TW201144295A - Hemifumarate salt - Google Patents

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201144295 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物（15)-1-(2-(二氟甲基）吡啶_4_基）-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基）苯基）-1//-異吲哚-3-胺之半富馬酸鹽、 其A型及其醫藥組合物《此外，本發明係關於治療及/或預 防諸如以下之Αβ相關病理之治療方法：唐氏症候群 (Downs syndrome)、諸如（但不限於）大腦澱粉樣血管病或 遺傳性腦出血之β澱粉樣血管病、與認知障礙相關之病症 (諸如（但不限於）MCI(「輕度認知障礙」））、阿茲海默氏病 (Alzheimer Disease)、失憶症、與阿茲海默氏病相關之注 意力缺失症狀、與諸如阿茲海默氏病之疾病相關之神經退 化或癡呆（包括混合血管及退化性起源的癡呆、早老年癡 呆、老年癡呆及與帕金森氏症（Parkinson’s disease)相關之 癡呆）、進行性核上麻痺症或皮質基底退化症。 【先前技術】 若干團體已識別並分離出具有β分泌酶活性之天冬胺酸 蛋白酶（Hussain等人，1999 ; Lin等人，2000 ; Yan等人， 1999，Sinha 等人，1999及 Vassar 等人，1999)。β 分泌酶於 文獻中亦稱為Asp2(Yan等人，1999)、β位ΑΡΡ裂解酶 (BACE)(Vassar等人，1999)或分泌酶M2(Lin等人，2000)。 BACE係採用諸如ES丁資料庫分析（Hussain等人ι999);表 現選殖（Vassar等人1999);藉由所預測之C線蟲蛋白之公開 資料庫對人類同源體之識別（Yan等人1999)之數種實驗方 法及最後利用抑制劑純化人腦蛋白質（Sinha等人j 999)予以 155906.doc 201144295 識別。因此，5個團體係採用3種不同實驗方法而對該酶進 行識別，一有利例證係BACE為β分泌酶。亦可述及下列專 利文獻：WO 96/40885、ΕΡ 871720、美國專利第 5,942,400 及 5,744,346號、ΕΡ 855444、US 6,319,689、WO 99/64587、 WO 99/31236、ΕΡ 1037977、WO 00/17369、WO 01/23533、 WO 0047618、WO 00/58479、WO 00/69262、WO 01/00663、 WO 01/00665及US 6,313,268。 據發現BACE為類胃蛋白酶天冬胺酸蛋白酶’其為由Ν末 端催化域、跨膜域及極小細胞質域組成之成熟酶。BACE 於pH 4.0至5.0下具有最佳活性（Vassar等人’ 1999)且係經 標準胃蛋白酶抑制劑（諸如胃蛋白抑制素）弱抑制。已顯示 扣除跨膜及細胞質域之催化域具有抗受質肽之活性（Lin等 人，2000)。BACE為經合成為部分活化酶原之膜結合型1 蛋白，且大量地表現於腦組織中。認為其係代表主要β分 泌酶活性，且在澱粉樣-β-蛋白（Αβ)製造中被視作速率限制 步驟。因此於阿茲海默氏病病理及作為阿兹海默氏病治療 劑之藥物之研發中具特殊效益。 Αβ或澱粉樣-β·蛋白係為阿茲海默氏病之特徵之腦斑之 主要成分（De Strooper等人，1999) » Αβ為藉由特異性切割 1級（Class 1)跨膜蛋白（稱為ΑΡΡ)或澱粉樣前驅蛋白形成之 39-42殘基肽。藉由BACE切割APP產生細胞外可溶性Αρρβ 片段及隨後經由γ分泌酶切割形成Αβ狀之膜結合型CTFP (C99)片段。 估計全球20,000,000人以上罹患阿茲海默氏病（AD)且相 155906.doc 201144295 信癡呆為最常見形式。阿茲海默氏病為一種進行性癡呆， 其中聚集蛋白分解產物之塊狀沉積物-澱粉樣斑及神經原 纖維纏結累積於腦中。認為該等澱粉樣斑係負責阿兹海默 氏病患者中所見的智力衰退。 阿兹海默氏病發展多半係隨年齡而增加，且隨著已開發 國豕之老年人口的增加’此種疾病成為越來越大的問題。 除此之外’阿茲海默氏病具有家族性聯繫及因此任何帶有 稱為Swedish突變之APP雙重突變（其中突變之app形成對 BACE之相當改良受質)之個體具有遠遠較高之八〇發展風 險且亦有於年幼期發展該疾病之風險（亦可參見有關於含 APP-Swedish轉基因喃齒動物之us 6,245,964及us 5’877,399)。因此，亦強烈需要發展一種可以預防方式用 於其等個體之化合物。 於染色體21上發現基因編碼APP，該染色體亦為發現作 為唐氏症候群之額外複製之染色體。唐氏症候群患者易於 在幼年發展阿茲海默氏病’且幾乎於4〇歲以上即顯示阿茲 海默氏病類病理（〇yama等人’ 1994)。此認為係歸因於在 該等患者中所見之APP基因之額外複製，其導致app之過 度表現且因此使得Αβ濃度增加而導致此群體中所顯現之阿 兹海默氏病之流行率極高。因此，BACE之抑制劑可用於 減少唐氏症候群患者之阿茲海默氏病類病理。 因此’降低或阻礙BACE活性之藥物應減少Αβ濃度及腦 中或其他發生Αβ或其片段沉積之處之Αβ片段的濃度，及 因此減缓澱粉樣斑之形成及AD或包括Αβ或其片段沉積之 155906.doc 201144295 其他病之進展（Yankner，1996 ； De Strooper and Konig ’ 1999)。因此，BACE為適用於發展作為治療及/或預防諸如 以下之Αβ相關病理用之藥物之重要候選者：唐氏症候群、 諸如（但不限於）大腦澱粉樣血管病或遺傳性腦出血之β澱粉 樣血管病、與認知障礙相關之病症（諸如（但不限 於）MCI(「輕度認知障礙」））、阿茲海默氏病、失憶症、 與阿茲海默氏病相關之注意力缺失症狀、與諸如阿茲海默 氏病之疾病相關之神經退化或癡呆（包括混合血管及退化 性起源的癡呆、早老年癡呆、老年癡呆及與帕金森氏症相 關之癡呆）、進行性核上麻痒症或皮質基底退化症。 因此藉由諸如本文所提供化合物之抑制劑抑制BACE將 可用於抑制Αβ及其部分之沉積。 抑制Αβ沉積之治療潛力已促使許多研究團體分離並定性 分泌酵素酶及識別其等之潛在抑制劑（參見，例如：W0 01/23533 Α2、ΕΡ 0855444、WO 00/17369、WO 00/58479、 WO 00/47618、W0 00/77030、W0 01/00665、W0 01/00663、 WO 01/29563 、WO 02/25276、US 5,942,400、US 6,245,884 ' US 6,221，667、US 6,211,235、WO 02/02505、 WO 02/02506、W0 02/02512、W0 02/02518、WO 02/02520、

W0 02/14264、W0 05/058311、WO 05/097767、W0 06/041404、WO 06/041405、WO 06/0065204、WO 06/0065277 、 US 2006287294 、 WO 06/138265 、 US

20050282826、US 20050282825、US 20060281729、WO 06/138217 ' W0 06/138230 > WO 06/138264 > W0 155906.doc 201144295

06/138265 、 WO 06/138266 、 WO 06/099379 ' WO 06/076284 ' US 20070004786 、 US 20070004730 、 WO 07/011833 ' WO 07/011810 、 US 20070099875 、 US 20070099898 、WO 2007/149033 、WO 07/058601、 WO 07/058581 ' WO 07/058580 、 WO 07/058583 、 WO 07/058582 ' WO 07/058602 ' WO 07/073284 、 WO 07/049532 ' WO 07/038271 、 WO 07/016012 、 WO 07/005366 ' WO 07/005404及 WO 06/0009653) » WO 2010/056196 中有揭示（IS)-1-(2-(二氟曱基）吡啶 _4_ 基）-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基）苯基）-1//-異吲哚-3-胺。 【發明内容】 本發明係有關於化合物（1幻-1-(2-(二氟曱基）°比啶-4-基）_ 4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基）苯基）-1//-異吲哚-3-胺之半富馬酸 鹽。 本發明一實施例為（15)-1-(2-(二氟曱基户比啶-4-基）-4-氟_ 1-(3-(嘧啶-5-基）苯基）-1孖-異吲哚-3-胺半富馬酸鹽A型。 本發明一實施例為（15>1-(2-(二氟甲基）吡啶-4-基）_4-氟_ 1-(3-(嘧啶-5·基）苯基）-1"-異吲哚-3-胺半富馬酸鹽A型，其 特徵在於提供以d值實質上顯示以下主峰之X射線粉末繞射 (XRPD)圖：

d-間距 [A] 相對 強度 4.37 VS 本發明一實施例為（1^)-1-(2-(二氟曱基）。比啶-4-基 155906.doc -8- 201144295 1-(3十密唆-5-基）笨基）n。弓卜朵_3_胺半富馬酸鹽a型，其 特徵在於提供以(1值實質上顯示以下主峰之χ射線粉末繞射

