TW201139369A - Pyrrolidine derivatives - Google Patents

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TW201139369A
TW201139369A TW100103635A TW100103635A TW201139369A TW 201139369 A TW201139369 A TW 201139369A TW 100103635 A TW100103635 A TW 100103635A TW 100103635 A TW100103635 A TW 100103635A TW 201139369 A TW201139369 A TW 201139369A
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Taiwan
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alkyl
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aryl
crc6
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TW100103635A
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Eleonora Ghidini
Andrea Rizzi
Andrea Virdis
Fabio Rancati
Anna Rencurosi
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Chiesi Farma Spa
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Description

201139369 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關新穎糖皮質類固醇類之抗發炎及抗過敏化 合物，此等化合物之製備方法，包含此等化合物之醫藥組成 物、其組合物及其治療用途。更特定言之，本發明係有關屬 於吼嘻啶衍生物之糖皮質類固醇。 【先前技術】 皮質類固醇為強力抗發炎劑，其可減少發炎細胞之數目、 活性及移動性。 皮質類固醇常用來治療寬廣範圍之慢性及急性發炎病 況’包括氣喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、過敏性鼻炎、類 風濕性關節炎、發炎性腸病及自體免疫病。 皮質類固醇係透過糖皮質素受體(GR)媒介其效果。皮質類 口醇’、糖皮吳素受體之結合誘導其核轉位，而其又透過 DNA結合依賴型（例如轉活化）及DNA結合非依賴型（例如轉 抑制）機制而影響下游路徑。 用以冶療肺臟的慢性發炎病況諸如氣喘及COPD之皮質 颏固醇目則係透過吸入而投予。採用吸入型皮質類固醇(icy 之優點中之—者為將藥物直接遞送至個部位，限制系統性 田J作用如此導致更快速臨床反應及更高的治療比。 雖然採用吸人型皮質類⑽治療特別於氣喘上可獲得重 大效果’要緊地須減少吸人做質咖_純性暴露所導 100103635 3 201139369 致的與k性投藥相關聯之非期望副作用的發 度。此外，目前可用於臨床實務的吸入型皮質類 王 續時間有限，縣促成疾病管理之最佳化。軸 用持 的關鍵點在於乾定於肺臟，皮質類固醇分子骨架上的技術 调控對藥動學及藥力學性質之最佳化係相當重要，以代基 經口之生物利用率’將藥理活性侷限在肺臟（前驅‘ 藥劑（softdrug))，及提高系統性清除率〇此 壯人性 肺臟的吸 入型皮質類固醇活性長期持續乃高度合乎所需，原因在於每 日一次投予吸入型皮質類固醇允許減低投藥頻率， 久如此實 質上改善病人順從性’因此改進疾病的管理與控制。要山 之’醫療上迫切需要發展出具有改良之藥動學及藥力學特性 的吸入型皮質類固醇。 糠酸敗替卡松(fluticasone furoate)乃已經發展出用作為過 敏性鼻炎的局部治療親和力提升的糖皮質素之一例，其具有 獨特的藥力學與生理化學性質的組合，允許此種化合物之肺 臟作用時間長，及藉肝臟代謝快速去活化來減低系統性副作 用（Salter 等人，2〇〇7年）〇 就發明人所知，糠皮質素°比°各咬衍生物尚未曾敘述於參考 文獻。 本發明之吡咯啶糠皮質素係藉於試管内試驗描述其強度 及功效：a)結合至糖皮質素受體，b)誘導糖皮質素受體之核 轉位’及c)抑制巨噬細胞的發炎反應。此外，致力於追求藥 100103635 4 201139369 動學/藥力學性質之最佳化’目的係改良其於肺臟之抗發炎 強度、功效及作用持續時間以及減低系統性副作用。當於實 驗動物研究模式以局部投藥於肺部時，本發明之吡咯咬糖皮 質素之特徵係具有與長期作用持續時間及有限的系統性暴 露相關聯之良好抗發炎強度及功效。 【發明内容】 本發明係針對通式⑴化合物及對應的通式(Γ)化合物，其 中若干立體異構中心的組態為固定，此等化合物為屬於糖皮 質類固醇類的新穎吡咯啶衍生物。本發明也係針對通式⑺ 及(Γ)化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽；該等化合物與選 自於由/32促效劑、抗蕈毒驗劑、PDE4抑制劑、P38 MAP激 酶抑制劑及IKK2抑制劑之類別中之一或多種活性成分之組 合物；包含該等化合物之醫藥組成物及其治療用途。 【實施方式】 依據第一態樣，本發明係針對通式(I)化合物
其中
Ri為(CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4，其中η及η，分別為0、1或2 ; V為不存在或係選自·〇_、各、_〇c〇〇及νη ; 100103635 201139369 Z為單鍵或係選自-s-、-〇-、羰基、羧基、（c3_c -nr5•及-NR5C(0)_，其中或係選自於選擇82也H CN取代之(CrC6)烷基、（cvc8)環烷基、芳基 '芳基(C|_C6) 烷基、芳基(c^cs)伸環烷基及雜芳基； R4係選自於由下列所組成之組群： -_H、-OH、-CN、-SH 或 _ 原子； _ (CVC6)烷基、（q-C6)烷基磺醯基、（CrC6)烷基羧基、 (Ci-C6)烧基羰基及(crC8)環烧基，其中該等燒基之氫原子 中之一者或多者可選擇性地經以選自於侧氧基、_CN、_SH 或鹵原子中之一或多個基團取代； -選擇性地經以一或多個鹵原子或側氧基取代之一環 系、二環系、或三環系飽和環、部分飽和環或全然不飽和環， 諸如(CrC8)環烷基、雜(CrC8)環烷基、芳基或雜芳基； 及其中當R4及R5皆為(CVC6)烧基時’其可與其所鍵聯之氣 原子一起形成4-8員雜環； R2 為(CH^-W-W’-M-K，其中m=0或 1 至6 ; W為單鍵或係選自-S-、-0-、羰基及硫羰基； W’為不存在、NH或伸芳基； Μ為不存在或係選自於(CrC6)烷基硫烷基、（Crc6)烷基磺 醯基及(CrC6)烷基亞磺醯基； R6係選自於由下列所組成之組群： -Η ； 100103635 6 201139369 -(CrC6)烷基； %系、一％系、或二環系飽和環、部分不飽和環或 全然不飽和環，諸如(crc8)環燒基、芳基、雜(C3_C8)環烧 基或含3至1_環肝之雜芳基，其巾該雜環烧基及 該雜芳基具有至少-個環原子其為選自於N、NH、8及〇中 之雜原子基’及其+前述射之任—者係選擇性地經以選自 於側氧基、OH、CN、C00H、（CrC6)烧氧基、_(CrC6)^ 氧基、芳基(c「c6)烧基、（crc6)院基、i(Ci_c6)烧基、氰 基、OCO(CrC6)炫基及鹵原子中之一或多個基團取代； --OR7 ; --ocor7 ； --COR7; --COORg ； --CONR9R10; --CSNR9R10; ——S(0)2Ru ; 其中R7、R8&Ru分別係選自（crc6)烷基、（c2-c6)烯基、 (Q-C8)環烷基、（crc6)烷基芳基、芳基(crc6)烷基，及飽 和、部分不飽和或全然不飽和選擇性地稠合環，諸如芳基、 雜環(CrC6)烷基或含有3至10個環原子之雜芳基，其中至少 一個環原子為選自於N、NH、S及0中之雜原子基，該等基 團可選擇性地經以選自於_原子、氰基、硝基、（CrCe)烷基、 100103635 7 201139369 芳基、雜芳基、羥基、胺基或烷氧基中之一或多個取代基取 代； 及其中R9及R10分別係選自H、（CrC6)烷基、（C3-C8)環烷 基、^基(Ci-C6)烧基’及飽和、部分不飽和或全然不飽和選 擇性地稠合環，諸如芳基、雜環(Ci-Cg)烷基、或含有3至10 個環原子之雜芳基，其中至少一個環原子為選自於N、NH、 S及〇中之雜原子基，該等基團可選擇性地經以選自於鹵原 子、氰基、；ε肖基、（CrC6)烧基、經基中之一或多個取代基取 代’以及當R9及R1G皆為(CrC6)烧基時，其可與其鍵聯之氮 原子共同形成4-8員雜環； 尺3係選自於由下列所組成之組群： -Η ； 芳基； -c(0)0Rl2 ’其中Rl2係選自 Η、（CVc6)烧基、環 烧基、芳基及雜芳基； c(0)nr13r14，其中R13及Rl4分別係選自Η ^ 〜l_c6)燒 基、（CVC8)環烷基、芳基(CrC6)烷基，及飽和、部分不飽 和或全然不飽和選擇性地稠合環，諸如芳基、 土雅（y-C：8)環燒 基、或含有3至10個環原子之雜芳基，其中 ._ , ^ 個環原子 為選自於N、NH、S及Ο中之雜原子基，該等基时 地經以選自於函原子、氰基、硝基、（Ci<：0)烷基、_ ^ 一或多個取代基取代，以及當&及心4皆為（CrC6)俨義夺 100103635 8 201139369 其可與其鍵聯之氮原子共同形成4_8員雜環； X及Y为別係選自Η及齒原子； 及其醫藥上可接受之鹽。 如此處使用之「鹵原子」一詞包括氣、氣、漠及破。 表示法「（CrC6)烷基」係指線性或分支烷基其中組成碳原 子數係在1至6之範圍。烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、 異丙基、第三丁基、正戊基及正己基。 「（CVC6)烷氧基」一詞係指烷基_氧基(例如烷氧基）。 表不法「鹵（Ci-C：6)烷基」係指其中一個或多個氫原子由鹵 原子所置換之(CVCg)烷基。 表示法「鹵（C〗-C6)烧氧基」係指其中—個或多個氫原子由 鹵原子所置換之(crc6)烷氧基。 表示法「（CVC：6)烯基」係指其中原子數係在2至6之範圍的 不飽和直鍵或分支碳鍵。 衍生表示法「鹵（C2-C6)烯基」、「（C2-C6)炔基」及「鹵（c2-C6) 稀基快基」係以類似方式解譯。 表示法「（Q-C8)環烧基」係指環系非芳香族烴基。實例包 括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 表示法「雜(C3_CS)環院基」係指其中至少一個環原子為選 自N、NH、S及Ο之雜原子基之「（C3-C8)環烧基」。 表示法「（C〗-C6)烧基硫烧基」、「（crc6)烧基亞績醢基」 及「（(VC6)炫基亞續醯基」分別係指燒基_s_、烧基_s〇_及 100103635 9 201139369 烧基-SOy。 7、 芳基」係私含5至20個環原子，較佳5至15個環原 子及其中至少一個環為芳香環之-二-或三環環系。 表不法「雜芳基」係指含5至2G個環原子，較佳5至15個環 原 _^ 、—斗、一 ’、 …一·或二環環系，其中至少一個環為芳香環及其 中至士-個環原子為選自於N、NH、§及〇之雜原子其。 適當一環系之實例包括嘆吩、環戊二烯、苯，各二坐、 咪嗤、異料、㈣、異料、㈣、㈣、料咬、派咬 及呋喃基諸如四氫呋喃。 適當二環系之實例包括萘、聯苯1吟、射、苯并三嗤、 2、異料、啊、異啊、苯并料、苯并二+山及苯 并噻吩基團。 適當三環系之實例包括芴基團。 表不法「芳基絲」及「芳基(C3_C8)環絲」係指經以如 前文定義之絲取代之「(Cl_Q财」及「（C3炫基」。 適當芳基炫基之實例包括节基及二苯基P基。 適當雜芳基烷基之實例包括硫代苯基甲基。 選擇性地’於前述任-環中包括(C3_c8)環絲、芳基、雜 芳基等，-個或多個氫原子可經以選自於⑽子、經基、猜 基、胺基、（CrC6)烷基胺基、二烷基胺基、（Ci C〇烷基、 鹵（Ci-C6)烷基、（crc6)烷基續醯基、羧(Ci_c6)烷基、（C1-C6) 烷基羰基氧基、（crC6)烷基氧基、（(VC6)烷基亞磺醯基1 100103635 10 201139369 (CrC6)烷氧基羰基、（CrC6)烷基胺基羰基、（Ci_C6)芳基烷 氧基及側氧基中之一個基團所置換。 顯然易知通式⑴化合物至少含有在位置4a、4b、5、6a、 6b、9a、l〇a、l〇b之非對稱中心且依據取代基而定也可位在 位置9及12。結果通式⑴化合物可呈多種光學立體異構物及 其混合物存在。 因此本發明也係針對全部此等形式之式⑴化合物及其混 合物。 但較佳化合物為該等通式⑴化合物其中立體異構中心之 部分組態為固定’及更明確言之，其中於位置5之碳原子之 組態為S，於位置6a為S，於位置6b為S，於位置9a為R，於 位置10a為S，於位置i〇b為S，當X為鹵原子時於位置4&為8， 或當X為氫時於位置4a為R，當X為鹵原子時於位置牝為尺， 或當X為氫時於位置4b為S，及當X為鹵原子時於位置I]為 S，其係以下式(I，)表示
其中該符號 (ί) 100103635 201139369 表示未明示的鍵結’其係指示於位置9之非對稱性碳原 子，其中該組態可為R或S’及其中 上定義呈自由態形式或鹽形式。 通式(I)及(I’)化合物可形成酸加成鹽，特別為醫藥上可接 受之酸加成鹽。 式(I)及(I )化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽包括與無機 酸所形成者’例如氫齒酸諸如氫氟酸、氫氯酸、氫演酸或氮 碘酸、及硝酸、硫酸、磷酸；及與有機酸所形成者，例如脂 肪族一羧酸諸如曱酸、乙酸、三氟乙酸、及丙酸；脂肪族羥 基酸諸如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸；二羧酸諸如順丁 烯二酸或丁二酸；芳香族羧酸諸如笨曱酸；芳香族羥基酸及 磺酸。 同理’式⑴及(Γ)化合物之醫-藥上可接受之鹽類包括與鹼 諸如胺所形成之鹽類。 此等鹽類可藉已知鹽㈣程序而從式(1)及式(1，)化合 備。 通式（Γ)化合物之較佳組群為其中Ri為 (2)n v (CH2)n’-Z-R4 ’ η及η’分別為G、阳；v為不存在或 係選自〇、S、0C00及ΝΗ ; 2為單鍵或係選自〇 、叛 f c趣絲、各及媽，其中&係選自純、聊性 土經以CN取代之(μ)烧基、（Μ)環絲、芳基 .⑽基、芳基(CrC8扉基、及雜芳基；R4_自^ 100103635 12 201139369 CN、OH、COR8、自原子、（Ci_c6)统基、芳基及雜(C3_C8) 裱烷基，其可選擇性地經以一或多個鹵原子或側氧基取代， 及其中為選擇性地經以鹵原子取代之(Ci_C6)烷基；心為 (CH2)m-W-W’-M-R6，其中m=〇至4 ; w為單鍵或係選自·〇·、 羰基或硫羰基；W’為不存在、NH或為芳基；M為不存在或 係選自（crc：6)烷基硫烷基及(CrC6)烷基亞磺醯基；R6係選 自H、線性或分支(Ci_C6)烧基、（CrC8)環烷基、雜（C3_C8) 環烧基、芳基及雜芳基，其中（Crc8)環院基、雜(CrC8)環 说基、芳基及雜芳基其係選擇性地經以選自於齒原子、侧氡 基、OH、CN、COOH、（CrC6)烧氧基、自（CVQ)烧氧基、 芳基(CrC6)烷基、（crc6)烷基、鹵（CrC6)烷基、-OCCKCVQ) 烷基、或鹵原子中之一或多個基團取代；-0R7、_0C0R7、 -COR7、-CO〇R8、-C〇NR9R10、-CSNR9R10、-S(0)2Rn，其 中R7、R8及Rn分別係選自（CrQ)烷基、（c2-c6)烯基、（c3-c8) %烧基、方基(C!-C6)烧基、（Ci-C6)烧基雜芳基、芳基、雜 (C3_(：8)環烷基、及含3至10個環原子之雜芳基，其中至少一 個環原子為選自於N、NH、S及Ο中之雜原子基，該等基團 可選擇性地經以選自於鹵原子及(CrC6)烧基中之一或多個 取代基取代；R9及R1()分別係選自（CrC6)烷基及(C3-C8)環烷 基；R3係選自Η及C(0)0R12，其中R12為Η或(CrC6)烷基；X 及Y分別係選自Η及氟。 通式(Γ)之又更佳組群為其中R!為羥基曱基、乙醯氧基、 100103635 13 201139369 羧基2-甲氧基-乙基酯、羰基2-側氧基乙基酯、羧基2_羥基_ 乙基酯、羧基苄基醯胺、羧基（1-苯基_環丙基)_醯胺或氣甲 氧基；R2為Η、苄基、乙基丁基、氣苄基、丙醯基_2_側氧基 -乙基、4-氣-苄基、3-氣-苄基、苯基丙基、。塞吩_2_基曱基、 苯曱醯基、曱基·吱喃-2·基曱基、3-氟奇基、4_氟-节基、4_ 二氣甲基基、4_甲氧节基、二敗节基、2_侧氧基_2_苯基· 乙基、2-侧氧基-2·噻吩-2-基-乙基、3-甲基-丁基、苯曱醯基、 噻吩-2-羰基、甲氧基-笨甲醯基、吡啶·3_羰基、丙基_2_磺醯 基硫代甲己基酿胺、叛基-苯基酿胺、駿基異丙基、 羧基苄基、苯并哼唑、嘧啶_2_基、2-笨氧基-乙基、噻吩_2_ 磺醯基、2-侧氧基-苯基-胺基曱醯基、2_侧氧基-苯基-硫代 胺基甲醯基、環己基胺基曱醯基、曱基續醯基、节基績醯基、 呋喃-2-基曱基、噻吩-2-基曱基、3-甲基丁基、丁基、呋喃 -2-羰基、2·苯基硫烷基、苯基硫烷基乙基、苯基乙醯基、噻 吩-2-基-乙醯基、2-苯氧基乙基、2-笨基乙基、吡啶_3_基曱 基、3-曱氧基苄基、苯基曱烧績醯基、環己基硫代胺基甲酿 基、乙醯氧基乙醯基、二氟甲氧基节基、4_羥基_苯基硫烷 基曱基)-苄基、4-羥基-苯基亞磺醯基甲基苄基；R3為H、 羧基乙基或羧基。 通式（Γ)化合物之另一個較佳組群為其中&為 (CH2)n-V-(CH2)n’-Z-R4，其中 V為不存在，n=〇，n，=l 或2，Z 為鍵結或羧基，RfOH; R2 為(CH2)m-W-W，-M-R6，其中 m=〇、 100103635 14 201139369 1或3，W為鍵結、-〇---S-、羰基或硫羰基，w，及Μ為不疒 在，R6為Η ; (Ci-CJ烷基；（C3-C8)環烷基；s(〇)2R"，其中 Rn為(C「C6)烧基、（C「C6)炫•基芳基或雜芳基；芳基；> 基；CSNR9R10或C〇NR9R10’其中R9為Η及R1〇為芳基或雜芳 基’其中於^基或雜芳基二者之一或多個氫原子可選擇性地 經以鹵原子或0(CrC6)烧基取代；RfH或COORi2，其中R 為(CrQ)烷基；X及γ分別係選自氫或氟。 12 通式（Γ)化合物之另一個較佳組群為其中&為 (CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4，其中 n=l，n，=〇，2為_〇_，C ) 烧基裁基或(CrC6)烧基緩基；&為（CH2)m_W-W，-M-R，其 中m=〇或1，W為鍵結、羰基或硫羰基，w，及]^為不存在 Re為Η、（(^-(：6)烷基、（Q-C8)環烷基、芳基、雜芳基或·〇&， 其中R7為(CrC6)烷基或(crC6)烷基芳基。 通式（Γ)化合物之另一個較佳組群為其中&為 (CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4，其中n=卜 n’=〇，v為不存在，z為七 及R4為（CrC6)烷基羰基；R^(CH2)m_W-W，_M-R6，其中 m=0 ’ W㈣基及RA哪，其中〜為(Ci C6)絲芳基 及Μ為不存在。 通式（Γ)化合物之另一個較佳組群為其中&為 (CH2)m-W-W’-M-R6 ’ 其中m=1，單鍵，w，為芳基，μ 為(crc6)：^基硫⑥基或(Cl_C6)烧基亞續酿基，及心為選擇 性地經以OH取代之芳基。 100103635 15 201139369 通式（r)化合物之另一個較佳組群為其中心為 (CH2)n-V-(CH2)n-Z-R4 ’ 其中n及“ο，v為不存在，2為_〇_， 及R4為（CrC6)烷基，其中一或多個氫原子係經以鹵原子取 代。 通式（Γ)化合物之另一個較佳組群為其中Ri為 (CH2)n-V-(CH2)n-Z-R4 ’ 其中 n及n’=〇，v為不存在，z為视$， 其中Rs為Η或係選自於選擇性地經aCN取代之(Ci_C6)烷 基、（c3-c8)環烧基、芳基、芳基(Ci_C6)烧基、芳基(q q) 環烷基、及雜芳基。 通式(Γ)化合物可依據技藝界所揭示之方法以習知方式製 備。其中可使用之若干方法係說明如下及報告於反應圖i。 本發明係針對一種用以製備通式(Γ)化合物之方法其中 = ((：Η2)η-ν-(〇Η2)η，-Ζ-Ι14，11=0，n，=l，V為不存在，Z為鍵 結’ R4=〇H ’ R2 = (CH2)m-W-W’-M-R6，m為 1 至6，W為單 鍵’ W’及Μ為不存在，該方法包含通式(IX)化合物
與通式(V)化合物反應
Ο 100103635 (V) 201139369 其中X、Y、m及R6係如前文定義及TMS表示三曱基矽烷 基。 本發明也係針對一種用以製備通式(Γ)化合物之方法其中 RdCiyn-V-iCH^-Z-iU，n=0，n，=卜 V為不存在，Z為 鍵結，R4為OH，及R3 = H，該方法係經由通式(IV)化合物
(IV) 與式（V)化合物[其中m=l及R6=苯基]反應獲得式（VI)化 合物
其中苄基(Bn)可藉催化氫化或透過第三級胺之化學去烷 化及於鹼存在下去除而獲得式(VII)化合物
其可轉換成(Γ)其中X、Y、心及化係如前文定義。 本發明也係針對一種用於製備通式(Γ)化合物之方法其中 100103635 17 201139369 UCHAKCHAH ’ n=l，V為〇 ’ n，=0 ’ 2為羰基或 叛基，R4為（CrC6)烧基及R_3 = H該方法包含經由與醯化劑反 應而轉變通式(I，)化合物（其中n=〇，V為不存在，n，=1，乙為 鍵結，Z4=〇H及R3 = H)的位置6b之2-經乙醯基部分之羥基。 本發明也係針對一種用於製備通式(1，)化合物之方法其中 Ri = (CH2)n-V-(CH2)n’-Z-R4 ’ n=0，V為不存在及n’=卜該方 法包含轉換通式(Γ)化合物(其中n=0，V為不存在，n，=1，z 為鍵結，ReOH及RfH)的位置6b之2-經基乙醯基部分之 羥基。 本發明也係針對一種用於製備通式(I，)化合物之方法其中 Ri = (CH2)n-V-(CH2)n’-Z-R4 ’ η及n’=0，V為不存在，z=s及 R3 = H，該方法包含式（I，)化合物其中n=〇，γ為不存在， η -1，Z為鍵結，β_4==〇Η及R3 = H於無機驗水溶液存在下反 應’獲得式(XI)化合物其中X、Y及R2係如前文定義，
及然後使用二甲基硫代胺基甲醯基氣及二乙基胺處理。 本發明也係針對一種用以製備通式(Γ)化合物之方法其中 Ri = (CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4 ’ η及n’=0，V為不存在及r3 = h， 該方法包含式（XI)化合物與一當量或多當量酸活化劑反 應，接著為以親核基圑置換。 本發明也係針對一種用以製備通式(Γ)化合物之方法其中 100103635 18 201139369
Ri = (CH2)n-V-(CH2)n’-Z-R4 ’ η及n’=0，V為不存在，Z=S ’ R3 = H，該方法包含式(XI)化合物與活化劑反應，及然後與 硫代乙酸之鈉鹽或與硫化氫鈉反應，獲得通式（XII)化合 物，其中X、Y及R2係如前文定義，
其係與院化劑反應。 本發明也係針對一種用以製備通式(Γ)化合物之方法，其 中 Ri = (CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4，η及n’=0，V為不存在，Z = Ο， R4為（CVC6)烷基及R3 = H，該方法包含式(XI)化合物與碳酸 二曱酯或烷化劑於無機鹼存在下反應。 本發明也係針對一種用以製備通式(Γ)化合物之方法其中 R3 = COOH，該方法係經由式（IX)化合物
與異氰基乙酸乙酯反應獲得式(XIII)化合物，其中X及γ係 如前文定義，
<ΧΙ«) 100103635 19 201139369 其可經水解及變換成通式(Π化合物其中I為C(0)0Rl3此 處恥=11’其可進一步變換成通式(I，)化合物其中r3 = conr13r14。 本發明也係針對—制以製備通式(I，)化合物之方法其中 ，㈣，¥為不存在，η，= ι，z為 鍵結’ 114為i陰離子及r3 = h ’該方法係始於將通式间化 合物’其中n=G ’ V為不存在’ n，=1，z為鍵結，r4=〇h及 R3 = H ’在位置61>之2•減乙醯基料之減㈣成離去基 (LG) ’接著經由使用親核基團諸如_化物鹽置換^而獲得 通式(XIV)化合物’其中X及γ係如前文定義， 及經由通式(XIV)化合物與通式(v)化合物反應。 本發明也係針對一種用以製備通式(1，)化合物之方法其中
Ri = (CH2)n_V-(CH2)n’-Z-R4 ’ n=〇，v為不存在，n，=卜 Z為 鍵結，R4為鹵陰離子、氫或硫烷基及R3 = H，該方法包含通 式(VI)化合物，其申X及γ係如前文定義，
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位在通式(XV)化合物位置6b之2-經基乙醯基部分之經基 轉換成離去基(LG)，接著經由使用親核基團置換LG而獲得 通式(XVI)化合物。
本發明也係針對一種用以製備通式(XVI)化合物之方法， 其中R4 = H，該方法係經由產生通式(XVI)化合物此處R4=I 及經由於碘化物鹽存在下還原此種中間產物。 本發明也係針對通式(I)化合物之製備，始於適當不同的式 (II)化合物立體異構物，及遵照反應圖1對通式(Γ)化合物所 述之相同合成路徑。 100103635 21 201139369 ^-s- = -a-5-妹 1®!^
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100103635 23 201139369 本發明也^供包含通式(i)或(i’)化合物及一種或多種醫藥 上可接受之載劑及/或賦形劑之醫藥組成物。 本發明也提供通式(I)或(Γ)化合物與選自於由02促效劑、 抗蕈毒驗劑、PDE4抑制劑、P38 MAP激酶抑制劑及IKK2抑 制劑類別中之一或多種活性成分所組成之組合物。 本發明也提供通式(I)或(Γ)化合物與選自於由卡莫特羅 (carmoterol)、GSK-642444、印達特羅（indacater〇1)、来福特 羅（milveterol)、阿福特羅（arf〇rm〇ter〇i)、福莫特羅 (formoterol)、沙 丁胺醇（saibutamol)、左旋沙 丁胺醇 (levalbuterol)、特布他林（terbutaline)、AZD-3199、 BI-1744-CL、LAS-100977、班布特羅(bambuterol)、異丙腎 上腺素（isoproterenol)、丙卡特羅（procater〇1)、克倫特羅 (clenbuterol)、瑞普特羅(reproter〇i)、非諾特羅（fen〇ter〇1)& ASF-1020所組成之組群中之一種β2促效劑之組合物。 本發明也提供通式（I)或（Γ)化合物與選自於阿地溴銨 (aclidinium)、塞脫漠錄(tiotropium)、異丙托敍（ipratropium)、 曲司氣銨(trospium)、格隆漠錢(giyCOpyrronium)及氣托漠敍 (oxitropium)中之一種抗蕈毒鹼劑之組合物。 本發明也提供通式（I)或（Γ)化合物與選自於西洛司特 (cilomilast)、羅氟司特（roflumilast)、BAY19-8004、 SCH-351591中之PDE4抑制劑之組合物。 本發明也提供通式（I)或（Γ)化合物與選自於賽馬莫德 100103635 24 201139369 (semapimod)、他匹莫德（talmapimod)、比非尼酮 (pirfenidone)、PH-797804、GSK-725、迷法金(minokine)及 洛馬莫德（losmapimod)中之P38抑制劑之組合物。 於較佳具體例，本發明提供通式(I)或(I，)化合物與IKK2抑 制劑之組合物。 本發明也提供通式(I)或(Γ)化合物用作為藥物。 也提供通式⑴或(Γ)化合物，其係單獨使用或組合一或多 種活性成分使用以製備其中需要減少發炎細胞的數目、活性 及移動性的任一種疾病之預防或治療用之藥物之用途。 特定言之，也提供通式⑴或(1，)化合物單獨使用或組合一 種或多種活性成分使用來製備以呼吸道梗阻為特徵之呼吸 道疾病諸如氣喘及慢性阻塞性肺病（C0PD)的預防及/或治 療用藥物之用途。 此外’本發明提供_觀於任何疾病之預防及/或治療之 方法，其中該疾病需要減少發炎細胞的數目、活性及移動 1± „亥方法包含對有需要此種治療之病人投予㈣上有效量 之通式(I)或(I，)化合物，其係單獨使用或組合—種或多種活 性成分使用。 I述疾病其中㈤要減少發炎細胞數目、活性及移動性者包 3以呼吸道梗阻為特徵之呼吸道疾病諸如氣喘及COPD。 本毛月也提供適合用以藉吸入、藉注射、經口或經鼻内投 藥之通式(I)或(1，)化合物之藥物製劑。 100103635 25 201139369 吸入型製劑包括吸入聖粉末劑、含推進劑之定量喷霧劑或 不含推進劑之吸入型配方。 本發明也係針對—種裝置，其可為包含通式(1)或⑺化合 物之單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器或軟霧霧化 器。 本發明也係針對-種套件組，其包含通式(1)或(1,)化合物 單獨或組合或混合一種或多種醫藥上可接受之載劑及/或賦 形劑之醫藥組成物，及一種裝置其可為單劑或多劑乾粉吸入 器、定量劑量吸入器或軟霧霧化器。 發現大部分本發明化合物於所採用的全部不含細胞及基 於細胞的檢定分析中顯示自1〇-8至10-1〇 M之試管内試驗活 性，其中部分化合物結果顯示活體齧齒類動物實驗模式中於 肺臟具有長期抗發炎作用持續時間。 根據較佳具體例，本發明提供如下報告之化合物： 化 合 物 化學名稱 8 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS,10bS，12S)-8-苄基-4b，12-二氟 -5_經基_6b-(2-經基-乙醯基）_4a，6a-二甲基 -4b,5,6,6a,6b,7,8,9,9a510510a,10b,ll,12-H- ® lL-4aH-8-oY-^# 烯并[2，l-al菲-2-酮 9 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，8R，1 OaS，1 ObS，12S)-8-(4-氣-苄 基)-4b，12-二氟-5-經基-6b-(2-經基-乙酿基)-4a，6a-二甲基 -4b，5,6,6a，6b,7,8,9,9a，10,1 Oa，1 Ob，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2，l-a]菲-2-酮 10 乙酸 2-((4aR，4bS，5S，6aS，6bS，9aR，10aS,10bS)-8-〒*-5-.S -4a，6a-二甲基-2-側氧基-2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12- 100103635 26 201139369 十四氫-4aH-8-吖-戊搭烯并[2,1-a]菲-6b-基)-2-側氧基-乙酯 11 乙酸 2-((4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-苄基 •4b，12-二氟-5-羥基-4a,6a-二甲基-2-侧氧基 -2,4b，5,6,6a,7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-。丫-戊搭 烯并[2,1 -a〗菲-6b-基)-2-侧氧基-乙酯 12 (4aS,4bR，5S，6aS,6bS,9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a·二甲基-8-(3-苯基-丙 基)-牝，5,6加，61?，7,8,9,93,10，1(^,1013,11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊 搭稀弁[2,1-a]菲-2-嗣 13 (4aS,4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS,12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基-8-噻吩-2-基曱基 -4b,5,6,6a，6b，7,8,9,9a, 10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 稀弁[2,1-a]非-2-銅 14 (4aS,4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS,10bS，12S)-4b,12-二氟-8-呋喃 -2-基曱基-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二甲基 -413,5,6加，615,7,8,9,9\10，1(^，101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并P，l-a]菲-2-酮 15 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基)-4a，6a-二甲基-8-(5-曱基-呋喃-2-基曱 基)-牝，5,6,6\613,7,8,9,9&，10，1(^，101)，11，12-十四氫-4311-8-吖-戊 搭烯并[2，l-al菲-2-酮 16 (4aS，4bR,5S，6aS,6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b,12-二氟-8-(3-氟-苄基）-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基 -413,5,6,63,61)，7,8,9,9&，10，103，101),11，12-十四氫-4311-8-吖-戊搭 烯并17,1-a〗菲-2-酮 17 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3,5-二氟-苄 基)-4b，12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a，6a-二曱基 -41)，5,6加，61)，7,8,9,93，10，1(^，1013,11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并[2，l-a]菲-2-_ 18 (4aR，4bS,5S,6aS，6bS,9aR, 1 OaS，10bS)-8-苄基-5-羥基-6b-(2-羥 基- 乙醯基 ）-4a,6a- 二 曱 基 -41),5,6加,61)，7,8,9,9\10，1〇3，101)，11，12-十四氳-4311-8-吖-戊搭 稀并[2,1-a]非-2-嗣 19 (4aS,4bR，5S,6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-6b-(2-羥基-乙醯 基）-4b，12-二氟-5-經基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,牝，5,6加，61)，7,9,9\10，10&,1013,11,12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 100103635 27 201139369 烯并「2，l-al菲-8-羧酸乙烯酯 20 乙酸 2-((433，处民53加8,658,9&11，1〇35,1(^3，123)-415,12-二氟 -5- 經基 -4a，6a- 二曱基 -2- 側氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll,12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 稀弁[2,1-a]菲-6b-基)-2-側氧基-乙自旨鹽酸鹽 21 (4aR,4bS，5S，6aS,6bS，9aR，10aS，10bS)-6b-(2-羥基-乙醯基)-5-羥 基 -4a，6a- 二曱基 -2- 側 氧 基 -2,4b，5，6,6a，6b，7,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2,1-a]菲-8-羧酸乙烯酯 22 乙酸 2-((4aR，4bS，5S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，10bS)-5-羥基-4a，6a-二 甲基-2-側氧基-2,41?，5,6,63,7,8,9,93，10，1(^，1013，11，12-十四氫 -4aH-8-吖-戊搭烯并[2，l-al菲-6b-基)-2-側氧基-乙酯鹽酸鹽 23 乙酸 2-[(4&8，物11，58,6&8,668,9&11，1(^3，1(^8，123)_41)，12-二氟 -5-羥基-4a，6a_二甲基-2-側氧基-8-(2-側氧基-2-笨基-乙 基)-2,41)，5,6,6&,7,8,9,9&，10，103，101)，11，12-十四氫-4〇11-8-吖-戊 搭稀并[2,1-a]非-6b-基]-2-側氧基-乙西旨 24 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS,10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基)-4a，6a-二曱基-8-(2-側氧基-2-苯基-乙 基)-41)，5,6,6&，613,7,8,9,93，10，1(^，101),11,12-十四氫-4&11-8-吖-戊 搭烯并[2,1-a]菲-2-酮 25 乙酸 2-((4aS，4bR，5S,6aS，6bS，9aR，10aS，10bS,12S)-4b，12-二氟 -5-經基-4a，6a-二曱基-2-側氣基-8- α比σ定-3·基曱基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2,1 -a]菲-6b-基)-2-側氧基-乙酯 26 乙酸 2-[(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8·(3,5-二氟-苄基）-4b,12-二氟-5-羥基-4a，6a-二甲基-2-侧氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2,1 -a]菲-6b-基1-2-側氧基-乙酯 27 3-[(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS,12S)-6b-(2-乙醯氧基-乙醯基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二甲基-2-側氧基 -2,4b，5，6,6a，6b，7,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2,1-a]菲-8-基甲基1苯曱酸曱酯 28 3-[(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-6b-(2-乙醯氧基-乙醯基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二甲基-2-側氧基 -2,41?，5,6,63,61?，7,9,9&，10，10\1013，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并[2，l-a]菲-8-基曱基]苯甲酸 100103635 28 201139369 29 (4aS,4bR，5S，6aS,6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3-氯 _ 苄 基)-4b，12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a,6a-二曱基 -4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2，l-al菲-2-酮 30 (4&3，扑氏58,638,6匕8,93民1(^3，1(^3，123)-415,12-二氟-8-(4-氟-苄基）-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基 -牝，5,6,6&，61)，7,8,9,9&，10，10&，101)，11,12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并I：2，l-al菲-2-酮 31 (4aS,4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS,12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基）-4a,6a-二甲基-8-(4-三氟甲基-苄 基)-4b，5，6,6a，6b，7,8,9,9a, 10,10a，10b，11,12-十四氫-4aH-8-吖-戊 搭烯并菲-2-酮 32 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2·羥基-乙醯基)-8-(4-曱氧基-节基)-4a，6a-二甲基 -4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2,1-al菲-2-酮 33 (4aS，4bR，5S,6aS,6bS,9aR，10aS,10bS,12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基)-4a，6a-二曱基-8-(2-侧氧基-2-噻吩-2-基-乙基)-4b，5，6,6a，6b，7,8,9,9a, 10,10a, 10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭稀并[2,1-al菲-2-酮 34 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR,10aS，10bS，12S)-4b,12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基）-8-(3-曱氧基-苄基）-4a，6a-二曱基 -4b,5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a, 10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2,1-al菲-2-酮 35 (4aR，4bS，5S，6aS，6bS，9aR,10aS，10bS)-8-(3-氣-苄基）-5-羥基 -6b-(2- 羥基-乙醯基 ）-4a，6a- 二曱基 -4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a, 10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2，l-al菲-2_酮 36 (4aS，4bR,5S，6aS，6bS,9aR,10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基-8-(吡啶-3-基曱 基)-牝，5,6加，615,7,8,9,9&,10，1(^，101)，11，12-十四氫-4311-8-吖-戊 搭烯并[2，l-al菲-2-酮 37 (4aS，4bR,5S，6aS，6bS,9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基）-4a,6a-二曱基-8-(3-甲基-丁 基)-41),5,6加，613,7,8,9,9&，10,1(^,101),11，12-十四氩-4&11-8-吖-戊 搭烯并[2,1-al菲-2-酮 100103635 29 201139369 38 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 _6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二甲基-8-(3-三氟曱氧基-苄 基)-物，5,6加，613,7,8,9,93，10，10&,1013，11，12-十四氮-4&11-8-°丫-戊 搭烯并[2,1-al菲-2-酮 39 4-[(4aS，4bR，5S，6aS,6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥 基-6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二甲基-2-側氧基 -2,41)，5,6加,61)，7,9,9&，10，1(^，101)，11,12-十四氫-4&11-8-吖-戍搭 稀弁[2，l-a]菲-8-基甲基1苯曱猜 40 3-[(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b,12-二氟-5-羥 基-6b-(2-經基·乙酿基）-4a，6a-二甲基-2-側氧基 _2,4b，5，6,6a，6b，7,9,9a, 10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 稀并[2，l-a]菲-8-基曱基"1苯曱腈 41 貳（(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3·氯-苄 基)-4b，12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a，6a-二甲基 -4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2，l-al菲-2-綱)萘二磺酸鹽 42 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3-氯-苄 基)-4b，12-二氟-5·羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a，6a-二甲基 -物，5,6加，61)，7,8,9,9110，1〇3，1013，11，12-十四氫-4311-8-吖-戊搭 烯并[2，l-a]菲-2-酮甲烷磺酸鹽 43 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3-氯-苄 基)-4b，12-—氣-5-經基-6b-(2-經基-乙酿基)-4a，6a-二曱基 •4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2，l-al菲-2-酮鹽酸鹽 44 乙酸 2-((438，牝11，53,633,6匕3,9&11，1(^3，1(^3，128)-8-環丙基甲 基-4b，12·.一氣-5-經基-4a，6a·二曱基-2-側氧基 -2,415,5,6加，7,8,9,9\10，1(^，101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 稀并[2, l-a]菲-6b-基)-2-侧氧基-乙酉旨 45 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-環丙基曱基 -4b，12·.一說-5-經基經基-乙酿基）-4a，6a-二曱基 -4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 稀并P，l-a]菲-2-酮 46 3 -[(4aS，4bR，5 S，6aS，6bS，9aR，1 OaS, 1 ObS，12S)-4b，12-二氟-5-羥 基-6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b,5,6,6a,6b,7,9,9a,1〇,l〇a,10b,11,12-+ ra lL-4aH-8-°Y-^^ 稀并[2,1 -al菲-8-基曱基]苯甲酸甲酯 100103635 30 201139369 47 3-[(4aS，4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥 基-6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基-2-侧氧基 -2,4b，5,6,6a，6b，7,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并「2，l-al菲-8-基甲基]苯曱酸三氟乙酸鹽 48 丙酸2-[(4&3，物艮53,633,658,9&11，1〇33，1(^3，128)-8-(3-氣-苄 基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,41?，5,6,6&，7,8,9,93，10，1(^，1013，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烤弁[2,1-a]非-6b-基]-2-側氧基乙酉旨 49 甲酸 2-((4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-苄基 -4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10,10a，10b，ll，12-十四氳-4aH-8-吖-戊搭 稀并[2,1 -a]菲-6b-基)_2·侧氧基-乙醋乙西旨 50 乙酸 2-((4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟 -5- 羥基 -4a，6a,8- 三曱基 -2- 侧氧基 -2,4b,5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b,ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 稀并[2,1 -a]非-6b-基)-2-側氧基-乙醋 51 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2- 羥基-乙醯基 ）-4a，6a，8- 三甲基 -扑，5,6加,613,7,8,9,9&,10,1(^，1015，11，12-十四氫-4311-8-吖-戊搭 烯并丨2，l-al菲-2-酮 52 乙酸 2-((4aS，4bR,5S,6aS,6bS，9aR,10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟 -5-經基-8-異丙基-4a,6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b,5,6,6a，7,8,9,9a，10,10a，10b，ll,12·十四氫-4aH-8-吖-戊搭 婦并「2,1-a"!菲-6b-基)-2-側氧基-乙酉旨 53 乙酸 2-((4aS，4bR，5S，6aS，6bS,9aR，10aS,10bS，12S)-8-環己基 -4b, 12-二氟-5-羥基-4a，6a-二甲基-2-側氧基 -2,41>，5,6加，7,8,9,9110，1(^，101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 稀弁[2,1 -a"|非-6b-基)-2-側氧基-乙醋 54 (4aS，4bR,5S,6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b,12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基）-8-異丙基-4a,6a-二曱基 -仆，5,6加，613,7,8,9,9\10，10七1015，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并「2，l-al菲-2-酮 55 (4&8，扑氏58加8加8,9&11，1(^,1(^,128)-8-環己基-41),12-二 氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二甲基 _4b，5,6,6a，6b,7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并丨2，l-al菲-2-酮 ， 100103635 31 201139369 56 乙酸 2-[(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3,3-Z"y 基-丁基）-4b，12-二氟-5-羥基_4a，6a·二曱基-2-側氧基 -2,牝，5,6加，7,8,9,9\10，1(^，1013，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并「2,1 -a]菲-6b-基]-2-側氧基-乙酯 ° 57 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR,10aS，10bS，12S)-8-(3,3-二曱基-丁 基)-4b，12-二氯j -5-經基-6b**(2-經基-乙酿基)-4a，6a-二甲基 -4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-〇丫 -戊搭 烯并[2，l-a]菲-2-酮 ° 58 乙酸 2-[(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-:l -5-經基-4a，6a-二曱基-2-侧氧基-8-(1-丙基丁 基)-2,41?，5,6,6&,7,8,9,9&，10，1(^，101>，11，12-十四氫-4&1^8-吖-戊 搭烯并[2,1 -a]菲-6b-基]-2-側氧基-乙酯 59 乙酸 S-^aSAbRJS/aS/bSjalMOaSJObS’USH-P-。^^ 基）-4b，12-二氣-5-經基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并「2，l-a]菲-6b-基1-2-側氧基乙酯 ° 60 乙酸 2- [(4aS，4bR，5 S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，1 ObS，12S)-8-(4-基）-4b，12-二氟-5-經基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 稀并[2,1 -a] # -6b-基]-2-側氧基-乙酉旨 61 乙酸 2-[(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12--5-羥基-4a，6a-二甲基-8-(5-曱基-呋喃-2-基甲基)-2-侧氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 稀并[2, l_a]菲-6b-基]-2-側氧基-乙酉旨 62 乙酸 2-[(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)_4b，12-二氟 -5-經基-4a，6a-二曱基-8-(3-曱基-丁基）-2-側氧基 -2,413,5,6,617,8,9,9\10，1(^，1(^，11，12-十四氫-4&^1-8-吖-戊搭 稀并[2,1 -a]菲-6b-基1-2-側氣基-乙酯 63 乙酸 2-[(4&8，处11，58如3讲8,9&11，1(^,1(^，128)-413，12-二氟 -5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)各[4-(4-羥基-苯基硫烷基曱基)-苄基]-4a，6a-二曱基-4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，ll，12- + 四氫-4aH-8-。