單偶合產 物。添加1〇1!^吡啶-3-基蝴酸（21.73 1^，〇.177111111〇1)且在 154741.doc -212- 201144322 微波下在140°C下加熱反應物20分鐘。將反應混合物直接 裝載於 CC(Si02，DCM 至 DCM/MeOH=100:l 至 100:6)上， 得到粗最終產物，藉由製備型TLC(DCM/MeOH)將其進一 步純化，得到呈白色固體狀之1-氟-3,7-二（吡啶-3-基）-5Ή-螺[咬缔并[2,3-c]吡啶-5,4’-噁唑]-2’-胺。MS (Μ+1): 426。 實例75
1) MeMgBr,隨後PPTS
2) AgNCS, l2l tBuNH? 3) Pd(PPh3)4,5-嘧啶基蝴酸，Na2C^3
4) Pd(OAc)2, XPhos,雙頻哪醇硼烷,KOAc
5) NaOH, NH2〇H HCI 6) CS2C03.1-块-2,2·二甲基丙烷 7) HBr 合成（R)及（S)-2，-(新戊基氧基）-7，-(嘧啶-5-基）-5H-螺【噻唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 步驟1 :向500 ml RB燒瓶中饋入2-溴-7-碘-9H-二苯并哌 喃-9-酮（16.030 g，40.0 mmol)及 THF(150 mL)。在室溫下 攪拌混合物10分鐘且再將所得懸浮液置於水-冰浴中1〇分 鐘。逐滴添加3.0 Μ溴化甲基鎂之Et20(20.0 ml ’ 60.0 mmol)溶液。1小時後，在0°C下用飽和NH4C1(150 mL)小心 地淬滅混合物且用EtOAc稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經 硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。將物質溶解於1〇〇 mL二氣 曱烷中，用PPTS(0.201 g，0.800 mmol)處理且加熱至回流 持續2小時。將混合物冷卻至室溫，用二氣甲烷稀釋，且 用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。將有機溶離份經硫酸鈉乾燥 且在真空中濃縮，得到呈淺橙色固體狀之粗物質2-溴-7-碘-9-亞甲基-9H-二苯并哌喃，其未經進一步純化即繼續使 用。MS: ΜΗ+=399·0/401·0。 154741.doc -213· 201144322 步驟2 :向100 mL燒瓶中饋入碘（1·002 g，3 % mm〇1)& THF(30 mL)且於甲醇-冰浴中將所得溶液冷卻至_2〇。〇。— 次添加硫亂酸銀（1.872 g，11.28 mmo 1)且在約-15 〇C下授掉 所得混合物0.5小時。一次添加呈固體形式之粗物質2_漠_ 7-埃-9-亞曱基- 9H-二苯并派。南（1.500 g ’ 3.76 mmol)且將所 得混合物在-15 °C下授拌5分鐘，隨後在〇 °C下攪拌1小時。 藉助於THF(5 ml)經由石夕藻土過遽黃色混合物且在室溫下 向渡液中逐滴添加2-曱基丙-2-胺（1.195 mL，11.28 mmol)。20小時後’將溶液在真空中濃縮，溶於ch2C12 中’且吸附於矽膠上。使用15-30%己烷：EtO Ac藉由矽膠層 析純化物質，得到呈黃色固體狀之2’-溴-N-第三丁基-7，-碘-511-螺[噻唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺。：\411+=529.8/530.8。 步麻3:在室溫下向可再密封壓力管中碳酸鈉（1.562 g， 14.74 mmol)、肆（三苯基膦）1巴（0.454 g，0.393 mmol)、權 咬-5-基 |明酸（0.791 g，6·39 mmol)及 2'-溴-N-第三丁基-7'-碘-5H-螺[噻唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺（2.600 g . 4.91 mmol)之混合物中添加DME(15 mL)及水（5 mL)。將管密封 且加熱至80°C。24小時後，將混合物冷卻至室溫，用 EtOAc稀釋，且用水及鹽水洗滌。將有機溶離份吸附於石夕 膠上且使用40%己烷：EtO Ac藉由矽膠層析純化，得到2’-溴-1^-第三丁基-7'-(嘧啶-5-基）-511-螺[噻唑-4,9'-二笨并派 喃]-2-胺。MS: MH+=481.0/483.0。 步驟4 :向壓力管中饋入2'-溴-N-第三丁基-7’-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噻唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺（0.150 g，0.312 154741.doc • 214· 201144322 mmol)、4,4,4'，4’，5,5,5’，5’-八甲基-2,2，-雙（1，3 2_ 二氧硼 咪）（0.237 g，0.935 mmol)、乙酸鉀（〇 〇92 g，〇 935 mmol)、XPhos(0.030 g ’ 0.062 mmol)、二乙醯氧基把（7〇〇 mg ’ 0.031 mmol)及 1，4-二噁烷（3.0 mL，0.312 mmol)。將 管用氬氣淨化’密封且加熱至100°C。18小時後，用Et〇Ac 經由矽藻土過濾深色混合物。在真空中濃縮濾液且使用 25-50%己烧：EtOAc藉由石夕膠層析純化，得到呈白色泡沐狀 〇 之 N-第三丁基-2’-(嘧啶-5-基）-7，-(4,4,5,5-四甲基 4,3,2-二 氧硼味-2-基）-5H-螺[噻唑-4,9，-二苯并哌喃]_2_胺。 MH+=529.2。 步称5 :向N-第三丁基-2’-(鳴。定-5-基）-7，-(4,4,5,5 -四甲 基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）-5Η·螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]_2_ 胺（0.475 g，0.899 mmol)、NaOH 固體（〇.062 mL，3.33 mmol)及羥基氯化銨（0·120 mL，2.88 mmol)之混合物中添 加乙酵（8 mL)。在室溫下攪拌混合物。48小時後，在真空 Ο 中濃縮混合物且使殘餘物分配於DCM與水之間。將水層酸 化至約pH=7且用CH：2C12萃取。將經合併有機溶離份吸附於 矽膠上且使用40-80%己烷：EtOAc藉由矽膠層析純化，得到 呈灰白色固體狀之2-(第三丁基胺基）·7’_(嘧啶_5·基）-5H-螺 [嗟嗤-4,9’-二苯并哌喃]_2ι_ 醇。ms: MH+=419.2。 步称6 ·向2-(第三丁基胺基）_7，_(嘧啶_5_基）_5H-螺[嘆嗤_ 4,9’-二苯并°底喃]-2’-醇（0.075 g，0.179 mmol)於 DMF(2 mL)中之溶液中依次添加碳酸鉋（0.175 g，0.538 mmol)及1-蛾-2,2-一甲基丙烧（0.048 mL，0.358 mmol)。將混合物加 154741.doc •215- 201144322 熱至100°C。6小時後，將混合物冷卻至室溫，用£1〇心稀 釋’且用水及鹽水洗滌。在真空中濃縮有機溶離份且使用 40-60%己烷：EtOAc藉由矽膠層析純化，得到呈灰白色泡珠 狀之N-第三丁基-2’-(新戊基氧基）-7'-(嘯咬_5-基）-5H-螺[嘆 唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺。厘8:厘11+=489.2。 步驟7 :將裝有N-第三丁基-2’-(新戊基氧基）_7，_(嘧啶_5_ 基）-5H-螺[嘆峻-4,9'-二苯并》底 °南]-2-胺（0.033 g，0.068 mmol)於 48% HBr(1.00 mL’ 18.42 mmol)中之溶液的可再 密封管加熱至80°C。3小時後，冷卻溶液且在n2氣流下蒸 發至乾燥。用CH2C12(2 mL)及TEA(0.1 mL)處理殘餘物。 將溶液裝載於矽膠管柱上且用含1% NH4OH之1-5%
MeOH:CH2Cl2(Rf=0.5，在含1%ΝΗ4ΟΗ之 10%MeOH:CH2Cl2 中）純化，得到外消旋物質，藉由對掌性層析將其拆分， 得到（R)及（S)-2’_(新戊基氧基）-7'-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噻唑_ 4,9·-二苯并哌喃]-2-胺。MS實驗值：MH+=433.2。 實例76
向玻璃微波反應容器中饋入（S)-3-氯-7-(2-氟-5-曱基吡 啶-3-基）-5Ή-螺[咬時并[2,3-c]吡啶-5,4，-噁唑]-2，-胺（0.100 g，0.252 mmol)、磷酸鉀（0.160 g，0.756 mmol)、2-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咮（0.106 g，0.504 mmol)及雙（二-第三丁基（4-二甲基胺基苯基）膦） 154741.doc -216- 201144322 二氣鈀（11)(8.92 mg，0.013 mmol)於二噁烷（1.2 mL)及水 (0.40 mL)中之溶液。攪拌反應混合物且於微波在12〇。〇下 加熱30分鐘，隨後用EtOAc及飽和Na2C03稀釋。將有機層 用飽和Na2C〇3洗務兩次，經Na2S〇4乾燥且在真空中濃縮。 依次藉由矽膠層析（2-10% MeOH-CH2Cl2)及製備型HPLC (15-60% CH3CN(含 0.1% TFA)-水（含 0.1% TFA)，20 分鐘 内）純化粗物質，得到呈白色固體狀之（S)-3-(3,6-二氫-2H- 0 哌喃-4-基）-7-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基）-5Ή-螺[咬時并[2,3-c] 吡啶-5,4’-噁唑]-2’-胺（MS: MH+=445)。 實例77
向小瓶中饋入（S)-2-胺基-4' -氟-7'-(2-|LD比咬-3-基）-5H-螺 [°惡唾-4,9’-二苯并派喃]-2’-醇（45.0 mg，0.118 mmol)、碳 酸铯（57.7 11^，0.177 111111〇1)及〇]\4?(787 41^)。劇烈授掉混 合物15分鐘’隨後經由針筒添加三氟曱烷績酸2-氰基-2-甲 基丙酯（22.56 μί ’ 0.130 mmol)。在室溫下攪拌所得混合 物19小時，隨後用水（10 mL)及EtOAc(10 mL)稀釋。分離 各層，且用EtOAc(2xlO mL)萃取水層《將經合併有機萃取 物經硫酸納乾燥，過遽且蒸發。利用12 g Redi-Sep管柱用 5- 60% MeOH/DCM溶離藉由層析純化殘餘物，得到呈灰白 色固體狀之（S)-3-(2-胺基-5’-氟·2'-(2-氟吡啶·3-基）_5Η·螺 卜惡唑-4,9’-二苯并哌喃]-7·-基氧基）-2,2-二曱基丙腈（MS: 154741.doc -217· 201144322 MH+=463)。 實例78
向小瓶中饋入（S)-三氟甲烷磺酸2’-胺基-3-((3-曱基氧雜 環丁烷-3-基）乙炔基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-1?]吼啶-5,4’-噁 0坐]-7 -基醋（50.0 mg，〇· 101 mmol)、2-氟 °比咬-3 -基蝴酸 (21.33 mg，0.151 mmol)、碳酸卸（69.7 mg，0.505 mmol) 及 Pd(PPh3)4(11.66 mg，10.09 μιηοΐ)。用氬（氣）吹掃小瓶， 隨後依序添加二噁烷（505 pL)及水（0.25 mL)。將小瓶密封 且置於70°C油中1小時。用EtOAc稀釋混合物且用鹽水洗 滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。利用12_g
Redi-Sep管柱用 0-60% DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1 混合物 之DCM溶液層析殘餘物，得到粉紅色固體。將固體溶解於 MeOH中且裝載於500-mg SCX-2管柱上。首先用甲醇溶離 管柱’隨後用2 N氨之甲醇溶液溶離以移除產物。蒸發遽 液，得到呈淺黃色固體狀之（S)-7_(2_氟吡啶_3_基）3_((3_甲 基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）-5Ή_螺[咣烯并[2,3_b] d比啶_ 5,4’-噁唑]-2’-胺。實驗值 ms: MH+=443.0。 實例79
154741.doc •218- 201144322 向25 mL RB燒瓶中饋入（R)_三氟曱烷磺酸2_胺基_2,_ (2,2-二甲基（N-嗎啉基））-5H-螺[噪唑·4,9，_二苯并哌喃]_7，_ 基酯（270 mg，〇_526 mmol)、肆（三苯基膦）鈀⑼（6〇 8 mg，0.053 mm〇l)、2-氟吡啶 _3_ 基蝴酸（119 mg，〇 841 mmol)、DMF(2629叫）及碳酸鈉（2 M溶液）（789叫，丄577 mmol)。在85°C下在氬氣下攪拌混合物2小時。用水（2 稀釋混合物且用10 ml Et0Ac萃取。將有機層用水、鹽水 Ο 洗滌，穿過矽藻土柱塞且濃縮。利用12 g RediSep管柱使 用5-70% DCM/MeOH/NHWH之DCM溶液藉由矽膠層析純 化深色殘餘物，得到（S)-2'-(2,2-二甲基（N-嗎啉基））-7，-(2_ 氟吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]_2_胺。實驗值 MS: MH+=461。 實例80
5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃】_2-胺 向0.5-2 ml微波小瓶中饋入肆（三苯基膦）鈀（〇)(27 9 mg， 0.024 111〇1〇1)、2-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味（86 mg ’ 0.411 mmol)。依次添加（S)-三氟曱 烷磺酸2-胺基-6'-1-2，-(嘧啶-5-基）-5H-螺[。惡唑-4,9’-二苯 并哌喃]-7'-基酯（120 mg，0.242 mmol)於 DMF(1612 pL)中 之溶液及碳酸鈉（2 Μ溶液）（363 μί，0.725 mmol)。將小瓶 154741.doc -219- 201144322 密封且於微波反應器中在8 5 °C下加熱1小時。用水稀釋混 合物且用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經由石夕 藻土過濾且濃縮，留下棕色油狀物。利用12 g RediSep管 柱使用（15-60% DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1 之DCM溶液）藉 由矽膠層析純化粗物質，得到（S)-2’-(3,6-二氫-2H-哌喝_4_ 基）-3'-氟-7’-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]_2· 胺。實驗值MS: MH+=431。 實例81
合成（S)-4，-氟-2，-(2-氟-2·甲基丙氧基）_7，_(嘧啶-5-基）_5H_ 螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃】-2-胺 向小瓶中饋入（S)-2 -胺基-4' -敗-7'-(喷咬-5 -基）-5H -螺[°惡 唾-4,9'-二苯并哌喃]_2’_ 醇（61.0 mg ’ 0.167 mmol)、碳酸鉋 (82 mg ’ 0.251 mmol)及DMF(670 μ!〇。劇烈攪拌所得混合 物10分鐘’隨後將小瓶置於大型冰浴中1〇分鐘。逐滴添加 —氟甲烧績酸2 -氟-2-甲基丙酯（33.3 μι，0.201 mmol)且5 分鐘後移除冰浴。攪拌混合物6小時，隨後用水mL)稀 釋混合物且用EtOAc(3 X 5 mL)萃取。將經合併有機萃取物 、’·呈硫酸納乾燥’過滤且蒸發。利用12 g Redi-Sep管柱用5_ 60%梯度之 DCM/MeOH/NH4〇H(9〇:1〇:1)iDCM溶液溶離來 層析殘餘物，得到呈灰白色固體狀之（s)_4，_氟_2，_(2_氟_2_ 曱基丙氧基）_7’-(。密。定-5-基）-5H-螺[。惡唾-七&二笨并派喃]- 154741.doc -220- 201144322 2-胺。實驗值MS: MH+=439 實例82
合成（S)-3-(3,6二氫-2H-哌喃-4-基）-7-(2-氟吡啶-3-基）-5’H-螺[咣烯并[2,3-c】吡啶-5,4，-噁唑卜2，-胺 向玻璃微波反應容器中饋入（S)-3-氣-7-(2-氟吡啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-噁唑]-2'-胺（0.075 g，0.196 mmol)、填酸卸（0.125 g，0.588 mmol)、2-(3,6-二氫-2H-口底 喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味（0.082 g，0.392 mmol)及雙（二-第三丁基（4-二曱基胺基苯基）膦）二氣鈀 (11)(0.014 g，0.020 mmol)於二 °惡烧（1.2 mL)及水（0·40 mL) 中之溶液。攪拌反應混合物且於微波中在120°C下加熱30 分鐘。用EtOAc及飽和Na2C03稀釋混合物。將有機層用飽 和Na2C〇3洗務兩次，經Na2S〇4乾燥且在真空中濃縮。藉由 矽膠層析（12 g，2-10% MeOH-DCM，隨後 1〇% Me0H_ DCM)純化粗物質’得到呈灰色固體狀之〇3_(3,6_二氫_ 2H-旅喃-4-基）-7-(2-氟吼咬-3-基）-5Ή-螺卜克婦并[2,3-c]n比 啶-5,4'-噁唑]-2’-胺。實驗值MS: MH+=431。 實例83
154741.doc -221 - 201144322 合成（R)-2，-(3,6-二氩-2H-哌喃-4-基）-4，-氟-7，-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃】-2-胺 向小瓶中饋入三氟甲烷磺酸2-胺基-2·-(3,6-二氫-2H-哌 喃-4-基）-4'-氟- 5Η-螺[噁唾-4,9'-二苯并旅喃]-7，-基酯（150 11^，0.300 111111〇1)、嘧啶-5-基_酸（11111^，0.899 111111〇1)及 Pd(PPh3)4(34.6 mg，0.030 mmol)。用氬（氣）淨化小瓶，隨 後依序添加DMF(2 mL)及碳酸狎（0.749 mL , 1.499 mmol)(呈2.0 Μ水溶液形式）。將小瓶封蓋且於Biotage Initiator微波反應器中在75°C下加熱1.5小時。經由Gilson HPLC(梯度溶離：20-90% MeCN/H20、0.1% TFA)純化產 物’得到呈灰白色固體狀之（R)-2’-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4'-氟-7'-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。實驗值MS: MH+=431。 實例84 9' h2n
合成（S)-7-(5-氣-2-氟苯基）-3-(3,6-二氩-2H-哌喃-4-基）-5'H-螺【咣烯并[2,3-bl吡啶-5,4f-噁唑】-2’-胺 向小瓶中饋入（S)-三氟曱烷磺酸2’-胺基-3-(3,6-二氫-2H-°底喃-4-基）-5Ή-螺[咬婦并[2,3-b]吡。定-5,4'-噁哇]-7-基酯 (0.050 g，0.103 mmol)、5-氣-2-氟苯基蝴酸（0.054 g， 0.310 mmol)及 Pd(PPh3)4(5.97 mg，5·17 μηιοί)。用氬（氣） 淨化小瓶。隨後依序添加DMF(0.517 mL)及碳酸鉀（0.259 154741.doc •222· 201144322 mL ’ 0.517 mmol)(呈2.0 Μ水溶液形式）。將小瓶密封且在 70°C下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應物且用水洗滌。 用乙酸乙酯萃取水層，且將經合併有機層經硫酸鈉乾燥， 過濾且濃縮。經由管柱層析（RediSep 40 g，梯度溶離：〇_ 7% MeOH之DCM溶液）純化物質，得到呈白色固體狀之 (^。-(今-氯-之-說苯基彡^-^义-二氬-之仏旅喃-彳-基^化螺 [咬婦并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-2，-胺。實驗值MS: MH+= 464 ° 實例85
合成（R)-2’-(3,6_二氩-2H-哌喃-4·基）-4’-氟-7’-(吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃】_2_胺 向小瓶中饋入三氟曱烷磺酸2-胺基-2’-(3,6-二氫-2H-哌 喃-4-基）-4·-氟-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-7’-基酯（150 mg，0.300 mmol)、° 比咬-3-基蝴酸（111 mg，0.899 mmol)及 Pd(PPh3)4(34.6 mg，0.030 mmol)。用氬（氣）淨化小瓶，隨 後依序添加DMF(2 mL)及碳酸鉀（0.749 mL，1.499 mmol)(呈2.0 Μ水溶液开j式）。將小瓶封蓋且於Biotage Initiator微波反應器中在75°C下加熱1.5小時。經由Gilson HPLC(梯度溶離：20-90% MeCN/H20、0.1% TFA)純化產 物，得到呈灰白色固體狀之（R)-2'-(3,6-二氫·2Η-哌喃-4-基）-4’-氟-7’-(吡啶-3-基）-5Η-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2- 154741.doc -223- 201144322 胺。實驗值MS: MH+=430。 實例86
合成（S)-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基）-7-(2-氟吡啶-3-基）-5fH-螺[咣烯并[2,3-b】吡啶-5,4*-噁唑】-2，-胺 將（S)-3-溴-7-(2-氟"比啶-3-基）-5Ή-螺[吭烯并[2,3-b]"比 D定-5,4’-噁唾]-2’-胺（80 mg ’ 0.187 mmol)、肆（三苯基膦）| 巴 (21.64 mg，0.019 mmol)、碘化銅（i)(3.57 mg，0.019 mmol)及 THF(749 μι，0.187 mmol)及 DMF(749 μί，0.187 mmol)組合於反應管中。依次添加DIPA(525 μί，3.75 mmol)及 3,3-二曱基丁-1-炔（115 pL，0.936 mmol)且用氬氣 吹掃反應管。密封且在1 lot下加熱3小時。使混合物分配 於水（10 mL)與EtOAC(l〇 mL)之間。分離各層，且用Et0Ac (2X 10 mL)萃取水層。將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾 燥，過濾且蒸發。利用25-g SNAP管柱用0-70% DCM/MeOH/ NH4〇H 90:10:1混合物之DCM溶液溶離藉由層析純化殘餘 物。隨後藉由逆相 HPLC(含〇.l% TFA21〇_9〇% cH3CN/H2〇) 純化所得殘餘物，自DCM/己烷中蒸發後得到呈白色粉末 狀之（S)-3-(3,3-二曱基丁 -i_炔基）_7_(2_氟吡啶_3基）_5Ή_ 螺[咬烯并[2,3-b]。比咬-5,4，-嗔峻]_2，_胺。實驗值奶：ΜΗ+= 429 ° 藉由與上文實例1 -86中所述類似之方法及步驟製備表】 154741.doc -224- 201144322 中的以下貫例。在可用時亦提供關於各實例之質譜資料及 基於BACE酶及細胞之檢定資料（κ：5。範圍，以4%計）。若 在本文各表中例示性化合物之名稱未指明特定（8)或（尺）立 體異構體，則該實例經測試為外消旋混合物。在許多情況 下發現外消旋混合物實例一般接近丨··丨立體異構體混合 物。 以下為用於製備中間物之程序，該等中間物係用於製備 〇 代表本發明之例示性化合物。使用上文程序及方法來製備 本文表I中之化合物。 實例87(方法BB1)
1. K2C03，1-氣丙-2-嗣，DMF 2. Pd(PPh3)4, 5-氣-2-氟苯基晒酸 〇H K2C03,二。惡炫，H20
3_ CuS04, PTSA,乙二醇 曱笨，110°C
合成7-(5_氯-2-氟苯基）-3-((2-甲基-i，3-二氧戊環基）甲氧 基）-5’H-螺[咬烯并丨2,3-b】吡啶-5,4，·噁唑】_2，_胺
步驟1 :用碳酸鉀（0.283 g，2.047 mmol)處理2'-胺基_7_ 漠-5Ή-螺卜克烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]_3_醇（0·570 g， 1.637 mmol)M5 mL DMF中之溶液且在室溫下攪拌15分 鐘。隨後將反應混合物冷卻至〇°C且以於1 mL THF中之溶 液形式添加1-氣丙酮（0.151 g，1.637 mmol)。攪拌H、 時後，使反應混合物溫至室溫且攪拌4小時。將反應混合 物傾入1··1水/鹽水中，用EtOAc(3x25 mL)萃取。經MgS〇4 乾燥經合併有機物且濃縮。藉由管柱層析純化粗殘餘物， 得到1-(2’-胺基_7_溴_5Ή•螺[咣烯并[2,3_b]吡啶_5,4，_噁唑卜 154741 .doc •225- 201144322 3-基氧基）丙-2-酮。MS m/z=404.0 [M+H]。 步驟2:依次用5 mL二噁烷及1 mL水處理裝有5-氣-2-氟 苯基_酸（0.431 g，2.474 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0.057 g ’ 0.049 mmol)、碳酸鉀（0.684 g，4.95 mmol)及 1·(2，-胺 基-7-溴-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-噁唑]-3-基氧基）丙-2-酮（0.400g，0·990mmol)之小瓶。用氬氣吹掃小瓶且加 熱至80°C持續3小時。用EtOAc(25 mL)稀釋反應混合物且 經MgS〇4乾燥。將有機層合併且濃縮，且藉由管柱層析純 化粗殘餘物，得到1-(2，-胺基-7-(5-氯-2-氟苯基）-5Ή-螺[咣 稀并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-3-基氧基）丙-2-酮。MS w/z=454.0 [M+H]。 步驟3 :向裝有1-(2，-胺基-7-(5-氯-2-氟苯基）-5Ή-螺[咬 烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-噁唑]-3-基氧基）丙-2-酮（0.140 g， 0·308 mmol)、對甲苯磺酸（0.159 g，0.925 mmol)及 4埃分 子篩之小瓶中添加3 mL甲苯。用乙二醇（0.022 mL，0.401 mmol)處理所得混合物且加熱至回流。攪拌1 〇小時後，依 次添加硫酸銅（ii)(〇.〇59 g，0.617 mmol)及另一份乙二醇 (0.022 mL，0.401 mmol)。再將反應混合物加熱至回流持 續4小時’隨後使其冷卻至室溫。將混合物傾入飽和 NaHC03(25 mL)溶液中且用EtOAc(3 x25 mL)萃取。將有機 物用鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化 粗殘餘物，得到7-(5-氯-2-氟苯基）-3-((2-曱基-1,3-二氧戊 環-2-基）甲氧基）-5Ή-螺[咬烯并[2,3-b]0比啶-5,4'-噁唑]-2，-胺。MS m/z=498.〇 [M+H]。 154741.doc -226· 201144322 實例88(方法BB2) 1. Pd2(dba)3, XPHOS, NaOtBu 3_甲氧基苯胺 ,0H 2. ΤΕΑ,Ν-笨基三氟甲烧續醯亞胺，CH2CI: H2Ny〇 h2ci2 η Ν aw? h2n
3. Pd2(dba)3,嗎啉，LHMDS 聯笨-2-基二-第三丁基膦 THF, 110 °C 合成（S)-4’_氟-N7’-(3-甲氧基苯基）-2’-(N-嗎啉基）-5H-螺 [噁唑-4,9，·二苯并哌喃】-2,7，-二胺 步驟1 :向小瓶中饋入（S)-2-胺基-7’·溴-4’-氟-5H-螺[噁 0 唑-4,9，-二苯并哌喃]-2’-醇（400 mg，1.095 mmol)、二-第三 丁基（2，，4'，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（81 mg，0.192 mmol)、 Pd2dba3(50.2 mg，0.055 mmol)、第三 丁醇納（316 mg， 3.29 mmol)及3-曱氧基笨胺（245 μι，2.191 mmol)。添加甲 苯（2 191 μΙ〇且用氬氣吹掃小瓶，密封且震盪以組合所有組 分。在100°C下加熱所得深色混合物16小時。用水（5 ml)及 乙酸乙酯（15 ml)稀釋混合物且用飽和NH4C1溶液中和。將 有機層裝載於5 g SCX管柱上且用EtOAc及MeOH洗滌。藉 Q 由用2 Μ NH3之MeOH溶液洗滌自管柱回收物質。濃縮且 藉由矽膠層析（10-80% CH2Cl2/MeOH/NH4OH 之 CH2C12溶 液）分離，得到（S)-2-胺基-4·-氟-7’-(3-曱氧基苯基胺基）-5H-螺[0惡峻-4,9’-二苯并旅喃]-2’-醇（230 mg，0.565 mmol， 51.5%產率）。1^8所/2=408.0 []^+11]。 步驟2 :向（S)-2-胺基-4’-氟-7’-(3-甲氧基苯基胺基）-511-螺 •惡嗤-4,9’-二苯并 B底喃]-2’-醇（230 mg，0.565 mmol)於 CH2C12(2823 μΙ〇中之溶液中添加三乙胺（157 pL，1.129 mmol)及1，Μ-三氟-Ν·苯基-N-(三氟曱基磺醯基）曱烷磺醯 154741.doc -227- 201144322 胺（323 mg，0.903 mmol)且使混合物在室溫下保持1小時。 將混合物直接裝載於12 g RediSep管柱上且使用0-50% CH2Cl2/MeOH/NH4OH之CH2C12溶液藉由矽膠層析純化， 得到（S)-三氟曱烷磺酸2-胺基-5’-氟-2’-(3-曱氧基苯基胺 基）-511-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-7'-基酯。厘3所/2=540.0 [M+H]。 步琢3 :向小瓶中饋入嗎琳（0.062 mL，0.706 mmol)、 (S)-三氟甲烷磺酸2-胺基-5’-氟-2’-(3-甲氧基苯基胺基）-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基酯（127 mg，0.235 mmol)、 Pd2dba3 (10.78 mg，0.012 mmol)及聯苯-2-基二-第三丁基膦 (8.43 mg，0.028 mmol)。用氬氣吹掃管且添加LiHMDS(l M THF溶液）（0.942 mL，0.942 mmol)，且將小瓶密封且於 微波反應器中在1 l〇°C下加熱1小時。將混合物用1 ml水淬 滅，用EtOAc稀釋且裝載於2 g SCX-2管柱上。用EtOAc及 MeOH洗滌管柱。使用2 Μ氨之MeOH溶液自管柱沖洗物 質。藉由矽膠層析純化所得溶液，得到（S)-4’_氟-N7'-(3-曱 氧基苯基）-2’-(N-嗎啉基）-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2,7'-二胺。MS w/z=477.0 [M+H]。 實例89(方法BB3)
1. CI2Pd(dppf) CH2CI2, KOAc,
雙(頻哪醇根基)二硼，二噁烷 120 °C
Cl 2. AmPhos,2,4-二氟-3-块。比咬 Κ3Ρ04,二。惡烷，h2o 3. AmPhos, Κ3Ρ04,
2-(3,6-二氫-2Η-哌喃·4-基)·4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咮 二噁烷，H20, 110°C 合成（5S)-7-(2,4-二氟-3-吡啶基）-3-(3,6-二氫-211-哌喃-4- 154741.doc 228 · 201144322 基）螺[咣烯并[2,3-c】》比啶-5,4，-[1，3】噁唑】_2，_胺 步驟1 :將（S)-7-溴-3-氣-5Ή-螺[咣烯并[2,3_c]e比啶_5,4，_ 噁。坐]-2'-胺（1.00 g ’ 2.73 mmol，如方法BB41 _所述製 備）、雙（頻哪醇根基）二硼（0.831 g，3.27 mmol)、二氯 (1，1-雙（二苯基膦基二茂鐵））鈀（ii)與DCM之複合物（〇 U1 g，0.136 mmol)及 KOAc(0.512 mL ’ 8.18 mmol)於二噁烷 (10 mL)中之混合物用氮氣淨化10分鐘且於微波中在i2〇c>c 〇 下加熱 1小時。用水稀釋反應物且用Et〇Ac(2><25 mL)萃 取。將有機相用鹽水洗務，經NaS〇4乾燥，且在真空下濃 縮，得到所需產物（S)-3-氣-7-(4,4,5,5-四曱基-H2-二氧硼 咪-2-基）-5Ή-螺[p克烯并[2,3-c] °比。定-5,4'- °惡唾]-2'-胺（0.42 g，1.01 5 mmol，37_2%產率），其不經進一步純化即繼續 使用。 步驟2 :向20 mL玻璃微波反應容器中饋入（s)_3_氯_7_ (4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）_5Ή-螺[咣烯并[2,3-c] 〇 °比咬-5,4，-噁嗤]-2，-胺（〇_251 g，〇·6〇8 mm〇1)、磷酸鉀 (0.269 g，1.266 mmol)、2,4-二氟-3-碘吡啶（0.122 g， 0.506 mmol)及雙（二-第三丁基（4_二甲基胺基苯基）膦）二氣 把（11)(0.036 g’ 0.051 mmol)於二噁烷（3 2 mL)及水（〇 8 mL)中之溶液。於微波反應器中在1〇〇°c下加熱反應混合物 30分鐘。冷卻至室溫後，用EtOAc及水稀釋混合物。用飽 和NaaCO3洗滌水層兩次。經Na2S〇4乾燥有機層且在真空中 濃縮。藉由矽膠層析（2-10% MeOH-CH2Cl2)純化粗殘餘 物，得到呈棕色殘餘物形式之所需產物。 154741.doc •229- 201144322 步驟3:向玻璃微波反應容器中饋入（S)-3-氯-7-(2,4-二 氟吡咬-3-基）-5'H-螺[咬稀并[2,3-c]"比咬_5,4，-噁嗤]-2'-胺 (0.190 g，0.474 mmol)、填酸钟（0.302 g，1.422 mmol)、 2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼 味(0.169 g，0.806 mmol)及雙（二-第三丁基苯基膦）二氯飽 (11)(0.029 g’ 0.047 mmol)於二 °惡烧（4 mL)及水（1.2 mL)中 之溶液。於微波中在110°C下加熱反應混合物30分鐘。用 EtOAc及飽和Na2C03稀釋混合物。將有機層用飽和Na2C03 ^
C 洗滌兩次，經Na2S〇4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析 (2-10% MeOH-CHWl2)純化粗殘餘物，得到殘餘物，藉由 HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。Ms m/z= 449.2 [M+H]+。C24H丨8F2N403之計算值：448.13。 !H NMR (400 MHz,氯仿-<i) δ ppm 2.54-2.75 (m, 2 Η) 3.95 (t，《7=5.38 Hz，2 Η) 4.36-4.43 (m，4 Η) 4.63-4.81 (m, 1 Η) 6.63 (br. s., 1 H) 7.07 (dd, /=8.02, 5.67 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.46 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 8.16 | (dd，J=7.82, 5.67 Hz，1 H) 8.49 (s，1 H)。 實例90(方法BB4)
1. TMSCHN2, CH2CI2i MeOH
2. 4-溴-2-块苯酚，
AgoTf, K2C03, THF, 60 °C
3. i-PrMgCI, THF, -78 °C
h N h 4. MeMgCI, THF 5. I2, AgOCN; NH3l THF, -78 °C ^ in h
6. AmPhos, KOAc, 2-氟吡啶-3-基蝴酸 EtOH, H20, 80 °C 合成（5S)-7-溴-2-氟-3-(三曱基矽烷基）螺[咣烯并丨2,3_b]n比 啶-5,4，-【1，3】噁唑]-2，-胺 154741.doc - 230- 201144322 步驟1 :將2,6-二氟-5-(三〒基石夕烧基）吼咬_3 -甲酸（ip g ’ 5.05 mmol)溶解於 DCM(20 mL)及 MeOH(5 mL)之混合物 t且用（三甲基矽烷基）重氮甲烷（2 0 μ乙醚溶液，5.0 mL ’ 10.00 mmol)處理。[根據]yj. Schlosser及 T. Rausis, Eur· J· Org. Chem” 2004，第 1018-1024 頁合成 2,6-二氟 _5- (二曱基梦烧基）°比°定-3 -曱酸]e將所得溶液在室溫下保持1 小時。在減壓下蒸發且使用矽膠層析（己烷至乙酸乙酯梯 Ο 度）純化，得到所需2,6-二氟-5-(三曱基矽烷基）菸鹼酸甲 酯。 步驟2 :將2,6-二氟-5-(三曱基矽烷基）菸鹼酸曱酯（119 g，4.85 mmol)、4->臭 _2_換苯盼（1.450 g , 4.85 mmol)及三 氟甲燒續酸銀（1.496 g’ 5.82 mmol)溶解於無水THF(40 mL)中且用碳酸鉀（1.006 g，7.28 mmol)處理。將混合物加 熱至60°C持續1 0小時，隨後冷卻至室溫且經由矽藻土墊過 濾。向濾液中添加水（1〇〇 mL)及乙醚（1〇〇 mL)且分離各 〇 相。將有機物用硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發至乾 燥。使用二氧化矽層析（己烷至DCM梯度）純化，得到所需 2-(4-溴-2-破苯氧基）_6_氟-5-(三甲基石夕燒基）终驗酸曱酯。 步驟3 :將2-(4·溴-2-碘苯氧基）_6_氟(三曱基矽烷基） 菸鹼酸甲酯（2.04 g，3.89 mmol)溶解於無水thF(80 mL)中 且於乾冰浴中冷卻至_78。(：。添加氣化異丙基鎂（2.0 μ乙醚 溶液，3.89 mL，7.78 mmol)且攪拌溶液15分鐘。自冷浴中 移出混合物且使其缓慢溫至室溫。添加水（1〇〇 mL)、飽和 氯化銨（10 mL)及EtOAc(200 mL)且將各相混合並分離。用 154741.doc •231 · 201144322 硫酸鎂乾燥有機物且在減壓下蒸發至乾燥。使用二氧化矽 層析（己烷至乙酸乙酯梯度）純化粗物質，得到7_溴·氟 (二f基矽烷基）咣烯并吡啶-5-酮。 步驟4 .將7-溴-2-氟-3-(三甲基矽烷基）_5H_咣烯并[2,3_ b]吡啶-5-酮（1.05 g，2.9 mmol)溶解於無水 THF(3〇 mL)中 且用溴化甲基鎂（3·0 Μ乙醚溶液，2.0 mL，6.00 mm〇i)處 理。15分鐘後，添加5 N HCI(3〇 mL)，接著添加以〇〜 (100 mL)及水（1 〇〇 mL)。將各相混合並分離且用硫酸鎂乾 燥有機物，隨後在減壓下蒸發至乾燥。使用二氧化矽層析 (己烷至二氣甲烷梯度）純化，得到所需7_溴_2_氟_5_亞甲 基-3-(三甲基矽烷基）_5H_咣烯并[2,3_b]吼啶。 步驟5 :在氮氣下將碘（〇.364 g，1.435 mmol)溶解於無水 THF(30 mL)中且冷卻至_78。(：。一次添加氰酸銀（〇 615 g， 4·10 mmol)且攪拌混合物5分鐘。將此漿液轉移至。^它浴 中且再攪拌10分鐘。添加7-溴-2-氟-5-亞曱基-3-(三曱基矽 烷基）-5H-咣烯并[2,3-b]吡啶（0.498 g，1.367 mmol)於無水 四氫吱喃（10 mL)中之溶液且攪拌反應物1小時，保持浴溫 介於-25°C與-15°C之間。用乙醚（1〇 mL)稀釋反應物且經由 石夕藻土墊過濾。用1:1 THF:乙醚（20 mL)洗滌固體，隨後在 氮氣下於-20°C浴中冷卻濾液。添加氨（2.〇 μ MeOH溶液， 3·5 mL，7.00 mmol)且將燒瓶密封。在隨後1〇小時内使溶 液緩慢升溫。將反應混合物在減壓下蒸發至乾燥且使用二 氧化石夕層析（0-10〇/〇甲醇之二氯曱烷溶液梯度）純化粗物 質，得到7-溴-2-氟-3-(三曱基矽烷基卜^士螺[咣烯并[2,3_ 154741.doc -232- 201144322 b]°比咬-5,4'-"惡吐]-2'-胺。 步驟6 :將7-溴-2-氟-3-(三甲基矽烷基）-5Ή-螺[咣烯并 [2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-2，-胺（0.137 g，0.324 mmol)、雙-(二-第三丁基（4-二甲基胺基苯基）膦）二氯鈀（ii)(〇.〇ii g， 0.016 mmol)、2-氟吡啶-3-基硼酸（0.055 g，0.389 mmol)及
乙酸鉀（0.127 g’ 1.298 mmol)懸浮於乙醇（30 mL)及水（5 mL)之混合物中且加熱至8(rC。20分鐘後，將溶液冷卻至 室溫且在減壓下濃縮至約1 〇 mL。隨後用水（1 〇〇 mL)及 EtOAc(100 mL)稀釋此溶液。將各相混合並分離且用硫酸 鎂乾燥有機物，隨後過濾且在減壓下蒸發至乾燥。使用二 氧化矽層析（0-10%曱醇之DCM溶液梯度，接著第二管柱使 用二氯甲烧至EtOAc梯度）純化，得到所需2-氟-7-(2-氟"比 啶-3-基）-3-(三甲基矽烷基）-5’H-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，- 噁唑]-2'-胺。 實例91(方法BB5) 1. C&C〇3,2,6-二氟吡啶
DMSO, 110oC
2. 二乙胺，DMF
π 3. LDA, THF, -78 °C Η〇,^γ^νΒΓ 4 MeMgCI, THF, - 30 °C; PPTS· jl J l2, AgOCN, NH3> THF ' 5. 2-氟吡啶-3韻酸， K3P〇4, AmPhos,二噁烷，H20 110°C,微波 ’ 步驟1 :將碳酸铯（3.20 mL ’ 40.0 mm〇1)、5•漠水揚酸 (4.348,20.00 !11111〇1)及2,6-二氟吡啶（5.52§，48()111111〇1) 於8 mL DMSO中之混合物在110°C下攪拌3小時。冷卻至室 溫後，將反應混合物溶解於水中且用1 N HC1調節pH值至 154741.doc •233 - 201144322 約3。將反應混合物用Et〇AC(3x25 mL)萃取，用鹽水洗滌 且蒸發至乾燥’得到粗物質5_溴_2_(6_氟吼啶_2_基氧基）苯 甲酸，其直接用於下一步驟。 步驟2:向5-溴-2-(6-氟吼啶-2-基氧基）苯曱酸（16 g， 51.3 mmol)及 TBTU(16.46 g，51.3 mmol)於 15 mL DMF 中 之混合物中添加二乙胺（i3.26 mL，128 mmol)。在室溫下 攪拌所得溶液隔夜。用飽和NaHC03淬滅反應，用EtOAc及 己烷之2:1混合物（3x5 0 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併有機 物’且蒸發至乾燥。藉由矽膠層析（己烷至CH2C12至 CH2C12/EA=20:1至1〇:1至5:1)純化，得到呈灰白色固體狀 之5-溴-N，N-二乙基-2-(6-氟。比啶-2-基氧基）苯甲醯胺。 步驟3 :在-78°C下向5-溴-Ν,Ν-二乙基-2-(6-氟吡啶-2-基 氧基）苯曱醯胺（2.90 g，7.90 mmol)於50 mL無水THF中之 溶液中逐滴添加二異丙基胺基鋰（2.0 Μ庚烷/THF/乙基苯， 11.8 mL，23.69 mmol)且在-78°C下攪拌反應物2小時。在 78°C下用30 mL 1 N HC1之乙醚溶液淬滅反應。溫至室溫 後，進一步用飽和NH4C1(250 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯 (3 x25 0 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併有機物，且蒸發至乾 燥。藉由矽膠層析（己烷至己烷/CH2C12=1:1至CH2C12至 CH2C12ZEA=10:1)純化，得到呈白色固體狀之7-溴-2-氟-5H-咬)希并[2,3-b]吡啶-5-酮及呈白色固體狀之7-溴-2-(二乙 基胺基）-511-7克時并[2,3-ΐ)]°ιΐ<σ定-5-鲷。 步驟4 :在-78°C下將7-溴-2-氟-5Η-咬缔并[2,3-b]吡啶-5-酮（150 mg，0.510 mmol)於5 mL無水THF中之溶液添加至 154741.doc -234- 201144322 3.0 Μ氯化甲基鎮於THF (0.33 mL，1.020 mmol)中之溶液 (0.33 mL)中且將反應物緩慢升溫至_3〇°c。在此溫度下再 添加3.0 Μ氯化甲基鎂於THF(0.3 mL，1.020 mmol)中之溶 液且繼續攪拌1小時。在-3(TC下用飽和NH4C1(150 mL)淬 滅反應且用EtOAc(3xl50 mL)萃取。將經合併有機物經硫 酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。在25°C下用1 mg PPTS於 CH2C12中之溶液處理所得殘餘物〇·5小時。用〇.1 g NaHC03 0 淬滅此混合物且將溶劑蒸發至乾燥，得到粗物質7-漠-2-氟-5-亞甲基- 5H-p克烯并[2,3-b]吡啶，其直接用於下一步 驟。用氰酸銀（76 μΐ^，2.040 mmol)處理在_25°C下之蹲 (27.6 pL，0.536 mmol)於THF中之溶液。30分鐘後，逐滴 添加上述所得烯烴（7_溴-2-氟_5_亞曱基_5H_咣烯并[23_ b]吡啶）於20 mL THF中之溶液。漿液保持在-以艺下之小 時，此時在用乙醚充分洗滌下經由矽藻土過溏漿液。將標 色濾液濃縮至乾燥，溶於THF(10 mL)中，冷卻至〇。〇且用 〇 氨（2 Μ 2-丙醇溶液，1.1 mL，2.040 mmol)處理。使反廡 物緩慢溫至室溫且攪拌隔夜。在真空中蒸發一半溶劑且用 水（50 mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯（3x5() mL)萃取。將妙 合併有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由矽膠 層析（CH2C12 至 CH2C12/EA=3:1 至 2··1 至 1:1 至 1:2)純化，得^ 呈黃色固體狀之7-溴-2-氟-5Ή-螺[啖烯并[2,3_b]吡啶 °惡唾]-2’-胺。 ’ 步称5:將7-演·2_氟_5Ή•螺[咬烯并[2,3外比m兔 嗤]-2’-胺（26.0 mg，0.074 mm〇1)、2_乳_3 “ 比啶自朋酸⑽ ^ 154741.doc •235· 201144322 mg，0.119 mmol)、雙-(二-第三丁基（4-二曱基胺基苯基） 膦）二氯鈀（ii)(2.103 mg，2.97 μηιοί)及磷酸鉀（47.3 mg， 0.223 mmol)於二噁烷及水之2:1混合物（1.5 ml)中的混合物 於微波中在110°C下加熱20分鐘。藉由矽膠層析（Si02， CH2C12至CH2Cl2/MeOH=100:l至100:6)使反應混合物經受 純化，得到呈白色固體狀之2-氟-7·(2-氟吡啶-3-基）-5Ή-螺 [咣烯并[2,3-b] 0比啶-5,4，_ 噁唑]-2，-胺。MS w/z=367.0 [M+H]。 實例92(方法BB6)
1. Na2C03, Pd(PPh3)4,2-氟吡咬-3-基醐酸，DMF, H20, 85。〇 2. ΤΕΑ,Ν-苯基三氟甲燒項醢亞胺,CH2CI2 3. Cul,二異丙胺，Pd(PPh3)4
2-甲基丁-3-块-2-酵，DMF, 85°C 4. Pd/C, H2，乙酵 合成（S)-4-(2-胺基-5，-氟-2，-(2-氟吡啶_3_基）-5H-螺[噁唑-4»9 —苯并旅味]·7基）-2-甲基丁 -2-醇 步琢1 :向500 mL RBF中饋入（S)-2-胺基-7，-溴-4，-氟-511-螺[°惡唾-4,9’-二苯并旅味]-2'-醇（20.00 呂，54.8 111111〇1)、2-氟。比啶-3-基_酸（13.89 g，99 mmol)及碳酸鈉（23.22 g， 219 mmol)。添加DMF(130 mL)且攪拌混合物1分鐘，隨後 添加肆（三苯基膦）鈀（4.43 g，3.83 mmol)及水（52_2 mL)。 用氩氣封蓋混合物’配備回流冷凝器且在85。〇下加熱16小 時。將混合物冷卻至室溫且過濾所得黃色沈澱物。用水 (200 mL)及飽和氣化銨（200 mL)稀釋濾液，形成白色沈澱 物及棕色半固體。過濾沈澱物且用水（約200 mL)濕磨半固 體’得到棕色固體’亦將其過濾且用水洗滌。用過量水洗 154741.doc -236- 201144322 滌經合併之固體且在空氣流下乾燥隔夜，得到呈棕褐色固 體狀之（S)-2-胺基-4，-氟-7'-(2-氟吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4，9 - 一本并n底喃]-21 -醉’其不經進一步純化即使用。M S m/z=382_0 [Μ+Η]。 步驟2 :向（S)-2-胺基-4，-氟-7'_(2-氟〇比啶_3-基）-5H-螺[口惡 °坐-4,9'-二苯并娘喃]_2'-酵（1.2呂’3.15 111111〇1)於（1；112(1：12 (15.73 mL)中之懸浮液中添加三乙胺（0.877 mL，6.29 〇 mm〇l)及三氟-N-苯基-N-(二氟甲基確酿基）甲烧績醯 胺（1.799 g，5.03 mmol)。混合物在室溫下保持48小時，得 到澄清黃色溶液。LCMS 110110-4-2顯示約90%轉化率。 用CH2C12(15 mL)稀釋混合物且用NaHC03(25 mL)及鹽水依 序洗務。過濾且濃縮’得到固體，藉由石夕膠層析（〇·4〇〇/0 CH2Cl2/MeOH/NH4OH之CH2C12溶液）將其純化，得到呈黃 色泡沫狀之（S)-三氟甲院續酸2 -胺基-5' -敦-2'-(2-氟α比咬-3_ 基）-5Η-螺[°惡嗤-4,9’-二苯并旅°南]-7'-基酯。MS m/z=514.0 Ο [Μ+Η]。 步驟3:向15 ml可再密封管中饋入三氟甲烷磺酸2_ 胺基- 5' -敗-2’-(2-敦°比咬-3_基）-5Η·螺[°惡唾_4,9'_二苯并〇辰 喃]-7’-基醋（300 mg，0.584 mmol)、肆（三苯基膦）把 (0)(67.5 mg，0.058 mmol)、碘化銅（i)(1113 mg，〇 〇58 mmol)、DMF(2922 μι)、2-甲基丁 _3_ 炔-2-醇（114 pL， 1.169 mmol)及一異丙胺（416 pL，2.92 mmol)。將混合物 用氬氣封蓋’密封且在85 C下加熱1小時。濃縮且藉由石夕 膠層析（10-60% CH2Cl2/Me〇H/NH4OH 90:1〇:1之(：112(：12溶 154741.doc -237- 201144322 液）純化粗殘餘物，得到（S)-4-(2-胺基-5'-氟-2'-(2-氟吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-7’-基）-2-曱基丁 -3-炔- 2-醇。MS w/z=448.0 [M+H]。 步驟4:向100 ml燒瓶中饋入（S)-4-(2-胺基-5'-氟-2’-(2-氟°比咬-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并旅喃]-7’-基）-2-甲基 丁- 3-炔-2-醇（120 mg，0.268 mmol)、乙醇（4 ml)。在氬氣 下添加纪/碳（86 mg，0.080 mmol)且在1 atm氫氣下將所得 混合物氫化1小時。經由矽藻土過濾混合物且在真空中濃 縮’得到（S)-4-(2-胺基-51-氟-2’-(2-氟吼啶-3-基）-5H-螺[噁 唑-4,9’-二苯并哌喃]-7’-基）-2-甲基丁-2-醇。厘8所/2=454.0 [M+H]。 實例93(方法BB7)
1.KI, N 三氟甲烧碟酸2-氰基-2-曱基丙酷，f Cs2C03, DMF, 60 °C % 2· 丁基賊基比嗪 合成（S)-3-(2-胺基-5，-氟-2，-(»比嗪-2-基）-5H-螺【噁唑-4,9，-二苯并哌喃】-7f_基氧基）-2,2-二甲基丙腈 步驟1:向裝有蛾化針（273 mg，1.643 mmol)、三氟曱炫 石黃酸2-氰基-2-曱基丙酯（1140 mg，4.93 mmol)、碳酸絶 (3212 mg’ 9.86 mmol)及（S)-2-胺基-7'-溴-4，-氟-5H-螺[噁 0坐-4,9’-二苯并派嗔]_2'-醇（1200 mg，3.29 mmol)之燒瓶中 添加10 ml DMF。在6(TC下加熱所得聚液1小時。用水（20 mL)泮滅溶液。用CH2C12(3 x25 mL)萃取水層，且用鹽水洗 務經合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮後，使 154741.doc -238- 201144322 用 15_70〇/〇 90/10/l(CH2Cl2/MeOH/氨）之 CH2C12溶液經由石夕 膠管柱層析純化所得殘餘物，得到呈棕色固體狀之（s)_3_ (2-胺基-2’-溴-5'-氟-5H-螺[嗯唑-4,9'-二苯并娘喃]-7'-基氡 基）-2,2-二甲基丙腈。MS m/z=446.0 [M+H]。
步驟2 :向裝有 Pd(PPh3)4(8_82 mg，0.034 mmol)、2-(三 丁基錫烧基）n 比嘹（248 mg，0.672 mmol)及（S)-3-(2-胺基-2'-溴-5’-氟-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]π-基氧基）-2,2-二 甲基丙腈（150 mg，0.336 mmol)之燒瓶中添加3 ml DMF。 於微波中在100°C下加熱所得混合物1小時。在真空中濃縮 溶液且藉由HPLC(梯度溶離：1〇_90。/〇 MeCN/H2〇、0.1% TFA)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之（s)_3_(2_胺 基-5’-氟-2，-(吡嗪-2-基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-7，-基氧基）-2,2-二甲基丙腈。MSm/z=446.0 [M+H]。 實例94(方法BB8)
h2n 1. P<KPPh3)4,2*(三丁基錫烷基)吡嗪
~ DMF, 110 °C 3. Pd2(dba)3, UHMDS, 聯苯-2-基二-第三丁基膽， F (2民68)-2,6-二 f 基嗎啉 合成（8)-2’-((211，68)-2,6-二甲基（1^-嗎啉基）)-4，-氟-7’-(吡 嗓-2-基）-5H-螺卜惡唾-4,9’-二苯并痕喃】-2-胺 步驟 1 :將Pd(PPh3)4(0.506 g，0.438 mmol)、（S)-2-胺基-7'·溴-4^ 氟-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2·-醇（1.6 g，4.38 mmol)及2-(三丁基錫烧基）n比嗓（2.426 g，6.57 mmol)組合 於10 ml DMF中且於微波中在110°C下加熱兩小時。用乙酸 乙酯（50 mL)稀釋溶液且用水洗滌兩次。將有機層用鹽水 154741.doc -239· 201144322 洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使用丨0_丨〇〇% 90/10/l(CH2Cl2/MeOH/氨）之CHaCl2溶液經由矽膠管柱層析 (RediSep 40 g管柱）純化產物，得到呈白色固體狀之（s)_2_ 胺基_4'-氟-7’-(D比嗓-2-基）_5H-螺卜惡唾·4,9'-二苯并β底响]_ 2'-醇。MS /«/尸365.0 [Μ+Η]。 步驟2 :將（S)-2-胺基-4，-氟-7，-(吡嗪-2-基）-5H-螺卜惡。坐_ 4,9’-二苯并哌喃]-2，-醇（600 mg，1.647 mmol)及 TEA(0.459 ml ’ 3.29 mmol)組合於 25 ml CH2C12中，且添加 1,1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基確醯基）甲烧續醯胺（7〇6 mg，1.976 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將溶液直接裝載於 矽膠管柱上。使用 10-70% 90/10/l(CH2Cl2/MeOH/氨）之 CH/h溶液經由矽膠管柱層析（RediSep 40 g管柱）純化產 物，得到呈黃色固體固體狀之（S)-三氟甲烷磺酸2-胺基-5，-氟-2’-(°比°秦-2-基）-5H-螺[°惡嗤-4,9'-二苯并旅喃]-7'-基酷。 MS w/z=496.9 [M+H]。 步驟3 :向微波小瓶中饋入（s)-三氟甲烷磺酸2-胺基-5’-氟-2·-(吡嗪-2-基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-7，-基酯 (150 mg ’ 0.302 mmol)、Pd2(dba)3(13.84 mg，0.015 mmol)、聯笨-2-基二-第三 丁基膦（10.82 mg，0.03 6 mmol) 及（2R，6S)-2,6-二曱基嗎琳（104 mg，0.907 mmol)且在氬氣 下封蓋。添加 LiHMDS(l M THF 溶液）（1.51 1 mL，1·51 1 mmol)且於微波中在1 l〇°c下加熱混合物1小時。向反應物 中添加1 ml水且在真空中濃縮混合物。經由Gilson HPLC(梯度溶離：20-70% MeCN/H20、0·1% TFA)純化產 154741.doc -240- 201144322 物且用碳酸氫鈉游離鹼化，得到呈灰白色固體狀之（S)_2I_ ((2R，6S)-2,6-二甲基（N-嗎啉基））-4'-就-7，-(口比嗪-2-基）-5H-螺[噁0坐-4,9'-二苯并痕喃]-2-胺。MS m/z=462.0 [M+H]。 實例95(方法ΒΒ9)
Pd(PPh3)4, Cul. DIPEA 三甲基(0-曱墓氧雜環丁烷 -3-基)乙炔基)矽烷，DMF
F
2. Pd2(dba；3, LHMDS, 3,3-二氟》比咯啶， 2-(二環己基膦基)-2·-(Ν,Ν-二 曱基胺基)聯苯
合成（SS)-3-(3,3-二氟-1-吼咯啶基）_7_((3_甲基_3_氧雜環丁 烧基）乙炔基）螺【咬稀并[2,3-c】°比咬_5,4，-[1，3】°惡唾】-2，-胺 步驟 1 :將 Pd(PPh3)4(0.315 g，0.273 mmol)、碘化銅 (1)(0.055 mL’ 1.637 mmol)及（S)-7-溴-3-氣-5Ή-螺[咣烯并 [2,3-c]吡啶·5,4’_ 噁唑]-2，-胺（1.00 g，2.73 mmol)組合於加 熱管中’用氬氣脫氣。向混合物中依序添加DMF( 10 mL)、 DIPA(5.73 mL，40.9 mmol)及三甲基（（3_甲基氧雜環丁烷_ 3-基）乙炔基）矽烷（0.505 g，3.00 mmol)，得到棕色漿液。 將反應谷器进封且在90 C下加熱24小時。將反應混合物傾 入水中且用EtOAc(3 χ25 mL)萃取。將經合併有機層用水、 鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析 (用30-70%EA/HX)純化粗物質，得到所需產物。 步驟2:將參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(〇 〇 Η g，〇 ο。 mmol)、2-(二環己基膦基）-2’-(N，N-二甲基胺基）聯苯（0 〇15 §，〇.〇39 111111〇1)、3,3-二氟吼0各咬只(：198%(〇.113§，〇.786 mmol)及（S)-3-氣-7-((3-甲基氧雜環丁烷_3_基）乙炔基）5Ή_ 螺[咬烯并[2,3-c]"比咬-5,4'-噁唑]_2'_ 胺（〇 1〇〇 g，〇 262 154741.doc -241- 201144322 mmol)組合且在氮氣下脫氣。添加LHMDS(1.06 M THF溶 液）（1.571 mL，1.571 mmol)且在90°C下攪拌混合物隔夜。 移除溶劑且藉由管柱層析（用0-5°/。2 Μ NH3於MeOH/CH2Cl2 中之溶液）純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之所需產 物。MS m/z=452.9 [M+H]。 實例96(方法BB10)
3. 嘯咬-5·基S明酸 K2C03, Pd(PPh3)4, DMF, 100 °C 4. Pd/C, H2,甲醇 1. Cul,2-曱基丁-3-炔-2-醇 Pd(PPh3)4，二異丙胺 2. C2C03, N-苯基三氟甲烧項醯亞胺
合成（R)-4-(2-胺基-3’-氟-2’-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并旅喃】_7’_基）-2-甲基丁-2-醇 步驟 1 :依次用 3 mL DMF 及 DIPA(1.317 mL，9.24 111111〇1)處理裝有（8)-2-胺基-7’-溴-3'-氟-5仏螺[噁唑-4,9匕二 苯并哌喃]-2，-醇（0.225 g，0.616 mmol)、Pd(PPh3)4(0.071 g，0.062 mmol)及磁化銅（i)(0.012 g，0.062 mmol)之小 瓶。用氬氣淨化溶液2分鐘，隨後添加2-甲基丁-3-炔-2-醇 (0.301 mL，3.08 mmol)且將小瓶密封且加熱至80°C隔夜。 將反應混合物傾入飽和NH4C1(50 mL)中且用EtOAc(3x25 mL)萃取。將經合併有機物用鹽水洗滌，經MgS04乾燥且 濃縮。藉由管柱層析[〇-l〇〇%(9:l:0.1- CH2Cl2:MeOH:NH4OH)/ CH2C12]純化粗殘餘物，得到（R)-2-胺基-3'-氟-7’-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基）-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2'-醇。MS m/z=369.3 [M+H]。 步驟2 :用碳酸鉋（0.318§，0.977 〇1111〇1)處理（11)-2-胺基- 154741.doc -242- 201144322 3-氟-7’-(3-經基-3-曱基丁-1-快基）-5^1-螺[°惡°坐-4,9’-二苯并 哌喃]-2'-醇（0.240 g，0.652 mmol)於 6 mL DMF 中之溶液。 將所得漿液攪拌15分鐘，隨後冷卻至-1 〇°c且用1，1,1 ·三氟_ N-苯基-N-(三氟甲基石黃醯基）曱炫續酿胺（0.244 g，0.684 mmol)處理。再攪拌1小時後，將反應混合物直接裝載於管 柱上且藉由管柱層析[0-1 〇〇%(9:1 :〇. 1 - CH2Cl2:MeOH:NH4〇H)/ CHzCl2]純化’得到（R)-三氟甲烷磺酸2-胺基_6，-氟-2'-(3-羥 〇 基_3_甲基丁-1-炔基）-5^1-螺卜惡唾-4,9'-二苯并派喃]-7,-基 酯。MS w/z=501.0 [M+H] 〇 步驟3:用0.5 mL水處理（R)-三氟甲烷磺酸2-胺基 2·-(3-羥基-3-甲基丁 -1-炔基）-5Η-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌 0南]-7'-基 S旨（0.317 g，0.633 mmol)、嘴咬-5-基蝴酸（0.157 g，1.267 mmol)、Pd(PPh3)4(0.037 g，0.032 mmol)及碳酸 鉀（0.438 g，3.17 mmol)於1.5 mL二噁烷中之溶液且加熱至 l〇〇°C隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。分 Ο 離各層且將有機層經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱 層析[0-80%(9:l:0.1- CH2Cl2:MeOH:NH4OH)/ CH2C12]純化 粗殘餘物’得到（R)-4-(2-胺基-3·-氟-2·-(嘧啶-5-基）-5H-螺 [噁唑-4,9·-二苯并哌喃]-7'-基）-2-曱基丁 -3-炔-2-醇。MS m/z=431.0 [M+H]。 步驟4 :將裝有溶於5 mL MeOH中之（R)-4-(2-胺基-3，-氟_ 2'-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-7，-基）-2-甲基 丁 -3-炔-2-醇（0.050 g ’ 0.116 mmol)及 10% Pd/C(l.236 mg，0.012 mmol)的小瓶完全脫氣，隨後置於5〇 pSi h2下 154741.doc 243 · 201144322 隔仪。經由石夕藻土過遽反應混合物且在真空中濃縮，彳θ至】 灰白色固體。藉由管柱層析[0-800/0(9:10.^ CH2ClyMe〇H. NH4〇H)/CH2Cl2]純化粗殘餘物，得到（r)_4_(2_胺基，氣 2’-(嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]_7，_基）·2_甲美 丁-2-醇。MS w/z=435.0 [Μ+Η]。 實例97(方法BB12)
2. Pd(PPh3)4, K2C03,2-氟吡啶-3-基自明酸， 二嚼炫，水，80 °C_ 3. AmPhos，K2C03,：2-(3,6-二氫-2H-裉喃>4-基) M 5}四曱基-1，3,2-二氧硼咮 签,
二尨您，水，80 °C 4. TFA, CH2CI2, 50 °C 合成（S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-7-(2-氟处啶·3_ 基）_ 5 Η-螺[ρ克烯并[2,3-b】°比咬- 5,4’-售〇坐】_2,·胺 步驟1 :將3-溴-7-碘-5，Η-螺[吭烯并[2,3-b]吡啶_5,4,_噻 °坐]_2'_胺（.770 g，1.624 mmol ;如方法BB26中所述製備） 洛解於二噁烷（8 mL)。添加8 mL飽和碳酸氫鈉溶液，接著 添加boc酸酐（3.77 mL，16_24 mmol)。在室溫下攪拌反廣 物隔夜。用EtOAc稀釋反應物且用水洗滌。用Et〇Ac萃取 水層’且將經合併有機層經硫酸納乾燥，過據且濃縮。經 由矽膠層析（梯度溶離0-25% EtOAc:己烷）純化物質，得到 呈黃色固體狀之3-溴-7-碘-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-嗟唾]-2匕基胺基甲酸第三丁酯。MS w/z=576 〇。Ci9Hi7BrIN3〇3S 之計算值：574.23。 步驟2 :向小瓶中饋入3·溴n5，H-螺[咬烯并[23_b]吡 疋5，4 D塞唾]-2’-基胺基甲酸第三丁醋（.454 g，0.791 mmol)、2-氟吡啶 _3_ 基蝴酸（〇 167 g，i 186 mm〇1)、碳酸 154741.doc -244- 201144322
钟（0_546 g，3.95 mmol)及肆（三苯基膦）把（〇)(〇·〇91 g， 0.079 mmol)。用I (氣）吹掃小瓶，隨後依序添加二噁烧 (5.27 mL)及水（2.64 mL)。將小瓶密封且在80°C下加熱1小 時。用EtOAc稀釋反應物且用水洗滌。用EtOAc萃取水 層’且將經合併有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由 石夕膠層析（梯度溶離0-50% EtOAc:己烧）純化物質，得到呈 淺黃色固體狀之3-溴-7-(2-氟0比咬-3-基）-5Ή-螺[咬烯并 0 [2,3-b]吡啶-5,4'-噻唑]-2'-基胺基甲酸第三丁酯。MS m/；z=545.1。C24H2〇BrFN403S之計算值：543.41。 步驟3 :向小瓶中饋入3-溴-7-(2-氟吡啶-3-基）-5Ή-螺[咣 烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-噻唑]-2’-基胺基曱酸第三丁酯（.105 g ’ 0.193 mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼味（0.122 g，0.580 mmol)、礙酸卸（0.134 g，〇_966 mmol)及雙（二-第三丁基（4-二曱基胺基苯基）膦） 二氣把（11)(0.014 g，0.019 mmol)。用氬（氣）吹掃小瓶，隨 Ο 後依序添加二噁烷（1.288 mL)及水（0.644 mL)。將小瓶密 封且在80°C下加熱隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應物且用水洗 滌。用乙酸乙酯萃取水層，且將經合併有機層經硫酸鈉乾 燥’過遽且濃縮。經由石夕膠層析（梯度溶離〇_丨〇〇% EtOAc: 己烧）純化物質，得到呈灰白色固體狀之3_(3,6_二氫_211_哌 喃-4-基）-7-(2-氟吡啶-3-基）-5Ή-螺[咬時并[2,3-b]吡啶-5,4，-°塞唾]-2’-基胺基曱酸第三丁酯。ms m/z=547.2。 C29H27FN4〇4S之計算值：546.61。 步驟4 :向RBF中饋入3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-7-(2-氟 154741.doc 245 · 201144322
。比啶-3-基）-5Ή-螺卜克烯并[2,3-b]°比啶-5,4'-噻唑]-2’-基胺基 甲酸第三丁酯（.091 g，0.166 mmol)。將物質溶解於.5 mL CH2CI2 中且添力口 TFA(0.149 mL，1 ·932 mmol)。將反應物 加熱至50°C且攪拌1小時。濃縮反應物，用CH2C12稀釋且 用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用CH2C12萃取水層，且將經合 併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到 呈灰白色固體狀之（S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-7-(2-氟 吡啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噻唑]-2’-胺。 MS m/z=447.3 [M+H]+。C24H19FN402S之計算值：446.12。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8.40 (d, /=2.5 Hz, 1 H), 8.28-8.21 (m, 1 H), 8.14-8.04 (m, 1 H), 7.83 (d, /=2.5 Hz, 1 H), 7.66-7.61 (m, 2 H), 7.49 (ddd, /=1.8, 5.0, 7.3 Hz, 1 H), 7.42 (d5 7=9.1 Hz, 1 H), 7.06 (s, 2 H), 6.29 (td, J=1.3, 2.7
Hz, 1 H), 4.25 (q, J=2.6 Hz, 2 H), 3.85 (t, 7=5.5 Hz, 2 H), 3.48-3.41 (m, 2 H), 2.48-2.42 (m，2 H)。
實例98(方法BB13)
1. Βο〇2〇,二鳴院/飽和 NaHC03 2. Pd(PPh3)4, K2C03,2-^n比咬-3- 基麵酸:,三噁烷，水,8CTC 3. AmPhos, Cul, HN(i-Pr)2 DMF, 90 °C 4. TFA, CH2CI2, 50 °C H2N,
合成（S)-7-(2-氟吼啶-3-基）-3-((3-曱基氧雜環丁烷-3-基）乙 炔基）-5’H-螺[咣烯并[2,3-b】吡啶-5,4，-噻唑]-2’-基胺基曱酸 第三丁酯 步驟1 :將3-溴-7-碘-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噻 。坐]-2'-胺（.770 g，1.624 mmol)溶解於二π惡烧（8 mL)中。添 154741.doc -246· 201144322 加8 mL飽和碳酸氫鈉溶液，接著添加boc酸酐（3.77 mL， 16.24 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。用EtOAc稀釋反 應物且用水洗滌。用EtOAc萃取水層，且將經合併有機層 經硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮。經由矽膠層析（梯度溶離：0-25% EtOAc:己烧）純化物質，得到呈黃色固體狀之3-溴-7-碘-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶_5,4'_噻唑]-2'-基胺基甲酸第 三 丁酯。MS w/z=576.0。C19H17BrIN303S 之計算值： Q 574.23 ° 步驟2 :向小瓶中饋入3-溴-7-碘-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡 啶-5,4·-噻唑]-2'-基胺基甲酸第三丁酯（.454 g，0.791 mmol)、2-氟吡啶-3-基國酸（〇_167 g，1.186 mmol)、碳酸 鉀（0.546 g，3.95 mmol)及肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇.〇91 g， 0.079 mmol)。用氬（氣）吹掃小瓶，隨後依序添加二嚼烧 (5_27 mL)及水（2.64 mL)。將小瓶密封且在80°C下加熱1小 時。用EtOAc稀釋反應物且用水洗滌。用EtOAc萃取水 G 層’且將經合併有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由 矽膠層析（梯度溶離：0-50% EtOAc:己烷）純化物質，得到 呈淺黃色固體狀之3-溴-7-(2-氟吡啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并 [2,3-b]吡啶_5,4’_噻唑]-2’-基胺基曱酸第三丁酯。MS m/z=545.1。C24H20BrFN4O3S之計算值：543.41。 步驟3 :向小瓶中饋入（S)-3-溴-7-(2-氟吡啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-噻唑]-2，-基胺基甲酸第三丁酯 (.181 g ’ 0.333 mmol)、蛾化銅（i)(0.013 g，0.067 mmol)及 雙（二-第三丁基（4-二曱基胺基苯基）膦）二氯鈀（II)(〇.024 154741.doc -247- 201144322 g，0.033 mmol)。用氬（氣）吹掃小瓶，隨後依序添加DMF (1.665 mL)、DIPA(0.712 mL，5.00 mmol)及三甲基（（3-曱 基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）矽烷（0.201 mL，0.999 mmol)。將反應物加熱至90°C且攪拌3小時。用EtOAc稀釋 反應物且用水洗滌。用EtOAc萃取水層，且將經合併有機 層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析（梯度溶 離：0-50% EtOAc:己烷）純化物質，得到呈黃色固體狀之 (S)-7-(2-氟吼啶-3-基）-3-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基）乙炔 基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-噻唑]-2’-基胺基曱酸第 三 丁酯。MS m/z=559_2。C30H27FN4O4S 之計算值： 558.62 ° 步驟4 :向RBF中饋入（S)-7-(2-氟吡啶-3-基）-3-((3-甲基 氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,Τη塞哇]-2’-基胺基曱酸第三丁酯 （.ιοί g， 〇181 mmol) 。 將物 質溶解於 1.5 mL CH2C12 中且添加 TFA(0.256 mL，3.33 mmol)。將反應物加熱至4〇°c且攪拌4小時。用CH2C12稀釋 反應物且用飽和礙酸氫鈉溶液洗滌。用Ch2C12萃取水層， 且將經合併有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由管柱 層析（梯度溶離：0-5% MeOH:CH2Cl2)純化物質，得到呈白 色固體狀之（S)-7-(2-氟吡啶_3_基）-3-((3-甲基氧雜環丁烷_ 3-基）乙炔基）_5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-噻唑]-2，-基胺 基甲酸第三丁酯。MS m/z=459.3。C25H19FN402S之計算 值：458.5 1。 實例99(方法BB14) 154741.doc -248 - 201144322
2. Pd2(dba)3, Xantphos DIPEA,么甲基丁炫-1-硫醇 二噁燒，微波,160 〇C 1. Pd(PPh3)4. K2C03 %啶-3-基蝴酸 二噁烷，水,80 °C
合成（4，S)-3-(2-甲基丁基硫基）-7-(吼啶-3-基）·5，Η-琢丨咬稀 并[2,3-b】吡啶-5,4，-噁唑】-2，-胺 步驟1 :向小瓶中饋入（5)-3-溴-7-碘-5Ή-螺[吭烯并[2,3-比咬-5,4'-°惡嗤]-2’-胺（906 mg，1.978 mmol)、π 比咬 _3_ 基 0 蝴酸（267 mg，2.176 mmol)、碳酸鉀（1367 mg，9.89 mmol) 及肆（三苯基膦）|S(0)(114 mg，0.099 mmol)。用氬氣吹掃 小瓶且依序添加二噁烷（9.89 mL)及水（5_1 mL)。將小瓶密 封且置於80°C油浴中4小時。將混合物冷卻至室溫，用
EtOAc(45 mL)及鹽水（45 mL)稀釋。分離各層，且用EtOAc (2x35 mL)萃取水層。將經合併有機萃取物經硫酸鈉乾 燥’過渡且濃縮。利用40-gRedi-Sep管柱用0-60%CH2Cl2/ MeOH/NH4〇H 90:10:1混合物之CHei2溶液溶離藉由層析 〇 純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之（S)-3-溴-7-(°比咬-3-基）-5Ή·螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-2'-胺。 步驟2 :將（S)-3-溴-7-(吼啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b] n比咬-5,4 -°惡》坐]-2’-胺（53 mg，0· 130 mmol)、2-甲基 丁烧_ 1-硫醇（14.21 mg，0.130 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二鈀 (5.93 mg ’ 6.48 μηιοί)、（9,9-二甲基-9//-二苯并哌喃·4,5-二 基）雙（一苯基膦）（3.75 11^，6.48 4111〇1)、#，尽二乙基_;^-異 丙基丙-2-胺（45.1 μΐ^，0.259 mmol)及無水1，4_ 二噁烷（〇.5 mL)之混合物於微波玻璃容器中在16〇。〇下照射35分鐘。將 154741.doc -249 201144322 整體冷卻至室溫且濾出所得固體並用MeOH(3 mL)洗滌。 將濾液合併，濃縮且用逆相HPLC純化。合併含有產物之 溶離份且濃縮。使用Catch and Release藉由與2g SCX管柱 進行強陽離子交換來移除TFA。首先，用MeOH將物質裝 載於管柱中。用MeOH洗滌管柱以移除TFA，隨後用2 Μ ΝΗ3之MeOH溶液收集產物。收集且乾燥鹼性洗滌液，得 到呈白色固體狀之（4'S)-3-(2-甲基丁基硫基）-7-(α比咬-3_ 基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-噁唑]-2'-胺。 實例100(方法BB15)
1. K3P〇4, AmPhos，二。惡烧,H20, 85 2. Pd(OH)2, MeOH, EtOH, Η, 3. 對筆性分離_ 4. ΤΕΑ,Ν-苯基三氟甲烷磺醯亞胺，CH2CI2 5. Cul, LiCI, 2-(三丁基錫烷基)吡嗪 DMF, 12CTC,微波 步驟1:向（3)-2-胺盖-2，-溴-4，-氟-511-螺[噁唑-4,9’-二苯 并哌喃]-7’-醇（1.0 g，2.74 mmol)於 1,4-二噁烷（13.5 mL)及 水（4.50 mL)中之溶液中添加石粦酸钾（1.744 g，8.22 mmol) 及雙（二-第三丁基（4-二甲基胺基苯基）膦）二氯鈀（ΙΙ)(0·097 g，0.137 mmol)。添加 2-(6,6-二甲基- 3,6-二氫-211-〇底喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮與 2-(2,2-二甲基-3,6-二 氫-2Η-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮之2:1混合 物（652 mg，2.74 mmol)且將所得混合物加熱至85°C持續4 小時。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc(25 mL)稀釋。分離 各層且用EtOAc(2xlOO mL)萃取水層。將經合併有機萃取 物經MgS〇4乾燥且添加石夕膠。移除溶劑且藉由石夕勝管柱層 析（使用固體裝載，〇%-20% MeOH/ CH2C12)純化固體混合 154741.doc -250- 201144322 物’得到呈淺黃色固體狀之（S)_2_胺基_2，-(6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4’-氟-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-7’-醇與（S)-2-胺基-2’-(2,2-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4'-氣-5H-螺卜惡唑_4,9，-二苯并哌喃]-7，-醇之混合物。MS w/z=576.0 [M+H]。 步驟2 :向（S)-2-胺基-2，-(6,6_二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4'-氟-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-7，-醇及（S)-2-胺 〇 基-2 -(2,2 - 一 甲基-3,6 -二氫- 2H-旅喃-4 -基）-4'-氟- 5H-螺[°惡 °坐-4,9-一 苯并痕 °南]-7·-醇（0.760 g，1.917 mmol)於 EtOH(6 mL)及MeOH(l mL)中之溶液中添加氫氧化把（loo mg)。在 室溫下在H2(42 psi)下授拌混合物隔夜。在用曱醇充分洗 務下經由>6夕藻土過滤混合物。濃縮經合併之濾、液且將殘餘 物溶解於MeOH(20 mL)中。添加矽膠且在真空中移除溶 劑。藉由矽膠管柱層析（使用固體裝載，〇%-1〇〇% EtOAe/ 己炫· ’隨後5%-20% MeOH/CH2Cl2)純化所得固體混合物， 〇 得到呈淺黃色固體狀之（S)-2-胺基-2，-((S)-2,2-二甲基四氫_ 2H-哌喃-4-基）-4，-氟-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]_7，_醇與 (S)-2-胺基-2，-((R)-2,2-二曱基四氫-2H-哌喃-4-基）_4丨_說_ 5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-7’-醇之1:1混合物的混合 物。 步驟3 :藉由SFC分離個別非對映異構體（S)-2-胺基_2，_ ((S)-2,2-二甲基四氫-2H-0底喃-4-基）-4'-氟-5H-螺[。惡唾 _4 9'_ 二苯并哌喃]-7，-醇及（S)-2-胺基-2’-((R)_2,2·二曱基四氮_ 2H-哌喃-4-基）-4'-氟-5H-螺[噁唑-4,9·-二苯并哌喃]_7，_醇且 154741.doc -251 - 201144322 個別處理各物。 步驟4 :在0°C下向（S)-2-胺基-2，-((S)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基）-4·-氟-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-7’-醇 (0.143 g，0.359 mmol)於 CH2C12(2.5 mL)中之溶液中添加 N-苯基三氟曱烷磺醯亞胺（0.192 g，0.538 mmol)及三乙胺 (0.100 mL，0.718 mmol)。添加完成後，在室溫下攪拌混 合物5小時。將混合物直接裝載於管柱上且藉由矽膠管柱 層析（0%-20% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈黃色固體狀之 步驟3之產物。 步驟5 :向（S)-三氟曱烷磺酸2-胺基-2，-((S)-2,2-二甲基四 氫-21^哌喃-4-基）-4'氟-511-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基酯（0.152 g，0.287 mmol)於 DMF(1.9 mL)中之溶液中添 加碘化銅（i)(0.971 μί，0.029 mmol)、氣化鋰（0.059 mL， 2.87 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(0.033 g，0.029 mmol)及 2-(三丁基錫烷基）吡嗪（0.271 mL，0.860 mmol)。隨後在 120它下使所得混合物經受微波照射20分鐘。將溶液冷卻 U 至室溫，經由矽藻土柱塞過濾。藉由製備型11?1^<：(0%-100% MeCN 0.1% TFA/H20 0.1% TFA)純化濾液，得到呈 TFA鹽形式之所需產物。將所得鹽溶解於MeOH(4 mL)中 且穿過 PL-HC03 MP 樹脂 200 mg/6 mL 管且用 MeOH(2x5 mL)洗滌樹脂。濃縮濾液且在真空中乾燥，得到呈淺黃色 固體狀之所述化合物。 實例101(方法BB16) 154741.doc • 252· 201144322 ch2ci2 基)乙烯基)錫烷
h2n 1. Na2C03,2·氟吡啶-3·；；基S朋酸
、 Pd(PPh3)4, DMF, Η20·, 85 °C 〇h2.TEA|N-苯基熒甲烷雙亞胺， 3. CI2Pd(PPh3)2, PPh3, LiCI,
(E)-三丁墓(2·(3-曱基氧雜環丁烷Ο-Α. H2, Pd/C, EtOH 合成（S)-4’_氟-7’-(2-氟吼啶-3-基）-2’-(2-(3-甲基氧雜環丁 烷-3-基）乙基）-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 步驟1 :向500 mL RBF中饋入（S)-2-胺基-7’-溴-4'-氟-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇（20.00 g，54.8 mmol)、2-氟吡啶-3-基關酸（13.89 g，99 mmol)及碳酸鈉（23.22 g， 219 mmol)。添加DMF(130 mL)且攪拌混合物1分鐘，隨後 添加肆（三苯基膦）鈀（4.43 g，3.83 mmol)及水（52.2 mL)。 將混合物用氬氣封蓋，配備回流冷凝器且在85°C下加熱16 小時。將混合物冷卻至室溫且過濾所得黃色沈澱物。用水 (200 mL)及飽和氯化銨（200 mL)稀釋濾液，形成白色沈澱 物及棕色半固體。過濾沈澱物且用水（約200 mL)濕磨半固 體，得到棕色固體，亦將其過濾且用水洗滌。用過量水洗 滌經合併之固體且在空氣流下乾燥隔夜，得到呈棕褐色固 體狀之（S)-2-胺基-4'-氟-7'-(2-氟吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2^醇，其不經進一步純化即使用。 步驟2.向裝有（S)-2 -胺基-41-氣-7'-(2 -氣11比咬-3 -基）-5 Η _ 螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-21-醇（365 mg，0.957 mmol)於無 水CH2C12(2.5 mL)中之溶液的反應容器中添加TEA(0.266 mL，1.914 mmol)。在室溫下授拌所得溶液若干分鐘，隨 後一次添加1，1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基）曱烷磺 醯胺（5 13 mg，1.436 mmol)。混合物在室溫下保持1小時， 154741.doc -253 - 201144322 隨後依序用飽和NaHC03、水及鹽水洗滌。經由矽藻土塾 過濾有機物且在真空中濃縮。將粗物質吸收於矽膠柱塞上 且藉由矽膠層析（40-50% EtOAc之己烷溶液，隨後50% CH2Cl2:MeOH:NH4OH(90:10:l)之 EtOAc 溶液）純化，得到 呈灰白色固體狀之（S)-三氟甲烷磺酸2-胺基-5，-氟-2，-(2-氟 。比。定-3-基）-5H-螺卜惡吐-4,9·-二苯并派喃]-7’-基酯。MS m/z=5 13.8 [M+H]。 步驟3:向玻璃微波反應容器中饋入（S)_三氟曱烷磺酸2_ 胺基-5、氟-2，-(2-氟吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌 喃]-7’-基酯（120 mg ’ 0.234 mmol)、反-二氣雙（三苯基-膦） 鈀（19.69 mg，0.028 mmol)、三苯基膦（36.8 mg，0.140 mmol)、氯化鐘（0.041 mL，1.987 mmol)及（E)-三丁基（2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基）乙烯基）錫烷（136 mg，0.351 mmol)。添加DMF(2.5 mL)且用氬氣淨化反應混合物若干 分鐘。將容器密封且於Initiator微波反應器（personai
Chemistry，Biotage AB, Inc” Upssala，Sweden)中在 120°C 下 加熱10分鐘。將混合物冷卻至室溫且分配於餘和KF(7 mL) 與CH2C12(20 mL)之間。將有機物用鹽水洗蘇，經硫酸納 乾燥’過濾且濃縮。將粗物質吸收於矽膠柱塞上且經由 Redi-Sep預填充石夕膠管柱（40 g ; 0-50%乙酸乙醋之己烧溶 液，隨後50% CH2Cl2:MeOH:NH4OH之EtOAc溶液）藉由層 析純化，得到呈淺黃色固體狀之（S，E)-4，-氟-7，-(2-氟吡啶-3 -基）-2-(2-(3 -甲基氧雜環丁烧-3 -基）乙稀基）-5H -螺[°惡°坐_ 4,9'-二苯并派 α南]_2-胺。MS zw/z=462.2 [M+H] 〇 154741.doc -254· 201144322 步驟4 :向裝有（S,E)-4’_ 氟-7·-(2-氟吼啶-3-基）-2’-(2-(3-曱基氧雜環丁烷-3-基）乙烯基）-5H-螺[噁哇-4,9’-二苯并哌 喃]-2-胺（38 mg，0.082 mmol)及 Pd/C(5%)(30 mg，0.082 mmol)之反應容器中添加EtOH(l .5 mL)。用氫氣淨化反應 混合物5分鐘且隨後在1 atm氫氣下保持4小時。經由矽藻 土過濾混合物且濃縮所得濾液，得到呈白色固體狀之Ον-氟-7’-(2-氟吼啶-3-基）-2'-(2-(3-曱 基氧雜環丁烷-3-基） 乙 基）-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。 MS m/z=464.2 [M+H]。 實例102(方法BB17) 1. AmPhos, KOAc，2-氟吼咬-3-基賊酸，
MeCN,二噁烷，H20, 120 °C
2. 新戊醇，Pd2(dba)3, BINAP f 笨 95 °C
3. ((三'甲基梦烷基）甲基)鋰，AcOH; l2, AgOCN; NH3, THF 合成2,2,2-三氟乙酸7-(2-氟咕啶-3-基）-3-(新戊基氧基）-5’H-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-噁唑】-2f-胺酯 步驟1 :向小瓶中饋入7-溴-3-氯-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶-5-酮（3 g，9.66 mmol)、2-1°比咬-3-基酉朋酸（1.497 g，10.63 mmol)、雙（二-第三丁基（4-二曱基胺基苯基）膦）二氯鈀 (11)(0.684 g，0.966 mmol)及 KOAc(1.510 mL，24.15 mmol)。將小瓶抽空且在氮氣下回填（此程序重複兩次）。 添加ACN(20 mL)、二°惡院（30 mL)及水（3 mL)，且密封小 瓶且將反應混合物加熱至120°C持續4小時。將反應混合物 冷卻至室溫。添加EtOAc後，濾出沈澱之固體且在真空下 乾燥，得到呈棕褐色固體狀之3-氯-7-(2-氟吡啶-3-基）-5H- 154741.doc -255 - 201144322 p克烯并[2,3-c]D比咬-5-酮。 步驟2 :向小瓶中饋入3-氣-7-(2-氟吡啶-3-基）-5H-咣烯 并[2,3-c] σ比啶-5-酮（275 mg，0.842 mmol)、新戊醇（297 mg，3.37 mmol)、Pd2dba3(38.5 mg，0.042 mmol)、外消 旋-2-(二-第三丁基膦基）-1,1，-聯萘（67.1„^，〇.168111111〇1) 及礙酸铯（686 mg ’ 2.104 mmol)。將小瓶抽空且在氮氣下 回填（該程序重複兩次）。添加甲苯（1_7 mL)，密封小瓶且 在油浴中將反應混合物加熱至95°C隔夜。將反應混合物冷 卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機相且經 MgS〇4乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由急驟層析（1 〇_丨〇〇% EtOAc/己烧）純化殘餘物。獲得呈黃色粉末狀之7_(2_氟D比 σ定-3-基）-3-(新戊基氧基）-5H-咬稀并[2,3-c] °比咬-5-酮（60 mg)。 步驟3 :將7-(2-氟吼啶-3-基）-3-(新戊基氧基）-5H-咬烯并 [2,3-c]吡啶-5-酮（60 mg，0.159 mmol)於THF(2 mL)中之溶 液冷卻至-78°C且逐滴添加（（三曱基矽烧基）曱基）链（1 〇 μ 戊烧溶液’ 0.634 mL，0.634 mmol)。15分鐘後，添加稀乙 酸水溶液。移除冷浴且使反應混合物溫至室溫。用飽和碳 酸氫鹽水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。用飽和氣 化銨溶液洗滌有機相且經MgS〇4乾燥。在減壓下移除溶劑 且將黃色殘餘物溶解於THF( 1 mL)中。將此溶液添加至埃 (44.3 mg ’ 0.174 mmol)及氰酸銀（71.3 mg，0.476 mmol)於 THF( 1 mL)中之混合物中’該混合物在_2〇°c下預搜拌1小 時。使反應物溫至〇。(：。在室溫下2小時後，經由矽藻土墊 154741.doc •256- 201144322 過濾反應混合物。用THF洗滌矽藻土。逐滴添加氨（2.0 Μ 異丙醇溶液；3.17 mL，6.34 mmol)且將反應混合物檀拌隔 夜。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化剩餘殘餘 物。濃縮經合併之溶離份，得到呈淺黃色固體狀之2,2,2-三氟乙酸7-(2-氟吼啶-3·基）_3_(新戊基氧基螺[吭烯并 [2,3-c]吡啶-5,4’-噁唑]_2'_ 胺酯。（ESI,正離子）m/z: 435.2 [M+H]。
實例103(方法BB18)
BocHN
2. TFA, CH2CI2 三丁基錫烧基)鱗
合成4 -氟-2 -▼氧基_7’_(β比喚_2-基）-5H-螺[嗟嗤-4,9’-二苯 并哌喃]-2-胺
步驟1:向10 ml可再密封管中饋入7'-溴-4'-氟-2，-曱氧 基-5H-螺[噻唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-基胺基曱酸第三丁酯 (300 mg，0.606 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（7〇.〇 mg，0.061 mmol)及 DMF(3.03 ml)及 2-(三丁基錫烷基）吡嗪（402 mg， 1.090 mmol)。在li〇°C下攪拌混合物3小時。使混合物分配 於EtOAc與水之間。將有機層用水洗滌兩次，經由矽藻土 過濾且在減壓下濃縮。用己烷濕磨固體以移除過量錫殘餘 物’隨後過濾。藉由矽膠層析（10-80% CH2Cl2/MeOH/NH4OH 之CHW2溶液）純化，得到4，_氟_2，_曱氧基_7，十比唤_2_基）_ 5H-螺[售°坐-4,9 -一苯并娘喃]-2-基胺基甲酸第三丁 g旨。 步驟2.用TFA(1 ml，12.98 mmol)處理所得胺基甲酸酯 154741.doc -257 - 201144322 於3 mL CH2C12中之溶液。在室溫下攪拌溶液隔夜，隨後 在真空中濃縮。用NaHC03(25 mL)中和所得物質且用
