RU2575585C2 - Композиция для лечения аутоиммунных заболеваний и способы, связанные с ней - Google Patents
Композиция для лечения аутоиммунных заболеваний и способы, связанные с ней Download PDFInfo
- Publication number
- RU2575585C2 RU2575585C2 RU2013153238/15A RU2013153238A RU2575585C2 RU 2575585 C2 RU2575585 C2 RU 2575585C2 RU 2013153238/15 A RU2013153238/15 A RU 2013153238/15A RU 2013153238 A RU2013153238 A RU 2013153238A RU 2575585 C2 RU2575585 C2 RU 2575585C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vicenin
- composition
- trigoneoside
- agents
- concentration
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 140
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- OVMFOVNOXASTPA-ISRRCNJUSA-N 5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-8-[(2S,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-6-[(2S,4S,5R)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]chromen-4-one Chemical compound OC1[C@@H](O)[C@H](O)C(CO)O[C@H]1C1=C(O)C([C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)CO2)O)=C(O)C2=C1OC(C=1C=CC(O)=CC=1)=CC2=O OVMFOVNOXASTPA-ISRRCNJUSA-N 0.000 claims abstract description 76
- 240000005216 Trigonella foenum-graecum Species 0.000 claims description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 39
- 235000001484 Trigonella foenum graecum Nutrition 0.000 claims description 37
- 235000001019 trigonella foenum-graecum Nutrition 0.000 claims description 37
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 29
- 208000002098 Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic Diseases 0.000 claims description 28
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 28
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 26
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 25
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 elixirs Substances 0.000 claims description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 10
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 5
- 230000002335 preservative Effects 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940040145 Liniment Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 4
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 239000000865 liniment Substances 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000001917 trigonella foenum graecum l. absolute Substances 0.000 claims description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 16
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 16
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 14
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 10
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 10
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000000727 fraction Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 6
- 108090000206 Autoantibodies Proteins 0.000 description 6
- 102000003852 Autoantibodies Human genes 0.000 description 6
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 6
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-O PAF Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-O 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 6
- 150000007955 flavonoid glycosides Chemical class 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 5
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 5
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 4
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- FWCXELAAYFYCSR-RYKNUXCGSA-N Gitogenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 FWCXELAAYFYCSR-RYKNUXCGSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 4
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WWNNZCOKKKDOPX-UHFFFAOYSA-N Trigonelline Chemical compound C[N+]1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 WWNNZCOKKKDOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N Xylose Natural products O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 4
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- ODBRNZZJSYPIDI-VJXVFPJBSA-N isoorientin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=C(O)C=C(OC(=CC2=O)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C2=C1O ODBRNZZJSYPIDI-VJXVFPJBSA-N 0.000 description 4
- MYXNWGACZJSMBT-VJXVFPJBSA-N isovitexin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=C(O)C=C(OC(=CC2=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1O MYXNWGACZJSMBT-VJXVFPJBSA-N 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 4
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 230000002485 urinary Effects 0.000 description 4
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N Isosarsasapogenin Natural products O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N 0.000 description 3
- 210000003141 Lower Extremity Anatomy 0.000 description 3
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M Monopotassium phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 3
- 230000000702 anti-platelet Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 3
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 3
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 3
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 3
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 3
- 230000001932 seasonal Effects 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-M 4-Hydroxycinnamate Natural products OC1=CC=C(\C=C\C([O-])=O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-M 0.000 description 2
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 2
- 240000002234 Allium sativum Species 0.000 description 2
- 240000007087 Apium graveolens Species 0.000 description 2
- 229960002170 Azathioprine Drugs 0.000 description 2
- 240000007551 Boswellia serrata Species 0.000 description 2
- 235000012035 Boswellia serrata Nutrition 0.000 description 2
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 2
- 235000004310 Cinnamomum zeylanicum Nutrition 0.000 description 2
- 241000189665 Colchicum autumnale Species 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 2
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N Diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 2
- 210000000585 Glomerular Basement Membrane Anatomy 0.000 description 2
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 2
- IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N Luteolin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 2
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 2
- FWCXELAAYFYCSR-HJXRQQMRSA-N Neogitogenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 FWCXELAAYFYCSR-HJXRQQMRSA-N 0.000 description 2
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 2
- PLAPMLGJVGLZOV-TZYVJGCXSA-N Orientin Natural products O=C1c2c(O)cc(O)c([C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)c2OC(c2cc(O)c(O)cc2)=C1 PLAPMLGJVGLZOV-TZYVJGCXSA-N 0.000 description 2
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 2
- 240000000129 Piper nigrum Species 0.000 description 2
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 210000003324 RBC Anatomy 0.000 description 2
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 description 2
- RODXRVNMMDRFIK-UHFFFAOYSA-N Scopoletin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 RODXRVNMMDRFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 240000008778 Smilax china Species 0.000 description 2
- 208000003265 Stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 102100009534 TNF Human genes 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- GMBQZIIUCVWOCD-MFRNJXNGSA-N Tigogenin Natural products O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-MFRNJXNGSA-N 0.000 description 2
- 241001533104 Tribulus terrestris Species 0.000 description 2
- 240000008529 Triticum aestivum Species 0.000 description 2
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 2
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 2
- SGEWCQFRYRRZDC-VPRICQMDSA-N Vitexin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C=CC(O)=CC=1)=CC2=O SGEWCQFRYRRZDC-VPRICQMDSA-N 0.000 description 2
- SGEWCQFRYRRZDC-TZYVJGCXSA-N Vitexin Natural products O=C1c2c(O)cc(O)c([C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)c2OC(c2ccc(O)cc2)=C1 SGEWCQFRYRRZDC-TZYVJGCXSA-N 0.000 description 2
- 229960003487 Xylose Drugs 0.000 description 2
- WQLVFSAGQJTQCK-CAKNJAFZSA-N Yamogenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-CAKNJAFZSA-N 0.000 description 2
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 2
- 240000007329 Zingiber officinale Species 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 2
- 201000004384 alopecia Diseases 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000002456 anti-arthritic Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive Effects 0.000 description 2
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N caffeic acid Natural products OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoids Natural products 0.000 description 2
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 2
- 235000004611 garlic Nutrition 0.000 description 2
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- PLAPMLGJVGLZOV-VPRICQMDSA-N orientin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C=C(O)C(O)=CC=1)=CC2=O PLAPMLGJVGLZOV-VPRICQMDSA-N 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OSCCDBFHNMXNME-DSDZBIDZSA-N (2S,3R)-2-amino-4-hydroxy-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC(O)[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O OSCCDBFHNMXNME-DSDZBIDZSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 2-(morpholin-4-yl)ethyl (4E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 3-O-Caffeoylquinic acid Natural products O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 0.000 description 1
- CTIHYOZNWNAKHD-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzaldehyde;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.COC1=CC=C(C=O)C=C1 CTIHYOZNWNAKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007562 Adalimumab Proteins 0.000 description 1
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008637 Anti-Glomerular Basement Membrane Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000002764 Apium graveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000015849 Apium graveolens Dulce Group Nutrition 0.000 description 1
- 235000010591 Appio Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 210000002469 Basement Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000018062 Boswellia Nutrition 0.000 description 1
- 102000025380 C-Reactive Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 210000000845 Cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 206010008479 Chest pain Diseases 0.000 description 1
