TW201130498A - Composition for down-regulating pro-inflammatory markers - Google Patents

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Description

201130498 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於一種包含得自乳香屬植物的乳香脂酸部分及 多醣部分的組成物。該組成物在增強的生物活性，特別是下調 促發炎指標上展現增效性。 本發明亦關於多醣部分單獨或與乳香脂酸部分組合時在 抑制PGE2上的用途。 [先前技術] 若沒有免疫系統的精密調節即不可能存活。促發炎細胞激 素(pro-inflammatory cytokines)的生產爲發育、組織再生、癒 合、外傷或感染期間協調免疫與代謝回應的關鍵生理程序，並 保護身體免於出血、缺血、癌症與敗血症。促發炎細胞激素， 例如介白素(ILs ’ Interleukins) '腫瘤壞死因子-a(TNF-cx)在受 控下生產可觸發有利的發炎反應，即促進局音β凝血以局限感染 與組織損壞(參見Ulloa及Tracey，2005)。但是，此等細胞激素 的無限制生產會比原始的傷害要更加危險，且其爲人類發病率 與死亡率的主要原因之一。此程序最嚴重的例子中之一個爲 「嚴重的敗血症」（severe sepsis)，此爲加護病房中死亡的首要 原因，且爲已開發社會中死亡的主要原因中之一個(參見Martin 等人，2003)。嚴重敗血症的特徵在於大量地生產促發炎細胞 激素，造成全身性發炎、心血管功能障礙，及致命的多發性器 官衰竭(參見Van der Poll及Lowry，1995; Hotchkiss及Karl， 2003 ; Rice及Bernard，2005)。此效應可由一些硏究例示說明’ 此等硏究指出中和促發炎細胞激素(單株抗-TNF抗體及IL-1受 體拮抗劑)已被證明可成功地應用於發炎症狀，諸如類風濕性 關節炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、僵直性脊椎炎及乾癖(見 方令Feldmann，2002; Ulloa及Tracey，2005 ; Rutgeerts等人，2006 ; Ulloa及Messmer，2006)。 201130498 除了細胞激素之外，其它的媒介物，像是組織胺、前列腺 素、白三稀酸(leukotrienes)、緩激肽(bradykinin)等，亦皆在發 炎反應中扮演重要角色。因此，此等可做爲指標，並可用於診 斷疾病症狀，尤其是此等指標以升高濃度存在的狀況。因此必 須調控這些指標以精密控制免疫系統。 齒葉乳香樹(印度乳香樹)(Boswellia serrata)的樹膠脂(N.O. Burseraceae)被稱爲「Dhup」，印度乳香(Indian Frankincense或 Indian olibanmn)用於宗教儀式及香料應用已有很長的歷史。印 度乳香在健康上的應用，在阿育吠陀傳統草藥(Ayurvedic )中久 爲人知，而在過去三十年中亦已被西方世界注意到，而造成樹 膠月旨滲出物之標準化萃取物的擴大並用。這種萃取物被用作飲 食補充劑及化粧品中的成分以維護老年人的健康。在飲食補充 劑中最常見的應用爲關節健康維護產品，以維護正常的關節功 能與活動性。 新近的科學證據越來越支持齒葉乳香樹的增進健康效 果。基本上，已報告齒葉乳香樹的樹膠油性樹脂滲出物含有倍 半帖類精油(sesquiterpenoid essential oils)(8-12%/w/w)，多醣類 (45-60% w/w)，及較高碳的類素(terpenoids)(25-35% w/w)。 在樹膠脂的萃取物中之生物指標成分爲一群五環三帖化合物 (group of pentacyclic triterpene)，其被稱爲乳香脂酸(boswellic acids)。 乳香脂酸已顯示可抑制酵素5-脂氧合酶(lipoxygenase)，該 酵素可催化從花生四烯酸(archidonic acid)形成促發炎的白三 烯。除了該機制之外，乳香脂酸亦可降低酵素人類白血球彈性 酶(HLE，Human Leukocyte Elastase)的活性。此雙重作用爲乳 香脂酸所獨有(參見Safayhi，Η等人，1997)。因爲在一些基於發 炎及過敏的人類疾病中，白三烯的形成及HLE的釋出皆會因嗜 中性球的刺激而同時增加，一般相信所報告的兩種促發炎酵素 被乳香脂酸封阻以及其對於補體蛋白質之有利效果及肥大細 201130498 胞(mast cell)安定化活性可能爲乳香萃取物之增進健康效果的 基本原理，此被記載於多個臨床前硏究及臨床硏究。齒葉乳香 樹的樹膠脂的萃取物通常在本質上爲樹脂狀，且該生物指標乳 香脂酸(親脂性化合物)不溶於水。 