TW201136941A

TW201136941A - Chemical compounds

Info

Publication number: TW201136941A
Application number: TW100111394A
Authority: TW
Inventors: Alan Martin Birch; Frederick Woolf Goldberg; Andrew Leach
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2010-04-01
Filing date: 2011-03-31
Publication date: 2011-11-01
Also published as: US20110251173A1; UY33305A; WO2011121350A1

Description

201136941 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於-種抑制乙醯coA(乙醯輔酶A):二酿基甘油酿基轉移酶（DGAT1)活性之化合物，其製備方法，含有

該等化合物作為活性成分之醫藥組合物，治療與DGATW 性相關之疾病病況之方法，該等化合物作為藥物之用途及該等化合物在製造用於抑制諸如人類之溫血動物2Dgati 之藥物中的用途。詳言之，本發明係關於一種適用於治療諸如人類之溫血動物之„型糖尿病、騰島素抗性、葡萄糖而才受性異常及肥胖症的化合物，更特定而言，係關於該等化〇物在製造用於治療諸如人類之溫血動物之Η型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖耐受性異常及肥胖症之藥物中的用途。【先前技術】醯基CoA:二醯基甘油醯基轉移酶（DGAT)見於細胞之微粒體部分。其藉由促進二醯基甘油與脂肪醯基c〇A結合從而形成三酸甘油酯來催化磷酸甘油路徑中之最終反應，峨酸甘油路徑被視為細胞中三酸甘油酯合成的主要路徑。雖然不確定DGAT是否限制三酸甘油酯合成速率，但其催化該路控中致力於產生此類分子之唯一步驟[Lehner & Kuksis (1996) Biosynthesis of triacylgiycer〇ls Pr〇g 以㈣

Res. 35: 169-201]。已選殖且表徵兩種DGAT基因。所編碼之兩種蛋白質催化同一反應，但其不共有序列同源性。DGAT1基因由於與 154847.doc 201136941 醯基CoA:膽固醇醯基轉移酶（ACAT)基因之相似性而自序列資料庫搜尋中鑑別出。[Cases等人（1998) Identification of a gene encoding an acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 13018-13023]。已在許多哺乳動物組織（包括脂肪細胞）中發現DGAT1活性。由於之前缺乏分子探針，所以關於DGAT1之調節知之甚少。已知DGAT1在脂肪細胞分化期間顯著上調》在基因敲除小鼠中之研究已表明DGAT1之活性調節劑將在II型糖尿病及肥胖症治療中有重要價值。如正常空腹血清三酸甘油酯含量及正常脂肪組織組成所表明，DGAT1基因敲除小鼠可生存且能夠合成三酸甘油酯。在開始時，小鼠相比於野生型小鼠具有較少脂肪組織且抵抗飲食誘發之肥胖症。在常規飲食及高脂肪飲食中， Dgai厂Λ小鼠代謝率均比野生型小鼠高約20%[Smith等人 (2000) Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. Nature Genetics 25: 87-90]。身體活動增加為其能量消耗增加的部分原因。Dgczi厂Λ小鼠亦呈現胰島素敏感性增加及葡萄糖清除速率增加20%。DgW厂Λ小鼠中痩素（Leptin) 含量減少50%，與脂肪重量減少50%—致。當小鼠與〇6/〇6小鼠雜交時，此等小鼠呈現办表型[Chen等人（2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoAidiacylglycerol acyltransferase J. Clin. 154847.doc 201136941

Wst. H)9:1049_1055]，表明D⑽厂/·表型需要完整瘦素路徑。當咖小鼠與刺脉鼠雜交時，發現體重減輕，葡萄糖含量正常且與野生型小鼠、刺豚鼠或严小鼠相比胰島素含量減少70%。自公抑"_Λ小鼠移植脂肪組織至野生型小鼠，賦予此等小鼠對飲食誘發之肥胖症的抵抗性及經改良之葡萄糖代謝 [Chen等人（2003) Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA:diacy!glycerol acyltransferase J. ciin

Invest. Ill: 1715-1722]。多個國際申請案揭示抑制DGAT-1之化合物，例如wo 2006/064189描述某些抑制DGAT-1之噁二唑化合物。然而’仍需要其他具有理想性質之DGAT-1抑制劑，該等性質諸如藥物動力學/動力學及/或物理化學及/或毒理學概況。【發明内容】因此，本發明提供一種式（I)化合物’

⑴ 154847.doc 201136941 其中 R1係選自氫、（1_4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)全氟烷基及（1-4C)全氟烷氧基； R2及R3係獨立地選自氫、（1_4〇烷基及（1-4C)全氟烷基’ 或R2及R3與其所連接之碳一起形成（3-6C)環烷基環； R4係選自氫及（1-4C)烷基；各q獨立地為〇或1且各χ2係獨立地選自氟、氯、溴、胺基、氰基、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基及（1-2C)烷氧基； γι係選自氫、氟、氯、溴、氰基、（1_3C)烷基及（1-2C)烷氧基； η為〇、1或2且各Υ2係獨立地選自氟、氣 '溴、氰基、羥基、（1-3C)烷基及（1-2C)烷氧基； Q 係選自直接鍵、-(CR5R6)p·、_〇-(CR5R6)q_、_C(〇)-(CR5R6)t-及-(CR5R6)ri_〇_(CR5R6)r2 ，其中 p為 1、2 或 3， q及t獨立地為〇、1或2，Γι&Γ2獨立地為〇或【，且尺5及尺6 係獨立地i選自氫、甲基及乙基； Z係選自氫、經基、氟、氣 '演、氮基、二說甲基及三氣甲基，或選自以下八種基團之一： (a) -CONR7R8，其中…及…係獨立地選自氫、⑴3c)烷基、-(cr5r6)u(3_5C)環烷基、_(cr5r、财9r1〇、 -(CR5R6)s1-〇-(CR5r6)s2Nr9r1。、·(_) __ 7 員雜環）及-(cr5r6)w_(5至7·員雜芳基環），mR8與其所 154847.doc 201136941 連接之氮-起形成4至7員雜環、7至8員螺環雜環系統或⑽員稠合雙環雜環系統，其中任何環或環系統視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：側氧基、經基、經基（1-3C)烧基、甲氧基、胺基、n_(i_3c) 烷基胺基及N，N-二（1-3C)烷基胺基；其中：院基、環烧基及雜環基視情況經羥基或甲氧基取代，且環坑基及雜環基视情況經=⑽ 基取代；且雜芳基環視情況經氟、氣、氰基、甲基、三氟甲基或二氟甲基取代； s獨立地為1、2或3 ; si及s2獨立地為2或3 ; u、v及w獨立地為〇、1、2或3 ; R5及R6係如上文所定義； R9及R1G係獨立地選自氫、（1_3C)烷基' (1_6C)烷氧羰基、（3-5C)環烷基及3至5員雜環，或R9及Rig與其所連接之氮一起形成4至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：（1_4C)烷基、羥基（1_4C)烷基、側氧基、（1-4C)烷醯基、羥基及甲氧基； (b) -S〇2NR7aR8a，其中R7a及RSa係獨立地選自氫及上文關於R7及R8所定義之變數； (c) -S(0)tR7，其中R7係如上文所定義（氫除外）ats〇、 (d) -NR7COR8，其中R7及R8係如上文所定義，或R7及R8 一 154847.doc 201136941 起形成2-側氧基_取代之5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、（1_4C)烧基、（1-4C)烷醯基及曱氧基； (e) -NR7S〇2r8,其中R7&R8係如上文所定義或r7&r8 — 起形成S，S-二側氧基-取代之5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、（1_ 4C)烧基、（卜化）烷醯基及甲氧基； (f) NRR，其中R7&R8係如上文所定義或R7及汉8與其所連接之氮一起形成5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷醯基及甲氧基； (g) -OR7,其中r7係如上文所定義（氫除外）； (h) _S(〇)=NRl1 ’ 其中 R11 為 Η或曱基；且其中含有上文所定義之基團的直鏈（1·3〇烧基、（卜3C) 院基或（1 2C)烧氧基$之任何碳原子可視情況經至多3個氣原子取代；其限制條件為： ⑴當q為〇或r2為〇時，Z不能為羥基或〇R7;及 (11)當Z為溴或氯時，Q必須為直接鍵；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。提供一種式（I)化合物或其醫藥根據本發明之另一態樣，提供一學上可接受之鹽，其中：

Z係選自虱、氟、氯、漠、或選自以下八種基團之一： 154847.doc 201136941 ⑷-CONRY ’其中心8係獨立地選自似5r6)“3 5c) 環燒基、-(CRHnr9rI ❶、_(cr5r6)si_q -(CR5R6)S2NR9R,°、_(CR5r6)“4至 7 員雜環)及 •(CR5RVC5至7-員雜芳基環)’或心8與其所連接之氮-起形成4至7員雜環、7至8員螺環雜環系統或6至 1〇員稠合雙環雜環系統，其中任何環或環系統視情況經-或兩個獨立地選自以下之基團取代：側氧基、羥基、經基Π·3〇絲、甲氧基、胺基、n(i_3c)炫基胺基及N，N-二（1-3C)烷基胺基；其限制條件為5至7員雜芳基環不為四唑基；其中：烷基、環烧基及雜環基視情況經經基、（i_4c)烧酿基或甲氧基取代，且環烧基及雜環基視情況經〇_4c)院基取代；且雜芳基環視情況經氣、氣、氛基、甲基、三氟曱基或二氟甲基取代； s獨立地為1、2或3 ; si及s2獨立地為2或3 ; u、v及w獨立地為〇、1、2或3 ; R5及R6係如上文所定義； R及R係獨立地選自氫、（13c成基、（16〇炫氧幾基、（3-5C)環烧基及3至5員雜環，或r9&r丨〇與其所連接之氣起形成4至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：（1_4C)烧基、經基（i_4C)烷基、側氧基、（1-4C)㈣基、經基及曱氧基； 154847.doc •10- 201136941 (b) -S〇2NR7aR8a，其中及Rsa係獨立地選自氫及上文關於R7及R8所定義之變數； (c) -S(0)tR7，其中R7係如上文所定義（氮除外）且鴣〇、; (d) -NR7COR8，其中R7及R8係如上文所定義，或R7及r8一 • 起形成2-側氧基—取代之5至7員雜環，其視情況經一或 ' 兩個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、（1_4C)烷基、（1-4C)烷醯基及曱氧基； (e) -nr7s〇2r8，其中R7及R8係如上文所定義，或R7及R8— 起形成S，S·二側氧基·取代之5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、（1· 4C)烷基、（1-4C)烷醯基及甲氧基； (f) -NR R8 ’其中R7&R8係如上文所定義，或r7&r8與其所連接之氮一起形成5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、（1_4(：)烷基、（1-4C)烷醯基及曱氧基； (g) -OR7 ’其中R7係如上文所定義； (h) -SCO^NR11 ’其中Rn為H或曱基；其限制條件為： (i)當Z為溴或氣時，q必須為直接鍵； . 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。根據本發明之另一態樣，提供一種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽，Z係選自氫、氟、氣、溴、二氟曱基及三氟曱基，或選自以下八種基團之一： 154847.doc -11 - 201136941 (a) CONR R，其中尺7及R8係獨立地選自（cr5r6)u(3 5c) 環烷基、-(CR R LNR9!^1。、_(cr5r6)si 〇_(cr5r6)s2Nr9ri〇及-(CR R )v-(4至7員雜環），或尺7及尺8與其所連接之氮 -起形成4至7員雜環、7至8員螺環雜環系統或仏⑽ 稠合雙環雜環系統，其中任何環或環系統視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：側氧基、經基、經基（1-3C成基、甲氧基、胺基、n_(i3c)烧基胺基及 N，N-二（1-3C)烷基胺基；其中：烧基、環烧基及雜環基視情況經經基、（l_4C)烧酿基或甲氧基取代，且環燒基及雜環基視情況經（1_4(：)烧基取代；且雜芳基環視情況經氟、氣、氰基、曱基、三氟甲基或二氟曱基取代； s獨立地為1、2或3 ; si及s2獨立地為2或3 ; u、v及w獨立地為〇、1、2或3 ; R5及R6係如上文所定義； R及R1Q係獨立地選自氫、（1_3C)烧基、（1_6C)院氧幾基、（3-5C)環烷基及3至5員雜環，或r9&rig與其所連接之氮一起形成4至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：（1_4C)烷基、羥基（14C)烷基、側氧基、（1-4C)烷醯基、羥基及曱氧基； (b) ·δ〇2ΝΚ7183，其中R7a及係獨立地選自氫及上文關於R7及R8所定義之變數； 154847.doc •12· 201136941 · (c) -S(0)tR7，其中R7係如上文所定義（氫除外）且如、丄或 2 ； (d) _NR7C〇R8，其中R7及…係如上文所定義，或R7及…一起形成2-側氧基_取代之5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、（i_4c)烷基、（1-4C)烷醯基及τ氧基； (e) -NR7S02R8，其中R7&R8係如上文所定義或尺7及尺8一起形成S，S-二側氧基-取代之5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代··羥基、（1_ 4C)烷基、（1-4C)烷酿基及甲氧基； (f) -NR R8，其令R7及R8係如上文所定義，或尺7及Rs與其所連接之氮一起形成5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代··羥基、（i_4C)烷基、（1-4C)烷醯基及甲氧基； (g) -OR7，其中R7係如上文所定義； (h) -S(0)=NRn，其中Rii為η或甲基；其限制條件為： (i)當Ζ為溴或氯時，q必須為直接鍵；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。根據本發明之另一態樣，提供一種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1係選自氫、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)全氟烷基及（1-4C)全氟烷氧基； R2及R3係獨立地選自氫、（i_4C)烷基及（i_4C)全氟烷基， 154847.doc -13· 201136941 或R2及R3與其所連接之碳一起形成（3-6C)環烷基環； R4係選自氫及（1-4C)烷基；各q獨立地為0或1且各X2係獨立地選自氟、氣、溴、胺基、氰基、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基及（Ι-Μ) 烷氧基； γι係選自氫、氟、氣、溴、氰基、（1-3C)烷基及（1-2C)烷氧基； η為0、1或2且各Υ2係獨立地選自氟、氣、溴、氰基、羥基、（1-3C)烷基及（1-2C)烷氧基； Q 係選自直接鍵、-(CR5R6)p-、-〇_(CR5R6)q_、 (CR5R6)t-及-(CR5R6)rl-〇-(CR5R6)r2_，其中 p為 1、2或 3， q及t獨立地為〇、1或2 ’ rl及r2獨立地為〇或1，且R5及R6 係獨立地選自氫、甲基及乙基； Ζ係選自氫、羥基、氟、氣、溴及氰基，或選自以下八種基團之一： (a) -CONR7R8 ’其中R7及Μ係獨立地選自氫、（13(：)烧基、-(CR5R6)U(3-5C)環烷基、-(CR^Nj^yo、 -(CR5R6)s1-〇-(CR5R6)s2Nr9r1〇、_(cr5r6)v (4 至 7 員雜環）及-(CR5R6)w-(5至7-員雜芳基環），或…及尺8與其所連接之氮一起形成4至7員雜環、7至8員螺環雜環系統或6至10員稠合雙環雜環系統，其中任何環或環系統視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：側氧基、羥基、羥基（1-3C)烷基、甲氧基、胺基、n_(13c) 烧基胺基及N，N-二（1-3C)烷基胺基； 154847.doc -14- 201136941 ' 其中：烷基、環烷基及雜環基視情況經羥基、（1_4C)烷醯基或甲氧基取代’且環烷基及雜環基視情況經（1-4C)烷基取代；且雜芳基環視情況經氟、氣、氰基、甲基、 • 三氟甲基或二氟甲基取代； • s、si及s2獨立地為2或3 ; u、V及W獨立地為0、1、2或3 ; R5及R6係如上文所定義； R9及R1G係獨立地選自氫、（1-3(：)烷基、（16C)烷氧羰基、（3-5C)環烷基及3至5員雜環，或r9及RiQ與其所連接之氮一起形成4至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：（1_4C)烷基、羥基（1_4(：)烷基、側氧基、（1-4C)烷醯基、羥基及甲氧基； (b) -S〇2NR7aR8a，其中及R8a係獨立地選自氫及上文關於R7及R8所定義之變數； (c) -S(0)tR7，其中R7係如上文所定義（氫除外）且1為〇、j或 2 ； (d) -NR7COR8，其中R7及R8係如上文所定義，或Rw__ • 起形成2-側氧基-取代之5至7員雜環； - (e) -nr7S〇2R8，其中R7及R8係如上文所定義，或“及!^ 一起形成S，S-二側氧基-取代之5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：經基、（i _ 4C)烷基、（1-4C)烷醯基及曱氧基； (f) -NR7R8，其中R7及R8係如上文所定義，或尺7及尺8與其 154847.doc •15- 201136941 所連接之氮一起形成5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷醯基及曱氧基； (g) -OR7，其中R7係如上文所定義（氫除外）； (h) -S(0)=NRn，其中為η或曱基；且其中含有上文所定義之基團的直鏈（uc)烷基、（1_3C) 烧基或（1-2C)院氧基中之任何碳原子可視情況經至多3個氟原子取代；其限制條件為： ⑴當q為0或r2為〇時，z不能為羥基或_0R7; 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。根據本發明之另一態樣，提供一種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z係選自氫、氟、氣及溴，或選自以下八種基團之一： ⑷-C〇NR7R8’其中R7及R8係獨立地選自-(CR5R6)u(3-5C) 環烷基、-(CR5r6)sNr9r1。、-(cr5r6)si_〇_ (CR5R6)s2NR9R1()、·((：κ5κ6)ν_(4至 7 員雜環）及 _(cr5r6)w_ (5至7_員雜芳基環），或R7及R8與其所連接之氮一起形成4至7員雜環、7至8員螺環雜環系統或6至1〇員稍合雙環雜環系統，其中任何環或環系統視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：側氧基、羥基、羥基（1-3C)烷基、曱氧基、胺基、n_(i_3c)烷基胺基及n，n_: (1-3C)烷基胺基；其限制條件為5至7員雜芳基環不為四唑基； I54847.doc 201136941 其中：烷基、環烷基及雜環基視情況經羥基、（丨_4C)烷醯基或曱氧基取代，且環烷基及雜環基視情況經（1_4C)烷基取代；且雜芳基環視情況經氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或二氟甲基取代； s、si及s2獨立地為2或3 ; u、v及w獨立地為〇、1、2或3 ; R5及R6係如上文所定義； R9及R1。係獨立地選自氫、（1_3C)烷基、（16C)烷氧羰基、（3-5C)環烷基及3至5員雜環，或R9&Rl〇與其所連接之氮一起形成4至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：（1_4C)烷基、羥基（1_4C)烷基、側氧基、（1-4C)烧醯基、經基及甲氧基； (b) -S〇2NR7aR8a，其中！^及Rsa係獨立地選自氫及上文關於R7及R8所定義之變數； (c) -S(0)tR7 ’其中R7係如上文所定義（氫除外）且〖為〇、丄或 2 ； (d) -NR COR，其中R7及r8係如上文所定義或汉7及汉8一起形成2-側氧基-取代之5至7員雜環； (e) -NR7S02R8，其中R7及r8係如上文所定義或汉7及&8一起形成S，S-二側氧基-取代之5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：經基、（卜 4C)烷基、（1-4C)烷醯基及曱氧基； (f) -NR7R8’其中V及R8係如上文所定義，或r7&rS與其 154847.doc -17- 201136941 所連接之氣一起形成5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、（1_4〇燒基、U-4C)烷醯基及曱氧基； (g) -OR7，其中R7係如上文所定義； (h) -SCO^NR11，其中R11為Η或曱基；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。根據本發明之另-態樣，提供-種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽，Ζ係選自氮、氟、氣及溴，或選自以下八種基團之一： (a) -C0NW，其中係獨立地選自 _(cr5r6)u(3 5c)環烷基、-(cr5r6)sNr9r1。、_(cr5r6)si_〇 (cr5r6)s2Nr9r二及-(CR5R6)v-(4至7員雜環）’或尺7及RS與其所連接之氮一起形成4至7員雜環、7至8員螺環雜環系統或6至1〇員稍合雙環雜環系統，其中任何環或環系統視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：側氧基、羥基、經基基、甲氧基、胺基、N仆％浪基胺基及 Ν，Ν·二（1-3C)烷基胺基；其中：烷基、環烷基及雜環基視情況經羥基、（1_4C)烷醢基或甲氧基取代，且環烷基及雜環基視情況經（1_4(：)烷基取代，且雜芳基環視情況經氟、氯、氰基、甲基、三氟曱基或二氟甲基取代； s、si及s2獨立地為2或3 ; u、v及w獨立地為〇、1、2或3 ; 154847.doc 201136941 R5及R6係如上文所定義； R9及RlQ係獨立地選自氫、U-3C)烷基、（1-6C)烷氧羰基、（3-5C)環烷基及3至5員雜環，或r9&rio與其所連接之氮一起形成4至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：（1_4C)烷基、羥基（1_4〇烷基、側氧基、（1-4C)烷醯基、羥基及曱氧基； (b) ，其中及RSa係獨立地選自氫及上文關於R7及R8所定義之變數； (c) _S(0)tR7 ’其中R7係如上文所定義（氫除外）且丨為〇、】或 2 ； (C^-NVCOR8,其中…及尺8係如上文所定義’或…及汉8一起形成2-側氧基·取代之5至7員雜環； (e) -NR7S02R8，其中尺7及尺8係如上文所定義或汉7及&8一起形成S，S-二側氧基-取代之5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、 4C)烷基、（i_4C)烷醯基及甲氧基； (f) -nr7r8，其中尺7及“係如上文所定義，或r7&rS與其所連接之氮一起形成5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、（1_4C)院基、U-4C)烷醯基及甲氧基； (g) -OR7 ’其中R7係如上文所定義； _S(0)=NRl1 ’ 其中 R11 為 Η或甲基；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。另一特徵為本文中任一技術方案或實施例，其限制條件 154847.doc -19· 201136941 為個別地放棄本文中之任何特定實例或任何該等特定實例之醫藥學上可接受之鹽。【實施方式】在本說明書中’除非另作說明，否則術語「烷基」，例如（1-4C)烷基’包括直鏈烷基及分支鏈烷基，且提及個別院基（諸如「丙基」）僅特指直鏈形式。類似慣例適用於其他通用術語。除非另作說明，否則術語「烷基」宜指具有 1-10個碳原子’適合1_6個碳原子，較佳1_4個碳原子之鍵。在本說明書中’術語「烷氧基」’例如U-4C)烷氧基，意謂如上文所定義之烷基連接至氧原子。直鏈（1-3C)烷基之特定涵義包括甲基、乙基及丙基；（1_ 4C)烷基之特定涵義包括甲基、乙基、丙基及丁基；（2·3〇烯基之特定涵義包括乙烯基；（2_3C)炔基之特定涵義包括乙炔基；（1-2C)烷氧基之特定涵義包括甲氧基及乙氧基； (1-4C)烷氧基之特定涵義包括甲氧基、乙氧基及丙氧基； (1_4〇燒酿基之特定涵義包括甲酿基' 乙酿基、丁酿基及直鏈⑽基、（丨.2〇絲基、（Μ⑽基或（we)燒氧基中之任何碳原子可視情況經至多3個氟原子取代 =:如…基、二"基、，一環、雜基」4雜環」係指飽和或部分不飽和單環含有至多5個獨立地選自氮、氧或硫(視情況氧化 154847.doc 201136941 形成s⑼或S〇2基團）之雜原子，不包括〇〇、s s或⑽鍵且經由環碳原子或環氮原子（在允許自氮㈣鍵的情況下）連接舉例而。，4至7員雜環係指含有4至7個原子且其中至多5個原子（在可能的情況下）係獨立地選自氣、氧或硫之飽和或部分不飽和環。4至7員雜環之實例適合為含有一或兩個環雜原子之4、5或6員環系統，尤其5或6員環系統。 4、5或6員飽和雜環之實例包括氮雜環丁烧基、… 基、四氫㈣基、咪錢基、㈣基、対基、嗎琳基及硫代嗎琳基。3至5員雜環之實例為環氧乙基、氮丙咬基、氮雜環丁烧基、氧雜環丁貌基、。比㈣基及四氫吱读基。術語「7至8員螺環雜環系統」係指飽和系統且包括諸如以下環系統：〇

術語「6至10員稠合雙環雜

雜環系統」係指含有至多3個 (較佳1或2個）獨立地選自〇、N 丁屮如 N&S之雜原子（其限制條件為不存在o-〇、s-s或Ο-s鍵）且# φ；5 , ^ ^ ^ 、至〉、—個環為雜環的飽和稠合雙壤糸統。應瞭解該笤锣 ^入七衣通㊉由nr7r8形成且因此必須3有至少1個環氮。該等環之實例包括：

—N

Ο

•N

〇術語「5至7員雜芳基環完全若P糸Μ ϋ 糸私3有5、ό或7個環原子· 70王方％系統，其中至多 1固裱原子可為選自〇、Ν及S. 154847.doc -21· 201136941 雜原子（其限制條件為不存在〇_〇、8_8或〇_8鍵）。該等環之實例包括吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、噠嗪基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基》為避免疑義，應瞭解，若在本說明書中基團經「上文所疋義」修飾’則該基團涵蓋最先出現且最廣泛之定義以及對於該基團之每一及所有特定定義。若未在別處說明’則特定基團視情況存在之合適取代基為本文中對類似基图所說明之彼等取代基。根據本發明之一實施例（實施例A)，提供一種式（I)化合物，其中： R1係選自氫、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)全氟烷基及（1-4C)全氟烷氧基； R及R係獨立地選自氫、（1_4C)烷基及（1_4C)全氟烷基，或R2及R3與其所連接之碳一起形成（3_6C)環烷基環； r4係選自氫及（1-4C)烷基；各q獨立地為〇或1且各χ2係獨立地選自氟、氯、溴、胺基、氰基、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基及（1· 2C)烷氧基； γι係選自氟、氯、溴、氰基、〇_3〇烷基及（1-2C)烷氧基； η為〇、1或2且各γ2係獨立地選自氟、氣、溴、氰基、羥基、（1-3C)烷基及U-2C)烷氧基； Q係選自直接鍵、_(CR5R6)p-、-〇-(CR5R6)q-及-(CR5R6)r「 154847.doc -22· 201136941 1或2，rl及r2獨甲基及乙基；〇-(CR5R6)r2-，其中 p為 i、2 或 3，⑼ 〇立地為0或1，R5及R6係獨立地選自氫、 Z為羥基或選自以下七種基團之一： ⑷-CONRV，其中…及r8係獨立地選自氫⑼, 基、（C3-5)環院基、-(Cr5r6)sNr9r1i(c3 5)雜環基，或RW與其所連接之氮一起形成（CP)雜環，其視情況經一或兩個側氧基、羥基或甲氧基取代，或R9及與其所連接之氮-起形成（C4_7)M，其視情況經一或兩個侧氧基、羥基或甲氧基取代；其中：烷基、環烷基及雜環基視情況經羥基或甲氧基取代； S為2或3 ; R5及R6係如上文所定義； R及R1G係獨立地選自氫、（C1_3)烷基、（C3_5)環烷基及（C3-5)雜環基，其中以及以係如上文所定義； (b) -S〇2NR7aR8a，其中尺^及Rsa係獨立地選自氫及上文關於R7及R8所定義之變數； (c) -S(0)tR7，其中R7係如上文所定義且1為〇、1或2; (d) -NR7COR8 ’其中R7及R8係如上文所定義，或R7及r8_ 起形成2-側氧基（C5-7)雜環基； (e) -NR7S02R8 ’其中R7&R8係如上文所定義，或R7及r8 — 起形成S，S·二側氧基（C5-7)雜環基，其視情況經一或兩個羥基或曱氧基取代； ⑴_nr7r8’其中R7及R8係如上文所定義，或R7及R8與其 I54847.doc •23· 201136941 所連接之氮一起形成（C5-7)雜環基，其視情況經一或兩個羥基或甲氧基取代； (g) -OR7，其中R7係如上文所定義；且其中含有上文所定義之基團的直鍵（1_3C)院基、（13C) 烷基或（1-2C)烷氧基中之任何碳原子可視情況經至多3個氟原子取代；其限制條件為： i) sq為0或r2為0時’ Z不能為經基或_〇r7· 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。根據本發明實施例A之另一態樣，提供一種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽’纟中2係選自以下七種基團之 (a) -CONR7R8,其中RW係獨立地選自環烧基、 -(CR5R6)sNRV〇及（C3_5)雜環基，或尺7及尺8與其所連接之氮&形成（C4-7)雜環，其視情況經一或兩個側氧基、經基或甲氧基取代，或R、Rl。與其所連接之氮一起形成（C4.7)雜環，其視情況經—或兩個側氧基、經基或甲氧基取代；其限制條件為（C3-5)雜環基不能為四峻基；其中：烧基、我基及雜環基視情I㈣基或甲氧基取代； s為2或3 ; 、（C1-3)烷基、（C3-5)環烷基 R5及R6係如上文所定義； R9及R1G係獨立地選自氫 154847.doc •24· 201136941 及（C3_5)雜環基’其中R5及R6係如上文所定義； (b) -S〇2NR7aR8a ’其中尺〜及R8a係獨立地選自氫及上文關於R7及R8所定義之變數； (c) -S(0)tR7，其中R7係如上文所定義且1為〇、1或2; (d) -NR7COR8，其中r7&r8係如上文所定義，或R7及R8 一 - 起形成2-側氧基（C5-7)雜環基； (e) _NR7S〇2R8,其中R7及R8係如上文所定義，或R7及R8 — 起形成S，S-二側氡基（C5_7)雜環基，其視情況經一或兩個羥基或甲氧基取代； (f) -NRR8，其中係如上文所定義或R7及R8與其所連接之氮一起形成（C5_7)雜環基，其視情況經一或兩個羥基或曱氧基取代； (g) -OR7 ’其中R7係如上文所定義；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。根據本發明實施例A之另一態樣，提供一種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中2係選自以下七種基團之