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 229940017545 Cinnamon Bark Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 240000003276 Euphorbia heterophylla Species 0.000 description 1
- 241001553700 Euphorbia lathyris Species 0.000 description 1
- 206010016256 Fatigue Diseases 0.000 description 1
- 206010018620 Goodpasture's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 Hemolytic Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002287 Hemorrhoids Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 Hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 108010053490 Infliximab Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010025482 Malaise Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMBQZIIUCVWOCD-PUHUBZITSA-N Neotigogenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-PUHUBZITSA-N 0.000 description 1
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000016698 Nigella sativa Nutrition 0.000 description 1
- 240000005871 Nigella sativa Species 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 210000003819 Peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 241001134433 Phyllosticta citrimaxima Species 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 229940082622 Prostaglandin cardiac therapy preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940077717 Prostaglandin drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux disease (GORD) Drugs 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N Protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001285 Quercetin Drugs 0.000 description 1
- 206010038460 Renal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010075569 Rheumatoid Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 1
- 244000272264 Saussurea lappa Species 0.000 description 1
- 235000006784 Saussurea lappa Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040882 Skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 229950002323 Smilagenin Drugs 0.000 description 1
- 235000000485 Smilax china Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001258 Synovial Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 240000001387 Syzygium Species 0.000 description 1
- 235000016639 Syzygium aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000005147 Syzygium aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000012096 Syzygium samarangense Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 235000006468 Thea sinensis Nutrition 0.000 description 1
- 206010043554 Thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 235000012363 Tragopogon porrifolius Nutrition 0.000 description 1
- 240000006741 Tragopogon porrifolius Species 0.000 description 1
- 208000003441 Transfusion Reaction Diseases 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-YFQJTNJMSA-N Trigonelloside C Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)O)O[C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4C[C@@H]5O[C@]([C@H]([C@@H]5[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(O)CC[C@H](C)CO[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O LVTJOONKWUXEFR-YFQJTNJMSA-N 0.000 description 1
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 description 1
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 1
- FIAAVMJLAGNUKW-CRLPPWHZSA-N Vicenin 2 Natural products O=C1c2c(O)c([C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)c(O)c([C@H]3[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)c2OC(c2ccc(O)cc2)=C1 FIAAVMJLAGNUKW-CRLPPWHZSA-N 0.000 description 1
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 1
- 235000001978 Withania somnifera Nutrition 0.000 description 1
- 240000004482 Withania somnifera Species 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 1
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 description 1
- 229930002877 anthocyanins Natural products 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherence Effects 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic Effects 0.000 description 1
- 230000003208 anti-thyroid Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic Effects 0.000 description 1
- 239000001387 apium graveolens Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 235000013614 black pepper Nutrition 0.000 description 1
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002034 butanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 238000005238 degreasing Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidates Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- XOXYHGOIRWABTC-UHFFFAOYSA-N gentisin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(=O)C3=C(O)C=C(OC)C=C3OC2=C1 XOXYHGOIRWABTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 201000005569 gout Diseases 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- FIAAVMJLAGNUKW-VQVVXJKKSA-N isovitexin 8-C-β-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=C(O)C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C(OC(=CC2=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1O FIAAVMJLAGNUKW-VQVVXJKKSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 235000009498 luteolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- WCYAALZQFZMMOM-UHFFFAOYSA-N methanol;sulfuric acid Chemical compound OC.OS(O)(=O)=O WCYAALZQFZMMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 239000001711 nigella sativa Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020825 overweight Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics Prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 201000008838 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000025627 positive regulation of urine volume Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000529 probiotic Effects 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- 200000000025 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229930002344 quercetin Natural products 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 108010078548 tocilizumab Proteins 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000001313 trigonella foenum graecum l. seed extract Substances 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 1
- 239000001841 zingiber officinale Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к композиции для лечения аутоиммунных заболеваний. Указанная композиция состоит из тригонеозида Ib и виценина-1, при необходимости вместе по меньшей мере с одним наполнителем, где концентрация тригонеозида Ib находится в диапазоне от 40 до 90 мас.%, а концентрация виценина-1 находится в диапазоне от 1 до 20 мас.%. Также изобретение относится к способу приготовления указанной композиции и способу лечения аутоиммунных заболеваний, включающему введение указанной композиции. Изобретение характеризуется высокой эффективностью в отношении различных аутоиммунных заболеваний. 3 н. и 14 з. п. ф-лы, 6 ил., 8 табл., 14 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей тригонеозид Ib и виценин-1, и к способу получения такой композиции. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению композиции для лечения и контроля аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Гудпасчера, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
Предшествующий уровень техники
Аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Гудпасчера, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, демонстрируют избыточную продукцию аутоантител и вызывают тяжелое поражение клеток, тканей, органов и т.д. Эти заболевания характеризуются потерей толерантности организма к аутоантигенам и последующей активацией иммунного ответа, приводящей к повреждению. Наследственная предрасположенность и факторы окружающей среды являются преобладающими причинами этих заболеваний.
Болезнь Гудпасчера и гломерулонефрит характеризуются отложением антител вдоль базальной мембраны клубочков (БМК) в почках, приводящим к экстракапиллярному гломерулонефриту. Эти болезни обычно обозначают как заболевания с образованием антител к базальной мембране клубочков (анти-БМК). У пациентов, страдающих анти-БМК заболеваниями, шанс выживания почек составляет только 10%. Болезнь Гудпасчера является редким заболеванием с частотой один случай на миллион человек. Повреждение почек, опосредованное аутоантителами, является основной проблемой при болезни Гудпасчера. У некоторых пациентов развивается легочная геморрагия, однако повреждение, вызванное в легких анти-БМК антителами, не является постоянным и реже приводит к летальному исходу, по сравнению с повреждением почек.
Существующие методы лечения болезни Гудпасчера или гломерулонефрита включают процедуры плазмафереза или обмена плазмы, позволяющие удалить циркулирующие анти-БМК антитела из крови. Риск, связанный с применением препаратов крови, гематома, реакция на трансфузию и заболевания, передаваемые при трансфузии, являются основными осложнениями, связанными с плазмаферезом. Другие виды лечения включают применение иммуносупрессивных агентов, таких как кортикостероиды и циклофосфамид, предназначенных для контроля прогрессирования почечной недостаточности и кровотечения в легких. Эти лекарства подавляют иммунный ответ неспецифическим путем и увеличивают вероятность развития оппортунистических инфекций у пациентов. Современное направление лечения анти-БМК заболеваний не позволяет полностью контролировать заболевание. Прогрессирование заболевания до конечной стадии органной недостаточности повышает риск смертности.
Ревматоидный артрит (РА) является хроническим прогрессирующим заболеванием, поражающим примерно 1% населения мира, опосредованным аутоантителами. Подобно болезни Гудпасчера, РА характеризуется утратой толерантности организма к аутоантигенам и последующей активацией иммунного ответа, ведущей к повреждению тканей. Продукция аутоантител, направленных к синовиальной мембране, хрящу, и подлежащим суставам, определяет патогенез РА. Деформация суставов приводит к тяжелой инвалидности и снижает качество жизни. Общие симптомы включают боль в суставах, нарушение гибкости и отек суставов, нарушение подвижности, слабость мышц, жар и общее недомогание. Повышенные уровни С-реактивного белка и ревматоидного фактора в крови являются диагностическими индикаторами РА. Существующие методы лечения РА включают базовые противоревматические препараты, модифицирующие лечение болезни (БПРП), такие как гидроксихлорохин; иммуносупрессанты, такие как азатиоприн, кортикостероиды, селективные ингибиторы ЦОГ-2, НПВС и анальгетики для облегчения симптомов. Хроническое применение анальгетиков и НПВС вызывает язвы и плохо переносится большинством пациентов, в селективные ингибиторы ЦОГ-2 связаны с кардиотоксичностью.