美國專利US 2003/0186932申請案揭示一種由齒葉乳香樹 之樹膠脂滲出物所分離出來的水溶性生物活性部分。其進一步 揭示該部分與乳香脂酸以相等比例0:1)組合後可顯示出加成 效果(additive effect)，且對於抗關節炎活性無增效效果 (synergistic effect)。 美國專利第7582314號記載一種藉由投與包含乳香脂酸與 硒元素的組成物來治療牛皮癖病人的方法。 美國專利20080275117申請案記載一種藉由使用包含大於 65%之乳香脂酸及/或其醋酸鹽的組成物來治療關節炎的方 法。該組成物進一步包含多醣類以及醋酸正-辛酯，因香酚 (incensole)、因香酣醋酸酯(incensole acetate)、沉香醇(linalool)、 龍腦(bomeol)、莰儲(camphene)、欖香嫌(elemene)、石竹嫌 (caryophyllene)、因香酚氧化物、因香酚氧化物醋酸酯及其組 合。 本發明涵蓋包含得自乳香屬植物的乳香脂酸部分及多醣 部分的組成物，該組成物在下調/抑制促發炎指標上展現增強 作用。 【發明內容】 本發明係關於一種包含得自乳香屬植物的乳香脂酸部分 及多醣部分的組成物，其用於下調促發炎指標，諸如TNF-α、 UP、一氧化氮、IFN-γ及LTB4。乳香脂酸部分的濃度爲 大約60% ’而多醣部分的濃度爲大約4〇%。 包含乳香脂酸部分及多醣部分的組成物，相較於個別部 分，可增強其活性。 201130498 本發明另外關於單獨的多醣部分或其與乳香脂酸部分之 組合在抑制PGE2上的用途。 【實施方式】 本發明係關於一種增效性組成物’其包含濃度約60%的乳 香脂酸部分及濃度約40%的多醣部分，視需要並可包含醫藥上 可接受的賦形劑。 在本發明之另一具體實施例中，該乳香脂酸部分與該多醣 部分係得自乳香屬植物。 在本發明之又另一具體實施例中，該乳香脂酸部分包含 β -乳香脂酸、乙醯基-β-乳香脂酸、U-酮基-β-乳香脂酸及乙醯 基_11_酮基-β-乳香脂酸。 在本發明之又另一具體實施例中，該多醣部分包含半乳 糖、阿拉伯糖(arabinose)、D-葡萄糖酸酸(glucuronic acid)及 4-0-甲基-葡糖醛酸阿拉伯-半乳聚糖 (4-0-methyl-glucurono-arabino-galactan)。 在本發明之又另一具體實施例中，該醫藥上可接受的賦形 劑係選自包含抗黏著劑、黏合劑、包衣劑、崩散劑、塡充劑及 稀釋劑、調味劑、著色劑、助滑劑、潤滑劑、保存劑、吸附劑、 增甜劑及其組合的群組。 在本發明之又另一具體實施例中，將該組成物調配成選自 包含液劑(liquid)、含片(troche)、含錠(lozenges)、粉劑(powder)、 顆粒劑(granule)、膠囊劑(capsule)、錠劑(tablet)、貼片(patch)、 凝膠劑(gel)、乳劑(emulsion)、乳膏劑(cream)、洗劑(lotion)、 潔牙劑(dentrifice)、滴劑(drop)、懸浮液(suspension)、糖漿 (syrup)、酏劑(elixir)、植物製劑(phyotceuticals)及食療劑 (neutraceuticals)之群組中的劑型。 本發明亦關於一種製備增效性組成物的方法，該組成物包 含濃度約60%的乳香脂酸部分及濃度約40%的多醣類部分， 201130498 視需要並可包含醫藥上可接受的賦形劑’該方法包含以下步 驟： 由乳香屬植物取得乳香脂酸部分及多醣部分； 將濃度約60%的乳香脂酸部分與濃度約40%的多醣部 分，視需要連同醫藥上可接受的賦形劑加以組合’得到該組成 物。 在本發明之又另一具體實施例中，該乳香脂酸部分包含 β-乳香脂酸、乙醯基-β-乳香脂酸、η-酮基-β-乳香脂酸及乙醯 基-11-酮基-β-乳香脂酸。 在本發明之又另一具體實施例中，該多醣部分包含半乳 糖、阿拉伯糖、D-葡萄糖醛酸及4-0-甲基-葡萄糖醛酸阿拉伯-半乳聚糖。 本發明關於一種用於下調/抑制促發炎指標的方法，該方 法包含將一組成物投與至需要其之對象的步驟，該組成物包含 濃度約60%之乳香脂酸部分及濃度約40%之多醣部分，視需 要並可包含醫藥上可接受的賦形劑。 在本發明之又另一具體實施例中，該乳香脂酸部分及該多 醣類部分係得自乳香屬植物。 在本發明之另一具體實施例中，該對象爲包括人類在內的 動物。 在本發明之另一具體實施例中，該等促發炎指標選自包含 TNF-α、IL-β、IFN-γ、一氧化氮及 LTB4 的群組。 本發明關於一種下調/抑制PGE2的方法，該方法包含將 一組成物投與至需要其之對象的步驟’該組成物包含單獨的多 醣部分，該組成物亦可包含多醣部分與乳香脂酸部分之組合， 該組成物視需要並可包含醫藥上可接受的賦形劑。 在本發明之又另一具體實施例中，該乳香脂酸部分與該多 醣類部分係得自乳香屬類植物。 在本發明之又另一具體實施例中’該對象爲包括人類在內 201130498 的動物。 