EtOAc(3 x25 mL)萃取。將經合併有機層合併，經由矽藻土 過濾且濃縮，得到4’-氟-2'-甲氧基-7’-(吡嗪-2-基）-5H-螺 [噻唑 _4,9'_ 二苯并哌喃]-2-胺。MS w/z=395.0 [M+H]。 實例104(方法BB19)
1. 基氧雜環了好基)乙炔細 2· D丨ΡΕΑ,Ν-苯基三氟甲燒績醯亞胺,CH2C丨2 3_ 丨2,雙(頻哪醇根基)二蝴；
Pd(PPh3)4,3-；^-4-氣 〇 比逢 p 合成（S)-7-(4-氟η比啶-3-基）-3-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基）乙 炔基）-5，H-螺[p克稀并[2,3-b]n比咬-5,4，-嗓峻】_2，_胺 步驟1 :向可密封管中饋入（S)-2’-胺基-3-溴-5Ή-螺[咣烯 并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-7-醇（3.00 g，8.62 mmol)、肆（三 苯基膦）纪（0.996 g，0.862 mmol)、碘化銅（i)(〇.164 g， 0.862 mmol)。向其中添加三甲基（（3_曱基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）石夕烧（2.90 g，17.23 mmol)，接著添加氟化四-正丁基銨（1 M THF溶液）（25.9 mL，25.9 mmol)。用氬氣吹 掃所得棕色溶液且在70°C下加熱5小時。將反應物冷卻至 室溫且用250 mL水稀釋。將漿液傾入含有EtOAc(500 mL) 之分液漏斗中。分離各層且用EtOAc(3x250 mL)萃取水 層。在第一萃取中，形成少量乳液，在添加5〇 mL鹽水後 清除此乳液。隨後用CH2C12(3x200 mL)萃取水層。將有機 層用鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得 到棕色泡沫’藉由矽膠層析（Redi-Sep預填充矽膠管柱（330 g)，0-100% CH2C12至10:1甲醇之二氯甲烷溶液，含0 1〇/〇氫 154741.doc -258- 201144322 氧化銨）將其純化，得到呈棕色泡沫狀之（s)_2，_胺基_3_((3_ 甲基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）_5Ή_螺[咣烯并[2,3_b] β比啶_ 5,4'-°惡唾]-7-醇。
步驟2 :將所得酵溶液溶於85 mL CH2Cl2中且用DipEA
(2·402 mL，17.23 mmol)及N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺（SOS g，8.62 mmol)依序處理。所得溶液在室溫下保持15小 時。將混合物冷卻至室溫且濃縮為棕色油狀物，藉由矽膠 〇 層析（Redi-SeP預填充矽膠管柱（330 g)，0-100%乙酸乙酯 之己烷溶液）將其純化，得到呈黃色固體狀之（s)_三氟曱烷 碩酸2’-胺基-3-((3 -甲基氧雜環丁烷_3_基）乙炔基）_5，H-螺 [p克烯并[2,3-b]。比咬-5,4’-噁唑]-7-基酯。MS m/z=495.9 [M+H]。 步驟 3:將乙酸卸（0.210 g，2.140 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2C12加合物（0.022 g，0.027 mmol)、（S)-三氟甲烷磺酸 2’-胺基-3-((3-甲基氧雜環丁烷_3_基）乙炔基）_5，H_s [咣烯 Ο 并[Hb]11比啶 _5,4，·噁唑]-7-基酯（0.265 g，0.535 mmol)及 雙（頻哪酵根基）二硼（0.143 g，0.562 mmol)於5 mL DMF中 之溶液加熱至100°C持續3小時。添加Pd(PPh3)4(0.031 g， 0.027 mmol) ’ 接著添加 3-溴-4-氟吡啶（0.141 g，0.802 mmol)、石炭酸卸（〇·296 g ’ 2.140 mmol)及 2 mL水。用氬氣 封蓋反應混合物且加熱至1 〇〇°c持續2小時。冷卻至室溫 後，用EtOAc稀釋反應混合物且用水及鹽水依序洗滌。經 MgSCU乾燥有機物且濃縮。藉由管柱層析[0_100%(9:1 CH2Cl2:MeOH)/ CH2C12]、隨後HPLC(10-90% MeCN/H20) 154741.doc •259· 201144322 純化粗殘餘物，得到（S)-7-(4-氟吡啶-3-基）-3-((3-甲基氧雜 環丁炫* 基）乙炔基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]"比啶-5,4，-喔 唑]-2’-胺。Ms w/z=443 〇 [M+H]。 實例105(方法BB20)
1. NaH, 3-溴4-确基吡啶1-氧化物 DMF, 50 °C
2. LDA, THF, - 78 °C
3. 過氧化氫脲，TFAA, CH2CI2 4. POCI3, DMF,曱装，0。0
5. TBAF, THF
6. MeMgCI, THF, - 30 °C； PPTS； l2, AgOCN, NH3i THF 7. 2-氟'比啶-3-_酸 Κ3Ρ04,入mPhos,二惡烷，H2〇, 1〇5°C,微波 8. 2-(3,6-二氫-2H-痕喃4-基MA5,5-四曱基-l,3,2-二氧硼味 K3P04, AmPhos,二鳴燒，H20, 135°C,微波 合成2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4-氟-8-(2-氟吡啶_3-基）_ 5’H_螺[咣烯并[3,2_b】吡啶-10,4’-噁唑卜2，-胺
步称1 ·向5 -漠水揚酸甲酿（5.78 g，25.00 mm ο 1)於3 0 mL 無水THF中之溶液中緩慢添加氫化鈉（〇 6〇〇 g，25 mmol，60重量％)且在室溫下攪拌溶液丨5分鐘。蒸發溶劑 且將殘餘物溶解於10 mL無水DMF中。向其中添加3-溪_4_ 硝基吡啶1-氧化物（4_38 g，20.00 mmol)且將反應混合物在 5 〇 C下授拌4小時且在4 0 C下授拌隔夜。添加水且將所得 固體用水洗滌’過濾且在真空下乾燥。藉由管柱層析 (CH2C12至 CH2C12/EA=10:1 至 5:1 至 3:1 至 1:1 至純 EA)純化粗 殘餘物’得到呈黃色固體狀之3-(4-溴-2-(曱氧基羰基）苯氧 基）-4-硝基吡啶1-氧化物。 步驟2 :在-78°C下向3-(4-溴-2-(曱氧基羰基）苯氧基）_4_
硝基吡啶1-氧化物（369 mg，1.000 mmol)於20 mL無水THF 154741.doc • 260· 201144322 中之溶液中逐滴添加二異丙基胺基鋰（2 M，1 99 mL， 1.999 mmol)且在-78°C下攪拌反應物3小時。在此溫度下用 15 mL 1 M HC1之乙醚溶液淬滅反應且使整體升溫至室 溫。用乙酸乙酯（3Μ00 mL)萃取反應物。將經合併有機物 經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由管柱層析（己烷 至H/CH2C12 =1:1至CH2C1：2)純化粗殘餘物，得到呈灰白色 固體狀之8-溴-4-硝基-10-側氧基-i 0H_咣烯并[3,2_b]吡啶i _ Ο 氧化物（20 mg，0.059 mmol，5.94%產率）及呈淺黃色固體 狀之8-溴-4-硝基-10H-咣烯并[3,2-b]吡啶-10·酮。 步驟3 :在〇°C下向過氧化脲（58_6 mg，〇 623 mm〇1)K5 mL CHsCl2中之懸浮液中逐滴添加三氟乙酸酐（87 0， 0.623 mmol)。在（TC下攪拌5分鐘後，添加8溴_4·硝基_ 10Η-崎烯并[3,2_b]吼啶 _1〇_酮（8〇 mg，〇 249 随〇1)於 CH2C12(5 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得反應物i」小 時。用飽和NaHC〇3小心地淬滅混合物且用乙酸乙酯（5χ5 €) mL)萃取。將經合併有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至 乾燥。藉由管柱層析（C^Ch至CH2Cl2/EA=l〇:1至5:1)純化 粗殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之8_溴_4_硝基_1〇_側氧基_ 10H-咣烯并[3,2-b]°比啶1-氧化物。 步驟4 ·在〇 C下將8-溴-4-硝基_ι〇_側氧基_1〇H_吮烯并 [3’2-b]吡啶 1-氧化物（9〇 mg，〇.267 mm〇1)於 i ^無水口娜 中之懸浮液逐滴添加至氧氯化磷（44 〇 ，〇 481 mm〇i)於 0.2 mL DMF及0.5 苯中之溶液中。在〇0C下攪拌〇5小 時後，用飽和NaHC〇3淬滅反應且用乙酸乙酯（5χ5 mL)萃 154741.doc •261· 201144322 取。將經合併有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。 藉由管柱層析（CHaCh至CH2C12/EA=100:3)純化粗殘餘物， 得到呈淺黃色固體狀之8_溴_2_氣_4_硝基_1〇H_咣烯并[3,2_ b]吡啶-10-酮。 步驟5 :在〇°C下向8-溴-2-氣-4-硝基-10H-咣烯并[3,2-b] °比咬-10-酮（80 mg，0.225 mmol)於 0.8 mL DMF 中之溶液中 逐滴添加氣化四丁基鐘（1 M THF溶液，0.45 mL，0.450 mmol)。15分鐘後，用飽和nh4C1(20 mL)淬滅反應且用乙 酸乙酯（2X 10 mL)萃取。將經合併有機物經硫酸鈉乾燥， 過濾且蒸發至乾燥。藉由管柱層析（Si〇2，ch2ci2至 CH2C12/EA = 100:3)純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 8-溴-2-氯-4-氟-10H-咣烯并[3,2-b]吡啶-10-酮。 步驟6 :在-78°C下向8-溴-2-氯-4-氟-10H-咣烯并[3,2-b] 0 比。定-10-酮（44 mg，0.134 mmol)於 1〇 mL 無水 THF 中之溶 液中逐滴添加氣化甲基鎂（3 M THF溶液，（M2 mL，0.335 mmol)。經2小時使反應物緩慢升溫至〇°c。在〇。〇下用飽和 NH4C1(20 mL)淬滅反應且用EtOAc(2xl〇 mL)萃取。將經合 併有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將所得三級 醇溶於10 mL CH2C12中，用1 mg ppTS處理。擾拌3〇分鐘 後，將混合物冷卻至〇°C且添加0.1 g NaHC〇3。將溶劑蒸 發至乾燥，得到粗物質8-溴-2-氯-4-氟-ίο—亞甲基_1〇11_咬 烯并唆’其直接用於下一步驟。在_25。〇下用氰酸 銀（20.07 pL，0.536 mmol)處理碘（7.24 pL，0.141 mmol)於 THF中之溶液。攪拌30分鐘後，逐滴添加所得烯烴（8_溴- 154741.doc -262- 201144322 2-氯-4-氟_ι〇·亞曱基-1〇11_吭 兄佈开[3,2-b]°比啶）於THF(10 mL)中之溶液。漿液在_25〇c
Γ 1示符2小Bf，此時經由矽藻 土過濾漿液。將棕色溶液濃縮至乾燥，溶於i〇 THF 中，冷郃至〇C且用氨（2 Μ 2-丙醇溶液，ο」，〇 536 mmol)處理。使反應物緩慢溫至室溫域拌隔夜。蒸發溶 劑且藉由急驟管柱至至Η至 CH2Cl2/Me〇H=100:5)純化殘餘物’得到呈灰白色固體狀之
8-溴-2-氣_4_氟-5，H_螺[咣烯并[3,2_b]吡啶_1〇,4,_噁唑]_2 胺0 步驟7 :將8-溴-2-氯-4-氟_5Ή_螺[咬烯并[3,2_b]吡咬_ 1〇,4’-噁唑]_2’-胺（27.0 mg，0.070 mm〇i)、雙_(二第三丁 基（4-二甲基胺基苯基）膦）二氣鈀（ii)(2 486叫，3 51 μπι〇1)、2-氟吡啶-3·賴酸（10.8 mg，〇77 mm〇1)及磷酸鉀 (29.8 mg，0.140 mmol)於二噁烷與水之2:1 混合物（12 mL) 中的混合物於微波中在105 °C下加熱35分鐘。藉由管柱層 析（Si02 ’ CH2C12至 CH2Cl2/EA=2:1 至 1:1 至 3:4至 1:2至 1.3 至 純EA)純化反應混合物，得到呈灰白色固體狀之2_氣_4_氟_ 8-(2-氟η比咬-3-基）-5Ή-螺[P克稀并[3,2-b] β比唆-l〇,4'-n惡α坐]- 2'·胺。 步驟8 :將2-氯-4-氟-8-(2-氟吡啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并 [3,2-13]〇比〇定-10,4’-°惡'»坐]-2'_胺（19.00 111呂，0.047 111111〇1)、2-(3,6-二氫-2Η- «底喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧棚 味（24.90 mg，0.119 mmol)、雙-(二-第三丁基（4-二甲基胺 基苯基）膦）二氯鈀（ii)(1.678 mg，2.370 μιηοΐ)及磷酸鉀 154741.doc •263 - 201144322 (22.14 mg，0.104 mmol)於二噁烧與水之2:1混合物（1.5 mL)中的混合物於微波中在13 5 °C下加熱25分鐘。藉由管柱 層析（Si02，CH2C12 至 CH2C12/EA=3:1 至 2:1 至 1:1 至純 EA 至 EA/MeOH= 100:5)純化反應混合物，得到呈灰白色固體狀 之 2-(3,6-二氫- 2H-派 °南-4-基）-4 -氟- 8-(2 -氟 η比咬-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[3,2-bp比啶-10,4'-噁唑]-2，-胺。
實例106(方法BB21) 1. K2C〇3, Pd(PPh3)4, 吡啶-3-:基醐酸，THF, H20, 100 °C 2. NBS, TFA -〇 II
3. Kl, Cs2C03,3-(漠甲基)-3-曱基氧 f 1 Μ 11 A 雜環丁烷，DMF 4. Pd(PPh3)4, Cul,二異丙胺 ΤΊΓ了Y 2-甲基-3-丁炔-2-醇，DMF 90。〇 合成（S)-4-(2-胺基-2，-((3-甲基氧雜環丁烷_3_基）甲氧基）. 7’-(»比咬-3-基）-5H-螺【噪唾-4,9’-二苯并略味】_1，·基）_2_甲 基丁-3-炔-2-醇 步驟1 :向75-mL壓力容器中饋入（r)_2_胺基_2，_溴- 5H-螺 [嚼唑-4,9’-二苯并哌喃]-7，-醇（3_25 g，9.36 mm〇l)、吡啶-3-基蝴酸（2.88 g，23.40 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(1081 g ’ 0.936 mmol)、THF(46.8 mL)及碳酸鉀（23.40 mL，46.8 mmol)(呈2.0 Μ水溶液形式）。將容器密封且置於1〇〇〇c油浴 中6小時。使混合物分配於Et〇Ac(50 mL)與水（50 mL)之 間。分離各層’且用EtOAc(2><30 mL)萃取水層。經硫酸納 乾燥經合併混合物且藉助於10% MeOH/CH2Cl2過濾。蒸發 濾液’得到黃色固體。將此固體溶於CH2C12(80 mL)中且 音波處理5分鐘。過濾固體且用cH2Cl2(2x4〇 mL)洗滌，隨 後於過濾器上風乾。蒸發濾液且再次溶於CH2ci2(80 mL) 154741.doc •264- 201144322 中將忍σ物曰波處理1〇分鐘，隨後過滤且用cH2Cl2(3〇 mL)洗滌。將固體風乾且與第—固體合併，得到⑻-2_胺 基7 (比咬-3-基）-5H-螺卜惡唾_4,9，_二苯并娘朴2，_醇。MS m/z=346.0 [M+H]。 步驟2 :向l〇0_mL圓底燒瓶中饋入（s)_2_胺基_7，_(β比咬_ 3-基）·5Η-螺卜惡。坐 _4,9’-二苯并锒读]_2,_酵（11〇〇 mg，3 19 Ο
mm〇1)及TFA(丨·59Ε+04吣）。將混合物音波處理丨分鐘且隨 後將燒瓶浸於冰浴中且用N_溴代丁二醯亞胺（567 111§，319 mm〇1)處理所得紅色溶液。在下攪拌15分鐘後，用15 mLMeOH稀釋混合物且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於甲 醇中且裝載於10-g SCX-2管柱上。用甲醇溶離管柱以移除 雜質，隨後用2 Μ氨之f醇溶液溶離，得到呈淺黃色固體 狀之產物，其不經進一步純化即繼續使用。MS w/z=424 〇 [M+H]。 步驟3:在〇°c下向（S)-2-胺基_1，_溴_7，_(吡啶_3 •基）_5H_ 螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2，-醇（710 mg，1.674 mmol)、碳 酸铯（1091 mg，3.35 mmol)及碘化鉀（306 mg，！ 841 mm〇1) 於DMF(6694 μί，1.674 mmol)中之漿液中添加3-(溴甲基 3 -甲基氧雜壤丁烧（304 mg’ 1.841 mmol)。自冰浴中移出 反應物且使其溫至室溫。在室溫下攪拌反應物隔夜，隨後 用水（250 mL)稀釋且傾入含有乙酸乙酯（100 mL)之分液漏 斗中。分離各層且用乙酸乙酯（2χΐ〇〇 mL)萃取水層。將經 合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中 濃縮’得到紅色油狀物’藉由矽膠層析（Redi-Sep預填充石夕 154741.doc -265 - 201144322 膠管柱（40 g)，〇_1〇〇% Ch2C12至10:1甲醇之二氯甲烷溶 液’含0.1 °/。氫氧化銨）將其純化，得到呈灰白色固體狀之 ⑻_1’_漠_2'-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲氧基）_7，_(吡啶-3-基）-5H-螺卜惡嗤_4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。；MS m/z=508.0 [M+H]。 步驟4:向可再密封管中饋入（s)—卜溴甲基氧雜 環丁烧-3-基）曱氧基）_7,十比啶_3_基）_SH-螺[鳴唑_4 9，_二苯 并0底喃]-2-胺（300 mg，0.590 mmol)、2-曱基-3-丁炔-2-醇 (248 mg，2.95 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（68.2 mg，0.059 mmol)及破化銅（i)(22.48 mg，0.118 mmol)。向其中添加 DMF(1180 pL ’ 0.590 mmol)及二異丙胺（1241 pL，8.85 mmol)。將反應物用氬氣吹掃，密封且在9〇°c下加熱1.5小 時。用水（100 mL)稀釋反應物且傾入含有EtOAc(50 mL)之 分液漏斗中。分離各層且用乙酸乙酯（3X25 mL)萃取水 層。將經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過渡且 在真空中濃縮’得到棕色油狀物，藉由矽膠層析（Redi_Sep 預填充矽膠管柱（40 g)，0-100% CH2C12至10:1曱醇之二氯 曱烷溶液，含0· 1%氫氧化銨）將其純化，得到呈淺黃色固 體狀之（S)-4-(2-胺基-2'-((3 -甲基氧雜環丁烧-3-基）甲氧基）_ 7’十比啶-3-基）-511-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-1，_基）_2_曱基 丁-3-炔-2-酵。MS m/z=512.2 [M+H]。 實例107(方法BB22) 154741.doc >266- 201144322
合成（S)-2’-胺基-3,7-二（吡啶-3-基）-5，Η-螺[咣烯并[2,3_e]ntb 啶-5,4’-噁唑卜1(2H)-酮 Ο
步驟1 .將（S)-l -氣-3,7 -二（°比咬-3 -基）-5Ή-螺[tr克稀并 [2,3-c]0比0定-5,4'-Ί坐]-2'-胺（40 mg，0_094 mmol)及甲醇納 (52.4 μί，0.940 mmol)於 15 mL MeOH 中之溶液加熱至 6 5 C持續5小時。冷卻至室溫後，將反應物蒸發至乾燥且 分配於水（100 mL)與EtOAc(100 mL)之間。分離各層且將 有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥◎急驟管柱 ((^2匸12至（^112(^12/厘6〇11=100:5至100:10至 100:20)，得到呈 灰白色固體狀之（S)-l-甲氧基-3,7-二（吡啶-3-基）-5，H-螺[咬 烯并[2,3-c]吡咬-5,4'-噁唑]-2'-胺。
步驟2 :在室溫下向（S)-l-甲氧基-3,7-二（吡啶 螺卜克烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-噁唑]-2，-胺（15 mg，〇 〇34 mmol)於5 mL無水Cl^Ch中之溶液中添加三溴化硼（1 M CH2CI2溶液 ’ 1.0 Μ，於DCM(0.34 mL，0.343 mmol)中）且 在室溫下授拌所得懸浮液2小時。用一半飽和NaHCO3(50 mL)泮滅反應且用EtOAc(3 x25 mL)萃取。將經合併有機物 經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由石夕膠層析 (CH2Cl2/MeOH=l〇〇:l〇 至 1〇〇:12 至 100:15 至 4:1)純化，得到 (S)-2’_胺基-3,7-二（啦啶_3-基）-5Ή-螺卜克烯并[2,3_c]吼咬_ 5,4'-噁唑]-1(211)-酮。 實例108(方法BB24) 154741.doc -267- 201144322 1. n-BuLi,四甲基0辰咬；C〇2; 4·溴-3-氟苯酚，K2C03，
DMF, 120 °C
2. P2〇5,曱燒罐酸，120°C
3. MeMgCI,二噁烧 4. HCI; AgOCN, l2； NH3, THF 甲丙基胺氧雜㈣
Cul, DMF 6. Pd(PPh3)4, 2-氟吡啶-3-基蝴酸 K2C〇3,二噁烷，H20 合成（4’R)-8-氟-7-(2-氟。比啶-3-基）-3-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）-5，H-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-噁唑]-2’-胺；及 (4’S)-8-氟-7-(2-氟。比啶-3-基）-3-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基） 乙炔基）-5，H-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-2·-胺 步驟 1 :將正丁基鋰（150 mL，375 mmol)於 950 mL THF 中之溶液冷卻至-10°(：且用2,2,6,6-四甲基哌啶（72.71111^， 42 8 mmol)於50 mL THF中之溶液處理。攪拌15分鐘後，將 溶液冷卻至-78°C且經60分鐘經由加料漏斗逐滴添加呈於 400 mL THF中之溶液形式的2-氟-5-碘吡啶（80 g，357 mmol)。再擾拌3 0分鐘後，使C〇2鼓泡通過紅色溶液1 〇分 鐘。移除冷卻浴，且再使C〇2鼓泡通過反應混合物1小時。 在真空中濃縮反應混合物，用己烷濕磨且再在真空中濃 縮。將粗殘餘物溶於360 mL DMF中且依次用4-溴-3-氟苯 酌"（68.1 g，357 mmol)及碳酸钟（61.6 g，446 mmol)處理。 將所得混合物加熱至120°C持續18小時。將反應混合物冷 卻至室溫且經由矽藻土過濾。用EtOAc(500 mL)稀釋濾液 且用6 N HC1酸化至pH 3。將有機物用水、鹽水洗滌，經 MgS04乾燥且在真空中濃縮。用乙醚/己烷濕磨粗殘餘物， 且在氮氣流下乾燥所得固體，得到呈棕色固體狀之2-(4- 154741.doc -268- 201144322 溴-3-氟苯氧基）·5·碘菸鹼酸（108,93 g，249 mmol)。 步驟2 :用曱烷磺酸（484 mL，7460 mmol)處理裝有2·(4_ 溴-3-氟苯氧基）-5-峨於驗酸（109 g，249 mmol)及五氧化碟 (70.6 g，497 mmol)之燒瓶。在室溫下攪拌30分鐘後，將 反應混合物加熱至12(TC持續18小時。使反應混合物冷卻 至室溫且傾入1 L冰水中。攪拌1小時後，過濾所得固體且 隨後用水及MeOH依序洗滌。將固體乾燥，得到呈灰白色 〇 固體狀之7-溴-6-氟-3-碘-5H-咬時并[2,3-b]吡啶-5-酮與7· 溴-8-氣-3-峨-5H-咬烯并[2,3-b]n比啶-5-酮（81.92 g，195 mmol ’ 78%產率）之1:4混合物。 步驟3 :將7-溴-6-氟-3-碘-5H-咳婦并[2,3-b]吡啶-5-酮及 7-溴-8-氟-3-碘-5H-稱并[2,3-b]吡啶-5-酮（1:4混合物）（76 g，182 mmol)於1 L二噁烷中之懸浮液置於氬氣下且用空 氣加熱搶（heat gUn)加熱，直至其變成均質溶液。使溶液 冷卻至室溫且攪拌72小時。隨後將反應混合物冷卻至_ 〇 10它且在攪拌下經30分鐘用氯化甲基鎂（1〇6 mL，319 mmol)逐滴處理。再攪拌6〇分鐘後，用Me〇H(25 mL)淬滅 反應混合物。添加水（250 mL)，接著添加濃NH4Ci溶液 (250 mL)。在真空中濃縮反應混合物以移除大部分有機 物。用EtOAc(3x5〇〇 mL)萃取剩餘水溶液。將有機物用鹽 K洗滌、，·呈MgS04乾燥且濃縮。將粗殘餘物溶於約则mL CH2C12中且再次濃、缩。重複此過程3次。频酬濕磨粗製 黑色固體且再次乾燥，得到7_漠_6_氟_3_峨_5_亞甲基. 俩并[2,3-b]吼咬與7_漠_8_氣_3冬5_亞甲基_5h_ _并 154741.doc •269· 201144322 [2,3-b]吼咬之 1:10混合物（59.200 g，142 mm〇卜 78%產 率）。不經純化即使用此物質。 步驟4 :用4 N HC1於二噁烷（3.39 mL，13.57 mm〇1)中之 溶液處理7-溴-8-氟-3-碘-5-亞曱基_5H-咣烯并[2,3_b]吡啶 (59.2 g，136 mmol)於500 mL THF中之溶液且在室溫下攪 拌1小時，此時反應混合物冷卻至0°c。將裝有碘（37 9 g， 149 mmol)於500 mL THF中之溶液的另一燒瓶冷卻至_4〇艺 且用氰酸銀（50·8 g，339 mmol)處理。將此混合物攪拌 時，隨後用7-溴-8-氟-3-碘-5-亞甲基_5H-咣烯并[2,3_b]吡 啶（59.2 g，136 mmol)於500 mL THF中之溶液處理。所得 橙色漿液在0°C下保持1小時，此時添加2 N氨於IpA(4〇7 mL，814 mmol)中之溶液且使反應混合物溫至室溫且攪拌 18小時。在用THF充分洗滌下經由矽藻土過濾反應混合 物。用飽和硫代硫酸鈉溶液（500 mL)淬滅濾液且攪拌”小 時。用水（500 mL)稀釋反應混合物且用Et〇Ac(5x25〇爪卩 萃取。依次用水及鹽水洗滌有機物。經MgS〇4乾燥有機物 且在真空中濃縮。用Et0Ac濕磨粗殘餘物且過據。用 CH2C12濕磨剩餘固體且再次過濾。收集所得棕褐色固體且 在氮氣流下乾燥，得到7_溴_8_氟_3_碘_5,11_螺[吭烯并[23_ b]吡啶-5,4’-噁唑]_2，_ 胺（37.90 g，8〇 mmol)。 步称5 :將裝有Pd(PPh3)4(〇.73 g，〇 63酿〇1)、碘化銅 ⑴(0.48 g ’ 2_52 mmol)、7-漠-8-氟-3-碘-5，H-螺[咬稀并 [2,3-b]吼咬-5,4’-嚼唑]·2’-胺（3.〇 g，6 3〇 酿〇1)、三甲基 ((3-甲基氧雜環丁烷_3·基）乙炔基）石夕烷（1〇6 §6 π 154741.doc •270- 201144322 mmol)及13 mL DMF之小瓶用氬氣脫氣且用DipA(449 mL，31.5 mmol)處理。在室溫下攪拌所得漿液18小時此 時添加另一份碘化銅⑴（0.48 g，2.52 mm〇1)。再攪拌4小 時後，將反應混合物傾入水（5〇 mL)中且用Et〇Ac(3xi〇〇 mL)萃取。經由玻璃粉過濾所得懸浮液且經乾燥濾 液並在真空中濃縮。藉由管柱層析[〇_5〇%(9:1 CH2Cl2: MeOH)/CH2Cl2]純化粗殘餘物，得到7_溴_8_氟_3_((3_曱基 〇 氧雜環丁烷基）乙炔基）-5，H-螺[吭烯并[2,3-b]吡啶-5,4·-。惡°坐]-2'-胺（1.18 g，2.66 mmol)。 步驟 6 :用 1.8 mL 水處理 Pd(PPh3)4(〇.〇77 g，〇.〇66 mmol)、2-氟吡啶-3·基國酸（0·19 g1 33 mm〇1)、7 溴 _8_ 氟-3-((3-甲基氧雜環丁烧_3-基）乙快基）_511^_螺[|1克婦并[2,3_ b]吡啶-5,4，-噁唑]-2，-胺（〇.3〇 g，0.66 mm〇i)及碳酸鉀（〇46 g，3.32 mmol)於4.5 mL二噁烷中之溶液且加熱至8(rc隔 仪。將反應混合物冷卻至室溫且用Et〇Ac(5〇 mL)稀釋。分 〇 離各層且經MgS〇4乾燥有機物’且在真空中濃縮。藉由管 柱層析[0-80。/。(9:1 CH2Cl2:MeOH)/ CH2C12]純化粗殘餘物， 得到8-氟-7-(2-氟吼咬_3_基）-3-((3-甲基氧雜環丁烧_3_基） 乙块基）·5 H-螺[咬稀弁[2,3-b]Dit 咬_5,4’-°惡唾]-2，-胺（0.067 g，0.146 mmol)。對掌性分離得到氟吡咬_ 3-基）-3-((3-甲基氧雜環丁烷_3_基）乙炔基咣烯并 [2,3-1>]°比°定- 5,4 惡 a坐]_2’_胺（0.022 g，0.048 mmol，峰 1)及 (4’S)-8-氟-7-(2-氟。比啶_3_基）_3_((3_曱基氧雜環丁烷_3_基） 乙快基）_5 H -螺卜克稀并[2,3-b]n比咬-5,4’-σ惡β坐]_2·_胺（0.022 154741.doc •271 . 201144322 g，0.048 mmol，峰 2)。 實例109(方法BB25)
1. Br2, CHCI3 2. H2S04i HCI, Kl, NaN02, H20 3. CuOTf-甲笨，CS2CO3,已酸乙酿
6-氯吡啶-3-盼，甲苯，115 °C 4. TBTU,二乙胺，CH2CI2 5. LDA, THF, -78 °C 6. MeMgCI, THF, 0 0 7. PPTS, DCE, 55 °C 8. I2, AgOCN; NH3
THF, iPrOH 合成7-漠-3 -氯-9-氟- 5’H-螺[p克稀并[2,3-c]0比咬-5,4’-n惡唾】_ 2，-胺 步驟1 :在室溫下經由加料漏斗將溴（3.65 mL，70.9 mmol)於氣仿（250 mL)中之溶液逐滴添加至2-胺基-3-氟苯 曱酸（10 g，64.5 mmol)於氣仿（400 mL)中之懸浮液中。授 拌溶液12小時’此時過濾所得漿液。用Ch2C12充分洗滌固 體且在氮氣流下乾燥，得到2-胺基-5-溴-3-氟苯曱酸氫溴 酸鹽。 MS z«/z=233.9 [M+H]。 步驟2.在0C下將硫酸（47.0 mL，882 mmol)添加至2-胺 基-5-溴-3-氟苯甲酸氫溴酸鹽（16.34 g，51.9 mmol)及HC1 (12·45 mL，156 mmol)之混合物中。在〇°c下攪拌所得漿液 且經10分鐘逐滴添加亞硝酸鈉（3.58 g，51.9 mmol)於水（20 mL)中之溶液。在〇°C下攪拌反應物40分鐘’隨後逐滴添加 碘化钟（17.23 g ’ 104 mmol)於水（20.00 mL)中之溶液。授 拌溶液使其溫至室溫’形成黏桐混合物。在環境溫度下1 小時後，將反應物傾入冰水（5〇〇 mL)中且過濾所得沈澱 154741.doc •272- 201144322 物。用水充分洗滌黑色固體，得到深棕色固體，在真空烘 箱令在50°C下乾燥12小時，得到呈橙色/棕褐色固體狀之5_ 溴-3-氟-2-礙苯甲酸。MS m/z=344.8 [M+H]。 步驟3:向燒瓶中饋入5-溴-3-氟-2-碘苯甲酸（25.5 g， 73.9 mmol)、6-氯吡啶-3-酚（11.51 g，88.9 mmol)及碳酸鉋 (48·2 g ’ M8 mm〇l)。將燒瓶抽空且在氮氣下吹掃兩次， 隨後添加三氟甲烷磺酸銅（i卜甲苯複合物（〇 488 g，〇 942 O mm〇l)。添加甲苯（181 mL)(在使用前藉由使氮氣鼓泡通過 溶液脫氣10分鐘）及乙酸乙酯（0 263 mL，2.68 mmol)且在 115°C下加熱混合物12小時。將反應物冷卻至室溫且傾入 水（250 mL)中。分離各層且用水（3χ100 mL)萃取有機層。 用乙醚洗滌經合併水層且隨後用1 N HC1使水層之PH值變 為pH=3-4。隨後用乙酸乙酯（3x250 mL)萃取水層。用飽和 氣化鈉水溶液洗滌經合併有機萃取物且經硫酸鈉乾燥。過 濾溶液且在真空中濃縮，得到所需產物，其不經進一步純 〇 化即直接用於下一反應。MS m/z=348.1 [M+H]。 步驟4 :在0°C下將四氟硼酸（N，N，N'，N'_四曱基·〇·(1Η笨 并三嗤-1-基）錁（53.1 g，165 mmol)添加至5-溴-2-(6-氣"比 咬-3 -基氧基）-3-氟苯甲酸（38.2 g，110 mmol)及二乙胺 (63.3 mL ’ 606 mmol)於 CH2C12(500 mL)中之溶液中。在室 溫下授拌5小時後，在室溫下用飽和碳酸氫鈉水溶液（25 〇 mL)泮滅反應且用水（10 0 mL)稀釋，且在真空中移除有機 物。用EtOAc(250 mL)稀釋混合物且分離各層且用 EtOAc(3xlOO mL)萃取水層。將經合併有機萃取物用飽和 154741.doc -273 - 201144322 碳酸氫鈉水溶液、水、1 N HCl、水、鹽水洗滌，且經硫 酸納乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮，得到殘餘物，藉由 經由用1:2 EtOAc之己烷溶液溶離之矽膠墊過濾將其純 化’得到5-溴-2-(6-氣》比啶-3-基氧基）-N，N-二乙基-3-氟笨 曱醯胺。 步驟5 :在-78°C下將2.5 Μ正丁基鋰（44.8 mL，112 mmol)緩慢添加至二異丙胺（19 16 mL，134 mmol)於 THF(400 mL)中之溶液中。在〇°C下攪拌所得溶液15分鐘， 隨後冷卻至-78°C。在正壓力下經由套管逐滴添加5 -溴-Ι-β- 氣 。比啶 -3-基氧基 ）_n,N-二乙基 -3- 氟苯 甲醯胺 （30 g ， 74.7 mmol)於冷卻至_78°C之THF(400 mL)中的溶液。在- 78 C下攪拌所得溶液3小時，隨後用飽和氯化銨（200 mL)淬 滅。用水（20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(3x250 mL)萃 取。用飽和氯化銨水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗滌經 合併有機萃取物，且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中 濃縮’得到灰白色固體，用甲醇將其濕磨。在氮氣流下乾 燥所得固體，得到7-溴-3-氯-9-氟-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶-5-酮。MS w/z=330.1 [M+H]。 步驟6 :在0°C下將22重量％氯化甲基鎂於四氫呋喃（6.14 mL’ 18.26 mmol)中之溶液添加至7-溴-3-氯-9-氟-5H-咣烯 并[2,3-c]·1 比咬-5-酮（3.0 g，9.13 mmol)於 THF(40 mL)中之 溶液中。2小時後，用飽和氣化銨水溶液（25 〇 mL)淬滅反 應且用水（100 mL)稀釋且用EtOAc(3><200 mL)萃取。將經 合併有機萃取物用飽和氯化銨水溶液、水、飽和氣化鈉水 154741.doc •274- 201144322 溶液洗滌，且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮， 得到粗產物7-溴-3-氯-9-氟-5-甲基-5H-咬稀并[2,3-c]。比咬-5-盼，其直接用於下一反應。MS w/z=346.0 [M+H]。 步驟7 :在55°C下將對甲苯-磺酸吡錠（2.53 g，10.06 111111〇1)添加至7-漠-3-氣-9-氟-5-甲基-511-咬稀并[2,3-(：]'1比11定-5-紛（3.15 g，9.14 mmol)於DCE(9 1 mL)中之溶液中。授拌 反應物2.5小時，此時TLC分析（10:1己院/EtOAc)顯示反應 (") 完成。將反應物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液（150 mL)中且分 離各層。用CH2C12(4x150 mL)萃取水層。用飽和氣化鈉水 溶液洗滌經合併有機萃取物且經硫酸鈉乾燥《過渡溶液且 在真空中濃縮，得到粗產物7-溴-3-氣-9-氟-5-亞甲基-5H-p克烯并[2,3-c] °比咬’將其濃縮且其不經進一步純化即使 用。MS w/z=327.9 [M+H]。 步驟8 :在-20°C 下向填（2_56 g ’ 10.07 mmol)於 THF(23 mL)中之溶液中添加鼠酸銀（4.12 g，27.5 mmol)且在-20 ϋ 下授拌混合物1小時。經5分鐘向此聚液中逐滴添加7_漠_3 - 氣-9-氟-5-亞曱基-5Η-ρ克稀并[2,3-c]°比咬（2.99 g，9.16 mmol)於THF(23.00 mL)中之溶液。反應物在〇°c下保持2 5 小時，此時經由石夕藻土床將其過渡。將據液冷卻至2 〇。〇且 用氨於i-PrOH(13.73 mL，27.5 mmol)中之2 Μ溶液處理。 使所得深色溶液溫至室溫且攪拌12小時。用飽和碳酸氫鈉 水溶液（200 mL)及飽和硫代硫酸鈉水溶液（2〇〇 mL)稀釋反 應混合物且用CH2C12(3x250 mL)萃取。用水、飽和氣化鈉 水溶液洗滌經合併有機萃取物，且經硫酸鈉乾燥。過濾溶 154741.doc -275 · 201144322 液且在真空中濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析（100% CH2C12，接著1:20 MeOH之CH2C12溶液）將其純化，得到7-溴-3-氣-9-氟-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-噁唑]-2，-胺。 MS w/z=386.0 [M+H]。 實例110(方法BB26)
3. I2, AgSCN; NH3 THF, -30 °C 1. MeMgCI, THF,-78 °C 2. PPTS, CH2CI2> 50 °
合成3-溴-7-碘-5’H-螺[咣烯并[2,3-b】吡啶-5,4’-噻唑】-2’-胺 步驟1 :向RBF中饋入3-溴-7-碘-5H-啖烯并[2,3-b]吡啶_ 5-酮（12 g，29.9 mmol)及 THF(149 mL)。使用丙酮 /乾冰浴 將混合物冷卻至-78°C。逐滴添加氣化甲基鎂（3.0 M THF溶 液）（21.89 mL，65 _7 mmol)且在-7 8°C下授拌反應物兩小 時。用飽和氣化銨溶液（1 5〇 mL)淬滅反應且溫至室溫。用
EtOAc萃取兩相溶液三次，且將經合併有機層經硫酸鈉乾 燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色固體狀之粗物質3-溴-7-埃-5-甲基-511-口克烯并[2,3-1)]11比咬-5-紛。]\48»7/2=420.0。 Ci3H9BrIN02之計算值：418.02。 步驟2 :將3-溴-7-蛾-5-甲基-SH-*1克稀并[2,3-1)]°比咬-5-龄 (12.09 g，28.9 mmol)溶於 CH2Cl2(116 mL)中且添加 ppts(0_100 g，〇.578 mm〇l)。將反應物加熱至55°C且檀拌 兩小時。濃縮反應物，得到呈橙色固體狀之粗物質3-溴-7-块_5_亞甲基-5H-P克烯并[2,3-b]°比咬。該物質立即用於下一 步驟。 154741.doc -276- 201144322
步驟3:向RBF中饋入碘（7.71 g，3〇4mm〇1)，將其溶解 於150 mL THF中且於乾冰/乙腈浴中冷卻至_4〇c>c。添加硫 氰酸銀（14.40 g，87 mmol)且攪拌漿液3〇分鐘。在另一燒 瓶中，將3-溴-7-碘-5-亞甲基辆并[2,3_b]吡啶（11 57 g，28.9 mmol，1〇〇%產率）溶解於少量THF中。經由套管 向填漿液中逐滴添加烯經溶液，保持内部溫度低於。 授拌反應物30分鐘。添加氨（2.〇 μ IPA溶液）（72.3 mL， 145 mmol)且攪拌反應物18小時，在此期間反應物溫至室 溫。過滤反應物且用乙酸乙酯及THF洗滌固體。用乙酸乙 酯稀釋濾液且添加飽和硫代硫酸鈉溶液。攪拌兩相溶液1〇 分鐘’隨後分離各層且用乙酸乙醋萃取水層。將經合併有 機層經硫酸鈉乾燥，過渡且濃縮。經由石夕膠層析（梯度溶 離：0-10% EtOAc:CH2Cl2)純化物質，得到呈淺黃色固體 狀之3-溴-7-蛾-5Ή-螺[咬烯并[2,3-b]"比咬-5,4'-嗟嗤]-2，-胺。MS m/z=476.1。C14H9BrIN3OS之計算值：474.11。 實例111(方法BB27)
1. MeMgCI, THF, 0 °C; PPTS, DC, 50 °C
2. Cu, 2,2-二氣-2-峨乙酸乙酯 DMSO, 55 °C 3. NH3l iPrOH 4. NH4OAc, iPrOH, 90 °C
5. 勞森試劑，甲苯，9(TC
6. HgCI2，NH3 (氣），THF, 55°C 合成4,4-二氟-2，-(新戊基氧基）-7，·（嘧啶-5-基）-3,4-二氫螺 [吡咯-2,9，-二苯并哌喃]-5-胺 步驟1 :在0°C下將22重量％氯化曱基鎂於THF(5.0 mL， 14_88 mmol)中之溶液添加至2-(新戊基氧基）-7-(嘧啶-5- 154741.doc -277· 201144322 基）-9H-二苯并哌喃-9·酮（2.2 g，6.10 mmol)於 THF(61.0 mL)中之溶液中。2小時後，用飽和氯化铵水溶液（2〇〇 mL) 4滅反應混合物且用EtOAc(3 X200 mL)萃取。將經合併有 機萃取物用飽和氯化銨水溶液、水、飽和氣化鈉水溶液洗 滌’且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮，得到9_ 甲基-2-(新戊基氧基）_7-(嘧啶·5-基）_9H-二苯并哌喃_9_ 醇’其不經進一步純化即直接用於下一反應。在65<t下將 對甲本酸0比錠（0.140 g ’ 0.558 mmol)添加至9 -曱基-2_ (新戊基氧基）-7-(°密咬-5-基）-9H-二苯并π底喃_9_醇（0.200 g，0.531 mmol)於DCE(2 mL)中之溶液中。藉由TLC分析 (1 · 1己烧/EtOAc)監測反應’且2小時後使溶液冷卻且傾入 飽和碳酸氫鈉水溶液（25 mL)中且分離各層。用ch2C12 (3x15 mL)萃取水層。用飽和氣化鈉水溶液洗滌經合併有 機萃取物’且經硫酸納乾燥。過渡溶液且在真空中濃縮， 得到粗物質’將其溶於甲苯中且濃縮兩次以移除殘餘。比 咬。產物不經進一步純化即使用。MS m/z=359.2 [M+H]。 步称2:在55°C下將2,2-二氟-2-碘乙酸乙酯（0.062 mL， 0.418 mmol)添加至銅（0.013 g，0.209 mmol)及 5-(9-亞曱 基- 7-(新戊基氧基）-9H-二苯并派喃-2-基）喷咬（〇15〇 g， 0.418 mmol)於DMS 0(4 mL)中之混合物（使用前在氮氣下脫 氣10分鐘）中。擾拌反應物超過12小時。冷卻後，用水及 飽和氣化錄/氫氧化錄水溶液之10:1混合物稀釋反應混合物 且用CH2C12(3 X 15 mL)萃取。將經合併有機萃取物用飽和 氯化兹/氫氧化錢水溶液之1 〇: 1混合物、水、飽和氯化納水 154741.doc •278 · 201144322 溶液洗滌’且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮， 得到殘餘物，藉由矽膠層析（1:1.5 EtOAc之己烷溶液）將其 純化，得到2,2·二氟-3-(9-羥基-2-(新戊基氧基）-7-(嘧啶-5-基）-9H-二苯并哌喃-9-基）丙酸乙酯。步驟2之程序亦描述 於 Yang 等人，乂C/iew.,第 56 卷，第 17 期，1991 第 5125-5132頁中。 步驟3 :在室溫下將呈於ipr〇H(15 mL，30.0 mmol)中之 Ο 2 Μ溶液形式的氨添加至2,2-二氟-3-(9-羥基-2·(新戊基氧 基）-7-(嘧啶-5-基）-9Η-二苯并哌喃-9-基）丙酸乙酯（o.ioo g ’ 〇·201 mmol)中。在室溫下攪拌30分鐘後，濃縮溶液， 得到2,2-二氟-3-(9-羥基-2-(新戊基氧基）-7-(嘧啶-5-基）-9H-二苯并哌喃-9-基）丙醯胺。M= 470.3 [M+H]。 步称4:將乙酸銨（0.131 g，1.704 mmol)添加至2,2 -二 氟-3-(9-羥基-2-(新戊基氧基）-7-(嘧啶-5-基）-9H-二苯并哌 喃-9-基）丙醯胺（〇.〇4 g，0.085 mmol)於 2-丙醇（0,852 mL) ◎ 中之溶液中且將反應物加熱至90°C。30分鐘後，用水及飽 和碳酸氫鈉水溶液（50 mL)稀釋反應物且用CH2C12(3x25 mL)萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液洗蘇經合併有機萃取 物，且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮，得到殘 餘物，藉由矽膠層析（1:1 EtOAc之己烷溶液）將其純化，得 到4,4-二氟-2’-(新戊基氧基）_7'_(嘧啶-5-基）螺[吡咯啶-2,9，-二苯并哌喃]-5-酮。M= 452.1 [M+H]。 步称5 :將勞森試劑（6.72 mg，0.017 mmol)添加至4,4-二 氟-2'-(新戊基氧基）_7，_(嘧啶-5-基）螺卜比咯啶-2,9，-二苯并 154741.doc -279- 201144322 0底喝]-5-酮（0.015 g ’ 0.033 mmol)於甲苯（0·665 mL)中之溶 液中且在90°C下加熱反應物2.5小時，隨後濃縮。藉由溶解 於少量CH2C12中且經由用1:4 EtOAc之己烷溶液、接著1:1 EtOAc之己烷溶液溶離的矽膠墊過濾來純化粗物質，得到 4,4-二氟-2'-(新戊基氧基）-7’-(嘧啶-5-基）螺卜比咯啶-2,9匕二 苯并哌喃]-5-硫酮。M= 468.1 [M+H]。 步驟6 :在55°C下使氨氣鼓泡通過4,4-二氟-2'-(新戊基氧 基）-7’-(癌咬-5-基）螺[η比洛咬-2,9'-二苯并β底喃]-5-硫_ (0.013 g，0.028 mmol)於 THF(0.350 mL)中之溶液 2 分鐘。 一次添加氣化汞（11)(0.011 g，0.042 mmol)且再使氨氣鼓泡 通過3分鐘，同時在55°C下加熱（必要時補充THF溶液以維 持約0.2-0.3 mL之體積）。在55°C下在氮氣氛圍下攪拌所得 反應物14小時。冷卻後，使反應物分配於CH2C12(25 mL) 與水（10 mL)之間。用飽和氣化銨/氫氧化銨水溶液之1〇:1 混合物稀釋反應混合物’分離各層且用CH2C12(3 x25 mL) 萃取水層。將經合併有機萃取物用飽和氣化銨/氫氧化銨 水溶液之10:1混合物、水、飽和氯化鈉水溶液洗滌’且經 硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮，得到殘餘物，藉 由經由用1:10 MeOH:(2 Μ氨之CH2C12溶液）溶離之矽膠墊 過濾將其純化，接著藉由製備型薄層層析（2〇:丨cHCl3/MeOH) 進一步純化，在用戊烷濕磨後得到呈白色固體狀之4,4_二 氧-2 -(新戊基氧基）-7’-(喷咬-5-基）-3,4-二氫螺[吼洛-2,9，-一笨并0辰喃]-5-胺。MS m/z=45 1.2 [M+H]。此程序與
Foloppe等人，33，20，第 2803-2804 頁， 154741.doc -280- 201144322 1992中所述之程序類似。 實例112(方法BB28) 1. MeMgCI, THF, 0 °C;
PPTS, DCE, 50 °C 2. Cu,2,2-二氟-2-碘乙酸乙酯；
〇 ΝΗ3, DMSO, 55 °C
MeO JLBr 3· NH4OAc, iPrOH, 65 °C
A ^ 4. BBr3, CH2CI2, 0 °C 0 N 5. N·笨基三氟甲烷磺醢亞胺，Cs2C03, DMF,
6. Pd(PPh3)4,3-吡啶基S朋酸 Na2C03,二噁烷，H20, 90 X
7. 勞森試劑，甲苯,90 °C
8. HgCI2,NH3 (氣）,THF, 55°C
合成（5S)-4，，4，-二氟-3,7-二-3-吡啶基-3’,4’-二氫螺[咣烯并 [2,3-b】吡啶-5,2，·吡咯】-5，-胺 步驟1 :在0°C下將22重量％氯化甲基鎂於THF(4.67 mL，13.90 mmol)中之溶液添加至3-漠-7-甲氧基-5H-p克烯 并[2,3-b]吡啶-5-酮（2.66 g，8·69 mmol)於 THF(100 mL)中 之溶液中。2小時後，用飽和氯化銨水溶液（200 mL)淬滅 反應，且用水稀釋且用EtOAc(3xl50 mL)萃取。將經合併 有機萃取物用飽和氯化銨水溶液、水、飽和氣化納水溶液 洗滌，且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮，得到 粗物質，將其直接用於下一反應。MS m/z=324.0 [M+H]。 在55°C下將對曱苯-磺酸吡錠（0.078 g，0.310 mmol)添加至 3-溴-7-甲氧基-5-曱基-5H-咣烯并[2,3-b]吼啶-5-酚（0.100 g，0.3 10 mmol)於DCE(3 mL)中之溶液中。攪拌反應物60 分鐘，隨後LC/MS分析顯示反應完成，且將反應物傾入飽 和碳酸氫鈉水溶液（100mL)中且分離各層。用CH2C12(3x50 mL)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併有機萃取 物，且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮，得到粗 154741.doc -281 - 201144322 物質’在真空下將其乾燥且隨後直接用於下一反應。Ms m/z=306.1 [M+H]。 步驟2:根據Yang等人，j. 〇rg. 第56卷，第17期， 1991，第5125-5132頁中所述進行此程序。 將銅（0.303 g，4.77 mmol)及2,2-二氟-2-碘乙酸乙酯 (0.771 mL，5.24 mmol)添加至3_溴_7_曱氧基_5_亞曱基_5H_ 口克烯并[2,3-b]° 比咬（1_45 g，4.77 mmol)於 DMSO(50 mL)(在 使用前藉由使氮氣鼓泡通過溶劑脫氣丨〇分鐘）中之溶液中 且將反應物加熱至55°C。6小時後，使反應物冷卻至室 溫。用乙醚（50 mL)稀釋反應物且用10:1飽和氣化銨/氫氧 化銨水溶液水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，且經硫 酸鎮乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮，得到粗物質，將其 洛解於2 Μ氣於i-PrOH(40 mL，80 mmol)中之溶液中，且 攪拌12小時，隨後濃縮。藉由矽膠層析（丨：丨Et〇 Ac之己烷 溶液，接著為1:20 MeOH之CHKl2溶液）純化粗物質，得到 3-(3-溴-5-羥基-7-曱氧基-5H-咣烯并[2,3-b]。比啶-5-基）-2,2- 二氣丙酿胺。MS w/z=417.2 [M+H]。 步驟3 :將3-(3-漠-5-經基-7-甲氧基-5H-吭烯并[2,3-b]。比 °疋-5-基）-2,2 - 一乱丙酿胺（0.120 g’ 0.289 mmol)添加至乙 酸銨（2.228 g，28.9 mmol)於2-丙醇（20 mL)中之飽和溶液 中且將混合物加熱至回流。2.5小時後，使反應物冷卻至 室溫且在真空中移除2-丙醇。使所得殘餘物分配於ch2C12 (50 mL)與水（50 mL)之間。分離各層且用ch2C12(3x25 mL) 及Et〇Ac(3><25 mL)萃取水層。將經合併有機層用飽和碳酸 154741.doc -282- 201144322 氫納、水、鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥且濃縮。自1 :丨氣仿 與乙謎中沈澱出產物，得到呈金色固體狀之3_溴_4，，41_二 1-7-曱氧基螺[>克婦并[2,3-1)]'1比咬-5,2，-0比'7各〇定]-5|-酮。；\18 w/z=397.1 [M+H]。 步驟4:在〇°C下將呈於DCM(1.057 mL，1.057 mmol)中 之1 Μ溶液形式的三溴硼烷添加至3_溴_4ι,4,_二氟_7甲氧基 螺[咬烯并[2,3-b]°比。定-5,2，-。比咯唆]_5'-酮（0.070 g，0.176 O mmo1)之溶液中。在0°C下攪拌1.5小時後，使反應物溫至 室溫且再攪拌1.5小時。此時將反應物冷卻至〇。〇且用9:1飽 和氯化銨/氫氧化銨水溶液淬滅。用水稀釋此混合物且用 CH2C12(3x25 mL)及 EtOAc(3x25 mL)萃取。將經合併有機 萃取物用9:1飽和氯化銨/氫氧化銨水溶液、水、飽和氯化 鈉水溶液洗滌，且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中濃 縮’得到粗物質，其直接用於下一反應。MS w/z=383 〇 [M+H]。 〇 步驟5:在or下將Ν-苯基三氟甲烷磺醯亞胺（0.045 g， 0.125 mmol)添加至3-溴-4’，4，-二氟-7-羥基螺[咣烯并[2,3-b] 0比0定-5,2’-π比洛咬]-51-鲷（0.040 g ’ 0.104 mmol)及碳酸铯 (0.041 g，0.125 mmol)於 DMF(0.522 mL)中之混合物中。 在室溫下攪拌反應物1.5小時，此時LC/MS分析顯示反應接 近完成。將反應物傾入水（20 mL)中且用EtOAc(3xl5 mL) 萃取。將經合併有機萃取物用水、飽和氯化納水溶液洗 滌，且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮，得到粗 物質。藉由溶解於少量DCM中且經由用1〇〇% CH2C12、接 154741.doc • 283 - 201144322 著1:1 0 MeOH之CHsCh溶液溶離之矽膠墊過濾來純化粗物 質，得到三氟甲烷磺酸3-溴-4’，4i-二氟-5’-側氧基螺[咣烯并 [2,3-b]吡啶-5,2，·吡咯啶]-7-基酯。MS m/z=516_9 [M+H]。 步辣 6 :將 Pd(PPh3)4(l〇.77 mg，9_32 μιηοΐ)添加至三氟 甲烷磺酸3-溴-4’，4'-二氟-5’-側氧基螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,2'-°比11 各咬]-7-基醋（0.048 g，0.093 mmol)及3-»比咬基國酸 (0.034 g，0.279 mmol)於二噁烷（0.900 mL)中之脫氣（氮氣） >谷液及2 Μ碳酸納水溶液（0.300 mL，0_600 mmol)中。在 90°C下加熱反應物1.5小時，隨後冷卻至室溫，且用水（1 〇 mL)及9_·1飽和氣化銨/氫氧化銨水溶液（10 mL)稀釋且用 EtOAc(3x20 mL)萃取。將經合併有機萃取物用9:1飽和氣 化銨/氫氧化銨水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，且 經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮，得到粗物質， 其不經進一步純化即直接用於下一反應。MS m/z=443.1 [M+H]。 步驟7:將來自先前反應之4'，4，-二氟-3,7-二（°比唆-3-基） 螺[咬稀并[2,3-b]。比咬比洛咬]-5'-酮（0.041 g，0.093 mmol)以粗產物形式溶解於甲苯（15 mL)以及足夠CH2C12 中以形成均質溶液。將溶液置於90°C下油浴中且使ch2C12 彿溶’隨後用隔膜封蓋反應物且置於氮氣氛圍下。添加勞 森試劑（0.019 g ’ 0.046 mmol)且在90°C下攪拌反應物4小 時。冷卻至室温後，將反應物傾入水（1〇 mL)中且用 CH2C12(3x25 mL)及 2:1 氯仿/i_pr〇H 混合物（2x10 mL)萃 取°用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併有機萃取物且在真空 154741.doc •284· 201144322 中濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析（1:2〇、接著1:1〇 MeOH之CH^Cl2溶液）將其純化，得到呈撥色固體狀之4,，4’_ 一氟-3,7- —（°比0定-3-基）螺[口克烯并[2,3-b]»比咬-5,2·-0比洛咬]· 5’·硫酮。MS w/z=459.1 [M+H]。 步驟8:在55 °C下使氨氣鼓泡通過4'，4，_二氟_3,7-二〇比 咬-3-基）螺[咬稀并[2,3-b] °比咬-5,2’-n比哈咬]_5，-硫酮（〇 〇19 g，0.041 mmol)於THF(0.691 mL)中之溶液2分鐘。一次添 Ο 加氯化汞（0·019 g，0.070 mmol)且再使氨氣鼓泡通過5分 鐘，同時在55°C下加熱（必要時補充THF溶液以維持約〇.6 mL之體積）。在55°C下在氮氣氛圍下攪拌所得反應物丨2小 時至反應完成。冷卻後，用CH2C12、MeOH及CHCl3/i-PrOH之2:1混合物過濾、反應物。用飽和氣化銨/氫氧化銨水 溶液之10:1混合物（1 〇 mL)稀釋濾液，分離各層且用 CHCls/i-PrOH之2:1混合物（3x20 mL)萃取水層。將經合併 有機萃取物用飽和氯化錢/氫氧化敍水溶液之i 〇:丨混合物、 〇 水、飽和氣化鈉水溶液洗滌，且經硫酸鈉乾燥。過渡溶液 且在真空中濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析（1:2〇 Me〇H 之CH2C12溶液，接著i:10 2 Μ氨MeOH溶液之CH2C12溶液） 將其純化’在用乙趟及戊烧濕磨後得到呈灰白色固體狀之 4',4'-二氟-3,7-二（咣啶-3-基）-3，，4'-二氫螺[咣烯并[2,3-13]»比 啶，5,2'-吡咯]-5，-胺。MS m/z=442.0 [M+H]。 實例113(方法BB29) 154741.doc -285- 201144322
2 V〇 1. CI2Pd(dppf), (E)-三丁基(2-(3-曱基氧 N； 1 雜環丁炫-3-基)乙烯基)錫烷，DMF 12〇 X F. H〇V|fjfjYBr 2. PhN(Tf)2l Et3N, CH2CI2 "
人Θ 3. Cl2Pd(dppf), K2C03,6-敦吡咬-3-基6明酸,二噁烷，水，80 °C 合成（S,E)-7-(6-氟》比啶-3-基）-3-(2-(3-曱基氧雜環丁烷-3-基）乙烯基）-5，H-螺[咣烯并[2,3-b】咐•啶-5,4，-噁唑】-2，-胺 步驟1 :向小瓶中饋入（S)-2，-胺基-3-溴-5Ή-螺[咣烯并 [2,3-1?]°比咬_5,4'-喔峻]-7-醇（715 111§，2.054 111111〇1)及1，1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵二氯鈀（II)(168 mg，0.205 mmol)。 用氬（氣）吹掃小瓶，隨後依序添加DMF(1 mL)及（E)-三丁 基0(3-曱基氧雜環丁烷_3_基）乙烯基）錫烷（1〇8〇叫，3.08 mm〇l) °將小瓶密封且於Biotage Initiator微波反應器中在 120°C下加熱2_5小時。將混合物裝載於25-g SCX-2離子交 換管柱上且用曱醇溶離以移除雜質。隨後用2 N氨之MeOH 溶液溶離產物。在真空下濃縮濾液，且利用〇_丨〇〇%之 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1 混合物之 CH2C12 溶液藉由矽 膠層析純化殘餘物’得到呈棕色油狀之（S,E)-2，-胺基-3-(2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基）乙烯基）-5，H-螺[咣烯并[2,3-b]吼 啶-5,4’-噁唑]-7-醇。MS w/z=366.2。C20H20N3O4 之計算 值：366.2。 步驟2 :向100-mL RBF中饋入（S,E)-2，-胺基-3-(2-(3-甲基 氧雜環丁烧-3-基）乙烯基）-5Ή-螺[咬烯并[2,3-b] °比咬-5,4，-噁唑]-7-醇（355 mg，0.972 mmol)、CH2C12(9.7 mL)、三乙 胺（271 μί，1.943 mmol)，產生淺棕色澄清溶液。添加 1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基項醯基）甲烷續醯胺（364 mg ’ 1.020 mmol) ’且攪拌所得混合物16小時。添加另一 154741.doc - 286 - 201144322 伤1，1，1-二氟苯基-N-(三氟甲基石黃酿基）曱烧石夤酿胺（40 mg) ’且再攪拌混合物2小時。在真空下濃縮混合物，且藉 由石夕膠層析（用〇_5% MeOH/CH2Cl2溶離）純化殘餘物，得到 呈灰白色固體狀之（S，E)-三氟甲烷磺酸2，-胺基-3-(2-(3-曱 基氧雜環丁烷-3-基）乙烯基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b] »比啶-5,4’-噁唑]-7-基酯。MS m/z=498.0。C2iH19F3N306S之計算 值：498.1。 〇 步驟3 :與鈴木反應類似，向小瓶中饋入（S，E)-三氟曱烷 磺酸2，-胺基_3·(2_(3_曱基氧雜環丁烷_3_基）乙烯基兴^沁螺 I；11克烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-7-基酯（80 mg，0.161 mmol)、6-說吼咬-3-基蝴酸(68.0 mg，0.482 mmol)、碳酸 鉀（111 mg，0.804 mmol)及1，1，-雙（二苯基膦基）二茂鐵二 氯纪（11)(1.313 mg，1.608 μιηοΐ)。用氬（氣）吹掃小瓶，隨 後添加二噁烧（1 mL)及水（〇,5 mL)。將小瓶密封且加熱至 8 0 C持續4小時。將反應混合物冷卻至室溫，分配於水與 O EtOAc之間，且用EtOAc(2x)萃取水層。將經合併有機萃取 物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析 (用 0-80%之 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1 混合物之 CH2C12 溶液溶離）純化殘餘物，得到約55 mg淺橙色固體。將該固 體溶解於MeOH中且藉由逆相HPLC(含0.1% TFA之10-70% CH3CN/H2〇)純化。將含產物之溶離份傾於2_g SCX-2離子 交換管柱上且用甲醇溶離以移除雜質。用2 N氨之MeOH溶 液溶離產物。在真空下濃縮滤液，得到29 mg白色固體。 藉由如前述矽膠層析再純化固體’得到呈白色固體狀之 154741.doc -287· 201144322 (S，E)-7-(6-氟吡啶-3-基）-3-(2-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基）乙 烯基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b] °比啶-5,4·-噁唑]-2’-胺。MS m/z=445.2。C25H22FN4O3之計算值：445.2。 實例114(方法BB30)
1. Pd(PPh3)4, Na2C03 2-氟吡咬-3-基蝴酸 DMF,水，85〇C ,ΟΗ 2.N-笨基三氟甲烷磺釀亞胺，TEA, CH2CI2
3. 頻哪醇二硼炫·，CI2Pd(dppf)-CH2CI2 K2C03,二噁烷，100 °C
4. Pd(PPh3)4, Na2C03 3-澳*6-曱基噠嗪 DMF, 85 X 合成（S)-4’_氟·7’-(2-氟《比啶-3-基）-2，-(6-甲基噠嗪-3-基）-5Η-螺[噁唑-4,9匕二苯并哌喃]-2-胺 步驟1 :將碳酸納（飽和，2 mL)、Pd(PPh3)4(0.237 g， 0.205 mmol)、（S)-2-胺基-7’-漠-4’-氣-5H-螺[°惡坐-4,9’-二苯 并旅喃]-2’-醇（0.75 g’ 2·054 mmol)及 2-氟啦咬-3-蝴酸（310 mg，2.18 mmol)組合於DMF(5 mL)中。將溶液在85°C下加 熱隔夜，隨後冷卻至室溫。用水（25 ml)稀釋溶液且過濾。 用MeOH濕磨固體且在真空下乾燥，得到呈棕褐色固體狀 之（S)-2-胺基-4’-氟-7'-(2-氟吡啶-3-基）_5H-螺[噁唑-4,9'-二 苯并0底喃]-2’-醇。MS m/z=382.0 [M+H]。
唾-4,9'- 一苯并 n底喃卜2'-醇（9〇〇 mg，2.360 mmol)及 TEA(0.658 ml，4.72 mmol)組合於 25 mi ch2C1J，且添加 1，1，1-二氟-N-笨基_N_(三氟甲基磺醯基）甲烷磺醯胺（1〇12 mg，2·83 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將溶液直 接裝載於二氧切管柱上。經切膠管柱層析（RediSep 40 154741.doc -288- 201144322 g管柱，用 10-70% 90/10/l(CH2Cl2/MeOH/氨）之CH2C12溶液 溶離）純化產物，得到呈黃色固體狀之（S)-三氟甲烷磺酸2-胺基-5'-氟-2’-(2-氟吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌 嚼]-7'-基醋。MS w/z=514.0 [M+H] 〇 步驟3:向15 mL可再密封管中饋入（S)-三氟甲烷續酸2-胺基-5'-說-2’-(2-氟11比咬-3-基）-5H-螺[°惡°坐-4,9’-二苯并》辰 喃]-7'-基酯（1.07 g，2.084 mmol)、Cl2Pd(dppf)-CH2Cl2 複 〇 合物（0.170 g，0.208 mmol)、雙-頻哪醇根基二硼（0.900 8’3.54 111111〇1)、〖0八。（0.614§’6.25 111111〇1)及二噁烷（6.95 mL)。將小瓶密封且在1 〇〇°C下加熱隔夜。將混合物冷卻至 室溫且經由石夕藻土過濾。使濾液分配於乙酸乙酯（5〇 mL) 與水（25 mL)之間。將有機層用鹽水洗滌，經由矽藻土過 滤且在真空中濃縮。將所得殘餘物再溶解於Et〇Ac(6 mL) 中且添加約10 ml己烷。自黑色油狀物中傾析出所得淺黃 色溶液且在真空中濃縮’得到棕褐色固體。隨後用2〇〇 mL ◎ 己烧〉燕磨此固體且過渡所得沈殿物且在真空中乾燥，得到 呈米白色固體狀之（S)-4·-氟-7··(2-氟吡啶-3-基）-2，-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼味基）-5Η-螺[噁唑·4,9’-二苯并哌 '南卜2-胺。 步驟4:將破酸鈉（飽和，1 mL)、Pd(PPh3)4(23.52 mg， 0.020 mmol)、（S)-4’_ 氟-7’-(2-氟吡啶-3·基）·2'-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2_二氧棚咪-2-基）-5Η-螺卜惡唾-4,9'-二笨并n辰鳴]_ 2-胺（200 mg，0.407 mmol)及 3-溴-6_ 曱基噠嗪（141 mg， 0.814 mmol)組合於DMF(5 mL)中。在85°C下加熱溶液隔 154741.doc -289- 201144322 夜。經由矽藻土過濾溶液且經由Gilson HPLC(梯度溶離： 25-65°/。MeCN/H20、0.1% TFA)純化所得殘餘物，得到呈 灰白色固體狀之（S)-4，-氟-7，-(2-氟吡啶-3-基）-2，-(6-曱基噠 嗪-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并旅喃]-2-胺。MS m/z=45 8.0 [M+H]。 實例115a及1151>(方法8831)
合成（4，R)-8-氟-7-(2-氟吨啶-3-基）-3-(3-曱氧基-3-甲基丁-1_炔基）-5，H-螺[咬稀并[2,3_b]吼咬-5,4，-噁唑]-2，-胺（115a) 及（4’S)-8-氟-7-(2-氟《•比啶-3-基）-3-(3-甲氧基-3-甲基丁 -1-块基）-5’H-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-2，-胺（115b) 步驟1 :將裝有Pd(PPh3)4(〇.485 g，0.420 mmol)、埃化 銅（i)(0.080 g，〇·420 mmol)、7-溴-8-氟-3-碘-5Ή-螺[咣稀 并[2,3-b]吡啶-5,4·-噁唑]-2，-胺（2.000 g，4.20 mmol)、2-甲 基丁 -3-炔-2-醇（0.3 53 g，4_20 mmol)及 9 mL DMF 中之小瓶 用氬氣脫氣且用DIPA(2.99 mL，21.01 mmol)處理。在室 溫下攪拌所得黑色混合物3小時。隨後將反應混合物傾入 水（25 mL)中且用EtOAc(3x30 mL)萃取。經MgS04乾燥有 機物且在真空中濃縮。藉由管柱層析[0-50%(9:1 CH2C12: MeOH)/CH2Cl2]純化粗殘餘物，得到4-(2'-胺基-7-溴-8-1^ 5Ή-螺[口克烯并[2,3_b]吡啶_5,4’_α惡唑]_3_基）_2_曱基丁 _3_块、 2-醇。 154741.doc •290- 201144322 步琢2:用甲烧績酸（0.871 mL，13 _42 mmol)處理4-(2，-胺基-7-溴-8-氟-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-噁唑]-3-基）-2-曱基丁 -3-炔-2-醇（0.580 g，1.342 mmol)於 10 mL MeOH中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液72小時且隨後在 85°C下加熱3小時。將反應混合物傾入飽和NaHCO3(50 mL) 中且用EtOAc(3x25 mL)萃取。將有機物用鹽水洗滌，經 MgS〇4乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析[〇_1〇〇%(95:5 〇 EtOAc/MeOHV CH2C12]純化粗殘餘物，得到7-漠·8_氟-3-(3-甲氧基-3-甲基丁 -1-炔基[咣烯并[2,3_bp比啶_ 5,4i-»惡唑]-2’-胺》 步驟3:用2 mL 水處理 Pd(PPh3)4(0.064 g，0.055 mmol)、 2- 氟吡啶-3-基蝴酸（0.155 g，1.102 mm〇i)、7-溴-8·氟-3- (3-甲氧基-3_甲基丁 _l-炔基）^丨螺[咣烯并[2,3_b]吡啶_ 5,4’-噁唑]-2'-胺（〇_246 g，0.551 mmol)及碳酸鉀（0.381 g， 2,76 mmol)於5 mL二噁烷中之溶液且加熱至8〇。〇隔夜。將 〇 反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(25 mL)稀釋。經MgS04 乾燥合物且濃縮。藉由管柱層析[〇_8〇%(9:1 CH2Cl2:Me〇H)/ CH2C12]純化粗殘餘物，得到（4,尺)_8_氟_7-(2_氟吡啶_3-基）_ 3- (3-甲氧基-3-甲基丁-1-块基）_5,H，[咬烯并[2,3_b]吼啶_ 5,4，-噁唑]-2，-胺與（4，S)_8-氟 _7_(2_說吡啶 _3•基）_3_(3_ 甲氧 基-3-甲基丁]-炔基）-5’H-螺[咣烯并[2,3_b]吡啶_5,4，_噁唑]_ 2，-胺之混合物（0_132 g，0.285 mm〇1)。對此物質進行對掌 性分離，得到（4iR)-8-氟_7_(2·氟吡咬_3_基）_3_(3_甲氧基_3_ 甲基丁_1_快基）-5Ή·螺卜克烯并u，3-b]吼惡唾]_2,_胺 154741.doc -291 · 201144322 (峰1)及（4’S)-8-氟-7-(2-氟吡啶-3-基）-3-(3-曱氧基-3-曱基 丁 -1-快基）-5 H-螺[p克烯并[2,3-b] α比π定- 5,4'-α惡唾]-2，-胺（峰 2)。 實例116(方法ΒΒ32) 1. n2ou4, πυι, n, NaNOo, H〇0 ho2c
2. $U«〇Tf-曱苯，Cs2C03,乙酸乙輯 6-氣吡啶-3-酚，曱苯，115
3. TBTU,二6胺，DMF
4. LDA, THF, -78 °C 5. MeMgCI, THF, 0 ° 6. PPTS, DCE, 55 °C 7. I2, AgOCN; NH3 THF, iPrOH
Br F 合成-漠-3-氣-8-氟-5，H-螺[咬烯并[2,3-c]n比啶_5,4，-噁峻卜 2，-胺 步驟1 :在0°C下將硫酸（19.36 mL，363 mmol)添加至2_ 月女基-5->臭-4-氟本甲酸（5 ·〇〇 g，2 1.37 mmol)於濃鹽酸（5.13 mL，64.1 mmol)中之溶液中。向其中添加硝酸鈉（1816 g，21.3 7 mmol)於水（9 mL)中之溶液。在〇。〇下攪拌反應物 40分鐘，隨後逐滴添加碘化鉀（7 〇9 g，42 7 mm〇1)於水 (9.00 mL)中之溶液。在室溫下攪拌溶液i小時，此時其變 成黏稠油狀物。將混合物傾入冰水（25〇 mL)與EtOAc(200 mL)之混合物中。分離各層且用Et〇Ac(3xl〇〇 mL)萃取水 層。將經合併有機萃取物用1 N HC1、1 N亞硫酸鈉水溶液 洗滌’且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮，得到 5-溴-4-氟-2-碘苯曱酸。 步驟2:向燒瓶中饋入5_溴-4_氟_2_碘苯甲酸（4.〇〇 g， 11.60 mmol)、6-氣吡啶 _3-酚（i.803 g , 13 92 mtn〇l)及碳酸 绝（7.56 g ’ 23.19 mmol)。將燒瓶抽空且在氮氣下吹掃兩 154741.doc •292 · 201144322 次，隨後添加三氟曱烷磺酸銅（ι)_甲苯複合物（0.156 g， 0.302 mmol)。添加曱苯（58·〇 mL)(在使用前藉由使氮氣鼓 泡通過溶液脫氣1〇分鐘）及乙酸乙酯（〇 〇84 mL，0.858 mmol)且在11 5 C下加熱混合物。2小時後，使反應物冷卻 至室温且用水（50 mL)稀釋混合物且劇烈攪拌丨5分鐘。用 乙醚（200 mL)稀釋後，分離各層且用1〇%碳酸鈉萃取有機 層。將經合併水層之pH值調節至pH值為約2且用乙酸乙酯 〇 萃取。將經合併有機層用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾 燥’過濾且濃縮，得到呈固體狀之5_溴_2_(6•氯吡啶_3_基 氧基）-4-氟苯甲酸。MS w/z=347.9 [M+H]。 步驟3 :在0°C下將四氟硼酸（Ν，Ν，Ν·，Ν·_四曱基_〇_(111_苯 并二 °坐-1-基）錁（6.95 g，21.64 mmol)添加至 5-漠-2-(6-氣吼 °定-3_基氧基）-4-氟苯曱酸（5.00 g，14 43 mmol)及二乙胺 (8·00 mL，77 mmol)於DMF(70 mL·)中之溶液中。攪拌反應 物1.5小時，隨後用飽和碳酸氫鈉（1〇〇 淬滅。用水（5〇 ζ\ W mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(3x50 mL)萃取。將經合併 有機萃取物用飽和氣化銨水溶液、水、10%碳酸鈉水溶 液飽和氣化鈉水溶液洗滌，且經硫酸納乾燥。過濾、溶液 且在真空中濃縮’得到殘餘物，藉由石夕膠層析（i :2 Et〇Ae 之己烷溶液）將其純化，得到5_溴_2_(6_氯吡啶_3_基氧基 N，N-二乙基-4-氟苯曱醯胺。Ms w/z=403.0 [M+H]。 步驟4 :在-78°C下將正丁基鋰（3.14 mL，7.84 mmol)添 加至二異丙胺（1.3 411111^，9.41111111〇1)於丁1^(4〇111[)中之溶 液中。在0°C下攪拌所得溶液15分鐘，隨後在正壓力下經 154741.doc •293 · 201144322 由套管逐滴添加至5-溴-2-(6-氯吡啶-3-基氧基）-N,N-二乙 基-4-氟苯甲醯胺（2.1 g，5.23 mmol)於冷卻至-78°C之 THF(40.〇 mL)中的溶液中。在-78°C下攪拌所得溶液3小 時’隨後用飽和氣化銨（100 mL)淬滅。用水（50 mL)稀釋反 應混合物且用EtOAc(3x75 mL)萃取。將經合併有機萃取物 用飽和NHUC1水溶液、水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經硫 酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮，得到粗物質。藉由 溶解於少量CHAh中且經由用1: 1〇 EtOAc之己烧溶液溶離 之矽膠墊過濾來純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之7_溴_ 3-氯-8-氟-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶-5-酮。MS m/z=330.0 [M+H]。 步驟5 :在〇°C下將3.0 Μ氯化甲基鎂於THF(0.958 mL， 2·87 mmol)中之溶液添加至7_溴_3_氯_8_氟_5沁吭烯并[2 3_ c]吡啶-5-酮（0.590 g，1.796 mmol)於 THF(6 mL)中之溶液 中。1.5小時後，用飽和氯化銨水溶液（5〇 mL)淬滅反應且 用EtOAc(2x50 mL)萃取。將經合併有機萃取物用水、飽和 氯化鈉水溶液洗滌，且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空 中濃縮，得到粗物質，其不經進一步純化即直接用於下一 反應。 步驟6.在65C下將對甲苯績酸。比錠（〇 〇23 g，〇 〇9〇 mmol)添加至7-溴-3-氯-8-氟_5_甲基-5H_咣烯并[2,3_c]吡啶_ 5-酚（0.619 g，1.796 mmol)於 DCE(719 mL)中之溶液中。 1.5小時後，根據LC/MS分析判斷反應完成且使溶液冷卻至 室溫且傾入飽和碳酸氫鈉（5〇 mL)中。分離各層且用 154741.doc -294- 201144322 CH2C12(3><25 mL)萃取水層。用飽和氣化納水溶液洗務經 合併有機萃取物，且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中 濃縮，得到7-溴-3-氣-8-氟-5-亞甲基-5H-咣烯并[2,3-c]吡 啶，其不經進一步純化即直接用於下一反應。MS w/f 327·9 [M+H]。 步驟 7 :在-20°C 下向碘（0.502 g，1.977 mmol)於 THF(4 mL)中之溶液中添加氰酸銀（0.202 mL，5.39 mmol)且在-20°C 0 下攪拌混合物1小時。利用針筒緩慢添加呈於THF (5.00 mL)中之溶液形式的7-溴-3·氯-8-氟-5-亞甲基-5H-咣烯并 [2,3-c]吡啶（0.587 g，1.798 mmol)且在 0°C 下攪拌混合物2.5 小時。隨後藉助於THF(約6 mL)經由矽藻土過濾整體。將2 Μ氨於i-PrOH(2.70 mL ’ 5.39 mmol)中之溶液緩慢添加至 濾液中且在室溫下攪拌所得溶液3.5小時。用飽和碳酸氫 鈉水溶液及飽和NaHS03水溶液（25 mL)稀釋反應混合物且 用CH2C12(3x25 mL)萃取。將經合併有機萃取物用水、飽 〇 和氣化鈉水溶液洗滌，且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真 空中濃縮，得到7-溴-3-氯-8-氟-5Ή-螺[咣烯并[2,3-cp比啶-5,4，-噁唑]-2'-胺。MS w/z=386.0 [M+H]。 實例117(方法BB33) 1. LDA, B(OPr)3, -78 °C;
NaOH, H2〇2； MOM0I, ，丙網
LDA, 5-漢-2-氟苯甲醛 THF, -78 °C NMO, ΤΡΑΡ; BBf3, CH2CI2
4. MeMgBr, THF, - 30 °C; HCI l2, AgOCN, NH3, THF 154741.doc -295 - 201144322 合成7-溴-3-氣小氟_5，H_螺卜克締并【23c】吼咬Μ，·嗔朴 42.8 mmol)溶解於無水thF(20
mL)中之’合液。攪拌溶液5〇分鐘，隨後逐滴添加硼酸三異 丙S曰（8.72 mL，38,0 mmol)於無水四氫呋喃（1〇 mL)中之溶 液。攪拌反應物10分鐘。添加水（8() mL)且在減壓下濃縮 步琢1 .將DIPA(6.〇 mL，42.8 mr mL)中且在氮氣下於乾冰浴中冷卻 (2.5 Μ 己燒溶液，I? ，42 氫氧化鈉水溶液（1〇.〇 N， 反應物’直至水開始蒸餾。 11.40 mL，114 mm〇i)及過氧化氫（3()重量％ , 4 66 mL， 45.6mm〇1)處理溶液且在室溫下攪拌9〇分鐘。添加額外過 氧化氫（0.75 mL)。攪拌30分鐘後，添加冰（約1〇〇 mL)、水 (100 mL)及 HC1(2 N，60 mL)，接著添 MEtOAc(2〇〇 ml)。 將各相混合並分離且用硫酸鎂乾燥有機物，隨後在減壓下 蒸發至乾燥。將粗中間物溶解於丙酮（丨〇〇 mL)中且用碳酸 鉀（6.30 g，45.6 mmol)及氯甲基甲基醚（2 89 mL，38 〇 mmol)處理。在60。(：油浴中加熱混合物且藉由tlc監測。 反應在2小時内完成且在減壓下濃縮至約3〇 mL。添加水 (100 mL)及乙醚（1〇〇 mi)且將各相混合並分離。用硫酸鎂 乾燥有機物且在減壓下蒸發至乾燥。發現粗油狀物為6_氯_ 2-氟-3-(甲氧基曱氧基）〇比咬且無需純化。 步称2·在氮氣下將;DIPA(0.750 mL，5.35 mmol)溶解於 無水THF(20 mL)中且於乾冰浴中冷卻至_78。〇。添加丁基 154741.doc -296- 201144322 經溶液（2.5 Μ己院溶液，2.0 mL，5.00 mmol)且授拌溶液 數分鐘。缓慢添加6-氯-2-氟-3-(甲氧基曱氧基）吡啶（0.864 g，4.51 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液且攪拌所得溶 液40分鐘。逐滴添加5-漠-2-氟苯甲搭（1.02 g，5.05 mmol) 於無水THF(1 mL)中之溶液。10分鐘後，添加飽和氯化銨 (10 mL)、水（100 mL)及EtOAc(100 mL)且將各相混合並分 離。用硫酸鎂乾燥有機物且在減壓下蒸發至乾燥。使用二 0 氧化矽層析（己烷至EtOAc梯度）純化，得到所需（5-溴-2-氟 苯基）（6-氯-2-氟-3-(曱氧基甲氧基户比啶-4-基）曱醇。 步驟3 :將（5->臭-2-氟苯基）（6 -氯-2-氟- 3- (甲氧基甲氧基） 吡啶-4-基）曱醇（1.008 g，2_55 mmol)及4-曱基嗎啉N-氧化 物（0.898 g，7.66 mmol)溶解於DCM(60 mL)中且用高釕酸 四丙基銨（0.045 g，0.128 mmol)處理。當根據TLC(EA/己 烷）氧化完成時，使其穿過短二氧化矽管柱（使用1:1 EtOAc:DCM)以洗去所需酮。在減壓下蒸發，得到呈透明 〇 油狀之中間物，其在靜置後結晶。在氮氣下將其溶解於 DCM(60 mL)中且於冰浴中冷卻。添加三漠化棚（0.5 mL， 5.29 mmol)且溶液變成紅色。5分鐘後，再添加DCM(80 mL)，接著添加冰（約50 mL)及水（100 mL)。將各相混合並 分離且用硫酸鎂乾燥有機物，隨後在減壓下蒸發至乾燥。 將粗物質溶解於二噁烷（50 mL)中且用碳酸鉋（0.246 mL， 3.07 mmol)處理。將反應物加熱至回流持續30分鐘。將其 冷卻且添加水（100 mL)及EtOAc(100 mL)。將各相混合並 分離且用硫酸鎂乾燥有機物，隨後在減壓下蒸發至乾燥。 154741.doc -297- 201144322 使用二氧化矽層析（己烷至乙酸乙酯梯度）純化粗產物，得 到呈白色固體狀之7-溴-3-氯-1-氟- 5H-咬稀并[2,3-c]。比。定-5- 步驟4 :在氮氣下於冰浴中將、溴^-氯-丨—氟彳比咣烯并 [2,3-c]d比咬-5-酮（21.5 g，65.4 mmol)懸浮於無水 THF(300 mL)中。以約12 mL之份添加溴化甲基鎮（3 ·〇 μ乙醚溶液’ 36 mL，108 mmol)，各次添加之間間隔1〇_15分鐘。最後 添加後攪拌混合物1 5分鐘。小心地添加飽和氯化銨（5〇 mL)，接著添加乙醚（2〇〇 mL)、乙酸乙酯（2〇〇 mL)、水（4〇〇 mL)及2 N HC1(5 0 mL)。將各相混合並分離且用硫酸鎂乾 燥有機物，隨後在減壓下蒸發至乾燥。將粗製醇溶解於無 水 THF(300 mL)中且用 HC1(4.0 Μ 1，4-二噁烷溶液，16 mL，64.0 mm〇l)處理。將混合物加熱至5(Γ(：且攪拌儿分 鐘。將粗反應混合物在減壓下蒸發至乾燥。用乙醚（2〇〇 mL)濕磨粗焦油狀物，且於冰浴中攪拌。奶白色固體在數 分鐘内沈澱。10分鐘後，經由燒結玻璃粉過濾混合物且在 高真空下乾燥’得到所需7_、;臭冬氣小氟·%亞甲基_5H_咬 稀并[2,3-c]d比。定。 步驟5 .在氮氣下將7_漠· _3_氯小氣_5_亞甲基-咬稀并 [2,3-c]吡啶（14.2 g，43.5 mmol)溶解於無水 THF(400 mL)中 且於冰浴中冷卻。添加氰酸銀（19 55 g，i3〇 ，接著 經30分鐘緩慢添加碘（11·〇4 g，43 5 mm〇1)於無水thf(8〇 mL)中之/谷液再將其授拌3 0分鐘，隨後經由石夕藻土墊過 濾。用氨（2.0 M MeOH溶液，mo mL，5〇〇mm〇1)處理濾液 154741.doc 201144322 且封蓋。攪拌溶液ίο小時。將粗反應物在減壓下濃縮至約 100 mL，隨後用DCM(300 mL)稀釋。用亞硫酸鈉水溶液洗 滌溶液以移除碘，隨後在減壓下蒸發至乾燥。向固體中添 加DCM/MeOH(60:40，300 mL)且濕磨粗物質10分鐘，隨後 經由矽藻土墊過濾。將溶液在減壓下蒸發至乾燥，得到7-溴-3-氯-1-氟-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-噁唑]-2'-胺。 對外消旋混合物進行對掌性分離，得到個別（R)及（S)對 f) 映異構體，其可用於製備本發明化合物。 實例118(方法BB34) 1. LDA,5-溴-2-甲氧基苯甲醛 THF, -78 0
2. TBDMSCI,咪唑，DMF, 70 °C
3. LDA, Bu3SnCI, THF, -78 °C 4. TBAF, THF; TPAP, NMO, CH2CI2
F^N^F 5. 9-Br-BBN, CH2CI2, -78 °C 6. AmPhos, KOAc,
2-氟-3-吡啶自朋酸，EtOH, H2〇, 85 °C
7. MeMgBr; l2； HCI
8. I2, AgOCN; NH3, THF, iPrOH 合成2·氟-7-(2-氟吡啶-3-基）-3-碘-5’H-螺[咣烯并[2,3-b】吡 Q 啶-5,4，-噁唑】-2，-胺 步驟1 :在氮氣下將DIPA(8.0 mL，5 6.6 mmol)溶解於無 水丁1^(4〇1111^)中且於乾冰浴中冷卻至-78°〇。添加2.5]^正 丁基裡於己虎（23.0 mL，57.5 mmol)中之溶液且授拌溶液 數分鐘，隨後經10分鐘經由加料漏斗逐滴添加2,6-二氟吡 0定（5.0 mL，5 5.1 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液。授拌 淺黃色溶液3 0分鐘，隨後再經由加料漏斗逐滴添加無水 丁1^(7〇1111〇。一次添加固體5-溴-2-曱氧基苯甲醛（11.85 g，55.1 mmol)且授拌反應物5分鐘。再逐滴添加無水 154741.doc -299- 201144322 THF(100 mL)以保持混合物自由攪拌。15分鐘後，添加飽 和氯化錄（20 mL)以淬滅，接著添加乙酸乙酯（2〇〇 mL)及水 (200 mL)。將各相混合並分離且用硫酸鎂乾燥有機物，隨 後在減壓下蒸發至乾燥。使用二氧化矽層析（己烷至Dcm 梯度）純化，得到（5-溴-2-甲氧基笨基）（2,6·二氟吼啶_3_基） 曱醇。 步驟2 :在氮氣下將（5_溴_2_曱氡基笨基）（2,6_二氟β比啶_ 3-基）曱醇（13.77 g，41.7 mmol)及咪唑（3.41 g，50.1 mmol) 溶解於無水DMF(20 mL)中。添加第三丁基（氯）二曱基矽烷 (6.92 g，45.9 mmol)且將溶液加熱至7〇°c。丨小時後，混合 物冷卻至室溫。添加水（200 mL)及乙醚（2〇〇 mL)且將各相 混合並分離。再次用水（2〇〇 mL)洗滌有機物，隨後用硫酸 鎮乾燥且在減壓下蒸發至乾燥。使用二氧化矽層析（己烷 至1:1 DCM:己烧梯度）純化’得到呈濃稠油狀之3_((5溴_2_ 甲氧基苯基）（第三丁基二曱基矽烷基氧基）曱基）_2,6_二氟 °比啶，其在靜置後固化。 步称3.在氮氣下將DIPA(1.2 mL，8.49 mmol)(新鮮蒸 餾）溶解於無水THF(40 mL)中且於乾冰浴中冷卻至-”艺D 添加正丁基鐘溶液（2·5 Μ己烷溶液，3.0 mL，7.50 mm〇l) 且攪拌溶液數分鐘。經由加料漏斗逐滴添加3_((5_溴_2_曱 氧基苯基）（第三丁基二甲基矽烷基氧基）甲基）·2,6_二氟。比 啶（3.20 g，7.20 mmol)於無水THF(20 mL)中之溶液且攪拌 溶液1小時。向淺黃色溶液中添加氣化三丁基錫（2.0 mL， 7·37 mmol)且將其攪拌1〇分鐘。藉由添加飽和氣化錢（1〇 154741.doc -300- 201144322 mL)淬滅反應。添加水（1〇〇 mL)及乙醚（2〇〇 mL)且將各相 混合並分離。用硫酸鎂乾燥有機物且在減壓下蒸發至乾 燥。使用二氧化矽層析（2_15%乙醚之己烷溶液梯度）純 化，得到3-((5-溴_2_甲氧基苯基）（第三丁基二甲基矽烷基 氧基）甲基）-2,6·二氟(三丁基錫烷基）吡啶。 步驟4 :將3-((5_溴_2_甲氧基苯基）（第三丁基二曱基矽烷 基氧基）f基）-2,6-二氟_5-(三丁基錫烷基比啶（1.17 g， 〇 i·595 mmol)溶解於無水THF(10 mL)中。添加氟化四丁基 銨（2·2 mL，2.200 mm〇i)且攪拌反應物5分鐘。添加水（1〇〇 mL)、乙醚（1〇〇 mL)及飽和氯化銨（1〇 mL)。將各相混合並 分離且用破酸鎂乾燥有機物，隨後在減壓下蒸發至乾燥。 將粗製酵溶解於DCM(5〇 mL)中且依次用4_曱基嗎啉^氧 化物（0.467 g，3.99 mmol)及高釕酸四丙基銨（〇.〇56 g， 0.160 mmol)處理。攪拌深黃色溶液15分鐘，直至其變成黑 色。用DCM(50 mL)及水（1〇〇 mL)稀釋溶液。將各相混 σ ’經由矽藻土墊過濾且分離’且用硫酸鎂乾燥有機物， 隨後在減壓下蒸發至乾燥。使用二氧化矽層析（己烷至 DCM梯度）純化粗物質，得到（5_溴_2_曱氧基苯基）(2,6_二 氣_5-(三丁基錫規基”比咬_3_基）曱酮。 步驟5 :在氮氣下將（5_溴_2_甲氧基苯基）(2,6_二氟_5_(三 丁基錫烧基）"比咬>3-基）甲酮（6.48 g’ 10.50 mmol)溶解於 DCM(60 mL)中且於乾冰浴中冷卻至_78°C。經5分鐘逐滴添 加9-溴-9_硼雙環[3.3.1]壬烷（1 μ DCM溶液，11.02 mL， 11.02 mmol)，且再攪拌反應物5分鐘。自冷浴中移出燒瓶 154741.doc -301- 201144322 且在環境溫度下攪拌20分鐘，隨後添加飽和碳酸氫鈉（5〇 mL)以淬滅。添加水（2〇〇 mL)及二氯甲烷（1〇〇 mL)且將各 相混合並分離。用硫酸鎂乾燥有機物且在減壓下蒸發至乾 燥。使用二氧化矽層析（己烷至二氣甲烷梯度）純化，得到 7-溴-2-氟-3-(三丁基錫烷基）_5H_吭烯并[2,3_b]D比啶_5_酮。 步驟6 :將7-溴-2-氟-3-(三丁基錫烷基）-5H-咣烯并[2,3-b]吡啶-5-酮（0.240 g，0.412 mmol)、AmPhos(0.015 g， 0.021 mm〇l)、乙酸鉀（0 〇77 mL , ! 235 111111〇1)及2_氟_3_吡 啶蝴酸（0.070 g’ 0.494 mmol)懸浮於 EtOH(20 mL)與水（2 mL)之混合物中且加熱至8yc ^ 3〇分鐘後，添加水（25〇 mL)及乙酸乙酯（200 mL)，且將各相混合並分離。用1〇% 飽和碳酸氫鈉（100 mL)洗滌有機物，隨後用硫酸鎂乾燥且 在減壓下蒸發至乾燥。使用二氧化矽層析（己烷至乙酸乙 酯梯度）純化粗物質，得到2-氟-7-(2-氟吡啶-3-基）-3-(三丁 基錫烧基）-5H-p克烯并[2,3-b]"比咬-5-酮。 步驟7 :將2-氟-7-(2-氟吡啶-3-基）-3-(三丁基錫烷基）_ 5H-咣烯并[2,3-b]吡啶-5-酮（1_79 g，2.99 mmol)溶解於無 水丁HF(50 mL)中且在氮氣下於冰浴中冷卻至〇。〇。緩慢添 加溴化甲基鎂（3·0 Μ乙醚溶液，3.2 mL，9.60 mmol)。15 分鐘後，小心地添加飽和氯化銨以淬滅，接著添加乙醚 (200 mL)及水（200 mL)。將各相混合並分離且用硫酸鎂乾 燥有機物’隨後在減壓下蒸發至乾燥。將粗製醇溶解於乙 腈（100 mL)中且用碘（0.154 mL，2.99 mmol)處理。在室溫 下將其攪拌30分鐘。添加水（2〇〇 mL)及乙酸乙酯（2〇〇 mL) 154741.doc -302- 201144322 且將各相混合並分離。用亞硫酸鈉水溶液洗滌有機物，隨 後用硫酸鎂乾燥且在減壓下蒸發至乾燥。使用管柱層析 (己烷至EtOAc梯度）純化粗物質。將經純化醇溶解於無水 THF(2〇〇 mL)中且用催化量之氣化氫於二噁烷中之溶液（4 Μ，0.25 mL)處理。將其攪拌15分鐘。添加飽和碳酸氫鈉 (30 mL)、水（200 mL)及乙酸乙酯（3〇〇 mL)，且將各相混合 並分離。用硫酸鎂乾燥有機物且在減壓下蒸發至乾燥。粗 〇 物質2_11-7_(2-氟。比咬-3-基）-3-破-5-亞曱基-5H-咬稀并[2,3_ b] 口比咬（1.14 g ’ 2.63 mmo卜88%產率）不經純化即使用。 步驟8 :將2-氟-7-(2-氟吡啶-3-基）_3_碘·5_亞甲基_5沁咣 稀并[2,3-b]» 比咬（1_14 g’ 2.63 mmol)溶解於 ACN(50 mL)中 且用氰酸銀（1.181 g，7.88 mmol)處理。在氮氣下於冰浴中 授拌懸浮液且逐滴添加硪（0.666 g ’ 2.63 mmol)於無水 THF(10 mL)中之溶液。攪拌15分鐘後，經由矽藻土墊過濾 反應物且用氨（2·0 Μ曱醇溶液，10 mL，2〇〇〇 mm〇1)處理 〇 濾液。將反應物密封且攪拌10小時，隨後在減壓下濃縮。 使粗物質分配於水（200 mL)與乙酸乙酯（200 mL)之間。用 硫酸鎂乾燥有機物且在減壓下蒸發至乾燥。使用二氧化矽 層析（0-6%曱醇之DCM溶液梯度）純化，得到2_氟_7_(2_氟 吡啶-3-基）-3•碘-5Ή-螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]_2，_ 胺。 實例119(方法BB35)
N F
2-(3,6-二氫-2H-略喃 *4-基)*4,4,5， N H2N 5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮，pd((F^>h3)4
K3PO4,二噁燒，H20,120 °C 154741.doc -303 - 201144322 合成3_(3,6_二氫-2H-哌喃-4-基）·2-氟-7-(2-氟吡啶-3-基）_ 5’H-螺[咣烯并[2,3_b]吡啶-5,4，-噁唑]-2，-胺 步驟1 :將2-氟-7-(2-氟。比啶_3_基）_3_碘-5Ή-螺[咣烯并 [2,3_b]吡啶-5,4，-噁唑]-2，-胺（0.151 g，0.307 mmol)、2- (3,6-二氫-2H-哌喃 _4-基）-4,4,5,5-四曱基 _1，3,2-二氧硼 咮（0.150 g，0.71 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（〇177 g，〇 153 mmol)及磷酸鉀（0.102 mL，1.227 mmol)懸浮於二噁烷（2 mL)及水（0.5 mL)中且在氬氣下密封於微波容器中。將混 合物加熱至120°C持續20分鐘。在減壓下濃縮反應混合物 且使其分配於水（80 mL)與乙酸乙酯（8〇 mL)之間。用硫酸 鎂乾燥有機物且在減壓下蒸發至乾燥。使用二氧化石夕層析 (1-4%甲醇之二氯甲烷溶液梯度）純化，得到3_(3,6_二氫- 2 H-痕喃-4-基）-2 -氟- 7-(2 -氟"比咬-3-基）-5Ή-螺[p克烯并[2,3- b]吡啶-5,4’-噁唑]-2’-胺。 實例120(方法BB36)
N F n-BuLi, -78 °C; Ψ . ~2-氟-7-(2-氟吡啶-3-基)-3-碘-5Ή-螺
[咣烯并[2,3-b】吡啶-5,4'-噁唑]-2'-胺 L〇 CI2Pd(PPh3)2,二異丙胺，cul, DMF 合成2 -氟- 7-(2-敗°比咬-3-基）-3-((3-曱基氧雜環丁烧_3_基） 乙炔基）-5，H-螺[咣烯并[2,3-b】吡啶-5,4’-噁唑】_2，_胺 步驟1 :將3-(2,2-二溴乙烯基）-3-曱基氧雜環丁烷（〇 156 g，0.609 mmol)溶解於乙謎（10 mL)與無水THF(10 mL)之混 合物中且在氮氣下於乾冰浴中冷卻。逐滴添加2.5 Μ 丁基 經於己烧（0.528 mL，1.321 mmol)中之溶液，且搜拌混合 物40分鐘，隨後自冷浴中移出且用飽和氯化銨淬滅。添加 154741.doc -304- 201144322 水（100 mL)及乙醚（100 mL)且將各相混合並分離。用硫酸 鎂乾燥有機層且使用40。(：水浴在減壓下濃縮至約20 mL。 將粗製炔與2·氟-7-(2-氟吡啶-3-基）-3-碘-5Ή-螺[咬稀并 [2,3-b]» 比啶-5,4’-噁唑]_2，_ 胺（0.250 g，0.508 mmol)、碘化 銅（1)(0.097 g ’ 0.508 mmol)、反-二氯雙（三苯基-膦）把 (ii)(7.13 mg，10.16 μιηοΐ)及二異丙基乙基胺（1.00 mL，