Иммуносупрессанты являются основным направлением лечения РА. Как обсуждалось выше, эти лекарства подавляют иммунный ответ неспецифическим путем и повышают вероятность осложнений, опасных для жизни. Биологические лекарства, такие как ингибиторы ФНО, а именно адалимунаб, этанерцепт, инфликсимаб и т.д.; антагонисты рецептора ИЛ-1, а именно анакинра, и антагонисты рецептора ИЛ-6, а именно тоцилизумаб, широко применяются в лечении РА. Эти лекарства предназначены для влияния на биохимические пути, вызывающие воспаление сустава и повреждение сустава, путем действия в качестве антагонистов цитокиновых рецепторов. Одним главным недостатком биологических лекарств является то, что при хроническом применении пациенты теряют восприимчивость к этим лекарствам, и эффективность лечения снижается. Из-за профиля токсичности многие из этих лекарств рекомендуются только для пациентов, не отвечающих на другие виды лечения РА.
Системная красная волчанка (СКВ) является генерализованным аутоиммунным заболеванием, клинический диагноз которого ставят на основе таких признаков, как боль в суставах, жар, утомляемость, поражения кожи, фоточувствительность, боль в груди, потеря волос, стоматит и т.д., при наличии аутоантител в крови и избыточного сывороточного белка в моче. Поражение почек является основным осложнением СКВ. У более 50% больных СКВ развивается почечная недостаточность из-за отложения антител в клубочках, и для них требуется диализ или трансплантация почки. Другие осложнения, опосредованные аутоантителами, включают повреждения легких, сердца, гемолитическую анемию, тромбоцитопению, церебральную дисфункцию и т.д. Существующие методы лечения СКВ включают НПВС, противомалярийные агенты, кортикостероиды и метотрексат для облегчения скелетно-мышечных и кожных проявлений. В соответствии с данными Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США, современное направление лечения СКВ сталкивается с такими проблемами, как неполный контроль заболевания, прогрессирование до терминальной органной недостаточности и ослабляющие побочные эффекты (Guidance for Industry: Systemic Lupus Erythematosus - Developing Medical Products for Treatment, June 2010 («Руководство для промышленности: системная красная волчанка - разработка медицинских продуктов для лечения», июнь 2010)).
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) является заболеванием, сопровождающимся кровотечениями, вызванными резким снижением количества тромбоцитов. ИТП может быть индуцирована инфекциями, нарушениями функции иммунной системы, такими как СКВ, приемом некоторых лекарств, беременностью и т.д. Хотя точный механизм патогенеза ИТП остается неясным, ИТП связывают главным образом с разрушением тромбоцитов антитромбоцитарными антителами, поскольку более чем у 50% больных с ИТП отмечены положительные результаты анализа антител, направленных к тромбоцитам (Gernsheimer, 2009). Существующие методики лечения ИТП включают: (i) применение таких лекарств, как кортикостероиды и иммуноглобулин для внутривенного введения, которые препятствуют выведению антител, покрытых тромбоцитами; (ii) проведение неспецифической Т-клеточной иммуносупрессии такими лекарствами, как азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин; (iii) применение микофенолата мофетила и биологических агентов, таких как ритуксимаб, препятствующих синтезу антител; (iv) проведение процедур спленэктомии и плазмафереза, обеспечивающих очистку от циркулирующих антитромбоцитарных антител; (v) повышение количества тромбоцитов путем трансфузии тромбоцитов и трансплантации костного мозга и т.д. Все вышеуказанные методики лечения связаны с потенциальными побочными эффектами, такими как угнетение иммунитета, реакции, связанные с применением продуктов крови, такие как реакции на трансфузию и/или заболевания, передаваемые при трансфузии, и гематома.
С учетом недостатков существующих методик лечения аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Гудпасчера, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и т.д., фармацевтическим компаниям необходимо разработать более эффективное лечение с меньшими побочными эффектами, для применения при этих хронических, угрожающих жизни заболеваниях.
Патент США №6080401, Malireddy S. Reddy et al., описывает применение композиции, состоящей из смесей некоторых трав, одной из которых является пажитник сенной (Trigonella foenum-graecum), вместе со смесью некоторых препаратов пробиотиков, для лечения широкого ряда заболеваний, в частности, анемии, артрита, запора, депрессии, диабета, диспепсии, геморроя, гепатита, гипертензии, импотенции, избыточного веса, пародонтоза и их комбинаций.
Патент США №5707631, Chaim Lieberman, раскрывает рецептуру травяной композиции, состоящей из пажитника сенного (Trigonella foenum-graecum), плодов гвоздичного дерева (Syzygium aromatium), луковиц чеснока (Allium sativum), коры корицы цейлонской (Cinnamon zeylanicum), корня костуса (Saussurea costus) и бутонов молочая чины (Euphorbia lathyrus), для применения с целью снижения уровня холестерина, лечения артрита, снижения кровяного давления и лечения болезни Альцгеймера. Однако этот патентный документ не приводит какого-либо доказательства, пригодного для понимания и осуществления специалистом в области техники, касающегося какого-либо эффекта данной композиции при артрите у этих пациентов.
Недавно опубликованы данные Chopra et al. (2010), касающиеся композиции из нескольких трав, содержащей экстракт Trigonella foenum-graecum (пажитника сенного) вместе с экстрактами Boswellia serrata (босвеллии пильчатой), Linum usitatissimum (льна), Camellia sinensis (зеленого чая), Curcuma longa (куркумы), Tribulus terrestris (якорцев стелющихся) и Pipernigrum (черного перца), применяемой для лечения ревматоидного артрита.
В публикации Khan et al. (2011) проведена клиническая оценка травяной композиции, содержащей Nigella sativa (чернушку посевную), Withania somnifera (витанию снотворную), Smilax china (сарсапарель китайский), Apium graveolens (сельдерей душистый), Trigonella foenum-graecum (пажитник сенной), Zingiber officinale (имбирь аптечный) и Colchicum autumnale (безвременник осенний), для лечения ревматоидного артрита.
Во всех обсуждаемых документах из предшествующего уровня техники раскрывается композиция, состоящая из нескольких трав, и трудно установить, что пажитник сенной (Trigonella foenum-graecum) вносит вклад в заявленные благоприятные эффекты.
Пажитник сенной или Trigonella foenum-graecum наиболее часто применяют в традиционной медицине. Экстракты семян пажитника исследовали при лечении различных заболеваний, таких как диабет, подагра, язвы желудка, диарея, запор, и т.д. В работе Ahmadiani et al. (2001) изучена противовоспалительная и антипиретическая активность пажитника. В работе Vyas et al. (2008) показано, что экстракт семян пажитника обладает анальгезирующей и противовоспалительной активностью. Эти исследования не иллюстрируют и не раскрывают специфических компонентов или химического состава семян пажитника, вносящих вклад в заявленную активность.
Семена пажитника содержат много химических веществ, в частности, алкалоидов, таких как тригонеллин, гентианин, карпаин, холин; аминокислот, таких как 4-гидроксиизолейцин, гистидин, лизин, аргинин; флавоноидов, таких как лютеолин, кверцетин, витексин, изовитексин, ориентин, изоориентин, виценин-1, виценин-2; фуростаноловых сапонинов, таких как тригонеллозид С, тригофенозиды, тригонеозиды, фенугрин В; спиростаноловых сапонинов, таких как грекунины, фенугрекин; сапониногенов, таких как диосгенин, ямогенин, юккагенин, лилагенин, тигогенин, неотигогенин, гитогенин, неогитогенин, сарсасапогенин, смилагенин; антоцианинов; волокон, таких как камедь; других фенольных компонентов, таких как тригокумарин, скополетин, хлорогенная, кофейная и п-кумариновая кислоты; липидов; витаминов и следовые количества неорганических элементов.