本發明亦關於一種飲食補充劑，其含有如上所述的單獨或 組合的各組成物。 本發明代表現有習知乳香萃取物的改良，其可提供製造商 7jC溶性較高且關節健康維護潛力提高的版本。該組成物提供該 等活性成分獨特的釋放模式。除了乳香脂酸(乳香脂萃取物的 活化方法如一般標準化）之外，來自齒葉乳香樹之樹膠脂的多 醣部分亦具有生物活性且爲水溶性。如在活體及試管中的硏究 所顯示，該多醣部分增強該萃取物中乳香脂酸的增進健康角 色，且增強程度超過僅是加成作用時的預期値。 包含得自乳香屬植物的乳香脂酸部分與多醣部分的組成 物顯示可下調促發炎指標。該組成物，相較於該組成物的個別 成分，在下調促發炎細胞激素或媒介物方面顯示增強的活性， 因此其本質上爲增效性。乳香屬植物的多醣部分爲水溶性活性 物質且藉此增加乳香脂酸的溶解性(第十三圖），降低乳香脂酸 在較高濃度時的毒性，並允許抗發炎作用的維持。 乳香樹膠係用乙醇萃取，且該乙醇萃取物用酸-鹼處理， 接著水洗，得到乳香脂酸部分。在該製程中所取得的己烷殘留 物(油部分)被丟棄。將乳香樹膠用乙醇萃取後所殘留的殘渣用 蒸餾水萃取，並用酒精沉澱，得到多醣部分。將該乳香脂酸部 分與該多醣部分分別以約60%與約40%的濃度來組合，以得 到本發明的組成物(第十四圖）。 該乳香脂酸部分包含卜乳香脂酸、乙醯基-β_乳香脂酸、 11-酮基-β-乳香脂酸及乙醯基-11-酮基-β-乳香脂酸。該多醣部 分包含半乳糖、阿拉伯糖、D-葡萄糖醛酸及4-0-甲基·葡萄糖 醛酸阿拉伯-半乳聚糖。 該組成物視需要可包含醫藥上可接受的賦形劑，該賦形劑 係選自包含抗黏著劑、1¾合劑、包衣劑、崩散劑、塡充劑及稀 釋劑、調味劑、著色劑、助滑劑、潤滑劑、保存劑、吸附劑、 201130498 增甜劑及其組合的群組。 本發明的組成物係調配成選自包含液劑、含片、含錠、粉 劑、顆粒劑、膠囊劑'錠劑、貼片、凝膠劑、乳劑、乳膏劑、 洗劑 '觀劑 '滴劑，浮液，漿，劑> 植物製劑及食療 劑之群組中的劑型。 -測試該組成物被測試以了解其在抑制/下調/降低促發炎指 標諸如 TNF_a、IL- β、一氧化氮、iFN-γ、PGE2 及 LTB4 的 程度的潛力。 TNF-M腫瘤壞死因子⑷爲―種涉及全身性發炎並會刺激 急性期反應的細胞激素。TNF生產的調控牽涉到多種人類疾 病，以及癌症。其在LPS引發的敗血症的發病上扮演重要的 角色。 IL-Ιβ爲最強效的促發炎細胞激素中之一個，其同時涉及 生理免疫反應及多種免疫病理性失調的進展。檢查IL-Ιβ水平 (level)在監測及診斷多種疾病(包括發炎性疾病、免疫性疾病及 骨骼疾病)上有用。 一氧化氮:適當程度的一氧化氮生產在保護器官諸如肝臟 免於缺血傷害上頗爲重要。但是，持續維持NO產量將造成直 接的組織毒性，並爲敗血症相關的血管衰竭(vascular collapse) 的致成因素。NO之長期表現度與多種癌(carcinoma)及發炎性 病症(包括青少年糖尿病、多發性硬化症、關節炎及潰瘍性結 腸炎)有關。 藉由下調/降低該等細胞激素或其他媒介物，該組成物在 處置多種顯示該等細胞激素水平提高的疾病/失調諸如關節 炎、潰瘍性結腸炎、發炎性大腸症候群(IBD，Inflammatory bowel syndrome)、氣喘(呼吸系統失調)等上具有潛在用途。 本發明藉由下述實施例之助而進一步闡明。但是這些實施 例不應被視爲限制本發明之範圍。 實施例1:生物活性評估 201130498 急性安全性硏究： 在小鼠中進行急性口部毒性硏究，該硏究遵循經濟合作暨 發展組織(OECD)指南第 423號[Organization for Economic Cooperation and Development，化學品測試用 OFCD指南，指 南423，急性口部毒性-急性毒性分類法，於1996年3月22日採 用]。於最初24小時期間定期地同時個別觀察此等動物’尤其 在最初4小時期間內要特別注意，之後每天觀察，總共14天。 在此等受試動物中，經口投與至每群雌鼠單劑的2〇〇〇 mg/kg(口 服)組成物未顯示總體行爲(gross general behavior)有任何變 化。亦評估單劑的5000 mg/kg(口服）。與實驗動物的載劑對照 群相較下，在此高口服劑量下未觀察到死亡或任何正常行爲的 變化。 試管內硏究: 實施例1:試管內鼠嗜中性球中的細胞內TNF-α評估値： 受試材料接受試管內硏究，即進行流式細胞硏究以判定乳 香脂酸部分、多醣部分及本發明組成物於多種劑量下對於鼠嗜 中性球中的細胞內TNF-a細胞激素表現度的影響，其中該鼠嗜 中性球係藉由histopaque梯度自全血中分離出。 將細胞用LPS刺激，並在C02培養器中與梯度濃度(pg/ml) 的受試材料一起培育3小時。將透化溶液(permeabilising solution)加入至該等細胞中，然後將此等培育10分鐘。然後將 此等細胞用結合的抗-鼠TNF-α單株抗體標記，並在黑暗中再 培育30分鐘。