Ο 5.75 mmol)組合於無水二曱基曱醯胺（5 mL)中且加熱至 90°C。2小時後，添加DIPA(2 mL)且在60°C下將其攪拌隔 夜0 製備另一當量炔且添加。密封且再在80。〇下加熱3小時 後’將混合物冷卻至室溫且分配於水（100 mL)與乙酸乙醋 (100 mL)之間。用硫酸鎂乾燥有機物且在減壓下蒸發至乾 燥。藉由矽膠層析（0-5%甲酵之DCM溶液梯度）純化，接著 進行逆相HPLC及游離鹼化，得到所需2_氟_7·(2-氟吡啶_3_ 基）-3-((3-甲基氧雜環丁烷_3_基）乙炔基）_5，H_螺[咬稀并 [2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-2，-胺。 實例121(方法BB37)
Ί. u2Pd(dppf)-CH2CI2,頻哪酵二硼烷 KOAc,二噁燒，1〇〇°c 2. 八17^(1〇5,2,4-二氟-3-块吡啶 K3P〇4,二噁烷，H20, 100 °c,微波 3. Pd(PPh3)4，二異丙胺，cu| 3,3-二甲基丁-1-块，DMF, 90 X
合成（5S)-7_(2,4-二氟-3-«Λ 啶基）-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1_ 基）螺【咳稀并【2,3-c]吡啶-5,4，-【1，3】噁唑】-2，-胺 步驟1 :將（S)-7-溴-3-氯-5Ή-螺[咬缔并[2,3-c]吡啶·5,4'_ 噁唑]-2-胺（2.03 g，5.54 mmol)、4,4,4，，4'，5,5,5'，5'-八甲 154741.doc -305- 201144322 基-2,2’-雙（1,3,2-二氧硼咮）(2.81 g，11.07 mmol)、 Cl2Pd(dppf)-CH2Cl2 加合物（〇_452 g，0.554 mmol)及乙酸鉀 (1.630 g，16.61 mmol)之混合物組合於反應容器中。向此 混合物中添加二噁烷（26 mL)且將所得漿液在氮氣下淨 化，密封且在100°C下加熱隔夜。經由矽藻土墊過濾混合 物。濃縮濾液，用水（50 mL)稀釋且用EtOAc(3x50 mL)萃 取。將經合併有機層用鹽水洗滌’經硫酸錤乾燥，過渡且 濃縮。藉由管柱層析（利用〇-10% Me〇H/DCM)純化粗物 ^ 質，隨後再用30-60%EtOAc/DCM純化’得到所需產物。 步驟2 :向20 mL玻璃微波反應容器中饋入（S)-3-氯-7-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼咮-2-基）-5'11-螺[咣烯并[2,3-(：] 吡啶-5,4’-噁唑]-2，-胺（0.506 g，1.223 mmol)、磷酸鉀 (0.230 mL，2.78 mmol)、2,4-二氟-3-碘吡啶（0.2680 g， 1.112 mmol)、二噁烷（4.8 mL)及水（1.2 mL)。將容器用氬 氣吹掃，密封且於微波中在100°C下加熱30分鐘。使混合 物分配於EtOAc(50 mL)與水（50 mL)之間。用飽和Na2C〇3 ξ 洗滌水層兩次。經硫酸鈉乾燥有機層且在真空中濃縮。藉 由矽膠層析（100% EtOAc)純化粗殘餘物，得到所需產物。 步驟3 :將肆（三苯基膦）鈀（0.029 g，0.025 mmol)、碘化 銅（i)(5.50 μί，0.162 mmol)及（S)-3-氣-7-(2,4-二氟吡啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-噁唑]-2’-胺（0_100 g，
0.250 mmol)組合於加熱管中，隨後用氬氣淨化。依序添加 DMF(1.5 mL)、DIPA(0.533 mL，3·74 mmol)及 3,3-二曱基 丁 -1-炔（0.031 g，0.374 mmol)且將反應容器密封且在90°C 154741.doc -306- 201144322 下加熱16小時。將反應混合物傾入水（25 mL)中且用 EtOAc(3x20 mL)萃取。將經合併有機層用水及鹽水依次洗 滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（利用80-100% EtOAc/己烷，隨後5% 2 Μ NH3 於 MeOH/CH2Cl2中之 溶液）純化粗物質，得到所需產物。MS w/z=458.0 [M+H]。 實例122(方法BB38) 1 · CuOTf-甲苯，Cs2C〇3,乙酸乙酯 H2Ns_n
2-氣-4-曱氧基苯酚，甲笨，75 °C
H〇2C^.Br 2. H3P〇4,140 °C_ Br^TXL^OMe 3. MeMgCI, THF, 0 °
4. HCI; l2, AgOCN; NH3; PTSA; NaHCOg υ T
THF, iPrOH F 合成（S)-2’_溴-3’,5’-二氟_7’_曱氧基-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯 并哌喃】-2-胺及（R)-2，-溴-3，，5，-二氟-7，-甲氧基-5H-螺[噁 唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 步驟1 :向2 L RB燒瓶中饋入2-氟-4-甲氧基苯酚（49.6 g，349 mmol)、2,5-二漠-4 -氟苯甲酸（80 g，269 mmol)、 乙酸乙酯（1.316 mL，13.43 mmol)、碳酸鉋（192 g，591 mmol)及甲苯（1200 mL)。向混合物中添加三氟曱續酸銅 (I)-甲苯複合物（2:1)(1.713 g，8.06 mmol)，且在室溫下攪 拌20分鐘。隨後將溶液加熱至75°C持續16小時，此時在減 壓下移除曱苯。將溶液溶解於1.5公升水中且用250 ml EtOAc洗滌。用濃鹽酸將水層酸化至pH 1且藉由過濾收集 所得沈澱物且用水洗滌。用乙酸乙酯與己烷之1:1溶液洗 滌所得固體，隨後在真空下乾燥，得到呈淺棕色固體狀之 5-溴-4-氟-2-(2-氟-4-甲氧基苯氧基）苯甲酸。MS m/z=358.8 [M+H]。 154741.doc -307- 201144322 步驟2 .向裝有聚磷酸（396 g，4038 mmol)之燒瓶中添加 5_漠-4-氟-2_(2_氟_4_甲氧基苯氧基）苯曱酸（58 g，IQ mmol)且在14〇°c下加熱黏稠混合物2小時。輕微冷卻黏稠 溶液且用冰-水（1 L)稀釋。攪拌15分鐘後，添加Et〇Ac(1 L)且用Et〇Ac(3x200 mL)萃取水性部分。經硫酸鈉乾燥經 合併有機部分且濃縮。依次用6 N NaOH及水洗滌固體。 隨後依序用曱醇及乙酸乙酯濕磨固體。在真空下乾燥所得 固體，得到2-溴-3，5-二氟-7-甲氧基-9H-二苯并哌喃-9-酮 (41 g，120 mmol，74.4%產率）。 步驟3 :將2-溴-3,5-二氟-7_曱氧基-9H-二苯并哌喃_9-酮 (40 g，117 mmol)及THF(300 mL)之混合物冷卻至〇°c且用 氯化曱基鎂（58_6 mL，176 mmol)(3 M THF溶液）處理。在 此溫度下攪拌20分鐘後，藉由添加飽和nH4C1(500 mL)淬 滅反應。添加鹽水且用EtOAc(3xl〇〇 mL)萃取混合物。將 經合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮， 得到呈棕色固體狀之粗物質2-溴-3，5-二氟-7-甲氧基-9-曱 基-9H-二苯并哌喃-9-醇，其不經進一步純化即繼續使用。 MS w/z=339.0 [M+1-H20]。 步驟4:向裝有2-溴-3,5-二氟-7-甲氧基-9-曱基-91€-二苯 并哌喃-9-醇（38 g，1〇6 mmol)及 THF(200 mL)之 1000 mL RBF 中添加HC1(4 Μ二噁烷溶液）(1.330 mL，5.32 mmol)。 在室溫下攪拌此溶液15分鐘，隨後添加至下述混合物中。 獨立地’在-30°C 下向碘（28.4 g，112 mmol)於 300 mL THF 中之混合物中添加氰酸銀（9.97 mL，266 mmol)且攪拌漿液 154741.doc -308· 201144322
30分鐘。向此混合物中添加上文獲得之烯烴溶液。在-30°C 下攪拌混合物1小時，此時接著添加氨（2 Μ異丙醇溶液， 266 mL，5 32 mmol)且在室溫下攪拌黑色混合物24小時。 經由矽藻土過濾混合物且在真空中濃縮。用CH2C12 (300 mL)及10 ml MeOH稀釋溶液且過濾。用單水合對甲苯磺酸 (24.29 g，128 mmol)處理濾液。攪拌20分鐘後，藉由過濾 收集所得沈澱物。將固體與飽和NaHC03(500 mL)及 EtOAc(500 mL)—起攪拌。將有機部分用鹽水洗滌，經硫 酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈灰白色/棕褐色 固體狀之（5)-2’-溴-3’,5’-二氟-7’-曱氧基-511-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺。MS w/z=398.8 [M+H]。 對掌性分離得到均呈灰白色固體狀之（S)-2'_溴-3’,5'-二 氟-7’-甲氧基-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺及（R)-2L 溴 -3’，5’-二氟 -7’- 曱氧基-5H-螺 [噁唑 -4,9’-二苯并 哌喃]-2-胺。MS m/z=398.8 [M+H]。 實例123(方法BB39)
1. CuOTf-甲苯，Cs2C03,乙酸乙酯
2-溴-5-甲氧基苯甲酸，曱笨，12〇 °C
2. H2〇4, 120 °C 3. MeMgCI, THF, -25 °C -> 室溫
4. HCI; l2, AgOCN; NH3 THF, iPrOH 5. BBr3, CH2CI2 合成（R)-2-胺基-2’-溴-1’-氟-5H-螺[噁唑-4,9’·二苯并哌喃】 7，-醇及（8)-2_胺基-2，-溴-1，-氟-511-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌 喃]-7’-醇 步驟1 :向配備有回流冷凝器及頂置式攪拌器之1 L三頸 燒瓶中饋入碳酸铯（99 g，303 mmol)、4-溴-3-氟苯酚（34.7 154741.doc -309- 201144322 g ’ 182 mmol)、2-溴-5-甲氧基苯甲酸（35 g，151 mmol)及 100 mL甲苯。向此漿液中添加EtOAc(0.741 mL，7.57 mmol)及三氟甲烧石黃酸銅⑴-甲笨複合物（1959 g，3.79 mmol)。隨後在120°C下加熱所得藍色漿液。加熱1〇分鐘 後’漿液自藍色變成淺綠色。反應物在12〇。〇下保持20小 時，隨後冷卻至室溫且傾入1 L水中。添加1 L乙酸乙酯且 用3 N HC1將混合物酸化至pH 2。分離各層且用 EtOAc(3x500 mL)萃取水層。將經合併有機物用鹽水洗 滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到淺棕色固體，其不 經進一步純化即繼續使用。 步麻2 :向裝有2-(4-溴-3-氟苯氧基）-5-甲氧基苯甲酸 (100 g ’ 293 mmol)之 1 L燒瓶中添加硫酸（391 mL，7329 mmol)。將所得漿液加熱至8〇。(3持續2小時。自油浴中移出 反應物’冷卻至室溫且傾入含有2 L冰水之3 L燒瓶中。劇 烈攪拌所得漿液2小時’隨後過濾。用水（3 X5〇〇 mL)、3 N NaOH(2χ500 mL)及水（2χ5 00 mL)充分洗滌所得固體。隨 後用乙醚（2x250 mL)洗蘇濕固體且在真空下在5〇。〇下乾燥 隔夜。隨後使固體自甲苯（3xl00 mL)共沸，得到41 g 2-溴-1-敗-7-曱氧基_9H-二苯并哌喃-9-酮：2-溴-3-氟-7-曱氧基_ 9H-二苯并旅喃-9_酮之4:1混合物（40.0 g，123.9 mmol， 42·2%產率）。將一部分此物質（10 g)於熱IPA(200 mL)中漿 化且置於冰箱中隔夜。過濾所得固體且藉由矽膠層析 (100% CH2C12)純化，得到均呈淺白色固體狀之2·溴-1_氟_ 7-甲氧基-9H-二苯并略喃-9-酮（4.1 g)及2-溴-3-氟-7-曱氧 154741.doc -310- 201144322 基-9H-二苯并哌喃-9-酮（0.95 g)。 步驟3 :在-25°C下向2-溴-1-氟-7-甲氧基-9H-二苯并哌 喃-9-酮（0.79 g，2.445 mmol)於 THF(30.6 mL，2.445 mmol) 中之溶液中添加氣化曱基鎂（3.0 M THF溶液，0.937 mL， 2.81 mmol)。在-25 °C下攪拌5分鐘後，自冷浴中移出反應 物且使其溫至室溫。一旦處於室溫，即將另外1當量氣化 甲基鎂添加至反應混合物中且再繼續攪拌1小時。TLC顯 〇 示完全轉化為較低Rf產物（溶離劑100% CH2C12)。用水（50 mL ;反應物變成無色）稀釋反應物且傾入含有EtOAc(100 mL)之分液漏斗中。分離各層且用EtOAc(3><50 mL)萃取水 層。將經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且 在真空中濃縮，得到呈無色油狀之所需醇。MS m/z=321.0 [m+h-h2o]。 步驟4 ·向2->臭-1-氣-7-曱氣基-9-甲基-9Η-二苯弁旅喃-9_ 醇（0.85 mg，2.44 mmol)於20 mL THF中之溶液中添加 〇 HC1(4.0 Μ 1,4-二。惡烧溶液，0.03 1 mL，0.122 mmol)。在 室溫下攪拌10分鐘後，TLC顯示完全轉化為較高Rf點（10% EA之己烷溶液）。將此溶液直接添加至下述漿液中。 在-25°C 下向碘（0.621 g，2.445 mmol)於 10 mL THF 中之 溶液中添加氰酸銀（1.099 g，7.33 mmol)。在-25°C下攪拌 此混合物20分鐘，隨後一次添加上述烯烴之溶液。所得橙 色混合物在-20°C下保持1小時，隨後經由矽藻土過濾。將 濾液冷卻至-l〇°C且用氨（2.0 Μ 2-丙醇溶液，2.445 mL， 4.89 mmol)處理。一旦添加完成，即自冷浴中移出反應物 154741.doc 311 - 201144322 且使反應物溫至室溫隔夜。用10%硫代硫酸鈉（100 mL)稀 釋反應物且傾入含有EtOAc(100 mL)之分液漏斗中。分離 各層且用Et〇Ac(2xl〇〇 mL)萃取水層。將經合併有機層用 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到淺 黃色固體。將固體懸浮於5〇 mL EtOAc中且過濾。濃縮濾 液且藉由矽膠層析（0-100% CH2C12至10:1 MeOH之CH2C12 溶液’含0.1 %氫氧化銨）純化，得到呈淺黃色泡沫狀之2，_ >臭-1’-氟-7'-甲氧基_511-螺[噁唑-4,9,-二苯并哌喃]-2-胺。 MS m/z=378.8 [M+H]。 步驟5 :在_15°C下向2，-溴-Γ-氟-7'-甲氧基-5H-螺[嗔唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺（0.575 g，1.516 mmol)於 15 mL CH2C12中之溶液中添加三溴化硼（1〇 M ch2C12溶液，4·55 mL ’ 4·55 mmol)。經1.25小時之過程使混合物緩慢溫至 〇C ’此時用2 mL MeOH及飽和碳酸氫鈉（1〇〇 mL)小心地 淬滅反應物。將此混合物傾入含有Et〇Ac(l〇〇 mL)之分液 漏斗中。分離各層且用EtOAc(2xlOO mL)萃取水層。將經 合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中 濃縮’得到呈玻璃態紅色固體狀之2-胺基-2，-溴-Γ-氟-5H-螺[°惡。坐-4,9’-二笨并哌喃]_7ι_醇。ms w/z=365.1 [M+H]。 對掌性分離得到均呈灰白色固體狀之（R)-2-胺基-2'-溴-1氟-5H-螺[噁唑__4,9，·二苯并哌喃]_7，_醇及⑻_2_胺基_2ι_ 演_1’-氟-5H-螺[噁唑_4,9，-二苯并哌喃]-7’-醇。MS w/z=365.1 [M+H] 〇 實例124(方法BB40) 154741.doc •312- 201144322
1. CuOTf-甲笨，Cs2C〇3,乙酸乙酯 2,5-二溴苯甲酸，甲苯，95 °C 2. HUPOa 125 °。__
3. MeMgCI, THF, -30 °C
4. HCI； l2, AgOCN; NH3 THF, iPrOH 合成（S)-7，-溴-4’-氟-2’-曱氧基-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌 喃】-2-胺及（R)-7，_溴-4，-氟-2，-曱氧基-5H-螺【噁唑-4,9，-二 苯并略鳴]胺
Ο
步驟1 :向配備有回流冷凝器及頂置式攪拌器之三頸 RBF 中饋入 2-氟-4-曱氧基苯酚（14.24 g，100 mmol)、2,5-二漠苯甲酸（25.5 g，91 mmol)、EtOAc(0.446 mL，4.55 mmol)、三氟甲磺酸銅（I)-甲苯複合物（2:1)(0.484 g，2.27 mmol)及甲苯（300 mL)。小心地逐份添加碳酸铯（59.4 g， 182 mmol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘，隨後在95°C下 加熱3小時。將曱苯冷卻至室溫，隨後用300 ml水萃取兩 次。用6 N HC1酸化經合併水萃取液，此時形成沈澱物。 用EtOAc(3x500 mL)萃取混合物且經硫酸鈉乾燥經合併有 機部分且在真空中濃縮。用少量1:1己烷：扮0心濕磨所得 固體且過濾。在真空中乾燥所收集固體，得到呈灰色固體 狀之5-》臭-2-(2-敗-4-曱氧基苯氧基）苯曱酸。將母液間置以 用於稍後再結晶。MS m/z=341.0 [M+H]。 步驟2 :將5-溴-2-(2-氟-4-甲氧基苯氧基）笨曱酸（28 5 g，84 mmol)與聚磷酸（2〇5 g，2089 mm〇1)組合且在^代 下加熱兩小時。用水（1 L)稀釋溶液且過濾。依次用2 N NaOH及水充分洗滌固體。隨後在真空下乾燥固體，得到 呈灰白色固體狀之7-溴-4-氟-2-曱氧基-9H-二笨并哌喃_9_ 154741.doc •313- 201144322 酮。MS ^/2=323.0 [M+H]。 步驟3 :將7-溴-4-氟-2-曱氧基-9H-二苯并哌喃-9-酮（22 g，68.1 mmol)溶解於300 ml THF中且於乾冰ACN浴中冷卻 至-30°C。向漿液中添加氣化曱基鎂（34.0 mL，102 mmol)(3 M THF溶液），保持溫度低於-15°C。使溶液溫至 室溫（未溶解之固體進入溶液中），隨後用飽和NH4C1(250 mL)淬滅。用EtOAc(3x200 mL)萃取水層且將經合併有機 層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈 棕色液體狀之7-溴-4-氟-2-曱氧基-9-曱基-9H-二苯并哌喃-9-醇，其不經進一步純化即使用。 步驟4 :將7-溴-4-氟-2-曱氧基-9-甲基-9H；·二苯并哌喃-9-醇（24 g，70.8 mmol)於 THF(100 mL)中漿化且添加 HC1(4 Μ 二噁烷溶液）（0.354 mL，1.415 mmol)。將溶液升溫至50°C 持續1.5小時。在-30°C下向裝有碘（18.86 g，74.3 mmol)及 300 ml THF之混合物的另一RB中添加氰酸銀（7.95 mL， 212 mmol)。將此混合物保持3 0分鐘，此時一次添加上述 所得烯烴。在-30°C下再攪拌溶液30分鐘，此時添加氨（2 Μ iPrOH溶液，177 mL，3 54 mmol)。使深色混合物溫至室溫 且攪拌20小時。過濾溶液且添加200 ml飽和硫代硫酸鈉水 溶液且攪拌溶液30分鐘。分離水層且將有機物用水、鹽水 洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥且濃縮。將固體用IPA濕磨，過 濾且在真空下乾燥，得到1 0 g呈第一收穫物形式之所需產 物。濃縮濾液且經由矽膠管柱層析（〇-1 〇〇°/。乙酸乙酯之己 烷溶液）純化。將所得固體用IPA濕磨，過濾，隨後在真空 154741.doc -314- 201144322 下乾燥’得到2 g第二收穫物，將其與第一收穫物合併， 得到呈灰白色固體狀之7，_溴_41_氟_2，_甲氧基_5H_螺[噁唑· 4,9’-二苯并哌喃]_2_胺。ms w/z=379.0 [M+H]。 對掌性分離得到均呈灰白色固體狀之（S)-7'_溴-4'-氟-2，- 甲氧基-5H·螺[噁唑_4,9，_二苯并哌喃]-2-胺及（R)-7，-溴-4，- 氣-2'_曱氧基·5Η-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。MS zw/z=3 79.0 [M+H]。
實例125(方法BB41)
1. CuOTf-甲苯，Cs2C〇3,乙酸乙酯 2,5-二溴苯甲酸，甲笨，95 °C; TBTU,二乙胺，CH2CI2
2. LDA, THF, -78 °C
3. MeMgCI, THF, 0 °C; PPTS, DCE, 70 °C
4. I2, AgOCN; NH3 THF, iPrOH 合成（S)-7·溴-3-氣-5，H-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-噁唑]- 2’-胺及（R)-7-溴-3-氣-5，H-螺卜克烯并[2,3-c】吡啶-5,4，-噁 唑】-2，-胺
步驟1:向5 L三頸燒瓶中饋入200 g(〇.715 mol)2,5-二溴 苯曱酸、111.07 g(0.857 mol)5-羥基-2-氯吡啶及 469.52 g(l.43 mol)碳酸铯（在氮氣下吹掃固體2〇分鐘），隨後添加 二#1甲烧故酸銅（I)-甲苯複合物（9.62 g，18.59 mmol)及 2500 mL甲苯及5.24 mL(53.62 mmol)乙酸乙酯。將所得懸 浮液加熱至105°C(油浴：115。〇，攪拌1.5小時。冷卻至室 溫且藉由簡單傾倒移除曱苯。向此殘餘物中添加丨·5 l水及 500 mL EtOAc且攪拌至全部固體溶解。分離出EtOAc且用 6 N HC1中和水相至pH值為2〜3。用EtOAc(800 mLx3)萃取 154741.doc -315- 201144322 且用NaeO4乾燥經合併有機層。過濾且濃縮，得到棕色固 體，其不經純化且直接用於下一反應步驟。將上文獲得之 上述所得5-漠-2-(6-氣吡啶基氧基）苯甲酸溶解於25 L DCM中且隨後添加229.6 g(〇.715 m〇1)TBTu。逐滴添加 148.6 mL(1.43 m〇1)二乙胺。在室溫下攪拌所得深色溶液 隔夜。添加500 mL飽和NH4C1及500 !^水。攪拌15分鐘 後，分離出水層。用1000 mL飽和NaC〇2溶液洗滌有機層 一次，隨後用NasSCU乾燥。過濾且添加4〇〇 g矽膠。濃縮 有機層得到粗物質，將其裝載於管柱（管柱尺寸：7"χΐ6,,, 矽膠：3 kg)上且用己烷/Et〇Ac(2〇:]^5:i，產物之Rf : 0.6，TLC溶劑：己烷：Et〇Ac 3:1)溶離，得到所需產物。 步驟2 .將5-溴-2-(6-氯。比。定_3_基氧基）_n，N-二乙基苯甲 醯胺（290 g ’ 0 756 m〇i)溶解於無水tHF(2〇〇〇 mL)中且冷 卻至-78°C。向此溶液中添加lda溶液（用392.6 ml(2.778 m〇1)二異丙胺及1〇58 mL BuLi(2.5 Μ己烷溶液）、7〇〇 „^無 水THF製備）。添加完成後，在_78<t下攪拌溶液3〇分鐘， 隨後移除乾冰/丙酮浴且用2 L飽和ΝΗβΙ緩慢地淬滅反應 物。分離各層且用乙酸乙酯（2x5〇〇 mL)萃取水層。乾燥經 _併有機層且使其穿過石夕膠塾，得到呈淺黃色固體狀之所 萬產物（ll〇gs 50〇/〇產率，三個步驟）。 步驟3 :在0°c下向化合物7-溴-3-氣-5H-咣烯并[2,3-c]吡 啶-5-®q(400 g，1 288 m〇1)於無水thf(5 L)中之溶液中逐 滴添加氯化曱基鎂溶液（2 M THF溶液，1.5 L)。添加完成 後’在室溫下攪拌反應物隔夜。將混合物冷卻至0。(：且用 154741.doc -316- 201144322 飽和NH4C1(3 L) /卒滅。添加2 l乙酸乙酯，分離各相且用 EtOAc(l L)萃取水層一次。使經合併有機層穿過矽膠墊， 得到呈淺黃色固體狀之所需產物。 步驟3 :在室溫下向7_溴_3_氣_5_甲基_5H_咣烯并[2,3c] 吡啶-5-酚（450 g，1.28 mol)於二氯乙烷（5.5 L)中之溶液中 添加PPTS(18 g，71·6 mmol)。將所得溶液加熱至7(rc持續 6小時且隨後使其冷卻至室溫。將混合物濃縮至原始體積 Ο 之10 °/°且隨後藉由石夕膠層析（管柱尺寸：7" X 16 "，石夕膠： 2.5 kg ’ DCM)純化，得到呈淺粉紅色固體狀之所需產物 (46%，兩個步驟）。 步驟4:在-20°(：下向碘（181.2§，0.714 111〇1)於無水丁1^ (5 L)中之溶液中添加氰酸銀（291.48 g，1.95 mol)。所得漿 液在此溫度下保持1小時。向此懸浮液中添加7_溴_3•氯_5_ 亞甲基-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶（200 g，0.6482 mol)於 1 L THF中之溶液且在〇°c下授拌混合物3小時。隨後在用thF 〇 充分洗滌下經由矽藻土墊過濾混合物。將濾液冷卻至丨0°c 且用氨於i-PrOH中之溶液（2 Μ，972.3 mL)處理。在室溫下 攪拌所得深色溶液隔夜，此時添加1 L飽和硫代硫酸鈉及 1.5 L飽和碳酸氫鈉。攪拌混合物1小時，隨後分離各相且 用乙酸乙S旨（1 L)卒取水相。將經合併有機層經硫酸納乾 燥，過濾且蒸發。用1 L DCM及1 L水濕磨所得固體，隨後 過濾，得到呈黃色固體狀之7-溴-3-氯-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]0比咬-5,4’-噁0坐]-2’-胺。 對掌性分離得到均呈淺黃色固體狀之（S)-7-溴-3-氣-5Ή- 154741.doc • 317- 201144322 螺卜克烯并[2,3-c]«比啶-5,4'-噁唑]-2，-胺及（R)-7-溴-3-氣-5Ή-螺[咬烯并[2,3-c]°lt咬- 5,4'-n惡唾]-2'-胺。 實例126(方法BB42)
PPTS, DCM, 50 °C 4. I2, AgOCN; NH3 THF, iPrOH 合成（R)-7’_溴_3，_氟-2，·甲氧基-5H·螺[噁唑-4,9，-二苯并哌 喃]-2-胺及（S)_7，_溴_3，_氟_2，_甲氧基_5Η螺[鳴唑_4,9，_二苯 并旅喃】-2-胺 步驟1 :將2-溴-4-氟-5-曱氧基苯甲酸ι(ι.〇 kg，4.02 m〇l)、4-溴笨酚（4·41 mo 卜 1·〇5當量，729.5 g)及 Cs2C03 (12.06 mol，3當量’ 3·92 kg)於無水DMF(12 l)中之混合物 用A脫氣3〇分鐘。向此混合物中添加三氟甲續酸銅（】）_甲 笨複合物（2:1)(0.04當量，83.12 g)且再用ν2使混合物進一 步脫氣15分鐘。在llOt：下加熱所得混合物4天。將反應混 合物冷卻至環境溫度且傾於5 L冰水上。用濃鹽酸調節pH 值至1且用EtOAc(3x4 L)萃取水層。用鹽水（2χ2 L)洗滌經 合併萃取物。將有機層分離，經Na2S〇4乾燥，過濾且在減 壓下濃縮，得到濃稠棕色油狀物。在環境溫度下用5 0/〇 IPA/水混合物（5 L)濕磨综色油狀物，獲得棕色固體。過濾 固體，用水及己烷洗滌且在真空下乾燥隔夜，得到呈棕色 固體狀之2-(4-溴苯氧基）-4-氟-5_ f氧基苯甲酸（13 kg， 95%產率）。 154741.doc 318· 201144322 步驟2.向配備有機械攪拌器、溫度探針及入口之22 L二頸RBF中饋入濃112304(2.7 L)且加熱至60°C。向此混合 物中逐份添加2-(4-溴苯氧基）_4_氟_5_ f氧基苯甲酸（13 kg，3.81 mol) ’以使得内部溫度保持低於7〇t：。在6〇七下 攪拌所得混合物1小時，此時將反應混合物冷卻至〇t：且緩 慢傾於冰水上。藉由過濾移除所得固體’用水洗滌且用 EtOAc(3 L)濕磨。隨後用Et〇Ac、己烷洗滌固體且在3〇。〇 〇 下在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之7-溴-3-氟-2-甲 氧基-9H-二苯并η辰鳴-9-_。 步驟3 :在-20°C(内部溫度）下經3〇分鐘向7_溴_3_氟_2_甲 氧基-9H-二苯并哌喃 _9_酮（25 g，73 4 mm〇1)於 thf(5〇〇 mL)中之懸浮液中緩慢添加MeMgC1(2 〇當量，乃 mmol，48·9 mL，3·0 M THF溶液）。使所得混合物達到環 衩服度，將其保持12小時。藉由添加飽和NH4C1淬滅反 應。分離各相且用EtOAc(2x300 mL)萃取水層。將經合併 〇 有機萃取物用鹽水洗務，經Na2S〇4乾燥，過渡且濃縮，得 到25 g 7-溴-3-氟-2-甲氧基_9_甲基·9Η_二苯并哌喃·9_醇， 其不經進一步純化即用於下一步驟。將所得酵（25幻之溶 液溶解於DCM(300 mL)中且添加pPTS(25〇 mg，〇 mmol)。將混合物加熱至持續2小時，此時將反應物冷卻至 室溫且用NaHC〇3(l00 mL)洗滌。分離各層且將有機層用 鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮。經由層析（己烷/ DCM，3:1)純化所得殘餘物，得到呈橙色固體狀之溴 氟-2-曱氧基-9-亞曱基_9H-二苯并哌喃。 154741.doc -319- 201144322 步称 4 .將埃（306 g，1.20 mol ’ 1.05 當量）於 THF(1.2 L) 中之溶液冷卻至-20°C且用氰酸銀（515 g，3 48 m〇i，3 〇當 量）處理。在_10艺下攪拌混合物30分鐘且隨後冷卻至_3〇。〇。 一旦處於此溫度，即將呈橙色固體狀之7_溴-3氟_2_甲氧 基-9-亞甲基 _9H-二苯并派喃（368 g，1.146 mol)於 THF(4.〇 L)中之溶液添加至上述混合物中，保持内部溫度<· 1 （約 20分鐘）。將反應混合物緩慢升溫至且攪拌％分鐘。再 將反應混合物冷卻至_3〇t且緩慢添加銨於IpA中之溶液 (2.0 M)，保持内部溫度< _1〇。〇。添加後，在室溫下攪拌 混合物隔夜。經由石夕藻土墊過渡混合物，用thf洗條。用 EtOAc(約4 L)稀釋濾液且用NkhO4水溶液（2 L)及鹽水依 序洗滌。將溶液經NaJ〇4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘 物’用乙趟濕磨。過渡所得固體且用冷乙_洗務，得到呈 白色固體狀之7，·溴-3，-氟-2，-甲氧基-5H-螺[噁唑_4,9，_二苯 并哌喃]-2-胺（260 g)。濃縮濾液且經由層析（乙酸乙酯/己 烧（1:3)至〇:1))純化，得到18〇 g 7，-漠-3，-氟_2,_曱氧基_5H_ 螺[°惡峻-4,9，-二笨并α底喃]_2_胺。 對掌性分離得到均呈灰白色固體狀之（R)-7，-漠-3，-氟_2，· 曱氧土 螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺及（s)-7'_溴 氟-2’-甲氧基’_螺卜惡嗤_4,9,_二苯并派喃]_2_胺。 實例89
Ό 154741.doc -320- 201144322 向玻璃微波反應容器中饋入（S)-3-氯-7-(2,4-二氟吡啶-3-基螺[吭烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-噁唑]-2，·胺（0.567 g， 1.415 mmol)、磷酸鉀（0.751 g，3.54 mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮（0.594 g， 2.83 mmol)及雙（二-第三丁基苯基膦）二氣鈀（π)(〇_〇88 g， 0.141 mmol)。添加二噁烷（9 mL)及水（3 mL)且用氬氣吹掃 反應容器且密封❶於微波中在105°C下加熱反應混合物30 〇 分鐘。用EtOAc(25 mL)及飽和Na2CO3(50 mL)稀釋混合 物。將有機層用飽和Na2C〇3洗滌兩次，經Na2S〇4乾燥且在 真空中濃縮。藉由矽膠層析（2-10% MeOH-CH2Cl2)純化粗 殘餘物，得到灰白色固體，藉由逆相HPLC(含0.1% TFA之
15-5 5% CH3CN-H20，20分鐘内）進一步純化，得到呈TFA 鹽形式之上文所述產物。MS w/z=449.0 [M+H]。 實例127
向小瓶中饋入（S)-三氟曱烷磺酸2，-胺基-3-((3-曱基氧雜 環丁烷-3-基）乙炔基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶·5,4'·嚼 唾]-7-基酯（92 mg，0.186 mmol ’如方法CC6中所述自酵製 備）、3-氰基苯基蝴酸（82 mg，0.557 mmol)、碳酸钟（128 mg’ 0.928 mmol)及 Cl2Pd(dppf)(1.516 mg，1.857 μιηοΐ)。 用氬氣吹掃小瓶，隨後添加二噁烧（928 μί)及水（0.5 mL)。將小瓶密封且置於80°C油浴中1 ·5小時。添加另一份 154741.doc -321 - 201144322 催化劑（3 mg)且使混合物返回至80°C油浴中。再繼續加熱2 小時。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc(15 mL)及鹽水（20 mL)稀釋。分離各層，且用EtOAc(15 mL)萃取水層。將經 合併有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。利用40-g Redi-Sep管柱（用 0-50%之 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1混合物 之CH2C12溶液溶離）層析殘餘物，得到呈淺棕褐色固體狀 之（S)-3-(2’_胺基-3-((3-甲基氧雜環丁烧_3-基）乙块基）_5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]°比啶-5,4'-噁唑]-7-基）苯甲腈。 MS m/z=449.2 [Μ+Η]+。C27H21N403之計算值：449.2。 】H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.66 (s，3 H)，4.34-4.42 (m, 2 Η), 4.45 (d, 7=5.58 Hz, 2 Η), 4.78 (d, J=5.48 Hz, 2 H), 6.66 (br. s, 2 H), 7.35 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.64-7.71 (m, 2 H), 7.74-7.79 (m, 2 H), 7.81-7.86 (m, 1 H), 7.98 (d, J=8.12 Hz, 1 H)，8.12-8.18 (m，1 H), 8.31-8.42 (m, 1 H)。 實例128
向微波小瓶中饋入（S)-三氟曱烷磺酸2-胺基-5·-氟-2，-(2-氟吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-7，-基酯（丨00 mg，0.195 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(22.51 mg，〇·〇 19 mmol)、碘化銅（i)(3.71 mg，0.019 mmol)、2-(三丁基錫烧 基）嘧唆（216〇1§，0.584 111171〇1)及〇]^^(974 41^)。添加氣化 154741.doc - 322 - 201144322 mg ’ mmol) ’用氬氣吹掃小瓶，密封且在饥
下加熱4小時。將混合物冷卻至室溫，用水ml)及乙酸乙 酯（3 ml)稀釋。將有機層裝载於2 g scx_2管柱上且用乙酸 乙醋及甲醇洗蘇。使用2 Μ氨之MeOH溶液自管柱釋放物 質。濃縮濾液且藉由矽膠層析（1〇_8〇% CH2Cl2/Me〇H/NH4〇H 之ch2ci2溶液）純化，得到〇4，_氟_7，_(2_氟吡啶基）_2,_ (嘧啶-2-基）-5H-螺[噁唑·4,9，_二苯并哌喃]_2•胺（4〇 mg， 0.090 mmol)。 MS w/z=426.0 [M+H]+。C24H16FN502之計算值：425.13。 H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 4.29 (s, 2 Η), 6.49-6.66 (m, 2 Η), 7.47 (m, 3 Η), 7.60-7.68 (m, 2 Η), 8,08-8.28 (m，4 H)，8.30-8.36 (m，1 H)，8.93 (d，/=4.8 Hz，2 H)。 實例129
將碳酸鈉（飽和）（1 ml)、Pd(PPh3)4(53.5 mg，0.046 mmol)、（S)-三氟甲烧續酸2-胺基-5，-氟·2，-(2-氟响咬_3· 基）-5Η-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-7，-基酯（475 mg，0.925 mmol ’藉由與方法BB40及實例2中所述類似之步驟自醇製 備）及 2-(5,6-二氫- •南-3-基）-4,4,5,5-四甲基- i，3,2-二氧 硼咮（389 mg，1.850 mmol)組合於 DMF(5 ml)中。在 85°C 下 加熱溶液3小時，隨後冷卻至室溫。濃縮溶液且經由石夕膠 管柱層析（RediSep 40 g 管柱，使用 20-70% 90/10/1 154741.doc - 323 - 201144322 (CH2Cl2/Me〇職）之CH2Cl2溶液）純化所得殘餘物得到 呈白色固體狀之⑻-2，-(5,6-二氫佩。底喃_3_基）本氣_7,_ (2-氟0比咬-3-基）-5H-螺[〇惡嗤-4,9'--纪α
一本并哌喃]-2-胺。MS m/z=448.0 [M+H]+。化學式：c25Hi〇f η .* ^ 25«191^2：^3〇3。精確質量： 447.14 ° 】H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 2 18 2 % (m，2 η) 3.75 (t, /=5.5 Hz, 2 Η) 4.24 (m, 2 Η) 4.30-4.48 (m, 2 Η) 6.22-6.36 (m, 1 Η) 6.52 (s, 2 Η) 7.07-7.15 (m, 1 Η) 7.38 (m, J=8.5 Hz, 2 H) 7.50 (ddd, J^lA, 4.9, 1.9 Hz, 1 H) 7.53- 7.66 (m, 2 H) 8.12 (ddd, J-10.4，7.5，1.9 Hz, 1 H) 8.20-8.30 (m, 1 H)。 實例130
將1.5 ml之二噁烷與水之2:1混合物、（S)-3-氯-1-氟-7-(2-氟°比π定-3-基）-5Ή-螺克稀并[2,3-c]°比咬-5,4，-°惡嗤]-2，-胺 (95 mg，0.237 mmol ;如方法 BB33 中所述製備）、2-(3,6- 二鼠-2H-o底喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧蝴cI東（l00 mg，0.474 mmol)、雙-(二·第三丁基（4-二曱基胺基苯基） 膦）二氣纪（11)(8.39 mg，0.012 mmol)及磷酸針（111 mg， 0.522 mmol)裝至反應容器中，且該混合物在135°C微波下 加熱25分鐘。將反應混合物直接裝載於矽膠管柱上且純化 154741.doc -324· 201144322 (CH2C12至CH2C12/乙酸乙醋=3:1至2:1至1:1至1〇〇%乙酸乙 醋至乙酸乙醋/MeOHMOOJ) ’得到呈灰白色固體狀之（s)_ 3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）_1_氟-7·(2_ 氟吡啶_3_基）_5，H_s [咬稀并[2,3-〇]吼>1定-5,4'-°惡嗤]-2’-胺。 MS m/z=449.0 [M+H]+。C24H18F2N4〇3之計算值：州 42。 4 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ=8·18 (d，7 Hz，丄 H)，7 87 (ddd，/吐8, 7.7, 9.7 Hz，i H)，7.64 (s，i η)，7 53 ((W=8 6
Hz, 1 H), 7.33 (d, /=8.6 Hz, 1 H), 7.30-7.25 (m, 1 H), 7.22 (s，1 H)，6.68 (br. s.，1 H)，4.47-4.29 (m，4 h), 3.92 (t /=5.5 Hz，2 H)，2.56 (d，J=2.2 Hz，2 H)。 實例131
在室溫下在1 atm氫氣下攪拌（8)_3_(3,6_二氫_2H•哌喃·4_ 基）-1-氟-7-(2-氟吡啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3_c]0比啶_5,4，_ "惡峻]-2’-胺（60 mg ’ 0.134 mmol ;如方法BB33中所述製備） 及10% Pd/C(60 mg)之懸浮液12小時。經由用CH2Cl2 /Me〇H 之1 . 1混合物洗滕的；5夕膝塾過濾懸浮液。將滤液蒸發至乾 燥且藉由矽膠層析（EtOAc至EtOAc/MeOH=100:5至100:7) 純化，得到呈灰白色固體狀之（S)-l-氟_7-(2-氟吡啶_3_基）_ 3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5’H-螺[咬烯并[2,3-c]吡啶_5,4，-噁 唑]-2'-胺。 MSm/z=451.0[M+H]+。C24H18F2N403之計算值：450.44。 154741.doc -325 · 201144322 *H NMR (400 MHz ,氯仿-d) δ=8·ΐ8 (d，J=4·7 Hz，1 H)，7.87 (ddd，/=1.9, 7.6, 9.7 Hz，1 H), 7.63 (t,戶1.7 Hz，1 H), 7.54 (d, /=8.4 Hz, 1 H), 7.32 (d, 7=8.4 Hz, 1 H)> 7.30-7.24 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 4.44-4.32 (m, 2 H), 4.11-4.05 (m, 2 H), 3.52 (dt, /=3.0, 11.4 Hz, 2 H), 2.95-2.82 (m, 1 H), 1.94-1.81 (m, 4 H)，1.99-1.80 (m，4 H)。 實例132
向可再密封小瓶中饋入（S)-三氟甲炫*績酸2_胺基_4'_氣-2，-(N-嗎啉基）-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并β底喃]_7’_基醋（130 mg，0.258 mmol ;如方法ΒΒ40中所述‘備）、肆（二本基 膦）把（0)(29.8 mg，0.026 mmol)、2-氟 _5_ 曱基0比°定-3-基酉朋 酸（64.0 mg，0.413 mmol)、DMF(1.3 mL)及 2 酸鈉水溶 液（387 pL，0.775 mmol)。將小瓶密封且在85°C下攪拌混 t # 合物2小時。冷卻混合物且用EtOac(6 mL)及水（2 ml)稀 釋。將有機層經由石夕藻土過慮，濃縮且藉由逆相HPLC (Gilson ’ 15-90% MeCN，於0.1% TFA水溶液中）純化。將 含產物之溶離份在真空中濃縮，用飽和碳酸氫鈉中和且用 乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層且濃縮。將殘餘物再溶
-4,9，-二苯 154741.doc -326- 201144322 并哌喃]-2-胺。 MS m/z=465.0 [M+H]+。C25H22F2N403之計算值：464.17 〇 4 NMR (400 MHz, DMSO〇 δ ppm 2.36 (s，3 H)，3.07 (dd, J=5.7, 4.0 Hz, 4 H), 3.74 (t, 7=4.7 Hz, 4 H), 4.20 (s, 2 H), 6.41-6.58 (m, 2 H), 6.61-6.66 (m, 1 H), 6.99 (dd, /=13.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.31 (dd, /=8.2, 0.5 Hz, 1 H), 7.55 (s, 2 H)，7.92 (dd，J=9.9, 1.9 Hz，1 H)，8.03 (s，1 H)。 0 實例133
向裝有（S)-3-氯-7-(2-氟。比啶-3-基）-5，H-螺[咣烯并[2,3-c] 口比啶-5,4，-噁唑]-2，-胺（0.20 g，0.522 mmol)、pd2(dba)3 (0.024 g，0.026 mmol)、2-(二環己基膦基）_2，-(n，N-二甲基 胺基）聯苯（0.031 g，0.078 mmol)及（S)-3-氟吡咯唆鹽酸鹽 〇 (〇·197 g ’ i.567 mmo1)之混合物之可再密封管中添加i 〇 M 雙（三甲基矽烷基）胺基鋰於THF中之溶液（3 13 mL， mmol)且在90°C下加熱所得混合物24小時》冷卻混合物， 濃縮且藉由逆相HPLC純化，得到（S)-7-(2-氟吡啶_3_基）_3_ ((S)-3-氟吡咯啶-1-基螺[咣烯并[2,3_c]吡啶·5,4，•噁 唑]-2^胺。 實例134 154741.doc -327 - 201144322
CN h2N
向可再密封管中（S)-3-(2’_胺基-3-氯-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-噁唑]_7-基）苯曱腈（0.10 g，0.257 mmol)、3,3- 二氟吼咯啶鹽酸鹽（0.111 g，0.772 mm〇i)、pd2(dba)3 (0.012 g，0.013 mmol)及 2'-(二環己基膦二曱基聯 本-2-胺（0.015 g，0.039 mmol)之混合物中添加 thf(1 mL) 及1.0 Μ雙（三甲基矽烷基）胺基鋰（1 543 mL，1543 mmol)。在90°C下加熱所得混合物17小時。冷卻混合物， 濃縮且藉由逆相1^1^純化，得到（8)-3-(2，-胺基-3-(3,3-二 氟σ比11各咬-1-基）-5’11-螺(>克烯并[2,3-(：]°比π定_5,4'-噁唾]-7-基） 苯曱腈。 實例135
向玻璃微波反應容器中饋入（S)-3-氣-7-(5-敗吡咬-3-基）-5Ή-螺[咬稀并[2,3-c]°比咬-5,4'-°惡哇]-2’-胺（0.250 g，0.653 mmol ;如方法BB41中所述製備）、2-(6,6-二甲基-3,6-二氫_ 2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基-i，3,2-二氧硼咮（〇·311 g， 1.306 mmol)、雙（二-第三丁基苯基膦）二氣鈀（π)(〇 〇41 g，0.065 mmol)、二噁烷（3 mL)及水（0.8 mL)。於微波反應 器中在105°C下使反應混合物曝露於微波輻射中30分鐘。 154741.doc -328· 201144322 用EtOAc及水稀釋混合物。用飽和碳酸鈉洗滌有機層且經 硫酸納乾燥。最初藉由矽膠層析（使用2-10% MeOH(2 Μ NH3)-CH2C12)純化粗物質，接著藉由SFC層析進一步純 化，得到（S)-3-(6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃·4-基）-7-(5-氟吼咬小基^仏螺卜克烯并卩义小比啶^^-噁唑^-胺。 MSm/z=459.0 [M+H]+。C26H23FN403之計算值：458.18。 !H NMR (400 MHz，氯仿-c〇 δ ppm 1.38 (d，《7=3.13 Hz，6 〇 H) 2.57 (dd, J=5.28, 1.37 Hz, 2 H) 3.96 (t, /=5.38 Hz, 2 H) 4.36 (d, J=5.48 Hz, 2 H) 4.64 (br. s., 2 H) 6.56 (s, 1 H) 7.29 (d, /=8.41 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.54 (dd, J=8.51, 2.25 Hz, 1 H) 7.56-7.60 (m, 1 H) 7.60 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.46 (d, /=2.54 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.67 (t, /=1.66 Hz, 1 H)。 實例136
向可再密封小瓶中饋入（R)-三氟曱烷磺酸2-胺基-2，-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-5H-螺[噁唑-4,9’-二笨并哌喃]-7'-基酯 (100 mg ’ 0.207 mmol ;如實例2中所述藉由方法AA1製 備）、肆（三苯基膦）鈀（23.95 mg，0.021 mmol)及2-氤吡啶-3-基自朋酸（〇_332 mmol)。添加DMF( 1036 pL)，接著添加2 Μ 碳酸鈉水溶液（311 pL，0.622 mmol)且將小瓶密封且在 85°C下加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，用水ml)及 154741.doc •329- 201144322
EtOAc(5 ml)稀釋。將有機層裝載於2 g scx_2管柱上且用 乙酸乙酯及MeOH洗滌。使用2 Μ氨之MeOH溶液自管柱釋 放物質，濃縮且藉由逆相HPLC(Gils〇n，15_90% MeCN, 於0.1% TFA水溶液中）純化，得到（R)_2,2,2_三氟乙酸2|_ (3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-7’-(2-氟吡啶_3_基）_5札螺[噁唑_ 4,9'-二苯并哌喃]-2-胺酯。 MS w/z=430.8 [M+H]+。C25H20FN3〇3之計算值：429 15。 lU NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 3.85 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 4.20-4.30 (m, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 6.29-6.36 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.52 (ddd, «/—7.3, 5.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.58-7.67 (m, 2 H), 7.76 (dt J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.20 (ddd, J=l〇.4, η 4 2.0 Hz, 1 H), 8.26-8.32 (m, 1 H), 9.29-9.75 (m, 2 H), 11.15-11.37 (m, 1 H)。
向裝有（S)-3 -氯-7-(2-氟°比咬-3-基）-5Ή-螺[咬稀并[2,3-c] 0比咬-5,4’-°惡0坐]-2’-胺（0.20 g ’ 0.522 mmol)、pd2(dba)3 (0.024 g，0.026 mmol)、2-(二環己基膦基二甲基 胺基）聯苯（0·03 1 g，0.078 mmol)及4,4-二氟哌啶鹽酸鹽 (0.247 g，1.567 mmol)之混合物的可再密封管中添加i 〇 M 雙（三甲基矽烷基）胺基鋰於THF中之溶液（3.13 mL，3.13 154741.doc 330· 201144322 mmol)且在901：下加熱所得混合物24小時。濃縮混合物且 利用矽膠使用〇·6% MeOH/DCM純化，得到（S)-3-(4,4-二氟 哌啶-1-基）-7-(2-氟吼啶-3-基）-5Ή-螺[咬蹄并[2,3-c]°比咬_ 5,4’-噁唑]-2'-胺。 實例138
向裝有（S)-3-氯-7-0比啶-3-基）-5Ή-螺[咬稀并[2,3-c]。比 啶-5,4，-噁唑]-2，-胺（0.085 g，0.233 mmol)、3,3-二氟吡咯 咬鹽酸鹽（0.100 g，0.699 mmol)、pd2(dba)3(l〇.67 mg ’ 0.012 mmol)及2-(二環己基膦基）_2，·(ν，Ν-二曱基胺基）聯苯 (0.014 g ’0_035 mmol)之混合物的可再密封管中添加1.0 Μ 雙（三甲基矽烷基）胺基鋰於1'1^中之溶液（1.398 1111^，1.398 mmol)且在90°C下加熱所得混合物17小時。濃縮混合物且 〇 藉由逆相HPLC純化，得到（S)_3_(3,3-二氟吡咯啶_丨_基）_7_ (°比啶-3-基）-5Ή-螺[咳稀并[2,3_c]吡啶ί。惡唑]_2，_胺。 實例139
向可再密封小瓶中饋入（S)_三氟甲烷磺酸2_胺基_4，_氟_ 2’-(N-嗎啉基）-5H-螺[噁唑_4,9，_二苯并哌喃]_、基酯（125 mg，0.248 mmol ;藉由與方法BB4〇及實例2中所述類似之 154741.doc -331 - 201144322 步驟製備）、肆（二苯基膊）把（0)(28.7 mg，0.025 mmol)、2-氟0比 °定-3-基晒酸（56.0 mg，0.397 mmol)、DMF(1.2 mL)及 2 M碳酸納水溶液（372 μί，0.745 mmol)。將小瓶密封且在 85°C下攪拌混合物2小時。冷卻混合物且用乙酸乙酯（6 mL) 及水（2 ml)稀釋。將有機層裝載於2 g SCX管柱上且用 EtOAc及MeOH/DCM 1:1洗務。使用2 Μ氨之MeOH溶液自 管柱回收物質，濃縮且藉由矽膠層析（使用15-60% DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1 之 DCM溶液）純化，得到固 體，將其與2 mL DCM—起音波處理，隨後過濾且乾燥， 得到（S)-4’_氟-7’-(2-氟吡啶-3-基）-2’-(N-嗎啉基）-5H-螺卜惡 β坐-4,9'-二苯并旅喃]-2 -胺。 MS m/z=451.0 [Μ+Η]+。化學式：C24H20F2N4O3。精確質 量：450.15 ° !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 3.06-3.18 (m, 4 Η) 3.81 (m, J=9.5 Hz, 4 H) 4.20-4.29 (m, 2 H) 6.55 (s, 2 H) 6.67-6.73 (m, 1 H) 7.05 (dd, /=13.9, 2.9 Hz, 1 H) 7.38 (d, /=8.4 Hz, 1 H) 7.50-7.58 (m, 1 H) 7.58-7.70 (m, 2 H) 8.11-8.21 (m，1 H) 8.26-8.34 (m, 1 H)。 實例139-A(方法BB100)
1. SemCl, K2CO3, DMF 2. Pd(PPh3)4, K2C03,吡啶-3-基S朋酸 二0惡燒 水 fin οη__^ 3. NaOtBu, Xantphos, Pd(OAc)2 二噁烷，嗎啉，1〇〇°c 4. TFA, CH2CI2( 50 °C
H2N °όΒ〇γ° 合成（S)-3-(N_嗎啉基）-7-(吼啶-3_基）-5fH-螺【咬烯并[2,3-b】 吡啶-5,4’-噻唑卜2，-胺（實例581)及（R)-3-(N-嗎啉基）_7_(吡 154741.doc -332- 201144322 咬-3-基）-5，H-螺[p克稀并【2,3-b】"lfc咬·5,4，_嘆咬】_2，_坡（實例 580) 步称1 :將3-溴-7·碘-5Ή-螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-噻 峻]-2’-胺（.500 g，1.055 mmol)及碳酸鉀（0.729 g，5.27 mmol)溶解於DMF(7.03 mL)中且攪拌5分鐘。將反應物冷 卻至〇°C且緩慢地逐滴添加SEM-C1(0.561 mL，3.16 mmol)。 將反應物溫至室溫且授拌隔夜。將混合物傾入含有水（25 〇 mL)&Et0Ac(15 mL)之分液漏斗中。用 EtOAc(3x20 mL)萃 取水層’且將經合併有機層用鹽水洗蘇，經硫酸鈉乾燥， 過濾且濃縮。經由管柱層析（0-50% EtOAc:己烷）純化物 質’得到以粉紅色固體形式分離之3-溴-7-埃-N，N-雙（(2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）_5，H-螺[咣烯并[2,3_b]0比啶_ 5,4'-噻唑]-2'-胺。 步驟2 :向小瓶中饋入3-溴-7-碘-Ν,Ν-雙（(2-(三甲基矽烷 基）乙氧基）曱基）-5Ή-螺[咬稀并[2,3-b]»比咬-5,4'-〇塞嗤]-2'-〇 胺（.114 g，0.155 mmol)、吼咬-3-基 S朋酸（0.029 g，0.233 mmol)、碳酸鉀（0.107 g，0.776 mmol)及肆（三苯基膦）纪 (0)(0.018 g ’ 0.016 mmol)。用就（氣）吹掃小瓶，隨後依序 添加二噁烧（1.035 mL)及水（0.517 mL)。將小瓶密封且在 80°C下加熱2小時。冷卻至室溫後’用EtOAc(25 mL)稀釋 反應物且用水（25 mL)洗滌。用EtOAc(3xl5 mL)萃取水 層，且將經合併有機層用鹽水洗蘇’經硫酸納乾燥，過渡 且濃縮。經由管柱層析（RediSep 40 g ’梯度溶離〇_5〇/〇 MeOH:DCM)純化物質，得到呈白色固體狀之3-漠·7-(吡 154741.doc -333- 201144322 啶-3-基）-Ν,Ν-雙（(2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基）-5Ή-螺 [咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-噻唑]-2，-胺。 步驟3 :向小瓶中饋入3-溴-7-(吡啶-3-基）-N，N-雙（（2-(三 甲基矽烷基）乙氧基）甲基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]"比啶-5,4，-噻唑]-2’-胺（.080 g，0.117 mmol)、二乙酸鈀（2.62 mg， 0.012 mmol)、第三 丁醇鈉（0.071 ml，0.583 mmol)及 xantphos(0_013 g，0.023 mmol)。依序添加二噁烷（1.166 ml)及嗎淋（0.030 ml，0.350 mmol)且在100°C下攪拌反應物 24小時。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc(20 mL)稀釋且用 水洗滌。用EtOAc(3 X 1 5 mL)萃取水層，且經硫酸鈉乾燥經 合併有機層’過濾且濃縮。經由管柱層析（RediSep 12 g， 梯度溶離：0-100% EtOAc:己烷）純化物質，得到呈灰白色 固體狀之3-(N-嗎啉基）-7-(吡啶-3-基）-Ν,Ν-雙（（2-(三曱基矽 烷基）乙氧基）甲基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]'^比啶-5,4，-噻唑]-2，-胺。 步麻 4 :用 TFA(.5 ml，6.49 mmol)處理 3-(Ν-嗎啉基）-7- (。比啶-3-基）-N，N-雙（（2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）-5Ή_ 螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噻唑]-2'-胺（.066 g，0.095 mmol)於·5 mL DCM中之溶液。在50°C下撥拌反應物3小 時。將混合物冷卻至室溫且用DCM(25 mL)稀釋。用飽和 碳酸氫鈉（50 mL)洗滌所得溶液。用DCM(3xl5 mL)萃取水 層且將經合併有機層用鹽水洗蘇，經硫酸鈉乾燥，過濾且 濃縮。藉由管柱層析（RediSep 12 g，梯度溶離：〇-1〇〇〇/〇 DCM: 100:10:1 DCM/MeOH/NH4OH)純化物質’得到呈外 154741.doc - 334 · 201144322 消旋混合物形式之3_(N_嗎琳基）_7个比咬_3_基）_5Ή_螺卜克 烯开[2,3-b]吼咬_5,4，“塞哇]_2，·胺。對掌性分離得到均呈白 色固體狀之兩種異構體⑻_3供嗎琳基）_7七比咬小基）_ 5见螺[切# [㈣岭5,4^]·2,·胺及叫3餐嗎琳 基）_7十比咬-3-基）_5Ή_螺[咬稀并[2,3外比心，4，_〇塞唾]_2，_ 胺。MS m/z=432.3。
向裝有（S)-3·氯-7-(2-氟吼咬_3_基）_5也螺[咬稀并[2,3_c] 吼咬-5,4。惡唾]-2，_ 胺（0.25 g，〇·653 mm〇1)、pd2(dba)3 〇 (0.030 g，0.033 mmol)、2_(二環己基膦基）2，_(n n 二甲基 胺基）聯苯（0.039 g，0.098 mmol)及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽 (0·281 g，1.959 mmol)之混合物的可再密封管中添加i 〇 m 雙（三曱基矽烷基）胺基鋰於THF中之溶液（3.92 mL，3 % mmol)且在9(rC下加熱所得混合物24小時。濃縮混合物且 藉由逆相HPLC純化，得到（S)-3-(3,3-二氟吡咯啶_丨_基）_7_ U-氟吼啶-3-基）-5，H-螺[咣烯并[2,3-c]吨啶_5,4，_噁唑]_2,_ 胺。 以下表I中之化合物為本發明提供之式Z、I-A、I B、 C、Ι-D、II、II-A、III、IV&V及其子式之化合物的其他 代表性實例。該表中亦包括用於製備各例示性化合物之方 法’以及可獲得之質量實驗值及生物資料（關於酶及細胞 154741.d〇c •335· 201144322 檢定之平均nM IC50)。
表I 實例 編號 化合物名稱 質量觀 測值 方法 BACE1 FRET 檢 定(μΜ) ΗΕΚ細 胞檢定 _) 141 4-((5S)-2’-胺基-7-(5-甲基-3-。比啶基)螺[咬烯并 [2,3-十比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-3-基)-2-。比啶甲腈 447 AA1 0.0174 0.1135 142 (5S)-3,7-二苯基螺[咬烯并[2,3-φ 比啶-5,4’-[1，3] 噁唑]-2'-胺 406.1 AA2 0.0158 0.5318 143 3-((5S)-2’-胺基-3-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基)螺[咣 烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1,3]噁嗤]-7-基)苯曱腈 437 AA1 0.0011 0.0094 144 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(5-曱氧基-3-°比咬基)螺卜克烯并[2,3-c]°比咬-5,4'-[l，3]噁唑]-2'-胺 443 AA1 0.0016 0.0088 145 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(3-(三氟甲基) 苯基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2’-胺 479.9 AA1 0.0022 0.0819 89 (5S)-7-(2,4-二氟-3-。比啶基)-3-(3,6-二氫-2H-哌 喃-4-基)螺[咬烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[l,3]噁唑]-2，-胺 449 BB3 0.0007 0.0047 90 (5S)-7-溴-2-氟-3-(三曱基矽烷基)螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2'-胺 423.8 BB4 0.8616 10 146 (5S)-2-氟-7-(2-氟-3-°比啶基)-3-(三甲基矽烷基） 螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’-胺 439 BB4 0.0123 0.1691 147 2-氟-3,7-雙(2-氟-3-吼啶基)螺K烯并[2,3-b]吼 啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2'-胺 461.9 BB35 0.0223 0.1238 148 3-(3,3_ 二甲基-1-丁快-1-基)-2-氣-7-(2-氣-3-π 比咬 基)螺[咣烯并[2,3-b]。比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 447 AA33 0.0007 0.0214 149 2-氟-7-(2-氟-3-。比啶基)-3-((3-曱基-3-氧雜環丁 烷基)乙炔基)螺[咬烯并[2,3-叶比啶-5,4'-[1，3]噁 唑]-2匕胺 461 BB36 0.0008 0.0076 150 3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟-7-(2-氟-3-吡啶 基)螺[咣烯并[2,3-b]»比啶-5,4'-[1，3]噁唑]胺 449 BB35 0.0026 0.0482 151 2-氟-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(2-氟-4-吡啶基)螺[咣 烯并[2,3-b]"比啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2’-胺 461.9 BB35 0.0013 0.0508 152 (5S)-1-氣-7-(2-鼠-3-° 比淀基)-3-(2-氣-4-°比淀基） 螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑R_胺 461.9 AA1 0.002 154741.doc •336· 201144322
153 (5S)-7-(5-氟-3-吼啶基)-3-((3-甲基-3-氧雜環丁 烷基)乙快基)螺K烯并P，3-c]"比啶-5,4'-[1,3]噁 唑]-2’-胺 443 AA5 0.0092 0.0462 154 (5S)-3-((3-甲基-3-氧雜環丁烧基)乙炔基)-7-(3-°比啶基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2^胺 425 AA5 0.0014 0.0065 155 (5S)-3-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)乙炔基)-7-苯 基螺[咬烯并[2,3-c]吼咬-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 424 AA5 0.0173 0.1731 156 (5S)-7-(6-氟-3--比啶基)-3-((3-曱基-3-氧雜環丁 烷基)乙炔基)螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,441,3]噁 唑]-之-胺 443 AA5 0.0109 0.0459 157 (5S)-7-(3-氯苯基)-3-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基） 乙炔基)螺[咬烯并[2,3 -c]吡啶-5,4'-[ 1，3]噁唑]-2'-胺 457.9 AA5 0.0008 0.0302 158 (5S)-7-(5-氣-2-氟-3-吼啶基)-3-((3-甲基-3-氧雜 環丁烷基)乙炔基)螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4匕 [1，3]噁"坐]-2'-胺 476.9 AA5 0.001 0.0116 159 (5S)-7-(環丙基乙炔基)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)螺[咣烯并P,3-c：hb啶-5,441,3]噁唑]-2'-胺 400 AA5 0.0049 0.084 160 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-((3-曱基-3-氧 雜環丁烷基)乙炔基)螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’-胺 430 AA33 0.022 0.091 161 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1,3]噁 唑]-7-胺 416 AA33 0.0097 0.1084 162 (5S)-7-(3,3-二曱基-1-丁炔-1-基)-3-(2-氟-4-吡啶 基)螺卜克烯并P，3-c]吡啶-5,4·-[1，3]噁唑]-2’-胺 428.9 AA33 0.023 0.775 163 (5S)-3-(3,3-二氟-1-吼咯啶基)-7_((3-曱基-3-氧雜 環丁烷基)乙炔基)螺[咣烯并[2,3-十比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2'-胺 452.9 AA33 0.0174 0.1242 164 3-((5S)-2’-胺基-3-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基)乙 炔基)螺克烯并[2,3-c]"比啶-5,4'-[1，3]噁峻]-7-基) 苯甲腈 449 BB9 0.0023 0.0189 165 (5S)-7-(2,4-二氟-3-吡啶基)-3-(3,3-二曱基-1-丁 炔-1-基)螺[咣烯并[2,3-φ比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2丨-胺 447 BB37 0.002 166 (5S)-7-(3-氣苯基)-3-(2-吼嗪基)螺[咬烯并[2,3-b] 吡啶-5,441,3]噁唑]-2'-胺 441.8 AA57 0.0018 0.0177 154741.doc •337- 201144322 167 (5S)-7-(6-氟-3-吼啶基)-3-((3-曱基-3-氧雜環丁 烷基)乙炔基)螺[咣烯并[2,3-b]。比啶-5,4'-[1，3]噁 唑胺 443 AA23 0.0026 0.0139 168 (5S)-3-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基)乙炔基)-7-(2-吡嗪基)螺[咬烯并[2,3-b]。比啶-5,4·-[1,3]噁唑]-2丨-胺 426.2 MW2 0.0033 0.0145 169 3-((5S)-2'-胺基-3-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基)螺[咬 烯并[2,3-b]吼啶-5,4'-[1,3]噁嗤]-7-基)苯甲腈 437.2 AA1 0.0013 0.0045 127 3-((5S)-2'-胺基-3-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基)乙 炔基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-7-基)苯甲腈 449.2 AA23 0.0011 0.005 170 (5 S)-7-(3-氯-2-氟苯基)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,441,3]噁唑]-2'-胺 464 AA1 0.0015 0.0183 171 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-7-(2-氟-3-吼啶 基)螺[咬烯并[2,3-b]°比啶-5,4'-[1,3]噁唑]_2’-胺 431 AA1 0.0012 0.0052 172 (5S)-7-(5-氣-2-氟苯基)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)螺[咬烯并P,3-b]¾t啶-5,4'-[l，3]噁唑]-2'-胺 464 AA1 0.0004 0.0053 173 (58)-7-(3-氣苯基)-3-(5,6-二氫-2&哌喃-3-基)螺 [咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 446 AA1 0.0006 0.005 174 (5S)-7-(2-氟-3』比啶基)-3-((3S)-四氫-2H-哌喃-3-基)螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,44U]噁唑]-2’-胺 433.2 AA19 0.0121 0.04 175 (5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-((E)-2-(3-甲基-3-氧雜 環丁烷基)乙烯基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2'-胺 445.2 AA57 0.0005 0.001 176 (5S)-7-(6-氟-3-吡啶基)-3-((E)-2-(3-曱基-3-氧雜 環丁烷基)乙烯基)螺卜克烯并[2,3-冲比咬-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 445.2 BB29 0.0012 0.0032 177 (5S)-7-(5-氣-2-氟苯基)-3-((E)_2-(3_ 甲基 _3_ 氧雜 環丁烷基)乙烯基)螺[咣烯并[2,3七]吡咬-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 478.2 BB29 0.0004 0.0018 178 (5S)-7-(環丙基乙炔基)-3-(3,3-二氟-1-吡咯啶基) 螺[咬烯并[2,3 -b]吡啶-5,4'-[ 1，3]噁。坐]-21-胺 423,2 BB9 0,0031 0.0143 179 (5 S)-7-(環丙基乙炔基)-3-(2,2-二曱基-4-嗎啉基) 螺[咬烯并[2,3-b]。比啶-5,441,3]噁唑]-2'-胺 431.2 BB9 0.0111 0.0641 180 (5S)-7-(3,3-二曱基-1-丁炔-1-基)-3-(1-曱基-1H-吼唑-3-基)螺[咬烯并[2,3-b]。比啶-5,4’-[1,3]噁 唑]-2^胺 414.2 AA33 0.0495 0.1647 181 (5S)-7-(環丙基乙炔基)-3-(4,4-二氟-1 -哌啶基)螺 [咣烯并[2,3-b]° 比啶-5,4'-[1，3]噁峻]-2’-胺 437.1 BB9 0.0057 0.0271 154741.doc -338 - 201144322
182 (5S)-7-(環丙基乙炔基)-3-(3,3-二曱基-1 -吡咯啶 基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,441,3]噁唑]-2’-胺 415.2 BB9 0.0031 0.022 183 (5S)-7-(環丙基乙炔基)-3-(1-甲基-1Η-°比唑-3-勒螺[咬烯并[2,3-b]。比咬-5,4·-[1,3]噁唑]-2’-胺 398.2 AA33 0.0515 0.1893 184 (5S)-3-((2-甲基丙基)硫基)-7-(3-吼啶基)螺[咣烯 并[2,3-b]吨啶-5,441,3 ]噁唑]-2’-胺 419.2 BB14 0.0141 0.2938 185 (5S)-3-(苄基硫基)-7-甲氧基螺[吭烯并p,3-b]吼 啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2|-胺 406.2 BB14 5.0623 10 186 (5S)-7-(5-氯-3-吼啶基)-3-((3-甲基-3-氧雜環丁 烷基)乙炔基)螺[咣烯并[2,3-b]。比啶-5,4’-[ 1,3]噁 唑]-2’-胺 459 AA5 0.0005 0.003 187 (5S)-3-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基)乙炔基)-7-(5-(三氟曱基)_3_吡啶基)螺[咣烯并[2,3七]吡啶-5,441,3]噁唑]-2·-胺 493 AA5 0.0029 0.0116 99 (5S)-3-((2-曱基丁基)硫基)-7-(3-吡啶基)螺[咬烯 并[2,3 -b]吼啶-5,4’-[ 1，3]噁唑]-2·-胺 433.2 BB14 0.0173 0.3017 188 (5S)-7-(3,4-二氟苯基)-3-((3-甲基-3-氧雜環丁烷 基)乙炔基)螺[咣烯并[2,3-b]。比啶-5,4·-[ 1,3]噁 唑]-21-胺 460.2 AA5 0.0045 0.0866 189 (4S)-4·-氣-7·-(2-氟-3-吼啶基)-2’-(2-氧雜-7-氮雜 螺[3.5]壬-7-基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 491.2 AA20 0.0008 0.0078 136 (411)-2’-(3,6-二氬-211-哌喃-4-基)-7’-(2-氟-3-吡啶 基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 430 AA1 0.0026 0.0185 190 5-((4R)-2-胺基-7’-(3,6-二氫-2Η-哌喃斗基)螺 [1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2’-基)-3-吼啶曱腈 437 AA1 0.0103 0.0231 191 (斗尺^-^介二氫-之沁哌喃-斗-基^’-^-氟^-曱 基-3-吡啶基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 444 AA1 0.0056 0.0356 192 (4R)-2，-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7'-(2-吡嗪基） 螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 413 AA22 0.0131 0.035 193 (4尺)-2’-(3,6-二氬-211-哌喃-4-基)-7’-(5-氟-3-吡咬 基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二笨并哌畴]-2-胺 430 AA1 0.0075 0.018 194 (4R)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7’-(5-甲氧基-3-吡啶基)螺[1,3-噁唑-4,心二苯并哌喃]-2-胺 442 AA1 0.008 0.0274 195 3-((4R)-2-胺基-7H3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)螺 [1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2'-基)苯曱腈 436 AA1 0.0094 0.0631 196 (4S)-4'_氟-7H2-氟-3-吡啶基)-2’-(2-吡啶基)螺 [1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 443 AA22 0.0012 0.0097 154741.doc -339- 201144322
128 (4S)-4’_ 氟-7·-(2-氟-3-° 比啶基)-2’-(2-嘧啶基)螺 [1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 444 AA22 0.0011 0.0082 197 (4S)-7’-(3,6-二氫-2H-派喃-4-基)-5·-氟-N’-(3-甲 氧基苯基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2,2’-二胺 474 AA16 0.0368 0.6795 198 (4S)-5’_氟-NH3-甲氧基苯基)-7'-(4-嗎啉基)螺 [1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2,2’-二胺 477 BB2 0.0779 0.572 199 4-((4S)-2-胺基-4，-氟-7，-(2-氟-3』比啶基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2’-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇 448 AA21 0.0008 0.0051 92 4-((4S)-2-胺基-4’-氟-7’-(2-氟-3』比啶基)螺[1，3-噁唑_4,9’-二苯并哌喃基)-2-曱基-2-丁醇 452 BB6 0.001 0.0042 200 4-((4S)-2-胺基-4’-氟-7，-(2-氟-3』比啶基)螺[1,3-噁唑-4,9·-二苯并哌喃]-2’-基)-6-曱基-2H-哌喃-2-酮 474 AA36 0.0006 0.0085 201 (4S)-4'-氟-7'-(2-氟-3-。比啶基)-2’-(3-噠嗪基)螺 [1，3-噁唑-4,9~二苯并哌喃]-2-胺 444 BB30 0.0018 0.0076 202 (4S)-4’_ 氟-7'-(6-氟-3-。比啶基)-2’-(4-嗎啉基)螺 [1,3-噁唑-4,少-二苯并哌喃]-2-胺 451 AA16 0.0049 0.0118 132 (4S)-4'_氟-7H2-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2’-(4-嗎啉 基)螺[1,3-噁唑-4,少-二苯并哌喃]-2-胺 465 AA16 0.0015 0.006 203 (4S)-4，-氟-7'-(2-氟-3-吼啶基)-2'-(4-。比啶基)螺 [1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 443 AA8 0.0011 0.0077 204 3-(((48)-2-胺基-7'-(5-氯-3-°比11定基)-4’-乳螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2’-基)氧基)-2,2-二曱基 丙腈 479 AA14 0.0005 0.0045 205 (4S)-4’_ 氟-7’-(2-氟-3-°比啶基)-2’-(2-吼嗪基)螺 [1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 444 AA22 0.0016 0.0101 206 (4S)-7’-(5-氯-3-。比啶基)-4'-氟-2'-((3-曱基-3-氧雜 環丁烷基)甲氧基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌 °南]-2-胺 482 AA14 0.0007 0.0024 207 (4S)-4’_氟-7’-(2-氟-3-吼啶基)-N’-(2-曱氧基乙 基)-Ν’-曱基螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2,2'-二胺 453.2 AA20 0.0075 0.0314 208 (4S)-7'-(5-氣-3』比啶基)-4'-氟-2’-(4-嗎啉基)螺 [1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 467.2 AA20 0.0008 0.0038 209 (4S)-4’-氟-2 ’-(4-嗎啉基)-7'-(5-(4-嗎啉基)-3 -吼啶 基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 518.2 AA20 0.2491 0.2088 154741.doc -340- 201144322
210 (4S)-7’-(5-氣-3-吡啶基)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基K-氟螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 464 AA8 0.0003 0.003 211 (4S)-7H5-氯-3-吡啶基)-4·-氟-2'-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌鳴]-2-胺 496.2 AA14 0.0006 0.0082 212 (4S)-4·-氣-7'-(2-氟-3-吡啶基)-2·-(4-嘧啶基)螺 [1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 444 BB30 0.0014 0.0113 213 (4S)-4’_ 氟-7'-(2-氟-3-吡啶基)-2，-(2-曱氧基-5-嘧 啶基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二笨并哌喃]-2-胺 474 AA8 0.0027 0.0216 214 (4S)-4'_氟-7Η2-氟-3-。比啶基)-2'-(5-嘧啶基)螺 [1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 444 AA8 0.0028 0.0187 215 (4R)-4’_氟-2’-曱氧基-7’-(5-嘧啶基)螺[1,3-噻唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 450 AA18 0.0081 0.1134 216 (4S)-4’_乳曱氧基-7'-(5-嘧啶基)螺[1，3-噻唑-4,9·-二苯并。底喃]-2-胺 450 AA18 0.045 217 (4R)-f-氣-2'-曱氧基-7·-(5-嘧啶基)螺[1，3-噻唑-4,二苯并哌味]-2-胺 478 BB30 1.5747 218 (43)-7’-溴-4’-氟-2|-甲氧基螺[1，3-噻唑-4,9’-二苯 并派喃]-2-胺 457 AA8 0.1282 219 (4S)-4，-氟-7，-(2-氟-3-北啶基)-2，-((2S)-四氫-2Η-哌喃-2-基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 473 AA8 0.0009 0.0062 220 (4S)-4’_ 氟-7H2-氟-3 比啶基)-2，-((2R)-四氫-2H-哌喃-2-基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 395 BB12 0.0016 0.0128 221 (4S)-2’-(2-氯-4-嘧啶基 H1-氟-7'-(2-氟-3-» 比啶基) 螺[1，3-噁唑二苯并哌味]-2-胺 395 BB12 0.0007 0.1293 222 (4R)-4’_氟-21-曱氧基-7·-(2-吡嗪基)螺[1,3-噻唑-4,少-二苯并哌喃]-2-胺 395 BB12 0.0414 1.0793 223 (4S)-4’_ 氟-7'-(2-氟-3-吡啶基)-2'-(6-曱基-3-吡啶 基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌畴]-2-胺 395 BB26 0.002 224 (4S)-4’-氟-7’-(2-氟-3-。比啶基)-2’-(6-甲氧基-3』比 啶基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 395 BB12 0.002 225 (4S)-4'-氟-7，-(2-氟-3-吡啶基)-2，-(8-氧雜-3-氮雜 雙環[3.2.1]辛-3-基)螺[1,3-噁唑-4,少-二苯并哌 喃]-2-胺 477 AA20 0.0003 0.0016 226 (4S)-4’-氟-7’-(2-氟-3-吼啶基)-2'-(2-曱基-5-嘧啶 基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 458 AA8 0.0039 0.0272 227 (5S)-7-(5-氣-3-吡啶基)-3-(6-曱基-3-吡啶基)螺 [咣烯并[2,3-c]» 比啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺 455.9 AA1 0.0014 0.0071 154741.doc •341 - 201144322 228 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(6-氟-5-甲基-3-吼啶基)螺[咣烯并P,3-c]。比咬-5,4'-[1,3]噁唑]-21-胺 445 AA1 0.0025 0.014 229 (5S)-7-(6-氟-5-曱基-3-吡啶基)-3-(4-吡啶基)螺 [咬烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-21-胺 440 AA1 0.0128 0.0604 230 (5S)-7-(6-氣-5-甲基-3-σ比嗓基)-3-(3-。比°定基)螺 [咣烯并P，3-ch比啶-5,441，3]噁唑]-2’-胺 440 AA1 0.0081 0.0363 231 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3-。比啶基)螺[咣烯并[2,3-c]n比啶-5,441，3]噁唑]-2'-胺 495 AA1 0.034 0.106 232 (5S)-7-(5-氣-3-° 比啶基)-3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基)螺[咬烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-21-胺 445 AA1 0.0013 0.0074 233 (5S)-3-(l-甲基-1H-。比唑-4-基)-7-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基)螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]噁唾]-2'-胺 491 AA1 0.028 0.092 234 (5R)-7-(3-氣苯基)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)螺 [咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2'-胺 446.1 AA1 0.4899 4.2783 235 (5S)-7-(5-氯-2-曱氧基-3-吡啶基)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)螺[咣烯并ρ，3-φ比啶-5,4'-[1，3]噁 唑]-2匕胺 477.2 AA1 0.0012 0.0147 236 (5S)-3-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基)-7-(2-氟-4-甲基-3-吡啶基)螺[咣烯并P,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2，-胺 445.2 AA1 0.0009 0.006 237 (5S)-7-(2-氟-4-曱基-3-吼啶基)-3-(2-氟-4-"比啶 基)螺K烯并[2,3-十比啶-5,44U]噁唑]_2·-胺 458.1 AA1 0.0016 0.0224 238 (5 S)-7-苯基-3 -(四氫-2H-哌喃-4-基)螺[咣烯并 [2,3-£：]吡啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2|-胺 414.2 AA11 0.0407 0.1644 239 (5S)-3-(2-氟-4-吡啶基)-7-(2-甲氧基-3-吡啶基） 螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2'-胺 456.2 AA1 0.0335 0.3889 240 (58)-3-(3,6-二氫-2沁哌喃-4-基)-7-(2-甲氧基-3-°比啶基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,441，3]噁唑]-2’-胺 443.1 AA1 0.0173 0.1081 241 (5S)-7-(3-氣苯基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)螺[咣 烯并[2,3-c]«比啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 448.1 AA11 0.0034 0.0629 242 (5S)-7-(5-亂-3-σ比咬基)-3-(四鼠-2H-派喃-4-基） 螺卜克烯并[2,3-c]。比啶-5,4|-[1，3]噁唑]-2’-胺 449.1 AA11 0.0031 0.0211 243 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(3-(1-曱基 lH-吡唑-4-基)苯基)螺[咬烯并[2,3-c]。比啶-5,4L [1,3]噁唑]-7-胺 492.2 AA1 0.0195 0.2873 154741.doc -342- 201144322