Главным вариантом осуществления настоящего изобретения является композиция, содержащая тригонеозид Ib и виценин-1 для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Гудпасчера, гломерулонефрит и ревматоидный артрит. Новизна и изобретательский уровень данной заявки состоят в уникальной композиции из тригонеозида Ib и виценина-1. Отмечалось, что тригонеозид Ib является одним из главных фуростаноловых сапонинов, присутствующих в семенах пажитника. Структура тригонеозида Ib показана на фигуре 1. В работах Yoshikawa et al. (1997) и Murakami et al. (2000) охарактеризованы все тригонеозиды, присутствующие в пажитнике, и приведены данные 13С ЯМР, 1Н ЯМР и [α]D для этих молекул. Тригонеозиды Ia, Ib и XIb являются структурными изомерами с молекулярной массой 906, с сопоставимыми данными ЯМР и различными данными а]п.Идентификацию специфического изомера можно провести с применением кислотного гидролиза, при котором тригонеозид Ia образует неогитогенин, тригонеозид Ib образует гитогенин, а тригонеозид XIb образует L-рамнозу.
В семенах пажитника присутствует много флавоноидных гликозидов, в частности, витексин, изовитексин, ориентин, изоориентин, виценин и т.д. Для этих флавоноидов были исследованы разные виды физиологической активности, такие как антиоксидантная, анти-тиреоидная, анти-апоптотическая, противовоспалительная, анти-ноцицептивная, анксиолитическая активность и т.д. Настоящее описание относится к одному из флавоноидных гликозидов виценину-1. Присутствие виценина-1 в пажитнике отмечено Wagner et al. (1973). Структура виценина-1 показана на фигуре 2. Другими видами растений, содержащими виценин-1, являются Linum usitatissimum (лен обыкновенный), Tragopogon porrifolius (козлобородник пореелистный) и Triticum aestivum (пшеница мягкая). Sato et al. (2010) описывает способ синтеза виценина-1 и приводит сравнительные данные 13С ЯМР для синтетического и натурального виценина-1.
Сущность изобретения
Соответственно, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей тригонеозид Ib и виценин-1, при необходимости вместе по меньшей мере с одним наполнителем; к способу приготовления композиции, содержащей тригонеозид Ib и виценин-1, при необходимости вместе по меньшей мере с одним наполнителем; где указанный способ включает этапы: (а) получения хлопьев из семян пажитника, (b) экстракции хлопьев семян пажитника смесью растворителей с последующей фильтрацией и концентрированием до получения полутвердой массы, (с) растворения массы до получения прозрачного раствора, (d) противоточной экстракции прозрачного раствора n-бутанолом до получения раствора, содержащего водный слой и слой бутанола, (е) пропускание водного слоя через ионообменную смолу и колонку с адсорбентом, до получения элюата, содержащего тригонеозид Ib и виценин-1, (f) очистки элюата до получения легко сыпучего порошка, и (g) при необходимости, добавление по меньшей мере одного наполнителя до получения композиции; и к способу лечения аутоиммунных заболеваний, включающему применение композиции, содержащей тригонеозид Ib и виценин-1, при необходимости вместе по меньшей мере с одним наполнителем, у субъекта, нуждающегося в лечении.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 показана структура тригонеозида Ib.
На фигуре 2 показана структура виценина-1.
На фигуре 3 показана ВЭЖХ хроматограмма 46% тригонеозида Ib и 6% виценина-1.
На фигуре 4 показана ВЭЖХ хроматограмма 76% тригонеозида Ib и 15% виценина-1.
На фигуре 5 показана ВЭЖХ хроматограмма 91% тригонеозида Ib и 5% виценина-1.
На фигуре 6 показаны изображения, полученные при гистопатологическом исследовании у крыс с индуцированным гломерулонефритом. Справа - БМК -контрольная группа; слева - группа с применением БМК + экспериментальная композиция (75 мг/кг); (1) пространство образования мочи; (2) разрушение клубочков; (3) набухание канальцев; (4) почечные цилиндры; (5) клеточная инфильтрация; (6) иммунологическая реакция гломерулонефрита.
Подробное описание изобретения
Настоящее описание относится к композиции, содержащей тригонеозид Ib и виценин-1, при необходимости вместе по меньшей мере с одним наполнителем.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения тригонеозид Ib находится в диапазоне концентрации примерно от 40 масс.% до 90 масс.%, а виценин-1 находится в диапазоне концентрации примерно от 1 масс.% до 20 масс.%.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения тригонеозид Ib и виценин-1 получены из растения пажитника сенного (Trigonella foenum-graecum).
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения наполнитель выбрано из группы, включающей гранулирующие агенты, связующие агенты, любриканты, дезинтегрирующие агенты, подсластители, красящие агенты, вкусоароматические агенты, агенты для образования оболочки, пластификаторы, консерванты, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, целлюлозные материалы и агенты для сферонизации, или любую их комбинацию.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция составлена в виде лекарственных форм, выбранных из группы, включающей таблетку, капсулу, пастилки, леденцы от кашля, порошок, сироп, раствор, аэрозоль, суспензию, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсию в твердых или мягких гелевых капсулах, сиропы, эликсиры, линименты, мази, кожный пластырь, фитоцевтики, нутрацевтики и пищевые продукты.
Настоящее описание также относится к способу приготовления композиции, содержащей тригонеозид Ib и виценин-1, при необходимости по меньшей мере с одним наполнителем, включающему этапы:
(a) получения хлопьев из семян пажитника,
(b) экстракции хлопьев семян пажитника смесью растворителей с последующей фильтрацией и концентрированием до получения полутвердой массы,
(c) растворения массы до получения прозрачного раствора,
(d) противоточной экстракции прозрачного раствора n-бутанолом до получения раствора, содержащего водный слой и слой бутанола,
(e) пропускание водного слоя через ионообменную смолу и колонку с адсорбентом, до получения элюата, содержащего тригонеозид Ib и виценин-1,
(f) очистки элюата до получения легкосыпучего порошка, и
(g) при необходимости, добавление по меньшей мере одного наполнителя до получения композиции.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения хлопья из семян получают с размером в диапазоне примерно от 1 мм до 5 мм, более предпочтительно 2 мм.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения смесь растворителей содержит алифатический спирт и воду в отношении примерно 1:1 до 9:1, более предпочтительно 4:1.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения алифатический спирт выбран из группы, содержащий метиловый спирт, этиловый спирт, пропиловый спирт и изопропиловый спирт, или любую их комбинацию.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения массу растворяют в деионизированной воде.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения очистку проводят до получения тригонеозида Ib с чистотой в диапазоне примерно от 90 до 95%, и виценина-1 с чистотой в диапазоне примерно от 90 до 95%.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения очистка включает этапы обработки буферным раствором с последующей обработкой спиртом или кислотой, и концентрирование до получения очищенного легкосыпучего порошка.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения концентрирование проводят при температуре в диапазоне примерно от 40°C до 80°C, более предпочтительно около 50°C.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит тригонеозид Ib в диапазоне концентрации примерно от 40 масс.% до 90 масс.%, и виценин-1 в диапазоне концентрации примерно от 1 масс.% до 20 масс.%.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения наполнитель выбран из группы, включающей гранулирующие агенты, связующие агенты, любриканты, дезинтегрирующие агенты, подсластители, красящие агенты, вкусоароматические агенты, агенты для образования оболочки, пластификаторы, консерванты, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, целлюлозные материалы и агенты для сферонизации или любую их комбинацию.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения аутоиммунных заболеваний, включающему применение композиции, содержащей тригонеозид Ib и виценин-1, при необходимости по меньшей мере с одним наполнителем, у субъекта, нуждающегося в лечении.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения аутоиммунное заболевание выбрано из группы, включающей болезнь Гудпасчера, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения субъект является животным или человеком.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, композицию применяют с суточной дозировкой в диапазоне примерно от 1 мг/кг до 100 мг/кг у животного, и примерно от 1 мг/кг до 50 мг/кг у человека.