在用磷酸鹽緩衝的食鹽水清洗之後，在 BD-CantoII流式細胞儀(來自美國加州的Beckton-Dickinson Biosciences)上直接取得樣品。將螢光激發劑設定爲該圏選的嗜 中性球群體(10,000事件)的FL1參數，並使用Cell Quest Pro 軟體執行螢光補償、數據分析及數據呈現。[Clara，B.，R. C. Arancha，G. M. Andre's, P. Atanasio, A. Julia 及 O. Alberto. 2003 所發表的「使用直接免疫螢光表面薄膜染色來偵測TNF-α-分 201130498 泌細胞的新方法」（J. Immuno. Methods 264:77-78)][Khurshid A. Bhat，Bhahwal A· Shah, Kuldeep K. Gupta，Anjali Pandey，Sarang Bani，Subhash C. Taneja所發表的「可作爲人類嗜中性球中 TNF-α細胞激素表現度之抑制劑的松醇(pinitol)半合成類似物」 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 2009, 1939-1943)]。從由表1、2 & 3 (流式細胞儀硏究)所提供的結 果，可清楚看出與單獨的乳香脂酸部分及多醣部分相較，該組 成物對於單離自鼠的嗜中性球回應LPS刺激劑而引起的 TNF-ίχ細胞激素分泌，展現最大的抑制作用。在試管中用濃度 爲25、50、100、200、400及800 pg/ml的乳香脂酸部分、多 醣部分及該組成物處理的嗜中性球’於μβ/mi的劑量水平 下分別顯示30.52%、29.31%及59.83%的TNF-α抑制度。從該 數據可清楚證明該組成物，與個別部分相較，在相同劑量水平 下，在抑制TNF-cc上顯示增強的活性。 表1 :得自乳香屬植物的乳香脂酸部分於多種劑量下對於 1 鼠嗜中性球的細| 向內TNF- α表現度的影響 樣 品 編 號 樣品 濃度 (μδ/mi) 平均値準差 相對於LPS對照群的 TNF-α表現度％ 1 LPS對照群 - 2.49 ± 0.02 2 乳香脂_分 25 2.14 ±0.03 14.051 3 乳香脂_分 50 2.09 ± 0.04 16.061 4 乳香脂_分 100 1.81 ±0.03* 27.301 5 乳香脂酸部分 200 1.73 ±0.01* 30.521 6 乳香脂酸部分 400 1.46 ±0.03** 41.36| 7 乳香脂酸部分 800 + + 8 諾普利(Rolipram) (標準） 100 0.71±0.04** 71.481 觀察-3的數目；丨-在鼠嗜中性球中細胞內TNF-a表現度 下降； P 値* < 0.01; **< 0.001; + :細胞死亡 201130498 表2:得自乳香屬植物的多醣部分於多種劑量下對於鼠嗜 中性球的細胞內TNF- α表現度的影響 樣品 編號 樣品 濃度 (pg/ml) 平均値士標準差 相對於LPS對照群的 TNF-a表現度％ 1 LPS對照群 - 2.49 ± 0.02 - 2 多醣部分 25 2.19 ±0.05 12.041 3 多醣部分 50 2.05 ± 0.02 17.671 4 多醣部分 100 1.88 ±0.01* 24.49| 5 多醣部分 200 1.76 ±0.02* 29.31| 6 多醣部分 400 1.87 ±0.05* 24.891 7 多醣部分 800 1.90 ±0.02 23.69| 8 .諾普利 (標準） 100 0.7U0.04** 71.481 觀察-3的數目；丨-在鼠嗜中性球中細胞內TNF-α表現度下 降； p 値*<0.01;**<0.0(Π。 表3:本發明組成物於多種劑量下對於鼠嗜中性球的細胞 內TNF-a表現度的影響 樣 品 編 號 樣品 濃度 (μ^ιηΐ) 平均修t標準差 相對於LPS對照群的 TNF-a表現度％ 1 LPS對照群 - 2.49 ±0.02 - 2 組成物 25 1.88 ±0.07 24.491 3 組成物 50 1.85 ±0.02* 25.70| 4 組成物 100 1.43 ±0.03 ** 42.57| 5 組成物 200 1.00 ± 0.01 ** 59.83| 6 組成物 400 1.23 ±0.05** 50.60| 7 組成物 800 1.51 ±0.01** 39.351 12 201130498 8 諾普利 (標準） 100 〇.71±〇.〇4** 71.48| 觀察-3的數目U-在鼠嗜中性球中細胞內TNF-α表現度下 降； p 値* <0.01; **<0.001。 實施例2:在活體內來自被治療老鼠的血清中的細胞外 TNF-α、IL-Ιβ 及一氧化氮(NO , nitric oxide)的估計値： 將年齡6-8星期的BALB/c雄鼠保持在22±2°C及12/12小 時光亮/黑暗循環的環境中。