丫-戊搭烯并f2，l-al菲-6b-基]-2-侧氧基-乙酯 64 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙酿基）-4a，6a-二曱基-8-(1-丙基-丁 基)-4b，5，6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四 i^aH-S-吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲-2-酮 100103635 32 201139369 65 (4aS，4bR，5S，6aS,6bS，9aR,10aS，10bS，12S)-8-(2-乙基-丁 基)-4b, 12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a，6a-二曱基 -4b，5，6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2，l-al菲-2-酮 66 (4aS，4bR，5S,6aS，6bS,9aR，10aS，10bS，12S)-8-(4-苄基-苄 基)-4b，12-二氣-5-經基-6b-(2-經基-乙醯基)-4a，6a-二曱基 -4b,5,6,6a,6b,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-+ izg lL-4aH-8-°r-^# 烯并[2，l-al菲-2-酮 67 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR,10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基)-8-[4-(4-羥基-苯基硫烷基曱基)-苄 基]-4a，6a-二曱基-4b，5,6,6a，6b,7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-+ra 氫-4aH-8-吖-戍搭烯并丨2,1 -a]菲-2-酮 68 (4aS，4bR,5S，6aS，6bS,9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基)-8-[4-(4-羥基-苯基亞磺醯基曱基)-苄 基]-4a，6a-二曱基-4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10，10a,10b,ll,12-+ra 氫-4aH-8-吖-戊搭烯并「2,1 -a]菲-2-酮 69 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS,9aR，10aS,10bS,12S)-4b，12-二氟-5_ 羥基 -6b-(2- 經基-乙醯基 ）-4a，6a- 二曱基 -4b,5,6,6a,6b,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-+ izg 4_4aH-8-°Y-^# 烯并[2，l-al菲-2-酮鹽酸鹽 70 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-节基-41)，12-二氣 -5-經基-6b-(2-經基-乙醢基）-4a，6a-二曱基 -4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并f2，l-al菲-2-酮鹽酸鹽 ° 71 乙酸 4-[(4aS，4bR,5S,6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，liT2^ -5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二甲基-2-側氧旯 _2,4b，5，6,6a，6b，7,9,9a，10,10a，10b，11，12·十四氫-4aH-8-吖-“ 稀弁「2，l-a]菲-8*•基甲基]-苯西旨 72 乙酸 2-((4aS，4bR，5S，6aS，6bS,9aR，10aS，10bS，12S)-8-^~^^~ -4b，12-二氟-5·羥基-4a，6a-二曱基_2_側氧又 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8u ‘ 烯弁「2,1-a]菲-6b-基)-2-側氧基-乙g旨 ° 73 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS,10bS，12S)-8-苯曱醯 一氟-5-經基-6b-(2-經基-乙酿基）-4a,6a-二甲其 -41),5,6加，61)，7,8,9,9&，10，10&，101)，11，12-十四氫-4&11-8二丫/\^ 烯并 f2，l-al 菲-2-酮 100103635 33 201139369 74 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，1 ObS，12S)-4b，12-二敗各(吱喃 •2-獄基）-5-經基-6b-(2-經基-乙酿基）_4a，6a-二曱基 -4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫 _4aH_8-吖戊搭 烯并[2，l-a]菲-2-酮 75 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-經基 -6b-(2-經基-乙酿基）-4a，6a-二曱基-8-( 〇塞吩-2-幾 基)-4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-+Eg^4aH-8-oY-;^ 搭烯并[2，l-a]菲-2-酮 76 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-經基 -6b-(2-經基·乙酿基)-8-(3-曱氧基·苯曱酿基)-4a，6a-二曱基 _4b，5，6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫_4aH-8-吖-戊搭 烯并[2，l-a]菲-2-酮 ° 77 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二 1 -5-經基 -6b-(2-經基-乙酿基）-4a，6a·二曱基-8-( °比咬-3-毅 基)-4b，5，6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫_4aH-8-吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲-2-酮 78 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-笨績醯基 _4b，12_ 二氟-5-經基_6b-(2-經基-乙酿基）-4a，6a-二曱基 -41)，5,6,6\61)，7,8,9,9七10，1(^，101)，11，12-十四氫七11-8-吖-戊搭 稀并[2，l-a]菲-2-嗣 79 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氣-5-經基 -6b-(2-經基-乙酿基）-4a，6a-二甲基-8-(丙烧-2-績酿 基)-4b,5，6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊 搭稀并[2,1-a]菲-2-嗣 80 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-經基 -6b-(2-經基-乙酿·基）-4a，6a-二曱基-8-(π塞吩-2-續酿 基)-4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖戊 搭烯并『2，l-a]菲·2-酮 81 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基)-4a，6a-二曱基-8-苯基曱烷磺醯基 -41)，5,6,63,613,7,8,9,9&，10，1(^，1013，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并丨2，l-a]菲-2-酮 82 乙酸 2-((433，处11，53,6&3,6七3,9&11，10&3，1(^3，123)-8-環己基硫 代胺基甲醢基-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-2-侧氧基 -2，牝，5,6，如，7,8,9,9&，10，1〇3，101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 稀并[2,1 -a]菲-6b-基)-2-侧氧基-乙西旨 100103635 34 201139369 83 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS,10bS，12S)-4b，12-二氟 _5·羥基 -6b-(2_羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,41?，5,6,6&灿，7,9,9&，10，1(^，1013，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并[2，l-al菲-8-硫代曱酸環己基醯胺 84 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2_羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b,5,6,6a,6b,7,9,9a,10,10a,10b,11,12-+ E9 lL-4aH-8-«Y-^# 烯并[2，l-al菲-8-羧酸苯基醯胺 85 (4aS，4bR，5S，6aS,6bS,9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2_羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基-2·側氧基 -2,4b,5,6,6a,6b,7,9,9a, 10,l〇a,l〇b, 11,12-+ ra lL-4aH-8-°Y-^# 烯并P，1 -al菲-8-硫代曱酸苯基醯胺 86 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-異丙氧基曱醯氧基-乙醯基)-4a，6a-二曱基-2-侧氧基 -2，牝，5,6加，61)，7,9,9&,10，1(^，101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并[2,1-al菲-8-羧酸異丙酯 87 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS,9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2_羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b,5,6,6a，6b，7,9,9a, 10,10a，1 Ob, 11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2，l-al菲-8-羧酸異丙酯 88 (4aS，牝艮53,6&8,6匕3,9&11，1(^3，1(^3，123)-615-(2-乙醯氧基-乙 醢基）-4b，12-二氟-5_經基-4a，6a-二甲基-2-侧氧基 -2,41?，5,6,63,61),7,9,93，10，10&，1015，11，12-十四氫-4311-8-口丫-戊搭 烯并[2,1-a]菲-8-羧酸苄酯 ° 89 (4aS，4bR,5S，6aS，6bS,9aR,10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2_羥基·乙醯基）-4a，6a-二曱基-2·側氧基 -2,41)，5,6加，61)，7,9,9&，10，1〇3，101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并[2，l-a]菲-8-羧酸苄酯 ° 90 乙酸2-((4aS，4bR，5 S，6aS，6bS，9aR，1 OaS, 1 ObS，12S)-8-(苯并 $ e坐-2-基）-4b，12-二氟-5-經基-4a，6a-二曱基-2-侧氧基 -2,41>，5,6加，7,8,9,9110，10&，101)，11,12-十四氫-4&1€-8-吖-戊搭 稀弁[2,1-a]菲-6b-基)-2-側氧基-乙酉旨 91 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS,10bS,12S)-8-(苯并 基)_4b，12-二乳-5-經基-6b-(2-經基-乙酿基)-4a，6a-二曱基 -4b,5,6,6a,6b,7,8,9,9a, 10,10a, 10b, 11,12-+ V3 &-4αΗ-8-αγ_^|^ 烯并[2，l-a]菲-2-酮 ° 100103635 35 201139369 92 (4aS，4bR，5S，6aS,6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12·二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二甲基-8-(嘧啶-2-基)-4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a, 10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8,吖·戊 搭烯并[2，l-a]菲-2-酮 _ 93 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，12S)-8-苄基-4b，12-二氟-5_羥 基 -4a,6a- 二曱基 -2- 側 氧 基 -2，牝，5,6加，7,8,9,93，10,10&，101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并[2，l-a]菲-6b-羧酸 94 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-苄基-4b，12-二氟 -5- 經基 -4a，6a- 二曱基 -2- 側氧基 -2,413,5,6加，7,8,9,9屯10，10&，1015，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并[2，l-a]菲-6b-羧酸氯甲酯 95 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3-氯-苄 基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二甲基-2-側氧基 _2，牝，5,6,6&，7,8,9,9&，10，10&，1015，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并[2，l-a]菲-6b-叛酸 96 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3-氯-苄 基）-4b，12-二氣-5-經基-4a，6a-二甲基-2-侧氧基 -2,41?，5,6加，7,8,9,9&,10,1(^，101)，11，12_十四氫-4311-8-吖-戊搭 烯并[2,l_a]菲-6b-羧酸氣甲酯 97 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-苄基-4b，12-二氟 -5- 經基 -4a，6a- 二曱基 -2- 側氧基 2,牝，5,6加，7,8,9,93，10，1(^，101)，11，12-十四氫-4〇11-8-吖-戊搭 烯并[2, Ι-a]菲-6b-羧酸2-曱氧基-乙酯 98 (4aS，4bR，5S,6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-苄基-4b，12-二氟 -5- 經基 -4a，6a- 二曱基 -2- 侧氧基 -2，牝，5,6加，7,8,9,9屯10，10&，1013，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 婦并[2,1-a]菲-6b-羧酸2-經基乙S旨 99 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -4a，6a-二曱基-8-(3-甲基-丁基）-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2，l-al菲-6b-致酸 100 (4aS，4bR，5S，6aS,6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3,5-二氟-苄 基）_4b，12-二氣-5-經基-4a，6a-二曱基-2-侧氧基 -2,41)，5,6加，7,8,9,93，10，1(^，101?，11，12-十四氫-4&凡8-吖-戊搭 烯并[2，l-al菲-6b-叛酸 100103635 36 201139369 101 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS,9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -4a,6a-二曱基-8-(5曱基-呋喃-2-基曱基）-2-侧氧基 -2,4b，5,6,6a,7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氩-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2,1-a]菲-6b-叛酸 102 (4aS，4bR,5S，6aS，6Bs，9aR，10aS,10bS，12S)-8-(3,3-二曱基-丁 基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a,10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 稀并[2，1 -a]菲-6b-羧酸 103 (4aS，4bR,5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS,12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -4a，6a-二曱基-2-側氧基-8-(3-苯基-丙 基)-2，牝，5,6,6&，7,8,9,9\10，10&，101)，11,12-十四氫-4〇11-8-吖-戍 搭晞并[2，l-al菲-6b-羧酸 104 (4aS，4bR，5S,6aS，6bS，9aR,10aS，10bS，12S)-8_(3-氣-苄 基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,413,5,6加，7,8,9,9&，10，1(^，1015，11，12-十四氫-4311-8-吖-戊搭 烯并[2，l-al菲-6b-羧酸氟曱酯 105 (4aS，4bR,5S，6aS，6bS，9aR,10aS,10bS，12S)-4b,12-二氟-5-羥基 -4a，6a-二甲基-8-(3-曱基-丁基）-2-側氧基 -2,413,5,6加，7,8,9,9&，10，10屯1015，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并[2，l-al菲-6b-羧酸氟曱酯 106 (4aS，4bR,5S，6aS，6bS,9aR,10aS,10bS，12S)-8-(3,5-二氟-苄 基）-4b，12·二氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,415,5,6,6&，7,8,9,93，10，10&，101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并[2，l-al菲-6b-羧酸氟甲酯 107 (4aS，4bR，5S,6aS，6bS,9aR,10aS,10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 •4a,6a-二甲基-8-(5-曱基-呋喃-2-基曱基）-2-側氧基 2,4b,5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll,12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2,1-al菲-6b-羧酸氟曱酯 108 (4aS,4bR，5S，6aS,6bS,9aR，10aS，10bS,12S)-8-(3,3-二曱基-丁 基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二甲基-2-側氧基 -2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,10,10a,10b,ll,12-+ A-4aH-8-«Τ-^# 稀并[2,1 -al菲-6b-魏酸氟曱酯 — 109 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR,10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -4a，6a-二曱基-8-(5-曱基-呋喃-2-基曱基>2-側氧基 -2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,10,10a,10b,ll,12--h E9 lL-4aH-8-°Y-^^ 烯并[2，l-al菲-6b-叛酸氰基甲酯 100103635 37 201139369 110 (4aS，4bR，5S，6aS,6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3,3-二曱基-丁 基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a_二甲基-2-侧氧基 -2,41?，5,6,63,7,8,9,93，10，1(^，1013，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并[2，l-a〗菲-6b-羧酸氰基甲酯 111 乙酸 2-((4aS,4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b,12-二氟 -5-經基-4a，6a-二曱基-2-側氧基-8-本基 -2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,10,10a,10b,ll,12-+ izg &-4aH-8-°Y-^# 烯并[2,1-a]菲-6b-基)-2-侧氧基-乙酯 112 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS,9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-經基-乙酿基）-4a，6a-二曱基-8-苯基-2-基 -4b，5,6,6a,6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并P，l-a]菲-2-酮 113 乙酸 2-[(4aS，4bR，5S，6aS,6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟 -5-羥基-8-(3-曱氧基-苯基）-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2，牝，5,6,6\7,8,9,9&，10，10&，101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并[2,1 -al菲-6b-基]-2-側氧基-乙酯 114 乙酸 2-[(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟 -5-羥基-8-(4-曱氧基-苯基）-4a，6a-二曱基-2-側氧基 •2,413,5,6,6屯7,8,9,9\10，10屯101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 稀并[2,1 -a]菲-6b-基]-2-側氧基-乙酉旨 115 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基）-8-(3-曱氧基-苯基）-4a，6a-二曱基 -41>，5,6加，61)，7,8,9,9&，10，1(^，101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 稀并丨2，l-al菲-2-酮 116 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基）-8-(4-曱氧基-苯基）-4a，6a-二甲基 -41)，5,6加，61),7,8,9,9&，10，10&，101)，11，12-十四氫-4〇11-8_吖-戊搭 婦并『2，l-a]菲-2_酮 117 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基-8-間-曱苯基 -41)，5,6,63,61)，7,8,9,9屯10，1〇3,101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并[2，l-a]菲-2-酮及 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基-8-對-甲苯基 •扑，5,6加，61)，7,8,9,9\10，10木101)，11，12-十四氫-4311-8-吖-戊搭 烯并f2,l-al菲-2-酮 _ 100103635 38 201139369 118 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，1 ObS, 12S)-4b， _6b-(2_羥基·乙醯基Ma^a-二甲基i側U -2,4a，4b，5,6,6a，6b，9,9a，10,10a，10b，ll，12-十四氫·8_吖 ^ 基 并[2，l-a]菲-9-羧酸乙酯 H歸 119 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，1 OaS, 1 ObS, 1~~~~ _6b-(2_羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基f -2，如，41)，5,6加，613,7,8,9为，10，1(^，101)，11，12-十六氫_8^^^ 烯并「2,1-al菲-9-羧酸乙酯 11 &丫-戊搭 120 (4aS，4bR，5 S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，1 ObS，12S)-8-( ^ 基)-4b，12-二氟-5-經基-6b-(2-經基-乙酿基)-4a,6a--甲其，知 氧基-2,4a,4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12- f 戊搭烯并[2,1-a]菲-9-羧酸乙酯 ” 121 (4aR，4bS,5S，6aS，6bS,9aR，10aS,10bS)-8-苯曱- -6b-(2_經基-乙醯基；)-4a，6a-二曱基側^费 -2如，413,5,6加，613,7,8,9,9'10，舰，1013,11，12-十六氫_8^^^ 烯并「2,1-al菲-9-羧酸乙酯 ％ & 122 (4aS,4bR，5S，6aS，6bS，9aR,10aS，10bS，12S)_8-^1~J^^ 二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a，6a-二曱基_2t側 f -2,4&，413,5,6,6&，61)，7,8,9,9&，10，103，101)，11，12-十六氫_8_〇丫=， 烯并[2,1-al菲-9-羧酸乙酯 123 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-d~^~~^T7T 基)_4b，12-一氟-5-經基-6b-(2-經基-乙酿基)-4a，6a-二甲基_2_側 氧基-2,4a，4b，5，6,6a,6b,7,8,9,9a，10,10a, 10b，11，12-十六氫 _8•吖 _ 戊搭稀并[2,1-al菲-9-缓酸乙酉旨 124 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS,12S)-4b，12-二氟-5-經基 -6b-(2-經基-乙酿基)-4a，6a-二曱基-2-側氧基-8-苯基乙酿基 -2,4'41)，5,6加，613,7,8,9,9&，10，10屯101)，11，12-十六氫-8-吖-戊搭 稀弁[2,1 -a]菲-9-缓酸乙酉旨 125 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基·乙醯基)-4a，6a-二曱基-2-側氧基-8-(2-噻吩-2-基-乙醯基)_2，如，41)，'6加，61),7,8,9,9&，10，1(^，101)，11，12-十六氫-8-吖-戊搭烯并「2，l-al菲-9-羧酸乙酯 126 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR, 1 OaS，1 ObS, 12S)-4b，12-二氟·8-(呋喃 -2-基甲基)-5-經基-61>(2_經基-乙醯基)-4a，6a-二曱基-2-側氧 基-2,4'处，5,6加加，7,8,9加,10，10&，1(^，11，12-十六氫-8-吖-戊 搭稀并[2,1 -a"|菲-9-叛酸乙酉旨 100103635 39 201139369
127 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS,10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基)-4a，6a-二甲基-2-側氧基-8-(噻吩-2-基甲 基)-2,4&，41)，5,6,6&，61)，7,8,9,93，10，1〇3，1013，11，12-十六氫-8-吖-戊 搭烯并丨2，1 -al菲-9-羧酸乙酯 ___ 128 (4aR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS)-8-呋喃-2-基曱基-5-羥基 -6b-(2-羥基·乙醯基）-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4a，4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11,12-十六氫各吖戊搭 烯并[2,1-al菲-9-羧酸乙酯 __ 129 (4aR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS)-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯 基）-4a，6a-二甲基-2-側氧基-8-噻吩-2-基甲基 -2,4a，4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十六氫-8-吖·戊搭 烯并[2,1-al菲-9-羧酸乙酯 130 (4aR，4bS，5 S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，10bS)-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯 基）-4a，6a-二甲基-2-侧氧基-8-(3-苯基-丙 基)-2,4a，4b，5,6,6a,6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十六氫_8_ 吖-戊 搭稀并[2,1-a]菲-9-竣酉交乙酉旨 131 (4aR，4bS，5S,6aS，6bS，9aR，1 OaS，10bS)-8- 丁基-5-羥基-6b-(2-羥 基-乙醯基）-4a,6a-二曱基-2-側氧基 -2,4a，4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十六氫-8-吖-戊搭 烯并[2，l-al菲-9-羧酸乙酯 ° 132 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8- 丁基-4b，12- _5_羥基-6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二甲基_2-侧氧基 -2,4^41>，5,6,6161)，7,8,9,9&，10，10&，101)，11，12-十六氫_8-〇丫_戍在 稀并[2,1-a]菲-9-叛酸乙酉旨 133 (4aR，4bS，5S，6aS，6bS,9aR,10aS，10bS)-8- ¥ 基 基-乙酿基）-4a，6a-二曱基-2-側氣^ -254Ε54^5,6,6α,6^7,8,9,9α510,10^10Κ11,12- + - ^ J 烯并[2，l-al菲-9-羧酸乙酯 ^ 134 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，1 ObS，12S)-8- -5-羥基_6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二甲基_2 ’伽 -2,4a，4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll,12-+A4_8j^^ 烯并『2,1-al菲-9-羧酸乙酯 135 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，1 ObS，12S)-4b，-- -6b-(2_經基·乙醯基>4a，6a-二曱基_2·側氧基不(2"7笨f -乙基)-2,4a，4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a, 10,10a，10b，11，12_ 十=f 基 -戊搭烯并「2，l-al菲-9-羧酸乙酯 ^ ^^J 100103635 40 201139369 136 (4aS，4bR，5S，6aS,6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-經基 -6b-(2-羥基-乙醯基)-4a，6a-二曱基-2-側氧基-8-(2-苯氧基_ ^ 基)-2,43,41)，5,6,63,613,7,8,9,93，10，10&1013，11，12-十六氫_8-。丫_戊 搭烯并[2，l-a]菲-9-羧酸乙酯 137 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-經基 -6b-(2-羥基，乙醯基)-4a，6a-二曱基-2-側氧基-8-(3-笨基-^ 基)-2,4^41>，5,6加，61)，7,8,9,9&，10,10'101)，11,12-十六氫-8-吖-戊 搭烯并[2,1 -a]菲-9-駿酸乙酯 138 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR,10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-經基 -6b-(2-羥基-乙醯基)-4a，6a-二曱基-2-側氧基-8-苯基胺基曱^ ^.-2,4a,4b,5,6,6a,6b,7,8,9,9a, 10,10a, 10b, 11,12--j- ^-8- 搭婦并[2，l-al菲-9-叛酸乙酉旨 139 (4aR，4bS，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS)-5-M&-6b-(2-M*i^ 基）-4a，6a·二曱基-2-側氧基-8-苯基胺基曱醯美 -2,4a,4b,5,6,6a,6b,7,8,9,9a, 10,10a, 10b, 11,12--f- ^ ^,-8-〇Υ-Α> fe!L 烯并[2，l-al菲-9-羧酸乙酯 乂怜 140 (4aR，4bS，5S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，10bS)-5-羥基^ 基)-4a，6a- 一曱基-2-侧氧基-8-苯基硫代胺基曱醯美 -2如，仙，5,6加，613,7,8,9,9&，10，10屯1013，11，12-十六氫各〇丫占= 烯并[2，l-al菲-9-叛酸乙酯 m 141 GaMbSjSjaSjbSjaRJOaSJObSH^e^l^i-T'' 羥基-6b-(2-羥基-乙醯基）-4a,6a-二曱基_2_側|*_ --2,4a，4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-+々A_8_〇YU 烯并「2，l-al菲-9-羧酸乙酯 142 (4aS,4bR,5SJ6aS,6bS,9aRJ0aSJ0bSJ2S)-8^^^V-7T^ 二氟-5-經基-6b-(2-經基-乙醯基)-4a，6a·二甲爲2%=^--2,4a，4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12- + ^t_8nYU 烯并「2，l-al菲-9·竣酸乙g旨 乳δ-丫-戍搭 143 (4aR，4bS，5 S,6aS，6bS，9aR，1 OaS，10bS)-5-羥 基）-8-甲烧續si基-4a，6a-二曱基 -2,4一，5,6,6_，7,8,9为，10，10&，101)，11，12-十六氫_8〇丫^^ 稀并「2，l-al菲-9-缓酸乙酯 乳丫-戊格 144 (4aR，4bS，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS)-8- - -6M2-經基-乙醯基）-4a，6a_二曱基1^ 2,4一，5,6,6_，7,8,9,9&，10靡，1013，11，12-十六氫_“丫'5 烯并[2，l-a]菲-9-羧酸乙酯 Κ δ丫-戊格 ~~~~~~~ 100103635 41 201139369 145 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS,10bS，12S)-8-U^~^--- -5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基_2 ’則ft -2如，41)，5,6加，615,7,8,9,93，10，1(^，1013，11，12-十六氫__8^1， 烯并『2，l-al菲-9-羧酸乙酯 146 (4aS，4bR，5 S,6aS,6bS,9aR, 1 OaS，1 ObS，12S)-4b， -4_-二曱基-8_(5_曱基-。夫喃·2·基甲基^2；;u 2，北，5,6加，7,8,9,9&，10，103，101)，11，12-十四氫七11-8彳，， 烯并[2,1-al菲-6b-羧酸二甲基醯胺 H 147 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，12S)-8- ¥ 基 基-4a，6a-二甲基-2- ‘ '一氧氣·51 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氩-4aH_8^ ^ 烯并[2，l-al菲-6b-叛酸乙基醢胺 1 148 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，1 ObS，12S)-8- -5- 經基 -4a，6a- 二曱基 -2- 側’氣'一氟 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12_十四氫-4aH-8-^ Λ f 烯并[2，l-al菲-6b-鼓酸乙基-曱基-醯胺 149 (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR, 1 OaS, 1 ObS, 12S)-8- -5-羥基-4a，6a-二曱基-2-側’氧一^ -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫f 烯并[2,1-al菲-6b-羧酸节基醯胺 150 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，1 ObS，12S)-8-苄 -5-羥基-4a，6a-二甲基-2-側’氧 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，l〇a，10b，ll，12-十四氫七h_8_ f 稀并[2,1 -al菲-6b-羧酸(1 -苯基-環丙基)-酿胺 ^ 1 151 (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(3- J 基）-4b，12-二氟-5-經基-4a，6a-二曱基i側氧其 -2,4b55,6,6a,7,8,9,9a,10,l〇a,10b,ll,12-+ E9 lL-4aH.8-nY ^ f 烯并P，l-al菲-6b-羧酸氰基甲基-酿胺 152 (4aS,4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-苄^ -5-羥基-4a，6a-二曱基-2-側’氧 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-。丫 Λ ^ 烯并[2，l-al菲-6b-叛酸二曱基醢胺 · 153 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，1 ObS，12S)-8-(3- 基）-4b,12-二氟-5-羥基-4a，6a-二甲基i側氧I ' -2,45,5,6,63,7,8,9,9^10,10^10^11,12-+^ ^^Η-δ-πγ.^ f 烯并[2，l-al菲-6b-羧酸二甲基醯胺 100103635 42 201139369 154 (4aS,4bR，5S,6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)_8-(3,5-二氟-苄 基）-4b，12-二氣-5-經基-4a，6a-二甲基-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a,7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2,1 -a〗菲-6b-缓酸二甲基醯胺 155 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3,3-二甲基-丁 基）-4b,12-二氟-5-羥基-4a,6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a,7,8,9,9a，10,10a，1 Ob, 11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2,1-a]菲-6b-叛酸二曱基醯胺 156 (4aS,4bR，5S，6aS,6bS，9aR，10aS,10bS，12S)-4b，12-二氟-5_ 羥基 -4a，6a-二曱基-2-側氧基-8-(3-苯基-丙 基)-2,41),5,6,6&，7,8,9,9&，10，103,101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲-6b-羧酸二曱基醯胺 157 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR,10aS,10bS,12S)-8-苄基-4b，12-二氟 -5- 羥基 -4a，6a- 二甲基 -2- 側氧基 -2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,10,10a,10b,ll,12-+ E3 ft-4aH-8-# 烯并[2,1 -a]菲-6b-羧酸曱酯三氟乙酸鹽 158 [(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-6b-(2-乙醯氧基-乙 酸基）-4b，12_二氣-5-經基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2，牝，5,6，如，61)，7,9,93，10，1〇3，101)，11，12-十四氫-4311-8-吖-戊搭 稀并[2,1-a]非-8-基]-乙酸乙酉旨 159 [(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR,10aS，10bS，12S)-4b，12-:l-5-·* -6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二甲基-2-側氧基 -2,牝,5,6,6\61)，7,9,9&，10，1(^,1013，11，12-十四氫-4311-8-吖-戊搭 稀并[2,1-a]菲-8-基]-乙酸乙酉旨 160 (63,88,9艮103，113，133，143)-6,9-二氟-17-(2-氟乙醯基)-11-羥 基-10,13-二曱基-6,7,8,9，10，11，12，13,14，15-十氫-311-環戊烷[&] 菲-3-酮 161 (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS，12S)-8-苄基-4b,12-二氟 -6b-(2-鼠-乙酿基）-5-經基-4a，6a·-二曱基 -41?,5,6,6&，61)，7,8,9,93，10，1(^,101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并[2，l-a]菲-2-酮 162 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS,10bS，12S)-8-(3-氯-苄 基）-4b，12-二乱-6b-(2-亂-乙酿基)-5-經基-4a，6a-二曱基 -41)，5,6,63,613,7,8,9,93,10,10七101)，11,12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并[2,1-a]菲-2-酮 163 (4&8,物11，58,6&8,663,9&11,1(^8，1(^3,128)-41),12-二氟-61>(2-氟 100103635 43 201139369 乙酿基）-5-經基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4^5,6,6^,7,9,93,10,10^10^11,12-+ U3 A-4aH-8-°Y-^# 烯并[2，l-al菲-8-羧酸乙烯酯 164 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-經基-乙醯基）_4a，6a-二曱基-2-側氧基 _2,4b，5，6,6a，6b，7,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8_ 吖-戊搭 烯并[2，l-al菲各羧酸乙烯酯 165 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR,10aS,10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-曱烷磺醯基氧基-乙醯基)-4a,6a-二甲基-2-側氧基 2，4b，5，6,6a，6b，7,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2，l-al菲-8-羧酸乙烯酯 166 (438，北11，53加3，奶3,9&氏1〇38，1(^3，128)-415，12-二氟-61>(2-氟 - 乙酿基 ）-5- 經基 -4a，6a- 二曱基 -4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2,1-al菲-2-酮鹽酸鹽 167 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，1 ObS, 12S)-4b，12·二氟-6b-(2-氟 -乙醯基）-8-(4-氟-苄基）-5-羥基_4a，6a-二曱基 -4b，5，6,6a，6b，7,8，9,9a，10,10a，10b, 11,12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2,1-al菲-2-酮鹽酸鹽 168 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3,5-二氟-苄 基)-4b，12-二氟-6b-(2-氟-乙醯基)-5-羥基-4a，6a-二甲基 -41)，5,6,63,613,7,8,9,93，10，1〇3,101?，11，12-十四氫-4311-8-吖-戊搭 烯并[2,1-al菲-2-酮 169 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS,9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3,3-二曱基丁 基)-4b，12-二氟-6b-(2-氟-乙醯基)-5-羥基-4a，6a-二曱基 -41>，5,6加，61)，7,8,9,93，10，1〇3，101)，11，12-十四氩-4311-8-吖-戊搭 婦并[2，l-al菲-2-酮 170 (438，化11，53加3,663,9&11，1(^，1(^8，123)-41)，12-二氟-61>(2-氟 -乙酿基）-5-經基-4a，6a-二甲基-8-(3-甲基-丁 i)-4b,5,6,6a,6b,7,8,9,9a, 10,10a, 10b, 11,12- + E9 lL-4aH-8- «Υ - Λ 搭烯并『2,1-al菲-2-酮 171 (4aS,4bR，5S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，1 ObS, 12S)-4b，12-二氟-6b-(2-氟 -乙醯基)-5-羥基-4a，6a-二曱基-8-(5-甲基-呋喃-2-基曱 基)-41?，5,6,6&，61)，7,8,9,9&，10,1(^，1013，11，12-十四氫-4&11_8-°丫-戊 搭烯并『2,1-al菲-2-酮 172 (4&8，物11，53加3种3,9311,1(^,1(^8，123)-41),12-二氟-61>(2-氟 100103635 201139369 -乙醯基）-5-羥基-4a，6a-二曱基-8-(3-苯基-丙 基)-41>，5,6加，613,7,8,9,93，10，1(^，1013,11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊 搭烯并丨2，l-al菲-2-酮 173 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR, 1 OaS，1 ObS, 12S)-8-[4-(4-羥基-苯基硫 烷基甲基)-苄基]-41),12-二氟-613-(2-氟-乙醯基)-5-羥基_4&加-二曱基-41?,5,6,6&,61)，7,8,9,9七10，10&,1013，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭烯并[2，l-a〗菲-2-酮 174 (438，扑11，53,638,658,9&11，1〇33，1(^3,128)-41?,12-二氟-61>(2-氟 -乙醯基）-5-羥基-4a，6a-二曱基-8-噻吩-2-基曱基 -牝，5,6,63,613,7,8,9,9\10，10\1013，11，12-十四氫七11-8-吖-戊搭 烯并Ρ,Ι-al菲-2-酮 175 (4aS,4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS,12S)-8-(2-乙基-丁 基）-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙醯基)-5-羥基-4a，6a-二曱基 _4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a, 10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2，l-al菲-2-酮 176 (4aS，4bR，5S，6aS,6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-6b-乙醢基-4b，12-二 氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，6b，7,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并『2,1<菲_8-羧酸乙烯酯 177 (4&8，物11，53加8,658,9&11，1(^3,1(^3，123)-61>乙醯基-41)，12-二 氣 -5- 經 基 -4a，6a- 二曱基 -41)，5,6加，613,7,8,9,93，10，1(^，1013，11,12-十四氳-4311-8-吖-戊搭 烯并f2，l-al菲-2-酮鹽酸鹽 178 (4aS,4bR,5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS,12S)-6b-乙醯基-8-(3-氯-卞基）_4b，12-二氣-5-輕基-4a，6a~ -一 曱基 -处，5,6,6屯6!3,7,8,9,9&,10，103，101)，11,12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并Ρ,Ι-a]菲-2-酮 179 (4aS,4bR，5S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，1 ObS, 12S)-6b-乙醯基-8-(3,5-二 氟苄基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二曱基 -41)，5,6加，613,7,8,9如，10，1(^，101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 婦并[2,1 -a]菲-2-嗣 180 (4&3,扑11，58加8邱3,9&11，10&3，1(^3，128)-61>乙醯基-41>,12-二 氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-8-(5-曱基-呋喃-2-基曱 基)-41)，5,6,6\613,7,8,9,9木10，10\101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊 搭烯并[2，l-al菲-2-酮 181 (4aS，4bR,5S，6aS，6bS,9aR,10aS，10bS，12S)-6b-乙醯基-8-(3,3-二 100103635 45 201139369 曱基-丁基）-4b，12-二氟_5_羥基-4a，6a-二曱基 _4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 稀并[2，l_a]菲-2-綱 182 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-6b-乙醢基-4b，12-二 氟-5-羥基-4a，6a-二甲基-8-(3-曱基-丁 基)-41)，5,6加，61)，7,8,9,9110，1〇1101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲·2-酮 183 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS,10bS，12S)-6b-乙醯基-4b，12-二 氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-8-(3-苯基-丙 基)-41)，5,6加，61)，7,8,9,93，10，103，1015，11，12-十四氫-4311-8-吖-戊 搭烯并『2，l-al菲-2-酮 184 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-6b-乙醯基-4b，12-二 氟-5-羥基-4a，6a-二甲基-8-噻吩-2-基曱基 -4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10,10a，10b，11，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2，l-al菲-2-酮 185 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -4a，6a-二曱基-6b-(2-甲基硫烷基-乙醯基）-2-側氧基 _2,4b，5,6,6a，6b，7,9,9a，10,10a，10b，11,12-十四氩-4aH-8-吖-戊搭 烯并[2，l-al菲-8-羧酸乙烯酯 186 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR,10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥基 -4a,6a- 一甲基-6b-(2-曱基硫烧基-乙酿 基)-41?