d-間距 [A] 相對 強度 8.2 S 5.3 S 4.92 S 4.54 S 4.37 VS 本發明一實施例為（⑺-H2-(二氣甲基）叹啶_4_基）_4_氟_ 1-(3-(嘴咬-5-基）苯基）朵_3_胺半富馬酸鹽a型，其 特徵在於提供以d值實質上顯示以下主峰之χ射線粉末繞射 圖： d-間距 [A] 相對 強度 8.7 m 8.2 S 7.3 m 6.7 m 6.4 m 6.2 w 5.9 m 5.3 s 4.92 s 4.54 s 4.37 vs 4.14 m 155906.doc 201144295 本發明一實施例為（1幻-1-(2-(二氟甲基）吡啶_4_基）_4_氟_ 1-(3-(嘧啶_5_基）苯基）異吲哚_3_胺半富馬酸鹽a型，其 特徵在於提供以d值實質上顯示以下主峰之χ射線粉末繞射 圖： d-間距 [A] 相對 強度 13.3 VW 8.7 m 8.2 S 7.3 m 6.7 m 6.4 m 6.2 w 5.9 m 5.6 w 5.3 s 4.92 s 4.54 s 4.37 vs 4.14 m 相對強度源自利用可變狹縫測得之繞射圖。以相對峰高 度50°/。以上為極強（vs)，介於25與50%之間為強（s)，介於 10與25°/。之間為中等（m)，介於5與10%之間為弱卜）及5%以 下為極弱（vw)之形式出示所測得之相對強度（相對最強 峰）。熟悉此項相關技藝者應明瞭XRPD強度可能基於包括 較佳取向之多種原因而於不同樣本及不同樣本製法間呈現 不同。熟習此項相關技藝者亦將明瞭因包括繞射圖中樣本 155906.doc •10- 201144295 表面水平變化之多種原因可能產生所測角度之較小位移及 因此產生d-間距之較小位移。 術语（15)_1_(2-(二氟甲基）吡啶-4-基）-4-氟-1-(3-(嘧啶-5- 基）苯基）-1//-異1哚_3_胺半富馬酸鹽亦包括其所有溶劑化 物及共晶體。 在本發明另一態樣中，提供一種包含與醫藥可接受賦形 劑載劑或稀釋劑合併之治療有效量之（1^)-1-(2-(二氟甲 基）比。定_4_基）·4_敗+(3-(°密°定-5-基）苯基）-1//-異十朵-3-胺 半畐馬酸鹽作為活性成分之醫藥組合物。 本發明另一態樣中，提供適於用作藥物之（1*5)-1-(2-(二 氟甲基）吡啶-4-基）-4-氟-1-(3-(嘧啶_5_基）苯基）_ι//-異吲 °朵-3-胺半富馬酸鹽。 在本發明另一態樣中，提供一種以二氟曱基） 比定-4-基）_4-氟_ι·(3_(嘧啶_5_基）笨基）_丨丑-異吲哚_3-胺半 田馬駄鹽作為用於治療或預防相關病理之藥物之用途。 在本發明另一態樣中，提供一種以（1^-1-(2-(二氟曱基） 吡啶-4-基）_4_氟4-(3-(嘧啶乃·基）苯基"·異吲哚•胺半 田馬I鹽作為用於治療或預防Αβ相關病理之藥物之用途， 其中省Αβ相關病理為唐氏症候群、ρ澱粉樣血管病、大腦 澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知障礙相關之病症、 MCI(「輪度認知障礙」）、阿茲海默氏病、失憶症、與阿 兹海默氏病相關之注意力缺失症狀、與阿兹海默氏病相關 '申’二L化、混合血管起源的癡呆、退化性起源的癡呆、 早老年癡呆、老年癡呆、與帕金森氏症相關之癡呆、進行 155906.doc 201144295 性核上麻痺症或皮質基底退化症。 在本發明另一態樣中，提供一種以（15> 1-(2-(二氟曱基） °比咬-4-基）'4-氟-1-(3-(痛咬-5-基）苯基）-1/^異叫卜朵-3-胺半 S馬酸鹽作為用於治療或預防阿茲海默氏病之藥物之用 途。 在本發明另一態樣中，提供一種以(二氟甲基） 吡啶I基）·4-氟]-(3-(响啶-5-基）苯基）-1仏異吲哚_3_胺半 虽馬酸鹽作為用於治療或預防AP相關病理之藥物之用途。 在本發明另一態樣中，提供一種以（16>1-(2-(二氟甲基） 吡啶_4_基）_4-氟-丨-(3-(嘧啶-5-基）苯基）-1丑_異吲哚_3_胺半 富馬酸鹽於製造適用於治療或預防Αβ相關病理之藥物上之 用途，其中該Αβ相關病理為唐氏症候群、β澱粉樣血管 病、大腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知障礙相關 之病症、MCI(「輕度認知障礙」）、阿茲海默氏病、失憶 症與阿茲海默氏病相關之注意力缺失症狀、與阿茲海默 氏病相關之神經退化、混合血管起源的癡呆、退化性起源 的癡呆、早老年癡呆、老年癡呆、與帕金森氏症相關之癡 呆、進行性核上麻痺症或皮質基底退化症。 在本發明另一態樣中，提供一種以（15>1(2 (二氟甲基） 吼咬-4·基）(咳咬_5-基）苯基）*異十朵_3胺半 田馬S文鹽於製造適用於治療或預防阿茲海默氏病之藥物上 之用途。 在本發明另一態樣中，提供一種抑制BACE活性之方 法，其包括使該BACE與（l«S)-l-(2-(二氟曱基）吡啶_4_基）_ 155906.doc ⑧ •12· 201144295 4IH3十密咬-5·基）苯基邮·異十朵冬胺半富馬酸鹽接 觸0 在本發明另—態樣中’提供—種對於需要患者治療或預 防Αβ相關病理之方法，其包括對該患者投與治療有效量之 ⑽-1-(2-(二氧甲基） 基）-1开-異吲哚-3-胺半富馬酸鹽。 在本發明另—態樣中’提供—種對於需要之患者治療或 預防Αβ相關病理之方法，其包括對該患者投與治療有效量 之⑽小(2-(二氟甲基㈣咬冬基）4_氣小&(嘴咬_5基）苯 基）-1//-異吲哚-3_胺半富馬酸^ ^ ^ ^ ^ 田1日义现具肀这Αβ相關病理為唐 氏症候群、β殿粉樣血管病、大腦殿粉樣血管病、遺傳性 腦出血、與認知障礙相關之病症、赠(「輕度認知障 礙」）、阿兹海默氏病、失憶症、與阿兹海默氏病相關之 庄意力缺失症狀、與阿兹海默氏病相關之神經退化、混合 企管起源的癡呆、退化性起源的癡呆、早老年癡呆、老= 癡呆、與帕金森氏症相關之癡呆、進行性核上麻痒症或皮 質基底退化症。 在本發明另-態樣中’提供一種對需要之患者治療或預 防阿兹海默氏病之方法’其包括對該患者投與治療有效量 之⑽Μ-A(二氟甲基）t定_4_基）_4•敦 基）-1好-異吲哚_3_胺半富馬酸鹽。 在-些實施例中，本發明提供一種抑制，活性之方 法，其包括使該BACE與叫…仁敗曱基）吼咬I基）_ 4_lW3-(哺咬_5_基）苯基㈣-異。引嗓_3_胺半富馬酸鹽接 155906.doc 13- 201144295 觸。BACE被認為代表主要P分泌酶活性，且在殿粉御蛋 白（Αβ)製造中被視作速率限制步驟。因此，藉由諸如本文 所提供化合物之抑制劑抑制BACE將可用於抑制Αβ及其部 分之沉積。因為Αβ及其部分之沉積係與諸如阿兹海默氏病 之疾病相關，故BACE為用於發展作為治療及/或預防諸如 以下之Αβ相關病理用之藥物之重要候選者：唐氏症候群及 Ρ澱粉樣血管病（諸如（但不限於）大腦澱粉樣血管病、遺傳 性腦出血）、與認知障礙相關之病症（諸如（但不限 於）MCI(「輕度認知障礙」））、阿兹海默氏病、失憶症、 與阿茲海默氏病相關之注意力缺失症狀、與諸如阿茲海默 氏病之疾病相關之神經退化或癡呆（包括混合血管及退化 I·生起源的癡呆、早老年癡呆、老年癡呆及與帕金森氏症相 關之癡呆）、進行性核上麻痒症或皮質基底退化症。 在些實施例中，本發明提供一種預防諸如唐氏症候群 及β;殿粉樣血管病（諸如（但不限於）大腦澱粉樣血管病、遺 傳性腦出血）、與認知障礙相關之病症（諸如（但不限 於)MCI(「輕度認知障礙」）)、阿茲海默氏病、失憶症、 與阿兹海默氏病相關之注意力#失餘、與諸如阿兹海默 氏病之疾病相關之神經退化或癡呆（包括混合血管及退化 性起源的癡呆、早老年癡呆、老年療呆及與帕金森氏症相 關之癡呆）、進行性核上麻痺症或皮質基底退化症之Αβ相 關病理之方法，其包括對哺乳動物（包括人類）投與治療有 效里之（15)-1-(2-(二氟曱基）吡啶_4_基）_4氟_丨_(3 (嘧啶_5· 基）苯基）-17/-異吲哚_3·胺半富馬酸鹽。 155906.doc ⑧ •14· 201144295 r候栽;？實施例中’本發明提供—種治療或預防諸如唐氏 粉樣血管病(諸如(但不限於)大腦澱粉樣血管 =Γ腦出血)、與認知障礙相關之病症(諸如(但不限 「輕度認知障礙」))、阿兹海默氏病、失憶症、 纽、默氏病相關之注意力缺失症狀、與諸如阿兹海默 病之疾病相關之神經退化或癡呆(包括混合血管及退化 2起_癡呆、早老年癡呆、老年癡呆及與帕金森氏症相 關之癡呆）、進行性核上麻痒症或皮質基底退化症之Αβ相 關病理之方法’係對哺乳動物（包括人類）投與叫吵 土）比咬冰基）_4_敗_1·(3_(唆啶_5_基）苯基）-1丑-異 吲°朵冬胺半富馬酸鹽及認知及/或記憶增強劑。 、 -實施例中，本發明提供_種治療或預防諸如唐氏 症候群及β殿粉樣Α管病（諸如（但不限於）大腦殿粉樣血管 病遺傳ft腦出血）、與認知障礙相關之病症（諸如（但不限 於)MCI(「輕度認知障礙」))、阿茲海默氏病、失憶症' 與阿兹海默氏病相關之注意力缺失症狀、與諸如阿兹海默 氏病之疾病相關之神經退化或癡呆（包括混合血管及退化 性起源的癡呆、早老年癡呆、老年癡呆及與帕金森氏症相 關之療呆）、進行性核上麻瘁症或皮質基底退化症之Αβ相 關病理之方法’係對哺乳動物（包括人類）投與（15>1·(2-(一氟甲基）吼咬-4-基）_4_氟小(3_(喷咬_5_基）苯基）_…異 吲哚-3-胺半富馬酸鹽及膽鹼酯酶抑制劑或消炎劑。 在一些實施例中，本發明提供一種治療或預防諸如唐氏 症候群及β澱粉樣血管病（諸如（但不限於）大腦澱粉樣血管 155906.doc -15. 201144295 病、遺傳性腦出血）、與認知障礙相關之病症（諸如（但不限 於)MCI(輕度&忍知障礙」）)、阿茲海默氏病、失憶症、 與阿茲海默氏病相關之注意力缺失症狀、與諸如阿茲海默 氏病之疾病相關之神經退化或癡呆（包括混合血管及退化 性起源的癡呆、早老年癡呆、老年癡呆及與帕金森氏症相 關之癡呆）、進行性核上麻痺症或皮質基底退化症之八0相 關病理或文中所述任何其他疾病、病症或病況之方法，係 對哺乳動物（包括人類）投與本發明化合物及非典型抗精神 病藥。非典型抗精神病藥包括（但不限於）奥氮平 (Olanzapine)(以 Zyprexa銷售）、阿立哌唑（Aripipraz〇ie)(以