根據Brieva等人在2001年所提出 的方法[參見Brieva A, Guerrero A, Alonso-Lebrero J L及Pivel JP. 2001所發表的「印姆諾芬(Inmunoferon)，一種天然的複合 醣體，可抑制LPS引發的TNF-α生產及發炎反應」(International Immunopharmacology 1.1979-1987)]，此等小鼠接受 100、 200、400 mg/kg的不同受試物質（w/v)即乳香脂酸部分、多 醣部分及本發明組成物的口部治療，總共6天，接著靜脈注 射1 mg/kg的LPS。每群使用6隻小鼠，且實驗以同樣方式進 行三次。於注射LPS之後90分鐘，藉由市售ELISA套組（R&D Systems)評估來自每一實驗群被治療小鼠的血清中的 TNF-α、IL-Ιβ及一氧化氮的產量。使用30 mg/kg的諾普利 (Rolipram)作爲標準藥物。血清採集及測量顯示TNF-a、IL-Ιβ 及NO的血清濃度顯著降低，此暗示就乳香脂酸部分、多醣部 分及組成物而言，在活體內控制發炎反應的效力在廣範圍內 與物種無關(species-independent)。同時，這些數據暗示在受 到LPS刺激的小鼠中，在回應血液中LPS濃度增加方面，該組 成物的調控角色較使用單獨的乳香脂酸部分及多醣部分時 所觀察到者更爲顯著，其不僅針對TNF-α的生產量，而且藉 由降低的IL-Ιβ(另一促發炎細胞激素)及NO(第一圖到第六圖） 而進一步確證。使用劑量水平爲30 mg/kg的諾普利(Rolipram) 201130498 作爲標準藥物，來觀察該實驗設計的真實度(authenicity)及重 現度。 爲了顯示出該組成物可在生病狀況下發揮作用，進行以下 的硏究。爲此硏究所選擇的生病狀況爲關節炎。 實施例3:佐藥引發的進展中發炎性關節炎： 在本硏究中使用年齡爲12-14星期，體重爲140-160g的 Wistar老鼠，每群6隻。將所有動物保持在22±2°C塑膠籠中， 採用12小時的光亮/黑暗循環，並可自由取用食物九及飲水。 在該實驗期間口服受試物質，一天一次。在所有的實驗中，設 立一對照群（投與載體），同時其他群接受標準藥物乙醯基水 楊酸(ASA，Acetylsalicylic acidX每天一次)之群，以供比較及 證明該試驗的真實度/可信賴度。整個硏究係在動物倫理委員 會(Institutional Animal Ethics Committee)許可之下進行，且在實 驗過程中所使用的所有動物皆接受人道照顧。計算每群的平均 値及平均値的標準差(S.E.，Standard error)，其結果以相較於對 照群的抑制百分比來表示。採用學生t-測試決定統計學上的顯 著个生(significance)。 佐藥關節炎係由躕下注射0.05 ml新鮮製備的經蒸氣殺死 結核菌懸浮於液體石蠟的懸浮液(5.0 mg/ml)所引發[參見 Newbould BB.，在大鼠中由分枝桿菌佐藥弓丨發的關節炎的化療 (Br J Pharmacol 1963;21:127-36)]。注射佐藥之前以及注射之後 第14天，藉由LE 7500N型的體積差分儀(西班牙Panlab)測量 被注射的爪的體積。 乳香脂酸部分、多醣部分與該組成物於口服200 mg/kg的 劑量水平之下展現與劑量相關的水腫抑制作用(第七圖與表 4)。與對照群相較，該組成物對於大鼠中結核菌引發的發炎性 關節炎展現高度顯著的水腫抑制活性(抑制度爲48%)。 表4 :比較乳香脂酸部分、多醣類部分及本發明組成物對 於對於大鼠(被注射的爪沖結核菌弓丨發的發炎性關節炎的抗 14 201130498 關節炎活性丨 [預防效果） 藥物/治療 劑量(mg/kg) 水腫 平均値士標準差 (mm) 相對於關節炎對照群的活性 百分比 關節炎對照群 2.9 ±0.14 ASA 1.82 ±0.17** 37% | 乳香脂分 50 2.42 ±0.15 17% | 100 2.07 ±0.13 29% i 200 1.87 士 0·17** 36% 1 400 1.92 ±0.26* 34% i 多醣部分 50 2.37 ±0.15 18% 1 100 2.15 ±0.22 26% i 200 1.95 ±0.17** 33% l 400 2.04 ±0.11 30% [ 組成物 50 2.1 ± 0.05 28% [ 100 1_77 士 0.12** 39% i 200 1.5 ±0.14** 48% | 400 1.61 ±0.05** 44% 1 ASA :乙醯基水楊酸(標準)-100mg/kg;丨：抑制百分率 P 數値*< 0.01; **<0.001。 實施例4:於第14天進展中的發炎性關節炎爪組織的均質 化 在爲了每次分析測定(assay)的均質化之前，稱重含骨組織 的冷凍爪，並在乾冰上將其碎裂成小塊。