244 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(3-(1-乙基-1H-吼唑-4-基)苯基)螺[咬烯并P, [1，3]噁峻]-2'-胺 506.1 ΑΑ1 0.0537 0.3264 245 (58)-3-(3,6_二氫-2沁哌喃-4-基)-7-(3-(3,5-二曱 基-4-異噁唑基)苯基)螺[咬烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唾]-2'-胺 507.2 ΑΑ1 0.023 0.5288 246 (5S)-7-(2-氟-3-°比啶基)-3-(3-曱基-4-»比啶基)螺 卜克烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2'-胺 440.2 ΑΑ1 0.0542 0.2906 247 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-甲基-3-。比 啶基)螺[咬烯并[2,3-中比咬-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 427.2 ΑΑ1 0.0449 0.0455 248 (5S)-3-(2-氣-4-0比淀基)-7-(2-甲基-3-0比咬基)螺 [咣烯并[2,3-十比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-T-胺 440.1 ΑΑ1 0.0991 0.1909 249 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(5-(1-丙炔-1-基)-3-吡啶基)螺K烯并P，3-c]吡啶-5,4'-[1,3]噁 唑]-2匕胺 451.1 ΑΑ1 0.0002 0.0013 250 (5S)-3-(2-氟-4-吡啶基)-7-(5-(卜丙炔-1 -基)-3-'比 啶基)螺[咬烯并[2,3-c]"比啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’-胺 464.1 ΑΑ1 0.0004 0.0041 251 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)螺卜克烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2’-胺 445.1 ΑΑ1 0.0268 0.2708 252 (5S)-7-(6-氟-2-曱基-3-吡啶基)-3-(2-氟-4-吡啶 基)螺[咣烯并[2,3-c]吨咬-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 458.1 ΑΑ1 0.0661 0.548 253 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟-6-甲基-3-»比啶基)螺[说烯并[2,3-(：]»比啶-5,441,3]噁唑]-2'-胺 445.1 ΑΑ1 0.036 0.3204 254 (5S)-7-(2-氟-6-甲基-3-»比啶基)-3-(2-氟-4』比啶 基两咣烯并[2,3-c]咣啶-5,4丨-[1，3]噁唑]-2丨-胺 458.1 ΑΑ1 0.0545 1.0685 255 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(3-(1,3-二曱 基-1Η-»比唑-4-基)苯基)螺[咬烯并|；2,3-小比啶-5,441，3]噁唑 胺 506.1 ΑΑ1 0.0223 0.5653 256 (5S)-3-氣-7-(5-(1-丙炔-1-基)-3-吡啶基)螺[咬烯 并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2'-胺 403.1 ΑΑ24 0.0059 257 3-(((4S)-2-胺基-4'-氟-7·-(3-吼啶基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2’-基)氧基)-2,2-二曱基丙腈 445 ΑΑ14 0.001 0.0063 258 (4S)-4·-氟-7'-(6-氟-3-吼啶基)-2·-(四氫-2H-哌喃· 4-基甲氧基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌味]-2-胺 480 ΑΑ14 0.006 0.0304 259 (4S)-4’_ 氟-2·-(2-氟-2-甲基丙氧基)-7’-(6-氟-3-。比 啶基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 456 ΑΑ14 0.0027 0.0198 154741.doc - 343 - 201144322 260 (4S)-2’-(3，6-二氫-2Η-π底喃-4-基)_4'_ 氟_7'_(6_ 氟-3-°比咬基)螺[I，3-喔唑-4,9'-二苯并哌喃]_2_胺 448 ΑΑ1 0.0019 0 0109 261 (4S)-2’-(((ir)_2,2.:氟環丙基)曱氧基)_4，·氣 (6'氟-3-吡啶基)螺[I，3-嗔唑_4,9，_二苯并哌喃]_ 2-胺 472 ΑΑ14 0.0068 0.0718 262 (4S)-4'_ 氟-7'-(6-氟-3-n 比啶基)-2'-(ι_ 甲基_讯_吡 唾_4-基)螺[I，3-嗔唑_4,9’-二笨并哌喃]_2-胺 446 ΑΑ1 0.0033 0.0126 263 3-(((4S)-2-胺基-4'-氟-7’-(6-氟-3-n 比咬基)螺[1 3- 。惡唾_4,9，-二苯并哌嗔]_2·-基)氧基)_2,2_二甲基 丙腈 463 ΑΑ14 0.0023 0.0133 264 3-(((4S)_2-胺基-4'|7’-(5•甲氧基各。比啶基)螺 [I，3-嗔唾-4,9，-二苯并哌喃]_2，_基)氧基)_2,2_二 甲基丙腈 475 ΑΑ13 0.001 0.0081 93 3-(((4S)-2-胺基-4，|7，-(2-吧嗪基)螺[13鳴唾 _ 4,9’-二苯并哌喃]-2'-基)氧基V2,2_ 一甲基丙腈 446 ΒΒ7 0.0028 0.0146 265 5_((4S)-2-胺基-T-(2-氰基_2_甲基丙氧基)_5，氟 螺[U-噪啥-4,9，-二苯并哌喃^某》&咹甲賠 470 ΑΑ13 0.0008 0.0047 266 (4S)-4’-氟_7’-(6-氟心岭基必砂甲基_3_氧雜 環丁烷基)甲氧基)螺[1,3-噁唑_4,9·-二苯并略 °南]-2-胺 466 ΑΑ13 0.0022 0.0068 267 (4S)-4'_氟-2·-((3-甲基·3_氧雜環丁烷基)甲氧基)· 7’-(2-°比D秦基)螺[1，3-嗯嗤-4,9’-二苯并派味1_2_胺 449 ΒΒ7 0.0031 0.012 94 (48)-2’-((211，68)-2,6-二甲基-4-嗎琳基)-4’-氟_7，_ (2-°比嗪基)螺[1，3-鳴唑·4,9'-二苯并哌南]_2-胺 462 ΒΒ8 0.0063 0.0197 268 (4S)-4'_ 氣-2'-((lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1] 庚-5-基)-7’-(2-°比嗪基)螺[1，3_嗔〇坐-4,9'-二笨并 哌°南1-2-胺 446 ΒΒ8 0.0105 0.0261 269 (4S)-4'-敗-2'-(4_嗎淋基)-7，-(2吼嗓基)螺[丨少嘴 唑-4,9'-二苯并哌味]-2-胺 434 ΒΒ8 0.0052 0.0188 270 比嗓基氫_211-略喊-4-基 曱氧基)螺[1，3-°惡唑-4,9·-二苯并哌味]-2·胺 463 ΒΒ7 0.0054 0.0336 271 (4S)-2，-(3,3-二氟-1』比咯啶基)_4'_ 氟-7'-(2-氟-3-0比咬基)螺[1，3-。惡嗤-4,9，-二笨并略喃]-2-胺 471 ΑΑ9 0.0005 0.0041 272 3-(((4S)-2-胺基-4，-氟-7，-(5-氟-3-» 比啶基)螺[1，3-噁唑-4,二苯并哌。南]-2'-基)氧基)-2,2-二曱基 丙腈 463 ΑΑ14 0.0005 0.0059 273 (4S)-4'_ 氟-7’-(5-1-3-β 比咬基)-2’-((3-甲基-3-氧雜 環丁烷基)曱氧基)螺[1,3-鳴唑-4,9’-二笨并哌 味1-2-胺 466 ΑΑ14 0.0007 0.0031 154741.doc -344- 201144322
274 (4S)-2’-((2R,6S)-2,6-二曱基-4-嗎啉基)-4’-氟-71-(5-氟-3-吡啶基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2- 胺 479 ΑΑ20 0.0029 0.0104 275 (4S)-4’-氟-7，-(2-氟-3-"比啶基)-2'-(6-甲氧基-3-噠 嗪基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 474 ΑΑ8 0.0007 0.008 276 (4S)-4’_ 氟-7'-(5-氟-3-吼啶基)-2’-((1 S,4S)-2-氧 雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)螺[1,3-噁唑-4,9·-二苯并哌喃]-2-胺 463 ΑΑ20 0.0008 0.0033 277 (4S)-4'-氟-7·-(5-氟-3-吡啶基)-2’-(4-嗎啉基)螺 [1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 451 ΑΑ20 0.0015 0.0064 278 (43)-2’-(5,6-二氫-211-哌喃-3-基)-4，-氟-7'-(5-說-3-吡啶基)螺[1,3-噁唑-4,少-二苯并哌喃]-2-胺 448 ΑΑ8 0.0004 0.0039 279 (4S)-4·-氟-7'-(2·氟-3-° 比啶基)-2'-((3R)-3-氟-1 -吼 咯啶基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 453.2 ΑΑ20 0.0015 0.0085 280 (4S)-4’-氟-7'-(2-氟-3-吡啶基)-2'-((3S)-3-氟-1 -吡 咯啶基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 453.2 ΑΑ20 0.0007 0.0069 281 (4S)-4’-氟-T-(2-氟-3-。比啶基)-2-(3-甲氧基-1-氮 雜環丁烷基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 451 ΑΑ20 0.002 0.0054 282 (4S)-2'-(2,2-二曱基-4-嗎啉基)-4’-氟-7’-(5-氟-3-吡啶基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 479 ΑΑ20 0.002 0.0082 283 (4S)-4·-氟-7H5-氟-3-"比啶基)-2’-(8-氧雜-3-氮雜 雙環[3.2.1]辛-3-基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌 味]-2-胺 477 ΑΑ20 0.0004 0.0032 114 (4S)-4'_氟-7'-(2-氟-3-吡啶基)-2H6-甲基-3-噠嗪 基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 458 ΒΒ30 0.0005 0.004 284 (4S)-4’_ 氟-7H5-氟-3-吼啶基)-2'-((3S)-四氫-2H-哌喃-3-基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 450 ΑΑ18 0.0022 0.0135 285 (4S)-4，-氟-7，-(5-氟-3-吡啶基)-2，-((3R)-四氫-2H-哌喃-3-基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌鳴]-2-胺 450 ΑΑ18 0.0024 0.0204 286 (4S)-4'_ 氟-7H2-氟-3-« 比啶基)-2H(3S)-四氫-2H-哌喃-3-基)螺[1，3-噁唑-4,9_-二苯并哌喃]-2-胺 450 ΑΑ18 0.0019 0.0158 287 (4S)-4’_ 氟-7'-(2-氟-3-吼啶基)-2'-((3R)-四氫-2H-哌喃-3-基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 450 ΑΑ18 0.0017 0.0217 288 (4S)-2'-(2,5-二氫-3-呋喃基)-4_-氟-7_-(5-氟-3·吡 啶基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 434 ΑΑ8 0.0003 0.0041 289 (4S)-4’_氟-7’-(6-氟-3-吼啶基)-2'-(2-嘧啶基)螺 [1,3-噁唑-4,9'-二苯并派喃]-2-胺 444 ΑΑ22 0.0025 0.0146 290 (4S)-4’_ 氟-7'-(5-氟-3-吡啶基)-2·-(6-甲氧基-3-噠 嗪基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 474 ΒΒ30 0.0008 0.0081 154741.doc -345 - 201144322 291 (4S)-2’-(2,5-二氮夫喃基)-4’-乳-7’-(2·氣-3-口比 啶基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 434 AA8 0.0006 0.008 292 (4S)-4'-敗-7'-(5-氟-3-吡啶基)-2'-(6-曱基-3-噠嗪 基)螺[1，3-噁唑-4,^二苯并哌喃]-2-胺 458 BB30 0.002 0.0316 293 (4S)-4’_ 氟-7'-(5-氟-3-吼啶基)-2'-(2-曱氧基-5-嘧 啶基)螺[U-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 474.1 AA8 0.0075 0.0825 294 (4S)-3’,5·-二氣-7’-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)曱 氧基)-2’-(3-吡啶基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌 喃]-2-胺 466 AA14 0.0611 0.6124 295 (4S)-7'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3’，5’-二氟-2’-(3-吡啶基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 448.2 AA1 0.1118 296 (4S)-4'_ 氟-7’-(5-氟-3-» 比啶基)-2'-((3R)-四氫-3-呋 喃基)螺[U-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 436.2 AA18 0.0072 297 (4S)-4，-氟-7’-(5-氟-3-°比啶基)-2’-((3S)-四氫-3-呋 喃基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 436.2 AA18 0.0052 298 (4S)-7，-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-3’,5’-二說-2，-(3-吡啶基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 448 AA1 0.0968 299 (4S)-4'_ 氟-7H2-氟-3-° 比啶基)-2’-((3R)-四氫-3-呋 喃基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 436.2 AA18 0.0028 300 (4S)-4，-氟-T-(2-氟-3-» 比啶基)-2，-((3S)-四氫-3-呋 喃基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 436.2 AA18 0.0023 139 (4S)-4’_氟-7H2-氟-3-吡啶基)-2'-(4-嗎啉基)螺 [1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 451 AA20 0.001 0.0052 301 (4S)-4’-氟-7·-(6-氟-3』比啶基)-2'-(四氫-2H-哌喃-4-基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 450 AA8 0.0048 0.0159 302 (4S)-4’_ 氟-7Η6-氟-3』比啶基)-2'-((1 S,4S)-2-氧 雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并略喃]-2-胺 463.2 AA16 0.0031 0.0056 129 (4S)-2'-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-4'-氟-7’-(2-氟-3-吡啶基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 448 AA8 0.0002 0.0032 303 (4S)-2’-((2R,6S)-2,6-二曱基-4-嗎啉基)-4，-氟-7，-(2-氟-3-吡啶基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 479 AA20 0.002 0.0067 304 (5S)-3-((lE)-3,3-二甲基-1-丁烯-1-基)-8-氟-7-(5-嘧啶基)螺[咣烯并[2,3-中比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 432 AA1 0.0021 0.0239 305 (5S)-3-(3,3-二曱基-1-丁炔-1-基)-8-氟-7-(5-嘧啶 基)螺[咣烯并P,3-c]吼啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2’-胺 430.1 AA5 0.0099 0.0958 154741.doc -346 - 201144322
111 (28)-2’-(2,2-二曱基丙氧基)-4,4-二氟-7|-(5-嘧啶 基)-3,4-二氮螺卜比嘻Ά91-二苯弁°底喃]-5-胺 451.2 BB27 0.022 1.3235 112 (58)-4'，4|-二氟-3,7-二-3-吡啶基-3|,4'-二氫螺[口克 烯并[2,3七]吡啶-5,2^比嘻]-5·-胺 442 BB28 0.0632 2.1568 306 (5 S)-7-(3，6-二鼠-2Η~Π底喃-4-基)-9-乱-3-(2-說-3 _ °比啶基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2，·胺 449.3 AA1 0.0015 0.0567 307 (5S)-7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-9-氟-3-(3-吼啶 基)螺K烯并[2,3-c]"比咬-5,4'-[1，3]噪峻]-2，-胺 431.1 BB25 0.0039 0.0581 308 3 -((5 S)-2'-胺基-7-(3，6-二氫-2H-哌喃-4-基)-9-氟 螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-3-基)苯 甲腈 455.2 AA1 0.0093 0.1166 309 (5S)-7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-9-氟-3-苯基螺 [咬烯并[2,3-c]°比啶-5,441,3]噁唑]-2'-胺 430.1 AA1 0.0172 87 7-(5-氣-2-氟苯基)-3-((2-曱基-1,3-二氧戊環-2-基)曱氧基)螺K烯并[2,3-b]"比咬-5,4'-[1,3]噁 σ坐]-2’-胺 498 BB1 0.0084 0.1061 310 (4S)-7’-(3-氯苯基)-3'-氟-2'-((3-甲基-3-氧雜環丁 烷基)曱氧基)螺[1，3-噁唑-4,扑二苯并哌啥]-2-胺 481 AA13 0.0032 0.1131 311 (4S)-3'-氟-7’-(2-氟-3-吡啶基)-2，-(1-甲基-1Η-吡 唑-4-基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 446 AA8 0.0039 0.0195 312 (4S)-3’_ 氟-7’-(2-氟-3-吼啶基)-2Η(3-甲基-3-氧雜 環丁烷基)乙炔基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌 σ南]-2-胺 460 AA21 0.0025 0.0303 313 (4S)-7’-(3-氣苯基)-3，-氟-2'-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二笨并哌"南]-2-胺 461 AA8 0.0018 0.0789 314 (5R)-7-(2,3-二氟苯基)-3-(2-甲氧基-2-曱基丙氧 基)螺[咬烯并[2,3-b]吼咬-5,44U]噁嗤]-2'-胺 468 AA51 1.9175 3.6567 315 (5S)-7<2,3-二氟苯基)-3-(2-甲氧基-2-曱基丙氧 基)螺[咣烯并[2,3-b]。比啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2'-胺 468 AA51 0.0052 0.0317 316 (5R)-3-(2-曱氧基-2-曱基丙氧基)-7-(3-(三氟曱 基)苯基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2，-胺 500 AA51 0.3928 2.0979 317 (5S)-3-(2-甲氧基-2-曱基丙氧基)-7-(3-(三氟曱 基)苯基)螺卜克烯并P,3-b]n比啶-5,4|-[l,3]噁唑]-2，-胺 500 AA51 0.0025 0.0239 318 (5R)-7-(5-氣-2-氟苯基)-3-(2-甲氧基-2-甲基丙氧 基)螺卜克烯并[2,3-b]吡啶-5,441，3]噁唑]-2’-胺 484 AA51 0.3672 1.8147 154741.doc •347- 201144322 319 (5S)-7-(5-氣-2-氟苯基)-3-(2-甲氧基-2-甲基丙氧 基)螺[咬烯并[2,3-冲比咬-5,4’-[1，3]噁唾]-2’-胺 484 ΑΑ51 0.0007 0.0053 320 (4S)-2’-(3,6-二氣·2Η-α底味-4-基氟-7*-(2-氣_ 3-吡啶基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2·胺 448 ΑΑ8 0.0066 0.06 321 (4S)-3’_ 氟-7·-(2-氟-3-吡啶基)-2’-(4』比啶基)&~ [1,3-噁唆-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 443 ΑΑ8 0.0203 0.0615 322 (5S)-3-(3,6-二氬-2H-派喃-4-基)-7-(3-曱氧基笨 基)螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,44U]噁唑]-2’-胺 442 ΑΑ8 0.0036 0.0261 323 基苯基)螺[咬稀并[2,3-b] °比咬-5，4'-[ 1，3] °惡唾]· 2'-胺 460 ΑΑ8 0.0014 0.0155 324 (5S)’3-(3,6-二氣-2H-派。南-4-基)-7-(5·甲基-2-®夫 喃基)螺卜克烯并[2,3-b]fl比咬-5,4·-[1，3]°惡唑脸 416 ΑΑ8 0.042 0.1576 325 (4S)-7，-(2-氣-4-吡啶基)-3，-氟-2，-((3-曱基-3-氧雜 環丁烷基)曱氧基)螺[1,3-噁唑_4,9'-二笨并哌 喃]-2-胺 482 ΑΑ13 0.0502 0.2548 326 (4S)-3'-氤-7’-(6-氟-3』比啶基)-2Η(3-曱基-3-ϋΐ 環丁烷基)曱氧基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌 味]-2-胺 466 ΑΑ13 0.0197 0.0616 327 (4S)-3'-氟-7’-(5-氟-3-吡啶基)-2Η(3-甲基-3-氧雜 環丁烷基)曱氡基)螺[1,3-噁唑_4,9·-二苯并哌 喊]-2-胺 466 ΑΑ13 0.0041 0.0215 328 (4S)-3’_氟-2’-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基)曱氧基)_ 71-(5-甲基-3-»比啶基)螺[1，3-。惡唑-4,9，-二笨并哌 喃1-2-胺 462 ΑΑ13 0.0236 0.0456 329 (4S)-3’U-(5-曱氧基-3-° 比咬基)-2’-((3-曱基-3- 氧雜環丁烷基)曱氧基)螺[1，3-噁唑-4,9，-二苯并 哌喃]-2-胺 478 ΑΑ13 0.0089 0.0525 330 5-((4S)-2-胺基，6’-氟-7·-((3-曱基-3-氧雜環丁烷 基)曱氧基)螺[I，3-噪。坐-4,9'-二苯并哌喃]_2，_基)_ 比啶曱腈 473 ΑΑ13 0.0088 0.0336 331 M(4S)-2-胺基-6’-氟-7’-((3-甲基_3·氧雜環丁烷 基)曱氧基)螺[U-嗯哇_4,9，-二苯并派啥]_2，_基） 笨甲腈 472 ΑΑ13 0.0139 0 0855 332 (4S)-3备2 -(〇-甲基-3-氧雜環丁燒基)甲氧基)· 7’·(1-甲基-1H-吼哇-4-基)螺[13令坐_49，二苯 并娘喃1-2-胺 451 ΑΑ13 0.5452 0.4901 15474I.doc -348 - 201144322 333 (4S)-7'-(5-氣-3-吡啶基)-3’-氟-2·-((3-甲基-3-氡雜 環丁烷基)甲氡基)螺[1,3-噁唑二笨并哌 喊"|-2-胺 482 ΑΑ13 0.0024 0.0218 334 (4S)-3’_ 氟-7’-(2-氟-3-"比啶基)-2’-(四氫-2Η-哌鳴-4-基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]:胺 450 ΑΑ18 0.0189 0.0676 335 (4S)-3'-氟-7，-(4-嗎啉基)-2，-(5-嘧啶基)螺[1，3-噁 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 434 ΑΑ16 0.0164 0.0433 336 4-((4R)-2-胺基-6，-氟-7，_(5-痛咬基)螺[1，3-°惡°坐-4,9·-二苯并哌喃]-2·-基)-2-曱基-3-丁炔-2-醇 431 ΑΑ23 0.0064 0.0193 96 4-((4R)-2-胺基-6·-氟-7·-(5-<€ 啶基)螺[U-嚼'坐-4,9’-二苯并哌喃]-2’-基)-2-甲基-2-丁醇 435 ΒΒ10 0.0107 0.0228 337 (5S)-3-(3,3-二曱基-1-丁炔-1-基)-6-氟-7-(5-嘧啶 基)螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-[1,3]噁"坐]-2’-胺 430 ΑΑ33 0.8359 0.5353 338 (5R)-3-(3,3-二曱基-1-丁炔-1-基)-8-氟-7-(5-嘧啶 基)螺 K 烯并[2, 430.2 ΑΑ33 0.2127 1.2363 339 (5R)-3-(3,3-二曱基-1-丁炔-1-基)-6-氟-7-(5-响啶 基)螺[咬烯并[2,3-b]»tb 咬-5,4·-[1，3]噁峻]-2'-胺 430 ΑΑ33 0.0013 0.0144 340 (5S)-3-(3,3-二曱基-1-丁快-1-基)·8_ 氣-7-(5-，咬 基)螺[咣烯并[2,3-b]他啶-5,4’-[U]噁唑]-2·-胺 430 ΑΑ33 0.0081 0.0843 108 (5R)-6-氟-7-(2-氟-3-D 比'^基)-3-((3-曱基-3-氧雜 環丁烷基)乙炔基)螺卜克烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-[1，3]噁吐]-2’-胺 461 ΒΒ24 0.002 0.0036 341 (5S)-6-氟-7-(2-氟-3-吼咬基)-3-((3-甲基-3-氧雜 環丁烷基)乙炔基)螺卜克烯并[2,3-b]吡咬-5,4·-[1，3]噁唑]-2’-胺 461 ΑΑ33 0.1538 0.5656 342 (5R)-6-氣-7-(6.氟-3-°比咬基)-3_((3_ 曱基-3-氧雜 環丁烷基)乙炔基)螺卜克烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]噁"坐]-2’-胺 461 ΑΑ33 0.0024 0.016 343 (5S)-6-氟-7-(6-氟-3-吡啶基)-3-((3-曱基-3-氧雜 環丁烷基)乙炔基)螺K烯并[2,3-b]吡咬-5,4，-[1，3]噁"坐]-21-胺 461 ΑΑ33 0.3914 1.842 344 (5R)-6-氣-3-((3-曱基-3-氧雜環丁院基)乙炔基)_ 7-(5-嘧啶基)螺K烯并[2,3-冲比咬-5,4’-[1,3]噁 唑]-2，-胺 444 ΑΑ33 0.001 0.0065 345 (5S)-6-氟-3-((3-曱基-3-氧雜環丁烧基)乙炔基^ 7-(5-嘧啶基)螺卜克烯并[2,3-b]吡啶-5,4·-[1，3]嚼 。坐]-2'-胺 444 ΑΑ33 0.094 0.6496 154741.doc •349- 201144322 346 (5R)-3-(3，6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-氟-7-(2-氟-3-吼啶基)螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,441，3]噁唑]-2,-胺 449 AA1 0.0008 0.0067 347 (5 S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-氟-7-(2-氟-3-。比啶基)螺[咣烯并[2,3-b]"比啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2，-胺 449 AA1 0.3558 0.4573 348 (5R)-3-(6,6-二曱基-3,6-二氮-2H-略0南-4-基)-6-氟-7-(2-氟-3-°比啶基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’-胺 477 AA1 0.0008 0.0088 349 (5R)-3-(2,2-二曱基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-氟-7-(2-氟-3-°比啶基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 477 AA1 0.0007 0.008 350 (5S)-3-(6,6-二曱基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-氟-7-(2-氟-3-吼啶基)螺[咣烯并[2,3-b]»比啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’-胺 477 AA1 0.5301 0.685 351 (5S)-3-(2,2-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基 氟-3-吡啶基) 螺 [咬烯并 [2,3-b] 吡啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’-胺 477 AA1 0.3894 0.8544 352 (511)-3-(6,6-二曱基-3,6-二氫-2凡哌喃-4-基)-6-氟-7-(5-嘧啶基)螺克烯并P,3-b]吼啶-5,4’-[1，3] 噁唑]-2’-胺 460.2 AA1 0.0028 0.0194 353 (5R)-3-(2,2-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-氟-7-(5-嘧啶基)螺[咬烯并[2,3-b]吼啶_5,4'-[1,3] 噁唑]-2'-胺 460.2 AA1 0.0012 0.0158 354 (5S)-3-(6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-氟_7-(5-嘧啶基)螺[咬烯并[2,3-b]吼啶-5,心[1，3] 噁唑]-2'-胺 460.2 AA1 0.0918 0.3417 355 (58)-3-(2,2-二甲基-3,6-二氫-211-哌喃-4-基)-6-氟-7-(5-嘧啶基)螺[咬烯并[2,3-b]«比啶-5,4’-[1，3] 噁唑]-2'-胺 460.2 AA1 0.4069 1.2808 356 (5R)-6-氟-7-(2-氟-3-° 比啶基)-3-(1-甲基-1H-«比 唑-4-基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2，-胺 447 AA1 0.0009 0.0139 357 (5S)-6-氟-7-(2-氟-3-°比啶基)-3-(1-曱基-1H-。比 唑-4-基)螺[咣烯并P，3-b]吼啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2’-胺 447 AA1 1.0455 2.1299 115a (5R)-6-氟-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(3-曱氧基-3-曱 基-1-丁炔-1-基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-[1，3] 噁唑]-2'-胺 463 BB31 0.0005 0.0039 154741.doc • 350- 201144322
115b (5S)-6-氟-7-(2-敗-3』比啶基)-3-(3-曱氧基-3-曱 基-1-丁炔-1-基)螺[咬烯并[2,3-b]° 比咬-5,4'-[1,3] 噁唑]-21-胺 463 ΒΒ31 0.3314 0.2787 358 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(4-氟-3-吡啶 基)螺[咣烯并[2,3-冲比咬-5,4'-[1，3]噁唑]胺 431.1 ΑΑ36 0.0026 0.0246 104 (5S)-7-(4-氟-3-吡啶基)-3-((3-曱基-3-氧雜環丁 烷基)乙炔基)螺卜克烯并P,3-b]吡啶-5,4'-[1，3]噁 唑]-2'-胺 443 ΒΒ19 0.0011 0.012 359 (5R)-7-(2-氟-3-吼啶基)-3-((3-甲基-3-氧雜環丁 烷基)乙炔基)螺[咬烯并[2,3-b]吼啶-5,4|-[1,3]噁 唑]-21-胺 443 ΑΑ5 0.2249 360 (4S)-3·-氟-7’-(2-氟-3-» 比啶基)-2’-((3-甲基-3-氧雜 環丁烷基)甲氧基)螺[U-噁唑-4,9'-二苯并哌 。南]-2-胺 466 ΑΑ13 0.0029 0.0224 361 (5S)-7-(5-氣-2-氟-3-。比啶基)-3-(3,6-二氫-2只-哌 喃-4-基)螺[咬烯并[2,3-c]吡咬_5,4’-[1,3]噁唑]-2'-胺 465 ΑΑ1 0.0005 0.0061 362 (5S)-3-(3,6-二鼠-2H-派α南-4-:^)-7-(5-(3,6-二風-2H-哌喃-4-基)-2-氟-3-吡啶基)螺[咬烯并[2,3-c] 吼啶-5,4’-[l，3]噁唑]-2·-胺 513 ΑΑ1 0.0063 0.1137 363 (5S)-7-(6-氣-3-°比咬基)-3-(四鼠-211-派°南-4-基） 螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 433 ΑΑ11 0.0337 0.2696 364 (5S)-7-(2-氟-3-。比啶基)-3-(3-曱基-5-異噁唑基） 螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’-胺 430 ΑΑ1 0.0069 0.0625 365 (5S)-7-(6-氟-3-。比啶基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)螺[咬烯并Ρ,3-φ比啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 429 ΑΑ1 0.0108 0.0424 366 (5S)-3-(3-甲基-5-異噁唑基)-7-苯基螺[咬烯并 [2,3-c]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-21-胺 411 ΑΑ1 0.0801 0.3613 367 (5S)-3-(l-曱基-1H-吡唑-4-基)-7-苯基螺卜克烯并 [2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2'-胺 410 ΑΑ1 0.0133 0.074 368 (58)-3-((411)-2,2-二曱基四氫-211-哌喃-4-基)-7-(3-。比啶基)螺[咬烯并[2,3-c]»比啶-5,4'-[1，3]噁唑]- 2，-胺 443 ΑΑ11 0.0104 0.0379 369 (5S)-3-(6,6-二曱基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(6-氟-3-吼啶基)螺[咬烯并[2,3-c]。比啶-5,4，-[1，3] 噁唑]-2'-胺 459 ΑΑ1 0.0028 0.0162 370 (5S)-3-(2,2-二曱基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(6-氟-3-0比啶基)螺K烯并[2,3-φ比啶-5,4，-[1，3] 噁唑]-2’-胺 459 ΑΑ1 0.0036 0.0237 154741.doc -351 - 201144322 135 (53)-3-(6,6-二甲基-3,6-二氫-211-哌喃-4-基)-7-(5-氟-3-吼啶基)螺[咬烯并[2,3-φ比啶-5,4’-[l，3] 噁唑]-2'-胺 459 AA1 0.0013 0.01 371 (5S)-3-(2,2-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(5-氟-3-吼啶基)螺[咬烯并[2,3-c]吡咬-5,4’-[1,3] 噁唑]-2'-胺 459 AA1 0.002 0.0107 372 (5S)-3-((lE)-3,3-二甲基-1-丁烯-1-基)-7-(5-氟-3-吼啶基)螺[咬烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2，-胺 431 AA1 0.0008 0.0149 373 (5S)-3,7-雙(5-氟-3-吼啶基)螺[咬烯并[2,3-φ比 啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 444 AA1 0.0022 0.0228 374 (5S)-7-(2-氟-3-° 比啶基)-3-((2S)-四氫-2Η-哌喃-2-基)螺[咣烯并P，3-c]°比啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2'-胺 433 AA11 0.0185 0.112 375 (5S)-7-(2-氟-3-"比啶基)-3-((2R)-四氫-2H-哌喃-2-基)螺[咣烯并[2,3-φ比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 433 AA11 0.0022 0.0143 376 (5S)-3-(2-氟-4-吼啶基)-7-(5-氟-3-°比啶基)螺卜克 烯并[2,3-十比啶-5,4'-[ 1，3]噁唑]-2’-胺 444 AA1 0.0026 0.033 377 (5S)-3-((4R)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟-3-吼啶基)螺卜克烯并[2,3-c]»比啶-5,4’-[1，3] 噁唑]-2'-胺 461 AA11 0.0059 0.0294 378 (53)-3-((43)-2,2-二甲基四氫-2沁哌喃-4-基)-7-(2_氟-3-。比啶基)螺[咬烯并[2,3_c]吼啶-5,4'-[1,3] 噁唑]-2'-胺 461 AA11 0.0043 0.0264 379 (5 S)-3-((4S)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-7-(6-氟-3-吼啶基)螺卜克烯并[2,3-c]»比啶-5,4’-[1,3] 噁唑]-2’-胺 461 AA11 0.0232 0.1758 380 (58)-3-((48)-2,2-二甲基四氫-211-哌喃-4-基)-7-(5_氟_3_吼啶基)螺[咬烯并[2,3_φ比啶-5,4，-[1,3] 噁唑]-2'-胺 461 AA11 0.0302 0.1005 381 (5S)-7-(5-氟-3』比啶基)-3-((2S)-四氫-2Η-哌喃-2-基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2'-胺 433 AA11 0.0073 0.0626 382 (5S)-7-(2-氟-3-"比啶基)-3-((3S)-四氫-2H-哌喃-3-基)螺[咣烯并[2,3-c]«比啶3]噁唑]-2'-胺 433 AA11 0.0113 0.1232 383 (5R)-3-氣-7-((1 E)-3,3-二曱基-1 -丁烯-1 -基)螺卜克 烯并[2,3-十比啶-5,441，3]噁唑]-2'-胺 370 AA24 0.6225 2.5613 384 (5R)-7-((lE)-3,3-二曱基-1-丁烯-1-基)-3-(5-嘧啶 基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶3]噁唑]-2'-胺 414 AA1 0.004 0.084 385 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-7-(2-氟-3-。比啶 基)螺[咣烯并P,3-c]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2'-胺 431 AA1 0.0006 0.0053 154741.doc - 352 - 201144322 386 (5S)-3-(l-環己烯-1-基)-7-(2-氟-3-°比啶基)螺[咣 烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-[ 1,3 ]噁嗤]-2，-胺 429 AA1 0.0004 0.0111 387 3-((5S)-2’-胺基-3-氣螺[咣烯并[2,3-φ比啶-5,4’-[1,3]噁吐]-7-基)-2』比啶甲腈 390 AA24 0.6717 10 388 (5S)-3-環己基-7-(2-氟-3』比啶基)螺[咣烯并[2,3-cht 啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 431 AA11 0.0029 0.1066 389 3-((5S)-2'-胺基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)螺[咬 烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[ 1，3]噁唑]-7-基)-2-。比 啶甲腈 438 AA1 0.0111 0.0684 390 (5S)-3-氯-7-(4-氟-3-"比啶基)螺[咣烯并[2,3-十比 啶-5,4'-[1,3]噁唑]胺 383 AA24 0.1024 0.6397 391 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(4-氟-3-吡啶 基)螺[咣烯并[2,3-介比啶-5,441,3]噁唑]-2’-胺 431 AA1 0.0007 0.0058 392 (5R)-3-氯-7-(2-氟-4-»比啶基)螺[咣烯并[2,3-十比 啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2^胺 383 AA24 5.5426 10 393 (5R)-7-(2-氟-4-啦啶基)-3-(5-嘧啶基)螺K烯并 [2,3-c]° 比啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 427 AA1 0.0633 0.2236 394 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(4-氟苯基)螺 [咣烯并[2,3-十比啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’-胺 430 AA1 0.0094 0.1383 395 (5S)-7-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-»比啶基)螺[咬烯并 [2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2'-胺 443 AA1 0.0237 0.3347 396 (5S)_7-(4-氟苯基)-3-(5-嘧啶基)螺[咬烯并[2,3-c] 吡啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2匕胺 426 AA1 0.1356 1.0782 397 (5S)-7-(2,4-二氟-3』比啶基)-3-(2-氟-4-°比啶基)螺 [咣烯并[2,3-十比啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’-胺 462 AA1 0.002 398 (5S)-7-(2,4-二氟-3-吡啶基)-3-(4-吡啶基)螺卜克 烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 444 AA1 0.002 399 (5S)-3-氯-7-(2,4-二氟-3-。比啶基)螺[咣烯并[2,3-c]吡唆-5,4’-[1,3]噁唑]-2·-胺 401 AA24 0.0599 400 (5S)-7-(4-氟苯基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)螺[咣 烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2'-胺 432 AA11 0.0709 401 (5S)-3-((E)-2-環丙基乙烯基)-7-(2-氟-3-»比啶基） 螺[吭烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2’-胺 415 AA1 0.0044 0.0449 138 (5S)-3-(3,3-二氟-1-吡咯啶基)-7-(3-吡啶基)螺 [咣烯并[2,3_十比啶-5,44U]噁唑]_2’-胺 436 AA9 0.0011 0.0052 402 (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基)-7-(3-°比啶基)螺[咬 烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 450 AA9 0.0024 0.0131 403 (5S)-N，N-二曱基-7-(3-吼啶基)螺[咣烯并[2,3-c] 吡啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’,3-二胺 374 AA9 0.043 0.1114 154741.doc -353 - 201144322 404 (5S)-7-(3-«比啶基)-N-(2,2,2-三氟乙基)螺[咬烯并 [2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2',3-二胺 428 AA9 0.0313 0.1626 405 (5S)-7-(2-氟-3-吼啶基)-3-((3-甲基-3-氧雜環丁 烷基)乙炔基)螺[咬烯并[2,3-c]吼啶-5,4·-[1,3]噁 唑]-2’-胺 443 AA5 0.0014 0.0111 406 (5S)-3-((lE)-3,3-二甲基-1-丁烯-1-基)-7-(2-曱氧 基-5-嘧啶基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁 唑]-2’-胺 444 AA1 0.1828 0.7119 407 (53)-3-((1^)-3,3-二甲基-1-丁烯-1-基)-7-(5-氟-2-曱氧基-3-吼啶基)螺[咣烯并[2,3-十比啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2'-胺 461 AA1 0.0053 0.1577 408 (5S)-3-((lE)-3,3-二甲基-1-丁烯-1-基)-7-(2-曱氧 基-3-吼啶基)螺[咣烯并[2,3-c]。比啶-5,441,3]噁 唑]-2’-胺 443 AA1 0.0201 0.3107 409 (5S)-N-(2-曱氧基-2-甲基丙基)-7-(3-°比啶基)螺 [咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2',3-二胺 432 AA9 0.0066 0.0178 410 1 -((5S)-2'-胺基-7-(3-吼啶基)螺[吭烯并[2,3-c] η比 啶-5,4’-[1，3]噁嗤]-3-基)-3-氮雜環丁烷曱腈 411 AA9 0.0287 0.1277 140 (5S)-3-(3,3-二氟-1-° 比咯啶基)-7-(2-氟-3-吼啶基) 螺卜克烯并[2,3-十比啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 454 AA9 0.0006 0.0041 411 (5S)-3-((3R)-3-氟-1-° 比咯啶基)-7-(3-° 比啶基)螺 [咬烯并[2,3-c]。比啶-5,441,3]噁唑]-2’-胺 417.8 AA9 0.0023 0.0045 412 (5S)-3-((3S)-3-氟-1-°比咯啶基)-7-(3-吼啶基)螺 [咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 417.8 AA9 0.0076 0.0208 137 (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基)-7-(2-氟-3-。比啶基)螺 [咣烯并[2,3-c]'比啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 467.8 AA9 0.0007 0.0087 413 (5S)-3-(3,3-二氟-1-° 比咯啶基)-7-(5-氟-3-吼啶基) 螺克烯并[2,3-c]"比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2'-胺 454 AA9 0.0008 0.0056 414 (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基)-7-(5-氟-3-吼啶基)螺 [咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 468 AA9 0.0015 0.0136 415 (5S)-3-(3,3-二氟-1-。比咯啶基)-7-(2-曱氧基-5-嘧 啶基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 467 AA9 0.0817 0.3673 416 (5S)-7-(2-氟-3-吼啶基)-3-((3R)-3-氟-Μ 比咯啶 基)螺[咣烯并[2,3-c]»比啶-5,441,3]噁唑]-2’-胺 436 AA9 0.0005 0.0049 133 (5S)-7-(2-氟-3』比啶基)-3-((3S)各氟-l·吼咯啶 基)螺[咣烯并[2,3-c]"比啶-5,4’-[ 1,3]噁唑]-2’-胺 436 AA9 0.0027 0.0096 417 (5S)-3-((3R)-3-氟-1 比咯啶基 >7-(2-曱氧基-5-嘧啶基)螺[咬烯并[2,3-c]。比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2'-胺 448.8 AA9 0.0845 0.3356 154741.doc -354- 201144322
418 (5S)-7-(2-氟-3-吼啶基)-N-(2-曱氧基-2-甲基丙 基)螺[咣烯并[2,3-十比啶-5,4'-[l，3]噁唑]-2’，3-二 胺 449.8 AA9 0.003 0.0141 419 (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基)-7-(2-曱氧基-5-嘧啶 基)螺[咣烯并[2,3-c]吼咬-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 480.8 AA9 0.172 0.6018 420 (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基)-7-(2-氟-5-甲基-3-。比 啶基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2'-胺 482 AA9 0.0012 0.0151 421 (5S)-3-(3,3-二氟-1-'比咯啶基)-7-(2-氟-5-甲基-3-吼啶基)螺[咬烯并[2,3-c]。比啶-5,4’-[l,3]噁唑]-2，-胺 467.8 AA9 0.0005 0.0053 422 (5S)-7-(2-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3-(2-氟-4-吡啶 基)螺[咣烯并[2,3-中比啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’-胺 457.8 AA1 0.0021 0.0232 423 (5S)-3-(3,3-二氟-1-吡咯啶基)-7-(6-(3,3-二氟-l-吡咯啶基)-3-吡啶基)螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4L [l,3]噁唑l·2l-胺 540.8 AA9 0.4575 0.4017 424 3-((5S)-2'-胺基-3-(4,4-二氟-1-哌啶基)螺[吭烯并 [2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁。坐]-7-基)苯曱腈 474 AA9 0.0015 0.018 425 3-((5S)-2'-胺基-3-((3R)-3-氟-1-。比咯啶基)螺[咬 烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁峻]-7-基)苯曱腈 442 AA9 0.0008 0.0048 426 3-((5S)-2’-胺基-3-((3S)-3-氟-1-吡咯啶基)螺[咣 烯并[2,3_φ比啶-5,4’-[1，3]噁嗤]-7-基)苯甲腈 442 AA9 0.0035 0.0168 427 (5S)-3-氣-7-(5-(3,3-二氟小吡咯啶基)-3-吡啶基) 螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 469.9 AA9 0.6399 0.6098 428 (5S)-3-氯-7-(5-((3S)-3-氟-1-吡咯啶基)-3-吡啶 基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 452 AA9 0.6038 2.2049 429 (5S)-3-氯-7-(5-((3R)-3-氣-1-° 比11 各咬基)-3-σ 比嗔 基)螺[咣烯并[2,3-十比咬-5,4’-[1，3]噁唑]-2*-胺 452 AA9 3.227 2.2128 430 (5S)-3-(3,3-二氟小哌啶基)-7-(2-氟-3-吼啶基)螺 [咣烯并[2,3-十比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 467.8 AA9 0.0006 0.0069 431 3-(3,3-二氟-1-吡咯啶基)-7-甲氧基螺[咬烯并 [2,3-〇]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2|-胺 389 AA40 1.7332 10 432 (5S)-7-(3-氣苯基)-3-(3,3-二氟-1-吼咯啶基)螺 [咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2，-胺 468.8 AA16 0.002 433 (5R)-7-(3-氣苯基)-3-(3,3-二氟-1-吼咯啶基)螺 [咣烯并[2,3-c]° 比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2，-胺 468.8 AA16 0.025 434 (5S)-3-((lE)-3,3-二甲基-1-丁烯-1-基)-7-(6-氟-3-°比啶基)螺[吭烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2，-胺 431 AA1 0.003 0.0317 154741.doc -355 - 201144322 435 (5S) 2^(11_|1^&>7'(3<蝴螺[咬 ^4[2)3-c]ntL^-5,4--[l>3]^〇i]_2,3_ 二胺 ’ 402 ΑΑ9 0.0056 0.0296 134 3 略咬基)螺[咬稀 并[2,3-c]°比疋-5,4*-[1，3Μ'口虫 m m ± 460 ΑΑ9 0.001 0.012 436 嫌ϋ (2-氣、3-°岭基順 烯并[2,3-c]吡咬 449.8 ΑΑ9 0.0006 0.008 437 (4S)::t -氟^ 氧基)螺[1,3-噁唑Ά二苯并略略12 448.9、 450.8 A 0.2022 1.916 438 C )(，-一氩-2H-0展淹-心基)_4，_ 說_7,·((3_ 曱 基_3_氧雜環丁垸基)甲氧基)螺D，3H4,9.·二 苯并派味1-2-脸 453 AA13 0.009 0.0346 439 (4S)-4L 襄_7，-((3-甲基-3-氧ϋϊϊϊ)甲氧基)-2’-(2-甲基-4-。比咬基)螺H嗔唾_4,9,二苯并哌 喃]-2-胺 462 AA13 0.1858 0.1556 440 (4S)-4-氟-/'-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基)_ 2 -(6·甲基_3·0比咬基)螺[1，3-嚼唾_4,9，_二苯并0底 喃]-2-胺 462 AA13 0.0117 0.0169 441 3:(((4S)-2-胺基-7，-(3,6-二氫 _2H_D辰喃斗基)_5，_ 氟螺[1,3-嗔唑-4,9’-二苯并哌喃]_2，·基)氧基)_ 2,2-二甲基丙腈 450 AA13 0.004 0.0144 442 3-(((4S)-2-胺基-7'-漠-5’-氟螺[1，3_。惡吐 _4,9'_ 二苯 并0底'南]_2'-基)氧基)-2,2-二甲某丙腠 445.9、 447.8 A 0.1522 1.8114 443 3_(((4S)-2-胺基_5·-氟-7'-(6-曱基_3·吡啶基)螺 [1，3-噁唑-4,9，-二苯并哌味]-2，-基)氧基)-2,2-二 曱基丙腈 459 AA13 0.005 0.0116 444 (4S)-4’_氣·7·-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基)曱氧基)· 2，-( 1 -甲基-1Η-»比唑-4-基)螺[1,3 ·»惡唑-4,9，-二苯 并哌喃]-2-胺 451 AA13 0.02 0.0386 445 (4S)-4'-氟氟 _5_ 曱基吼啶基)_7'_((3_ 甲 基_3·氧雜環丁烷基)甲氧基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二 苯并哌喃]-2-胺 480 AA13 0.0416 0.1878 446 (4S)-2'-(3,6-二氫-2Η-略喃-4-基)-4'-氟-7，-(5-甲 基-3_吡啶基)螺[1,3-嗔唑_4,9，-二苯并哌味]-2-胺 444 AA1 0.0019 0.0054 447 (45)-2’-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基)-4，-氟-7，-(5-氟-3-°比啶基)螺Π,3-。惡《坐-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺 448 AA1 0.0011 0.0051 448 (4S)-4·-氟-7，-(5-氟-3 -吡啶基)-2'_(四氫-2Η-哌喃-4-基)螺「1,3-噁唑-4,9’-二笨并哌鳴]-2-胺 450 AA18 0.0024 0.0077 154741.doc •356- 201144322
449 (4S)-2'-((4S)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4，-氟-7’-(2-吼嗪基)螺[1，3-噁唑-4,心二苯并哌喃]-2-胺 461 BB15 0.0037 0.02 450 (4S)-2'-((4R)-2,2-二曱基四氫-2H-哌喃-4-基)-4’-氟-7'-(2-吡嗪基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 461 BB15 0.0024 0.0177 451 (4S)-4，-氟-7，-(2-氟-3-° 比啶基)-2，-(2-氟-4-» 比啶基) 螺[1，3-噁唑_4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 461 AA8 0.0005 0.0103 452 (4S)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4’-氟-7’-(2-口比 嗪基)螺[1,3-噁唑-4,7-二苯并哌喃]-2-胺 431 AA22 0.002 0.0115 453 (5S)-3-((4R)-2,2-二曱基四氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟-3-"比啶基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4'-[1,3] 噁唑]-2'-胺 461.1 AA11 0.0024 0.0122 454 (5S)-7-(5-氣-2-氟-3-。比啶基)-3-(3,6-二氫-211-哌 喃-4-基)螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[ 1，3]噁唑]-2，-胺 465 AA1 0.0009 0.0032 455 3-((5S)-2'-胺基-3-((4R)-2,2-二曱基四氫-2H-哌 喃斗基)螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1，3]噁峻]-7-基)苯曱腈 467.1 AA19 0.0028 0.0065 456 (5S)-7-(5-氣-2-氟-3-吼啶基)-3-((3-曱基-3-氧雜 環丁烷基）乙炔基)螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 477 AA5 0.0006 0.0022 457 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(5-氟-3-吼啶 基)螺[咣烯并[2,3-b]。比啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 431.1 AA1 0.0015 0.0066 458 (5S)-7-(5-氟-3-°比啶基)-3-((3-曱基-3-氧雜環丁 烷基)乙炔基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-[1,3]噁 唑]-21-胺 443.1 AA5 0.0012 0.0051 459 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(5-甲氧基-3-。比啶基)螺[咣烯并[2,3七]。比啶-5,4’-[l,3]噁唑]-2'- 胺 443.1 AA1 0.0022 0.0062 460 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟-3-。比啶 基)螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-[ 1,3]噁。坐]-2’-胺 431.1 AA1 0.0015 0.0065 461 (5S)-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3-((3-曱基-3-氧雜 環丁烷基)乙炔基)螺[咣烯并[2,3-b]«比啶-5,4’-[1,3]噁唑]-21-胺 455.1 AA5 0.0018 0.0063 462 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-((3-甲基-3-氧 雜環丁烷基)乙炔基)螺[咣烯并P,3-b]°比啶-5,4’-[1,3]噁唑]-21·胺 430.2 AA21 0.0059 0.0189 154741.doc -357- 201144322 463 (5S)-7-(3-氣-2-氟苯基)-3-((3-曱基-3-氧雜環丁 烷基)乙炔基)螺[咣烯并[2,3-b]。比啶-5,441，3]噁 唑胺 476.1 AA5 0.0008 0.0143 464 (5S)-7-(3,3-二曱基-1-丁炔-1-基)-3-(4-嗎啉基)螺 [咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-21-胺 419.4 AA27 0.0128 0.069 465 (5S)-7-(3-氣苯基)-3-((4S)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4'-[1，3]噁 唑]-2'-胺 476.1 AA19 0.0017 0.0111 466 (5S)-7-(5-氣-3-吼啶基)-3-((4S)-2,2-二曱基四氫-2H-哌喃-4-基)螺[咣烯并[2,3-b]«比啶-5,441,3]噁 唑]-2’-胺 477.3 AA19 0.0021 0.0056 467 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(6-氟-5-甲基-3-吼啶基)螺[咬烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]- 2，-胺 445.2 AA1 0.0208 0.0508 468 (5S)-7-(6-氟-5-曱基-3-吼啶基)-3-((3-曱基-3-氧 雜環丁烷基)乙炔基)螺[吭烯并[2,3-b]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’-胺 457.2 AA5 0.0074 0.0287 469 (53)-3-((411)-2,2-二曱基四氫-211-哌喃-4-基)-7-(2-氟-3-吡啶基)螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-[ 1,3] 噁唑]-2'-胺 461.1 AA19 0.0028 0.0139 470 (5S)-3-((4S)_2,2-二曱基四氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟-3-吡啶基)螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3] 噁唑>2'-胺 461.1 AA19 0.0033 0.0149 471 3-((5S)-2’-胺基-3-((4R)-2,2-二曱基四氫-2H-哌 喃-4-基)螺[咣烯并[2,3-b]"比啶-5,4'-[1，3]噁唑]-7-基)苯曱腈 467.1 AA19 0.0051 0.014 472 3-((5S)-2’-胺基-3-((4S)-2,2-二曱基四氫-2H-哌 喃-4-基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-7-基)苯甲腈 467.1 AA19 0.0023 0.0044 473 (5S)-7-(3-氣苯基)-3-((4R)-2,2-二曱基四氫-2H-哌喃-4-基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4'-[ 1,3]噁 唑]-2L胺 476.1 AA19 0.0021 0.0155 474 (5S)-7-(3-氣苯基)-3-((4S)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)螺[咣烯并[2,3-b]。比啶-5,441,3]噁 唑]-2、胺 476.1 AA19 0.0009 0.0094 475 (5S)-7-(5-氣-3·。比啶基)-3-((4R)-2,2-二曱基四氫-2H-哌喃-4-基)螺[咬烯并[2,3-b]吼啶-5,4'-[1,3]噁 唑]-T-胺 477.3 AA19 0.0022 0.0073 154741.doc -358 - 201144322
476 (5S)-7-(5-氣-3-吡啶基)-3-((4S)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-[l,3]噁 唑]-2。胺 477.3 AA19 0.0013 0.0049 102 (5R)-3-(2,2-二甲基丙氧基)-7-(2-氟-3-»比啶基)螺 卜克烯并[2,3-φ比啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2'-胺 435.2 BB17 0.0011 0.0262 477 (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基)-7-(2-(4,4-二氟-1-哌 啶基)-3-°比啶基)螺[咬烯并卩，3七]吡啶-5,4’-[1,3] 噁唑]-2-胺 569.1 AA9 0.3305 1.203 478 (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基)-7-(2-氟-3-n 比啶基)螺 克烯并[2,3-b]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2，-胺 468 AA9 0.0021 0.0143 479 (5S)-3-(3,3-二氟-1 -吡咯啶基)-7-(2-氟-3-吡啶基) 螺[咣烯并[2,3-b]"比啶-5,4’-[ 1，3]噁唑]-2'-胺 454 AA9 0.0011 0.0044 480 (5S)-3-(4,4-二曱基-1-哌啶基)-7-(2-氟-3-« 比啶基) 螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,441，3]噁唑]-2’-胺 460 AA9 0.0025 0.0094 481 (5S)-3-(2,2-二甲基-4-嗎啉基)-7-(2-氟-5-曱氧基 笨基)螺[咬烯并[2J-b]。比啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2'-胺 491 AA16 0.0027 0.0192 482 (5S)-3-(2,2-二曱基-4-嗎啉基)-7-(2-氟-4-甲基-3-吼啶基)螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2丨-胺 476.2 AA9 0.0034 0.0144 483 (5S)-3-(3,3-二曱基-1-哌啶基)-7-(2-氟-3-» 比啶基) 螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]噁唑]-21-胺 460.2 AA9 0.0034 0.0223 484 (5R)-7-溴-2-氟螺[咬烯并[2,3-叶比啶-5,4|-[1,3] 噁唑]-2'-胺 349.9 BB5 24.592 10 485 (5R)-2-氟-7-(2-氟-3-°比啶基)螺[咣烯并[2,3-b]吼 啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2匕胺 367 BB5 0.1754 0.8518 486 (511)小氟-3,7-二-3-°比啶基螺[咬烯并卩，3-4比 啶-5,4丨-[1，3]噁唑]-2，-胺 426 AA2 0.3006 0.3261 487 (5S)-7-溴-3-氣-1-氟螺[咬烯并[2,3-c]» 比啶-5,4·-[1，3]噁唾]-2-胺 383.9 WQ1 3.6828 0.7398 488 (5S)-3-氣-1-氟-7-(2-氟-3-。比啶基)螺[咣烯并[2,3-幻吼啶-5,4'-[1，3]噁唑]-21-胺 401 AA1 0.0066 0.3581 130 (5 S)-3-(3，6-二鼠-2Η-π底喃-4-基)-1 -氣-7-(2-乱-3-吡啶基)螺卜克烯并[2,3-c]吡啶·5,441,3]噁唑]-2，-胺 449 AA1 0.0004 0.0021 131 (5 S)· 1 -氣-7-(2-氣-3 -°比淀基)_3 -(四氮-2H-派口南 _ 4·基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2'-胺 451 AA11 0.0008 0.0065 489 (10R)-8-溴-2-氯-4-氟螺[咬烯并[3,2-b]吡啶-10,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺 383.7 BB20 8.1233 10 154741.doc -359- 201144322 105 (10R)-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-氟-8-(2-氟-3-吡啶基)螺[咬烯并[3,2-b]吡啶-10,4’-[1，3]噁 唑]-2，-胺 449 BB20 0.0035 0.0144 490 (5S)-1-曱氧基-3,7-二-3-吡啶基螺[咣烯并p,3-c] 吡啶-5,4'-[l,3]噁唑]-2’-胺 438 BB22 0.007 0.0226 107 (5S)-2'_胺基-3,7-二-3-»比啶基螺[咣烯并[2,3-小比 啶-5,4·-[1，3]噁唑]-1(2H)-酮 424 BB22 0.0077 0.1799 491 (58)-1-氣-3-(2-乱-4-°比淀基)-7-(3-°比淀基)螺[口克 烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 443.9 AA1 0.002 492 (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(3-吡啶基)螺[咣 烯并[2,3-c]。比啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2’-胺 443.9 AA1 0.002 493 (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(4-吡啶基)螺卜克 烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 443.9 AA1 0.002 494 (5S)-1-氟-3,7-二-3-°比啶基螺[咣烯并[2,3-(：]°比 啶-5,44丨，3]噁唑]-2'-胺 426 AA2 0.0005 0.0053 495 (5S)-1-氣-3,7-雙(2-氟-3-n比啶基)螺[咬烯并[2,3-c]°比啶-5,4’-[l，3]噁唑]-2’-胺 462 AA2 0.0013 0.0264 496 (4R)-7_-((lE)-3,3-二甲基-1-丁烯-1-基)-3’-氟-2'-(5-嘧啶基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 431.2 AA1 0.0014 0.0311 497 (4R)-7’-(3,3-二甲基-1 - 丁炔-1 _基)-3，-氟-2’-(5-嘧 啶基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 429 MW2 0.0025 0.0372 498 (4R)-3’_氟-7’-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)乙炔基)-2’-(5-嘧啶基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 443 AA23 0.0038 0.0191 499 (5S)-7-(2-氣-5-曱氧基苯基)-3-(3,6-二氫-2沁哌 喃-4-基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,441,3]噁唑]-2,-胺 476.1 AA1 0.0022 0.0227 500 3-((58)-2^-胺基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)螺卜克 烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-[1，3]噁唑]-7-基)-4-氟-^~曱 基苯甲醯胺 487.1 AA1 0.0117 0.0368 501 (5S)-7-(2,5-二氯苯基)-3 -(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 480.2 AA1 0.0022 0.027 502 (53)-3-(3,6-二氫-2沁哌喃-4-基)-7-(2,5-二甲氧 基苯基)螺[咣烯并[2,3-b]。比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2'-胺 472.1 AA1 0.0025 0.0127 503 (53)-3-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基)-7-(2,2-二曱基 丙氧基)螺[咬烯并[2,3-b]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-21-胺 422.2 AA13 0.0047 0.0196 154741.doc - 360- 201144322
504 (5S)-3-(2,2-二曱基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2,2-二曱基丙氧基)螺[咣烯并[2,3-1^比啶-5,4’-[1，3]噁峻]-2’-胺 450.2 AA13 0.0076 0.0297 505 (4R)-7’-(2,2-二曱基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3匕 氟-2’-(5-嘧啶基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 459 AA8 0.0026 0.0125 506 (53)-3-(6,6-二曱基-3,6-二氫-211-哌喃-4-基)-7-(2,2-二甲基丙氧基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 450.2 AA13 0.0057 0.0361 507 (5S)-3-(2,2-二曱基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2,2-二曱基丙氧基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2'-胺 450.2 AA13 0.0056 0.031 508 (4尺)-7'-(6,6-二甲基-3,6-二氫-211-哌喃-4-基)-3'-氟-2’-(5-嘧啶基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 459.2 AA8 0.0037 0.0144 509 (4R)-7’-(2,2-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3’-氟-2'-(5-嘧啶基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 459.2 AA8 0.0025 0.0106 510 (4S)-7’-(2,2-二甲基丙氧基)-Γ-氟-2’-(5-嘧啶基） 螺[1,3-噁唑-4,9’-二笨并哌喃]-2-胺 435 AA13 0.0025 0.0779 511 (4R)-7H2,2-二甲基丙氧基)-3’-氟-2·-(5-嘧啶基） 螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 435 AA13 0.0993 0.492 512 (43)-7，-(2,2-二甲基丙氧基)-3|-氟-2’-(5-嘧啶基） 螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 435 AA13 0.1031 0.3777 513 (4R)-7H2,2-二曱基丙氧基)-3’-氟-2'-(5-嘧啶基） 螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 435 AA13 0.1929 0.6914 514 (4R)-7’-(5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基)-3’-氟-2’-(5-嘧 啶基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 431 AA8 0.0026 0.0114 515 (411)-7’-(2,2-二曱基丙氧基)-1’-氟-2'-(5-嘧啶基） 螺[1,3-噁唑-4,9-二苯并哌喃]-2-胺 435 AA13 0.0013 0.0285 516 (4S)-7'-(2,2-二曱基丙氧基)-Γ-氟-2'-(5-嘧啶基） 螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 435 AA13 0.0938 0.4497 517 (4S)-1’_溴-24(3-曱基-3-氧雜環丁烷基)曱氧基)-7'-(3-吡啶基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 508 AA14 0.0084 0.0205 518 4-((4S)-2-胺基-2’-((3- f基-3-氧雜環丁烷基)曱 氧基)-7'-(3-°比啶基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌 喃]-Γ-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇 512.2 BB21 0.0755 0.0649 154741.doc •361 - 201144322 519 3-(((5S)-2’-胺基-7-(2_氟-3-°比啶基)螺[咬烯并 [2,3-b]吡啶-5,441,3]噁唑]-3-基)乙炔基)-3-氧雜 環丁烷醇 444.9 AA5 0.0032 0.0297 520 (5S)-3-((3-氟_3_氧雜環丁烷基)乙炔基 3-。比啶基)螺[咣烯并[2,3-b]。比啶-5,4’-[l,3]噁唑]-2丨-胺 447 AA5 0.0014 0.0139 521 2’-溴-3’，5’-二氟-7’-曱氧基螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯 并娘°南]-2-胺 397 實例2 7.2413 10 522 3-溴-7-填螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-[1，3]噻唑]-2'-胺 474 BB26 4.496 10 523 (4S)-2’-漠-3'，5’-二氟-7’-曱氧基螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 397 實例2 0.884 1.7829 524 (4R)-2’-漠-3’，5’-二氟-7'-甲氧基螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 397 實例2 1.1403 1.3117 525 (4R)-7’-(2,2-二曱基丙氧基)-3’,5’-二氟-2H5-嘧 啶基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 453.2 AA14 0.1593 2.3894 526 (4S)-7’-(2,2-二曱基丙氧基)-3’,5'-二氟-2’-(5-嘧啶 基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 453.2 AA14 0.002 0.0091 527 (5 S)-3,7-雙(3-氯苯基)螺[咣烯并[2,3-c]"比啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 473.9 AA1 0.0015 0.6122 528 (5S)-3-氯-7-(3-氣苯基)螺[咣烯并[2,3-十比啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 398 AA2 0.0553 2.3061 529 (5S)-7-(2-氟-3-吼啶基)-3-(3,3,4-三曱基-1-哌嗪 基)螺[吭烯并[2,3-c]吡咬-5,4，-[1,3]噁唑]-2'-胺 475.1 AA9 0.0089 0.0044 530 (5S)-3-((3 S)-3，4-二甲基-1 -哌嗪基)-7-(2-((3 S)-3,4-二甲基-l-哌嗪基)-3-。比啶基)螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,441,3]噁唑]-2’-胺 555 AA9 3.369 0.1947 531 (5S)-3-氣-7-(3-(3,3,4-三甲基-1-哌嗪基)苯基)螺 [咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 490.1 AA40 13.738 0.3341 532 (4S)-4'_氟-7’-甲氧基-2’-(3,3,4-三甲基-1-哌嗪基） 螺[1，3-噁唑-4,少-二苯并哌喃]-2-胺 427.1 AA40 2.3685 0.169 533 (5S)-3-(3-氟-4-曱氧基苯基)-7-(2-氟-3-吡啶基） 螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,441,3]噁唑]-2'-胺 473 AA1 0.0014 0.0235 534 (5S)-3-(3,4-二氟苯基)-7-(2-氟-3-。比啶基)螺[咣 烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2'-胺 461 AA1 0.0005 0.0266 535 (5S)-7-(3-氣苯基)-3-(3-氟-4_甲氧基笨基)螺[咣 烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’-胺 488 AA1 0.0007 0.1058 536 (5S)-3-(2-氟-4-吼啶基)-7-(3-吼啶基)螺[咬烯并 [2,3-c]吼啶-5,441,3]噁唑]-2’-胺 425.8 AA1 0.0023 0.0271 154741.doc -362 - 201144322
537 (5S)-3-(4-氟-3-曱氧基苯基)-7-(2-氟-3-"比啶基） 螺K烯并[2,3-c]吼咬-5,4’-[1，3]噁唑]-2·-胺 473 AA1 0.0076 0.3026 538 (5S)-7-(3-氣苯基)-3-(4-氟-3-曱氧基苯基)螺[咬 烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2·-胺 488 AA1 0.0052 0.5834 539 (5S)-3-(2-氟-4-吡啶基)-7-(5-嘧啶基)螺[咬烯并 [2,3-c]吡啶-5,4，-[1,3]噁唑]-2，-胺 427 AA1 0.0017 0.0382 540 (5S)-3-(3,3-二氟-1-吡咯啶基)-7-(5-嘧啶基)螺 [咬烯并[2,3-c]°比咬-5,441，3]噁唑]-2’-胺 437 AA9 0.0008 0.0072 541 (5S)-3-(2,6-二氟-4-吡啶基)-7-(2-氟-3-吡啶基)螺 卜克烯并[2,3-小比啶-5,441,3]噁唑]-2·-胺 462 AA1 0.0004 0.0123 542 (5S)-3-(2,6-二氟-4-吡啶基)-7-(5-嘧啶基)螺[口克 烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2'-胺 445 AA1 0.0011 0.0188 543 (5S)-3-(6,6-二曱基-3,6-二鼠-2Η-^·αι^-4-基)-7-(5-嘧啶基)螺[咬烯并[2,3-c]吼咬-5,4'-[1,3]噁唑]- 2，-胺 442.1 AA1 0.0016 0.0246 544 (58)-3-((411)-2,2-二甲基四氫-2沁哌喃-4-基)-7-(5-嘧啶基)螺[咬烯并P，3-c]吼啶-5,4l-[l,3]噁唑]- 2l-胺 444 AA11 0.0084 0.1215 545 (5S)-7-(2-氟-3-°比啶基)-3-(2-(三氟甲基)-4-°比啶 基)螺[咬烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-21-胺 494 AA1 0.0056 0.4063 546 (5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(2-曱基-5-嘧啶基)螺 [咣烯并[2,3-c]° 比啶-5,4·-[1，3]噁唑]-21-胺 441 AA1 0.0103 547 (5S)-3-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基)-7-(2-氟-4-吡啶 基)螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2’-胺 431 AA1 0.0261 548 (5S)-3,7-雙(2-氟-4-吼啶基)螺[咬烯并p,3-c]»比 啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 444 AA1 0.055 549 (5S)-7-(2,5-二氟-3-吡啶基)-3-(2-氟-4-吡啶基)螺 [咬烯并[2,3·Φ比咬-5,4，-[1,3]°惡嗤]_2，-胺 462 AA1 0.029 550 (53)-7-(3-氣苯基)-3-(3,4-二氟苯基)螺卜克烯并 [2,3糾吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2|-胺 476 AA1 0.0005 0.1271 551 (5S)-3-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基)-7-(4-氟-3-曱基 苯基)螺[咣烯并P，3-c]〇比啶-5,4’-[1,3]噁唑]-21-胺 444.2 AA1 0.0034 0.0807 552 5-((4S)-2-胺基氣-7H(3-曱基-3-氧雜環丁烷 基)曱氧基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2’-基)-3-吡啶曱腈 473 AA14 0.0009 0.0031 553 5-((4S)-2-胺基-5'-氟-7’-(四氫-2H-哌喃-4-基曱氧 基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2·-基)-3-吡啶 甲腈 487 AA14 0.0024 0.0132 154741.doc -363 - 201144322 554 5-((4S)-2-胺基-5，-氟-7.-(1-甲基-1H-0 比咬-4_ 基） 蟬p 设崦-4.9'- -笼并啼哺1-2，-基)_3·0比啶甲赌 453 ΑΑ8 0.0016 0.0063 555 (4R)-3，，5，-二 1-7'-曱氧基-2，-(5·峨啶基)螺 t1，3-噁唑-4,9，- -笑冻畎喃1-2-胺 397.2 ΑΑ2 0.2903 1.7001 556 (43)-3，,5'-二氟-7，-曱氧基-2'-(5-喊啶基)螺[1，3_°恶 唑-4,9’-二苯并哌喃1-2-胺 397.2 ΑΑ2 0.0089 0.1455 557 5-((4S)-2-胺基-7'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)_5’_ 氟 螺[1,3-"惡唑-4,9，-二苯并哌喊1-2'-基)-3-吡啶甲腈 455 ΑΑ8 0.0007 0.0037 558 5-((4S)-2-胺基-5’-氟-7，-(4-嗎啉基)螺[U-°惡0坐_ 4,9·-二苯并哌喃]-2·-基)-3-°比啶甲腈 458 ΑΑ20 0.0017 0.0057 559 (4S)-4·-氟-7·-笨基-2·-(3-噠嗪基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喊1-2-胺 425 ΒΒ30 0.0122 0.1511 560 5-((4S)-2-胺基-7'-((2R,6S)-2,6-二甲基-4-嗎啉 基)-5'-氟螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2'-基)-3-吡啶曱腈 486.2 ΑΑ20 0.0028 0.0142 561 (4S)-4'_ 氟-7’-(2-氟-3-d 比咬基)-2'-((E)-2-(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)乙烯基)螺[1，3-噁唑-4,9，-二苯 并哌喃1-2-胺 462.3 ΑΑ22 0.002 0.0037 562 3-((4S)-2-胺基_5，-氟-Τ-((3-甲基-3-氧雜環丁烷 基)甲氧基)螺[1，3ϋ-4,9·-二苯并哌基） 笨甲腈 土 472.2 ΑΑ14 0.002 0.0058 563 3-((4S)-2-胺基-5’·氟·7’·(1-甲基-1H-d 比唾·4·基） 螺[1，3_°惡°坐-4,9’-二笨并略喊]_2’-基)茨甲睛 452.1 ΑΑ8 0.0013 0.0124 564 3-((4S)-2-胺基-5，-氟-7，·(4-嗎啉基)螺[1,3_鳴0圭_ 4,9’-二笨并哌喃1-2'-基)苯甲腈 ‘ 457 ΑΑ20 0.0016 0.0092 101 (4S)-4'_ 氟-7’-(2-氟-3-° 比咬基)-2'-(2-(3-甲基 _3_ 氧 雜環丁烷基)乙基)螺[1，3-噁唑_4,9'-二苯并0底 喃]-2-胺 464.2 ΒΒ16 0.0005 0.0045 565 (4S)-7’_(2,4·二氟-3-° 比咬基)-2'·(3,6-二氣·2Η_ϊΐ底 味-4-基)-4·-氟螺[1，3-°惡唾-4,9’-二笨并娘。南]_ 2·胺 466.2 ΑΑ1 0.002 566 3-(((4S)-2-胺基-7’-(2,4-二氟-3-吡啶基)_4，_ 氟螺 [1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌》南]-2'-基)氧基)_2,2_二 甲基丙腈 ^ 481.2 ΑΑ14 0.002 567 应)-3-(4-(二曱基胺基)苯基)_7-(2-氟吡啶基) 螺[咬烯并『2,3-c]吡啶 468 ΑΑ1 0.0046 0.0746 568 (5S)-7_(2·氟_3_吼。定基)·3·(4·曱氧基笨基)螺卜克 烯并[2,3-十比。定-5,4，-[1，3]噁唑]-2、除 455 ΑΑ1 0.0023 0.0295 154741.doc -364- 201144322