Abilify銷售）、利螺環酮（Risperid〇ne)(以 Risperdai銷售）、 快得平（Quetiapine)(以 Seroquel銷售）、可慮平（cl〇zapine) (以 Clozaril銷售）、齊拉西酮（Ziprasid〇ne)(以 Ge〇d〇n銷售） 及金菩薩/氟西汀（Fluoxetine)(以Symbyax銷售）。 在一些實施例中，藉由（1幻-1-(2-(二氟甲基）吡啶_4_基）_ 4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基）苯基異吲哚胺半富馬酸鹽治 療之哺乳動物或人類已確診患有諸如文中所述其等之特定 疾病或病症。在此等實例中，進行治療之該哺乳動物或人 係需要此種治療者。然而’無需預先進行診斷。 前述於本申請案中之定義意欲闡明本申請案全文中所用 之術語。術語「文中」意指申請案全文。 如文中所用，文中使用「醫藥上可接受」以指在合理範 圍的醫療判斷下適用於與人類及動物之組織接觸而不產生 額外毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症之其等化 155906.doc •16· 201144295 合物、物質、組合物及/或劑型，相當於合理效益/風險 比。 文中所界定之防癡呆治療可以單療法形式應用或可包括 除了本發明化合物之外之習知的化學療法。此種化學療法 可包括以下種類之試劑中之一或多者：乙醯基膽鹼酯酶抑 制劑、消炎藥、認知及/或記憶增強劑或非典型抗精神病 藥。 此種聯合治療可藉由隨附、合併、同時、按順序或分開 地投與個別治療組分之方式實現。該等組合產品使用本發 明之化合物。 其他習知化學療法可包括以下種類之試劑中之一或多 者： (i)抗抑誉劑’諸如阿戈美拉ί丁（agomelatine)、阿密曲替 林（amitriptyline)、阿莫沙平（amoxapine)、丁胺苯丙酮 (bupropion)、西它普蘭（citalopram)、氣米帕明 (clomipramine)、地昔帕明（desipramine)、多塞平 (doxepin)、度洛西汀（duloxetine)、艾查索南（elzasonan)、 草酸依西普蘭（escitalopram)、氣伏沙明（fluvoxamine)、氟 西汀（fluoxetine)、吉 °底隆（gepirone)、丙咪嗪 (imipramine)、伊沙匹隆（ipsapirone)、馬普替林 (maprotiline)、去甲替林（nortriptyline)、奈法咬酮 (nefazodone)、克憂果（paroxetine)、苯乙肼（phenelzine)、 普羅替林（protriptyline)、拉米替隆（ramelteon)、瑞波西、;丁 (reboxetine)、羅巴佐坦（robalzotan)、樂復得（sertraline)、 155906.doc -17- 201144295 西布曲明（sibutramine)、硫代尼索西·;丁（thi〇nisoxetine)、 反苯環丙胺（tranylcypromine)、查諾頓（traz〇done)、曲米 帕明（trimipramine)、文拉法辛（venlafaxine)及其等效物及 醫藥活性異構體及代謝物。 (ii)非典型抗精神病藥，包括例如快得平及其醫藥活性 異構體及代謝物。 (in)抗精神病藥，包括例如首利安（amisulpride)、阿拉 哌唑（aripiprazole)、阿塞那平（asenapine)、苯并異西地爾 (benzisoxidil)、拜非普諾（bifeprunox)、醯胺咪嗪 (carbamazepine)、克慮平（clozapine)、氣丙嗪 (chlorpromazine)、地苯紮平（debenzapine)、雙丙戊酸 (divalproex)、度洛西汀、戈司佐匹克隆（esz〇picl〇ne)、易 寧優（haloperidol)、伊潘立酮（ii〇perid〇ne)、樂命達 (lamotrigine)、洛沙平（loxapine)、美索達嗪 (mesoridazine)、奧氮平、帕潘立酮（paiiperid〇ne)、哌拉平 (perlapine)、奮乃靜（perphenazine)、吩噻嗪 (phenothiazine)、苯基丁基哌啶、好瑞平（pimozide)、丙氣 陪拉辛（prochlorperazine)、利螺環酮、色0弓丨0朵 (sertindole)、舒復寧（sulpiride)、佐匹克隆（suproclone)、 佐替平（suriclone)、硫代立健（thioridazine)、三敗啦嘻 (trifluoperazine)、曲米托嗪（trimetozine)、丙戊酸鹽 (valproate)、丙戊酸（valproic acid)、佐匹克隆、佐替平 (zotepine)、齊拉西酮及其等效物及醫藥活性異構體及代謝 物0 155906.doc • 18- 201144295 (iv) 抗焦慮藥，包括例如阿奈螺_ (alnespirone)、阿紮略 隆（azapirones)、苯并二氮呼（benzodiazepines)、巴比妥夫 類（barbiturates)(諸如阿地吐命（adinazolam))、阿普。坐侖 (alprazolam)、巴利西泮（balezepam)、苯他西泮 (bentazepam)、漠 °坐侖（bromazepam)、溴替》坐侖 (brotizolam) 、 丁 螺環酮（buspirone)、氯石肖西泮 (clonazepam)、氯氮西泮（clorazepate)、利眠寧 (chlordiazepoxide)、環丙西泮（cyprazepam)、地西泮 (diazepam)、苯海拉明（diphenhydramine)、艾司。坐余 (estazolam)、非諾班（fenobam)、氟硝西泮 (flunitrazepam)、氟西泮（flurazepam)、鱗西泮 (fosazepam)、 勞拉西泮（lorazepam)、氯甲西泮 (lormetazepam)、目民爾通（meprobamate)、口米達 口坐侖 (midazolam)、石肖西泮（nitrazepam)、奥沙西泮（oxazepam)、 普拉西泮（prazepam)、夸西泮（quazepam)、瑞利西泮 (reclazepam)、曲卡西泮（tracazolate)、曲匹泮（trepipam)、 替馬西泮（temazepam)、三。圭舍（triazolam)、烏達西泮 (uldazepam)、°坐拉西泮（zolazepam)及其等效物及醫藥活性 異構體及代謝物。 (v) 抗痙攣劑，包括例如醯胺咪嗪、氣硝西泮、乙琥胺 (ethosuximide) ' 非爾胺酯（felbamate)、填苯妥英 (fosphenytoin)、加巴喷丁（gabapentin)、拉科醯胺 (lacosamide)、那蒙特金（lamotrogine)、左乙拉西坦 (levetiracetam)、奥凱西平（oxcarbazepine)、苯巴比妥、苯 155906.doc •19· 201144295 妥英（phenytoin)、普加巴林（pregabaline)、盧非醯胺 (rufinamide)、托吡酯（topiramate)、丙戊酸鹽、 vigabatrine、唑尼沙胺（zonisamide)及其等效物及醫藥活性 異構體及代謝物。 (vi) 阿茲海默氏病治療劑，包括例如多奈哌齊 (donepezil)、雷斯替明（rivastigmine)、加蘭他敏 (galantamine)、美金剛胺（memantine)及其等效物及醫藥活 性異構體及代謝物。 (vii) 帕金森氏病治療劑，包括例如司來吉蘭（deprenyl)、 L-多巴、羅平尼》各（Requip)、米拉帕（Mirapex)、MAOB抑 制劑（諸如思吉寧（selegine)及雷沙吉蘭（rasagiline))、comP 抑制劑（諸如答是美（Tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺再吸收 抑制劑、NMDA括抗劑、煙驗促進效劑（Nicotine agonists)、多巴胺促效劑及神經型一氧化氮合酶之抑制劑 及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。 (viii) 偏頭痛治療劑，包括例如阿莫替坦（almotriptan)、 金剛胺（amantadine)、漠麥角隱亭（bromocriptine)、布他比 妥（butalbital)、卡賣角林（cabergoline)、二氣酸·安替比林 (dichloralphenazone)、雙氫麥角胺（dihydroergotamine)、 依來曲普坦（eletriptan)、夫羅曲坦（frovatriptan)、麥角乙 脲（lisuride)、 那拉曲坦（naratriptan)、 培高利特 (pergolide)、苯》塞。定（pizotifen)、普拉克索（pramipexole)、 利扎曲普坦（rizatriptan)、羅匹尼羅（ropinirole)、舒馬替坦 (sumatriptan)、佐米曲普坦（zolmitriptan)、佐米格 155906.doc 201144295 (zomitriptan)及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。 (ix)中風療法，包括利用例如活化酶及去胺普酶 (desmoteplase)(阿昔單抗（abciximab)、胞磷膽鹼 (citicoline) 氯 °比洛雷（clopidogrel)、依替巴肽 (eptifibatide)、米諾環素（min0CyCiine))及其等效物及醫藥 活性異構體及代謝物進行血栓溶解治療。 (X)尿失禁治療劑’包括例如達非那新（darifenacin)、黃 酮哌酯（flavoxate)、奥斯比得寧（oxybutynin)、丙哌維林 (propiverine)、羅巴佐坦、索菲那新（s〇lifenacin)、托特羅 定（tolterodine)及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。 (xi) 神經性疼痛治療劑’包括例如利多卡因（lid〇cain)、 辣椒素（capsaicin)，及抗痙攣劑（諸如加巴噴丁、普加巴 林）及抗抑鬱劑（諸如度洛西汀、文拉法辛、阿密曲替林、 氣米帕明（clomipramine)及其等效物及醫藥活性異構體及 代謝物。 (xii) 感覺接受性疼痛治療劑，包括例如捕熱息痛 (paracetamol)、NSAIDS及考昔類（coxibs)(諸如塞來考昔 (celecoxib)、依託考昔（etoricoxib)、魯米昔布 (lumiracoxib)、伐地考昔（valdecoxib)、帕瑞昔布 (parecoxib)、雙氯驗酸（diclofenac)、洛索洛芬 (loxoprofen)、奈普生（naproxen)、酮洛芬（ketoprofen)、布 洛芬（ibuprofen)、奈丁美酮（nabumeton)、美洛昔康 (meloxicam)、 吡羅昔康（piroxicam))及類罌粟驗 (opioids)(諸如嗎β非、經可待酮（oxycodone)、叙丁咖 155906.doc •21 · 201144295 (buprenorfin)、曲馬多（tramad〇丨））及其等效物及醫藥活性 異構體及代謝物。 (xiii) 失眠症治療劑，包括例如阿戈美拉汀、阿絡巴比妥 (allobarbital)、阿絡米 _ (ai〇nimid)、異戊巴比妥 (amobarbital)、米嗤他明（benz〇ctamine)、仲 丁比妥 (butabarbital)、卡普脲（capuride)、氣醛（chi〇rai)、氣哌酮 (cloperidone)、氣乙酸酯（ci〇rethate)、環庚 n比唾醇 (dexclamol) 乙氣維諾（ethchlorvynol)、依託。米酉旨 (etomidate) 各魯米特（glutethimide)、哈拉西泮 (halazepam)、經唤(hydroxyzine) 甲氣啥 _ (mecloqualone)、褪黑激素（meiat〇nin)、普羅米那 (mephobarbital)、曱啥明（methaqualone)、咪達敗 (midaflur) 尼索胺醋（nisobamate)、戊巴比妥 (pentobarbital)、苯巴比妥（phen〇barbital)、普魯泊福 (propofol)、拉米替隆、咯來米特（r〇ietamide)、三氯福司 (triclofos)、司可巴比妥（secobarbital)、扎來普隆 (zaleplon)、唾"比坦（zolpidem)及其等效物及醫藥活性異構 體及代謝物。 (xiv) 情緒穩定劑’包括例如醯胺咪嗪、雙丙戊酸、加巴 喷丁、樂命達、鋰、奥氮平、快得平、丙戊酸鹽、丙戊 酸、維拉帕米（verapamil)及其等效物及醫藥活性異構體及 代謝物。 該等組合產品使用文中所述劑量範圍内之（15> 1-(2-(二 氟甲基）°比啶-4-基）-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基）苯基）-1//-異吲 155906.doc •22· 201144295 本發明之化合物可經口投與、非經腸投與、經頻内投 與、經陰道投與'經直腸投與、經吸人投與、緩吹入投 與、經舌下投與、經肌肉内投與、經皮下投與、經局部投 與、查鼻内棱與、經腹膜内投與、經胸内投與、經靜脈内 投與、經硬膜外投與、經勒内投與、經側腦室内投與及經 注入關節内投與。 田决疋最適用於特定患者之個別療程及劑量時，劑量將 取決於投藥途徑、疾病之嚴重度、患者年齡及體重及主治 醫師通常所考慮之其他因素。 使用於癡呆治療之本發明化合物之有效量為足以減輕溫 動物症狀（特疋5之是指人類癡呆症狀）、減緩癡呆之進 展、或降低具有癡呆症狀之患者之惡化風險的量。 除了本發明之化合物之外，本發明之醫藥組合物亦可包 3或夕種於冶療文中提及之一或多種病況上具價值之藥