將爪組織加至萃取緩 衝液（4 ml/g)組織中，該萃取緩衝液係含有1 mM PMSF(苯基 甲基擴醯基氟化物(phenylmethylsulfonyl fluoride))、1 mg/ml抑肽 酶(aprotinin；)及0.05%Tween 20的磷酸鹽緩衝食鹽水。將組織在 冰上用高速均質乳化機(Polytron)均質化，且將均質物以5000g 離心15分鐘。將上清液保存在-8〇°C直至進行分析爲止。參見 [Anjali Pandey, Sarang Bani, Prabhu Dutt, Krishna Avtar Suri^jf 發表的「在佐藥引發的關節炎組織中Thl/Th2細胞激素及發炎 媒介物藉由經基胡椒酚(hydroxychavicol)的調節」（Cytokine 49 (2010) 114-121)] ° 在來自組織均質物的上清液中的TNF-α、PGE2與LTB4 15 201130498 的定量： 如上述於第14天製備來自不同群動物的樣品以供分析細 胞激素媒介物。使用基於三明治及競爭性ELISA技術的市售 套組（美國明尼蘇達州的R&D Systems公司），根據廠商提供 的使用說明評估TNF- a、PGE2及LTB4。所有的細胞激素濃 度皆係藉由在ELISA盤讀取器(美國麻州的Multiskan, Thermo Electron公司提供)上於450 nm的比色測量値及從標準曲線的 插値(interpolation)而求得。參見[Anjali Pandey，Sarang Bani, Prabhu Dutt，Krishna Avtar Suri所發表的「在佐藥引發的關節炎 組織中Thl/Th2細胞激素及發炎媒介物藉由羥基胡椒酚的調 節」(Cytokine 49 (2010) 114-121)]; [Magari K, Miyata S，Ohkubo Y，Mutoh S·所發表的「在大鼠膠原引發性關節炎的進展期間 爪組織中的發炎細胞激素水平:FK506作爲T細胞活性抑制劑 的功效」（Inflamm Res 2004; 53:469-74)]。在罹患關節炎的動 物中，乳香脂酸部分顯示顯著降低TNF-α及LTB47_R平，但對 於PGE2沒有顯著的抑制作用。多醣部分顯示可中度降低 TNF-a及PGE2水平，但對於LTB4沒有顯著的抑制作用；而 該組成物顯著降低TNF- a、PGE2及LTB4 7JC平，其降低程度 與劑量相關且在200 mg/kg的口服劑量下顯示最大的抑制度 (第八圖、第九圖及第十圖）。 多醣部分對於PGE2顯示抑制作用的發現爲本發明令人意 外的發現，因此該發現具新穎性。由本硏究可明顯看出該多醣 部分單獨或與乳香脂酸組合可用於中等程度地抑制PGE2水 平，不像是在本技藝中已知的其他藥物由於高度抑制PGE2而 產生副作用。 實施例5:藉由流式細胞儀對於脾細胞中的細胞內IFN-γ的 偵測： 關節炎的致病原因尙無法清楚地釐清，但累積的證據暗示 T細胞媒介的自體免疫反應在其致病機制上扮演關鍵的角色 201130498 [參見Panayi GS.所發表的「在類風濕性關節炎中的T細胞依 束員性路徑」（Cur Opin Rheumatol 1977;9:236-40] 〇 爲了增力口對 關節炎治療的專一性，重心已轉向細胞激素。產生IFN的Thl 細胞在人與動物二者的模型中對於關節炎的進展非常重要 [Garra 0.所發表的「細胞激素弓丨發的功能性異質輔助性T細 胞子集的發育」（Immunity 1998;8:275-83)]。因此，最近治療 策略已經著重在調節Thl細胞的反應。藥效(pharmacodynamic) 硏究指出Thl/Th2調節在許多疾病狀況中可能爲細胞激素療 法的作用機制，參見[LissoniP，MaluganiF，Malysheva 0.戶斤發 表的「用皮下低劑量白介素-2(interleukin-2)、褪黑激素 (melatonin)及納曲酮(naltrexone)進行的頑固性轉移固態腫瘤的 神經免疫療法以及藉由封阻類鴉片系統調節白介素-2引起的 抗腫瘤免疫力 j(Neuroendocrinol Lett 2002;23: 341-4)] ； [Tabata N，Tagami H，Temi T.所發表的「在異位性皮膚炎中脫氫表雄 固酮(dehydroepiandrosterone)可能爲細胞激素產生的調解劑中 之一個」（Arch Dermatol Res 1997;289: 410-4)]。細胞媒介的免 疫反應在關節炎進展期間扮演重要的角色[參見Waksman BH， Pearson CM, Sharp JT.所發表的「在大鼠中藉由注射分枝桿菌 佐藥-II所引發的關節炎及其他損傷的硏究：證明該疾病爲對 於外源性抗原的散布性免疫反應」（J Immunol I960; 85:403-17]，以及此反應，尤其是CD4+ T細胞所產生的IFN-γ 的抑制，與具有抗關節炎活性的組成物有很強的相關性。