—I (a) -CONR R，其中R7&Rs係獨立地選自（C3_5)環烷基及 -(CR5R6)SNR9R丨。，或…及r8與其所連接之氮一起形成 ' (C4-7)雜環，其視情況經一或兩個側氧基、羥基或甲氧基取代，或R9及與其所連接之氮一起形成（C4_7) 雜％，其視情況經一或兩個側氧基、羥基或曱氧基取代；烷基及環烷基視情況經羥基或甲氧基取代； 154847.doc -25· 201136941 S為2或3 ; R5及R6係如上文所定義，· R9及R1G係獨立地選自氫、（C1_3)烷基、（C3_5)環烷基及（C3-5)雜環基，其中R5及R6係如上文所定義； (b) -S02NR7aR8a ’其中及R8a係獨立地選自氫及上文關於R7及R8所定義之變數； (c) -S(0)tR7，其中R7係如上文所定義且1為〇、1或2 ; (d) -NR7COR8，其中R7及尺8係如上文所定義，或&7及r8_ 起形成2-側氧基（C5-7)雜環基； (e) -NR7S02R8，其中R7&r8係如上文所定義或&7及“一起形成S，S-二側氧基（C5_7)雜環基，其視情況經一或兩個羥基或曱氧基取代； ⑴-nrr，其中Rw係如上文所定義，mR8與其所連接之氮一起形成（C5_7)雜環基，其視情況經一或兩個經基或曱氧基取代； (g) -OR7 ’其中R7係如上文所定義；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在上述實施例A(及其態樣）中，術語「雜環基」或「環」係指飽和單環或雙環，該飽和環含有至多5個獨^ 選自氮、氧或硫之雜原子’經由環碳原子或環氮原子（允許自氮形成鍵的情況下）連接。舉例羋例而舌，（C4-7)雜環, 1曰3有4至7個原子且其中至多5個原子係獨立地選自氮 =之飽和環。4、5或6員飽和雜環之實例包括氮雜丁烧基、料絲、四氫„夫„南基、咪以基、㈣基、 154847.doc •26. 201136941 嗓基、嗎琳基及硫代嗎淋基。此定義進一步包含含硫環，其中硫原子已氧化為S(O)或S(0)2基團。式（I)化合物可形成穩定之酸鹽或鹼鹽，且在該等狀況下以鹽形式投予化合物可為適當的，且可藉由諸如以下所述的習知方法製得醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之適當鹽包括酸加成鹽，諸如，曱烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、α-甘油磷酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽及（次較佳）氫溴酸鹽。與磷酸及硫酸形成之鹽亦為合適的。其他醫藥學上可接受之適當鹽包括乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、半反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、萘磺酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽或三氟乙酸鹽。視帶電官能基數目及陽離子或陰離子之價數而定，可存在一個以上陽離子或陰離子。其他醫藥學上可接受之適當鹽於例如Berge等人（J. Pharm. Sci.，1977，66, 1-19)及/或 Stahl及 Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use(Wiley-VCH，2002)中提及。本發明之特徵係關於本發明之化合物，諸如任一實例，其呈游離酸或游離鹼或呈其醫藥學上可接受之鹽形式。該等形式可藉由標準技術製備。然而，為便於在製備期間分離鹽，在所選溶劑中溶解性較小之鹽無論為醫藥學上可接受的或不為醫藥學上可接受的均可為較佳的。該鹽構成本發明之另一實施例。 154847.doc -27- 201136941 在本發明内，應瞭解式（i)化合物或其鹽可呈現互變異構現象，且本說明書内的結構式圖式可僅表示可能互變異構形式中之一種。應理解，本發明涵蓋抑制DGAT1活性之任何互變異構形式，且不僅限於結構式圖式中所採用之任一種互變異構形式。式（I)化合物之前藥及其鹽亦屬於本發明之範疇。此項技術中已知多種形式之前藥。關於該等前藥衍生物之實例，參見： a) Design of Prodrugs，Η· Bundgaard 編，（Elsevier, 1985)及 Methods in Enzymology，第 42卷，第 309-396頁，K. Widder等人編（Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard編，第 5章「Design and Application of Prodrugs」，H.Bundgaard，第 113-191 頁（1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8，1-38 (1992)； d) H. Bundgaard等人 Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285 (1988);及 e) N. Kakeya等人Chem Pharm Bull，32，692 (1984)。該等前藥之實例為本發明化合物之活體内可分解酯。含羥基之本發明化合物的活體内可分解酯為例如在人類或動物體内分解以產生母羥基的醫藥學上可接受之酯。用於羥基之醫藥學上可接受之適當酯包括（1-6C)烷醯基酯，例如乙醯基酯；及苯基可經胺基甲基或N-取代之單或二（1-6C) 154847.doc • 28· 201136941 =胺基甲基取代之苯甲醯基醋’例如4·胺基甲基苯甲酿基酉曰及4-队1^-二曱基胺基甲基笨曱醯基酯。熟習此項技術者應瞭解某些式⑴化合物含有經不對稱取代之碳及/或硫原、子，纟因此可以光學活性及外消旋形式存在，且以光學活性及外消旋形式分離…些式⑴化合物可呈現多形現卜應理解’本發明涵蓋任何外消旋、光學活性、多形或立體異構形式或其混合物，該形式具有適用於抑制DG·性之性質’此項技術熟知如何製備光學活性形式（例如，由再結晶技術解析外消旋形式、自光學舌性起始物質合成、對掌性合成、酶促解析、生物轉化或使用對掌性㈣相進行層析分離）及如何由下文所述之標準測試測定抑制DGAT1活性之功效。亦應瞭解’某些式⑴化合物及其鹽可以溶合以及非溶合形式（諸如水合形式）存在。應瞭解，本發明涵蓋所有該; 抑制DGAT1活性之溶合形式。本發明意欲包括本發明化合物巾纽之原子的所有同位素。同位素應理解為包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。舉例而t，氫之同位素包括氣及氣。碳之括 13c 及 14c。如上文所述，提供-系列具有良好DGAT1抑制活性之化口物。其通常具有良好物理性質及/或藥物動力學性質。以下化合物具有尤其理想的醫藥學及/或物理及/或藥物動力學/動力學及/或毒理學性質及/或對於DGAT1之選 154847.doc 29· 201136941 在-實施例中’提供-種如申請專利範圍中任_項所主張之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中d比嗪在可用碳原子上經-或兩個直鏈（1_3C说基取代基（尤基’且尤其二曱基）取代。、式⑴化合物中取代基之特定涵義如下（該等涵義適可與上文或下文中所定義之任何其他涵義、定義利範圍或實施例一起使用）： ⑴ R1為氫或（1-4C)烷基； (2) R1為氫； (3) R為甲基或乙基，例如甲基； (4) R2為氫或（1-4C)烷基； (5) R2為氫； (6) R為甲基或乙基，例如甲基； (7) R3為氫或（1-4C)烧基； (8) R3為氫； (9) R為甲基或乙基，例如曱基； (10) R2為氫且R3為（1-4C)烷基； (11) R2及R3均為氫； (12) R4為氫、甲基或乙基； (13) R4為氫； (14) R1 ' R2、R3&R4均為氫； (15) Rl為甲基且R2、R3及R4均為氫； (16) R2為（C1_3)烷基，例如甲基或乙基且r1r3&r4均為氫； .、 154847.doc •30- 201136941 、R3及R4均為、R2及R4均為 (17) R2為曱基，例如R_甲基或s_甲基且尺氫； (1 8) R為曱基，例如R_甲基或s甲基且r 氫；

(19) R4為甲基，氫； (2〇) R2及R3均為甲基且R^R4均為氫； (21) R2及R3與其所連接之碳—起形成 (22) R2及R3與其所連接之碳一起形成環丁^ (23) R2及R3與其所連接之碳一起形成環戊基； (24) R及R3與其所連接之碳—起形成環己基； (25) q為〇或 1 ; (26) —個 q=i 且一個 q=〇; (27) 兩個 q=〇 ; (28) X2為I或氯； (29) X2為I或氰基； (3〇) X2為氟；氣或氰基（諸如氟或氰 (31)—個 q=l 且一個 q=0，χ2為氟、基）；氰基、（1-3C)烷基及（1-2C)烷 (32) Yj選自氟、氯、溴、氧基； (33) ¥丨為氟、氣、氰基、甲基或三氟甲基； (34) Y丨為氟 '氯、曱基或三i甲基； (35) Y!為氤、氣或溴’例如氣； 154847.doc • 31 - 201136941 (36) Y!為氟、氣或曱基； (37) Υ!為氟、氣或溴； (38) Υ!為氣； (39) η為〇或 1 ; (40) η為〇 ; (41) Υ2為氟、氣或（i_3C)烷基； (42) Υ2為氟、氯、氰基或（1-3(:)烷基； (43) Υ2為氟、氣或曱基； (44) Υ2為氟或氣； (45) 兩個q均為0，Yl為氟、氣或溴’例如氣或氟且η為 0 ； (46) 兩個q均為〇，Yl為氣且η為〇 ; (47) —個q=1且一個q=〇 ’ &為氟、氣或氰基（諸如氟或氰基），Υι為氣且η為0 ; (48) 兩個q均為〇，ζ為Η，η為1，丫〗及丫2各為氣或氟； (49) Q4_(CR5R6)p-，例如其中ρ=1; (50) Q為-CH2-; (51) Q為直接鍵； (52) Q為_CH2-或直接鍵； (53) Q為-CH2-或直接鍵且z為H、氟或氣； (54) 在貫施例a中’ Z為-CONR7R8，其中R7及r8與其所連接之氮一起形成（C4-7)雜環，其視情況經一或兩個側氧基、羥基或甲氧基取代； (5 5) Z為-CONR7R8，其中厌7及尺8與其所連接之氮一起形 154847.doc •32- 201136941 成4至7員雜環’其視情況經一或兩個獨立地選自側氧基、羥基及甲氧基之取代基取代； (56) Z為-CONR7R8，其中R7及R8獨立地選自pjc)烷基、 (3-5C)環烷基、-(CR5r6)sNr9r1q及選自以下之雜環：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基及氮雜環丁烧基，且其中該雜環視情況經（丨_3C)烧基取代； (5 7) Z為-C〇NR7R8，其中R7及R»獨立地選自（卜冗）烷基、 (3-5C)環烷基、-(Cr5r6)sNr9r1q及選自以下之雜環：氧雜％丁烷-3-基、四氫-3-呋喃基、四氫哌喃_4_基、氮雜環丁烷-3-基及1-甲基氮雜環丁烷_3_基； (58) R7及R8與其所連接之氮一起形成雜環，其視情況經一或兩個側氧基、羥基或曱氧基取代，其中該雜環係選自氮雜環丁烧、料咬、娘咬及旅嘻； (59) Z為NR7C〇R8 ’其中…及RS係如上文所定義或"及R8 起形成選自"比略咬酮、嗎琳酮及β比咬_之雜環； (60) Χ2、Υ2或Yl中含有直鏈（H)院基、（1_3C)烧基或（1· )烷氧基之基團中之任何碳原子可視情況經至多3 個氟原子取代； (61) Κ、R ' R、R4全為氫，兩個q=0，n=〇，Yl為氟、氣或溴諸如氟或氯，例如氯，Q為-CH2_或直接鍵，z為-CONRns〇趙7aR8a，其中r\r8與其所連接之氮一起形成（C4_7)雜環，其視情況經側氧基或經基取代，且^及妒皆為氫或與其所連接之氮一起形成（C4-7)雜環’其視情況經側氧基或經基取代； 154847.doc •33- 201136941 (62) (63) (64) (65) R1、R2、R3及R4全為氫，兩個

Uq 0 ’ n=0，γ,為氟、氣或溴’諸如氟或氣，例如氯 J斯氣，Q為-CH2-或直接鍵，Z為-CON#或其中r^r8與其所連接之氣一起形成4至7員雜環，其視情況經側氧基或經基取代，且C及…以氫或與其所連接之氮一起形成4至7員雜環，其視情況經側氧基或經基取代；

Rl、R2、R3及R4全為氮’兩個"，一,為氣、氣或溴’諸如I或氯’例如氣，Q為-CH2_或直接鍵’Z為-CONW或-S〇2NR7aR8a，其中RW與其所連接之氮-起形成（⑷)雜環，其視情況經側氧基或經基取代’且氫或與其所連接之氮一起形成選自吡咯啶基、哌嗪基及氮雜環丁烷基之 (C4-7)雜環，其視情況經側氧基或羥基取代； R1、R2、R3及R4全為氫，兩個"，㈣，Yi為氣、氣或溴，諸如氟或氣，例如氣，Q為_CH2_或直接鍵，Z 為-C〇NR7R8 或-S〇2NR7aR8a，其中 r7&r8與其所連接之氮-起形成4至7員雜環’其視情況經側氧基或經基取代，氫或與其所連接之氮 -起形成選自料咬基、料基及氮雜環丁院基之雜環，其視情況經側氧基或羥基取代； R1、R2、R3及R4全為氫’兩個q=〇，η==〇，Υι為氟、氣或溴，諸如氟或氣，例如氣，Q為<Η2_，Z為 -CONW，其中R、r8與其所連接之氮—2起形成 154847.doc • 34 · 201136941 (C4_7)雜環’其視情況經側氧基或羥基取代； (66) R1 2 R、R3及R4全為氫，兩個q=0，n = 〇，丫丨為氟、氣或屬’諸如氟或氯，例如氯，q為_ c H2 _，z為 _C〇NR7r8，其中R7及R8與其所連接之氮一起形成4至 7員雜％ ’其視情況經側氧基或羥基取代； (67) R尺、R及R4全為氫，兩個q=0，n=0，Y丨為氟、氣或溴，諸如氟或氯，例如氯，（^為_CH2_，z為 c〇NRr，其中r7及R8與其所連接之氮一起形成選自吡咯啶基、哌嗪基及氮雜環丁烷基之雜環，其視情況經側氧基或羥基取代； (68) R R、R及R4全為氫，兩個q=〇，η=0，Υι為氟、氣或溴’諸如氟或氯，例如氯，Q為直接鍵，Z為 S02NR R，其中R7a及R8a皆為氫或與其所連接之氮起形成（C4-7)雜環，其視情況經側氧基或經基取代； (69) R R尺及11全為氫，兩個q=0，n=0，γ,為氟、氯或漠’諸如氟或氯，例如氣，Q為直接鍵，ζ為 -so2NR7aR8a，其中〜8a皆為氫或與其所連接之氮起形成4至7員雜環，其視情況經側氧基或經基取代； (70) R1、R2、R3及R4全為氫，兩個 q=〇 , n = 0

Yi為氟、 (71) 氣或漠’諸如氟或氯’例如氯，Q為直接鍵，Z為 -SO2·7# ’其中P及W皆為氫； Rl、R2、RjR4全為氫； 154847.doc -35 - 201136941 各q獨立地為〇或1且各&係獨立地選自氟及氣；Υι係選自氟、氣及（1-3C)烷基， η為0或1且各Y2係獨立地選自氟、氣及（uc)烷基； Q為-(CR5R6)p-且 ζ為基團（a); (72) R1、R2、R3&R4全為氫；各q為0 ; Υι係選自氟、氣及（1_3C)烷基（尤其甲基）； η為0或1且Y2係獨立地選自氟、氣及（i_3c)烷基（尤其曱基）； Z係選自氫、氟、氣及氰基； Q為直接鍵或-ch2-; (73) R1、R2、以及…全為氫；各q為0 ;

Yl係選自氫、氟、氣、氰基及（1-3C)烷基（尤其甲基）； η為0或1且Y2係獨立地選自氟、氣及ο」。烷基（尤其曱基）； Z係選自氫、氟、氣、S02Me、CONR7R8(其中R7及R8 與其所連接之氮一起形成選自吡咯啶基、哌嗪基及氣雜環丁院基之雜環’其視情況經側氧基或羥基取代）、S02NR7aR8a(其中R7a及R8a皆為氫）、 NR S〇2R (其中R7為Η或曱基且R8為曱基）及 nr7cor8(其中R、R8皆為曱基)； Q為直接鍵或-CH2-; 154847.doc -36 - 201136941 (74) Ri'R3及R4全為氫；r2為氫或曱基；各q為0或1 ; X2係選自氟、氯及氰基；

Yl係選自氫、氟、氣、氰基及（1-3C)烷基（尤其曱基）； 11為〇或1且Y2係獨立地選自氟、氣及（1-3C)烷基（尤其曱基）； ζ係選自氫、經基、氟、氯、氰基、二氟甲基、_s〇2Me、 -conr7r8(其中R7及R8與其所連接之氮一起形成選自吡咯啶基、哌嗪基及氮雜環丁烷基之雜環，其視情况經側氧基或經基取代）、 -S02NR7aR8a(其中 R7a及 R8a 皆為氫）、 _NR7S〇2R8(其中R7為Η或甲基且R8為甲基）及NR7COR8(其中R7為氫或甲基且R8係選自甲基、胺基甲基、胺基乙基及胺基丙基，或Rw一起形成2-側氧基取代之5或6員雜環，其視情況進一步經羥基取代）。吾等已意外發現Q及z —起構成簡單小取代基之式⑴化合物為DGAT-1之有效抑制劑。因此，在本發明之另一熊樣t，提供一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之醆或= 藥（尤其為一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽）， 154847.doc •37· 201136941

其中R1、R2、R3及R4全為氫；各q為0 ; Υι係選自氟、氣及（UC)烷基； n為0或1且Y2係選自氟、氣及（1-3C)烷基； Ζ係選自氫、氟、氣、二氟曱基及氰基； Q為直接鍵或-CH2-。在本發明之另一態樣中，提供一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥（尤其為一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽），其中R1、R3及R4全為氫； R2為氫或甲基；一個q=l且另一個q=〇 ; X2為氟或氰基；

Yi為氯； η為0或1且Y2係選自氟、氣及（13C)烷基·， Q-Z為氫、甲基、氟或氣。應瞭解當R2為甲基且R3為氫時，則式⑴化合物具有對掌中心。在一態樣中，較佳立體化學為如以下式（IA)所示之 154847.doc •38· 201136941 (及)-曱基。在另一所示之（&)-曱基。態樣中，較佳立體化學為如以下式（IB)

(IB) 應進一步瞭解本文關於式⑴化合物所提及之態樣、實施例及較佳涵義亦可類似地適用於式（IA)及（ib)。特徵為本文t所定義之任—料，其限制條件為個別地放棄任—或多個料實例，諸如實例卜2、3、4等。本發明之其他特定化合物為各實例，各實例提供本發明之另-獨立態樣。在其他態樣中，本發明亦包含實例之任何特定化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，本發明介亦匕3實例化合物之任何特定異構體或任-種異構體之醫藥學上可接受之鹽。 154847.doc .39· 201136941 在另一態樣中，本發明亦包含屬於如本文所述之本發明特定態樣範疇内之任意實例組，諸如式认或汨之實例組，或包含實例1至4之組，或包含實例5至24之組，或包含實例25至59之組，或此等組中任一實例的醫藥學上可接受之鹽。另一組實例為實例50至59，或其醫藥學上可接受之鹽0 式（I)化合物及其鹽可藉由已知適用於製備化學上相關之化合物的任何方法來製備。當該等方法用於製備式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，其作為本發明之另一特^ 提供》在另一態樣中，本發明亦提供式⑴化合物及其鹽，其可藉由以下方法、實例方法及類似方法製備（除非另作說明，否則其中所有變數係如上文關於式（I)化合物所定義），且其後若必要，可移除任何保護基及/或形成合適〇流程中展示之變數加以定義或可在本文關於本發明化合物所述之變化形式的情況下解釋。可使用與流程及實例中所不類似的化學過程來製備屬於本發明範疇内之其他環變化形式及連接基團選擇。亦包括可藉由本文所述之任一方法或實例獲得之化合物及中間物作為本發明之一態樣。

方法A 藉由改變另一式（I)化合物中之取代基或將取代基引入另一式（I)化合物。將取代基轉化為其他取代基之合適方法為 154847.doc 201136941 此項技術中已知；例如，硫原子可氧化為亞磺醯基或磺醯基。

方法B 如以下方法（其中變數適當地如本文中任一申請專利範圍、實施例或實例所定義）所述，可使用標準方法及合適鈀催化劑（諸如i，1，-雙（二苯膦基）-二茂鐵二氯-鈀（II))使適當二氟曱烷磺醯基、碘、溴或氣取代之芳族化合物與經合適取代之中間物含硼化合物進行鈐木偶合（Suzuki coupling) 〇方法B1 如以下流程所說明，本發明化合物可使用式（π)化合物與式（III)化合物（其中χ為三氟甲烷磺醯基、碘溴或氣且其中Ε表示蝴酸（-Β(ΟΗ)2)、晒酸酯（-B(OR)2，其中此處尺為 (1-4C)烷基）或環s朋酸酯，諸如頻哪醇根基硼烷）之鈴木偶合來製備*

習此之方式（II)化合物表示本發明之另—實施例且可藉由項技術者可用之方法’例如如以下流程B1-A中所物法來製備。 154847.doc 201136941

(0

流程B1 : 在此流程中，式（a)化合物可藉由熟習此項技術者所熟知之方法製備。使式（a)化合物與式（b)化合物反應，式（b)化合物可藉由 C. Palomo 等人 Synthesis of β-Lactam Scaffolds for Ditopic Peptidomimetics, Organic Letters (2007), 9(1), 第101-1 04頁之方法來製備。可使用金屬催化劑（諸如鈀或銅）使化合物（a)與（b)反應形成式（c)化合物。更特定言之，在氮氣下，於含有碳酸铯、乙酸鈀及2 -二環己基膦基 154847.doc •42- 201136941 -2’，4’，6’-三異丙基聯苯（x_PH〇s)之溶劑（諸如甲苯）中加熱 (a)及（b)至80。(：至130°C之溫度約15-20小時，形成式（c)化合物。使用熟I此項技術者已知的條件及試劑（使用弱驗，諸如三乙胺或《比啶）使式（c)化合物與式（d)化合物反應，得到式（e)化合物。藉由Tarasov，Evgeniy v.; Henckens，Anja; Ceulemans, Erik; Dehaen, Wim. A short total synthesis of cerpegin by intramolecular hetero Diels-Alder cycloaddition reaction of an acetylene tethered pyrimidine. Synlett (2000)，（5)，625-626之方法製備式（d)化合物。熟習此項技術者可使用Greene's Protective Groups in

Organic Synthesis，第 4 版，P.G.M Wuts 及 T. W· Greene，

Wiley-lnterscience中提及之條件移除式（e)化合物中之第三丁基一甲基石夕院基’得到式（f)化合物。對於第三丁基二曱基矽烷基，可藉由一系列條件（包括酸性條件及基於氟化物之條件）來脫除保護基。用於第三丁基二甲基石夕烷基之較佳條件為稀鹽酸水溶液於甲醇中在環境溫度下2_〗〇小時。式（f)化合物環化產生式（g)化合物可在2〇°c至120°C下在非質子性溶劑中，使用寬泛驗性條件，包括有機驗（例如三乙胺）及無機鹼（例如碳酸鉀）作為鹼產生環内醯胺結構 (g)來實現。此環化反應之較佳條件為三乙胺於乙腈中在 40°C至120°C下4-16小時。可根據本文中關於中間物8所例示之程序將式（g)化合物轉化為相應環_酸酯。在流程B1中，合適芳族取代基為與反應條件相容之芳族 154847.doc -43· 201136941 取代基。

z 式（III)化合物可由相應酚化合物藉由標準化學過程製備或由相應甲氧基化合物在使用ΒΒι*3去甲基化後製備。方法B2 在替代順序之鈴木偶合中’如以下流程所說明，式⑴化合物可藉由使式（Π-i)化合物及式化合物偶合形成式 (I)化合物（其中X表示三氟曱烷磺醯基、碘、溴或氣且其中 E表示I明酸（·Β(〇Η)2)、國酸酯（_B(0R)2，其中此處r為（1_ 4C)烧基）或環_酸酯，諸如頻哪醇根基硼烧）。

式（II-i)化合物可藉由與上文流程B1中所述類似之方法製備且式（Ill-ι)化合物可藉由熟習此項技術者已知之方法來製備。方法B3 154847.doc 44· 201136941 或者，式⑴化合物可如以下流程B3中所示來製備。式 (IV)化合物可藉由此項技術中已知之方法來製備。流程B3 中所不之方法可藉由與參照流程B1所述類似的方法來進

流程B 3 方法B4 或者’式（I)化合物可如以乂下机程B4中所示來芻程B4中所示之方法可藉製備。流 ,^ , /、>，、、、流程B1所述類似的方沐或藉由此項技術中已知之方法來進行。的方法 154847.doc -45· 201136941

方法c 熟習此項技術者將熟悉本發明之對掌性化合物的合成。該等對掌性化合物亦形成本發明之實施例。該等對掌性化合物可如下製備： ⑴藉由自化合物之最終混合物層析分離，例如使用合適 HPLC對掌性固定相，包括Chiralpak〇J&AD管柱； (H)藉由使用對掌性中間物；或 (ii〇藉由使用對掌性還原法。用於諸如上述程序之必需起始物質若不能購得則可弟選自以下之程序來製備：標準有機化學技術、與結構卖之已知化合物合成類似的技術、上文提供之參考文獻t 述或說明之技術、或與上述程序或實例中所述程序類^ 技術。關於反應條件及試劑之一般導則，請讀者另外1 154847.doc •46· 201136941

Advanced 〇rganic Chemistry，第 5 版，March 及 Michael Smith，John Wiley & Sons 2〇〇1 出版。應瞭解，式⑴化合物之一些中間物亦為新穎的且該等中間物係作為本發明之分開的獨立態樣提供。特定言之，某些式（IV)化合物可形成本發明之另一獨立態樣。亦應瞭解在本文提及之一些反應中，可能必需/需要保護化合物中之任何敏感基團。熟習此項技術者已知必需或需要保護之情況，以及用於此保護之合適方^可按照標準規範使用習知保護基(關於說明，參見T w Greene，

Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley^ Sons, 1991)= ’ 可藉由如文獻中所述或熟習化學工作者已知適用於移除所論述之保護基的任何適宜方法來移除保護基，該等方法係經選擇以便㈣分子中別處之基團干擾最小之情況下進行保護基之移除。因此，在本文提及之-些反應中，若反應物包括（例如）諸如胺基、緩基或經基之基團，則可能需要保護該基團。羥基之合適保護基的實例為（例如）酿基，例如，炫酿基 (諸如，乙醯基）、芳醯基（例如，苯甲醯基广矽烷基，諸如二甲基石夕烧基；或芳基甲基，例如苯甲&。以上保護基之脫除保護基條件將必需隨保護基之選擇而變化^因而，舉例而言，諸如㈣基或芳醯基之醯基可例如藉由用諸如驗金屬氫氧化物（例如，氫氧化鐘或氫氧化納）之合適驗進灯水解來移除。或者’諸如三f基我基或§細之錢基 154847.doc -47- 201136941 可例如由氟化物或酸水溶液移除；或諸如苯甲基之芳基甲基可例如藉由在諸如鈀/碳之催化劑存在下氫化來移除。胺基之合適保護基為（例如）醯基，例如··諸如乙醯基之 :醯基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或第三丁氧羰基之烷氧羰基例如苯甲氧羰基之芳基甲氧羰基，或例如苯甲醯基之芳醯基。以上保護基之脫除保護基條件必需隨保護基之選擇而變化。因此’舉例而t，諸如燒酿基或院氧幾基或芳醯基之醯基可例如藉由用諸如鹼金屬氫氧化物（例如，氫氧化鐘或氫氧化納）之合適驗進行水解來移除。或者，諸如第一丁氧羰基之醯基可例如藉由用如鹽酸、硫酸或磷，或三IL乙酸之合適酸處理而移除，且諸如苯甲氧幾基之芳基甲氧％基可例如藉由經諸如鈀/碳之催化劑氫化來移除或藉由用例如參（三氟乙酸）侧之路易斯酸（Lewis acid)處理來移除°第—胺基之合適替代性保護基為例如醜酿基，其可藉由用院基胺（例如二甲基胺基丙胺或2經基乙胺）或用肼處理來移除。缓基之適當保護基為例如酯化基團，例如，曱基或乙 ^八可例如藉由用諸如氫氧化鈉之鹼水解來移除；或例如’第^ 丁基’其可例如藉由用酸（例如，有機酸，諸如—氟乙酸)處理來移除；或例如，苯曱基，其可例如藉由經諸純/碳之催化劑進行氫化來移除。樹脂亦可用作保護基。保。蔓基可在合成中之任何便利階段使用化學技術中熟知 I头技術來移除，或其可在稍後反應步驟或處理期間移 154847.doc -48· 201136941 除。熟習有機化學工作者應能夠使用且採用上述參考文獻及其中隨附之實例亦及本文之實例中所含有且提及之資訊來獲得必需的起始物質及產物。使用標準技術移除任何保護基及形成醫藥學上可接受之鹽均在普通有機化學工作者之技能範圍内。此外，上文已提供該等步驟之詳情中。當需要本發明化合物之光學活性形式時，其可藉由使用光學活性起始物質（例如藉由合適反應步驟之不對稱誘導來形成）進行以上一種程序，或藉由使用標準程序解析化 S物或中間物之外消旋形式，或藉由層析分離非對映異構體（若產生）而獲得。酶技術亦可適用於製備光學活性化合物及/或中間物。潁似地，當需要本發明化合物之純區位異構體時，其可藉^使用純區位異構體作為起始物質進行以上-種程序，或猎由使用標準程序解析區位異構體或中間物之混合物來心H ,促货一裡醫樂組合物，其包^ 2文所定義之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽與1 樂予上可接受之賦形劑或載劑結合。本發明之組合物可呈適於以下用法之形式：經口使月 (例如呈錠劑、口冬浮液、Λι、，硬膠囊或軟膠囊、水性或油性養部使用二il I分散性散劑或顆粒劑、糖漿或酏劑口丨4使用（例如呈乳音 } 、权膏、凝膠或水性或油性溶液或赛 154847.doc •49· 201136941 浮液）、吸入投與（例如呈細粉狀散劑或液體氣溶膠）、吹入投與（例如呈細粉狀散劑）或非經腸投與（例如呈供靜脈内、皮下、肌内或肌内給藥之無菌水性或油性溶液或呈供直腸給藥之栓劑）。本發明之組合物可藉由習知程序，使用此項技術中所熟知之習知醫藥賦形劑獲得。因此，意欲經口使用之組合物可含有例如一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。錠劑調配物的醫藥學上可接受之合適賦形劑包括例如惰性稀釋劑，諸如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；造粒劑及朋解劑’諸如’玉米殿粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉；潤滑劑’諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，諸如對羥基苯曱酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯；及抗氧化劑，諸如抗壞血酸。錠劑調配物可未經包衣或經包衣以改變其崩解及隨後活性成分在胃腸道内之吸收，或改良其穩定性及/或外觀，在任一情況下，均使用此項技術中所熟知之習知包衣劑及程序。用於經口使用之組合物可呈活性成分與惰性固體稀釋劑 (例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合之硬明膠膠囊形式，或呈活性成分與水或油（諸如花生油、液體石蠟或橄欖油）混合之軟明膠膠囊形式》水性懸浮液一般含有呈細粉形式之活性成分連同一或多種懸浮劑，諸如鼓曱基纖維素鈉、甲基纖維素、經丙基曱基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯-吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉 154847.doc -50· 201136941 之縮-產物(例如如㈣脂’或氧化烯與脂肪酸 :聚氧乙烯硬脂酸酿)，或氧化乙烯與長 =醇之縮合產物(例如，十七伸乙基氧基十六醇)，1 烯與衍生自脂肪酸及己膽醇之偏s旨的縮合產物（諸族聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)’或氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物(例如’十七伸乙基氧基十六醇)，或氧化耳乙稀與衍生自脂肪酸及己餹醇之偏醋的縮合產物（諸如， 3乙稀山梨糖醇單油酸醋)，或氧化乙稀與衍生自脂肪夂及己酿醇酐之偏醋的縮合產物(例如，酐單油酸心錢料„可含有—❹㈣== 如’對㈣本甲酸乙醋或對經基苯甲酸丙醋）、抗氧化劑 (諸如抗壞血酸）、著色劑、調味劑及/或甜味劑（諸如，蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖（aspartame))e … 可藉由將活性成分懸浮於植物油（諸如花生油、撤禮油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配油性懸浮液1性料液亦可含有增稠劑，諸如蜂躐、硬石蠟或十六醇。可添加甜味劑（諸如上文所列）及調味劑以提供可口之口服製劑。可藉由添加諸如抗壞血酸之抗氧化劑來保藏此等組合物。適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散性散劑及顆粒劑一般含有活性成分連同分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑。適當分散劑或濕潤劑及懸浮劑已由上文提及之彼等物質例示說明。亦可存在諸如甜味劑、調味劑及著色劑之額外賦形劑。 154847.doc -51 - 201136941 本發明之醫藥組合物亦可呈水包油型乳液形式。油相為諸如撖欖油或花生油之植物油，或諸如液體石壤之礦物油，或此等物質之任意混合物。合適乳化劑可為例如天然存在之膠（諸如阿拉伯膠或黃蓍膠）、天然存在之磷脂（諸如，大丑磷脂、卵磷脂）、衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏醋（例如，脫水山梨糖醇野單油酸酯）及該等偏略與^ :乙烯之縮合產物’諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯》乳液亦可含有甜味劑、調味劑及防腐劑。糖聚及触劑可使用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜糖或蔬糖之甜味劑來調配，且亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑及/或著色劑。醫藥組合物亦可呈滅菌可注射水性或油性懸浮液形式，其可根據已知程序使用上文已提及之一或多種適當分㈣或濕潤劑及懸浮劑來調配。滅菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之滅菌可注射溶液或懸浮液，例如於1，3-丁二醇中之溶液。用於吸入投與之組合物可為習知加壓氣溶膠形式，該加壓氣溶膠經配置以分配含有細粉狀固體之氣溶膠形式或液滴形式之活性成分。可使用諸如揮發性氟化烴或烴之習知氣溶膠推進劑，且便利地配置氣溶膠裝置以分配量定量之活性成分。有關調配物之其他資訊，請讀者參考Comprehensive Medicinal Chemistry(C〇rwin Hansch;編輯委員會主席）之第 5卷’第 25.2章 ’ Pergamon Press 1990。 154847.doc •52· 201136941 與一或多種賦形劑組合以產生單一劑型之活性成分的量將必需隨所治療主體及特定投藥途徑而變化。舉例而言，意欲用於經口投與人類之調配物一般含有例如〇 5 至2居活性劑與可在總組合物之約5重量％至約98重量％之範圍内改變之適當且便利量之賦形劑混配。單位劑型一般含有約 1 mg至約500 mg活性成分。有關投藥途徑及給藥方案之其他資訊’請讀者參考 c〇mprehensive Medicinal chemistry (Corwin Hansch ;編輯委員會主席）之第5卷，第25 3章， Pergamon Press 1990。根據本發明之另一態樣，提供一種如上文所定義之式⑴ 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其係用於藉由療法治療人體或動物體之方法中。已發現本發明化合物抑制DGAT1活性且因此因其降低血糖及減輕體重之效應而受到關注。本發明之另一特徵為式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥’其係用作藥物。宜為彼等式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其係用於（作為藥物用於）對諸如人類之溫血動物之dgati 活性產生抑制。尤其為彼等式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其係用於（作為藥物用於）治療諸如人類之溫血動物之糖尿病及/或肥胖症。因此，根據本發明之另一態樣，提供式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥在製造用於對諸如人類之溫血動 154847.doc •53· 201136941 物之DGAT1活性產生抑制之藥物中的用途。因此，根據本發明之另一態樣，提供式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥在製造用於治療諸如人類之溫血動物之糖尿病及/或肥胖症之藥物中的用途。根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含如上文所定義之式（1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥與醫藥學上可接受之賦形劑或載劑結合，用於對諸如人類之溫血動物之DGAT1活性產生抑制。根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含如上文所定義之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥與醬藥學上可接受之賦形劑或載劑結合，用於治療諸如人類之溫血動物之糖尿病及/或肥胖症。根據本發明之另一特徵，提供一種對需要治療之諸如人類之溫血動物之DGAT1活性產生抑制的方法該方法包含向該動物投與有效量之如上文所定義之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。根據本發明之另-特徵，提供—種治療需要治療之諸如人類之溫血動物之糖尿病及/或肥胖症的方法，該方法包含=該動物投與有效量之如上文所定義之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。如上所述，治療性或預防性處理具體疾病病況所需的劑量大小將必需隨治療主體、投藥途徑及所治療疾病之嚴重程度而，變。較佳採用在0.M0 mg/kg範圍内之日劑量。在另-實施例+，日劑量在〇〇1_5〇 mg/kR範圍内，尤其 154847.doc -54- 201136941 0.01-10 mg/kg、o.oi-i mg/kg或〇 01_0」mg/kg之範圍内。然而，日劑量將必需隨治療主體、具體投藥途徑及所治療疾病之嚴重程度而改變。因此’最佳劑量可由治療任何特定患者之從業者來確定。如上所述，本發明中所定義之化合物因其抑制dgatis 性之能力而受到關注。因此，本發明化合物可適用於預防、延緩或治療一系列疾病病況，包括糖尿病（更特定為2 型糖尿病（T2DM))及由此引發之併發症（例如視網膜病、神經病及腎病）、葡萄糖耐受性不良（IGT)、空腹葡萄糖異常之病狀、代謝性酸中毒、酮病、代謝不良症候群、關節炎、骨質疏鬆症、肥胖症及肥胖症相關病症（其包括周邊血管疾病（包括間歇性跛行）、心衰竭及某些心肌病、心肌局部缺血、大腦局部缺血及再灌注、高脂質血症、動脈粥樣硬化、不孕症及多囊卵巢症）；本發明化合物亦可適用於肌肉軟弱、皮膚疾病（諸如痤瘡）、多種免疫調節疾病（諸如牛皮癬）、HIV感染、發炎性腸症候群及發炎性腸疾病 (諸如克羅恩氏病（Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎）。詳言之，本發明化合物因預防、延緩或治療糖尿病及/ 或肥胖症及/或肥胖症相關病症而受到關注。在一態樣中，本發明化合物係用於預防、延緩或治療糖尿病。在另一態樣中，本發明化合物係用於預防、延緩或治療肥胖症。在另一態樣中，本發明化合物係用於預防、延緩或治療肥胖相關病症。本文所述之抑制DGAT1活性可作為單一療法應用或與一 154847.doc •55. 201136941 或多種用於所治療之適應症之其他物質及/或治療組合應用。此聯合治療可經由同時、相繼或分別投與治療之個別組分來實現°同時治療可呈單-錠劑或獨立錠劑。舉例而 S ’該聯合治療可有益於治療代謝症候群[定義為腹型肥胖症（如由腰圍針對種族及性別特定割點所量測）加以下任意兩者：高三酸甘油酯血症（>15〇 mg/dl ; 1 7 mm〇1/1);低 HDLc(男性 <40 „^/(11或<1 〇3 mm〇1/1，女性 <5〇 mg/dl 或 1·29 mmol/1)或在治療低HDL(高密度脂蛋白）時；高血壓 (SBP2130 mmHg ; DBp>85 mmHg)或在治療高血壓時；及尚血糖症（空腹血糖11^/(11或5 6 或葡萄糖耐受不良或原有糖尿病；國際糖尿病聯合會（International

