TW201132346A - A method for controlling toxicity of metallic particles and a low-toxic composite of metallic nanoparticles and inorganic clay - Google Patents
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Description
201132346 六、發明說明: 【發明所屬之技術領威】 本發明係關於一種奈米金屬粒子/無機黏土複合物,尤指/種低 毒性冬奈米金屬粒子/無機黏土複合物。本發明亦關於一種控制奈米金 屬粒子毒性之方法,尤指/種藉由無機黏土複合物控制奈米金屬粗子 毒性之方法。本發明因此可應用於防止感染及治療埯t傷#傷口之藥 物。 【先前技術】 ,已知銀具有極佳的抗菌效果,因此常使用含銀藥物來處理傷 口。然而,除了選擇適當的藥物載體,尚需考慮含銀藥物的細胞毒性 及基因毒性。 磺胺銀為目前燒燙傷首選之藥劑,具有廣效性抗菌效力,對許多 革蘭氏陽性及陰性細菌均有殺滅功效,對酵母菌亦有效力。但磺胺類 藥物會導致過敏,進入人體後可引發肝炎、骨髓抑制性貧血、結晶 尿、神經及胃腸系統等病變,將造成人體相當程度的傷害。 反觀奈米銀不僅對細胞的刺激性及毒性都.較低’抗菌時效也比較 久,是T.種抗感染作用較強、吸收少、毒副作用小’可取代續胺銀。 片狀無機黏土或脫層之奈米矽片(Nano silicateplatelet ’ NSP)為良好 的金屬分散劑、載體及保護劑。因此’本發明結合片狀無機黏土或奈 米矽片與娘粒子,以改善含銀藥物的適用性。 201132346 【發明内容】 本發明之主要目的在於提供一種控制奈米金屬粒子毒性之方法, 使該奈米金屬粒子適用於製造處理燒燙傷等傷口之藥物’以防止感染 及有效治療癒合。 本發明之另一目的在於提供一種低毒性之奈米金屬粒子/無機黏 土複合物,該複合物可用於製造處理燒燙傷等傷口之藥物。 為達上述目的’本發明控制奈米金屬粒子毒性之方法係將奈米金 屬粒子、片狀無機黏土及一還原劑混合反應,形成奈米金屬粒子與片 狀無機黏土之重量比為0.1/99.9〜6.0/94.0,大小為5~100nm之奈米金 屬粒子/無機黏土複合物;其中片狀無機黏土之長徑比為1〇〜1〇〇,〇〇〇, 並作為金屬粒子之載體,以使金屬粒子達到奈米級之分散。其中還原 劑可為曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、曱醛、乙二醇、丙二醇、丁二醇、 丙二醇、PVA (polyvinyl alcohol)、PEG (polyethylene glycol)、PPG (polypropylene glycol)十二醇或硼氫化鈉(NaBH4)。還原反應可於聲 波攪拌下進行,溫度約為25〜100°C,反應時間約為1〜20小時。 本發明之金屬可為金、銀、銅或鐵,較佳為銀《片狀無機黏土可 為奈米矽片、蒙脫土、人工合成雲母、皂土、鋰皂土、高嶺土、滑石、 凹凸棒土、蛭石或層狀雙氫氧化物(LDH );較佳為奈米矽片 (nanosilicate platelet ’ NSP)。奈米金屬粒子與片狀無機黏土之重量比 較佳為0.5/99.5〜3.0/97.0,更較佳為0.5/99.5〜2.0/98.0 ;片狀無機黏土 之長徑比較佳為100〜1,000;陽離子交換容量範圍較佳為0.1〜5.〇 mequiv/g ° 本發明之奈米金屬粒子或其與無機黏土形成之複合物可用於製造 藥物,該藥物可用於抑制慢性傷口之細菌生長、或治療癒合急性傷口。 本發明以銀為例,奈米銀粒子(Ag nanoparticle,AgNP)可形成 201132346