，5,6,6&，615,7,8,9,9&，10，1(^，101),11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊 搭烯并丨2,1-a]菲-2-酮鹽酸鹽 187 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3-氣-苄 基)-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-6b-(2-甲基硫烷基-乙醯 i)-4b55,6,6a,6b,7,8,9,9a, 10,10a, 10b, 11,12- + eg lL-4aH-8- -Y 搭烯并[2，l-al菲-2-酮 188 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS,12S)-8-(3,3-二曱基丁 基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并[：2,1 -al菲-6b-硫代曱酸S-氟曱酯 189 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS,10bS,12S)-4b，12-二氟-5-羥基 •4a，6a-二曱基-8-(3-甲基-丁基）-2-側氧基 -2,41>，5,6,6&，7,8,9,9屯10，1〇3，101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭 烯并『2,1 -al菲-6b-硫代甲酸S-氟曱酯 190 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR,10aS，10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羥基 100103635 46 201139369 -4a，6a-二曱基-8-(5-曱基-D夫喃-2-基 -2,4^5,6,6α,7,8,9,9α,10,10α,10^ΐυ2-+ ng A-4aH-8-Y ^ f 烯并[2，l-al菲-6b-硫代甲酸S-氟曱g旨 191 (4aS，4bR，5 S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，1 ObS，12S)-8-(3y~T~~^〜~ 基）-4b，12-二氟-5-經基-4a，6a-二曱基 f 側^ $ _2,4b,5,6,6a，7,8,9,9a,10,10a,10b，ll，l2-十四氫-4aH-8-n丫 U 烯并〇al菲-6b-硫代甲酸S-氟曱酯 & & 192 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(i；〜~—-基）-4b，12-二氟-5-羧基-4a，6a-二曱基_2:側惫装 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-n丫 1 ^ 烯并[2,1 -al菲-6b-硫代甲酸S-氟曱酯 & & 193 (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(3r~~^—~— 基）-4b，12-二氣-5-經基-4a，6a-二甲基j侧葡^ _2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a,10b，ll，12-十四氫-4aH-8-。丫 1 ί 烯并[2，l_al菲-6b-硫代甲酸S-峨曱酯 194 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，1 ObS，12S)-8-(i—'^：-r 基）-4b，12·二氟-5-羥基-4a，6a-二曱基側羞^ •2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫_4aH_8 1， 烯并[2,1 -a]菲-6b-硫代甲酸S-氟曱酯三氟乙酸眵 195 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，12S)-8- ¥ 基-4a，6a-二曱基-2- ‘ -2,4^5,6,6α,7,8,9,9α,10,10^10^11,12-+ w ft-4aH-8-nY ^ f 烯并[2，l-a]菲-6b-硫代甲酸S-氣曱酯 196 (4aS,4bR，5S，6aS，6bS,9aR，10aS，12S)-8-苄基 基-4a，6a-二曱基-2- ‘ -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫_4aH-8-吖占 f 烯并「2，l-al菲-6b-硫代曱酸S-磁曱酯 197 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，1 ObS，12S)-8--— -5·羥基-4a，6a-二曱基-2-側 ’ ^二 ^ -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫_4aH_8_D广堂 烯并[2，1 -al菲-6b-硫代曱酸S-氟曱酯三氟乙酸豳 m 198 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，1 ObS，12S)-8-(JI~~~ 基）-4b，12-二敦-5-經基-4a，6a-二甲基側氧^ -2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,10,10a,10b5ll,12-+ eg II-4aH-8-- Aj ΐ 烯并[2，l-a]菲-6b-硫代曱酸S-(2-侧氧基-丙基)酷 199 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(^~ϊ~~；~ψ 100103635 47 201139369 基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖··戊搭 烯并丨2，l-a]菲-6b-硫代曱酸S-(2-氟-乙基)醋 200 (4aS，4bR，5S,6aS，6bS，9aR，10aS,10bS,12S)-8-(3-氯-苄 基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-2·側氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 烯并「2,1 -al菲-6b-硫代曱酸S-氰基曱酯 201 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-苄基-4b，12-二氟 -5- 經基 -4a，6a- 二曱基 -2- 側氧基 -2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a510,10a,10b,ll,12--h eg fi,-4aH-8-°Y-^ ^ 烯并[2,1-al菲-6b-硫代曱酸S-氰基曱酯 202 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-苄基-4b，12-二氟 -5- 經基-4a，6a-二甲基 -2-側氧基 -2,4b，5,6,6a,7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭 稀并[2，l-al菲-6b-硫代甲酸S-(2-側氧基-四氫-咕咗_3_某)酯 203 (4aS，4bR，5 S，6aS，6bS，9aR，1 OaS，1 ObS，1 S)-8-节基-4b，12-二氟-5- 經 基 -4a，6a- 二曱 基 -2- 側 氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫_4aH-8-°丫-戊搭 烯并[2,1 _al菲-6b-硫代曱酸S-乙酯 式(i)及式(r)化合物之製備程序 依據本發明之一特定具體例，例如可遵照反應圖1所述合 成路徑製備通式(I，)化合物。 依據取代基Rl、r2、r3、X及γ而定，通式(1，)化合物可依 據反應圖1所述之不同路徑製備。 路徑A1·通式Γ化合物其中KCH2)n-V_(CH2)n，_Z-R4，其 中n 0 ’ n =1 ’ V為不存在，Z為鍵結，R4 ：= 〇H，R2 = (2)mWW ，其中m為1至6，w為單鍵，w，及M為不 存在及R产Η可藉由通式(ΙΧ)化合物，於用以合成料㈣ 已經明確說明之條件下，透過不飽和化合物與偶氮低甲基交 100103635 48 201139369 酯之1，3-兩極性環化加成反應（1,3_DC)反應而方便地製備。 父酉a係從適當前驅物例如通式(v)化合物原位製造。反應涉 及使用1至7當量偶氮低甲基交酯前驅物，其通常係於高沸點 溶劑諸如四氫呋喃(THF)、二哼咄、曱苯或二曱苯中進行。 反應通常係於5 0 °C至15 〇 °C之溫度範圍進行〗小時至5小時時 間，且可藉酸諸如三氟乙酸、三曱基矽烷基碘或三甲基矽烷 基二氟曱烧績酸酯而加強。氣化鈉、氟化鉀、或氟化铯也可 有效用於催化反應。 1，3-DC反應可於典型批次反應條件下進行或可於流動條 件下進行。通式(IX)化合物於適當溶劑諸如THF或二》等。山之 流動溶液含有0.01%至1%三氟乙酸(TFA)或其它酸混合通式 (V)化合物之流動溶液及以允許反應混合物於反應溫度消耗 1至10分鐘之速率而泵送通過熱反應室。 通式(V)之偶氮低曱基交酯前驅物為市面上可購得或可如 參考文獻所述製備’例如遵照J. Chem.- Soc., Perkin trans. 1， 1998, p 3867-3872所述程序製備。 式(IX)化合物可經由水解式(IV)化合物製備。此種反應之 較佳進行方式係將化合物（IV)接受酶諸如得自南極假絲酵 母（Candida Antarctica)之制動脂解酶（西格瑪亞利胥公司 (Sigma Aldrich))(Tetrahedron 1994，Vol. 50，N。46， 13165-13172)。 通式（IV)化合物可依據參考文獻報告之標準程序方便地 100103635 49 201139369 製備°例如可經由使用鹼諸如乙酸鉀處理通式(III)化合物而 製備。此反應通常係於適當極性溶劑（例如二曱基曱醯胺 (DMF)進行，及典型地係於8CTC至liot之溫度範圍經歷0.5 至4小時時間進行。 式(ΙΠ)化合物可藉已知方法由已知化合物方便地製備，該 方法係始於通式（II)化合物（J.Med. Chem. 1982，25, 1492-1495) 〇 其它通式（Γ)化合物其中 Ri = (CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4， n=0 ’ η’=ι，v為不存在，z為鍵結，R4為OH及R3 = H可遵照 路徑A2製備，始於通式(IV)化合物與N-苄基-N-(三曱基矽烷 基曱基)胺基曱酯(V)，其中m=l及R6=苯基，於路徑A1所述 1，3-DC條件下反應獲得式(VI)化合物。苄基可藉催化氫化使 用鈀/木炭作為催化劑去除，或透過使用醯基氣、光氣類似 物或較佳氯曱酸酯諸如氯甲酸乙烯酯進行第三級胺之化學 去烷化反應而去除。反應通常係於適當溶劑諸如二氯曱烷 (DCM)、四氫呋喃（THF)或乙腈於自室溫(RT)至00°C之溫度 範圍進行。反應要求鹼諸如鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽或有機 鹼諸如吡啶的存在，及通常係於0.5至2小時之時間範圍完 成。由反應之第一步驟所得之胺曱酸酯係在已知條件下脫去 保護（Wiley-VCH ; Wuts，Peter G. M./Greene，Theodora W. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis p 503及其 後）0 100103635 50 201139369 通式(VII)化合物容易進一步地官能化.例如通式(VII)化 合物可使用酿基氣處理及轉成相對應之酿胺。Π比洛β定與酿基 氯之反應條件寬廣地描述於參考文獻及涉及諸如二氯甲烧 (DCM)或四氫呋喃(THF)等溶劑的使用。反應通常要求鹼諸 如三乙基胺(TEA)、Ν，Ν-二異丙基乙基胺(dipeA)或吡啶及 其係於室溫經歷1至24小時時間進行。於無法取得醯基氯之 情況下，容易從相對應之羧酸經由使用例如草醯氣或噻吩曱 醯氯獲得。反應係於溶劑諸如DCM於0至40〇C溫度進行，且 可藉微量二甲基曱醯胺加速反應。 經由使用酸活化劑諸如羰基二咪唑(CDI)活化羧酸可獲得 相同化合物。使用CDI活化為羧酸之眾所周知的反應，該反 應通常係於0至80°C之溫度範圍於適當溶劑諸如DCM、THF 或二曱基甲醯胺(DMF)進行。 眾所周知前述轉化可應用多項其它合成方法達成，該等技 術涉及使用特定活化劑或活化劑混合物進行活化，例如但非 限於二環己基曱二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3·(3-二甲基胺基丙 基）曱二醯亞胺(EDC)、羥基苯并三唑(Η〇ΒΤ)、六氟磷酸 2-(1Η-苯并三嗤-1-基)-1，1，3,3_四曱基脲鑌(^11；)、六氟磷 酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鱗(PyBR0P)。 通式(VII)化合物與氣甲酸鹽之反應可如對醯基氣於溶劑 諸如DCM或THF於鹼(例如三乙基胺(TEA)或二異丙基乙基 胺(DIPEA))之反應所述進行。反應通常係於室溫經歷〇 5至 1⑻103635 51 201139369 24小時進行。 通式(VII)化合物與異氰酸酯或異硫氰酸酯之反應可經由 將反應劑溶解於適當溶劑諸如DCM、THF、乙腈於室溫或至 多80°C溫度完成。反應可藉由鹼(例如TEA、DIPEA或吡啶) 之存在而加速及於1至24小時内完成。 以磺醯氣處理通式(VII)化合物為磺醯胺之製備之標準反 應。反應係發生於溶劑諸如DCM、THF或吡啶及需要鹼(例 如TEA或DIPEA)的存在且係於室溫經歷〇. 5至4小時時間完 成。 芳基或雜芳基可經由後文說明用於吡咯啶之N芳化之程 序導入η比咯啶環之N原子。通式(VII)化合物可於金屬催化醯 化條件下反應。反應係藉銅⑴鹽、鎳(11)膦錯合物及鈀錯合 物加強’且經常需要鹼諸如第三丁酸鈉或第三丁酸鉀。反應 係於溶劑諸如DMF、二甲基乙醯胺(DMA)、乙腈、二崎咄、 THF、曱苯、N-甲基吡咯啶(NMP)於4〇°C至20〇°C之溫度範 圍藉習知加熱處理或藉微波處理進行。於某些情況下，反應 可藉由通式(VII)化合物及適當芳基或雜芳基衍生物，諸如 鹵化物或三氟甲烷磺酸鹽(triflate)於溶劑諸如乙醇、THF、 乙腈、DMF、DMA、二《号。山或NMP之溶液單純由20。(：加熱 至150 C經歷0.5至24小時時間進行。另外此種化合物可經由 通式(VII)吡咯啶中間產物與苯炔反應而製備。此種極為具 有反應性的化合物類別可遵照參考文獻所述方法從適當前 100103635 52 201139369 驅物原位產生。有效方案涉及使用氟化铯處理2-三曱基矽烧 基-苯基三氟曱烷磺酸鹽。反應係於室溫於極性溶劑諸如乙 腈進行而經歷1至72小時時間完成。於笨炔前驅物具有特徵 性取代基於苯環之情況下，反應可能導致兩種幾何異構物之 混合物。 通式（VII)化合物之烷化可應用吡咯啶之烷化條件進行。 反應涉及使用適合用於胺烷化反應之烷基齒化物、甲院續酸 鹽、曱苯磺酸鹽或其它烷基衍生物及要求鹼諸如TEA、 DIPEA或吡啶之存在來完成反應。反應係於適當溶劑諸如 DCM、THF、乙腈或DMF於室溫至1〇〇。〇之溫度經歷1至48 小時進行。碘化鈉或碘化鉀的存在於某些情況下可加快反應 速率。 相同類別之衍生物可經由通式(VII)化合物於還原胺化反 應條件下與適當搭於溶劑諸如曱醇、乙醇、Thf、DCM、曱 苯、乙腈或其混合物反應獲得。亞胺中間產物通常係經由使 用還原劑諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化 鈉於0至20°C之溫度範圍經歷1至48小時，或諸如使用曱酸及 其鹽於贼至1抓之溫度範圍經歷1〇至3〇分鐘處理而原位 還原。 於全部情況下，所得產物具有在_醇骨架位置处之乙酿 氧基部分為其特徵。此種部分容易經由使祕諸如Li〇H、 NaOH、KOH或K2CX)3iim解於水，於有機溶劑諸如甲 100103635 53 201139369 醇、乙醇或THF或另外使用水性酸溶液(例如鹽酸)於適當有 機溶劑諸如THF或二碍咄於4 0至8 0 〇C經歷1至8小時時間處 理而水解。 顯然反應順序可顛倒進行，首先進行於類固醇骨架6b位置 的乙醯基之水解’及然後進行前述功能中之一者，只要第二 步驟係與一次醇部分的存在可相容即可。 甚至又更明顯式（VII)化合物之N-烷基衍生物可如前文路 徑A2所述，透過其烷化反應及隨後於類固醇骨架6b位置之 乙酸酯的水解獲得，該衍生物可如路徑A1所述從中間產物 (IX)及(V)就1，3-兩極性環化加成反應獲得。經由路徑A1或路 徑A2所得全部化合物可進行反應圖1路徑a所述反應順序， 該路徑描述於類固醇骨架6b位置之經基部分的官能化。 路徑A-通式(Γ)化合物其中R! = (CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4，其 中n=0 ’ V為不存在’ n’=l，Z為鍵結，R4=〇h及R3 = H在6b 位置之2-羥基乙醯基部分的羥基轉變成通式(VIII)化合物之 離去基（LG)可經由使用曱烷磺醯氣或對曱苯磺醯氯 (March’s，「Advanced Organic Chemistry」，Wiley-
Interscience)，於適當溶劑例如吡啶處理式(I，)化合物進行。 此種反應通常係於室溫經歷1至5小時時間進行。 通式(VIII)化合物之LG容易藉親核基團諸如鹵陰離子、醇 類、硫醇類、硫代酸類、胺類、醯胺類及碳陰離子置換 (J.Org.Chem. 1999，1042; J. Steroid. Biochem. 13 1980, 100103635 54 201139369 311-322)，獲得通式(Γ)化合物其中n=〇，V為不存在及n，=l。 反應通常係於適當溶劑（例如DCM、THF或DMF)於-40°C至 80°C之溫度範圍經歷1至5小時時間進行且可藉鹼諸如碳酸 鈉或碳酸鉀或氫化鈉促進反應。所得產物可進一步官能化修 改藉所述親核取代反應所導入的部分。 路徑A3-於通式（Γ)化合物其中& = (CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4，其中n=〇，V為不存在，η’=ι，z為 鍵結，R4=〇H及R3 = H之6b位置的2·羥基乙醯基之羥基的乙 醯化獲得通式(Γ)化合物其中n=l，V為〇，n，=〇，Z為毅基或 鼓基’ R4為（CrC6)烧基、（CrC8)環烧基、芳基或雜芳基及 R3 = H，係經由與適當醯化劑諸如乙醯氣或氣曱酸乙酯於適 當溶劑諸如DCM於有機鹼例如三乙基胺存在下反應進行。 路徑通式(I，)化合物其中Κι==(αί2)η_ν-((：：Η2)η，·ζ_Κ4，其 中η 0 V為不存在’ η’=1，ζ為鍵結，R4==〇h&R3 = h於眾 所周知之氧化條件下反應獲得通式(XI)化合物。此種反應通 常係於開放條件下於室溫經歷12至48小時時間，於適當溶劑 諸如THF於無機驗水驗諸如氫氧化鋼或氫氧化鉀存在下 進行。 路徑B1-式(XI)化合物轉換成通式⑺化合物其中r】= (CH2)n-V-(CH2)n’_Z_R4，其中n及n，=Q，v為科在及^^ 可、呈由使帛胃里或多當量酸活化劑諸如幾基二味唾處理 l(XI)獲付。反應通常係於適當極性溶劑（例如DMF)於〇至 100103635 55 201139369 80°C之溫度範圍經歷1至2小時時間進行。活化酸可與習知親 核基團諸如醇類、硫醇類、硫代酸類或胺類反應。反應可藉 鹼諸如碳酸鈉或碳酸鉀、氫化鈉提升反應及於0至20°C之溫 度範圍經歷1至24小時進行。 另外，式(XI)化合物可使用例如草醯氯於適當溶劑諸如 DCM於眾所周知之條件下轉換成相對應之醯氯。活性化合 物可與習知親核基圑諸如醇類、硫醇類、硫代酸類、胺類及 碳陰離子諸如烷基、芳基及雜芳基銅酸酯或參考文獻中報告 適合用來將醯基氯轉換成為相對應之銅類之其它金屬有機 化合物反應。保護基之使用須考慮在此反應來避免非期望的 反應。 路徑B2-式(XI)化合物轉換成通式(χπ)化合物，係從酸(χι) 與例如甲醯基二咪唑或N_[(二甲基胺基）三唑并 [4,5仲比咬-1 -基亞τ基]·N•曱基六敗構酸甲錄_n_氧化物 (HATU)反應而衍生，接著與硫代乙酸納鹽或與硫化氮納反 於反應溶劑之溶液至活性酸溶液進行。容易形成之式卿) 硫代酸係於原位狀化_如舰反應，結果導致形成通式 (。化合物之硫酯類其中^咖九尽㈣乂〜冰’其中^^ 及卜〇，v為不存在’ z=s，R3=H。適當填烧諸如漠氣甲 院之選用允許可進—步修正通式(1，)化合物之製備其中 (CH2)n V-(CH2)n’-Z-R4，其中n及n，=()，v為不存在，， 100103635 56 201139369 R3 = H。例如，其中R^=氯甲基之此種化合物與碘化鉀反 應，接著使用氟化銀處理，允許製備式(Γ)化合物其中尺4 = 氟曱基。此等反應可如參考文獻所述用於合成眾所周知之化 合物例如氣替卡松(fluticasone)衍生物之方式進行且為眾所 周知(J· Med. Chem.，1994, 37, 3717-3729)。 路徑Β3·其它通式（1，）化合物其中& = (CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4，i^n’=〇，v為不存在，Z=S及R3 = Η可經由應用使用二曱基硫代胺基曱醯氯將致酸轉換成為 硫代酸之反應條件獲得。反應係於DCM於室溫進行36至72 小時時間。所得化合物使用二乙基胺於回流溫度處理8至12 小時時間來獲得通式(XII)化合物，其可如前文說明進一步 官能化。 路徑Β4-式（XI)化合物轉換成通式（1，）化合物其令& = (CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4，其中，v為不存在，z=〇， R4為（CVC6)烷基及1 = Η可經由使用碳酸二曱酯於回流處 理酸或使用烧化劑諸如漠氟曱烧於適當溶劑諸如dmf於室 溫’於無機驗諸如碳酸鈉存在下經歷以小時時間處理酸 (XI)獲得。此等反應可如參考文獻用於類似化合物之合成所 述進行且為眾所周知。 路徑c-於本發明之另—個具體例中，通式(χιιι)化合物可 藉通式㈤中間產物與異氰基乙酸乙_著為如此所形成 之鱗淋還原之二步驟式反應製備。異腈之環化加成反應係 100103635 57 201139369 出現於溶劑諸如四氫呋喃或二呤汕於50。(：至90°C之溫度經 歷1至5小時時間。該反應可藉驗諸如氧化亞銅催化。所形成 之吡咯啉之還原可經由使用適當還原劑諸如NaCNBH3於曱 醇或乙醇於o°c至室溫範圍之溫度處理此種中間產物進行。 顯然遵照該程序可獲得所述立體異構物混合物。 通式(XIII)化合物進一步經官能化。例如可進行對化合物 (VII)官能化所述之全部反應進行且為眾所周知。 通式(XIII)化合物9位置的乙酯可經水解及轉換成相對應 之羧酸。該反應可方便地使用鹼諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀於 適當溶劑諸如曱醇、乙醇或THF方便地進行。反應係於0°c 至室溫之溫度進行4至24小時範圍之時間。 通式(Γ)所得酸其中R3= COOH可進一步官能化，例如使 用路徑A於此處所述用以將通式(VII)化合物轉換成通式(I，) 化合物（其中R2=(CH2)m-W-W’-M-R6 ’此處m= 0，W為鍵結， W，及Μ為不存在及R6= COR7)之用以製備醯胺之已知方法 中之一者而轉換成通式(Γ)化合物其中R3 = CONR13R14。 路徑D_於本發明之另一個具體例中，通式(Γ)化合物其中 Ri = (CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4，n=0，V為不存在，n，=卜 Z為 鍵結，R4=OH及r3 = h可藉二步驟式程序製備，始於將通 式（IX)化合物位置6b之2-羥基乙醯基部分的羥基使用曱烷 續醯氣或對曱苯橫醯氣變換成為離去基（LG)(March’s, 「Advanced Organic Chemistry」，Wiley-Interscience)，該變 100103635 58 201139369 換反應係於適當溶劑例如乙腈於有齡諸如dipea存在下 進行。此種反應通常係於室溫進行丨至24小時時間，及所得 活|·生中間產物經由使用親核基團諸如鹵化物鹽置換LG而獲 得通式(XIV)化合物。此種置換通常係於原位進行，例如經 由添加四T基氟化錢(TBAF)及/或碳酸鉀及將反應混合物回 流24-26小時時間進行。第二步驟為如前文所述(路徑ai)進 行之通式(XIV)化合物與通式(v)化合物之丨，3_兩極性環化加 成反應。 路徑E-於本發明之另一個具體例中，通式(p)化合物其中 ，η=〇 ’ ν為不存在，η，=1，ζ為 鍵結，R4為鹵陰離子、氫或硫烷基及R3 = ：H係藉四步驟式程 序獲得。反應順序包含通式(VI)化合物與氣甲酸乙烯酯如前 文3兒明（路！ A1)反應；乙醒基之水解係於驗性條件下使用碳 酸鉀於曱醇於〇它進行獲得式(χν)化合物；於通式(χν)化合 物6b位置之2_羥基乙醯基之羥基如前文說明（路徑E)轉換成 為離去基(LG)諸如甲烧石黃酿化反應，LG經由使用親核基團 諸如鹵化物鹽或烷基硫醇酸鹽置換LG而獲得通式(XVI)化 合物。此種置換係於適當溶劑諸如乙腈或DMF及使用氟化 鉀、TBAF或曱基硫醇酸鈉作為可能的親核基團進行。另外， 通式(XVI)化合物，此處r4=i經產生及於峡化鉀存在下於適 當溶劑諸如乙腈於1〇〇。(：微波照射2-6小時時間而原位還 原。雖然眾所周知α-碘-酮類之還原係使用還原劑諸如鋅於 100103635 59 201139369 己酉楚 之還 乙酸(Upjohn Co.，US 2864838; 1958)或硫代硫酸鈉於 (Upjohn Co.，US 2838545;1958)，但此種碘陰離子促進 原反應為史無前例。通式(XVI)化合物經脫去保護獲得通气 (XVII)化合物’該化合物可進一步藉醢化、烷化、續峻化 還原胺化及芳化進行N-官能化反應來獲得通式(I，)化合物 通式(XVII)化合物容易如前文對中間產物（VII)所述進 步官能化(路徑A2)。 較佳’通式(Γ)化合物例如可以0.001毫克/日至1〇〇〇毫克/ 曰，較佳0_1毫克/日至500毫克/日之劑量投予。 當係藉吸入途徑投藥時，通式(I)化合物之劑量較佳為〇 毫克/曰至20毫克/日，更佳為0.1毫克/日至1〇毫克/曰。 較佳通式(I)化合物早獨或組合其它活性劑可投藥用來預 防及/或治療任何阻塞性呼吸道疾病諸如氣喘、慢性支氣管 炎及慢性阻塞性肺病（COPD)。 但式(I)化合物也可投藥於預防或治療其中需要減少發炎 細胞的數目、活性及活動的任何疾病。 此等疾病及實例包括：涉及發炎之疾病諸如氣喘及其它過 敏病症、COPD、急性鼻炎；反(reverse)急性移植排斥及特 選自體免疫病的急性惡化、骨髓移植的植體對宿主病；自體 免疫病症諸如類風濕性關節炎及其它關節炎；皮膚病症諸如 系統性紅斑性狼瘡、系統性皮肌炎、乾癬；發炎性腸病、發 炎性眼病、自體免疫血液病症、及多發性硬化的急性惡化； 100103635 60 201139369 腎、肝、心、及其它器官移植；貝歇特氏啊⑽，s)急性眼 症候群、内因性葡萄膜炎、異位性皮錢、及腎病症候群； 何,、、、金氏病及非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨鋪及慢性淋巴 球性白血病（CLL);自體免疫溶血性貧錢CLL所引起的血 小板減少症；白血病及惡性淋巴瘤。 較佳通式(Γ)化合物可投藥用於呼吸道疾病之預防及治 療，諸如由輕度至急性重症氣喘及C〇pD。 現在將藉下列非限制性實施例進一步說明本發明。 [實施例1]
乙酸（8S，9S，10R，13S，14S，17R)-17-(2- 基）-10,13-二甲基-3,u_ 乙醯氧基-乙醯 二側氧基 _6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-311-環戊烧[&]菲_17 基酯（中間產物2)之製備 於乙酸2-((83,93，10尺，138，148，1711)-17-經基_1〇，13_二甲基 3，11-二側氧基_6,7,8,9，10，11，12，13，1415,16，17_十二氫_祀_ 環戊烷[a]菲·17-基)-2-側氧基-乙酯（中間產物1)(2克，4 99毫 莫耳)及PTSA(200毫克，1.051毫莫耳)於乙g复(5毫升)之懸浮 液内，於0〇C以10分鐘時間徐緩添加三氟乙酐（5毫升，354 毫莫耳）。於0 C擾拌20分鐘後’反應混合物於室溫授摔3小 100103635 61 201139369 時。 反應混合物倒入冰/水（13 〇毫升）内及反應混合物以D c Μ (2x100毫升)及乙酸乙g旨（2χΐ〇〇毫升）萃取。組合有機萃取物 以無水硫酸鈉脫水及濃縮《粗產物以DCM至DCM/Ac〇£t 50:50之梯度洗提，於二氧化梦凝膠上藉急速層析術純化獲 得標題化合物(2.22克，定量產率）。 LC-MS (ESI POS):443.2 (MH+) 乙酸（83,98，1011，113，138，148，1711)-17-(2-乙醯氧基_乙醯 基）-11-羥基-10，13-二曱基-3-侧氣基 -6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-3沁環戊烷1>]菲-17-基酯（中間產物3)之製備 於中間產物2(2.22克，5.0毫莫耳)於四氫呋喃（15亳升)及曱 醇（15毫升）之以冰冷卻之溶液内，以2.5小時時間分成數份添 加硼氩化鈉（221毫克，5.84毫莫耳）。反應混合物倒入1 N鹽 酸及冰（150毫升）内。所形成之沈澱以乙酸乙酯（3M00毫升） 萃取，組合有機層以無水硫酸納脫水及濃縮。粗產物從乙酸 乙酯/石油醚結晶。得自母液之殘餘物以自DCM至 DCM/AcOEt 40:60之梯度洗提’於二氧化矽凝膠上藉急速層 析術純化獲得第二收穫產物。組合收穫產物獲得標題化合物 (1.85克，83%總產率）。 100103635 62 201139369 'H NMR (300 MHz,氯仿 -d) δ ppm 7.28 (d, 1 Η), 6.30 (dd， 1 H), 6.05 (t, 1 H), 4.92 (d, 1 H), 4.69 (d, 1 H), 4.48 - 4.58 (m, 1 H), 2.75 -2.91 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 2.37 (ddd, 1 H), 2.18 - 2.21 (m, 3 H), 2.09 -2.28 (m, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 1.74 - 1.98 (in, 3 H), 1.51 - 1.70 (m, 1 H), 1.48 (s, 3 H), 1.26 - 1.39 (m, 2 H), 1.11 - 1.19 (m, 1 H), 1.05 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 445.2 (MH+) [實施例2]
乙酸 2-((6S，8S，9R，10S，llS，13S，14S)-6,9·二氟-11·羥基 -10，13-二曱基-3-側氧基-6,7,8,9，10,11,12，13，14，15-十氫環戊 烷[a]菲-17_基)-2-側氧基乙@旨（中間產物5)之製備 於丁酸（68,88,9艮108,118，133，143，1711)-17-(2-乙醯氧基 乙醯基）-6,9-二氟-11-羥基-1〇，13-二甲基-3-側氧基 -7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-311-環戊烷1>]菲-17-基酯（2.48克，4.88毫莫耳)於無水DMF (60毫升)之溶液内’ 於氮氣環境下添加乙酸鉀(3.83克，39.0毫莫耳）及反應混合 物於10 0 °C攪拌1.5小時。反應混合物於室溫冷卻及然後倒入 冰及鹽水(200毫升）内，水層以乙酸乙酯（3x150毫升）萃取。 組合有機萃取物以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得 2.55克粗產物標題化合物，其未經進一步純化即用於次—步 驟。 100103635 63 201139369 Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.29 (dd, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.29 (dd，1 H), 5.98 - 6.15 (m，1 H)，5.68 (dddd，1 H), 5.56 (dd, 1 H), 5.10 (d， 1 H)，4.92 (d，1 H)，3.98 - 4.23 (m，1 H)，2.56 - 2.83 (m，1 H)，2.26 _ 2.44 (m， 3 H)，2.14 - 2.26 (m，1 H)，2.09 (s，3 H)，1.71 - 1.87 (m, i h)，1.55 - 1.65 (m， 2H), 1.53 (s,3H), 1.15 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 421.2 (MH+) (63,83,9艮103，113，133，143)-6,9-二氟_1卜羥基-17-(2，基 -乙醯基）-l〇，13-二曱基-6,7,8,9，1〇，11，12，13，14，15-十氫環戊 烷[a]菲-3-酮（中間產物6)之製備 於中間產物5(2.55克’ 6.06毫莫耳)於乙醇（1〇〇毫升)之溶液 内，添加南極假絲酵母脂解酶(2單位/毫克)(510亳克，6〇6 毫莫耳）及反應混合物於37。〇攪拌隔夜，反應混合物經過 濾，以曱醇洗滌’殘餘物以自DCM/AcOEt 90.10至 DCM/AcOEt 50:50之梯度洗提’於二氧化矽凝膠藉急速層析 術純化獲得1.62克標題化合物(70.6%產率）。 Ή NMR (300 MHz, DMSO-^): ppm 7.29 (dd, 1 H), 6.87 (dd 1 H) 6.29 (dd, 1 H), 6.09 - 6.17 (m} 1 H), 5.67 (dddd, 1 H), 5.53 (dd, 1 H), 4.77 (t, 1 H), 4.44 (dd，1 H)，4_26 (dd，1 H)，4.04 - 4.15 (m，1 H)，2 56 2 79’(m i H), 2.39 (dd, 1 H), 2.25 - 2.35 (m5 2 H), 2.09 - 2.25 (m 1 m i ^ ,, ’ ，n), 1./6 (td, 1 H), 1.55 - 1.66 (m, 2 H), 1.53 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 379.2 (MH+) 表1之中間產物7係始於中間產物3如先前對中間產物5所 述而製備。 100103635 64 201139369 [表i] 中間產物 結構式 產率 分析 7 〇 50% 'H NMR (300 MHz, 氣仿 δ ppm 7.32 (d, L H), 6.74 (dd, 1 H)，6.29 (dd, 1 H), 6.03 (t, 1 H), 5.02 (d, 1 H), 4.88 (d, ΓΗ), 4.36-4.51 (m, 1 H),2.55-2.73 (m, 1H), 2.21-2.54(111,5^2.19 (s, 3 H), 2.05 - 2.18 (m, 1H), 1.66 (dd, 1 H),1.51(s,3H), 1.28 (5,3 H), 1.04-1.44 (m,4H) LC-MS(ESIPOS): 385.45 (MH+) [實施例3] 1，3 -兩極性環化加成方法a
(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS,10bS，12S)-8-¥*-4b，12-: 氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基）_4a，6a-二曱基 4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，l〇，l〇a，i〇b，ll，i2-+E3|L-4aH-8-4-;^ 搭烯并[2，l-a]菲-2·_(化合物8)之製備 中間產物6(95毫克，〇·185毫莫耳），Ν苄基_丨_曱氧基 -Ν-((三曱基矽烷基）曱基）曱胺(5〇〇毫克）及然後含〇
•01%TFA 100103635 65 201139369 之二曱苯(5毫升）之混合物置於密閉容器内及於140°C加熱1 小時。於真空去除溶劑及殘餘物以DCM至DCM:AcOEt 6:4 藉二氧化矽凝膠卡匣純化，結果獲得標題化合物(52毫克， 0.102毫莫耳，54.9%產率）。 'H NMR (300 MHz, 氣仿 -d): δ ppra 7.04 - 7.35 (m，6 H)， 6.29 (dd, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.48 - 5.82 (m, 1 H), 5.39 (dd, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.10 - 4.17 (m, 1 H), 4.12 (dd, 1 H), 3.44 (s, 2 H), 3.02 - 3.22 (m, 1 H), 2.80 - 2.96 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 1 H), 2.38 (d, 1 H), 2.25 - 2.32 (m, 1 H), 1.94 - 2.10 (m, 2 H), 1.78 - 1.93 (m, 1 H), 1.51 - 1.77 (m, 4 H), 1.49 (s, 3 H), 1.29-1.41 (m, 1 H), 0.86 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 512.14 (MH+) [a]D20 = +50.8 c= 0.3, MeOH) 表2列舉之化合物9係如先前對中間產物8所述製備。 66 100103635 201139369 [表2] 化合物 結構式 產率 分析 9 。爭 40% 'HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14 -7.37 (m, 5 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.48 - 5.79 (m, 1 H)，5.40 (dd, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.11 -4.14 (m, 1 H), 4.12 (dd, 1 H), 3.43 (s, 2 H), 3.07 -3,22 (m, 1 H), 2.79 - 2.94 {m, 1 H), 2.55 -2.67 (m, 1 H), 2.17-2.44 (m, 3H), 1.92-2.09 (m, 2 H), 1.84 (d, 1 H), 1.52- 1.75 (m, 3 H), 1.49 (s,3 H), 1.27- 1.42 (m, 1 H)s 0.86 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS); 546.04 (MH+) [a]D20 = +83.5 (CHClj, c 0.23)
1，3-兩極性環化加成方法B 乙酸 2-((4aR，4bS，5S，6aS，6bS,9aR，10aS，10bS)-8-f*-5-^ 基 -4a，6a- 二曱基 -2- 側 氧 基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8·吖-戊 100103635 67 201139369 搭焊并[2,1 -a]菲-6b-基)-2·側氧基-乙酯（化合物1 〇)之製備
中間產物7 (200毫克，0.520毫莫耳)及TFA (5微升，0.〇65 毫莫耳)於二《号讪(15毫升)之溶液經製備（溶液A)。 製備N-节基]-甲氧基_N_((三甲基石夕烧基）甲基）甲胺⑹$ 毫克’ 2‘6〇毫莫耳)於二.山〇5毫升)之溶液經製備(溶液。 兩種溶液於10毫升反應器（駐留時間：2〇分鐘)於刚。W 各自蚊流速為0.25毫升/分鐘之流動反應线内反應。 於真空去除溶劑及然後殘餘物首先以乙酸乙自旨及石油驗 濕磨兩-人，及然後藉二氧化石夕凝膠層析術（dcm: A。⑽ 85:15)純化獲得標題化合物(255亳克，〇 493毫莫耳，95%產 率）。 LC-MS (ESI P〇S):5l8.2 (MH+) 表3列舉之化合物係如緒對化合物輯述經由中間產 物5或6與適當偶氮低甲基交酯前驅物反應而製備。 100103635 68 201139369 [表3] 化合物 結構式 產率 分析 11 ¥ 82% _H NMR (300 MHz, DMSOO δ ppm 6.79 - 7.68 (m, 6 H), 6.29 (dd, 1 H), 6J3 (s, 1 H)，5.48 - 5.82 (m, 1 H), 5.36 - 5.46 (in, t H), 4.95 (d, 1 H)’ 4.79 (d，1 H), 4.01 - 4.24 (m, 1 H), 3.47 (s, 1 H), 3.03 -3.21 (m, 1 H), 2.83 -2.98 (m, 1 H), 2.54 -2.61 (m, 1 H), 2.24 -2.46 (m, 4 H), 2.11 (s, 3 H), 1.94 - 2.10 (m, 2 H), 1.85 (d, 1 H), 1.52 - L74 (m, 3 H), 1.49 (s, 3 H)， 1.28 - 1.43 (m，1 H)， 0.92 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 554.2 (MH+) 100103635 69 201139369 12
17% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.06 -7.32 (m，6 H), 6.29 (dd, l H), 6.10(s, 1 H), 5.49- 5.81 (m, 1 H), 5.40 (dd, l H), 4.82 (t, 1 H), 4.29 (dd, 1 H), 4.16 -4.22 (m, 1 H)，4.13(dd，1 H), 3.02- 3.19 (m, 1 H), 2.74 -2.83 (m, 1 H), 2.54-2.61 (m, 2 H), 2.40 -2.48 (m, 2 H), 2.13-2.30 (m，4H)，1.93 -2.08 (m, 2 H), 1.83- 1.92 (m, 1 H)，1.73 -1.83 (m, 1 H>，1.56· 1.71 (m，3H)，1.49 -1.55 (m, 1 H), 1.49 (s.3 H), 1.35 (dd, i H), 0.87 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 540.44 (MH+) [a]D20 - + 37,64 (c 0.33t CHC13) 100103635 70 201139369 13
40% 'H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.38 (dd, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.49 - 5.78 (m，1 H)， 5.40 (dd, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.25 (dd, 1 H), 4.13 - 4.18 (m, 1 H),4.U (dd, 1 H), 3.65 (s, 1 H), 3.02 -3.21 (m, 1 H), 2.85 (t, I H), 2.54-2.62 (m, 1 H),2.19- 2.41 (m, 3 H), 2.14 (dd, 1 H), 1.95-2.08 (m, 1 H), 1.84 (d, 1 H), 1.54- 1.78 (m, 4 H)， 1.49 (s, 3 H), 1.36 (dd，1 H), 0.86 (s, 3 H)) LC-MS (ESI POS): 518.48 (MH+) [a]D20 = +79.35 (00.7 CHC1,) 100103635 71 201139369 14
44% 'Η NMR (300 MHz, DMSO-db) δ ppm 7.52 (dd, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 6.36 (dd, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.17 (d, I Η), 6.11 (s, l H), 5.48 -5.74 (m, 1 H), 5.41 (dd, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.26 (dd，1 H)， 4J5-4.18(m, 1 H),4.10(dd, 】H),3_48 (d, 1 H), 3.42 (d, 1 HX3.04-3.16 (mt 1 H), 2.91 (t, 1 HX 2.63 (d, 1 H), 2.38 (d，1 H)， 2.19*2.31 (m, 2 H), 1.78 -2.06 (m, 3 H), 1.52 - 1.78 (m, 3 H)，1.48 (s， 3 H)，1.32 (dd， 1 H), 0.86 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 502.42 (MH+) [a]D20 = +60.0 (c=l CHC!3) 100103635 72 201139369 15
20% !H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ ppm 7.25 (dd, I H)，6.29 (dd, 1H), 6.11 (s，1 H)，6.02 (d，lH)，5.89-5.97 (m, 1 H), 5.50 - 5.77 (m, 1 H), 5.40 (dd, lH)，4,83(t，l H), 4.27 (dd, 1 H), 4.14- 4.20 (m, 1 H), 4.11 (dd，1 H)，3.42 (d, 1 H), 3.34 (d, 1 H), 3.05 -3.20 (m, i H), 2.92 (t, 1 H), 2.65 (d, 1 H), 2.53 - 2.60 (m, 1 H), 2.36 (d, 1 H), 2.20 -2.27 (m，1 H)， 2.19 (s, 3 H), 1.80-2.05 (m， 3H), 1.52-1.79 (m,3 H), 1.48 (s, 3 H), 1.32 (dd, 1 H), 0.86 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 516.07 (MH+) [a]D20 = +75.81 (c 0.43, CHC13) 100103635 73 201139369 16
14% 'H NMR (300 ΜΗ2, DMSO-d6) δ ppm 7.20 -7.39 (m, 2 H) 6.95 - 7.11 (m, 3 H) 6,29 (dd, J=10.1, 1.9 Hz, 1 H) 6.12 (sf 1 H)5.64-5.80 (ra, 1 H) 5.38 (br. s., I H) 4.85 (br. s., 1 H) 4.25 (d, 1 Η) 4.Π -4.18 (m, 1 H) 4.09 (d, l H) 3.47 (s, 2 H) 3.07 -3.22 (m, 1 H) 2.87 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 2.53 -2.67 (m, I H) 2.43 - 2.46 (m, 1 H) 2.36 - 2.44 (ra, 1 H) 2.16-2.35 (m, 1 H) 1.92 -2.11 (m，2 H) 1.78 - 1.89 (m, 1H)J_54-1.77 (m, 3H) 1.50 (s,3 H) 1.35 (dd, 1 H) 0.87 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 530.08 (MH+) [a]D20 = +63.5 Cc: 0.27, CHC13) 100103635 74 201139369 17
19% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25 (dd, 1 H), 6.99 -7.12 (m, 1 H), 6.81 - 6.98 (m, 2 H), 6,29 (dd, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.49 -5.74 (m, 1 H), 5.41 (dd, 1 H), 4.86 (t, 1 H)> 4.26 (dd, 1 H), 4.13 - 4.19 (m, 1 H),4.13 (dd, I H>, 3.51 (d, 1 H), 3.45 (d, 1 H), 3.08 - 3.23 (m, 1 H), 2.87 (t, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2.39 -2.45 (m, 1 H), 2.23 - 2.34 (m, 1 H), 1.94-2.10 (m, 2 H), 1.80- 1.89 (m, 1 H), 1.52 -1.78 (m,4H), L49 (s, 3 H), 1.31 - 1.41 (m, 1 H), 0.87 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 548.24 (MH+) [a]D20 = +63.2 (c: 0.28, CHCh) 100103635 75 201139369 [實施例4]
-6b-(2- 經 基-乙 酿 基 ）-4a，6a- 二 曱 基 -413,5,6,63,61)，7,8,9,9&，10，1(^，101)，11，12-十四氫-4311-8-吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲-2-酮（化合物18)之製備 化合物10 (130毫克，0.251毫莫耳）溶解於二崎4(3毫升) 及鹽酸3 N (1毫升）及反應混合物於60°C溫熱2小時。反應混 合物倒入碳酸氫鈉内及以乙酸乙酯萃取。有機相以鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水，及殘餘物藉二氧化矽凝膠卡匣純化獲得 標題化合物(20毫克，0.042毫莫耳，16.74%產率）。 'H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 7.10 - 7.39 (m, 6 H), 6.16 (dd, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 4.77 (t, l H), 4.66 (d, 1 H), 4.16 - 4.29 (m, 2 H), 4.10 (dd, 1 H), 3.47 (d, 1 H), 3.37 (d, 1 H), 3.04 - 3.19 (m, 1 H), 2.91 (t, 1 H), 2.57 (d, 1 H), 2.36 (d, 1 H), 1.95 - 2.08 (m, 2 H), 1.77 - 1.95 (m, 2 H), 1.43-1.61 (m, 3 H), 1.38 (s, 3 H), 1.30 - 1.37 (m, 1 H), 0.95 - 1.15 (m, 2 H), 0.86 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 476.34 (MH+) [a]D20 = ♦ 84.8 (c=0.57, McOH) [實施例5] 76 100103635 201139369
(4aS，4bR，5S，6aS,6bS,9aR,10aS，10bS,12S)-6b-(2-羥基-乙 醯基）-4b，12-二氟-5-經基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,41)，5,6,6&，61)，7,9,9&，10，1(^,1013，11，12-十四氫-4杜11-8-。丫-戊 搭烯并[2，l-a]菲-8-羧酸乙烯酯（化合物19)之製備 化合物11(1.95克，3.52毫莫耳)及碳酸氫鈉（0.592克，7.04 毫莫耳）溶解於乙腈（30毫升）及然後添加氣甲酸乙烯酯 (0.599毫升，7.04毫莫耳）。反應混合物於50°C溫熱2小時。 溶液分溶於乙酸乙酯及鹽水。有機相經分離同時水相以乙酸 乙酯萃取。組合有機相以硫酸鈉脫水及然後蒸發，獲得殘餘 物，殘餘物以石油醚乙酸乙酯6:4至4:6洗提，藉二氧化石夕凝 膠管柱層析術純化，獲得純質標題化合物（1.1克，2.062毫莫 耳，58.5%產率）。 LC-MS (ESI POS) ： 554.2 (MH+) 乙酸 2-((4aS，4bR，5S，6aS，6bS,9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-: 氟-5-羥基 -4a，6a- 二曱基 -2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-。丫-戊 搭烯并[2,1 -a]菲-6b-基)-2-侧氧基-乙酯鹽酸鹽（化合物2〇)之 製備 100103635 77 201139369 化合物19(1.〇克，U74毫莫耳)溶解於二毫升)及然 後添加鹽酸2.0 Μ於二呤。山(5毫升，1 874毫莫耳）。溶液於室 溫攪拌2小時及然後蒸發去除溶劑，及殘餘物於真空乾燥1 小時。然後固體溶解於曱醇及於4(rc溫熱丨小時。曱醇經蒸 發及殘餘物以乙醚濕磨獲得標題化合物(0 93克，i 860毫莫 耳，99%產率）。 LC-MS (ESI POS):464.〇 (MH+) 表4列舉之化合物係如前文對化合物19及20所述製備。 [表4] 化合物 結構式 產率 分析 21 70% LC-MS (ESI POS): 498.1(MH+) 22 99% LC-MS (ESI POS): 428.1(MH+) [實施例6]