Diabetes Federation)及 IAS/NCEP 之輸入數據]。該等聯合治療可包括以下主要類別： 1) 減肥療法，諸如藉由對食物攝入、營養吸收或能量消耗之影響引起體重減輕之彼等療法，諸如羅氏鮮（〇rlistat)、西布曲明（sibutramine)及其類似物。 2) 胰島素促泌素，包括磺酿脲（例如格列本脲 (glibenclamide)、格列η比嗪（giipizide))、膳食葡萄糖調節劑（例如瑞格列奈（repaglinide)、那格列奈（nategHnide)); 3) 改良腸促胰島素作用之藥劑（例如二肽基肽酶IV抑制劑及GLP-1促效劑）； 4) 膜島素增敏劑’包括PPAR γ促效劑（例如吡格列酮 (pioglitazone)及羅格列酮（rosigntazone))及具有 ppar α及 γ 組合活性之藥劑； 154847.doc •56- 201136941 5) 調控肝糖平衡之藥劑（例如二甲雙胍（metformin)、果糖1，6二填酸酶抑制劑、肝糖鱗酸酶抑制劑、肝糖合成酶激酶抑制劑、葡萄糖激酶活化劑）； 6) 經設計以減少腸吸收葡萄糖之藥劑（例如醣祿 (acarbose)); 7) 預防腎臟再吸收葡萄糖之藥劑（SGLT抑制劑）； 8) 經設計以治療長期高血糖症之併發症的藥劑（例如搭畴還原酶抑制劑）； 9) 抗血脂異常劑，諸如HMG-CoA還原酶抑制劑（例如斯達汀（statin)) ; PPAR α-促效劑（纖維酸酯（fibrate)，例如吉非貝齊(gemfibrozil));膽汁酸螯合劑（消膽胺(ch〇lestyramine》；膽固醇吸收抑制劑（植物留烷醇、合成抑制劑）；膽汁酸吸收抑制劑（IB ATi)及於驗酸及類似物（於酸及緩釋調配物）； ίο)抗高血壓劑，諸如β-阻斷劑（例如阿替洛爾（atenolol)、心得安（inderal)) ; ACE抑制劑（例如賴諾普利（lisin〇pril));鈣拮抗劑（例如硝苯地平（nifedipine));血管緊張素受體拮抗劑（例如坎地沙坦（candesartan))、α-拮抗劑及利尿劑（例如呋塞米（furosemide)、苄噻嗪（benzthiazide)); 11) 止血調節劑，諸如抗血栓形成劑、纖維蛋白溶解活化劑及抗血小板劑；凝血酶拮抗劑；因子又&抑制劑；因子 Vila抑制劑）；抗血小板劑（例如阿司匹林（aspirin)、氣吡格雷（clopidogrel));抗凝劑（肝素及低分子量類似物水蛭素 (hirudin))及華法林（warfarin); 12) 拮抗升糖素作用之藥劑；及 154847.doc -57· 201136941 ⑺消炎劑，諸如非類固醇消炎藥(例#阿司匹林)及類固醇消炎劑（例如皮質酮（cortisone))。式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽除用於治療醫學以外，亦適用作開發且標準化用於評估DGAT1活性之抑制劑在諸如猫、狗、兔、狼子、大鼠及小鼠之實驗動物體内之效應的活體外及活體内試驗系統之藥理學工具，作為探求新穎治療劑之部分。在上文之其他醫藥組合物、過程、方法、用途及藥物製造特徵中，本文所述之本發明化合物之替代實施例、特定實施例及較佳實施例亦適用。本文所述之本發明之替代實施例、特定實施例及較佳實施例亦適用於式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。如上文所指出，該等化合物及其相應醫藥學上可接受之鹽適用於抑制DGAT1。式⑴化合物及其相應醫藥學上可接受之（酸加成）鹽抑制DGAT1之能力可使用下列酶檢定證明：人類酶檢定參見例如國際申請案WO 2005/044250。鑑別DGAT1抑制劑之活體外檢定使用於昆蟲細胞膜中表現之人類DGAT1作為酶源（Proc. Natl. Acad. Sci. 1998，95, 13018-13023)。簡言之’用含有人類DGAT1編碼序列之重組桿狀病毒感染sf9細胞’且在48小時後收集。藉由音波處理溶解細胞且藉由在4°C下，於41%蔗糖梯度上，在 28000 rpm下離心1小時來分離膜。收集處於分裂間期之膜 154847.doc •58· 201136941 部份，洗滌且儲存於液氮中。藉由修改 Coleman描述之方法（Methods in Enz.ymology 1992，209，98-102)檢定 DGAT1活性。將 0.0000256 μΜ(或 0.003 μΜ)-33 μΜ(最終濃度）（通常1〇 μΜ)之化合物與4 pg/mL(最終濃度）膜蛋白、5 mM MgCl2及100 μΜ 1，2-二油醯基甘油（溶解於丙酮中’丙酮之最終檢定濃度為1〇0/〇) 一起以200 μΐ總檢定體積於96孔板中培育。藉由添加"c油醯基輔酶Α(30 μΜ最終濃度）開始反應且在室溫下培育3〇分鐘。藉由添加2〇0 μΐ 2-丙醇：庚烷7:1停止反應。藉由添加 3〇〇 μΐ庚烷及100 μΐ 0.1 Μ碳酸鹽緩衝液ρΗ 9 5，將放射性二油精（triolein)產物分離至有機相中。藉由液體閃爍照相術計數上部庚烷層之等分試樣來定量dGAT1活性。使用此檢定，化合物通常展示IC5()約為1〇 4厘或1〇下，較佳10 μΜ以下（亦即IC5G<10 μΜ)，較佳<1 μΜ，更佳 <0·1 μΜ，尤其<0.05 μΜ，且更尤其<〇〇1 μΜ之活性。所述圖通常為根據標準規範進行多次量測（通常2次量測）之平均值。貫例 1 至 4 分別展不 IC5Q=〇.017 μΜ ; 〇〇34 μΜ ; 〇 Q33 μΜ ; 0.035 μΜ。實例5至24展示以下^:⑺值（近似至2個小數位）：實例編號 Ι05〇(μΜ) 5 0.01 - 6 0.40 ~~~- 7 0.08 ----- 8 0.07 --- 9 0.02 一—-- 10 0.10 - 154847.doc -59- 201136941 11 0.05 12 0.26 13 0.04 14 0.10 15 0.24 16 0.01 17 0.02 18 0.04 19 0.05 20 0.02 21 0.03 22 0.05 23 0.04 24 0.07 實例25至59展示以下IC5G值（近似至2個小數位）：實例編號 ic50_) 25 0.32 26 0.11 27 0.04 28 0.13 29 0.06 30 0.12 31 0.02 32 0.05 33 0.45 34 0.04 36 0.03 37 0.03 38 0.07 39 0.04 40 0.06 41 0.05 42 0.09 43 0.10 44 0.02 45 0.06 46 0.02 47 0.05 48 0.06 49 0.02 50 0.04 51 0.02 52 0.07 53 0.02 54 0.02 55 0.01 154847.doc •60- 201136941 56 0.01 57 0.02 58 0.01 59 0.02 式（i)化合物及其相應醫藥學上可接受之（酸）鹽抑制 DGAT1之能力可進一步使用以下全細胞檢定來證明。量測HuTu 80細胞中三酸甘油酯之合成在6孔板中含有胎牛血清之最低必需培養基中培養 HuTu80細胞至融合。為進行實驗，將培養基更換為無血清培養基且將細胞與溶解於DMSO中之化合物（最終濃度為 0.1%)—起預培育30分鐘。藉由各孔添加與〇· 〇3 mM BSA複合之0.12 mM油酸鈉加lpCi/mL 14C-油酸鈉，再歷時2小時’量測重新脂肪生成。於構酸鹽緩衝生理食鹽水中洗務細胞且將其溶解於1 %十二院基硫酸鈉中。移取一等分試樣’使用蛋白質s平估套組（Perbio)基於Lowry之方法（j Biol. Chem.，1951，193，265-275)進行蛋白質測定。根據

Coleman 之方法（Methods in Enzymology，1992，209 98- 104) ’使用庚烷··丙-2-醇··水（80··20_·2)混合物，接著使用等分试樣之水及庚烧將脂質萃取至有機相中β收集有機相且在氮氣流下蒸發溶劑。根據Silversand及Haux之方法 (1997) ’將萃取物溶解於異己烧：乙酸（99:1)中且使用 Lichrospher diol-5 4x250 mm管柱及異己烷：乙酸（99:1)與異己烷：丙-2-醇：乙酸（85:15:1)之梯度溶劑系統（1毫升/分鐘之流動速率）經由正相高效液相層析（HPLC)分離脂質。使用與HPLC機器連接之Radiomatic Flo-one谓測器（packard)分 154847.doc -61- 201136941 析併入二酸甘油酯部份之放射性標記。實例以下實例係出於說明目的且並不意欲限制本中請案之範疇。各例不化合物表示本發明之一特定獨立態樣。在以下非限制性實例中，除非另作說明，否則·· ⑴藉由在㈣下旋轉蒸發進行蒸發且在#由過滤移除殘餘固體（諸如乾燥劑）之後進行處理程序； (ii)在室溫下（在i 8_25t：之範圍内）且通常在諸如氬氣或氮氣之惰性氣體氛圍下進行操作； (111)產量僅出於說明的目的給出，且不一定為可獲得之最尚量； (iv) 由核（通节質子）磁共振（NMR)及質譜技術確證式⑴終產物之結構；在δ標度上量測質子磁共振化學位移值且峰多重性顯示如下：3，單峰；d，二重峰；t，三重峰；m，多重峰，br，寬J|r;q，四重峰，qUin，五重峰； (v) 中間物通常並未得以完全表徵且藉由薄層層析 (TLC)、南效液相層析（HpLC)、紅外線（IR)或nmr分析評估純度； (vi) 除非另作說明，否則在二氧化矽上進行急驟層析，使用Bl0tage二氧化矽管柱在Biotage SP1或SP4儀器上進行急驟層析純化操作； (vii) 在配備有電喷介面（LC_MS)或由使用LC-Agilent u〇〇 LC系統之Waters ZQ組成之LC_MS系統的Finnigan LCQ Duo離子阱質譜儀上記錄質譜； 154847.doc -62· 201136941 (viii) 分別在300及400 1H頻率下操作之Varian Mercury VXR 300及400分光計以及在400、500及600 1Η頻率下操作之Varian UNITY加400、500及600分光計上進行4 NMR 量測。化學位移係以ppm給出，以溶劑作為内標。雜原子上之質子（諸如NE及OH質子）僅在NMR中偵測出時記錄且因此可能有失。 (ix) 除非另外說明，否則在Waters YMC-ODS AQS-3 120 Angstrom 3x500. mm上或在 Waters Delta Prep System上使用Kromasil C8, 10 μιη管柱進行HPLC分離。除非另外說明，否則使用移動相A : 100% ACN及移動相B : 5% ACN+95% H20 + 0.2°/〇 FA之梯度進行酸性HPLC ;使用移動相 A : 100% ACN及移動相 B : 5% ACN+95% 0.1 M NH4OAc 之梯度進行中性HPLC。 (X) 在Biotage Initiator儀器中操作於微波供箱中進行之反應。 (xi)化學命名法套裝軟體（諸如Struc=Name/CambridgeSoft ELN)可能已用於化合物命名。可在本文中使用之缩寫的清單： ACN 乙腈 aq 水溶液 Boc 第三丁氧羰基鹽水氯化鈉於水中之飽和溶液 BSA 牛血清白蛋白 Cbz 苯曱氧羰基 154S47.doc -63- 201136941 DCE 1，2-二氣乙烧 DCM 二氣甲烷 DEE 乙醚 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DMAP 二曱基胺基吡啶 DMF N，N-二曱基甲醯胺 DMSO 二曱亞颯 Dppf 1，1'-雙（二苯膦基）二茂鐵 EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 EDTA 乙二胺四乙酸 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FA 曱酸 HOAc 乙酸 HPLC 高效液相層析 HWE 霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯（Horner-Wadsworth- Emmons) Hz 赫雄 I PA 異丙醇 iPr 異丙基 LC 液相層析 m-CPBA 間氣過氧苯甲酸 MeOH 曱醇 154847.doc -64- 201136941 曱基THF 2-曱基四氫呋喃 MHz 兆赫 mL 毫升 MS 質譜 NMM N-曱基嗎啉 NMP N-曱基哌嗪 NMR 核磁共振 OAc 乙酸根 Ph 苯基 PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1 -基-氧三-(N-吡咯啶基）鱗 PyBROP 六鼠填酸 >臭-參-(N-0比洛咬基）-鱗 Ps-Py-S03 聚合物支撐之吡啶-S03複合物 RT 室溫 sat 飽和 TEA 三乙胺 Tf 三氟甲磺醯基 TFA 三氟乙酸 THF 四氯。夫0 南 TLC 薄層層析 Ts 對曱苯磺醢基實例1 : 〇R)-4-胺基-6_(2’-氯-4’·(2·(3-羥基"比咯啶-1-基）-2_ 側氧基乙基）聯苯-4-基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-幻[1，4]噁氮呼-5(6Η)-酮 154847.doc -65- 201136941

在氮氣下，將六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）_ 四甲錁（175 mg，0.46 mmol)整份添加至含 2-(4'-(4_胺基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼 6(5/〇-基）_2_氣聯苯-4-基）乙酸（中間物1 ; 150 mg，〇.35 mmol)、比嘻。定 _3_醇鹽酸鹽（48.0 mg，0.39 mmol)及 N，N- — 異丙基乙胺（0.151 mL，0.88 mmol)之 DMF(2 mL) 中°在環境溫度下攪拌所得溶液2小時。濃縮反應混合物且用THF及EtOAc之50:50混合物（100 mL)稀釋，並依次用水（2x50 mL)及飽和鹽水（2x50 mL)洗滌。經Na2S04乾燥有機層’過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化石夕層析以0至25°/。MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾’得到呈白色結晶固體狀之（及）_4_胺基 (2'-氣-4'-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基）-2-側氧基乙基）聯苯_4_ 基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-£][1,4]噁氮呼-5(6开)-酮（60.8 11^， 34.9%) 〇 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.72-1.99 (2Η, m ), 3.16-3.28 (1Η, m ), 3.31-3.45 (2H, m ), 3.58-3.71 (3H, m ), 4.05 (2H, t ), 4.29 (1H, d ), 4.63 (2H, t ), 4.90-5.02 (1H, m ), 7.29 (1H, d ), 7.37 (1H, d ), 7.45 (1H, d ), 7.46-7.51 (4H, m ), 154847.doc • 66- 201136941 7.62 (2H，s )，8·18 (1H，s )。 m/z (ES+) (M+H)+=494, 496 0 實例2-3 藉由與實例1類似的方法來製備，參見下表。，藉由使中間物1與適當胺偶合结構 ^-- ^ NMR (400 MHz, DMSO) 質譜實例2 : 4-胺基-6-(2'-氣-4'-(2-側氧基-2-(3 -側氧基α底嗪-1-基）乙基）聯苯-4-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4] 噁氮呼-5(6H)-酮 δ 3.22 (2Η, d ), 3.63 (1H, t ), 3.72 (1H, t ), 3.82 (2H, d ), 3.96 (1H, s ), 4.05 (2H, t ), 4.13 (1H, s ), 4.63 (2H, t ), 7.26-7.29 (1H, m ), 7.37 (1H, d ), 7.43-7.48 (1H, m ), 7.49 (4H, s ), 7.62 (2HS s ), 8.03 (1H, t ), 8.18 (lH，s) m/z (ES+) (M+H) +=507, 509 實例3 : 4-胺基-6-(21-氣-4'-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基）聯苯-4-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l,4] 噁氮呼-5(6//)-酮 ^—____________ rY〇H δ 3.49 (2H，s)，3.59 (1H， dd), 3.94 (1H, dd), 4.05 (3H，t)，4.37- 4.43 (1H， m), 4.46 (1H, dd), 4.61-4.65 (2H，m)，5.71 (1H， d), 7.29 (1H, dd), 7.37 (1H，d)，7.45 (1H，d)， 7.45-7.52 (4H, m), 7.62 (2H，s)，8.18(lH，s)。 m/z (ES+) (M+H) +=480, 482 實例4 ·· 4’-(4-胺基-S-侧氣氮呼-6(5H)-基）-2-氣聯笨· 基-7,8-二氫嘧啶并丨5,4-f][l，4】噁 4~確酿胺

154847.doc '67- 201136941 將4-胺基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基_ 1，3，2-—氧蝴咪-2-基）苯基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6/ί)-_(中間物8 ; 314 mg，0.82 mmol)、4-溴-3-氣苯磺醯胺（222 mg，0.82 mmol)及碳酸三鉀（209 mg，0.99 mmol)懸浮於 dME(10 mL)、甲醇（5.0 mL)及水（0.250 mL)之混合物中且密封於微波管中。將混合物在真空下脫氣，用（1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵）-二氣|£(11)(〇€14加合物）（33.8 11^，0.04 111111〇1)處理且再密封。在微波反應器中加熱反應物至8〇歷時35分鐘’隨後冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且再溶解於 DCM(50 mL)中’且依次用 1 M NaOH(20 mL)、水（1〇 mL) 及飽和鹽水（10 mL)洗滌。經Na2S04乾燥有機層，過濾且蒸發’得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以〇至2〇〇/〇 MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發溶離份至乾’得到較潔淨之產物’其純度約為6〇%。藉由製備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化矽， 50 mm直徑’ 15〇 mm長度），使用水（含有〇 1〇/〇甲酸）及 MeCN之極性漸減混合物作為溶離劑進一步純化粗產物。蒸發含有所需化合物之溶離份至乾，得到呈白色固體狀之

4 _(4_胺基側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼· 6(5/〇-基）-2-氣聯苯 _4_ 磺醯胺（23 7〇 mg，6 47%)。lH NMR (400 MHz, DMSO,) δ 4.02-4.10 (2H, m), 4.59-4.67 (2H, m), 7.51-7.58 (6H, m), 7.63 (2H, s), 7.66 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.97 (1H, d), 8.18 (1H, s) = m/z (ES + ) (M+H)+=446, 448。 154847.doc •68- 201136941 實例5 : 4-胺基-6-(2，，4，-二氯聯苯-4-基）-7,8-二氫嘧啶并 [5,44】[1，4】噁氮呼-5(611)-酮

將4-胺基-6-(4-溴苯基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6H)-酮（中間物 3 ; 300 mg，0.90 mmol)、2,4-二氣苯蝴酸（171 mg，0.90 mmol)及鱗酸三鉀（228 mg，1.07 mmol) 懸浮於DME(8.0 mL)、甲醇（4.0 mL)及水（2.0 mL)中且密封於微波管中。將混合物在真空下脫氣且氛圍更換為氮氣。添加（1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵）_二氯鈀（II)(DCM加合物）（36.8 mg，0.04 mmol)且在微波反應器中加熱反應物至 95 C歷時3 5分鐘且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且再溶解於EtOAc(50 mL)中，並用水（20 mL)洗滌。經Na2S〇4 乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以30%至1〇〇% Et0AcK異己烷中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈米色固體狀之4_胺基_

5(6H)-酮（241 mg，67.10/〇)。 m), 4*68-4.72 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.10-4.14 (2Η, m)i 4.68-4.72 (2Η, m), 7.54 (1H, d)5 7.57 (4H, s), 7.58-7.62 (1H, m), 7.69 (2H，s), 7.82 (1H，d)，8.25 (1H, s)。 154847.doc -69- 201136941 m/z (ES+) (M+H)+=401, 403 實例6-17 根據實例5之方法，使·中間物3與合適蝴酸偶合來製備實例 6 4-胺基-6-(3·-氣-2’-甲基聯苯-4-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4] °惡氣呼-5(6H)-嗣 7 4-胺基-6-(4'-氣-2·-甲基聯苯-4-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4] 嗔氣呼-5(6H)-闕 8 4-胺基-6-(5'-氣-2'-曱基聯苯-4-基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4] 鳴氮呼-5(6H)-酮 9 4-胺基-6-(2’，5·-二氣聯苯-4·基)-7,8-二氫嘧啶并 [5,4-f][l，4]噁氮呼酮

'HNMR(400 MHz) (DMSO) δ 4.03-4.07 (2H, m), 4.61-4.65 (2H, m), 7.47-7.54 (6H, m), 7.60-7.64 (3H, m), 8.18 (lH，s)。 (DMSO) δ 2.27 (3H，s)， 4.02-4.09 (2Η, m), 4.61-4.66 (2H, m), 7.21 (1H, d), 7.29 (1H, t), 7.40 (2H, d), 7.44-7.49 (3H, m), 7.62 (2H, s), 8.18 (lH，sh (DMSO) δ 2.26 (3H，s)， 4.02-4.06 (2H, m), 4.61-4.65 (2H, m), 7.24 (1H, d), 7.30-7.34 (1H, m), 7.38-7.42 (3H, m), 7.46 (2H, d), 7.62 (2H, s), 8.18(lH，s)» (DMSO) δ 2.23 (3H，s)， 4.02-4.07 (2H, m), 4.61-4.65 (2H, m), 7.26 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.40-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.62 (2H, s), 8.18 (1H，s)。質譜 m/z (ES+) (M+H)+ =381, 383 m/z (ES+) (M+H)+ =381， 383 m/z (ES+) (M+H)+ =381， 383 m/z (ES+) (M+H)+ =401， 403,405 154847.doc -70. 201136941 10 4-胺基-6-(2’，3i-二氣聯苯-4-基)-7,8-二氫嘧啶并 [5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6Η)-_ 1¾ (DMSO) δ 4.10-4.14 (2H, m), 4.68-4.72 (2H, m), 7.54 (1H, d), 7.57 (4H, s), 7.58-7.62 (1H, m), 7.69 (2H, s), 7.82 (1H，d), 8.25 (1H，s)。 m/z (ES+) (M+H)+ =401, 403, 405 11 4-胺基-6-(2，-曱基聯笨-4-基）-7,8-二氫嘧啶并 [5,4-f][l,4]噁氮呼-5(6H)-酮 N NH, (CDC13) δ 2.31 (3H, s), 4.08 (2H, dd), 4.72-4.76 (2H, m), 5.63 (1H, s), 7.21-7.30 (4H, m), 7.32-7.35 (2H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 8.10-8.27 (1H, m), 8.30 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ =347 12 4-胺基-6-(聯苯_ 4-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4] °惡氣呼-5(6H)-酮 ,nh2 (CDC13) δ 4.05-4.10 (2H, m), 4.68-4.78 (2H, m), 5.62 (1H, s), 7.34-7.40 (3H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.62-7.70 (2H, m), 8.10-8.27 (1H, m), 8.30 (1H，s)。 m/z (ES+) (M+H)+ =333 13 4-胺基-6-(2'-氣聯苯-4-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]°惡氮°平-5(6H)-酮 Ν ΝΗ2 (CDC13) δ 4.08 (2H, dd), 4.70-4.75 (2H, m), 5.64 (1H, s), 7.13-7.24 (2H, m), 7.31-7.40 (3H, m), 7.44 (1H, td), 7.61-7.68 (2H, m), 8.09-8.26 (1H, m), 8.30 (1H, s)。 m/z (ES+) (M+H)+ =351 14 ^-(4-胺基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4] 噁氮呼-6(5H)-基)-5-氣聯苯-2-曱腈 .乙-0^0 \f (CDC13) δ 4.02-4.15 (2H, m), 4.65-4.79 (2H, m), 5.83 (1H, s), 7.40-7.50 (3H, m), 7.53 (1H, t), 7.62-7.69 (2H, m), 7.72 (1H, d), 8.17 (1H, s)，8.29(lH,d)。 m/z (ES+) (M+H)+ =392 15 4’-(4-胺基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l,4] 噁氮呼-6(5H)-基)-3-氣聯苯-2- <XH〇 ^-On (DMSO) δ 3.93-4.05 (2H, m), 4.51-4.62 (2H, m), 7.52 (5H, ddt), 7.57-7.65 (2H, m), 7.66-7.79 (2H，m), 8.10(lH,s)。 m/z (ES+) (M+H)+ =392 154847.doc -71 · 201136941 曱腈 16 4-胺基·6·(2，，6，_ 二氟聯苯-4-基)-7,8-二氫嘧啶并 [5,4-f][l，4]噁氮呼·5(6Η)-酮 N NH2 ?/ (CDC13) δ 4.04-4.11 (2Η, m), 4.70-4.76 (2Η, m), 5.63 (1H, s), 6.97-7.04 (2H, m), 7.31 (1H, ddd), 7.36-7.42 (2H, m), 7.58 (2H, d), 8.08-8.26 (1H, m)，8.30 (1H，s)。 m/z (ES+) (M+H)+ =369 17 4-胺基-6-(2，-氣聯苯-4-基)·7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6H)-酮 (DMSO) δ 4.01-4.09 (2H, m), 4.59-4.68 (2H, m), 7.37-7.53 (7H, m), 7.54-7.68 (3H, m), 8.18 (lH，s)。 m/z (ES+) (M+H)+ =367 實例18 : 4’-(4-胺基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4] 噁氮呼-6(5H)-基）-2-氛聯苯-4-磺醯胺

將4-胺基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧侧味-2-基）苯基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6//)-酮（中間物8 ; 314 mg，0.82 mmol)、4-溴-3-氣苯續醯胺（222 mg，0.82 mmol)及填酸三舒（209 mg，0·99 mmol)懸浮於 DME(10 mL)、甲醇（5·0 mL)及水（0.25 mL)之混合物中且密封於微波管中。將混合物在真空下脫氣，用（1，1'_雙（二苯膦基）二茂鐵）-二氯把（II)(DCM加合物）(33.8mg，0·04mmol)處理 154847.doc -72- 201136941 且再密封。在微波反應器中加熱反應物至80°c歷時35分鐘’隨後冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且再溶解於 DCM(50 mL)中，且依次用 1 M NaOH(20 mL)、水（1〇 mL) 及飽和鹽水（10 mL)洗滌。經NajCU乾燥有機層，過渡且蒸發’得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以〇至2〇% MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發溶離份至乾’得到較潔淨之產物，其純度約為60%。粗產物與第二次製備之產物合併且藉由製備型HPLC(Waters XBridge

Prep C18 OBD管柱 ’ 5 μ二氧化石夕，50 mm直徑，150 mm 長度），使用水（含有0.1%曱酸）及MeCN之極性漸減混合物作為溶離劑進行純化。蒸發含有所需化合物之溶離份至乾’得到呈白色固體狀之4·-(4·胺基-5-側氧基-7,8-二氫嘧。定并[5,4-f][l，4]噁氮呼-6(5//)-基）-2-氣聯苯-4-續醯胺 (23.70 mg)。4 NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.02-4.10 (2H， m), 4.59-4.67 (2H, m)5 7.5 1-7.58 (6H, m), 7.63 (2H, s), 7.66 (1H，d)，7.84 (1H，dd)，7.97 (1H，d)，8.18 (1H，s)。m/z (ES+) (M+H)十=446, 448。實例19 : 4-胺基-6-(2，-氣-4*-(甲磺醯基甲基）聯苯_4-基）· 7,8-二氫嘧啶并[5,44】【1，4]噁氮呼-5(611)-酮

154847.doc -73- 201136941 將4-胺基-6·(4-漠笨基）7 8二氫d密咬并[5 4_叩，4]嗔氣呼-5_-_(中間物 3;〇〇“，〇18_〇1)、2-(2_氣_4(甲續酿基甲基）苯基）-4,4,5’5_四甲基-1，3,2-二氧棚味（中間物 10 ; 0_089 g ’ 0.21 mm〇1)、（11，_雙（二苯鱗基）二茂鐵二氣鈀（II)(DCM加合物）（7 31 mg，8 % μιη〇ι)及磷酸三鉀 (0.046 g’ 0.21 職。1}懸浮於 DME(3mL)、甲醇（1 5⑼叫及水(0.750 mL)中且密封於微波管中。將混合物在真空下脫氣且氛@更換為氮氣H皮反應器巾加熱反應物至 11(TC歷時40分鐘且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且再溶解於甲基THF(l〇〇 mL)中，且依次用水（1〇〇 mL)及飽和鹽水（100 mL)洗滌。濾出固體且向其中添加Me〇H/DCM 並再過濾。將濾液與上文有機層合併，經由相分離漏斗過濾且蒸發得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以1%至6% MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物，接著以1%至 8% MeOH於EtOAc中之梯度溶離重複層析。蒸發純溶離份至乾’付到呈白色固體狀之4-胺基-6-(2'-氣-4·-(曱確酿基甲基）聯苯-4-基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼_5(611)_ 酮（6.30 mg，7_670/〇)。丨H NMR (400 MHz，DMSO) δ 2.98 (3H，s)，3,97-4.06 (2H， m), 4.58 (2H, s), 4.62-4.68 (2H, m), 7.42-7.56 (6H, m) 7.62 (3H，s)，8.18 (1H，s)。m/z (ES+) (M+H)+=459 3i。實例20 : N-((4，-(4-胺基-5-側氧基_7,8•二氫嘧咬并【5,4_ <1[1，41噁氮呼-6(511)-基）-2-氣聯苯_4_基）甲基）_]^_甲基甲烷磺醯胺 154847.doc •74· 201136941