該組 成物對於CD4+ T細胞所產生的IFN-γ產生劑量相關性抑制作 用。 於無菌條件下，將來自所有試驗群動物的脾臟採集在 Hank氏平衡鹽溶液(HBSS, Sigma)中，而取得均質的細胞懸浮 液，並且使用FACS溶裂溶液溶裂紅血球。離心(380g，於4 °C進行10分鐘)後，將粒化的細胞用PBS清洗3次，並重新懸 浮於完全培養基中[補充有12 mM Hepes (pH 7.1)、0.05 mM 2- 17 201130498 锍基乙醇、100 IU/ml盤尼西林(penicillin)、100 lg/ml鏈黴素 (streptomycin)及10% FCS的RPMI 1640]。細胞數目係用血球 計藉由錐蟲藍染料排斥技術來計算。細胞存活率超過95%。簡 言之，將脾細胞懸浮液以2 X 106個細胞/毫升之濃度接種於96· 孔的平底微量滴定盤(Nunc)中。3日之後，將脾臟淋巴球用5 μΐ 結合有PE的抗鼠IFN-γ抗體染色，並於存在1 μΐ的FACS滲 透溶液下於4°C培養30分鐘。分析係使用Cell Quest Pro軟體 在流式細胞儀(BD，LSR)上進行。[參見Anjali Pandey，Sarang Bani，Prabhu Dutt, Krishna Avtar Suri 所發表的「在佐藥引發的 關節炎組織中Thl/Th2細胞激素及發炎媒介物藉由羥基胡椒 酚的調節」（Cytokine 49 (2010) 114-121)]。我們利用螢光物質 (flourochromes)培養脾細胞，以評估細胞內細胞激素含量。如 預期，在關節炎對照群中IFN- r的表現百分比較高(26.74%)。 爲了釐清IFN- τ相關性產生細胞激素淋巴球子集的特徵，檢 視在CD4+ T細胞之中產生IFN- r的細胞。我們注意到來自以 不同級位劑量的乳香脂酸部分、多醣部分及組成物治療的脾細 胞的細胞內IFN gamma水平頗低。最大抑制度係在以200 mg/kg 口服劑量的組成物治療的群中觀察到(第十一圖）。 實施例6:佐藥引發的確立發炎性關節炎： 關節炎係藉由將在油中的死亡結核菌注射在左爪之躕下 區而引發。疾病在前14天期逐漸形成，在此期間未投與任何 藥物。從第15天開始至第28天’經口投與至該等動物。此試 驗顯示該受試物質在已確立的關節炎中的治療潛力[Newbodd， B. B.，1969所發表的「芬克洛酸(fenclozic acid)，即2-(-4-氯苯 基)噻卩坐-4-基乙酸54,450的療效;Myalex:—種具消炎、鎭 痛及解熱活性的新穎化合物」（British Journal of Pharmacology. 35，189-197]。在用乳香脂酸部分、多醣部分及本發明組成物治 療的動物中可觀察到絕對水腫抑制(absolute oedema inhibition)。但是，在已確立有關節炎的大鼠中該組成物顯示 18 201130498 最爲顯著的效果(絕對水腫的抑制)(第十二圖）。 因此，總體結果指出本發明之組成物比單獨的乳香脂酸部 分及多醣部分顯示更爲顯著的目標物抑制作用。在試管中最大 作用出現在100及200 pg/ml時，而在實驗動物中，活體內最大 作用出現在每日口服劑量爲100及200 mg/kg動物體重時。 建議將該組成物以至多500 mg，每日2至3次的劑量投 與至需要其的個體。 【圖式簡單說明】 第一圖：在細胞外得自乳香屬的乳香脂酸部分於多種劑量 下對於來自經治療Balb/c小鼠的血清中的活體內TNF- α及 IL-1(3估計値的影響。 第二圖:在細胞外得自乳香屬的多醣部分於多種劑量下對 於來自經治療Balb/c小鼠的血清中的活體內TNF- α及IL_ 1 (3估 計値的影響。 第三圖:在細胞外該組成物於多種劑量下對於來自經治療 Balb/c小鼠的血清中的活體內TNF- α及IL-Ιβ估計値的影響。 第四圖:在細胞外得自乳香屬的乳香脂酸部分於多種劑量 下對於來自經治療Balb/c小鼠的血清中的活體內NO估計値的 影響。 第五圖:在細胞外得自乳香屬的多醣部分於多種劑量下對 於來自經治療Balb/c小鼠的血清中的活體內NO估計値的影響。 第六圖:在細胞外該組成物於多種劑量下對於來自經治療 Balb/c小鼠的血清中的活體內NO估計値的影響。 第七圖:比較乳香脂酸部分、多醣部分及其組成物對於大 鼠中結核菌引發的發炎性關節炎(被注射的爪)的抗關節炎活 性(預防效果）。 第八圖:在以不同劑量水平的乳香脂酸部分、多醣部分及 其組成物治療大鼠中結核菌引發的發炎性關節炎時，來自爪關 201130498 節組織均質化物的上澄液中TNF-α的表現量。 第九圖:在以不同劑量水平的乳香脂酸部分、多醣部分及 其組成物治療大鼠中結核菌引發的發炎性關節炎時，來自爪關 節組織均質化物的上澄液中PGE2的表現量。 第十圖:在以不同劑量水平的乳香脂酸部分、多醣部分及 其組成物治療大鼠中結核菌引發的發炎性關節炎時，來自爪關 節組織均質化物的上澄液中LTB4的表現量。 第十一圖:乳香脂酸部分、多醣部分及其組成物對於患有 結核菌引發的發炎性關節炎的動物的脾細胞中，藉由流式細胞 技術所測得的細胞內IFN-γ表現量的影響。 第十二圖:乳香脂酸部分、多醣部分及其組成物(有效劑量） 對於大鼠中已確立的結核菌弓丨發性發炎性關節炎(被注射的爪) 的抗關節炎活性(治療效果）。 第十三圖:乳香脂酸部分與本發明組成物之水溶性比較。 第十四圖：展現本發明組成物的製備步驟的流程圖。