烧化方法A 100103635 78 201139369 乙酸 2-[(4aS，4bR，5S,6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-: 鼠-5-經基-4a，6a- 一曱基-2-側氧基-8-(2-側氧基-2-本基-乙 基）-2,4b,5,6,6a，7,8,9,9a,10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖· 戊搭烯并[2，l-a]菲-6b-基]-2-侧氧基-乙酯（化合物23)之製備 化合物20(50.2毫克，0.252毫莫耳）及碳酸鉀(26.8毫克， 0.194毫莫耳）溶解於乙腈(2毫升），及反應混合物於60X：加熱 6小時。反應混合物分溶於鹽水及乙酸乙酯。有機相經分離， 以硫酸鈉脫水及然後蒸發。殘餘物藉二氧化矽凝膠卡！純化 獲得標題化合物(60毫克，0.103毫莫耳，53.1%產率）。 LC-MS (ESI POS):582.2 (MH+) (4aS，4bR,5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，l2-:i_5^ 基-6b-(2-經基-乙酿基)-4a，6a-二甲基-8-(2-側氧基笨灵乙 l.)-4b,5,6,6a,6b,7,8,9,9a,10,l〇a,l〇b,11,12-+ m 4-4&Η-8 〇γ 戊搭婦并[2,1-a]菲-2-酵](化合物24)之製備 獲得標 化合物23係如實施例4對製備化合物18所述水解 題化合物’ 66.5%產率。 *H NMR (300 MHz, DMS〇.d(5) δ ppm 7.80 - 7.96 (tn，2 印，7.36 - 7 66 (m, 3 Η), 7.26 (ddt 2 Η), 6.29 (dd, 2 Η), 6.13 (s, 2 Η), 5.47 - 5.82 (m 2 H) 5.42 (br. s.，1 H)，4.71 - 4.90 (m, 1 H), 4.01 - 4.44 (m, 3 H), 3.71 - 4 〇1 2 H)，3.03 - 3.21 (πα, I H), 2.84 · 3.03 (m, 1 H>, 2.58 · 2.69 (m, 1 H>, 2.10 · 2 % (m, 2 H), 1.91 - 2.06 (m, I Η), 1.73-1.91 (m, 2 H), 1.48 (s, 3 H), 1.36 . , ^ (m, 1 H), 0.87 (br. s., 3 H) 46 LC-MS (ESI POS); 540.39 (MH-t-) [<x]d2° = ^47.4 (c=0.5 McOH) 100103635 79 201139369
烧化方法B
乙酸 2-((4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12·: 氟-5-羥基-4a，6a-二甲基-2-側氧基-8-吡啶-3-基甲基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫 搭烯并[2，l-a]菲-6b-基)-2-側氧基-乙酯（化合物25)之製備 化合物20 (120毫克，0.240毫莫耳），3-(溴曱基户比啶氫漠 酸鹽(77毫克’ 0.304毫莫耳)及ΤΕΑ(134微升，0.960毫莫耳) 於D C Μ ( 8毫升）之混合物於室溫攪拌隔夜。混合物以d c Μ稀 釋及以5%碳酸氫鈉處理。然後有機相以鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水及過濾。蒸發去除溶劑獲得標題化合物（13〇毫克， 0.24毫莫耳，定量產率）。 LC-MS (ESI POS):555.3 (MH+) 表5列舉之化合物係如對化合物25所述，經由化合物2〇與 適當市售鹵化物反應而製備。 100103635 80 201139369 [表5] 化合物 結構式 產率 分析 26 69% LC-MS (ESI- POS):590.0 MH+ 27 Λ c〇iMe f 82% LC-MS (ESI- POS):612.4 MH+ 28 P 66% LC-MS (ESI- POS):598.5 MH+ 表6列舉之化合物係經由先前對化合物24或化合物25所述 程序而製備。 100103635 81 201139369 [表6] 化合物 結構式 產率 分析 'H NMR (300 MHz, DMSO〇 δ ppm 7,21 -7.38 (m，4 H)，7.17 (dt, 1 H), 6.29 (dd, 1 H),6.12(s, 1 H), 5.50 -5.85 (m, 1 H), 5*40 (dd, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.25 (dd, 1 H), 4.13-4.18 (m, 1 H), 9H 4.12 (dd, 1 H),3.49 (d, 〇v 1 H), 3.43 (d, 1 H), 3.08 - 3.22 (m, t H), 29 69% 2.85 (t, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, l H), 2.42 - P 2.48 (m, 1 H), 2.42 (d, 1 H)，2.21 -2.33(m, 1 H), 1.93-2.13 (m, 2 H), K79-l.90(m, 1 H), 1.51 - L77(m,3 H)，l,49(s,3HU.35 (dd, 1 H), 0.87 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 546.31 (MH+) [a]〇20 = +68.8 (c=0.5 CHC13) 100103635 82 201139369 30 F 57% Ή NMR (300 MHz, DMSO-c/ft) δ ppm 7.17-7.34 (ra, 3H), 6.98 - 7J7(m, 2 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.12 (s, I H), 5.49 - 5.74 (m, L H), 5.40 (dd, 1 H), 4.82 (t, l H), 4.24 (dd, 1 H), 4.11 -4.17(m, 1 H), 4.12 (dd, 1 H), 3.42 (s, 2 H), 3.05 - 3.23 (m, 1 H), 2.86 (t5 1 H), 2.54-2.61 (m，2 H)， 2.36 (d, 1 H), 2.20- 2.10(111,2 H), 1.79-1.89 (m, 1 H), 1.52 -1.75 (m, 3 H)，1.50 (s, 3 H), 1.34 (dd, 1 H), 0.86 (s, 3 H) LC-MS (ESLPOS): 530.34 (MH+) [ot】D20 = + 79.7 (c: 0.66; CHC13) 31 OH P 41% 'H NMR (300 MHz, DMSO-i4) δ ppm 7.55 - 7.74 (m, 2 H), 7.36 - 7.53 (in, 2 H), 7.26 (dd, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.51 - 5.78 (m, 1 H), 5.40 {dd, 1 H), 100103635 83 201139369 4.84 (t, 1 Η), 4.26 (dd, 1 Η), 4.12-4.19 (m, 1 Η), 4.13 (dd, i H)t3.54 (s,2H), 3.04 - 3.24 (m, 1 H), 2.89 (t, 1 H), 2.58 (d, 2 H), 2.41 (d, 1 H), 2.19-2.33 (m，1 H), 1.93-2.13 (m, 2 H), 1.79-1.91 (m, I H), 1.51 - 1.76 (m, 3 H), 1.49 (s，3 H)，1.35 (dd, t H), 0.87 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 580.36 (MH+) [a】〇20 = + 72.5 (c = 0.45, MeOH) 32 35% 'H NMR (300 MHzr DMSO〇 δ ppm 7.26 (dd, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 6.84 (m, 2 H), 6.29 (dd, 1 H), 6J2 (s, 1 H), 5.49-5.74 (m, l H), 5.40 (br. s., 1 H), 4.81 (br. s., 1 H), 4.01 -4.33 (m, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.36 (br. s., 2 H), 3.05 · 3.18 (m，1 H)， 2.79 - 2.96 (ra, 1 H), 2.57 - 2.64 (m, 1 H), 2.21 -2.40 (m, 3 H), 1.92 -2.10 (m, 2 H), 1.77- 1.91 (m，1 H), 1.54- 1.76 (tn,3 H), 1.49 (s,3 H), 1.28-1.41 (m, 1 H),0.86 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 542.31 <MH+) [a]D20 = +84.5 (c -0.34, MeOH) 100103635 84 201139369 33 55% 'HNMR (300 MHz, DMSO〇 δ ppm 7.90 - 7.95 (m, 2 Η), 7.26 (dd, 1 Η), 7.15 (t, 1 H)? 6.29 (dd, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.48 - 5.73 (m, 1 H), 5.40 (dd, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.31 (dd, 1 H), 4.12 -4.20 (m, l H),4.13 (dd, 1 H), 3.71 (s,2 H),3.08-3.22 (m, 1 H), 2.95 (t, 1 H), 2.70 (d, 1 H), 2.59 (d，1 H), 2.32-2,45(m, 1 H), 1.95-2.31 (m, 3 H), 1.52-1.91 (m,4H), 1.49 (s, 3 H), 1.27 -1.39 (m, 1 H),0.87 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 546.38 (MH+) [a]D20 = + 46.31 (c = 0.39, MeOH) 34 58% 'HNMR (300 MHz, DMSO〇 δ ppm 7.25 (dd, 1 H), 7.IB (t, 1 H), 6.71-6.85 (m, 3 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.49 - 5.79 (in, 1 H), 5.40 (dd, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.10-4.15 (m, 1 H), 4.12(dd, 1 H), 3.68(s, 3 H), 3.42 (s, 2 H), 3.02 - 3.22 (m, l H), 2.85 (t, 1 H), 2.48 (d, 1 H), 2.40 (d, 1 H), 2.23 - 232 (m, I H), 2.04-2.12 (m, 1 H), 2.00 - 2.05 (m, 1 H), 1.83 (d, 1 H), 1.53 - 1.76 (m, 4 H), 1.49 (s, 3 H), 100103635 85 201139369 1.36 (dd, 1 H),0.87 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 542.44 (MH+> [a]D20 = + 64.26 (c = 0.31, MeOH) 35 OH 70% Ή NMR (300 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 7.22 - 7.39 (m, 4 H), 7.16 (dt, 1 H), 6.16 (dd, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 4.79 (t, 1 H), 4.66 (d, 1 H), 4.23 - 4.32 (mt 1 H), 4.21 (dd, 1 H), 4.09 (dd, 1 H), 3.44 (s, 2 H), 3.01 -3.20 (m, 1 H), 2.87 (t, 1 H),2.55 (d, 1 H), 2.43 (d, 1 H), 2.28-2.36 (mt 1 H), 1.77-2.08 (m, 4H), 1.43 - 1.66 (m,3 H), 1.38 (s, 3 H), 1.23. l.37(tn，3H)，0.97-1.18 0,86 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 510.32 (MH+) [a]D20 = +71.80 (c=0.5 MeOH) 36 OH 1 lH NMR (300 MHz, DMSO-^e) δ ppm 8.32-8.51 (m, 2 H), 7.59 (dt, 1 H), 7.31 (ddd, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.13 (s, 1 H)t5.48-5.79 (m, 1 H), 5.40 (dd, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.14-4.18 (m, 1 H), 4.12 (dd, 1 H),3.48 (s, 2 H), 3.10-3.22 (m, 1 H), 2.87 (t, 1 H). 2.55-2.62 fra, 1 100103635 86 201139369 H)，2,41 (d，1 H)， 2.21 -2.34 (m, 1 H), 1.95-2.12 (m, 2 H), 1.84 (d, 1 Η), Ϊ.52 -1.75 (m，4 H)，1.49 (s, 3H), 1.35 (dd, 1 H), 0.87 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 513.2 (MH+) [a]D20 = +64.40 (c=0.3, MeOH) 37 OH * 65% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 (ds 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.11 (s, l H), 5.47 > 5.83 (m, 1 H), 5.34 - 5.45 (m, 1 H), 4.68 -4.91 (m, 1 H), 4.03 - 4.43 (m, 3 H), 3.06-3.18 (m, 1 H), 2.77 - 2.89 (m, 1 H), 2.12- 2.45 (m, 8 H), 1.71 - 2.05 (m, 3 H), 1.58 (s, 2 H), 1.49 (s, 3 H), 1.32 (m, 3 H), 0.86 (s, 3 H), 0.82 (d, 6 U) LC-MS (ESI POS): 491.28 (MH+) [a]D20 =+50.48 (c=0.5, MeOH) 38 OH 31% Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.33 -7.50 (m, 1H),7.11-7J0(m,4H), 6.29 (dd, 1 H), 6.12 (s, I H), 5.49 - 5.77 (m, 1 H), 5.39 (dd, I H), 4.83 (t,l H),4.23 (dd, 1 H)，4.14-4,18 (m，i H), 4.11(dd,l H), 3.54 (4 l H)，3.49 (d， 1 H), 3.08 - 3.22 (m, 1 H),2.78(t, 1 H),2.55 -2.62 im. 2 HI 2.45 100103635 87 201139369 (d5lH), 2.23-233 (ra, I H), 1.98-2.19 (m, 2 H)，1.53· 1.90 (m, 4 H), 1.49 (s, 3 H), 1.28-1.41 (m, 1 H), 0.87 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 596.29 MH+ [a]D25-H48.5(c=3.1} MeOH) 39 OH 41% Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.67 -7.83 (m, 2 H), 7.36-7.50 (m, 2 H), 7.25 (d, 1II), 6.29 (dd, 1 H), 6.13 (s5 1 H), 5.50 -5.76(m, 1H), 5.40 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.26 (dd, 1 H),4.03-4.19 (m, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 3.10-3.22 (m, l H), 2.88 (t, 1 H), 2.54 -2.66 (m, 2 H), 2.41 (d, 1 H), 2.19-2.33 (ra, 1H),L93-2.12 (m,2H), 1.78-1.88 (m, 1 H), 1.52-1.76 (m, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.35 (dd，lH), 0.87 (s， 3H) LC-MS (ESI POS): 537.06 MH+ [ot]〇25 +69.77 (c 0.26, MeOH) 40 P 37% *Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.69 (<1ζ i H), 7.63 (s, I H), 7.56 (dt, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 7.25 (dd，1 H), 6.29 (dd,lH), 6.12(s, 1 H), 5.50 - 5.79 (m, 1 H), 5.40(dd, 1H), 4.83 (t, 1 H), 4.25 (dd, I H), 4.06-4.18 (m, 2 H)，3.54 (<i，lH)，3.48 (d, 1 H), 3.09-3.21 100103635 88 201139369 (m, 1 Η), 2.88 (t, 1 Η), 2.57 (d, 1 Η), 2.41 -2.46 (m, 1 Η), 2.40 (d, 1 H), L94-2.10(ra, 2 H), -】，75(m，4H), 1.49 (s, 3 Η), 1.35 (dd, 1 Η), 0.87 (s, 3 Η) LC-MS (ESI POS); 537.34 MH+ [ah25 -f- 67.70 (MeOH,c0.33) [實施例7]
貳（(4aS，4bR,5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3-氯-节 基）-4b，12-二 -5-經基-6b-(2-經基-乙醯基）-4a，6a-二曱基 -413,5,6,63,613,7,8,9,9&，10，10&，1015，11，12_十四氫-4&11-8*-丫_戊 搭烯并[2，l-a]菲-2-酮）萘二磺酸鹽(化合物41)之製備 化合物29 (120毫克，0.220毫莫耳)於二崎4(2.5毫升)之溶 液内，添加萘-1,5-二磺酸(40.8毫克，O.iio毫莫耳)於二山 (2.5毫升）之溶液。反應混合物攪拌3〇分鐘及然後濃縮至約^ 毫升體積。加水（約6毫升)及固體沈澱。攪拌一段時間後， 懸浮液經過濾及標題化合物(92毫克，〇.11〇毫莫耳，5〇%產 率)係藉過濾回收。 'H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-rf6 δ ppm 9.73 (br. s., 1 H) 7.38 - 7.67 (m, 4 H) 7.27 (d, 1 H) 6.32 (dd, 1 H) 6.14 (s, 1 H) 5.51 - 5.82 (m, 1 H) 5.46 - 5.65 (m, 1 H) 4.28 - 4.62 (m, 3 H) 4.09 - 4.28 (m, 2 H) 3.72 - 3.97 (m, 1 H) 3.43 - 100103635 89 201139369 3.70 (m, 1 Η) 3.17 - 3.28 (m, 1 Η) 3.09 (t, 1 Η) 2.73 - 2.98 (m, 1 Η) 2.53 -2.62 (m, 1 Η) 2.22 - 2.41 (m, 1 Η) 1.95 - 2.16 (m, 1 Η) 1.59 - 1.88 (m, 4 Η) 1.50 (s, 3 Η) 1.37 - 1.54 (m, 1 Η) 0.88 (s, 3 Η) 1，5-萘二磺酸根離子：4^1^(3001^2,91^〇-(16)£!??111 8.88 (dd, 1 Η) 7.93 (dd, 1 Η) 7.40 (dd, I Η) LC-MS (ESI POS): 546.23MH+ [a]D25+ 12.5 (c 0.5 MeOH) [實施例8]
(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3-氯-苄 基）-4b，12·二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醢基）-4a，6a-二曱基
-4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-+Eg|L-4aH-8H 搭烯并[2，l-a]菲-2-酮曱烷磺酸鹽（化合物42)之製備 化合物29 (120毫克，0.220毫莫耳）溶解於二《号咄（1毫升) 及然後於攪拌下添加曱烧磺酸（14 27微升’ 0.220毫莫耳）於 二呤咄（100微升)之溶液。生成沈澱。持續攪拌丨小時，然後 藉過濾收集固體，獲得標題化合物(115毫克，0.179毫莫耳， 81 %產率）。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.35 - 7.76 (m, 4 H), 7.15 - 7.34 (m, 1 H), 6.32 (dd, 1 H), 6.15 (s, 1 H)s 5.58 - 5.81 (m, 1 H), 5.56 (br. s., 1 H), 3.60 4.56 (m, 7 H), 2.97 - 3.17 (m, 1 H), 2.79 - 2.94 (m, 1 H), 2.33 - 2.44 (m> 1 H), 1.98 - 2.24 (m, 3 H), 1.59 - 1.90 (m, 5 H), 1.50 (s, 3 H), 1.39 - 1.48 (m, 1 H)，0.88 (s，3 H) 100103635 201139369 曱烧續酸根離子：lH NMR (300 MHz，DMS0，d6) d PPnl 2.31 (s， 3H) LC-MS (ESI POS): 546.20 MH+ [a]〇25+ 17.2 (c 0.4 MeOH) [實施例9]
(4&3，扑11，53,6&3,653,9&11,1〇38，1(^8，123)-8-(3-氣-苄基)- 4b,l2-二氟_5·羥基-6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基 -4b，5,6,6a,6b，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，l2·十四氫-4aH-8-。丫-戊 搭烯并[2，l-a]菲_2_酮鹽酸鹽（化合物43)之製備 鹽酸4 Μ於二噚讪（156微升，〇.623毫莫耳）係添加至化合物 29 (68毫克’ 0.125毫莫耳)於二+山(8毫升)之澄清容广 刻沈澱固體。混合物攪拌15分鐘，然後固體姆、 Ρ 、么過濾。回收產 物量極低，故母液經蒸發，粗產物以乙酸乙妒 転濕磨獲得標題 化合物(53毫克，0.091毫莫耳，73%產率）。 H NMR (300 MHz» DMS0-4 δ ppm 10.23 (br. s·，1 η) 7 〇5 5 Η), 6.32 (dd, 1 Η), 6.14 (s, 1 Η), 5.58 - 5.65 (m, 1 Η), 5.42 - 5 83 ' 4.11 - 4.57 (m，5 H), 3.75 - 3.90 (m，i h)，3.42 · 3.69 (m, 2 m 1 H〉， 1 H), 2.78 - 2.92 (m, 1 H), 1.92 - 2.42 (m, 4 H), 1.56 - 1.86 (m 3 3 H), 1.38 - 1.48 (tn, 1 H), 0.88 (s, 3 H) ’ LC-MS (ESI POS): 546.23 MH+ [α]〇25+ 22.63 (c 0.35 MeOH) [實施例10] H>> 1·5〇 (S> 100103635 201139369
乙酸 2-((4aS，4bR，5S，6aS，6bS,9aR，10aS,10bS，12S)_8-環丙 基曱基-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊 搭烯并[2,1 -a]菲-6b-基)-2-側氧基-乙酯（化合物44)之製備 化合物44係如先前於實施例6對化合物23所述，經由遵照 方法A使用溴甲基-環丙烷烷化而從中間產物20製備。 LC-MS (ESI POS):518.3 MH+ (4&8，仆尺，53,6&3,6匕8,93艮1(^3，1(^3，123)-8-環丙基甲基 -4b，12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二甲基 -41?，5,6,63,61)，7,8,9,9&，10，10&，101)，11，12-十四氫-4311-8-吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲-2-酮(45)之製備 化合物44 (154毫克’0.298毫莫耳）溶解於甲醇(5毫升）及混 合物使用氮氣除氣15分鐘。冷卻至0°C後，添加碳酸鉀(20.56 毫克，0.149毫莫耳)及混合物攪拌45分鐘。反應混合物分溶 於水及乙酸乙酯，有機層經分離，以硫酸鈉洗滌及濃縮。粗 產物藉二氧化矽凝膠急速層析術(洗提劑DCM/MeOH自98/2 至95/5+TEA=l〇/0)純化，獲得固體，固體進一步於乙酸乙酯 濕磨及藉過濾回收獲得標題化合物(75毫克，0.158毫莫耳， 100103635 92 201139369 53.0%產率）。 'Η NMR (300 MHz, DMSO-^6 δ ppm 7.25 (dd, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.48 - 5.77 (m, 1 H), 5.40 (d, 1 H), 4.80 (t, 1 H), 4.32 (dd, 1 H), 4.12 - 4.15 (m, 1 H), 4.14 (dd, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 2.99 (t, 1 H), 2.69 (d, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 1 H), 2.39 - 2.47 (m, 0 H), 2.32 (d, l H), 2.20 - 2.27 (m, 1 H), 2.15 (dd, 1 H), 2.05 (dd, 1 H), 1.82 - 2.00 (m, 3 H), 1.69 - 1.79 (m, 1 H), 1.52 - 1.68 (m, 2 Η), 1.49 (s, 3 H), 1.40 - 1.46 (m, 0 H), 1.32 (dd, 1 H), 0.87 (s, 3 H), 0.64 - 0.82 (m, l H), 0.29 - 0.49 (m, 2 H), -0.08 - 0.L4 (m, 2 H) LC-MS (ESI POS): 476.25 MH+ [a]D25 + 72.4 (c 0.5 MeOH) 表7報告之化合物係如對化合物45所述始於化合物27及28 而製備。 93 100103635 . 201139369 [表Π 化合物 結構式 產率 分析 46 P 54% 'HNMR(300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.84 (s, 1 H), 7.81 (dt, 1 H), 7.46 -7.52 (m, 1 H), 7.43 (ty 1 H), 7.26 (dd, i H), 6.29 (dd, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.47 - 5.80 (m, 1 H), 5.39 (dd, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.23 (dd, 1 H), 4.11 -4.18(111, 1 H),4.11 (dd, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.56 (d, 1 H), 3.48 {d, 1 H), 3.05 -3.22(m, 1 H), 2.78 (t, 1 H), 2.54 - 2.67 (m, 2 II), 2.37 - 2.46 (m, 1 H), 2.22 -2.36 (m, 1 H), 1.97-2.18 (m, 2 H), 1.78- 1.90 (m, 1 H), 1.54- 1.78 (m, 3H), 1.49 (s, 3 H), 1.37 (dd, 1 H), 0.87 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 570.35 MH+ [a]D25 + 49.91 (c 0.23, MeOH) 100103635 94 201139369 lHNMR(300 MHz, DMSO-d6 +Na.C03) ppm 7.63 - 7.72 (m, 2 H), 7.26 (41H), 7.14 (t, 1H), 7.06 - 7.10 (m,l H), 6.29(dd, I H), 6.12 (s, 1 H), 5.43 - 5.83 (m, 1 。3 TFA H),4.26(d, 1 H), 4.11- 《15(叫 1 H>，4.12(d，1 47 HO 31% H), 3.40-3.51 3.08»3.20 (叫1吩，2.87 -3,02 (m,lH),2.66(d, § 1 H), 2.32 - 2.47 (m, 2 r H), 2.20 - 2.31 (m, 1 H), 1.77-2.08 (m,3H), 1.51 -1.77 (m, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.29- 1.40 0.86 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 556.39 MH+ [實施例11]
丙酸 2-[(4aS,4bR,5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS,12S)-8-(3-氯-苄基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,413,5,6,6&，7,8,9,9&，10，10&，101),11，12-十四氫-4&11-8-〇丫-戍 搭烯并[2,1 -a]菲-6b-基]-2-側氧基-乙酯（化合物48)之製備 化合物29 (100毫克，0.183毫莫耳)溶解於無水DCM (4毫 升），添加丙醯氣(31.8微升’ 0.366毫莫耳）及TEA (51.1微升， 0.366毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌2小時。進一步添加 丙醯氣(31.8微升，〇_366毫莫耳)及1^(511微升，〇 366毫 100103635 95 201139369 莫耳）及反應混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物分溶於 鹽水及乙酸乙酯。有機相經分離，以硫酸鈉脫水及蒸發獲得 殘餘物，殘餘物以乙酸乙酯及石油醚濕磨。所得產物使用乙 酸乙酯於二氧化矽凝膠洗提，獲得標題化合物（5〇毫克， 45.4%) 〇 'H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-d6) ppm 7.04 - 7.43 (m, 5 Η), 6.29 (dd, 1 Η), 612 (s, 1 Η), 5.48 - 5.79 (m, 1 Η), 5.41 (dd, 1 Η), 4.96 (d, 1 Η), 4.81 (d, 1 Η), 4.06 -4.28 (m, 1 Η), 3.48 (s, 1 Η), 3.06 - 3.24 (m, 1 Η), 2.88 (t, 1 Η), 2.58 (d, 1 Η), 2.53 • 2.67 (m, 1 Η), 2.46 (d, 1 Η), 2.42 (q, 2 Η), 2.21 - 2.34 (m, 1 Η), 1.97 - 2.15 (m, 2 Η), 1.80 - 1.92 (m, 1 Η), 1.51 -1.76 (m, 4 Η), 1.49 (s, 3 Η), 1.37 (dd, 1 Η), 1.08 (t, 3 Η), 0.93 (s, 3 Η). LC-MS (ESI POS): 602.19 MH+ [a]D25 + 58.9 (c 0.3, MeOFl) [實施例12]
甲酸 2-((4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-苄基 -4b，12-二氣-5-羥基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,41)，5,6,63,7,8,9,93，10，1(^，1013，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊 搭烯并[2,1 -a]菲-6b-基)-2·側氧基-乙酯乙酯（化合物49)之製 備 化合物8 (144毫克，0.281毫莫耳)溶解於無水DCM及於氮 下冷卻至0°C。添加N，N-二曱基吡啶_4_胺（34.4毫克，0.281 96 100103635 201139369 毫莫耳）及氣曱酸乙酯（30.5毫克，0.281毫莫耳）及混合物於 〇°C攪拌4小時。反應混合物分溶於水及DCM。有機層經分 離，脫水及濃縮。粗產物於二氧化矽急速層析術純化（洗提 劑石油醚/乙酸乙酯自7/3至1/1)。所得產物分溶於乙醚及藉 過濾回收獲得標題化合物(72毫克，0.123毫莫耳，43.8%產 率）。·ϊϊ NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.05 - 7.41 (m, 6 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.13 (s, 1 H)，5.48 · 5.79 (π〇 H)，5.38 - 5.44 (m，1 H>，5‘〇〇 (d, 1 H>，4.82 (d，1 H), 4.16 (q， 2 H), 4.09 - 4.15 (m, t H), 3.47 (s, 2 H), 3.06 - 3^1 (m, 1 H), 2.92 (t, 1 H), 2.56 -2,62 (m, 1 H), 2.57 (d, 1 H), 2.40 (d, 1 H), 2.20 - 235 (m, 1 H), 1.92-2.13 (m, 2 H), 1.84 (d, 1 H), 1.51 - 1.75 (ra, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.37 (dd, 1 H), 1.25 (t, 3 H), 0.93 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 584.5 MH+ [α]〇25 + 120.1 (c 0.6, CHClj) [實施例13]
乙酸 2-((4aS，4bR,5S，6aS，6bS，9aR,10aS,10bS，12S)-4b，12-: 氟-5·羥基-4a，6a，8-三曱基-2-侧氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫 _4aH-8-吖-戊 搭烯并[2,1 -a]菲-6b-基)-2-側氧基-乙酯（化合物5 0)之製備 於密閉容器内，化合物20 (150毫克’ 0.300毫莫耳）溶解於 DMSO (1.5毫升），添加甲酸(0.046毫升，1.200毫莫耳）及曱 100103635 97 201139369 醛(0.089毫升，1.200毫莫耳）及混合物以12〇瓦功率（溫度達 到220 C )之微波照射30秒加熱。LC-MS顯示反應完成。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，及添加TEA (〇·5毫升）後，以水洗 滌。有機層經分離，以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。粗產物藉 二氧化矽凝膠急速層析術（洗提劑DCM/MeOH 0 98/2)純化 獲得標題化合物(87毫克，0.182毫莫耳，60.7%產率）。 LC-MS (ESI POS):478.2 (MH+) (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-:‘-5^f 基-6b-(2-羥基乙醯基）_4a，6a,8-三甲基 -仆，5,6,6&，61)，7,8,9,93，10，1〇3，1〇1)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊 搭炸并[2,1 -a]菲-2-酮(化合物51)之製備 化合物50 (85毫克，0.178毫莫耳）懸浮於二崎4(2毫升)/水 (2.000毫升）混合物。添加鹽酸(〇.5毫升，6.09毫莫耳)及混合 物於80°C加熱4小時。反應混合物於真空濃縮至乾，再度溶 解於乙酸酯/水混合物及藉添加碳酸氫鈉中和。水相以乙酸 乙酯洗數次及經凍乾。固體以EtOH/MeOH9/l混合物處理， 不溶性材料藉過濾去除，母液濃縮至乾及進一步於乙酸乙酯 /乙喊混合物濕磨。固體藉過濾回收獲得化合物，45.2%產率。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29 (d, 1 H), 6.30 (dd, t H), 6.13 (s, 1 H), 5.48 - 5.87 (m, 2 H), 3.60 - 4.60 (m, 5 H), 2.86 - 3.04 (m, 1 H), 2.74 (br. s., 3 H), 1.91 - 2.23 (m, 4 H), 1.57 - 1.87 (m, 6 H), 1.49 (s, 3 H), 1.34 -1.46 (m, 1 H), 0.88 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 436.2 (MH+) [a]D20 = +51.73 (c=0.3 MeOH) 100103635 98 201139369 表8所列舉的中間產物係如實施例13對化合物50所述，經 由化合物20與適當市售酮類反應製備。 [表8] 化合物 結構式 產率 分析 52 1 61% LC-MS (ESI POS):506.1 MH+ 53 92% LC-MS (ESI POS):546.2 MH+ 表9列舉之化合物係使用實施例10用於製備化合物45所報 告之程序，從表8列舉之化合物製備。 100103635 99 201139369 [表9] 化合物 結構式 產率 分析 54 OH 83% ^NMRiSOOMHz, DMSO-d6) ppm 7.25 (dd, 1 Η), 6.29 (dd, 1 H), 6.11(s, 1H), 5.48-5.79 (m, 1 H), 539 (dd, 1 H), 4.80 (t, 1 H), 4.29 (m,! H), 4.12-4.21 (ra, i H), 4.12 (d, 1 H), 3.03-3.18 (m, 1 H), 2.95(t, lH),2.68(d, 1 H), 2.39 - 2.47 (m, 1 H), 2.32 (d, 1 H)}2.21 -2.28(m, 1 H), 2.16 (spt, 1 H), L91 - 2.03 (m,2H), 1.81-1.91 1.71-1.81 (m, I H), 1.51- 1.70 (m，2H)，1.49(s，3H)， 1.31 (dd, 1 H),0.93 (d, 6 H), 0,86 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 464.24 MH+ [a]D25 + 64 (c=0.5, MeOH) 100103635 100 201139369 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6)ppm 7.25 (dd, l H), 6.29 (dd, 1 H),6,ll(s,lH)，5.47-5.79 (cn, 1 H), 5.39 (ddf 1 H), 4.80 (t, 1 H), 4.26 〇JHD (d,lH), 4.15-4.21 (m, 1 H),4.11 (m, 1 1-1),3.01 -3.17 (m, 1 Η), 2·85 汰 1 H), 2_57 (d, 1HX 2.53-2.58 (m, lH),2.43(d, 1H), 55 32% 2.18 - 2.32 (m, lH)} 广十 2,06(dd, 1H)，1.92- 2.03 (m, 1 H), 1.72- 1.92 (m, 3 H), 1.54-1.72 (m, 5 H), 1.48 (s, 3 H)，1,37-1.45 (m，2 H), 1.25- 1.36 (m, 1 H), 1.04- 1.23 (m, 5 H),〇.86(s,3H) LC-MS (ESI POS): 504.I4MH+ [a]D25 + 63.6 (c0.36, MeOH) [實施例14]
乙酸 2-[(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR,10aS，10bS，12S)-8-(3,3-二曱基-丁基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，l〇，l〇a，l〇b，ll，12-十四氫-4aii-8-吖-戊 搭烯并[2,1 -a]菲-6b-基]-2-側氧基-乙酯（化合物56)之製備 化合物20 (900毫克，1.800毫莫耳），3,3·二曱基丁醛(904 微升’ 7.2〇毫莫耳）’曱酸即微升，U.4〇毫莫耳)及ΤΕΑ (Μ丄 100103635 101 201139369 微升’ 1.800毫莫耳）於乙腈(45毫升）之溶液以微波（140°C， 15分鐘）照射。 反應係於乙酸乙酯及碳酸氫鈉溶液間分溶。然後有機層以 鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水及過濾。溶劑經蒸發去除獲得油， 油藉二氧化矽凝膠層析術（自DCM:MeOH 100:0至98.5:1.5) 純化獲得標題化合物(721毫克’ 1.316毫莫耳，73.1%產率）。 LC-MS (ESI POS):548.2 MH+
(4aS，4bn，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3,3-:f*-丁基)-4b，12-二氟-5-經基-6b-(2-經基-乙酿基)_4a，6a-二甲基 4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-+\zgl4aH-8^Y-；S 搭烯并[2，l-a]菲-:2-酮(化合物57)之製備 標題化合物係遵照實施例10對化合物45合成所述之程序 而從化合物56製備。 獲得(95毫克，0.188毫莫耳，69%產率）呈固體。 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.26 (dd, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.49 - 5.81 (m, 1 H), 5.40 (dd, 1 H), 4.79 (t, 1 H), 4.28 (d, L H), 4.13 -4.20 (m, 1 H), 4.10 (d, 1 H), 3.03-3.15 (m, 1 H), 2.83 (t, 1 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 2.39 - 2.46 (m, 1 H), 2.35 (d, 1 H), 2.10 - 2.31 (m, 3 H), 1.90 - 2.05 (m, 2 H), 1.69 - 1.89 (m, 2 H), 1.51 - 1.68 (m, 2 H), 1.48 (s, 3 H), 1.30 - 1.40 (m，1 H)，1.25 (U 2 H)，0.86 (s，3 H)，0.84 (s，9 h) LC-MS (ESI POS): 506.26 MH+ [a]D25 + 51.70 (c=0.4, MeOH) 表C列舉之中間產物係如對化合物56所述始於適當市售 醛或酮製備。中間產物60 (4-苄基苄醛)及63 (4_(4羥基_笨基 100103635 102 201139369 硫烷基曱基)-苄醛)係依據W02009/0690302所述程序製備。 [表 10] 化合物 結構式 產率 分析 LC-MS (ESI 58 26% POS):562.2 参 MH+ λ LC-MS (ESI 59 100% POS):548.1 P MH+ y LC-MS (ESI 60 84% POS):644.4 MH+ y LC-MS (ESI 61 32% POS):558.0 MH+ y un 〇丄^- LC-MS (ESI 62 90% POS):534.0 qXjW P MH+ 100103635 103 201139369
表11列舉之化合物係如實施例14對化合物57之製備所述 而從表10之中間產物製備。 [表 11] 化合物 結構式 產率 分析 64 i ¥ 13% HNMRGOOMHz， DMSO-d6) ppm 7.25 (dd, 1H), 6.29 (dd, 1 H), 6.11(s, 1H), 5.47 -5.81 (m,lH), 5.38 (dd, 1 H), 4.79 (t, 1 H), 4.26 (dd, 1 H), 4.15-4.19 (m, 1 H), 4.11(dd，lH)，2.%-3.19 (m,l H), 2.77(t, 1 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H)} 2.09-2.31 (m,3 H), 1.70-2,05 (in, 3 H), 1.53- 1.70 (m, 1 H), 1.48 (s,3H), 1.05 -1.44 (m, 12 H), 0.87 (s, 3 H), 0.77 - 0.85 (m, 6 H) LC-MS(ESIPOS): 520.38 MH+ [a]D25 +47.29 (c 0.28, MeOH) 100103635 104 201139369 65 HO 57% 'Η NMR (300 ΜΙ-Ιζ, DMSO-d6) ppm 7.26 (dd, 1 Η), 6.29 (dd, 1 Η), 6.11 (s, 1 Η), 5.47 -5.79 (m, 1 Η), 5.38 (dd, 1 Η), 4.81 (t, 1 Η), 4.26 (dd, L Η), 4.14-4.20 (m, 1 Η), 4.11 (dd, 1 Η), 3.02-3.15 (m, 1 Η), 2.66-2.72 (m, 1 Η), 2.54 -2.60 (m, 1 Η), 2.48 (d, 1 H)，2.35(dJ Η), 2.19-2.30 (ra, 1 H), 1.93 - 2.14 (m, 4 H), 1.72-L93 (m,2H), 1.51 - 1.70 (m, 1 H), 1.48 (s,3H), 1.14 -1.40 (m, 7 H), 0.87 (s, 3 H), 0.77 (t,6H) LC-MS (ESI POS): 506.22 MH+ [a]D25 +43.05 (cO.21, MeOH) 66 HO ΛΛί> Ρ 29% Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.08 -7.35 (m, 10 H) 6.29 (dd, lH)6.12(stlH) 5.45 - 5.83 (m, 1 H) 5.39 (dd, 1 H)4.8i (t, 1 H) 4.23 (dd, 1 H) 4.1Ϊ -4.17(tn, 1 H) 4.U(dd, 1H)3.89 (s, 2 H) 3.39 (s, 2 H) 3.04 -3.21 (m, 1 H) 2.85 (t, 1 H) 2.54-2.61 (m,l H) 2.17-2.42 (m, 2 H) 1.92-2.09 (m,2 H) 1.76- 1.90 (m, 1 H) 1.52- 1.76 (m.3 100103635 105 201139369 H) 1.45- 1.53 (m,1 Η) 1.48 (s, 3 Η) 1.33 (dd, 1 Η) 0.86 (s, 3 Η) LC-MS(ESIP〇S): 602.37 MH+ [α]〇25 + 55.4 (c 0.75 MeOH) [實施例15]
(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二 1-5-經 基-6b-(2-經基-乙酿基）-8_[4_(4-經基-苯基硫烧基曱基)-苄 基]-4a，6a-二曱基-4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll,l2-十 四氫-4aH-8-吖-戊搭稀并[2,1 _a]菲-2-酮（化合物67)之製備及
(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-:l-5-^S -6b-(2-經基-乙醯基)-8-[4-(4-經基-苯基亞確g蓝基曱基)_节 基]-4a,6a-二曱基-4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，l2-十 四氫-4aH-8-吖-戊搭烯并[2，l-a]菲_2_酮（化合物68)之製備。 化合物63 (106毫克’0.153毫莫耳)於甲醇(5毫升）之溶液以 氮氣除氣15分鐘及冷卻至。然後添加碳酸鉀〇〇59毫 克’ 0.077毫莫耳)及混合物於代㈣丨小時伴以連續除氣。 添加鹽酸1 N(〇.5毫升)及濃縮反應混合物。粗產物分溶於5% 石反酸氫納溶液及〔酸乙g旨。組合有機相經濃縮及藉二氧化石夕 凝膠急速層析術(洗提冑乙酸乙g|/石㈣4/6)純化。所得產 100103635 106 201139369 物進一步藉製備性hplc (乙腈/水，不含三氟乙酸)純化獲得 標題化合物67(17毫克，17.08%產率）及68 (7毫克，6.86%產 率）。 化合物67 'H NMR (300 MHz, DMS〇-d6) ppm 9.52 (br. s., 1 H), 7.26 (dd, 1 H), 7.02 -7.19 (m, 6 H), 6.61 - 6.73 (m, 2 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.48 - 5.81 (m, 1 H), 5.40 (d, 1 H), 4.83 (br. s., 1 H), 4.17 - 4.29 (m, 1 H), 4.02 - 4.21 (m, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 3.06 - 3.22 (m, 1 H), 2.77 - 2.91 (m, 1 H), 2.55 - 2.68 (m, 2 H), 2.35 (d, 1 H), 2.16 - 2.30 (tn, 1 H), 1.93 - 2.10 (m, 2 H), 1.84 (d, 1 H), 1.50 -1.77 (m, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.34 (dd, 1 H), 0.86 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 650.41 MH+ [a]。25 + 62.13 (C 0.16 MeOH) 化合物68 Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 10,01 (s, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 2 H), 7.26 (d, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, 2 H), 6.94 - 7.06 (m, 2 H), 6.77 - 6.93 (m, 2 H), 6.30 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.50 - 5.79 (m, 1 H), 5.41 (br. s., I H), 4.84 (br. s., 1 H), 3.88 - 4.51 (m, 5 H), 3.41 (br. s., 2 H), 3.05 - 3.22 (m, 1 H), 2.79 - 2.97 (m, 1 H), 2.56 - 2.69 (m, 2 H), 2.32 - 2.42 (m, 1 H), 2.22 · 2.32 (m, 1 H), 1.92 - 2.11 (m, 2 H), 1.54 - 1.92 (m, 4 H), 1.49 (s, 3 Η), 1.28 - 1.42 (m, 1 H), 0.8? (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 666.38 MH+ [實施例16]
(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS)-5-#f*-6b-(2-|fS 曱 基 乙醯基 ）-4a，6a- 107 100103635 201139369 -^^M,6bJX9,9a,l〇,l〇^l〇bAll2， 卜 ，丁四虱-4aH-8-吖-戊