Настоящее изобретение также относится к применению композиции, содержащей 40-90 масс.% тригонеозида Ib и 1-20 масс.% виценина-1, в лечении болезни Гудпасчера, гломерулонефрита, ревматоидного артрита, системной красной волчанки и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, путем предотвращения опосредованного аутоантителами повреждения органов. Способ получения специфической композиции, содержащей тригонеозид Ib и виценин-1, из семян пажитника, не известен в данной области техники. Уникальность способа, раскрытого в настоящем изобретении, заключается в экстракции композиции, специфически содержащей тригонеозид Ib и виценин-1. Дополнительную очистку проводят до получения тригонеозида Ib со степенью очистки 90-95% и виценина-1 со степенью очистки 90-95% для определения структуры и стандартизации композиции.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения тригонеозид Ib имеет молекулярную массу 906 и химическую формулу С44Н74О19.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения виценин-1 имеет молекулярную массу 564 и химическую формулу С26Н28О14.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения указанную композицию получают из растения пажитника сенного (Trigonella foenum-graecum).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция находится в форме, выбранной из группы, включающей таблетку, капсулу, пастилки, леденцы от кашля, порошок, сироп, раствор, аэрозоль, суспензию, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсию в твердых или мягких гелевых капсулах, сиропы, эликсиры, линимент, мазь, кожный пластырь, фитоцевтики, нутрацевтики и пищевые продукты.
Настоящее изобретение также относится к способу экстракции и очистки композиции, содержащей тригонеозид Ib и виценин-1 из пажитника сенного, и к этапам способа, включающим:
(a) экстракцию прозрачного раствора путем обезжиривания и удаления азотистых соединений, таких как алкалоиды, аминокислоты; и
(b) пропускание прозрачного раствора через катионообменную макропористую смолу и колонку с адсорбентом для элюции тригонеозида Ib и виценина-1; концентрирование элюата и дополнительную очистку.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция находится в диапазоне 40-90 масс.% тригонеозида Ib и 1-20 масс.% виценина-1.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, поскольку тригонеозид Ib и виценин-1 экстрагируют из семян пажитника, подразумевается, что композиция может содержать целлюлозный материал, содержащий полезные молекулы из семян пажитника в малых пропорциях, как видно по результатам ВЭЖХ (фигуры 3-5).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения экстракция прозрачного раствора из пажитника сенного на этапе (а) включает следующие этапы:
(i) получение хлопьев из семян пажитника;
(ii) экстракция хлопьев из семян растворителем;
(iii) фильтрация экстракта до получения прозрачного раствора;
(iv) концентрирование прозрачного раствора под вакуумом до получения полутвердой массы;
(v) растворение концентрированной массы до получения прозрачного раствора;
(vi) противоточная экстракция прозрачного раствора n-бутанолом для удаления жирных веществ.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения растворитель, используемый на этапе (b), является смесью воды и спирта, выбранного из группы, включающей метиловый спирт, этиловый спирт, пропиловый спирт и изопропиловый спирт, в диапазоне отношений от 1:1 до 9:1, и предпочтительно 4:1.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения экстракцию проводят в течение периода времени примерно от 8 часов до 12 часов, и предпочтительно около 10 часов.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения экстракцию проводят в температурном диапазоне примерно от 30°C до 40°C и предпочтительно около 35°C.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения экстракт концентрируют под вакуумом в диапазоне температуры примерно от 45°C до 55°C и предпочтительно около 50°C.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения концентрированную массу растворяют в деионизированной воде.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композицию, содержащую тригонеозид Ib и виценин-1, получают из прозрачного раствора на этапе (b) с применением следующих этапов:
(i) пропускание прозрачного водного слоя через катионообменную макропористую смолу и колонку с адсорбентом для элюции тригонеозидаШ и виценина-1;
(ii) концентрирование элюата и распылительной сушки.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения колонка с адсорбентом выбрана из группы, включающей кислую катионообменную макропористую смолу, Сефадекс LH-20, Dowex Optipore L493 или их эквивалент.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения элюцию колонки с адсорбентом проводят водой и этиловым спиртом в исходном отношении 30:70, с последующим сдвигом до отношения 5:95.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения элюцию колонки с адсорбентом проводят в течение примерно от 1 часа до 4 часов, предпочтительно около 2 часов.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения концентрированную массу сушат распылительной сушкой при температуре примерно от 110°C до 130°C, предпочтительно около 120°C.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу очистки тригонеозида Ib и к этапам способа, включающим:
(i) растворение концентрированного элюента в буферном растворе и удаление нерастворенных веществ фильтрацией;
(ii) промывание буферного раствора n-бутанолом;
(iii) концентрирование n-бутанольных фракций;
(iv) повторное растворение концентрированной фракции в растворителе; и
(v) пропускание полученного раствора через колонку с адсорбентом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения буферный раствор выбран из группы, включающей калия дигидрофосфат и соляную кислоту.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения раствором, используемым для повторного растворения, является этиловый спирт.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу очистки виценина-1 из n-бутанольного слоя, содержащего другие флавоноидные гликозиды, и к этапам способа, включающим:
(i) концентрирование под вакуумом;
(ii) промывание концентрата буферным раствором для удаления нерастворенных веществ;
(iii) концентрирование полученного раствора до половины объема и перемешивание;
(iv) фильтрация для извлечения неочищенных кристаллов; и
(v) дефлегмация неочищенных кристаллов с растворителем и фильтрация до получения виценина-1 со степенью очистки 95%.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения перемешивание концентрированной массы проводят в течение от 1 часа до 48 часов, предпочтительно в течение 24 часов.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения перемешивание концентрированной массы проводят при 30-40°C, предпочтительно при 35°C.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения растворитель, используемый при дефлегмации, является метанолом и метилендихлоридом в отношении 1:1.
Настоящее изобретение также относится к способу получения медикамента, содержащего композицию из 40-90 масс.% тригонеозида Ib и 1-20 масс.% виценина-1, при необходимости вместе по меньшей мере с одним наполнителем, и к способу применения эффективного количества указанной композиции для лечения и контроля аутоиммунных заболеваний, выбранных из группы, включающей болезнь Гудпасчера, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и контроля аутоиммунных заболеваний, выбранных из группы, включающей болезнь Гудпасчера, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения субъект выбран из группы, состоящей из животных и людей.