AgNP/NSP複合物;奈米矽片表面可結合約6〜8個奈米銀粒子;而每 一奈米銀粒子(直徑約25奈米)約含有250個銀原子。當奈米銀粒子 /奈采矽片濃度為0.01〜〇.〇5 wt%時,即可完全有效抑制皮膚易感染的 細菌’例如白色念珠菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌 及變形桿菌。ΑέΝΡ/NSP對抗藥性之耐曱氧西林金黃色葡萄球菌 (meticillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)及真菌亦具有抑 菌效果。 φ 【實施方式】 本發明較佳實施例及應用例使用之材料包括: 1.奈米矽片:NSP ’可藉由脫層鈉離子型蒙脫土(Na+-MMT)而得; 詳細製備方法可參見中華民國專利證號280261、284138、270529 及公告編號577904、593480等。 2· AgN03 :交換取代黏土層間Na+ ’還原後形成奈米銀粒子。 3. NaBH4 :強還原劑,可快速還原銀離子。 4. 甲醇:CH3OH,95%,弱還原劑’ 30〜150。(:時,可將銀離子緩慢還 原成奈米銀。 鲁5.乙二醇:C2H4:(:OH)2,弱還原劑,30〜150°C時,可將銀離子緩慢還 原成奈米銀。 6. 磺胺銀:silv6r sulfadiazine ’杏輝大藥廠提供,商品名稱Silvazine, 其銀含量2.6mM,等同於0.5wt%的AgNP/SWN。 7. Aquacel : —種含銀高吸收抗菌敷料,為Bristol-Myers Squibb Company之產品。 8. 菌種:金黃色葡:萄球菌(Staphylococcus aureus 71 ; 431 ; 10781 )、 化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes Rob 193-2)、綠腹桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)、沙門氏菌(Salmonella 4650 ; 4653) 201132346 以及大腸桿菌(Escherichia coli)皆為野外分離株。 -9.標準菌液製# :將隔夜培養之菌液以1/1(J體積加入新鮮的L— BenanULB)液體培養基中培養約三小時,再使用分光光度計測量 培養後菌液在OD_ 1吸光值’選擇〇D6。。在〇 4〜〇 6 .之間的菌 液,即為標準菌液。 本發明可使用之天然或人工合成黏土尚包括. 1. 阜土: bentonite,.人工合成的層狀矽酸鹽黏土礦物,購自.c〇〇p
Chemical Co. ’商標名.稱為SWN,陽離子交換容量(^on-capacity , CEC) =0.67 mequiv/g 。 2. 合成氣化雲母:synthetic fluorine mica,例如 c〇_〇p Ch‘⑶丨 c〇 製造之商標名 SOMASIF ME-100,CEC = L2() mequiv/g。 3. 鋰皂土 : laponite,.為人工合成的層狀矽酸鹽黏土礦物,CE(>〇 69 mequiv/g 〇 . . 4· 為人工合成的層狀矽酸鹽黏土 礦物,其中M11為二價金屬離子,如Mg、Ni、Cu或Zn ; μ111為三 價金屬離子,如A卜Cr、Fe、V或Ga ; Αη·為陰離子,如c〇32.、 Ν〇3·;陰離子交換容量(anionic exchange capacity,AEC)。2 Ό〇〜4 00 mequiv/g 〇 本發明的低毒性AgNP/NSP複合物可藉由如下試驗分析其特性: A.含有AgNP/NSP複合物的液態培養基中,對細菌生長能力抑制測 試