搭烯并[2，l_a]菲-2_酮鹽酸鹽(化合物69)之製備 方法A 化合物20 (130毫克，0.260毫莫耳)及遭鹽邮毫升，^ 9 毫莫耳）於二+山(4毫升）及水(4毫升）之現合物於贼搜摔 7.5小時。溶劑經蒸發去除及粗產物使用乙醇濕磨獲得標題 化合物(30毫克，0.066毫莫耳，25.2%產率）。 Ή NMR (300 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 9.〇8 (br. 5., 2 Η), 7.28 (dd 1 Η) 6.30 (dd, 1 Η), 6.12 (s, 1 Η), 5.57 (dd, 1 Η), 5.47 - 5.82 (m, 1 Η) 5 11 jbr s 】Η)，4.33 · 4.52 〇η，1 Η)，4.07 - 4.31 (m，2 Η), 3·33 . 3d ㈤ \ ·Η> 3.16 (m, 2 Η), 2.57 - 2.67 (m, 1 Η), 2.11 - 2.30 (m, ! Η), 1.57 . j.95 (m 5 Η) 1 49 (s, 3 Η), 1.42 - 1.54 (m, 1 Η), 0.94 (s, 3 Η) ’ ’ LC-MS (ESI POS): 421.97 (ΜΗ+) [α1〇20 = +64.8 (c 0.2, Η20) 方法Β 於密封容器内，化合物20 (300毫克，〇.6〇〇毫莫耳）溶解於 曱醇，添加鹽酸(0.045毫升，0.180毫莫耳)於二十山及混合物 於室溫攪拌10日，然後進一步添加鹽酸(0 045毫升，〇 18〇 毫莫耳)及反應混合物又擾拌2日。反應混合物濃縮至乾，獲 得標題化合物(253毫克，0.600毫莫耳，1〇〇%產率）。 LC-MS (ESI POS):421.97 (MH+) 表12列舉之化合物係經由先前對化合物69所述之程序遵 照（方法A)製備。 100103635 108 201139369 [表 12] 化合物 結構式 產率 分析 70 OH 90% ΉΝΜΚ(300 MHz, DMSO〇 δ ppm 10.47 (br. s.，1 Η)， 7.38-7.81 (m，5 Η), 7.30 (d, 1 H), 6.31 (dd, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.40 - 5.82 (in, 2 H), 4.10-4.62 (m,4 H), 3.15-3.88 (m,8 H), 2.94-3.14 (ra, 1 H), 2.68 - 2.93 (m, 1 H), 2.02 - 2.37 (m, 2 H), 1.56- 1.88 (m, 3 H)，1·50 (s，3 H), 0.89 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 476.34 (MH+) [實施例17]
(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，9aR,10aS，10bS)-5-羥基-6b-(2-羥基-乙 酿 基 ）-4a，6a- -一 曱 基 -41>，5,6,6&，61)，7,8,9,9&，10，10&，101>，11，12_十四氫-4&11-8-吖-戊 搭烯并[2,1 -a]菲-2-酮鹽酸鹽(化合物69)之製備 化合物69係如實施例16所述遵照方法B而從化合物20製 備。 乙酸 4-[(4aS，4bR,5S，6aS,6bS，9aR，10aS，10bS,12S)-4b，12·: 100103635 109 201139369 氟-5-經基-6b-(2-經基-乙醯基）_4a，6a-二甲基-2-側氧基 2,4b，5,6,6a，6b，7,9,9a，10，10a，10b，ll，12-+\zg_^-4aH-8-aY-；^ 搭烯并[2,1-a]菲-8-基曱基]-苯g旨（化合物71)之製備 於氮氣環境下’化合物69 (275毫克，0.6毫莫耳）溶解於無 水乙腈（10毫升），添加DIPEA (0.210毫升，1.200毫莫耳）及 乙酸4-(氯曱基）苯酯（0.092毫升，0.600毫莫耳)及混合物於室 溫攪拌隔夜。 反應混合物分溶於5%碳酸氫鈉溶液及乙酸乙醋。有機相 經分離’以硫酸納脫水及濃縮❶粗產物藉二氧化石夕凝膠急速 層析術（自DCM/AcOEt=7/3至1Π洗提）純化，然後藉製備性 HPLC(中性相）純化獲得標題化合物(38毫克，〇.〇67毫莫耳， 11%產率）。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.13 - 7.32 (m, 3 Η), 6.89 - 7.11 (m, 2 Η), 6.29 (dd, 1 Η), 6.13 (s, 1 Η), 5.48 - 5.74 (ra, 1 Η), 5.40 (br. s., 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.25 (dd, 1 H), 4.10 - 4.14 (m, 1 H), 4.13 (dd, 1 H), 3.44 (Sj 2 H), 3.07 - 3.23 (m，1 H)，2.88 (t，1 H), 2.59 · 2.69 (m，1 H)，2.55 (d, 1 H), 2.39 (d， 1 H), 2.26 - 2.33 (m, 1 H), 2.24 (s> 3 H), 1.93 - 2.11 (m, 2 Η), I.79 - 1.90 (m> l H), 1.51 - 1.78 (m, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.35 (dd, 1 H), 0.87 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 570.36 MH+ [a]D25 + 64.4 (c 0.37, MeOH) [實施例18]
100103635 110 201139369 乙酸 2_((4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，l2S)-8-笨曱 醯基-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a·二曱基-2-側氧基 -2,41),5,6,6&,7,8,9,9&，10，10牡，101)，11，12-十四氮-4&11-8-。丫-戊 搭烯并[2,1 -a]菲-6b-基)-2-側氧基-乙酯(化合物72)之製備 化合物20(110毫克，0.237毫莫耳)於氮氣環境下溶解於無 水DCM(3毫升）。添加ΤΕΑ(0·099毫升’ 〇·712毫莫耳)及笨甲 醯氯(0.041毫升，0.356毫莫耳)及混合物於室溫擾拌丨小時。 反應混合物濃縮至乾，粗產物藉二氧化矽凝膠急速層析術 (DCM至DCM:MeOH=98:2)純化獲得標題化合物（丨〇7亳克， 0.189毫莫耳，79%產率）。 Ή NMR (300 MHz, DMSO-</« 353K) δ ppm 7.34 - 7.50 (m, 5 H), η 25 (dd, l H), 6.28 (dd, 1 H), 6.09 - 6.20 (m, 1 H), 5.43 - 5.77 (m, 1 H), 5.26 (br s., 1 H), 5.00 (d, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 4.12 - 4.31 (m, 1 H), 3.52.3.79 (m, 3 ^ 3.36 - 3.47 (m, 1 H), 3.23 - 3.36 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.20 - 2 34 ( 1 H), 2.11 (s，3 H)，1.70 · 1.97 (m，4 H)，1.55 · 1.64 (m，1 H)，1·52 (s 3 h) 1.33 - 1.46 (m，1H)，1.05 (s，3 H) ’ ’ LC-MS (ESI POS): 568.3 (MH+) (4aS，4bR，5S，6aS，6bS,9aR，10aS，10bS,12S)-8- 1 田 +〒酿基 -4b，12- — -5 -經基-6b-(2-經基-乙醢基）_4a & _ -4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫_4aH、8。丫 搭烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物73)之製備 水解而獲 化合物72係如實施例4用於化合物18之製備所述 得標題化合物，53%產率。 100103635 111 201139369 'H NMR (300 MHz, DMSO-t/ί) δ ppm 7.33 - 7.59 (m, 5 H), 7.26 (d, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.49 - 5.75 (m, 1 H), 5.46 (br. s., 1 H), 4.89 -5.07 (m, 1 H), 3.98 - 4.58 (m, 3 H), 3.35 - 3.95 (m, 4 H), 2.54 - 2.62 (m, I H), 2.15 - 2.26 (m, 1 H), 1.67 - 2.05 (m, 5 H), 1.52 - 1.65 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.17-1.38 (ra, 1 H), 0.95 (s,3H) LC-MS (ESI POS): 526.39 (MH+) [a]D20 = + 6.3 (c 035, MeOH) 表13列舉之化合物係經由前文對化合物73所述之二步驟 程序製備。 [表 13] 化合物 結構式 產率 分析 74 P 46% 'H NMR (300 MHz, DMSO-木）δ ppm 7.83 (dd, 1 Η), 7.26 (dd, 1 Η), 7.04 (d, 1 Η), 6.61 (dd, 1 Η), 6.29 (dd, 1 Η), 6.10(s, I Η), 5.50-5.75 (m, 1 Η), 5.48 (dd, 1 Η), 4.98 (t, 1 Η), 4.45 (dd, 1 Η), 4.07-4.28 (m, 2 Η), 3.50 - 4.00 (m, 5 Η), 2.56 - 2.63 (m, 1 Η), 2.23 (dd, 1 Η), 1.70 -2.04 (in, 4 Η), 1.52-1.58 (m, i H), 1.49 (s, 3 H), 1.43 - 1.48 (mt 1 H), 0.99 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 516.46 (MH+) [a]D20 = +12.5 (c=0.5 CHC13) 100103635 112 201139369 75 OH 〇 Ψ 47% lH NMR (300 MHz, DMSO〇 δ ppm 7.75 (dd，l H)，7.54 (dd，1 H), 7.26 (dd, 1 H),7.13 (dd, 1 H), 6.29 (dd, ! H), 6.10 (s, 1 H), 5.50 -5.74 (m, 1 H), 5.48 (dd, 1 H), 4.99 (t, I H), 4.45 (dd, 1 H), 4.17 - 4.24 (m, i H), 4.14 (dd, i H), 3.90 (br. s., 1 H), 3.57-3.81 (m, 3H), 3.33 - 3.44 (m, 1 H), 2.56 - 2.63 (m, 1 H), 2.11-2.27 (ra, 1H), 1.68- 1.99 (m,4H), 1.51 - 1.59 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.40-1.48 (m, 1 H), 0.98 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 532.32 (MH+) [a]D20 =+10.37 (c=0.38, DMSO) 76 Ρ 70% *H NMR (300 MHz, DMSO-f/6) δ ppm 7.18-7.41 (m, 2 H), 6.72 -7.10 (m, 3 H), 6.30 (dd, 1 H), 6.12(s, 1 H),5.50 -5.79 (m, 1 H), 5.47 (s, ί H), 4.93 - 5.03 (m, 1 H),4.40(br.s., 1 H), 3.93 - 4.27 (m, 2 H), 3.74 (br. s., 3 H), 3.38 -3.67 (m, 4 H), 2.55 -2.63 (m, 1 H),2.14-2.31 (m, 1 H), 1.66-2.05 (ra, 4 H), 1.52 -1.66 (m,2H), 1.48 (s,3 H), 1.16-1.41 (m, 1 H), 0.95 (s, 3 H) LC-MS (ES! POS): 556.42 (MH十） [a]D20 = +11.67 (c = 0.3, MeOH) 100103635 113 201139369 77 OH F 50% 'HNMR (300 MHz, DMSO-^) δ ppm 8.63 (dd, 1 11), 8.61 (br. s„ 1 H), 7.83 (br. s., 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.19- 7.31 (m, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.50-5.80 (m, 1 H), 5.27 -5.50 (m, 1 H), 4.85 -5.13(m, 1H),3.98-4.59 (m, 3 H), 3.42 -3.88 (raf 4 H), 2.54-2.61 2.Π- 2.32 (m, 1 H), 1.65 -2.01 (tn, 5H), 1.54- 1.64 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.28- 1.42 (m, 1 H), 0.96 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 527.40 (MH+) [a]D20 = +12.96 (c=0.5 MeOH) 78 OH 64% 'HNMR (300 MHz, DMSO-rf6)5ppm7.66-7.79 (m, 3 H), 7.54 - 7.66 (m,2H), 7.23(dd,lH), 6^9 (dd, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.46-5.72 5.43 (dd, I H), 5.02 (t, 1 H), 4.30(dd,lH),4.09-4.19(m，lH),4.03(dd，l H), 3.18-3.28 (m,2H), 3.12(4 IH), 2.96 (d, 1 H), 2.77-2.87 (m, 1 H), 230 - 2.47 2.07 -2.22 (m,lH),1.79-1.89 (m,lH), 1.60-1.76 (m, 2 H), 1.47-1.57 (m, 1 H),1.45 (s,3H),l.n-1.38 (m, 2 H), 0.87 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 562.35 (MH+) [^0^ = +39.68(0=1, MeOH) 100103635 114 201139369 79 ϊ. Ρ 43% Ή NMR (300ΜΗζ, DMSO-d6)6ppm7.26 (dd, 1 Η), 6.29 (dd, 1 Η), 6.11 (s,l Η), 5.49-5.79 (m,lH),5.45 (dd, 1 Η), 5,02 (UH)，4.37 (ddj H), 4.16-4.23 (m, 1 H), 4.13 (dd,lH), 3.43 (dd,l H), 3.30-337 (m,4H), 3.09 (dd,lH), 2.55-2.63 (m, 1 H), 2.15-2.33 (m, 1 H), 1.54- 1.96 (m, 5 H), 1.49 (s, 3 H), 1.38-1.46 (m/I H), U7(d,3H), 1.17(d,3H),0.93(s,3H) LC-MS(ESIPOS): 528.29 (MH+) [a]? =+4429 (c 0.28， MeOH) 80 ΟΝ 0χ^ ρ. 31% NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (dd, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.19-7.28 (m, 2H), 6.29 (dd, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.47- 5.75 (m, 1 H), 5.45 (dd, 1 H), 5.05 (t 1 H),4.34(dd, I H), 4.11 -4.20 (in, 1 H), 4.06 (dd, 1 H), 3.30 - 3.37 (m, 1 H), 3,18 ((U H), 3.02 (d, 1 H), 2.82 - 2.95 (m, 1 H), 2.33 - 2.47 (m, 1 H), 2.09-2.25 (ra, 1H), 1.85 (d, 1 H), 1.51-1.80 (m,4H), 1,46 (s, 3 H), 1·26- i.42(m，2H)， 0.89 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 56B.43 (MH+) [cx】D20 =+28.09 (c 0.22， MeOH) 100103635 115 201139369 81
43% lH NMR (300 MHz, DMSO-^*) δ ppm 7.29 -7.44 (m，5 H), 7.26 (d， 1 H), 6.31 (dd, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.51 -5.82 (m, 1 H), 5.45 (dd, 1 H), 5.03 (t, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.34 (dd, l H), 4.16-4.21 (m, 1 H), 4.10(dd，lH)，3.35-3.42(m，2H>,3.27(d， 1 H)，3.13(d，1 Η)，2·92 (dd, 1 H), 2.55 - 2.62 (ra, 1 H), 2.18-2.30 (m, 1 H), 1.54-1.90 (m, 5 H), 1.49 (s, 3 H), 1.29- 1.42 (m, 1 H), 0.91 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 576.27 (MH+) [實施例19]
乙酸 2-((4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，l〇aS，l〇bS，12S)-8-環己 基硫代月女基甲酿基-4b,12-一 ^1ι·5-經基-4a，6a-二曱基_2_側氧 基_2,41)，5,6,63,7,8,9,93，10，1〇3，101)，11，12-十四氫_4&^1_8_吖_ 戊搭烯并[2,1 -a]菲-6b-基)-2-側氧基-乙酯（化合物82)之製備 化合物20 (150毫克，0.300毫莫耳)懸浮於無水dcm (4毫 升)及添加TEA(167微升’1.200毫莫耳)接著添加異硫氰酸環 己烧(85毫克’ 0.600毫莫耳反應混合物於室溫攪拌4小時， 然後以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發，獲得殘餘物，殘餘 100103635 116 201139369 物藉二氧化石夕凝膠卡匣石油喊/乙酸乙酯6:4至石油醚純化 獲得標題化合物(91毫克，0.150毫莫耳，50.2%產率）。 LC-MS (ESI POS):605.2 (MH+) (4aS,4bR，5S，6aS,6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥 基-6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a,7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫 _4aH-8- a丫-戊 搭烯并[2，l-a]菲-8-硫代曱酸環己基醯胺(化合物83)之製備° 化合物82係如實施例4對化合物18之製備所述水解而獲得 標題化合物，80%產率。 m 6 84 (d, 1 H) 'H NMR (300 MHz，DNiSO-<4) δ ppm 7.26 (dd, "·”， ’ ϊ 1 Η、 6,29 (dd，1 Η), 6.11 (s，1 Η)，5.50 - 5.79 (m，1 Η), 5.46 (dd, ί 里 Η)玉 4.42 (dd，1 Η), 4·16 - 4.24 (in, 1 Η), 4.10 (dd，1 Η)，3.98 - 4.〇6 (扣’ ’ ·】 〇 ι7 * 2·^^ j -3.79 (m, 2 Η), 3.46 - 3.59 (m, 2 Η), 2.38 - 2.47 (m, 1 Η), 2· η 今7 (s，J Η) Η), 1.51 -1.97 (m, 10 Η), 1.49 (s, 4 Η), 1.00 - 1.31 (m, 6 Η), ^·7 LC-MS (ESI POS)： 563.45 (ΜΗ+) [«]d20 = +30.06 (¢=0.64 MeOH) . .. 表14列舉之化合物係經由先前對化合物83戶κ之二步驟 程序製備。 100103635 117 201139369 [表 14] 化合物 結構式 產率 分析 84 21% lHNMR(300 MHz, DMSO-4)Sppm8.16 (s,lH> 7.40-7.48 (m, 2 H) 7.27 (dd, 1 Η) 7.14-7.24 (m, 2 H) 6.91 (tt, 1 H) 6.30 (dd, 1 H) 6.06 -6.14 (rn, 1 H) 5.50-5.77 (m, ! H) 5.46 (dd, 1 H) 4.97 (t, lH)4.44(dd, 1 H) 4.06-4.24 (m,2H) 3.57-3.68 (m, 1 H)3.53 (d, 1 H) 3.45 (d, 1 H) 3.31 -3.38 (m, 2 H) 2.16 -2.27(m, 1 H) 1.71 -2.00 (m, 4 H) 1.50 (s, 3 H) 1.35 - 1.64 (m, 3 H) 0.98 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 541.1 (MH+) [a]D20 = + 13.8 (c0.25, CHCh> 85 ^ΛΧ) 38% NMR (300 MHz, DMSO-4)6ppm8.92 (s, 1 H), 7.20-7.39 (m, 5 H), 6.95-7.16 (m, 1 H), 6.30 (dd, t H), 6.12(s, 1 H), 5.52 - 5J4 (m, 1 H), 5.48 (dd,! H), 5.03 (t, 1 H), 4.47 (dd, 1 H), 4.18-4.26(m, lH),4.16(dd, 1 H),3.61 - 3.96(m,4 H), 3.34 - 3.49 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 1 H), 2J8-2.33 (m, 1 H), 1.72-2.02(m, 4 H), 1.51 - 1.69 (m, 2 H), 1.50(5, 3 H), 1.00 (s,3 H) LC-MS (ESI POS): 557.01 (MH+) [a]D20 =+19.7 (c 0.14 MeOH) 100103635 118 201139369 [實施例20]
(4&8，扑11，58,6&8,6匕3,9&11，1(^3，1(^3，123)-413，12-二氟-5-羥 基-6b-(2-異丙氧基甲醯氧基-乙醯基)-4a，6a-二曱基-2-側氧 基-2,4b，5,6,6a，6b，7,9,9a，10,10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊搭烯并[2，l-a]菲-8-羧酸異丙酯（化合物86)之製備 化合物69 (191毫克，0.453毫莫耳），TEA (0.063毫升，0.453 毫莫耳）及氣曱酸異丙酯（0.453毫升，0.453毫莫耳）於J)CM (10毫升）之混合物於室溫攪拌20分鐘。混合物經蒸發及所得 粗產物標題化合物(269毫克，0.453毫莫耳）未經任何進一步 純化即用於次一步驟。 LC-MS (ESI POS):594.07 (MH+) (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12c|^5i 基-6b-(2_羥基-乙醯基)-4a，6a-二曱基-2-侧氧基-2,4b，5,6,6a 61>，7,9,9汪，10，10&，101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭烯并[21珏] 菲-8-羧酸異丙酯（化合物87)之製備 化合物86(269毫克’ 0.453毫莫耳）於曱醇（1〇毫升）之溶液 於室溫於氮氣通氣下除氣20分鐘及添加碳酸鉀（1 $ 65毫 克’0.113毫莫耳）。20分鐘後’添加1>^鹽酸至？11=3。史八 物分溶於乙酸乙酯及鹽水。有機相經分離，以鹽水洗丨條，、 100103635 119 201139369 硫酸鈉脫水及濃縮，獲得油，油藉二氧化矽凝膠層析術(D C Μ: MeOH 98:2)純化獲得標題化合物(24毫克，〇〇47毫莫耳， 10.44%產率）。 'H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 7.26 (dd, 1 H), 6.29 (dd 1 H), 6.10 (s，1 H)，5.49 - 5.80 (m，1 H), 5.45 (dd，1 H)，4.97 (t，1 4.7〇 (spt, ! H)， 4.40 (dd，1 H)，4.15 - 4.22 (m，1 H)，4.10 (dd，1 H), 3.33 - 3.56 (m，3 H)，3.12 . 3.27 (m, 2 H), 2.56 - 2.62 (m, 1 H), 2.14.2.25 (m, 1 H), 1.63 - i.96 4 1.49 (s, 3 H), 1.34 - 1.46 (in, 2 H), U4 (d, 3 H), 1.13 (d, 3 Η), 〇.95 (s 3 LC-MS (ESI POS): 508.09 (MH+) ’ [a]Di0 = +29.64 (c 0·22, MeOH) [實施例21]
(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-6b-(2-乙醢氧基 -乙醯基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二甲基·2_侧氧基 -2,4b，5,6,6a，6b，7,9,9a，10，10a，10b，ll，l2-+Eg^_4aH-8-oY-;^ 搭烯并[2，l-a]菲-8-羧酸苄酯（化合物88)之製備 化合物11 (86毫克’ 0.155毫莫耳），氯甲酸苄酯(44微升， 0.311毫莫耳)及碳酸氫鈉(26.1毫克’ 0.311毫莫耳)於乙腈（1〇 毫升)之混合物於5(TC攪拌2小時。混合物分溶於乙酸乙酯及 水’然後有機相經分離及水相以乙酸乙酯萃取。組合有機層 以鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水及過濾。溶劑經蒸發去除獲得無 色油，油藉二氧化矽凝膠層析術(DCM:AcOEt 80:20)純化獲 120 100103635 201139369 得標題化合物(72毫克，0.120毫莫耳，78%產率）。 LC-MS (ESI POS):598.4 (MH+) (4aS,4bR,5S,6aS,6bS59aR,10aS,10bS,12S)-4b512^g| 基-6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基-2-側氧基-2,4h ς , a] 沾，7,9,9&，10，10&，101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊搭埽并(：21 菲-8-羧酸苄酯（化合物89)之製備 化合物88係如實施例4對化合物18之製備所述水解而 & 標題化合物，42%產率。 'Η NMR (300 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 7.17 - 7.36 (m, 6 H), 6.29 , H), 6.12 (s, 1 H), 5.50 - 5.79 (m, 1 H), 5.45 (d, 1 H), 5.03 (br. s., 2 H), 4.96 (tj 1 H), 4.41 (dd, 1 H), 4.17 - 4.24 (m, 1 H), 4.11 (dd, 1 H), 3.45 - 3.59 (m, \ H), 3.38 - 3.45 (m, 3 H), 2.14 - 2.30 (m, 1 H), 1.67 - 1.95 (m, 5 H), 1.48 (s, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 3 H), 0.96 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 556.38 (MH+) [α]〇2° = +17.15 (c 0.33, MeOH) [實施例22]
乙酸 2-((4aS,4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-苯并 °号唑-2-基-4b, 12-二氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b,ll，12-十四氣-4aH-8-吖-戊 搭烯并[2,1 -a]菲-6b-基)-2-側氧基-乙酯（化合物90)之製備 化合物20 (150毫克，0.300毫莫耳），2-氣苯并[d]崎唑(92 121 100103635 201139369 毫克’ 0.600毫莫耳)及碳酸鉀(83毫克’ 〇 6〇〇毫莫耳)與1)]^[17 (2毫升）一起置於微波容器内，及反應混合物藉微波於13〇π 加熱1小時。混合物分溶於乙酸乙酯及鹽水。有機相經分離， 以硫酸鈉脫水及蒸發獲得殘餘物，殘餘物藉二氧化矽凝膠卡 匣（石油醚/乙酸乙酯8:2至石油醚）純化獲得固體，固體使用 石油醚濕磨後獲得標題化合物（160毫克，0.276亳莫耳，920/ 產率）。 LC-MS (ESI POS):581.1 (MH+) (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8·苯并 n等唾 _2_ 基-4b，12-二H經基-6b-(2-經基-乙酿基）-4a，6a·二曱其 -41?，5,6,6&，613,7,8,9,93，10，10&，101>，11,12-十四氫七11-8-〇丫-戊 搭烯并[2，l-a]菲-2-酮（化合物91)之製備 化合物90如實施例4對化合物18之製備所述水解而獲得標 題化合物，59%產率。 ’H NMR (300 MHz, DMSO-為）δ ppm 7.37 (d, 1 H)，7.23 - 7.30 (m，2 H>, 7.13 (td，1 H)，7.00 (td，1 H)，6.29 (dd，1 H)，6.08 (s，1 H)，5·51 - 5‘78 (m 1 H), 5.39 - 5.59 (m, 1 H), 4.99 (t, 1 H), 4.48 (dd, 1 H), 4.19 - 4.24 (m, i H) 4.17 (dd, 1 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 3.70 (d, 1 H), 3.59 (d, 1 H), 3.37 - 3.53 (m, 2 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2.15 - 2.26 (m, 1 H), 1.73 - 2.06 (m, 4 H), 1.52 -1.62 (m, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 539.38 (MH+) [all= +19.87 (c = 0.3, MeOH) 表15列舉之化合物係經由如前文對化合物91所述之二步 驟程序製備。 [表 15] 122 100103635 201139369
(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，12S)-84*-4b，12-:l-5- 化合物 結構式 產率 分析 92 Ψ 75% 'H NMR (300 MHz, DMSO-rfft) δ ppm 8.32 (d, 2 H), 7.26 (dd, 1 H), 6.62 (t, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.50 - 5.80 (m, 1 H), 5.47 (dd, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4*44 (dd, 1 H), 4.19 - 4.25 (m, 1 H), 4.13 (dd, 1 H), 3.60 - 3.75 (m, 2 H), 3.45 -3.58 (m, 2 H), 3.34-3.42 (m，1 H), 2.58 · 2.67 (m, 1 H)，2·16 - 2.33 (m，1 H)， 1.74-2.03 (m,4H), 1.50 (s，3H), 1.40- 1.49(m，2 H)，1.01 (s，3 H) LC-MS (ESI POS): 500.38 (MH+) [«&= -4 33 (c=0.3, MeOH, 436 nm) [實施例23] 羥 基 -4a，6a- 二曱基 -2- 側 氧 基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，i2_ 十四氫 _4aH-8-®丫-戍 搭烯并[2，l-a]菲-6b-羧酸(化合物93)之製備 化合物8 (460耄克，0.899毫莫耳)及氩氧化鈉6 Ν (ι35〇微 升，1M0毫莫耳)於THF (20毫升）及水（1〇毫升）之混合物於 室溫攪拌3日。加水及蒸發去除有機溶劑。鹼性水溶液(pH 12) 以乙酸乙酯洗滌。然後水相以鹽酸6 ]^處理直到pH 6，此時 100103635 123 201139369 固體沈殿。固體藉過遽回收及水相以乙酸乙酯萃取，以鹽水 洗條，以硫酸鋼脫水然後蒸發。二部分所得固體經組合及使 用乙酸乙酯（含2%曱醇）濕磨獲得標題化合物（150毫克， 0.301毫莫耳，33.5%產率）。 Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.81 - 7.43 (m, 6 Η), 6.29 (dd, 1 Η), 6.13 (s, 1 Η), 5.47 · 5.82 (m，I H>，5.24 - 5.47 (m，1 H)，3.96 - 4.25 <m，1 H), 3.47 (d, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 2.94 - 3.10 (m, 1 H), 2.81 - 2.92 (m, 1 H), 2.64 (d，1 H), 2.36 (d，1 H), 2.21 - 2.32 (m, 2 H)，1.92 - 2.11 (m，2 H)，1 77 _ 1.85 (m, 1 H), 1.54 - 1.69 (ra, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 1.31 (dd, 1 Η), Ο.99 (s> 3 H) LC-MS (ESI POS): 498.1 (MH+) [a]D20 = +46.87 (c=0.3, DMSO) (4&3，仆11，58,6&3加3,9311,1(^3，123)-8-节基_处，12_二氟_5_ 羥 基 -4a，6a- 二曱基 -2- 侧 氧 基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫《_4aH-8- °丫-戍 搭烯并[2,1-a]菲-6b-缓酸氣曱自旨（化合物94)之製備 化合物93(110毫克’ 0.221毫莫耳）’碳酸卸(61 1毫克，〇 442 毫莫耳)及、/臭氯甲烧(71.9微升，1.105毫莫耳)於Dma (3毫升) 之混合物於氮氣環境下於室溫縣。然後混合物以乙酸乙醋 稀釋及以鹽水《。然後有機層以硫_脫水及級獲得粗 產物標題化合物。 ~ LC-MS (ESI POS):546.3 (MH+) 表16報告之中間產物係如對化合物％所述製備 100103635 124 201139369 [表 16] 化合物 結構式 產率 分析 95 n j〇H 1 92% Ή NMR (300 MHz, DMSOO δ ppm 12.14 (s, 1 Η), 7.11-7.49 (m, 5 Η), 6.29 (dd, 1 Η), 6.12 (s, 1 Η), 5.49 - 5.83 (m, 1 Η), 5.40 (dd, 1 Η), 4.00-4.29 (m, 1 Η), 3.50 (d, 1 Η), 3.43 (d, 1 Η), 2.97 -3,12(m，lH)，2.88<Ul Η), 2.66 (d, 1 Η), 2.56-2.61 (m, 1 Η), 2.36 (d, 1 Η), 2.22-2.33 (m, 1 Η), L91-2.12(m,2H),1.76 -1.87 (m, 1 Η), 1.53-1.72 (m,3H)4 1.49 (s, 3 H), t.31 (dd, 1 H),0.99 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 532.2 MH+ 表17列舉之化合物係如前文對化合物94所述製備，始於中 間產物93或中間產物95及使用適當烷基鹵。 100103635 125 201139369 [表 17] 化合物 結構式 產率 分析 96 16% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6)ppm7.21 -7.37(m，4 FI), y.lSCddd»! H), 6.29 (dd, 1 H),6.12(s, 1 H),5.91 (4 1 H), 5.87 (d, 1 H), 5.54 - 5.77 (m, 1 H), 5.51 (d, 1 H), 4.04 -4.21 (m, 1 H), 3.56 (d, 1 H), 3.40 (d, 1 H), 3.05 - 3.20 (m, 1 H), 2.96 (t, 1 H), 2.67 (d, 1 H), 2.53 - 2.62 (m, 1 H), 2.38 (d, L H), 2.22 - 2.34 (m, 1 H), 1.92-2.16(m,2 H), 1.79 (d, 1 H), 1.52- L71 (m,3H), r.49(s,3H), 1.37 (dd, 1 H), 0.97 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 580.19 MH+ [a]D25 + 83.04 (MeOH, c 0.27) 97 40% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.10 - 7.37 (m, 6 H), 6.29(dd, 1H), 6.12(s,l H), 5.50 - 5.79 (m, 1 H), 5.44 (dd, 1 H), 4.13-4.19 (m, 2 H), 4.08-4.13 (m, 1 H), 3.48 - 3.57 (m, 2 H), 3.38 - 3.48 (m, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.02-3.18 (m，1 H), 2.87 (t, 1 H),2.64(d, 1 H), 2.54-2.61 (m, l H),2.38(d, 1 H), 2.22 - 2.33 (m, l H), 2.07(dd,lH), 1.91-2.04 (m, 1H), 1.80(d, 1H), 1.51 -1.71 (m，3H)，1.49(s，3H)， 1.34 (dd,lH), 0.93 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 556.18 MH+ [a]D25 + 90.4 (c 0.4, MeOH) 100103635 126 201139369 I^^OH ^S:ro 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.00 - 7.38 (m, 6 H), 6.29 (dd, 1H), 6,13(8,1 H), 5.50 - 5.80 (m, 1 H), 5.40 (dd, lH)»4.7I(t,IH), 4.09-4.21 (m, 1 H), 4.04 (t, 2 H), 3.57 (qd,2H),3.45 (s, 2H),3.01-3.19(m, IH), 2.85 2.64 (d, 1 H), 98 33% 2.55-2.61 (m, 1 H)，2.41 (d， IH), 2.21 -2.35 (m,l H), 0XJ<J 2.05-2.17 (m, 1 H), 1.94- F 2.05 (m, 1 H), 1.83 (d, 1 H), 1.53 - 1.75 (m,3H), 1.49 (s, 3HX1.33 (dd,lH), 0.94(s, 3H) LC-MS (ESI POS): 542.25 MH+ [a]D25 + 79.75 (MeOH, c 0.24) [實施例24]
(4&8,4匕尺，58,638,668,9&尺，10巳8，1(^3，128)-413，12_二氟-5-經 基-4a，6a-二曱基-8-(3-曱基-丁基）·2_侧氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，l 1,12-十四氫-4aH-8-吖-戊 搭烯并[2,1 -a]菲-6b-羧酸(化合物99)之製備 化合物62 (597毫克，1.119毫莫耳）溶解於二呤4(2〇毫 升）’添加氫氧化鈉(2.237毫升，4.47毫莫耳）及混合物於開 放空氣下搜掉2日。反應混合物以水稀釋及藉添加1 n鹽酸溶 液將pH調整至5_6。蒸發去除二嘮咄及當濃縮時固體沈澱。 100103635 127 201139369 藉過濾回收固體及於真空濃縮獲得標題化合物（146毫克， 0.306毫莫耳，27.3%產率）。 [表 18] LC-MS (ESI POS):478.2 MH+ 表1 8歹J舉之中 間產物係如實施例2 4對化合物9 9所述製備
100103635 128 201139369 <v .OH 95 96% LC-MS (ESI POS): 0XJzJ^ 532.3 MH+ *使用THF來替代二噚0山 [實施例25]
GaS/bRJS/aS/bSjafUOaSJObSVSH-pjl*)-4b，12-二氟-5-經基-4a,6a-二甲基-2-側氧基 -2,41)，5,6,6&,7,8,9,9&，10，1(^，101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊 搭烯并[2,1 -a]菲-6b-敌酸氟曱酯（化合物104)之製備。 碳酸鈉（189毫克，1.786毫莫耳）添加至化合物95 (190毫 克’ 0.357毫莫耳)於無水N，N_二曱基曱醯胺(3毫升）之已經攪 拌之溶液内’於室溫攪拌15分鐘後，混合物於氮氣下冷卻至 -20°C。添加溴氟甲烷(0.446毫升，0.893毫莫耳）及反應於 -20°C攪拌1小時，然後允許反應混合物溫熱至室溫隔夜。反 應分/谷於水及乙酸乙酯。有機層以無水硫酸納脫水，過濾及 於真空蒸發。粗產物於二氧化矽凝膠卡匣（己烷：乙酸乙酯 自7/3至1/1)上純化，然後於水中濕磨，藉過濾回收及乾燥， 獲知標題化合物(94毫克，0.167毫莫耳，46.7%產率）。 100103635 129 201139369 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.21 - 7.36 (m, 4 H), 7.18 (dl, 1 H), 6.30 (dd, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 5.52 - 5.74 (m, 1 H)s 5.50 (dd, 1 H), 4.08 - 4.22 (m, 1 H), 3.53 (d, 1 H), 3.46 (d, 1 H), 3.07 - 3.20 (m, 1 H), 2.93 (t, 1 H), 2.70 (d, 1 H), 2.54 - 2.62 (in, 1 H), 2.43 (d, l H), 2.21 - 2.35 (m, 1 H), 2.10 (dd, 1 H), 1.97 - 2.06 (m, 1 H), 1.82 (d, l H), 1.52 -1.75 (m, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.37 (dd, 1 H), 0.97 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 564.29 MH+ [a]D25 + 78.6 (c 0.4, MeOH) 表19列舉之化合物係根據前文說明用於化合物104之製備 之程序而始於中間產物99及自表18列舉之中間產物製備。 [表 19] 化合物 結構式 產率 分析 105 52% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.26 (dcU H)，6.29(dd，1 Η), 6.11 (s, 1 H), 5.78 (dd,l ^5.79((1^1^,5.51-5.72 (m, 1 H), 5.49 (dd, 1 H), 4.06 - 4.29 (m, 1 H), 3.01 -3.15(m, 1 H), 2.86 (dd,lH), 2.66 (d,lH), 2.54-2.61 (m, 1H),2.42 (d, 1 H), 2.14-2.34 (m, 3H),2.02(dd,lH), 1.89 -1.99(m, IH), 1.85 (d, 1H), 1.52-1.79 (m, 4 H), 1.49 (s, 3 H), 1.33 (dd，lH)，1.24(q,2H), 0.97 (s，3 H), 0.82 (d，6 H) LC-MS (ESI POS): 510.35 MH+ [a]〇25 + 63.2 (c 0.5, MeOH) 130 100103635 201139369 106 β 81% ιΗ NMR (300 MHz, 一 DMSO-d6) ppm 7.26 (d, 1 H), 7.04 (tt, 1 H), 6.77 -6.96 (m, 2 H), 6.30 (ddt 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.79 (d, 2 H), 5.53 - 5.80 (m, 1H), 5.50 (dj H), 4.15 (d, 1 H), 3.56 (d, 1 H), 3.47 (dj H), 3.03-3.23 (m, 1 H), 2.95 (t, 1 H), 2.71 (d, 1 H), 2.55-2.64 (m,lH),2.44(d,lH), 2.20-2.36 (m, 1 H),2.12 (dd, I H), 1.92 - 2.07 (m, 1H), 1.76-1.89(m，l H), 1.59- 1.76 (m, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 1.55 (m, i H), 1.38(dd,lH), 0.97 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 566.28 MH十 [a】D25+69.3 (c 0.5， MeOH) 107 96% lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.26 (dd, 1 H), 6.30 (dd, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.03 (d, 1 H), 5,94 (dd, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 5.51-5.76 (m, 1 H), 5.50 (dd, 1 H), 4.09 - 4.22 (m, 1 H), 3.45 (d，lH)，3.36 (d, 1H), 3.04-3.16 (m, 1H),2.96 (UH),2.80 (d, l H)，2.55-2.67(m， 1 H),2.42 (d, 1 H),2.21 -2.32 (m,lH), 2.18 (s, 3 H), 2.02 (dd, 1 H), 1.89 -1.98 1.78-1.88 (m, 1 H)s 1.51 - 1.74 (m, 3H), 1.49 (s, 3 H), 1.34 (dd, 1 H), 0.96 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 534.28 MH+ [a)D25 + 60.93 (c 0.108, CHC13) 100103635 131 201139369 HNMR (300 MHz， DMSO-d6) ppm 7.25 (dd, 1 Η), 6.29 (dd, 1 Η), 6.11 (s,l Η), 5.64-5.95 (m, 2 Η), 5.51 - 5.72 (m, 1 Η), 5.49 (dd, 1 Η), 4.03 -4.34 (m* I H), 3.00 -3.15 (m, t H),2.88 (t, 1 H), 2.68 (d, 1 H), 2.53 -2.58 (m, l H),2.41(d,l 108 • 34% H), 2.11 · 2.32 (m, 3 H), L89-2.06 (m,2H), 1.79 -1.89(m, 1H), 1.51-1.79 (m,2H), 1.49 (s,3 H),1.33 (dd,lH),1.2〇-1.29 (m, 3 H), 0.96 (s,3 H), 0.84 (s, 9 H) LC-MS(ESIPOS): 524.32 MH+ [a]〇25 +47.67 (g 0.3, MeOH) [實施例26]
(435，扑尺，53,633,6匕8,9&11，1(^8,1(^8，128)-41)，12-二氟_5-經 基-4a，6a-二曱基-8-(5-甲基-α夫喃-2-基曱基）-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8·。丫-戊 搭烯并[2，l-a]菲-6b-羧酸氰基甲酯（化合物109)之製備 於化合物101 (110毫克，0.219毫莫耳)於無水DMF (4毫升) 之溶液内，添加碳酸鈉(46.5毫克，0.439毫莫耳)及懸浮液於 室溫授拌20分鐘，隨後添加溴乙腈(0.015毫升，0.219毫莫 耳）。於2小時30分UPLC-MS指示反應幾乎完全(存在有約6% 100103635 132 201139369 起始物料）。另添加碳酸鋼(46.5毫克，0.044毫莫耳）後，接 著添加溴乙腈（1.528微升，0.022毫莫耳）。攪拌丨小時後轉化 完全。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以鹽水洗滌。水層以乙 酸乙酯萃取兩次’然後再度以鹽水洗務。有機層以硫酸納脫 水及蒸發。粗產物透過二氧化石夕凝膠之管柱層析術(DCM， DCM/AcOEt 5/1 ’ DCM/AcOEt 2/1)純化，獲得標題化合物（μ 毫克，0.152毫莫耳，69%)。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.26 (dd，1 6 3〇 ⑽【H) 6.11 (s，1 H)，6.03 (d，1 H)，5.94 (dq，l H)，5.54 - 5.77 (m，i K) 5 53 (dd i ⑴ 5.01 (s, 2 H)，4.06 - 4‘25 (m，1 H)，3.44 (d, 1 H)，3.37 (d，1 H)，3 〇3 · 3 n (m ’ 1 H), 2.96 (t, 1 H), 2.77 (d, 1 H), 2.55 - 2.67 (m, 1 H)s 2.39 (d, 1 H), 2 22^ 2.33 (m, L H), 2.18 (d, 3 H), 2.01 (dd, 1 H), 1.86 - 1.98 (m, 1 H), 1 79 (d i h) 1.51-1.72 (m, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.34 (dd, 1 H), 0.95 (s, 3 H) LC-MS (ESI P〇S): 541.27 MH+ [<x]D25 + 94.39 (c 0.103, CHC13) 表20報告之化合物係如實施例26對化合物i〇9所述製備。 133 100103635 201139369 [表 20] 化合物 結構式 產率 分析 110 鼻 22% fHNMR (300 MHz， DMSO-d6) d ppm 7.26 (dd, IH), 6.29(dd, 1H), 6.U (s, 1 H), 5-54-5.80 (m, 1 H), 5.52 (dd, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 4.07 - 4.26 (m, 1 H), 2.97 - 3.14 (m, l H), 2.88 2.65 (d, 1 H), 2.54 - 2.60 (m, t H), 2.39 (d, l H), 2,14 -2.32(m,2H),2.00(dd, 1 H), 1.87 - 1.97 (m, 1 H), 1.51-1.86 (m, 4 H), 1.49 (s，3H), 1.15-1.40 (m，4 H)，0,96(s,3H)，〇,84(s， 9H) LC-MS (ESI POS): 531.32 MH十 [α]〇25 +59.83 (c 0.23, CHC13) [實施例27]