理學試劑，或可與該等藥理學試劑共同投與（同時或按順 序）。 欲投與之（15>1-(2-(二氟甲基）η比啶-4-基）_4_氟 啶-5-基）苯基）-17/-異吲哚-3-胺半富馬酸鹽的量可基於欲治 療之患者而改變且可自每天約1〇 ng/kg體重至1〇〇爪以“體 重變化且較佳可為每天10 ng/kg至1 〇 mg/kg。例如，可藉 由熟習此項相關技藝者自本揭示内容及技藝知識輕易決定 劑量。因此’熟習相關技藝者可輕易確定組合物中及在本 155906.doc •23· 201144295 媒劑及/或 發明方法中欲被投與之化合物及選用添加劑 载劑的量。 製備方法 本發明亦有關於製備叫W2_(二敗曱基）㈣_4_基）冰 氟小(3-(喊咬_5·基）苯基異心朵胺半富馬酸鹽之方 法0 在該等方法之以下描述中，應明瞭若適宜時可加人適宜 保護基，且隨後以熟習有機合成技藝者已了解之方式自不 同反應物及中間物移除。使用該等保護基之習知程序及適 且保濩基實例述於例如，Pr〇tective Gr〇ups in

Synthesis by T.W. Greene, P.G.M Wutz，第三版，\\^16丫_

Interscience，New Y〇rk，1999。將明瞭可選擇性地使用微 波進行反應混合物之加熱。 R14係定義為芳基或定義為：

其中LG表示諸如函素（諸如氣、溴或碘）之離去基團 Re係定義為：

該方法包括： (i)形成對應之式（乂）化>合物： 式（V)化合物之獲得可如反應圖1所述例如經式（Π)化合 155906.doc • 24- 201144295 物（其中G分別為氫或鹵素中之任一者）之金屬化或鹵素金 屬交換，獲得式（III)中間物（其中Μ為諸如Zn或Mg之金 屬’及L為諸如鹵素之配位基且n為〇至6)。該中間物（III) 可或可不經分離及隨後與式（IV)化合物進一步反應，其中 LG為N(CH3)(OCH3)或鹵素或二乙硫醚或例如由R. κ.