AgNP/NSP配成不同濃度於10 ml的LB液態培養基,分別加入五 種皮膚易感染細菌(自色念珠菌、化膿性鍵球菌、金黃色葡萄球菌、 變形桿菌及綠膿桿菌),100 λ的標準菌液《於37°C培養3及24小時 201132346 後,分別取出溶液稀釋至適當倍數。再取50 λ稀釋液’以滅菌後的玻 璃珠均勻塗抹於1〇 mm LB固態培養基上。於37°C培養24小時後’計 算其菌落數。 結果如圖1 ~5所示。圖;中白色念珠菌及化腺.性鍵球_菌在培養3小. 時後,AgNP/NSP濃度為0.05 wt%的培養基即完全抑菌。培養24小時 後,AgNP/NSP濃度為0.01 wt%的培養基仍有部份菌生長;但與對照 組(未加藥劑)相比,仍可達100 %抑菌效果。金黃色葡萄球菌、變 形桿菌及綠膿桿菌與材料接觸24小時後,AgNP/NSP濃度0.01 wt°/〇即 φ 可完全抑菌。 B.體外哺乳類細胞毒性分析 1. AgNP/NSP 重量比為 7/93 以哺乳類細胞CHOcell及Hs68cell測試AgNP/NSP對細胞的傷. 害程度。3-(4,5)-dimiethylthiahiazo (-z-y 1 )-3,5-di-phenytetra- zoliumromide ( MTT )為一種黃色的染料,能夠被活細胞粒腺體中的 琥珀酸脫氫酶代謝還原;同時在細胞色素C的作用下,生成藍色或藍 紫色不溶於水的Formazan,Formazan在吸光值570 nm有最大吸收0 • 在一般情況下’ Formazan生:·.成量與活細胞數成正比,因此可根據 值推測出活細胞的數目。由於死細胞中不含琥珀酸氫酶,.因此加入 MTT不會有反應。 每一個細胞培養皿中,分別種入5xl04 cell/well的CHO cell及 Hs68 cell兩株細胞。放在C02氣體濃度為5 %的培養箱中,於37°C 培養24小時。‘之後加入不同濃度的AgNP/NSP水溶液(1,0.75,0.5, 0.25 ’ 0.125 mg/ml) ’再放置培養箱中24小時。之後加入濃度為1〇 % 的MTT水溶液於已與AgNP/NSP作用的細胞培養ι中,再放置培養箱 中作用2小時。之後再加入適量的二曱基亞硬(dimethy sulfoxide-, 201132346 DMSO ),溶解由活細胞形成的藍紫色結晶,在吸光值570 nm下測出 其OD值,換算出活細胞的存活率,評估AgNP/NSP對細胞的毒性。 結果如圖6〜7所示,其中圖6為Hs 68 ceU,圖7為CHO cel卜可: 發現在AgNP/NSP水溶液濃度為.0.25 mg/ml以上時,兩株細胞存活率 已降到50 % ;但是在〇. 125 mg/ml濃度時,存活率皆有50〜60 %。 2. AgNP/NSP 重量比為 7/93、4/96、1/99 試驗步驟同上,但AgNP/NSP重量比分別為7/93、4/96、1/99。 . 結果如圖8〜10所示: 1. 相同Ag濃度(Ag=17.5 ppm)時,AgNP/NSP重量比為7/93,細胞 存活率約為20 °/〇 ;重量比為4/96,細胞存活率皆有70 % ;重量比 — 為1/99 ;細胞存活率皆有80。/〇。換言之,相同Ag濃度下,黏土含: 量愈多,相對毒性愈少。 2. AgNP/NSP重量比為7/93的IC50約為8.75 ppm ;重量比為4/96的 IC50約為35 ppm ;重量比為1/99的IC50約為52.5 ppm。所以相 對細胞毒性:1/99 < 4/96 < 7/93。 3. 當AgNP/NSP重量比為1/99時,毒性最低,所以黏土能有效降低 銀毒性的功能。 4. 當AgNP/NSP重量比為1/"、時,隨濃度增加,細胞死亡速率比96/4、’ ΐ ·鲁 93/7較為緩和。 綜合以上四點可得結論:'NSP具有減低銀毒性之功能。 -· .' C.體外哺乳類細胞基因毒性分析 哺乳類細胞的核酸斷裂分析法(Comet assay)又稱為單細胞凝膠 電泳(single cell gel electrophoresis,SCGE )。原理為當細胞 DNA 受 損時’損傷的DNA會在電泳場中從核内溢出,形成與細胞核區別的尾 部。藉由分析細胞核的寬度以及溢出DNA形成的尾部距離,可作為基 201132346 因毒性判定的指標。 、 在田胞培養孤中種入5xi〇5 ceu/weu的CH〇 ceu細胞株,放在c〇2 氣體濃度為5 %的培養箱中,於37培養⑷、時。之後加人不同濃 麼的AgNP/NSP水溶液(卜〇 ?5,〇 5,為25,〇 125叫福)材料於細 胞培養皿中’再放置培養箱中24小時。之後將與寧腑作用的細 胞以1000啊,離心分離5分鐘。細胞.經破膜處理讓DNA從核内釋 放出來後,放在二層膠上固定,並在13輪,2〇分鐘條件下作單細胞 凝膠電泳。再用染㈣坡 ’在勞光顯微鏡下觀察DNA受損情形。 鲁’結果如圖11所不。_中,(A)為未受損DNa ; (B)為加入1〇〇 μΜ 出〇2後’DNA受損產生尾部;(c)為加入