乙酸 2-((4aS，4bR，5S，6aS，6bS,9aR，10aS，10bS，12S)-4b,12-: 氟-5-羥基-4a,6a-二曱基-2-側氧基-8-苯基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊 搭烯并[2，1 -a]菲-6b-基)-2-侧氧基-乙酯（化合物111)之製備 於氮氣環境下，化合物20(150毫克，0.300毫莫耳）懸浮於 乙腈（4毫升）。添加三氟曱烷磺酸2-(三甲基矽烷基）苯酯 100103635 134 201139369 (0.146毫升’ 0.600毫莫耳)及csF (182毫克，1.200毫莫耳）， 及反應混合物於室溫攪拌45分鐘。添加額外CsF (137毫克， 0.900毫莫耳）(未經乾燥），及混合物攪拌5小時然後倒入水 中。乙腈經蒸發去除及反應混合物分溶於水及乙酸乙略。有 機層經分離’以硫酸鈉脫水及濃縮。粗產物藉二氧化發凝膠 急速層析術(洗提劑DCM/MeOH 98/2)純化獲得標題& (49毫克，0.091毫莫耳，30.3%產率）。 合物 LC-MS (ESI POS):540.2 (MH+) (4aS，4bR，5S，6aS,6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12_ - & 〜軋、5-趣 基-6b_(2-經基-乙酿基）-4a，6a-二曱基、— 基 -41)，5,6,6&，613,7,8,9,9&，10，10&，1015，11，12-十四氫-4已只-8^ 吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲-2-酮(化合物112)之製備 化合物111係如實施例4對化合物18之製備所述水解而於 HPLC後獲得標題化合物，5%產率。 ' H NMR (300 MHz, DMSCM6) 5 卯m 7.27 (dd，1 H)，7.07 - 7.21 (扣 2 H), 6.57 - 6.74 (ms 3 Η), 6.29 (dd, 1 Η), 6.08 (s, 1 Η), 5.50 - 5.84 (m, 1 H) 5.39 · 5.47 (m, 1 Η), 4.45 (d，1 Η), 4.17 - 4.25 (m, 1 Η), 4.13 (d，1 Η), 3、44 3.54 (m, 2 Η), 3.26 (s, 2 Η), 3.01 - 3.09 (m, 1 Η), 2.35 - 2.46 (m, 1 Η), 2.i5 2.26 (m, 2 Η), 1.71 - 2.00 (m, 4 Η), 1.50 (s, 3 Η), 1.41 -1.48 (m, 2 Η), ι.〇〇 3 Η) LC-MS (ESI POS)： 498.2 (ΜΗ+) [實施例28] 100103635 135 201139369
乙酸 2-[(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-: 氟-5-羥基-8-(3-曱氧基-苯基）-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,41)，5,6,6&，7,8,9,9&，10，10&，101)，11,12-十四氫-4&；«-8-吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲-6b-基]-2-側氧基-乙酯（化合物113)及乙酸 2-[(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-經基-8-(4-甲氧基-苯基）-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll,12-十四氫-4aH，8-吖戊 搭烯并[2，l-a]菲-6b-基]-2-側氧基-乙g旨（化合物114)之製備 化合物20 (320毫克，0.640毫莫耳）懸浮於乙腈（12毫升）， 添加氟化鉋(292毫克，1.920毫莫耳)及三氟曱烷磺酸4-曱氧 (二甲基石夕烧基）苯酯（21〇毫克，0.640毫莫耳)及混合物於 至溫攪拌48小時❶LC-MS顯示反應不完全，及檢測得1/1幾 何異構物混合物之形成。添加吡啶(〇 〇52毫升，〇 64〇毫莫耳） 及反應混合物攪拌24小時。雖然反應尚未完全，但混合物分 /谷於水及乙酸乙酯，有機層經分離、脫水及濃縮。粗產物藉 一氧化矽凝膠急速層析術(洗提劑DCM_Me〇H=9 9/丨)純化獲 得混合物標題化合物113及114 (124毫克，0.218毫莫耳， 100103635 136 201139369 34.0%產率）。 LC-MS (ESI POS):570.2 MH+ (4&8，扑11，53,6&8种3,9311,1(^8，1(^3，123)-413,12-二氟-5-羥 基-6b-(2-羥基-乙醯基）-8-(3-曱氧基-苯基）-4a，6a-二甲基 -41?，5,6,63,61),7,8,9,9&，10，1(^，101)，11，12-十四氫-4311-8-吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲-2-酮（化合物 115)及 (4&3，朴尺，58,6&8,663,9巳11，1(^3，1(^8,128)-413，12-二氟-5-羥基 -6b-(2-羥基-乙醯基）-8-(4-曱氧基-苯基）-4a,6a-二甲基 •41),5,6,63,613,7,8,9,9&，10，103，1013，11，12-十四氫-4&11-8-〇丫-戊 搭烯并[2,1-a]菲-2-酮（化合物116)之製備 化合物113及114之混合物如實施例10對化合物45之製備 所述水解。化合物115及116係粗產物透過製備性H；pLc純化 分離而獲得標題化合物115 (58毫克，30%)及ι16 (65毫克， 33%)。 化合物115 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.26 (dd, ! Η), 7.03 (t, ι η) 6 29 (dd, 1 H), 6.20 - 6.28 (m, 2 H), 6.16 (t, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.48.5.8〇 (l11j l H), 5.44 (dd, l H), 4.90 (br. s.5 1 H), 4.45 (d, 1 H), 4.17.4.23 (m, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.44 - 3.52 (m, i H), 3.32 - 3.43 (m, 1 H), 3.25 (s, 2 H) 3.05 (dd, 1 H), 2.55 - 2.69 (m, 1 H), 2.34 - 2.46 (m, 0 H), 2.17 - 2.32 (m, 1 H) 1.73 - 2.02 (m, 4 H), 1.50 (s, 3 H), 1.41 - 1.49 (m, 2 H), 0.99 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 528.26 MH+ [a]D25 + 11,47 (c 0.75, MeOH, 546 nm) 化合物116 137 100103635 201139369 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.26 (dd, 1 H), 6.72 - 6.85 (m, 2 H), 6.54 - 6.72 (m, 2 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.49 - 5.75 (in, 1 H), 5.44 (br. s., 1 H), 4.43 (d, 1 H), 4.17 - 4.24 (m, 1 H), 4.13 (d, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.40.3.50 (m, 1 H), 3.30 - 3.40 (m, 1 H), 3.18 (s, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2.34 - 2.46 (m, 1 H), 2.18 - 2.34 (m, 1 Η), K63 - 1.98 (ra, 3 H), 1.49 (S> 3 H), 1.35 - 1.48 (m, 2 H), 0.97 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 528.23 MH+ [a]〇25 + 15.16 (c 1.0, MeOH, 546 nm) 表21報告之化合物係如前文對化合物115及116所述製備。 [表 21] 化合物 結構式 產率 分析 117 • 51% ^NMRpOOMHz， DMSO-<f6) δ ppm 7.26 (dd,2H),6.38-7.11 (ra, 4 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.08 (s,1 H), 5.4g-5.77 (m, 1 H), 5.39 - 5.48 (m, 1H), 4.90(t, 1H), 4.36-4.51 (m, 1 H), 4.02 -4.26(1^2«), 3.35-3.52 (m, 2 H), 3.17-3.25 (m, 1 H), 2.94 -3.08 (m, 1H), 2.54 -2.61 (m, 1 H), 2.22-2.33 2.16 and 2.21 (s，3H), 1*71 -2.03(m,4H), 1.50 (s, 3 H), i.40- 1.49 (m, 2 H), 0.98 and 0.99 (s, 3 H). LC-MS <ESI POS): 512.18 MH十 [實施例29]
(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR,10aS,10bS,12S)-4b，12-二氟-5-羥 138 100103635 201139369 基-6b-(2-經基-乙醯基）_4a,6a-二曱基-2-側氧基 -2,4a，4b，5,6,6a，6b，9,9a，10，l〇a，l〇b，ll，12-十四氫-8-吖戊搭 烯并[2，l-a]菲-9-羧酸乙酯（中間產物118)之製備 於中間產物6 (563毫克，1.49毫莫耳）及催化量之氧化亞銅 於無水THF (16毫升）之混合物内，添加異氰酸乙酯（326微 升；2.98毫莫耳)及混合物於6〇°C攪拌1小時。反應混合物通 過矽藻土襯墊過濾，以曱醇洗滌及蒸發去除溶劑。殘餘物藉 二氧化矽凝膠急速層析術以自DCM至DCM/AcOEt 60:40之 梯度洗提純化’獲得標題化合物（629毫克，86%產率）。 LC-MS (ESI POS):492.3 (MH+) (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS,12S)-4b，12-ji^-5-^ 基-6b-(2-羥基-乙醯基）_4a，6a_二甲基_2_側氧基 -2,4a，4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10，10a，10b,l 1,12-十六氫-8-。丫-戊 搭烯并[2，l-a]菲-9-羧酸乙酯（化合物η 9)之製備 於中間產物118 (629毫克，1.28毫莫耳)於曱醇（π毫升， 0.1]\4)之溶液内，於0。〇添加]^：^3113(169毫克，2.56毫莫 耳）’藉添加乙酸將pH調整至5。反應混合物於〇它攪拌2小時 及於室溫攪拌5小時，然後倒入鹽水(5〇毫升），藉添加碳酸 氫納飽和溶液將pH調整至7。水相以乙酸乙酯（3x60毫升）萃 取，及組合有機層經濃縮。粗產物材料藉二氧化矽凝膠急速 層析術以自DCM至DCM/MeOH 88:12之梯度洗提純化，獲得 純質標題化合物(335毫克，53%立體異構物混合物之產率）。 100103635 139 201139369 'H NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 9.52 (br. s., 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 1 H) 6.18 (dd, 1 H) 5.94 (s, 1 H) 4.78 (br. s., 1 H) 4.45 - 4.61 (m, l H) 4.35 -4.45 (m, 1 H) 4.16 - 4.35 (m, 4 H) 4.01 - 4.16 (m, 2 H) 3.52 - 3.92 (m, 2 H) 3.37 - 3.50 (m, 1 H) 3.16 - 3.6 (m, 1 H) 2.29 - 2.39 (m, 1 H) 1.43 - 2.12 (m, 7 H) 1.37 (s, 3 H) 1.27 (t, 3 H) 1.01 - 1.13 (m, 2 H) 0.81 - 1.00 (m, 3 H) LC-MS (ESI POS): 458.15 (MH+) [實施例30]
(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-:t_5_M 基-6b-(2_羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基-2-側氧美 -2,4a，4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十六氫 I 〇丫 -Ν·(2_°塞吩曱酿)-戊搭稀并[2，i_a]菲_9·叛酸乙酯（化合物no) 之製備 於惰性環境下，化合物119(600毫克，1.217毫莫耳)溶解於 無水THF (15毫升)及添加2-噻吩曱醯氣（195微升；i 825毫莫 耳，d=1.37克/毫升）。所形成之懸浮液冷卻至〇<t，添加三乙 基胺（169微升，1.217毫莫耳）及反應混合物於〇〇c攪拌丨$分 鐘。反應混合物倒入鹽水(35毫升），水相以乙酸乙酿(3^ 毫升)萃取^合有機萃取物經乾燥及漢縮。粗產物材料於 DCM/MeOH 98:2藉二氧化矽凝膠急迷層析術純化，獲得標 題化合物(560毫克，76%產率；非對映異構物混合物）。π 100103635 140 201139369 H NMR (300 MHz,氣仿-d ) δ ppm 7.52 (dd, 1 H)，7.44 (br. s” 1. H), 6.98 - 7.21 (m, 2 H), 6.23 - 6.56 (m, 2 H), 5.14 - 5.54 (m, 1 H), 4.74 (s, I H), 4.42 - 4.47 (m, 1 H), 4.45 (d, 1 H), 4.05 - 4.34 (m, 4 H), 3.92 (d, 1 H), 3.61 (d, 1 H), 2.34 - 2.60 m, 1 H), 2.20 - 2.34 (m, 2 H), 1.89 - 2.20 (m, 3 H), 1.61 - 1.89 (m, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 1.28 (t, 3 H), 1.05 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 604.15 (MH+) 表22列舉之化合物係經由前文對化合物120所報告之程序 製備。 [表 22] 化合物 產 結構式 率 分析 121
35% 氣仿 1H NMR (300 MHz， 氣 仿：-d)3ppm7.29-7.56 (m, 5 Η), 7.24 (d, 1 Η), 6.33 (dd, lH),6.09(s, 1H), 4.52 (br. s., 1 H),4.41 (d, 2 H), 3.95-4.27 (m, 4 H), 3.69 (d, 1 H), 3.57 (d, 1 H), 2.50 - 2.71 (m, 1 H), 2.29 -2.48 (in, 1 H), 1.92 - 2.23 (m, 3 H), 1.70-1.90 (m, 2 H), 1.50-1.67 (m, 1 H), 1.46 (s, 3 H), 1.08 - 1.40 (m,6H), 1.04 (s,3H) LC-MS (ESI POS): 562.22 (MH+) 122
30% Ή NMR (300 MHz, 氮 仿-d)5ppm7.30-7.55 (m, 3 H), 7.08 (d, i H), 6.50 (s, 1 H), 6.42 (dd, 1 H), 5.14 - 5.81 (m, 1 H), 4.03 - 4.68 (m, 6 H), 3.67 -3.83 (m, 1 H)t 3.53-3.66 (m, 1 H), 1.64-2.56 (m, 11 H), 1.54 (s, 3H), 1.13-1.43 (m,3H), 1.3 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS):598.02 (MH+) 141 100103635 201139369 123 HO 〇 〇 P 91% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d^ 353K) δ ppm 7.75 (dd, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 6.59 (dd, l H), 6.27 (dd, l H), 6.12 (s, 1 H), 5.58 (dddd, 1 H), 5.25 (dd, 1 H), 4.76 (t, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.21 -4.32 (m, 2 H), 4.03-4.18 (m, 4 H), 3.85 (d, 1 H),.$4 (d, 1 H), 2.53 -2.64 (m, 1 H), 2.12-2.33 (m, 1 H), L95-2.12(m,2 H), 1.85 (m,3 H), 1.55 - 1.71 (m, 1 H), 1.51 (s,3H), L20 (t, 3 W), 0.99 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS):588.19 fMH+) 124 P 51% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6 353K) 6 ppm 6.88 - 7.36 (m, 6 H), 6.28 (dd, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 5.58 (dddd, 1 H), 5.21 (d, 1 H)t 4.69 (t, 1 H), 4.38 - 4.53 (m, 1 H), 4.25 (dd, 1 H),4J5-4.25(m, 1 Η)，3·95-4.13(ιη，3Η)，3.78-3.89 (m, 1 H), 3.29-3.70 (m, 4 H), 2.35-2.47 (m, 1 H),2.13-2.29 (m, 1 H), 1.60- 2.04(111,4 H), 1.50(s,3 H), 1.34- 1.48 (m, 2 H), 1.19 (t, 3 H), 0.94 (s, 3 H) LC-MS (ESI P〇S)：612.14 (MH+) 125 P 46% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14 - 7.39 (m, 2 H), 6.71 -7.03 (m, 2 H), 6.22 - 6.41 (m, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.49 - 5.80 (m, 1 H), 5.46(d, 1 H), 5.10 (t, 1 H), 4.23-4.43 (m, 1 H), 4.12-4.24 (m, 1 H), 3.72-4.12 (m, 7 H), 3.32 - 3.68 (m, 2 H), 2.8 - 2.46 (m, 1 H), 2.06 - 2.28 (m, I H), 1.71-2.02 (ra,4H), 1.51 - 1.66 (m, 2H), 1.48 (s, 3 H), 1.16 (t, 3 H), 0.90 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 618.09 (MH+) [實施例31]
142 100103635 201139369 (4&3，扑11，53,6&3，汕8,9&尺，10成1(^8，128>413，12-二氟_8-〇夫 鳴-2-基曱基-5-經基-6b-(2-經基-乙醢基)_4a，6a-二甲基_2_側 氧基-2,43,41)，5,6,6&仰，7,8,9,9&，10，1(^，1013，11，12-十六氮_8· 0丫-戊搭稀并[2，l-a]菲-9·叛酸乙g旨（化合物126)之製備 於化合物119(80毫克，0.162毫莫耳）及2-糠醛（14微升， 0.162毫莫耳，d=l.158克/毫升)於曱醇(2毫升)之溶液内於 氮氣環境下添加NaCNBH3 (12亳克，0.195毫莫耳）。於室溫 攪拌1小時後添加乙酸(10微升，0.174毫莫耳，七丨仍克/毫 升)及反應混合物又於室溫_2小時。反應混合物倒入鹽水 (20毫升)及水相以乙酸乙醋㈤〇毫升)萃取。組合有機=取 物以硫酸賴水及濃縮。殘餘物藉製備性肌⑽化獲得Μ 毫克標題化合物（14%產率；非對映異構物混合物）。 ㈣ MR ⑽·，氣仿—d >δρριη 737 (_ Η) 6,3 6.49 (m, i H), ,39 (C, ! H), ,33 (dd, t H)> 19 (d> t _ H),4,7-431(m,2HU，5(d,lHU，0(d,lH)j3 26 (tlHUl H),2.88(d,lH),2,4(d,lH),2,3-,55(m>2H)i59_2i2(m5 1.53 (s, 3 H), 1.33 (t, 3 H), 0.97 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 574.31 (MH+) 表23列舉之化合物係經由前文對化合物i26所述程序製 備。 100103635 143 201139369 [表 23] 化合物 結構式 產率 分析 127 1 53% Ή NMR (300 MHz, DMSOO δ ppm 7.39 (dd, 1 Η), 7.24 (dd, 1 Η), 6.77 - 6.97 (m, 2 Η), 6.29 (dd, 1 Η), 6.12 (s, 1 Η), 5.49 -5.79 (m, I H), 5.42 (d, 1 H), 4.83 (t, I H), 4.10 (q, 2 H), 4.02 -4.32 (m, 3 H), 3.92 (d, 1 H), 3.65 (d, 1 H), 3.22 (dd, 1 H), 2.8 - 3.00 (m, 2 H), 2.55 - 2,64 (m, I H), 2.46 (d, 1 H), 2.16-2.35 (m, 1 H), 1.87-2.13 (m, 1 H), 1.51 -1.87 (m, 5H), 1.48 (s, 3 H), 1.21 (t,3 H), 0.85 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 90.14 (MH+) 128 OH 24% Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 7.44 - 7.64 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.29 - 6.44 (m, 1 H), 6.10-6.25 (m, 2 H), 5.93 (s, 1 H), 4.79 (t, 1 H), 4.69 (d, 1 H), 4.29 (dd, 1 H), 4.20 - 4.26 <m, lH)，4.17(dd, 1 H), 3.94-4.12 (m, 2 H), 3.63 (d, 1 H), 3.43 (d, 1 H), 3.12 (t, 1 H), 2.94 (d, 1 H), 2.65 (d, 1 H), 2.44 (d, 1 H), 2.22 - 237 (m, 1 H)，1.93-2.12 (m, 2H), 1.77- 1.93 (m, 1H), 1.57 - 1.77 (m. 100103635 144 201139369 1Η), 1.37 (s,3H), 1.33 - 1.57 (m, 2 H), U6- 1.34 (m, 4 H), 0.89- 1.16 (ra, 3 H), 0.84 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS):538.42 (MH 十） 129 40% Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,39 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.16 (dd, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 4.79 (t, 1 H), 4.68 (d, 1 H), 4.09 -4.33 (m, 3 H), 4.09 (q, 2 H), 3.89 (d，1 H)，3.58 (d，1 H>， 3.10-3.24 (m, 1 H), 2.90 (d5 1 H), 2.82 (d, 1 H), 2.53 - 2M (m, 1 H), 2.41 -2.48 (m, i H)f 2.22 - 2.39 (m, i H)，1.91 -2.12 (m， 2H), 1.76- 1.91 (m, 1 H), 1J9- 1.74 (m, 5 H), 1.37 (s, 3 H), 1.20 (t,3 H), 0.89-1.14(ra, 1 H), 0.83 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS):554.38 (MH+) 130 52% *Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 (d, 1 H), 7.20 -7.29 (m, 1 H), 7.06 -7.20 (m,2 H), 6.15 (ddj H), 5.91 (s，1 H), 4.35 (d, 1 H), 4.29 -435 (m, 1 H), 4.23 (d，1 H)，4.15(m，1 H), 3.22 -3.33 (m, 1 H), 2,53 - 2.78 (m, 7 H). 2.28 - 2.39 (tn. 2 100103635 145 201139369 H), 1.99-2.16 (m, 3 Η), 1.94 (dd, 1 Η), 1.50- 1,80 (m，8 Η)， 1.42(s，3H>，1.22(t，3 Η), 1.01- 1.18 (m,2 Η), 0.91 (s, 3 Η) LC-MS (ESI POS): 576.34 (MH+) 131 7% Ή NMR (300 MHz, 氮仿-d .) δ ppm 7.25 (d, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 5.81 -6.11 (m, 1 H),4.52 (d, 1H), 4.43-4.53 (m, 1 H), 437 (d, 1 H), 4.23 (q, 2 H), 2.91 -3.35 (m, 2 H), 2.48 - 2.79 (m, 2 H), 2.24 - 2.45 (m, 2 H), 2.04 - 2.23 (m, 3 H), 1.98 (dd, 1 H), 1.50- 1.87 (m, 6 H), 1.32 (t, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 1.17-1.41 (m，3 H)，1.06-1.17 (m,2H), 0.99 (s, 3 H), 0.87 (t, 3 H) LC-MS (ESI POS):514.42 (MH+) [實施例32]
(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-T*-4b，12-: 氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基）-4a，6a-二曱基-2-侧氧基 -2,4a，4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十六氫-8-吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲冬羧酸乙酯（化合物132)之製備 100103635 146 201139369 化合物119 (100¾克；0.20毫莫耳）溶解於無水dmF (2毫 升）；添加丁基蜗（91微升’ 0_8毫莫耳，d=l.617克/毫升)及碳 酸鉀(41毫克；0.3毫莫耳）。反應混合物於i〇〇°c微波加熱20 分鐘。反應混合物分溶於乙酸乙酯及鹽水；有機層以水洗 滌’以硫酸鈉脫水及濃縮。粗產物藉製備性HPLC純化獲得 標題化合物(88毫克’ 80°/❶產率，非對映異構物之混合物）。 Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6 +Na2C03) δ ppm 7.25 (dd, 1 H), 6.28 (dd，1 H)，6.11 (s，1 H)，5.48 - 5.79 (m，1 H)，5.44 (br· s·，丨 H)，4.80 (br. s.，1 H), 4.35 (d, 1 H), 4.24 (d, 1 H), 4.10.4.20 (m, 1 H), 4.10 (q, 2 H), 3.14 (dd, 1 H), 3.07 (d, 1 H), 2.70 (d, 1 H), 2.37 - 2.47 (m, 1 H), 2.24 (d, 2 H), 2.05 - 2.19 (m，1 H)，1.53 - 2.06 (m，6 H)，1.49 (s，3 H)，i 21 〇 3 H)，i 27 加 s 5 H)， 0.86 (s, 3 H), 0.81 (t,3H) LC-MS (ESI POS): 550.12 (MH+) 當使用炫基漠替代燒基碘作為烷化劑時，於反應混合物使 用0.5當量KI。 表24列舉之化合物係經由前文對化合物132所述之二步驟 程序製備。 100103635 147 201139369 [表 24] 化合物 結構式 產率 分析 133 18% Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.04 -7.45 (m, 6H), 6.16 (dd, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 4.14 -4.28 (m, 1 H), 4.11 -4.24 (m, 2 H), 4.06 (q, 2 H),3.74(d, i H), 3.21 (ds 1 H), 3.07-3.21 (m, 1 H), 2.79 (d, 1 H), 2.70 -2.77 (m, l Η),2.5Ι -2.60 (m, 1 H),.35 (d, 1 H), 2.22 - 2.36 (m, 1 H), 1.89-2.12 (m, 2H), i.74- K87 (m, 1 H), 1.38 - 1.72 (m, 5H), 137 (s, 3 H), 1.18 (t, 3 H), 1,05· 1.29 (ra»2 H), 0.99 (dd, 1 H)，0.83 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 548.18 (MH+) 134 15% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + Na2C03) δ ppm 7.17-7.31 (m, 6 H)} 6.28 (dd, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.43 - 5.84 (m, 1 H), 4.22 (s,2H), 4.06-4.17 (m, 1 H),4.07 (q,2 H),3.75 (d, 1 H),2.96-3.25 (m, 2 H), 2.88 (d, 1 H), 2.84 (d, 1 H), 2.18-2.38 (m，2 H) 1.86-2,18 (m, 1 H), 1.50- 1.83 (m, 5H), t.48 (s,3H), 1.20-1.32 (m, 1 H), 1.19(1,3 H), 0.84 (s,3H) LC-MS (ESI POS):584.21 (MH+) 100103635 148 201139369 135 靡？TO ψ 29% Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.99 -7.45 (m, 6 Η), 6.29 (dd, ϊ Η), 6.12 (s, 1 Η), 5.48 -5.82 (m, 1 Η), 5.42 (d, 1 Η), 4.83 (t, 1 Η), 4.39 (dd, 1 Η), 4.20 (dd, 1 Η), 4.10-4,19 (m, 1 Η), 4.07 (q,2H), 3.17-3.24 (m, 1 Η), 3.17 (d, 1 Η), 2*92-3,10 (m, 4 Η), 2.89 (d, 1 Η), 2.74 -2.84 (in, 1 Η), 2.41 (d, i H), 2.17 - 2.28 (m, 1 H), 1.52 - 2.10 (m, 6 H), 1.49 (s，3 H)，1.16 (t，3 H), 0.85 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 630.12 (MH+) 136 OH 满。Ό ψ 21% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.12 -7.33 (m, 3 H), 6.75 - 6.97 (m，3 H), 6.29 (dd，1 H)， 6.12 (s, 1 H), 5.49-5.81 (m, 1 H), 5.42 (dd, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.36 (dd, 1 H), 4.21 (dd, 1 H), 4.10 -4.18 (in, 1 H), 4.02 (qd, 2 H),3.91 -4.00(m,2 H), 3.0 - 3.24 (m, 2 H), 2.94 (s, 1 H), 2.84 (ddd, 1 H), 2,55 - 2.76 (m，2 H)，2,16 -2.38 (m, 1H), 1.99 (d, 1 H), 1.52- 1.91 (m,6 H)，1.49 (s，3 H)，1.17 (t， 3 H), 0.85 (s,3H) LC-MS (ESI POS): 614.14 (MH+) 137 OH 74% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.09 -7.31 (m,6H), 6.29 (dd, 1 H),6.11 (s, 1 H),5.47 -5.80 (m, i H), 5.42 (dd, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.37 (dd, 1 H), 4.26 (dd, 1 Η), 4.10-4.20 fm, 1 100103635 149 201139369 Η), 4.08 (q, 2Η), 3.12-3.23 (m, 1 Η), 3.09 (d, 1 Η), 2.77 (d, 1 Η), 2.53 -2.71 (m, 1 Η), 2.38-2.48 (m, 1 Η), 1.65-2.38 (m, 10 Η), 1.57 (br. s.，3 Η), 1.49 (s* 3 Η), 1.17 (t, 3 Η), 0.87 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 612.16(MH+) _ [實施例33]
(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥 基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a，6a-二曱基-2-侧氧基-8-苯基胺基 曱醯基-2,4&，41)，5,6,6&，6匕，7,8,9,9&，10，1(^，1013，11，12-十六氫 -8-吖-戊搭烯并[2，l-a]菲-9-羧酸乙酯（化合物138)之製備 於化合物119 (70毫克，0.142毫莫耳)於無水THF (4毫升) 之溶液内，添加異氰酸苯酯（17微升，0.156毫莫耳，d==l.〇96 克/毫升）及反應混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物倒入 鹽水(20毫升），及水相以乙酸乙酯（3x35毫升）萃取。組合有 機萃取物以無水硫酸鈉脫水及濃縮。粗產物藉製備性HPLC 純化獲得標題化合物(30毫克，34%產率）。 'H NMR (300 MHz, DMSO-i/6)： ppm 8.37 (s, 1 Η), 7.34 - 7.58 (m, 2 Η), 7.13 - 7.34 (m, 3 Η), 6.82 - 7.04 (m, 1 Η), 6.30 (dd, 1 Η), 6.10 (s, 1 Η), 100103635 150 201139369 5.51 - 5.79 (tn, 1 Η), 5.44 - 5.51 (m, 1 Η), 5.13 (t, 1 Η), 4.36 (s, 1 Η), 4.33 (dd, 1 Η), 3.95 - 4.22 (m，3 Η)，3·80 (d，1 Η), 3,56 - 3.73 (m，1 H)，3.34 - 3.45 (m, 1 H), 2.55 - 2.70 (m, 1 H), 2.17 - 2.35 (m, 1 H), 1.72 - 2.05 (m, 4 H), 1.50 (s, 3 H), 1.28-1.71 (m, 5 H), 1.20 (t, 3 H), 0.93 (s, 3 H) . LC-MS (ESI P0S):613.43 (MH+) • 表25列舉之化合物係經由前文對化合物138所述程序製 備0 [*25] 化合物 結構式 產率 分析 •H NMR (300 MHz, DMSO-d^) 5 ppm 8.24 (s, 1 H), 7.43 (d, J=7.63 Hz, 2 H)，7.32 (d， J=10.27Hz，lH)，7.13-7.27 (m, 2 H), 6.93 (t, 3=734 Hz, 1 H), 6.17 (dd，>10.12, 1.91 Hz，1 H)，5.91 (s, 1 H)，4.72 X) (br. s., 1 H), 4.24 - 4.40 (m, 3 H), 3.93-4.18 (m, 3H), 3.84(d5 J=11.44 139 30% Hz，1 H)，3.59 (d， J=11.44 Hz, 1 H), 3.35 (d, J-10.56 Hz, 1 H), 2.54-2.61 (m, 1 H), 2.25 -2.39 (m, 1 H), 1.82 -2.07 (m, 4 H), 1.72- 1.80 (m, 1 H), 1.52- 1.68 (m, 1 H), 1.40 - 1.50 (m, 1 H), 1.39 (s, 3 H), 1.19 (t, J-7.19Hz,3 H), 0,99-l.L5(m,2H)f 0.92 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS):577.33 (MH+) 100103635 151 201139369 140
47% Ή NMR (300 MHz, DMSOO δ ppm 9.08 (s, 1 H), 7.20 - 7.51 (m, 5 H), 6.97 - 7.20 (m； 1 H), 6.17 (dd, J=10.12, 1.91 Hz, 1 H)，5.93 (s, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 4.74 (br. s., 1 H), 4.23 - 4.42 (m, 2 H), 3.93 «4.23 (m, 4 H), 3.79 (d,J=12.91 Hz, 1 H)s3.39(d, =9.10 Hz, 1 H), 2.55 - 2.67 (m, 1 H), 2.21-2.40 (m, 1 H), 1.86 -2·15(πι，3Η)，1.65-1.86 (m,2H), 1.57 (br. s., iH), 1.39- 1.52 (ra, 1 H), 1.39 (s, 3 H), 1.19 (t, J=7.19Hz, 3H), 1.02-1.15 (m，2 H), 0.93 (s，3 H). LC-MS (ESi POS):593.19 (MH+) 141
46% lH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 7.31 (d, 1 H), 6.17(dd, 1 H), 5.93 - 5.98 (m, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 4.71 (br. s., 1 H), 4J8-4.37(m,2H), 4.11 (s, 1 H), 3.84-4.09 (m, 4 H), 3.55 - 3.63 (m, 1 H), 3.18-3.44 (m, 3 H), 2.54 - 2.62 (m, 1 H), 2.22 · 2.3 (m，1 H)，1.90 -2.04(m,2H), 1.60-1.89 1.46- 1.58 (m,2H), 1.38 (s, 3 H), 1.27 (d,2H), i.l6(t,3 H), 0.95 - 1.20 (m, 6 H), 0.89 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS):583.32 (MH+) [實施例34] 100103635 152 201139369
(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-苯磺醯基 -4b，12-二氟-5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基)-4a，6a-二曱基-2-側 氧基-2,4a，4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十六氫-8-吖-戊搭烯并[2,l-a]菲-9-羧酸乙酯（化合物142)之製備 於化合物119 (80毫克，0.162毫莫耳)於無水DCM (5毫升） 之溶液内，添加三乙基胺（25微升，〇.178毫莫耳，d=0.726 克/毫升）及苯基磺醯氣(21微升，0,162毫莫耳，d=l.377克/ 毫升）。於室溫於氮氣環境下擾拌6小時後，又添加三乙基胺 (7微升，0.049毫莫耳，d=0.726克/毫升）及苯基磺醯氣(6微 升，0.049毫莫耳，d=l.377克/毫升）及反應混合物又攪拌3〇 分鐘。反應混合物以DCM (40毫升）稀釋及有機層以} N鹽 酸、水及鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物藉製備性HpLC純 化獲得標題化合物(31毫克，30%產率）。 H NMR <300 MHZ，c氣仿-⑽帅心韻机㈣心· 7.64 ㈣！ H)，7.45 - 7.56 (m，2 H)，7.04 (dd，, H)，6 45 · 6 52 ㈣！ h)，6 4〇 (dd, 1 Η), 5.31 (dddd, 1 Η), 4.35 - 4.41 (m, 1 Η), 4.39 (dj 1 Η), 4.18 (d, 1 Η) 4·15 (dq，2 Η)，4」0 (d，i Η)，3.70 (d，1 Η)，3.48 (d，！吼 3 43 ⑼，i η), 2 ΐ7 · 2.48 (m, 1 Η), 1.78 - 2.,0 (m, 3 Η)> 1.48 (sf 3 Η), U3 . 1>7? (m> 3 Η), L29 . 1.40 (m, 1 Η), 1.27 (t, 3 Η), 0.95 (s, 3 Η) LC-MS (ESI P〇S):634.24 (ΜΗ+) 表26列舉之化合物係經由刖文對化合物m2所述之程序製 100103635 153 201139369 備0 [表 26] 化合物 結構式 產率 分析 143 OH 。滅 37% !H NMR (300 MHz, DMSO-δ pm 7.31 (d» 1 Η), 6.17 (dd，1 H)，5.93 (s，1 Η), 5,06 (t, 1H), 4.70 (d, 1H)} 4.32 (dd, 1 H), 4.22 - 4.29 (m, 1 H),3.88-4.17(m,4II),3.51 (s, 2 H), 3.32-3.44 (m, 1 H), 3.00 (s^H), 2.54- 2.66 (m, 1 H), 2.18-2.39 (m, 1 H), 1.76-2.06 (m,4H), 1.57-1.74 (m, 1 H), 1.38(s,3H)t L32- 1.55(m, 1 H), 1.20(t,3 H), 1.03- J.29(m,3H),0.89 (s, 3 H) LC-MS (BSI POS):536.19 (MH+) 144 45% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.71 - 7.98 (m, 2 H), 7.38-7.71^3^ 7.26 (d, 1 H), 6.18 (dd,lH), 5.98(s,l H), 5.09 (t,丨 H), 4.67 (d，1 H)，4，12-4.38(m，3H),3.79 -4.12(m，3H)，3.50(d，lH)， 3.32-3.40 (m, 2 H), 234-2.47 (ms 1 H),.l3-2.33 (m, 1 H)，1.65 - 1.90 (m，3 H)，1.42 -1.60(m，1 H)，1.30(s，3H), 1.20-1.39(111,3^,1.16(1,3 H), 0.81 (st3H), 0.46-0.63 (m, 1 H)f 0.15 - 0.48 (m, 1 H) LC-MS (ESI POS):598.24 (MH+) 100103635 154 201139369 [實施例35]
(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR,10aS，10bS,12S)-8-¥A-4b，12^ l -5-羥基-6b-(2-羥基-乙醯基）_4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4&，41)，5,6,6\61)，7,8,9,9&，10，1(^，1013，11,12-十六氫-8-吖_戊 搭埽并[2，l-a]菲-9-叛酸乙g旨（化合物145)之製備 於化合物119 (66毫克，0.113毫莫耳)於無水THF (3毫升) 及水（1毫升）之溶液内，添加丨]^氫氧化鈉（400微升）及反應混 合物於至溫攪拌隔夜。反應混合物倒入丨N鹽酸（1〇毫升)及 鹽水（10毫升）内，水相以乙酸乙酯（3χ40毫升）萃取。組合有 機萃取物經乾燥及濃縮。粗產物藉製備性HpLC純化獲得標 題化合物（15%產率）。 Ή NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 6.89 - 7.63 (m, 6 Η), 6.15 - 6.49 (m, 2 Η), 5.33 - 5.74 (m, 1 Η), 4.49 (d, 1 Η), 4.35 (d, , η), 4.17 - 4.29 (m, 1 H), 4.Π (d, 1 H), 3.42 (d, L H)> 3.09 (d, 1 H), 2.84.2.92 (m, j H), 2.52 - 2.75 (m, i H), 2.48 (d, 1 H), 2.28- 2.43 (m, 1 H), 1.60 - 2.〇9 (m, 7 H), 1.3 ] (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 556.27 (MH+) [實施例36]
100103635 155 201139369 (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS,10bS,12S)-4b，12-:‘-5jf 基-4a，6a-二曱基-8-(5-曱基-呋喃-2-基曱基）-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲-6b-羧酸二曱基醯胺(化合物146)之製備 於化合物101 (165.9毫克，0.331毫莫耳)於無水DMF (6.615 毫升）之溶液内，維持於氮下，添加HATU (138毫克，0.364 毫莫耳），接著添加N-曱基咮啉(0.036毫升，0.331毫莫耳）。 反應於65°C加熱1小時，然後允許混合物於室溫冷卻及添加 二曱基胺(2 Μ於THF溶液），（1.654毫升，3.31毫莫耳），反應 經密封及任其攪拌隔夜。轉變完成。混合物以乙酸乙酯稀 釋，然後倒至鹽水上及水層以乙酸乙酯萃取二次。組合有機 萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。 粗產物以二氧化矽凝膠（乙酸乙酯）透過層析管柱純化：回 收產物（160毫克）以水濕磨及過濾，獲得標題化合物（8〇毫 克，0.151毫莫耳，46%產率）。 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.26 (dd, 1 Η), 6.29 (dd, 1 Η), 6.12 (s, 1 Η), 6.01 (d, 1 Η), 5.95 (dq, 1 Η), 5.47 - 5.81 (m, 1 Η), 5.39 (dd, 1 Η), 4.08 - 4.32 (m, 1 II), 3.48 - 3.65 (m, 1 H), 3.45 (d, 1 H), 3.39 (d, 1 H), 3.04 (<J, 1 H), 2.85 (s, 6 H), 2.55 - 2.6B (m, 1 H), 2.36 - 2.47 (m, 2 H), 2.20 - 2.33 (njs 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.99 - 2.13 (m, 1 H), 1.87 - 1.99 (m, 1 H), 1.76 (d, 1 H), 1.52 - 1.68 (m, 1 H), 1.48 (s, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.27 (dd, 1 H), 0.92 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 529.34 MH+ [a]D25 + 38.33 (c 0.3, MeOH) 表27列舉之化合物係如實施例36對化合物146所述製備 156 100103635 201139369 化合物93、95、100及102係與適當市售胺類反應。 [表 27] 化合物 結構式 產率 分析 147 r Ο HH 9% 】H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.07 - 7.43 (m, 7 H) 6.29 (dd, 1 H) 6.12 (s, 1 H) 5.47 - 5.82 (m, 1 H) 5.33 - 5.41 (m, 1 H) 4.02 -4.19 (m, 1 H)3.43 (s,2H) 3.00 - 3.22 (m, 3 H) 2.78 (t, 1 H) 2.53 - 2.56 (ra, 1 H) 2.34 - 2.45 (m, 1 H) 2.24 -2.33 (m,2 H)2.12(dd, 1 H) 1,93-2,07 (m, 1H)1.72-!.87(m, 1 H) 1.53 - 1.69 (m, 2H) 1.49 (s，4 H) 1.21 - 1.38 (m,lH) 0.96- 1.07 (m,3H) 0.90 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 525.25 MH+ [a]025 + 82.5 (c 0.19, MeOH> 148 F 27% Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 6.99 - 7.44 (m,6H)6.30 (dd, 1 H) 6.14 (s, 1 H) 5.50 - 5.83 (m, 1 H) 5,40(d,丨 H)4.10-4.26(m, 1 H) 3.51 -3.64 (m, 1 H) 3.51 (d, 1 H)3.44 (d, 1 H) 3.30 - 3.39 (m, 2 H) 3.08-3.19(m, 1 H)2,95-3.09(m, l H) 2.78 (s, 3 H) 2.04 - 2.46 (m，5H)1.84-〖.98(m，l H) 1.51-1.78 (m,3H)1.49(s, 3 H) 1.24- 1.39 (m, 1 H) 1.02 (t, 3 H) 0.93 (s, 3 H) LC-MS (ESIPOS): 539.31 MH+ [a]D25 + 35.58 (c 0.19, MeOH) 100103635 157 201139369 149 p 〇 NH 。遽⑺ F 30% lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.89 (t, 1 H) 7.07-7.42 (m, 11H) 6.29 (dd, 1 H)6.13(s, 1 H) 5.49 - 5.80 (m, 1 H) 5.40 (dd, 1H)4.33 (dd, 1H)4.22 (dd, 1 H) 4.07-4.16 (m, 1 H) 3.48 (d, 1 H) 3.42 (d, 1 H) 3.14-3.24 (m, 1 H) 2.91 (t, 1 H) 2.68-2.76 (m, 1 H) 2.55 - 2.62 (m, 1 H) 2.37 (d, 1 H) 2.19-2.34 (m,l H) 1.94 - 2.10 (m, 2 H) 1.86 (d, lH) 1.52- 1.72 (mt3H) 1.49 (s, 3 H) 1.27- 1.39 (m, 1H) 0.91 (s,3H) LC-MS (ESI POS): 587.26 MH+ [a]〇25 +91.47 (c 0.34, MeOH) 150 41% 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 8.02 (s, 1 H) 7.04-7.47 (m, 11 H) 6.29 (dd, 1 H) 6.13 (s, 1 H) 5.45 - 5.86 (m, 1 H) 5.29 -5.43 (m, 1 H) 4.05-4.21 (m, 1 H) 3.56 (d, 1 H) 3.38 (d, t H) 3.19 - 3.26 (m, 1 H) 3.03 (t, lH)2.88(d,I H)2.55-2.61 (m, 1 H) 2.13-2.38 (m, 2 H) 1.88-2.12 (m, 2 H) 1.75- 1.88 (m, 1 H) 1.49 (s, 3 H) 1.42- 1.72 (m,3H) 1.25- 1.40 (m, 1 H) 1.08-1.20 (m, 4 H) 0.85 (s, 3 II) LC-MS (ESI POS): 613.27 MH+ [a]D25 + 83.2 (c 0.45 MeOH) 100103635 158 201139369 151 F 43% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 8.06 (t, l H), 7.13-7.40 (m,5H), 6.29 (dd, 1H),6.12(s,1H), 5.51 -5.B1 (m, I H), 5.46 (dd, 1 H), 4.10-4.20 (in, 1 H), 4.07 (d, 2 H), 3.49 (d, 1 H), 3.43 (d, 1 H), 3.08 - 3.24 (m, 1 H), 2.86 (t, 1 H), 2.55 -2.68 (m, 2 H), 2.38 (d, 1 H), 2.20-2.34 (m, 1 H), 2.10 (dd,l H), 1.94-2.06 (m, 1 H), 1.74- 1.86 (m, 1 H), 1.51 - 1.71 (m,3H), 1.49 (s, 3H)，L34(dd，lH)，0.91(s， 3H) LC-MS (ESI POS): 570.39 MH+ [a]D25 + 79.2 (c 0.2, MeOH) 152 35% Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6)ppm 6.91 -7.42 (m, 6 H), 6.30 (dd, 1 H), 6.14(s, 1 H), 5.48-5.79 (m, 1 H), 532 - 5.48 (m, 1 H), 4.08-4.31 (m, 1 H),3.38-3.63 (m，3 H)，2.98- 3.15 (m, 1 H), 2.82 (s, 6 H), 2.05 -2.47 (m,5H), 1.83-1.98 (m, 1 H), 1.54- 1.83 (m,4 H), 1.49 (s，3 H)，1.22- 1.39 (m, 1 H>，0.93 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 525.41 MH+ 13.1 (c 0.27, DMSO) 153 z F 43% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.11 -7.38 (m,5H), 6.29 (dd, 1 H), 6.13(s, 1 H), 5.46-5.82 (m, 】H)，5.39(dd，lH)，4,〇9-4.24 (m, 1 H), 3,42 - 3.61 (m,2H),3.0I -3.20(m,2 H)，2,83(s，6H)，2.30-2.43 (m,2Ii), 2.10-2.23 (m, 3 H), L86-2.03 (m,2H), 1.52 - 1.80(m,3H>, l.49(s, 100103635 159 201139369 3H), i.26- 1.37(m, 1H), 0.93 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 559.35 MH+ [a]D25 + 32.25 (c 0.24, CHC13) 154 \ Οκ / 〜 p F 47% 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.26 (dd, 1 H), 7.03 (tt, 1 H), 6.86 - 6.98 (m, 2 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.51-5.83 (m, 1 H), 5.40 (dd, 1 H), 4.09 -4.32 (m, 1 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H),3.55(d, 1 H),3.49 (d, 1 H), 3.02 -3.16 (m, 1 H), 2.82 (s, 6 H), 2.24 - 2.47 (m, 3 H), 2.06 - 2.24 (m, 3 H), 1.86-2.01 (m, l H), 1.51 - 1.82 (ιη,ΒΗ), 1.49 (s, 3H), 1.25- 1.38 (m, 1 H), 0.93 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 56137 MH+ [a]D25 +26.2 (c 0.20, CHC13) 155 z. P 15% Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.25 (<ld, 1 H),6.29(dd, lH),6J0(s, Ϊ H), 5.46 - 5.77 (m, 1 H), 5.38 (dd, 1 H), 4.10-4.27 (m, 1H), 3.42-3.57(m}l H), 3.00-3.21 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.55 - 2.70 (m, 3 H), 2.14-2.32 (m, 4 H), 1.89-2J4(m,4H), 1.76 (d, 1 H), 1.52- 1.69 (m, 1 H), L48 (s,3H), 1.15-1.45 (ra, 5H)，0.91(s，3H)，0.86(s，9 H) LC-MS (ESI POS): 519.37 MH+ 100103635 160 201139369 1HNMR(300 MHz, DMSO-d6)dppm7.08-7.30<m，6H)，6.29(d山】 H), 6.09 ($, 1 H), 5.46 - 5.79 (m, 1H), 5.39 (dd, IH), 3.98 * 4.36 (m, 1 H), 3.50 ,〇 (dd, 1 H),3.13(d, 1 H),2.84 * 1 (s, 6 H), 2.53-2.62 (in, 1 156 38% H),2.57 (t,2H), 2,09-242 (m, 5 H), 1.88-2.09 (m,3 H), 1.58- 1.85 (m, 4 H), 1.48(8,3^,1.42- 1.55 (m, v i Ψ 1 H), 1.24-1.41 (m, 1 H), 0.93 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 553,17 MH+ [α]〇25 +38.08 (c 0.24, CHC13) [實施例37]