將4-胺基-6-(4-溴苯基）·7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]D惡氮呼-5(6//)-酮（中間物 3 ; 0.13 g，0.39 mmol)、#-(3-氯·4· (4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼咮-2-基）笨甲基）·#-甲基甲烷磺醯胺（中間物 14 ; 0.167 g，0.47 mmol)、（1，1，-雙（二苯膦基）二茂鐵）-二氣把（II)(DCM 加合物）（〇.〇16 g，0.02 mmol) 及磷酸三鉀（0.099 g，0.47 mmol)懸浮於DME(3 mL)、甲醇 (1.5 mL)及水（0.75 mL)中且密封於微波管中。將混合物在真空下脫氣且氛圍更換為氮氣。在微波反應器中加熱反應物至110°C歷時40分鐘且冷卻至室溫❶蒸發反應混合物至乾且再溶解於甲基THF(100 mL)中，且依次用水（1〇〇 mL) 及飽和鹽水（100 mL)洗滌。濾出固體且向其中添加 MeOH/DCM並再過濾。將濾液與上文有機層合併，經由相分離漏斗過濾且蒸發得到粗產物。藉由製備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化矽， 50 mm直徑，150 mm長度）’使用水（含有〇 5〇/〇 νη3)及

MeCN之極性漸減混合物作為溶離劑來純化粗產物。蒸發含有所需化合物之溶離份至乾，得到呈白色固體狀之沁 ((4·-(4-胺基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并+ 噁氮呼_ 6(5//)·基）-2-氯聯苯-4-基）曱基）曱基曱烷磺醯胺（〇〇46 g，24.30%) ° 154847.doc -75· 201136941 •h NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.74 (3H, s), 3.00 (3H, s), 4.03-4.08 (2H, m), 4.30 (2H, s), 4.60-4.66 (2H, m), 7.40 (1H，dd)，7.44-7.54 (6H，m)，7.62 (2H，s), 8.18 (1H，s)。 m/z (ES+) (M+H)+=488 o 實例21 : N-((4’-(4-胺基-5-側氧基_7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4】噁氮呼-6(5H)-基）-2-氣聯苯-4-基）甲基）-N-甲基乙醯胺

將4-胺基-6-(4-溴苯基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6//)-酮（中間物 3 ; 0.19 g，0.57 mmol)、#-(3-氣-4- (4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼咮-2-基）苯甲基）-#-甲基乙醯胺（中間物 18 ; 0.220 g，0.68 mmol)、（1，1，-雙（二苯膦基）二茂鐵）-二氣鈀（II)(DCM加合物）(0.023 g，〇.〇3 mmol)及磷酸三鉀（0.144 g，0.68 mmol)懸浮於 DME(3 mL)、甲醇（1.5 mL)及水（0·75 mL)中且密封於微波管中。將混合物在真空下脫氣且氛圍更換為氣氣。在微波反應器中加熱反應物至 110 C歷時40分鐘且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且再溶解於曱基THF(100 mL)中，且依次用水（1〇〇 mL)及飽和鹽水（100 mL)洗條。濾出固體且向其中添加Me〇pj/DCM 並再過濾。將濾液與上文有機層合併，經由相分離漏斗過濾且蒸發得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以1%至8% MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份 154847.doc •76- 201136941 至乾，得到呈白色固體狀之AA-((4，-(4-胺基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l,4]噁氮呼-6(5//)-基）-2-氣聯苯-4-基）甲基）-iV-曱基乙醯胺（0.028 g，10.93%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.05-2.11 (3H, m), 2.91 (3H, d), 4.05 (2H, t), 4.53 (2H, s), 4.61-4.66 (2H, m), 7.27 (1H, t)，7.38-7.50 (6H，m)，7·62 (2H，s)，8.18 (1H，s)。 m/z (ES+) M+=452。實例22 : 4’-(4-胺基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f】[l，4j 噁氮呼-6(5H)-基）-4-氣聯苯-2-甲腈

將4-胺基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚味-2-基）笨基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6//)-酮（中間物8 ; 250 mg，0.65 mmol)、2-漠· -5-氯苯甲腈（156 mg，0.72 mmol)、（1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵）-二氣鈀（II)(DCM加合物）（26.7 mg，0,03 mmol)及填酸三钟（167 mg，0.78 mmol) 懸浮於DME(3 mL)、乙醇（1.5 mL)及水（0.75 mL)中且密封於微波管中。將混合物在真空下脫氣且氛圍更換為氮氣。在微波反應器中加熱反應物至110°C歷時40分鐘且冷卻至室溫。用曱基THF(60 mL)豨釋反應混合物，且依次用水 (30 mL)及飽和鹽水（30 mL)洗滌，過濾，隨後蒸發得到粗 154847.doc • 77- 201136941 產物。藉由急驟二氧化矽層析以1 %至6% MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾且用乙醚濕磨，得到呈白色固體狀之4，-(4-胺基-5·側氧基_7,8_二氮嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼_6(5/;〇_基）_4_氣聯苯_2甲腈（113 mg > 44.1%) ° 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.05-4.10 (2Η, m), 4.60-4.66 (2H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.63 (2H, s), 7.65-7.69 (3H, m), 7.88 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.18 (1H, s)。m/z (ES + ) (M+H)+=392。實例23 : N-((4’-(4-胺基-5_側氧基_7,8·二氫嘧啶并丨5,4· Π [1，4]噁氮呼-6(5Η)·基）-2-氣聯苯-4-基）甲基）甲烷磺醯胺

將4-胺基-6-(4-溴苯基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l,4]噁氮呼-5(6/〇-酮（中間物 3 ; 244 mg，0.73 mmol)、#-(3-氣-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）苯甲基）曱烷磺醯胺 (中間物 20 ; 340 mg，0.73 mmol)、（1，1'_ 雙（二苯膦基）二茂鐵）-一氣纪（H)(DCM加合物）（29.7 mg，0.04 mmol)及填酸三鉀（185 mg ’ 0.87 mmol)懸浮於 DME(3 mL)、甲醇（1.5 mL)及水（〇·75 mL)中且密封於微波管中。將混合物在真空下脫氣且氛圍更換為氮氣。在微波反應器中加熱反應物至 110°c歷時40分鐘且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且再溶解於曱基THF(100 mL)中，且依次用水（100 mL)及飽 154847.doc •78- 201136941 和鹽水（100 mL)洗滌。濾出固體且向其中添加Me〇H/DCM 並再過慮。將滤液與上文有機層合併，經由相分離漏斗過濾且蒸發得到粗產物。藉由製備型HPLC(WaterS XBridge Prep C18 OBD管柱 ’ 5 μ二氧化矽，5〇 mm直徑，15〇 mm 長度），使用水（含有0.1%曱酸）及MeCN之極性漸減混合物作為溶離劑純化粗產物。蒸發含有所需化合物之溶離份且藉由HPLC，使用鹼性條件（0.5%氨水溶液）進一步純化殘餘物。蒸發含有溶離份之產物，得到iV-((4'-(4-胺基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-£][1，4]噁氮呼-6(5//)-基）-2-氣聯苯-4-基）曱基）甲烧磺醯胺（61.0 mg，17.68%)。NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.94 (3Η, s), 4.01-4.09 (2Η, m), 4.22 (2H, d), 4.60-4.66 (2H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 7.48 (4H, d), 7.55 (1H，s)，7.62 (3H，s), 8.18 (1H，s)。m/z (ES+) (M+H)+=474 〇實例24 : N-((4’-(4-胺基-5-側氧基-7,8-二氫喷唆并[5,4_ f][l，4]噁氮呼-6(5H)-基）-2-氣聯苯-4-基）甲基）乙醢胺

將4-胺基_6-(4_溴苯基）·7,8·二氫嘧啶并[5,4_f][i，4]噁氮 mmol)、#-(3-氣-4- 呼 _5(6ii)_酮（中間物 3 ; 0.248 g，0.74 (4’4’5,5_四甲基-i，3,2_二氧硼咮-2-基）苯甲基）乙醯胺（中間 154847.doc -79- 201136941 物 22 ; 0.27 g，0.74 mmol)、（1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵）-二氣鈀（II)(DCM加合物）（0.030 g，〇·〇4 mmol)及磷酸三鉀 (0.189 g，0.89 mmol)懸浮於DME(3 mL)、曱醇（1.5 mL)及水（0.75 mL)中且密封於微波管中。將混合物在真空下脫氣且氛圍更換為氮氣。在微波反應器中加熱反應物至110°C 歷時40分鐘且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且再溶解於甲基THF(100 mL)中’且依次用水（1〇〇 mL)及飽和鹽水 (100 mL)洗滌。濾出固體且向其中添加Me〇H/DCM並再過濾。將濾液與上文有機層合併’經由相分離漏斗過濾且蒸發得到粗產物。藉由製備型HPLC(Waters xBridge prep Cl 8 OBD管柱，5 μ二氧化石夕，5〇 mm直徑，i50 mm長度）’使用水（含有0.5% NH3)與MeCN之極性漸減混合物作為溶離劑來純化粗產物。蒸發含有所需化合物之溶離份至乾得到呈無色固體狀之沁（（4，_(4_胺基_5_側氧基-7,8-二氫喊咬并[5,4·η[1，4]鳴氮呼_6(叫基）2_氣聯苯_4基）甲 *Η NMR (400 MHz, DMSO) m)，4.22 (2H，d)，4.53-4.59 d), 7.37 (1H, d), 7.41 s)，8.34 (1H，t) 〇 m/z (ES+) 基）乙醢胺（0.080 g，24.65%)。 δ 1.83 (3H，s)，3.95-4.01 (2H， (2H，m)，7.23 (1H，dd)，7·32 (4H，s)，7.55 (2H，s)，8.11 (iH， (M+H)+=438 ° 實例25-30 間物3與合適市售蝴酸或合成中根據實例5之方法，使中間物（若指定）偶合來製備。 I54847.doc •80· 201136941 實例結構 NMR (400 MHz) 質譜 25 4-胺基-6-(2’，3·-二氟聯苯-4-基)-7,8-二氮嘧啶并[5,4-f][l，4] °惡氮呼-5(6H)-_ (CDC13) 5 4.08 (2H, dd), 4.66-4.79 (2H, m), 5.64 (1H, s), 7.11-7.22 (3H, m), 7.36-7.42 (2H, m), 7.61-7.67 (2H# m), 8.18 (1H, s), 8.30 (1H, s)。 m/z (ES+) (M+H)+ =369 26 4-胺基-6-(2，，5，-二氟聯苯-4-基)-7,8-二氮嘧啶并[5,4-f][l，4] 噁氮呼-5(6H)-酮 Φ (DMSO) δ 3.98-4.09 (2H, m), 4.58-4.69 (2H, m), 7.20-7.32 (1H, m), 7.33-7.48 (2H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 7.58-7.70 (4H, m), 8.18 (1H, s)。 m/z (ES+) (M+H)+ =369 27 4-胺基-6-(4，-氯-2，-氟聯苯-4-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][M]噁氮呼-5(6H)-酮 1¾0 (DMSO) δ 4.05 (2H, dd), 4.58-4.67 (2H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 7.46-7.70 (8H，m)，8.18(lH，s)。 m/z (ES+) (M+H)+ =385 28 4-胺基-6-(2i，4，，5，-三氟聯苯-4-基)-7,8·二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6H)-酮 1¾ (DMSO) δ 3.95-4.11 (2H, m), 4.56-4.68 (2H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 7.57-7.81 (6H, m), 8.18 (1H, s)。 m/z (ES+) (M+H)+ =387 29 4-胺基-6-(2，,4，-二氟聯苯-4-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l,4] 噁氮呼-5(6H)-輞 1¾ (DMSO) δ 3.97-4.10 (2H, m), 4.57-4.70 (2H, m), 7.21 (1H, ddd), 7.32-7.42 (1H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.54-7.67 (5H, m), 8.18 (lH，s)。 m/z (ES+) (M+H)+ =369 30* 4-胺基-6-(2'-氣-4·-((2-側氧基,咬_ 1(2H)-基）曱基）聯 ^4-基)-7,8-二氫嘴啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6H)-酮 ιΧ) (CDCI3) δ 4.06-4.10 (2H, m), 4.70-4.77 (2H, m), 5.11 (2H, s), 5.53-5.79 (1H, m), 6.34 (1H, dd), 7.30-7.38 (4H, m), 7.47 (1H, t), 7.49-7.54 (2H, m), 7.69 (1H, dd), 8.03-8.24 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.63 (1H, dd) 〇 m/z (ES+) (M+H)+ =475 中間物3與中間物47a偶合 154847.doc • 81 _ 201136941 實例31-37 藉由實例22之方法，藉由使中間物8與合適市售中間物或所指定之合成中間物偶合來製備實例結構 'HNMR(400 MHz) 質譜偶合搭配物 31 4-胺基-6-(2'-氣-4H二氟甲基）聯苯-4-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4] °惡氮呼-5(6H)-酮 (DMSO) δ 4.03-4.11 (2Η, m), 4.58-4.68 (2Η, m), 7.10 (1H, t), 7.49-7.67 (8H, m), 7.79 (1H, s), 8.18 (1H，s)。 m/z (ES+) (M+H)+ =417 中間物24 32 4匕(4-胺基-5-側氧基-7,8-二氮。^咬并[5,4-f][l,4]噁氮呼-6(5H)-基)-2-氣聯苯-4-曱腈 NHaQ 1¾ (CDC13) 4.07-4.11 (2H, m), 4.72-4.76 (2H，m)，5.69 (1H， s), 7.39-7.42 (2H, m), 7.47 (1H, d), 7.51-7.56 (2H, m), 7.63 (1H, dd), 7.80 (1H, d), 8.15 (1H, s)，8.31 (lH，s)。 m/z (ES+) (M+H)+ =392 Br Cl Q CN 33 4’-(4-胺基-5-側氧基-7,8-二氮0^咬并[5,4-f][l，4]噁氮呼-6(5H)-基)-2-氣聯苯-3-曱腈 Q-N c, ιχ) (DMSO) δ 4.03 -4.08 (2H, m), 4.60-4.66 (2H, m), 7.53 (4H，s), 7.59-7.67 (3H，m)，7.79 (1H， dd)，8.01 (1H，dd)， 8.18 (1H，s)。 m/z (ES+) (M+H)+ =392 中間物25 34 4'-(4-胺基-5-側氧基-7,8-二氮。^咬并[5,4-f][l，4]噁氮呼-6(5H)-基)-6-氣聯苯-2-曱腈 c, ιχ) (DMSO) δ 4.03-4.13 (2H, m), 4.62-4.69 (2H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.55-7.66 (5H, m), 7.96 (2H, ddd), 8.18 (1H, s)。 m/z (ES+) (M+H)+ =392 中間物26 36 4-胺基-6-(2’-氣-々-(羥甲基)聯苯-4-基)-7,8-二氛0^ 啶并[5,4-f][l，4] 。惡氮呼-5(6H)-晒厂ΟΗ (DMSO) δ 4.06 (2H, dd), 4.55 (2H, d), 4.58-4.68 (2H, m), 5.34 (1H, t), 7.32-7.43 (2H, m), 7.45-7.54 (5H, m), 7.62 (2H, s), 8.18 (1H, m/z (ES+) (M+H)+ =397 Cl 154847.doc -82- 201136941 ----- S)。 37 4-胺基-6-(2’-氣_ 仏曱基聯笨-4-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6H)-銅 ---------—----- (DMSO) 5 2.07 (3Η, s), 3.99-4.12 (2Η, m), 4.64 (2H, dd), 7.21-7.33 (4H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.44-7.53 (2H, m), 7.63 (2H, s), 8.18 (1H，s)。 m/z (ES+) (M+H)+ =381.28 專 Br 不存在實例編號35之實例。實例38 : (S)-4-胺基-6_(2，_氣_4，_((3_羥基_2_側氧基吡咯啶_ 1-基）甲基）聯苯-4-基）_7,8_二氫嘧啶并【5,4_f】【14】噁氮呼_ 5(6H)·酮

添加4 M HC1之二噁烷溶液（5 mL)至（5>4-胺基-6-(4'-((3-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_2_側氧基0比咯啶4基）曱基）_ 2·-氯聯苯-4-基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4_f][1，4]噁氮呼_5(6//)· 酮（中間物27 ; 70 mg，0.09 mmol)且在室溫下攪拌1小時。蒸發反應混合物至乾且再溶解於DCm(1 50 mL)中，並依次用飽和NaHC〇3(l〇〇 mL)及飽和鹽水（1〇〇 mL)洗滌。分離有機層且經由相分離漏斗過濾並蒸發，得到橙色膠狀物。藉由急驟二氧化矽層析以1〇/〇至1〇% DCM於MeOH中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（33.0 mg，78%)。4 NMR (DMSO) δ 2.29 154847.doc -83- 201136941 (2H，d)，3.10-3.20 (2H，m)，3.99-4.08 (2H，m)，4.17 (1H，t)， 4.40 (2H，q)，4.55-4.65 (2H，m)，5.49-5.63 (1H，m)，7.26 (1H, d), 7.40 (2H, d), 7.47 (4H, s), 7.61 (2H, s), 8.16 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+=480。實例39 : 3-胺基-N-((4’-(4-胺基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并 [5,44】[1，4】噁氮呼-6(511)-基）-2-氣聯苯-4-基）甲基）-]^甲基丙醯胺

在20C下’添加二氟乙酸（0.292 mL，3.79 mmol)至含3-(((4'-(4_胺基_5·側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼_ 6(5开)-基）-2-氣聯苯-4-基）甲基）（甲基）胺基;)_3·側氧基丙基胺基曱酸第三丁酯（中間物31 ; 〇·22 g，〇 38 mm〇l)之 DCM(10 mL)中。在2(TC下攪拌所得溶液24小時。蒸發反應混合物。藉由離子交換層析，使用scx管柱來純化粗產物。使用7 M NHVMeOH自該管柱溶離所需產物且蒸發純溶離伤至乾《用熱EtOH濕磨粗膠狀物得到一種固體，藉由過濾收集該固體且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題 _ 化合物（0.098 g，53.8%)。》H NMR (4〇〇 MHz，DMS〇) 175 (2H, s), 2.45 (2H, dd)5 2.73-2.81 (2H, m), 2.91 (3H, d), 4.01-4.07 (2H, m), 4.54-4.62 (2H, m), 4.64 (2H, d), 7.26 (1H, t), 7.37-7.42 (2H, m), 7.44-7.51 (4H, m), 7.62 (2H, s)5 154847.doc • 84 - 201136941 8.17 (1H，d)。m/z (ES+) (M+H)+=481。實例40 : 2-胺基-N-((4’-(4-胺基-5-側氧基_7,8_二氫喊咬并 [5,4-f][l，4]噁氮呼-6(5H)-基）-2-氣聯苯·4-基）甲基）_N_甲基乙醢胺

由中間物34藉由實例39之方法來製備。lH NMR (4〇〇 MHz，DMSO)1.68(2H，s)，2.90(3H，d)，3.39(2H，d),4.02- 4.06 (2H, m), 4.56 (2H, s), 4.60-4.66 (2H, m), 7.22-7.30 (1H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.47 (4H, d), 7.62 (2H, s), 8.17 (1H，d)。m/z (ES + ) (M+H)+=467。實例U : 4-胺基-Ν-((4，_(4·胺基_5_側氧基_7,8_二氫嘧啶并 [5,4-叩，4]嗔氮呼-6(5Η)·基）_2·氣聯苯·4基）甲基）n甲基丁醯胺

由中間物37藉由實例39之方法來製備。1H讀（4〇〇 MHz, DMSO,100〇C) 1.44-1.57 (2H, m), (2H, m), 2.43 (2H, t), 2.62 (2H, t), 2.92 (3H, s), 4.00-4.08 (2H, m), 4.58 (2H，s)，4.62·4.67 (2H，m)，7 27 (m，从 7 Μ 55 (8H，m)，8.17 (1H，s)。m/z (ES+) (m+h)+=495。 154847.doc •85· 201136941 實例42 : 4-胺基-6·(2’-氣聯苯-4-基）-2-甲基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-幻[1，4】噁氮呼-5(611)-_

將4-胺基-6-(4-漠苯基）-2-甲基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]°惡氣呼-5(67/)-酮（中間物 40 ; 0.15 g，0.43 mmol)、 2-氣苯基麵酸（0.074 g，0.47 mmol)、（1，1·-雙（二苯膦基）二茂鐵）-二氣把（II)(DCM加合物）（0.018 g，0.02 mmol)及構酸三鉀（0.109 g，0.52 mmol)懸浮於 DME(3 mL)、甲醇（1.5 mL)及水（0.75 mL)中且密封於微波管中。將混合物在真空下脫氣且氛圍更換為氮氣。在微波反應器中加熱反應物至 11 〇°C歷時40分鐘且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且再溶解於甲基THF(100 mL)中，且依次用水（100 mL)及飽和鹽水（100 mL)洗滌。濾出固體且向其中添加MeOH/DCM 並再過濾。將濾液與上文有機層合併，經由相分離漏斗過渡且蒸發得到粗產物。藉由急驟二氧化石夕層析以1 %至8 % MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾’得到無色油狀物。用EkO濕磨粗油狀物得到一種固體，藉由過濾收集該固體且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物（0.045 g，27.5%卜1HNMR(4ooMHz CDC13) 2.46 (3H，s)，4.08 (2H，dd)，4.70-4.75 (2H，m)，5.62 (1H, s), 7.28-7.37 (5H, m), 7.46-7.50 (1H, m)} 7.52-7.56 154847.doc -86 - 201136941 (2H，m)，8.21 (1H，s)。m/z (ES+) (M+H)+=381。實例43 : N-((4，-(4-胺基-2-甲基·5_側氧基_7,8_二氫喷咬并 [5,4-f][l，4]噁氮呼-6(5H)-基）-2-氯聯苯-4-基）甲基）甲烷磺酸胺

藉由實例42之方法’藉由使中間物40與中間物2〇偶合來製備。NMR (400 MHz，DMSO) 2.28 (3H，s)，2.93 (3H s)，4.00-4.05 (2H，m), 4.22 (2H，d)，4.56·4.62 (2H，m), 7.34-7.68 (10H, m) 0 m/z (ES + ) (Μ+Η)+=488·35。實例44 : (R)-4-胺基-6-(2，·氣聯苯-4-基）-8-甲基_7,8·二氫嘧啶并【5,4-f】[l，4]噁氮呼-5(6H)-酮

將（/〇-三氟曱烷磺酸4-(4-胺基-8-甲基-5-側氧基_7,8_二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼·6(5Η)-基）苯酯（中間物48 ; 0.23 g，0.55 mmc^)、2-氣苯基自明酸（0.120 g，0.77 mmol)、（ι,ι'_雙（二苯膦基）二茂鐵）-二氯鈀（II)(DCM加合物）（0.022 g，〇.〇3 mmol)及磷酸三鉀（0」4〇 g，0.66 mmol) 懸浮於DME(3 mL)、曱醇（1·5〇〇 mL)及水（0.750 mL)中且密 154847.doc • 87- 201136941 封於微波管中。將混合物在真空下脫氣且氛圍更換為氮氣。在微波反應器中加熱反應物至110°c歷時40分鐘且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且再溶解於甲基THF( 100 mL)中’且依次用水（100 mL)及飽和鹽水（1〇〇 mL)洗滌。濾出固體且向其中添加MeOH/DCM並再過濾。將濾液與上文有機層合併，經由相分離漏斗過濾且蒸發得到粗產物。藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini C18 110A(軸向）管柱，5 μ二氧化石夕，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有0.5%甲酸）及MeCN之極性漸減混合物作為溶離劑進行純化，得到呈白色固體狀之標題化合物（0.114 g，54.4%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) 1.51 (3H, d), 3.89-4.00 (2H, m), 5.00 (1H, ddd), 5.65 (1H, s), 7.28-7.41 (5H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.52-7.59 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.32 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+=381。實例45 : (R)-N-((4，-(4-胺基-8-甲基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并【5,4-f]丨1，4】噁氣呼-6(5H)-基）-2-氣聯苯-4-基）甲基）甲烷磺醯胺

藉由實例44之方法，藉由使中間物48與中間物20偶合來製備。NMR (400 MHz，CDC13) 1.50 (3H, d)，2.99 (3H， s), 3.83-4.01 (2H, m), 4.37 (2H, d), 4.64 (1H, s), 4.98 (1H, 154847.doc -88· 201136941 td), 5.48-5.76 (1H, m), 7.31-7.40 (4H, m), 7.48-7.57 (3H, m), 7.85-8.13 (1H, m), 8.32 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+=488 ° 實例46 : (R)-4-胺基-6-(2’-氟聯苯-4-基）-8-甲基-7,8-二氫嘧啶并[5,4矸】[1，4]噁氮呼-5(611)-酮

藉由實例44之方法，藉由使中間物48與2-氟笨基g朋酸偶合來製備。1H NMR (400 MHz，CDC13，3(TC ) 1.50 (3H，d), 3.83-4.04 (2H, m), 4.98 (1H, qt), 5.69 (1H, s), 7.13-7.22 (1H, m), 7.25 (1H, d), 7.31-7.36 (1H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.41-7.48 (1H, m), 7.65 (2H, dd), 8.06 (1H, s), 8.32 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+=365。實例47 : (R)-N-((4，-(4·胺基·8-甲基-5-側氧基_7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-6(5H)-基）-2-氣聯苯-4-基）甲基）_N-甲基甲烷磺醯胺

藉由實例44之方法，藉由使中間物48與中間物^偶合來 Yit Λ 1

154847.doc -89- 201136941 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.88-4.01 (2H, m), 4.34 (2H, s), 4.94-5.03 (1H, m), 5.53-5.87 (1H, m), 7.31-7.40 (4H, m), 7.48 (1H，s)，7.51 7.57 (2H，m)，8.02 (1H, s)，8.32 (1H，s)。m/z (ES+)，（M+H)+=502。實例48 : (R)-4-胺基-6-(2*-氣-4’-(甲磺醯基甲基）聯苯-4-基）-8-甲基·7,8-二氫嘧啶并【5,4-f]【l,4]噁氮呼-5(6H)-酮

將鎢酸鈉二水合物（3.29 mg，9.98 μηιοί)於水（0.5 mL)中之溶液添加至（/〇-4-胺基-6-(2，-氣-4，-(甲基硫基甲基）聯苯_ 4-基）-8-曱基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-幻[1,4]噁氮呼-5(6/〇-酮 (中間物 49 ; 220 mg ’ 0.50 mmol)於曱醇（5 mL)及 DCM(5.00 mL)中之攪拌溶液中。冷卻混合物至〇〇c，添加 3-氯過氧苯甲酸（246 mg，1.10 mmol)，且在20°C下搜拌所得混合物4小時。反應不完全且再添加3_氯過氧苯甲酸（3〇 mg) ’並在20°C下再攪拌溶液16小時。用飽和NaHC03(12 mL)稀釋反應混合物，且蒸發移除有機層。用甲基 THF(125 mL)萃取水層且濾出米色固體。蒸發濾液且用熱 MeOH濕磨得到一種固體，藉由過濾收集該固體，於乙腈中調成漿且攪拌隔夜，隨後過濾且真空乾燥，得到呈米色固體狀之標題化合物（76 mg，32.2。/。）。丨11 NMR (400 CDC13, 30 C) 1.51 (3H, d), 2.88 (3H, s), 3.89-4.01 (2H, m), 154847.doc •90· 201136941 4.27 (2H, s), 4.94-5.03 (1H, m), 5.62 (1H, s), 7.39 (4H, dd), 7·54 (3H，dd)，8,01 (1H，s)，8.32 (1H，s)。m/z (ES+), (M+H)+=473 ° 實例49 : (RM_胺基-MW，-二敗聯苯-4_基）_8甲基_7,8_ 二氫嘧啶并[5,4-f】[M]噁氮呼-S(6H)-酮

在2〇C下’將0.5 M氨之K二嗯烧溶液（10 mL)整份添加至⑻4氣6-(2，6’-二I聯苯_4_基）·8曱基_7,8_二氫，啶并[5,4-f][l，4]嗯氮呼 _5(6/〇，（中間物 5〇 ; 〇〇53 g，〇 13 mmol)在55 C下授拌所得溶液4小時。蒸發反應混合物。藉由急驟二氡化矽層析以1%至7% Me〇HKDCM*之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（0.011 g，21.81%；)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 1.50 (3H, d)5 3.88-3.98 (2H, m), 4.97 (1H, pd), 5.64 (1H, s), 6.97-7.05 (2H, m), 7.30 (1H, ddd), 7.36-7.43 (2H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 8.02 (1H, s), 8.32 (1H，s)。m/z (ES+) (M+H)+=383。實例50 : (R)-4’-(4-胺基-8-甲基-5-側氧基-7,8-二氩嘧啶并 [5,44][1，4]噁氮呼-6(511)-基）-4-氣-2’-氟聯苯-2-甲腈 154847.doc -91 - 201136941

將（及)-4-胺基-6-(3-氟-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯基）-8-甲基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(67/)-酮（中間物 51 ; 29〇 mg，〇 7〇 mm〇1)、pdCl2(dppf)_ DCM加合物（28.6 mg，0.04 mmol)、峨酸鉀（0.07 mL，0·84 mmol)及2-溴-5-氣苯曱腈（182 mg，0.84 mmol)懸浮於 DME(3 mL)、乙醇（1·5 mL)及水（0.75 mL)中且密封於微波管中’在真空下脫氣且氛圍更換為氮氣。在微波反應器中加熱反應物至130°C歷時90分鐘且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且再溶解於甲基THF(25 mL)中，且依次用水 (25 mL)及飽和鹽水（25 mL)洗滌。經Na2S04乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化石夕，50 mm直徑， 150 mm長度），使用水（含有0.1%甲酸）及MeCN之極性漸減混合物作為溶離劑來純化粗產物。蒸發含有所需化合物之溶離份至乾’得到呈白色固體狀之標題化合物（74.0 mg， 4.00 (2H, m), 4.86-5.08 (1H, m), 5.51-5.74 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.49 (2H, dd), 7.66 (1H, dd), 7.78 (1H, d)} 7.82-8.07 (1H, m), 8.33 (1H，s)。m/z (ES+), (M+H)+=424。實例51 : (R)-4’-(4·胺基-8-甲基_5·側氧基_7,8-二氫嘧啶并 [5,44】【1，4】噁氮呼-6(511)-基）-2-氯-2’-氟聯苯-4-甲腈 154847.doc -92- 201136941

藉由實例50之方法’藉由使中間物51與4-溴-3-氯苯曱腈偶合來製備。4 NMR (400 MHz，CDC13，30。〇 1.26 (3H， d), 3.88-4.00 (2H, m), 4.93-5.01 (1H, m), 5.50-5.75 (1H, m), 7.19-7.24 (2H, m), 7.40 (1H, t), 7.47 (1H, d), 7.64 (1H, dd)，7.81 (1H，d)，7.85-8.05 (1H, m), 8.33 (1H，s)。m/z (ES+)，（M+H)+=424。實例52 : 4’-((R)-4-胺基-8-甲基側氧基-7,8-二氫嘧啶并 [5,44][1，4】噁氮呼-6(511)-基）-6-氣-2，-氟聯苯-2-甲腈