Далее настоящее изобретение разъясняется с помощью следующих примеров. Однако примеры не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
Пример 1
Из 1000 г семян пажитника с содержанием влаги менее 5% готовили хлопья толщиной 2 мм в вальцовке для изготовления хлопьев. Хлопьевидный материал экстрагировали в смеси растворителей (8 литров), содержащей этиловый спирт и воду в отношении 80:20, и пропускали через слой в течение периода 10 часов при 40°C с рециркуляцией элюента. Спустя 10 часов экстракт фильтровали через ткань с размером ячеек 200 меш для получения прозрачного раствора. Прозрачный раствор концентрировали до полутвердой массы под вакуумом при 50°C. Концентрированную массу растворяли в 5 литрах деионизированной воды до получения прозрачного раствора. Прозрачный водный раствор подвергали противоточной экстракции n-бутанолом. Прозрачный водный слой пропускали через колонку, содержащую 200 мл сильнокислотной катионообменной макропористой смолы в течение 2 часов. Прозрачную жидкость, выходящую с колонки, не содержащую аминокислот, белков, тригонеллина и других амфотерных соединений, концентрировали при 50°C и сушили распылительной сушкой при 120°C до получения легкосыпучего порошка, имеющего состав примерно 40-46 масс.% тригонеозида Ib и 1-6 масс.% виценина-1. Вариации в диапазоне состава связаны с сезонными изменениями. Выход составил примерно 60 г. ВЭЖХ анализ проводили при следующих условиях: колонка - длина 250 мм, диаметр 4,6 мм, Kromasil С18 RP 5 мкм; мобильная фаза - градиент воды: ацетонитрила в течение периода 20 мин, начиная от 75:25 до 65:35; скорость потока 1 мл/мин; длина волны детектора - 210 нм УФ. Результаты ВЭЖХ, показанные на фигуре 3, демонстрируют пик тригонеозида Ib на 2,2 мин и виценина-1 на 3,2 мин. Состав устанавливали посредством метода внешней стандартизации с применением очищенных образцов тригонеозида Ib, полученного в примере 4, и виценина-1 из примера 5.
Пример 2
Из 1000 г семян пажитника с содержанием влаги менее 5% готовили хлопья толщиной 2 мм в вальцовке для изготовления хлопьев. Хлопьевидный материал экстрагировали в смеси растворителей(8 литров), содержащей этиловый спирт и воду в отношении 70:30, и пропускали через слой в течение периода 10 часов при 35°C с рециркуляцией элюента. Спустя 10 часов экстракт фильтровали через ткань с размером ячеек 200 меш для получения прозрачного раствора. Прозрачный раствор концентрировали до полутвердой массы под вакуумом при 50°C. Концентрированную массу растворяли в 5 литрах деионизированной воды до получения прозрачного раствора. Прозрачный водный раствор подвергали противоточной экстракции n-бутанолом. Прозрачный водный слой пропускали через колонку, содержащую 200 мл сильнокислотной катионообменной макропористой смолы в течение 2 часов. Прозрачную жидкость, выходящую с колонки, не содержащую аминокислот, белков, тригонеллина и других амфотерных соединений, вновь пропускали через слой смолы, содержащий Dowex Optipore L493 или ее эквивалент, в течение 2 часов, и контролировали процесс адсорбции с помощью системы тонкослойной хроматографии, содержащей толуол, этилацетат, метанол и воду в отношении 6:3:6:1. Биоактивные соединения, контролируемые системой тонкослойной хроматографии, элюировались, когда в процессе элюции применяли 95% этиловый спирт. Эти фракции собирали, фильтровали и объединяли вместе, и концентрировали при 50°C до концентрации 65 масс.% тригонеозида Ib и 8-12 масс.% виценина-1. Вариации в диапазоне состава вызваны сезонными изменениями. Выход составил примерно 15 г. ВЭЖХ анализ проводили способом, описанным в примере 1. Состав устанавливали посредством метода внешней стандартизации с применением очищенных образцов тригонеозида Ib, полученного в примере 4, и виценина-1 из примера 5.
Пример 3
Из 1000 г семян пажитника с содержанием влаги менее 5% готовили хлопья толщиной 2 мм в вальцовке для изготовления хлопьев. Хлопьевидный материал экстрагировали в смеси растворителей (8 литров), содержащей этиловый спирт и воду в отношении 80:20, и пропускали через слой в течение 10 часов при 35°C с рециркуляцией элюента. Спустя 10 часов экстракт фильтровали через ткань с размером ячеек 200 меш для получения прозрачного раствора. Прозрачный раствор концентрировали до полутвердой массы под вакуумом при 50°C. Концентрированную массу растворяли в 5 литрах деионизированной воды до получения прозрачного раствора. Прозрачный водный раствор подвергали противоточной экстракции n-бутанолом. Прозрачный водный слой пропускали через колонку, содержащую 200 мл сильнокислотной катионообменной макропористой смолы в течение 2 часов. Прозрачную жидкость, выходящую с колонки, не содержащую аминокислот, белков, тригонеллина и других амфотерных соединений, вновь пропускали через слой смолы, содержащий DowexOptiporeL493 или ее эквивалент, в течение 2 часов, и контролировали процесс адсорбции с помощью системы тонкослойной хроматографии, содержащей толуол, этилацетат, метанол и воду в отношении 6:3:6:1. Биоактивные соединения, контролируемые системой тонкослойной хроматографии, элюировались, когда в процессе элюции применяли смесь этилового спирта и воды в отношении 70:30. Эти фракции собирали, фильтровали и объединяли вместе, и концентрировали при 50°C до концентрации 70-76 масс.% тригонеозида Ib и 15-18 масс.% виценина-1. Вариации в диапазоне состава вызваны сезонными изменениями. Выход составил примерно 9 г. ВЭЖХ анализ проводили способом, описанным в примере 1, и итоговая хроматограмма показана на фигуре 4. Состав устанавливали посредством метода внешней стандартизации с применением очищенных образцов тригонеозида Ib, полученного в примере 4, и виценина-1 из примера 5.
Очищенные стандарты тригонеозида Ib и виценина-1 не поставляются в качестве контрольных стандартов. Поэтому с целью выяснения структуры и стандартизации состава проводили пример 4 и пример 5 для выделения очищенных образцов тригонеозида Ib и виценина-1.
Пример 4
Композиции из примеров 1-3 растворяли в 300 мл 50 мМ буферного раствора калия дигидрофосфата, и отделяли фильтрацией нерастворенные вещества. Буферный раствор трижды промывали n-бутанолом (75 мл × 3), и каждую из трех фракций концентрировали независимо. Фракции 1, 2 и 3 показали чистоту 85, 68 и 40% тригонеозида Ib, соответственно. Порошковый тригонеозид Ib с чистотой 85%, составивший около 10% исходной массы, растворяли в этиловом спирте и пропускали через слой сефадекса LH-20, с объемом слоя 125 мл; и фракции собирали, и анализировали в них содержание чистого тригонеозида Ib. Фракцию чистого тригонеозида Ib. концентрировали до получения примерно 90-95%) чистоты, благоприятной для определения структуры. Выход составил примерно 0,2% исходной массы, с получением кристаллического грязно-белого порошка. ВЭЖХ анализ проводили с помощью способа, описанного в примере 1, и итоговая хроматограмма показана на фигуре 5.