(4aS，4bR,5S,6aS，6bS,9aR,10aS，10bS，12S)-8_，*-4b，12-: 氟 -5- 羥基 -4a，6a- 二曱基 -2- 側氧基 -2,41?，5,6,6&，7,8,9,93，10，10&，10^)，11，12-十四氫-4811-8-吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲-6b-羧酸曱酯三氟乙酸鹽（化合物157)之製 備
化合物93(161毫克，0.403毫莫耳）溶解於碳酸二曱酯（5毫 升’ 59.37毫莫耳）’添加DBU(0.06毫升，0.403毫莫耳)及混 合物於90C加熱3日。藉LC_MS監測反應之形成。反應混合 物經濃縮至乾及藉製備性HpLC純化獲得45毫克化合物呈 TFA鹽’其進一步以二氧化矽凝膠卡匣（洗提劑DCM/MeOH 100103635 161 201139369 98/2)純化獲得標題化合物，呈TFA鹽(39毫克，0.062毫莫耳， 15%產率）。 Ή NMR (300 iMHz, DMSO-d6 +Na2C03) ppm 7.13 - 7.35 (m, 6 H) 6.29 (dd, 1 H) 6.09 - 6.15 (m, I H) 5.45 > 5.83 (m, 1 H) 4.14 (d, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 3.45 (s, 2 H) 3.04 - 3.15 (m, l H) 2.87 (t, I H) 2.62 (d, 1 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 2.38 (d, 1 H) 2.22 - 2.34 (m，1 H) 1.91 · 2.】4 (m，2 H) 1.55 - 1.85 (叫 3 H) 1.43 - 1.53 (m, l H) 1.49 (s, 3 H) 1.34 (dd, 1 H) 0.91 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 512.18 MH+ [a]D25 + 32.08 (c 0.49, MeOH) [實施例38]
基-乙醯基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，6b，7,9,9a，10，10a，10b，ll，12-+rat4aH-8-%-；^ 搭稀并[2,1-a]#-8-基]-乙酸乙S旨（化合物158)之製備 化合物20 (160毫克，0.320毫莫耳)溶解於DMF (5毫升）， 添加TEA (0.045毫升，0.320毫莫耳）’碳酸鉀(44.2毫克，〇 32〇 毫莫耳)及2-氯乙酸乙酯（0.068毫升，0.640毫莫耳)及混合物 於60°C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水洗 務。有機相經分離及水相以乙酸乙g旨萃取。組合有機層以碎 酸鈉脫水及濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠急速層析術(洗提 劑自DCM:MeOH=99/l至99/2)純化獲得標題化合物（75毫 100103635 162 201139369 克，0.136毫莫耳，43%產率）。 LC-MS (ESI-POS): 550.2 MH+ [(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR,10aS，10bS，12S)-4b，l2-二氣 _5_ 羥基-6b-(2-羥基-乙醯基）_4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，6b，7,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氩-4aH-8-n丫-戊 搭烯并[2，l-a]菲-8-基]-乙酸乙酯（化合物159)之製傷 化合物158 (75毫克’0.136毫莫耳)於乙醇(5毫升）之溶液使 用氮氣除氣15分鐘及冷卻至〇 c。然後添加碳酸钟（9 43毫 克，0.068毫莫耳)及混合物於0¾攪拌i小時伴以連續除氣。 反應混合物分溶於水及乙酸乙酯。組合有機相經濃縮，及粗 產物藉二氧化石夕凝膠急速層析術(洗提劑DCM/EtOH=99/1至 99/5)純化獲得標題化合物(31毫克，〇 〇61毫莫耳，45%產率）。 Ή NMR (3〇〇 MHz, DMSO-d6) ppm 7.26 (dd, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.49 - 5.79 (m, l H), 5.41 (d, 1 H), 4.81 (tt I H), 4.33 (dd, 1 H), 4.10 - 4.21 (m，1 H>，4.13 (dd，丨 H)，4.04 (q, 2 H)，3.21 (ds i H)· 3.13 - 3.17 机 I H)，3.14 (d， 1 H), 2.99 (t> 1 H), 2.74 (d, 1 H), 2.56 - 2.67 (m, 1 H), 2.37 - 2.47 (m< ] H), 2.18 - 2.31 (m, 1 H), 2.10 (dd, 1 H), 1.91 - 2,06 (m, 1 H), 1.81 - 1.91 (m, 1 H), 1.52 - 1.80 (m, 2 H), 1.49 (s, 3 H), 1.40 -1.48 (m, 1 H), 133 (dd, 1 H), 1.15 (t, 3 H) 0 86 (s»3H) LC-MS (ESI POS): 508.31 MH+ [a]D2s +60.3 (c 0.35, CHC13) 1 [實施例39]
100103635 163 201139369 (6S，8S，9R，10S，llS，13S，14S)-6,9-二氟 _17_(2_ 氟乙醯 基）-11-羥基-10，13-二曱基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15-十氫 -3H-環戊烷[a]菲-3-酮（化合物160)之製備 於氮氣環境下，化合物6 (100毫克，0.264毫莫耳)溶解於 乙腈（4毫升），添加曱烷磺醢氣(32微升，0.411毫莫耳）及 DIPEA (78微升，0.447毫莫耳）及混合物於室溫攪拌3〇分 鐘。添加氟化鉀（154毫克，2.64毫莫耳）及混合物於6〇。(：攪拌 1小時（完全轉換成氯化物）。添加TBAF 1 Μ於THF (529微 升，0.529毫莫耳）及混合物於60°C攪拌4小時。反應混合物 分溶於水及乙酸乙酯，有機層經分離，以硫酸鈉脫水及濃 縮。粗產物藉二氧化矽凝膠層析術(洗提劑DCM/AcOEt=l:l) 純化獲得標題化合物（62毫克，61.7%產率）。 LC-MS (ESI POS): 381.0 (MH+) (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR,10aS，10bS，12S)-8-$S-4b，12-: 氟-6b-(2-氟-乙醢基）_5-經基-4a，6a-二曱基 -41)，5,6,6&，61)，7,8,9,9&，10，1〇3，101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲-2-酮（化合物161)之製備 於密閉容器内，於化合物160 (125毫克，0.329毫莫耳)及 N-苄基-1-曱氧-N-((三曱基矽烷基）甲基）曱胺(0.318毫升， 1.314毫莫耳)於l，4-二崎4(5毫升）之混合物内，添加1滴TFA (催化劑）及混合物於1 〇 〇 t攪拌1小時。反應混合物經濃縮及 藉二氧化矽凝膠急速層析術純化(洗提劑DCM/AcOEt 7/3)， 100103635 164 201139369 及然後精製備性HPLC純化’獲得標題化合物(45毫克，26 7% 產率）。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7. Π - 7.47 (m, 6 Η), 6.29 (dd, I Η), 6.12 (st 1 Η), 5.49 - 5.77 (m, 1 Η), 5.40 (dd, 1 H)( 5.26 (dd, I H), 5.11 (dd, 1 H) 4.05 - 4.22 (m, ! H), 3.49 (d, I H), 3.44 (d, 1 H), 3.03 - 3.19 (m, 1 H), 2.92 (t, 1 H), 2.53 - 2,61 (m, 2 H)，2.38 (d，l H)，2.20 - 2.33 (m，1 H)，1.93 - 2.10 (m，2 Η) 1 84 (d, 1 H), 1.51 - 1.77 (m, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.37 (dd, 1 H), 0.91 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 514.39 MH+ [a]D25 + 84.2 (c 0.36 CHC13) (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3-氣-f 基）-4b，12-二氟-6b-(2-氟-乙酿基）-5•經基_4a，6a_二甲基 -41),5,6,63,61),7,8,9,9&,10，10&，101),11，12-十四氯-4&11_8-〇丫-戊 搭烯并[2，l-a]菲-2-酮(化合物162)之製備 製備中間產物160 (225毫克，0.591毫莫耳)及TFA (5微升， 0.065¾莫耳）於二$σ山（12毫升）之溶液（溶液a)。 裝備Ν-(3 -氣卞基)-1-甲氧基((三曱基石夕烧基）甲基）甲 胺（1126毫克’ 4.14毫莫耳)於二哼咄（12毫升)之溶液(溶液B)。 兩種溶液於丨〇毫升容器内於100Ϊ於設定於各自流速〇 2 毫升/分鐘之流動反應系統内反應(駐留時間：25分鐘）。 /谷劑經蒸發去除及殘餘物於己烧濕磨。溶劑經傾析，所得 , 粗產物首先藉製備性HPLC純化，然後藉二氧化矽凝膠急速 層析術（洗提劑：DCM/AC〇Et9/l)純化。使用石油醚濕磨獲 得標題化合物(45毫克，15.8%產率）。 100103635 165 201139369 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.22 - 7.42 (m, 4 H), 7.18 (dt, l H), 6.29 (dd, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.48 - 5.81 (m, 1 H), 5.40 (d, 1 H), 5.27 (dd, 1 H), 5.11 (dd，1 H), 3,97 - 4.25 (m, i H), 3.51 (d，1 H)，3.45 (d, 1 H), 3.01 - 3.21 (m，1 H), 2.90 (t, 1 H), 2.57 - 2.67 (m, 1 H), 2.58 (d, 1 H), 2.41 (d, 1 H), 2.17 - 2.34 (mt 1 H), 1.91 - 2.15 (m, 2 H), 1.77 - L.90 (m, 1 H), 1.51 - 1.78 (m, 3 H), 1.49 ($, 3 H), 1.37 (dd, 1 H),0.91 (s,3H) LC-MS (ESI POS): 548.31 MH+ [a]D2s +72.72 (c 0.25, CHC13) [實施例40]
(4aS，4bR，5S，6aS,6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12_:‘_6b-(2-氟-乙醯基）_5_羥基_4a，6a_二甲基_2_側氧基 -2,41?，5,6,63,61)，7,9,9&，1〇，1(^，1〇|3，11，12-十四氮七11-8-吖_戍 搭烯并[2，l-a]菲_8_羧酸乙烯酯（化合物163)之製備方法a 化合物161 (614毫克，1.196毫莫耳）及碳酸氫鈉（1〇〇毫 克，1.196毫莫耳）溶解於乙腈（12毫升）及然後添加氣曱酸乙 稀醋（0.204毫升’ 2.391毫莫耳）。反應混合物於贼溫熱㈠、 時。’合液分溶於乙酸乙酯及水。有機相經分離及水溶液以乙 S夂乙Sa萃取。纟且合有機相以硫酸納脫水及然後蒸發獲得殘餘 物殘餘物藉二氧化石夕凝膠管柱層析術(洗提劑乙酸乙酿： 石/由鱗2/8至8/2)純化獲得純質標題化合物(411毫克，〇 833 毫莫耳，69.7%產率）。 100103635 166 201139369 LC-MS (ESI POS):494.0 MH+ [實施例41]
(4汪8，牝11，53,6&8,653,9&11,10&3，1(^3，128)-413，12-二氟_5_經 基-6b-(2-經基-乙醯基）-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，6b，7,9,9a，10，10a,10b，ll,12-十四氫-4aH-8-。丫-戊 搭烯并[2，l-a]菲-8-羧酸乙烯酯（164)之製備 化合物19 (1.175克，2.202毫莫耳)於曱醇之溶液於〇°c以氮 氣除氣15分鐘，然後添加碳酸鉀(0.152克，1·ΐ〇ι毫莫耳）， 及混合物於0°C攪拌1小時，然後混合物分溶於乙酸乙酿及 水。水相以乙酸乙酯萃取及組合有機層以鹽水洗蘇，以硫酸 鈉脫水及過濾。蒸發去除溶劑獲得固體，固體以石油峻濕磨 獲得標題化合物（1.08克，100%)。 LC-MS (ESI POS):492.2 (MH+)
(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-:l-5-M 基-6b-(2-曱烧續醯基氧基-乙酸基)-4a，6a-二曱基_2_侧氧基 -2,41>，5,6,6&，61>，7,9,93，10，1〇3，101)，11，12-十四氫_4仿-8-。丫-戊 搭烯并[2，l-a]菲-8-羧酸乙烯酯（165)之製備 164 (840毫克’ 1.709毫莫耳）、曱烷磺醯氣（160微升，2 〇51 100103635 167 201139369 笔莫耳)及DIPEA (448微升’ 2.56毫莫耳)於DCM之混合物於 室溫於氮下攪拌隔夜。溶液分溶於DCm及水，然後水相以 DCM萃取。組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。 溶劑經蒸發去除獲得標題化合物(774毫克，8〇%產率）。 LC-MS (ESI POS):570.0 (MH+) (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-_r^-6b- (2-乳-乙醯基）-5-經基_4a，6a-二曱基-2-侧氧基 -2,41)，5,6,6&，61)，7,9,93，1〇，1〇&，1〇13，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲-8-羧酸乙烯酯（化合物163)之製備方法b 165 (774毫克 ’ 1.359毫莫耳）、TBAF 1M於THF (2038微 升，2.038毫莫耳)及氣化鉀(79毫克，1.359毫莫耳)於無水THF (25毫升）之混合物於室溫於氮下攪拌2小時，然後回流丨小時 30分。混合物分溶於乙酸乙酯及水，然後水相以乙酸乙酯萃 取；組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。溶劑經 蒸發去除獲得橙色油’油藉二氧化矽凝膠層析術(洗提劑： 00\4/1^01198/2)純化獲得標題化合物（185毫克，27.6%產 率）〇 LC-MS (ESI POS):494.1 (MH+) [實施例42]
201139369 (4&3，朴11，53加3种3,9&11，1(^，1(^8，123)-413，12-二氟_61)-(2-亂-乙酿基）-5-經基_4a，6a-二曱基 -41>,5,6,6&，61)，7,8,9,9&，10，1〇3，1013，11，12-十四氫-4311-8-。丫-戊 搭烯并[2,1-a]菲-2-酮鹽酸鹽(化合物166)之製備 化合物163 (294毫克，0.596毫莫耳)溶解於DCM (20毫升) 及然後添加鹽酸4.0 Μ於二哼4(2.98毫升，11.91毫莫耳）。溶 液於室溫搜拌5小時，及然後溶劑經蒸發及殘餘物於真空乾 燥16小時。然後固體溶解於曱醇(30毫升)及於“π溫熱2〇分 鐘。曱醇經蒸發去除獲得標題化合物（274毫克，0.596毫莫 耳’ 100%產率）。 LC-MS (ESI POS):424.0 (MH+) [實施例43]
(4&3，扑艮53加3批8,9&11,1(^，1(^，123)-41)，12-二氟-61> (2-氟-乙醯基）_8_(4_氟-节基）_5-羧基_4a，6a-二曱基 -41)，5,6加，61)，7,8,9,9&，10，10&，101)，11，12-十四氫-4&11-8-«丫-戊
搭烯并[2, l-a]菲-2-酮(化合物167)之製備 化合物166 (145毫克，0.315毫莫耳）、4-氟苄基溴(0.059毫 升，0.473毫莫耳)及TEA (O.m毫升，0.946毫莫耳)於DCM (1 〇毫升）之混合物於室溫攪拌隔夜。混合物以D c M稀釋及以 100103635 169 201139369 以硫酸鈉脫水 5%碳酸虱納處理。然後有機相以鹽水洗條 及過濾。溶劑經蒸發去除及粗產物藉二4 棺氣化矽凝膠急速層析 術（洗提劑DCM/AcOEt 7/3至1/1)純化獲得固體，固體於乙趟 濕磨。藉過滤回收標題化合物(54毫克，32.2%產率）。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.19 - 7.35 (m, 3 Η), 7.〇2.7. j 8 (ηϊι 2 II), 6.29 (dd, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.49 - 5.79 (m, 1 H), 5.39 (d, 1 H), 5.27 (dd, 1 H), 5.10 (dd, 1 H), 4.07 - 4.23 (m, 1 H), 3.47 (d, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.04 - 3.17 (m, 1 H), 2.91 (t, I H), 2.54 - 2.65 (m, 2 H), 2.36 (d, 1 H), 2.19 - 2.33 (m, 1 H), 1.90 -2.08 (m, 2 H), 1.84 (d, 1 H), l.Sl - 1.73 (m, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.36 (dd, 1 H), 0.91 (s,3H) LC-MS (ESI POS): 532.31 MH+ [a]D25 + 62.6(c0.4,MeOH) 表28列舉之化合物係使用先前對化合物所述程序，始 於適當市售苄基溴製備。 170 100103635 201139369 [表 28] 化合物 結構式 產率 分析 168 31% 1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) ppm 7.26 (d, I H), 7.05 (tt, 1 H), 6.83 -6.99 (m,2H), 6.29 (dd, 1 H), 6.12(s,lH),5.51-5.29 (dd,l H), 5.12 (dd, I H), 4.07 * 4.25 (m, 1 H), 3.54 (d, 1 H), 3.46 (d, I H), 3.05 -3.19(m, lH),2.92(t, 1 H), 2.58 (d, 1 H), 2.55 -2.67 (m, 1 H), 2.43 (d, 1 H), 2.23-234 (m, l H), 1.94 - 2,12 (m, 2 H), 1.84 (d,lH), 1.51-1.76 (m,4 H), 1.49(s, 3 H), 1.32-1.43 (m, 1 H), 0.92 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 550.41 MH+ [^^ + 68.2(0 0.25, MeOH) [實施例44]
(4aS，4bR,5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS,12S)-8-(3,3_:f*-丁基）-4b，12-二亂-6b-(2·氣-乙酿基）-5-控基-4a，6a-二甲基 -413,5,6,6&，61)，7,8,9,9&,10,1(^,1013，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲-2-酮(化合物169)之製備 於密閉容器内，化合物166 (180毫克，0.391毫莫耳），3,3-二曱基丁醛(0.196毫升，1.565毫莫耳)及TEA (0.055毫升， 100103635 171 201139369 0.391毫莫耳）溶解於乙腈(4毫 宅升）添加曱酸（0.120毫升’3.13 毫莫耳)及混合物於職微波騎15分鐘加熱。LC_MS顯示 反應完成。反應混合物以乙酸乙_釋及有㈣以飽和碳酸 風納溶液及以鹽水洗滌。有機層以硫_脫水及過滤。溶劑 經蒸發獲得橙色油，油藉製備性HpLfv 7 ρ / 柯衣mr玍IIPLC(乙醇/水，中性相）純 化獲得標題化合物(55毫克，0·108毫莫耳，27 7%產率）。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.26 (dd, 1 Η), 6.29 (dd, 1 Η) 6 11 (s 1 Η), 5.48 - 5.78 (m, 1 Η), 5.39 (dd, 1 Η), 5.31 (dd, 1 Η), 5.07 (dd ι H) 4 〇5 ' 4.24 (m, 1 H), 2.99 - 3.13 (m, 1 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 2.59 (d, i H), 2.54 - 2.59 ㈣ 1 H)，2.33 (d，1 H)，2.14 - 2.30 (m，3 H)，1.86 - 2·06 (m，2 H)，i,52 · ! 86 (m 4 H)，1.49 (s，3 H>，l .34 (dd，丨 H)，1.26 (t，2 H)，0,90 (s，3 H)，0.84 (s，9 H) ’ LC-MS (ESI POS): 508.46 MH+ [a]D25 + 64.3 (c 0.24, MeOH) 表29列舉之化合物係使用先前對化合物169所述程序，始 於適當市售醛類製備。至於化合物173’4-((4-經基苯基硫基) 曱基）苄醛係如W02009/069032 A2所述製備。 172 100103635 201139369[表 29] 化合物 7 70 結構式 產率 分析 33% lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.25 (m, 1 H), 6.29 (dd, \ H), 6.11 (s, 1 H), 5.45 - 5.81 (m, 1 H), 5.38 - 5.43 (m, 1 H), 5.34 (dd，1 H), 5.07 (dd, 1H), 4.12 - 4.19 (m,lH), 2.99-3.14 (m, i H),2.82-2,%(m，l Η)，2,57(4 2Η), 2.33(d, lH)，2.16-2.30(m，3 H),1.81-2.01(m,3H), 1.51- 1.81 (m,3H), 1.49 (s,3H), 1.40-1.46(m, l H),U8-1.40(ra, 3 H), 0.91 (s,3H), 0.82 (d, 6 H) LC-MS (ESI POS): 494.34 MH+ 【ct]D25 +61.7 (c 0,5, MeOH) F F 22% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.26 (dd, 1 H), 6.29 (άά,1Η),6,11(4 1H), 6.03 (d, 1 H), 5.95 (dq, 1 H), 5,50 -5.76 (m, 1 H), 5.40 - 5.44 (m, 0 H), 5.29 (dd, 1 H), 5.08 (dd, 1 H), 4.08 - 4.20 (m, 1 H), 3.45 (d, 1 H), 3.36 (d, 1 H), 3.03-3.17 (m, 1 H),2.96(t, 1 H), 2.67 (d, 1 H), 2.54-2.64 (111,1^2.37((1,1^,2.22-2.31 (m, I H),2.19(s,3H), 1.79-2.01 (m,4H), 1.51 -1.78 (m, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.34 (dd, 1H), 0.90(s,3 H) LC-MS (ESI POS): 518.4 MH+ [a]D25 + 57.0 (c 0.34, MeOH) 100103635 173 201139369 172 X#’ 39% 'H NMR (300 MHz, DMSO> d6) ppm 7.08 - 7.33 (m, 6 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.47 - 5.77 (ra, 1 H), 5.39 (dd, 1 H),5.31 (dd, 1 H), 5.09 (dd, 1 H)，4.08-4.22 (m, 1 H)， 2.99-3.17 (m, 1 H), 2.84 (t, 1 H), 2.55-2.66 (m, 4 H), 2.41 (d, 1 Η), 2.Π -2.33 (m, 3 H), 1.93-2.09 (m,2H), 1.53-1.93(m,6H), 1.49(s,3H), 1.36 (dd, 1 H), 0.92 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 542.31 MH十 Γα]〇25 + 47.4 (c 0.3, MeOH) 173 30% Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 9.51 (br. s., 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.01 - 7.20 (m, 6 H), 6.56 - 6.80 (m, 2 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.49-5.83 (m, l H), 5.40 (br. s., 1 H), 5.24 {dd, 1 H), 5.09 (dd, 1 H), 4.07 - 4.24 (m, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.35-3.49 (m,2HX3.01 -3.17 (m,lH), 2.90 (t, 1 H), 2.55 - 2.67 (m，2 H)，2.36 (d, 1 H), 2.19-2.32 (m, 1 H), L92-2.10 (m,2H), 1.84(d,lH), 1.51- 1.75 (m, 3 H), 1.49 (s, 3 H),1.36(dd,lH)>0.91(st3 H) LC-MS (ESIPOS): 652.24 MH十 fain25+ 68.3 (c 0.8. MeOH) 174 参 41% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.39 (dd, 1 H), 7.26 (dd, 1 H),6.92(dd, 1 H),6.89 (dd, 1H), 6.29 (dd, 111),6.12 (s, 1 H), 5.48 - 5,83 (m, I H), 5.38 - 5.45 (m, 1 H), 5.27 (dd, 1 H), 5.09 (dd, 1 H), 4.02 -4.22 (m, 1H),3.68 (s,2H), 3.03-3.19 (m, 1 H), 2.92 (t, 1 H), 2.54-2.64(m, 2 H),2.39-2.47(m，1 H)，2,20-2,36(m， 1 H),2.14(dd, 1 H), 1.92- 100103635 174 201139369 2.06(ra, 1 H), 1.84 (d, 1 Η), K5i - 1.76 (m, 3 Η), 1.49 (s, 3 Η), 1.38 (dds l H)s 0.91 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 520,23 MH+ Γαΐη25 + 77.1 fcOAMeOH) 175 ¥ 32% 'H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 7.26 (dd, 1 H), 6.29 (dd} I H), 6J 1 (s, 1 H), 5.47-5.7g (m, 1 H), 5.38 - 5.42 (m, OH), 5.29 (dd, 1 H), 5.07 (dd, 1 H), 4.03 - 4.25 (m, 1 H), 2.97-3.14 (m, 1 H), 2.79 (dd, 1 H), 2.54 - 2.60 (ra, 1 H), 2.40 - 2.48 (m, 2 H), 2.18-2.33 (m, 1 H), t.93-2.17(m, 4H)，1.83- 1.92(m, 1H)， 1.51 - 1.83 (m, 3 Η), !.49 (s,3 H)，1.09- 1.46 (m，7 H)，0.91 (s, 3 H), 0.78(1,6 H) LC-MS (ESI POS): 508.30 MH+ [a]D25 + 43.2 (c 0.22, MeOH) [實施例45]
(4aS，4bR,5S，6aS,6bS，9aR，10aS,10bS,12S)-6b-乙醯基 -4b，12-二氟-5-羥基-4a,6a-二曱基-2-側氧基 -2,413,5,6,6&,613,7,9,9&，10，10&，1013，11，12-十四氫-4汪11-8-吖-戊 搭烯并Ρ,Ι-a]菲-8-羧酸乙烯酯（化合物176)之製備 於密閉容器内，化合物165(592毫克，1.039毫莫耳)及碘化 鈉（2181毫克，14.55毫莫耳）於丙酮（25毫升）之混合物於 100103635 175 201139369 110°C於微波照射下加熱3小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯 及5%Na2S2〇5溶液。有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過 濾。溶劑經蒸發去除獲得標題化合物(495毫克，1〇〇%)。 LC-MS (ESI POS):476.0 MH+ (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS,10bS,12S)-6b-乙醯基 -4b，12-二氟-5-羥基 _4a,6a-二甲基 -415,5,6,6&，61)，7,8,9,93，10，10&，101)，11,12-十四氫-4汪11-8-吖-戊 搭烯并|；2，l-a]菲-2-酮鹽酸鹽（化合物177)之製備 化合物176(495毫克，1.041毫莫耳）及鹽酸4 Μ於二哼咄 (5205微升，20.82毫莫耳)於DCM (20毫升）之溶液於室溫攪 拌30分鐘。溶劑經蒸發去除及粗產物於真空乾燥16小時。粗 產物溶解於甲醇(30毫升）及於45°C攪拌30分鐘。溶劑經蒸發 及粗產物使用乙酸乙酯/乙醚（1/1混合物）濕磨獲得標題化合 物(457毫克，99%)。 LC-MS (ESI POS):406.0 MH+ [實施例46]
(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-6b-乙酿基_8_(3_ 氯-节基）-4b，12-二氟-5-經基-4a，6a-二曱基 -4b，5,6,6a,6b，7,8,9,9a，10，10a，10b,ll，12-+E9t4aHH；^ 100103635 176 201139369 搭烯并[2，l-a]菲_2_酮(化合物178)之製備 化，物177(143毫克’ ο·毫莫耳），卜（漠甲基）_3•氣苯 (55.1微升，0.421毫莫耳)及TEA (113微升，0.809亳莫耳)於 DCM (1〇毫升）之混合物於室溫於氮下攪拌隔夜。粗產物藉 一氧化石夕凝膠層析術（洗提劑：乙酸乙酯/石油醚1/1)純化及 使用二異丙基醚濕磨獲得(79毫克，46.1%產率）。 H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-d6) ppm 7.11 - 7.43 (ra, 5 H), 6.30 (dd, 1 H), 6*13 (s, l H), 5.64 * 5.84 (m, 1 H), 5.41 (dd, I H), 4.17 (dd, 1 H), 3.47 (s, 2 H), 3.05 - 3.22 (m, I H), 2.71 - 2.85 (m, 2 H), 2.53 - 2.62 (m, 2 H), 2.20 - 2.35 (m, 1 H), 2.11 (d. 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.69 - 1.94 (m, 2 H), 1.51 - 1.69 (m, 2 H), 1.49 (s, 3 H), 1.27 - 1.40 (m, 1 H), 0.87 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 530.25 MH+ [a]D25 + 62.69 (c 0.26, MeOH)· 表30列舉之化合物係使用先前對化合物178所述程序而始 於適當市售苄基鹵製備。 [表 30] 化合 物 結構式 產 率 分析 179 1 47% Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.26 (dd, 1 H), 7,04 (tt, 1 H), 6.79 - 6.98 (m, 2 H), 6.30 (dd, 1 H), 6.13 (s, l H), 5.49 - 5.80 (m, 1 H), 5.40 (dd, 1^,4.05- 4.35 (m, 1 H), 3.49 (s, 2 H)t 3.04 - 3.21 (m, 1 H), 2.69 - 2.88 (m, 1 H), 2.54 -2.66 (m, 3 H), 2.21 - 2.36 (m, 1 H),2.l2(dd,l H)} 2.09 (s, 3 H), 2.00 - 2.07 (ιη,ΙΗ), 1.72-1.92 (m, 2 H), 1.51 - 1.68 (m, 2 H), 1.49(s,3H),1.27-139(m,lH), 0.87 (s, 3 H) 100103635 177 201139369 LC-MS (ESI POS): 532.3 MH+ [a]〇25 + 69.7 (c 0.28, MeOH) [實施例47]
(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-6b-乙醯基 -4b, 12-二氣·5-經基-4a，6a-二甲基-8-(5-曱基-σ夫喃-2-基甲 基）-仆，5,6,6&，615,7,8,9,9&，10，10&,1013，11，12-十四氫-如1^-口丫- 戊搭烯并[2，l-a]菲-2-酮（化合物180)之製備 於密閉容器内，化合物177 (306毫克，0.692毫莫耳）’ 5_ 曱基糠醛(344微升，3.46毫莫耳），TEA (97微升，〇.692毫莫 耳）及甲酸(266微升，6.92毫莫耳)於乙腈（15毫升)之混合物於 140。〇於微波照射15分鐘加熱。LC-MS顯示反應完成。洛/夜 分溶於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉溶液，水相以乙酸乙δ旨萃取 及組合有機層以鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水及過滤。溶劑經蔡 發去除獲得油，油藉二氧化矽凝膠層析術(洗提劑乙酸乙醋/ 石油謎1/1)純化。使用石油喊濕磨獲得標題化合物（236毫 克，0.472毫莫耳，68.2%產率）。 Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.26 (dd, l H), 6.30 (dd, 1 Η), 6-12 (S) 1 H), 6,02 (d，1 H}，5.94 (dq，1 H), 5,63 (m，1 H〉，5.41 (dd，.1 H)，4.09 - 4.24 ⑼，】 H), 3.43 (d, 1 H), 3.33 (d, 1 H), 3.02 - 3.20 (m, 1 H), 2.81 (t, 1 H), 2.64 (d. 1 2.39 * 2.47 (m, 2 H), 2.20 - 2.34 (m, I H), 2.19 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.93 - ^06 (m，2 1.74 - 1.93 (m，2 1.49 (s，3 H)，1.39 · L65 (m，2 H)，1.30 (dd，1 H)， 0.85 (s，3 H) 100103635 178 201139369 LC-MS (ESI POS): 500.32 MH+ [a】D25 + 49.17(c2,4，MeOH) 表31列舉之化合物係使用先前對化合物180所述程序而始 於適當市售醛類製備。 [表 31] 化合物 結構式 產率 分析 181 61% •H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppra7,26(dd, 1H), 6.29 (dd, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.45 - 5.84 (m, 1 H), 5.40 (d, 1 H),4.l8(dd, 1 ^,3.05-3.13(111,1H), 2.67-2.75 (m, 1 H), 2.39-2.48 (m, 2 H), 2.16-2.30 (m, 3 H), 2.10 (s, 3H), i.94-2.14(m，2H), 1.87 (brs.,2H), 1.49 (s, 3 H), i.42-1.58(m,2H)tl,21 -1.34(m，4 H), 0.86 (br.s.,3H), 0.84 (s,9 H) LC-MS (ESI POS): 490.38 MH+ [a】D25 + 51.48 (c 0.31，MeOH) 182 。華〆 50% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.27 (dd, 1 H), 6.29 (dd,l H),6.11(s, 1H)* 5.46-5.81 (m, 1 H), 5.40 (dd, 1 H), 4.02 - 4.30 (m, lH),3.01-3.15(m, IH), 2.65-2.73 (m, 1 H), 2.53-2.60 (m, 1 H), 2.43 - 2.47 (m, 2 H), 2.15-2.31 (m, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.82 - 2.07 (m, 4 H), 1.51 -1.67 (m, 2 H), 1.49 (s,3H),1.39 -1.47(m, 1H), U6-1.34(m,3 H), 0.86 (s, 3 H), 0.83 (d, 3 H), 0.82 (d, 3 H) LC-MS (ESI POS): 476.29 MH+ [a]〇25 + 68.32 (c 0.25, MeOH) 100103635 179 201139369 183 9 45% 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm7.19-7.31(m,3H),7.05-7.18 (m, 3 Η), 6.29 (dd, 1 Η), 6.10(s, 1H), 5.48 - 5.80 (m,l H), 5.41 (dd,l 11),3.98-4.31 (m, 1H), 2.93-3.20 (m,lH), 2.64(dd,lH), 2.53-2.59 (mt4 H), 2.41 (d.!H), 2.13-2.35 (m, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.96-2.09 (ms2H), 1.86- 1.95(m,2H), 1.52- 1.72(111,3^,1.49(8,3 H), 1.39-1.48 (m, 1H), 1.32 (dd,lH)t0.87 (s,3H) LC-MS (ESI POS): 524.33 MH+ [a]D23+ 59.4(c 0.24, MeOH) 184 47% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 卩卩《117.38付表 1 H),7,27<dd, J H), 6.92 (dd, 1 H), 6.88 (m, 1II), 6.30(dd,l H), 6.13 (s,lH), 5.46 - 5.82 (m, 1 H), 5.40 (d, 1 H>，4.01-4.32 (nUH), 3.65 (s, 2 H), 3.03 - 3.22 (m, 1 H),2.69-2.86 (m, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 ^,2.38-2.46(111, 1 H),2.25-2.35 (m, 1 H), 2.20 (dd, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 1.99-2.06 (m, 1 H), 1.70- 1.96 (m,2H), t.5I -1.67 (m,2H), 1.49 (s, 3 H), 1.34 (dd, 1 H),0.86(s,3H) LC-MS (ESI POS): 502.22 MH+ ia]D25 + 92.8 (c 0.25, MeOH) [實施例48]
(4汪8，仆11，53,633,653,9311，10&3，1(^3，123)-413，12-二氟-5-羥 基-4a，6a·二曱基-6b-(2-曱基硫烷基-乙醯基）·2-側氧基 -2,41)，5,6,6&，61)，7,9,9&，10，1(^，101),11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊 100103635 180 201139369 搭烯并[2，l-a]菲-8-羧酸乙烯酯（化合物185)之製備 化合物164 (203毫克，0.413毫莫耳），曱烷磺醯氯(38 6微 升，〇.496毫莫耳)及DIPEA (108微升，〇·620毫莫耳)於無水 DMF(3毫升)之混合物於氮下於室溫攪拌丨小時。進一步添加 曱烷磺醯氯（16.09微升，0.207毫莫耳)及DIPEA (54.1微升， 0.310毫莫耳）’混合物於室溫攪拌2小時。添加乙硫醇酸鈉（87 毫克1.239¾莫耳)及混合物於室溫授摔16小時。反應混合 物分溶於乙酸乙酯及鹽水，然後水相以乙酸乙酯萃取，組合 有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。溶劑經蒸發去除 獲得油，油藉二氧化矽凝膠層析術(洗提劑：乙酸乙酯/石油 醚2/3)純化獲得標題化合物（118毫克，〇 226毫莫耳，54 產率）。 LC-MS (ESI P〇S):544.3 M+Na+ (4aS,4bR,5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-4b，12-二氟-5-羥 基-4a，6a-二甲基_6b_(2_曱基硫烷基乙醯 基)-朴，5,6取61),7,8,9,93，10，103，101)，11，12-十四氫-4扭-8-口丫- 戊搭烯并[2，l-a]菲-2-酮鹽酸鹽(化合物186)之製備 化合物185 (122毫克，0.234毫莫耳)於鹽酸4 Μ於二哼咄(2 . 毫升，8.00毫莫耳)於DCM (10毫升)之混合物於室溫攪拌2小 -· 時，然後洛劑經蒸發去除及粗產物於真空乾燥16小時。添加 甲醇（15毫升)及溶液於45t：攪拌2〇分鐘。溶劑經蒸發去除獲 得標題化合物（106毫克，93%產率）。 100103635 181 201139369 LC-MS (ESI POS):452.3 MH+ [實施例49]
(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3-氯-节 基)-4b，12-一 l- 5·經基-4a，6a-二曱基-6b-(2-甲基硫烧基·乙 醯基）-4b，5,6,6a，6b，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll，12-十四氫_4aH-8-吖-戊搭烯并[2，l-a]菲-2-酮(化合物l87)之製備 化合物186 (103毫克，0.211毫莫耳），3-氣苄基溴(66.〇微 升，0.317毫莫耳)及TEA (88微升’ 0.633毫莫耳)於DCM (10 毫升）之溶液於室溫於氮下攪拌16小時。溶液以DCM稀釋及 以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。溶劑經蒸發及粗產物係 藉二氧化矽凝膠層析術(洗提劑：DCM/Me〇H 99/1)純化。使 用石油醚濕磨獲得標題化合物(36毫克，29.6°/。產率）。 _H NMR W MHz，DMS0.d6) ppm 7·ϋ4 · 7 仰㈣ $ 印，6 29 ⑽^ h)， 6.12 (s, I H), 5.45 - 5.80 (m, 1 H), 5.39 (dd, 1 H), 4.08 - 4.25 (m, 1 H), 3.63 (d, 1 H), 3.41 - 3.54 (m, 3 H), 3.08 - 3.24 (m, 1 H), 2.89 (t> ! H), 2.61 (d, 1 H), 2.56 -2.61 (m, 1 H), 2.44 (d, 1 H), 2.22 - 2.36 (m, l H), 2.06.2.16 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.52«1.94 (m, 4 H), 1.49 (s, 3 H), 1.35 (dd, 1 H), 〇.9〇 (S) 3 h) LC-MS (ESI POS): 576.21 MH+ [a]〇25 + 83.36 (c 0.28, MeOH) [實施例50] 100103635 182 201139369
(438，仆11，58,6及8,658,9311，1(^8，1(^3，123)-8-(3,3-二甲基_ 丁基）_4b，12-二氣-5-經基-4a，6a-二甲基-2-侧氧凡 -2,41)，5,6,6&，7,8,9,93，10，10&，1013，11，12-十四氫-4&11-8_。丫_戍 搭烯并[2，l-a]菲-6b-硫代曱酸S-氟曱酯（化合物188)之製備 化合物102 (177毫克，0.360毫莫耳），HATU (151毫克， 0.396¾莫耳)及N-曱基味琳(〇,〇44毫升’ 0.396毫莫耳)於無水 DMF (4毫升）之混合物於6〇°C於氮下攪拌40分鐘。冷卻至室 溫後，添加無水硫化氫鈉（60.6毫克，1.080毫莫耳)及溶液於 室溫攪拌1小時。添加溴氟曱烷(0.360毫升，〇.720毫莫耳， 於DMF之2 Μ溶液)及混合物於室溫攪拌丨小時。反應混合物 分溶於乙酸乙酯及鹽水，水相以乙酸乙酯萃取，組合有機層 以硫酸鈉脫水及過濾。蒸發去除溶劑後，粗產物藉製備性 HPLC(乙腈/水，不含三氟乙酸）獲得標題化合物（52毫克， 0.096毫莫耳，26.8%產率）。 lH NMR (300 MHzf DMSO-d6) ppm 7.25 (dd, I H), 6.30 (dd, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.94 (dd, 1 H), 5.89 (dd, 1 H), 5.54 - 5.76 (m, I H), 5.53 (dd, 1 H), 4'〇6 - ’ 4.25 (m, 1 H), 3.11 - 3.24 (m, 1 H), 2.97 (t, 1 H), 2.83 (d, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2.38 (d, 1 H), 2.19 - 2.31 (m, 3 H), 1.88 - 2.06 (m, 3 H), 1.53 - 1.82 („, 2 H), 1.49 (s, 3 H), 1.31 -1.47 (m, 2 H), L20 - 1.30 (m, 2 H), 0.95 (s, 3 H), 〇.g4 (s 9 h), LC-MS (ESI POS): 540.6 MH+ [a]D25 + 68.6 (c 0.34, MeOH) 100103635 183 201139369 表32列舉之化合物係使用先前對化合物188所述程序，始 於前述適當缓酸99、100、101製備。 [表 32] 化合物 結構式 ---— 產率 分析 189 30% lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.25 (ddt l H), 6.30 (del, 1 H), 6.11(s, 1 H), 5.94 (dd,lH), 5.89 (dd, 1 H), 5.53 - 5.77 (m, 1 H), 5.53 (dd, 1 H), 4.10-4.28 (m, 1 H), 3.13 - 3.25 (m, 1 H), 2.95 (t, 1H),2.82 (d,l H), 2.56 - 2.67 (m, 1 H), 2.38((1,1 H), 2.17-2.31 (m, 3 H), 1.88 - 2.09 (m, 3 H), t.52- 1.84(m,5H), 1.49 (5,3 H), 1.36 (dd, 1 H), 1.18- 1.29 (m, 1 H),0.95 (s, 3 H), 0.82 (d,6H) LC-MS (ESI POS): 526.39 MH+ [α]〇25 + 59.17 (c 0.29, CHC13) 190 ~~----------— 23% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.25 (dd, 1 H), 6.30 (dd, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.04 (d, 1 H), 5.94 (dq, 1 H), 5.94 (ddt 1 H), 5.89 (dd, 1 H), 5.55 - 5.74 (m, I H), 5.53 (dd, 1H), 4.07-4·26 (m,〗H), 3,45 (tU H), 338 (d, 1 H), 3.15-3.25 (m，1 H), 3.02 (t, 1 H)，2.93 (d, 1H), 2.56 - 2.68 (m,l H), 2.42 (d, 1 H), 2.21 -2.33 (m, 1 H)}2.18(d,3H), 1.89 - 2.06 (m, 3 H), 1.52- 100103635 184 201139369