將（及)-4-胺基-6-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯基）-8-甲基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6//)-酮（中間物 51 ; 290 mg，0.70 mmol)、PdCl2(dppf)-DCM力σ 合物（28.6 mg，0.04 mmol)、填酸舒（0.070 mL， 0.84 mmol)及三氟曱烷磺酸2-氯-6-氰基苯酯（24〇 mg，0.84 mmol)懸浮於 DME(3 mL)、乙醇（1·5 mL)及水（0.75 mL)中且密封於微波管中，在真空下脫氣且氛圍更換為氮氣。在微波反應器中加熱反應物至130°C歷時90分鐘且冷卻至室 154847.doc 93- 201136941 溫。蒸發反應混合物至乾且再溶解於甲基THF(25 mL)中，且依次用水（25 mL)及飽和鹽水（25 mL)洗滌。經Na2S〇4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由鹼性製備型 HPLC(Waters XBridge prep Cl8 〇BD管柱，5 μ二氧化矽， 50 mm直徑，150 mm長度），使用水（含有〇 5%氨）&MeCN 之極性漸減混合物作為溶離劑來純化粗產物。蒸發含有所需化合物之溶離份至乾’得到呈白色固體狀之標題化合物 (48.7 mg，16.410/〇)。以1.〇3χ規模重複反應，得到另一批標題化合物（41.4 mg) ’將其與第一批合併。1η NMR (400 MHz, CDC13, 30°C) 1.52 (3H, d), 3.93-3.98 (2H, m), 4.93-5.03 (1H, m), 5.64 (1H, s), 7.24-7.29 (2H, m), 7.39-7.53 (2H，m)，7.68-7.79 (2H, m), 7.98 (1H，s)，8.33 (1H，s)。m/z (ES+)，（M+H)+=424。實例53:(只)-4-胺基-8-甲基-6-(2,2’，4’-三氟聯苯_4_基）_7,8-二氫嘧啶并[5,44】[1，4]噁氮呼-5(611)-酮

將三氟甲烷磺酸4-(4-胺基-8-曱基-5-側氧基_7,8_二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-6(5//)-基）-2-氟酯（中間物 51a ; 0.3 g，0.69 mmol)、2,4·二氟笨基蝴酸（〇163 g，1.03 mmol)、（1，1，-雙（二苯膦基）二茂鐵）-二氣鈀（II)(DCM加合物）（0.028 g，0.03 mmol)及磷酸三鉀（0.175 g，0.83 mmol) 154847.doc -94- 201136941 懸浮於DME(3 mL)、乙醇（1·5 mL)及水（0.75 mL)中且密封於微波管中。將混合物在真空下脫氣且氛圍更換為氮氣》在微波反應器中加熱反應物至110°c歷時60分鐘且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且再溶解於曱基THF( 1 〇〇 mL) 中，且依次用水（100 mL)及飽和鹽水（100 mL)洗滌。經 MgS04乾燥有機層，過濾且蒸發。藉由製備型 HPLC(Phenomenex Gemini C18 110A(轴向）管柱，5 μ二氧化石夕’ 30 mm直徑’ 100 mm長度），使用水（含有0.5%曱酸）及MeCN之極性漸減混合物作為溶離劑純化粗產物。蒸發含有所需化合物之溶離份至乾得到固體，將該固體於乙腈中調成漿隔夜，得到呈白色固體狀之標題化合物（0.102 g’ST.iyoyHNMRGOOMHz’CDClOl.SlOH’dLSjO-3.95 (2H, m), 4.92-5.01 (1H, m), 5.65 (1H, s), 6.91-7.04 (2H, m), 7.15-7.21 (2H, m), 7.37 (1H, dd), 7.45 (1H, t), 8.04 (1H, s)，8.33 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+=4〇l。實例 S4 : (R)-4-胺基-6_(2,2，-二氟聯苯-4·基）-8-甲基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f] [1，4】噁氮呼-5(6H)-酮

藉由實例53之方法’藉由使中間物51a與2-氟苯基醐酸偶合來製備。NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.51 (3H，d)， 3-87-4.00 (2Η5 m), 4.93-5.02 (1Η, m), 5.64 (1H, s), 7.14- 154847.doc -95- 201136941 7.23 (3H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 7.35-7.44 (2H, m), 7.49 (1H, t), 8.03 (1H, s), 8.33 (1H, s)。m/z (ES + ) (M+H)+=383 0 實例55 : (R)-4-胺基-6-(2，-氣-2-氟聯苯-4-基）-8-甲基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f】【l，4]噁氮呼_5(6η)_酮

將（/?)-三氟曱烷嶒酸4-(4-胺基-8-曱基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-幻[1，4]噁氮呼_6(5开)_基）_2_氟苯酯（中間物 51a ; 160 mg，0.37 mmol)、2-氯苯基園酸（57.3 mg，0.37 mmol)及礙酸三钟（93 mg ’ 0.44 mmol)懸浮於 DME(3 mL)、水（0.75 mL)及乙醇（1.5 mL)中且脫氣。添加（i，i，_雙（二苯膦基）二茂鐵）-二氣鈀（II)(DCM加合物）(24.13 mg，0.03 mmol)且將懸浮液密封於微波管中。在微波反應器中加熱反應物至110°C歷時60分鐘且冷卻至室溫❶將懸浮液直接傾於SCX管柱上且藉由離子交換層析，使用SCX管柱純化粗反應混合物。首先用甲醇（50 mL)洗滌管柱隨後使用0.35 M NHs/MeOH自該管柱溶離所需產物。蒸發含有所需產物之溶離份至乾且將其再溶解於DCM(15 mL)中，並依次用飽和NaHC〇3(15 mL)洗蘇。使用isolute相分離管柱乾燥有機層且蒸發，得到呈褐色固體狀之標題產物（72.0 mg， 49.2%)。'H NMR (400 MHz，DMSO, 30〇C) δ 1.28 (3H，d)， 3.85- 3.95 (1Η, m), 3.96-4.06 (1H, m), 4.89-5.02 (1H, m), 154847.doc •96- 201136941 7.30-7.53 (7H，m)，7.56-7.65 (2H，m)，8.17-8.26 (1H，m) ° m/z (ES+) (M+H)+=399。實例 56 : (8R)-4·胺基-6-(2’ -氣-2,6，-二氟聯苯-4-基）-8-甲基-7,8-二氫嘧咬并[5,4-f】[l，4]嗔氮呼-5(6H)-酮

將三氟曱烷磺酸4-(4-胺基-8-甲基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-6(5//)-基）-2-氟苯酯（中間物 51a ; 300 mg，0.69 mmol)、（2_氯-6-氟苯基）三氟硼酸鉀 (228 mg，0.96 mmol)、（1，1’_ 雙（二笨膦基）二茂鐵）-二氣 (II)(DCM 加合物）（28_ 1 mg，0.03 mmol)及填酸钟（0.068 mL，0.83 mmol)懸浮於 DME(3 mL)、水（0.75 mL)及 MeOH(1.5 mL)中且密封於微波管中。將混合物在氮氣下脫氣且氛圍更換為氮氣。在微波反應器中加熱反應物至 Π 〇°C歷時3小時且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且再溶解於甲基THF(50 mL)中，且依次用水（50 mL)及飽和鹽水（50 mL)洗滌《經NajO4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD苔柱’ 5 μ一氧化石夕’ 5〇 mm直徑，150 mm長度），使用水（含有0.1 %甲酸）及MeCN之極性漸減混合物作為溶離劑純化粗產物。蒸發含有所需化合物之溶離份至乾，得到呈黃色膠狀之標題化合物（10 20 mg，3 56%)。lfl NmR 154847.doc •97. 201136941 (400 MHz, CDC13, 30°C) δ 1.51 (3H, d), 3.88-4.00 (2H, m), 4.91-5.03 (1H, m), 5.73 (1H, s), 7.06-7.15 (1H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.42 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.33 (1H，d)。m/z (ES+)，（M+H)+=417。實例57:(1〇-4-胺基-8-甲基_6-(2,2，，6，-三氟聯苯-4-基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f] [1，4]噁氮呼-5(6H)-酮

藉由實例56之方法’藉由使中間物52與（2,6-二氟苯基）三氟硼酸鉀偶合來製備。1H NMR (400 MHz，CDC13, 30。〇 δ 1.51 (3H，d)，3.87-4.00 (2H，m)，4.97 (1H，td)，5·80 (1H， s)3 7.02 (2H, t), 7.20 (2H, d), 7.38 (1H, tt), 7.49 (1H, dd), 8.00 (1H，s), 8.32 (1H，s)。m/z (ES+)，（M+H)+=401.43。實例58 : 4-胺基-6-(2’-氣-2-氟聯苯-4-基）-7,8-二氫嘧啶并【5,4-!>】[1，4]噁氮呼-5(611)-酮

將三氟甲烷磺酸4-(4-胺基-5-側氧基_7,8_二氫嘧啶并 [5,4-f][l，4]噁氮呼-6(5/〇-基）-2-氟苯酯（中間物53 ; 140 mg，0.33 mmol)、2-氣苯基麵酸（51.8 mg，0.33 mmol)及構酸三鉀（84 mg，〇·40 mmol)懸浮於 DME(3 mL)、水（0.75 154847.doc -98- 201136941 mL)及乙醇（1.5 mL)申且脫氣。添加(二苯膦基）二茂鐵）-二氣纪（II)(DCM加合物）（21.82 mg，0.03 mmol)且將懸浮液密封於微波管中。在微波反應器中加熱反應物至 11 〇°C歷時60分鐘且冷卻至室溫。將懸浮液直接傾於sex 管柱上且藉由離子交換層析，使用SCX管柱純化粗反應混合物。首先用甲醇（50 mL)洗滌管柱隨後使用〇.35 μ NH3/MeOH自該管柱溶離所需產物。蒸發含有所需產物之溶離份至乾。用EtOAc濕磨粗固體得到一種固體，藉由過濾收集該固體且真空乾燥，得到呈褐色固體狀之標題化合物（61.0 mg ’ 47.8%)。4 NMR (400 MHz，DMSO，30〇C ) d 4.01-4.10 (2H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.40-7.53 (5H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.64 (2H, s), 8.18 (1H, s)。m/z (ES + ) (M+H)+=385。實例59 . (R)-4-(4_胺基-8-甲基側氧基_7,8-二氮嘴咬并【5,4-Π【1，4]噁氮呼-6(5H)-基）-2’-氛聯苯-2·甲腈

將（i?)-三氟曱烷磺酸4-(4-胺基-8-甲基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-6(5/〇-基）-2-氰基苯酯（中間物 54 ; 58 mg，0.13 mmol)、2-氣苯基自朋酸（28.6 mg，0.18 mmol)、（ι，ι，-雙（二苯膦基）二茂鐵）_二氣鈀（ii)(dcm加合物）（5.34 mg，6.54 μπιοί)及填酸三卸（33.3 mg，0.16 mmol) 懸浮於DME(3 mL)、甲醇（1·5 mL)及水（〇·75 mL)中且密封 154847.doc • 99- 201136941 於微波管中。將混合物在真空下脫氣且氛圍更換為氮氣。在微波反應器中加熱反應物至11〇。〇歷時4〇分鐘且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且再溶解於甲基THF( 1 〇〇 mL) 中’且依次用水（100 mL)及飽和鹽水（loo mL)洗滌。濾出固體且向其中添加MeOH/DCM並再過濾。將濾液與上文有機層合併，經由相分離漏斗過濾且蒸發得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以！％至8% MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（38.0 mg ’ 71.6°/。）。4 NMR (400 MHz, CDC13) 1.53 (3H, d)3 3.95 (2H, m), 4.98 (1H, m), 5.75 (1H, s), 7.35-7.46 (3H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 7.62 (1H, dd), 7.72 (1H，d)，7.87 (1H，d)，8.34 (1H，s)。m/z (ES + ) (Μ+Η)+=406·33 ° 中間物1 : 2-(4，-(4-胺基-5-側氧基_7,8_二氫嘧啶并[5,4_ f】[l，4】噁氮呼-6(5H)·基）-2-氣聯苯_4_基）乙酸

在20 C、氮氣下，將氫氧化鋰水溶液〇 M ; 7 79 ， 7.79 mmol)逐滴添加至含2_(4，_(4_胺基·5·側氧基_7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼_6(5斤)_基）_2•氣聯苯_4基）乙酸甲酯（中間物2，1.140 g ’ 2.60 mmol)之二噁烧（22.5 mL)及水 (7.50 mL)中。在45°C下攪拌所得溶液45分鐘。冷卻混合物 154847.doc -100- 201136941 至至溫且用鹽酸（2 Μ ; 3.90 mL)調節pH至約3-4，得到稠厚沈澱。蒸發所得混合物以移除有機溶劑，且用水（5〇 mL)稀釋殘餘懸浮液並劇烈攪拌i小時。濾出所得固體且用水（3x10 mL)、乙醚（2X15 mL)洗滌並真空乾燥，得到粗物質。用MeOH( 15 mL)濕磨粗產物且濾出所得固體並真空乾燥，得到呈白色固體狀之2-(4，-(4-胺基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-6(5H)-基）-2-氯聯苯-4-基）乙酸 (0.799 g，72.4〇/〇)。ipi NMR (400 MHz，DMSO) δ 3.74 (2H， s)，4.12 (2Η，t )，4.70 (2Η, t )，7.38-7.40 (1Η，m )，7·45 (1H’ d )，7.53-7.58 (5H，m )，7.69 (2H，s )，8.25 (1H，s )， 12.51 (1H，s )。m/z (ES+) (M+H)+=425, 427。中間物2 : 2-(4,-(4-胺基-5-側氧基-7,8-二氫嘴咬并[5,4_ f】[M]噁氮呼-6(5H)-基）-2-氣聯苯-4-基）乙酸甲酯

將4-胺基-6-(4-溴苯基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼- 5(6//}- g同（中間物 3 ; 214 mg，0·64 mmol)、2-(3 -氯-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）苯基）乙酸甲酯（中間物 9，198 mg ’ 0.64 mmol)及磷酸三鉀（163 mg，0.77 mmol)懸浮於 DME(4 mL)、曱醇（2.0 mL)及水（1.0 mL)中且密封於微波管中。將混合物在真空下脫氣且氛圍更換為氮氣。添加（1，1·-雙（二苯膦基）二茂鐵）-二氣鈀（II)(DCM加合物）（26.3 mg，0.03 mmol)且在微波反應器中加熱反應物至 154847.doc -101 - 201136941 11 〇°C歷時30分鐘且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於DCM(50 mL)中，並用水（20 mL)洗滌。經 NadCU乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以10%至100% EtOAc於異己烷中之梯度，接著0至30% MeOH於EtOAc中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈白色固體狀之2-(4，-(4-胺基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4_f][l，4]噁氮呼-6(5//)-基）-2-氣聯苯-4-基）乙酸甲酯（129 mg，46.0%)。NMR (400 MHz， DMSO) δ 3.65 (3H，s )，3.78 (2H，s )，4.05 (2H，t )，4.63 (2H, t ), 7.32-7.35 (1H, m ), 7.36-7.39 (2H, m ), 7.41-7.44 (1H, m ), 7.49-7.52 (3H, m ), 7.62 (2HS s ), 8.18 (1H, s ) 〇 m/z (ES+) (M+H)+=439, 441。中間物3 . 4-胺基-6-(4-溴苯基）-7,8-二氫嘧啶并丨5,4_f】[14j

至約80%完全，約80%完全，故再添加〇 5 M氨之14 二噁烷中之攪拌溶液（155 mL)中。 8】時’接者再添加0·5 Μ氨之1，4· 匕20 C下攪拌隔夜。分析顯示反應 ϊ〇.5 Μ氨之ι，4·二噁烷溶液（6() mL) I54847.doc 201136941 且在45°C下再攪拌混合物6小時。蒸發反應混合物至乾且使殘餘物分配於水（500 mL)與EtOAc(500 mL)之間。自兩相混合物過濾白色沈澱且用水（1〇〇 mL)及EtOAc(200 mL) 洗滌，並真空乾燥，得到呈白色固體狀之4-胺基-6-(4-溴苯基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6/〇-酮（3.41 g，760/〇)。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.05 (2Η, t ), 4.66 (2Η, t ), 7·43 (2H，d )，7.66-7.70 (4H，m )，8.23 (1H，s )。m/z (ES+) (M+H)+=335, 337。中間物4 : 6-(4-溴苯基）-4-氣-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l,4]噁氮呼-5(6H)-酮

在20°C、氮氣下，將三乙胺（9.23 mL，66_39 mmol)整份添加至含iV-(4-溴苯基）-4,6-二氯-ΛΚ2-羥乙基）嘧啶-5-曱醯胺（中間物5 ; 6.832 g，17.47 mmol)之乙腈（78 mL)中。在 8〇°C下攪拌所得溶液6小時。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於EtOAc(500 mL)中，並用水（3x100 mL)及飽和鹽水（100 mL)洗滌。經NajO4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。用MeOH(50 mL)濕磨粗固體得到一種固體，藉由過濾收集該固體，用MeOH(25 mL)及乙醚（50 mL)洗務且真空乾燥，得到呈白色固體狀之6-(4-溴苯基）-4-氣-7,8- 154847.doc -103· 201136941 二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6/〇-酮（4·73 g，76%)。4 NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.23 (2H，t )，4·79 (2H，t )，7.49 (2H, d )，7.73 (2H, d ), 8.89 (1H, s )。m/z (ES+) (M+H)+=354, 356。中間物5 : N-(4-溴苯基）-4,6-二氯-1^-(2-羥乙基）嘧啶_5_曱醯胺

在20°C、氮氣下，將呈於甲醇（8.0 mL)中之溶液形式之 #-(4-溴苯基）_#-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）乙基）_4,6-二氯嘧啶-5-曱醯胺（中間物6 ; 6.06 g ’ 11.99 mmol)整份添加至濃鹽酸（1.546 mL)於甲醇（50 mL)中之溶液中。在2〇。〇下授拌所得溶液3 0分鐘。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於EtOAc(150 mL)中，並依次用飽和NaHC03(l〇〇 mL)及飽和鹽水（1〇〇 mL)洗滌。經NadO4乾燥有機層，過遽且蒸發’得到粗產物。藉由急驟二氧化石夕層析以1 〇%至9〇〇/0 EtOAc於異己烷中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾’得到呈無色油狀之#-(4-溴苯基）-4,6-二氣-#-(2-羥乙基）嘧啶-5-甲醯胺（4.88 g，104%)。丨H NMR (400 MHz， DMSO) δ 3.57-3.62 (2H，m)，3.90 (2H，t )，4.84 (1H，t )， 7·37 (2H，d )，7.55 (2H，d )，8.83 (1H，s )。m/z =未發現質 154847.doc •104· 201136941 譜離子。中間物6 : N-(4-溴苯基）-N-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）乙基）-4,6-二氯嘧啶-5-甲醢胺

在〇°C、氮氣下，經1分鐘將呈於THF(15 mL)中之溶液形式之 4,6-二氣嘧啶-5-羰基氯（WO 2009016462)(2.53 g， 11.95 mmol)逐滴添加至於 THF(30.0 mL)中之 4-漠-iV~(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）乙基）苯胺（中間物7 ; 3.76 g， 11.3 8 mmol)及三乙胺（1.709 mL，12.29 mmol)中。在 Ot：下攪拌所得溶液2小時。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於EtOAc(150 mL)中’並依次用水（3x75 mL)及飽和鹽水 (75 mL)洗滌。經NajO4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到呈撥色油狀之粗產物。在未進一步表徵的情況下使用粗產物。中間物7 : 4-溴·Ν-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）乙基）苯胺八 η /

在2〇C、氮氣下，經3分鐘將（2_溴乙氧基）（第三丁基）二曱基矽垸（8.61 mL，40.13 mmol)逐滴添加含4-溴苯胺（6.28 154847.doc •105· 201136941 g，36.48 mmol)及碳酸鈉（7.73 g，72.96 mmol)之DMF(60 mL)中《在60°C下攪拌所得懸浮液3天。真空濃縮反應物至約20 mL體積且逐滴添加至冷水（5〇〇 mL)中。用 £1〇八。（2><20〇1111〇萃取水溶液，且用鹽水（2乂1〇〇„11〇洗滌經合併之有機物，乾燥（MgS04)且真空蒸發，得到粗物質。藉由急驟二氧化矽層析以5%至100% DCM於異己烷中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈燈色油狀之4-溴-iV~(2-(第三丁基二甲基石夕烧氧基）乙基）苯胺 (6.23 g，51.7%)。 JH NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.00 (6Η, s ), 0.83 (9Η, s ), 3.07-3.12 (2H, m ), 3.66 (2H, t ), 5.69 (1H, t ), 6.52 (2H, d )，7.15 (2H，d )。m/z (ES + ) (M+H)+=330, 332。中間物8 : 4-胺基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧删咪-2-基）苯基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f】[l，4]噁氮呼-5(6H)-酮

將4-胺基-6-(4-溴苯基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5((5//)-酮（中間物 4 ; 470 mg，1.40 mmol)、乙酸鉀（385 mg，3.93 mmol)及雙（頻哪醇根基）二硼（445 mg，1.75 mmol)懸浮於二噁烧（12 mL)中且密封於微波管中。在真空下將該管脫氣且氛圍更換為氮氣。用pdCl2(dppf)_CH2ci2 加合物（68.7 mg，0.08 mmol)處理混合物’且在微波反應 154847.doc • 106- 201136941 器中加熱反應物至130°c歷時40分鐘，並冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於DCm(50 mL)中並用水 (50 mL)洗滌。經NajO4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以5〇%至1〇〇% EtOAc於異己烷中之梯度，接著以〇至2〇% Me〇HKEt〇Ac中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈白色固體狀之4-胺基-6-(4-(4,4,5,5·四甲基-^^-二氧硼咪_2_基）苯基）_ 7,8-二氫’咬并[5,4-f][l，4]噁氮呼 _5(6的-酮（314 ^， 58.6%)。中間物9 : 2-(3-氣-4-(4,4,5,5·四甲基—^:^二氧硼味_2_基）苯基）乙酸甲酯

向2-(3-氣-4-(二氟甲基磺醯基氧基）苯基）乙酸曱酯 (w〇2〇1〇/146395之中間物“；6 56 g，19 72 匪〇1)於二噁烷（150 mL)中之脫氣溶液中添加乙酸鉀（6 〇〇 g，61 13 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（751 g，29 58 _〇1)、雙（一苯膦基）二茂鐵（0.663 g，i.18 mm〇1)及 pdCl2(dppf)_ CHsCh加合物（0.966 g，1.18 mm〇1)。將懸浮液脫氣隨後在氣氣下加熱至100°C隔夜。反應不完全且再添加 PdCl2(dPPf)-CH2Cl2加合物（ο.%6 g，i 18 丽〇1)，並再在 100 C下攪拌混合物4小時《使反應混合物冷卻，濃縮且用 154847.doc -107 - 201136941

EtOAc(300 mL)稀釋，並用飽和鹽水（300 mL)洗滌。經 MgSCU乾燥有機層，過濾且蒸發得到粗產物，經由二氧化矽墊（1" x3")用EtOAc洗滌來過濾粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以0至20% EtOAc於異己烷中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾’得到呈無色油狀之2-(3-氣-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯基）乙酸曱酯（6.11 g ’ 100°/〇)，其在靜置時凝固。1H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.36 (12Η, s), 3.59 (2H, s), 3.68 (3H, s), 7.14- 7.16 (1H，m)，7.28 (1H，s)，7.65 (1H，d)。中間物10 : 2-(2-氣-4-(甲確醯基甲基）苯基）_4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼咪

將1-溴-2-氣-4-(甲項醯基曱基）苯（中間物u ; 14〇， 0.49 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（188 mg，〇 74 mm〇1)、乙酸鉀（150 mg，1.53 mmol)及（1，Γ·雙（二苯膦基）二茂鐵）_ 二氣把（II)(DCM加合物）(24.19 mg，〇_〇3 mmol)懸浮於二嗯院（5 mL)中且密封於微波管中。藉由抽真空且通入氮氣將懸浮液脫氣。在微波反應器中加熱反應物至12〇。〇歷時45 分鐘且冷卻至室溫。蒸發溶劑且將殘餘物懸浮於£1〇八〇與水中。使其經由矽藻土過濾且蒸發殘餘物。藉由急驟二氧化矽層析以5%至70% EtOAc於異己烷中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈無色油狀之2_(2_氯· 154847.doc •108· 201136941 4·(甲磺醢基甲基）苯基）_4,4,5,5-四甲基·1，3,2-二氧硼味（8〇 mg，49.0%)。

4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.37 (12H，s)，2.74 (3H 4.20 (2Η, s)，7.28-7.32 (1Η，m)，7.39-7.43 (1H，m) y ’ • (1H，dp ’ 甲間物11 : 1-溴-2-氣-4-(f磺醯基甲基）苯

在〇°C下，將3-氯過氧苯甲酸（2.59 g，U_54 mm〇1)添加至（4-溴-3-氣苯甲基）（甲基）硫烷（中間物12 ; i 32吕，$ _叫於DCM(3〇 mL)中之授拌溶液中。授掉溶液3〇分鐘2。5 =硫代硫酸納（5 mLm滅反應物。分離有機層且用飽和

NaHCCh洗滌，並真空濃縮得到粗產 — m. 勿。藉由急驟二氡化矽層析以〇至100% Et0Ac於庚烷物。蒸發純溶離份至乾，得到二梯度溶離來純化粗產 Μ甲續酿基甲基）苯（(U4()g，固體狀之卜漠_2-氯_ Γη_ 1/〇)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.83 (3Η，s)，4.19 (2Η ,、 UH，d)，7.68(1H，d)e ，s)，7.20 (1Η，叫，7.52 中間物12:(4-演_3_氣苯甲基）（甲基)破烷

154847.doc 109. 201136941 在室溫下，將甲硫醇鈉（6 68 mL，22 〇3 mm〇l)添加至甲烷磺酸4-溴-3-氣笨甲酯（中間物13 ; 3 3 g，n 〇2 mm〇1)於 THF(50 mL)中之攪拌溶液中。使溶液溫至環境溫度且攪拌 30分鐘。用EtOAc(100 mL)及水（50 mL)稀釋反應混合物。分離有機層，用飽和NaHC〇3(50 mL)洗滌，隨後經無水 MgS〇4乾燥且蒸發，得到呈無色油狀之（4_溴_3_氯苯甲基）（曱基）硫烷（2.65 g，96%) ’其在靜置時凝固。1h NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.92 (3Η, s), 3.52 (2H, s), 7.00 (lH, dd)，7.34 (1H，d)，7.44-7.50 (1H, m)。中間物13:甲烷磺酸4_溴_3-氣苯甲酯

Cl

Br 在氮氣下，將曱烧確醯氯（1.660 mL，21.36 mmol)逐滴添加至冷卻至〇°C之含（4-溴-3-氣苯基）甲醇（4.3 g，19.41 mmol)及三乙胺（3.38 mL，24.27 mmol)之DCM(50 mL)中。在〇°C下攪拌所得溶液1小時。隨後用水（25 mL)及飽和 NaHC03(25 mL)洗滌反應混合物。經MgS04乾燥有機層，過濾且蒸發，得到呈油狀之甲烷磺酸4-溴-3-氣苯曱酯 (5.36 g ’ 92%)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 2.93 (3H，s)， 5 09 (2Η, S), 7.07-7.14 (1Η, m), 7.44 (1H, t), 7.55-7.65 (1H，m)。中間物 14 : N-(3-氣-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2- 154847.doc • 110· 201136941 基）苯甲基）-N-甲基甲烷磺醯胺

將（1，1’_雙（二苯膦基）二茂鐵）-二氯鈀（II)(DCM加合物）(0.042 g’ 0.05 mmol)添加至含#-(4-溴-3-氣苯甲基）·#-甲基甲烷磺醯胺（中間物15 ; 0.27 g，0.86 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（0.329 g，1_30 mmol)及乙酸鉀（0.263 g，2.68 mmol)之二噁烷（15 mL)中。藉由抽真空並通入氮氣將懸浮液脫氣’隨後在氮氣下加熱至回流隔夜。使反應混合物冷卻’蒸發且將殘餘物懸浮於EtOAc及水中。使其經由矽藻土過濾且蒸發殘餘物。藉由急驟二氧化矽層析以1%至10〇/〇 MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾’得到呈無色油狀之#-(3-氣-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼味-2-基）苯曱基）-#-曱基曱烷磺醯胺（〇.166 g， 53.4%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.37 (12H，s)，2.75 (3Η, s), 2.81-2.86 (3Η, m), 4.29 (2H, d), 7.21-7.25 (1H, m), 7.35 (1H，t)，7.68 (1H，d)。m/z (ES+) (M+H)+=360。中間物15 : N-(4-溴-3-氣苯甲基）-N-甲基甲烷磺酿胺

CI 154847.doc -111- 201136941 在 20°C 下，將。比咬（0.414 mL，5.12 mmol)添加至含 1 _(4· 溴-3-氣苯基）-#-曱基曱胺（中間物16 ; 0.3 g，1.28 mmol)及甲烧續酿氣（〇· 149 mL，1.92 mmol)之 DCM(5 mL)中。在 2〇°C下攪拌20小時。用DCM(30 mL)稀釋反應混合物，用i Μ檸檬酸（20 mL)及飽和鹽水（20 mL)洗滌且經由相分離管過滤有機層，得到粗產物。藉由急驟二氧化石夕層析以5 % 至40% EtOAc於異己烷中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈無色油狀之^(4-溴-3-氣苯曱基；甲基曱烷磺醯胺（0.270 g，67.5%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.78 (3H，s)，2.87 (3H，s)，4.24 (2H，s)，7·13 (1H， dd), 7.45 (1H, d), 7.59-7.62 (1H, m) « 中間物16 : 1-(4-溴-3-氛苯基）-N-甲基甲胺

r^V^N 1

Cl 在2〇C、氮氣下’將四氫蝴酸鈉（0.566 g，14.97 mmol) 整份添加至含（Z)-#-(4-溴-3-氣亞苯曱基）甲胺（中間物17 ; 3.48 g，14.97 mmol)之 MeOH( 150 mL)中。在室溫下攪拌所得混合物2小時《濃縮反應混合物至約其一半體積隨後用飽和NH4C1(25 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc(3x75 mL) 萃取。（添加水以溶解所形成之沈澱）。經Na2S04乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發。藉由離子交換層析使用Sex管柱來純化粗產物。使用7 M NH3/MeOH自管柱溶離所需產 154847.doc • 112- 201136941 物且蒸發純溶離份至乾’得到呈金色油狀之丨气扣溴-3-氯苯基）-iV-甲基甲胺（2.43 g，69.2%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.37 (1Η, s), 2.43 (3H, s), 3.69 (2H, s), 7.08 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 7.53-7.56 (1H, m)。m/z (ES+) (M+H)+=234, 236。中間物17 : (Z)-N-(4-溴-3-氣亞苯甲基）甲胺

在20°C、氮氣下，將三乙醯氧基硼氫化鈉（4 8i g， 22.69 mmol)整份添加至4-溴-3-氯苯甲醛（3.32 g，15.13 mmol)、乙酸（0.866 mL ’ 15.13 mmol)及曱胺（2 M THF溶液）（37.8 mL，75.64 mmol)之 THF(80 mL)f。在室溫下攪拌所得混合物4小時。濃縮反應混合物至約一半體積隨後用飽和NaHCO3(50 mL)淬滅，用EtOAc(100 mL)萃取。用鹽水（50 mL)洗滌經合併之有機物，經Na2S04乾燥，過濾且蒸發，得到呈黃色油狀之（Z)-沁(4·溴-3-氣亞苯曱基）曱胺（3.48 g，99%) ^含有約7%相應胺還原產物及約10%起始醛之粗產物未經進一步純化即使用。中間物 18 : Ν·(3-氣-4-(4,4,5,5-四甲基 _1，3,2-二氧硼咮-2. 基）苯甲基）-N-甲基乙醯胺 154847.doc -113- 201136941

將（ι，ι’-雙（二苯膦基）二茂鐵）_二氣鈀（n)(DCM加合物）(0.034 g’ 0.04 mmol)添加至#_(4-溴_3·氣苯甲基）甲基乙醯胺（中間物19 ; 0.19 g，〇_ 69 mmol)、乙酸卸（0.209 g ’ 2.13 mmol)及雙（頻哪醇根基）二硼（〇 262 g，1 〇3 mm〇1) 於二°惡院（8 mL)中之攪拌、脫氣混合物中。藉由抽真空並通入氮氣將懸浮液脫氣’隨後在氮氣下加熱至回流隔夜。使反應混合物冷卻’蒸發且將殘餘物懸浮於Et〇Ac及水中。使其經由矽藻土過濾且蒸發殘餘物。藉由急驟二氧化矽層析以1 %至8% MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈棕色油狀之#_(3_氣-4_ (4,4,5,5-四曱基- i，3,2-二氧硼咮-2-基）苯曱基）_#_甲基乙醯胺（0.220 g，99%)。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.25-1.29 (12Η, m), 2.08-2.18 (3Η, m), 2.93 (3H} dd), 4.47-4.58 (2H, m), 6.98-7.23 (2H, m), 7_66 (1H，dd)。m/z (ES+) (M+H)+=324。中間物19 : N-(3-氣-4-(4,4,5,5-四甲基·Μ，2_:氧硼咪_2· 基）苯甲基）·Ν-甲基乙醯胺 154847.doc -114- 201136941