569 (5S)-7-(2-氟-3-»比啶基)-3-(5-氟-3-。比啶基)螺[咣 烯并[2,3-c]。比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 444 AA1 0.0012 0.0182 570 (5S)-3-(5-氟-6-曱氧基-3-吡啶基)-7-(2-氟-3-吡 啶基)螺K烯并[2,3-c]°比咬-5,44U]噁。坐]-2’-胺 474 AA1 0.002 0.031 571 (5S)-7-(2-氟-3-吼啶基)-3-(5-嘧啶基)螺K烯并 [2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’-胺 427 AA1 0.0066 0.1095 572 (5S)-7-(2-氟-3-吼啶基)-3-(3-氟-4-0比啶基)螺[咣 烯并[2,3-c]» 比啶-5,4，-[1,3]噁唑]-2’-胺 444 AA1 0.0118 0.1478 573 (5S)-3-(2-氟-4-吼啶基)-7-(3-氟-4』比啶基)螺[咣 烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’-胺 444 AA1 0.0708 0.8008 574 (5S)-3-(2-氟-3-吡啶基)-7-(3-氟-4-吡啶基)螺[咣 烯并[2,3-c]。比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 444 AA1 0.8558 2.2277 575 (5S)-7-(3-氟-4-吼啶基)-3-(5-氟-3-。比啶基)螺[咣 烯并[2,3-c]° 比啶-5,4’-[1,3]噁。坐]-2，-胺 444 AA1 0.083 0.9708 576 (53)-7-(2-氟-3-吼啶基)-3-(1,3-噻唑-5-基)螺[咬 烯并[2,3-c]吼啶-5,4·-[1,3]噁唑]-2，-胺 432 AA57 0.0046 577 (5R)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟-3-"比啶 基)螺[，’克烯并[2,3-b]°比啶-5,4’-[1，3]噻唑]-2·-胺 447.3 BB12 0.0017 0.0164 578 (5R)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(6-曱基-3-吡啶基)螺 [咬烯并[2,3-b]-比咬-5,4’-[1，3]噻唑]-21-胺 456.3 BB12 0.0019 0.0097 98 (5R)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-((3-曱基-3-氧雜環丁 烷基)乙炔基)螺[咬烯并P,3-b]吡啶-5,441，3]噻 唑]胺 459.3 BB13 0.002 0.0046 579 (5R)-3-溴-7-碘螺[咬烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-[1，3] 噻唑]-2'-胺 476.1 BB26 1.9258 3.1813 580 (5S)-3-溴-7-碘螺[咬烯并[2,3-b]吼啶-5,4'-[1,3]噻 唑]-2，·胺 476.1 BB26 2.5115 0.6285 581 (5R)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟-3-吼啶 基)螺[咬烯并[2,3-b]»比咬-5,4·-[1,3]噻唑]-2'-胺 447.3 BB12 0.286 0.6201 582 (5S)-7-(2-氟-3-吼啶基)-3-(6-甲基-3-吼啶基)螺 [咣烯并[2,3-b]吼咬-5,4'-[1,3]噻唑]-2’-胺 456.3 BB12 0.002 0.005 583 (5R)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)螺 K 烯并[2,3-b]吼啶-5,4'-[1,3]噻唑]-2，-胺 456.3 BB12 0.1671 1.4801 584 (5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(1-曱基-1H』比唑-4-基)螺[咬烯并[2,3-b]°比咬-5,4’-[1，3]噻唑]-2’-胺 445.2 BB12 0.002 0.0159 585 (5R)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(3』比啶基)螺 [咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-[1,3]噻唑]-2'-胺 429.2 BB12 0.0025 0.0181 154741.doc -365 - 201144322 586 (5S)-7-(2-氟-3-吼啶基)-3-((3-甲基-3-氧雜環丁 烷基)乙炔基)螺[咣烯并[2,3七]°比咬-5,441,3]噻 唑]-之-胺 459.3 BB13 0.002 587 (5S)-3,7-雙(2_氟各吼啶基)螺[咬烯并[2,3七]吼 啶-5,4'-[1,3]噻峻]-2，-胺 460.2 BB12 0.002 97 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟-3-¾匕啶 基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5，-[1,3]噻唑]-2'-胺 447.3 BB12 0.0005 0.0076 588 (5S)-7-溴-3-氯螺[咣烯并[2,3-c]。比咬-5,4'-[1，3]噻 唑]-21-胺 383.7 BB26 12.677 10 589 (5S)-7-(2-氟-3-«比啶基)-3-(2-氟-4-»比啶基)螺[咣 烯并[2,3-c]。比啶-5,4'-[1，3]噻唑]-2'-胺 459.8 BB12 0.0011 0.039 590 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟-3』比啶 基)螺[咣烯并[2,3-c]吼咬-5,4'-[1，3]噻唑]-21-胺 446.8 BB12 0.0007 0.0093 591 (5S)-7-(3-氯苯基)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)螺 [咣烯并[2,3-c]»比啶-5,441,3]噻唑]-2’-胺 461.8 BB12 0.0007 0.0733 592 (5S)-3-(3，6·二鼠-2H-略 ϋ南-4-基)-7-(5-氣-3』比咬 基)螺[咣烯并[2>c]。比啶·5,4’-[1，3]噻唑]-21-胺 446.8 BB12 0.0009 0.0213 593 (5 S)-3-氯-7-(3 -氣苯基)螺[咬烯并[2,3 -c]»比啶-5,4，-[1，3]售》坐]-2，-胺 413.8 BB12 0.0316 594 (5S)-3-氣-7-(2-氟-3-。比啶基)螺[咣烯并[2,3-φ比 啶-5,4'-[1，3]噻唑]-2^ 胺 398.8 BB12 0.0531 595 (5S)-3-氣-7-(5-氟-3-吼啶基)螺[啖烯并[2,3-φ比 啶-5,4’-[1,3]噻唑]-2匕胺 398.8 BB12 0.1419 596 (5R)-3-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基)-7-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)螺[咣烯并[2,3-c]α比啶-5,4L [1,3]噻唑]-2’-胺 509.8 BB12 0.0478 597 (5 S)-7-溴-3-氣-1 -氟螺[咬烯并[2,3-φ比啶-5,4’-[1,3]噻唑]-2’-胺 401.6 BB26 4.5036 598 (4S)-4'-氟-7'-(6-氟-3-» 比啶基)-2'-((3-甲基-3-氧雜 環丁烷基)乙炔基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌 喃]-2-胺 460 AA21 0.0041 0.032 599 (4S)-4’_ 氟-7·-(5-氟-3-° 比啶基)-2·-((3-曱基-3-氧雜 環丁烷基)乙炔基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌 σ南]-2-胺 460 AA21 0.0011 0.011 600 (5S)-7-(2,5-二氟-3-吼啶基)-3-(3,6-二氫-2沁哌 喃-4-基)螺[咬烯并[2>c]吡啶-5,441，3]噁唑]-2'-胺 449 AA1 0.0177 0.165 601 (5R)-3-(4-嗎啉基)-7-(3-°比啶基)螺[咣烯并[2,3-15]°比啶-5,4’-[1,3]噻唑]-21-胺 432.3 BB100 2.2854 0.724 154741.doc 366· 201144322
602 (5S)-3-(4-嗎啉基)-7-(3-吡啶基)螺[咬烯并[2,3-b] 吡啶-5,4，-[l，3]噻唑]-2，-胺 432.3 BB100 0.0028 0.017 603 (5S)-3-溴-7-(2-氟-3-。比啶基)螺[咬烯并[2,3-b]n比 啶-5,4'-[1,3]噻唑]-2_-胺 443.2 BB12 0.0087 0.188 604 (4SK-氟-7’-(4-氟-3-° 比啶基)-2’-((3-曱基-3-氧雜 環丁烷基)甲氧基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌 啥]-2-胺 466 AA14 0.0006 0.005 605 3-(((4S)-2-胺基-4'-氟-7'-(4-氟-3-吡啶基)螺[1，3-噁唑_4,9·-二苯并哌喃]-2-基)氧基)-2,2-二甲基 丙腈 463.1 AA14 0.0008 0.01 606 (4S)-7·-溴-4'-氟-2’·甲氧基螺[1,3-噻唑-4,9'-二苯 并派喃]-2-胺 395 BB26 0.8129 0.279 607 (4S)-4’_氟-7H2-氟-3-吡啶基)-2'-(2-曱氧基-4-嘧 啶基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二笨并哌喃]-2-胺 474 AA1 0.0051 0.07 608 (4S)-4'-氟-7'-(2-氟-3-吡啶基)-2'-曱氧基螺[1，3· 噻唑-4,9’-二笨并哌喃]-2-胺 412 BB12 0.0036 0.162 609 (5S)-3-(2,2-二曱基丙氧基)-7-(2-氟-3-吡啶基)螺 [咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[ 1,3]噁唾]-2’-胺 435 BB17 0.0004 0.015 610 (5R)-3-(2,2-二曱基丙氧基)-7-(2-氟-3-吡啶基)螺 [咣烯并[2,3-c]。比啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 435 BB17 0.1164 1.13 611 3-氣-1-氟-7-(2-氟-3-吼啶基)螺[咬烯并[2,3-c]吼 啶-5,4’-[1,3]噻唑]-2'-胺 416.8 BB12 0.0061 2.954 612 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟-4-甲氧 基-3-吡啶;&)螺[咬烯并ρ，3-φ比啶-5,4’-[1,3]噁 唑]-2'-胺 461 AA1 0.0006 0.003 613 (5R)-3-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基)-7-(2-氟-3-吡啶 基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1，3]噻唑]-2·-胺 447 BB12 0.227 2.565 614 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟-3-吼啶 基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶^乂屮^噻唑^-胺 447 BB12 0.0003 0.005 615 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1-氟-7-(5-氟-3-。比啶基)螺[咣烯并P,3-c]°比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2，-胺 449 AA1 0.0003 0.002 616 (53)-7-(2,4-二氟-3-吡啶基)-3-(四氫-211-哌喃-4-基)螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5斗-[1,3]噁唑]-之-胺 451 AA11 0.017 0.176 617 (5S)-7-(2,4-二氟-3-吡啶基)-3-((2R)-四氫-2H-哌 喃-2-基)螺[咬烯并ρ,3-φ比啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2'-胺 451.1 AA11 0.0052 0.042 618 (5R)-3-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基)-7-(5-氟-3-吡啶 基)螺[咬烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1,3]噻唑]-2'-胺 447 BB12 0.3692 6.669 154741.doc -367- 201144322 619 (58)-3-(3,6-二風-211-11辰〇南-4-基)-7-(5-氣-3-〇比嗓 基)螺[吭烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[l，3]噻唑]-2’-胺 447 BB12 0.0004 0.008 620 (4S)-4，-氟-7’-(2-氟-3-n 比啶基)-2，-(3-曱基-1H-"比 唑-1-基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 446.1 AA9 0.0028 0.068 621 (5S)-8-氟-7-(4-氟-3-吡啶基)-3-((3-甲基-3-氧雜 環丁烷基)乙炔基)螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2'_胺 461 BB19 0.0006 0.005 622 (5R)-8-氟-7-(4-氟-3-«比咬基)-3-((3-曱基-3-氧雜 環丁烷基)乙炔基)螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2’-胺 461 BB19 0.1047 0.452 623 (5S)-8-氟-7-(5-氟-3-° 比啶基)-3-((3-曱基-3-氧雜 環丁烷基)乙炔基)螺[咣烯并[2,3七]"比啶-5,心 [1，3]噁唑]-2’-胺 461 BB19 0.0009 0.009 624 (5R)-8-氟-7-(5-氟-3-° 比啶基)-3-((3-曱基-3-氧雜 環丁烷基)乙炔基)螺[咬烯并[2,3-b]。比啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’-胺 461 BB19 0.9861 0.762 625 (5R)-7-(5-氣-3-吼啶基)-8-1-3-((3-曱基-3-氧雜 環丁烷基)乙炔基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2’-胺 477 BB19 0.9011 2.211 626 (5S)-7-(5-氣-3-° 比咬基)-8-氟-3-((3-曱基-3-氧雜 環丁烷基)乙炔基)螺[咬烯并[2,3-b]«比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 477 BB19 0.0008 0.006 627 2’-胺基-7-(2-氟-3-吡啶基)螺[咬烯并[2,3-b]»比 啶-5,4'-[1,3]噻唑]-3-曱腈 390 AA24 0.6255 1.59 628 (48)-7’-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基)-3'，5'-二氟-2’-(3-吡啶基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 448 AA8 0.0005 0.006 629 (5S)-3-(3,3-二曱基-1-丁炔-1-基)-7-(5-嘧啶基)螺 [咣烯并[2,3_b]° 比啶-5,4’-[1，3]噻唑]-2·-胺 428.4 BB13 0.0006 0.007 630 (5S)-1-氟-7-(5-氟-3-n比啶基)-3-(3-吼啶基)螺[咣 烯并[2,3-c]吼啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2’-胺 443.9 AA1 0.0003 0.011 631 (4S)-2-胺基-5'-氟-7'-(5-甲基-1H-吡唑小基)螺 [1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇 367.1 AA40 0.0214 0.184 632 (5S)-3-(2-氟-4-°比啶基)-7-(6-氟-2-吼啶基)螺卜克 烯并[2,3-c]° 比啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2'-胺 444 AA1 0.0301 0.332 633 (4S)-4'_ 氟-2'-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-7'-(3-°比啶 基)螺[U-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 428 AA9 0.0039 0.034 634 (4S)-4’-氟-2’-(5-甲基-1H-吼唑-1 -基)-7'-(3-吡啶 基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 428 AA9 0.0303 0.154 154741.doc -368- 201144322
635 (4S)-4'_ 氟-2'-(3-甲基-1 Η-吡唑-1 -基)-7'-(5-嘧啶 基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 429 ΑΑ9 0.0024 0.023 636 (4S)-4·-氟-2'-(5-曱基-1H-吡唑-1 -基)-7·-(5-嘧啶 基)螺[U-噁唑-4,心二苯并哌喃]-2-胺 429 ΑΑ9 0.0288 0.273 637 3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(2-氟-3-吡啶基） 螺K烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]噻唑]-2’-胺 445.1 ΒΒ13 0.0021 0.062 638 3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1-氟-7-(2-氟-3-吡啶 基)螺[咣烯并[2,3-小比啶-5,4’-[1，3]噻唑]-2'-胺 464.8 ΒΒ12 0.0006 0.004 639 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1-氟-7-(3-吡啶 基)螺[咣烯并[2,3-小比啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 431 ΑΑ1 0.0004 0.003 640 (4S)-4’-氟-7’-(2-氟-3-吼啶基)-2’-(6-氟-3-吡啶基) 螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 461 ΑΑ1 0.0012 0.023 641 (5S)-8-氟-7-(5-氟-3-吡啶基)-3-(3-曱氧基-3-曱 基-1-丁炔-1-基)螺[咣烯并[2,3-b]吡咬-5,4’-[1,3] 噁唑]-2'-胺 463 ΒΒ19 0.0009 0.013 642 (5R)-8-氟-7-(5-氟-3-吡啶基)-3-(3-甲氧基-3-甲 基-1-丁炔-1-基)螺[咣烯并[2,3-b]吡咬-5,4'-[1，3] 噁唑]-2'-胺 463 ΒΒ19 0.1093 0.435 643 (5S)-8-氟-3-(3-曱氧基-3-曱基-1-丁炔-1-基)-7-(5-嘧啶基)螺[说烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-[1，3]噁 唑]胺 446 ΒΒ19 0.0011 0.015 644 (5R)-8-氟-3-(3-甲氧基-3-曱基-1-丁炔-1-基)-7-(5-嘧啶基)螺K烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-[1，3]噁 唑]-2-胺 446 ΒΒ19 0.0682 0.228 645 (5R)-3-(3,6-二氮-2H-旅喃-4-基)-8-氣-7-(4-氣-3-吡啶基)螺[咣烯并[2,3七]吡啶-5，-[1，3]噁唑]-21- 胺 449 ΑΑ36 0.0531 0.291 646 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-8-氟-7-(4-敗-3-吡啶基)螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5，柞[1,3]噁唑]-2丨-胺 449 ΑΑ36 0.0022 0.016 647 (5S)-3-(3，6-二氫-2H-哌喃-4-基)-8-氟-7-(5-氟-3-吡啶基)螺[咬烯并P,3-b]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2，-胺 449 ΑΑ36 0.0021 0.016 648 (5R)-3-(3，6-二氫-2H-哌喃-4-基)-8-氟-7-(5-氟-3-吼啶基)螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]噁吃]-2’-胺 449 ΑΑ36 0.3301 2.785 649 (4S)-4'_ 氟-7·-(6-氟-3-吼啶基)-2'-(2-甲基-5-嘧啶 基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 458 ΑΑ8 0.0198 0.118 154741.doc -369- 201144322 650 (4S)-4'_氟-21-甲氧基-7'-(3-°比啶基)螺[1,3-噻唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 394 BB12 0.009 0.251 651 (4S)-4'_ 氣-7，-(2-氟-3-吡啶基)-21-(1-丙炔-1-基)螺 [1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 404 AA21 0.0019 0.037 652 (5 S)-3-氣-7-(4-甲氧基-3 -吼啶基)螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2·-胺 395 AA24 1.2248 2.169 653 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(4-曱氧基-3-吡啶基)螺[咣烯并[2,3-c]。比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2，-胺 443 AA1 0.0104 0.009 654 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(4-曱基-3-吼 啶基)螺K烯并[2,3-c]吼啶-5,441,3]噁。坐]-21-胺 427.1 AA1 0.0061 0.013 655 3-((5S)-2'-胺基-3-氣螺卜克烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1，3]噁。坐]-7-基)-4-吡啶甲腈 390 AA24 0.6004 10 656 3 -((5 SW-胺基-3 -(3，6-二氫-2H-哌喃-4-基)螺[咣 烯并[2,3-c]。比啶-5,4·-[1,3]噁唑]-7-基 Μ-ΐ啶甲腈 438 AA1 0.0104 0.066 657 (58)-3-(3,4-二氫-211-哌喃-6-基)-1-氟-7-(2-敗-3-°比啶基)螺[咣烯并[2,3-十比啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’-胺 449 AA1 0.0004 0.005 658 (5S)-1 -氟-7-(2-氟-3-吼啶基)螺卜克烯并[2,3-c]。比 啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2'-胺 367 AA24 0.0272 0.846 659 (5S)-1-氟-7-(2-氟-3』比啶基)-3-((2S)-四氫-2H-哌 喃-2-基)螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4|-[1,3]噁唑]-2'-胺 451 AA11 0.0014 0.019 660 (5 S)-1 -氟-7-(2-氟-3 比啶基)-3-((2R)-四氫-2H-哌喃-2-基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1，3]噁唑]- 2'-胺 451 AA11 0.0005 0.008 661 9-氟-3-(5-氟-3-吡啶基)-7-((3-曱基-3-氧雜環丁 烷基)乙炔基)螺[咬烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1,3]噁 唑]-2’-胺 461.2 AA33 0.018 0.852 662 9-氟-3-(2-氟-3-吼啶基)-7-((3-曱基-3-氧雜環丁 烷基)乙炔基)螺[咣烯并[2,3-中比啶-5,4’-[ 1,3]噁 唑]-2’-胺 461.2 AA33 0.0033 0.129 663 (4S)-4'_ 氟-7’-甲氧基-2’-(5-曱基-lH-α比唑-1-基） 螺[1,3-噁唑4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 381 AA40 0.4302 8.524 664 (4S)-4’_氟-7’-曱氧基-2’-(3-曱基-1Η-吡唑-1-基） 螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 381 AA40 1.0021 6.668 665 (4S)-2-胺基-5’-氟-7’-(1Η-吡唑-1-基)螺[1,3-噁 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇 353 AA40 1.1025 4.583 154741.doc -370- 201144322
666 (5S)-3-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基)乙炔基)-7-(2-π比嗪基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4'-[1，3]噻唑]-2'-胺 442.2 ΒΒ13 0.0008 0.013 667 3-(((4S)-2-胺基-4’,6’-二氟-7，-(5-嘧啶基)螺[l,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2’-基)氧基)-2,2-二曱基 丙腈 464 ΑΑ14 0.0006 0.016 668 (4S)-3',5’_ 二氟-7H2-氟-2-曱基丙氧基)-2'-(5-嘧 啶基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 457 ΑΑ14 0.0008 0.011 669 (5S)-3-(2,2-二曱基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(5-嘧啶基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-[1,3]噻 唑]-21-胺 458.4 ΒΒ12 0.0008 0.01 670 (5S)-3-(6,6-二曱基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(5-嘧啶基)螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-[1,3]噻 唑胺 458.4 ΒΒ12 0.0009 0.009 671 (5S)-7-(3-甲氧基-3-曱基-1-丁炔-1-基)-3-(3-。比 啶基)螺[咣烯并[2,3-b]吼咬-5,4’-[1,3]噻唑]-2’-胺 443.4 ΒΒ13 0.019 0.14 672 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-7-(2-氟-3-«比啶 基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-[1,3]噻唑]-2·-胺 447.3 ΒΒ12 0.0007 0.01 673 (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-吼啶基)-3-((3R)-3-氟-1』比 咯啶基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[l,3]噁唑]-2|-胺 454 ΑΑ9 0.0003 0.003 674 (5R)-3-(3,3-二曱基-1-丁炔-1-基)-2-氟-7-(2-氟-3 比啶基)螺[咣烯并[2,3-b]»比啶-5,4’-[ 1，3]噁唑]-2，-胺 447.2 ΑΑ33 0.239 2.81 675 (5S)-3-氯-7-(2-氟-4-。比啶基)螺[咬烯并[2,3-c]»比 啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 383 ΑΑ24 2.6266 0.415 676 (5S)-7-(2,4-二氟-3-吡啶基)-3-(5,6-二氫-2H-哌 喃-3-基)螺[咣烯并[2,3-c]咬啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’- 胺 449.1 ΑΑ1 0.0006 0.006 677 (5S)-7-(2,4-二氟-3-"比啶基)螺[吭烯并[2,3-c]吼 啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2'_胺 367.1 ΑΑ24 0.0516 0.58 678 (5S)-3-(6,6-二曱基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(5-嘧啶基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]- 2--胺 442 ΑΑ1 0.0009 0.008 679 (53)-3-(2,2-二曱基-3,6-二氫-211-哌喃-4-基)-7-(5-嘧啶基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]- 2，-胺 442 ΑΑ1 0.0016 0.014 680 (5S)-3-氯-7-(2-氟-4-曱氧基-3-。比啶基)螺[咣烯 并[2,3-c] η 比啶-5,4’-[ 1，3]噁唑]-2'-胺 413 ΑΑ24 0.0153 0.806 154741.doc -371 - 201144322 681 (5S)-7-(2-氟-4-曱氧基-3-吡啶基)-3-(2-氟-4-吡 啶基)螺卜克烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 474 AA1 0.0005 0.012 682 1 -氟-3,7-雙(2_氟_3』比啶基)螺[吭烯并[2,3-c]吼 啶-5,4'-[1，3]噻唑]-2'-胺 477.8 BB12 0.0009 0.074 683 7-(2-氟-3-n比啶基)-3-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基） 乙炔基)±累[咣烯并[2,3_十比啶_5,4'-[1，3]噻唑]-2’-胺 459 BB13 0.0012 0.019 684 (4S)-4'_ 氟-2·-(1Η-« 比唑-1-基)-7'-(3-° 比啶基)螺 [1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 414 AA9 0.0038 0.034 685 (5S)-3-(3,3-二曱基-1-丁快-1-基)-2-氣-7-(2-氣-3-吼啶基)螺[吭烯并[2,3-b]°比啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2，-胺 447 AA33 0.0004 0.011 686 (43)-4’-氧-7'-(2-氟-3-吡啶基)-2’-(4-噠嗪基)螺 [1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 444 AA1 0.0008 0.012 687 (5S)-7-(5-甲氧基-3-»比啶基)-3-(2-嘧啶基)螺[咣 烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2’-胺 439.1 AA1 0.0804 0.853 688 (53)-3-(5,6-二氫-211-哌喃-3-基)-1-氟-7-(2-氟-3-吼啶基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2，-胺 449.1 AA1 0.0003 0.005 689 (5S)-2’-胺基-3-溴螺[咣烯并[2,3-冲比啶-5,4'-[1,3]噁唑]-7-醇 349 實例3 4.0726 10 690 (5S)-2'_胺基-3-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基)乙炔 基)螺[咣烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-7-醇 364 BB36 0.3456 2.149 691 (4S)-4'_ 氟-7'-(2-氟-3-"比啶基)-2'-(1Η-<·比唑-1-基） 螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 432 AA20 0.002 0.063 692 (4S)-4'_ 氟-2'-(1Η-。比唑-1-基)-7’-(5-嘧啶基)螺 [1,3-噁唑-4,…二苯并哌喃]-2-胺 415 AA20 0.0037 0.074 693 7-(2-氟-3 -吼啶基)-N，N-二曱基螺[咣烯并[2,3-c] 呲啶-5,4'-[1，3]噻唑]-2',3-二胺 408 BB12 0.0105 0.237 694 2’-胺基-9-氟-7-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)乙炔 基)螺[咬烯并[2,3-c]。比啶-5,4’-[1,3]噁啥]-3-基)苯 曱腈 467 AA33 0.0175 1.092
實例695(方法CCl)
154741.doc - 372 · 201144322 合成（S)-2-((2，-胺基_7_(2-氟吡啶_3_基）^，仏螺[咣烯并丨2 3_ bl吡啶-5,4，-噁唑】_3_基）乙炔基）_2_甲基丙烷_13二醇 向含有（S)-7-(2-氟吼啶_3_基）·3_((3_甲基氧雜環丁烷_3_ 基）乙炔基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶_5,4'_噁唑]-2'-胺（250 mg ’ 0.57 mmol ’ 實例 78)之小瓶中添加 TFA(4.i9 mL， 36.7 mmol)及水（1.02 mL，56.5 mmol)。將反應容器密封且 在80C下加熱2·5小時。將反應物冷卻至室溫且在真空中濃 〇 縮。用飽和NaHC〇3(50 mL)淬滅此混合物，傾入含有 CH2C12(50 mL)之分液漏斗中。分離各層且用CH2Cl2(3x25 mL)萃取水層。將經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾 燥，過濾'且在真空中濃縮，得到無色油狀物，藉由石夕膝層 析（Redi-Sep預填充石夕膠管柱（40 g)，〇_1〇〇% DCM至含 0.1%氫氧化銨之10:1甲醇之二氯甲烷溶液）將其純化，得 到呈白色固體狀之^卜之-“之’-胺基-了-^-氟^比咬^-基）^!!-螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-噁唑]-3-基）乙炔基）_2·甲基丙 〇 烧-1,3-二醇（63 mg，0.137 mmol，24.21 %產率）。 MS m/z=461.0 [M+H]+。C25H22FN404之計算值：461.16。 實例696(方法CC2)
合成4-((S)-2’-胺基- 7-(2 -氟°tb咬-3-基）-5，H-螺【P克稀并.【2,3-b]吡啶-5,4，_噁唑]-3-基）-2-(氣甲基）-2-甲基丁_3_炔醇 向（S)-7-(2 -氟π比咬-3-基）-3-((3 -曱基氧雜環丁烧_3_基）乙 154741.doc - 373 - 201144322 炔基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-噁唑]-2’-胺（500 mg， 1.13 mmol，實例78)於10 mL MeCN中之漿液中添加10 mL 水，接著添加1 mL 6 N HC1。在50°C下加熱所得溶液隔 夜。將反應物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉（100 mL)稀釋 且傾入含有乙酸乙酯（100 mL)之分液漏斗中。分離各層且 用EtOAc(lx50 mL)萃取水層。將經合併有機層用水及鹽水 依次洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到白 色固體’藉由矽膠層析（Redi-Sep預填充矽膠管柱（40 g)， 0-100% DCM至含(Μ%氫氧化銨之i〇:i甲醇之DCM溶液）將 其純化，得到呈白色固體狀之4-((S)-2，-胺基-7-(2-氟吡啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-13]咕啶-5,4，-噁唑]-3-基）-2-(氯曱 基）-2-曱基丁-3-炔-1-醇（290 mg，0.606 mmol，53.6%產 率）。 MS m/z=479.0 [M+H]+。C25H21C1FN403之計算值：479.13。 實例697(方法CC3)
合成7’-溴-3’，4，-二氟_2，-甲氧基-511-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌 喃]-2-胺 步称1:向裝有2,5-二溴苯曱酸（14 g，50.0 mmol)及三氟 甲烧績酸銅⑴-甲苯複合物（1.29 g，2.50 mmol)之500 mL 燒瓶中添加甲苯U 00 mL ’ 50.0 mmol)，接著添加
EtOAc(0.25 mL ’ 2.50 mmol)及 2,3-二氟-4-甲氧基苯酚 154741.doc - 374- 201144322 (8.41 g，52.5 mmol)。以兩份向所得綠色混合物中添加碳 酸鉋（34.2 g，105 mmol)。在室溫下攪拌混合物5分鐘，隨 後置於iHTC油浴中’將其保持12小時。將反應物冷卻至 室溫且傾入含有1 L水之分液漏斗中。分離各層且用乙酸 乙醋（2x200 mL)洗蘇水層。用6 N HC1酸化水層且用乙酸 乙酯（3x500 mL)萃取。將經合併有機層用鹽水洗滌，經硫 酸鈉乾燥’過濾且濃縮，得到棕色油狀物。用乙酸乙酯 〇 (10〇 mL)及己烷（100〇 mL)濕磨所得油狀物。將漿液冷卻 至-i〇°c持續4小時，隨後過濾，得到呈淺棕褐色固體狀之 5-溴-2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基）苯甲酸（1155 g，322 mmol，64.3%產率）。 步驟2 :向裝有5-溴-2-(2,3-二氟-4-碘苯氧基）苯曱酸（91 g，20.0 mm〇l)之250 mL燒瓶中添加硫酸（2132 mL，4〇〇 mmol)。在1〇〇 C下加熱所得漿液2.5小時。將混合物冷卻 至室溫且傾入1 L冰水中《劇烈攬拌所得棕褐色漿液3小 C) 時。經由布赫納漏斗（Buchner funnel)過濾混合物且在空氣 流下乾燥所得固體6小時，得到呈棕褐色固體狀之7_溴_ 3,4_ 二氟-2-碘-9H-二苯并哌喃 _9_ 酮（8.1〇 g，18.54 mmol， 9 3 %產率）。 步驟3 :將7-溴-3,4-二氟_2-甲氡基-9H-二苯并哌喃-9-酮 (8.25 g’ 24.19 mmol)於 THF(242 mL，24·19 mmol)中之溶 液冷卻至-40°C °向所得漿液中添加3.0 μ氣化甲基鎂於四 氫呋喃（24.19 mL，72.6 mmol)中之溶液，形成略微更深色 混合物。經30分鐘之過程緩慢溫至，TLC顯示完全 154741.doc •375- 201144322 轉化為極性略增大之產物（1:1 EA之己烷溶液）。自冷洛中 移出反應物且用飽和氣化銨（500 mL)淬滅。將此混合物傾 入含有乙酸乙酯（500 mL)之分液漏斗中。分離各層且用乙 酸乙酯（3x100 mL)萃取水層。將經合併有機層用2〇〇 mL 10%檸檬酸及鹽水依次洗滌，經硫酸鈉乾燥，過遽且在真 空中濃縮，得到呈鮮黃色固體狀之7-溴-3,4-二氟_2_曱氧 基-9-亞曱基-9H-二苯并。底喃，其立即使用。在_25。^下向 碘（8.98 g，35.4 mmol)於150 mL THF中之溶液中添加氰酸 銀（15.91 g，106 mmol)。反應物在此溫度下保持丨5分鐘， 此時添加7-溴-3,4-二氟-2-甲氧基-9-亞曱基-9H-二苯并旅 喃（12_0 g ’ 35.4 mmol)於3 mL THF中之溶液。在此添加 期間反應溫度升高至-1 5 °C。反應物在-25°C下保持45分 鐘，此時添加2.0 Μ氨於2-丙酵（106 mL，212 mmol)中之 溶液。使反應物溫至室溫且在該溫度下保持隔夜。在用 乙酸乙酯充分洗滌下經由矽藻土墊過濾反應物。用1 〇〇/0硫 代硫酸鈉（1000 mL)稀釋此溶液且傾入含有乙酸乙酯（5〇〇 mL)之分液漏斗中。分離各層且用乙酸乙酯（2x5 00 mL)萃 取水層。將經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過 滤且在真空中濃縮’得到淺黃色泡洙狀物。將此固體懸浮 於100 mL CH2C12中且添加100 mL乙醚。過濾漿液，得到 6.0 g淺黃色固體。濃縮濾液且藉由矽膠層析（Redi-Sep預填 充矽膠管柱（330 g)，0-100% CH2C12至含0.1%氫氧化銨之 10:1曱醇之CH2C12溶液）純化，得到呈橙色固體狀之7’-溴-3'，4'-二氟-2^曱氧基-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 154741.doc -376- 201144322 (7.85 g)。 MS w/z-396,8 [M+H] ° c16HuBrF2N203之計算值：395,99。
實例6对（方法CC4) Ο
合成（5S)-3-(4,4-二氟·1_哌啶基•氟_7_(2_氟_3吡啶基）螺 [咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-丨1，3】噁唑】_2，_胺 步驟1 :使用（S)_7-溴-3-氣-1-氟-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]。比 啶-5,4’-噁唑]-2’-胺（藉由與方法bb33中所述類似之步驟製 備）及3-氟吡啶-2-基關酸如方法AA1所述進行鈴木偶合。 步驟2 :在密封管中，用a淨化相應胺^^氯」-氟-7_ (吡啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3_c]〇比啶_5,4，_噁唑]·2，-胺（1.3 當量）及氯（2-二環己基膦基^^…匕三-異丙基-^匕聯 苯）[2-(2-胺基乙基）苯基]ρ#π) Me-第三丁基醚（〇_1〇當量） 之混合物，接著添加二噁烷（2 mL)及雙（三曱基矽烷基）胺 基鐘（3.6當量）且在室溫下攪拌所得混合物1小時。再添加 氣（2-二環己基膦基-2’，4，，6，-三-異丙基-1，1'-聯苯）[2-(2-胺 基乙基）笨基]Pd(II) Me-第三丁基醚（〇·ι〇當量）、胺（12當 量）及LHMDS(2.4當量）。30分鐘後，反應完成。用飽和 NH/l淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。將經合併有機物 經Na2S04乾燥’過濾，濃縮，且使用〇_10〇% EtOAc/己烷 利用矽膠層析’得到黃色油狀物。藉由HPLC再純化產 154741.doc -377- 201144322 物，得到所需產物。 實例699(方法CC5)
又.BocjO, NaHC03(水溶液）,二噁燒. 2.三甲基((3-甲基氧雜環丁貌-3-基)
Κ3Ρ04,二噁烷/H2〇,8〇-C 4. TFA, DCM, 50 eC
合成（S)-7-((3-甲基氧雜環丁烷_3_基）乙炔基）_3_(6_甲基呢 啶-3-基）-5’H-螺[咣烯并丨2,3-b]吡啶-5,4，-噻唑】-2f-胺 步琢1 :將（S)-3-溴-7UH-螺[咬烯并[2,3-b]°比11 定_5,4’_ 嘆嗤]-2’-胺（2.31 g，4.87 mmol，如方法BB26中所述製備） >谷解於一 π惡炫》(24.36 mL)中。添加25 mL飽和碳酸氫納溶 液’接著添加boc-酸酐（11,31 mL，48.7 mmol)。在室溫下 授拌反應物隔夜。用EtOAc稀釋反應物且用水洗務。用 EtOAc萃取水層，且將經合併有機層經硫酸納乾燥，過遽 且濃縮。經由矽膠管柱層析（0-25°/。EtOAc:己烷）純化物 質，得到呈黃色固體狀之（S)-3-溴-7-碘-5Ή-螺卜克烯并[2,3-咬-5,4'-噻唑]-2’-基胺基曱酸第三丁酯（2.614 g，4.55 mmol)。MS m/z=597.9 [M+H]+。C19H17BrIN303S 之計算 值：574.23 ° 步驟2 :向小瓶中饋入（S)-3-溴-7-碘-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-噻唑]-2，-基胺基甲酸第三丁酯（0.194 g，0.338 mmol)、肆（三苯基膦）把（0.039 g，0.034 mmol)、水合氣化 四 丁基錢（0.41 g，1.689 mmol)及破化銅（1)(6.43 mg， mmol)。 0.034 mmol)。添加THF(1.7 mL)，接著添加三曱基（（3_甲 基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）矽烷（0.10 mL，0.51 154741.doc -378 - 201144322 在60°C下攪拌反應物30分鐘，隨後用EtOAc稀釋且用水洗 滌。用EtOAc萃取水層，且將經合併有機層經硫酸鈉乾 燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析（0-50% EtOAc:己烷） 純化物質，得到呈黃色固體狀之（S)-3-溴-7-((3-甲基氧雜 環丁烷-3-基）乙炔基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-噻 唑]-2，-基胺基甲酸第三丁酯（.163 g，0.30 mmol，89%產 率）。 0 MS w/z=542.2 [M+H]+。C25H24BrN304S 之計算值： 541.07。 步驟3 :向小瓶中饋入（S)-3·溴-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-bp比啶-5,4'-噻唑]-2'-基胺基 甲酸第三丁酯（.054 g ’ 0.10 mmol)、6-甲基吡啶-3-基S明酸 (0.041 g，0_30 mmol)、礙酸鉀（0.069 g，0.50 mmol)及 Pd(AmPhos)2Cl2(7.05 mg，9.95 μιηοΐ)。用氬（氣）吹掃小 瓶，隨後依序添加二噁烷（0.66 mL)及水（0_33 mL)。將小 Ο 瓶密封且在80ac下加熱16小時。用EtOAc稀釋反應物且用 水洗滌。用EtOAc萃取水層，且將經合併有機層經硫酸納 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析（0-75% EtOAc:己 烷）純化物質’得到呈白色固體狀之（S)-7-((3-曱基氧雜環 丁烷-3-基）乙炔基）-3-(6-甲基D比啶_3_基）-5Ή-螺[咣烯并 [2,3-1>]吡啶-5,4'-噻唑]-2'-基胺基甲酸第三丁酯（.〇27§， 0.049 mmol，48.9% 產率）。MS w/z=555.3 [Μ+Η]+ 〇 C31H3〇N404S之計算值：554.20。 步驟4 :將（S)-7-((3-甲基氧雜環丁烷_3_基）乙炔基）_3·(6- 154741.doc • 379· 201144322 曱基D比唆-3-基）-5Ή-螺[咬烯并[2,3-b]°比咬-5,4，-噻唑]-2，-基 胺基曱酸第三丁酯（.027 g，0.049 mmol)溶於1.5 mL DCM 中且添加TFA(0.057 mL，.735 mmol)。將反應物加熱至 50°C且攪拌2小時。用DCM稀釋反應物且用飽和碳酸氫鈉 溶液洗蘇。用DCM萃取水層，且將經合併有機層經硫酸鈉 乾燥，過濾’且濃縮’得到呈淺黃色固體狀之（S)-7-((3-甲 基氧雜環丁烧-3-基）乙炔基）-3-(6-甲基η比唆_3_基）_5Ή-螺 [ρ克稀并[2,3-b]n比 σ定-5,4’-11 塞唾]-2’ -胺（.017 g，0.037 mmol， 37.6°/。產率）。 MS 所/2=455_4 [M+H]+。C26H22N402S之計算值：454.15。 實例7〇0(方法CC6)
合成3-溴-7-經基-螺【咬稀并[2,3-b]"比咬]-5,4，-【1，3】鳴嗤】-2，_胺 步驟1 :向裝有NaH(於礦物油中之60 %分散液）（5.33 g， 133 mmol)之 500 mL 燒瓶中添加 DMF( 127 mL，63.4 mmol)。在0°C下經1分鐘向此漿液中逐份添加4_甲氧基苯 紛（7.88 g ’ 63.4 mmol)，導致大量氫氣逸出。自冰浴中移 出混合物且將其攪拌5分鐘，隨後經2分鐘逐份引入5_漠_2_ 氣菸鹼酸（15.0 g’ 63.4 mmol)。在室溫下攪拌所得綠色聚 液1 〇分鐘，此時反應物變成均質。隨後在14〇°c下加熱溶 液1小時。將反應物冷卻至室溫且用800 mL水稀釋。用乙 -380-
154741.doc 201144322 謎（300 mL)洗滌水兩次。用乙酸（1 8·2 +mi，3 17 mmol)酸化 水層且在室溫下攪拌12小時，得到精細灰白色固體。過濾 得到呈灰白色固體狀之5-溴-2-(4-甲氧基苯氧基）菸鹼酸。 MS w/z = 324.0 [M+H]+。Ci3H"BrN04之計算值：324.0。 步驟2 :在135°C下加熱5-溴_2-(4-甲氧基苯氧基）菸鹼酸 (12.2 g，37.6 mmol)及聚填酸（200 g)之聚液1 5小時。將反 應物冷卻至室溫且傾於300 g冰上，隨後用5〇% KOH水溶 〇 液（1.5 L)驗化至pH 12。過濾所得黃色漿液且用100 mL乙 醚洗滌。隨後使濕固體分配於水與DCM( 1:1，2000 mL)之 間。分離各層且用DCM(5><500 mL)萃取水層。將經合併有 機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且革縮，得到呈黃 色固體狀之3-溴-7-曱氧基-5H-崎烯并[2,3-b]吡啶-5-酮。 MS m/z = 306.2 [M+H]+。C13H9BrN03之計算值：306 〇 0 步驟3 :在5°C下向3-溴-7-曱氧基-5H-咬蹄并[2,3_b]吡咬_ 5-酮（4.50 g’ 14.7 mmol)於 THF(294 mL，14.7 mmol)中之 〇 溶液中添加漠化曱基鎂（1 Μ，於丁謎中）（36.8 ml，36.8 mmol)。自冰浴中移出反應物且再攪拌i小時。ΤΙχ顯示完 全轉化為較低Rf物質。用飽和氯化銨（250 mL)淬滅反應混 合物且向其中添加DCM(100 mL)。劇烈攪拌混合物3〇分 鐘，隨後傾入含有300 mL DCM之分液漏斗中。分離各層 且用DCM(2xl00 mL)萃取水層。將經合併有機層用鹽水洗 滌，經NaJO4乾燥且過濾。TLC揭示三級醇且無稀烴。在 60°C下在減壓下濃縮有機物。燒槪在旋轉蒸發器上在6〇。〇 下保持1小時。此時TLC及NMR顯示完全轉化為3_溪_7_甲 154741.doc -381 201144322 氧基-5_亞曱基-5H-咣烯并[2,3-b] «比啶。MS m/2 = 304.2 [M+H]+。C14H"BrN02之計算值：304.0。 步驟4 :將含有碘（3.067 g，12.08 mmol)及60 mL THF之 500 mL燒瓶冷卻至-15。〇。一次添加氰酸銀（5.175 mg， 34.52 mmol)，且在_i5°C至-20。〇下攪拌混合物2〇分鐘，隨 後向混合物中添加3-溴-7-曱氧基-5-亞甲基-5H-咣烯并[2,3-b]口比啶（3.50 g，11.51 mmol)於 10 mL THF中之溶液，接著 添加2 mL· THF洗滌液。所得黃色漿液在_2〇艺至-1 〇。〇下保 持1小時’此時LCMS指示起始物質完全消耗。用2〇 mL乙 醚稀釋混合物且經由矽藻土墊過濾。用乙醚洗滌濾餅且在 农小加熱下濃縮’得到撥色殘餘物。將此殘餘物溶於7〇 mL THF中且冷卻至〇。〇且用氨（2 ]^丙醇溶液）（17 26 34.52 mmol)處理。在(rc下攪拌混合物5分鐘，隨後自冰浴 中移出，溫至室溫且攪拌隔夜。用1〇% Na2S2〇3(25〇 mL) 淬滅反應且傾入Et〇Ac(250 mL)中。分離各層且用以〇^ (2x250 mL)萃取水層。將經合併有機層用鹽水洗滌，經 Na2S〇4乾燥且過濾。藉由急驟層析（用〇_1〇〇% ea之己烷溶 液溶離）純化所得粗物質，得到呈棕褐色泡沫狀之3_溴—I 甲氧基-螺[咬烯并[2,3钟比啶嗯唾]_2，_胺。则 所/-—362」[Μ+ΗΓ。之計算值：362 〇。 步揮5 :在（TC下向3·演·7_f氧基_螺[切并[2,3处比 咬]-5,4’-[1，3]»惡唾]_2，_ 胺（23〇〇 mg，6 35 _〇1)於沉卿27 mL，6_35 mmol)中之溶液中添加三溴硼烧〇 8〇机，19 〇5 mmol)。立即形成濃稠沈澱物。在〇t：下攪拌所得紅色漿液 154741.doc •382· 201144322 1 〇分鐘’此時移除冰浴且使混合物溫至室溫且在室溫下攪 拌1小時。在室溫下再添加1 mL三溴硼烷且再攪拌混合物1 小時。將反應物冷卻至〇°C且小心地用飽和碳酸氫鈉（250 mL)淬滅且傾入DCM(250 mL)中。分離各層且用DCM (3x300 mL)萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾 燥且過濾。用DCM重複萃取過程。將所有有機層合併且在 減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之3-溴-7-羥基·螺[咣烯并 〇 [2,3_b]吡啶]-5,4丨-[1，3]噁唑]-2'-胺。MS m/z=348.0 [M+H]+。
CwHuBrlS^C^之計算值：348.0。 實例701(方法CC7)
步驟1 :在500 mL燒瓶中，將2-氟-5-碘苯曱醯氣（6.06 g，21.3 mmol)及1-溴-4-甲氧基-2-(三氟甲氧基）苯（5.77 〇 g，21.3 mmol)溶解於 1，2-二氣乙烷（50.7 mL，21.3 mmol) 中且將溶液冷卻至〇。〇至5°C。向溶液中逐份添加氣化鋁 (2.84 g，21.3 mmol)。將紅色溶液溫至室溫。2小時後， LCMS顯示主要為（5_溴-2-曱氧基_4-(三氟甲氧基）笨基 氟-5-碘苯基）甲酮。整體回流丨小時。LCMS顯示（5-溴-2-曱 氧基-4-(三氟曱氧基）苯基）(2_氟-5-碘苯基）甲酮完全消耗。 將反應物冷卻至室溫。添加冰（5-10片）及濃鹽酸（2 mL)直 至pH值為約！。在室溫下攪拌整體30分鐘》用乙醚（3 χ8〇 mL)萃取所得漿液。將有機層用水洗滌，經MgS04乾燥， 154741.doc -383 - 201144322 過濾且濃縮，到半黑色固體，其繼續用於下一步驟。在室 溫下將粗物質添加至乙醇（85 mL，21 3 mm〇1)、甲醇（3〇·4 mL，21.3 mm〇l)及曱醇鈉（2.30 g，42 6 mm〇1)之混合物 中。回流1小時後，LCMS顯示主要為環化二苯并哌喃酮產 物。將整體冷卻至室溫且濃縮。添加水（8〇 mL)及
EtOAc(120 mL)。用EtOAc(2x80 mL)萃取產物。將有機層 分離’合併，經MgS〇4乾燥’過濾且濃縮。用己烷濕磨， 得到呈灰色固體狀之2-溴-7-碘-3-(三氟曱氧基）-9//-二苯并 π辰喃-9-酮（2.94 g，6.06 mmol，29%產率）。LCMS (ESI) C14H5BrF3I〇3之計算值：[m]+=484。實驗值[m+H]+=485。 步驟2 :向RBF中饋入2-溴-7-碘-3-(三氟曱氧基二 苯并哌喃-9-酮（2.94 g，6.06 mmol)及 THF(33.7 mL)。使用 1- PrOH/乾冰浴將黑色懸浮液冷卻至_78°c。逐滴添加氣化 曱基鎂（3.0 M THF溶液，4,45 mL，13.34 mmol)。2小時 後’ LCMS顯示烯烴產物。用〇。〇下之飽和nh4C1水溶液（20 mL)、水（50 mL)淬滅整體，且用EtOAc(100 mL)稀釋。用 EtOAc(3x50 mL)萃取產物。將有機層分離，經MgS04乾 燥’過濾且濃縮’得到黃色油狀物^ 1H NMR證實三級醇 2- 溴-7-碘-9-甲基-3-(三氟甲氧基二苯并哌喃-9-醇 (3.04 g ’ 6.07 mmo卜 100%產率）。LCMS (ESI) C15H9BrF3I03 之計算值·· [M]+=500。實驗值[M_h20+H]+=483。利用 LCMS進行脫水，得到烯烴2-溴-7-碘-9-亞甲基-3-(三氟曱 氧基）-9//-二苯并哌喃）。此物質繼續用於下一步驟。 步驟3 :在氮氣氛圍下，將2-溴-7-碘-9-甲基-3-(三氟曱 154741.doc -384 - 201144322 氧基）-9好-二苯并哌喃-9-醇（2.94 g，5.87 mmol)溶於 DCM(29.3 mL，5.87 mmol)中。向反應物中添加PPTS(0.30 g，1 · 17 mmol)。將反應物加熱至55°C且授拌1.5小時。 LCMS顯示完全轉化為烯烴（注意：烯烴之TIC與醇極為不 同。層析圖中不再存在m/z=381之主峰）。TLC證實醇消失 且形成非極性點，其指示烯烴形成。將反應物完全濃縮， 溶解於少量THF( 10 mL)中，且經由加料漏斗添加至下述漿 Q 液中。在-25°C 下向碘（1·49 g，5.87 mmol)於 THF(32.6 mL，5.87 mmol)中之溶液中添加氰酸銀（2.64 g，17.6 mmol)。保持内部溫度在-20°C至-25°C持續15分鐘後，添加 上述烯烴溶液，同時保持相同溫度範圍。45分鐘後， LCMS顯示烯烴主要轉化為乙烯基碘。隨後在-20°C下添加 2.0 Μ氨於2 -丙醇（17.6 mL，35.2 mmol)中之溶液。溫至室 溫後，將無水NH3氣鼓泡通入懸浮液中3分鐘，得到黑色混 合物。2.5小時後，LCMS顯示產物：乙烯基碘為5:1。再將 〇 無水NH3氣鼓泡通入懸浮液中1分鐘。在室溫下22小時後， LCMS顯示乙烯基碘完全消耗，變成產物。經由過濾器傾 析整體。用EtOAc(3><70 mL)洗滌留下之固體。合併有機層 且濃縮，得到棕色殘餘物。藉由使用0至50% 90:10:1 ϋ€Μ:ΜεΟίί:Νίί4ΟΙί之DCM溶液梯度進行管柱層析來純化 產物。將含有產物之溶離份合併且濃縮，得到呈棕色固體 狀之2’-溴-7’-碘-3’-(三氟甲氧基）-5//-螺[噁唑-4,9’-二苯并 哌喃]-2-胺（1.54 g，2.85 mmo卜 49%產率）。LCMS (ESI) C16H9BrF3IN203 之計算值：[M]+=540。實驗值[M+H]+=541。 154741.doc -385 - 201144322 實例702(方法CC8)
合成3-溴-1-氟-7-(2-氟吡啶-3-基）-5，H-螺【咣烯并[2,3-c】吡 啶-5,4，-噁唑卜2丨-胺 步麻1:將5-溴-2-氟苯甲酸（5.0 g，24.63 mmol)溶解於 甲醇（20 mL)與DCM(70 mL)之混合物中且用硼氫化鈉（i.oo g，26.4 mmol)處理。將反應物攪拌45分鐘’隨後使混合物 分配於乙酸乙酯（300 mL)、水（200 mL)及飽和碳酸氫鈉 (100 mL)之間。用1 N HCl(l〇〇 mL)洗滌有機物，隨後用硫 酸鎂乾燥且在減壓下蒸發至乾燥。粗物質不經純化即使 用。]VIS m/z=186_9，188.9 [M+H-H20]+。C7H6BrFO之計算 值：203.96 〇 步驟2 :將粗油狀物溶解於二噁烷（100 mL)中且用2-氟吡 啶-3-基蝴酸（3.47 g ’ 24.63 mmol)、磷酸鉀（5.23 g，24.63 mmol)及1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀 (11)(0.25 g，〇·35 mmol)處理。添加水（1〇 mL)且將反應物 加熱至90°C持續10分鐘。添加水（3〇〇 mL)及乙酸乙酯（200 mL)且將各相混合並分離。用硫酸鎂乾燥有機物且在減壓 下蒸發至乾燥。使用二氧化矽層析（己烷至乙酸乙酯梯度） 純化粗物質，得到（2-氟-5-(2-氟吡啶-3-基）苯基）甲酵（2.54 g，47%)。MS m/z=222.1 [M+H]+。C12H9F2NO之計算值： 221.05 ° 154741.doc 386 · 201144322 步驟3:將（2-氟-5-(2-氟》比啶-3-基）苯基）甲醇（2.54 g)溶 解於二氣曱烷（200 mL)中。添加矽膠（3〇 mL)，接著添加氣 鉻酸吡錠（5.31 g，24.63 mmol)。在室溫下攪拌且藉由TLC 監測。一旦氧化完成，即經由矽膠（10 mL)墊過濾混合物 且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發’得到呈灰白色固體狀 之所需2-氟-5-(2-氟吡啶-3-基）苯甲搭（4.71 g ’ 21.49 mmol，87%產率）。MS m/z=220.1 [M+H]+。C12H7F2NO之 0 計算值：219.05。 步驟4 :在氮氣下於乾冰浴中冷卻DIPA(90 mL ’ 637 mmol)、氯化鋰（2.50 g，59.0 mmol)及無水THF(100 mL)。 藉由加料漏斗添加丁基鋰溶液（2.5 M己烷溶液’ 250 mL， 625 mmol)且攪拌溶液15分鐘。經25分鐘藉由加料漏斗添 加2-氟吡啶（50 mL，581 mmol)於無水THF(400 mL)中之溶 液。80分鐘後，經10分鐘經由加料漏斗添加蝴酸三異丙酯 (150 mL，654 mmol)於無水THF(100 mL)中之溶液。添加 〇 完成後，再攪拌樣品20分鐘’隨後於冰浴中使其溫至 0°C。再過 20 分鐘後，添加 10 N NaOH(122 mL，1221 mmol)及過氧化氫（50重量％水溶液，40 mL，653 mmol)。 10分鐘後，自冰浴中移出反應物且在室溫下攪拌30分鐘。 將其在減壓下濃縮以移除大多數THF，隨後再攪拌20分 鐘。添加乙醚（500 mL)及額外之水（500 mL)，且將各相混 合並分離。將水相置回錐形瓶（erlenmeyer)中且棄去有機 相（含有未反應之2-氟"比啶）。用濃鹽酸（150 mL)酸化水相 且用飽和磷酸鉀緩衝至PH 7。用EtOAc(2x3 00 mL)萃取， 154741.doc -387- 201144322 用硫酸鎂乾燥且在減壓下蒸發至乾燥，得到粗物質2-氟吼 °定-3-酌·（55 g，486 mmol，84%產率），其不經進一步純化 即使用。 MS m/z=l 14.1 [M+H]+。C5H4BFNO之計算值：113.03。 步驟5 :將2-氟吡啶-3-酚（55 g，486 mmol)及碳酸铯（158 g，486 mmol)懸浮於ACN(400 mL)中。經由加料漏斗逐滴 添加氯曱基甲基醚（40 mL，527 mmol)於無水四氫°夫鳴（50 mL)中之溶液。1小時後，再添加MOM-Cl(5 mL)且再攪拌 反應物2小時。將反應物在減壓下蒸發至乾燥且使殘餘物 分配於乙醚（400 mL)與水（500 mL)之間。用飽和碳酸氫鈉 (100 mL)洗滌有機物，隨後用硫酸鎂乾燥且在減壓下蒸發 至乾燥。使用二氧化矽層析（己烷至1:1己烷：DCM梯度）純 化粗物質，得到所需2-氟-3-(曱氧基甲氧基）°比啶（53.5 g， 340 mmol，70.0%產率）° MS m/z= 158.1 [M+H]+。C7H8FN02之計算值：157.05。 步驟6 :在氮氣下將DIPA(3_5 mL，24.97 mmol)溶解於 無水THF( 10 mL)中且於乾冰浴中冷卻。添加丁基鋰溶液 (2.5 Μ己烷溶液，10.0 mL，25.00 mmol)且攪拌數分鐘 後，逐滴添加2-氟-3-(曱氧基曱氧基）吼啶（3.71 g，23.64 mmol)於無水THF(25 mL)中之溶液。攪拌反應物1小時。 經10分鐘逐滴添加2-氟-5-(2-氟吡啶-3-基）苯曱醛（4.71 g， 2 1.49 mmol)於無水THF(40 mL)中之溶液。自冷浴中移出 反應物且再攪拌1 5分鐘。添加飽和碳酸氫鈉（20 mL)，接 著添加EtOAc(300 mL)及水（400 mL)。將各相混合並分離 154741.doc - 388- 201144322 且用硫酸鎂乾燥有機物’隨後在減壓下蒸發5 …、王乾燥。使用 一氧化石夕層析（己烧至EtOAc梯度）純化，得到所需（2 # 3 (曱氧基甲乳基）°比咬-4-基）(2-氟-5-(2-氣η比π定_3_基）苯基）甲 醇（5.52 g，14.67 mmol)。MS m/z=377.1 [Μ+Η]+。CoH! F Ν 0 之計算值：376.10。 步驟7 :在氮氣下將（2-氟-3-(甲氧基甲氧基）响咬_4_ 基）（2-氟-5-(2-氟吡啶-3-基）苯基）甲醇（5.52 g，14.67 mmQl) Ο 懸浮於DCM(150 mL)中且於冰浴中冷卻。添加三溴化棚 (純，1.5 mL，15.87 mmol)且攪拌反應物20分鐘。將混合 物傾入含冰（200 mL)及飽和碳酸氫鹽（8〇 mL)之錐形瓶中。 數分鐘後，添加DCM(300 mL)及水（300 mL)，且將各相混 合並分離。用鹽水乾燥有機物且在減壓下蒸發至乾燥。粗 物質不經純化即用於步驟5。MS w/z=333_〇 [M+H]+。 CnHnFsNzO〗之計算值：332.08。 步驟8:將來自步驟4之粗物質懸浮於乙酸（2〇〇 mL)中且 Ο 於冰浴中冷卻。添加乙酸鉀（2.0 g，20.38 mmol)，接著逐 滴添加漠（0· 8 mL ’ 15 5 3 mmol)。5分鐘後，認為反應完 成。添加亞硫酸鈉（4 g)且使混合物溫至室溫。添加水（3〇〇 mL)及EtOAc(3 00 mL)。將各相混合並分離。用水（4〇〇 mL) 洗滌有機物’用硫酸鎂乾燥且在減壓下蒸發至乾燥。粗物 質6->臭-2-氟-4-((2-敦-5-(2-1 η比咬-3-基）苯基）（經基）甲基） °比啶-3-酚不經純化即用於步驟6。MS m/z=4 11.0，413.0 [M+H]+。C17H10BrF3N2〇2之計算值：409.99。 步爾9:將6-漠-2-氟-4-((2-氟- 5-(2-氟n比咬-3-基）苯基）（經 154741.doc -389- 201144322 基）甲基）吡啶-3·酚（來自步驟5之粗物質，5,75 g，13.98 mmol)懸浮於DCM中且用4-甲基嗎啉4-氧化物（1.64 g， 13.98 mmol)及局釘酸四丙基敍（0.18 g，0.52 mmol)處理。 在室溫下撲拌混合物70分鐘隨後加熱至回流。再過9〇分鐘 後’氧化完成且中間物酮已環化為所需產物。在減壓下蒸 發’得到粗產物，用水（300 mL)濕磨且經由燒結玻璃粉過 濾。用冷DCM(100 mL)洗滌固體，得到呈灰色固體狀之所 需3-溴-1-氟-7-(2-氟吼啶-3-基）-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶_5-酮 (3.75 g，9·64 mmo卜 68.9%產率）。MS wAz=389.0, 391.0 [M+H]+。C丨7H7BrF2N202之計算值：387.97。 步驟10 :將3-溴-1-氟-7-(2-氟吡啶-3-基）-5H-咣烯并[2,3- c]吡啶-5-酮（3.75 g，9.64 mmol)懸浮於無水 THF(100 mL) 中且在氮氣下於冰浴中冷卻。逐滴添加溴化甲基鎂（3 〇 M 乙醚溶液，10 mL，30.0 mmol)且再攪拌混合物1〇分鐘， 隨後自冰浴中移出。再緩慢添加THF(300 mL)及溴化曱基 鎂（15 mL，4·5當量）。固體完全溶解後，攪拌反應物5分 鐘。藉由小心地添加5 N HC1淬滅反應。添加水（6〇〇 mL) 及EtOAc(5 00 mL)，且將各相混合並分離。用硫酸鎂乾燥 有機物且在減壓下蒸發至乾燥。將粗製酵溶解於無水 THF(200 mL)中且用氣化氫（4 〇 M M二噁烷溶液，7 mL，28.0 mmol)處理。將溶液加熱至4〇它持續！小時。將 溶液在減壓下蒸發至乾燥且在高真空下進一步乾燥。粗物 質3备1备7_(2-氟。比咬-3‘基亞甲基-5Η·咬稀并[2,3_c] 吡啶（2.20 g ’ 5.68 mmol， 59.0°/。產率）不經純化即使用 154741.doc •390- 201144322
將其溶解於無水THF(80 mL)中且在氮氣下於冰浴中冷卻。 添加氰酸銀（2.5 g，16.68 mmol)且撲:拌混合物。逐滴添加 碘（1.45 g，5.71 mmol)於無水 THF(20 mL)中之溶液。30分 鐘後，埃之顏色已耗盡且上清液澄清。添加乙醚（200 mL) 且經由矽藻土墊過濾混合物。用氨（2.0 Μ甲醇溶液，80 mL，160 mmol)處理濾液且密封燒瓶。將其攪拌隔夜。在 減壓下蒸發溶液至乾燥。用乙醚濕磨粗固體且經由燒結玻 璃粉過濾。在高真空下乾燥固體，得到所需3-溴-1-氟-7-(2-氟"比啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-噁唑]-2’-胺 (2.25 g，5.05 mmol，89%產率）。MS m/z=445.0, 446.9 [M+H]+。之計算值：444.0。 使用SCF分離立體異構體，得到光學純（5R)-3-溴-1-氟-7-(2-氟吡啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4·-噁唑]-2'-胺（MS w/z=445.0，447.0 [Μ+Η])及（5S)-3-溴-1-氟-7-(2-氟 吡啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-噁唑]-2’-胺。 MS m/z=445.0, 447.0 [M+H]+。C19HnBrF2N402之計算值： 444.0 ° 實例703(方法CC9) 1. Br2, NaOH, HOAc 2.2-(3,6-二氮-2H-0底0南-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼味，K3P04,AmPhos,二噁烷， H2N、
水，110°C; Pd/C, MeOH, DCM,60 psi H2 、
3. Br2, NaOH, HOAc; MOM-CI, CS2C03, ACN 4.BuLi，隨後5-溴-2-氟-苯曱醛
5. TPAP, NMMO, DCM; BBr3l DCM; Cs2C〇3, ACN
6. MeMgBr, THF; HCI, THF, 50 °C; AgOCN, l2； NH3, MeOH 合成7·溴-1-氟-3_(四氫-2H·哌喃-4_基）_5，H-螺[咣烯并[2,3· 154741.doc -391 - 201144322 cj«tb 咬-5,4’-噁唑]_2，_胺 步称1 :將2-氟吡啶_3-酚（5.96 g ’ 52.7 mmol)懸浮於乙 酸中且於冰浴中冷卻。添加NaOH(10 0 n，6.0 mL，60.0 mmol)且攪拌混合物1〇分鐘。逐滴添加溴（2 8 mL，54 4 mmol)且攪拌混合物2〇分鐘。添加亞硫酸鈉（丨4 g)且攪拌 混合物10分鐘。添加水（4〇〇 mL)&Et〇Ac(4〇〇 mL)且將各 相混合並分離。用硫酸鎂乾燥有機物且在減壓下蒸發至乾 燥。使用二氧化矽層析（己烷至乙酸乙酯梯度）純化，得到 所舄 6-溴-2-氟吼咬-3_ 盼（3.67 g，19.12 mmol，36.30/〇 產 率）。MS m/z=192_0，194.0 [M+H]+。C5H3BrFNO之計算 值：190.94。 步称2 :將 6-溴-2-氟吡啶-3-盼（3.67 g，19.12 mmol)、2-(3,6- —氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 咮（4.02 g，19.12 mmol)、磷酸鉀（6 25 g，29 4 mm〇1)及 ι，ι-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀（ii)(〇 23 g， 0.33 mmol)懸浮於二噁烷（5 mL)與水（〇 5 mL)之混合物中且 於微波中加熱至11 〇 c持續20分鐘。使各相沈降且在減壓 下蒸發有機物至乾燥。使用二氧化矽層析（己烷至Et〇Ac梯 度）純化，得到所需偶合物質。將其溶解於Me〇H(6〇 mL) 及DCM(30 mL)中且用鈀（ίο重量％/碳，〇 % g，〇 24 mmol)處理且在60 psi下氫化隔夜。經由矽藻土墊過濾混合 物且在減壓下蒸發濾液，得到所需2_氟_6_(四氫_2h哌喃_ 4-基）吼咬-3-紛（1.92 g’ 9i74 mm〇i，5〇 9%產率）。其不經 純化即使用。 154741.doc 392- 201144322 MS w/z-198.1 [M+H]。Ci〇Hi2FN02之計算值：197 〇9。 步驟3 :將2-氟-6-(四氫-2H-哌喃_4-基）吡啶_3-酚（1.90 g，9·63 mmol)溶解於 HOAc(l〇〇 mL)與 NaOH(1.0 N，20 mL ’ 20.00 mmol)之混合物中。於冰浴中冷卻混合物且添 加溴（0.6 mL，11.65 mmol)。將其攪拌15分鐘，添加亞硫 酸納（1.1 g)且搜拌混合物5分鐘。添加水（3〇〇 mL)及 EtOAc(400 mL)且將各相混合並分離。依次用鹽水（2〇〇 0 mL)及硫酸鎂乾燥有機物，隨後在減壓下蒸發至乾燥且在 高真空下進一步乾燥。將粗物質溶解於ACN( 100 mL)中且 用碳酸铯（0.98 mL·，12.28 mmol)處理。於冰浴中冷卻且經 2分鐘緩.1¾添加氣曱基甲基醚（〇.9〇 mL，11.85 mmol)。擾 拌反應物90分鐘。在減壓下蒸發混合物至乾燥且使粗物質 分配於水（3 00 mL)與乙酸乙酿（300 mL)之間。用硫酸鎮乾 燥有機物且在減壓下蒸發至乾燥。使用二氧化矽層析（己 烧至乙酸乙S曰梯度）純化，得到呈淺黃色油狀之所需4 _淳_ C3 2_氣-3-(曱氧基曱乳基）-6-(四氫-211-°底11 南-4 -基）〇比π定（1.8〇 g，5.62 mmol，58.4% 產率）。MS m/z=320.〇，322.0 [M+H]+。C12H15BrFN03之計算值：319.02。 步驟4 :在氮氣下將4-溴-2-氟-3-(甲氧基甲氧基）_6_(四 氫-2H-略喃-4-基）吡啶（1.62 g，5.06 mmol)溶解於無水四氫 咬喃（50 mL)中且於乾冰浴中冷卻。添加丁基鋰溶液（2 5 M 己烧溶液’ 2.2 mL，5.50 mmol)且攪拌反應物5分鐘。添加 5-漠-2-氟苯甲趁（1_〇3 g，5.06 mmol)於無水 THF(l〇 mL)中 之溶液且攪拌反應物35分鐘，隨後藉由添加飽和氯化錢 154741.doc -393- 201144322 (20 mL)淬滅。添加水（100 mL)及EtOAc(100 mL)且將各相 混合並分離。用硫酸鎂乾燥有機物且在減壓下蒸發至乾 燥。使用二氧化矽層析（己烷至EtOAc梯度）純化，得到回 收之起始物質（0.30 g，18%)、經脫溴之2-氟-3-(曱氧基甲 氧基）-6-(四氫-2H -旅喃-4 -基）0比0定（0.15 g，0.61 mmol， 12.0%產率）及所需（5-溴-2-氟苯基）(2-氟-3-(曱氧基曱氧 基）-6-(四氣-2Η-π底σ南-4 -基）°比0定-4-基）甲醇（0.85 g，190 mmol) 〇 MS m/z=444_0，446.0 [M+H]+。C19H20F2NO4之計算值： 443.05 ° 步称5 :將（5-漠-2 -氟苯基）(2-氟- 3-(甲氧基甲氧基）_6_(四 氫-2H-旅喃-4-基）》比唆-4-基）曱醇（0.84 g，1.90 mmol)溶解 於DCM(30 mL)中且用4-甲基嗎啉4-氧化物（0.56 g，4.74 mmol)處理。一旦試劑溶解，即添加高釕酸四丙基錢 (0.033 g ’ 0.095 mmol)且在室溫下攪拌淺黃色溶液。1〇分 鐘後，混合物變成黑色。再添加DCM(50 mL)，接著添加 水（50 mL)及飽和氯化銨（50 mL)。將各相混合並分離且用 硫酸鎂乾燥有機物，隨後在減壓下蒸發至乾燥。將粗物質 再溶解於二氯曱烷（25 mL)中且在氮氣下於冰浴中冷卻。 添加二溴化蝴（純，0.25 mL，2.64 mmol)且混合物變成橙 黃色。10分鐘後添加飽和碳酸氫鈉（7〇 mL)及DCM( 100 mL)。將各相混合並分離且用硫酸鎂乾燥有機物，隨後在 減壓下蒸發至乾燥。用過量碳酸铯（1.2 g)及ACN(5〇 mL)處 理粗物質且在室溫下攪拌10分鐘。在減壓下蒸發混合物至 154741.doc -394- 201144322 乾燥。使粗產物分配於DCM(100 mL)與水（loo mL)之間。 用硫酸鎂乾燥有機物且在減壓下蒸發至乾燥，得到呈白色 固體狀之7->臭-1-氟- 3-(四氫- 2H-娘喃-4-基）-5H-咬烯并[2 3_ c]吡啶-5-酮（0.645 g，1.705 mmol，90%產率）。其不經純 化即使用。 MS m/z=378.0, 380.0 [M+H]+。C17H13BrFN03之計算值： 377.01 〇 〇 步驟6 :在氮氣下將7-溴-1-氟-3-(四氫_2Η-哌喃_4_基）_ 5Η-咣烯并[2,3-c]吡啶-5-酮（0.65 g，1.71 mm〇l)懸浮於無水 THF(100 mL)中且於冰浴中冷卻。添加溴化甲基鎂（3 〇 M 乙謎溶液，1·70 mL，5.12 mmol)且固體溶解。再授拌15分 鐘’隨後藉由添加飽和氣化銨（15 mL)淬滅。添加乙酸乙 醋（100 mL)及水（100 mL)且將各相混合並分離。用硫酸鎂 乾燥有機物且在減壓下蒸發至乾燥。將粗物質溶解於無水 四氫吱'•南（80 mL)中且用HC1(4.0 Μ 1，4-二噁烷溶液，1〇 Ο mL，4.00 mmol)處理。在50艺下攪拌】小時。在減壓下蒸 發反應物至乾燥且使粗物質分配於DCMG 〇〇 mL)與飽和碳 酸氫鈉（70 mL)之間。用硫酸鎂乾燥有機物且在減壓下蒸 發至乾燥。將粗烯溶解於無水THF(5〇 mL)中且於冰浴中冷 卻。添加氰酸銀（0.77 g，5.12 mmol)，接著逐滴添加碘 (〇·43 g，1_71 mmol)於無水THF(1〇 mL)中之溶液。攪拌混 合物15分鐘，隨後自冷浴中移出。添加ACN(5〇 且碘 之顏色在5分鐘内消失。經由矽藻土墊過濾混合物且用氨 之曱醇溶液（2 Μ，60 mL，120 mm〇l)處理濾液。在室溫下 154741.doc 395- 201144322 將其攪拌隔夜，隨後在減壓下蒸發至乾燥且乾式裝栽於一 氧化矽上。純化（0_10%甲醇之DC]V^#液梯度），得到所: 7_溴-1-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3_c]吼 咬·5’4|-噪唾]_2’_ 胺（〇·38 g，〇86 麵〇1，5〇6%產率 m/z=434.0，436.0 [M+H]+。Cl9H17BrFN303 之計算值： 433.04 ° 开 ' 實例704(方法CC10) 1. (COf-Bu)2〇,NaHC03 二π惡炫
合成（S)-3-(3,3-二氟吡咯啶_；!_基）_7_(2_氟吡啶_3基）_s，h_ 螺[p克稀并[2,3_c】0比咬- 5,4’_嗟唾卜2，-胺 步驟1 :在室溫下向⑻-7·溴_3_氯_5，沁螺[咣烯并[2,3_c] 吡啶-5,4，-噻唑]-2，-胺（1.7 g，4.44 _〇1)於 M 二噁烷 (17.77 mL)中之溶液中添加二碳酸二_第三丁酯（97〇 g， 44.4 mmol)，接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液（17 77 mL)。 在室溫下攪拌反應物16小時。用水（25〇 mL)稀釋反應物且 用EtOAc(3x250 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併有機層且經 硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠層析純化粗物 質，得到（S)-(7-溴-3-氣-5Ή-螺[咣浠并[2,3-c]n比啶_5,4，_噻 。坐]-2·-基）胺基甲酸第三丁酯（1.9933 g，4.13 mm〇1，93% 154741.doc - 396. 201144322 產率）。 步驟2 :向小瓶中饋入7-溴-3-氣-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡 啶-5,4'·嗟唑]-2，-基胺基甲酸第三丁酯（0.250 g，0.518 mmol)、2-氣。比咬-3-基醐酸（0.15 g，1.04 mmol)、構 g曼卸 (0.33 g，1.55 mmol)及雙-(二·第三丁基（4-二曱基胺基笨 基）膦）二氯鈀（11)(0.018 g，0.026 mmol)。密封小瓶，隨後 抽空且在氮氣下回填。將固體懸浮於1，4_二β惡烧（2.22 mL) 〇 及水（〇·37 mL)中。將小瓶置於預加熱loot：油浴中。授拌 反應物1小時，隨後冷卻至室溫。用水（30 mL)稀釋反應物 且用乙醚（2x50 mL)萃取。依序用水及鹽水洗滌經合併有 機層，隨後經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠 層析純化粗物質’得到3-氣-7-(2-氟"比咬-3-基）-5Ή-螺[咬 烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-噻唑]-2，-基胺基甲酸第三丁酯（〇 21 g，0.43 mmol，83%產率）。 步驟3 :向小瓶中饋入〇(3_氣_7_(2_氟吡啶·^基）^，^ C) 螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-噻唑]_2'-基）胺基甲酸第三丁酯 (290 mg ’ 〇·58 mmol)、RuPh〇s，催化劑（42 4 叫，〇 〇58 mmol)及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽（167 mg，丨16 mm〇1)。密 封小瓶，隨後抽空且在氮氣下回填。將固體懸浮於丨，4•二 噁烷（2 mL)中，隨後在環境溫度下添加雙（三曱基矽烷基） 胺基鋰溶液（1.0 M THF溶液；2.33 mL，2·33 _〇1)。在環 境溫度下攪拌反應物20小時。添加額外量之3,3-二氟吡咯 疋鹽@夂鹽（167 mg ’ 1.16 mmol)、雙（三甲基石夕烧基）胺基链 溶液（1.0 M THF溶液；K16 mL，1162 匪〇1)及Ruph〇s 預 154741‘doc -397- 201144322 催化劑（42.4 mg，0.058 mmol)。23小時總反應時間後，添 加額外量之3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽（167 mg，1.16 mmol)、 雙（三甲基矽烷基）胺基鋰溶液（i 0 M THF溶液；1.16 mL， M6 mmol)及 RuPhos-預催化劑（42.4 mg，0.058 mmol)。29 小％總反應時間後，添加額外量之3，3 _二敦e比π各e定鹽酸鹽 (167 mg，1.16 mmol)、雙（三曱基矽烷基）胺基鋰溶液（1〇 M THF 溶液；1.16 mL，1.16 mmol)及 RuPhos-預催化劑 (42·4 mg，0.058 mmol)。45小時總反應時間後，用水及 EtOAc稀釋反應物。將有機層分離，用鹽水洗滌且經硫酸 鈉乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠層析純化粗物質， 得到（S)-(3-(3,3-二氟吡咯啶基）-7-(2-氟吡啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-噻唑]-2'-基）胺基曱酸第三丁醋 (76· 1 mg，0.13 mmol，23.0%產率）。 步称4 .在環境溫度下向（s)_3_(3,3-二敗。比略η定·！_基）_7_ (2-氟吼咬-3-基）-5Ή-螺[口克稀并[2,3-c]°比咬-5,4'-»塞唑]_2，-基 胺基甲酸第二 丁酉旨（76.1 mg’ 0.13 mmol)於 DCM(1.34 mL) 中之洛液中添加TFA(280 μΐ^’ 3·63 mmol)。在環境溫度下 授拌反應物68小時。在減壓下濃縮反應物且藉由「catch_ and release」技術使用Varian Bond ELUT SCX管柱純化所 得物質。在減壓下濃縮溶離液，得到（S)-3-(3,3-二敦吡洛 啶-1-基）-7-(2-氟吡啶-3-基螺卜克烯并[2,3-c]吡啶_5,4,_ °塞唾]-2'-胺（52.14 mg ’ 0.11 mmol，83%產率）。 實例705(方法CC11) I54741.doc •398 - 201144322
合成（S)-7-(2-氟吡啶-3-基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）·5，Η-螺 [咣烯并[2,3-c】吡啶-5,4，-噻唑】-2，-胺 步驟1 :向燒瓶中饋入（S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-7-0 (2-氟吡啶_3_基）-5’H-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-噻唑]-2，-基 基曱酸第三丁醋（168.2 mg，0.3 1 mmol)。將燒瓶抽空且 在乳乳下回填。添加EtOH(6 mL)，接著添加紀/活性碳（68 mg ’ 10重量％)。將反應物置於正氫氣氛圍下且在環境溫 度下攪拌64小時。經由矽藻土過濾反應混合物且在減壓下 濃縮濾液。將粗殘餘物溶解於Et〇H(6 mL)中。添加鈀/活 性碳（68 mg ’ 10重量％)且將燒瓶抽空且在氮氣下回填。將 反應物置於正氫氣氛圍下且在環境溫度下攪拌88小時總反 〇 應時間。經由矽藻土過濾反應物且在減壓下濃縮濾液。藉 由矽膠層析純化粗殘餘物’得到（s)_7_(2_氟吡啶_3_基）_3_ (四氫-2Η-Π辰味-4-基）-5Ή-螺[咬烯并[2,3-c]D比咬-5,4，-»塞η坐]-2 基 fe 基甲酸第二丁醋（72.4 mg，0.132 mmol，42.9% 產 率）。 步驟2 ··在環境溫度下向（S)_7_(2_氟吡啶冬基）四氮_ 2H-哌喃_4_基）_5Ή·螺[咣烯并[2,3-c]吡啶_5,4、噻唑]2，-基 胺基曱酸第三丁酯（72.4 mg，0.132 mm〇1)於Dcm〇2机) 中之溶液中添加TFA(300叫，3·89匪〇1)。在環境溫度下 154741.doc -399- 201144322 攪拌反應物16小時。在減壓下濃縮反應物且藉由逆相層析 純化粗殘餘物，得到呈TFA鹽形式之所需化合物。藉由 「catch-and-release」技術使用 Varian Bond ELUT SCX管 柱游離鹼化經純化物質。在減壓下濃縮溶離液，得到（s)_ 7-(2-氟吼啶-3-基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5Ή-螺[咬烯并 [2,3-c]°比咬-5,4’-嗔 口坐]-2’-胺（20.5 mg，0.046 mmol，34.6% 產率）。 實例706(方法CC12)
合成7-(3-氟吡啶-2-基）-N3，N3-二甲基-5，H-螺丨咣烯并丨2,3-c】吡啶-5,4，-噁唑】_2，，3-二胺 步称1 ·將呈於水（3〇 mL，226 mmol)中之溶液形式的二 甲胺添加至350 mL壓力管中7_溴_3_氯_5H_咣烯并[2,3_c]吡 啶-5-酮（2 g，6.44 mmol)於NMP(90 mL)中之溶液中。用
QianCapTM封蓋管以排出任何過量壓力且在1〇〇。〇下加熱溶 液14小時。冷卻後，將溶液傾入水中且收集所得沈澱物， 得到呈橙色/黃色固體狀之7_溴_3_(二甲基胺基）_5H_咣烯并 [2,3-c]吼啶-5-酮，其含有少量未反應之起始物質。在55它 下在真空烘箱中乾燥固體12小時以上且隨後不經進一步純 化即使用。MS m/z=3 19.0 [M+H]。 步驟2:向玻璃微波反應容器中饋入7_溴_3_(二曱基胺 基）-5H-咬烯并[2,3.c]〇比啶.5__(〇 5〇 g，i 57 mm〇1)、2 氟 154741.doc -400- 201144322 0比咬-3-基蝴酸（0_44 g，3.13 mmol)及2 Μ碳酸鈉水溶液（4 mL’ 8.0 mmol)及二噁烷（12 mL)。用隔膜封蓋容器且藉由 使氮氣鼓泡通過溶液10分鐘將溶液脫氣。接著添加 Pd(PPh3)4(〇.091 g，0.078 mmol)且密封容器。授拌反應混 合物且於Initiator微波反應器（Personal Chemistry，Biotage AB，Inc.，Upssala，Sweden)中在 120°C下加熱 15 分鐘。將反 應物傾入水中且用EtO Ac及DCM萃取混合物。將經合併有 0 機萃取物用飽和氣化銨/氫氧化銨水溶液之9:1混合物、飽 和氣化納洗滌，且經硫酸鈉乾燥。過滤溶液且在真空中濃 縮’得到粗物質，其直接用於下一反應。MS m/z=336.1 [M+H]。 步驟3 :在0°C下經由針筒向3-(二甲基胺基）-7_(2_氟吡 淀-3-基）-51^克烯并[2,3-〇]°比°定-5-_(0.53 g，1.57 mmol)於 THF(16 mL)中之懸浮液中添加22重量％氣化甲基鎮於 THF(1.6 mL ’ 4.76 mmol)中之溶液。在〇°C下授拌所得溶液 Ο 1小時。在〇 °C下用飽和氯化錄水溶液淬滅反應且用水稀釋 且用DCM萃取。將經合併有機萃取物用飽和氣化銨/氫氧 化錢水溶液之9:1混合物、水、飽和氯化鈉水溶液洗務， 且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮，得到粗物 質。藉由用1:2 EtOAc之己烧溶液溶離藉由石夕膠層析純化 粗物質’得到呈黃色固體狀之3-(二甲基胺基）·7_(2_氟吡 啶-3-基）_5_曱基-5Η-咣烯并[2,3-c]吡啶-5-酚。 步驟4 :將 PPTS(0_082 g，0.327 mmol)—次添加至 3·(二 甲基胺基）-7-(2- 比咬-3-基）-5-曱基-5H-p克烯并[2,3-c]0比 154741.doc -401 · 201144322 咬-5-紛（0.23 g，0.66 mmol)於DCE(8 mL)中之懸浮液中且 將反應物加熱至60°C。攪拌所得溶液，直至根據LC/MS判 斷反應完成。使溶液冷卻且隨後傾入飽和碳酸氫鈉水溶液 中。分離各層且用DCM萃取水層，且用飽和氯化鈉水溶液 洗滌經合併有機萃取物且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真 空中濃縮，得到7-(2-氟吡啶-3-基）-N，N-二甲基-5-亞曱基-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶-3-胺，其不經進一步純化即直接用 於下一反應。MS m/z=334.2 [M+H]。 步驟5:在-15°C下將氰酸銀（0.15 g，0.98 mmol)—次添 加至蛾（0.091 g，0.36 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中且攪 拌混合物1小時，隨後逐滴添加呈於THF(2 mL)中之儲備溶 液形式的7-(2-氟吡啶-3-基）-N3，N3-二曱基-5Ή-螺[咣烯并 [2,3-c]吡啶-5,4'-噁唑]-2'，3-二胺，且在0°C下攪拌溶液2小 時。利用THF經由矽藻土墊過濾反應物且隨後添加2 Μ氨 於/PrOH(l mL，2.0 mmol)中之溶液，且在室溫下攪拌溶 液12小時且隨後濃縮。將粗物質溶於DCM中且用硫代硫酸 納水溶液、飽和礙酸氫納水溶液、飽和NaC 1水溶液洗蘇， 且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮，得到粗物 質。藉由矽膠層析（藉由用1:25 MeOH之DCM溶液溶離）純 化粗物質，且隨後藉由逆相製備型HPLC(使用Phenomenex Gemini管柱，10微米，C18，100 A，150x30 mm，0.1% TFA(於CH3CN/H20中），梯度為經15分鐘5%至100%)再純 化。使經純化化合物分配於CHC13與1 N NaOH之間。分離 各層且用CHC13萃取水層。將經合併有機萃取物用飽和氣 154741.doc -402- 201144322 化鈉水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中濃 縮’得到呈游離鹼形式之上述標題化合物。MS w/z=392.2 [M+H]。 實例707(方法CC13)
Ο 合成7-(3-氟吡啶-2-基）-N3，N3-二甲基-5，H-螺[咬婦并丨2,3_ c]吡啶-5,4，-噻唑】_2f ,3-二胺 在室溫下將硫氰酸銀（0.16 g ’ 0.98 mmol)—次添加至峨 (0.091 g ’ 〇·36 mmol)於 THF(2 mL)中之溶液中。3〇 分鐘 後’逐滴添加呈於THF(2 mL)中之儲備溶液形式的7_(2_氣 比啶-3-基）-N，N-二曱基-5-亞曱基-5H-咣烯并[2,3-c]d比啶_3_ 胺（0.11 g，0.33 mmol，如方法CC12中所述製備）且授掉溶 液30分鐘。利用THF經由矽藻土墊過濾反應物且隨後添加 2 Μ氨於/PrOH(l mL，2.0 mmol)中之溶液，且在室溫下授 拌溶液。攪拌反應物2小時且隨後濃縮。將粗產物溶於 DCM中且過渡。濃縮滤液且猎由衫膠層析（藉由用1.25 MeOH之CHAl2溶液溶離）純化粗物質，得到呈灰白色固體 狀之標題化合物。MS m/z=408.2 [M+H]。 實例708(方法CC14)
154741.doc -403· 201144322 合成（S)-3-(2-胺基-5，_氟·2，·甲氧基_5H-螺丨噁唑_4,9|_二苯 并旅喊]-7’-基）氧雜環丁垸_3醇 向RBF中添加（S)-2，-溴_4，-氟-7'-曱氧基、5H_螺[噁唑_4,9，_ 二苯并哌喃]-2-胺（2.17 g，5.72 mmol，如方法BB4〇中所述 製備，但使用4 ->臭_2 -說苯盼及2 -漠-5-甲氧基苯曱酸）及 THF(30 mL)。隨後將所得混合物冷卻至_78<t且在N2下逐 滴添加2.5 Μ 丁基鐘於己烧（8 〇1 mL，20.03 mmol， Aldrich)中之溶液。隨後在_78〇c不攪拌所得混合物15分 鐘。接著緩慢添加氧雜環丁烷_3-酮（1031 g，M 31 mmo卜Molbridge LLC)於THF(3 mL)中之溶液。添加後， 在-78°C下在N2下攪拌混合物1>5小時。隨後在〇°c下用飽和 碳酸氫鈉溶液（5 mL)淬滅混合物且用EtOAc(2x30 mL)萃取 混合物。經MgSCU乾燥經合併有機萃取物且濃縮。隨後將 殘餘物溶解於Me〇H(30 mL)中且添加矽膠。移除溶劑且使 用ISCO儀器（固體裝載，5〇〇/0_1〇〇〇/0 EtOAc/己烷，隨後1〇% MeOH之DCM溶液）藉由矽膠急驟管柱層析純化固體混合 物’得到呈白色固體狀之標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 373 (M+H)。 實例7〇9(方法CC15)
合成（S)-4’_氟-2，-(3-氟氧雜環丁烷-3-基）-7，-甲氧基-511_螺 [噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺 154741.doc -404- 201144322 向RBF中添加（S)_3_(2_胺基_5,_氟_2,_曱氧基_5H-螺[噁唑_ 4,9'_二苯并派喃]_7，_基）氧雜環丁烷-3-醇（0.28 g，0.75 mm〇i，如方法CC14中所述製備）及DCM(5 mL)。隨後將所 得混合物冷卻至〇t：且逐滴添加（二乙基胺基）三氟化硫 CO‘20 mL ’ ΐ·5〇 mm〇i , Alfa Aesar)。隨後將混合物在 〇〇c 下攪拌15分鐘且在室溫下攪拌15分鐘。接著用飽和碳酸氫 納（5 mL)泮滅混合物。將混合物在〇它下攪拌5分鐘且在室 〇 Λ下攪拌5分鐘。隨後收集有機層且用DCM(lxlO mL)萃取 水層。將經合併有機萃取物經MgS〇4乾燥且添加矽膠。移 除溶劑且使用ISCO儀器（固體裝載，20_100% Et〇Ac/己烷） 藉由矽膠急驟管柱層析純化固體混合物，得到呈白色固體 狀之標題化合物。MS(ESI，正離子）m/z: 375 (M+H)。 實例710(方法CC16)
合成（s)-7-演_3_氣+甲氧基_S，H螺卜克烯并[2,3_中比咬_ 5,4’-嗔唑卜2，-胺 用甲醇鈉（0_36 mL，6.50 mmol)處理含有⑻_7_漠_3_氣_ 卜敗-5Ή-螺[咬烯并[2,3_c]吡咬惡唑]_2，•胺（〇 5〇 §， ,3〇 mmol，如製備方法BB33中所述）於曱醇（13 mL)中之 液的100 mL RBF且於熱板上將所得懸浮液加熱至65。〇持 續3小時。將反應物冷卻至室溫且在高真空下濃縮至乾 154741.doc -405- 201144322 燥。將所得淡黃色殘餘物溶於二氯甲烷（75 mL)、水（25 mL)中，且分離有機層。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮，得 到粗產物。藉由矽膠急驟管柱層析純化粗產物且使用 DCM/MeOH梯度溶離，得到呈非晶形灰白色固體狀之（s)_ 7-溴-3-氯小曱氧基·5Ή_螺[吮烯并[2,3_c]吡啶_5,4,_噁唑]_ 2’-胺。[MS: w/z=395.9(M+H)]。 實例711(方法CC17) h2n
【2,3-c】口比咬-5,4’-°惡峻】-7-基）口比咬-2-紛及（S)-4-(2'-胺基_7-(2-氧比咬-3-基）-5’H-螺[p克稀并[2,3-c】》比唆-5,4，-β惡唾卜 基）吡啶-2-酚 將（S)-7-(2-氟°比唆-3-基）-3-(2-氟°比咬_4-基）-5Ή-螺[ρ克烯 并[2,3-c]吡啶-5,4'-噁唑]-2，-胺（0.55 g，1.25 mmol，使用 2-氟吡啶_3_基蝴酸及2-氟吡啶-4-基晒酸如BB41及AA1中所 述製備）於5 N HC 1(5 _5 mL，27.5 mmol)中之懸浮液加熱至 6〇°C持續12小時。將反應物冷卻至室溫且用NaOH(5 N)中 和’直至其達到pH約7.0。觀測到形成沈澱物。藉由過邋 收集固體。將固體溶解於MeOH/DMSO( 1/3)(5 mL)中且装 154741.doc -406- 201144322
載於使用 MeCN/水/0.1% TFA梯度及PHENOMENEX Gemini Axia-5p C-18 管柱（150x30 mm)用於純化之 AGILENT MASS-TRIGERRED HPLC系統上。自純溶離份中移除溶劑 且將所得產物溶解於甲醇（3 mL)中且藉由使溶液穿過
Polymer Lab-HC03巨孔樹脂濾筒（0.36 mmol裝載量；500 Ο
mg)中和’且濃縮濾液且在高真空下乾燥。收集到呈非晶 形白色固體狀之最終產物（S)-3,4i-(2，-胺基-5Ή-螺[咣婦并 [2,3-c] °比咬-5,4’- °惡唑]-3,7-二基）二"比咬-2-酚[MS: m/z=440.1 (M+H)]及（S)-4-(2，-胺基-7-(2-氟吡啶-3-基）·5Ή-螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-噁唑]-3-基）吡啶-2-酚[MS: w/z=442.1 (M+H)]。 實例712(方法CC18)