Dieter(Tetrahedron，55 (1999) 4177-4236)所述之其他適宜 離去基團中之任一者。

Ο F

反應圖1 此反應可依本技藝中悉知之標準法經由適宜金屬化試劑 (諸如鋰試劑（諸如第三丁基鋰、正丁基鋰、二異丙基醯胺 鋰或四甲基哌啶鋰））或經由Grignard試劑（諸如異丙基溴化 鎂）或經由金屬（諸如鎂、鋅或錳）處理式（11)化合物（其中G 為函素（諸如峨或溴）)而進行。視情況，所形成之式则中 間物可進-步經由金屬鹽或金屬錯合物(諸如氰化銅、二 (溴化锂）或二（氯化鐘））處理而獲得新的式（111)中間物然後 藉由式（IV)化合物處理該式⑽中間物來進行金屬轉移 化’其tLG表示離去基團，諸如鹵素（諸如氯）或n(ch3) (och3)或二乙硫越。視情況，此種轉移可例如在過渡金属 155906.doc -25· 201144295 觸媒（諸如鈀、銅、鎳或釕鹽或錯合物）之影響下進行，例 如由 R. K. Dieter著之文獻（Tetrahedron, 55 (1999) 4177- 4236)中所述。可在介於-105°C及7(TC之間之溫度下於適宜 溶劑（諸如乙腈、甲苯、二乙醚或四氫呋喃）中進行此反 應。 (U)形成對應之式（VUI)化合物··

反應圖2 式（viii)化合物可藉由使式（v)化合物與式（VI)化合物（其 中R15為烷基（諸如（例如）第三丁基））反應（反應圖2)而獲 得。化合物（VI)可為外消旋異構體或對映體富含或對映純 化合物中之任一者。此反應係在式（νπ)之適宜路易士 (Lewis)!^(其中R為烧基（諸如乙基或異丙基））存在下進 行。此反應係在介於室溫及回流溫度之間之溫度下於適宜 溶劑（諸如二乙醚、二氣曱烷、四氫呋喃或2·甲基四氫呋 喃）中進行。呈溶液形式之產物化合物vm係藉由利用酸 (較佳是指硫酸）水溶液萃取鈦鹽進行水溶液後處理來純 化°若化合物（VI)為旋光純對映異構體，可獲得對映上純 化合物（VIII)。 155906.doc •26- 201144295 (iii)形成對應式（X)之化合物：

反應圖3 式（X)化合物可如反應圖3所示經由式（Ιχ)之適宜有機金 屬試劑（其中Μ為金屬（諸如鋰、鋅或鎂），L為配位基（諸如 鹵素或R )且η為0至2，及R4係如以上定義）處理式（νιιι) 化合物接著經由適宜酸（諸如鹽酸）處理製得。此反應可在 介於-105C及至溫之間之溫度下於適宜溶劑（諸如二乙趟、 曱苯或四氫呋喃）中進行。式（IX)之有機金屬試劑可以

Advanced Organic Chemistry by Jerry March 第 4版，Wiley

Interscience中所述悉知方法藉由對應LG-R14(其中LG表示 諸如函素（諸如埃、溴或氣）之離去基團）生成。若本發明中 使用對映上純或對映上富含化合物（VIII)，可獲得對映上 純或對映上富含化合物（X)。 (iv)對應式⑴化合物之形成·· 式（I)化合物可如（例如）F. Diederich及P. J. Stang著之 Metal Catalyzed Cross-coupling Reactions Wiley VCH, Weinheim，1998中所述，在過渡金屬觸媒之影響下，藉由 -27- 155906.doc 201144295 (例如）式（Xa)化合物（其中LG表示諸如鹵素（諸如氣、漠或 蛾）或烧基-、芳基-或函代烧基續酸基（諸如三氟甲續酸基） 之離去基團）起始及使該化合物（Xa)與式（IX)化合物（其中 係如以上定義及T表示賴酸或關酸酯或錫烷或鹵化辞或 鋅-RC)反應獲得（反應圖4^式（IX)化合物可以例如Jerry

March 著之 Advanced Organic Chemistry 第 4 版，WUey Interscience中所述悉知方法藉由對應LG-RC(其中lg表示 諸如鹵素（諸如碘、溴或氣）之離去基團）生成。

反應圖4 此反應可藉由使式（Xa)化合物與式T-Rc之適宜芳基或雜 芳基_酸或國酸酯或錫烷或卤化鋅或鋅_Rc偶合而進行。 此反應亦可使用諸如鈀觸媒（諸如[M，_雙（二苯基膦基）二 茂鐵]氣化鈀（II)、肆（三苯基膦）_鈀（0)、二苯基膦二茂鐵二 氣化鈀、乙酸鈀（II)或雙（二亞苄基丙酮）鈀（〇))之適宜金屬 觸媒進行。視情況，採用適宜配位體，諸如三苯基膦、二 第二丁基膦、3-(二第三丁基鱗）丙烷磺酸鹽或2•(二環己基 膦基）聯苯。此反應中可使用適宜鹼，諸如氟化绝、烷基 155906.doc -28- 201144295 胺（諸如三乙基胺）或驗金屬或驗土金屬碳酸鹽或氫氧化物 (諸如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸铯或氫氧化鈉）。此反應可在 介於+20°C及+1601範圍内之溫度下於適宜溶劑（諸如甲 苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、水、乙醇、2_丙 醇、N，N-二曱基乙醯胺或N，N_二甲基甲醯胺或其混合物） 中進行。若本發明中使用對映上純或富含化合物（Xa)，可 獲得對映上純或對映上富含化合物（^。 (y)形成式XU之富馬酸鹽型（I): (ΧΠ)鹽可在介於室溫及1〇(rc之間之溫度下藉由⑴在適 宜溶劑（例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或正丁醇）中之溶液起 始，接著使所獲得溶液與已溶於適宜溶劑（例如甲醇或水） 中之富馬酸（XIII)混合獲得（反應圖5)。視情況，富馬酸及 ⑴可在介於室溫及5(rc之間之溫度下依序溶於或漿液化於 適且溶劑或溶劑混合物（例如乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇、

或藉由使溶液冷卻獲得結

夂應圖5 式（II) 、 （III) 為市售化合物， (IV)、（VI)、（VII)、（IX)及（XI)之化合物 A # $係、為文獻中所悉知，或其等係藉由 155906.doc -29- 201144295 本技藝悉知之標準方法製得。 更確切地說，可如反應圖6所示製備（15)-1-(2-(二氟曱 基）吡啶-4-基）-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基）苯基）-1丑-異吲哚-3-胺：

$f3 MeO 〜N^OMe 於曱苯中之1.3當量Deoxo-Fluor

l.LiOH MeOH 室溫下過夜 2. HCI S03*吡啶 二曱亞砜

Et3N

O^CI

1.2當量草醯氣 催化量DMF、 LiCl ' MeCN -室溫

ΡΧ^ΖηΊ + Νχ

CuCN 5 至 40% LiCl 丨 1 0 9 MeCN ' THF Η2Ν.ϋ 室溫至60°C 1!^ J XfN 2 (R)' -^ Ti(OEt) OH

Br nBuLi+nBuMgCI 經由(3-BrPh)3MgLi •10 至 後處理 EDTA、NH4C1

N 層析

'Br l,r-雙[(二笨基膦基)二茂鐵]二氣 F 化鈀(II) 二噁院/H20 100°c K2C〇3 反應圖6 155906.doc -30- 201144295 (15)-1-(2-(二氟甲基）吼啶-4-基）-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基）苯 基）-1丑-異吲哚-3-胺與（1及）-1-(2-(二氟甲基）吡啶-4-基）-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基）苯基）-1丑-異吲哚-3·胺之混合物之層析 分離 可將1-(2-(二氟甲基）吡啶-4-基）-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基）苯 基）-1//-異吲哚-3-胺之外消旋異構體及假外消旋異構體溶 解於乙腈/曱醇混合物。採用模擬移動床液相層析或批式 液相層析中之任一者分離組分。管柱固定相為塗覆於矽膠 上之直鏈澱粉叁（5·氣-2-曱基笨基胺基曱酸酯），商標為