在室溫、氮氣下，將六氟磷酸0·(7-氮雜苯并三唑-ι-基）四甲錁（0.973 g ’ 2.56 mmol)逐份添加至含 (4-溴-3-氯苯基）-#-甲基甲胺（中間物16 ; 0.4 g，1.71 mmol)、乙酸（0.107 mL，1.88 mmol)及DIPEA(1.188 mL， 6.82 mmol)之DMF(10 mL)中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用EtOAc(5 0 mL)稀釋反應混合物，且依次用飽和 NaHC03(25 mL)、飽和鹽水（25 mL)及水（25 mL)洗滌。經 MgS04乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以0至8% MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發溶離份至乾，得到呈棕色膠狀之#-(4-溴-3-氣苯曱基）甲基乙醯胺（0.190 g，40.3%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.15 (3Η, d), 2.94 (3H, d), 4.49 (2H, d), 6.97 (1H, ddd), 7.30 (1H, dd), 7.52-7.64 (1H, m)。m/z (ES+) (M+H)+=276, 278。中間物 20 : Ν-(3·氣-4-(4,4,5,5-四甲基·1，3,2-二氧硼咪-2-基）苯甲基）甲烷磺醯胺

154847.doc 115- 201136941 將#-(4-溴-3-氣苯曱基）甲烷磺醯胺（中間物21 ; 0.245 g ’ 0.82 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（0.313 g，1.23 mmol)、乙酸舒（〇·250 g，2.54 mmol)及（1，1'_ 雙（二苯膦基）一戊鐵）-二氣把（II) (D CM加合物）（0.040 g，0.05 mmol)懸浮於二噁烷（10 mL)中且密封於微波管中。藉由抽真空且通入氮氣將懸浮液脫氣。在微波反應器中加熱反應物至 12 0 C歷時4 5分鐘且冷卻至室溫。濃縮反應混合物且用 EtOAc(25 mL)稀釋並用水（25 mL)洗滌。藉由通過相分離濾筒乾燥有機層且蒸發得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以〇至4% MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到粗#-(3-氣-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯曱基）曱烷磺醯胺（0.252 g，89%)，其未經進一步純化即使用。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.37 (12Η, s), 2.88 (3Η, s), 4.31 (3H, dd), 4.63 (1H, s), 7.22 (1H，dd)，7·34 (1H，d)，7.69 (1H，d)。中間物21 : N-(4-溴-3-氣苯甲基）甲烷磺醯胺

在室溫、氮氣下’將甲烷磺酿氣（0.097 mL，1.25 mmol) 逐份添加至含（4-溴-3-氣苯基）甲胺（250 mg，1.13 mmol)及 11 比啶（0.275 mL，3.40 mmol)之DCM(5 mL)中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濃縮反應混合物且用Et〇Ac(25 mL)稀釋 154847.doc •116· 201136941 並用水（2x25 mL)洗滌。藉由通過相分離濾筒乾燥有機層且蒸發得到所需產物#-(4-溴-3-氣苯甲基）曱烷磺醯胺（3 50 mg，103%)。咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.93 (3H，s)， 4.27 (2Η, d), 4.68 (1Η, s), 7.13 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 7.59 7.63 (1H, m)。m/z (ES-) (M-H)-=298。中間物22 : N-(3-氣-4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼咮-2-基）苯甲基）乙醯胺

將#-(4-溴-3-氯苯甲基）乙醯胺（中間物23 ; 0.29 g，1.10 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（〇 421 g，1 66 mmol)、乙酸鉀（〇_336 g, 3.42 mmol)及（1，1，-雙（二苯膦基）二茂鐵）_ 二氯在巴（II)(DCM加合物）（0.054 g，0.07 mmol)懸浮於二嚼烧（1〇 mL)中且密封於微波管中。藉由抽真空且通入氮氣將懸浮液脫氣。在微波反應器中加熱反應物至12〇°C歷時45分鐘且冷卻至室溫。濃縮反應混合物且用Et〇Ac(25 mL)稀釋並用水（25 mL)洗滌。藉由通過相分離濾筒乾燥有機層且蒸發得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以〇至4% Me〇HM DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈無色固體狀之粗7V~(3 -氯- 4-(4,4,5,5-四曱基_ι，3 2 -二氧棚咪-2-基）苯曱基）乙醯胺（0.270 g，79%)，其未經進一步 154847.doc -117· 201136941 純化即使用。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.36 (12H, s), 2.04 (3H, s), 4.41 (2H，d), 5.71 (1H, s), 7.14 (1H, dd)，7.65 (1H，d)。m/z (ES+) (M+H)+=310。中間物23 : Ν·(4-溴-3-氣苯甲基）乙醯胺

在室溫、氮氣下，將乙醯氣（0.081 mL，1.13 mmol)逐份添加至含（4-溴-3-氣苯基）甲胺（250 mg，1.13 mmol)及 DIPEA(0.592 mL，3.40 mmol)之 DCM(5 mL)中。在室溫下授拌所得溶液隔夜。濃縮反應混合物且用EtOAc(25 mL)稀釋並用水（2x25 mL)洗滌。藉由通過相分離濾筒乾燥有機層且蒸發得到所需產物#-(4-溴-3-氣苯甲基）乙醯胺（300 mg ’ 101%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 2·04 (3H，s), 4.37 (2H, d), 5.79 (1H, s), 7.04 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.54-7.58 (1H，m)。m/z (ES+) (Μ+Η)+=2ό2; 264; 266。中間物24: 1-溴_2_氣-4-(二氟甲基）苯

在22 °C下，將乙醇（0.053 mL，0.91 mmol)添加至含4 154847.doc -118- 201136941

丁1^/谷液）（3.36 1111^’7.75 111111〇1)之0€]^(2〇1111^)中。在22。〇下攪拌所得溶液20小時。用飽和NaHC03(100 mL)淬滅反應混合物，用DCM(2xl5〇 mL)萃取，經Na2S04乾燥有機層’過濾且蒸發，得到黃色液體。藉由急驟氧化鋁層析以 10/〇至5% EtOAc於異己烧中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈無色液體狀之標題化合物（0.750 g ’ 68.2°/。）’根據NMR其含有4 5%起始醛。該產物未經進一步純化即用於後續反應。iH NMR (400 MHz，CDC1J 6·59 (1H，td)，7.23-7.29 (1H，m)，7·60 (1H，s)，7.72 (1H，d)。中間物25 :三氟甲烷磺酸2-氣-3-氰基苯酯

在20°C下，將碳酸鉀（1.350 g ’ 9.77 mmol)添加至含2_ 氣-3-魏基笨甲腈（中間物25a ; 〇5 g，3 % mm〇imill· 三氟-ΛΓ·笨基(三氟曱磺醯基）曱烷磺醯胺（1 163 g，326 mmol)之THF(40 mL)中。在20°C下攪拌所得懸浮液5〇小時。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於Et〇Ac(25 mL) 中，並依次用水（25 mL)及飽和鹽水（25 mL)洗滌。經 NajCU乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以5%至20% Et0Ac於異己烷中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈無色液體狀之三 154847.doc -119- 201136941 氟曱烷磺酸2-氣-3-氰基苯酯（0.696 g，74.8%)。NMR (400 MHz, CDC13) 7.47-7.53 (1H, m), 7.62 (1H, dd), 7.73 (1H，dd)。m/z (ES-) (M-H)-=284。中間物25a : 2-氣-3-羥基苯甲腈

在20°C、氮氣下，將碘代環己烷（3.86 mL，29.83 mmol) 添加至含2-氣-3 -曱氧基苯曱腈（1 g，5.97 mmol)之DMF(1 〇 mL)中。在15 5 °C下授拌所得溶液7小時。冷卻反應物且傾入水中。萃取至乙酸乙酯（2x50 mL)中且用鹽水（50 mL)洗滌經合併之有機物，經NaaSO4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。用DCM濕磨粗固體得到一種固體，藉由過濾收集該固體且真空乾燥，得到呈白色固體狀之2_氣_3·羥基苯曱腈 (0.510 g，55.7%)。在管柱層析濾液後未獲得另外物質。 NMR (400 MHz，DMSO) 7.25-7.39 (3H，m)，11.00 (1H， s)。m/z (ES_) (M-H)-=152。中間物26:三氟甲烷磺酸2-氣-6-氰基苯酯

在〇°C、氮氣下，經10分鐘將三氟甲烷磺酸酐（2 157 154847.doc •120· 201136941 mL，12.82 mmol)逐滴添加至含3_氣_2羥基苯曱醯胺（1 g ’ 5.83 mmol)及二乙胺（2.68 mL，19 23 mm〇1)之DCM(5〇 mL)中。在20C下攪拌所得溶液9〇分鐘。用DCM(5〇 mL)稀釋反應混合物，且依次用水（1〇〇 mL)及飽和鹽水（1〇〇 mL) 洗滌。經NazSCU乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟一氧化石夕層析以5%至30% EtOAc於異己烧中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈黃色液體狀之二氧甲院增酸2 -氯-6-氰基苯醋（1.1〇〇 g，66.1%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 7.47 (1H, t), 7.69 (1H, dd), 7.80 (1H，dd)。m/z (ES-) (M-H)-=284 » 中間物27 : (S)-4-胺基·6-(4’-((3-(第三丁基二甲基發烧氧基）-2-側氧基啦咯啶-1-基）甲基）-2，-氣聯苯_4-基）·7,8-二氫嘧啶并[5,44】[1，4】噁氮呼-5(611)-輞

將4-胺基-6-(4-溴苯基）-7,8-二氫嘧咬并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6i/)-_ (中間物 28; 0.1 g’ 0.30 mmol)、（5)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-1-(3-氣-4-(4,4,5,5-四曱基-i,3,2_二氧棚。東-2-基）苯甲基）。比p各咬-2-酮（0.139 g，〇.3〇 mmol)、 154847.doc -121 - 201136941 (1，1’-雙（二苯膦基）二茂鐵）-二氯鈀（II)(DCM加合物）（0.012 g ’ 0.01 mmol)及礙酸三鉀（0.076 g，0.36 mmol)懸浮於 DME(3 mL)、曱醇（1.5 mL)及水（0.75 mL)中且密封於微波管中。在真空下將混合物脫氣且氛圍更換為氮氣。在微波反應器中加熱反應物至ll〇°C歷時40分鐘且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於甲基THF(1 00 mL) 中’並依次用水（100 mL)及飽和鹽水（loo mL)洗滌。濾出固體且向其中添加MeOH/DCM並再過濾。將濾液與上文有機層合併，經由相分離漏斗過濾且蒸發得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以1°/。至10% MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈白色固體狀之粗標題化合物（0.070 g，39.5%)，其未經進一步純化即使用。 'H NMR (400 MHz, CDC13) -0.04-0.01 (3H, m)9 -0.01-0.04 (3H, m), 0.71-0.76 (9H, m), 1.70-1.79 (1H, m), 2.13 (1H, dtd), 2.99 (1H, dt), 3.07-3.20 (1H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 4.13-4.21 (1H，m)，4.22-4.34 (2H，m)，4.52 (2H，ddd)，5.51 (1H, s), 6.90-7.21 (5H, m), 7.24-7.41 (2H, m), 7.93 (1H, d), 8.08-8.15 (1H, m)。m/z (ES+) M+=594。中間物28 : (S)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）4-(3-氛·4_ (4,4,5,5-四甲基-H2·二氧硼咪·2·基）苯甲基）吡咯啶·2•酮

154847.doc • 122- 201136941 將（幻-1-(4-溴_3_氯苯甲基）_3·(第三丁基二甲基矽烷氧基）吡咯啶-2-綱（中間物29 ; 0.8 g，1.91 mm〇丨）、乙酸鉀 (0.562 g，5.73 mm〇1)、（u，雙（二笨膦基）二茂鐵）_ 二氯鈀 (II)(DCM加合物）（〇 1〇9 g，〇 13 mm〇i)及雙（頻哪醇根基）二硼（0.582 g，2.29 mmol)懸浮於微波管中。將懸浮液脫氣。在微波反應器中加熱反應物至130°C歷時2小時，且冷卻至室溫再歷時3小時。蒸發反應混合物且將殘餘物溶解於甲醇中並過濾。蒸發濾液且分配於水（80 mL)及甲基THF(l〇〇 mL)之間。分離有機相且蒸發。藉由急驟二氧化矽層析以 50/〇至30。/。EtOAc於異己烷中之梯度溶離來純化粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以100% DCM接著1%至10% MeOH於 DCM中之溶離梯度溶離出產物來再純化粗產物。蒸發純溶離份至乾’得到呈黃色油狀之標題產物（0.13〇 g， MAP/cOJHNMRMOOMHz’CDClO-O.inpH’sh-O.oi- 0.04 (3H，m)，0.72-0.75 (9H，m)，1.17 (12H，s)，1.62-1.75 (1H, m), 2.02-2.15 (1H, m), 2.89 (1H, ddt), 3.02 (1H, ddd), 4.16 (1H, dd), 4.21 (2H, dd), 6.92 (1H, dt), 7.02 (1H, t), 7.45 (1H，d)。m/z (ES+) (M+H)+=466。中間物29 : (S)-l-(4-溴-3-氣苯甲基）-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）吡咯啶-2-明

在〇C、氮氣下’將氫化鈉（0.176 g，4.41 mmol)添加至 154847.doc • 123 - 201136941 含（5)-3-(第二丁基二甲基矽烷氧基）β比洛啶_2酮（中間物 30 ; 0·863 g，4.01 mmol)之DMF(10 mL)中。在 20°C 下攪拌所得溶液30分鐘且再冷卻至〇°c。添加甲烷磺酸4溴·3_氯苯曱酯（中間物13 ; 1.2 g ’ 4.01 mmol)且在20。(：下授拌反應物2小時。將殘餘物傾於冰/水上。萃取至乙酸乙酯（2χ8〇 mL)中且用飽和鹽水（1〇〇 mL)洗滌經合併之有機物，經 NaaSO4乾燥’過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以10%至30% EtOAc於異己烷中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈無色油狀之標題化合物（0.810 g，48.3%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) 0.16 (3H， s), 0.19 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.92 (1H, dd), 2.29 (1H, dd), 3.07-3.15 (1H, m), 3.23 3.30 (1H, m), 4.36 (3H, dt), 7.〇l (1H，dd)，7.33 (1H，d)，7.56 (1H，d)。m/z (ES+) (M+H)+=418, 420 » 中間物30 : (S)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）吡咯啶_2_酮

在氣氣下，將TBDMS-C1(2.236 g’ 14.84 mmol)添加至含（iS)-3-經基0比洛咬-2-酮（1.25 g，12.36 mmol)、甲基吡咬-4-胺（0.060 g，0.49 mmol)及咪唾（1.683 g，24.73 mmol)之DCM(50 mL)中。在室溫下攪拌所得溶液16小時。用水稀釋反應混合物，用DCM(50 mL)萃取兩次。經 MgS〇4乾燥有機層’過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟 154847.doc -124· 201136941 二氧化矽層析以於異己烷中之50% EtOAc溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈白色結晶固體狀之（5>3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）吡咯啶-2-酮（1.960 g， TSjo/ophNMRHOOMHz’CDClJ-O.i^OI^dh-O.Ol-0.03 (3H, m), 0.75 (9H, s), 1.81-1.92 (1H, m), 2.21 (1H, dtd), 3.09 (1H, dt), 3.22 (1H, dddd), 4.10 (1H, t), 5.78 (1H, s)。中間物31:3-(((4’-(4-胺基-5-側氧基-7,8-二氫嘯咬并[5,4_ f】[l，4】噁氮呼-6(5H)-基）-2-氣聯苯-4-基）甲基）（甲基）胺基）_ 3-側氧基丙基胺基甲酸第三丁酯

將4-胺基-6-(4-溴苯基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-£][1,4]噁氮呼-5(6//) -酮（中間物 3 ; 0.14 g，0.42 mmol)、3-((3 -氣-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼味-2-基）苯曱基）（曱基）胺基）_ 3-側氧基丙基胺基曱酸第三丁酯（中間物32 ; 0.284 g，0.50 mmol)、（1，1’_雙（二苯膦基）二茂鐵）_二氣把（ii)(dcM加合物）（0.017 g，0.02 mmol)及磷酸三鉀（0.106 g，〇.5〇 mmol) 懸浮於DME(3 mL)、曱醇（1.5 mL)及水（0.75 mL)中且密封於微波管中。在真空下將混合物脫氣且氛圍更換為氮氣。在微波反應器中加熱反應物至1 i 0〇c歷時4〇分鐘且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於甲基thf( 100 154847.doc • 125· 201136941 mL)中’並依次用水（1〇〇 mL)及飽和鹽水（100 mL)洗滌。濾出固體且向其中添加Me〇H/DCM並再過濾。將濾液與上文有機層合併，經由相分離漏斗過濾且蒸發得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以1至8% MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈淺黃色膠狀之標題化合物（0.228 g，94%)。A NMR (400 MHz, CDC13) 1.42 (9H, t), 2.53-2.67 (2H, m), 3.00 (3H, d), 3.49 (2H, d), 4.06-4.13 (2H, m), 4.58 (2H, d), 4.71-4.78 (2H, m), 5.34 (1H, s), 5.71 (1H, s), 7.09-7.21 (1H, m), 7.30-7.40 (4H, m), 7.53 (2H，d)，8.21 (1H，s)，8.30 (1H，s)。m/z (ES+) M+=581。中間物32 : 3-((3-氣-4·(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）苯甲基）（甲基）胺基）-3-側氧基丙基胺基甲酸第三丁酯

將3-((4-溴-3-氣苯曱基）（甲基）胺基）-3-側氧基丙基胺基曱酸第三丁酯（中間物33 ; 0.47 g，1.16 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（〇·441 g’ L74 mm〇l)、乙酸鉀（0.352 g，3.59 mmol)及（1，1'-雙（二苯膦基）二茂鐵）-二氣鈀（II)(DCM加合物）（0.057 g，〇.〇7 mmol)懸浮於二噁烷（20 mL)中且密封於微波管中。藉由抽真空且通入氮氣將懸浮液脫氣。在微波反應器中加熱反應物至120°C歷時45分鐘且冷卻至室溫，蒸發且將殘餘物懸浮於Et0Ac及水中。使其經由矽藻土過 154847.doc -126· 201136941 濾且蒸發殘餘物。藉由急驟二氧化矽層析以1%至7% MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈無色油狀之標題化合物（〇 3〇〇 g，57 2❶/〇)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.36 (12Η, d), 1.43 (9Η, d), 2.45- 2.61 (2H, m), 2.86-2.96 (3H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 4.46- 4.57 (2H, m), 5.33 (1H, s), 6.98-7.10 (1H, m), 7.12- 7.22 (1H，m)，7.66 (1H，dd)。m/z (ES + ) (M+H)+=453。中間物33 : 3-((4-溴-3-氯苯甲基甲基）胺基）_3_側氧基丙基胺基甲酸第三丁酯

在室溫、氮氣下’將六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并三唑基）四甲錄（0.778 g，2.05 mmol)逐份添加至含ΙΟ- >臭 -3- 氣苯基）-iV- 曱基甲胺（中間物 μ ; 0.4 g ， 1.71 mmol)、3-(第三丁氧羰基胺基）丙酸（0.323 g，1 π mm〇1) 及DIPEA(1.188 mL，6.82 mmol)之DMF(10 mL)中》在室溫下搜拌所得溶液20小時。用EtOAc(50 mL)稀釋反應混合物，且依次用飽和NaHC03(25 mL)、飽和鹽水（25 mL)及水 (25 mL)洗滌。經MgS〇4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氡化矽層析以〇至5% MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發溶離份至乾，得到呈棕色油狀之3-((4-溴-3 -氣苯曱基）（曱基）胺基）_3_側氧基丙基胺基 154847.doc •127· 201136941 甲酸第三丁酯（0.475 g，68.6%)。NMR (400 MHz， CDC13) δ 1.43 (9H, d), 2.48-2.61 (2H, m), 2.91-2.96 (3H, m)，3.42-3.50 (2H，m)，4.43-4.53 (2H，m)，5.27 (1H，s)， 6-86-7.02 (1H，m)，7.22-7.32 (1H，m)，7.53-7.62 (1H，m)。 m/z (ES+) (M-Boc)=307, 309。中間物34 : 2-(((4，-(4-胺基-5-側氧基·7,8·二氫嘧啶并【5 4· f】[l，4】噁氮呼-6(SH)-基）-2-氣聯苯·4-基）甲基）（甲基）胺基）_ 2·側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯

將4-胺基-6-(4-溴苯基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][i,4]噁氮呼-5(6i/)-酮（中間物 3 ; 0.27 g，〇·81 mmol) ' 2-((3-氣-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）苯甲基）（甲基）胺基）_ 2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯（中間物35 ; 0.574 g，1.05 mmol)、（1，1’-雙（二苯膦基）二茂鐵）_二氯鈀（II)(dCM加合物）（0.033 g，0.04 mmol)及碟酸三鉀（0.205 g，0.97 mmol) 懸浮於DME(3 mL)、甲醇（1.5 mL)及水（0.75 mL)中且密封於微波管中。在真空下將混合物脫氣且氛圍更換為氮氣。在微波反應器中加熱反應物至110°C歷時40分鐘且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於甲基THF(100 mL)中，並依次用水（100 mL)及飽和鹽水（100 mL)洗膝。濾出固體且向其中添加MeOH/DCM並再過濾。將濾液與上 154847.doc •128· 201136941 文有機層合併，經由相分離漏斗過濾且蒸發得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以1%至8% MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈淺黃色泡沫狀之標題化合物（0.373 g，82%)。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 1.46 (9Η, d), 3.00 (3H, d), 4.01-4.07 (2H, m), 4.07-4.12 (2H, m), 4.56 (2H, d), 4.70-4.77 (2H, m), 5.56 (1H, s), 5.66 (1H, s), 7.10-7.23 (1H, m), 7.29-7.40 (4H, m), 7.51-7.57 (2H，m)，8.20 (1H，s), 8.31 (1H, s)。 m/z (ES+) M+=567。中間物35 : 2-((3-氣-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪 _2· 基）苯甲基）（甲基）胺基）_2_側氧基乙基胺基曱酸第三丁酯

將2-((4-溴-3-氣笨甲基）（曱基）胺基>2-側氧基乙基胺基甲西文第二丁醋（中間物36 ; 0.63 g，1.61 mmol)、雙（頻哪醇根基）二石朋（0.613 g，2.41 mmol)、乙酸 _ (0.489 g，4.99 mmol)及（1，Γ_雙（二苯膦基）二茂鐵二氣纪（ii)(dcm加合物）（0.079 g ’ 〇.1〇 mm〇i)懸浮於二噁烷（2〇 mL)中且密封於微波管中。藉由抽真空且通入氮氣將懸浮液脫氣。在微波反應器中加熱反應物至12〇°C歷時45分鐘且冷卻至室溫，蒸發且將殘餘物懸浮於EtOAc及水中。使其經由矽藻土過 154847.doc -129- 201136941 濾且蒸發殘餘物。藉由急驟二氧化矽層析以1 °/。至70〇/〇 MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈無色油狀之標題化合物（0.580 g，82%)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.37 (12Η, d), 1.43-1.48 (9Η, m), 2.82-2.99 (3H, m), 3.98-4.03 (2H, m), 4.42-4.59 (2H, m), 5.54 (1H, d), 6.99-7.11 (1H, m), 7.17 (1H, d), 7.67 (1H, dd)。m/z (ES+) M+=439 o 中間物36 : 2-((4-溴-3-氣苯甲基）（甲基）胺基）_2-側氧基乙基胺基甲睃第三丁酯

在室溫、氮氣下’將六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑_1_ 基）四曱錁（0.778 g，2.05 mmol)逐份添加至含i_ .(4-溴-3-氣苯基）-7V-曱基曱胺（中間物16 ; 0.4 g，1.71 mmol)、2-(第三丁氧羰基胺基）乙酸（0.299 g，1.71 mmol) 及 DIPEA(1.188 mL，6.82 mmol)之 DMF(10 mL)中。在室溫下祝拌所得溶液20小時。用EtOAc(50 mL)稀釋反應混合物，且依次用飽和NaHC03(25 mL)、飽和鹽水（25 mL)及水 (25 mL)洗滌。經MgS〇4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以〇至5% MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發溶離份至乾，得到呈棕色油狀之標題化合物（0.640 g ’ 96%)。4 NMR (400 MHz， 154847.doc •130· 201136941 CDC13) δ 1.43-1.48 (9H，m)，2.84 (3H，d)，4.01 (2H，d)， 4.47 (2H, d), 5.49 (1H, s), 6.88-7.02 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.59 (1H，dd)。m/z (ES+) (M-Boc)=291，293。中間物37 : 4-(((4，-(4-胺基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f】【M]噁氮呼-6(5H)-基）-2-氣聯苯-4-基）甲基）（甲基）胺基）_ 4-側氧基丁基胺基甲酸第三丁酯

將4-胺基-6-(4-溴苯基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6/〇-酮（中間物 3 ; 0.13 g，0.39 mmol)、4-((3-氣-4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼咮-2-基）苯甲基）（曱基）胺基）_ 4-側氧基丁基胺基甲酸第三丁酯（中間物38 ; 〇 217 g，〇 47 mmol)、（1，1，-雙（二苯膦基）二茂鐵）·二氣纪（ii)(dc：M加合物）（0.016 g ’ 〇.〇2 mmol)及填酸三斜（0.099 g，0.47 mmol) 懸浮於DME(3 mL)、曱醇（1.5 mL)及水（0·75 mL)中且密封於微波管中。在真空下將混合物脫氣且氛圍更換為氮氣。在微波反應器中加熱反應物至uo°c歷時4〇分鐘且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於曱基THF( 100 mL)中’並依次用水（1〇〇 mL)及飽和鹽水（100 mL)洗滌。濾出固體且向其中添加Me〇H/DCM並再過濾。將濾液與上文有機層合併’經由相分離漏斗過濾且蒸發得到粗產物。藉由急驟二氡化矽層析以1%至8% MeOH於DCM中之梯度 154847.doc -131 · 201136941 溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈淺黃色膠狀之標題化合物（0.060 g ’ 26.0%)。丨Ή NMR 00() MHz, CDC13) 1.41-1.46 (9H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 2.44 (2H, dt), 3.00 (3H, s), 3.21 (2H, dt), 4.06-4.11 (2H, m), 4.54-4.62 (2H，m)，4.71-4.76 (2H，m)，5.71 (1H, s)，7.10-7.22 (1H， m)，7.29-7.39 (4H，m)，7.50-7.56 (3H，m)，8.17 (1H，s)， 8.30 (1H，s)。m/z (ES+) M+=595。中間物38 : 4-((3-氣-4-(4,4，S，5-四甲基+32·二氧硼咮_2_ 基）苯甲基）（甲基）胺基）-4-側氧基丁基胺基甲酸第三丁酯

將（ι，ι -雙（一苯膦基）二茂鐵）_二氣鈀（n)(DCM加合物）(0.039 g’ 〇_05 mmol)添加至含4_((4冬3氣苯甲基甲基）胺基）·4-側氧基丁基胺基甲酸第三丁醋（中_39; 〇33 g，0.79 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（〇 299 g，丨 ΐ8 _〇ι) 及乙酸卸（0.239 g，2.44 mmol)之二n惡炫〇5社）中。藉由抽真空並通人氮氣將懸浮液職，隨後在氮氣下加熱至回流隔夜。將反應混合物冷卻，蒸發且將殘餘物懸浮於

EtOAc及水中。使其經由矽藻土過濾且蒸發殘餘物。藉由急驟二氧化碎層析以i %至！Me〇H於dcm中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈無色油狀之標題化合物（0.230 g，62,7%)e lH NMR (4⑼廳，cDci3) I54847.doc •132- 201136941 1.22 -1.37 (12H, m), 1.43 (9H, d), 1.79-1.93 (2H, m), 2.32-2.47 (2H, m), 2.87-2.97 (3H, m), 3.19 (2H, dt), 4.41-4.59 (2H, m), 4.81 (1H, s), 6.98-7.16 (1H, m), 7.19-7.26 (1H, m)，7.54-7.71 (1H, m)。m/z (ES+) (M+H)+=467。中間物39 : 4-((4-溴-3-氣苯甲基）（甲基）胺基）-4-側氧基τ 基胺基甲酸第三丁酯

在室溫、氮氣下，將六氟磷酸〇-(7·氮雜笨并三唑_j· 基）-iv，w,TV’-四曱錄（0.778 g，2.05 mmol)逐份添加至含卜 (4-溴_3_氯苯基）-#-曱基曱胺（中間物16 ; 0.4 g，1.71 mmol)、4-(第三丁氧羰基胺基）丁酸（0.347 g，1·71 mmol) 及 DIPEA(1.188 mL，6.82 mmol)之 DMF(10 mL)中。在室溫下授拌所得溶液20小時。用EtOAc(50 mL)稀釋反應混合物，且依次用飽和NaHC03(25 mL)、飽和鹽水（25 mL)及水 (25 mL)洗滌。經MgS04乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以0至8% MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發溶離份至乾，得到呈棕色油狀之4-((4-溴-3-氣笨曱基）（曱基）胺基）-4-側氧基丁基胺基甲酸第三丁酯（0.330 g，46.1%)。4 NMR (400 MHz， CDCI3) 1.43 (9H, s), 1.78-1.94 (2H, m), 2.33-2.47 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.09-3.24 (2H, m), 4.49 (2H, s), 4.84 (1H, s), 154847.doc -133- 201136941 7.01 (1H，dd)，7·33 (1H，d)，7.55 (1H，dd)。m/z (ES + ) (M+H)+=419, 421。中間物40 : 4-胺基-6-(4-溴苯基）-2-甲基-7,8-二氫嘧啶并 [5,44】[1，4】噁氮呼-5(611)-酮

在20°C下，將0.5 Μ氨之1,4-二噁烷溶液（40 mL)添加至 6-(4-溴苯基）-4-氣-2-甲基-7,8-二氫嘧啶并[5,44][1，4]噁氮呼-5(6//)-酮（中間物 41 ; 0.3 g，0.81 mmol)中。在 5〇eC 下攪拌所得懸浮液2天。過濾反應混合物’得到固體（非產物）。用乙醚濕磨粗固體得到一種固體，藉由過濾收集該固體且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物（0.280 g，99o/〇)〇1HNMR(400 MHz，DMSO)5 2.27(3H，s)，3.93-3.99 (2H, m), 4.52-4.58 (2H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 7.54 (2H, s), 7.58-7.63 (2H, m) 〇 m/z (ES+) (M+H)+=349, 351 » 中間物41 : 6_(4_溴苯基）_4_氣_2_甲基·7,8-二氫嘧啶并[5,4_ f]【l，4]噁氮呼-sell)-鯛

在20°C、氮氣下，將三乙胺（0.652 mL，4·69 mmol)整份 154847.doc •134· 201136941 添加至含iV-(4-溴笨基）-4,6-二氣-iV-(2-羥乙基）-2-甲基嘧啶-5-曱酿胺（中間物42 ; 0.5 g，1.23 mmol)之乙腈（1〇 mL) 中。在80°C下攪拌所得溶液6小時。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於EtOAc(500 mL)中，並用水（3x100 mL)及飽和鹽水（100 mL)洗滌《經Na2S〇4乾燥有機層，過濾且蒸發’得到粗產物。用MeOH(50 mL)濕磨粗固體得到一種固體，藉由過濾收集該固體，用MeOH(25 mL)及乙醚（50 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物 (0.300 g ’ 65.9%)。4 NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.63 (3H， s), 4.17-4.23 (2H, m), 4.73-4.78 (2H, m), 7.46-7.51 (2H, m)，7.69-7.74 (2H，m)。m/z (ES+) (M+H)+=368, 370。中間物42 : N-(4-溴苯基）-4,6-二氣-N-(2-經乙基）·2 -甲基嘴咬-5-甲酿胺