Точка плавления составила 220°C, и ЖХ-МС анализ подтвердил массу 906 (M+Na=929). Присутствие фуростаноловой сапониновой структуры было подтверждено с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) со смесью толуол, этилацетат, метанол и вода в отношении 6:3:6:1, последующее распыление 5% анизальдегида - серной кислоты и нагревание до 110°C в течение 15 минут показало единственное зеленовато-коричневое пятно. 13С ЯМР анализ в CD3OD (100 МГц): δС (имп./мин) 440,43(С-1), 710,6(С-2), 850,8(С-3), 340,9(С-4), 440,4(С-5), 280,4(С-6), 300,78(С-7), 340,1(С-8), 510,7(С-9), 360,9(С-10), 220,0(С-11), 390,6(С-12), 410,8(С-13), 570,8(С-14), 320,8(С-15), 820,4(С-16), 650,06(С-17), 160,9(С-18), 120,08(С-19), 400,8(С-20), 160,3(С-21), 1140,0(С-22), 380,5(С-23), 280,9(С-24), 340,9(С-25), 760,0(С-26), 170,6(С-27); Глюкоза-I: 1020,35(С-1′), 750,1(С-2′), 790,3(С-3′), 730,7(С-4′), 770,0(С-5′), 700,6(С-6′); Ксилоза: 1040,57(С-1″), 760,05(С-2″), 780,08(C-3″), 720,4(С-4″), 670,0(С-5″); Глюкоза-II: 1030,0(С-1′″), 760,5(С-2″′), 790,7(С-3″′), 720,1(С-4″′), 820,43(С-5″′), 620,8(С-6″′); 1Н ЯМР анализ в CD3OD: 00,744 (19-Н3), 00,869 (18-Н3), 00,959 (27-Н3), 10,05 (5-Н), 10,51 (21-Н3), 20,06 (25-Н), 20,206 (20-Н), 30,48, 40,05 (26-Н2), 30,699 (3-Н), 40,14 (2-Н), 40,04, 50,1 (6′-Н2); [α]D 24 (с=00,37, Пиридин): -410,9°.
Пример 5
Примерно 8000 мл n-бутанольного слоя, содержащего другие флавоноидные гликозиды из примеров 1-3, концентрировали при 50°C с применением вакуумного испарителя до 400 мл. Этот раствор промывали дважды 50 мМ раствором калия дигидрофосфата, а затем 500 мл 1% водного раствора соляной кислоты. На этой стадии нерастворимые вещества выпадали в осадок в виде желтого аморфного порошка. Вышеуказанный раствор концентрировали до половины объема и перемешивали в течение 24 часов при 30-35°C для обеспечения выпадения в осадок и удаления фильтрацией кристаллов других флавоноидных гликозидов. Эти неочищенные кристаллы дефлегмировали в смеси из метанола и метилен-дихлорида 1:1 при 15°C в течение 3 часов и фильтровали при 5°C для получения виценина-1 с чистотой 95%. Выход составил примерно 10,8 г.
Точка плавления составила 215°C при разрушении, а ЖХ-МС анализ подтвердил массу 564 (М+Н=565). Наличие флавоноидной гликозидной структуры дополнительно было подтверждено тонкослойной хроматографией (ТСХ) с применением смеси толуол, этилацетат, метанол и вода в отношении 6:3:6:1, последующее распыление 5% метанола - серной кислоты и нагревание до 110°C в течение 15 минут показало единственное желтое пятно. 13С ЯМР анализ CD3OD (100 МГц): δС (имп./мин) 1640,57(С-2), 1030,05(С-3), 1820,7(С-4), 1610,4(С-5), 1080,55(С-6), 1580,7(С-7), 1040,1(С-8), 1550,5(С-9), 1030,1 (С-10), 1220,0(С-1′), 1290,2(С-2′), 1160,45(С-3′), 1610,6(С-4′), 1160,29(С-5′), 1290,1(С-6′); Ксилоза: 740,6(С-1″), 700,5(С-2″), 790,3(С-3″), 700,7(С-4″), 680,9(С-5″); Глюкоза: 710,76(С-1′″), 700,99(С-2′″), 790,67(С-3′″), 700,05(С-4″′), 820,35(С-5′″), 610,6(С-6′″); 1Н ЯМР анализ в ДМСО-d6 (при 25°C): Ароматический протон, соответствующий флавоновому протону в кольце - [60,79, 60,8; 70,936, 70,949; 60,897, 60,951; 80,0, 80,031], протоны Сахаров - 6-С-ксилозид от 30,09 до 40,65 и 8-С-глюкозид от 30,29 до 40,77.
Пример 6
В одном варианте осуществления настоящего изобретения 1 г 76% тригонеозида Ib и 15% виценина-1 смешивали с 14 г 91% тригонеозида Ib и 5% виценина-1 до получения композиции, содержащей 15 г из 90% тригонеозида Ib и 50,7% виценина-1. Этот пример демонстрирует способ получения необходимой композиции, содержащей 40-90 масс.% тригонеозида Ib и 1-20 масс.% виценина-1, путем смешивания различных композиций, содержащих различные концентрации указанных компонентов. Специалисту в данной области техники необходимо понять, что композиция, полученная в соответствии с настоящим изобретением, может быть обеспечена путем смешивания компонентов тригонеозида Ib и виценина-1, полученных либо путем экстракции из растительных источников, либо путем химического синтеза указанных компонентов. Таким образом, пажитник не является единственным источником для получения указанной композиции. Ее можно получить путем смешивания синтезированных компонентов тригонеозида Ib и виценина-1.
Далее, композиция может также быть получена путем смешивания компонентов, тригонеозида Ib и виценина-1, как показано в примерах, описанных в настоящем изобретении.
Экспериментальную композицию, содержащую 40-90 масс.% тригонеозида Ib и 1-20 масс.% виценина-1, полученных способами, описанными в вышеуказанных примерах, дополнительно тестировали на физиологическую активность в следующих примерах.
Пример 7. Активность при гломерулонефрите, индуцированном у крыс
Гломерулонефрит является основной причиной почечной недостаточности и гибели от аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Гудпасчера. Это исследование проводили для оценки эффекта экспериментальной композиции, содержащей 76 масс.% тригонеозида Ib и 15 масс.% виценина-1 на крысиной модели анти-БМК индуцированного серповидного гломерулонефрита.
Самцов крыс линии Вистар 180-220 г разделяли на группы по 6 животных в каждой. Гломерулонефрит индуцировали, как описано Chen et al. (2004), путем первой подкожного введения крысиного IgG (5 мг) в полном адъюванте Фрейнда (ПАФ) с последующим внутривенным введением БМК (0,5 мл) спустя 5 суток. Животные в опытной группе получали экспериментальную композицию (75 мг/кг) перорально дважды в сутки в течение 28 суток. Животные в БМК контрольной группе не получали какого-либо лечения. Третью группу животных без индукции гломерулонефрита и лечения использовали в качестве нормального контроля. Диурез измеряли и анализировали перед индукцией гломерулонефрита и после завершения лечения. На 28 сутки животных умерщвляли для гистопатологического исследования почек и легких.
| Таблица 1 | |||
| Влияние на экскрецию белка с мочой в сутки у крыс с индуцированным гломерулонефритом (в мг/сутки, среднее значение ± стандартная ошибка среднего значения) | |||
| Период лечения | Нормальный контроль | БМК контроль | БМК + экспериментальная композиция (75 мг/кг) |
| Базовая линия | 60,08±10,34 | 80,18±00,46 | 50,55±00,48 |
| 28 сутки | 50,48±10,1 | 200,35±20,66### | 70,11±00,62∗∗∗ |
| При этом n=5; данные анализировали путем двухстороннего дисперсионного анализа, с последующим апостериорным анализом Бонферрони; ###Р<00,001 по сравнению с нормальной контрольной группой в соответствующие сутки; ∗∗∗Р<00,001 по сравнению с БМК контрольной группой в соответствующие сутки. | |||
Экскреция белка с мочой в сутки (мг/сутки) у животных в БМК контрольной группе на 28 сутки была увеличена более чем в три раза, по сравнению с базовой линией. Повышение экскреции белка с мочой является индикатором снижения функции почек. Лечение экспериментальным лекарством полностью нормализовало экскрецию белка с мочой, поддерживая ее на базовой линии.