Chiralpak AY(Daicel)及直鏈澱粉 Lux-2(Phenomenex)。使 用乙腈/曱醇混合物作為流動相。 XRPD儀器 在周圍條件下，採用長-細焦點Cu Κα輻射（於45 kV及40 mA下，X射線之波長為丨.54!8人）於帕納科（pANalytical) X Pert PRO MPDe-θ系統上收集X射線粉末繞射（XRpD) 圖β採用給定照射長度為丨〇 mm之可程式化發散狹縫及可 程式化反散射狹缝。針對入射光及繞射光束路徑使用〇 〇2 弧度素軸狹缝。針對入射光束路徑採用2〇 mm固定遮罩及 將鎳濾光片置於採用255條活性通道之pIXcei檢測器前 面。使用壓舌片於切製得之平坦零f景平板上製得薄平 樣本》該板係安裝於樣本固持器中且在測定期間旋轉於水 平位置。收集連續掃描模式中2。20及4()。29之間之繞射 圖。掃描之總時間為約10分鐘。熟習此項相關技藝者可將 Cu Κα輻射2Θ值變換為d值且反之亦然。 155906.doc •31· 201144295 x射線粉末繞射數據之峰值研究 在背景測定及停止以及針對α-Α1203之内標準進行角度 校正之前’在X’Pert High Score Plus軟體版本2.0範圍内進 行峰值研究。然後’手動調整峰值位置。並沒有進行Κα2 制離。 【貫施方式】 實例 實例1 3-氟-2-氰基苯基（2-(二氟甲基）吼啶-4-基）酮之製備 在容器1中，於40°C下，以曱苯（200 mL)漿液化2-二氟甲 基-0比咬基-4-基叛酸（20.0 g，ill mmol)。在3 h内，添加草 醯氣（10.6 mL ’ 122 mmol)。使用二曱基甲醯胺（70 mg)作 為觸媒。在約17小時之後，藉由蒸餾使所形成之2-二氟甲 基-吡啶基-4-基羧酸氣溶液減少以移除過量的草醯氣及鹽 酸。將已溶於四氫呋喃（THF，60 ml)中之2-溴-6-氟苯甲腈 (26.9 g，133 mmol)添加至容器2中接著冷卻至-15°C。在 約30分鐘内，添加氣化異丙基鎂（2.00 Μ於THF中，75 ml，136 mmol)。利用THF(20 mL)稀釋容器1中之2-二氟甲 基-吡啶基-4-基羧酸氣溶液繼而在5分鐘内添加至容器2 中。使用40 mL THF進行沖洗。於-15°C下，進行反應約16 h，然後，於〇°C下反應2 h。使混合物冷卻至-1 5°C繼而藉 由乙酸（13 mL ’ 227 mmol)淬滅並利用水（60 mL)稀釋。於 45°C下進行相分離，接著，濃縮有機層直到留存約150 mL 為止。添加異丙醇（IPA，100 mL)且濃縮混合物至約150 155906.doc -32· 201144295 mL為止。添加IPA(100 mL)接著濃縮至約1〇〇 mL。添加 IPA(60 ml)且藉由冷卻至〇 C結晶出標題產物。過滤產物繼 而藉由冷IPA(120 mL)洗蘇’然後，乾燥得到23.6 g(76。/。產 率）（分析為99%) » !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (d, lh), 7.97- 7 86 (m，4H)，7.65 (d，1H)，7.11 (t，1H)。 實例2 (及)-3-氟·2-氰基苯基（2_(二氟甲基）响咬_4_基）N第三丁基 亞磺醯基亞胺之製備 反應 在容器1中，使3-氟-2-氰基苯基（2-(二氟曱基）吡啶-4·基） 嗣（20.09 g，73.4 mmol)、⑻-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺 (10.71 g，86.6 mmol)及 Ti(OEt)4(42.95 g，188.3 mmol)溶 於2-甲基四氫呋喃（100 mL)並加熱至回流。在3小時之後， 使反應混合物冷卻至2 0 。 於容器2中，添加硫酸（3〇.2 g，3〇7 5 mm〇i)及硫酸鈉 (2孓3 g，176.2 mmol)且其係溶於水（143 mL)t。然後，使 混合物冷卻至12。〇。在劇烈攪拌下，將容器丨中之反應溶 液慢慢添加至容器2中。使用2-甲基四氫呋喃（20.0 mL)進 订沖洗。將溫度調節至2〇°C且使混合物保持混合直到所有 沉澱溶解為止（0 5-h)。分離移除水相。 於容器3中’添加硫酸（7 5 g，％ 9 mm〇1)及硫酸鈉（6 3 g，44.0 mm〇1)且其係溶於水（36 mL)中。在混合條件下， 將合器3中之硫酸溶液添加至容器2中之有機相中。將溫度 155906.doc •33· 201144295 調節至20 C且使混合物保持混合直到所有沉澱溶解為止 (0.3 h)。分離除去水相。 於10 C下’利用已溶於水（32 mL)中之乙酸銨（14.0 g， 181.6 mmol)洗滌有機相，然後，於2〇艺下，利用已溶於水 (40 mL)中之氣化鈉（1〇j g，172 8 mm〇1)洗滌。濃縮有機 相直到留存60 mL為止。添加甲苯（12〇 mL)。濃縮溶液直 到留存46 mL為止。添加甲苯（134 mL)。完全過濾溶液。 分析為13.9重量％ 產率82.9% H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.87 (d, lh), 7.90 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (br s, 1H)，7.09 (t，1H)，1.32 (s，9H) 實例3 l-(3-漠苯基）-1-(2-(二敗甲基）吹咬_4_基）_4_氟·1开異吲嗓· 3-胺半富馬酸鹽之製備 使正丁基鋰（2.5 Μ，21,7 mL，54.2 mm〇l)及四氫呋喃 (THF，28 ml)冷卻至約-5。〇（内部溫度，Ti)接著在約“分 鐘内添加氯化丁基鎂（2〇%w/w，12 7 mL，25 5 mm〇1)，然 後於Ti=-3至（TC下攪拌約7〇分鐘。在約2〇分鐘内，添二 1，3 — /臭本（19.5 g，ι〇·〇 mL，8〇·〇 mm〇i)，Ti 最高 為-2°C。又1小時（Ti為約_21)之後，將外罩溫度（Tm)設定 為-30°C。在Ti=-15t：下，在約50分鐘内，添加w_3·敦·2_ 氰基苯基（2·(二氟甲基）dh4·基）N_第三τ基亞伽基亞 胺（49.9%w/w ’ 27.6 g，13.8 g (100%)，36 3 麵〇1)之甲苯 155906.doc -34- 201144295 溶液，Ti=-15°C。使用曱苯（13.8 mL)進行沖洗。使反應攪 拌約1小時1〇分鐘，在結束時，Ti為-23°C。添加乙二胺四 乙酸（EDTA)(0.54 g ’ 1.85 mmol)，然後，在約25分鐘内， 添加氯化敍水溶液（於55 mL水中之9.6 g NH4C1)。將外罩 溫度設定為25°C。添加乙酸異丙酯（iPrOAc，117 mL)接著 進行水相之萃取及分離。利用氣化鈉水溶液（8·2 g NaC1於 3 3 mL水中）洗滌有機層。分離各層。進一步利用iPr〇Ac (70 mL)萃取已合併之水層。利用NaCl水溶液（8.2g NaCl於 3 3 mL水中）洗蘇有機相。於已合併之有機相中加入edtA (0.65 g，2.22 mmol)且令其過夜（關鍵點）。添加稀鹽酸 (36%w/w，14 mL於41 mL水中）且於l〇°C浴中使混合物冷 卻。分離各層並保存水相。將曱醇（14 ml)及稀鹽酸（HC1， 3 6%w/w，14 mL於27 ml水中）添加至有機相中。將外罩設 疋為2 0 C並使该專層搜拌約1.5小時。分離出水相並收集 水層。利用HC1水溶液（36%w/w，7 mL於41 mL水中）萃取 有機層。將三次酸性水層全部合併（T-外罩設定為〇°c) ^添 加iPrOAc(約55 ml)。添加氫氧化鈉（50%w/w , 22 ml)。分 離各層（Ti=13°C) ’收集有機層，然後，進一步利用iPr〇Ac (55 mL)萃取水層。利用含氣化鈉（8 2 g)之水（33 mL)洗滌 已合併之有機層。分離出有機層，以NajO4乾燥，過濾繼 而蒸餾至65 mL。添加iPrOAc獲得標題化合物之最終溶液 (110ml，99.6g’ 依NMR為 12.6%w/w，產率80%)。 半富馬酸鹽的製法： 於周圍皿度下，使畐馬酸（1.71 g，14.6 mmo 1)溶於甲醇 155906.doc •35· 201144295 (40 mL)中。在16分鐘内，添加獲自以上之含丨（3溴苯基）_ 1-(2-(二氟甲基）吡啶_4_基）·4_氟_1H_異吲哚_3_胺之ipr〇Ac (12.6/ow/w，12.5 g(於 ι〇〇〇/0下）’ 28.9 mmol)溶液接著利用 iPrOAc(25 ml)沖洗。開始產生固形物。蒸餾除去甲醇。添 加iPrOAc(50 mL)接著進一步進行蒸餾。於留存漿液中加 入iPrOAc(75 mL)繼而在1小時内自2〇°c冷卻至〇〇c然後於 〇°c下攪拌1小時。過濾出固形物，利用冷卻之ipr〇Ae(3〇 mL)洗滌，然後，在50〇c下真空乾燥3小時。產量i3 66 g，NMR-分析為97.1%w/w，校正產率94%。 實例4 1-(3-溴苯基）-1-(2-(二氟甲基）吡啶_4_基）_4-氟_1H異吲哚_ 3-胺之製備 使正丁基鋰（2.5 Μ，38.0 m卜95.0 mm〇l)冷卻至約_1〇 至-20°C接著添加氣化丁基鎂（2〇%w/w，25.9 ml，44.3 mmol)然後攪拌約20分鐘。將外罩溫度設定為_3：rc，接 著’在約20分鐘内，添加丨，3_二溴苯（33 9 g，17 4 mL ’ 139.3 mmol)’ Ti最高為 _8.5°c。又 20 分鐘（Ti=-32°C)之 後’在約20分鐘内，添加（R)_3_氟_2_氰基苯基（2_(二氟甲 基）吡啶-4_基）Ν·第三丁基亞磺醯基亞胺（26.7%w/w，90.0 g，63.3 mmol)之甲苯溶液，Ti最高為。將内部溫度 設定為-26°C且使反應攪拌2小時。添加乙二胺四乙酸 (EDTA)(0.93 g，3.2 mmol)接著攪拌約20分鐘。將外罩溫 度設定為25°C。添加乙酸異丙酯（iPr〇Ac，216 mL)接著添 加 EDTA(0.93 g ’ 3.2 mmol)及氣化敍水溶液（i5%w/w，96 155906.doc •36· 201144295 mL)。添加另一份iPr〇Ac(216 mL)接著分離層。利用鹽水 洗滌所獲得之有機層1。利用iPrOAc(120 mL)萃取合併之 水層’分離’然後，利用鹽水洗滌有機層獲得有機層2 » 合併有機層1及2繼而添加EDTA(1.57 g，5.4 mmol)接著添 加iPrOAc(96 mL)，然後緩慢添加稀鹽酸（36%w/w，24.0 mL於72 mL水中）。分離層並收集水層然後利用甲醇（24