將濃鹽酸（0.2 mL)添加至含#_(4·溴苯基）·沁(2·(第三丁基二甲基石夕烧氧基）乙基）-4,6-二氣-2-甲基嘴咬_5_甲醯胺（中間物43 ; 0.78 g ’ 1.50 mmol)之甲醇（6 mL)中且挽掉3〇分鐘。用飽和NaHC〇3中和反應混合物，蒸發至乾且將苴再溶解於EtOAc(150 mL)中’並依次用飽和NaHC〇3(l〇〇 mL) 及飽和鹽水（100 mL)洗滌。經NajO4乾燥有機層，過渡且 154847.doc 135· 201136941 蒸發，得到粗產物❶藉由急驟二氧化矽層析以1〇%至8〇% EtOAc於異己烧中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈無色油狀之廖（4溴苯基）_4,6二氣羥乙基）-2-甲基嘧啶-5-曱醯胺（0.492 g，81。/〇)，其在靜置時

凝固。咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 2.05 (1H，t)，2.61 (3H s), 3.92 (2H, q), 4.06 (2H, t), 7.28-7.33 (2H, m), 7.41-7.44 (2H，m)。m/z (ES+) (M+H)+=406。中間物43 : N-(4-溴苯基）-Ν·(2_(第三丁基二甲基矽烷氧基）乙基）-4,6-二氣-2-甲基嘧啶甲醯胺

^sC

在〇°C、氮氣下，經1〇分鐘將呈於THF(8.75 mL)中之溶液之4,6-二氣-2-甲基嘧啶-5-羰基氣（中間物44; 1.003 g， 4.45 mmol)逐滴添加至含4·溴-iV-(2-(第三丁基二曱基矽烷氧基）乙基）苯胺（1.4 g，4.24 mmol)及三乙胺（1.767 mL， 12.71 mmol)之THF(35 mL)中。在2〇t、氮氣下攪拌所得溶液7 0小時。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於

EtOAc(250 mL)中，並依次用水（2x150 mL)及飽和鹽水（75 mL)洗滌。經NajO4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以5%至40% EtOAc於異己烧中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈無色油狀之標題化合物（0.780 g，35.4%)。^ NMR丨400 154847.doc -136- 201136941 MHz, CDC13) δ -0.00 (6H, s), 0.82 (9H, s), 2.55 (3H, s), 3.85 (2H, t), 3.93 (2H, t), 7.22-7.26 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m)。m/z (ES+) (M+H)+=520。中間物44 : 4,6-二氣-2-甲基嘧啶-5-羰基氣

將硫醯氣（0.114 mL，1..42 mmol)及2,2’-偶氮雙異丁腈 (6.88 mg，0.04 mmol)添加至4,6-二氯-2-甲基°密β定-5-甲酿 (中間物 45 ; 0.16 g，0.84 mmol)於 CC14(3 mL)中之溶液中。回流加熱反應物3小時，隨後冷卻。將反應物直接注射於管柱上。藉由急驟二氧化矽層析以DCM溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈無色油狀之標題化合物 (0.180 g，95%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 2·77 (3H， s)。m/z (ES+) M-COCl-H=161。中間物45 : 4,6-二氣-2-甲基嘧啶-5-甲醛

將水（0.199 mL’ 11.03 mmol)添加至於冰浴上之構醯三氣（7.28 mL，78.11 mmol)中。隨後添加Ν，Ν-二曱基笨胺 (〇_291 mL，2.30 mmol)。在室溫下，將氣化#·((4 6_二羥基-2-曱基嘧啶-5-基）亞曱基曱基曱銨（中間物46 ; 1 g， 154847.doc •137- 201136941 4.59 mmol)逐份添加至所得溶液中。在12〇t»c下撥拌所得懸浮液20小時。將反應混合物緩慢傾於冰/氯仿中。依次用飽和NaHC〇3(200 mL)及飽和鹽水（1〇〇 mL)洗滌氯仿層。經 NaaSCU乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以5%至10% Et〇Ac於異己烷中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（0.160 g，18.23%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 2.77 (3Η，s)，10.44 (1Η，s)。中間物46 :氣化N-((4,6-二羥基-2_甲基嘧啶_5_基）亞甲基）_ N-甲基甲銨

OH

在20°C下，經10分鐘將2-甲基嘧啶_4,6_二醇（2 g，15 % mmol)逐份添加至含氣化#•(氣亞曱基）_洛曱基甲銨（3 45 g，26.96 mmol)之氣仿（15 mL)中。在5yc下攪拌所得懸浮液3小時且在室溫下授拌隔夜。過濾反應混合物且用氣仿隨後用乙醚洗滌，並在旋轉蒸發儀上乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物（3.11 g，90%)。A NMR (400 ΜΗζ， D2〇) δ 2.51 (1Η, d), 2.57 (3H, s), 2.69 (1H, s), 3.37 (3H, s)，3.63 (3H, s)，8.39 (1H，d)。m/z (ES+) (M+H)+=182。中間物47a : 1-(3-氣-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二氧硼味 _2-基）苯甲基）嘧啶-2(1 Η)-輞 154847.doc -138- 201136941

將1-(4-溴-3-氯苯甲基）嘧啶-2(1H)-酮（中間物47b ; 0.68 g，2.27 mmol)、乙酸鉀（0.668 g，6.81 mmol)、（1，1'-雙（二苯膦基）二茂鐵）-二氣鈀（II)(DCM加合物）(0.130 g，0.16 mmol)及雙（頻哪醇根基）二硼（0.692 g，2.72 mmol)懸浮於微波管中。將懸浮液脫氣。在微波反應器中加熱反應物至 130°C歷時2小時且冷卻至室溫。蒸發反應混合物，將殘餘物溶解於甲醇中且過濾。蒸發濾液且分配於水（8〇 mL)與甲基THF(100 mL)之間。分離有機相且蒸發。藉由急驟二氧化矽層析以1%至10% MeOH於EtOAc中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物（0.337 g，42.8%)。4 NMR (400 MHz，CDC1J δ 1·36 (12Η, s), 5.07 (2Η, s), 6.24-6.30 (lHj m)5 7.21 (1H, dd)，7.28-7.35 (lH，m)，7.57(lH，dd)，7.69(lH，d)，8.53- 8.63 (1H, m) ° m/z (ES + ) (m+H)+=347。中間物47b : 1-(4-演-3-氣笨甲基）鳴咬_2(m)酮

甲酯（中間物13 ; 1.2 酸鹽（0.637 g，4.81 在敗氣下’將曱烷續酸4·溴氣笨 g’4*〇l mmol)添加至含嘧啶_2_醇鹽 154847.doc -139- 201136941 mmol)及碳酸鉀（1.384 g，10.01 mmol)之 DMF(20 mL)中。在80°C下攪拌所得懸浮液1小時。用EtOAc(30 mL)稀釋反應混合物，且依次用水（3 X 10 mL)及飽和鹽水（1 〇 mL)洗滌並蒸發’得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以1%至10% MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈白色固體狀之標題化合物（0.690 g， 57,5%)。NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.01 (2H，s)，6.47 (1Η, dd), 7.23 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.75 (1H, d), 8.36 (1H，dd)，8.57 (1H，dd)。m/z (ES+) (M+H)+=299，301。中間物48 : (R)-三氟甲烷磺酸4-(4-胺基-8·甲基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f】[l，4】噁氮呼-6(5H)-基）苯酯

在20C下’將碳酸钟（0.753 g，5.45 mmol)添加至含（Λ)· 4-胺基-6-(4-羥基苯基）-8-甲基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l,4] 噁氮呼-5(6i/)-酮（中間物 48a ; 0.52 g，1.82 mmol)及 1，1，1-三氟-JV-苯基-Λ/·(三氟甲績醯基）甲烧續醯胺（0.649 g，1.82 mmol)之THF(50 mL)中。在20。(：下攪拌所得懸浮液3天。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於EtOAc(25 mL)中，並依次用水（25 mL)及飽和鹽水（25 mL)洗滌。經Na2S04乾燥 154847.doc •140· 201136941 有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以1%至8% MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈白色泡沫狀之標題化合物 (0.466 g，61.3%)。 JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.48 (3Η, d), 3.88 (2Η, qd), 4.87-4.97 (1H, m), 5.61 (1H, s), 7.33-7.43 (4H, m), 7.93 (1H, s), 8.32 (1H，s) » m/z (ES + ) (M+H)+=419。中間物48a : (R)-4-胺基-6-(4-羥基笨基）冬甲基-7,8-二氫喊啶并[5,4-f】[l，4】噁氮呼-5(6H)-酮

將（Λ)-4-胺基-6-(4-(苯曱氧基）苯基）-8_曱基-7,8_二氫„密啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6//)-酮（中間物 48b ; 0.927 g， 2.46 mmol)溶解於MeOH(100 mL)中，接著添加二羥基鈀 (0.3 46 g ’ 0.49 mmol)。將反應混合物置於h2氛圍（1大氣壓）下且在室溫下搜拌1小時。滤出催化劑且用Me〇H沖洗。減壓移除溶劑，得到呈米色固體狀之標題化合物 (0.520 g ’ 73.8%)。NMR (400 MHz，DMSO) δ 1.27 (3H， d), 3.77 (2H, d), 4.80-4.97 (1H, m), 6.72-6.84 (2H, m), 7.08-7.19 (2H, m), 7.45 (2H, s), 8.18 (1H, s)} 9.52 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+=287。中間物48b : (R)-4-胺基-6-(4_(苯甲氧基）苯基）·8-甲基_7,8- 154847.doc • 141 - 201136941 Ή2〇

在20°C下’將0.5 Μ氨之1，4-二噁烷溶液（1〇〇 mL)添加至 (β)-6-(4-(苯曱氧基）苯基）-4-氣-8-甲基-7,8-二氫》密啶并 [5,4-f][ 1，4] °惡氮呼-5(6i/)-酮（中間物 48c; 1.09 g，2.75 mmol)中。在55°C下攪拌所得懸浮液2天。過濾反應混合物’得到非產物固體，將其棄去。蒸發滤液且用乙醚濕磨殘餘粗固體’得到一種固體，藉由過濾收集該固體且真空乾燥’得到呈米色固體狀之標題化合物（0,927 g，89%)。 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.27 (3Η, d), 3.79-3.82 (2H, m), 4.89 (1H, td), 5.13 (2H, s), 7.02-7.08 (2H, m), 7.24- 7.47 (9H, m)，8.19 (1H，s) » m/z (ES+) (M+H)+=377。中間物48c : (R)-6-(4·(苯甲氧基）苯基）_4·氣-8-甲基-7,8-二氫嘧啶并[5,44】[1，4】噁氮呼-5(611)-酮

將（Λ)-#-(4-(苯甲氧基）苯基）-4,6-二氣-iV-(2-羥丙基）嘧咬-5-曱醢胺（中間物48d ; 2.6 g，6.01 mmol)及碳酸卸 (2·078 g ’ 15.04 mmol)懸浮於乙腈（20 mL)中且密封於微波管中。在微波反應器中加熱反應物至8CTC歷時24小時且冷 154847.doc -142- 201136941 卻至室溫。再在微波反應器中加熱至80。〇歷時22小時且冷卻至室溫。再在微波反應器中加熱至85〇c歷時2〇小時且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於dcm(75 mL)中並用水（75 mL)洗滌。經NajO4乾燥有機層，過遽且蒸發’彳f到粗產物。藉由急驟二氧化石夕層析以2 〇 %至8 〇 % EtOAc於異己烧中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾’得到呈黃色固體狀之標題化合物（1〇9〇 g， 45.80/〇)〇iHNMR(400 MHz，DMSO”1.28(3H，d)，3.85-4.07 (2H，m)，5.04-5.10 (1H，m)，5.14 (2H，s)，7.03-7.15 (2H，m)，7.28-7.49 (7H，m)，8.83 (1H，s)。m/z (ES+) (M+H)+=396 ° 中間物48d : (R)-N-(4-(苯甲氧基）苯基）_4,6_二氣_N_(2·經丙基）嘧啶-5·甲醯胺

在20°C下’攪拌苯甲氧基）苯基）Κ2-(第三丁基一甲基石夕院氧基）丙基）-4,6 -二氯°密。定-5 -曱酿胺（中間物 48e ; 4.2 g，7.68 mmol)於 4.0 M HC1之二噁烷溶液（5〇 mL) 中之溶液45分鐘。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於

EtOAc(150 mL)中’並依次用飽和NaHCO3(100 mL)及飽和鹽水（100 mL)洗滌。分離有機層且經由相分離漏斗過濾並 154847.doc -143- 201136941 蒸發’得到橙色膠狀物。用EtOAc及異己烷濕磨粗膠狀物’得到一種固體，藉由過濾收集該固體且真空乾燥，得到撥色固體（非產物）。蒸發濾液，得到呈橙色膠狀之標題化合物（2.65 g，80%)。其未經進一步純化即使用。 NMR (400 MHz，DMSO，30°C) δ 1·20 (3H，d)，3.65-3.79 (lH，m)，3.84(2H，ddt)，4.81(lH，d)，5.06(2H，s)，6.89-7.05 (2Η，m)，7.28-7.51 (7Η, m)，8.85 (1Η，s)» m/z (ES+) (M+H)+ = 432 ° 中間物48e : (R)-N-(4-(苯甲氧基）苯基）·Ν_(2·(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙基）-4,6-二氣嘧啶-5-甲酿胺

在〇°C、氮氣下，經10分鐘將呈於THF(25 mL)中之溶液形式之4,6-二氣嘧啶-5-羰基氣（1.792 g，6.78 mmol)逐滴添加至含（i?)-4-(苯甲氧基）·ΑΓ-(2·(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙基）苯胺（中間物48f; 2.4 g，6.46 mmol)及三乙胺（1_8〇4 mL，12.98 mmol)之 THF(l〇〇 mL)中。在 20°C 下攪拌所得溶液16小時。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於

EtOAc(250 mL)中’並依次用水（2x150 mL)及飽和鹽水（75 mL)洗滌《經NasSO4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到呈橙色油狀之粗產物（i?)-iV-(4·(苯甲氧基）苯基）·#-(2-(第三丁基一曱基石夕烧氧基）丙基）-4,6-二氯喊咬-5 -曱醯胺（4.2 g)。4 154847.doc 201136941 NMR (400 MHz, DMSO, 30°C ) δ -0.04 (3H, s), -0.00 (3H, s), 0.78 (9H, d), 1.26 (3H, d), 3.86-3.94 (2H, m), 3.99-4.13 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6.89-7.04 (2H, m), 7.27-7.46 (7H, m)，8.87 (1H，s)。m/z (ES+) (M+H)+=546 〇中間物48f : (R)-4-(苯甲氧基）-N-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙基）苯胺

在20°C下，在300 mL Milestone微波反應器中，將 Pd(〇Ac)2(0.768 g，3.42 mmol)及二環己基（2、4，,6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（1.631 g，3.42 mmol)整份添加至1-(苯甲氧基）-4-溴苯（9.00 g，34.20 mmol)、（i?)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙-1-胺（中間物48 g ; 7_77 g，41.04 mmol)及碳酸絶（16.72 g，51.31 mmol)於甲苯（200 mL)中之溶液中。密封微波反應器且在其中加熱反應物至120°C歷時10小時，並冷卻至室溫。添加第二等分催化劑且在130°C下繼續反應10小時。用EtOAc(100 mL)稀釋反應混合物且過濾。用乙酸乙酯（50 mL)洗滌固體（無機物及催化劑）。合併濾液且用水（lx 15〇 mL)及鹽水（1x150 mL)洗滌。蒸發粗產物且藉由急驟二氧化矽層析以〇至30% EtOAc於異己烷中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈橙色油狀之標題化合物（2.40 g，18.88%)。NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) δ 0.01 (6H, d), 0.83 (9H, s), 1.09 (3H, 154847.doc •145- 201136941 d), 2.91 (2H, t), 3.88-3.96 (1H, m), 4.93 (2H, s), 6.45-6.52 (2H, m), 6.71-6.79 (2H, m), 7.24-7.42 (6H, m) ° m/z (ES+) (M+H)+=372 ° 中間物48g : (R)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙-1胺

將含第三丁基二曱基氣矽烷（20.07 g，133.14 mmol)之 DCM(125 mL)逐滴添加至冷卻至〇它（冰水浴）之（β)-Ι-胺基丙-2-醇（10 g ’ 133.14 mmol)及三乙胺（37.1 mL，266.28 mmol)於DCM( 125 mL)中之溶液中。輕微放熱。使反應混合物溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜^用飽和NH4C1( 125 mL)淬滅反應混合物’用DCM(2x200 mL)萃取。用鹽水 (200 mL)洗滌經合併之有機相，經Na2S04乾燥，過濾且蒸發，得到呈無色油狀之（及）-2-(第三丁基二曱基矽烷氧基）丙-1_胺（25.1 g，100%)。NMR (400 MHz，DMSO, 30°C ) δ -0.00 (6Η, s), 0.80-0-83 (9Η, m), 0.99 (3H, t), 1.52 (2H, bs), 2.39 (2H, dd)，3.59-3.69 (1H, m)。m/z (ES + ) M-

Me=174。中間物49 : (R)-4-胺基-6-(2’-氣_4*-(甲基硫基甲基）聯苯-4_ 基）-8-甲基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-η[1，4】噁氮呼-5(6H)-酮

154847.doc .146· 201136941 將（7〇-三氟甲烷磺酸4-(4-胺基-8-曱基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-6(5/〇-基）苯酯（中間物48 ; 300 mg ’ 0.72 mmol)、2-(2-氣-4-(曱基硫基甲基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪（中間物49a ; 257 mg，0.86 mmol)、（1，1’_雙（二苯膦基）二茂鐵）-二氣鈀（II)(DCM加合物）(29.3 mg，0.04 mmol)及雄酸钟（0.071 mL，0.86 mmol) 懸浮於 DME(3 mL)、水（0·75 mL)及 MeOH(1.5 mL)中且密封於微波管中。將混合物在氮氣下脫氣且氛圍更換為氮氣。在微波反應器中加熱反應物至11 0°C歷時40分鐘且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於曱基 THF(100 mL)中，並依次用水（1〇〇 mL)及飽和鹽水（1〇〇 mL)洗滌。經Na2S〇4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。濾出固體且將其溶解於MeOH/DCM中，但根據TLC其不含有產物。藉由急驟二氧化矽層析以1 〇%至70% 1 〇% MeOH/DCM於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾’得到呈橙色固體狀之標題化合物（220 mg， 69.6%)，其未經進一步純化即使用。NMR (400 MHz， CDC13, 30°〇 δ 1.51 (3H, d), 2.06 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.88-4.01 (2H, m), 4.93-5.03 (1H, m), 5.62 (1H, s), 7.30 (2H, dd), 7.33-7.38 (2H, m)s 7.44 (1H, d), 7.51-7.57 (2H, m), 8.04 (1H，s)，8·32 (1H，s)。m/z (ES+)，（M+H)+=441。中間物49a : 2-(2-氣-4·(甲基硫基曱基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮 154847.doc -147- 201136941

將（4-溴-3-氣苯曱基）（甲基）硫烷（1 g，3.98 mm〇1)、 (1，1· -雙一本膊基）一戊鐵）-二氣把（II)(DCM加合物）（〇.195 呂，0.24 111111〇1)、雙（頻哪醇根基）二硼（1.11〇§，4 37 111111〇1) 及乙酸钟（0.770 mL’ 12.32 mmol)懸浮於二噁烧（2〇 mL) 中’密封於微波管中且在真空下脫氣。在微波反應器中加熱反應物至130°C歷時45分鐘且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於曱基THF(50 mL)中，並依次用水 (50 mL)及飽和鹽水（50 mL)洗滌。經Na2S04乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以5% 至15% EtOAc於異己炫中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈無色油狀之標題化合物（0.252 g， 21.23%) 〇 'H NMR (400 MHz, CDC13, 30°C ) δ 1.36 (12Η, s), 1.96 (3H, s)，3.62 (2H, s)，7.17 (1H，dd)，7.30 (1H，d)，7.64 (1H，d)。中間物50 : (R)-4-氣-6-(2f，6f-二氟聯苯-4-基）-8-甲基 _7,8-二氫嘧啶并【5,4-f]【l,4]噁氮呼-5(6H)-酮

將（幻-4,6-二氣-iV-(2，，6，·二氟聯苯-4_基羥丙基）嘧啶-5-甲醢胺（中間物50a ; 60 mg ’ 0.14 mmol)及碳酸卸 154847.doc • 148- 201136941 (47.3 mg，0.34 mmol)懸浮於乙腈（5 mL)中且密封於微波管中。在微波反應器中加熱反應物至i 00。(3歷時丨6小時且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於曱基 THF(75 mL)中，並用水（75 mL)洗滌。經Na2S04乾燥有機層’過濾且蒸發，得到呈粗棕色油狀之標題化合物（53.〇 mg，96%)，其未經進一步純化即使用。NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.49 (3Η, dd), 3.92-3.98 (2H, m), 5.06-5.16 (1H, m), 6.93-7.06 (2H, m), 7.27-7.37 (1H, m), 7.46-7.52 (2H，m)，7.58 (2H，d), 8·78 (1H，s)。m/z (ES+) (M+H)+=402。中間物 50a : (R)-4,6-二氣-N-(2，，6，·二氟聯苯-4-基）-N-(2- 羥丙基）嘧啶-5_甲醯胺

在20°C下’攪拌（7?)-iV-(2-(第三丁基二曱基矽烷氧基）丙基）-4,6-二氯-iV-(2'，6'-二氟聯苯-4-基）<*密咬_5 -甲醯胺（中間物 50b ; 0.33 g ’ 0.30 mmol)於 4.0 M HC1 之二噁院溶液（1〇 mL)中之溶液45分鐘。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於DCM(150 mL)中，並依次用飽和NaHC03(l〇〇 mL)及飽和鹽水（100 mL)洗滌。分離有機層且經由相分離漏斗過渡並蒸發，得到燈色膠狀物。藉由急驟二氧化矽層析以丨〇0/〇至40% EtOAc於異己烷中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發 154847.doc -149- 201136941 純溶離份至乾，得到呈無色油狀之標題化合物（0.060 g， 45.8%)。4 NMR (400 MHz，CDC13, 30〇C ) δ 1.31 (3H, dd)， 2.23 (1Η, s), 3.77-3.86 (1H, m), 4.08-4.24 (2H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.29 (1H, ddd), 7.38-7.42 (2H, m), 7.46-7.52 (2H，m)，8.61 (1H，s)。m/z (ES+) (M+H)+=438。中間物5〇b : (R)-N-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙基）-4,6-二氣-Ν-(2’，6·-二氟聯苯-4-基）嘧啶-5-甲醯胺

在〇°C、氮氣下’經5分鐘將呈於THF(2 mL)中之溶液形式之4,6-二氣0定-5-幾基氣（〇·235 g，0.83 mmol)逐滴添加至含（/〇-iV-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙基）_2，，6，_二氟聯苯-4-胺（中間物50c ; 0.3 g，0.79 mmol)及三乙胺（〇. 133 mL，0.95 mmol)之THF(10 mL)中。在20。(：下攪拌所得溶液 3天。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於Et〇Ac(250 mL) 中’並依次用水（2xl50 mL)及飽和鹽水（75 mL)洗滌。經 Na2S〇4乾燥有機層’過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以5°/。至10% EtOAc於異己烷中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發含有產物之溶離份至乾，得到呈白色固體狀之粗標題化合物（0.330 g，75%卜其未經進一步純化即用於下一階段。if! NMR (400 MHz，CDC13) δ -0.03-0.03 (3Η, m), 0.04 (3Η, s), 0.80 (9H, s), 1.38 (3H, d), 3.93-4.12 154847.doc •150· 201136941 (2H, m), 4.19-4.29 (1H, m), 6.95-7.03 (2H, m), 7.31-7.51 (5H，m), 8.63 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+=552。中間物50c : (R)-N-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙基）_ 2’，6’-二氟聯苯-4-胺

在 2〇°C、氮氣下，將Pd(OAc)2(0.030 g，0.13 mmol)及二環己基（2，，4，，6·-三異丙基聯苯_2_基）膦（0.064 g，0.13 mmol)整份添加至4，-溴-2,6-二氟聯苯（中間物50d ; 0.36 g， 1.34 mmol)、（i?)-2-(第三丁基二曱基矽烷氧基）丙-丨_胺 (0.355 g，1.87 mmol)及碳酸鉋（0.654 g，2.01 mmol)於甲笨（10 mL)中之脫氣溶液中《在12〇。〇下攪拌所得懸浮液50 小時。用EtOAc(150 mL)及水（150 mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾兩相混合物。分離有機層且依次用水（丨5 〇 mL)及飽和鹽水（150 mL)洗滌。蒸發有機層，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以〇至10% EtOAc於異己烷中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物（0.300 g，59.4%)。NMR (；400 MHz, CDC13) δ 0.00 (6Η, s), 0.83 (9H, s), 1.14 (3H, d), 2.92-2.99 (1H, m), 3.06-3.15 (1H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.03-4.09 (1H, m), 6.55-6.61 (2H, m), 6.81-6.88 (2H, m), 7.05-7.13 (1H, m), 7.21 (2H，dt)。m/z (ES+) (M+H)+=378。 154S47.doc 151 - 201136941 中間物5〇0:4，-溴-2,6-二氟聯苯

將 1-溴-4-碘苯（1.5 g ’ 5.30 mmol)、（2,6-二氟苯基）三氟硼酸鉀（1.166 8’5.3〇111111〇1)、（1，1’-雙（二笨膦基）二茂鐵）_ 二氣把（II)(DCM加合物）（0.216 g，0.27 mmol)及填酸三鉀 (1.351 g，6.36 mmol)懸浮於DME(10 mL)、乙醇（5.0 mL) 及水（2.5 mL)中且密封於微波管中。將混合物在真空下脫氣且氛圍更換為氮氣。在微波反應器中加熱反應物至 110C歷時60分鐘且冷卻至室溫。蒸發且用乙酸乙酯（1〇〇 mL)及水（100 mL)稀釋。經由矽藻土過濾且用鹽水（1〇〇 mL)洗滌有機層，經MgSCU乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以0至5% Et〇Ac於異己烷中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發含有產物之溶離份至乾，得到呈白色固體狀之粗4，_演_2,6_二氟聯苯（〇36〇 §， 25.2%)。其未經進-步純化即用於下一階段。nmr (400 MHz, CDCI3) δ 6.96-7.0! (2Η, m)> 7.26-7.32 (1Hj m), 7.32-7.36 (2Η，ιώ)，7.58-7.63 (2Η m)。中間物 51 : (R)-4-胺基 _6_(3_氟_4_(4 4,5,5 四？基^^二氧蝴n基）苯基mh7,8_二氫—并[54佩4】嚼氮呼-5(6H)-酮 154847.doc •152· 201136941

將（_/?)-二氣甲烧續酸4-(4-胺基-8-曱基-5-側氧基-7,8 -二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-6(5H)-基）-2-氟笨酯（中間物 51a ; 887 mg，2.03 mmol)、（1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵）-二氣把（II)(DCM加合物）（100 mg，0_12 mmol)、雙（頻哪醇根基）二 _(774 mg，3.05 mmol)及乙酸鉀（618 mg，6.30 mmol)懸浮於二噁烧（20 mL)中且密封於微波管中。在真空下將該管脫氣且氛圍更換為氮氣。在微波反應器中加熱反應物至130°C歷時3小時且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於甲基THF(75 mL)中，經由矽藻土過濾並依次用水（75 mL)及飽和鹽水（75 mL)洗條。經Na2S04乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物（924 mg) ^ LCMS顯示其為所需產物與相應_酸之混合物。其未經進一步純化即用於下一階段。中間物51a : (R)-三氟曱烷磺酸4-(4-胺基-8-甲基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并【5,4-f][l，4]噁氮呼-6(5H)-基）-2-氟苯酯

將（i〇-4-胺基-6-(3-氟-4-羥基苯基）-8-甲基-7,8-二氫嘧啶 154847.doc •153- 201136941 并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6//)-酮（中間物 51b; 0.355 g，1.17 mmol)、1，1，1-三氟-TV-苯基(三氟曱績醯基）甲烧續醯胺 (0_834 g，2.33 mmol)及碳酸鉀（0.484 g, 3.50 mmol)懸浮於THF(210 mL)中且密封於微波管中。在微波反應器中加熱反應物至11 〇°C歷時60分鐘且冷卻至室溫。過濾懸浮液’用乙酸乙酯（20 mL)洗滌固體且蒸發濾液至乾並再溶解於DCM(25 mL)中，且用水（25 mL)洗滌。分離有機層且蒸發，得到粗產物。藉由離子交換層析使用SCX管柱來純化粗產物。使用0.35 M NH3/MeOH自管柱溶離所需產物且蒸發純溶離份至乾，得到呈褐色固體狀之標題化合物 (0.318 g，62.5%)。NMR (400 MHz, DMSO，30。〇 δ 1.28 (3Η, d), 3.83-3.92 (1H, m), 3.93-4.03 (1H, m), 4.85-5.04 (1H, m), 7.38-7.50 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.71-7.86 (2H，m)，8.19 (1H，S)。m/z (ES+) (M+H)+=437。中間物51b : (R)-4-胺基_6-(3_氟-4-羥基苯基）-8-甲基·7,8-二氫嘧啶并[5,4-f】[l，4]噁氮呼-5(6Η)-酮

將（Λ )-4 -胺基- 6-(4-(苯曱氧基）-3 -氟苯基）-8 -甲基-7,8 -二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6//)-酮（中間物51c ; 615 mg ’ 1.56 mmol)溶解於MeOH(20 mL)中，接著添加二經基把（219 mg，0.3 1 mmol)。將反應混合物置於H2氛圍（1大氣 154847.doc -154- 201136941 壓）下且在室溫下攪拌2小時。濾出催化劑且用MeOH沖洗。固體仍含有產物，因此於甲醇（25 mL)中回流加熱30 分鐘。遽、出催化劑且合併濾液並藉由離子交換層析，使用 SCX管柱進行純化。使用0.35 M NH3/MeOH自管柱溶離所需產物且蒸發純溶離份至乾，得到呈乳膏固體狀之胺基-6-(3-氟-4-羥基苯基）-8-曱基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][U4]噁氮呼 _5(6丑)_酮（363 mg，77%)。NMR (400 MHz, DMSO, 30°〇 δ 1.27 (3H, d), 3.68-3.86 (2H, m), 4.79-4.98 (1H, m), 6.87-7.09 (2H, m), 7.15-7.29 (1H, m), 7.26-7.68 (2H, m)，8.18 (1H，s)，9·92 (1H, s)。m/z (ES-) (M+H)+=305 ° 中間物51c : (R)-4-胺基-6-(4-(苯甲氧基）·3·氟苯基）-8-甲基_7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6H)-酮

在20°C下’將0.5 Μ氨之1，4-二噁烷溶液（1〇〇 mL)整份添加至（幻-6-(4-(苯甲氧基）-3-氟苯基）-4-氣-8-曱基-7,8-二氫嘴啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6//)-酮（中間物51(1 ; 4.45 g， 9· 14 mmol)中。在20°C下攪拌所得溶液16小時。反應不完全且再整份添加0.5 Μ氨之1，4-二噁烷溶液（1〇〇 mL)，使溫度升至4 5 °C且再搜拌反應混合物2小時。使反應混合物冷卻且蒸發。用EtOAc及乙趟濕磨粗泡沫，得到呈固體狀之 154847.doc •155- 201136941 (及)-4-胺基-6-(4-(苯曱氧基）-3 -說苯基）-8 -曱基- 7,8-二氫喊咬并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6/f)-酮，藉由過濾收集該固體 (3 · 18 g，8.06 mmol，88%)。蒸發遽液，得到第二批呈淺黃色固體狀之產物（0.622 g，1.577 mmol，17.25%)。 NMR (400 MHz, DMSO, 30°C ) δ 1.27 (3H, d), 3.76-3.86 (2H, m), 4.83-4.99 (1H, m), 5.21 (2H, s), 7.13 (1H, ddd), 7.18-7.53 (9H，m), 8.19 (1H，s)。m/z (ES+) (M+H)+=395。中間物51d : (R)-6-(4-(苯甲氧基）-3-氟苯基）-4-氣-8-甲基_ 7,8-二氫嘧啶并[5,4-f] [1，4】噁氮呼-5(6H)-酮

在室溫、空氣下，將碳酸钟（215 mg，1.55 mmol)整份添加至含（/?)-iV-(4-(苯甲氧基）-3 -氟苯基）-4,6-二氣-7V-(2-經丙基）嘧咬-5-曱醯胺（中間物5 le ; 350 mg，0.78 mmol)之 DMA(10 mL)中。在100°C下攪拌所得懸浮液2小時。用水 (150 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(2x20 mL)萃取。用水 (20 mL)及飽和NaHCO3(20 mL)洗滌有機相。經]^804乾燥有機層’過濾且蒸發’得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以0至90% EtOAc於異己烷中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾’得到呈乳膏固體狀之標題化合物 (185 mg，57.5%)。NMR (400 MHz，DMSO，30。。）δ 1.28 (3Η, d), 3.94 (1H, dd), 3.99-4.11 (1H, m), 5.03-5.14 (1H, m), 5.23 (2H, s), 7.21 (1H, ddd), 7.26-7.44 (5H, m), 154847.doc •156- 201136941 7.44-7.51 (2H，m)，8.84 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+=414。中間物51e : (R)_n_(4_(苯甲氧基）_3_氟苯基）_4,6二氣_N_ (2-羥丙基）嘧啶-S-甲醯胺