OMe
TMSCI. Nal 合成（S)_3_(2，_胺基-3-(2-氟咕啶-4-基）-5，H-螺[咣烯并[2,3-c]吡咬-5,4，-噁唑】-7-基）吡啶-2-盼 用氣二甲基石夕院（0.070 mL ’ 0.55 mmol)處理（S)-3-(2-氟 D比啶-4-基）-7-(2-甲氧基吡啶_3_基）_5111_螺[咣烯并[2,3 c]。比 咬-5,4惡唾]-2 -胺（0.075 g，〇· 17 mmol，使用2-甲氧基吼 啶-3-基_酸及2-氟吡啶_4·基蝴酸如BB41&AA1中所述製 備）及無水碘化鈉（0.077 g，〇,51 mm〇1)於乙腈（6 〇 mL)中之 懸浮液，且在室溫下攪拌所得混合物16小時。將反應物於 旋轉蒸發器上濃縮至乾燥，將所得殘餘物溶於二氯曱烷 (25 mL)、水（15 mL)中，且觀測到形成不溶性固體。藉由 154741.doc -407- 201144322 過濾收集固體。將固體溶解於DMS〇(l-5 mL)中且裝載於 使用 MeCN/水/0.1% TFA 梯度及 PHENOMENEX Gemini Axia-5p C-18 管柱（150χ30 mm)用於純化之 AGILENT MASS-TRIGGERRED HPLC系統上。於GENEVAC中自純 溶離份中移除溶劑且將所得產物溶解於曱醇（1.5 mL)中且 藉由使溶液穿過Polymer Lab-HC03巨孔樹脂渡筒（0.36 mmol裝載量；500 mg)中和，且在高真空下濃縮濾液，得 到呈非晶形灰白色固體狀之產物（S)-3-(2·-胺基-3-(2-氟吡 啶-4-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]°比啶-5,4’-噁唑]-7-基）吡啶-2-酚。[MS: w/z=442.1 (M+H)]。 實例713(方法CC19)
合成（S)-l-(2-胺基-5，-氟_2，_(吡啶-3-基）-5H-螺丨噁唑_4,9，_ 二苯并旅味】-7’-基）°Λ洛咬_2__ 步驟1:向可再密封管中饋入以下固體：〇2，_溴_4,氟_ 7·-甲氧基-5Η-螺卜惡唑_4,9，-二苯并哌喃]-2-胺（5〇〇 mg， 1.32 mmol，如方法BB40中所述但使用4-溴-2-氟苯酚及2_ 溴-5-曱氧基苯甲酸製備）、Pd2dba3(121 mg，013 mm〇1)、 (9,9-一曱基-911- 一本并〇底喊-4,5 -二基）雙（二苯基膦）(229 mg，0_40 mmol)、碳酸绝（859 mg，2.64 mmol)。添加。比口各 啶-2-酮（152 μι，1.98 mmol)及二噁烷（5 ml)且在 10(rc 下 攪拌混合物60小時。用EtOAc稀釋混合物，經由矽藻土過 154741.doc -408- 201144322 濾，濃縮且利用12 g RediSep Gold管柱使用10-80%之 DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1 之 DCM溶液純化，得到（S)-l-(2-胺基-5'-氟-2’-曱氧基-5H-螺[>•惡唾_4,9·-二苯并β辰鳴]_7，· 基）Β比鳴·- 2 -嗣。 步驟2 :在0°C下向（S)-l-(2-胺基_5'_氟-2’-曱氧基-5Η-螺 [噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-7'-基）吡咯啶-2-酮（377 mg，0.98 mmol)於DCM(6 mL)中之溶液中添加三溴化硼（0.2 mL， 0 2.46 mmol) »移除浴且使混合物升温至室溫且攪拌3〇分 鐘。用飽和NaHCCh淬滅反應且用DCM稀釋。藉由添加 MeOH溶解不溶性物質。經由矽藻土過濾有機層且濃縮， 得到（8)-1-(2-胺基-5'-氟-2'-經基-511-螺[°惡。坐-4,9’-二苯并旅 喃]-71 -基）°比鳴 α定-2 _鋼。 步驟3 :在0°C下向（S)-l-(2-胺基-5'-氟-2'-羥基-5Η-螺卜惡 唾-4,9'-二苯并旅喃]-7'-基）η比略咬_2_酿| (3〇〇 mg，0.81 mmol)於DCM(5 mL)中之懸浮液中添加N-(5-氣吡啶-2-基）-Ο 1，1,1 -三敗-N-(三氟甲基續醯基）甲烧石夤醢胺（383 mg，0.98 mmol)。混合物在約5分鐘内變澄清且再繼續攪拌2〇分鐘。 用1 N NaOH洗滌混合物，經由矽藻土過濾，濃縮且利用
12 g RediSep Gold 管柱使用 10.80% DCM/MeOH/NH4〇H 90:10:1之DCM溶液藉由FC純化，得到（s)-三氟甲烷磺酸2_ 胺基-斗’-氟^’-^-侧氧基吼嘻咬小基^只-螺卜惡唆-七^二 苯并旅喃]-7 ’ -基S1。 步驟4:向可再密封管中饋入（S)_三氟曱烷磺酸2_胺基_ 4’-氟-2’-(2-側氧基吡咯啶-1-基）_5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并旅 154741.doc •409. 201144322 喃]-7’-基酯（130 mg ’ 0.26 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(30.0 mg，0.026 mmol)、。比咬.〗-基晒酸（51.0 mg，0.42 mmol)。 添加DMF(1.3 mL)及碳酸鈉（2 Μ，0.4 mL，0.8 mmol)且密 封混合物且在90°C下加熱2小時。使混合物分配於水（1 mL) 與乙酸乙酯（5 mL)之間，用水洗滌有機層，濃縮且利用12 g RediSep Gold 管柱使用 10-80% DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1之DCM溶液藉由FC純化。將藉由TLC獲得之含有 純產物之溶離份合併且濃縮，得到（S)-l-(2-胺基-5，-氟-2，-(吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-7'-基）吡咯啶-2- 酮。 實例714(方法CC20)
合成（S)-2 -氟-7-(2-氣°比咬-3-基）-3-(N_嗎琳基）-5，H-螺[咬稀 并[2,3-b]吡啶-5,4’-噁唑]_2’-胺 用嗎淋（0.18 mL，2.03 mmol)及 4 mL THF處理裝有（S)-2-氟-7-(2-氟0比咬-3 -基）-3 -破-5Ή-螺[口克烯并[2,3-1)]°比〇定-5,4'-噁唑]-2’-胺（0.20 g，0_41 mmol，如方法 BB34 中所述 製備）及 Ruphos palladacycle(0.032 g , 0.041 mm〇i)之小 瓶。添加LiHMDS(2.03 mL ’ 2.03 mmol) ’在氬氣下封蓋小 154741.doc -410- 201144322 瓶，且攪拌反應混合物隔夜。藉由管柱層析[〇-80°/。（9:1 DCM/MeOH)/庚烷]直接純化反應混合物，得到（S)-2-氟-7-(2-氟。比啶-3-基）-3-(N-嗎啉基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b] »比啶-5,4’-噁唑]-2，-胺（0.044 g，0.097 mmol)。[M+H]+=452_0。 實例715(方法CC21)
h2n
Pd(PPh3)4( Cul.KF, 18-冠-6 . ， 三甲基((3·曱基氧雜環丁 烷-3-基)乙炔基)矽烷，
DMF, 100°C 合成（S)-2-氟_7_(2-氟《比啶-3-基）-3-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）-5’H-螺[咣烯并【2,3-b]吡啶·5,4，_噁唑]-2，-胺 用 1·5 mL DMF 處理裝有 Pd(Ph3P)4(0.035 g，0.030 mmol)、蜗化銅（1)(5.80 mg，0.030 mmol)、18-冠-6(0.12 g，0_46 mmol)、氟化鉀（0.035 g，0.61 mmol)、（S)-2-氟-7-(2-氟吡啶-3-基）-3-碘-5’H-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-噁 唑]-2’-胺（0_15 g’ 0.31 mmol，如方法BB34中所述製備）及 三甲基（(3 -曱基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）矽烷（0.077 g， 〇_46 mmol)之小瓶，在氬氣下封蓋，且加熱至i〇(rc持續2 小時。藉由管柱層析[0-100%(95:5 EtOAc/MeOH)/己烷]直 接純化反應混合物，得到（S)-2-氟-7-(2-氟吡啶-3-基）·3-(Ο甲基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）·5'Η-螺[咣烯并[2,3-b]吡 啶-5,4’-噁唑]-2’-胺（0.095 g’ 0.206 mmol，67.7%產率）。 MS m/z=461.0 [M+H]+。C25H18F2N4〇3之計算值：460.43。 'H NMR (400 MHz, MeCN) δ ppm 1.68 (s, 3H) 4.33 (s, 2H) 4.47 (d, J=8 Hz, 2H) 4.81 (d, /=8 Hz, 2H) 7.30 (d, 7=8 Hz, 154741.doc -411 - 201144322 1H) 7.37-7.40 (m, 1H) 7.58-7.62 (m, 2H) 7.92-8.03 (m, 2H) 8.19-8.21 (m, 1H)。 實例716(方法CC22)
合成（S)_3_(第二丁氧基甲基）_8-氟_7_(2_氟„比咬_3基 螺[咣烯并[2,3-b】吡啶-5,4，-噁唑】-2，-胺 步驟1 :用3 mL二'•惡烧及0.3 mL水處理裝有稀丙基氣 Π’3 -雙（2,6- 一 -異丙基苯基）-4,5 -二氫σ米峻_2_亞基]把 (11)(0.072 g，0.126 mmol)、碳酸铯（1_1〇 g，3 36 mm〇i)、 第三丁氧基甲基三氟硼酸鉀（0.49 g，2.52 mmol)及（s)_7_ 溴-8-氟-3-碘·5，Η-螺[唆烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]_2,_胺 (0.40 g，0.84 mmol，如方法BB24中所述製備）之小瓶，在 氬氣下封蓋，且加熱至13(rc隔夜。將反應混合物用Et〇Ac 稀釋，經MgSCU乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗殘餘 物，得到含雜質之（S)_7_溴_3_(第三丁氧基曱基）_8_氟_5，H_ 螺[咣烯并[2,3-b]吡啶 _5,4，-噁唑]-2，-胺（0.073 g，〇.167 mmol，19.91°/。產率）。 步驟2:用 0.4 mL水處理pd(Ph3P)4(〇.〇i9 g，〇.〇17 mm〇1)、 2 氣。比《«疋 _3_基蝴酸（0.047 g，〇·34 mmol)、（S)-7-漠-3-(第 154741.doc -412- 201144322
三丁氧基曱基）-8-氟-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]。比啶-5,4’-噁唑]-2’-胺（0.073 g，0.17 mmol)及碳酸钟（0.12 g，0.84 mmol)於 1 mL二噁烷中之溶液，且加熱至100°C隔夜。將反應混合 物用EtOAc稀釋，經MgS04乾燥且濃縮。藉由管柱層析[0-100%(9:1 DCM:MeOH)/DCM]純化粗殘餘物，得到（4’S)-3-(第三丁氧基甲基）-8-氟-7-(2-氟。比啶-3-基）-5Ή-螺[咣烯并 [2,3-b]吡啶-5,4'-噁唑]-2’-胺（0.032 g，0.071 mmol，42.3% 產率）。[M+H]+=453.0。 實例717(方法CC23)
1. Pd(PPh3)4, Cul,二異丙胺， 2-甲基丁-3-炔-2-醇，DMF 2. Pd(PPh3)4, K2C03, 丨嘧啶-4-麵酸 二噁烷.水.110X_ 3. 脫氧加氟物，DCM
步驟 1 :將裝有 Pd(Ph3P)4(0.073 g，0.063 mmol)、碘化 銅（1)(0.012 g，0_063 mmol)、（S)-7-溴-8-氟-3-碘-5Ή-螺[咣 烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-噁唑]-2，-胺（0.30 g，0.63 mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇（0.092 mL，0.95 mmol)及 3 mL DMF 之小 瓶脫氣，隨後用DIPA(0.45 mL，3.15 mmol)處理且在室溫 下攪拌整個週末。用EtOAc稀釋反應混合物且用水洗滌。 經MgS04乾燥有機物且濃縮。粗殘餘物不經分離即用於下 一步驟中。 步驟2 :將來自步驟1之粗殘餘物溶解於3 mL二噁烷中， 用 σ密咬-5-基蝴酸（0.078 g，0.63 mmol)、碳酸針（0.44 g， 3.15 mmol)、另一份Pd(Ph3P)4(0.073 g，0.063 mmol)及 1 mL水處理。將反應混合物置於氬氣下，且加熱至110°C持 154741.doc -413 - 201144322 續2小時。隨後用EtOAc稀釋反應混合物，經MgS04乾燥且 濃縮。藉由管柱層析[〇-1〇〇%(95:5 EtOAc/MeOH)/庚烷]純 化粗殘餘物，得到呈黃色固體狀之（S)_4-(2，-胺基-8-氟-7· (嘧啶-5-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-3-基）-2-甲基丁_3-炔-2-醇（0058g，0.134mmol)。 步驟3 :將（S)-4-(2，-胺基-8-氟-7-(嘧啶-5-基）-5Ή-螺[咣 烯并[2,3-b]吡啶-5,4·-噁唑]-3-基）-2-甲基丁 -3-炔-2-醇 (0.058 g，0.13 mmol)於 1.5 mL DCM中之溶液冷卻至 0°C 且 用脫氧加氟物（(16〇乂(^111〇1>)(0.05〇1111^，0.27 111111〇1)處理。攪 拌1小時後，用飽和NaHC03溶液淬滅反應混合物。隨後用 EtOAc稀釋反應混合物且用水洗滌。經MgS04乾燥有機物 且濃縮。藉由管柱層析[0-80%(9:1 DCM/MeOH)/己烷]純化 粗殘餘物，得到（S)-8-氟-3-(3-氟-3-甲基丁-1-炔基）-7-(嘧 啶-5-基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-噁唑]-2·-胺（0.018 g，0.042 mmo卜 30.9%產率）。[Μ+Η]+=434·0。 實例718(方法CC24) V°\
合成7，-溴-Γ，5，-二氟-2’-甲氧基-5Η-螺丨噁唑-4,9，-二苯并派 味】-2-胺 步驟1 :在室溫下向2-氟-3-曱氧基苯甲酸（20 g，Η8 mmol)於乙酸（100 mL)及水（100 mL)中之懸浮液中逐滴添 加溴（12.05 mL，235 mmol)。在60°C下加熱反應混合物1小 154741.doc •414· 201144322 時。隨後將反應物冷卻至室溫且過濾白色沈澱物。用過量 水洗滌固體且乾燥，得到呈白色固體狀之6-溴-2-氟-3-曱 氧基本甲酸（24.68 g，99 mmol) 〇
步驟2 :向1 L RB中添加4-溴-2-氟苯酚（18.85 mL，169 mmol)、6-溴-2-氟-3_ 曱氧基苯甲酸（40 g，161 mmol)、三 氟甲烷磺酸銅（I)-甲苯複合物（416 g，8.03 mmol)、乙酸乙 酯（1.6 mL，16.06 mmol)及碳酸鉋（105 g’ 321 mmol)於無 水甲苯（300 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物15分 鐘且在110°C下加熱隔夜。傾析出甲苯且用過量己烷洗滌 所得綠色黏稠沈澱物且隨後藉由添加6 N HC1水溶液酸 化。向所得溶液中添加水且用EtOAc萃取3次。隨後用鹽水 洗蘇淺棕色有機相且用MgS04乾燥。過濾溶液且在真空中 濃縮，得到呈棕色固體狀之粗物質6_(4_溴_2_氟苯氧基）_2_ 氟-3-甲氧基苯甲酸（45.4 g，126 mmol，79%產率）。其不 經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3:向500 mL燒瓶中添加3-溴-2-氟-6-(2-氟-4-甲氧 基本氧基）笨甲酸（43.45 g，121 mmol)於濃硫酸（127 mL， 1815 mm〇l)中之溶液。在6(rc下加熱黏稠混合物2 5小時。 隨後在攪拌下將反應物極緩慢地傾入冰水中。經由布赫納 漏斗過濾黃色沈澱物且用過量水洗滌。隨後將遽餅置於燒 杯中且小心地用2 N NaOH水溶液與飽和NaHC〇3水溶液之 混合物中和。攪拌混合物半小時且再次藉由布赫納漏斗過 濾。藉由過量水及最終少量丙酮洗滌淺黃色固體，得到呈 -7-甲氧基-9H-二苯并哌喃_ 淺黃色固體狀之2-溴-1，5-二氟 154741.doc •415· 201144322 9-酮（23.34 g，68.4 mmol，56.6°/。產率）。其不經進一步純 化即用於下一步驟。 步驟4 :向7-溴-1，5_二氧_2_甲氧基_9H_二苯并哌喃_9酮 (22.29 g ’ 65.3 mmol)於無水四氫呋喃（18〇 mL)中之漿液中 逐滴添加溴化曱基鎂（3_〇 M乙醚溶液）（44 7 mL，134 mmol) ’於冰浴中保持内部溫度在〇它。添加溴化曱基鎂 後，將反應溶液溫至室溫持續〇·5小時。隨後將反應溶液 冷部至0 C且緩慢添加1 〇〇 mL飽和NH4C1。用水稀釋溶液且 用EtOAc萃取3 _人。用鹽水洗條有機萃取物且經MgSQ*乾 燥。過濾溶液且在真空中濃縮，得到呈黃色泡沫狀之粗物 質。其不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟5 . a)向7-/臭-1，5-一氟_2-曱氧基_9_甲基_91二苯并 哌喃-9-醇（7.18 g，20.10 mm〇i)於無水 THF(8〇 mL)中之溶 液中添加HC1(4 Μ二噁烷溶液）（0.3〇 mL，i 2〇6 mm〇1)。在 5〇°C下攪拌反應混合物h5小時。 b)以右干伤向鼠酸銀（2_3 mL，60.3 mmol)於在冰浴中冷 卻至之70 mL THF中的漿液中添加碘（5 36 g, 21 u mmol) ’同時保持内部溫度在〇〇c。在〇t下攪拌所得紅-棕 色漿液3小時。隨後經由加料漏斗緩慢添加來自步驟句之 烯烴之THF溶液。在(TC下攪拌反應混合物45分鐘。溶液顏 色自深紅色變成灰黃色。 Ο將氨（2.0 Μ 2-丙醇溶液）（50.3 mL，1〇1 mm〇1)添加至 上述溶液中。將反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。經由 矽藻土墊過濾反應混合物（若濾液因含L而呈深色，則藉由 I54741.doc -416- 201144322 1〇% NaS2〇3洗滌）。濃縮濾液且藉由EtOAc及水稀釋。隨後 將其轉移至分液漏斗中。將有機層用鹽水洗滌，經MgS〇4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用D(：M(約15 磨殘餘 物。藉由布赫納漏斗收集黃色沈澱物，得到呈淺黃色固體 狀之7 _/臭-1，5，_二氟_2·-甲氧基-5H-螺惡唾-4,9，-二苯并〇辰 喃]-2-胺（4.5 g ’ 11.33 mmol，56.4%產率）。MS m/z=396.9 [M+H]+。 〇 實例719(方法CC25)
合成7’-溴-4，_氟-2’-甲氧基-5-(甲氧基甲基卜5H_螺[噻唑_ 4,9’-二苯并哌喃】-2-胺 步称1 :在-78°C下向氯化乙烯基鎂溶液（55 9 m卜89.4 mmol) t逐滴添加7-溴-4-氟-2-曱氧基-9H-二苯并哌喃-9-酮 (8.0 g ’ 24.76 mmol)於 THF(99 mL)中之溶液。30 分鐘後， 使反應物緩慢地溫至室溫’隨後用240 mL飽和NH4C1水溶 液淬滅。用EtOAc萃取混合物。經硫酸鎂乾燥有機層，過 濾且濃縮’得到呈黃色固體狀之7-溴-4-氟-2-甲氧基-9-乙 稀基-9H-二苯并 B辰喃-9-醇（8.69 g ’ 24.76 mmol，100%產 率）。 步称2:向250 mL RBF中添加7-溴-4-氟-2-甲氧基-9-乙 烯基-9H-二苯并哌喃-9-醇（8.69 g，24.75 mmol)、甲醇（1〇〇 mL，2475 mmol)及硫酸（0.2 Μ水溶液）（12.4 mL，2.48 154741.doc -417- 201144322 mmol)。將混合物加熱至55它持續25分鐘。移除溶劑且用 EtOAc稀釋殘餘物。藉由飽和NaHC〇3水溶液洗滌有機層。 用EtOAc進一步萃取水層。將有機層合併且用鹽水洗滌， 經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈油狀之粗物 質。利用35%至50%至75%至1〇〇% DCM之庚烷溶液純化粗 產物，得到7-溴-4-氟-2-甲氧基-9-(2-甲氧基亞乙基）_9H-二 苯并娘喃（3.87 g ’ 1〇·6〇 nmol)。 步咏 3: a)向蛾（0」9 mL，3.74 mm〇l)於 THF(14. mL)中 之溶液中一次添加硫氰酸銀（1.77 g，10.68 mmol)。若干分 鐘後，碘顏色消失且混合物變成鮮黃色。35分鐘後，一次 添加7-溴-4-氟-2-甲氧基_9_(2_曱氧基亞乙基）_911_二苯并哌 喃（1.3 g，3.56 mmol)且在室溫下再繼續攪拌3〇分鐘。經由 玻璃過濾漏斗過濾所得黃色懸浮液且用少量THF洗滌。 b)將氨（2 Μ 2-丙醇溶液）（7.12 m卜14 24 mm〇1)添加至濾 液中且在室溫下授拌黃色混濁溶液〇 5小時。濃縮反應混 合物且用水稀釋殘餘物且用Et〇Ac萃取。用飽和NaCl洗滌 有機萃取物且經MgS〇4乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮， 得到呈淺黃色泡沫狀之7，务4，_氟_2,_甲氧基_5 (曱氧基甲 基）-5H-螺[噻唑_4,9，_二苯并哌喃]2•胺（ι % §，2 % mmol，83%產率）。 實例720(方法CC26)
OMe 154741.doc 201144322 合成4’-氟-7’-(2-氟咐•啶-3-基）-2，-甲氧基-5-(甲氧基甲基）-5H-螺丨嗟°坐-4,9’-二苯并痕喃】-2-胺 向密封容器中饋入（2-氟吡啶-3-基）蝴（1.543 g，10.95 mmol)、7’-溴-4’-氟-2’_曱氧基-5-(甲氧基甲基）-5H-螺[噻 0坐-4,9’ - 一 本并娘 π南]-2 -胺（1.34 g，3.04 mmol，如方法 CC25中製備）、碳酸鉀（1.5 Μ水溶液）（6.08 mL，9.12 mmol)於二噁烷（15 mL)中之溶液。用乂淨化且最終添加 〇 AmPHOS(0.13 g ’ 0.18 mmol)。於油浴中在 100°c下加熱混 合物20分鐘。使反應混合物冷卻至室溫。用水稀釋反應混 合物且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經^§8〇4乾 燥’過濾且在真空中濃縮，得到呈橙色油狀之粗物質。將 粗物質吸收於矽膠柱塞上且藉由層析（經由g〇ld Redi_Sep 預填充矽膠管柱（40 g)，用30%至50%至75% DCM/MeOH/ ΝΗβΗ於40%EtOAc之庚烷溶液中的梯度溶離）純化，得到 呈淺棕色泡沫狀之（4S，5S)-4，-氟-7，-(2_氟吡啶-3-基）-2，-甲 Ο 氧基-5-(甲氧基甲基）-5H-螺[噻唑_4,9，_二苯并哌喃]_2_胺 (817 mg，1.80 mmol，59%產率）。 實例721(方法CC27)
合成7-溴-3-氣氧基甲基）·5，Η-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-噻唑】-2，-胺 步雜1 :在-78 C下向7-溴-3-氣-5H-咬浠并[2,3-c]^咬-5- 154741.doc -419- 201144322 酮（3.〇 g，9.66 mm〇l)於THF(48 mL)中之溶液中逐滴添加 氣化乙烯基鎂（17.51 mL，28.0 mmol)。3 0分鐘後，使反應 物緩慢溫至室溫，隨後用6〇 mL飽和NH4C1水溶液淬滅反 應。用EtOAc萃取混合物。將有機層經MgS〇4乾燥，過濾 且在真空中濃縮，得到3.2 g呈橙色泡沫狀之粗產物。向此 物質中添加約4 mL Et：2〇且形成沈澱物且經由布赫納漏斗 過濾，得到呈黃色固體狀之7_溴_3_氯_5_乙烯基_5H•咣烯并 [2,3-c]°比啶-5-酚（2.70 g，7.97 mmol)。 步驟2 .向密封容器中添加7-溴-3-氣-5-乙烯基-5H-咬稀 并[2,3-c]吡啶 _5·酚（2 5〇 g，7 38 mm〇1)、甲醇（59 8 mL， 1477 mmol)及硫酸（〇 2 M 水溶液）（3 7〇 mL，〇 74 mm〇l)。 將澄清溶液加熱至“七整個週末。反應混合物變成淺黃色 非均質。藉由旋轉蒸發器移除溶劑且用125 mL EtOAc稀釋 殘餘物。將有機溶液用飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌， 經MgS〇4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀 之粗物質7|3_氯_5_(2_甲氧基亞乙基）n稀并[2 3_c] 吡啶（2.40 g，6·8ι mmol，92%產率）。 步驟3 . 向碘（0.50瓜卜9.78 mmol)於THF(21 mL)中之 冷液中一次添加硫氰酸銀25 g，i9 57爪瓜〇1)。分鐘 後’蛾顏色消失且混合物變成橙色。添加7-演-3-氯-5-(2- 甲氧基亞乙基咬稀并[2,3-e]nth 5 g，4.25 mmol)且 在55t下繼續攪拌4〇分鐘且在“它下繼續攪拌i〇分鐘。隨 後將反應混合物冷卻至室溫且過濾。將滤液收集於1〇〇 — 燒瓶中。 154741.doc 420- 201144322 b)將氨（2 Μ 2-丙醇溶液）（8 5 mL，17 〇2 mm〇1)添加至濾 液中且在室溫下攪拌橙色溶液丨5小時。縮減溶劑且藉由 飽和NaHCCh洗滌有機混合物。用£^八(^萃取水層。將有機 層合併且用鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮，得到 呈橙色油狀之粗物質。使粗物質穿過25 g scx管柱且用含 一些丙酮之2 Μ NH3之MeOH溶液溶離，得到呈淺棕色泡 沫狀之7-溴-3-氯-5，-(曱氧基甲基）_5Ή_螺[咣烯并^^^吡 Ο 咬-5’4’-°塞0坐]_2’.胺（1.53 g，3.59 mmo卜 84%產率）〇 實例722(方法CC28)
合成7-(2-氟吼啶_3-基）_3_(2_氟吡啶_4_基）_5，_(甲氧基甲 基）-5’H-螺[p克烯并[2,3-c】*比咬_5,4，-嗟嗤]-2，·胺
Redi- 步驟1 :向微波容器中添加7_溴_3_氣_5，_(曱氧基甲基）_ Q 5Ή·螺[咬烯并[2,3-c]° 比啶-5,4'-。塞吐]-2，_ 胺（1.50 g，3.52 mmol，如方法CC27中所述製備）、磷酸鉀（2 24 g，1〇 55 mmol)、（2-氟吡啶 _3_ 基）g 朋（1 14 g，8 〇9 mm〇1)、^-雙 [(二-第三丁基-對二甲基胺基苯基]氯化鈀（u)(〇25 g，〇35 mmol)、二噁烷（13.2 mL)及水（4.4 mL)。隨後於微波中在 100°C下加熱所得混合物1〇分鐘。用水稀釋反應混合物且 用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經MgS〇4乾 燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈撥色固體狀之粗物質。 將粗物質吸收於矽膠柱塞上且藉由層析（經由g〇ld 154741.doc •421 - 201144322
Sep預填充矽膠管柱（80 g)，用30%至45〇/〇至6〇% Dcm/ MeOH/NH4〇H(90/10/l)於40% EtOAc之庚烷溶液中的梯度 溶離）純化，得到呈灰白色固體狀之3-氯比咬_3_ 基）-5’-(甲氧基甲基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶塞唾]_ 2’-胺（1.04 g，2.35 mmol，66.8%產率）〇 步驟2 :向小瓶中添加3-氣-7-(2-氟吼。定_3_基）_5，_(甲氧 基甲基）-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-噻唑]_2'_胺（715 mg，1.61 mmol)、磷酸鉀（1.20 g，5.65 mmol)、（2-氟吡啶- 4-基）國（910 mg，6.46 mmol)，且隨後添加二噁烷（81 mL) 及水（2 ·7 mL)。用N2淨化混合物且最終添加丨，丨_雙[(二_第 二丁基_對二甲基胺基苯基]氣化把（11)(114 mg，0.1 6 mmol)。隨後於微波中在135°C下加熱所得混合物15分鐘。 用EtOAc及水稀釋反應混合物。將有機萃取物用鹽水洗 滌’經MgS〇4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈撥色固 體狀之粗物質。添加少量DCM且形成淺棕色沈澱物。經由 布赫納漏斗過濾後’得到呈淺棕色固體狀之（4iS，5，s)_7_(2-氟°比啶-3-基）-3-(2-氟吼啶-4-基）-5'-(甲氧基甲基）-5Ή-螺 [咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-噻唑]-2，-胺（523 mg，1.04 mmol， 64%產率）。 實例723(方法CC29)
F 154741.doc •422· 201144322 合成（8)-4，-氣-2’-甲氧基-7’-(6-(丙-1-炔基）〇*嗓_2-基）-511-螺【噁唑-4,9’-二苯并哌喃】-2-胺 將肆（三苯基膦）把（54.2 mg，0.047 mmol)、（s)-4，-氟-2，-甲氧基-7’-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-511-螺[噁 0坐-4,9'-二苯并旅 β南]-2-胺（200 mg，0.47 mmol，如方法 BB40中所述製備）及2-氣-6-(丙-1-炔基）吡嗪（93 mg， 0.6 lmmol)組合於可密封管中且添加碳酸_ (1.5 M)(l .6 Q mL，2.35 mmol)。將管密封且於微波中在11〇它下加熱8分 鐘。用水稀釋反應溶液且藉由EtO Ac萃取。分離各層且再 次用EtO Ac萃取水層。將經合併有機層用鹽水洗滌，經硫 酸鎂乾燥’過濾且在真空中濃縮’得到棕色油狀物，藉由 層析（經由gold Redi-Sep預填充矽膠管柱，使用25%至50% 至 80% DCM:MeOH:NH4OH(90:10:1)於40% EtOAc之己烷溶 液中的梯度）將其純化，得到呈白色固體狀之（S)-4，-氟-2，-曱氧基-7’-(6-(丙·1-炔基）吡嗪-2-基）-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯 〇 并0底喃]-2-胺（60 mg，0· 144 mmol，30.7%產率）。 實例724(方法CC30)
合成（S)-2，-(2,2·二氟丙氧基）_4，_氟-7，-(2-氟吼啶-3-基）-5H-螺[嘆峻-4,9，-二苯并哌喃】-2-胺 向玻璃微波反應容器中饋入（S)-2-胺基-4，-氟-7'-(2-氟吡 °定-3-基）-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]·2，_ 醇（230 mg，0.58 154741.doc -423- 201144322 mmol，如方法BB26及實例2中所述但使用7-溴-4-氟·2-甲 氧基-9Η-二苯并哌喃-9-酮製備）、碳酸绝（302 mg，0.93 mmol)及 4 -曱基苯續酸 2,2-二敗丙醋（159 mg，0.64 mmol) 於DMF(2.5 mL)中之溶液。用N2淨化反應混合物且最終添 加蛾化鉀（192 mg ’ 1.16 mmol)。攪拌反應混合物且於 Initiator微波反應器中在160°C下加熱1 _5小時。隨後用水稀 釋且藉由EtO Ac萃取。分離各層且再用EtO Ac萃取水層。 將經合併有機層用鹽水洗蘇’經硫酸鎂乾燥，過濾且在真 空中濃縮’得到粗產物，藉由層析（經由Redi_Sep預填充石夕
膠管柱（24 g)，用 15% 至 30% 至 60〇/〇 DCM/MeOH/NH4〇H (90/10/1)於40% EtOAc之庚烷溶液中的梯度溶離）將其純 化，得到呈灰白色固體狀之（S)_2，-(2,2-二氟丙氧基）_4，_氟_ 7’-(2-氟吡啶-3-基）-5H-螺[噻唑-4,9，-二苯并哌喃]_2_胺（18 mg ’ 0.017 mmol ’ 4.78%產率）。MS m/z=486.0 [M+H]+。 H NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 1.75 (t, *7=19.32 Hz 3 H) 3.34-3.49 (m, 2 H) 4.19-4.43 (m, 2 H) 6.81 (dd, J=2.89, 1.61 Hz, 1 H) 7.05 (s, 2 H) 7.16 (dd, 7=12.28, 2.98 Hz, 1 H) 7.36-7.44 (m, 1 H) 7.50 (ddd, /=7.26, 5.01, 1.91 Hz, 1 H) 7.58-7.66 (m, 2 H) 8.09 (ddd, /=10.34, 7.51, 1.91 Hz, 1 jj) 8.25 (dt, /=4.82, 1.55 Hz, 1 H) 〇 實例725(方法CC31)
154741.doc -424- 201144322 合成（S)-7，-((6-氣吼啶-2-基）氧基）·2，_(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4’-氟-5Η-螺丨噁唑-4,9，-二苯并哌喃】-2-胺 向玻璃微波反應容器中饋入2_氣-6-氟D比咬（88 mg，0.67 mmol)、碳酸鉋（0.027 mL，0.33 mmol)及（S)-2-胺基-2，-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4’-氟-5H-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌 喃]-7'-醇（82 mg ’ 0.22 mmol，如方法BB40及實例2中所述 但使用4-溴-2-氟苯酚及2-溴-5-曱氧基苯甲酸製備）於 0 DMF(0.8 mL)中之溶液。攪拌反應混合物且於initiat〇r微波 反應器中在1 〇〇°C下加熱35分鐘。隨後在120°c下將其加熱 5分鐘。藉由逆相製備型HPLC(使用含0.1% TFA之 CH3CN/H2〇，梯度35%至65%)純化粗物質，得到呈灰白色 固體狀之（S)-7'-(6-氯《比咬-2 -基氧基）-2·-(3,6-二氫-2H-派 喃-4-基）-4'-氟-5Η-螺[噁唑-4,9'-二苯并旅喃]-2-胺（36 mg， 0·075 mmol，33.7%產率）° 實例726(方法CC32)
b]n 比唆塞唾]-2’-胺（300 mg，0.63 mmol，如方法 BB26 中所述製備）、碳酸鉀（437 mg，3.16 mmol)、5-氟〇比唆_3_ 基國酸（178 mg，1.27 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（〇)(731 mg ’ 0.063 mmol)、二噁烷（4.22 mL)及水（2.12 mL)。攪拌 反應物且在100°C下加熱1小時。冷卻至室溫後，用分液漏 154741.doc -425- 201144322 斗分離有機層’經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油 狀物’藉由矽膠層析（Redi-Sep預填充矽膠管柱（24 g)，〇-5 0% EtOAc之己烷溶液）將其純化，得到白色固體（5>)_3_溴_ 7-(5-氟"比啶-3-基螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噻唑]-2'-胺（130 mg，0.29 mmol，46%)。MS m/z=443.0 [M+H]+。 C19H12BrFN4OS之計算值：441.99。 步驟2 :向微波小瓶中饋入（习-3-溴-7-(5-氟吡啶-3-基）_ 5’好-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噻唑]-2，-胺（90 mg，0.20 ❹ mmol)、碳酸鉀（140 mg，1_02 mmol)、2-(5,6-二氫-2i/-哌 喃-3-基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪（85 mg，0.41 mmol)、肆（三苯基膦）把（〇)(23.46 mg，0.020 mmol)、二0惡 烷（1.35 mL)及水（0.68 mL)。在微波中在100°C下加熱反應 物40分鐘。冷卻至室溫後，用分液漏斗分離有機層，經硫 酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物，藉由矽膠層析 (Redi-Sep預填充矽膠管柱（12 g)，0-100% EtOAc於90:10 CH2Cl2:CH3OH中之溶液）將其純化，得到白色固體（*S>3- I； | (5,6-二氯-2//-旅喃-3-基）-7-(5-氣|1比°定-3-基）-5|_//-螺[11克稀弁 [2,3-b]»比咬-5,4’-嗔。坐]-2'-胺（45 mg ’ 0.10 mmol，50%產 率）。MS m/z=447.2 [M+H] 。C24H19FN4O2S 之什舁'值· 446-5 ° 實例727(方法CC33)
154741.doc -426- 201144322 步驟1:向壓力反應容器中饋入（5)-3-溴-7-碘-57/·螺卜克 烯并[2,3-b；h 比啶-5,4’-噻唑]_2，-胺（1.2 g，2.53 mmol，如方 法BB26中所述製備）、碳酸鉀（1.75 g，12.66 mmol)、4-氟 吡啶-3-基醐酸（0.71 g，5.06 mmol)、肆（三苯基膦）把 (0)(0.29 g，0.25 mmol)、二噁烷（16.87 mL)及水（8.44 mL)。攪拌反應物且在100°C下加熱45分鐘。冷卻至室溫 後，LCMS顯示約50%轉化。再添加pd(pph3)4(30 mg)及4-0 氟吡啶-3-基麵酸（300 mg)且再在i〇〇°c下加熱反應物30分 鐘。冷卻至室溫後，用分液漏斗分離有機層，經硫酸鈉乾 燥’過濾且濃縮’得到黃色油狀物，利用逆相HPLC將其 純化。將含有產物之溶離份濃縮且添加飽和NaHC03水溶 液（25 mL)。自溶液中沈澱出白色固體，將其濾出且乾 燥’得到白色固體（6>3-漠-7-(4-氟咐啶-3-基）-5'"-螺[咬烯 并[2,3-b]吼啶-5,4’-噻唑]-2，-胺（0.51 g，1.15 mmol，46%產 率）。MS m/z=443_0 [M+H]+。C19H12BrFN4OS之計算值： 〇 441.99 ° 步驟2 :向小瓶中饋入⑺-3-溴-7-(4-氟吡啶-3-基）-5，开-螺 |>克烯并[2,3-b] °比啶-5,4’-噻唾]_2，_ 胺（120 mg，0.27 mmol)、碘化銅（1)(20.62 mg，O.li mmol)及肆（三苯基膦） 鈀（31.3 mg，0.027 mmol)。用氬（氣）吹掃小瓶，隨後依序 添加DMF(1 mL)及三曱基（（3-曱基氧雜環丁烷_3_基）乙炔 基）矽烷（137 mg，0.81 mmol)、〇ΙΡΑ(574 μί，4.06 mmol)。用氬（氣）吹掃小瓶’密封且置於9〇。〇油浴中。授 拌混合物隔夜。冷卻至室溫後，藉由矽膠層析 154741.doc •427- 201144322
填充矽膠管柱（40 g) ’ 0-80% EtOAc 於 90:10 CH2Cl2:CH3OH 中之溶液）純化粗物質’得到白色固體（5>7-(4-氟吡唆_3_ 基）-3-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）-5，丹-螺[咬烯并 [2,3-b]n比 >>定-5,4’-嗟°坐]-2’-胺（35 mg，0.076 mmol，28%產 率）。 MS m/z=459.2 [M+H]+。〇25Η19ΡΝ4〇28之計算值：458.51。 實例728(方法CC34)
步称1:向壓力反應容器中饋入（<S)-3-溴-7-埃-5，//-螺[咬 稀并[2,3-13]°比°定-5,4’-'1塞°坐]-2'-胺（1_512 8，3.19 111111〇1，如 方法BB26中所述製備）、碳酸鉀（2.20 g，15.95 mmol)、2-氟0比咬-3-基晒酸（0.72 g，5.10 mmol)、肆（三苯基膦）纪 (0)(0.37 g ’ 0.32 mmol)、二噁烷（21.26 mL)及水（10.63 mL)。挽拌反應物且在lOOt：下加熱1小時。冷卻至室溫 ί J 後，用水（25 mL)稀釋反應物且傾入含有乙酸乙酯（5〇 mL) 之分液漏斗中。分離各層且用EtOAc(l χΙΟΟ mL)萃取水 層。將經合併有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且 在真空中濃縮’得到棕色泡沫，藉由矽膠層析（Redi-Sep預 填充矽膠管柱（40 g)，0-100% EtOAc 於 90/10 CH2C12:CH30H 中之溶液）將其純化，得到白色固體（S)-3-溴-7-(2-氟吡啶-3-基螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-噻唑]-2'-胺（0.65 g， 154741.doc -428 - 201144322 1.47 mmol，46.0% 產率）。MS m/z=443.0 [M+H]+ » C19H丨2BrFN4OS之計算值：441.99。 步驟2 :向小瓶中饋入（S)-3-溴-7-(2-氟吡啶-3-基）-5’//-螺 [咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噻唑]_2，_ 胺（100 mg，0.23 mmol)、AmPhos(15.97 mg，0.023 mmol)、2-(三丁基錫烧 基）嘧啶（333 mg，0.90 mmol)及二噁烷（1_50 mL)。用氬 (氣）吹掃小瓶，密封且加熱至1 〇〇°c隔夜。冷卻至室溫後， Q 用MeOH(3 mL)稀釋粗物質且利用逆相HPLC純化。用飽和 NaHC〇3水溶液（15 mL)洗滌含有產物之溶離份且用乙酸乙 醋（1x100 mL)萃取。將經合併有機層經硫酸鈉乾燥，過 濾，且在真空中濃縮，得到白色固體（幻_7_(2-氟吡啶-3-基）-3-(嘧啶-2-基）-5，F-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噻唑]-2'-胺（12 mg，0.027 mmol，12% 產率）。MS m/z=443.0 [M+H]+。C23H15FN6OS之計算值：442.47。 實例729(方法CC35)
Br
步驟1:向壓力反應容器中饋入（5)-3-溴-7-碘-57/-螺[咬 烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-噻唑]-2，-胺（1.51 g，3.19 mmol)、碳 酸鉀（2.20 g，15.95 mmol)、2-氟吡啶-3-基綳酸（0.72 g， 5.10 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(0.37 g，0.32 mmol)、二 噁烧（21.3 mL)及水（10.6 mL)。攪拌反應物且在l〇(TC下加 熱1小時。冷卻至室溫後，用水（25 mL)稀釋反應物且傾入 154741.doc -429- 201144322 含有EtOAc(50 mL)之分液漏斗中。分離各層且用EtOAc (1 X 100 mL)萃取水層。將經合併有機層用水洗滌，經硫酸 鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到棕色泡沫，藉由矽 膠層析（Redi-Sep預填充矽膠管柱（40 g)，0-100% EtOAc 於90:10 CH2C12:CH30H中之溶液）將其純化，得到白色固 體（5)-3-溴-7-(2-氟"比啶-3-基螺[咣烯并[2,3-b] «比啶_ 5,4’-嗟唾]-2，-胺（0.65 g，1.47 mmol)。MS m/z=443.0 [M+H]+。C19H12BrFN4OS之計算值：441.99。 步驟2 :向微波容器中饋入（幻_3_溴_7_(2-氟吡啶-3-基）· 5'孖-螺[吭烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-噻唑]_2'_ 胺（0.12 g，0.27 mmol)、礙 g曼卸（0.19 g，1.35 mmol)、2-(3,6-二氫-2丑-旅 喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基 _1，3,2-二氧硼咮（〇.11 g，0.54 mmol)、肆（三苯基膦）纪（0)(0·031 g，〇 μ? mm〇1)、二噁 烧（1.81 mL)及水（0.90 mL)。於微波中在1〇〇。〇下加熱反應 物45分鐘。冷卻至室溫後，用分液漏斗分離有機層，經硫 酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物，藉由矽膠層析 (Redi-Sep預填充矽膠管柱（4〇 g)’ 〇_1〇〇% EtOAc 於 90/10 CH2Ci2:cH3〇H中之溶液）將其純化，得到白色固體（s)_3_ (3,6-二氫-2J7-哌喃-4-基）-7-(2-氟吼啶_3_基螺[咣烯并 [2,3-b]吡啶 _5,4，_ 噻唑]-2，_胺（〇 ! g ’ 〇·22 mm〇1，83% 產 率）。MS m/z=447_2 [M+H]+。C24H19FN402S之計算值： 446.5 〇 步驟3:向15-mL圓底燒瓶中添加於甲醇（2 24 mL)中之 ⑺·3-(3,6-二氫-2//-哌喃 _4_ 基）_7·(2_ i 吡啶 _3_ 基）-57/ 螺 154741.doc -430- 201144322 卜克稀并[2,3仲比咬_5,4，_嘆嗤]_2，_胺（1〇〇叫，〇22賴叫
及纪/碳（1〇%’含水，95 mg’請_〇1)。在氫氣氛圍下 擾拌混合物。3小時後，LC/M_示未發生反應。再添加 鈀/碳（95 mg，0_90 mm〇1)且在氫氣氛圍下攪拌混合物隔 夜。次日，LCMS顯示少量所需產物且其餘為SM。再添加 鈀/碳（220 mg)且在氫氣氛圍下攪拌隔夜。將粗物質提交至 DAS群組以進行純化，得到白色固體氟吡啶·3· 基）-3-(四氫-2/ί·哌喃·4_基）_57^螺[咣烯并[2,3_b]吡啶_5,4,_ °塞。坐]-2 -胺（6 mg，0.013 mmol)。 MS 油=449 [M+H]+。C24H12FN402S之計算值：448.51。 實例730(方法CC36>
向微波小瓶中饋入（幻-3-溴-7-碘-5,丑-螺[咣烯并[2,3-b]吡 唆- 5,4 -嗟°坐]-2·-胺（200 mg，0.422 mmol ’ 如方法 BB26 中 所述製備）、碳_酸钟（292 mg，2.109 mmol)、5-(丙-1-快基） 0比咬-3 -基蝴酸（136 mg ’ 0.844 mmol)、肆（三苯基膦）他 (0)(48.7 mg，〇_〇42 mmol)、二噁烧（2·8 mL)及水（1.4 mL)。於微波中在100°C下加熱反應物45分鐘。冷卻至室溫 後，利用分液漏斗分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且 濃縮’得到黃色油狀物’藉由矽膠層析（Redi-Sep預填充矽 膠管柱（24 g)，〇-1〇〇〇/0 EtOAc於90:10 CH2C12:CH30H中之 154741.doc -431- 201144322 溶液）將其純化’得到白色固體（<S)-3,7-雙（5-(丙_卜炔基）吼 咬-3-基螺[咬烯并[2,3-b]°比咬-5,4’-嗟。坐]_2，_胺〇3 mg，0.026 mmol)。MS m/z=500.2 [M+H]+。C30H21N5〇S之 計算值：449.59。 實例731(方法CC37)
合成（S)-3-環丙基-1,8-二氟-7-(2-氟啦啶-3-基）-5，H-螺[咬烯 并[2,3-c】0比咬-5,4’-°惡嗤]-2’-胺 將（S) - 3 -氣 _1_ 氣- 7- (5 -氣 °比 π定 _ 3 -基）-5 ’ Η -螺[ρ克稀并[2 3 - c ] D 比咬-5,4'-°惡°坐]-2’-胺（330 mg，0.82 mmol，如方法 BB33 及 AA1中所述製備）與三氟硼酸環丙酯鉀鹽（122 mg，〇 82 mmol)、二金剛烷基-正 丁基膦（8.86 mg，0.025 mm〇1)、乙 酸纪（ii)(3.7 mg ’ 0.016 mmol)及碳酸鉋（805 mmol，8.47 mmol)組合於微波管中且於微波中在i2(rc下加熱3〇分鐘。 隨後车105 °C油浴中加熱反應混合物隔夜。將反應物冷卻 至室溫且添加水（25 mL)及碳酸氫鈉（1 Μ，10 mL)。用 DCM萃取混合物三次。將經合併有機物用鹽水洗滌，經硫 酸鈉乾燥’過濾且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗物質。將 溶離份合併且濃縮’隨後添加碳酸氫納溶液，接著用乙酸 乙醋萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過 慮且漢縮，得到10 mg白色固體。MS w/2=407.0 [M+H]+。 154741.doc -432 · 201144322 以下表II中之化合物為本發明提供之式I、I-A、I-B、Ιο 、 II 、 III 及 IV及 其子式 之化合 物的其 他代表 性實例 。該 表中亦包括用於製備各例示性化合物之方法’以及可獲得 之質量實驗值及生物資料（關於酶及細胞檢定之平均nM IC50)。
表II 實例 編號 化合物名稱 質量觀 測值 方法 BACE1 FRET 檢 定(μΜ) ΗΕΚ細 胞檢定 (_ 732 (5S)-3,7-雙(2-氟-3-°tb 啶基)螺[>»克烯并[2,3-b] 吡咬-5,4·-[1，3]噁唆 1-2'-胺 444 AA1 0.002 0.003 733 1-氟_7-(2-氟-3-吼啶基)-3-((3-甲基-3-氧雜環 丁烷基)乙炔基)螺卜克烯并[2,3-φ比咬-5,4，-[1，3]噁唑]-2·-胺 461 CC8、 AA5 0.0011 0.018 734 (5S)-3-溴-1-氣-7-(2-氟-3-"比啶基)螺[咬烯并 [2,3-c]"比咬·5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 445 CC8 0.0078 2.257 735 1 -氟-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(3-吡啶基乙炔基） 螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唾]-2’-胺 468 CC8、 AA5 0.0009 0.131 736 (5R)-3-溴-1-氟-7-(2·氟-3-"比啶基)螺K烯并 [2,3-c]°比啶-5,4·-[1，3]噁唑]-2’-胺 445 CC8 2.0937 10 737 (5R)-1-氟-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-((3-曱基-3-氧 雜環丁烷基)乙炔基)螺卜克烯并[2,3-c]〇比啶-5,4'-[1,3]噁嗤]-2’-胺 461 CC8、 AA5 0.1159 4.33 738 (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-»比啶基)-3-((3-甲基-3-氧 雜環丁烷基)乙炔基)螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁嗤]-2·-胺 461 CC8、 AA5 0.0006 0.01 739 (5S)-1 -氟-7-(5-(1 -丙炔-1 -基)-3-〇比啶基)-3-(4-。比啶基)螺[咬烯并[2,3-c]吡咬_5,4，-[1,3]噁 唑]-2，-胺 464 AA1 0.0005 0.005 740 (5S)-1-氣-3-(2-曱基-4-0 比咬基)-7-(5-(1-丙決-l-基)-3-吡啶基)螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]噁峻]-2·-胺 478 AA1 0.0008 0.008 741 (5S)-1-氟-3-(6-曱基-3-0比咬基)-7-(5 -(1 -丙炔-1-基)-3-吡啶基)螺[咬烯并[2,3-c]吡咬-5,4，-[1,3]噁唾]-21-胺 477.1 AA1 0.0004 0.004 742 3-((53)-2’-胺基-3-(5,6-二氫-211-哌喃-3-基)-1 -氟螺[咬烯并[2,3-c]°比咬-5,4'-[1，3]噁唾]-7-基)苯甲腈 455 AA1 0.0004 0.008 154741.doc -433 · 201144322 743 3-((58)-21.胺基-3-(3,6-二風-2H-π底tl南-4-基)-l-氟螺K烯并[2,3-十比咬-5,4'-[l,3]噁嗤]-7-基)苯甲腈 455 AA1 0.0004 0.006 744 (5S)-1 -氟-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(2-曱基-4-吡 啶基)螺[咬烯并[2,3-〇|吼咬-5,4'-[1，3]噁唑]-2丨-胺 458.1 AA1 0.0008 0.012 745 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-1-氟-7-(3-吼 啶基)螺卜克烯并[2,3-c]«比咬-5,4’-[1，3]噁唑]-2'-胺 431.1 AA1 0.0004 0.004 746 (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(6-曱基-3-吡 啶基)螺K烯并[2,3-c]。比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2，-胺 458.1 AA1 0.0004 0.006 747 (5R)-1-氟-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(3-吡啶基乙 炔基)螺[咬烯并[2,3-c]·比啶-5,4l-[l,3]噁唑]-2，-胺 468 AA5 1.1194 10 748 (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-吼啶基)-3-(3-°比啶基乙 炔基)螺[咬烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2，-胺 468 AA5 0.0004 0.074 749 (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-° 比啶基)-3-(6-氟-3-°比啶 基)螺[咬烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[ 1，3]噁唑]-2'-胺 462 AA1 0.0003 0.019 750 氣·7_(5-(1-丙快-1 -基)-3-0比咬基)-3-(四風_ 2H-哌喃-4-基)螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 471.2 CC9、 AA1 0.0007 0.004 751 3-(2’-胺基-1-氟-3-(四氫-2H-'派喃-4-基)螺[咣 烯并[2,3-c]吼咬-5,4'-[1，3]噁峻]-7-基)苯甲腈 457.1 CC9、 AA1 0.0032 0.042 752 1-氟-7-(3-吡啶基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)螺 [咣烯并[2,3-c]"比啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2'-胺 433.1 CC9、 AA1 0.0056 0.077 753 (5S)-1·氣-7-(5-(1 -丙快· 1 -基)-3』比咬基)-3_ (四氮-2H·派喃-4-基)螺卜克稀弁[2,3-〇]°比唆-5,4’-[1，3]噁唑]-2胃-胺 471.2 CC9、 AA1 0.0007 0.004 754 (5R)-1 -氣-7-(5-(1 -丙快-1 -基)-3-0比'基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)螺[咬烯并[2,3-c]吡啶· 5,4’-[1,3]噁唾]-2'-胺 471.2 CC9、 AA1 0.1556 0.691 755 (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-。比啶基)-3-(四氫-2H-哌 喃-3-基)螺K烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁 唑]-2'-胺 451.1 AA11 0.0011 0.105 756 (5 S)-1 -氟-7-(2-氟-3』比啶基)-3 -((3R)-四氫-2H-哌喃-3-基)螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1,3]噁嗅]-2’-胺 451.1 AA11 0.0011 0.034 757 (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-« 比啶基)-3-((3S)-四氫-2H-哌喃-3-基)螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1，3]噁嗤]-2’-胺 451.1 AA11 0.0011 0.083 154741.doc • 434- 201144322 758 (5S)-3-(5,6-二氫-211-旅°南_3-基)-1·•氟-7-(5-(1-丙炔-1-基)-3-咕啶基)螺K烯并[2,3-c]e比 469.1 AA1 0.0004 0.002 759 设)-1 -氟-7-(5-(1 -丙炔-1 -基)-3-吡啶基)-3-(3-吡啶基)螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]噫 唑]-2.-胺 464.1 AA1 0.0004 0.003 760 (5S)-3_(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1-氟-7-(5-(1-丙炔-1-基)-3-吡啶基)螺卜克烯并[2,3-c]吡 啶·5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 469.1 AA1 0.0003 0.002 761 (5S)-3-氣-1-氟-7-(5-(1-丙炔-1-基)-3-"比啶基） 螺卜克烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2，-胺 421.1 AA24 0.0009 0.185 762 (5R)-3-溴-7-碘螺[咬烯并[2,3-b]吼咬-5,4，-[U]噁嗤]_2·-胺、（5S)-3-溴-7-碘螺卜克烯并 [2,3-b?比咬-5,4’-[1，31 噁嗤]-2，-胺 457.8 BB28 0.004 0.085 763 3-((5S)-2L 胺基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)螺 [咬烯并[2,3-b]»比咬-5,4'-[1,3]噻峻]-7-基 >2-氟笨甲腈 471 CC32 0.0021 0.017 764 5-((5S)-2·-胺基-3-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基)螺 [咬烯并[2,3-b]吡咬-5,4’-[1，3]噻》坐]-7-基)-2-氟笨甲腈 471 CC32 0.0006 0.006 765 (5S)-7-(2-氟-3-°比啶基)-3-(3-。比啶基)螺[咬烯 并[2,3-b]吡啶-5,4’-[1，31 噻唑]-2'-胺 442.2 CC32 0.001 0.008 766 (5S)-7_(4_氟_3_吡啶基)-3-(6-甲基-3-吡啶基） 螺[咬烯并[2,3七]吡咬-5,441,3]噻。坐]-2'-胺 456.2 CC32 0.0012 0.01 767 (5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(2-氟-4-吡啶基)螺 [咬烯并[2,3-b]〇比啶-5,4'-[1，3]噻。圭]_2·-胺 460 CC32 0.001 0.023 768 (5S)-3-(3,6-二氮-2H-旅味-4-基)-7-(4-氟比 啶基)螺[咬烯并[2,3-bp比啶-5,4f-[l，3]噻唑]-2’·胺 447.2 CC32 0.0012 0.016 769 (5 S)-7-(4-氣-3 -σ比咬基)-3 -(3 -β比咬基)螺卜克婦 并[2,3七]。比啶-5,4，-[1，3]噻唑]•^胺 442 CC32 0.0023 0.044 726 (5S)-3-(3，6-二氮-2H-娘ϋ南-4·基)-7-(5-氣·3-° 比 啶基)螺[咣烯并[2,3七]吼啶-5,441，3]噻唑]-胺 447.2 CC32 0.0012 0.014 728 (5S)-7-(2-氟-3-»比啶基)-3-(2-嘧啶基)螺卜克烯 并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1，3]噻嗅]-2'-胺 443 CC34 0.0035 0.08 730 (5S)-3,7-雙(5-(1-丙炔-1-基)-3-吡啶基)螺[咬 烯并[2,3-b]"比咬-5,441,31 噻唑]-2·-胺 500.2 CC36 0.0018 0.171 770 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-7-(5-氟-3_〇比— 啶基)螺[咬烯并[2,3-b]〇比啶-5,4·-[1，3]噻唑]-21-胺 447.2 CC32 0.0006 0.01 771 (5S)-7-(5-氟-3-»比啶基)-3-(2-嘧啶基)螺[η克烯 并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1，31 噻峻]-2·-胺 443 CC34 0.0046 0.096 154741.doc -435- 201144322 772 (5 S)-3-(3，6-二氫-2H-旅喃-4-基)-7-(5-(1 -丙 炔-1 -基)-3 -°比啶基)螺卜克烯并[2,3 -b]»比咬-5,4，-[1，3]噻峻]-2，-胺 467.2 CC32 0.0005 0.002 773 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-7-(4-氣-3-吡 啶基)螺K烯并[2,3七]吡咬-5,441,3]噻唑]-2，-胺 447.2 CC32 0.0008 0.014 774 (58)-3-(2,2-二曱基-3,6-二氫-21^哌喃-4-基)-7-(2-氟_3_°比啶基)螺卜克烯并[2,3_b]"比咬-5,4·-[1,3]售峻]-2’-胺 475.2 CC32 0.0006 0.017 775 (5S)-7-甲氧基-3-(5-(1-丙炔-1-基)_3-吼咬基） 399.2 AA24 4.8261 10 776 (4S)-4’_ 默-7f-甲氧基-2L(5-(1-丙块 基)_3· 11比咬基)螺[1，3-嗔嗤-4,9'·二笨并ϋ展喃1-2-胺 416.2 AA24 2.3815 10 777 (5 S)_7_(2-氟-3 - °比咬基)-3 -(5-(1-丙块 _基)_3 _ D比啶基)螺[咬烯并[2,3-冲比啶-5,4，-[ι,3]噁 唑R-胺 464.2 AA1 0.1056 3.506 778 3-((5S)-2'-胺基-3-(5,6-二氫-2Η-»底喃 _3_ 基)螺 卜克烯并[2,3-b] ° 比啶-5，4’-[ 1,3]噻《坐]_7_ 基)_2_ 氟苯甲腈 471 CC32 0.0028 0.054 779 3-((5S)-2·-胺基-3-(6,6-二曱基-3,6·二氫-2H_ 略鳴_4_基)螺|>克稀并[2,3-b]»比咬-5,4，_[1 3]嘆 "坐]-7-基)-2_氟苯曱腈 ’ 499 CC32 0.0048 0.319 780 3-((5S)-2·-胺基-3-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基) 乙快基)螺[p克稀并[2,3-b]e比咳-5,4'-[i 3]"塞 唑]-7-基)-2-氟苯曱腈 ’ 483.2 CC33 0.002 0.338 727 (5S)-7-(4-氟-3-0比咬基)-3-((3-曱基_3_氧雜環 丁烷基)乙炔基)螺[咬烯并[2,3-bl吡啶_5 4，-[1，3]噻唑]-2'-胺 ’ 459.2 CC33 0.0041 0.128 781 (5S)-3-(2-氟-4-° 比咬基)-7-(5-(1 -丙块小基)_3_ 0比咬基)螺[咬烯并[2,3-b]°比嘴-5,4'-[i 3]嘆 "坐]-21-胺 ’ 480.2 CC32 0.0003 0.003 782 〇S)-：K(3- f基-；3-氧雜環丁燒基)乙块基)_7_ (5-(1 -丙炔-1 -基)-3-°比咬基)螺卜克烯并[2,3七] 0 比0定-5,4'-[l,3]°S°坐]'2'-胺 479.2 CC33 0.0009 0.004 783 ：>-((5S)-2-胺基-3-(ί>，6-二氫-2Η-π底味 _3-基)螺 [咬烯并[2,3-b]吡咬-5,4，-[1,3]噻唑]_7_ 基 >2_、 氟苯曱腈 A 471 CC32 0.0006 0.01 784 5-((5S)-2 -胺基-3-(6,6-二甲基-3,6-二氫 _2H- 哌喃-4·基)螺卜克烯并[2,3-b]"比咬3]嘆 °坐]-7-基)-2-氟苯曱腈 ’ 499 CC32 0.0014 0.015 785 5-((5S)-2 -胺基-3-((3-甲基-3-氧雜環丁燒基） 乙炔基)螺[咬烯并[2,3_b]吼咬3掩 唑]-7-基)-2-氟苯甲腈 ’ 483.2 CC33 0.0016 0.013 I5474I.doc -436 - 201144322 786 5-((5S)-2 -胺基_3_(2-氟如比啶基)螺[v克稀并 [2,3七]° 比咬-5,4'-[1，3]噁嗤]-74)-2-1 苯甲腈 468.2 ΑΑ1 0.0105 0.041 787 5-(ps)·2’-胺基-3-(〇甲基-3-氧雜環丁烷基） 乙炔基)螺[咬烤并[2,3-b] °比咬_5,4'-[1，3]"惡 吐]_7-基)·2-氟笨甲腈 467.2 ΑΑ5 0.0056 0.044 788 (5S)-3-(2-氟-3-吡啶基)-7-(4-氟-3-吡啶基)螺 [咬烯并[2,3-b]» 比咬_5,4，_「ι，3]嘆峻]_2，·胺 460.2 CC32 0.005 0.059 789 (5S)-7_(5_(1-丙块-1-基)-3·〇 比咬基)_3_(2_嘴0定 基)螺[咬烯并[2,3-b]»比咬-5,4，_[1，3]噻吐]-2'-胺 463 CC34 0.0022 0.009 729 (5S)-7-(2_ 氟 _3_吼啶基)_3_(四氫-2H-哌喃·4· 基)螺Κ烯并[2,3-b]"比。定-5,4，-[1,3]噻唑]-21-胺 449 CC35 0.0068 0.043 790 3 -((5 S)-2'·胺基_3 -(四复-21^-派喃-4-基)螺卜克 烯并[2,3-b]° 比》^-5,4’-[1，3]噻唾]-7-基)-2-氟 苯曱腈 473.2 CC35 0.0145 0.097 791 (4S)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃 _4-基)-4，-氟 _7’-(2-氟-3-»比咬基)螺[1,3-嗟》坐-4,9'-二苯并fl底喊]-2-胺 464 ΑΑ8 0.0001 0.01 713 l-((4S)-2-胺基-4·-襄-7·-(2-氟-3-0 比咬基)螺 [1,3-嗔唑-4,9’-二苯并哌咕]·2，_基)-2- 吡各咬酮 449 CC19 0.002 0.023 792 l-((4S)-2-胺基卓氟-7·-(3-吡啶基)螺[1，3-噁 唑-4,9·-二苯并哌味〗-2’-某V2-吡咯啶酮 431 CC19 0.0051 0.03 793 (4R)-4·-氟-7·-(2-氟-3-吡啶基)-2，-((3-曱基士 氧雜環丁烷基)曱氧基)螺[1，3-噻嗅-4,9·-二苯 并略喃1-2-胺 482 ΑΑ14 0.1797 4.807 794 (4S)-4'-氟-7'-(2-氟-3-吡啶基)-2，-((3-曱基·3-氧雜環丁烷基)甲氧基)螺[1,3-噻唆_4,9，-二苯 并哌喃1-2-胺 482 ΑΑ14 0.0002 0.006 795 (4S)-2，-(5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基)*4，-Ιΐ-7'-Ρ-吡啶基)螺[1，3-°塞唑-4,9，--苯并旅鳴]-2-胺 446 ΑΑ8 0.0005 0.01 796 (4S)-2H3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4'-氟 吡啶基)螺[1，3-噻唑-4,9，--苯并娘鳴]-2-胺 446 ΑΑ8 0.0005 0.008 797 l-((4S)-2-胺基-4'-氣-7-(2-氟-3』比啶基)嫘 [1,3-噁唑-4,9，-二苯并哌啥]_2，·基)-4,4-二甲 基-2-°itn各咬_ ___ 477 CC19 0.0006 0.007 798 l-((4S)-2-胺基-4·-氟-7，-(3-吡啶基)螺 ί1，3-^ 唑-4,9’-二苯并哌味]-2·-基)-4,4-二甲基 咯啶酮 ___ 459 CC19 0.0014 0.008 799 (4S)-4·-氟-2Η4·嗎啉基)-7，-(3-吡啶基)螺卩，3-噻唑-4,9^ -苯并略喝]-2-胺___ 449 ΑΑ20 0.0015 0.018 154741.doc -437- 201144322 800 3-(((4S)-2-胺基-4’-氟-7·-(2-氟-3·吡啶基)螺 [U-噻唑-4,9’-二苯并哌喃]_2'-基)氧基)-2,2-二曱基丙腈 479 AA14 0.0004 0.02 801 4-((4S)-2-胺基-4'-氟-7’-(2-氟-3-吡啶基)螺 [1，3-噁唑 _4,9·-二苯并哌喃]-2'-基)-2(5H)-咬 °南酮 448 AA22 0.0022 0.17 802 (48)-2'-(5,6-二風1-211-略味-3-基)-4’-氣-7’-(2-氟-3·吡啶基)螺[1，3-噻唑二苯并哌喃]-2-胺 464 AA8 0.0002 0.012 803 (6R)-4-((4S)-2-胺基-4，-氟-7，-(2-氟-3-吼啶基) 螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌畴]-2’-基)-6-甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-2-酮、（6S)-4-((4S)-2-胺 基-41-氟-7'-(2-氟-3-吡啶基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯弁派鳴]基)·6-甲基-5,6-二氮-211-略 °南_2_嗣 476 BB30 0.0008 0.015 804 4-((4S)-2-胺基-41-氟-7'-(2-氣-3-吡啶基)螺 [1，3-噁唑-4，-二苯并哌喃]-2'-基)-6,6-二甲 基-5,6-二風-2H-略喊-2-網 490 BB30 0.0008 0.033 805 (4S)-2'-(5-氣-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4'-氟-7-(2-氟-3-吡啶基)螺[1,3-噁唑-4,9.-二苯并哌 喃]-2-胺 481.8 AA8 0.0002 0.003 806 (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-。比啶基)-3-苯基螺[咣烯 并[2,3-c]吡啶-5,4·-[1，3]噁唑 1-2·-胺 442.8 AA1 0.0015 0.005 807 (^)-3-(3,4-二氫-2«：-哌喃-5-基)-1-氟-7-(2-氟-3-吡啶基)螺[咬烯并[2,3-c]〇比啶-5,4’-[U] 。惡嗤]-2'-胺 448.8 AA1 0.115 3.059 808 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(4-甲基-5-嘧啶基)螺[咬烯并[2,3_c]吡。定-5,4’-[1,3]噁 0坐]-2'-胺 428.1 BB3 0.003 0.093 809 (5S)-3-(2-氟-4-°比啶基)-7-(4-甲基-5-嘧啶基） 螺[咬烯并丨2,3-c]吡咬-5,4'-丨1，31噁唑]-2’-胺 441 BB3 0.0083 0.518 810 (5S)-3-氣-7-(5-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基)乙 炔基)-3-吡啶基)螺[咣稀并P，3-c]吡啶-5,4'-[1，3]。惡嗤]-2'-胺 459 BB3 0.6036 10 811 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(5-((3-甲 基-3-氧雜環丁烷基)乙炔基)-3-吡啶基)螺[咣 烯并[2,3-c]吼啶-5,4，-[1,3]噁唑 1-2'-胺 507.2 BB3 0.0025 0.103 812 (5S)-3-(2-氟-4-»比啶基)-7-(5-((3-甲基-3-氧雜 環丁烷基)乙炔基)-3-吡啶基)螺K烯并[2,3_ c]吡咬-5,4'-[1,3]噁唑 1-2·-胺 520.1 BB3 0.0055 0.46 813 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-7-(5-((3-曱 基-3-氧雜環丁烷基)乙炔基)_3·°比啶基)螺卜克 烯并[2,3-cl° 比啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2'-胺 507.2 BB3 0.0025 0.053 154741.doc -438- 201144322 814 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-7-(5-(1-丙 炔-1-基)-3-吡啶基)螺[咬烯并[2,3-c]吡务 5,4·-[1,3]噁嗤]-2’-胺 _ 451.1 BB3 0.0005 0.002 815 (5S)-7-(5-(環丙基乙炔基)-3-吡啶基)-3-(2-氟-4-»比啶基)螺[咬烯并[2,3-c]。比咬-5,4'-[U] 噁唑]-2'-胺 490.1 BB3 0.0019 0.699 816 (5S)-7-(5-(環丙基乙炔基)-3-吡啶基)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)螺卜克烯并[2,3-c]吡啶_ 5,4·-[1，3]噁唾]-2'-胺 477.2 BB3 0.0015 0.087 817 4-(5-((5S)-2’-胺基-3-(2-氟-4-吡啶基)螺[咣烯 并 P，3-c]» 比咬-5,4'-[1，3]噁唑]-7-基)-3-° 比啶 基)-2-曱基-3-丁炔-2-醇 508.1 BB3 0.0135 1.484 818 4-(5-((5S)-2·-胺基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)螺[咬烯并[2,3-φ比咬-5,4'-[1,3]噁嗤]-7-基)-3-吡啶基)-2-甲基·3-丁炔-2-醇 495.2 BB3 0.0049 0.152 819 4-(5-((5S)-2'-胺基-3-(5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基)螺[咬烯并[2,3-c]吡咬_5,4’-[1,3]噁唆]-7-基)-3-吡啶基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇 495.2 BB3 0.0052 0.238 820 3-(5-((4S)-2-胺基-5，-氟-7'-甲氧基螺[U-嗔 1 唑-4,9，-二苯并哌喃]-2·-基)-3-吡啶基)-2-丙 快-1-醇 432 BB3 0.0011 0.021 821 (4S)-4，-氟-2，-曱氧基-7，-(5-((3-曱基-3-氧雜環1 丁烷基)乙炔基)-3-吡啶基)螺[1，3-鳴唑-4,9·-二苯并哌喃]-2-胺 472.1 BB3 0.0514 2.9 822 4-(5-((4S)-2-胺基-5，-氟-7_-曱氧基螺[1,3-噁 '•坐-4,9·-二苯并娘0南]-2·-基)-3-°比咬基)_2_甲 基-3-丁炔-2-醇 460.1 BB3 0.0933 2.996 823 (4S)-4，-1-2，-曱氧基-7'-(5-(3-甲氧基-3-曱基-1-丁炔-1-基)-3-吡啶基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二 苯并娘喃]-2-胺 474.2 BB3 0.1009 4.302 824 (4S)-4'_ 氟·2'-甲氧基-7'-(5-(l-丙炔-1-基)-3-吡啶基)螺[1,3-噁嗤-4,9'-二苯并哌响]-2-胺 416.1 BB3 0.0002 0.02 825 3-(5-((5S)-2，-胺基-3-(2-氟_4-吡啶基)螺[咬烯 并[2,3-c]”比咬-5,4，-[1，3]噁》坐]-7-基)-3-吡啶 基)-2-丙炔-1-醇 480.2 BB3 0.0003 0.006 826 3-(5-((5S)-2'-胺基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)螺[咬烯并[2,3-十比啶-5,4，-[1，3]噁-坐]_7· 基)-3-°比唆基)_2-丙缺小醇 467.1 BB3 0.0004 0.002 827 3-(5-((5S)-2'-胺基-3-(5,6-二氫-2H-略喝-3-基)螺卜克烯并[2,3-c]°比咬-5,4’-[1，3]°惡嗤]-7-基)-3 -0比咬基)-2-丙炔-1 -醇 467.1 BB3 0.0005 0.002 710 (5S)-7-溴-3-氣-1-曱氧基螺K烯并[2,3-c[比 啶_5,4'-丨1，3]噁峻]-2'·胺 395.9 CC16 6.8929 10 828 (5S)-3 -氣-7-(2-氟-3 -0比啶基)-1-曱氧基螺卜克 413 AA1 0.1341 10 154741.doc -439· 201144322 829 (5 S)-3-氣-1 -曱氧基-7-(5-( 1 -丙快-1 -基)-3 -¾ 啶基)螺卜克烯并[2,3-c]°比啶-5,4·-[1,3]噁唑]_ 2，-胺 433.1 AA1 0.0302 4.105 830 (5S)-3-氣-1-甲氧基-7-(3-〇比啶基)螺[咬烯并 [2,3-c]吡啶-5,4·-[1，3]噁也]-2'-胺 395.1 AA1 0.4686 10 831 (5S)-7-(2-氟-3-α 比咬基)-3-(2-氟-4-η比咬基)-1 -曱氧基螺Κ烯并[2,3-c]。比啶-5,4'-[1，3]噁唑]_ 2，-胺 474 AA1 0.0011 0.07 832 (5S)-3-(3,6-二氯-2H-d底喃-4-基)-7-(2-氟-3-°比 啶基)-1-曱氧基螺[咬烯并[2,3-φ比啶_5,4，-[1，3]"惡峻]-21-胺 461.1 AA1 0.0007 0.032 833 (5S)_3-(5,6-二氮基)-7-(2-說-3-〇比 啶基)小曱氧基螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-M，-[1，3]噁唑]胺 461.1 AA1 0.0007 0.021 834 (58)-7-(2-說-3-»比啶基)-1-甲氧基-3-(4-^比啶 胺 456 AA1 0.0035 0.07 835 (58)-3-(3,6-二氫-211-派喃-4-基)-1-曱氧基-7-(5-(1-丙炔-1-基)-3-«比啶基)螺[咬烯并[2,3-c] 吡啶-5,4'-[l,3]噁唑]-2'-胺 481.2 AA1 0.0006 0.007 836 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-派喃各基)-1 -曱氧基-7-(5-(1-丙炔-1-基)-3-°比啶基)螺K烯并[2,3-c] 吡啶-5,4，-丨1，3]°惡《坐]-2'-胺 481.1 AA1 0.0005 0.004 837 (5S)-1-曱氧基-7-(5-(1-丙炔小基)_3_0比啶基)· 3-(4-吼啶基)螺 K 烯并[2,3-c]°比咬-5,4'-[1，3] 噁唑1-2'-胺 476.1 AA1 0.0007 0.009 838 (5S)-1-曱氧基-7-(3-吡啶基)-H4-吡啶基)螺 K烯并[2,3-十比务5,4’-[1,3]嗔唾]-2'-胺 438.2 AA1 0.0073 0.02 839 (5S)-3-(2-氟-4-吡啶基)小甲氧基_7-(3-。比啶 基)螺 K 烯并[2,3-c]° 比啶 胺 456.2 AA1 0.0021 0.011 840 (5S)-3-(3,6-二氫-2Η-»辰喃-4-基)-1 -甲氧基-ΤΟ--比啶基) 螺 K 烯并 [2,3-c]°比咬-5,4'-[1，3] 噁 唑1-2匕胺 443.1 AA1 0.0043 0.015 841 (53)-3-(5,6-二氫-211-哌喃-3-基)-1-甲氧基-7-(3-0比咬基)螺[p克嫦并0]°比咬_5,4_[1，3]°惡 唑1-2'-胺 443.1 AA1 0.0012 0.006 711 3-((5S)-2，-胺基-3-(2-幾基-4_β*β定基)螺[咬烯 #Γ2 3-cl°比咬-5,4'-[1,31噁°坐]_7_基)~2_°比°定盼 440.1 CC17 0.6203 10 842 4-((5S)-2，-胺基-7_(2-氟-3-°比°定基)螺[咬稀并 『2 3-〇|°比咬-5,4，-「1，3]噁峻]-3-基)-2-。比咬紛 442.1 CC17 0.0259 2.558 712 3-(2，-胺基-3-(2-氟-4-°比咬基)螺卜克稀并[2,3· cl吡咬-5,4，-丨1，31"惡嗤]-7-基)-2_°比咬盼 442.1 CC18 0.0697 1.089 J54741.doc • 440· 201144322 843 4，-氟-2，-甲氧基-7·-(5-(3-甲氧基-1-丙炔_ι_ 基)-3-吡啶基)螺[I，3-噁唑·4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 446.1 ΒΒ3 0扁8 0.057 844 (5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-1_曱氧基-3-(四氫_ 2H-哌喃-3-基)螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1,3]噁峻]-2’-胺 463.1 ΑΑ11 0.0067 0.066 845 (5S)-1-甲氧基-7-(3-吡啶基)-3-(四氫-2H-哌 喃-3-基)螺K烯并[2,3_c] °比咬-5,4，-[ 1,3]噁 唑胺 445.1 ΑΑ11 0.0155 0.07 846 (5R)-7-溴-3-氟-1-甲氧基螺[咬烯并[2,3-c]"比 咬-5,4’-[1，3]噁峻]-2·-胺、（5S)-7-溴-3-氟-1-曱氧基螺[咬烯并[2,3-φ比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2，-胺 380 CC16 0.0014 0.014 847 (5R)-3-氟-1-甲氧基-7-(3-吡啶基)螺[咬烯并 [2,3-句吡啶-5,4，-[1,3]噁唑]_2'-胺、（53)-3-氣-1-曱氧基-7-(3-°比啶基)螺[咣烯并[2,3-十比 啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2'-胺 379.1 CC16 0.0004 0.01 848 3-乙烯基-1-氟-7-(5-氟-3』比啶基)螺卜克烯并 [2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2’-胺 393 ΑΑ57 0.0004 0.002 731 (5S)-3-環丙基-1-氟-7-(5-氟-3-吡啶基)螺K 烯并[2,3-φ 比咬-5,4，-[1，31 噁唑]-2'-胺 407 CC37 0.3162 1.152 849 (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基)-7-(2-氟-3-吡啶 基)小曱氧基螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1，3] 噁唑;|-2^胺 498 CC16 0.0042 0.078 850 (5S)-3-乙基-1-氟-7-(5-氟-3-吡啶基)螺[咣烯 并[2,3-c] ° 比啶-5,4'-[ 1，3]噁 坐]·2'_ 胺 395 ΑΑ57 ΑΑ11 0.0045 0.052 851 (5S)-1-氟·7-(2-氟-3-。比啶基)-3-(3-曱基 _5_ 異 噁唑基)螺[咬烯并[2,3-十比务5,4'-[1，3]噁 唑]-2·-胺 448 ΑΑ57 0.0008 0.008 852 (5S)-3-(4,4-二氟-1-略啶基)-1-曱氧基-7-(2-甲氧基-3_"比啶基)螺[咬烯并[2,3-c]0比啶_5,4，· [1，3]噁吐]-2'-胺 510 CC16 0.0926 0.609 853 (4S)-4，-氟·7，-(2-氟-3-。比啶基)-N'-甲基-N，-2-丙烯-1-基螺[1,3-噁唑-4,9，-二苯并哌鳴]-2,2，-二胺 435 CC4 0.004 0.085 854 ㈣)-4丨-氟-7-(2-氟-3-吡啶基)-N，-甲基 氧雜環丁烷基螺[1，3-。惡唑-4,9，-二苯并哌喃]---- 2,2’-二胺 451.1 CC4 0.0044 0.017 855 ㈣敗-7，-(2-氣-3』比啶基)-2，-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛_2·基)螺[1,3-鳴唑-4,9，-二苯并 哌喃1-2-胺 477 CC4 0.0007 0.002 856 WM，-氟-7，-(2-l-3-吼啶基)-2'-(6-氧雜-2-氮雜螺[3·5]壬_2-基)螺[1，3-嗔唑_4,9'-二苯并 —_ 哌喃1-2-胺 491.1 CC4 0.0006 0.004 154741.doc • 441 - 201144322 857 氟-3-吡咬基;氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛_6_基)螺[1，3-。惡唑-4,9，-二笨并 哌嚼1-2-胺 475.1 CC4 <0.0020 0.001 858 (4S)-7’-(2,4-二氟-3-n 比啶基)_4’-氟-242-嘴啶 基)螺[1，3-°惡'•坐-4,9’-二笨并略喊l·2·胺 462.2 AA22 0.0005 0.018 859 (4S)-7'-(2,4-二氟-3-« 比啶基)-4，-氟甲基_ 1H-吡唑-4-基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]_ 2-胺 464 AA8 0.0005 0.011 860 3-(((4S)-2-胺基-4，，6，-二氟-7，-(3-° 比啶基)螺 [1，3-噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2，-基)氧基)-2,2-二曱基丙腈 463.2 AA14 0.0007 0.01 861 (4S)-3，，5，-二氟-7H4-嗎啉基)-2，-(3-° 比啶基)螺 [1,3-噁唑-4,9，-二苯并哌痛]-2-胺 451 AA20 0.001 0.015 862 3-(((4S)-2-胺基-W-二氟-7，-(2-氟-3』比啶基) 螺[1，3-»惡峻-4,9，-二苯并哌喃]-2’·基)氧基)_ 2,2-二甲基丙腈 481.2 AA14 0.0003 0.011 863 864 3-(((411)-2-胺基-4,,6，-二氟-7’-(2-氟-3-0比^； 基)螺[1，3-°惡°坐_4,9，-二苯并哌哺]-2L基)氧 某V2.2-二甲基丙腈 481.2 AA14 0.0801 2.357 (43)-3,，5，-二氟-2，-(3-° 比啶基Η，·!四氫_2Η·哌 喃-4-竿嗾崦-4,9，-二苯并哌喃]-2·胺 450 AA18 0.0011 0.03 466.2 AA8 0.0003 0.005 865 2，-(2-|L-3-°比啶基)螺 坐 _4,9_二苯并0底 喊1-2-胺 866 6-二氫-[Η-哌喃-3-基)_3，5 _一敦― 定基)螺叫者坐_4,9，_二苯并派 喃]-2-胺· 466.2 AA8 0.0623 1.721 867 868 869 870 (4S)-7，-(3 6-二氫-2H-哌喃-4-基)·3，5 _—氟- 喃]-2-胺 466.2 AA8 0.0003 0.005 (4RV7，-(3 6-二氫-2H-哌喃冰基”，5 -—氟-定基)螺[I，3看坐·4,9’-二苯并派 喃]-2-胺 466.2 AA8 0.0521 1.132 臬、孩「1 3-4一-4:9，-士土并农南]2 %_ 469 AA20 0.0005 0.01 其P .3-噁唑二表并°底南]-.赶__ 469 AA20 0.1575 6.567 871 基巧I 2H-旅味斗基)螺[1，3_°惡唑*4,9-一本并㈣]_ 2-胺 468.2 AA18 0.179 6.47 872 基)二7:(了 ^ 2H-略喃-4-基)螺Π，3-嗔唑_4,9-一本并哌0南]· 2-胺 468.2 AA18 0.0006 0.015 154741.doc • 442 - 201144322 873 (4S)-7 -(5,6-二氫-2H-哌喃,二-翁 2-胺 465.2 ΑΑ8 0.0003 0.007 874 (4R)-7 -(5,6-—氫-2Η-口辰^ 2’-(5-嘴唆基)螺[1，3-嗟唾_4,9，_二笨’并^ 2-胺 465.2 ΑΑ8 0.0325 0.506 875 (4S) 3 ,5 —說基_3_氣雜淨丁ρ其、 甲氧基)-2，-(5-嘧啶基)螺 并娘味1-2-胺 ，本 483 ΑΑ14 0.0005 0.008 876 (4R)-3’，5’_ 二氟-7·-((3-甲基 曱氧基)-21-(5-嘧啶基)螺 并哌喃]-2-胺 ’ 一 483 ΑΑ14 0.0449 0.634 877 482 ΑΑ14 0.1834 3.002 878 并哌喝]-2-胺 ’ 482 ΑΑ14 0.0004 0.008 879 (4S)^3，5 -一氟-2 -(2-氟-3』比啶基)_7, (4嗎啉 基mi，3-喧唾_4,9，-二笨并。底喃。胺 485 ΑΑ20 0.0003 0.011 880 (4R):3’，5·-二氟-2H2-氟-3』比·^^，·(4_ 嗎琳 基)螺[1,3-喧唑-4,9’-二笨并娘啤ρ半 485 ΑΑ20 1.2257 10 881 (4S)-7 -(3,6-一 氫-2H·娘喃-4·基>3, 5，-氣 2，-(3-吼啶基)螺[1，3-嗟唑-4,9，-二笨，并^喃]: 2-胺 464 ΑΑ8 0.0005 0.023 882 (4尺)-7'-(3,6-二鼠-211-娘°南·φ基)_3,5，-氟_ 2’-(3-吼啶基)螺[1，3-喧唑-4,9，-二笨’并^]_ 2-胺 464 ΑΑ8 0.6169 10 883 (4b)-7’-(5,6-二氫-2Η-派《南-3·基)-3*，5，-二敗· 2’-(3_°比啶基)螺[1，3_嘆唑_4,9’_二笨并哌喃]_ 2-胺 464.2 ΑΑ8 0.0003 0.05 884 (4R)-7’-(5,6-二氫-2Η-派。南-3-基)-3、5，-二氟- 2'-(3-°比咬基)螺[I，3·嗔嗤_4,9’-二笨并D辰喃]_ 2-胺 464.2 ΑΑ8 0.1622 10 885 (4S)_3’，5’_ 二氟-2’-(2-氟-3·° 比咬基)_7*-((3-甲 基劣氧雜環丁烷基)曱氧基)螺[1,3-嘆唑-4,9’-二苯并娘喃]-2·胺 500.2 ΑΑ14 0.0004 0.005 886 (4R)-3’，5’_ 二氟-2’-(2-氟-3-° 比咬基)-7’-((3-甲 基_3_氧雜環丁烷基)曱氧基)螺[1,3-嗟唑-4,9’-二苯并旅喃]-2-胺 500.2 ΑΑ14 0.4752 10 887 (4R)_3'，5L 二氟 7-(4-嗎喻基)-2’-(5-响唆基） 螺[1，3-噻唑-4,二苯并哌π南]-2-胺 468 ΑΑ20 4.7418 10 888 (4S)-3*，5’_ 二氣-7*-(4-嗎琳基定基)螺 [1,3-隹唑-4,9·-二苯并哌喃]:胺 468 ΑΑ20 0.0021 0.01 154741.doc -443- 201144322 706 (5R)-H2-氟-3-吡啶基)-N，N-二甲基4乔^~ 并[2,3-c]吡啶-5,4，-[l，3]噁唑]-2，，3-二胺、 (5S)-7-(2-氟-3-吼啶基)-N，N-二甲基螺卜克稀 并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2，，3-二胺 392.2 CC12 0.0224 0.205 889 (5R)-N，Nc曱基-7-(3·吡啶基)螺卜 [2,3-φ比咬-5,4，-[1，3]嚷峻]-2，，3-二胺、（5S)_ N，N-二甲基_7_(3』比啶基)螺卜克烯并[2,3_e]吡 啶-5,4·-[1，3]噻峻]-2’，3-二胺 390.1 CC13 0.0199 0.54 890 (5S)-7-(2·氟-3-π比嘴基)-3_(4_嗎琳暴)螺卜克缚 并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2，·胺 434.1 CC4 0.0013 0.021 891 (58)-/-(2-氟-3-°比咬基)-3-((18,48)-2-氧雜_5-氮雜雙環[2_2.1]庚_5_基)螺[咬烯并[2,3-c]吡 啶-5,4'-[1，3]噁唑]-21-胺 446.2 CC4 0.0019 0.061 892 氣_7-(2·氣-3·0比咬基^书-嗎琳基)螺 [咣烯并[2,3-φ比啶-5,4，-[1，3]噁唾1-2，·胎 452.2 CC4 0.0003 0.005 893 氟-/-(5-氣士。比咬基)_3-(4_嗎琳基)螺 [咣烯并[2,3-c]吡啶-5,441，3]噁唑1-2，-脸、 452.1 CC4 0.0003 0.007 894 3-((5S)-2·-胺基-1-氟-3-(4-嗎琳基)螺(V克締并 [2,3-c]° 比咬-5,4’-[1，3]噁《坐]-7-基)笨甲瞌 458.2 CC4 0.0003 0.01 895 3-((5S)-2^胺基-3-(4-嗎琳基)螺[V克稀并ο c] 口比咬-5,441，3]噁嗤]-7-基)笨甲腌’ 440.3 CC4 0.0024 0.008 896 (5S)-8-乱-7-(2-氣-3-0 比 〇定基)-3-(6-良-3-口比咬 基)螺卜克烯并[2,3_b]»比啶-5,4’-[1，3]喝嗤]·2，_ 胺 462 ΑΑ1 0.0024 0.074 897 (5R)-8-氟- /-(2-氣-!3-口 比 基)-3-(6-良-3』比唆 基)螺克稀并[2,3-b]"比啶-5,4，-[1，3]噁唾]_2'- 胺 462 ΑΑ1 0.1748 6.362 898 氟-7-(2-氣-3-吼咬基)-3-埃螺[p克稀并 [2,3-b]° 比 °定_5,441，3]°惡哇1-2’-胺 492.8 ΒΒ34 10.552 10 899 (5R)·2·氟-7_(2_氟-3』比咬基)-；3-蛾螺[pr克婦并 [2,3-1>]°比淀-554，-[1，3]喔唾1-2，-脖 492.8 ΒΒ34 40 10 716 (5S)-3-(第三丁氧基曱基)-8-氟-7-(2-氟-3-吼 啶基)螺[咬烯并[2,3-b]吡咬-5,4'-[1，3]噁唑]_ 2，-胺 453 CC22 0.0065 0.132 900 (5R)-2_ 氧-7-(2-氟-3-° 比咬基)_3_((3_ 甲基 _3_ 氧 雜環丁烷基)乙炔基)螺[咬烯并[2,3七]吡咬-5,4'-[1，3]噁唑]-2’-胺 461 CC21 0.0481 1.155 901 (5s)-2-氟-7-(2-氟-3-° 比咬基)-3-((3-曱基 _3_ 氧 雜環丁烷基)乙炔基)螺[咬烯并[2,3_b]吼咬_ 5,4’-[1,3]噁唾]-2'-胺 461 CC21 0.0005 0.011 902 氟-3-°比咬基)螺[咬烯弁[2,3七]11比咬·5,4»·[ι习 噁唑]-2’·胺 ’ ’ 449 ΒΒ35 0.1372 3.215 154741.doc • 444 - 201144322 903 (5S)-3：(5, 氣-3-"比咬基)螺K烯并[2,3-b]吡咬·5 d 31 噁唾1-2·-胺 ，l ’ j 449 BB35 0.0014 0.049 904 螺 452 CC20 0.269 10 714 (jS)-2-氟·7·“氣-3-比災基 一严稀f [―钱，= 452 CC20 0.0036 0.055 905 (5R)-2-氟-7-(6-氟-3』比啶基)·3_((3基_3氧 雜環丁烷基)乙快基)螺卜克烯并[2 3钟比 5,4’-[1，3]°惡唾 1-2'-脸’ 461 CC21 0.1264 3.107 715 (5S)-2-氟-7_(b-氟-3-吡啶基)_3·((3_ 甲 λ·3·氧 雜環丁烷基)乙炔基)螺Κ烯并[2 3钟比唆_ 5,4'-[1，3]°惡。坐1_2'-脸 461 CC21 0.0014 0.041 906 〇R)-2-氟-7_〇氟_3-"比啶基)！((3_曱基_3_氧 雜環丁院基)乙炔基)螺[w克稀并[2,3七]η比咬_ 5,4’-[1，3]嚼"坐 1_2’-脸 461 BB44 0.0542 1.492 907 (5S)-2-氣-/-〇 氟-3-°比咬基)_3_((3_ 曱基 _3-氧 雜環丁烧基)乙块基)螺(V克稀并〇七]吡咬- 5,4’-[1，3]°惡唾1-2，-脸 461 CC21 0.0011 0.023 717 (5S>8-氣-3-(3-氣-3-曱基-1-丁快小基)_7_(5-嘴咬基)螺D1 克烯并[2,3-b]°比咬-5,4'-[1，3]〇惡 唾]-2'-胺 ，，“ 434 CC23 0.0038 0.212 908 (5R)-3-(5,6-二氫-2Η->·底喃-3-基)·ι_ 氟 _7-(2-氟-3-°比啶基)螺[咬烯并[2,3-小比咬_5,4'-[1，3] 噁唑]胺 449.1 AA1 0.0926 0.609 909 (5S)-7-(2,4-二氟-3-° 比啶基)-3-((3R)_ 四氫-2H-娘喃-3-基)螺[口克烯并[2,3-c] 口比咬-5,4'-[1，3]噁唾]-21-胺、（5S)-7-(2,4-二氟-3-吡啶 基)_3_((3S)_四氫-Μ』底喃_3_基)螺[咬烯并 [2,3-cl «比咬-5,4’-[1，3]噁。坐1-2'-胺 451.1 AA11 0.0198 0.266 910 (48)-2’-(5,6-二氫-211-哌喃-3-基)-7'-(2,2-二曱 基丙氧基)螺[U-°惡唑·4,9'_二苯并哌喃]-2-胺 421.3 N 0.0223 1.768 911 (4S)-2'-(2,2-二曱基丙氧基)-7’-((3R)-四氫-2H-哌喃-3·基)螺[1,3-噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺、（4S)-2，-(2,2-二甲基丙氧基)-7，-((3S)-四氳_2H-哌喃_3_基)螺[1,3-嚼唑-4,9，-二苯并 略°南]·2·胺 423.2 N、 AA11 0.0192 1.286 912 (5S)-7-(2,4-二氟-3-吡啶基)-3-((3S)-四氫-2H-哌喃-3-基)螺卜克烯并[2,3-c]吡咬-5,4，-[1,3]噁唑]-2’-胺 451.1 AA11 0.0251 0.338 913 (5S)-7-(2,4-二氟-3-吡啶基)-3-((3R)-四氫-2H-哌喃-3-基)螺[咬烯并[2,3-c]吡咬-5,4’-[1，3]噁唑]-Γ-胺 451.1 AA11 0.0161 0.211 154741.doc -445- 201144322 914 (5S)-7-(2,4-二氟-3-吼啶基)-3-((2R)-四氫-2H-哌喃-2-基)螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]噁峻]-2'-胺 451.1 AA11 0.0135 0.102 915 (5S)-7-(2,4-二氟-3-吡啶基)-3-((2S)-四氫-2H-哌喃-2-基)螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2’-胺 451.1 AA11 0.0025 0.023 916 (5S)-3-(3,3-二氟-1-吼咯啶基)-1-氟-7-(3-« 比 啶基)螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4l-[l,3]噁唑]-2|-胺 454 CC4 0.0004 0.005 698 (58)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1-氟-7-(2-氟-3-吼啶基)螺[咬烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1，3]噁 唑]-2^胺 486.1 CC4 0.0003 0.006 917 (5 S)-1 -氟-7-(2-氟-3 -η比啶基)-3 -((3 S)-3 -氟-1 -吡咯啶基)螺卜克烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁 唑]胺 454.1 AA9 0.0003 0.005 918 (5S)-3-(3,3-二氟-1 -吼咯啶基)-1 -氟-7-(2-氟-3-»比啶基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1,3]噁 唑]_2'_胺 472.1 CC4 0.0002 0.004 919 3-((5S)-2’-胺基-1-氟-3-((3R)-3-氟-1-。比咯啶 基)螺[咣烯并[2,3-c]°比啶-5,441,3]噁唑]-7-基)苯曱腈 460.1 CC4 0.0004 0.006 920 3-((5S)-2’-胺基-3-(3,3-二氟-l-吡咯啶基)-l-氟螺[咬烯并[2,3-c]'^比咬-5,441，3]噁吐]-7-基)苯曱腈 478.1 CC4 0.0002 0.012 921 (5S)-1-氟-7-(5-氟-3-°比啶基)-3-((3R)-3-氟-1-吡咯啶基)螺卜克烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]噁 唑]-2'-胺 454.1 CC4 0.0005 0.006 922 (5S)-3-(3,3-二氣-1 -α 比嘻咬基)-1 -氟-7-(5-氟-3-"比啶基)螺[咬烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1，3]噁 唑]-2'-胺 472.1 CC4 0.0004 0.009 923 3-((58)-2'-胺基-3-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1-氟 螺[口克烯并[2,3-c]。比啶-5,4·-[1,3]噁嗤]-7-基） 苯曱腈 491.9 CC4 0.0003 0.032 924 3-((5S)-2'-胺基-1-氟-3-((3S)-3-氟-1-吡咯啶 基)螺[咣烯并[2,3-φ比啶-5,4’-[1，3]噁嗤]-7-基)苯曱腈 460 CC4 0.0005 0.018 925 (5S)-3-氣-1-(3,3-二氟小吼咯啶基)-7-(5-(1-丙炔-1-基)-3-吡啶基)螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4，-[1,3]噁唑]-2，-胺 507.9 CC4 0.0246 0.547 926 (5S)-1-氟-7-(5-氟-3-。比啶基)-3-((3S)-3-氟-1-吼咯啶基)螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1,3]噁 唑胺 453.9 CC4 0.0003 0.008 927 (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1-氟-7-(5-氧-3-。比啶基)螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁 唑]-2^胺 485.9 CC4 0.0003 0.01 15474l.doc -446- 201144322 928 (5 S)-3 _(5，6-二氫-2H-0辰喃-3 -基)-7-(2-氣-3 比 啶基)螺卜克烯并[2,3-c]°比咬-5,4’-[1，3]嘆0坐]-2'-胺 447 BB12 0.0004 0.008 929 (5S)-7-(2-氟-3-吡啶墓)-3-((3R)-3-氟小° 比洛 啶基)嫘 K烯并[2,3-c]°比咬 2'-胺 451.7 CC10 0.0003 0.003 930 (5S)-7-(2-氣-3-» 比啶基)-3-(四氫-2H·哌喃 基)螺[咬烯并[2,3-c]°比啶-5,4，-[1,3]噻。坐]-2'-胺 449.1 CC11 0.004 0.057 704 (5S)-3-(3,3-二氟-1 -吡咯啶基)-7-(2·氟 士0 比 啶基)螺K烯并[2,3-c]。比唆-5,4，-[1，3]噻0坐]_ 2'-胺 _ 470 CC10 0.0003 0.012 931 (5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-((3S)-四氫-2H-哌 喃-3-基)螺K烯并[2,3-c]"比咬-5,4’-[1,3]噻 β坐]-2^胺 449 CC11 0.0216 0.347 932 (5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-((3R)-四氫-2Η-哌 喃-3-基)螺[咬烯并[2,3-c]»比啶-5,4’-[1,3]噻 坐]-2’-胺 449 CC11 0.0162 0.208 933 (5S)-3-(4,4-二氟-1 -派啶基)-7-(2-氟-3-吡啶 基)螺[咬烯并P,3-c]«比啶-5,4，-[1，3]噻唑]-2'-胺 _ 484.1 CC10 0.0005 0.033 934 (5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(2-甲基-4-吡啶基） 螺[<»克烯并[2,3-c]吡咬-5,4·-Γ1，31噻唑1-2'-胺 456 BB12 0.001 0.005 935 (4S)-4·-氣-7，-(2-吡嗪基)-2，-(四氫-2H-哌喃-4-基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃>2-胺 433 BB15 0.0066 0.082 936 (5S)-7-(5-(l-丙炔-1-基)-3-吡啶基)-3-(2-嘧啶 基)螺[咬烯并[2,3-c]»比啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2'-胺 447 AA1 0.003 0.028 937 (4S)-4·-氟-7’-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2'-(四氫-2H-哌喃-4-基)螺[1,3-噁唑-4,9，-二苯并哌喃]_ 2-胺 462 AA19 0.0017 0.028 708 3-((4S)-2-胺基_4’_氟-7，-曱氧基螺[1，3·嗯士 4,9 - 一笨并痕*南]-2·-基)·3-氧雜環丁醇 373 CC14 13.253 10 709 (4S)-4’-υ·-(3_氟_3·氧雜環丁烷基).7，_曱氧 基螺[1，3-喔嗤-4,9，-二笨并哌味1-2-胺 375 CC15 4.5575 10 938 4-((4S)-2-胺基-4·-氟-7，-甲氧基螺[1，3-嗯峻-4,9'-二笨并n底味〗_2’·基)四氫_2只-派喃_4-醇 401 CC14 4.4256 3.854 939 (4^-4·-氟-2’-(4-氟四氫-2Η-哌喃-4-基)-7'-甲 氧基螺[1,3 -"惡唑-4,9’-二笨并哌喊胺 403 CC15 1.7057 3.56 940 (5S)_7_((3·甲基各氧雜環丁烷基)乙炔基)_3_ (6_甲基比啶基)螺[咬埽并[23_b]I>比咬_ 5,4’-[1，3]噻唾 1-2·-胺 455.4 CC5 0.0054 0.06 941 抑)-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)_7_((3_曱基_3_氧 雜環丁烷基)乙炔基)螺卜克烯并[23七]吡务 5,4’-[1，3]嚷唾 1_2，_ 脸 471.3 CC5 0.0038 0.097 154741.doc •447- 201144322