AgNP/NSP 1 mg/ml 後,DNA 未受損,(D)為DNA受損指數統計圖。相較於陰性對照组(加水)及 陽性對照組(加雙氧水)’可發現實驗組(加入不同濃度AgNp/NSp) 的細胞即使加入高濃度(1 mg/ml)的Ag]Sfp/NSp也不會對細胞的DNA 邊成損傷。 ' D.微生物基因突變分析 使用細菌基因突變測試法。此類沙門氏桿菌突變菌系受致變物質 •妹激時’具由需要組胺酸之營養缺失型自復突變,為能自行組合組胺 酸之野生型的特性。藉缺乏組胺酸之選擇培養基檢定,可測知化合物 之致變性或致癌性》每一菌株含有不同的組胺酸操縱子(histidine operon)。菌株 TA98,TA100,TA102,TA1535 及 TA1537 具AuvrB 特性’其DNA切除修護系統上(exCiSOpn_repair )具有缺陷,使得DNA 受損琬象易於表現出來。TA97、TA98,TA100,TA102、TA1535五種 菌株均具rfa特性,即菌株之細胞壁上之脂多醣層(iip〇p〇iySaccharide b'arrier)有部分缺失,會增加大分子化學>物質對細菌之滲透性β TA97, TA98,TA100、TA102四種菌株均有導入pkMIOl質體(plasmid)可 1 201132346 使菌種表現出修護錯誤傾向,致使受損dna不易被修補好,因而更具 敏感性。 第一天在C〇2氣體濃度為5 〇/。的培養箱中,於37〇c以NB培養液 培養不同的沙門氏桿菌(TA98,TA100,ΤΑ^102,TA1535 及 TA1537)。 第二天於滅完菌的軟性瓊_脂中加入適量的菌液組胺酸與八8^^?/^犯水 溶液,之後倒入固態全營養培養基中,2〜3:夭後觀察菌落數。 結果如表1及表2所示。表1為未經過酵素代謝(·§9)之微生物基 因突變分析;表2為經過酵素代謝(+S9)之微生物基因突變分析。結果 AgNP/NSP在濃度為1 mg/mi時,可抑制沙門氏菌生長,在〇 75mg/ml 下不具有基因毒性。 E.初步燒烫傷測試一老鼠實驗 先將裸鼠用水化氣路(chloral hydrate,3.7 〇/〇,〇 15〜〇 2 )腹腔 注射·麻游,左側腹部喷灑酒精消毒。用經過加熱至8〇 t的金屬板於 裸鼠左側腹部進行燙傷30分鐘,燙傷面積為cm2。接著用無 菌手術刀片於燙傷部位到除表皮組織至裸露真皮.層,此為進行動物二〜 三度燒燙傷試驗之模式。接著進行加藥及感染步驟。於第一、二組: 取2V.cm2之無菌紗布塗抹1〇〇 μι菌液,黏貼於烫傷部位;於第三、四 組:取2 cm2之無菌紗布塗抹100 μι菌液及2〇〇 ul藥劑(磺胺銀),黏 貼於.烫傷部位;於第五、六組:取2 cm2之無菌紗布塗抹1〇〇 μ1菌液 及200 ul藥劑(Ag/NSP) ’黏貼於烫傷部位.。於第六天肉眼觀察辨識 燙傷後發炎情形、藥劑之抗菌效果及癒合情形。觀察至第七天即犧牲 老鼠。· .•結果第二、四組中使用的續胺銀可明顯抑制大腸桿菌菌株(E. StraiiiJ53pMG101)的感染。其中又以第三姐(! wt%)最為顯著但 第六天仍有結痂組織固著於傷口尚未脫落,顯示表皮下的真皮層的新 201132346 生組織尚未完全形成。