mL ’ 594 mmol)接著利用稀鹽酸（HC1，36%w/w，24.0 mL 於48 mL水中）處理。將外罩溫度設定為2〇。(：繼而分離各層 並收集水層。利用HC1水溶液（360/〇w/w，10.0 mL於40 mL 水中）萃取有機層，將兩層酸性水層合併（τ_外罩設定 為-10°c ) ’添加iPrOAc(96 mL)，然後，添加氫氧化鈉 (50%w/w，40.0 mL，734 mmol)。分離各層，收集有機層 繼而進一步利用ipr〇Ac(96 mL)萃取水層。利用含氣化鈉 (19 g)之水（58 mL)洗滌該兩層已合併之有機層。分離出有 機層繼而蒸餾獲得標題化合物之溶液（101g，20%w/w，產 率74%，對映異構體過量70%即85:15所需：非所需對映 異構體）。 實例5 (15|)-1-(2_(二氟甲基）吼咬-4-基）_4-氟小(3-(喊唆_5_基）苯 基）-1好-異吲哚-3-胺 整個反應中使用惰性氛圍（氮氣）。使1 _(3_溴苯基）_i _(2 (二氟曱基）吡啶-4-基）-4-氟-1//-異吲哚_3_胺半富馬酸鹽 (1.51 g，2·66 mmol)及 5-°密0定蝴酸（0.43 g，2.92 * / /τ^· 於正丁醇（10.5 mL)中。添加碳酸鉀水溶液（k2c〇3，i 64 I55906.doc •37- 201144295 g，11.9 mmol於4.5 mL水中），然後，添加3_(二_第三丁基 鱗）丙烧續酸鹽（DTBPPS，7.4 mg，〇 〇27顏叫及二乙酸 鈀（11)(6.2 mg，0.028 mmol)。在30分鐘内，將所形成之兩 相系統加熱至80 C (浴），然後，於此溫度下攪拌過夜（約3 h後完成）。在30分鐘内，使反應混合物冷卻至5〇〇c ^添加 正丁醇（4 mL)。分離除去下層水相繼而利用鹽水（1〇%w/w， 7 mL)洗務有機層。藉由經正丁醇（4 mL)沖洗之pALL針筒 過;慮器（0.8 μηι)過滤s玄有機相。蒸潑所收集之有機相最終 重量為13.75 g之固體物質。於9〇t下將其加熱並攪拌約i 小時然後切斷加熱且利用浴使混合物緩慢冷卻。然後，於 冰浴上使該混合物冷卻約1小時。過濾除去該等固形物， 利用冷卻1-丁醇（2*5 mL)洗滌繼而乾燥得到〇32 g 28%之 標題化合物之外消旋異構體混合物。母液（17 65 g正丁醇 溶液）包含3.8%w/w(相當於0.671 g)(59%產率）標題化合 物，且對映異構體過量93.6%(3_2%反向對映異構體）。 實例6 (15)-1-(2-(二氟甲基）"比咬_4_基）-4-氟-1-(3-(嘧啶_5_基）苯 基）-1丑-異吲哚-3-胺半富馬酸鹽A型之製備 於 50°C 下，使 0.04348 g (15>1-(2-(二氟甲基）吡啶 _4_ 基）-4-氟-1-(3-(嘴咬-5-基）苯基異叫丨嗓_3_胺溶於1〇 〇 mL之含0.00502 Μ富馬酸之乙酸乙酯中。 於50°C下’在氮氣流下，蒸除部分乙酸乙酯。 於 50〇C 下，在 EppendorfThermomixer(750 rpm)中振堡 16 天之後’於表面上方15 mL測試管壁上觀察到白色沉澱。 155906.doc -38 - 201144295 用手快速振遠_使复+ — 、 大。卩分溶解。於氮氣流下進行再次蒸 發接著進一步於5 Ο °Γ T β ' '' L下振盪6小時後’進行部分漿液離心 過濾，得到固體第—槎士 樣本。第二天，藉由離心過濾分離出 ' 大部分留存固形物（第二樣本）。 : 實例7 ()((一氟甲基）¾咬·4基）_4_氣小(3 (嚷咬_5基）苯 基）-1好-異㈣-3-胺半富馬酸鹽Α型之製法 使0.45 g⑽二氟甲基）。比咬_4_基）_4氟(鳴 。定-5-基）苯基）]仏異叫卜朵·3_胺溶於3 mL乙酸乙醋中。於室 溫下’使60 mg富馬酸溶於約5紅甲醇中。混合該透明溶 液且隨後蒸發至乾。將5 mL乙酸乙醋添加至所獲得之非晶 系物質中且維持混合1週。然後，過濾、所獲得之《液^ 固體於4(TC及真空下放置乾燥48小時。 實例8 (15>1-(2-(二氟甲基）β比咬·4基）4氣_1(3(嘴咬^基）苯 基）-1及-異吲哚-3-胺半富馬酸鹽入型之製備 於至/皿下，使虽馬酸（78 mg，〇 665 mm〇i)溶於甲醇（4 mL)中。在數分鐘内，逐滴添加溶於正丁醇中之（1旬_1_(2· (一氟甲基）吡啶-4-基）-4-氟-1-(3-(嘧啶·5-基）苯基）·1/Λ異 吲哚-3-胺（15.08 g溶液，分析為3 8〇%w/w，j 33麵〇1)。 使用正丁醇（2*2 mL)完全轉移。移除甲醇繼而藉由蒸餾使 體積減少至8.3 g正丁醇溶液，將其加熱至9(rc (外罩溫度 =Tm)。藉由添加正丁醇（1.5 mL)將量調整至95 §接著加熱 至Tm=100°C。當内部溫度（^為”艽時，在3小時内，使混 155906.doc .39- 201144295 合物自Tm=i〇〇冷卻至i〇°c，於10°C下，維持攪拌過夜。過 濾出固體繼而利用冰冷正丁醇（2*4 mL)洗滌然後於50°C下 真空乾燥。產率500 mg，72%，NMR分析為82.6%w/w(游 離鹼）93.7°/。你~(半富馬酸鹽），11?1^:純度98.3%，對映 異構體純度99.5%(0.5%反向對映異構體），XRPD與A型之 參照一致。 分析 採用以下方法測試（1<S)-1-(2-(二氟曱基）吡啶-4-基）-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基）苯基）-1//-異吲哚-3-胺半富馬酸鹽之活性 量。 TR-FRET 檢測 TR-FRET中戶斤使用之β分泌酵素酶係如以下製得： 採用ASP2-FclO-l-IRES-GFP-neoK哺乳動物表現載體選 殖人類β分泌酶之可溶性部分（AA1-AA460)之cDNA。基因 係融合至IgGl (親和標籤）之Fc結構域且經穩定選殖至HEK 293細胞中。將純化sBACE-Fc儲存於-80°CiTris-緩衝液 (pH 9.2)中且具有95%之純度。 於反應緩衝液（乙酸鈉、chaps、triton x-100、EDTA pH 4.5)中將酶（截短型）稀釋至6 gg/mL(原液1.3 mg/mL)及將受 質（銪）CEVNLDAEFK(Qsy7)稀釋至 200 nM(原液 120 μΜ)。 自動化系統Biomek FX及Velocity 11係適用於所有液體處 理系統及酶及受質溶液於置於此自動化系統中之前係保存 於冰上。將酶（9 μΐ)添加至該板，然後，添加1 μ丨之於二甲 亞砜中之化合物，混合繼而預先培養10分鐘。然後，添加 155906.doc •40- ⑧ 201144295 受質（10 μΐ) ’混合繼而於室溫下使反應進行15分鐘。藉由 添加停止溶液（7 μΐ ’乙酸鈉，pH 9)停止該反應。以340 nm激發光波長及615 nm之發射光波長在％以〇1> 11平板讀數 儀上測定產品之螢光性。分析係在Costar 384孔圓底、小 體積、非結合平板（C〇rning #3 676)中進行。酶之最終濃度 為2.7 pg/ml ;受質之最終濃度為1〇〇 nM(Km為〜250 nM)。 二曱亞硬對照組（替代測試化合物）定義為1 〇〇%活性量及 0%活性係定義為不含酶（由反應緩衝液置換）之孔。劑量反 應分析中亦採用對照用抑制劑且具有為〜575 nM之IC50。 sAPPfi釋放分析