Claims (1)

  1. 201130498 七、申請專利範圍： 1. 一種增效性組成物，其包含濃度約60%的乳香脂酸部分及 濃度約4〇%的多醣部分，視需要並可包含醫藥上可接受的 賦形劑。 2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該乳香月旨酸部分及 該多醣部分係得自乳香屬植物。 3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該乳香脂酸部分包 含β-乳香脂酸、乙醯基-P-乳香脂酸、11-酮基-β-乳香脂酸 及乙醯基-11-酮基-Ρ_乳香脂酸。 4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該多醣部分包含半 乳糖、糖、D-葡萄糖醛酸(glucuronic acid)及4-0-甲基-葡萄 糖醛酸阿拉伯-半乳聚糖 (4-0-methyl-glucuronoarabino-galactan)。 5. 如申請專利範圍第1項之,袓成物，其中該醫藥上可接受的 賦形劑係選自包含抗黏著劑、黏合劑、包衣劑、崩散劑、 塡充劑及稀釋劑、調味劑、著色劑、助滑劑、潤滑劑、保 存劑、吸附劑、增甜劑及其組合的群組。 6. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中將該組成物調配成 選自包含液劑(liquid)、含片(troche)、含錠(lozenges)、粉劑 (powder)、顆粒劑(granule)、膠囊劑(capsule)、錠劑(tablet)、 貼片(patch)、凝膠劑(gel)、乳劑(emulsion)、乳膏劑(cream)、 洗劑(lotion)、潔牙劑(dentrifice)、滴劑(drop)、懸浮液 (suspension)、糖漿（syrup)、酏劑(elixir)、植物製劑 (phyotceuticals)及食療劑(neutraceuticals)之群組中的劑型。 7. 一種製備增效性組成物之方法，該組成物包含濃度約60% 的乳香脂酸部分及濃度約40%的多醣類部分，視需要並可 包含醫藥上可接受的賦形劑，該方法包含以下步驟： 由乳香屬植物取得乳香脂酸部分及多醣部分； 將濃度約60%的乳香脂酸部分與濃度約40%的多醣部 分，視需要連同醫藥上可接受的賦形劑加以組合’得到該 21 201130498 組成物。 8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該乳香脂酸部分包含 P-乳香脂酸、乙醯基-β-乳香脂酸、11-酮基-β-乳香脂酸及 乙醯基-11 -酮基-β-乳香脂酸。 9. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該多醣部分包含半乳 糖、阿拉伯糖、D-葡萄糖醛酸及4-0-甲基-葡萄糖醛酸阿拉 伯-半乳聚糖。 10. —種用於下調/抑制促發炎指標之方法，該方法包含將一組 成物投與至需要其之對象的步驟，該組成物包含濃度約 60%之乳香脂酸部分及濃度約40%之多醣部分，視需要並 可包含醫藥上可接受的賦形劑。 11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中該乳香脂酸部分及該 多醣類部分係得自乳香屬植物。 12. 如I申請專利範圍第10項之方法，其中該對象爲包括人類在 內的動物。 13. 如申請專利範圍第10項之方法，其中該等促發炎指標選自 包含TNF-α、IL-β、IFN-γ、一氧化氮及LTB4的群組。 14. 一種下調/抑制PGE2之方法，該方法包含將一組成物投與 至需要其之對象的步驟’該組成物包含單獨的多醣部分或 其與乳香脂酸部分之組合，視需要並可包含醫藥上可接受 的賦形劑。 15. 如申請專利範圍第I4項之方法，其中該多醣類部分與該乳 香脂酸部分係得自乳香屬類植物。 16. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該對象爲包括人類在 內的動物。 17. —種飲食補充劑，其含有如申請專利範圍第1項及/或第14 項的組成物。 22
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