942 (5 S)-3-(3，6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(5-( 1 -丙 炔-1-基)-3-吡啶基)螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺 451.2 AA1 0.0004 0.001 943 (5S)-3-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基)乙炔基)-7-(5-(1-丙炔-1·基)-3-"比啶基)螺[咬烯并[2,3-b] 吡啶-5,4，-[l，3]噁唑]-2，-胺 463.2 AA5 0.0007 0.001 944 (5S)-3-(l -曱基-1H-吡唑-4-基)-7-(5-(1 -丙炔-1-基)-3-吡啶基)螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5，-[1，3]噁峻]7-胺 449.4 AA1 0.0005 0.001 945 4-((5S)-2'-胺基-7-(5-(1-丙炔-1-基)-3-° 比啶基) 螺[咣烯并[2,3-b]。比啶-5,441，3]噁唑]-3-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇 451.2 AA5 0.0008 0.002 946 (43)-2，-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基)-4，-氟-7’-(5-(1-丙炔-1-基)-3-吡啶基)螺[1,3-噁唑-4,少-二 苯并略喃]-2_胺 468.3 AA8 0.0003 0.004 947 (4S)-4’_ 氟-2·-(1-曱基-1Η-° 比唑-4-基)-7'-(5-(1-丙炔-1-基)-3-吡啶基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二笨 并哌喃]-2-胺 466.2 AA8 0.0004 0.004 948 3-(((4S)-2-胺基-4'-氟-7H5-(1-丙炔-1-基)-3-吼啶基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基） 氧基)-2,2-二曱基丙腈 483.3 AA14 0.0004 0.004 949 (4S)-4'_氟-2'-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)曱氧 基)-7'-(5-(1-丙炔-1-基)-3-吡啶基)螺[1，3-噁 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 486.3 AA14 0.0004 0.003 950 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-7-(5-(1-丙 炔-1-基)-3-吡啶基)螺[咣烯并[2,3-b]°比啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2'-胺 451.2 AA1 0.0003 0.002 951 4-((4S)-2-胺基-4'-氟-7，-(5-(l-丙炔-1-基)-3-吼啶基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'-基)-2-曱基-3-丁炔-2-醇 468.3 AA21 0.0006 0.004 952 (4S)-4’_ 氟-2'-(4-嗎啉基)-7'-(5-( 1 -丙炔-1 -基)-3-吡啶基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 471.3 AA16 0.0006 0.004 953 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟-5-(1-丙炔-1-基)-3-»比啶基)螺[咣烯并[2,3-b]吼 啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2'-胺 469.2 AA1 0.0003 0.004 954 (5S)-7-(2-氟-5-(1 -丙炔-1 -基)-3-°比啶基)-3-(1 -甲基-1H-吡唑-4-基)螺[咣烯并p，3-b]吡啶-5,4'-[1,3]噁峻]-2’-胺 467.4 AA1 0.0003 0.003 955 (5S)-7-(2-氟-5-(1 -丙炔-1 -基)-3-° 比啶基)-3-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基)乙炔基)螺[咬烯并 [2,3-b]吡啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2_-胺 481.2 AA5 0.0005 0.002 956 (5S)-7-(2-氟-5-(1 -丙炔-1 -基)-3-吼啶基)-3-(2-氟-4』比啶基)螺[咬烯并[2,3-b]。比咬_5,4'-[1，3] 噁唑]-2'-胺 482.4 AA1 0.0004 0.006 154741.doc -448- 201144322
957 (5S)-7-(2,4-二氟-3-吡啶基)-H(3_ 甲十3, 雜環丁烷基)乙炔基)螺P克烯并[2,3_C]°比疋_ 5,4'-Π，31°惡0坐 1-2·-胺- 461.1 ΑΑ5 0.0012 0.033 958 (5S)-3-(6-甲基-3-吡啶基)-7-(3-吡啶 烯并 438 ΑΑ1 0.0015 0.019 959 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)_7-(P比呢 基)螺卜克烯并[2,3-b]»比咬-5,4'-[1，3]令坐]_ 2，-胺 429 ΑΑ1 0.001 0.013 960 (5S)-3-(l-甲基-1Η-» 比唑 _4_ 基)-7-(3_° 比啶基） 螺卜克烯并丨2, 427 ΑΑ1 0.0037 0.036 961 (5S)-7-(6-氟-3-。比啶基)-3-((3-曱基-3-氧雜環 丁烷基)乙炔基)螺[咬烯并[2,3_b]0比咬·5,4’-『1，31嘍唑]-2'-胺 459 ΑΑ5 0.001 0.018 962 (5S)-7-(6-氟-3-吡啶基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)螺[咬烯并[2,3-b]°比咬-5,4'-[1,3]噻唑]-2·-胺 445 Aal 0.0054 0.065 963 (5S)-3-溴-7-(6-氟-3-吡啶基)螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4·-[1，3]噻唑]-21-胺 443 AAl 0.0433 0.833 964 (5S)-7-(5-氟-3-吡啶基)-3-((3-甲基-3-氧雜環_ 丁烷基)乙炔基)螺[咬烯并[2,3-b]吡啶_5,4'-[1，3]噻唑]-2·-胺 459 AA5 0.0009 0.015 965 (5S)-3-溴-7-(5-氟_3-»比啶基)螺[咬烯并[2,3_ b]吡啶-5,4，-[1，3]噻唑】-2'-胺 ’ 443 AA1 0.0233 0.785 966 (5S)-3-(3,6-二氯-211-〇底°兩-4-基)-/-(6-敗-3-0 比 啶基)螺K烯并[2,3-b]"比啶-5,4·-[1,3]噻哇]_ 2，-胺 447 AA1 0.0022 0.032 967 (5 S)-7-(苄基氧基)-3 -(3，6-二鼠-2Η-β辰喃 _4_ 基)螺[咬烯并[2,3-b]«比啶-5,441，3]噁唑]_2，_ 胺 442 AA14 0.0444 0.463 968 (5S)-N-苄基-7-(节基氧基)-3-(3,6-二氫_2心 哌喃-4-基)螺卜克烯并[2,3-b]吡咬·5,4，-[ΐ，3]嗔 α坐]-2·-胺 532 AA14 1.2596 10 969 (5S)-2-胺基-3-(3,6-二氫-2Η-哌 K 烯并[2,3-b]吡咬-5,4，-[1,3]噁唾 l_7.醢' 352 AA24 0.8348 10 970 (5 S)-3 -(3，6· 一 氮-2H·旅嗔-4-基/.(4·ϊϊ 比咬基 曱氧基)螺Κ烯并[2,3-b]吡咬-5,4匕[1，3』| 口坐]-2’·胺 、 443 AA14 0.1121 0.455 971 (5S)-3-(3,6-一氫甬-4-丞比咬基 曱氧基)螺[咬烯并[2,3-b]。比咬·5,4»·[ι，3]^ σ坐]-2’-胺 … 443 AA14 0.0336 0.154 972 (5S)-3-(3,6-一 氮-2Η-α底喃-4-基)-/-(2-β比咬基 曱氧基)螺卜克烯并[2,3_b]吡啶_5,4·-[ι,3]嗯 "坐胺 ’ μ 443 AA14 0.0896 0.629 154741.doc •449· 201144322 973 (5S)-7-(苄基氧基)·3·((3-甲基-3-氧雜環丁烷 基)乙炔基)螺[ρ克烯并[2,3-b]«比啶-5,4，-[1，3] 噁唑1-2'-胺 454 A 0.187 1.368 974 (5S)_3-(2-氟冬吡啶基)-7-(3-吡啶基曱氧基） 螺卜克烯并丨2,3-b]吡啶-5,4，-[1，3]噁嗤]-2，-胺 456 AA13 0.11 2.724 975 (5S)_3-(3·吡啶基H-(3-吡啶基甲氧基)螺[咬 烯并[2,3-b]吡咬-5,4，-[1，3]噁》坐]-2，-胺 438 AA13 0.1155 1.083 976 (5S)-3-漠-7-(3-»比啶基甲氧基)螺卜克烯并 [2,3-bl 吡啶-5,4·-丨 1，31 噁唑]-2，-胺 439 A 3.808 10 977 (5S)-3-(6-甲基-3-»比咬基)-7-(3--比咬基曱氧 基)螺 K 烯并[2,3-b]"比咬-5,4·-[1，3]噁"坐]-2’-胺 452 AA13 0.0519 0.43 978 (5S)-7_((2-漠节基)氧基)_3_(3』比啶基)螺[咬 烯并[2,3-b]。比咬-5,4，-[1，3]。惡嗤]-2，-胺 515 AA14 0.0507 0.334 979 (5S)-7-((3-溴节基)氧基)-3-(3-〇比咬基)螺[V克 烯并[2,3-b]。比咬-5,4，-『1，3]噁°坐]-2'-胺 515 AA14 0.0006 0.023 980 (5S)-7-((4·漠节基)氧基)_3-(3-吼啶基)螺[咬 烯并[2,3七]吡咬-5,4’-[1，3]噁峻]-2’-胺 515 AA14 0.0456 0.336 981 (5S)-7-(3-苯基丙氧基)-3-(3』比啶基)螺[咬稀 并[2,3-b]吡"^-5,4'-[1，3]噁唑]-2'-胺 465 AA14 0.0222 0.262 982 (5S)-7-((3_氟节基)氧基)_3-(3-«比啶基)螺[咣 烯并[2,3-b] 口比啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2·-胺 455 AA14 0.0668 0.644 983 (5S)-7_((3-甲氧基节基)氧基)-H3-〇比啶基)螺 [咬烯并[2,3-b]»比咬-5,4，-丨1，3]噁唑]-2，-胺 467 AA14 0.0246 0.314 984 3-((((5S)-2·-胺基-3-(3-吡啶基)螺[咣稀耳〜 [2,3_b]吼咬_5,4，-[1，3]噁峻]_7-基)氧基)甲基） 苯甲腈 462 AA14 0.0308 0.125 985 (5S)-3-(3·吼啶基)-7-((3-(三氟甲基)节基)氧 基)螺 K 烯并[2,3-b]吼咬-5,4'-[1，3]噁唑]-2，-胺 505 AA14 0.0683 0.288 986 (4S)-7H2-氟-3·» 比啶基)-2’-((3-甲基 _3·氧雜 環丁烷基)乙炔基)-3'-(三氟甲氧基)螺[I，3-嚼 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 526 CC7、 AA5 0.1929 2.82 987 (4R)-7，-(2-氟-3-"比啶基)-2·-((3-甲基-3-¾^ 環丁烷基)乙炔基)-3’-(三氟曱氧基)螺[1，3-»惡 唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 526 CC7、 AA5 4.628 10 988 (4R)-2，-漠-7，-(2-氟-3-吡啶基)-3'-(三氟甲氧 基)螺[1，3-嘆"坐-4,9’-二苯并派喃]-2-胺 510 CC7、 AA24 40 10 989 (4S)-2·-漠-7，-(2-氟-3-吨啶基)-3'-(三氟 基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌°南]-2-胺 510 CC7、 AA24 2.3797 10 990 (4R)-7'，(2-氟-3-吡啶基)-21-(2-氟-4-吡啶基 3’-(三氟甲氧基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌 °南]-2-胺 --------------- 527 CC7、 AA1 8.2171 7.216 154741.doc -450- 201144322
991 (4S)-7，-(2_ 氟 _3·吡啶基)_2'·(2·氟-4-吡啶基)-3，-(三氟曱氧基)螺[U-°惡唾-4,9，-二苯并哌 °南]-2-胺 527 CC7、 AA1 0.1934 1.091 992 (5R)-7-(2-氣-3-°比咬基)_3 _(2·氟·4-°比咬基)螺 卜克烯并[2,3_c]吡咬_5,4，-『1,31嚓攻1-2*-胺 460.1 BB12 0.0425 1.829 993 (51?>)-7-';臭各氣螺[咬婦并[2,3-〇]。比唆-5,4’-[1，3]噻唾]1胺 382 BB26 11.597 10 994 (5S)-7-溴·3·氣螺[咬歸并[2,3-c]d 比咬-5,4·-[1，3]噻唑]-2*-胺 382 BB26 3.1948 10 995 (5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-((3-甲基-3-氧雜環 丁炫基)乙快基)螺卜克稀并[2,3 -c] °比咬-5,4'-[1，3]噻唾]-2’-胺 459.1 BB13 0.0008 0.015 996 (5S)-卜氟-7·(2-氟_3_°比啶基)-3-(2-氟-冬吡啶 基)螺[咬烯并[2,3-c]°比咬_5,4，-[1,3]噻唑]-21-胺 478.1 BB12 0.0002 0.013 997 (5R)-1 -氟-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(2-氟-4-吡啶 基)螺[咬烯并[2,3·Φ比°定_5,4’-[1,3]噻唑]· 2'-胺 478.1 BB12 0.0175 1.175 998 (5R)-3-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基)-1-氟-7-(2-氟-3 -吡啶基)螺[咬烯并[2,3-c]吡啶_5,441，3] 噻唑]-2'-胺 465 BB12 0.0135 0.218 999 (5S)-7-(2-氟-3-°比啶基)-3-(4-嗎啉基)螺[咬烯 并[2,3-c]吼啶-5,4，-[1,3]噻唑]-2’-胺 450.1 CC10 0.0005 0.014 1000 (5S)-7-(2-氟-3-°比啶基)-3-(2-氟-4-»比啶基)螺 卜克烯并[2,3-十比咬-5,4’-[1,3]噻岐]-2’-胺 460.1 BB12 0.0003 0.023 1001 (5S)-3-(3，6-二氫-2^1-°底°南-4-基)-1 -氟-7-(2-氟-3-0比啶基)螺K烯并[2,3-c]°比啶_5,4’-[1，3] 噻唑]-2'-胺 465 BB12 0.0003 0.004 695 2-(((5 S)-2’-胺基-7-(2-氣-3 -B比咬基)螺卜克稀并 [2,3七]吡咬-5,4，-[1，3]噁嗤]-3-基)乙炔基)_2-甲基-1，3-丙烷二醇 461 CC1 0.0048 0.121 1002 (411)-7'-漠-3',4'-二氟-2'-曱氧基螺[1，3-嗯°坐-4,9·-二苯并哌咕]-2-胺 396.8 CC3 18.144 10 1003 (4S)-7，-漠-3’，4'-二氧-21-曱氧基螺[1，3ϋ-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 396.8 CC3 1.0894 10 1004 (4R)-3，，4'_ 二氣氣-3-° 比咬基)-2'-曱氧基 螺fl,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 414 AA24 5.5609 10 1005 (4S)-3，,4’_ 二氟-7'-(2-氟-3·"比啶基)·2'-曱氧基 螺『1,3-噁吐-4,9'-二笨并娘喃]-2·胺 414 AA24 0.0058 1 1006 (4R>2'-(；3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3'，4'-二氟_ 7，-(3-吡啶基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 448 AA8 0.0152 0.627 1007 (4S)-2'-(3,6-二氫-2H-派喃-4-基)-3’，4’-二氟 _ 7，-(3-吼啶基)螺[1,3-噁唑_4,9，-二苯并哌喃]-2-胺 448 AA8 0.0019 0.024 154741.doc -451 - 201144322 1008 3-(((4R)-2-胺基-3，，4，-二氟-7’-(3-°比啶基)螺 [1，3ϋ-4,9’-二苯并11 底11 南]_2'_ 基)氧基)_2,2_ 二曱基丙腈 463 AA14 0.0179 0.775 1009 3-(((4S)-2-胺基-3'，4'-二氟-7'-(3-"比啶基)鏢 [1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喊]-2'-基)氧基)-2,2-二甲基丙腈 463 AA14 0.0017 0.032 1010 (4R)-2，-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3'，4’-二氟-7，_(2_氟_3_»比啶基)螺[1,3-»惡唑_4,9，_二苯并哌 喃1-2-胺 _ 466 AA8 0.0094 0.647 1011 (4S)-2，-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3'，4’-二氟-7，-(2-氟-3-°比啶基)螺[U-鳴唑_4,9’_二苯并哌 喃1-2-胺 466 AA8 0.0005 0.017 1012 (4R)-3，，4，-二氟-2，-(2-氟-4-吡啶基)-7，-(3-吡啶 基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二笨并哌喊]-2-胺 461 AA8 0.0597 1.854 1013 (43)-3^-二氟-2，-(2-氟-4-吡啶基)-7，-(3-吡啶 基)螺[1,3-噁唑-4,9·-二苯并哌喃]-2-胺 461 AA8 0.0024 0.1 1014 (2R)-4-((5S)-2，-胺基-7-(2-氟-3-吡啶基)螺[咬 烯并[2,3-b] η比啶-5,4·-[1，3]噁唑]-3-基)-2-(氣 甲基)-2-甲基-3-丁炔-1-醇、（2S)-4-((5S)-2·-胺基-7-(2-氟-3-nt啶基)螺[咬烯并[2,3-b]吡 啶-5,4’-[1,3]噁唑]-3-基)-2-(氣曱基)-2-甲基-3-丁炔-1-醇 479 CC2 0.0022 0.021 1015 (2R)-4-((5S)-2'-胺基-7-(2-氟-3-吡啶基)螺卜克— 烯并[2,3-b]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-3-基)-2-(氣 曱基)-2-曱基-3-丁炔-1-醇 479 CC2 0.001 0.009 696 (2S)-4_((5S)·2，-胺基_7_(2-氟-3』比啶基)螺[咬 烯并[2,3-b]» 比咬·5,4，-[1，3]噁。坐]-3-基)-2-(氣 甲基)-2-曱基-3-丁炔-1-醇 479 CC2 0.0006 0.006 1016 (5S)-3-溴-7-碘螺[咣烯并[2,3-b]»比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺 458.1 N 0.0007 0.012 1017 (5R)-3-溴-7-埃螺[咬烯并[2,3七]吡啶-5,4，-[1，3]噁"坐]-2·-胺 458.1 N 27.644 0.886 1018 (5S)_m(2·氟比咬基)螺[V克稀并ο b]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2，-胺 426.9 AA24 0.5774 0.563 1019 (5R)-7-(2,4-二氟-3-n比咬基)-3-(2-氟-4-°比唆 基)螺卜克烯并[2,3-十比啶-5,4'-[1，3]噻唾]-2，-胺、（5S)-7-(2,4-二氟-3-吼啶基)-3-(2-氟-4-吡啶基)螺[咬烯并[2,3-φ比咬-5,4_-[1,3]噻 嗤]-21-胺 478 BB12 0.0007 0.033 1020 (5S)-7-(2-氟-3-0 比咬基)-3-(5-曱基-11^-〇比哇· 1-基)螺卜克烯并[2,3-b]。比咬-5,4，-[1，3]噁唑]· 2'-胺 429 AA16 0.0165 0.851 1021 (5S)-7-(2-氟-3-。比啶基)-3-(3-甲基-1Η-»比口坐-1-基)螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-[1,3]噁唑]-2，-胺 429 AA16 0.0035 0.119 154741.doc -452- 201144322 1022 (5S)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-7-(3-吡啶基） 螺K烯并[2,3-b]吼咬-5,4，-「U〗噁吐]_2·-胺 411.2 AA16 0.0072 0.106 1023 (5S)-7-(2,4-二氟-3-吡啶基)-3-(2-氟-4-吡啶 基)螺[咬烯并[2,3-小比咬-5,4'-[1，3]嘆唾]-2'-胺 478 BB12 0.0004 0.018 1024 (5S)-3 -氣· 1 -氟-7-(2•氟·3 -吡啶基)螺卜兑烯并 [2,3-c]吡咬-5,4'-[1，31 噻唑]·2·-胺 416.9 AA2 0.0066 1.435 1025 (5S)-1-氟-3,7-雙(2-氟-3-"比啶基)螺Κ烯并 [2,3-c]"比咬-5,4’-[1，31噻岐]-2'-胺 478 AA2 0.001 0.141 1026 (5S)-3-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基 >1-氟-7-(2-氟-3-°比啶基)螺[咬烯并[2,3-φ比唆-5,4'-[1,3] 噻唑1-2'-胺 464.9 AA1 0.0002 0.011 1027 (5S)-1 -氟-7-(2-氟-3-0比啶基)-3-(4-吼啶基)螺 K烯并[2,3-十比咬-5,4，-[1，31舍坐]-2，-胺 460 AA1 0.0004 0.014 1028 (5S)-3-(5,6-二氫·2Η-哌喃-3-基)-1-氟-7-(2-氟-3-。比啶基)螺[咬烯并[2,3-φ比唆-5,4·-[1,3] 噻唑]-2’-胺 464.9 AA1 0.0002 0.003 1029 (5S)-1 -氟-7-(2-氟-3-°比啶基)-3-(四氫-2乐哌 喃-4-基)螺卜克烯并[2,3-φ比淀-5,441，3]噻 α坐]-2^胺 467 AA11 0.0004 0.007 1030 (5S)-1-氟-3-(2-氟-4』比啶基)-7-(3-°比啶基)螺 K 烯并[2,3-c]"比咬-5,4，-[1,3]噻嗓]-21-胺 460 AA1 0.0002 0.005 1031 (5S)-1-氟-3,7-二-3-« 比啶基螺[咬烯并[2,3-cJ 吡啶-5,4'-[l，3]噻唑]-2'-胺 442 AA2 0.0003 0.003 1032 (5R)-1-氟-7-(2-氟-3-» 比啶基)-3-(2-曱基-4-0比 啶基)螺K烯并[2,3_c]°比咬-5,4，-[1，3]嘍唑]-2，-胺、（5S)-1-氟-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(2-甲 基-4』比啶基)螺[咬烯并[2,3-c]吼咬_5,4’-[1，3] 噻唑]-2'-胺 473.9 AA1 0.0004 0.003 1033 (5S)-3-(6,6-二曱基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)_ 1-氟-7-(2-氟-3』比啶基)螺K烯并[2,3-十比 啶-5,4'-[1,3]噻唑]-2'-胺 493 BB12 0.1083 0.563 1034 (58)-3-(2,2-二甲基-3,6-二氩-211-哌喃-4-基)-1-氟-7-(2-氟-3-"比啶基)螺[咬烯并[2,3-介比 咬-5,4·-丨1，3]噻唑]-2’-胺 493 AA1 0.0007 0.005 1035 (5R)-3-(6,6-二曱基-3,6·二氫-2Η-娘喃 *4-基)_ 1-氟-7-(2-氟-3-°比啶基)螺卜克烯并[2,3-c]»比 啶-5,4，-『1,3]嘍峻]-2·-胺 493 AA1 0.0013 0.014 1036 (5R)-3-(2,2-二甲基-3,6-二氫-2Η-娘喃-4-基)· 1 -氟-7-(2-氟-3-吡啶基)螺K烯并[2,3-c]0比 啶-5,4'-[1,3]噻峻]-2·-胺 493 AA1 0.002 0.12 1037 (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-"比啶基)-3-(2-甲基-4-0比 啶基)螺K烯并[2,3_c]°比咬_5,4，-[1，3]噻唑]· 2'-胺 473.9 BB12 0.0021 0.049 154741.doc -453- 201144322
1038 (4S)-7，-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3'，5’-二氟-2'-(5-嘧啶基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 449 AA8 0.0004 0.01 1039 (4S)-7，-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-3’,5，-二氟-2’-(5-嘧啶基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二笨并哌喃]-2-胺 449 AA8 0.0004 0.008 1040 (4S)-3，,5，-二氟-2'-(5-嘧啶基)-7，-(四氫-2H-哌 喃-4-基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 451 AA1 0.0015 0.03 1041 (48)-7，-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基)-1|,5，-二氟-2’-(5-嘧啶基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]- 2-胺 449 AA8 3.5924 10 1042 (4R)-7'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1'，5'-二氟-2'-(5-嘧啶基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 449 AA8 0.0135 0.117 1043 (4S)-4，-氟-2’-(2-氟乙氧基)-7-(2-氟-3-。比啶 基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 428.1 AA14 0.001 0.057 1044 (4S)-2’-(3,6-二氮-2Η_Π底喃-4-基)-4’-氣-7Ι-(4-氟-3-吡啶基)螺[1，3-噁唑-4，Α二苯并哌喃]-2-胺 448 AA8 0.0005 0.018 1045 (48)-2’-(5,6-二氫-211-哌喃-3-基)-4'-氟-7|-(4-氟-3-吼啶基)螺[1，3-噁唑-4,二苯并哌喃]-2-胺 448 AA8 0.0006 0.012 1046 (4R)-7'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-Γ,5·-二氟-2'-(3-。比啶基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 448 AA8 0.0212 0.209 1047 (4R)-7'-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基)-1',5'-二氟-2'-(2-氟-3-咐啶基)螺[1，3-噁唑-4,少-二苯并哌 α南]-2-胺 466 AA8 0.0046 0.095 1048 (4R)-7'-(5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基)-Γ，5'-二氟-2’-(2-氟-3-吡啶基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌 σ南]_2_胺 466 AA8 0.0039 0.036 1049 (4R)-7’-(5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基二氟-2'-(5-嘧啶基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 449 AA8 0.0156 0.085 1050 (411)-11^ 二氟-7'-(4-嗎啉基)-2’-(5-嘧啶基） 螺[1，3 -噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 452 AA16 0.0468 0.182 1051 (4R)-1'，5'_ 二氟-2’-(2-氟-3-吼啶基)-7’-(4-嗎啉 基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 469 AA16 0.0118 0.057 1052 (4R)-1',5'-二氟-7'-((3R)-3-氟小吡咯啶基)-2’-(5-嘧啶基)螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 454 AA16 0.0383 0.067 1053 (411)-1’,5，-二氟-2|-(2-氟-3-吼啶基)-7，-((311)-3-氟-1-吡咯啶基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌 D南]-2-胺 471 AA16 0.0103 0.079 154741.doc -454- 201144322 1054 (4S)-2，-(3-氮雜雙環[3丄〇]己-3-基 Μ’-氟-7，-(2-IL-3-"比啶基)螺[1,3-鳴嗤-4,9·-二苯并哌 喊Ί-2-胺 447 AA20 0.0006 0.062 1055 (4S)-4，-氟-7Η2-氟-3-吡啶基)-2’-((3R)-3-甲 基-1·吡咯啶基)螵[1，3-噁吐-4,9·-二苯并哌 喃]-2-胺、（4S)-4'_ 氟-7·-(2-氟-3_吡啶基)-2，-((3S)-3-甲基-1--比咯啶基)螺[1，3_°惡唑·4,9’-二 笨并哌喃]-2-胺 449 AA20 0.0004 0.033 1056 (4S)-4，-氟-7’-(4-氟-3 -〇比啶基)-2'-(四氫-2乐哌 喃-4-基)螺丨1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 450 AA18 0.003 0.017 1057 (4S)-4，-|L-7，-((6-甲基-2-° 比啶基)氧基)-2'-(4-嗎啉基)螺「1，3 -噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 463 CC31 0.0732 0.687 1058 (4S)-4，-氟-7，-((5-甲基-2-吡啶基)氧基)-2’-(4-嗎啉基)螺丨1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喊]-2-胺 463 CC31 0.0507 0.604 1059 (4S)-4，-氟-7'-((4-甲基-2-吡啶基)氧基)-2'-(4-嗎啉基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 463 CC31 0.0339 0.609 1060 (4S)-7’-((6-氣-2-吡啶基)氧基)-4·-氟-2'-(4-嗎 啉基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 483 CC31 0.0335 0.318 1061 (4S)-7'-((5-氯 _2_ 吡啶基)氧基)-4'-氟-2·-(4-嗎 啉基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 483 CC31 0.0574 0.538 1062 (4S)-7i-((4-氯-2-吡啶基)氧基)-4'-氟-2Η4-嗎 啉基)螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌味]-2-胺 483 CC31 0.0223 0.374 1063 (4S)-2’ -(3，6-二氮-2H-略鳴-4-基)-4*_ 氣 甲基_2_吡啶基)氧基)螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯 并旅味]-2_胺 460 CC31 0.0337 0.751 1064 (4S)-2’-(3，6-二氮-4-基)"4’_ 氣-7'-((5_ 甲基-2-吼啶基)氧基)螺[1,3-噁唑-4,9··二苯 并略味]-2-胺 460 CC31 0.0211 0.442 1065 (4S)-2，-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4，-氟-7，-((4-甲基-2-吡啶基)氧基)螺[1,3-鳴唑-4,9·-二苯 并娘喃]-2-胺 460 CC31 0.0377 1.479 725 (4S)-7'-((6-氣-2-吡啶基)氧基)·2，-(3,6-二氣-2Η-哌喃-4-基>4·-氟螺[1，3-噁唑-4,91.二笨并 哌喃]-2-胺 480 CC31 0.0227 1.924 1066 (4S)-7，-((5-氯-2-吡啶基)氧基)-2，-(3,6-二氫-之私哌喃斗基:^’-氟螺^士噁唑-^-二苯并 派喃]-2-胺 480 CC31 0.0526 1.974 1067 (4SK-氟-2'-(2- H-2-曱基丙氧基)-7’-(2-氟-3-吡啶基)螺[1，3-噻唑-4,9，·二苯并哌读]-2-胺 472 AA14 0.0003 0.015 1068 (4S)-4，-氟-7’-(2-氟-3-吡啶基)·2，-(4-吡啶基） 螺[1，3-噻唑-4,9’-二苯并哌鳴]-2-胺 459 AA8 0.0023 0.062 1069 (4SK-氟-7i-(2-氟-3-吡啶基)-2，-(4-嗎啉基） 螺[U-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 467 AA20 0.0006 0.01 1070 (4S)-7'-(5-(l，1 -二氣乙基)-3-吼啶基)-4’-氟-2，-曱氧基螺[1，3·噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 442 CC29 0.3446 0.367 154741.doc • 455 · 201144322 723 (4S)-4，-氟-2，-曱氧基-7，-(6-(l -丙炔-1 -基)-2-吡嗪基)螺[1，3-噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺 417 CC29 0.0926 0.958 1071 (4S)-4，-氟-7，-(2-氟-3-吡啶基)-2，-(2-氟-4-吡 啶基)螺[1,3-噻唑-4,9'-二笨并哌喃]-2-胺 477 AA8 0.0003 0.044 1072 (4S)-4，-氟-7.-(2-氟-3-» 比啶基)-2，-(2-曱基-4-吡啶基)螺[1,3-噻唑-4,9'-二笨并哌喃]-2-胺 473 AA8 0.0033 0.029 1073 (4S)-4·-氟-2，-曱氧基·7，-(5-(三氟曱基)-3』比 啶基)螺[1，3-噁唑-4,9'-二笨并哌喃]-2-胺 446 CC29 0.0614 0.194 1074 (5-((4S)-2-胺基-5，-氟-7，-曱氧基螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-21-基)-3-吡啶基)乙腈 417 CC29 0.1307 0.324 1075 (4S)-4'_ 氟-7，-(2-氟-3-吨啶基)-2'-((3R)-3-氟-1-"比咯啶基)螺[1，3-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 469.2 AA20 0.0015 0.015 1076 (4S)-2'-(4,4-二氟-1 -略啶基)-4，-氟-7，-(2-氟-3-吡啶基)螺[1,3-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 501 AA20 0.0004 0.014 1077 (4S)-2，-(3,3-二氣-1-» 比咯啶基)-4’-氟-7’-(2-1-3-吡啶基)螺[1，3-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 487 AA20 0.0003 0.009 1078 (4S)-4，-氟-7，-(2-氟-3-吡啶基)-2，-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)螺[1,3-雀嗤_4,9'-二 笨并B底喝]-2-胺 479.1 AA20 0.0004 0.005 1079 (4S)-4，-氟-7，-(2-氟-3-°比啶基)-2，-(2-。密啶基） 螺[1，3 -噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 460 AA22 0.0004 0.012 1080 (4S)-2H((1R)_2,2-二氟環丙基)甲氧基)-4'_ 氟-7'-(2-氟-3-吡啶基)螺[1,3-噻唑-4,9'-二苯 并哌喃]-2-胺、（43)-2，-(((13)-2,2-二氟環丙 基)甲氧基)-4，-氟-7，-(2-氟-3』比啶基)螺[1，3_ 嗟峻-4,9'-二苯并旅°南]-2-胺 488 AA14 0.0005 0.047 724 (4S)-2,-(2,2-二氟丙氧基)-4，-氟-7’-(2-氟_3-° 比 啶基)螺[1,3-噻唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 476.1 CC30 0.001 0.022 1081 (4S)-4，-氟-2’-(3-氟-2,2-二甲基丙氧基)-7’-(2-氟-3-°比啶基)螺[1,3-噻唑-4,9·-二苯并哌喃]-2-胺 486 CC30 0.2139 0.899 1082 (4S)-4'- ^-7-(2-^-3-^^^-)-2-((38)-3- f 基-4_嗎啉基)螺[1,3-噻唑-4,9·-二苯并哌喃]-2-胺 481 AA20 0.0003 0.004 1083 (4S)_4，-氟氟咬基 >2’-(3-吡啶基〕 螺[1,3-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 459 AA8 0.0012 0.018 1084 (4S)-4'_ 氟-7'-(2-氟-3-0 比咬基)-2'-((1 S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)螺[1，3-嗔°生_ 4,9'-二笨并哌鳴]-2-胺 479 AA20 0.0075 0.102 1085 (4S)-4'_ 氟-7H2-氟-3·吡啶基)_2’-((lR，4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)螺[1，3-奮务 4,9'-二笨并哌鳴]-2-胺 479 AA20 0.0003 0.023 1086 (4S)-4'_ 氟-7'_(2-氟-3-0 比咬基)-2’_(6-曱基 吡啶基)螺[丨，3·噻唑-4,9，-二苯并娘鳴]-2-胺 473.1 AA8 0.067 1.371 154741.doc -456- 201144322 1087 (4S)-4，-|t-7，-(2-氟-3-吡啶基)-2，-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基)螺[1,3-嗔吐-4,9·-二苯并 哌喃1-2-胺 463 AA20 0.002 0.002 1088 (5R)-3-氣-7-(2-氤-3-吡啶基)冴-(甲氧基甲 基)螺[p克稀弁[2,3-c]°比咬-5,4’-[1，3]嘆°坐]·21-胺、（5S)-3-氣-7-(2-氟-3-吡啶基)-5，-(曱氧基 曱基)螺[咬烯并[2,3-小比务5,4，-[1，3]噻唑]-2，-胺 443.1 CC28 0.115 3.06 720 (4K)-4，-氟-7_-(2-氟-3-"比啶基)-2’-甲氧基-5-(曱氧基曱基)螺[1，3-嗟唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺、（4S)-4，-氟-7'-(2-氟-3-吡啶基)-2，-曱氧 基·_5-(甲氧基曱基)螺[1,3-·#»^-4,9·-二笨并 哌喃1-2-胺 456 CC26 0.067 1.37 1089 隹對軍性原子與非對掌性原子之間僅允許 立體鍵！ 456 CC26 0.0033 0.923 1090 (4叫-4’-氟-7，-(2-氟-3-吼啶基)-2，-甲氧基-5-(曱氧基曱基)螺[1，3-»塞1>坐-4,9'-二苯并11底0南]----- 2_胺 456 CC26 2.4 >10 1091 押)-4’-亂-7’-(2-氣-3』比咬基)-21.甲氧基-5-(曱氧基甲基)螺[1,3-嗔嗤-4,9，-二苯并哌喃]- --- 2-胺 456 CC26 5.07 >10 1085 (4S)-4'_ 敗-7’-(2- |L-3-吼咬基)-2’-((lR，4R)-2-氧雜_5_氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)螺[1，3-售。圭-- 4,9'-二苯并哌喃1-2-胺 479 AA20 0.0003 0.023 1092 在對掌性原子與非對掌性原子之間僅允許 立體鍵！ 456 CC26 0.0057 0.498 1093 在對掌性原子與非對掌性原子之間僅允許 立體鍵！ 504.2 CC28 0.0057 0.495 1094 fR)- 氟-3-°比啶基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-5·-(曱氧基曱基)螺卜克烯并[2,3-c]吡咬-5,4，-[U1噻唑1-2’-胺 504.2 CC28 0.0043 0.128 722 ps>7-(2-氟-3·"比咬基)-3-(2-氟-4-"比啶基)-5，-(甲氧基曱基)螺卜克烯并[2,3·十比咬_54，_[13] 噻唑1-2·-胺 504.2 CC28 0.335 5.93 1095 在對掌性原子與非對掌性原子之間僅允許 - 立體鍵！ 504.2 CC28 0.573 5.99 如下製備且表徵本文表I及表II中之各種化合物： 實例225 154741.doc •457· 201144322
合成（4S)-2，_(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）_4、氣7, (2-氟吡啶-3-基）-SH-螺[噁唑_4,9'_二苯并哌喃]-2-胺 藉由與上文方法AA20中所述類似之步驟，但使用（s) ^ 胺基-7，-溴-4’-氟-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]、2，_醇（如方 法BB40及實例2中所述製備）來合成標題化合物。 MS w/z=477.0 [M+H]+。C26H22F2N4O3之計算值：476 17 4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 1.83 (br. s d t ’ H)， 2.74-2.84 (m, 2 H)，3.29-3.38 (m，2 H)，4.19 (s，2 H) 4 44 (br. s., 2 H), 6.36-6.59 (m, 3 H), 6.88 (dd, 7=14.2, 2.8 Hz 1 H), 7.31 (dd, J=8.4, 0.3 Hz, 1 H), 7.48 (ddd, J=7.4j 4 9 2.0 Hz, 1 H)，7.53-7.61 (m，2 H), 8.09 (ddd，《7=10.4，7 5 2.0 Hz，1 H)，8.22-8.25 (m, 1 H)。 實例226
合成（S)-4，-氣-7’-(2 -氣口比唆_3_基）-2’-(5-曱基碟咬-2 -基）-5H-螺[噁唑_4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 藉由與上文方法AA8中所述類似之步驟，但使用（S)-2-胺基·7，-溴_4，-氟-5H-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]_2，_醇（如方 154741.doc -458- 201144322 法BB40及實例2中所述製備）來合成標題化合物。 MS w/z=458.0 [M+H]+。C25H17F2N5O2之計算值：457.14。 !H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 2.68 (s, 3 Η), 4.32 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.38 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.45-6.57 (m, 2 H), 7.41 (d, 7=8.4 Hz, 1 H), 7.46-7.53 (m, 2 H), 7.58-7.67 (m, 2 H), 7.83 (dd, /=11.7, 2.2 Hz, 1 H), 8.12 (ddd, J=l〇.3, 7.55 1.9 Hz, 1 H)，8.23-8.28 (m，1 H)，9.00 (s, 2 H)。 〇 實例236
基）_5’H-螺[咣烯并[2,3-c】吡啶-5,4，-噁唑】-2，-胺 藉由與上文方法AA1中所述類似之步驟，但使用（s)-7-溴-3-氣-5Ή-螺卜克烯并[2,3_c]吡啶-5,4，-°惡唑]-2，-胺（如方法 BB41中所述製備）、2-氤-4·曱基吡啶-3-基蝴酸及2-(3,6-二 氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮來合成標 題化合物。 MSm/z=445.2 [M+H]+。C25H21FN403之計算值：444.16。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-J5) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 2.54 (br.s., 2 H) 3.84 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 4.28 (d, J=2.5 Hz, 4 H) 6.44-6.72 (m, 3 H) 7.28 (s, 1 Η) Ί.32-1.36 (m, 2 H) 7.36-7.40 (m, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 8.12 (d, /=5.1 Hz, 1 H) 8.51 (s, 154741.doc 459- 201144322 1 Η)。 實例262
合成（S)-4’_氟-7，-(6-氟吡啶·3-基）-2，-(1-甲基_1Η_吡唑-4-基）-5Η-螺卜惡唑-4,9，-二苯并哌喃】_2-胺 藉由與上文方法ΑΑ1中所述類似之步驟，但使用 胺基-7'-漠-4'-氣-511-螺[°惡嗤-4,9'-二芏κ上 製備)來合成標題化
—开哌喃]-2，-醇（藉由 與方法ΒΒ40及實例2中所述類似之步驟 叶Vft W 合物。 MS m/z=446 [M+H]+。化學式： 量：445.14。
C24H 7F2Ns〇2。精確質 *H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ , 3.88 (s 4.44 (m，2 Η) 6·49 (s, 2 Η) 7.26-7 d S’3H)4.20-
Mm, 2 η、7 u “ J=8.4 Hz, 1 Η) 7.55 (dd, /=11.9 1 . J (d, 3 义· 6 Ι*ϊ 2 1 J=2.2 Hz, 1 H) 7.71 (dd, /=8.6, 2.2 w ’ H) 7.60 (d， Z，1 H) 7-83 (S 1 m 8.13 (s, 1 H) 8.24 (ddd, J=8.1, 2.5 u7 , T 1 5 1 H) H)。 ? 1 H) 8-43-B.59 (m, 1 實例280
154741.doc -460· 201144322 合成（S)-4，-氟-7，-(2-氟吡啶-3-基）_2，-((s)_3氣哎咯咬小 基）-5H-螺[鳴峻-4,9’-二苯并旅鳴】-2-胺 藉由與上文方法AA20中所述類似之步驟，但使用（5)_2_ 胺基-7’-溴-4，-氟-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌兔]_2,_醇（藉由 與方法BB40及實例2中所述類似之步驟製傷）來合成標題化 合物。 MS w/z=453.2 [M+H]+。化學式：C24H19f3n4〇2。精確質 量：452.15。 'H NMR (400 MHz, DMSCW6) δ ppm 2.〇〇·2·43 (m, 2 H) 3.24-3.63 (m, 5 H) 3.89-4.52 (m, 2 H) 6.21-6.36 (m, 1 H) 6.37-6.75 (m, 3 H) 7.26-7.38 (m, 1 H) 7.50 (ddd, /=7.3, 5.0, 1.9 Hz，1 H) 7.53-7.68 (m, 2 H) 8.04-8.17 (m，1 H) 8.25 (ddd，《/=4.8，1.4 Hz, 1 H)。 實例339
合成（S)-3-(3,3_ 二 f 基丁 -1-炔-1-基）-8-氟-7-(嘧啶 _5_ 基）_ 5，H-螺[咬烯并【2,3-b]吡啶-5,4，-鳴嗓]-2’-胺 如方法AA33中所述，但使用7_溴-8_氟-3_峨好累[克烯 并[2,3-b]吡啶-5,4U坐]-2，-胺（如方法BB24中所述製備）來 合成標題化合物。 • 429.45。 MS m/z=430.0 [M+H]+。C24H2〇FN5〇2之計异值. 4 32 (s 2H) ]H NMR (400 MHz, MeCN) δ ppm 1.33 (s, 9H). 154741.doc • 461 · 201144322 7.15 (d, 7=12 Hz, 1H) 7.57 (d, 7=8.0 Hz, 1H) 7.73 (d, J=2 Hz, 1H) 8.24 (d，《/= 2 Hz, 1H) 8.93 (s，2H) 9.15 (s，1H)。 實例369
合成（S)-3-(M-二甲基-3,6-二氩-2H-旅喃-4-基）_7_(6-氣吼 咬-3_基）-5’H-螺【咬烤并丨2,3_c]mt咬·5,4，-喔嗤】·2，_胺 藉由與上文方法ΑΑ1中所述類似之步驟，但使用（s)_7-溴-3-氣-5Ή-螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-噁唑]_2，_胺（如方法 BB41中所述製備）、6-氟吡啶-3-基蝴酸及2_(6,6_二曱美 3,6-二氫-2H-娘喃.4_基）_4,4,5,5.四τ基·u,2_二氧蝴味土來 合成標題化合物。MS m/z=459.〇 [M+H]' C26H23FN4〇3之 計算值：458.18。 43 ^ NMR (4ϋϋ ' -ηζ, Η) 2.53-2.60 (m, 2 Η) 3.96 (t> J=5.38 Hz, 2 H) 4.36 ( J=6A6 Hz, 2 H) 4.55-4.66 (m, 2 H) 6.56 (s, l H) 6.98-7 ( (m, 1 H) 7.28 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.38 (s, l H) 7.45.7 ^ (m, 1 H) 7.55 (d5 7=2.35 Hz, 1 H) 7.87-8.04 (m, 1 H) 8 ^ (d, /=2.35 Hz，1 H) 8.50 (s, 1 H)。 實例385
154741.doc -462· 201144322 合成（S)-3-(5,6-二氫-2H-娘喃·3_基）小氣_7 (3氣口比啶_2_ 基）-5’Η-螺[咣烯并[2,3-c】吡啶_5,4，_噁唑】·2，-胺
〇 MS m/z=431.〇 [M+H]+。c24h19fn4o3之計算值：430.14。 4 NMR (400 MHz,氣仿-J) § ppm 2.33-2.41 (m，2 H) 3.86 (s, 2 H) 4.39 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 4.66 (br. s., 2 H) 6.60-6.70 (m, 1 H) 7.28 (s, 2 H) 7.39 (s, 1 H) 7.49-7.59 (m, 1 H) 7.59-7.67 (m, 1 H) 7.81-7.99 (m, 1 H) 8.15-8.27 (m, 1 H) 8.45 (s，1 H)。 實例443
合成（S)-3-(2-胺基-4’-氟-2’-(6·曱基吡啶-3·基）-5H-螺[噁 唑-4,9，-二苯并哌喃卜7’-基氧基）-2,2-二甲基丙腈 藉由與上文方法AA13中所述類似之步驟，但使用（S)-2-胺基-2'-溴-41-氟·5Η_螺[°惡嗤二苯并哌喃]_7，_醇（如方 法BB40中所述，但使用4·溴—2-氟苯酚及2_溴-5-甲氧基苯 曱酸來製備）、4-甲基苯績酸2_氰基_2_曱基丙酯及（6-甲基 °比咬-3-基）麵來合成標題化合物* 154741.doc -463- 201144322 Μ8^=459.0 [Μ+Η]+。C26H23FN4〇3之計算值：458 i8。 lH NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 1.49 (s> 6 Η) 2 58 (s 3 Η) 3.95-4.05 (mi2H) 4.35-4.44 (m, 2^?01.7 〇7 ^ 2 H) 7.18-7.23 (m，i H) 7.39 (d，>8.〇2 Hz，i h) 7 μ ⑷ 7=1.37 Hz, 1 H) 7.52 (dd，J=11.54, 2 is ix , ’ ‘i5 Hz，1 H) 7_97 (dd， */=8.12, 2.45 Hz，1 H) 8.65 (d，《7=2.15 Hz, i H)。 實例452
合成（S)_2，-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）_4，名 )4 _氟-7，-(吡嗪_2_基）_ 5Η-螺[噁唑_4,9，_二苯并哌喃]-2-胺 藉由與上文方法ΑΑ22中所述類似之弗跑 ν驟’但使用（S)-2- 胺基-2，-漠_4，_氣_5H_螺[。惡。坐_4,9，·二笨并哌嗔]_7(_醇（如方 法BB40中所述，但使用4_溴_2_氟苯酚及2_溴_5_甲氧基苯 曱酸來製備）、2_(3,6_二氫-2H_哌喃_4_基）_4,45,5_四甲基· 1，3,2-二氧删咪及2-(三丁基錫烷基γ比嗪來合成標題化合 物。 MS m/z=43l [M+H]+。C24Hi9FN4〇32計算值：43〇 13。 lU NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 2.50 (br. S.s 2 H) 3.93 (t ^=5.38 Hz, 2 H) 4.30 (d, /=2.54 Hz, 2 H) 4.41 (s, 2 H) 6.21 (br· s.，1 H) 7.28-7.39 (m，3 H) 8.07-8.12 (m，1 H) 8 24 (d, ^=1-56 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 9.H (s，1 H)。 15474I.doc -464- 201144322 實例463
合成（S)-7-(3-氣-2-氟苯基）_3_((3甲基氣雜環丁炫_3_基）已 炔基）-5，Η-螺[咣烯并【2 3_b】吡啶_5 4,噁唑】_2，胺 藉由與上文方法AA5中所述類似之步驟，但使用（S)-3-〇 溴-7-碘_5’H-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶_5,4，_噁唑]-2'-胺（使用與 方法CC6中所述相同之程序，但使用4_碘苯酚來製備）、3_ 氣-2-氟苯基晒酸及三曱基（（3_甲基氧雜環丁烷_3_基）乙炔 基）碎院來合成標題化合物。 MSm/z=476.1 [M+H]+。c26Hl9C1FN3〇3之計算值：475 u。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6=8.45 (br. s., 1 H), 7.67 (br. s., 2 H), 7.65-7.60 (m, 2 H), 7.58-7.50 (m, 1 H), 7.47-q 7.39 (m, 1 H), 7.38-7.31 (m, 1 H), 4.78 (d, /=5.5 Hz, 4 H), 4.46 (d，《7=5.6 Hz，2 H)，1_66 (s，3 H)。 實例492
(S)-l-氟-7-(2-氟吡啶-3-基）-3-(吡啶_3·基）_5，η·螺丨咣歸并 l2,3-c】《tfc 咬 _5,4’-德座】-2，-胺 藉由與上文方法AA1中所述類似之步驟，但使用 154741.doc • 465· 201144322 氣-1-氟-7-(2-氟。比啶-3-基）_5Ή-螺[咣烯并[2,3_c]吡啶_5 4，_ 噁唑]-2，-胺（如方法BB33中所述製備）、2-氟吡啶_3_基_酸 及3-吡啶基蝴酸來合成標題化合物。 19 F NMR顯示TFA峰：核F峰之積分為9:1，指示化合物 為 3 TFA鹽。MS m/z=444_0 [M+H]+。c24H15F2N502之計算 值：443.4卜 NMR (400 MHz, MeOH) δ=9.49 (d, 7=1.2 Hz, 1 H), 9.10 (d, /=8.2 Hz, 1 H), 8.84 (d, /=5.1 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.26 (d, /=4.7 Hz, 1 H), 8.17 (ddd, J=1.8, 7.7, 9.7 Hz, 1 H), 8.04 (dd, /=5.5, 8.0 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.85 (d, /=8.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.51-7.44 (m, 1 H), 5.25 (s, 2 H) 〇 實例508
藉由與上文方法AA8中所述類似之梦驟’但使用（S) 胺基-7，-溴-3，-氟-5H-螺[噁唑_4,9，_二苯并哌喃]_2’-酵（藉 與方法B B 4 2及實例2中所述類似之步驟製備）來合成標題化 (嘧啶-5-基）-5H-螺[噁唑-4,9，_二苯并痕痛】-2-胺 合物。 MS m/z=459.2 [M+H]+。C26H24FN4〇3之計算值：459·18 ° ]H NMR (400 MHz，氯仿，s ppm i 35 (s，3 Η) I.36 (S， 154741.doc * 466 - 201144322 Η) 2.42-2.50 (m, 2 Η) 4.94-3.97 (m, 2 Η) 4.28-4.41 (m, 2 Η) 5.99 (t, J=1.56 Hz, 1 H) 7.02 (d, /=10.86 Hz, 1 H) 7.12 (d，J=8_61 Hz，1 H) 7.37 (dd，《7=8.51，2.35 Hz，1 H) 7.42 (d， •7=2.05 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.94 (d, 7=1.47 Hz, 2 H)。 實例688
合成（S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-1-氟-7-(3-氟吡啶-2-基）-5’H-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-噁唑]-2’-胺 藉由與上文方法AA1中所述類似之步驟，但使用（S)-7-溴-3-氣-1-氟-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4^噁唑]-2'-胺（如 方法BB33中所述製備）、2-氟吡啶-3-基醐酸及2-(5,6-二氫-2H-派喃-3-基）-4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼咮來合成標題 化合物。MS m/z=449.10 [M+H]+。C24H18F2N403 之計算 值：448.13。 NMR (300 MHz,氣仿-d) δ ppm 2.30-2.44 (m，2 Η) 3.84 (s, 2 H) 4.38 (d, J=5A2 Hz, 2 H) 4.56-4.61 (m, 2 H) 4.61-4.66 (m, 1 H) 6.67-6.77 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.27-7.30 (m, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.51-7.59 (m, 1 H) 7.59-7.64 (m, 1 H) 7.81-7.95 (m, 1 H) 8.16-8.26 (m, 1 H)。 實例916 154741.doc •467· 201144322
N
〇成（S)-3-(3,3-二氟吡咯啶基翁 ^ , 鼠·7十比啶-3-基）-5，-H_ 螺卜克烯并[2,3-c〗吡啶-S，4，-嗯唑卜2，_胺 藉由與上文方法CC4中所述類似 、 4蜗似之步驟，但使用（S)-7- 溴-3-氣-1-氟-5Ή-螺[咬烯并[2 3_cintt 一 c 1 5 J比疋~5,4，-噁唑]-2，-胺（藉 由與方法BB33中所述類似之击驟制 韻似之步驟製備）及3-吡啶基-S明酸及 3,3-二氟吼咯啶鹽酸鹽來合成標題化合物。 MS w/z=454 [Μ+ΗΓ ο Γ,,η ρ χτ ^ L J C23H,8F3N5〇2之計算值：453.14。 !H NMR (300 MHz ^ A-k s ，虱仿δ ppm 2.39-2.59 (m，2 Η) 3·68 (s, 2 Η) 3.75-3.89 (m, 2 U) δ Μ ίΑ τ ^ y , ^ η) 4.33 (d, 7=2.48 Hz, 2 Η) 6.17 (s，0 Η) 7.21-7.32 (m，2 m 7 m m , 7·33-7_4〇 (m，1 Η) 7.49-7.56 (m，1 Η) 7.57-7.60 (m 1 Η"» 7 c ο ί η η. 、，1 Η) 7·82-7.9〇 (m，1 Η) 8.55-8.62 (m，1 Η) 8.82-8.87 (m，1 Η)。 實例698 Ν
肌分夂-_1_丞）-1-氟_7_(2_氟吡啶_3_基 5’-Η-螺丨咬稀并丨 藉由與上文方法CC4 Φ路ns / . -表U厂w 步驟，但使用（仆 由與方法BB33中所述類似步製 衣谉）2-虱„比啶一-基运 154741.doc 201144322 酸及4,4-二氟哌啶鹽酸鹽來合成標題化合物。 MSm/z=486.1 [M+H]+。C24H19F4N502之計算值：485 15。 4 NMR (300 MHz，氯仿-J) δ ppm 1.93-2.12 (m, 4 H) 3.58-3.70 (m, 4 Η) 4.32 (s, 2 Η) 6.50 (s, l H) 7.20-7.32 (m, 2 H) 7.51 (dt, 7=8.48, 1.83 Hz, 1 H) 7.62 (t, 7=1.83 Hz, 1 H) 7.85 (ddd, /=9.79, 7.60, 1.90 Hz, 1 H) 8.15 (dt, 7=4.71, 1.52 Hz, 1 H)。
實例918
合成（S)-3-(3,3-二氟吡咯啶小基）·]!_氟_7_(2·氟吡啶_3基）_ 5*-H-螺[咬稀并丨2,3-c】·*咬_5,4，-脅嗅]-2，-胺 藉由與上文方法CC4中所述類似之步驟，但使用（|§)·7_ 〇 溴-3_氯_1_氟_5111-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-噁唑]-2，-胺（藉 由與方法ΒΒ33中所述類似之步驟製備）、2_氟η比咬_3_基晒 酸及3,3-二氟"比洛咬鹽酸鹽來合成標題化合物。 MS m/z=472.1 [Μ+Η]+。c23H17F4N502之計算值：471.13。 H NMR (300 MHz,氣仿⑷ δ ppm 2.48 (tt, «7=13.78，6.98
Hz, 2 H) 3.66 (t, 7=7.23 Hz, 2 H) 3.81 (t, /=13.08 Hz, 2 H) 4.27-4.38 (m，2 H) 6.16 (s，1 H) 7.21-7.33 (m，2 H) 7.51 (d， 7=8.48 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.86 (ddd, J=9.12, 7.60, 1.83 Hz, 1 H) 8.17 (d, /=4.68 Hz, 1 H) ° 154741.doc -469- 201144322 實例922
合成（S)-3-(3,3-二氣®It 略咬-1-基）-1-氣- 7-(5 -氣 β比咬-3-基）-5’-H-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-噁唑卜2’-胺
藉由與上文方法CC4中所述類似之步驟，但使用（S)-7-溴-3-氯-1-氟-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-噁唑]-2’-胺（藉 由與BB33中所述類似之步驟製備）、5-氟吡啶-3-基關酸及 3,3 -二氟D比咯咬鹽酸鹽來合成標題化合物。 MS m/z=472.1 [M+H]+。C23H17F4N502之計算值：471.13。 ]H NMR (300 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.38-2.57 (m, 2 Η) 3.63 (t, /=7.23 Hz, 2 H) 3.77 (td, J-13.01, 3.22 Hz, 2 H) 4.21-4.35 (m, 2 H) 6.12 (s, 1 H) 7.28 (d, /=9.65 Hz, 1 H) 7.42-7.61 (m, 3 H) 8.40 (d, /=2.63 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H)。
實例927
合成（8)-3-(4,4-二氣旅咬-1-基）-1-氣-7-(5-氣'*比咬-3-基）-5’-H-螺[咣烯并[2,3-c】吡啶-5,4，-噁唑】-2’-胺 藉由與上文方法CC4中所述類似之步驟，但使用（S)-7-溴-3-氣-1-氟-5Ή-螺[吭烯并[2,3-c]。比啶-5,4’-噁唑]-2’-胺（如 154741.doc -470- 201144322 方法BB33中所述製備）、5·氟吡啶_3_基_酸及4,4_二氟哌 啶鹽酸鹽來合成標題化合物。 MSm/z=485.9 [M+H]+。C24H19F4N502《計算值：485 15 〇 NMR (300 MHz,氣仿-ί/) δ ppm 1.93-2.12 (m，4 H) 3.59-3.72 (m, 4 H) 4.32 (d，/=1.90 Hz，2 H) 6.50 (s，1 H) 7.31 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.49-7.61 (m, 3 H) 8.45 (d, /=2.78 Hz，1 H) 8.64-8,68 (m，1 H)。 〇 實例942
合成（8)-3-(3,6-二氩-21旅鳴-4-基）-7-(5-(丙-1-炔基）《*咬- 3-基）-5’11-螺卜克稀并[2,3-1)]»*咬-5,4’-嚼嗤】-2’-胺 藉由與上文方法AA1中所述類似之步驟，但使用（S)_3-溴-7-破-5Ή-螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-噁唑]-2，-胺（使用與 方法CC6中所述相同之程序、但使用4-碘苯酚製備）、5-(丙-1-炔基）吡啶-3-基蝴酸及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮來合成標題化合物。 MS m/z=451.2 [M+H]+。C27H22N403之計算值：450.49。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.79 (1Η, d, J=2.2 Hz, M01), 8.58 (1H, d, J=2.〇 Hz, M02), 8.39 (1H, d, J=2.4 Hz, M03)，8.05 (1H，t，J=2.1 Hz，M04), 7.78 (1H，d，J=2.4 Hz， M05), 7.75 (1H, dd, J=8.5 Hz, J=2.3 Hz, M06), 7.62 (1H, d, 154741.doc •471 - 201144322 J=2.3 Hz, M07), 7.34 (1H, d, J=8.5 Hz, M08), 6.50 (2H, s, M09), 6.24-6.36 (1H, m, M10), 4.27-4.41 (2H, m, Mil), 4.25 (2H, q, J=2.6 Hz, M12), 3.85 (2H, t, J=5.5 Hz, M13), 2.47 (2H，br. s·, M14)。 實例947
合成（S)-4’_ 氟-2’-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-7’-(5-(丙-1-炔基） 吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 藉由與上文方法AA8中所述類似之步驟，但使用（S)-2-胺基-71-溴-4’-氟-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2’-醇（藉由 與方法BB40及實例2中所述類似之步驟製備）、5-(丙-1-炔 基）吡啶-3-基_酸及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 味-2-基）-1Η-°比唾來合成標題化合物。 MS m/z=466.2 [M+H]+。C27H2〇FN502之計算值：465.16。 ]Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-8.79 (d, 7=2.2 Hz, 1 Η), 8.58 (d, J-2.0 Hz, 1 H), 8.12 (d, 7=0.4 Hz, 1 H), 8.04 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.82 (d, /=0.8 Hz, 1 H), 7.74 (dd, /=2.3, 8.5 Hz, 1 H), 7.62 (d, 7=2.2 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=2.1, 12.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.30-7.27 (m, 1 H), 6.50 (s，2 H)，4.39-4.26 (m，2 H), 3.87 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H)。 實例951 154741.doc -472· 201144322
合成（S)-4-(2-胺基-5，-氟-2，-(5-(丙-1-炔基）吡啶-3-基）-5H-螺[噁唑-4,9’-二苯并哌喃】-7’-基）-2-甲基丁-3-炔-2-醇 藉由與上文方法AA21中所述類似之步驟，但使用（S)-2-0 胺基-7^溴-4'-氟-511-螺[噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2’-醇（藉由 與方法BB40及實例2中所述類似之步驟製備）、5-(丙-1-炔 基）吡啶-3-基_酸及2-甲基丁 -3-炔-2-醇來合成標題化合 物。 MS m/z=468.3 [M+H]+。C28H22FN303之計算值：467.16。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8.92-8.72 (m, 1 Η), 8.67-8.49 (m, 1 Η), 8.15-7.99 (m, 1 Η), 7.76 (d, /=8.5 Hz, 1 H), 7.70-7.62 (m, 1 H), 7.40-7.29 (m, J=8.4 Hz, 2 H), 7.11 (br. ❹ s., 1 H), 6.62 (br. s., 2 H), 5.51 (s, 1 H), 4.39-4.17 (m, 2 H)，2.12 (s，3 H), 1.47 (s, 7 H), 1.37 (s, 2 H)。 實例759
合成（S)-l-氟-7-(5-(丙-1_炔基）吡啶-3-基）-3-(吡啶-3-基）-5，H-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-噁唑】-2，-胺 154741.doc -473 - 201144322 藉由與上文方法A1中所述類似之步驟，但使用⑻-7备 3-m5iH·觀烯并[2,3外m，4K]_2,胺（如方 法BB33中所述製備）、„比咬_3_基蝴酸及5(丙小块基鸿咬_ 3 -基_酸來合成標題化合物。 MSm/zMM」[M+H]+。c27H 丨 8印5〇2 之計算值：a〗 μ。 lHNMR(300 MHz，_-wPPd1(s，3H)4.42(s，2 Η) 7.33-7.44 (m，2 H) 7.56 ⑽，>8 48, 2 i9 Hz，i h) μ (d5 /=2.19 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.85 (t, /=2.05 Hz, 1 H) 8.23-8.38 (m，1 H) 8.60 (d，J吐75 Hz，！ H) 8 64 ⑽ /=4.82, 1.61 Hz, 1 H) 8.71 (d, /=2.19 Hz, 1 H) 9.l8 (d */=1.90 Hz，1 H)。 ’ 實例860
合成（S)-3-(2-胺基-3，,5，-二氟-2，-(咐•啶-3·基）_SH螺【兔唾 4,9’-二苯并哌喃】-7’-基氧基）-2,2-二甲基丙腈 藉由與上文方法AA14中所述類似之步驟，伯抽m ^ 诅使用（S)-2- 胺基-2，-溴-3’，5’-二氟-5H-螺[噁唑-4,9’-二笨并 ，▲ 两J · 7 -醇 (使用如方法BB38及實例2中所述之程序製備）來人成^ b 化合物。MS m/z=463.2 [M+H]+。化學式：已 μ r 25«2〇F2N4〇3 0 精確質量：462.15。 3H> 1-31 (Sj H) 6.42 (s，2 4 NMR (400 MHz, DMS0-O δ ppm 1.3〇 (s， 3 Η) 3.91 (m, /=15.2 Hz, 2 H) 4.08-4.20 (m? 2 154741.doc •474- 201144322 Η) 6.57-6.64 (m，1 Η) 7·01 (dd，/=12 3, 2 9 Hz，i H) 7 22 (d, /=11.2 Hz, 1 Η) 7.33 (d5 /=8.6 Hz, 1 H) 7.42 (ddd, /=7.9, 4.8, 1 Hz, 1 H) 7.80-7.87 (m, 1 H) 8.50 (dd, /=4.8, 1.7 Hz，1 H) 8.57-8.63 (m, 1. H)。 資例867
合成（4S)-7’-(3,6·二氫 _2H-旅喃 _4_基卜3，，5，_ 二氟 _2，_(2_ 氟 吡啶-3-基）-5Η·螺丨噁唑-4,9，_二苯并哌喃】·2胺 藉由與上文方法ΑΑ8中所述類似之步驟，但使用2_胺基_ 2’-溴-3’，5’-二氟-5Η-螺[噁唾_4,9，_二苯并哌喃]_7，·醇（使用 如方法ΒΒ38及實例2中所述之程序製備）來合成標題化合 物。7’-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）-3，，5，_ 二氟 _2，_(2_ 氟吡啶 _3_ 基）-5Η-螺["惡嗤-4,9，-二苯并旅喃]·2_胺係使用對掌性SFC層 〇 析’得到（4S)-7’-(3,6-二氫-2H-n辰喊-4-基）-3，，5'-二氣-2'-(2-氟0比°定-3-基）-5H-螺[噪唾-4,9’-二苯并旅味]_2_胺（>99〇/〇 ee)。 MS m/z=466.2 [M+H]+。化學式：c25H18F3N3〇3。精破質 量：465· 1 3。 !H NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 2.37-2.48 (m, 2 Η) 3.84 (t, /=5.5 Hz, 2 H) 4.19-4.32 (m, 4 H) 6.23-6.31 (m, 1 H) 6.51 (s，2 H) 7.16-7.22 (m, 1 H) 7.38 (d, J=i〇.7 Hz, 1 H) 7.41-7.49 (m5 2 H) 7.53 (ddd5 J=7.5, 5.0, 1.9 Hz, 1 H) 154741.doc -475- 201144322 8.09 (ddd, 7=9.6, 7.5, 1.8 Hz, 1 H) 8.29-8.37 (m5 1 H) 〇
實例869 合成（4S)-3’，5，-二氟-2，-(2-氟吡啶-3-基）-7，-(Ν·嗎啉基）_5H_ 螺丨噁唑-4,9，-二苯并哌喃】-2-胺 藉由與上文方法AA20中所述類似之步驟，但使用2_胺 基臭-3'，5’-二氣- 5H-螺[»惡η坐-4,9’-二苯并η底喃]-7，-醇（使 用如方法ΒΒ38及實例2中所述之程序製備）來合成標題化合 物。3’，5’-二氟-2’-(2-氟吡啶-3-基）-7，-(Ν-嗎啉基）-5Η-螺[噁 唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺（35 mg，0.075 mmol，7.94%產 率）係使用對掌性SFC層析，得到（4S)-3'，5，-二氟-2·-(2-氟。比 啶-3-基）-7'-(Ν-嗎啉基）-5Η-螺[噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺 (99% ee) ° MS m/z=469.0 [M+H]+。化學式：c24H]9F3N403。精確質 量：468.14。 !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 3.09 (m, /=8.7 Hz, 4 H) 3.75 (t, 7=4.8 Hz, 4 H) 4.13-4.32 (m, 2 H) 6.47 (s, 2 H) 6.53-6.71 (m, 1 H) 7.03 (d, 7=14.3 Hz, 1 H) 7.33 (d, /=11.0 Hz, 1 H) 7.34-7.48 (m, 1 H) 7.52 (ddd, 7=7.2, 5.0, 1.9 Hz, 1 H) 8.02-8.12 (m, 1 H) 8.28-8.37 (m，1 H)。 實例928 154741.doc -476· 201144322
合成（S)-3-(5,6-二氮-2H-痕味-3-基）-7-(2-氟"Hi 5’H-螺[咬烯并[2,3-c]吡啶_5,4’·噻唑】_2，_胺
藉由與上文方法BB12中所述類似之步驟，但估 —丨文用 溴-3-氣-5’11-螺[咬烯并[2,3-(^°比啶-5,4，-噻唑]-2，-賤（如 7. BB26中所述，但使用7-溴-3-氣-5H-咬浠并[2,3-e]处 酮來製備）、2-氟吡啶-3-基蝴酸及2-(5,6-二氫-2H. 方法 啶、5、 # ’°辰°南-3 基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼味來合成標題化合物 ' MS m/z=447.0 [M+H]+。C24H19FN4〇2S之計算值：446 H NMR (300 MHz，氯仿-ί/) δ ppm 2.39 (m，J=4 2〇 2
Hz，2 Η) 3.52-3.66 (m, 2 Η) 3.84-3.91 (m，2 Η) 4.6〇 4 % (m，2 H) 6.63-6.70 (m，1 H) 7.28-7.35 (m，2 H) 7.47 (s j H) 7.54-7.60 (m, 1 H) 7.66-7.70 (m, 1 H) 7.88 (ddd, J=9 76
7.56, 1.97 Hz，1 H) 8.18-8.23 (m, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 〇 實例745
合成（5S)-3-(5,6-二氩-2-H-旅喃-3_基）_i_ 氟·7_(3_〇* 咬基）螺 [ρ克稀并[2,3-c】e比咬-5_4’-[1，3】嗔峡]-2，·胺 藉由與上文方法ΑΑ1中所述類似之步驟，但使用（S)-7-溴-3-氯-ΐ·氟-5Ή-螺卜克烯并[2,3-c]吡啶-5,4,噁唑]-2，-胺（如 154741.doc -477- 201144322 方法BB33中所述製備）、3-吡啶基_酸及2_(5,6-二氫-2H-哌 喃-3-基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼味來合成標題化合 物。MS w/:=431.1 [M+H]+。C24H19FN403 之計算值： 430.14。 4 NMR (400 MHz,氯仿-c?) δ ppm 2.32-2.40 (m，2 H) 3.83 (t, J=5.5 Hz, 2 H) 4.35 (q, J=8.5 Hz, 2 H) 4.54-4.59 (m, 2H) 6.68-6.73 (m，1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.30-7.37 (m, 2 H) 7.54 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.〇 Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=2 Hz, 1 H) 〇 實例746
合成（5S)-1-氟-7-(2-氟nb咬·3·基）_3_(6_甲基啦咬_3基）螺 【咬稀并丨2,3-<:】吼咬-5-4’-[1，3]兔峻】-2，-胺 藉由與上文方法AA1中所述類似之步驟，但使用（s)_7_ 溴-3-氯-1 -氟-5Ή_螺[咣烯并[2,3_c]吡啶-5,4，噁唑]_2、胺(如
啶-5-基舰酸來合成標題化合物。
H) 9.02 (d，J=1.8 Hz，1 H)。 154741.doc •478· 201144322 實例893
合成（5S)-1-氟_7_(5_氟-3-°比啶基）-3-(4-嗎啉基）螺[咣烯并 [2,3-c】吡啶-5,4’-[1，3】噁唑]-2，·胺 Ο 藉由與上文方法CC4中所述類似之步驟’但使用（S)_7_ 溴-3-氣-1-氟-5Ή_螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4’噁唑]-2，-胺（如 方法BB33中所述製備）、5-氟吡啶-3-基晒酸及嗎啉來合成 標題化合物。MS w/2=452.1 [M+H]+。C23H19F2N503之計算 值：451.1 〇 NMR (400 MHz，MeOH) δ ppm 3.43 (m，4 H)，3.81 (m，4 H), 4.39 (d, /=8.0 Hz, 1 H), 4.43 (d, 7=8.0 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 7.32 (br. s.} 1 H), 7.33 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.68.