[實施例51] 20% 1.77(n〇H)，1.49(s,3H)， 1.30 - 1.42 (m, 1 H), 0.94 (s, 3H) LC-MS (ESI POS): 550.25 MH+ [ajo25 + 61.7 (c 0.45, MeOH) 'HNMR(300MHz, DMSO-d6) ppm 7.25 (dd, 1 H), 7.05 (tt, 1 H), 6.83 -6.98 (m? 2 H), 6.30 (dd, 1 H), 6.13(s, IH), 5.96 (dd,l H)s 5.91 (dd, 1 H), 5.54 -5.78 (m, 1 H), 5.52 (dd, 1 H), 4.0t-4.25 (m, 1 H>, 3.59 (d, 1 H), 3.46 (d, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 3.03 (t, 1 H), 2.83 (d, 1 H), 2.56 -2.70 (m, 1 H), 2.43 (d, 1 H), 2.21-2.37(m,lH),1.89-2.13(ra,3H), 1.51-1.76 (m, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.41 (dd, 1H), 0.96 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 582.4 MH+ [a]D25 +84.15 (c 0.26, CHC13)_
(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR,10aS，10bS，12S)-8-(3-氣-苄 基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a,10，10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊 100103635 185 201139369
搭稀并[2，l-a]菲-6b-硫代曱酸S-1甲醋（化合物192)之製備 方法A 化合物95 (600毫克，1.128毫莫耳）、HATU (472毫克，1·241 毫莫耳）及Ν-曱基咮琳（124微升，1.128毫莫耳)於無水DMF (1〇毫升）之混合物於7〇°c攪拌3小時。進一步添加HATU (86 毫克’ 0.226毫莫耳）及反應混合物於70〇c攪拌丨小時。冷卻 至室溫後，添加無水硫化氫鈉（190毫克，3.38毫莫耳）。所得 洛液於室溫攪拌3小時’然後添加溴氣甲烷(22〇微升，3 38 毫莫耳）及所得混合物於室溫攪拌48小時。反應混合物分溶 於乙酸乙酯及鹽水；水相經分離及以乙酸乙酯萃取。組合有 機層以鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水及過濾。溶劑經蒸發去除獲 知/由’油藉一氧化石夕凝膠層析術(DCM/AcOEt 95/5)純化獲得 標題化合物（164毫克，24.3%)。 'H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-d6) ppm 7.27 (d, 1 Η) 7.15 - 7.35 (m, 4 Η) 6.29 (dd, l Η) 6.12 (s, 1 H) 5.54 - 5.84 (m, 1 H) 5.52 (d, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 4.08 -4.26 (m> 1 H) 3.51 - 3.64 (m, l H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.18 - 3.24 (m, I H) 3.04 (t, 1 H) 2.80 (d, 1 H) 2.62 (d, 1 H) 2.38 (d, 1 H) 2.22 - 2.33 (m, 1 H) 1.96 - 2.12 (m, 2 H) 1.90 (d, 1 H) 1.52 - 1.82 (m, 3 H) 1.49 (s, 3 H) 1.40 (dd, 1 H) 0.97 (s, 3 H). LC-MS (ESI P〇S)： 596.23 MH+ [a]D25 + 86,9 (c 0.2, CHCb) 表33列舉之化合物係使用先前對化合物192所述程序而始 於前述化合物93製備。 100103635 186 201139369 [表 33] 化合物 結構式 產率 分析 Γ LC-MS (ESI 195 70% POS):562.1 MH+ Cr 1 (4aS,4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3-氣-苄 基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二甲基-2-侧氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a,10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲-6b-硫代甲酸S-碘曱酯（化合物193)之製備 化合物192 (220毫克，0.369毫莫耳）及碘化鈉(498毫克， 3.32毫莫耳)於丙酮(20毫升）之混合物回流攪拌6小時，於室 溫放置隔夜及然後回流8小時及於室溫放置隔夜。反應混合 物分溶於乙酸乙酯及5% Na2S205溶液。水相以乙酸乙酯萃取 及組合有機層以鹽水洗條，以硫酸納脫水及過滤。溶劑經蒸 發去除，獲得標題化合物(240毫克，95%產率）。粗產物未經 任何進一步純化。 LC-MS (ESI POS):596.23 MH+ 表34列舉之化合物係使用先前對化合物193所述程序而始 於前述化合物195製備。 100103635 187 201139369 [表 34] 化合物 結構式 產率 分析 196 81% LC-MS (ESI POS): 654.2 MH+ (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3-氣-苄 基）-4b，12-二氟-5-經基-4a，6a-二曱基-2-側氧基 -2,41?，5,6,6&，7,8,9,9&，10，1〇3，101)，11，12-十四氫-4&11-8-吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲-6b-硫代曱酸S-氟曱酯三氟乙酸鹽（化合物 194)之製備 化合物193 (240毫克，0.349毫莫耳）及氟化銀(89毫克， 0.698毫莫耳)於無水乙腈（15毫升）之混合物於暗處於室溫於 氮下授拌1小時30分。反應混合物經傾析及殘餘銀鹽以二0号 °山洗數次。有機層經組合及溶劑經蒸發去除。所得粗產物藉 製備性HPLC純化獲得標題化合物(20毫克，0.029毫莫耳， 8.26%產率）。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6 Na2C03) ppm 7.21 - 7.38 (m, 4 H), 7.17 (dt, 1 H), 6.29 (dd, I H), 6.12 (s, 1 H), 5.96 (dd, 1 H), 5.90 (dd, 1 H), 5.47 - 5.77 (m, 1 H), 4.10 - 4.23 (m, 1 H), 3.56 (d, 1 H), 3.45 (d, 1 H), 2.95 - 3.05 (m, 1 H), 2.83 (d, 1 H), 2.56 - 2.62 (m, 1 H), 2.42 (d, 1 H), 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 1.87 - 2.14 (m, 3 H), 1.53 - 1.76 (m, 4 H), 1.49 (s, 3 H), 1.35 - 1.45 (m, 1 H), 0.96 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 580.27 MH+ 表35列舉之化合物係使用先前對化合物194所述程序而始 188 100103635 201139369 於前述化合物196製備。於藉製備性HPLC純化前反應係使用 鹽酸於二呤4淬熄。 [表 35] 化合物 、结構式 產率 分析 197 rF 11% *HNMR (300 MHz， DMSO-d6) ppm 10.19 (br. s., lH)7.32-7.62(m,5 H)7.26(d,lH) 6.32 (d, 1 H) 6.14(s, i H)5.96 (d,2 H) 5.45 - 5.81 (m, 2 H) 4.27 - 4.66 (m, 2 H) 4.09 - 4.27 (m, 1 H) 3.53 - 4.01 (m, 3 H) 3.40-3.50 (m, 1 。過 i H)2.7B-3.12(m, 1 H) 2.55 - 2.68 (m, 2 H) 2.23 -2.40 (m, 1 H) 1.98 - 2.24 (in,丨 H) 1.92 (41 H> 1.54- 1.83 (m, 3 H) 1.50 (s,3H)0.95(s,3H) LOMS (ESI POS): 546.3 MH+ [實施例52]
(4aS，4bR，5S,6aS,6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-¥*-4b，12·: 氟-5-羥基-4a，6a-二甲基-2-侧氧基 -2,41)，5,6,6&，7,8,9,93，10,10&，101)，11，12-十四氫-4311-8-吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲-6b-硫代甲酸S-氣曱酯（化合物195)之製備 方法B 100103635 189 201139369 化合物93 (257毫克，0.517毫莫耳）、HATU (196毫克，0.517 毫莫耳)及Ν-甲基咮啉(56.8微升，0.517毫莫耳)於無水DMF (5毫升）之混合物於7(rC於氮下攪拌丨小時。又添加HATU (4〇 毫克，0.105毫莫耳)及所得混合物於70ΐ攪拌3〇分鐘。溶液 冷卻至室溫及其倒入硫代乙酸(74.2微升，1.033毫莫耳)於無 水DMF (2毫升）之溶液内。所得溶液於室溫於氮下攪拌2小 時。添加硫代乙酸鉀(59.0毫克，〇.517毫莫耳)及混合物於室 溫攪拌2小時。添加碳酸氫鈉（87毫克，1〇33毫莫耳)及溴氣 曱烷（101微升，1.550毫莫耳）。所得混合物於室溫於氮下攪 拌隔仪。反應混合物分溶於乙酸乙酯及鹽水；水相以乙酸乙 酉曰萃取及組合有機層以鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水及過濾。溶 劑經瘵發去除及粗產物藉二氧化矽凝膠層析術（乙酸乙酯/ 石油縫3 / 7)純化獲得固體，固體進—步使用石_濕磨獲得 標題化合物(32毫克，10.9%)。 NMR (鄉戰圆〇_d6> ppm 7观· 7 47 (m，6 Η) 6 29 (机】Η) 6Λ2 (s, . Η) 5.54 - 5.77 (m, 1 Η) 5.52 (d, t H) 5 2 ^ 4 〇3 ^ 4^ ^ j ^ 3.55 H) 3.倾 ^ H) 3.18 - 3.24 (m, , H) 3 〇2 (u 印 2观！ h) 2 61 2.69(m, I Η)2.3» -2.44(,,, H)2.28(s, 1 H) , 51., 76(^ 3 Η) 1.49 (s, 3 Η) 1.33 - 1.45 (m, 1 Η) 0.97 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 562.18 MH+ [a]〇25 + 94.48 (c 0.29, MeOH) [實施例53] 100103635 190 201139369
(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3-氯 _ 节 基）-4b，12-二氟-5-羥基-4a，6a-二甲基-2·侧氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10,10a，10b，ll，12-十四氫-4aH-8-吖-戊 搭烯并[2,1 -a]菲-6b-硫代曱酸S-(2-側氧基-丙基）(化合物 198)之製備 化合物95 (200毫克’0.376毫莫耳）、HATU (172毫克，0.451 毫莫耳）及N-甲基咮啉(41.3微升，〇.376毫莫耳）於無水dmf (4毫升）之混合物於7(TC攪拌丨小時；冷卻至室溫後，添加無 水石瓜化氫鈉（63.2毫克，1.128毫莫耳）及混合物於室溫擾拌3 小時。添加氯丙酮（6〇.〇微升，〇 752毫莫耳）及固體即刻沈 ;廣又。混合物分溶於乙酸乙酯及鹽水。水相以乙酸乙酯萃取及 然後組合有機層以鹽水n以硫義脫水及箱、。蒸發去 除&劑獲付油’油藉二氧化石夕凝膠層析術（乙酸乙g|/石油喊 2/3)，，.屯化’及然後使用乙酸乙龍及石油鍵（W混合物）濕磨獲 得標題化合物（140毫克’ 61 6%產率）。 100103635 191 201139369 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.01 - 7.42 (m, 5 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.52 - 5.79 (m, 1 H), 5.50 (dd, 1 H), 4.09 - 4.22 (m, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.56 (d, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.13 - 3.24 (m, 1 H), 2.98 (t, 1 H), 2.80 (d, 1 H), 2.55 - 2.67 (m, 1 H), 2.42 (d, 1 H), 2.23 - 2.34 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 1.85-2.13 (m, 3 H), 1.53 - 1.77 (m, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.38 (dd, 1 H), 0.96 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS)： 604.27 MH+ [a]D23 + 79.04 (c 0.23, MeOH) 表36列舉之化合物係藉前文對化合物198所述程序，始於 前述適當羧酸（93，95)及使用適當市售烷基鹵作為烷化劑 (於碳酸氫鈉存在下進行201之烷化）製備。 192 100103635 201139369 [表 36] 化合物 結構式 產率 分析 199 33% ]HNMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.10-7.41 (m, 5 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.12(s, 1 H), 5.51-5.80 (m, lH)r5.49(dd, 1 H),4.50 (dv2 H)，4.07 - 4,25 (m，1 H)，3.58 (d，1 H)，3.41 (d，1 H), 3.15-3.26 (ra,3H), 3.00 (t, 1 H), 2.81 (d, L H), 2.55 -2.69 (m, 1 H), 2.39 (d, 1 H), 2.20 - 2.34 (m, 1 H), 1.87-2· 13 (m，3 H), L60> 1.79 (m,2H), 1.53-1.61 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.35- 1.44 (m, 1 H),0.95 (s, 3H) LC-MS (ESI POS): 594.25 MH+ [α]〇25 +93.57 (c 0.23, CHC13) 200 F 65% lHNMR(300 MHz, DMSO-d6)ppm 7.21-7.37 (m, 4 H), 7.16-7.22 (m, 1 H), 6.29 (dd, l H), 6.12 (s, 1 H), 5.54 (dd, I H), 5.50 -5.78 (m, 1 H), 4.10-4.25 (m, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 3.57 (d» 1 H>, 3.44(41 H), 3.18 -3.25 (m, 1 H), 3.04 (t, L H), 2.81 (d, ί H), 2.56 -2.68 (m, 1 H), 2.40 (d, 1 H), 2.21-2.34(1X1,1 H), 1.95-2.14(m,2H),L90(d, 1H), 1.52- 1.77(m，3H)，1.49(s, 3 H), 1.41 (dd, 1 H), 0.97 (s, 3H) LC-MS (ESI POS): 587.17 MH+ [a]D25 + 63.05 (c 0.21, MeOH) 100103635 193 201139369 ,HNMR(300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.08 · 7.44 (m,6H) 6.29 (dd, 1 H) 6.13 (s, 1 H) 5.56 - 5.80 (m, 1 H) 5.53 (d, 1 H) 4.14 (d, 1 H) 4.02(s,2H)3.55(cUH) 3.42 (cUH) 3.13-3,24 (m， L H) 3.05 (t, 1 H) 2.81 (d, 1 201 22% H) 2.60 - 2.67 (m, 1 H) 2.37 (d, 1H) 2.24- 2.32 (m,lH) 1.97-2.12 (in, 2 H) 1.90 (d, 1 IH) 1.53- 1.80(m,3H) 1.49 (s, 3 H) 1.34- 1.46 (m， 1 H)0.97(s,3H) LC-MS (ESI POS): 553.22 MH+ [a]〇25 +101.0 (c 0.23, MeOH) [實施例54]
(4&8，扑11，58,638,653,9&11，10&3，1(^3，123)-8-苄基-41)，12-二 氟-5-經基 -4a，6a-二曱基 -2_側氧基 -2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b，ll,12-十四氫-4aH-8-吖-戊 搭烯并[2，l-a]菲-6b-硫代甲酸S-(2-側氧基-四氫·呋喃-3-基) 酯（化合物2〇2)之製備 化合物93及1，1-羰基二咪唑(74 3毫克，〇 458毫莫耳)於無 水DMF (3毫升）之溶液於室溫於氮下攪拌丨小時及於幻^攪 拌1小時30分。混合物冷卻至室溫及添加4-二甲基胺基吡啶 (46_7毫克’ 0.382毫莫耳）及3_毓二氫呋喃_2(3Η)·酮（54 j毫 100103635 194 201139369 克，〇·458毫莫耳)於無水DMF(1.2毫升)之溶液。混合物於室 溫攪拌1小時及然後於7(TC攪拌48小時。混合物以乙酸乙酯 稀釋及以鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及過濾。溶劑經蒸 發獲得褐色油，油係藉二氧化矽凝膠層析術（乙酸乙酯/石油 醚45/55)純化獲得標題化合物(3〇毫克，〇 〇5〇毫莫耳，13 14% 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.10 - 7.39 (m, 6 Η), 6.29 (dd, 1 Η), 產率）。
2.79 (d, 1 Η), 2.60 - 2,71 (m, 1 Η), 2.32 -2.12 (m, 3 Η), 1.52 - 1.78 (m, 3 Η), 1.^ 0.99 (s, 3 Η) LC-MS (ESI POS): 598.27 MH+ 表37列舉之化合物係藉先前對化合物2〇2所述程序，使用 市售乙硫醇酸鈉製備(DMAp並未用於本例）。 100103635 195 201139369 [表 37] 化合物 結構式 產率 分析 203 15% 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.08 -7.34 (m, 6 Η), 6.29 (dd, 1 Η), 6,12 (s, 1 Η), 5.50-5.80 (m, 1 Η), 5.47 (br. s.，丨 H)， 4.09 - 4.23 (m, 1 H), 3.52 (d，1 H), 3.40 (d， 1 H), 3.16-3.25 (m, 1 H), 2.95 (t, 1 H), 2.85 (qd, 2 H), 2.77 (d，lH)，2.38(cU H), 2.21 - 2.33 (m, 1 H), 1.98-2.10 (m, 2 H), 1.95 (d, 1H),1.51 -1.72 (m, 4 H), 1.49 (s,3H), 1.37(dd, 1 H), U9(t,3H), 0.94 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 542.12 MH+ [a]D25 + 93.8 (MeOH, c0.3) 說明：
*NMR s==單峰 d=雙峰 t=三峰 q=四峰 dd=雙峰之雙峰 m=多蜂 br=寬 100103635 196 201139369 本發明化合物之藥理活性 活體試驗研究 [實施例55] 脂多醣(LPS)-誘導肺臟嗜中性細胞增多 本發明所述化合物之強度係遵照A· Miller-Larsson及其同 仁（Am J Respir Crit Care Med Vol 162_ ppl455-1461，2000)所 述方法略有修改而於急性肺發炎研究模型中於活體試驗評 估。 試驗係於史伯格拉利（Sprague-Dawley)雄大鼠（200克）進 行。 脂多畴之氣管内滴注結果導致BALF之嗜中性血球濃度有 統計上顯著增高，此乃急性進行中肺發炎的指標。 用於可產生75%抑制之糖皮質激素劑量（ED75劑量）評估 測試，在脂多醣挑釁之前1小時呈懸浮液(〇2%吐溫(Tween) 80於氣化鈉0.9%)投予化合物(〇·〇ι_3微莫耳/千克體重）。 試驗化合物對脂多醣誘導肺臟嗜中性細胞增多之抑制功 效的劑量反應曲線經進行’取糖皮f激素之胸5劑量作為 本生物檢定分析中之強度測量值。本專利案所述最強力化合 物之ED75劑量值為0.2至1.5微莫耳/千克體重。 試管内試驗研究 [實施例56] 糖皮質激素受體(GR)轉位檢定分析方案 100103635 197 201139369 本發明化合物之GR核轉位之定量測量係根據ASSAY Drug Devel.Technol.，4(3)，263-272，2006，透過DiscoveRx (美國加州弗利蒙）開發的酶片段補償（Enzyme Fragment Complementation(EFC))格式於新穎基於細胞之GR-轉位檢 定分析進行。
DiscoveRx檢定分析係使用b-半乳糖苷（b-gal)之EFC作為 經過基因改造CHO-K1生物感測器細胞内GR-轉位的指標。 b-gal之酶受體(EA)片段係駐在於細胞核，如經由使用專有 的序列添加及修改集合設計。b-gal的小型胜肽酶捐贈者(ED) 片段係直接融合至GR之C端，且係於無受體傳訊之存在下局 部位在胞質。結合至GR配體時，複體轉位至核，於該處藉 補償而恢復完整酶活性，及檢測b-gal活性。 穩定地表現b-gal之NLS-酶受體片段(EA)及b-gal之GR-酶 捐贈者（ED)片段之CHO-K1細胞係於含5%二氧化碳及95% 空氣之潮濕環境下於37°C維持於F12培養基(Invitrogen，美 國加州卡爾司貝）。該培養基含有10%FBS，2mML-麩胺， 50單位/毫升青黴素（penicillin)、50微克/毫升鏈黴素 (streptomycin)，250微克/毫升潮黴素(hygromycin)及 500微克 /毫升 G418 (Invitrogen)。 GR-轉位係使用含有細胞膜通透劑及β-gal酶基質 (DiscoveRx，美國加州弗利蒙）之PathHunter檢測套件組測 量。全部化合物係使用從10·11至1(Γ6 Μ之不等濃度筛檢。檢 100103635 198 201139369 定分析係於48孔（105細胞/孔）進行。於37。(：與經過篩檢的細 胞共同培養兩小時。藉添加得自DiscoveRx供應之套件組之 檢測緩衝液及於室溫培養1小時進行檢測。使用CENTRO LB 960微孔板讀取器（Berthold Technologies)檢測亮度。 EC5〇之統計分析及測定係使用Prism版本3.0 Graphpad軟 體（美國加州聖地牙哥）進行。 化合物係以GR-轉位檢定分析進行檢定分析，顯示！ nM至 20 nM之EC50。 [實施例57] 於RAW 264.7巨噬細胞之LPS-誘導氧化氮製造之抑制作 用 基於巨噬細胞鼠細胞系RAW 264.7之試管内試驗研究模 型用來測試本發明之皮質類固醇之抗發炎功效。 發炎過程中，藉NO合成酶之可誘導同功型（iN〇s)製造大 量氧化氮(NO)。細菌性脂多醣(LPS)常用於實驗設計中刺激 巨噬細胞的發炎反應。 細胞係於不含酚紅之細胞培養基（補充經過熱去活化之 10%胎牛血清’ 2 mM麵胺，1〇〇單位/毫升青黴素及〇 i毫克/ 毫升鏈黴素之RPMI)生長。藉將細胞與LPS共同培養24小時 提引出細胞刺激至100奈克/毫升之終濃度範圍。使用本發明 化合物之處理係藉暴露於脂多醣之前15分鐘，添加此等彳匕& 物於DMSO載媒劑(0.1%終濃摩）至最終期望濃度進行。至於 100103635 199 201139369 氧化氮之製造指標’係經由使用Γ . uriess比色及m
Neuroimmunol·，150, 29-36, 2004)測量细久愿 焱過調理的拉I美内 之亞硝酸濃度。 ）。蚕暴円 IC50之統計分析及測定係經由 吏用Prism麻太3 〇
Graphpad軟體(加州聖地牙哥)進行。於本 不· IC50值包含〇.2 nM至20 nM。 月化s物測試之 藥動學特徵：肺滯留 肺滞留係藉兩個參數測定：MRTT(^a 肺臟之平均存 間），亦即化合物滯留於肺臟之時間，复 h帝留牙 、马氧管内投苴 耳/千克後，藉將肺臟均化測定大鼠肺臟之最故可、、卞械旲 物濃度之時間；及C48L/C〇.5M%)，亦即氣管二== 時肺臟中之化合物數量相對於投藥後〇25小時肺臟内之相 同化合物數量之百分比。 MRTL及C48L/CQ.5L (%)為單劑肺臟投藥後藥物效果之兩項 可測量且具有預測性之持續作用時間參數。 本發明化合物顯示肺臟清除極為緩慢，MRTL高於20小時 及 C48L/C0.5L南於20%。 100103635 200

Claims (1)

  1. 201139369 七、申請專利範圍： 1. 一種通式(I)化合物
    其中 Rl為(CH2W(CH‘-Z'，其中·，分別為〇、鴻2 ; V為不存在或係選自_〇_、s、七⑶〇及紐； Z為單鍵或係選自-S-、_〇_、羧基、叛基、A%)環烧基、 nr5及NR5C(0)- ’其中r5為JJ或係選自於選擇性地經以 CN取代之(Cl_c6)錄、仏如魏基、絲、芳基 烷基、芳基(Cs-C8)伸環烷基及雜芳基； R4係選自於由下列所組成之組群： • _H、-OH、_CN、-SH或鹵原子； - (C1-C6)烧基、（CrC6)烧基續醯基、（(VC6)烧基致 基、（CrC6)烷基羰基及(crc8)環烷基，其中該等烷 基之氫原子中之一者或多者可選擇性地經以選自 於侧氧基、-CN、-SH或鹵原子中之一或多個基團 取代； - 選擇性地經以一或多個鹵原子或側氧基取代之一 環系、二環系、或三環系飽和環、部分飽和環或全 100103635 201 201139369 然不飽和％、’諸如(C3-C8)環烧基、雜(crc8)環产 基、芳基或雜芳基；及其中當尺4狀5皆為(Ci·^) 烧基時，其可與其所鍵聯之氮原子共同形成4-4 雜環； R2為(CH2)m-W_W，-M-R6，其中㈣或出； W為單鍵或係選自_s_、_〇_、縣及硫幾基； W為不存在、NH或伸芳基； Μ為不存在或係選自於(C〗_C6)烧基硫烧基、烧基磺 醯基及(CrC6)烧基亞磺醯基； Re係選自於由下列所組成之組群： - Η ； (Ci-C6)燒基； 一環系、一環系、或三環系飽和環、部分不飽和環 或全然不飽和環’諸如（c3-c8)環烷基、芳基、雜 (CrCs)環烷基或含3至1〇個環原子之雜芳基，其中 該雜（C3_C8)環烷基及該雜芳基具有至少一個環原 子其為選自於N、NH、S及〇中之雜原子基，及其 中前述環中之任一者係選擇性地經以選自於側氧 基、OH、CN、C00H、（CpCe)烧氧基、函(Q-Cy 烷氧基、芳基(CrC6)烷基、（CrC6)烷基、鹵（CVQ) 烷基、氰基、0C0(CrC6)烷基及鹵原子中之一或多 個基團取代； 100103635 202 201139369 _ -OR7， - -OCOR7 ; - -COR7 ; - -COOR8 ; - -CONR9R10; - -CSNR9R10 ; - -S(0)2Rh ； 其中R7、R8及R"分別係選自（C「C6)烷基、（c2-C6)稀基、 (CrCs)環烧基、（CkC6)烧基芳基、芳基烧基，及飽 和、部分不飽和或全然不飽和選擇性地稠合環，諸如芳基、 雜環(Ci-C6)烧基或含有3至10個環原子之雜芳基，其中至少 一個環原子為選自於N、NH、S及Ο中之雜原子基，該等基 團可選擇性地經以選自於函原子、氰基、硝基、（Ci_c6)烷基、 芳基、雜芳基、羥基、胺基或烷氧基中之一或多個取代基取 代； 及其中R9及Rio分別係選自Η、（C「C6)烧基、（C3-C8)環烷 基、芳基(CVC6)烧基’及飽和、部分不飽和或全然不飽和選 擇[生地铜合環’諸如芳基、雜環(CrC6)烧基、或含有3至1〇 個%<原子之雜芳基’其中至少一個環原子為選自於N、NH、 S及〇t之雜原子基，該等基團可選擇性地經以選自於齒原 ^ "肖基（Cl~C6)燒基、經基中之一或多個取代基取 代以及以9及尺10皆為（CVC6)炫基時，其可與其鍵聯之氮 100103635 203 201139369 原子共同形成4-8員雜環； R3係選自於由下列所組成之組群： - Η ； 芳基； - C(0)0Rl2，其中Ri2係選自 H、（CrC6)烷基、（C3-C8) 環烷基、芳基及雜芳基； - c(o)nr13r14,其中r13及Rl4分別係選自h、（Ci_C6) 烷基、（CrC：8)環烷基、芳基(Ci_C6)烷基，及飽和、 部分不飽和或全然不飽和選擇性地稠合環，諸如芳 基、雜(Cs-Cs)環烷基、或含有3至1〇個環原子之雜 芳基，其中至少一個環原子為選自於N、NH、s及 0中之雜原子基，該等基團可選擇性地經以選自於 鹵原子、氰基、石肖基、（CrC6)燒基、經基中之一或 多個取代基取代，以及當〜及Rl4^(CVC6)炫基 時，其可與其鍵聯之氮原子共同形成48員雜環； X及Y分別係選自Η及齒原子； 及其醫藥上可接受之鹽。 2.如申請專利範圍第！項之化合物，其係、以通式⑺表示，
    100103635 204 201139369 其中於位置5之碳原子之组態為S，於位置仏為3 ,於位置 6b為S，於位置9a為R，於位置i〇a為s，於位置1〇|3為3，當X 為鹵原子時於位置4a為S，或當X為氫時於位置如為尺，當χ 為鹵原子時於位置4b為R，或當X為氫時於位置41?為3，及當 X為鹵原子時於位置12為S，及其中該符號 表不未明示的鍵結，其係指示於位置9之非對稱性碳原 子，其中該組態可為R或S，及其中^、^、^、又及丫係如 申請專利範圍第1項之定義。 3.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，^為 (CH2)n-V-(CH2)n’-Z-R4，n及n，分別為〇、丨或2 ; v為不存在或 係選自-0-、_S-、-OCOO及-ΝΗ ; Ζ為單鍵或係選自〇、羰基、 羧基、（CrCs)環烷基、-S-及-NR5，其中I係選自、選擇 性地經以CN取代之(Cl-C6)烧基、（(VCO環烷基、芳基、芳 基(CrC6)烷基、芳基(crC8)環烷基、及雜芳基；&係選自H、 CN、OH、COR8 '自原子、（CrC6)燒基、芳基及雜(C3 C8) 環烷基，其可選擇性地經以一或多個南原子或側氧基取代， 及其中Rs為選擇性地經以鹵原子取代之(Ci_C6)烷基；仏為 (CH2)m-W-W’-M_R6，其中m=0至4 ; ^單鍵或係選自·〇·、 裁基或硫·; W’為不存在、ΝΗ或為芳基；Μ為不存在或 係選自（CrC6)烷基硫烷基及(cvc：6)烷基亞磺醯基；&係選 自H、線性或分支(CrC6)烷基、（CrC8)環烷基、雜（c3_c8) 100103635 205 201139369 環烷基、芳基及雜芳基，其中（CrC8)環烷基、雜(CrCO環 烷基、芳基及雜芳基其係選擇性地經以選自於齒原子、側氧 基、OH、CN、COOH、（Q-CJ炫氧基、函(crc6)院氧基、 芳基(CrC6)院基、（Cj-Q)烧基、鹵（Ci-C6)烧基、-OCCXCpQ) 院基、或函原子中之一或多個基團取代，-OR7、-OCOR7、 •cor7、_coor8、_CONR9R10、_CSNR9R10、-S(0)2Rn，其 中R7、R8&Rn分別係選自（(VC6)烷基、（c2-c6)烯基、（C3-C8) 環烷基、芳基(CVC6)烷基、（crc6)烷基雜芳基、芳基、雜 (c3-c8)環烷基、及含3至10個環原子之雜芳基，其中至少一 個環原子為選自於N、NH、S及Ο中之雜原子基，該等基團 可選擇性地經以選自於齒原子及(CrC6)烷基中之一或多個 取代基取代；R9及R1Q分別係選自（CrC6)烷基及(CrC8)環燒 基；R3係選自Η及C(0)〇R12，其中R12為η或(Q-Q)烧基；X 及Y分別係選自Η及氟。 4.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，&為 (CH2)n-V-(CH2)n’-Z-R4，其中 V為不存在，η=〇，η’=ι或2，2 為鍵結或緩基，R4=OH; R_2為(CH2)m-W-W’-M-R6，其中m==〇、 1或3，w為鍵結、-ο-、-s-、羰基或硫羰基，W，&M為不存 在；R6為Η，（CrC6)烧基；（C3-C8)環院基；s(〇)2Rii，其中 Ru為(Ci-C6)烷基、（CrC6)烷基芳基或雜芳基；芳基；雜芳 基；CSNR9R10或CONR9R10’其中為芳基或雜芳 基，其中於芳基或雜芳基二者中之-或多個氫原子可選擇2 206 100103635 201139369 地經以鹵原子或0(Cl_C6)烷基取代； U〇Rl2，盆中 R12為(cvc6)烧基；X及γ分別係選自氫或氟。 5.如申請專利範圍第1或2項之化合物， J，其中，R為 (CH2)n-V-(CH2)n’-Z-R4 ’ 其中 n=l，n，=〇，z為、〇、， ’'、 烷基羰基或(Cl-c6)烷基羧基；尺2為((^ ) 尺4為(Cl_C6) 中m=0或1，W為鍵結、羰基或硫羰基， 八 久JVJ為不存在， R6為Η、（CVC6)烧基、（CVC8)環烷基、芳基、雜芳美或⑽ 其中R7為(C1-C6)烧基或((：「(：6)烧基芳基。 5 7 6·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，h為 (CH2)n-V-(CH2)n’-Z-R4’ 其中η=ι，n’=〇, v為不存在，z為七、 及R4為（Q-C6)烷基羰基；R2為（CH2)m_w_w，_MR6，其中 m=0，W為羰基及R0為-OR?，其中&為(Ci-C6)烷基芳基，臂， 及Μ為不存在。 7.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，Ri&(Ci^) -Z-R4，n =〇，z為_〇·，及烷基，其中一或多個1 氫原子係經以鹵原子取代。 8·如申請專利範圍第項之化合物，其中，&為 (CH2)m-W-W’-M-R6 ’其中m=1，貿為單鍵，貿，為芳基，μ 為（crc：6)烷基硫烷基或(Ci_C6)烷基亞磺醯基，及心為選擇 性地經以OH取代之芳基。 9.如申請專利範圍第項之化合物，其中，I為 (CH2)n-V-(CH2)n-Z-R4 ’ 其中 j^n’w，Vj^ 不存在，^為七， 100103635 207 201139369 及R4為（CrC6)烧基，其中—或多個氫原子係經以鹵原子取 1〇.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，心為 (CH2)n-V_(CH2)n-Z-R4，其中 n&n，=()，v 為不存在，z為视$， 其中R5為Η或係選自於選擇性地經以CN取代之(c^)5统 基、（C3_C8)環烧基、芳基、芳基(c「c6)烧基、芳基(cvc 環烷基、及雜芳基。 η· 一種包含中請專利範圍第1至10項中任1所定義化 合物之醫藥組成物’其包含_或多種醫藥上可接受 /或賦形劑。 12·一種組合物’其係由中請專利範圍第1至1G項中任一項 所定義之化合物，與選自於由β2促效劑、抗葺毒驗劑、_ 抑制劑、Ρ38 或多種活性成分而組成。 .如申請專利範圍第ι1()項中任—項定義之化合物，並 係用作為藥物。 14. 一種㈣專利範圍第丨至_中任—項所定義化合物 之用途，其係單獨歧合-❹種活性成分以製備預防· 療其中需要減少發炎細胞的數目、活性及移動性的任一_ 病之藥物。 15 .一種裝置，其包含申請專利第11項之醫 藥組成物 100103635 208 201139369 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    100103635 2 201139369 cO !〇sb 其可與其鍵聯之氮原子共同形成4_8 MAY 替 .1 2011 換頁 X及Y分別係選自Η及鹵原子； 及其醫藥上可接受之鹽。 如此處使用之「函原子」一詞包括氣、氯、演及破。 表不法（C i - c6)烧基」係指線性或分支烧基其中組成碳原 子數係在1至6之範圍。料之實例為？基、乙基、正丙基、 異丙基、第二丁基、正戊基及正己基。 〇 「(CrC6)烧氧基」一詞係指烧基-氧基(例如炫氧基）。 表示法「齒（CVQ)烧基」係指其中—個或多個氮原子由函 原子所置換之(crc6)烧基。 表示法「鹵（(^6)烧氧基」係指其中一個或多個氮原子由 鹵原子所置換之(crc6)烷氧基。 表示法「（CVQ)稀基」係指其中原子數係在2至6之範圍的 不飽和直鍵或分支碳鍵。 〇 衍生表示法「鹵（(VC6)烯基」、「（(VC6)块基」及「齒（C2_Q 烯基炔基」係以類似方式解譯。 表示法「（c3-c8»烧基」係指環系非芳香族煙基。實例^ 括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 表示法「雜(C3-C8)環烧基」係指其中至少_；個環原子為马 自N、NH、S及Ο之雜原子基之「（C3_c8)環烷基」。* " 表示法「（Q-Cd烧基硫炫基」、Γ (Ci_c6)烧基亞石黃酿基」 及「（CrC6)烷基磺醯基」分別係指烷基_s…烷基及知 100103635 9 201139369 NAY 3 1 替換 基-so2-。 jit「芳基」係指含5至2〇個環原子’較佳5至15個環原 ，二少：個環為芳香環之一胃、二_或三環環系。 ，、子雜芳基」係指含5至20個環原子，較佳5至15個環 原子之、一·或三環環系，其中至少一個環為芳香環及苴 中至原子為選自於N、NH、S及Ο之雜原子基 適田％系之實例包括嗟吩、環戊二烯、苯、口比咯、吡嗤、 咪唑、異哼唑、哼唑、異噻唑、噻唑、吡啶、，唑啶、哌啶 及呋喃基諸如四氫呋喃。 k田一％系之實例包括萘、聯笨、嘌呤、喋啶、苯并三唑、 土琳異嗜L朵、異十朵、笨并吱喃、苯并二十山及苯 并噻吩基團。 適當三環系之實例包括芴基團。 表示法「从 ^ ’、二芳基烷基」及「芳基(C3-C8)環烷基」係指經以如 刖文疋義之芳基取代之「（Ci_c6)燒基」及「（C3_C8)環烧基」。 適畲芳基烷基之實例包括苄基及二苯基甲基。 適當雜芳基炫基之實例包括硫代苯基曱基。 選擇性地，於前述任一環中包括(C3_C8)環烷基、芳基、雜 芳基專’一個或多個氫原子可經以選自於鹵原子、經基、腈 基、胺基、（CrC6)烷基胺基、二烷基胺基、（Crc6)烷基、 _(C1-C6)烧基、（CVC6)烷基磺醯基、羧(Q-C6)烷基、（CrC6) 炫基幾基氧基、（CrC6)烷基氧基、（crC6)烷基亞磺醯基、 100103635 10 201139369 JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,25 (dd, 1 H), 6.29 (ddT 1 OM J〇 H),6Jl(s,lH)t5.47-5J9(mflH), 5,39 (dd, 1H), 4.80(1,1^,4.26 (d, 1H),4.15-421 (m, 1 H),4,ll (mt 1 H)，3,01-3.17(m，l H), 2.85 (t, 1 H), 2.57 (d，lH), 2.53-2,58 (m,lH),2.43(d, IH), 55 32% 2.18 - 2.32 (m, I H), 2.06 (dd,lH), 1.92- 2.03(111,1^1,72- L92(m,3H),l,54-1.72 (m, 5 H), 1.48 (s, 3H), 1.37-1.45 (m, 2 H), 1.25 - 1.36 (m, 1 H), 1.04-1.23 (m, 5 H)t 0.86 (s, 3 H) LC-MS (ESI POS): 504.14 MH+ [a]D2S +63.6 (c 036, MeOH)
    [實施例14]
    乙酸 2-[(4aS,4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS,10bS,12S)-8-(3,3-二甲基-丁基）-4b,12_二氟-5-羥基-4a，6a-二甲基-2-側氧基 •2,4b，5,6,6a，7,8,9,9a，10，10a，10b,ll，12-十四氫-4aH-8-aY-戊 搭·婦弁[2,1-a]菲-6b-基]-2-侧氧基-乙S旨（化合物56)之製備 化合物20 (900毫克，1.800毫莫耳），3,3-二甲基丁搭(904 微升，7.20毫莫耳），曱酸(552微升’ 14.40毫莫耳）及TEA (251 100103635 101 201139369 _ 31 祖 替換頁 微升，1.800毫莫耳）於乙腈(45毫升）之溶液以微波（14(rc， ^ · 15分鐘）照射。 反應係於乙酸乙酯及碳酸氫鈉溶液間分溶。然後有機層以 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。溶劑經蒸發去除獲得油， 油藉一氧化秒凝谬層析術（自DCM:MeOH 100:0至98.5:1.5) 純化獲彳于標題化合物(721毫克，1.316毫莫耳，73.1%產率）。 LC-MS (ESI POS):548.2 MH+ (4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3,3-:f^
    丁基)_4b，12-一 氟-5-說基-6b-(2-經基-乙酿基）_4a，6a -41)，5,6,63,613,7,8,9,93，10，1〇3，1013,11，12-十四氫-4明 搭烯并[2,1-a]菲-2-酮（化合物57)之製備 標題化合物係遵照實施例10對化合物45合成所、,、 而從化合物56製備。 程序 獲得(95毫克，0.188毫莫耳，69%產率）呈固題 •13 3-59 2.〇5 U〇 NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.26 (dd, 1 H), 6.29 (dd, \ (s, 1 H), 5.49 - 5.81 {mf 1 H), 5,40 (dd, 1 H), 4.79 (t, 1 H), 4.28 C<i, χ H) ^ -4.20 (m, 1 H)t 4.10 (d, 1 H), 3.03 - 3.15 (m, l H), 2.83 (t, 1 H), 2.s4 ' (m, 1 H), 2.39 - 2.46 (m, 1 H), 2.35 (4 I H), 2,10.2.31 (m, 3 Η), i 9〇 (m, 2 H), 1,69 - 1.89 (m, 2 H), 1.51 - 1.68 (m, 2 H)? 1.48 (s, 3 H), { 3〇 (m, 1 Η), 1.25 (t, 2 H), 0.86 (s, 3 E), 0.84 (s, 9 H) LC-MS (ESI POS): 506.26 MH+ [alo25 + 51.70 (c=0.4, MeOH) 表10列舉之中間產物係如對化合物56所述始於> V 醛或酮製備。中間產物60 (4-苄基苄醛)及63 (4、a、， $市售 ，基'笨基 100103635 102 201139369 七、申請專利範圍： 1. 一種通式(I)化合物
    1 其中 Rl為(CH2)n-V-(CH2)n’-z-R4，其中n及n，分別為〇、_ ; V為不存在或係選自_〇_、_s、_〇c〇〇及·; Z為單鍵或係選自·s-、-〇_、羰基、叛基、（CVC·烧基、 NR5-及·NR5c(0)_ ’其中化為时係選自於選擇性地唾以 CN取代之(CrC6)烧基、（CVC8)環烧基、芳基、芳基(Ci_q 烷基、芳基(CrC8)伸環烷基及雜芳基； R4係選自於由下列所組成之組群： -H、-OH、-CN、-SH 或 _ 原子； (CrC6)燒基、（CVQ)院基續酿基、（Ci_c6)烧基叛 基、（CrC6)烷基Μ基及(C3_C8)環烷基，其中該等烷 基之氫原子中之一者或多者可選擇性地經以選自 於側氧基、-CN、-SH或鹵原子中之一或多個基團 取代； 選擇性地經以一或多個鹵原子或側氧基取代之一 環系、二環系、或三環系飽和環、部分飽和環或全 100103635 201 201139369 然不飽和環，諸如（c^-c：8)環烷基、雜（C3_C8)環烷 基、芳基或雜芳基；及其中當尺4及心皆為（Ci_C6) 烷基時，其可與其所鍵聯之氮原子共同形成4-8員 雜環； R^(CH2)m-W_w，善r6，其中m=〇^e6 ; W為單鍵或係選自_s_、_〇_、羰基及硫羰基； W’為不存在、NH或伸芳基； Μ為不存在或係選自於(Ci_C6)燒基硫烧基、（Ci_c6)燒基石黃 蕴基及(C!-C6)烷基亞磺醯基； R6係選自於由下列所組成之組群： - Η ； - %·(：6)燒基； 一環系、二環系、或三環系飽和環、部分不飽和環 或全然不飽和環，諸如（CrC8)環烷基、芳基、雜 (C3_C8)環烷基或含3至10個環原子之雜芳基，其中 該雜(C：3-C8)壞烧基及該雜芳基具有至少一個環原 子其為選自於N、NH、S及Ο中之雜原子基，及其 中前述環中之任一者係選擇性地經以選自於側氧 基、〇H、CN、C00H、（Cl_c6)燒氧基、函（Ci_C6) 烧氧基、芳基(crc6)烧基、（c〗_c6)烧基、i(CVC6) 烷基、氰基、OCCHCrC：6)烷基及鹵原子中之一或多 個基團取代； 100103635 202 201139369 - -OR7， - -ocor7 ； - -COR7; - -coor8 ； -CONR9R10 ; - -csnr9r10 ； - -s(〇)2Rn ； 0 其中R7、R8及Ru分別係選自（CVC6)烷基、（c2_c6)埽基、 (Cs-Q)環烧基、（Cl_C6)烧基芳基、芳基(Ci_c6)烧基，及飽 和、部分不飽和或全然不飽和選擇性地稠合環，諸如芳基、 雜環(Ci-C6)烧基或含有3至10個環原子之雜芳基，其中至少 一個環原子為選自於N、NH、S及Ο中之雜原子基，該等基 團可選擇性地經以選自於鹵原子、氰基、硝基、（Ci_c6)烷基、 芳基、雜芳基、羥基、胺基或烷氧基中之一或多個取代基取 〇代； 及其中R9及R10分別係選自Η、（CrC6)烷基、（c3-c8)環烧 基、方基(CrC6)烧基，及飽和、部分不飽和或全然不飽和選 擇性地稠合環，諸如芳基、雜環(CrC6)烷基、或含有3至10 個環原子之雜芳基，其中至少一個環原子為選自於n、nh、 S及0中之雜原子基，該等基團可選擇性地經以選自於齒原 子、氰基、硝基、（q-C6)烷基、羥基中之一或多個取代基取 代’以及當尺9及尺1()皆為（CrC6)烷基時，其可與其鍵聯之氮 100103635 203 201139369 原子共同形成4-8員雜環； Rs係選自於由下列所組成之組群： - Η ; - 芳基； c(〇)OR12，其中R12係選自 H、（CrC6)烷基、（C3_c8) 環烷基、芳基及雜芳基； c(〇)NR13R14 ’其中r13及Rm分別係選自& (CrC6) 院基、（CrQ)環烷基 '芳基(Ci_C6)炫基，及飽和、 部分不飽和或全然不飽和選擇性地稠合環，諸如芳 基、雜(CVC8)環烷基、或含有3至10個環原子之雜 芳基’其中至少一個環原子為選自於N、NH、S及 0中之雜原子基，該等基團可選擇性地經以選自於 鹵原子、氰基、硝基、（CrC6)烷基、羥基中之一或 多個取代基取代，以及當^3及心4皆為（CrC6)烧基 時’其可與其鍵聯之氮原子共同形成4-8員雜環； X及Y分別係選自Η及鹵原子； 及其醫藥上可接受之鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其係以通式(I，）表示，
    (!’) 100103635 204 201139369 其中於位置5之碳原子之組態為S，於位置如為3，於位置 6b為S，於位置9a為R，於位置l〇a為s，於位置1〇b為s，當乂 為鹵原子時於位置4a為S，或當X為氫時於位置如為尺，當χ 為鹵原子時於位置4b為R，或當X為氫時於位置41?為3，及當 X為鹵原子時於位置12為S，及其中該符號 Φ 表不未明示的鍵結，其係指示於位置9之非對稱性碳原 Ο 子，其中該組態可為以或8,及其中1、]12、113、乂及¥係如 申請專利範圍第1項之定義。 3.如申請專利範圍第項之化合物，其中，&為 (CH2)n-V-(CH2)n’-Z-R4 ’ η及η’分別為〇、丨或2 ; v為不存在或 係選自·0-、-S-、-0C00及-ΝΗ ; Ζ為單鍵或係選自〇、羰基、 羧基、（CVC8)環烷基、-S-及-NR5，其中&係選自、選擇 性地經以CN取代之(CVC6)烷基、（q-C8)環烷基、芳基、芳 〇 基(C「C6)烧基、芳基(C3_CS)環烷基、及雜芳基；R4係選自H、 CN、OH、C〇R8、齒原子、（Cl_C6)燒基、芳基及雜((：Λ) 環烧基’其可選擇性地經以一或多個j原子或側氧基取代， 及其中Rs為選擇性地經以鹵原子取代之(Ci_C6)炫^基.R為 (CH2)m-W-W’-M-R6，其中m=〇至4 ; W為單鍵或係選自〇_、 羰基或硫羰基；W’為不存在、ΝΗ或為芳基；Μ為不存在或 係選自（CrC6)烧基硫烧基及(CrC6)燒基亞續醯基；心係選 自H、線性或分支(Crc6)烷基、（c3-c8)環烷基、雜（c3_c8) 100103635 205 201139369 環烧基、芳基及雜芳基，其中（C3_C8)環烷基、雜(C3_C8)環 烧基、芳基及雜芳基其係選擇性地經以選自於鹵原子'側氧 基、OH、CN、COOH、（CrC6)烧氧基、iA-Q)烧氧基、 芳基(crc6)烷基、（CVC6)烷基、鹵（cvc6)烷基、-0C0(CrC6) 烷基、或鹵原子中之一或多個基團取代；-〇R7、-〇C〇R7、 -cor7、_coor8、_conr9r10、-csnr9r10、_s(o)2ru，其 中R7、R8及Ru分別係選自（CrC6)烷基、（C2-C6)烯基、（CVQ) %烧基、务基(Ci-C6)烧基、（Ci-C6)烧基雜芳基、芳基、雜 ’ %, (CrC8)環烷基、及含3至10個環原子之雜芳基，其中至少一 個環原子為選自於N、NH、S及Ο中之雜原子基，該等基團 可選擇性地經以選自於鹵原子及(CrC6)烷基中之一或多個 取代基取代；R9及Rio分別係選自（CrC6)烷基及(C3-C8)環炫 基；R3係選自Η及C(0)OR12，其中R12為Η或(CrC6)烧基；X 及Y分別係選自Η及氟。 4.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，汉為 (CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4 ’ 其中 V為不存在，η=〇，η，=ι 及2,2 為鍵結或緩基’尺4=〇11;尺2為(匸112)111-\\/_|’-^1-尺6，其中111__〇 1或3，W為鍵結、-0-、-S-、羰基或硫羰基，w，及Μ為不存 在；尺6為11 ; (CrQ)烧基；（C3-C8)環烷基；s(〇)2Ru，其中 Rn為（Ci-Ce)烧基、（CrC6)炫*基芳基或雜芳基；芳美点 基；CSNR9R10或CONR9R10，其中I為时‘為芳基或 基’其中於芳基或雜芳基二者中之一或多個氫原子可選擇2 100103635 206 201139369 • 地經以鹵原子或〇(c〗-C6)烷基取代；R3=i^lco〇Ri2，其中 Ri2為(crc6)烧基；X及Y分別係選自氫或氟。 5. 如申請專利範圍第丨或2項之化合物，其中，I為 (CH2)n-V-(CH2)n’-Z-R4 ’ 其中 η=ΐ，η、，么為 _〇_，&為(CVC6) 烷基羰基或（CVQ)烷基羧基；R2為（CH2)m_W-W，_M_R6，其 中m=0或1，W為鍵結、羰基或硫羰基，w，及M為不存在， R6為Η、（(ν〇：6)烷基、（CVQ)環烷基、芳基、雜芳基或_〇r7， 〇 其中R7為(C1-C6)烧基或(crc6)烧基芳基。 6. 如申請專利範圍第丨或2項之化合物，其中，心為 (CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4，其中η=1，η’=〇，v為不存在，2為_〇_ 及 R4 為（CVQ)烧基幾基；R^(CH2)m_w_w，M_R6，其中 w為隸及R6為领7，其中r^(Ci_C6)絲芳基 及Μ為不存在。 〇 7.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，RACHA ，η =0，Z為-〇_，及R^(CrC6)烧基，其中—或多個 氫原子係經以_原子取代。 8.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，化為 (CH2)m-W-W’_M_R6，其中_，㈣單鍵，w，為芳基，2馗 為(㈣)絲魏基或(Ci·咖基亞俩基，及R6為選擇 性地經以OH取代之芳基。 9.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中， (CH2)n_v-(cm，其中n及ϋ，V為不存在，2為_0二 100103635 207 201139369 及R4為（CrC6)烷基，其中一或多個氫原子係經以齒原子取 代。 10.如申請專利範圍第丨或2項之化合物，其中，I為 (CH2)n-V-(CH2)n’-Z-R4，其中n及 n，=〇，v為不存在，冗為 -NRS，其中Rs為η或係選自於選擇性地經以CN取代之(Ci·^) 烷基、（eve：8)環烷基、芳基、芳基(Ci_C6)烷基、芳基(C3_c〇 環烷基、及雜芳基。 11·一種包含申請專利範圍第丨至⑺項中任一項所定義化 合物之醫藥組成物，其包含—或多種醫藥上可接受之載劑及 /或賦形劑。 12.—種組合物，其係由申請專利範圍第丨至1〇項中任一項 所定義之化合物’與選自於由!32促_、抗蕈毒H咖4 抑制劑、P38 MAP激酶抑制劑及IKK2抑制劑之類別中之一 或多種活性成分而組成。 13·如申請專利範圍第1或2項定義之化合物，其係用作為 藥物。 … 14.、-種中請專利範圍第⑴㈣中任—項所定義化合物 之用途’其係單獨或組合—❹種活性成分以製備預防或治 療其中需要減少發炎細胞的數目、活性及移動性的任 病之藥物。 味 15. 一種裝置’其包含中請專利範圍第11項之醫藥組成物 100103635 208
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