在20°C下’攪拌(苯甲氧基）_3_氟苯基）_#_(2_(第二丁基二曱基矽烷氧基）丙基）-4,6-二氯嘧啶-5-甲醯胺（中間物 51f ; 24 g ’ 42.51 mmol)於4.0 M HC1之二噁烷溶液（50 mL)中之溶液45分鐘。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於DCM(150 mL)中，並依次用飽和NaHC03(100 mL)及飽和鹽水（100 mL)洗滌。分離有機層且經由相分離漏斗過濾並蒸發，得到燈色膠狀物。用EtOAc及異己烷濕磨粗膠狀物’得到一種固體，藉由過濾收集該固體且真空乾燥，得到橙色固體（非產物）。蒸發濾液，得到呈橙色膠狀之粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以〇至1 〇〇% EtOAc於異己炫中之梯度溶離來純化粗產物樣品。蒸發純溶離份至乾，得到呈橙色膠狀之標題化合物（410 mg，74.5%；)。NMR (400 MHz, DMSO, 30°〇 δ l.i8 (3H, d), ' 3.68-3.78 (1H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 4.62 (1H, s), 5.16 (2H, s), 7.16-7.29 (3H，m)，7.34-7.54 (5H’ m)，8,89 (1H，s)。m/z (ES+) (M+H)+=450 ° 154847.doc •157- 201136941 中間物51f : (R)-N-(4-(苯甲氧基）·3-氟苯基）-N-(2-(第三丁基二甲基矽炫氧基）丙基）-4,6-二氣嘧啶-5-甲醯胺

在〇°C、氮氣下，經5分鐘將呈於THF(50 mL)中之溶液形式之4,6- 一氣°密°定-5 -幾基氣（12.87 g，51.75 mmol)逐滴添加至含（/?)-4-(苯甲氧基）-#-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙基）-3-氟苯胺（19.2 g，49.28 mmol)及三乙胺（6.14 mL， 44.15 mmol)之THF(150 1^)中。在20。(：下攪拌所得溶液16 小時。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於EtOAc(250 mL)中，並依次用水（2x150 mL)及飽和鹽水（75 mL)洗滌。經Na2S〇4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到呈橙色油狀之粗標題化合物（28.4 g，102%)。4 NMR (400 MHz，DMSO, 30。〇 δ -0.04 (6H，d)，0.77 (9H，s)，1.23-1.31 (3H，m)，3.86 (1H，dd)，3.99 (1H，dd), 4.02-4.14 (1H，m)，5.14 (2H，s)， 7.08-7.28 (3H，m)，7.33-7.50 (5H，m)，8.89 (1H，d)。中間物51g : (R)-4-(苯甲氧基）-N-(2-(第三丁基二甲基發燒氧基）丙基）-3-氟苯胺

在 2〇°C、氮氣下，將 Pd(OAc)2(0.799 g，3.56 mmol)及二 154847.doc 158· 201136941 環己基（2’，4，，6·-三異丙基聯苯-2-基）膦（ι·696 g，3.56 mmol)整份添加至卜（笨甲氧基）_4_溴-2_氟苯（1〇〇〇 §， 35.57 mmol)、W-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙-ΐ·胺（中間物 48g ; 8.08 g，42.69 mmol)及碳酸铯（17.39 g，53.36 mmol)於甲苯（150 mL)中之脫氣溶液中。在120°C下授拌所得懸浮液35小時。用£1〇八〇(150 mL)及水（150 mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾兩相混合物。分離有機層且依次用水（150 mL)及飽和鹽水（150 mL)洗滌。蒸發有機層，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以0至20% EtOAc於異己烧中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈橙色油狀之標題化合物（9.38 g，67.7%)。4 NMR (400 MHz, DMSO, 3〇°C) δ 0.01 (6Η, d), 0.86 (9H, s), 1.12 (3H, t), 2.84-2.84 (2H, m), 3.84-4.03 (1H, m), 4.97 (2H, s), 5.37 (1H, t), 6.27 (1H, dd), 6.42 (1H, dd), 6.91 (1H, t), 7.28-7.42 (5H, m)。m/z (ES+) (M+H)+=390。中間物52 : (R)-三氟甲烷磺酸4-(4-胺基-8-甲基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f】[l，4]噁氮呼-6(5H)-基）-2-氰基苯酯

在20°C下，將碳酸钟（66.6 mg，0.48 mm〇l)添加至含（及）_ 5-(4-胺基-8-甲基側氧基_7,8_二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁 154847.doc -159- 201136941 氮呼-6(5//)-基）-2·羥基苯甲腈（中間物52a ; 5〇 mg，〇 16 mmol)及1，1’1-三氟·#_笨基·(三氟甲磺醯基）甲烷磺醯胺 (57·4 mg，0.16 mmol)之 THF(5 mL)中。在20°C 下攪拌所得懸浮液3天。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於 EtOAc(25 mL)中，並依次用水（25 mL)及飽和鹽水（25 mL) 洗滌《經NasSO4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以丨至8% Me0HK DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈無色油狀之標題化合物（5 8.0 mg，81%)。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.50 (3H, d), 3.90 (2H, m), 4.93 (1H, m), 5.78 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.67 (1H, dd), 7.74 (1H，d)，7.78-7.94 (1H, s)，8.33 (1H，s)。m/z (ES+) (M+H)+=444。中間物52a : (R)-5-(4-胺基-8_甲基側氧基_7,8_二氫嘧啶并[5,4-f】[l，4】噁氮呼·6(5Η)-基）_2-經基苯甲睛

將乙硫醇鈉（1.544 g，18.35 mm〇i)添加至含（λ)5(4胺基-8-甲基-5-側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,4_f][l，4]噁氮呼_ 6(5/〇-基）-2-甲氧基苯甲腈（中間物5^; 〇 597 g，ι84 mmol)之DMF(20 mL)中。在14(^下攪拌所得溶液2小時。 154847.doc • 160 - 201136941 冷卻反應物且將其傾入冰/水中並中和。萃取至乙酸乙酯 (2x50 mL)中且用鹽水（50 mL)洗滌經合併之有機物，經 NazSO4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以1 %至1 〇。/。MeOH於DCM中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾’得到呈米色固體狀之標題化合物 (0.050 g，8.75%)。1h NMR (400 MHz，DMSO，30°C) δ 1.08 (3Η, d), 3.61 (2Η, m), 4.73 (1H, m), 6.85 (1H, d), 7.32 (3H，m), 7.48 (1H，d)，8.00 (1H，s)，11.03 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+=312。中間物52b : (R)-5-(4-胺基-8-甲基-5-側氧基_7,8-二氫痛嚏并[5,44】[1，4]噁氮呼-6(511)-基）-2-曱氧基苯甲腈

在20°C下’將〇·5 Μ氨之1,4-二噁烷溶液（5〇 mL)整份添加至（i?)-5-(4-氣-8-曱基-5-側氧基-7,8-二氫嘴咬并[5,4-f][l,4]噁氮呼-6(5H)-基>2·甲氧基苯甲腈（中間物52c ; 0.808 g，2.34 mmol)中。在55°C下攪拌所得溶液24小時。過濾反應混合物，得到非產物固體’將其棄去。蒸發濾液且用乙醚濕磨所得固體，得到一種固體，藉由過濾收集該固體且真空乾燥’得到呈白色固體狀之標題化合物（0.760 g，100%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.48 (3H, d)， 154847.doc -161 - 201136941 3.75-3.93 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.92 (1H, m), 5.65 (1H, s), 7.04 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8.32 (1H，s)。m/z (ES+) (M+H)+=326.49。中間物52 c : (R)-5-(4 -氣-8-甲基-5-側氧基·7,8 -二氮喊唆并 [5,4-f】[l，4]噁氮呼-6(5Η)-基）-2-甲氧基笨甲腈

將（Λ)-4,6-二氣-iV-(3 -氰基-4-甲氧苯基）-iV~ (2 -經丙基）, σ定-5-甲醯胺（中間物52d ; 2.6 g，6.82 mmol)及碳酸卸 (2.357 g ’ 17.05 mmol)懸浮於乙腈（20 mL)中且密封於微波管中。在微波反應器中加熱反應物至100°C歷時16小時且冷卻至室溫。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於 DCM(75 mL)中並用水（75 mL)洗滌。經Na2S04乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以 20%至80¼ EtOAc於異己烷中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈白色固體狀之標題化合物 (0.808 g，34.4%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.45 (3H， d)，3.84 (2Η，qd)，3.98 (3Η，s)，4.98-5.10 (1Η，m)，7.06 (1H，d)，7.56 (1H，d)，7.62 (1H，dd)，8.79 (1H，s)。m/z (ES+) (M+H)+=345.38。中間物52d : (R)-4,6-二氣-N-(3-氰基-4-甲氧苯基）-N-(2-經 154847.doc •162- 201136941 丙基）嘧啶-5-甲醯胺

在20°C下，攪拌（i?)-W(2-(第三丁基二曱基矽烷氧基）丙基）-4,6-二氯-#-(3-氰基-4-甲氧苯基）嘧啶-5-曱醯胺（中間物 52e ; 4.79 g ’ 9.67 mmol)於 4·0 M HC1 之二噁烷溶液（30 mL)中之溶液45分鐘。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於DCM(150 mL)中，並依次用飽和NaHCO3(100 mL)及飽和鹽水（100 mL)洗滌。分離有機層且經由相分離漏斗過滤並蒸發，得到燈色膠狀物。藉由急驟二氧化矽層析以4〇% 至100°/。EtOAc於異己烷中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈白色泡沫狀之標題化合物（2.60 g，70.5%)。NMR (400 MHz，CDC13, 30°C ) δ 1.29 (3H， t)，1.95 (1H，d)，3.78 (1H，dd)，3.89 (3H，s)，3.91-4.01 (1H， m)，4.15 (1H，dt)，6.84 (1H，d)，7.62 (1H，dt)，7.69 (1H，d)， 8.64 (1H，s)。m/z (ES+) (M+H)+=381.35。中間物52e : (R)-N-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙基）_ 4,6-二氣-N-(3-氰基-4-甲氧苯基）嘧啶-5-曱醯胺

154847.doc -163 - 201136941 在〇°C、氮氣下，經5分鐘將呈於thf〇25〇 mL)中之溶液形式之4,6-二氣嘲咬基氣（416 g，1671 _〇ι)逐滴添加至含第三丁基二甲基矽烷氧基）丙基胺基）2_ 甲氧基苯甲腈（中間物52f; 5.1 g，15.91 mm〇i)及三乙胺 (2.66 mL，19.10 mmol)之 THF(50 mL)中。在 20°C 下攪拌所得溶液16小時。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於 EtOAc(250 mL)中，並依次用水（2xl5〇 mL)及飽和鹽水（75 mL)洗滌。經NadO4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化石夕層析以1 〇°/。至40% EtOAc於異己烧中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈淺黃色油狀之標題化合物（4.79 g，60.8%)。m/z (ES+) (M+H)+=495.23 ° 中間物52f : (R)-5-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙基胺基）-2_甲氧基苯甲腈

在20°C、氮氣下’將Pd(OAc)2(0_529 g，2.36 mmol)及二環己基（2'，4’，6·-三異丙基聯苯-2-基）膦（1_124 g，2.36 mmol)整份添加至5-演-2-曱氧基苯曱腈（5 g，23.58 mmol)、（及)-2-(第三丁基二甲基矽院氧基）丙-1-胺（中間物 48g ; 5.36 g，28.30 mmol)及碳酸鉋（11.52 g，35.37 mmol) 於甲苯（100 mL)中之脫氣溶液中。在120°C下攪拌所得懸浮液50小時。用EtOAc(150 mL)及水（150 mL)稀釋反應混 154847.doc •164- 201136941 合物且經由矽藻土過濾兩相混合物。分離有機層且依次用水（150 mL)及飽和鹽水（150 mL)洗滌。蒸發有機層，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析以〇至20% EtOAc於異己烧中之梯度溶離來純化粗產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈淺黃色油狀之標題化合物（3.60 g，47.6%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) 0.05 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.90 (9H, s), 1.21 (3H, d), 2.87-2.97 (1H, m), 3.09 (1H, d), 3.85 (3H, s), 3.99-4.07 (1H, m)，6.69-6.91 (3H，m)，7.63-7.69 (1H, m)。 m/z (ES+) (Μ+Η)+=321·38。中間物53 :三氟甲烷磺酸4-(4-胺基-5·側氧基-7,8-二氫嘧啶并[5,44】[1，4】噁氮呼-6(511)-基）-2-氟苯酯

將4 -胺基-6-(3 -氧-4-經基苯基）-7,8-二風°密咬弁[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6/〇-酮（中間物 53a ; 300 mg，1.03 mmol)、1，1，1-三氟-JV-苯基-iV-(三氟曱磺醯基）曱烷磺醯胺 (739 mg，2_07 mmol)及碳酸卸（429 mg，3.10 mmol)懸浮於 THF(10 mL)中且密封於微波管中。在微波反應器中加熱反應物至120°C歷時60分鐘且冷卻至室溫。將懸浮液直接傾於SCX管柱上且藉由離子交換層析，使用SCX管柱純化粗反應混合物。首先用曱醇（50 mL)洗滌管柱且使用0.35 Μ NH3/MeOH自該管柱溶離所需產物。蒸發純溶離份至乾，得到呈褐色固體狀之三氟甲烷磺酸4-(4-胺基-5-側氧基· 154847.doc •165· 201136941 7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-6(5//)-基）-2-氟苯酯（323 4.11 (2H, m), 4.52-4.69 (2H, m), 7.36-7.50 (1H, m), 7.64 (2H，s)，7.70-7.85 (2H，m)，8.16 (1H，s)。m/z (ES+) (M+H)+=423。中間物53a : 4-胺基-6-(3-氟-4-羥基苯基）-7,8-二氫嘧啶并【5,4-f]丨1，4】噁氮呼-5(6H)-酮

將4-胺基-6-(4-(苯甲氧基）-3-氟苯基）-7,8-二氫嘧啶并 [5,4-:^[1，4]0惡氮呼-5(611)-酮（中間物531);1居，2.63 1]1111〇1) 溶解於MeOH(100 mL)中，接著添加二羥基把（〇 369 g， 0.53 mmol)。將反應混合物置於H2氛圍（1大氣壓）下且在室溫下攪拌2小時。濾出催化劑且用MeOH沖洗。固體仍含有產物，因此於甲醇（25 mL)中加熱30分鐘。濾出催化劑且合併濾液並減壓移除溶劑，得到呈乳膏固體狀之4_胺基-6-(3 -氟-4 -經基苯基）-7,8 -二氫《•密咬并[5,4-f][i，4]。惡氮呼 5(6//)-酮（0.520 g ’ 68.1。/。）。NMR (400 MHz, DMSO, 30 C ) δ 3.84-4.01 (2Η, m), 4.51-4.65 (2Η, m), 6.89-7.07 (2H, m), 7.18-7.32 (1H, m), 7.61 (2H, s), 8.17 (1H, s), 9.96 (1H, s)。 m/z (ES+) (M+H)+=29卜 154847.doc -166- 201136941 中間物53b : 4-胺基-6-(4-(苯甲氧基）_3_氟苯基）_7,8_二氫嘧啶并[5,44][1，4】噁氮呼-5(611)-_

在20C下，將0.5 Μ氦之1，4-二噁烷溶液（1〇〇 mL)整份添加至6-(4-(笨曱氧基）-3 -氟苯基）_4_氯-7,8-二氫嘴咬并[5，4_ f][l，4]噁氮呼-5(6H)-酮（中間物 53c ; i.04 g，2.6〇 mm〇1) 中。在45°C下攪拌所得溶液16小時。過濾反應混合杨，得到固體（非產物）。蒸發濾、液。用EtOAc及乙醚濕磨粗固體’得到一種固體’藉由過濾收集該固體且真空乾燥，得到呈乳膏固體狀之4-胺基-6-(4-(苯甲氧基）-3-氟苯基）-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6//)-酮（1.05 g，106%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C ) δ 3.82-4.02 (2H, m), 4.50-4.67 (2H, m), 5.21 (2H, s), 7.13 (1H, ddd), 7.27 (1H, t)，7.32-7.49 (6H，m)，7.60 (2H，s)，8.15 (1H，s)。 m/z (ES+) (M+H)+=381。中間物53c : 6-(4-(笨曱氧基）-3-氟苯基）-4-氣-7,8-二氫嘧啶并[5,4-£】[1，4】噁氮呼-5(611)-酮

在20°C、氮氣下，將三乙胺（3.65 ml，26.26 mmol)整份 154847.doc -167- 201136941 添加至含#-(4-(苯甲氧基）-3-氟苯基）-4,6-二氯-ΛΓ-(2-羥乙基）嘧啶-5-甲醯胺（中間物53d; 3.35 g ，6.91 mmol)之乙腈 (100 ml)中。在s〇°C下攪拌所得溶液16小時。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於DCM(100 mL)中，並依次用水 (100 mL)及飽和鹽水（1〇〇 mL)洗滌。經MgS04乾燥有機層’過濾且蒸發’得到粗產物。用EtOAc及乙醚濕磨粗殘餘物。無固體沈澱。靜置隔夜得到一種固體，藉由過濾收集該固體且真空乾燥，得到呈褐色固體狀之6_(4_(苯甲氧基）-3-氟苯基）-4·氯-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]噁氮呼-5(6i/)_ 酮（1.05 g，2.63 mmol，38.0%)。在靜置時獲得第二批（0.66 g，1.651 mmo卜 23.89%)。 *H NMR (400 MHz, DMSO, 30°〇 δ 4.06-4.23 (2Η, m), 4.63-4.81 (2H, m), 5.23 (2H, s), 7.18-7.23 (1H, m), 7.27-7.50 (7H，m)，8.81 (1H, s) e m/z (ES+) (M+H)+=400。中間物53d : N-(4-(苯甲氧基）-3-氟苯基）-4,6-二氣-N-(2-羥乙基）嘧啶-5-甲醯胺

在20°C、氮氣下，將含濃鹽酸（5 mL)之甲醇（20 mL)整份添加至iV-(4-(苯甲氧基）-3-氟苯基）-#-(2·(第三丁基二甲基矽烷氧基）乙基）-4,6-二氣嘧啶-5-甲醯胺（中間物53e ; 4.90 154847.doc • 168 · 201136941 g ’ 8.90 mmol)於甲醇（100 mL)中之溶液中。在2〇。〇下攪拌所得溶液60分鐘。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於

EtOAc(150 mL)中’並依次用飽和NaHC03(l〇〇 mL)及飽和鹽水（100 mL)洗滌。經NaJO4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到橙色膠狀物。用EtOAc及異己烷濕磨粗膠狀物》無固體形成。蒸發反應混合物，得到呈橙色膠狀之7V-(4-(苯甲氧基）-3-氟苯基）-4,6-二氯-經乙基）嘯咬_5_甲醯胺 (3.3 1 g ’ 85%)。其未經進一步純化即使用。NMR (400 MHz, DMSO, 30°C ) δ 3.58-3.66 (2H, m), 3.85-3.94 (2H, m), 4.89 (1H, s), 5.14 (2H, d), 7.20-7.29 (3H, m), 7.34-7.53 (5H，m)，8.88 (1H，s)。m/z (ES + ) (M+H)+=436。中間物53e : N-(4-(苯甲氧基）-3-氟苯基）-N-(2-(第三丁基二甲基發烧氧基）乙基）·4,6-二氯嘧咬-5-甲醯胺

在〇°C、氮氣下，將4,6-二氯嘧啶-5-羰基氣（1.7 g，7.24 mmol)逐滴添加至含4·(苯甲氧基(第三丁基二甲基矽烷氧基）乙基）-3-氟苯胺（中間物53f ; 3.02 g，7.24 mm〇l)及 Et3N(1.448 mL，10.39 mmol)之 THF(100 mL)中。在 π、氮氣下，將Et3N(1.448 mL，10.39 mmol)逐滴添加至反應混合物中。在〇°C下攪拌所得懸浮液16小時。蒸發反應混合物至乾且將其再溶解於Et〇Ac(15〇 mL)中，並依次用水 154847.doc 201136941 (2x150 mL)及飽和鹽水（75 mL)洗滌。經Na2S04乾燥有機層，過濾且蒸發，得到呈橙色油狀之粗產物iV-(4-(苯甲氧基）-3-氟苯基）-#-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）乙基）-4,6-二氯嘧啶-5-甲醯胺（4.91 g，123%)。4 NMR (400 MHz， DMSO, 30°〇 δ -0.00 (6Η, s), 0.82 (9H, d), 3.71-3.78 (2H, m), 3.91 (2H, t), 5.09 (2H, s), 7.06-7.23 (2H, m), 7.29-7.41 (6H，m), 8.83 (1H, s)。 m/z (ES+) (M+H)+=550 o t間物53f ·· 4-(苯甲氧基）-N-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）乙基）-3-氟苯胺

在 20°C 下，於微波瓶中，將Pd(OAc)2(0.399 g，1.78 mmol)及二環己基（2·,4·，6·-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.848 g，1.78 mmol)整份添加至1-(苯甲氧基）-4-溴-2-氟苯（5.00 g，17.79 mmol)、2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）乙胺（4.16 g，17.79 mmol)及碳酸鉋（8.69 g，26.68 mmol)於甲苯（100 mL)中之脫氣溶液中。密封微波瓶且在微波反應器中加熱反應物至120°C歷時10小時，冷卻至室溫。隨後將混合物平均分入5x20 mL微波瓶中且各在微波反應器中加熱至 120°C歷時1〇小時，隨後冷卻至室溫。合併反應混合物且用EtOAc(150 mL)稀釋，並依次用水（200 mL)及飽和鹽水 (200 mL)洗滌。過濾有機層且經Na2S04乾燥，過濾且蒸 154847.doc -170- 201136941 發，得到粗產物。蒸發粗產物且藉由急驟二氧化砂層拚 0至30% EtOAc於異己烷中之梯度溶離來純化。蒸發純溶離份至乾，得到呈黃色油狀之4-(苯甲氧基）-//-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）乙基）-3-氟苯胺（3.62 g ’ 54.2。/〇)。 !H NMR (400 MHz, DMSO, 3〇°C) δ -°·°〇 (6Η, s), 0.80-0.86 (9Η, m), 3.06 (2H, q), 3.61-3.70 (2H, m), 4.96 (2H, s), 5.36 (1H, t), 6.23-6.32 (1H, m), 6.44 (1H, dd), 6.90 (1H, tt), 7.25-7.44 (5H，m)。 154847.doc -171 -

Claims

201136941 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：

R1係選自氫、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（1·4〇全氟烷基及（1-4C)全氟烷氧基； R2及R3係獨立地選自氫、（1-4C)烷基及（1-4C)全氟烷基，或R2及R3與其所連接之碳一起形成（3-6C)環烷基環； R4係選自氫及（1-4C)烷基；各q獨立地為0或1且各Χ2係獨立地選自氟、氣、溴、胺基、氰基、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基及（1-2C) 烷氧基； Υι係選自氫、氟、氯、溴、氰基、（1-3C)烷基及（1-2C) 烷氧基； η為0、1或2且各丫2係獨立地選自氟、氯、溴、氰基、羥基、（1-3C)烷基及（1-2C)烷氧基； Q係選自直接鍵、-(CR5R6V、-〇-(CR5R6V、-c(0)- 154847.doc 201136941 (CR5R6)t-及-(CR5R6)rl-〇-(CR5R6)r2-，其中 p為 1、2或 3， q及t獨立地為〇、1或2，rl及r2獨立地為0或1，且及r6 係獨立地選自氫、曱基及乙基； Z係選自氫、羥基、氟、氣、溴、氰基、二氟曱基及三氟甲基，或選自以下八種基團之一： (a) -CONR7R8，其中R7及R8係獨立地選自氫、（1_3(：)烧基、-(CR5R6)u(3_5C)環烷基、_(CR5R6)SNR9R10、 -(CR5R6)sl-〇-(CR5R6)s2NR9R10、_(cr5R6)v_(4至 7 員雜環）及-(CR5R6)w-(5至7·員雜芳基環），或“及R8與其所連接之氮一起形成4至7員雜環、7至8員螺環雜環系統或6至10員稠合雙環雜環系統，其中任何環或環系統視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：側氧基、羥基、羥基（1_3C)烷基、甲氧基、胺基、N-(1-3C)烷基胺基及NN二（13C)烷基胺基；其中：該院基、環烧基及雜環基視情況經經基、（1_4c)统酿基或甲氧基取代’且該環垸基及雜環基視情況經〇· 4C)烧基取代；且該雜芳基環視情況經敗、氣、氮基、甲基、三氟甲基或二說甲基取代； s獨立地為1、2或3 ; si及s2獨立地為2或3 ; u、v及w獨立地為〇、1、2或3 ; R5及R6係如上文所定義； 154847.doc • 2 · 201136941 R9及11丨°係獨立地選自氫、（1_3C)烷基、（1·6〇烷氧羰基、（3-5C)環炫基及3至5員雜環，或r9及Rio與其所連接之氮一起形成4至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：（1_4C)烷基、羥基 (1-4C)烧基、側氧基、（ι_4〇烧酿基、經基及甲氧基； (b) -S02NR7aR8a，其中及R8a係獨立地選自氫及上文關於R7及R8所定義之變數； (c) _S(0)tR7 ’其中R7係如上文所定義（氫除外）且（為〇、i 或2 ; (d) -NR7COR8 ’其中R7及Μ係如上文所定義，或"及r8 一起形成2-側氧基·取代之5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：經基、（1_ 4C)烷基、（1-4C)烷醯基及曱氧基； (e) -NR7S02R8’其中R7及R8係如上文所定義，或汉7及汉8 一起形成S，S-二側氧基取代之5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：經基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷醯基及甲氧基； (f) -NR7R8,其中R7及r8係如上文所定義，或r7&r8與其所連接之氮一起形成5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、（1_4c) 烷基、（1-4C)烷醯基及甲氧基； (g) -OR7，其中R7係如上文所定義（氫除外）； (h) -S(0)=NRu，其中R11為Η或甲基； 154847.doc 201136941 且其中含有上文所定義之基團的直鏈（1_3C)烷基、（1_ 3C)坑基或（1-2C)烷氧基中之任何碳原子可視情況經至多 3個氟原子取代；其限制條件為： (i)當q為0或r2為0時，Z不能為羥基或_0R7;及 (Π)當Z為溴或氣時，Q必須為直接鍵。 2.如請求項1之式（I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1係選自氫、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)全氟烷基及（1-4C)全氟烷氧基； R2及R3係獨立地選自氮、（1-4C)烷基及（1-4C)全氟烷基’或R2及R3與其所連接之碳一起形成（3-6C)環烷基環； R4係選自氫及（1-4C)烷基；各q獨立地為0或1且各X2係獨立地選自氟、氯 '溴、胺基、氰基、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基及（1-2C) 烷氧基； Υι係選自氫、氟、氣、溴、氰基、（1-3C)烷基及（1-2C) 烷氧基； η為0、1或2且各Y2係獨立地選自氟、氯、溴、氰基、羥基、（1-3C)烷基及（1-2C)烷氧基； Q係選自直接鍵、-(CR5R6)p-、-〇-(CR5R6V、-C(O)· (CR5R6)t4-(CR5R6)rl-0-(CR5R6)r2-，其中 p為 1、2或 3， q及t獨立地為〇、1或2，rl及r2獨立地為0或1，且R5及R6 154847.doc -4- 201136941 係獨立地選自氩、曱基及乙基； z係選自氫、羥基、氟'氣、溴及氰基，或選自以下八種基團之一： (a) -CONR7R8，其中r7&R8係獨立地選自氫、ο %)烷基、-(CR5R6)U(3-5C)環烷基、-(CR5R6)sNR9Rl0、 -(cWl-o-ccWlnr9!^1。、_(cr5r6)v_(4s7員雜環）及-(CR5R6)w-(5至7員雜芳基環），或R7'R8與其所連接之氮一起形成4至7員雜環、7至8員螺環雜環系統或6至10員稠合雙環雜環系統，其中任何環或環系統視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：側氧基、羥基、羥基（1_3C)烷基、甲氧基、胺基、N_ (1-3C)烷基胺基及N，N-二（i_3C)烷基胺基；其中：該烷基、環烷基及雜環基視情況經羥基、（1_4〇烷醯基或甲氧基取代，且該環烷基及雜環基視情況經 4C)烷基取代·’且該雜芳基環視情況經氟、氣、氰基、甲基、二氟曱基或二氟甲基取代； s、s 1及s2獨立地為2或3 ; u、v及w獨立地為〇、1、2或3 ; R5及R6係如上文所定義； R9及R1。係獨立地選自氫、（1_3(：成基、（1_6C)烧氧幾基、（3-5C)環烧基及3至5員雜環，或r^r10與其所連接之氮一起形成4至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：（MO烷基、經基 154847.doc 201136941 (1-4C)院基、側氧基、（1_4C)烷醯基、羥基及甲氧基； (b) -S02NR7aR8a ’其中R7a及R8a係獨立地選自氫及上文關於R7及R8所定義之變數； (c) -S(0)tR7 ’其中R7係如上文所定義（氫除外）且丨為〇、1 或2 ; (d) -NR7C〇R8，其中R7及R8係如上文所定義，或R7及R8 一起形成2_側氧基-取代之5至7員雜環； (e) _nr7s〇2r8，其中R7及R8係如上文所定義，或R7及R8 一起形成S’S-二側氧基-取代之5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、（1-4C)烷基、（mc)烷醯基及甲氧基； (f) -NR7R8,其中R7及r8係如上文所定義，或…及…與其所連接之氮一起形成5至7員雜環，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、（i_4c) 烷基、（1-4C)烷醯基及甲氧基； (g) -OR7 ’其中R7係如上文所定義（氣除外）； (h) -S(〇)=NR"，其中甲基；且其中含有上文所定義之基團的直鏈（13〇院基、屮 3C)貌基或（1_2⑽氧基巾之任何碳原子可視情況經至多 3個氟原子取代；其限制條件為： (i) S q為0或r2為0時，Z不能為經基或_〇尺7 . 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 154847.doc 201136941 3.如请求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽中R R及尺4皆為氫J_R2為氫或甲基。、月J述4求項中任一項之化合物，或其醫藥學上可之鹽，’、其中Y】為氫、氟、氣、氰基、甲基或三氟甲基。如前述π求項中項之化合物’或其醫藥學上可接典之鹽，其中一個q為1且χ2為氟。又 s求項1至5中任—項之化合物，或其醫藥學上可接受之*其中Q為直接鍵或_ch2-。 7·如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1、R3及R4皆為氫；、 R2為氫或甲基；一個 q=l且另一.q=〇 ; X2為氟或氰基； Υι為氣； η為0或1且Y2係選自氟、氯及（1_3C)烷基； Q-Z為氫、曱基、氟或氯。如請求項7之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其為式（IA)化合物：、”

(IA) 〇 154847.doc 201136941 9.如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， R1、R2、R3及R4皆為氫；具、各q為0 ; 丫!係選自氟、氣及（1-3C)烷基； η為0或1且Y2係選自氟、氯及（13c)院基； Z係選自氫、氟、氯、二氟甲基及氛基； Q為直接鍵或-CH2-。 ίο. -種醫藥組合物’其包含如請求項工至9中任—項之式化合物’或其醫藥學上可接受之鹽，與醫藥學上可接典之賦形劑或載劑結合。 H.如請求項!至9中任一項之化合物。戈其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。 12. -種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作如情求㈣中所主張之藥物’用於治療諸如人類之溫血動物之糖尿病及/或肥胖症。種如請求項⑴中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途’其剌於製造在諸如人類之溫血動物中對DGAT-1活性產生抑制之藥物。如請求項13之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之踏的用途，其係用於製造用於治療諸如人類之溫血動物之糖尿病及/或肥胖症的藥物。 15. -種治療需要治療之諸如人類之溫血動物之糖床病及/或肥胖症的方法，其包含向該動物投與有效量之如請求項 1至9中任—項之化合物’或其醫藥學上可接受之鹽。 154847.doc 201136941 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 1 '五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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