7.75 (m, 1 H), 7.88-7.95 (m, 1 H), 8.43-8.49 (m, 1 H), 8.69 (br· s.，1 H)。 實例892
N
o 合成（5S)小氟-7♦氟·3“比咬基）邻嗎琳基）螺卜克婦并 [2,3_c】吡啶·5,4’-[1，3]噁唑卜2，_胺 藉由與上文方法CC4中所述類似之步驟，但使用（s)_7_ 154741.doc -479- 201144322 /臭3氯1氟5H-螺[咬烯并[2,3_c]n比咬_5,4，嚼唾]_2，_胺（如 方法BB33中所述製備）、2-氟吡啶_3_基麵酸及嗎啉來合成 標題化合物。 MS ^2=4523 [Μ+ΗΓ。C23Hi9F2N5〇3之計算值：451 2。 H NMR (400 MHz，氣仿 _j) δ ppm，3 44 (m，4 H)，3 ⑽， 4 Η), 4.34 (s, 2 Η), 6.44 (s, ι H), 7.24-7.32 (m, 1 H), 7.49-7.55 (m, 1 H), 7.61 (br. s., 1 H), 7.83-7.91 (m, i H)j 8 ly (br. s., 1 H), 8.17-8.21 (m, i H) 0 ’ 實例894
合成3-((5S)-2’-胺基-1·氟_3_(4_嗎啉基）螺[咣烯并[2,3 c】吹 啶-5,4，-[1，3]噁唑】-7-基）苯曱腈 藉由與上文方法CC4中所述類似之步驟，但使用〇7_ 溴-3-氯-1-氟-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4,噁唑]_2，_胺（如 方法BB33中所述製備）、3-氰基苯基_酸及嗎啉來合成標 題化合物。 MS m/2=458.2 [M+H]+。c25H20FN5O3之計算值：457 2。 !H NMR (400 MHz, Μ.^-ά) δ ppm, 3.46 (m, 4 Η) 3 g3 (m 4 H), 4.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.40 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 6.44 (s, 1 H)，7.31 (d，*/=8.4 Hz, 1 H), 7.51-7.58 (m，3 H) 7 62_ 7.65 (m, 1 H), 7.80 (dt, /=7.9, 1.7 Hz, 1 H), 7.85-7.87 (m, 1 154741.doc •480- 201144322 實例1000
合成（S)-7-(2-氟"比啶_3_基）-3-(2-氟"比啶-4·基）_5，11_螺[咣烯 并[2,3-c】吡啶-5,4’-噻唑]-2，-胺 0 藉由與上文方法BB12中所述類似之步驟，但使用（s) 7 溴-3-氯-5Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-噻唑]_2，_胺（如方法 BB26中所述，但使用7-溴-3-氯-5H-咣烯并[2,3_C]D比唆_5 酮來製備）、2-氟吡啶-3-基_酸及2-氟吡啶-4-基蝴酸來合 成標題化合物。 MSm/z=460.1 [M+H]+。C24H15F2N5OS之計算值：459.10。 4 NMR (300 MHz，DMSO-<i6) δ ppm 3.42-3.69 (m, 2 H) 7.15 (s, 2 H) 7.36-7.57 (m, 2 H) 7.61-7.78 (m, 3 H) 7.92 (d, 〇 /=5.12 Hz, 1 H) 8.02-8.16 (m, 2 H) 8.26 (d, 7=4.68 Hz, 1 H) 8.38 (d，《7=5.26 Hz，1 H) 8.76 (s，1 H)。 實例996
合成（S)-l -氣-7-(2-氣0it 咬-3-基）-3-(2-氣 ®比唆-4-基）-5’H-螺 [咣烯并【2,3-c]吡啶-5,4，-噻唑】-2，·胺 藉由與上文方法BB 12中所述類似之步驟，但使用（S)-7- 154741.doc -481· 201144322 溴-3-氯-1-氟-5'1^螺[咬烯并[2,3-(；]°比啶-5,4,-嗟唑]-2,-胺（如 方法8826中所述，但使用7_溴_3_氣_1_氟_511_咣烯并[2,3_ c]吼啶-5-酮來製備）、2-氟吡啶-3-基蝴酸及2-氟吡啶-4-基 蝴酸來合成標題化合物。 MS/w/z=478.1 [M+H]、C24H14F3N5OS之計算值：477.09。 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 3.55 (d，·7=11·35 Hz, 1 H) 3.68 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 7.18 (br. s.5 2 H) 7.50 (ddd, *7=4.99, 2.35, 2.05 Hz，1 H) 7.52 (s，1 H) 7.65-7.74 (m，3 H) 7.89 (d5 7=5.28 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.11 (ddd, 7=10.00, 7.60, 1.85 Hz, 1 H) 8.27 (d, 1 H) 8.39 (d, /=5.28 Hz, 1 H)。
實例1001 N
合成（S)-3-(3,6 -二氫-2H -旅喃-4 -基）-l - l _7_(2_ 氟 n比咬 _3_ 基）_5’H-螺[咬烯并[2,3-c]吡啶·5,4，-噻唑】_2，_胺 藉由舆上文方法BB 12中所述類似之步驟，但使用（s)-7-溴-3-氯-1-氟-5’11-螺[咣烯并[2,3-〇]吡啶-5,4，-噻唑]-2'-胺（如 方法BB26中所述，但使用溴-3-氯-1-氟-5H-咣烯并[2,3-c] °比咬_5_酮來製備）、2_氟。比咬-3-基蝴酸及2-(3,6-二氫-2H- 派喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮來合成標題化合 物0 154741.doc -482· 201144322 MS m/z=465.0 [M+H]+。C24H18F2N4〇2S之計算值：464.1 1 〇 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 3.49-3.76 (m, 2 H) 7.05-7.26 (m, 2 H) 7.52 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.70 (d, 7=6.46 Hz, 3 H) 7.85-7.93 (m, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.06-8.19 (m, 1 Η) 8.23-8.30 (m，1 H) 8.39 (d, «7=5.28 Hz，1 H)。 實例999
合成（S)-7-(2-氟°比啶-3-基）·3-(Ν-嗎啉基）-S，H-螺卜克烯并 [2,3-c】吡啶-5,4，-噻唑]-2，-胺 藉由與上文方法CC10中所述類似之步驟，但使用（s)_7_ 溴-3-氣-1-氟-5'11-螺卜克烯并[2,3-〇]«>比咬-5,4，-嗟唑]-2，-胺（如 方法BB26中所述，但使用7-溴-3-氣-5H-咣烯并[2,3-c]吡 啶-5·酮來製備）、2-氟吡啶-3-基蝴酸及嗎啉來合成標題化 Q 合物。MS m/z=450.1 [M+H]+。C23H20FN5O2S之計算值： 449.13 〇 ]H NMR (300 MHz, DMSO-g?6) δ ppm 3.33-3.45 (m, 6 H) 3.73 (t, 7=4.82 Hz, 4 H) 6.75 (s, 1 H) 7.08 (br. s., 2 H) 7.35 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.44-7.52 (m, 1 H) 7.53-7.66 (m, 2 H) 8.07 (t，*7=8.55 Hz，1 Η) 8·17_8·29 (m，2 H)。 實例839 154741.doc -483 - 201144322
合成（S)-3-(2-氟吨啶-4-基）_；!·甲氧基_7 v …疋-3-基） 【咬稀并[2,3_c】e比咬- 惡唾】·2，·胺 、 藉由與上文方法A A1中所述類似之步 A ^ ^ 但使用（S)-7- 漠-3，m 氧基 _5’Η·螺[柄并[2,3_e] __5,4、唾]_2,_ 胺（如方法CC16中所述製備）、吡啶_3_基_酸及2_氟吡啶_心 基_酸來合成標題化合物。 MS m/z=456.2 [M+H]+。C25h18FN5〇a計算值：455 14。 H NMR (400 MHz, DMSO省）δ ppm 4.13 (s，3 H) 4.43 (s 2 Η) 6.53 (s, 2 Η) 7.39 (d，J=8.6 Hz，1 Η) 7.51 (dd，J=7.8, 4.7 Hz, 1 H) 7.60 (d, /=2.2 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.73 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.95 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.03 (dt, /=7.9, 1.9 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.58 (dd，《7=4.7，1.4 Hz，1 H) 8.86 (d，/=2.2 Hz, 1 H)。 實例760
合成（8)-2-(5,6-二氫-211-旅喃-3-基）-4’-氟-7’_(2_氟0比咬-3-基）-5H-螺[嚷唑-4,9，_二苯并哌喃卜2-胺 藉由與上文方法AA8中所述類似之步驟，但使用（s)-7，- 154741.doc -484- 201144322 溴-4'-氟-2’-甲氧基-5H-螺[噻唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺（如 方法BB26中所述’但使用7-溴-4-氟-2-甲氧基-9H-二苯并 0底喃-9 -酮來製備）來合成標題化合物。 MS m/z=464.0 [M+H]+。C25H19F2N302S之計算值：463.12。 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.22-2.31 (m，2 H)， 3.42 (s, 2 H), 3.71-3.76 (m, 2 H), 4.28-4.47 (m, 2 H), 6.24-6.32 (m, 1 H), 7.06 (s, 2 H), 7.16-7.19 (m, 1 H), 7.35-7.44 Q (m，2H)，7.49 (ddd，*7=7.3, 5.1，1·9 Hz，1 H)，7.59-7.65 (m， 2 H), 8.09 (ddd, /=10.3, 7.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.22-8.27 (m, 1 H)。 實例806
合成（S)-l-氟-7-(2-氟吼啶-3-基）-3-苯基-5’H-螺【咣烯并 【2,3-c】吡啶-5,4’-噁唑卜2’·胺 藉由與上文方法AA1中所述類似之步驟，但使用（S)-7-溴-3-氯-1-氟-5’11-螺[咣烯并[2,3-(；]吡啶-5,4|-噁唑]-2’-胺（如 方法BB33中所述製備）來合成標題化合物。 MS m/z=442.8 [M+H]+。C25H16F2N4〇2S之計算值：442.12。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-c/e) δ ppm 4.34 (d, /=8.8 Hz, 1 H), 4.46 (d, /=8.8 Hz, 1 H), 6.62 (s, 2 H), 7.41-7.56 (m, 5 H), 7.62 (d, /=1-7 Hz, 1 H), 7.64-7.69 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.94-7.99 (m, 2 H), 8.14 (ddd, 7=10.3, 7.5, 1.9 Hz, 1 154741.doc -485- 201144322 H)，8.24-8.28 (m，1 Η)。 實例1067
合成（S)-4’_氟-2’-(2-氟-2-甲基丙氧基）-7’-(2-氟》比啶-3-基）-5H-螺【噻唑-4,9’-二苯并哌喃】-2-胺 藉由與上文方法AA14中所述類似之步驟，但使用（S)-2-胺基-7’-溴-4'-氟-5H-螺[噻唑-4,9’-二苯并哌喃]-2’-醇（如方 法BB26及實例2中所述，但使用7-溴-4-氟-2-甲氧基-9H-二 苯并哌喃-9-酮來製備）、2-氟吡啶-3-基關酸及三氟甲烷磺 酸2-氟-2-曱基丙醋來合成標題化合物。MS m/z=472.0 [M+H]+。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.42 (d, J=20 Hz, 6 H), 3.40 (d, /=3.23 Hz, 2 H) 4.01 (m, 2 H) 6.77 (dd, J=2.84, 1.57 Hz, 1 H) 7.03-7.14 (m, 3 H) 7.36-7.43 (m, 1 H) 7.46-7.52 (m, 1 H) 7.57-7.64 (m, 2 H) 8.03-8.13 (m, 1 H) 8.20-8.30 (m, 1 H)。 實例1076
合成（S)-2’-(4,4-二氟哌啶-1-基）-4’-氟-7’-(2-氟吼啶_3-基）-5H-螺[噻唑-4,9’-二苯并哌喃】-2-胺 154741.doc -486- 201144322 藉由與上文方法AA20中所述類似之步驟，但使用（s)-2-胺基-7’-溴-4·-氟-5H-螺[噻唑-4,9’-二苯并哌喃]-2'-醇（如方 法BB26及實例2中所述，但使用7-溴-4-氟-2-甲氧基-9H-二 苯并哌喃-9-酮來製備）、2-氟吡啶-3-基蝴酸及4,4-二氟哌 σ定鹽酸鹽來合成標題化合物。MS w/z=5〇l .〇.〇 [M+H]+。 !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.99-2.17 (m, 4 H) 3.24-3.30 (m, 4 H) 3.34-3.46 (m, 2 H) 6.77 (dd, /=2.84, 〇 1.27 Hz, 1 H) 6.98-7.14 (m, 3 H) 7.33-7.42 (m, 1 H) 7.49 (ddd, /-7.26, 5.01, 1.91 Hz, 1 H) 7.55-7.65 (m, 2 H) 8.07 (ddd, 7=10.34, 7.51, 1.91 Hz, 1 H) 8.24 (dt, /=4.79, 1.52 Hz，1 H)。 實例1077
合成（S)-2 -(3,3-· — 氣0^洛咬-1-基）-4*-氣-7,-(2-象0Λ 咬-3-基）-5Η-螺[噻唑-4,9’-二苯并裉喃]-2-胺 藉由與上文方法ΑΑ20中所述類似之步驟，但使用〇2_ 胺基-7’-溴-4’-氟-5H-螺[噻唑-4,9’-二苯并哌喃]_2，-醇（如方 法BB26及實例2中所述，但使用7-溴-4-氟-2-曱氧基-9H-二 苯并哌喃-9-酮來製備）、2-氟吡啶_3_基_酸及3,3_二氟吡 洛咬鹽酸鹽來合成標題化合物。M^S m/z=487 0 [M+H]+ 〇 H NMR (500 MHz, DMSO〇 δ ppm 2.51-2.61 (m，2 Η) 3.36-3.51 (m, 4 H) 3.58-3.77 (m, 2 H) 6.41 (d, /=1.71 Hz, 1 154741.doc -487- 201144322 Η) 6.66 (dd, 7=13.30, 2.62 Hz, 1 Η) 7.00 (br. s., 2 H) 7.33-7.39 (m, 1 H) 7.48 (ddd, 7=7.13, 5.10, 1.76 Hz, 1 H) 7.56-7.64 (m, 2 H) 8.02-8.10 (m, 1 H) 8.23 (d, J=4.70 Hz, 1 H)。 實例1078
合成（S)-4，-氟-7，-(2-氟吡啶-3_基）-2’-(嘧啶-2-基）-5H-螺[噻 唑-4,9’-二苯并哌喃】-2-胺 藉由與上文方法AA22中所述類似之步驟，但使用（S)-2-胺基-7’-溴-4’-氟-5H-螺[噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2’-醇（如方 法BB26及實例2中所述，但使用7-溴-4-氟-2-曱氧基-9H-二 苯并哌喃-9-酮來製備）、2-氟吡啶-3-基_酸及2-(三丁基錫 烷基）嘧啶來合成標題化合物。MS m/Z=460.0 [M+H]+。 】H NMR (500 MHz, DMSO〇 δ ppm 3·49 (d，/=1.50 Hz, 2 H) 7.08 (s, 2 H) 7.42-7.53 (m, 3 H) 7.62-7.70 (m, 2 H) 8.02-8.15 (m, 1 H) 8.15-8.31 (m, 2 H) 8.41 (s, 1 H) 8.93 (d, J=4.81 Hz，2 H)。 實例1083
154741.doc -488 · 201144322 合成（S)-4，-氟-7·-(2-氟β比啶_3·基比啶-3-基）-5H-嫘【噻 唑-4,9，-二苯并哌喃】-2-胺 藉由與上文方法AA8中所述類似之步驟，但使用（S)-2-胺基-7，-溴-4’-氟-5H-螺[噻唑Ο-二苯并哌喃卜2'-酵（如方 法BB26及實例2中所述’但使用7-溴-4-氟-2-甲氧基-9H-二 苯并娘喃-9-酮來製備）、2-氟°比°定-3-基醐酸及3 -"比唆關酸 頻哪酵酯來合成標題化合物。MS m/z=459.〇 [Μ+Η]+。 〇 *H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 3.41-3.58 (m, 2 H) 7.09 (s, 2 H) 7.43-7.55 (m, 4 H) 7.61-7.72 (m, 2 H) 7.80 (dd, J=11.79, 2.20 Hz, 1 H) 8.00-8.16 (m, 2 H) 8.22-8.29 (m, 1 H) 8.59 (dd, J=4.70, 1.56 Hz, 1 H) 8.86 (dd, J-2A5, 0.88 Hz, 1 H)。 實例1084
合成（S)-2，-((lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1】庚-5-基）-4，· 說-7’-(2-氟°比咬-3-基）-5仏螺[售咬_4,9，_二苯并旅鳴】-2-胺 藉由與上文方法AA20中所述類似之步驟，但使用（s)_2_ 胺基-7'-溴-4'-氟-5H-螺[噻唑-4,9’-二苯并哌喃]-2，-醇（如方 法BB26及實例2中所述，但使用7-溴-4-氟-2-甲氧基-9H-二 苯并"底味-9-酮來製備）、2-氟β比咬_3_基_酸及2_氧雜_5-氮 雜雙環[2.2.1]庚炫鹽酸鹽來合成標題化合物。ms /w/z= 479.0 [M+H]+ ° 154741.doc -489- 201144322 lU NMR (500 MHz, DMSO-^) δ ppm 1.85 (d, J=9.30 Hz, 1 H) 1.93 (d, /=8.76 Hz, 1 H) 2.96 (d, J=9.30 Hz, 1 H) 3.34-3.51 (m, 3 H) 3.66 (d, /=7.48 Hz, 1 H) 3.75 (d, 7=6.62 Hz, 1 H) 4.49 (s, 1 H) 4.61 (s, 1 H) 6.38 (d, /=1.60 Hz, 1 H) 6.67 (dd, /=13.46, 2.78 Hz, 1 H) 6.99 (s, 2 H) 7.31-7.40 (m, 1 H) 7.44-7.53 (m, 1 H) 7.54-7.65 (m, 2 H) 8.01-8.12 (m, 1 H) 8.23 (d, J=4.60 Hz, 1 H)。 實例1028
合成（S)-3-(5,6 -二風-2H-派喊-3 -基）-1-氟-7-(2-氟 β比咬 基螺卜克烯并[2,3_c】吡啶-5,4，-噻唑卜2，-胺 藉由與上文方法AA1中所述類似之步驟，但使用（s)_7_ 溴-3-氯-1-氟-5Ή-螺[咣烯并[2,3_c]吡啶_5,4i_噻唑]_2,_胺（如 方法BB26中所述，但使用、溴-^氯心-氟^^咣烯并^弘 c]吡啶-5-酮來製備）、2-氟吡啶_3_基_酸及2_(5,6_二氫-2H- 哌喃-3-基）-4,4,5,5-四曱基-υ，、二氧硼咮來合成標題化合 物。 MS W/z=464.9 [M+H]+。C24H丨8F2N402Si計算值：464.49 〇 NMR (300 MHz，氯仿，δ ppm 2 32_2.44 (m，2 Η) 3·60 (2d，《7=12.0 Ηζ，2 Η) 3.84 (t, j=5.48 Hz, 2 Η) 4.54-4.64 (m， 2 Η) 6.67-6.77 (m, 1 Η) 7,22-7.33 (m, 2 Η) 7.37 (d, 7=8.48 Hz, 1 Η) 7.53-7.61 (m, 1 Η) 7.63-7.70 (m, 1 Η) 7.82-7.93 154741.doc •490- 201144322 (m, 1 Η) 8.16-8.24 (m, 1 Η) ° 實例1029
合成（S)-l-氟-7-(2-氟吡啶_3-基）-3-(四氫-2H-哌喃戎） 5’H_螺[咣烯并【2,3-c]吡啶-5,4’-噻唑]-2，-胺 藉由與上文方法AA11中所述類似之步驟，但使用（s)_7_ 溴-3-氯-1-氟_5’H-螺[咣浠并[2,3-c]吡啶-5,4，-噻唑]-2，-胺（如 方法BB26中所述，但使用7-溴-3-氣-1-氟-5H-咣烯并[2,3-c]»比啶-5·酮來製備）、2-氟吡啶-3-基蝴酸及3,6-二氫-2H-哌 喃_4-基蝴酸來合成標題化合物。MS zw/z=467.0 [M+H]+。 C24H2〇F2N402S之計算值：466.50。 !H NMR (300 MHz, MeOH) δ ppm 1.81-2.01 (m, 4 H) 2.97-3.13 (m, 1 H) 3.54-3.67 (m, 2 H) 4.01-4.15 (m, 4 H) 7.45-7.58 (m, 3 H) 7.79-7.86 (m, 1 H) 7.94-7.99 (m, 1 H) 8.12-8.21 (m，1 H) 8.24-8.30 (m，1 H)。 實例1033
合成（S)-3-(6,6-一曱基 _3,6_二氫 _2Η·娘味 _4_基）氟 _7·(2_ 氟吡啶-3-基）-5’Η-螺[咣烯并[2,3_c】吡啶_s，4，_噻唑】_2，_胺 154741.doc -491 - 201144322 藉由與上文方法BB12中所述類似之步驟，但使用（s)_7- 溴-3-氣-1-氟-5Ή-螺[咬烯并[2,3-〇]°比咬-5,4'-嗔唾]_2'_胺（如 方法ΒΒ26中所述，但使用7_溴_3_氣]_氟_511_吮烯并[2,3_ c]吡啶-5-酮來製備）、2_氟吡啶_3_基_酸及2_(6,6_二甲基_ 3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）_4,4,5,5_四甲基-1，3,2_二氧硼咮與 2-(2,2-二甲基-3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）-4,4,5,5 -四 p 基 _ 1,3,2-一氧硼咮之混合物來合成標題化合物。 MS m/z=493.0 [M+H]+。C26H22F2N4〇2S 之計算值： 492.54 ° N1VIR (300 MHz，MeOH) δ ppm 1.36 (s，6 H) 2_50 (t, ^=1.00 Hz, 2 Η) 3.62 (2d, J=12.0 Hz, 2 H) 3.95(t, J=5.48
Hz, 2 H) 6.62 (s, 1 H) 7.37-7.49 (m, 3 H) 7.63-7.71 (m, 1 H) 7.76 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 8.03-8.13 (m, i H) 8.17-8.25 (m, 1 H)。 實例1037
合成（S)-l-氟-7-(2-氟吡啶-3-基）·3-(2-甲基吡啶_4_基）_s，h 螺【咣烯并[2,3-c】吡啶-5,4，-噻唑】-2，-胺
-曱基-4- 154741.doc -492- 201144322 (4,4,5’5-四曱基-1，3,2_二氧硼咮_2_基）吡啶來合成標題化合
7=12.0 Hz, 2 Η) 7.29-7.35 (m，1 Η) 7.40-7.46 (m，1 Η) 7.60-7.70 (m, 2 Η) 7.70-7.80 (m, 2 Η) 7.83 (s, 1 Η) 7.87-7.94 (m，1 Η) 8.19-8.26 (m，！ Η) 8 56_8 65 (m，1 Η)。 〇 本發明亦提供用於製備式ι-ν及其中子式之化合物的方 法。在本發明之一實施例中，提供一種製備式〗化合物之 方法，該方法包含以下步驟：使化合物2〇
(其中式 I 之 A1、A2、A3、A4、A5、A6、R2、X 及 γ係如本
(其中R7係如本文中所定義）反應，來製備式以匕合物。 在本發明之另一實施例中，提供一種製備式合物之 方法’該方法包含以下步驟：使化合物20
154741.doc -493 - 201144322 (其中式II之A1、A3、A4、R7及X係如本文中所定義），與乓 有結構R2—或R2-B(OH)2之化合物（其中R2係如本文中 所定義）反應’來製備式Π化合物。 在本發明之另一實施例中，提供一種製備式V化合物之 方法，該方法包含以下步驟：使化合物2〇
(其中式V之A3、A4、R2及X係如本文中所定義），與具有結 構或r7_b(oh)2之化合物（其中R7係如本文中所定 義）反應，來製備式V化合物。 在本發明之另一實施例中，提供一種製備式化合物 之方法’該方法包含以下步驟：使化合物2 〇
20 (其中式^之Αι、A2、、a5、八6及尺2係如本文中所 定義）’與具有結構R7—r7-B(〇H)2之化合物（其令 係如本文中所定義）反應’來製備式J — B化合物。 在本發明之另一實施例中，提供一種製備式IHb合物之 154741.doc -494- 201144322 方法’該方法包含以下步驟：使化合物2〇
(其中式^^一、以减如本文中所定義），與具有結 構R7—R7-B(OH)2之化合物（其中R7係如本文中所定 義）反應，來製備式II化合物。 如熟習此項技術者所瞭解，上述合成流程及代表性實合, 並不意欲包含可合成本巾請案中所述及所主張之化合物2 所有方法的詳盡清單。其他方法對於__般技術者將顯而易 見。另外’上料種合成步料㈣代順序或次序進行 得到所需化合物。 舉例而言，在該等程序中，必要時步驟之前或之後可有 其他保護/脫除㈣步驟。㈣言之，若在製備本發明化 合物時-或多種官能基(例如羧基、羥基、胺基或巯基)由 於其不欲參與特定反應或化學轉化而需要經保護，則可使 用各種已知習知保護基。舉例而言，可使用通常用於合成 天然及合成化合物之保護基，該等天然及合成化合物包括 肽、核酸、其衍生物及糖，其具有多個反應性中心、對掌 性中心及其他可能易受反應試劑及/或條件影響的位點。 可用於合成本文所述之抑制劑化合物的合成化學轉化及 保護基方法（保護及脫除保護）為此項技術中已知且包括例 如諸如以下文獻中所述：R. Larock，comprehensive 0rganic 154741.doc •495- 201144322
Transformations, VCH Publishers (1989) ; T.W. Greene及 P.G.M· Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,第 3 版，John Wiley and Sons (1999) ; L. Fieser 及 M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) ; A. Katritzky 及 A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry,第 2版（2001);]\^· Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984) ; J. Seyden-
Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis,第 2 版，Wiley-VCH, (1997);及 L. Paquette 編， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)。 具有成鹽基之本發明化合物之鹽（包括醫藥學上可接受 之鹽）可以習知方式或熟習此項技術者已知之方式製備。 舉例而言，可藉由用酸或用適合之陰離子交換試劑處理來 獲得本發明化合物之酸加成鹽。具有兩個酸分子之鹽（例 如二鹵化物）亦可轉化為每化合物具有一個酸分子之鹽（例 如單鹵化物）；此可藉由加熱至熔體或例如藉由在高溫（例 如50°C至170°C)下在高真空下以固體形式加熱來進行，每 分子化合物驅逐一分子酸。 可通常例如藉由用適合之驗性劑，例如用驗金屬碳酸 鹽、驗金屬碳酸氫鹽或驗金屬氫氧化物（通常為碳酸鉀或 氫氧化鈉）處理鹽而使酸性鹽轉化為游離鹼化合物。例示 性且適合之鹽及其製備在本文中描述於本申請案之定義部 154741.doc -496- 201144322 分中。 本文所述之所有合成程序可在不存在或（通常）存在溶劑 或稀釋劑之情況下在已知反應條件下、宜在本文所述之反 …'条牛下進行如一般技術者所瞭解，溶劑應關於起始物 夤及其他所用試劑呈惰性，且應能夠溶解起始物質及其他 所用°式劑。/容劑應能夠在不存在或存在催化劑、縮合劑或 中和劑（例如離子交換劑，通常為例如呈H+形式之陽離子 〇 X換劑)之情況下部I或完全地溶解反應物。溶劑允許及/ 或景/響反應進程或速率之能力一般取決於：溶劑之類型及 性質；反應條件，包括溫度、壓力；環境條件，諸如在氮 氣或氮氣下之惰性氛圍中；及濃度；及反應物本身。 適用於進行合成本發明化合物之反應的溶劑包括（不限 於）.水；S旨’包括低碳烷酸低碳烷酯，例如Et〇Ac ;醚， 包括脂族醚’例如玢2〇及乙二醇二甲醚，或環醚，例如 THF，液態芳族烴，包括苯、甲苯及二甲苯；醇，包括 €) Me0H、Et〇H、1-丙醇、IP〇H、正丁醇及第三丁醇；猜， 包括CH3CN ;自化烴，包括CH2C12、CHC13及cci4 ;醯 胺，包括DMF ;亞颯，包括DMS〇 ;鹼，包括雜環氮鹼， 例如°比。定；緩酸，包括低碳烷羧酸，例如AcOH ;無機 酸’包括Ha、HBr、HF、HaSO4及其類似物；羧酸酐，包 括低碳烧烴及酸酐’例如乙酸酐；環狀、線性或分枝烴， 包括環己烧、己烷、戊烷、異戊烷及其類似物；及該等溶 劑之混合物’諸如純有機溶劑組合，或含水之溶劑組合 (例如水溶液）。該等溶劑及溶劑混合物亦可用於「處理」 154741.doc -497· 201144322 反應物以及用於處置反應及/或分離反應產物，諸如在層 析中。 純化方法在此項技術中已知且包括例如結晶、層析（液 相及氣相’及其類似方法）、萃取、蒸餾、濕磨、逆相 HPLC及其類似方法。諸如溫度、持續時間、壓力及氛圍 (惰性氣體、環境）之反應條件在此項技術中已知且可適當 時調節用於反應。 本發明進一步涵蓋「中間物」化合物，包括在獲得最終 所需化合物之前經分離或當場產生而未經分離的由所述合 成程序製備的結構。由自短暫起始物質實施步驟所產生之 結構、在任何階段由所述方法歧化所產生之結構及在反應 條件下形成起始物質之結構均為本發明中所包括之「中間 物」。此外，藉由使用起始物質以反應性衍生物或鹽形式 產生或藉由可藉助於本發明方法獲得之化合物產生的結構 及由當場處置本發明化合物所產生之結構亦在本發明之範 疇内。 ，本發明亦提供新穎的起始物質及/或中間物，以及用於 衣備其之方法。在所選實施例中使用該等起始物質且反 應條^經選擇以獲得所需化合物。本發明之起始物質為已 知、可構得’或可以類似於此項技術中已知之方法或根據 1技術中已知之方法合成。許多起始物質可根據已知方 护製備且徉^之可使用實例中所述之方法製備。在合成起 :質時’必要時官能基可用適合之保護基進行保護。保 濩基、其引入及移除描述於上文。 154741.do, -498- 201144322 &本發明化合物—般可具有—或多個不對稱碳原子且因此 月b夠以光學異構體形式以及以其外消旋或非外消旋混合物 形式存在。儘管未關於式I-v之立體化學進行展示，但本 發明包括該等光學異構體及非對映異構體，以及外消旋及 經拆分之對映異構純R&s立體異構體，以及其尺及§立體 異構體及醫藥學上可接受之鹽的其他混合物。 可根據習知方法藉由拆分外消旋混合物來獲得光學異構 〇 體，例如藉由用光學活性酸或鹼處理來形成非對映異構 鹽。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯 基酒石酸、二甲笨醯基酒石酸及樟腦磺酸，且隨後藉由結 曰日刀離非對映異構體之混合物，接著自該等鹽釋放光學活 性鹼。用於分離光學異構體之不同方法包括使用經最佳選 擇以最大化對映異構體之分離的對掌性層析管柱。另一可 用方法包括#由使本發明化合物與呈活化形式之光學純酸 或光學純異氰酸酯反應來合成共價非對映異構分子。經合 Ο 成非對映異構體可藉由諸如層析、蒸餾、結晶或昇華之習 知方法分離，且隨後水解以釋放對映異構純化合物。本發 明之光學活性化合物同樣可藉由使用光學活性起始物質獲 得。忒等異構體可呈游離酸、游離鹼、酯或鹽之形式。該 等化合物之所有該等異構形式明確包括於本發明中。 本發明化合物亦可以多種互變異構形式呈現。互變異構 體通常彼此平衡存在，且在環境及生理條件下相互轉化。 本發明化合物亦可以順式或反式或E •或z _雙鍵異構形式存 在本發明明確包括本文所述化合物之所有互變異構形 154741.doc 201144322 式。 本文所述化合物之所有晶體形式明確包括於本發明中。 本發明亦包括’素標記化合物，其與本文所述化合物 相同’但實際上—或多個原子經原子質量或質量數與自然 界中通*存在之原子質量或質量數不同的原子置換。可併 本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、 磷、氟及氯之同位素，諸如2H(氛）、3H(氣）、"c、"c、 "N、16〇、丨7〇、31P、32P、35s、18f及 36α。 ^有别述同位素及/或其他原子之其他同位素的本發明 化合物在本發明之料内。本發明之某些同位素標記化合 :(例如併有諸如3H及"C之放射性同位素的化合物)可用於 藥物及/或基質組織分佈m i(2h)、氣（3H)及碳_ (亦即C)同位素因其易於製備及偵測而尤其較佳。此 外：：諸如氘(亦即2H)之較重同位素取代可得到由較大代 =心疋|·生而產生之某些治療益處，例如增加之活體内半衰 期或降低之劑量需求’纟因此在-些情形下可能較佳。本 :明之同位素標記化合物一般可藉由用容易獲得之同位素 標記試劑替代非同位素標記試劑來製備。 生物評估 表可藉由附加適當官能基以增強選擇性生物特性來修飾本 發明化合物.化合物之藥物動力學及藥效特性與其可有效 用於其預期用途之能力直接及間接相關。 儘管本發明化合物（式ΙΛ0之藥理學特性隨結構變化而變 化，但一般而言，式ϊ-ν化合物所具有之活性可在活體外 154741.doc 201144322 以及活體内證實。已關於本發明化合物進行以下例示性藥 理學檢定，以評估及表徵化合物調節BACE活性及調節類 澱粉β前驅蛋白質之裂解之能力，進而降低或抑制類澱粉β 的產生。 活體外酶促BACE FRET(螢光共振能量轉移）檢定 (實例表I中之酶檢定資料） 此篩檢中所用之檢定緩衝液為0.05 Μ乙酸酯（pH 4.2)、 0 10% DMSO(最終）、100 μΜ genapol(其為非離子型清潔 劑，低於其臨界微胞濃度（Critical Micelle Concentration))。 將β分泌酶（0.2 nM)與抑制劑一起預培育1小時，通常於約1 pL DMSO中（根據連續稀釋，向其中添加）。藉由添加FRET 基質（50 nM)有效起始此檢定且將組合培育1小時。藉由添 加Tris缓衝液（其提高pH值至中性）終止FRET檢定，且測定 螢光。FRET基質為在BACE裂解位點之另一側上具有市售 螢光團及淬滅劑之肽。FRET基質之蛋白水解分裂釋放螢 〇 光之淬滅（激發488 nm及發射425 nm)。 各實例之活體外BACE FRET酶資料在可獲得時提供於表 I中。 活艟外基於BACE細胞之檢定 基於細胞之檢定量測經測試化合物處理之表現類澱粉前 驅蛋白質之細胞的改良性培養基（conditioned medium)中 Αβ40之抑制或減少。
將穩定表現類澱粉前驅蛋白質（ΑΡΡ)之細胞以每孔40 Κ 個細胞之密度塗於96孔培養盤（Costar)中。將細胞在37°C 154741.doc -501 · 201144322 及5% C02下於補充有10% FBS之DMEM中培養24小時。隨 後以10個點劑量反應濃度將測試化合物添加至細胞中，其 中起始濃度為100 μΜ或10 μΜ。以DMSO自儲備溶液稀釋 化合物且細胞上測試化合物之最終DMSO濃度為0.1 %。與 測試化合物一起培育24小時後，收集上清液改良性培養基 且使用夾心ELISA測定Αβ 40含量。根據對照物百分比或 Αβ 40之抑制百分比作為測試化合物濃度之函數計算化合 物之IC50。 在經山羊抗-兔IgG(Pierce)預處理之96孔微量滴定盤中 進行偵測Αβ 40之夹心ELISA。用於自細胞上清液偵測Αβ 40之捕捉及偵測抗體對分別為親和力純化pAb40(Biosource) 及經生物素標記6E10(Signet Labs Inc.)。在補充有0.05% Tween 20(Sigma)之 Superblock/TBS(Pierce)中，pAb40抗體 之最佳濃度為3 pg/ml。在補充有2%正常山羊血清及2%正 常小鼠血清之Superblock/TBS(Pierce)中，债測抗體經生物 素標記6E10之最佳濃度為0.5 pg/ml。 將細胞上清液與捕捉抗體在4°C下一起培育3小時，接著 以TBS-tween(0.05%)進行3個洗滌步驟。在4°C下將偵測抗 體培育2小時，接著再進行如先前所述之洗滌步驟。 ELISA之最終讀數係使用Delfia試劑抗生蛋白鏈菌素-銪 (Streptavidin-Europium)及增強溶液（Enhancement solution) (Perkin Elmer)及 Victor 2多標記計數器（Perkin Elmer)進行 時差式螢光（Time-Resolved Fluorescence)(每分鐘計數）。 各實例之活體外基於B ACE細胞之資料在可獲得時提供 154741.doc - 502- 201144322 於表i中。 Ρ·分泌酶之活髏内抑制 =種動物㈣（包括小鼠、大鼠、犬及猴）可用於筛檢 又合物樣品後活體内β_分泌酶活性之抑制。本發 月中所用之動物可為野生型、轉殖基因型或基因剔除型動 物。舉例而言，如HsiaG等人，1996,如⑽274,99损令
所述製備且管理之Tg2576小鼠模型及其他非轉殖基因型或 基因剔除型動物可用於分析在抑制性測試化合物存在下類 澱粉β肽（Αβ)產生之活體内抑制。一般而言，向2至18個月 大的Tg2576小鼠（基因剔除型小鼠或非轉殖基因型動物）投 與調配於媒劑（諸如環糊精、磷酸鹽緩衝液、羥基丙基甲 基纖維素或其他適合之媒劑）中之測試化合物。投與化合 物1至24小日可後，將動物處死，且移出腦以及腦脊髓液 (CSF)及血漿以用於分析Α_β含量及藥物或測試化合物濃度 (Dovey 專/^，2QQ\，Journai 〇j· Neurochemistvy, %, η、· 181)。在〇時刻開始，藉由經口管飼或其他傳遞方式（諸如 靜脈内注射）向動物投與於標準習知調配物（諸如2%羥基丙 基曱基纖維素、1% Tween80)中之至多1〇〇 mg/kg的抑制性 測試化合物。另一組動物僅接受2%羥基丙基甲基纖維 素、1% Tween80，不含測試化合物，且充當媒劑對照組。
在測試期結束時，將動物處死且收集腦組織、血漿或腦脊 髓液。將腦於10體積（w/v)之0.2%二乙胺（DEA)於50 mM
NaCl 中之溶液中（Best 等人，2005, 〇/ and Experimental Therapeutics, 313，902-908)，或於 i〇體 154741.doc -503- 201144322 積之0.5% TritonX-100於Tris緩衝鹽水中之溶液（pH值為約 7.6)中均質化。將組織勻漿在4°C下在355,000 g下離心3〇分 鐘。隨後基於ECL(電化學發光）技術藉由特異性夾心 ELISA檢定來分析CSF或腦上清液中Α-β肽之存在。舉例而 言’使用經生物素標記4G8(Signet)作為捕捉抗體且使用 Fab40(對Abeta40之C端具特異性的内部抗體（in_h〇use antibody))作為偵測抗體來量測大鼠Abeta40。舉例而言， 向200 g雄性史泊格多利大鼠（Sprague Dawley rat)投與30 mg/kg 口服劑量之於2%羥基丙基甲基纖維素、p/〇 Tween80 (pH 2.2)中之測s式化合物後4小時，分別由χ%及γ%量測腦 脊體液及腦中類澱粉β肽含量相較於媒劑處理或對照小鼠 中所量測之含量的降低。 實際使用媒劑·口服：2% HPMC、1% TweenSiKpH 2.2) 靜脈内：5% EtOH、45%丙二醇（於5%右旋糖中） 可顯示本發明化合物在3 mpk、10 mpk或30 mpk(mpk = 母公斤動物體重之化合物毫克）給藥濃度下在4小時後降低 小鼠或大鼠之腦脊髓液（CSF)中以及腦中類澱粉p肽的形成 及/或沈積。以下實例在10 mpk(除非另外說明）下在大鼠之 CSF及腦中分別展現以下百分比之Αβ 40降低。 實例 編號 在10 mg/kg下之 CSFA-ppfe% 在10 mg/kg下之 雎A-卩降低％ 89 80% 69% 97 46% 28% 127 61% 45% 128 75% 57% 154741.doc -504- 201144322
實例 編號 在10 ing/k^下之 CSFA_p 降低。/。 在10 mg/kg下之 腦A-卩降低％ 129 74% 51% 130 85% 80% 131 77% 68% 132 54% 45% 133 60% 55% 134 61% 45% 135 61% 44% 136 65% 49% 137 66% 60% 138 67% 48% 139 74% 64% 140 79% 76% 225 64% 47% 226 31% 19% 236 58% 34% 262 36% 11% 280 62% 45% 339 56% 29% 369 46% 31% 385 66%(在 3 mpk下） 50%(在3 mpk下） 402 52% 28% 414 64% 44% 443 35% 7% 452 56% 35% 463 30% 9% 492 56%(在3 mpk下） 44%(在 3 mpk下） 508 49% 25% 668 55%(在3 mpk下） 46%(在 3 mpk下） 672 64% 47% 673 77%(在 3 mpk下） 820/〇(在 3 mpk下） 676 76%(在 3 mpk下） 74%(在 3 mpk 下） 688 74%(在3 mpk下） 75%(在 3 mpk下） 154741.doc - 505 - 201144322 實例 編號 在10 mg/kg下之 CSF Α_β 降低。/〇 在10 mg/kg下之 腦A-p降低*% 745 78% 69% 746 38%(在 3 mpk下） 40%(在 3 mpk下） 759 43%(在3 mpk下） 43%(在3 mpk下） 760 69% 57% 839 37% 23% 860 0% 2% 867 56% 39% 869 61% 44% 892 84% 80% 893 76% 70% 894 75% 69% 901 56% 44% 916 61% 44% 698 66%(在 3 mpk下） 56%(在3 mpk下） 918 78%(在3 mpk下） 73%(在3 mpk下） 922 69%(在 3 mpk下） 57%(在3 mpk下） 927 70% 65% 928 82% 71% 942 57%(在3 mpk下） 42%(在 3 mpk下） 947 22%(在 3 mpk下） 25%(在3 mpk下） 951 17%(在 3 mpk下） 13%(在3 mpk下） 996 55% 43% 999 58%(在5 mpk下） 40%(在 5 mpk下） 1000 63%(在30 mpk下） 60%(在 30 mpk 下） 1001 73%(在3 mpk下） 62%(在 3 mpk下） 1029 83% 73% 1033 60%(在 3 mpk下） 52%(在3 mpk下） 1037 67% 58% 1067 69% 55% 1076 63% 33% 1077 69% 53% 1078 67% 54% 154741.doc - 506 - 201144322 實例 編號 在10 mg/kg下之 CSF Α-β 降低 ％ 在10 mg/kg下之 雎入十降低％ 724 42% 27% 1083 66% 53% 1084 67% 50% 適應症 本發明化合物已顯示調節且特定抑制β_分泌酶 (Memapsin 2)之活性’進而減少咸信造成阿茲海默氏病 (AD)之Α-β肽片段。巴品珠單抗（Bapineuzarnab)(—種單株 胺基末端特異性抗-類澱粉抗體）目前正處於用於治療AD之 第 III期臨床試驗中。cS； 1:2, 2009。巴品珠單抗靶向AD中所涉及之β類澱粉蛋白。其為 在終止疾病進程及認知功能退化之臨床發展中最先進之單 株抗體。根據USFDA(MW/?e山·α，2011)，該藥物具有快速 之追蹤調節狀態。因此，其經由潛在AD疾病機制之確認 生物標誌物應明確展示有益且持久之作用。AD臨床試驗 如今藉由MRI及FDG PET掃描量測CSF Αβ含量、腦類澱粉 負載、CSF τ、腦體積。將AD之各已知遺傳病因與Α-β相 關聯。 導致ΑΡΡ過度產生之其他病狀（包括癡呆、唐氏症候群） 均被認為與Α-β在腦部之沈積相關。藉由用於鑑別腦類澱 粉沈積之方法（正電子發射掃描（PET)及Ab42之CSF量測）， 對於需要治療之罹患AD之個體的鑑別變得更加容易。吾 人堅定地認為藉由減少Α-β之形成，可開始預治療AD。 Vassar等人，/owrwa/ 29 (41):12787-12794, 154741.doc • 507· 201144322 2009。一用於治療AD之公開途徑為抑制β_分泌酶。 Tirrell, Bloomberg News, The Boston Globe, 1-7-2010 ； C«rr_ 及以.2008, 4 月 5 (2):121-131 ;五印州 0/?/«· (200() 4(4):319-416。 因此’本發明化合物及包含該等化合物之醫藥組合物可 用於（但不限於）預防或治療β_分泌酶相關疾病，包括阿茲 海默氏病（癡呆之主要原因）^特定言之，本發明化合物可 用於治療AD之各種階段，包括（不限於）輕度至中度AD及 傾向於患上AD之前驅症狀患者。本發明化合物具有調節β 分泌酶活性之能力，進而調節類澱粉β(Αρ肽）之產生且減 緩或減少Αβ肽在腦脊髓液中以及腦中之形成及沈積，從而 使得腦部類澱粉斑塊減少。在本發明之一實施例中，提供 一種治療個體之與β-分泌酶相關之病症的方法，該方法包 含向該個體投與有效劑量之式工、I-A、I B、i c、〖七、 II、III、IV或V或其子式之化合物。在另一實施例中，提 供一種減少類澱粉β產生且減緩腦部斑塊形成之方法。在 另貫施例中，提供一種用於治療、預防或改善個體中特 徵為β-類澱粉沈積物或β_類澱粉含量升高之疾病或病症的 方法’該方法包含向該個體投與治療有效量之根據式Ιν ,其子式中之任—者的化合物。在另—實施例中，本發明 提供-種治療阿茲海默氏病、認知障礙(包括輕度、中度 重度）、唐氏症候群、認知衰退、老年礙呆、腦類殺 叔血營病變或神經退化性病症之方法。 因此’本發明化合物可用於療法中作為CNS劑以治療神 154741.doc * 508 - 201144322 經病症及相關病狀。 在一實施例中，提供本發明化合物以用於製造藥物或醫 藥組合物，以治療性及/或預防性處理特徵為β-類澱粉及/ 或β-類澱粉寡聚物及/或b_類澱粉斑塊及其他沈積物之含量 升高的疾病及病症，包括阿茲海默氏病。在另一實施例 中，本發明提供以有效劑量用於治療性及/或預防性處理 ad的化合物。因此，本發明化合物可用於治療前驅症狀 〇 患者，亦即展現患上AD之生物標誌物及/或標誌之個體。 除了可用於人類治療之外，該等化合物可用於獸醫治療 伴侣動物、外來動物及農畜，包括哺乳動物、齧齒動物及 其類似動物◊舉例而言，可用本發明所提供之化合物來治 療包括馬、犬及貓之動物。 調配物及使用方法 本文中疾病及病症之治療亦意欲包括向可能需要預防性 /α療諸如疼痛、炎症及其類似疾病之個體（亦即，動物， 〇 較佳為哺乳動物，最佳為人類）治療性投與本發明化合 物，或其醫藥鹽，或任一醫藥組合物。治療亦涵蓋向個體 (亦即，動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類）預防性投與 本發明化合物，或其醫藥鹽，或任一醫藥組合物。一般而 言’個體最初經執業醫師及/或特許醫學專業人員診斷， 且建4、推薦或指定經由投與本發明之化合物或組合物用 於預防性及/或治療性處理的方案。 經投與之化合物之量及用本發明之化合物及/或組合物 來〜療神經病症及β—分泌酶介導之疾病的給藥方案取決於 15474].d〇( -509· 201144322 多種因素，包括個體之年齡、體重、性別及醫學狀況、疾 病類型、疾病之嚴重程度、投藥途徑及頻率，及所用特定 化合物。因此，給藥方案可廣泛變化，但通常可使用標: 方法確定。每公斤體重約0 〇1邮至5〇〇叫、宜介於約㈣ mg至约50 mg、更宜介於約〇〇1叫與約％ %之間且甚至 更宜介於約（M mg與约10吨之間的日劑量可為適當的， 且應可用於本文所揭示之所有使用方法。日劑量可以每天 1至4個劑量投與。 儘管有可能僅投與本發明化合物，但在所述方法中，通 常所投與之化合物將以醫藥組合物十之活性成分形式存 $ °因此’在本發明之另—實施例中，提供—種醫藥組合 ，其包含本發明化合物與醫藥學上可接受之賦形劑（該 =劑包括如本文所述之稀_、載劑、佐織其類似物 士中統稱為「賦形劑」))’及必要時其他活性成分。 醫藥組合物可包含「有效量」之本發明化合物或 曰 劑量」之本發明化合物。本發明化合物之「有效劑 1」包括小於、等於或大於化合物之有效量的量。舉例而 吕’醫藥組合物，其中需要兩個或兩個以上單位劑量(諸 ::㈣、膠囊及其類似物中)來投與有效量之化合物； 盆夕劑量醫藥組合物，諸如散劑、液體及其類似物’ 由投與組合物之—部分來投與有效量之化合物。 ^明化合物可藉由任何適合途徑較佳以適於該途徑 太：Γ合物形式，且以對於預期治療有效之劑量投與。 之化合物及組合物可例如經口、經黏膜經局部、 154741.doc •510- 201144322 、.坐直腸、經肺部（諸如藉由吸入 内、經靜脈内、經腹膜内^ 非、謂（包括經灰管 及m 、、腹膜内、經皮下、經肌肉内、經胸骨内 及㈣丨“ 3 “知醫樂學上可接受之載劑、佐劑 及媒劑之劑量單位調配物形式投與。 關於經口投盘，殿滅Α Α ,, >、醬枭組&物可呈例如錠劑、膠囊、懸淫
液體之形式。醫藥組合物較佳以含有特^量之活I成 =量軍位形式製造。該等劑量單位之實例為鍵劑或： 例而吕，此等物質可含有約i mg至2〇〇〇 mg、宜約i mg至500 通常約5吨至15〇叫之量的活性成分用 ;人通或其他哺乳動物之適合日劑量可視患者狀況及其他 因素而廣泛變化，但可使用常規方法及實務再次確定。 關於治療目的，本發明活性化合物通常與適於所示投藥 途徑的一或多種佐劑或其他「賦形劑」組合。若基於每一 劑量經口投與，則化合物可與乳糠、蔗糖、澱粉、烷酸之 纖維素酯、纖維素烷酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化 鎂、磷酸及硫酸之鈉及鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、海藻酸 納、聚乙烯吼咯啶酮及/或聚乙烯醇混合，以形成最終調 配物。舉例而言’活性化合物及賦形劑可藉由已知及公認 之方法製錠或囊封以便於投藥。適合調配物之實例包括 (不限於）丸劑、錠劑、軟殼凝膠膠囊及硬殼凝膠膠囊、糖 衣錠、經口可溶解之形式及其延遲或控制釋放調配物。特 定言之’膠囊或錠劑調配物可含有呈與活性化合物之分散 液形式的一或多種控制釋放劑，諸如羥基丙基甲基纖維 素。 154741.doc • 511 · 201144322 用於非經腸投與之調配物可呈水性或非水性之等張無菌 注射溶液或懸浮液形式。該等溶液及懸浮液可使用所提及 之用於經口才曼與調配物之一或多冑載劑或稀釋劑或藉由使 用其他適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑由無菌粉末或顆粒製 備。該等化合物可溶解於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、 玉米油、棉軒油、花生油、芝麻油、节醇、氣化納、黃箸 膠及/或各種緩衝劑中。其他佐劑及投藥模式已在醫藥技 術中良好且廣泛已知。活性成分亦可以與適合載劑（包括 -水、右旋糖或水）或與環糊精（亦即卡布迪索 (Ptisol))纟冷劑增溶物（亦即丙二醇）或微胞增溶物（亦 即TWeen 80)形成之組合物形式藉由注射投與。 無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或 溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於&丁二醇 =溶液的形式。可使用之可接受媒劑及溶劑為水、林格 氏冷液（Rlnger，s soluti〇n)及等張氣化鈉溶液。另外，習知 使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。就此而古，可 =用任何無刺激性不揮發性油，包括合成單酸 酸:油醋。另夕卜’諸如油酸之脂肪酸可用於製備注射：： :生:：亦可以與適合載劑(包括鹽水、右旋糖 每公斤她微“ U曰非經腸給藥方案將為 約〇.lmg至約iQmg。 U為母公斤總體重 對於肺部投與，可以氣霧劑形式或藉由包〜 之吸入器投與醫藥組合物。 氧務劑 I54741.doc -512* 201144322 藥、及σ物可經党習知醫藥操作（諸如滅菌）及/或可含 習知佐澈丨，4 ^ 諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、緩 劑等。可另外θ 士 ηΒ |備具有腸溶衣之錠劑及丸劑。該等組合 亦可包含佐劑，諸如、、甚，两丸,^ ^ 堵如濕潤劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。 因此，在本發明$ s 每& μ二 、^ 3之另一實施例中，提供一種製造藥物之方 、、 法匕3使—定量的式I-V之化合物與醫藥學上可 接受之載劑組合以製造藥物。 Ο
、 實施例中，本發明提供一種製造用於治療阿茲海 :氏病之藥物的方法，豸方法包含使-定量的式I-V之化 口物與醫藥學上可接受之載劑組合以製造藥物。 曰J:發月化合物可作為唯—活性醫藥劑給藥或投與， ' ' 或多種本發明化合物組合或與其他藥劑結合 、、且5形式投與時，治療劑可經調配為同時投與 或在不同時間依序投與之單獨組合物，或治療劑可以卜 組合物形式給與。 在在疋義本發明化合物及另—醫藥劑之用途時，片語「共 (或「組合療法」）意欲涵蓋在將提供藥物組合之 有：：用之方案中以連續方式投與各藥劑，且亦意欲涵蓋 w實質上同時之方 大，、同技與該等藥劑，諸如以具有固定 =之料活_之單H以各_之多個單獨膠囊 形式投與。 十疋。之’本發明化合物可與熟習此項技術者已知的預 防或治療β-分泌酶、分 γ 酶之其他療法及/或已知影響類 154741.doc •513- 201144322 氣板β之形成及/或沈積、否則造成腦部斑塊形成之其他試 劑結合投與。因此’化合物可與其他治療劑—起同時或依 序共同投與。 若調配為較劑量，則該等組合產物使用在可接受之劑 量範圍内的本發明化合物，當組合調配物不適用時，式^ iv及其子式之化合物亦可與已知CNS治療劑一起依序投 與。本發明不受投藥順序限制；本發明化合物可在投與已 知及所用CNS藥劑之前投與、與其同時投與或在其投藥之 後投與。 先刖描述僅用於說明本發明且並不欲將本發明限於所揭 示之化合物、組合物及方法。熟習此項技術者容易認識到 之變化及改變意欲屬於如隨附申請專利範圍中界定之本發 日月之範疇及性質内。根據先前描述，熟習此項技術者可容 易地確定本發明之實f特徵，且可在不㈣本發明之精神 及範疇的情況下對本發明進行各種改變及修改以使其適於 各種使用及情況。本文所述之所有專利及其他公開案均以 全文引用的方式併入本文中。 154741.doc 514-

Claims (1)

  1. 201144322 七、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物，
    或其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫 藥學上可接受之鹽，其中 A1 為 CH、CF 或 N ; A2為 CH、CF 或 N ; A3 為 CH、CF、OH、〇CH3、OCF3 或 N ; A4為 CH、CF、OH、〇CH3、OCF3 或N ; A5為 CH、CR1或 N ; A6為CH、CF或N ’其限制條件為A1、A2、A3、A4、 A5及A6中僅一者為N ;
    R1為F、Br或 R2為 Cl、Br、CN、Ci-6烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、 CN、-OCu烷基、-sCl.6燒基、-NHCu烷基、-Νβυ 烷基）2、-NH-苯基、-NH_节基、苯基、吡啶基、嘧啶 基、π比嗓基、噠嗪基·、β比唾基、味°坐基、°惡β坐基、異 嘆。坐基、嘆嗤基、異嘆峻基、 二嗤基、嗟二嗤基、嗟 吩基、°辰喃基、二氣派喃基、四氫派D南基、咬喃基、 二氫吱喃基、四氫11 夫痛基、°比咯啶基、哌。定基、派嗪 154741.doc 201144322 基、嗎琳基、氮雜環丁烷基、8_側氧基_3_氮雜-雙環 [3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[221]庚-5_基、2_側氧基_ 7-氮雜-[3,5]-螺壬-7_基、環己基或_Si(cH3)3，其中該 Cu燒基、C2-6烯基、c2_6炔基、-OCm烷基、-SCw烷 基、-NHCu 烷基、烷基）2、-NH-苯基、-NH-苄 基、本基、°比咬基、鳴π定基、β比嗓基、建喚基、吼〇圭 基、異°惡β坐基、喧。坐基、σ辰喃基、二氫辰喃基、四氫 娘喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶 基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側 氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]_螺壬·7_基及環己基視情 況獨立地經1 - 5個R8取代基取代； R為（^_6烧基、C2.4稀基、C2.4块基、CN、-OCk院 基、-SCw烧基、-NHCw烧基、烧基）2、_NH_ 苯基、-NH-节基、_〇、苯基或選自由以下組成之群的 環：苯基、此啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑 基、異噁唑基、噻唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫 哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶 基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側 氧基-3-氮雜-雙環[3,2.1]辛_3_基、氮雜_雙環[2 21]庚 5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]_螺壬_7_基及環己基，其 中該C!-6烧基、C2-4烯基、C2-4快基、-OC] 6烧基、_§c 烷基、-NHC,_6 烷基、-N(c"烧基）2、_NH_ 苯基、_Nh_ 苄基、-Ο-苯基及環視情況獨立地經取代基取 154741.doc 201144322 代； 各R8獨立地為鹵基、鹵院基、CN、OH、N〇2、 nh2、乙醯基、-C(0)NHCH3、側氧基、cN6烷基、C2-6 烯基、c2_6炔基、C3_6環烷基、Ci-6烷基胺基-、Ci-6二 烷基胺基-、Cw烷氧基、Cw硫代烷氧基或選自由以 下組成之群的環：》比咬基、喊咬基、苯基、嗎淋基、 "比唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、哌嗪 〇 基、氧雜環丁烷基及間二氧雜環戊烯基，其中該Cw 烧基、C2_6烯基、C2.6炔基、C3_6環烷基、Cm烷基胺 基-、C!·6二烷基胺基-、Cw烷氧基、C!_6硫代烷氧基 及環各視情況獨立地經1 -5個以下取代基取代：ρ、 Cl、Br、CN、CF3、OCF3、N02、NH2、OH、側氧 基、曱基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基'丙氧基、 異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基曱氧基、丁基、 丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁 Ο 基苐二丁基、C!-3烧基胺基、Ci_3二烧基胺基、（3丨_ 3硫代烷氧基或氧雜環丁烷基； 或者’兩個相鄰R8取代基與其所連接之同一原子一 起形成包括0-3個選自N、0及S之雜原子的3-6員螺 ’該螺環視情況經1 -5個以下取代基取代：f、C1、 CN、CF3、〇CF3、N〇2、0H、侧氧基、甲基' 甲氧 基、乙基、乙氣基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧 基、環丙基、環丙基曱氧基、丁基、丁氧基、異丁氧 基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、Cl3 154741.doc 201144322 Cl-3硫代烷氧基或氧雜 烧基胺基-、Ci-3 —競*基胺基-環丁烷基； C 1 _4燒基或 X為Ο、S或CF2 ;及 Y為CR9R9，其中各R9獨立地為Η、F -CH2OCH3。 2. 如請求項1之化合物，或其立體異構體、 水合物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽 互變異構體、 ’其具有通式
    R2 其中A1為CH或CF ; A3 為 CH、CF 或 N ; A4為CH、CF或N，其限制條件為A3及a4中僅一者為 N ； R2 為 C1、Br、CN、Cl.6 烷基、c2 6 烯基、C2 6炔基、 CN、-OCu烷基、-SCu烷基、_NHCi 6烷基、_N(Ci 6烷 基）2、-NH-苯基、-NH-苄基、苯基、吡啶基、嘧啶基、 吼嗪基、璉唤基、。比峻基、咪唑基、噁唑基、異噁唑 基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻吩基、 哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃 基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉 154741.doc 201144322 基、氮雜環丁院基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[HI]庚-5-基、2-侧氧基_7_氮雜-[3,5]_螺 壬-7-基、環己基或-Si(CH3)3，其中該Cl_6烷基、C2_6烯 基、C2-6炔基、-OCu院基、-sCu烧基、-NHCu烷 基、-N(C!_6烷基h、-NH-苯基、-NH-苄基、苯基、吡啶 基、嘴咬基、β比嗔基、建嗓基、π比唾基、異噁唾基、。塞 唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二 Ο 氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、 嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-側氧基_3_氮雜-雙環[3.21] 辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5_基、2_側氡基_7_氮雜_ [3,5]-螺壬-7-基及環己基視情況獨立地經1_5個r8取代基 取代； 7 、 R為c!_6烷基、c2-4烯基、c2.4炔基、CN、-OCu烷 基、-sc!.6烧基、-NHCu 炫基、-NCCu 烧基）2、-NH-苯 基、-NH- V基、-Ο-苯基或選自由以下組成之群的環： 〇 苯基、°比咬基、D密咬基、°比喚基、噠嗪基、比唾基、異 噁唆基、°塞唾基、略喃基、二氫派味基、四氫旅喃基、 0夫喃基、一氫吱°南基、四氫α夫喃基、η比洛咬基、η底咬 基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基_3_氮 雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、It雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側 乳基-7-氣雜-[3,5]-螺壬-7 -基及環己基，其中該q 6烧 基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OCu烧基、-SCu烧基、-NHCu 烷基、-NCC!·3烷基h、-NH-苯基、-NH-苄基、-〇-苯基及 環視情況獨立地經1-5個R8取代基取代； 154741.doc 201144322 各R8獨立地為鹵基、鹵烷基、CN、OH、N〇2、NH2、 乙酿基、-c(0)nhch3、側氧基、cN6烷基、C2.6烯基、 Gw块基、C3·6環烷基、Ci 6烷基胺基_、Cl 6二烷基胺基- 、Cl_6烧氧基、ci-6硫代烷氧基或選自由以下組成之群的 環.吡啶基、嘧啶基、苯基、嗎啉基 、〇比》坐基、異°惡唾 基、二氫派喃基、吡咯啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基及 間二氧雜環戊烯基’其中該Cl_6烷基、c2_6稀基、c2.6炔 基、C3-6環烧基、Cw烷基胺基_、Cw二烷基胺基-、Cw 烧氧基、C〗—硫代烷氧基及環各視情況獨立地經1 _5個以 下取代基取代：F、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、N〇2、 NH2、〇H、側氧基、甲基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙 基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基曱氧 基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、Cw烷基胺基-、Cl_3二烷基胺基-、C!.3硫代烷氧基或氧雜環丁烷基； 或者’兩個相鄰R8取代基與其所連接之同一原子一起 形成包括0-3個選自N、〇及s之雜原子的3-6員螺環，該 螺環視情況經1_5個以下取代基取代：F、C1、CN、 CF3、ocf3 ' N02、OH、側氧基、甲基、曱氧基、乙 基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙 基J 衣丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氣基、第三丁 氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、c〗3烷基胺基_、 Cl-3 一炫基胺基_、Cl _3硫代炫氧基或氧雜環丁烧基；及 X為 Ο、S 或 CF2。 154741.doc 201144322 r求項2之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接 受之鹽，其具有通式v
    其中A3為CH、CF或N ; A4為CH、CF或N，其限制條件為A3及a4中僅一者為 N ； R2為C卜Br、Cw烷基、c2-6稀基、c2.6炔基、CN、 •OC卜6炫基、第三丁氧基甲基、-SC!_6烧基、_nr8C丨-6燒 基、基、·ν((^·6炫基）2、-NH-苯基、-NH-苄基、2-氟-3-吡啶基、3-甲基-3-氧雜環丁烧基-乙炔 基、3 -甲基-3 -氧雜環丁烧基-甲氧基、3 -。比。定基乙炔 基、4-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、2-曱基-3-吡啶基、 5,6-二氫-2Η-旅 π南-3-基、5,6-二氫-2Η-娘喊-2-基、3,6-二氫-2H-痕喃-4-基、3,4-二氫-2Η-β底味·6-基、3-ntb<^ 基、2-氟-4-°比咬基、四氫痕喃-4-基、四氯a底π南-3_ 基、四氫β夫喃-3 -基、2-嘴咬基、5-喷咬基、2-n比》秦 基、3·噠嗪基、2-吡咯啶基、4-嗎啉基、2(5H)-呋喃 基、苯基、環丙基、異噁唑-5-基、1-曱基-1H-吡唑-4-基、3-甲基-1H-吡唑-1-基、-側氧基-5-氮雜雙環[2.2.1] 庚-5 -基、3 -甲基-3,3-二甲酵-1-丙炔基、丙块-1-基、3- 154741.doc 201144322 氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬_7_基、8-侧氧基-3-氮 雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜環丁烷基或_81((：：113)3，其 中該Cw烷基、C2_6烯基、 烷基、-NMCk烷基、-N t、C2.6炔基、_0Cl.6烷基、-SCw -NCCu 烷基）2、_NH_ 苯基、_ΝΗ· 苄基、2-氟-3-吡啶基、3-甲基_3_氧雜環丁烷基-乙炔 基、3 -曱基-3 -氧雜環丁垸基_曱氧基、3_吡啶基乙炔 基、4-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、2-曱基_3_吡啶基、
    基、2-氟-4-吡啶基、四氫哌喃_4_基、四氫哌喃_3_ 基、四氫呋喃-3-基、2-嘧啶基、5_嘧啶基、2_吡嗪 基、3-噠嗪基、2-吡咯啶基、4-嗎啉基、2(51^)_呋喃 基、苯基、環丙基、異噁唑-5-基、1-甲基-1Η_吡唑-4-基、3-甲基-1Η-。比唑-1-基、-側氧基_5_氮雜雙環[2 2 庚-5-基、3-曱基-3,3-二曱醇丙炔基、丙炔基、3_ 氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基、2-氧雜_6_氮雜螺[3.3]庚-6-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬_7·基、8_側氧基_3_氮 雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜環丁烷基或_si(CH3)3視情 況獨立地經1 -3個R8取代基取代； R為c!_6烷基、c2.4烯基' C2-4炔基、CN、-OCu烷 基、-SCV6烷基、-NHCu烷基、_n(c]_3烷基）2、_NH_ 苯基、-NH-苄基、3-甲基-3_氧雜環丁烷基甲氧基、 3，3·—甲基-3-氰基乙氧基、2,2-二甲基丙氧基、環丙 I54741.doc 201144322 基乙炔基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基乙炔基、3,3_二甲 基丁炔-1-基、苯基、3-氯笨基、3-氰基苯基、5_曱基-3-吡啶基、5-甲氧基-3-吡啶基、2,4_二氟吡啶基、2· 氟-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、5-氣- 2- 氟-3-吡啶基、5-(1-丙炔基）-3-吡啶基、2-氟-5-(1-丙 炔基）·3-吡啶基、5-(3-甲基-3-氧雜環丁烷基乙炔基）_ 3- π比。疋基、5-(¾丙基乙炔基）_3_β比咬基、5_痛咬基、 Ο 。比嗪-2_基、噠嗪基或。比唑基，其中該匕―6烷基、c2_4烯 基、c2.4炔基、CN、-OC!_6烷基、-SCi.6烷基、-NHC 烧基、烷基）2、-NH-苯基、-NH-节基、3-曱基· 3-氧雜環丁烷基曱氧基、3,3_二甲基_3_氰基乙氧基、 2,2_—甲基丙氡基、環丙基乙炔基、3 -曱基-3-氧雜環 丁烧基乙炔基、3,3-二甲基丁炔-1-基、苯基、3_氣笨 基、3·氰基苯基、5-甲基-3-n比啶基、5-甲氧基_3_吡咬 基、2,4-一氟°比咬基、2-氣-3-°比π定基、5-氟-3-η比唆 Ο 基、6-氟-3-吡啶基、5-氯-2-氟-3-吡啶基、5-(1_丙炔 基）-3-吡啶基、2-氟-5-(1·丙炔基）-3-吡啶基、5_(3_甲 基-3 -氧雜環丁炫基乙快基）_3-η比咬基、5-(環丙基乙块 基）-3-吡啶基、5-嘧啶基、吡嗪-2-基、噠嗪基及吡唑 基視情況獨立地經1 -3個R8取代基取代； 各R8獨立地為鹵基、鹵烷基、CN、OH、n〇2、 NH2、乙醯基、_C(0)NHCh3、側氧基、Ci-6烷基、c 烯基、C2-6炔基、c3.6環烷基、Ci.6烷基胺基-、_ 11 _6 — 烧基胺基-、Ci·6烧氧基、Ci 硫代烧氧基、嗎琳基、 154741.doc 201144322 °比β坐基、異°惡°坐基、二氫旅°南基、。比<»各咬基、派°秦 基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戍烯基，其中該Cl_6 烧基、c2.6烯基、C2_6炔基、C3_6環烷基、Ck烷基胺 基-、Cw二烷基胺基-、Ci.6烷氧基、Cw硫代烷氧 基、嗎琳基、。比fl坐基、異β惡嗤基、二氫β底喃基、β比嘻 咬基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各視情況獨 立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、Ν02、 ΝΗ2、OH、側氧基、甲基、曱氧基、乙基、乙氧基、 丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基 甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異 丁基、第二丁基、第三丁基、Cl_3烷基胺基-、Cl_3二 烷基胺基、Cw硫代烷氧基或氧雜環丁烷基；及 X為0或S。 4.如請求項2之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接 受之鹽，其選自 4-((5S)-2’-胺基-7-(5-甲基-3-吼啶基）螺[咣烯并[2,3_c] 0比唆-5,4’-[1，3]噁0坐]-3-基）-2-吡咬曱腈； (5S)-3,7-二苯基螺卜克稀并[2,3-c]"比咬-5,4'-[1，3]嚼唾] 2--胺； 3-((5 8)-2'-胺基-3-(3,6-二氫_211-派。南_4-基）螺[11克婦并 [2,3-c]。比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-7-基）苯甲腈； (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃·4_基）_7_(5_甲氧基吡啶 基）螺[咬稀并[2,3-(：]°比°定-5,4’-[1，3]鳴。坐]_2，-胺； (5S)-3-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）-7·(3·(三氟 f 基）苯基） 15474I.doc •10· 201144322 螺[咣烯并[2,3-c]°比啶-5,4'-[l,3]噁唑l·2’-胺； (5 8)-7-(2,4-二氟-3-吡啶基）-3-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基） 螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑l·2’-胺； (5S)-2-氟-7-(2-氟-3-。比啶基）-3-(三甲基石夕烧基）螺[咣烯 并[2,3-b]°比唆- 5,4’-[1,3]°惡嗤]-2'-胺； 2-氟-3,7-雙（2-氟-3-吡啶基）螺[吭烯并[2,3吨]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2'-胺； Ο 3·(3,3-二 f 基-1-丁炔-1-基）-2-氟-7-(2-氟-3-吡啶基）螺 [咣烯并[2,3-b]。比啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2'-胺； 2- 氟-7-(2-氟-3-吡啶基）-3-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基）乙 炔基）螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2，-胺； 3- (3,6-二氫-2H-派。南-4-基）-2-氟-7-(2-氟-3-f比咬基）螺 [咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2'-胺； 2 -敗- 7-(2-氟-3-°比咬基）-3-(2-氟-4 -*»比唆基）螺[咬埽并 [2,3-b]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2'-胺； 〇 (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-°比咬基）-3-(2-氟-4-"比嚏基）螺[p克稀 并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1,3]噁唑]-2’-胺； (5S)-7-(5-氟-3-吡啶基）-3-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基）乙 炔基）螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2'-胺； (5S)-3-((3-曱基_3_氧雜環丁烷基）乙炔基）·7_(3_吡咬基） 螺[吭烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2，-胺； (5S)-3-((3-曱基-3·氧雜環丁烷基）乙快基）_7_苯基螺[咬 烯并[2,3-c]吡啶·5,4，-[1,3]噁唑]-2，-胺； (5S)-7-(6-氟-3-吼啶基）-3-((3-曱基-3-氧雜環丁烧基）乙 154741.doc -11- 201144322 炔基）螺[咬烯并[2,3-十比咬噁唑匕胺； (5S)-7-(3-氣苯基）-3-((3-甲基-3_氧雜環丁燒基）乙快幻 螺[咬稀并[2,3-c]0比咬-5,4’-[1，3]。惡。坐]_2，_胺. (5S)-7-(5-氯-2-氟-3-吡啶基V3-((3_曱基_3_氧雜環丁烷 基）乙炔基）螺[吭烯并[2,3-c]吡啶噁唑]_2,_胺； (5S)-7-(環丙基乙炔基）-3-(3,6-二蠆 ^-2H-哌喃_4_基）螺 卜克烯并[2,3-c]吡唆-5,4'-[1，3]噁唉]_2，_胺； (叫-3-(3,6_二氫_2H_〇底喃-4-基）_7_((3_曱基_3_氧雜環 丁烧基）乙快基）螺[咬稀并 胺； ，〜 '甲是、上 1-基）螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-h 亞，， ^ 以，3]噁唑]-2'-胺， (5S)-7-(3,3-二甲基 _1_丁块】龙、 卜克烯并U 了炔小基）-3♦氣如比唆基）竭 ί兑婦开[2,3-c]n比啶-认^卜惡唾^-胺； (5S)-3-(3,3-二氟 _1_„比咯啶基 煊其、r I*五甘、 ]((3_甲基-3-氧雜環丁 说基）乙块基）螺[咣烯并 胺. J 比哫 ~5,4 -[1，3]噁唑]-2·· 3-((5S)-2’-胺基 _3_a3 疋-[1，3]噁唑]_7_基）苯 (5S)-7-(2,4_ 二氣 _3_ 甲腈 ± π、 心番；—甲基-1-丁炔-1 土 、 并[2,3_c]吡啶_5,4丨-[1，3]噁唑]_2丨_胺； (5 S ) - 7 - ( 3 -畜 f 、 虱本基）_3-(2-π比嗪基）螺[咣烯并[2,3-b]吼啶, 5,4’-Π，3]噁唑]_2，_胺： (5S)-7H34°定基）-3-((3-甲基-3-氧雜環丁烧基）乙 I5474I.doc -12· 201144322 块基）螺克稀并[2,3-b]B比咬-5,4|-[1，3]'»惡唾]_2，-胺； (5S)-3-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基）乙炔基）_7·(2_β比嗪基） 螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]_2'-胺； 3-((5S)-2’-胺基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃_4_基）螺[咣烯并 [2,3-b]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-7-基）笨甲腈； 3-((5S)-2·-胺基-3-((3-甲基_3_氧雜環丁烷基）乙炔基）螺 [咣浠并[2,3-13]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]_7_基）苯曱腈； Ο
    (5S)-7-(3-氯-2· I 笨基）-3-(3,6-二氫 _2H_哌喃 _4_ 基）螺 [咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]_2，_胺； (5S)-3-(5,6-二氫-2H-旅瑞-3-基 比啶基）螺 [咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4·-[1，3]噁唑卜2，_胺； (5S)-7-(5-氯-2-氟笨基）_3_(5,6_ 二氫 _2Η_η底喃·3_基）螺 卜克烯并[2,3-1)]°比啶-5,4’-[1，3]噁唑卜2，·胺； (5S)-7-(3-氯苯基）_3_(5,6_二氫_2Η “底喃_3_基）螺卜克稀 并[2,3-b]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2'-胺； (5S)-7-(2-氟-3-吨咬基）_3_((38)_四氫 _211_派脅_3_基）螺 [咣烯并[2,3-b]»比啶-5,4·-[1，3]噁唑 μ2ι_胺； (5S)-7-(2氟·3·«比咬基）·3·((Ε)-2.(3_甲基 _3_氧雜環丁烧 基）乙烯基）螺[咬烯并[2,3帅比，取唾]七胺； 叫7-(6-氟_3_吡啶基)_3_((E)外甲基各氧雜環丁烷 基）乙婦基）螺[咬烯并[^…比咬-^⑴斤惡嗅^’-胺； (58)-7-(5_氯_24苯基）_3_(⑻_2_(3_甲基_3•氧雜環丁炫 基）乙稀基）螺[咬烯并[2,3仲比咬_5,41七，3]η惡唉]七胺； 叫7-(環丙基乙炔基）_3_(3,3_二氟]嘻啶基）螺卜克 154741.doc •13· 201144322 烯并[2,3-b]«比啶-5,4·-[1，3]噁唑]-2，-胺； (5S)-7-(環丙基乙炔基）_3_(2,2_二甲基_4_嗎啉基）螺[吱 烯并[2,3-b]吡啶 _5,4'-[1,3]噁唑]-2，-胺； (5S) 7-(3,3 -一 曱基-1-丁快-1-基）-3-(1-曱基-1只-°比唾-3_ 基）螺[吮烯并[2,3-b]°比啶-5,4，-[1，3]噁唑]_2，_胺； (5S)-7-(環丙基乙炔基）_3_(4,4_二氟_丨_哌啶基）螺[咣烯 并[2,3-b]吡啶-5,4·-[1，3]噁唑]-2'-胺； (5S)-7-(環丙基乙炔基）_3_(3,3_二甲基吡咯啶基）螺 [咣浠并[2,3-b]。比啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺； (5S)-7-(環丙基乙炔基）_3_(1-甲基_1Η_Π比唑_3_基）螺卜克 烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺； (5S)-3-((2-甲基丙基）硫基）_7_(3-吼啶基）螺[咬烯并[2,3_ b]° 比啶-5,4，-[1,3]噁唑]-2，-胺； (5S)-7-(5-氣-3-吼啶基）-3-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基）乙 炔基）螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2，-胺； (5S)-3-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基）乙炔基）_7_(5_(三氟甲 基）-3-n比啶基）螺[咣烯并[2,3_b]n比啶_5,4，_[13]噁唑]2,_ 胺； (5S)-3-((2-甲基丁基）硫基）-7-(3-吼啶基）螺[咬稀并[2,3_ b]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺； (5S)-7_(3,4-二氟苯基）-3-((3 -甲基-3-氧雜環丁烧基）乙 炔基）螺[咣烯并[2,3-b]"比啶-5,4，-[1，3]噁唑]_2，_胺； (4S)-4，-氟氟-3_吼啶基）-2，-(2_氧雜，7_氮雜螺 [3.5]壬-7-基）螺[1，3-°惡坐- 4,9'-二苯弁β底喃]-2 -胺； 154741.doc •14- 201144322 (4R)-2’-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-7'-(2-氟-3-吡啶基）螺 [1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； 5-((4R)-2-胺基-7'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）螺[1,3-噁 唑-4,9’-二苯并哌喃]-2’-基）-3-吡啶曱腈； (4R)-2’-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-7'-(2-氟-5-甲基-3-吡 啶基）螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (4R)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-7·-(2-吡嗪基）螺[1，3-0 噁唑-4,9'-二苯并旅喃]-2-胺； (4R)-2’-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）-7’-(5-氟-3-吡啶基）螺 [1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (4R)-2’-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-7'-(5-甲氧基-3-吡啶 基）螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； 3- ((4R)-2-胺基-7’-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）螺[1,3-噁 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2’-基）苯曱腈； (4S)-4，-氟-7’-(2-氟-3-°比啶基）-2’-(2-。比啶基）螺[1,3-噁 〇 唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (43)-4'-氟-7|-(2-氟-3-。比啶基）-2|-(2-嘧啶基）螺[1,3-噁 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-7'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-5'-氟-Ν·-(3-甲氧基苯 基）螺[1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2,2’-二胺； (4S)-5'_氟-Ν’-(3-曱氧基苯基）-7'-(4-嗎啉基）螺[1，3-噁 唑-4,9’-二苯并哌喃]-2,2^二胺； 4- ((4S)-2-胺基-4’-氟-7’-(2-氟-3-吡啶基）螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2’-基）-2-曱基-3-丁炔-2-醇； 154741.doc -15- 201144322 4-((4S)-2-胺基-4’-氟-7，-(2-氟-3-吡啶基）螺[1,3-噁唑 _ 4，9 -一本弁π底喝]-21-基）-2 -甲基-2- 丁醇，及 4-((4S)-2-胺基-4’-氟-7'-(2·氟-3-吡啶基）螺[1，3_ 嚼唾 4,9 一本弁痕。南]-2’-基）-6 -甲基-211-略°南-2~嗣。 5.如請求項2之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接 受之鹽，其選自 (5 3)-7-(2,4-二氟-3-吡啶基）-3-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基） 螺[吭烯并[2,3-c]"比啶-5,4，-[1，3]噁唑]_2，-胺； (5S)-3-(3,6-二氮-2H-旅啥-4-基）_7mDtb 啶基）螺 [吮烯并[2,3-b]吼啶-5,4，-[1，3]噻唑]_2，-胺； 3-((5S)-2'-胺基-3-((3-甲基-3-氧雜援丁 ρ甘、 虱雜％ 丁烷基）乙炔基）螺 [咣烯并[2,3-bp比啶-5,4，-[1,3]噁唑]_7_基）苯甲腈； (4S)-4，-氟-7，-(2-氟-3-吡啶基）_2, 〇 — 丞）2 -(2·嘧啶基）螺[1，3-噁 唑-4,9、二苯并哌喃]-2-胺； 基）螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]_2_胺； ⑽-3-(3,6-二氫-2H4 K基）小氟 _7_(2_ y 定 基）螺[咬烯并[2,3-十比啶-5,4^,3]噪。坐]·2，_胺； (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-吡啶基）_3_(气 (四H-2H-派喃-4-基）螺 [咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1，3]噁唑卜2，_胺； 、 叫4’备7，·(2_…基如比叫〜心嗎琳物 [1’3-°惡'»坐_4,9’-二苯弁旅1!南]_2_胺； ，、 (5S)-7-(2-氟-3-° 比咬基）-3-((3S)-3 翁！ U ) 3-氟-1-吡咯啶基）螺[咣 烯并[2,3-c]°比啶-5,4’-[1,3]噁唑]_2，_胺. 154741.doc •16- 201144322 3-((5S)-2’-胺基-3-(3 3_ -备， (，—氟-1-吡咯啶基）螺[咣烯并 [2,3_c]吡啶噁唑]_7_基）苯甲腈； (5S)-3 (6’6 —曱基_3,6_ 二氫_2h_ 哌喃 _4_ 基)_7_(5_ 氟 叱咬基）螺[咬烯并[2,3-c]対·5,4，_π，3卜惡朴2,_胺； (4R)-2’-(3,6·二氫孤派κ基）_7，_(2_氣_3_吼咬基）螺 [1,3-噁唑二苯并哌喃]_2_胺； Ο ❹ (5S)_3_(4,4_二敦小略啶基）-7-(2-氟-3-D比啶基）螺卜克烯 并[2,3-(：]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]_2，_胺； (5S)-3-(3,3-二氟_丨_吡咯啶基）_7_(3-吼啶基）螺[吭烯并 [2,3-c]吡啶 _5,4’-[1，3]噁唑]_2·_ 胺； (4S)-4’_ 氟-7’-(2-氟-3-吡啶基）_2，_(4_嗎啉基）螺 唑_4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (5S)-3-(3,3-二氟_1_吼咯啶基）_7_(2_氟_3_吡啶基）螺卜克 稀并[2,3-〇]°比咬-5,4'-[1，3]°惡》坐]-2'-胺； (4S)-4'-氟-7’-(2·氟-3-d比啶基）_2，_(8_氧雜_3_氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基）螺[1，3-噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-4·-氟-7'-(2-氟-3-吡啶基）-2'-(2-曱基-5-嘧啶基μ累 [1，3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (5S)-3-(3,6-.一 JL-2H-娘鳴-4-基）-7-(2 -氣-4-曱基-3-。比咬 基）螺[咣烯并[2,3-c]。比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2'-胺； (4S)-4·-氟-7，_(6-氟-3-吡啶基）-2，-(1-甲基-1H-吡唑 基）螺[1,3-噁唑-4,9、二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-4，-氟-7’-(2-氟-3-吡啶基）-2’-((3S)-3-氟-1-吡咯唆 基）螺[I,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]_2_胺； 154741.doc -17· 201144322 (5R)-3-(3,3-二f基小丁块小基）_8_氟-的a [咬烯并[2,3_13]__5,4，-[1，3]»惡唾]_2、胺；&疋基）螺 (5S)-3-(6,6-二甲基 _3,6_ 二氫 _2fJ_ 旅喃{基 ^ 吡咬基）螺卜克稀并[2,3叫吼啶_5,4,七，3]嚼唾]1 ⑽邻，6-二氫 m_3_ 基）_7_(2|3_ ’ 6. [吭烯并[2,3-c]吡啶_5,4，-[1，3]噁唑]_2丨、胺。 土 ，、 如請求項2之化合物，或其立體異構體或醫藥 受之鹽，其選自 』接 (叫-3-(4,4_二氟小旅啶基）_7_(3_吡 η , Ί L ^ 疋& )螺[咣烯并 t2,3-c]吡啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2，-胺； (5S)-3-(4,4-二氟 _1_哌啶基）_7^5_氣 、， 軋 比啶基）螺[吭烯 并[2,3-c] °比淀 _5,4’-[ 1，3 ] °惡嗤]·2，·胺； 3-(((4S)-2-胺基-5’-氟-7，-(6-曱基 _3_。比 一 i、 ^ , Λ( 、 τ 土 比啶基）螺[1,3_噁 η -4,9_ 一苯并哌喃]_2’_基）氧基）_2,2_二甲基丙腈； ㈣-2，·(3,6_二氫m_4_基）木氟_7，_(2_^秦基成 [1，3-噁唑-4,9，-二苯并哌喃]_2·胺； (5S)-7-(3·氯_2_氟苯基）_3_((3_甲基_3_氧雜環丁院基）乙 炔基）螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]_2,_胺； (5S)小氟_7_(2_ i _3_吼咬基”…“比啶基㈣卜克烯并 [2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺； (4R) 7 (6,6-一 甲基-3,6 - 一 氫，2H-〇辰喃 _4 -基）-3，-敗-2'· (5-°密咬基）螺[ι，3-α惡。坐_4,9’_二苯并略喃]_2_胺； (4S)-3，5'-二氟_7’-(2-氟-2-甲基丙氧基）_2，_(5_嘧啶基） 螺[1，3-噁唑-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺； 154741.doc •】8- 201144322 (5 8)-3-(5,6-二氫-211-哌喃-3-基）-7-(2-氟-3-吡啶基）螺 [咣烯并[2,3-bp比啶-5,4’-[l，3]噻唑]-2’-胺； (5S)-1-氣- 7- (2 -氣- 3-D比 σ定基）-3-((3R)-3-氣-1-D比 p各咬基） 螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺； (5 8)-7-(2,4-二氟-3-吼啶基）-3-(5,6-二氫-21^-哌喃-3-基） 螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺； (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-1-氟-7-(2-氟-3-吡啶 基）螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2|-胺； (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-1-氟-7-(3-吡啶基）螺 [咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4|-[1，3]噁唑]-2，-胺； (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-"比啶基）-3-(6-曱基-3-。比啶基）螺[咣 烯并[2,3-c]吡啶-5,4·-[1，3]噁唑]-2’-胺； (5S)-1-氟-7-(5-(1-丙炔-1-基）-3-吡啶基）-3-(3-吡啶基） 螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺； (4S)-2'-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-4·-氟-7'-(2-氟-3-吡啶 基）螺[1,3-噻唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (5S)-3-(2-氟-4-吼啶基）-1-甲氧基-7-(3-n比啶基）螺[咣烯 并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2'-胺； 3-(((4S)-2-胺基-4·，6’-二氟-7'-(3-吡啶基）螺[1,3-噁唑-4,9’-二苯并哌喃]-2'-基）氧基）-2,2-二曱基丙腈； (48)-7'-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基）-3’，5'-二氟-2'-(2-氟-3-吡啶基）螺[1,3 -噁唑-4，9 ’ -二苯并哌喃]-2 -胺； (4S)-3'，5’_ 二氟-2’-(2-氟-3-吡啶基）-7’-(4-嗎啉基）螺 [1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； 154741.doc -19- 201144322 (5S)-1-氟-7_(2_氟_3_吡啶基）-3-(4_嗎啉基）螺[咣烯并 [2,3-c]"比啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2’-胺； (5S)-1-氟-7-(5-氟-3-吡啶基）-3-(4_嗎啉基）螺卜克稀并 [2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2'-胺； 3-((5S)-2，-胺基-1-氟-3-(4_嗎啉基）螺[咣烯并[2 3<]〇比 啶-5,4，-[1，3]噁唑]-7-基）苯甲腈；及 (5S)-2-氟-7-(2-氟-3-吼啶基）-3-((3-曱基氧雜環丁烧 基）乙炔基）螺[吭烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-[1，3]噁嗅卜2,_胺。 7.如請求項2之化合物，或其立體異構體或醫藥輿 回飛竿上可接 受之鹽，其選自 (58)-3-(3,3-二氟-1-0比洛0定基）-1-氟-7-(3-11比11令龙、 疋卷）螺[p克 烯并[2,3-c]。比啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2'-胺； (5S)，3-(3,3-二氟-1-吡咯啶基）-1-氟-7-(2-着 1 虱-3-吡啶基） 螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺； -D比啶基） (5S)-3-(3,3 -一氣-1-。比洛 σ定基）-1-氣- 7- (5 -氣 螺[吭烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2'-胺； (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基）-1-氟 _7_(5_氟_3 %定基）螺 P无烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺； (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-7-(2-氟 a L , 軋夂11比啶基）螺 1_口无稀并[2,3-〇]。比咬-5,4'-[1,3]嗟峻]-2，-胺； (58)-3-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基）-7-(5-(1_丙炔_1美 吡啶基）螺[吮烯并[2,3_b]吡啶-5,4'-[1,3]噁唑]、2，胺 (4S)-4’_ 氟-2’-(l-曱基-1H_ 吡唑 _4_ 基）_7· 且、1 丙炔 丞）-3-吡啶基μ|[1，3_噁唑_4 9，_二苯并 154741.doc -20- 201144322 4-((4S)-2-胺基-4’-氟j - 7'-(5-(l -丙快-1-基）-3-σ比咬基）螺 [1,3-噁唑-4,9·-二苯并哌喃]-2'-基）-2-甲基-3-丁炔-2·醇； (5S)-1-氟-7-(2•氟-3-n比啶基）-3-(2-氟-4-吼啶基）螺卜克稀 并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]噻唑]-2'-胺； (5S)-7-(2-氟-3-»比咬基）-3-(4-嗎琳基）螺[咬稀并[2,3_c] 吡啶-5,4’-[l,3]噻唑]-2，-胺； (5S)-7-(2-氟_3-啦啶基）_3-(2-氟-4-°比啶基）螺[咣稀并 b 〇 [2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]噻唑]-2'-胺； (5S)-3-(3,6-二氫·2Η-哌喃-4-基）-1-氟-7-(2-氟-3-吡啶 基）螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]噻唑]-2，-胺； () 氟7 (2-氣-3-°比a定基）-3-(四氫-2H-n辰喃_4_基）虫累 [咬婦并[2,3-c]吡啶噻唑]_2，_胺； (5S) 3_(6’6-二〒基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）_卜氟 _7·(2_ 鼠_3_ °比啶基）螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4·-[ΐ，3]噻唑]_2, 胺； ·、吡啶基）螺[咣 (5S) 1 氟-7-(2-氟 _3-η比唆基）_3_(2_ 甲 稀开[2’3叫吨咬-5,4|-[1，3]嘆。圭]-2|-胺； (4S)-4、氟·2’·(2-氟-2-甲基丙氧基）-7’-(2|3_.比咬基） 螺[1，3-喧啥_4,9._二苯并派朴2_胺； (4S)_2 _(4,4-二氟派咬基）_4，•氟 _7、(2备3_吨咬基） 螺[i，3H4,9i_二苯并派喃]_2_胺； (4S)-2'-(353. 基）螺[1，3 -。塞啥 (4S)-4'_ 氟·7, 二氟-1-吡咯啶基）_4，_氟_7，_(2_氟_3_吡啶 4,9· 一笨并Π底σ南]_2_胺； -(2-氟-3-吡啶基;)_2’_(2-嘧啶基）螺。，夂噻 154741.doc -21 - 201144322 α坐-4，91 -二苯并派。南]-2 -胺， (4S)-4，-氟-7，-(2-氟-3-吡啶基）-2，-(3-吡啶基）螺[1,3-噻 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺；及 (48)-4|-氟-7’-(2-氟-3-吼啶基）-2’-((18,43)-2-氧雜-5-氮 雜雙環[2·2·1]庚-5-基）螺[1,3-噻唑-4,9’-二苯并哌喃]-2- 胺。 8.如請求項2之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接 受之鹽，其選自 (5 8)-7-(2,4-二氟-3-扯啶基）-3-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基） 螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2，-胺； (5 8)-3-(5,6-二氫-211-哌喃-3-基）-1-氟-7-(3-吡啶基）螺 [吭烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2·-胺； (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-1-氟-7-(2-氟-3-吡啶 基）螺[咣烯并[2,3-c]。比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺； (4S)-2，-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-4’-氟-7’-(2-氟-3-"比啶 基）螺[1，3-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (5 8)-3-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基）-7-(2-氟-4-曱基-3-吡啶 基）螺[吭烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2，-胺； (4S)-7’-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-3’,5'-二氟-2'-(2-氟-3-吡啶基）螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-2’-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-4，-氟-7，-(2-氟-3-吡啶 基）螺[1,3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (5 8)-3-(5,6-二氫-211-哌喃-3-基）-7-(2-氟-3-吡啶基）螺 [咣烯并[2,3-c]»比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2'-胺； 154741.doc -22- 201144322 (5S)-3_(6,6·二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-7-(5-氟-3-0比咬基）螺[咣烯并[2,3_c]吡啶_5,4，-[1，3]噁唑]-2，-胺； (4S)-2'-(3,6·二氫-2H-哌喃-4-基）-4'-氟-7·-(2-吡嗪基）螺 [1，3-噁唑-4,9，-二苯并哌喃]_2_胺； (5 8)-3-(3,6-二氫_211-哌喃-4-基）-7-(5-(1-丙炔-1-基）-3- D比啶基）螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2，-胺； (5S)-3-(3,6-二氫 _；2H-哌喃·4_基）-7·(2-氟-3-吡啶基）螺 Cl [咣烯并[2,3吨]"比啶_5,4，-[1，3]噻唑]-2,-胺； (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃 _4_ 基）-1-氟-7-(2-氟-3-吡啶 基）螺[咬烯并[2,3-c]«比啶-5,4，·[1，3]噻唑]-2，-胺； (5S)-3-(3,6 -.—氣-2 Η -派喃-4 ·基）-1-敦-7-(2-氣-3 -n 比。定 基）螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2，-胺；及 (5S)-3-(5,6 -二風-2H-旅喃-3 -基）-1-乱-7-(2-氣-3-π比咬 基）螺[咣烯并[2,3-c]"比啶-5,4，-[1，3]噻唑]-2，-胺。 9.如請求項2之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接 〇 受之鹽，其選自 (4S)-4L 氟-7·-(2-氟-3_吡啶基）-2'-(4-嗎啉基）螺[1，3-噪 。坐-4,9-一笨并旅喃]-2 -胺； (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-»比啶基）-3-(4-嗎啉基）螺[咣烯并 [2,3-〇]吡啶_5,4，-[1，3]噁唑]-2'-胺； (5S)-1-氟-7-(5-氟-3-°比啶基）-3-(4-嗎啉基）螺[咣烯并 [2,3-习吡啶-5,4，-[1,3]噁唑]-2，-胺； 3_((5S)-2’-胺基-1·氟-3-(4-嗎啉基）螺[咣烯并[2,3_c]吨 啶_5,4'-[1，3]噁唑]-7-基）苯甲腈；及 154741.doc •23· 201144322 (4S)-4，-氟-7’-(2-氟-3-°比啶基）-2，-((lS,4S)-2-氧雜-5-氮 雜雙環[2.2.1]庚-5-基）螺[1，3-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2- 胺。 10.如請求項2之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接 受之鹽，其選自 (5S)-3-(3,3-二氟-1-»比咯啶基）-1-氟-7-(3-n比啶基）螺[咣 烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1,3]噁唑]-2'-胺； (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基）-1-氟-7-(2-氟-3-吼啶基）螺 ，气 [咣烯并[2,3-c]。比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺； (5 3)-3-(3,3-二氟-卜吼咯啶基）-1-氟-7-(2-氟-3-。比啶基） 螺[咣烯并[2,3-c]。比啶-5,4'-[1，3]噁唑]-2|-胺； (5S)-3-(3,3 -二氣- 洛咬基）-1-氣- 7- (5 -鼠-3-°比 π定基） 螺[咣烯并[2,3-c]。比啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺； (5 8)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基）-1-氟-7-(5-氟-3-。比啶基）螺 [咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]噁唑]-2’-胺； (5S)-3-(3,3-二氟-1-吼咯啶基）-7-(3-°比啶基）螺[咣烯并 k [2,3-c]吡啶-5,4'-[l，3]噁唑]-2’-胺； (5S)-3-(3,3-二氟-1-°比咯啶基）-7-(2-氟-3-。比啶基）螺[咣 烯并[2,3-c]吡啶-5，4’-[ 1,3]噁唑]-2'-胺； (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基）-7-(2-氟-3-°比啶基）螺[吭烯 并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1,3]噁唑]-2，-胺； (5S)-7-(2-氟-3-吼啶基）-3-((3S)-3-氟-1-吼咯啶基）螺[咣 烯并[2,3-c]吡啶-5,4·-[l,3]噁唑]-2l-胺； 3-((5S)-2’-胺基-3-(3,3-二氟-l-吼咯啶基）螺[吭烯并 154741.doc • 24- 201144322 [2,3-c]吼啶-5,4’-[l,3]噁唑]-7-基）苯曱腈； (5S)- 1-氟-7-(2-氟-3-吡啶基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）螺 [咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2'-胺；及 (4S)-2，-(3,3-二氟-1-吡咯啶基）-4·-氟-7'-(2-氟-3-吡啶 基）螺[1,3-噻唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺。 11.如請求項2之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接 受之鹽，其選自
    (4S)-4’_ 氟-7'-(2-氟-3-n比啶基）-2·-(2-嘧啶基）螺[1,3-噁 唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-吼啶基）-3-(6-曱基-3-吼啶基）螺[咣 烯并[2,3-c]吡啶-5,4·-[1,3]噁唑]-21-胺； (5S)-l-氟-7-(5-(1-丙炔-1-基）-3-。比啶基）-3-(3-吼啶基） 螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1,3]噁唑]-2’-胺； (4S)-4·-氟-2’-(l -甲基-1H-吡唑-4-基）-7·-(5-(1-丙炔-1-基）-3-吡啶基）螺[1，3-噁唑-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (5 S)-1 -氟-7-(2-氟-3-吼啶基）-3-(2-氟-4-吼啶基）螺[咣烯 并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1，3]噻唑]-2’-胺； (5S)-7-(2-氟-3-吼啶基）-3-(2-氟-4-吼啶基）螺[咣烯并 [2,3-c]吡啶-5,4·-[1，3]噻唑]-2，-胺； (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-。比啶基）-3-(3-吼啶基）螺[咣烯并 [2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]噁唑]-2’-胺； (4S)-4'_ 氟-7'-(2-氟-3-处啶基）-2’-(2-嘧啶基）螺[1，3-噻 唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺；及 (4S)-4’_ 氟-7，-(2-氟-3-啦啶基）-2'-(3-n比啶基）螺[1，3-噻 154741.doc -25 - 201144322 唑-4,9’-二笨并哌喃]_2_胺。 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 項3之化合物及醫藥學 項4之化合物及醫藥學 項5之化合物及醫藥學 一種醫藥級合物，其包含如請求 上可接受之竦形劑。 一種醫藥組合物，其包含如請求 上可接受之蛛形劑。 一種醫藥組合物，其包含如請求 上可接受之賦形劑。 種醫藥組合物，直包含如&七 ^ 切，、匕3如π永項6之化合物及醫藥學 上可接受之職形劑。 種醫樂組合物，直包含如士主七 初，、匕3如印求項7之化合物及醫藥學 上可接受之職形劑。 種商藥、、且合物，其包含如請求項8之化合物及醫藥學 上可接受之靖形劑。 一種醫藥組合物，立包令如枝 穷/、匕3如靖求項9之化合物及醫藥學 上可接受之職形劑。 藥、且〇物，其包含如請求項丨〇之化合物及醫藥學 上可接受之賦形劑。 種醫藥組合物，其包含如請求項u之化合物及醫藥學 上可接受之碑形劑。 穸種降低個體之腦脊髓液中β類澱粉肽之含量的方法， °玄方法包含向該個體投與有效劑量之如請求項5之化人 物。 口 種冶療個體之阿茲海默氏病（Alzheimer's disease)、認 障礙或其組合之方法’該方法包含向該個體投與有效 154741.doc • 26- 201144322 23. 24. Ο 25. 26. ό 27. 劑量之如請求項5之化合物。 、種:療個體之阿兹海默氏病、認知障礙或其組合之方 法’該方法包含向該個體投與有效劑量之如項 化合物。 $之 一種治療個體之阿兹海默氏病、認知障礙或其組合之方 '、方去包含向該個體投與有效劑量之如請求項7之 化合物。 -種治療個體之阿茲海默氏病、認知障礙或其組合之方 法，該方法包含向該個體投與有效劑量之如請求項14之 醫藥組合物。 -種治療個體之神經病症之方法，該神經病症選自由輕 又〜头障礙、唐氏症候群（D〇wn，s syndr〇me)、出現荷蘭 型澱粉樣變性之遺傳性腦出血（Hereditary cerebral hemorrhage with dutch-type amyloidosis)、腦類澱粉血管 病變、退化性癡呆、與帕金森病（Parkins〇n,s以““幻相 關之癡呆、與核上麻痺相關之癡呆、與皮質基底核退化 症相關之癡呆、彌、度性路易體（lewy b〇dy)型阿茲海默氏 病或其組合組成之群，該方法包含向該個體投與有效劑 量之如請求項1之化合物。 一種治療個體之神經病症之方法，該神經病症選自由輕 度認知障礙、唐氏症候群、出現荷蘭型澱粉樣變性之遺 傳性腦出血、腦類殿粉血管病變、退化性癡呆、與帕金 森病相關之癡呆、與核上麻痺相關之癡呆、與皮質基底 核退化症相關之癡呆、彌漫性路易體型阿茲海默氏病或 154741.doc -27- 201144322 其，，且η組成之群，該方法包含向該個體投 如請求項5之化合物。 …量之 28. 種冶療個體之神經病症之方&，該神經病症選自由輕 度認知障礙、唐氏症候群、出現荷蘭型澱粉樣變性之^ 傳性腦出血、腦類澱粉血管瘸熒ι退化裡罨杲、與帕金 森病相關之癡呆、與核上麻痺相關之癡呆、與皮質基底 核退化症相關之癡呆、彌漫性路易體型阿茲海默氏ς = 其組合組成之群，該方法包含向該個體投與有效劑量L 如請求項14之醫藥組合物。 29. 種製備如清求項1之化合物的方 步驟：使化合物2 0 法’ 5亥方法包含以下
    R2 其中式I之、A2、A3、Α4、 求項1中所定義，與具有結 合物反應，其中R7係如請求 合物。 A5、A6、R2、又及玲如請 暮 R7—或 R7_B(〇H)2 之化 項1中所定義，以製備式I化 154741.doc • 28· 201144322 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    154741.doc
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