利用含有格錄特邁司（Glutamax)、10% FCS及1 %非必需 胺基酸之DMEM/F-12培養SH-SY5Y細胞且以每瓶7.5χ106 個細胞之濃度凍存及儲存於-i 4〇°c下。解凍細胞繼而以在 含有格錄特邁司、10。/。FCS及1%非必需胺基酸之DMEM/F-12 中為1.5 xl05/ml之濃度接種至經組織培養基處理之96孔板 (100 μΐ細胞懸浮物/孔）中。然後，於37°C，5% C02下，將 該等細胞板培養7小時《移去細胞培養基，接著，添加90 μΐ之經含有格錄特邁司、10% FCS、1%非必需胺基酸及1% PeSt之DMEM/F-12稀釋至1% DMSO之最終濃度之化合 物。於37°C，5% C02下，使化合物與細胞培養16 h(過 夜）。使用 Meso Scale Discovery(MSD)板檢測 sAPPp釋放。 於RT使MSD sAPPp板於含3% BSA之Tris洗滌緩衝液（150 μΐ/孔）中阻斷1小時然後利用Tris洗滌緩衝液（150 μΐ/孔）洗 滌4次。取50 μΐ培養基轉移至經預阻斷及洗滌之MSD 155906.doc -41 - 201144295 3ΑΡΡβ微板’繼而在ATP分析中進一步使用該等細胞板以 測定細胞毒性。於RT中振盪培養該等MSD板1小時接著洗 滌4次。每孔添加（1 ηΜ)25 μΐ檢測抗體接著於RT中振盪培 養1小時繼而洗滌4次。每孔添加15〇 μΐ讀出緩衝液繼而該 等板讀入於SECTOR圖像儀中。 ATP分析 如sAPPp釋放分析中顯示，於自細胞板轉移50 μΐ^培養基 進行βΑΡΡβ檢測之後，採用測定細胞ΑΤΡ總量之獲自 Cambrex BioScience之ViaLightTM Plus細胞增殖/細胞毒性 套組，將該等板用以分析細胞毒性。依據製造商協定進行 此分析。簡言之，每孔添加2 5 μί細胞溶胞試劑。於室溫 下，培養該等板10分鐘。於添加50 μι再生ViaLightTM Plus ATP試劑後2分鐘内，在Wallac Victor2 1420 multilabel 計數器中進行發光測定。 【圖式簡單說明】 圖1為（15)-1-(2-(二氟甲基）°比啶-4-基）-4-氟-1_(3-(嘧啶-5·基）苯基）-1付-異吲哚-3-胺半富馬酸鹽A型之X射線粉末繞 射圖（°2Θ)。 圖2為（l*S)-l-(2-(二氟甲基）°比啶-4-基）-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基）苯基）-1孖-異吲哚-3-胺半富馬酸鹽A型之X射線粉末繞 射圖（d-間距）。 -42· 155906.doc ⑧

Claims (1)

1. 201144295 七、申請專利範圍： 1.— 基）苯基）4//-異叫卜朵_3_胺半富馬酸鹽 2. 3. 一種⑽邻(二氟甲基）°比唆-4-基M-氟小(3-| 基）苯基）-1//-異吲哚-3-胺半富馬酸鹽A型。 -種⑽-1-(2-(二氟曱基）吨咬_4_基）4_氣小(3十密啶％ 基）苯基異十朵-3-胺半富馬酸鹽A型，其特徵在於 提供以d值實質上顯示以下主峰之乂射線粉末繞射 (XRPD)圖： d-間距[A] 4.37 4. -種⑽_1·(2仁氟f基）^4_基）_4氣 基）苯基）-1異叫丨η朵·3 _胺半 提供以d值實質上顯示以下主 -1-(3-(»密咬 _5_ 富馬酸鹽A型，其特徵在於 峰之X射線粉末繞射圖： d-間距[A] 8.2 5.3 4.92 4.54 4.37 5. -種⑽-1-(2-(二氟曱基）β比咬_4_基）_4_氟_1_(3_(嚷啶-5_ 基）苯基）-l//·異吲哚-3_胺半富馬酸鹽A型，其特徵在於 提供以d值實質上顯示以下主峰之χ射線粉末繞射圖： 155906.doc 201144295

   6. 一種（15)-1-(2-(二氟甲基）》比啶-4-基）-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基）苯基）-1//-異吲哚-3-胺半富馬酸鹽A型，其特徵在於 提供以d值實質上顯示以下主峰之X射線粉末繞射圖：

   155906.doc ⑧ 201144295 4.92 4.54 4.37 4.14 8. 他異°引°朵胺半富馬酸鹽八型，其特徵在於 一’、上如圖1或圖2中所示之乂射線粉末繞射圖。 :=::合物，其包含與醫藥可接受賦形劑、載劑或 =劑。併之治療有效量之如請求項⑴中任―項之鹽 作為活性成分。 9.如明求項1至7中任一項之鹽，其係用作藥物。 如明求項9之鹽’其係用作用於治療或預防綱目關病理 之藥物。 如"月求項1G之鹽，其係用作用於治療或預防綱目關病理 之藥物，其中該Αβ相關病理為唐氏症候群p〇wns syndrome)、p殿粉樣血管病、大腦澱粉樣血管病、遺傳 性腦出血、與認知障礙相關之病症、M c 1(「輕度認知障 礙」）、阿效海默氏病（Alzheimer Disease)、失憶症、與 阿茲海默氏病相關之注意力缺失症狀、與阿茲海默氏病 相關之神經退化、混合血管起源的癡呆、退化性起源的 癡呆、早老年癡呆、老年癡呆、與帕金森氏症 (Parkinson，s disease)相關之癡呆、進行性核上麻痺症或 皮質基底退化症。 12.如凊求項11之鹽，其係用作用於治療或預防阿茲海默氏 155906.doc 201144295 13 14. 15. 16. 17. 18, 病之藥物。 如凊求項1至7中任一項之鹽，其係以與至少一種認知増 強劑、記憶增強劑或膽鹼酯酶抑制劑組合之形式用作用 於治療或預防Αβ相關病理之藥物。 一種對需要之患者治療或預防Αβ相關病理之方法，其包 括對該患者投與治療有效量之如請求項1至7中任一項之 鹽。 «月求項14之方法，其中該Αβ相關病理為唐氏症候群、 β澱粉樣血管病、大腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、 與認知障礙相關之病症、MCI(「輕度認知障礙」）、阿 茲海默氏病、失憶症、與阿兹海默氏病相關之注意力缺 失症狀、與阿茲海默氏病相關之神經退化、混合血管起 源的癡呆、退化性起源的癡呆、早老年癡呆、老年療 呆、與帕金森氏症相關之癡呆、進行性核上麻痒症或皮 質基底退化症。 一種對需要之患者治療或預防阿茲海默氏病之方法，其 包括對該患者投與治療有效量之如請求項1至7中任一項 之鹽。 一種對需要之患者治療或預防Αβ相關病理之方法，其包 括對该患者投與治療有效篁之如請求項1至7中任—項之 鹽、及至少一種認知增強劑 '記憶增強劑或膽鹼酯酶抑 制劑。 一種製備下式化合物之方法， 155906.doc 201144295 N

   FT 其包括視需要在0.1至4〇莫耳。/。CuCN或0.1至40莫耳％ Cul 或 0.1 至 40 莫耳 ％ CuBr*SMe2 或 0.1 或 40 莫耳 〇/0 Li2CuCl4 或 0.1 至 40莫耳。/。Pd(〇Ac)2或 〇」或4〇莫耳。/。二氣 (1，10-啡淋）叙（II)或0.1至4〇莫耳％二氣（對-異丙基甲苯） 釕（II)-二聚物或匕丨至⑽莫耳％(乙醯丙酮）2Ni存在下使下 式化合物 N

   與下式化合物反應 0

   155906.doc 201144295 其包括以式LnM-R14之有機金屬試劑 (其中Μ為金屬，l為配位基及η為0、1或2，且R14為

   LG 其中LG表示離去基團）’處理下式化合物，

   接著以酸處理。 20.如請求項19之方法，其中 Μ為鋰、鋅或鎂； L為鹵素或R14 ;及 LG為鹵素》 21· —種製備式（VIII)化合物之方法， 其包括 使式（V)化合物 Ν

   (V) 155906.doc -6- 201144295 與式（VI)化合物在式（VII)化合物存在 ， N2 V»—y ► 15 (VR1 / ons Ti(ORi6)4 (VH) 其中R15及R16獨立地為烷基； 及其中，在藉由酸水溶液進行水溶液後處理之後經由 溶液分離獲得式（VIII)之化合物，

   (VIII) 0 22. 如請求項21之方法，其中此後處理係使用硫酸水溶液進 行。 23. —種化合物，係選自 3-氟-2-氰基苯基（2-(二氟甲基比啶_4_基）_ ; 3-氟-2-氰基笨基（2-(二氟曱基）»比啶·4_基）\_第三丁基 亞磺醯基亞胺；及 氟-2-氰基苯基（2_(二氟甲基）η比啶_4_基）Ν_第三丁 基亞續酿基亞胺。 I55906.doc