Ag/NSP於第一〜三天亦可有效抑制J53PMG 101之感染,防止傷 口有侵入性損傷,使感染之傷口局限於表皮。第六天觀察發現第五組 1 wt% )已明顯癒合,且結痂組織脫落^表皮下之新生血管清楚可見, 與周圍未感染之膚色相比差異性低。此顯示1 wt%的Ag/S WN具明顯 抗菌作用’間接促使傷口較迅速癒合。. .圖12顯示不同處理方式下,第2v4、7天的傷口面積。結果使用 Aquacel的傷口面積為13〇 mm2,使用磺胺銀為112瓜爪2,而加入 鲁AgNP/NSP的傷口面積為98 mm2 ,明顯小於Aquace丨及磺胺銀,有較 好的癒合能力。 F·燒燙傷應用效果評估及測試 '.為了能使W銀的廣泛應用,所以在動物模式的建立方面由兩個 .方向去探討—急性傷°及慢性傷口。鋒傷口主要是以f傷模式建 立’使用大小的鐵塊用瓦斯燈燒至18代,放置於刺毛的 二其背部呈現焦黑狀的烫傷模式,再分別用不同材料處 天即犧㈣I、Π面積A小變化,_是急性傷口所以觀察至第七
V 七’ϋΓ則是用滅菌過的手術刀在老鼠背上剪出1.5⑴一的傷 天犧材料處理並每天觀察其傷口面積變化,並在第^ _ ! . 結果】理方式下,第b5、7、13、15"··。 '直保持最小’較市售敷㈣胺銀及癒合 積 201132346 【圖示簡單說明】 ' 圖1〜5顯示AgNP/NSP複合物對五種皮膚易感染細菌之抑制情形。 圖6〜7顯示AgNP/NSP複合物之體外哺乳動物細胞毒性測試。 圖8〜10顯示不齋重量比之AgNP/NSP複合物之體外哺乳動物細胞毒性 測試。 '丨 圖11顯示AgNP/NSP複合物之體外哺乳類細胞基因毒、性分析。 圖12顯示AgNP./NSP複合物之急性燒燙傷口癒合效果;梦估。 圖13顯示AgNP/NSP複合物之慢性刀傷口癒合效果評#。 表1顯示未經過酵素代謝(-S9)之微生物基因突變分析。 表2顯示經過酵素代謝(+S9)之微生物基因突變分析。
Claims (1)
- 201132346 七 申請專利範圍: ' 1. 一種低毒性之奈米金屬粒子/無機黏土複合物,該奈米金屬粒 係=於製造處理傷口之藥物’其中該奈米金屬粒子與片狀無機黏土的 重量比為0:1/99.9〜6.0/94.0,大小為5〜100nm,該片版無機黏土 =二1:_,並作為該金屬粒子之載體,以使該金屬粒子達到奈 ^ 2·如請求項.!之用於抗菌之奈米金屬粒子/無機黏土複合物 /亥奈米金屬粒子與該片狀無難土之重量比為q 5/99 5〜撕。、 卞太3半^求項1之用於抗菌之奈米金屬粒子/無機黏土複合物,^中 该奈未金屬粒子與該片狀無機黏土之重量比為〇 y99 5〜。” 今』Si: 1之用於抗菌之奈米金屬粒子/無機黏土複合物,其中 涊金屬粒子為金、銀、銅或鐵。 Τ 士叫求項.1之用於抗菌之奈米金屬粒子/盔 =無,為奈_、蒙脫土、人工合成;母、皂! 门(’月石、凹凸棒土、蛭石及層狀雙氫氧化物(ldh)。 種㈣奈米金隸子毒性 於製造處理傷口之藥物;該方法雜料金屬粒子係用 及-還原劑混合反應,形成該奈来金屬粒;=二狀無機黏土 :為。.,大小為5〜 夺、:位:^ 合物…該_難土之長徑比為黏土複 子之載體,以使該金屬粒子達到奈米級之分散。’為该金屬粒 I如請求項7之方法,其中該奈米金屬粒子與該片狀無機黏土之 201132346 重量比為0.5/99.5〜3/97。 9. 如請求項7之方法,其中該奈米金屬粒子與該片狀無機黏土之 重量比為0.5/99.5〜2/98。 10. 如請求項7之方法,其中該金屬為金、銀、銅或鐵。 11. 如請求項7之方法,其中該片,狀無機黏土為奈米矽片、蒙脫 土、人工合成雲母、皂土、鋰皂土、高嶺土、滑石、凹凸棒土、蛭石 及層狀雙氫氧化物(LDH)。 , 12. 如請求項7之方法,其中該還原劑為曱醇、乙醇、丙醇、丁 醇、曱.酿、乙二醇、丙二醇、丁二醇、丙三醇、PVA (polyvinyl alcohol)、 PEG (polyethylene glycol)、PPG (polypropylene glycol)十二醇或蝴氫化 鈉(NaBH4)。
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