| Таблица 2 | |||
| Гистопатологическое исследование почек на 28 сутки | |||
| Параметры | Нормальный контроль | БМК контроль | БМК + экспериментальная композиция (75 мг/кг) |
| Деструкция клубочков | -- | +++ | + |
| Набухание канальцев | -- | +++ | + |
| Почечные цилиндры | -- | +++ | -- |
| Клеточная инфильтрация | -- | +++ | + |
| Классификация патологических изменений: тяжелые (+++); средние (++); слабые (+) отсутствуют (--). | |||
Изображения гистопатологии почек крыс с индуцированным гломерулонефритом приведены на фигуре 6. Животные, у которых применяли экспериментальную композицию, показали отсутствие почечных цилиндров вместе с существенно меньшей деструкцией клубочков, набуханием канальцев и клеточной инфильтрацией, по сравнением с БМК контрольной группой. Таким образом, развитие патологических состояний существенно снижалось при лечении экспериментальной композицией.
| Таблица 3 | |||
| Гистопатологическое исследование легких на 28 сутки | |||
| Параметры | Нормальный контроль | БМК контроль | БМК + экспериментальная композиция (75 мг/кг) |
| Утолщение интерстиция | -- | +++ | + |
| Инфильтрация лимфоцитов, макрофагов и моноцитов в интерстиций | -- | +++ | + |
| Экстравазация эритроцитов в интерстиций | -- | +++ | -- |
| Утолщение альвеолярной стенки | -- | ++ | + |
| Увеличение длины альвеолярной перегородки | -- | ++ | -- |
| Классификация патологических изменений: тяжелые (+++); средние (++); слабые (+); отсутствуют (--). | |||
Также исследовали патологические эффекты анти-БМК антител в отношении альвеолярной базальной мембраны в легких. Гистопатологическое исследование в легких животных в БМК-контрольной группе показало существенное повышение толщины альвеолярной стенки, увеличение длины альвеолярной перегородки вдоль утолщенного легочного интерстиция, тяжелое воспаление по признакам инфильтрации лимфоцитов, макрофагов и моноцитов в интерстиции, и выраженную экстравазацию эритроцитов в интерстиций. Животные, леченные экспериментальной композицией, продемонстрировали существенное снижение всех вышеуказанных патологических признаков, что указывало на благоприятную активность экспериментальной композиции в предотвращении повреждения легких антителами.
Экспериментальная композиция эффективно снижала повреждение почек и легких, индуцированное анти-БМК антителами, активность которых подтверждена у пациентов при болезни Гудпасчера, характеризующейся гломерулонефритом и легочной геморрагией. Таким образом, экспериментальная композиция пригодна для лечения анти-БМК заболеваний, таких как гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, и т.д.
Пример 8. Противовоспалительная активность экспериментальной композиции
Данный анализ проводили для оценки активности экспериментальной композиции, содержащей 65 масс.% тригонеозида Ib и 10 масс.% виценина-1, для подавления воспаления, индуцированного простагландинами. Самцам крыс линии Вистар с массой тела 180-220 г предварительно давали экспериментальную композицию. Спустя час после предварительного введения композиции, проводили субплантарную инъекцию 0,1 мл 1% раствора каррагенина в правую заднюю конечность. Измеряли индуцированный отек конечности с применением плетизмометра (UGO Basile 7140). Ингибирование отека конечности спустя 3 часа продемонстрировало противовоспалительное действие.
Ингибирование отека конечности рассчитывали в виде процентного изменения среднего значения объема конечности в контрольной группе и группе, леченной экспериментальной композицией. Отек конечности, индуцированный каррагенином, был существенно уменьшен при использовании экспериментальной композиции спустя 2 и 3 часа.
| Таблица 4 | |||
| Ингибирование отека конечности, индуцированного каррагенином, % | |||
| Время после введения каррагенина | Доза | Ингибирование отека конечности спустя 2 часа, % | Ингибирование отека конечности спустя 3 часа, % |
| Нормальный контроль | - | - | - |
| Экспериментальная композиция | 5 мг/кг | 410,56∗ | 400,49∗∗∗ |
| 10 мг/кг | 490,74∗∗ | 360,05∗∗ | |
| 25 мг/кг | 770,76∗∗∗ | 630,72∗∗∗ | |
| При этом n=6; данные анализировали путем двухстороннего дисперсионного анализа, с последующим апостериорным анализов Бонферрони; ∗∗∗P<00,001, ∗∗P<00,01 и ∗P<00,05, по сравнению с группой нормального контроля, в соответствующие моменты времени. | |||
Пример 9. Ингибирование цитокинов in vitro с помощью экспериментальной композиции
Липополисахарид (ЛПС) является компонентом грамотрицательных бактерий, который может индуцировать избыточную продукцию оксида азота, который, в свою очередь, стимулирует секрецию цитокинов. Систему мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) стимулировали с помощью ЛПС для экспрессии ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α. Исследовали активность экспериментальной композиции в ингибировании высвобождения этих провоспалительных цитокинов. Экспериментальная композиция продемонстрировала значительную ингибирующую активность против секреции провоспалительных цитокинов.
| Таблица 5 | ||
| Значение ЕС50 ингибирования цитокинов (мкг/мл) | ||
| Экспериментальная композиция, содержащая 76% тригонеозида Ib и 15% виценина-1 | Экспериментальная композиция, содержащая 46% тригонеозида Ib и 5% виценина-1 | |
| ИЛ-1β | 94 | 211 |
| ИЛ-6 | 95 | 42 |
| ФНО-α | 58 | 133 |
Пример 10: Антиартритическое действие экспериментальной композиции
Антиартритическую активность изучали путем введения полного адъюванта Фрейнда (ПАФ) в конечность крысы=, и измерения формирования отека и процентного ингибирования объема конечности по сравнению с конечностью, в которую не проводилась инъекция.
Самцам крыс линии Вистар с массой тела 190-250 г вводили 0,1 мл ПАФ субплантарно в левую заднюю конечность. 0,1 мл раствора ПАФ содержал 6 мг полной фракции Mycobacterium Butyrium (Difco), суспендированной в тяжелом парафиновом масле (Merck). Локальный отек формировался спустя несколько часов. Лечение экспериментальным соединением проводили с 13-го дня по 21-е сутки после введения ПАФ. Объем задней конечности, в которую не проводили инъекцию, регистрировали с применением плетизмометра (UGO Basile 7140).
Процентное ингибирование воспаления в конечности, в которую не проводили инъекцию, измеряли, сравнивая объем конечности в ПАФ контрольной группе и объем конечности у леченных животных. Значительное снижение отека сустава, индуцированного ПФА, наблюдали на 5-е сутки (18-е сутки) и 8-е сутки (21-е сутки) после начала лечения экспериментальной композицией. Экспериментальная композиция продемонстрировала почти 80% снижение артрита.
| Таблица 6 | |||
| Процентное снижение ПФА-индуцированного артрита | |||
| Группы лечения | Доза | 18-е сутки | 21-е сутки |
| Нормальный контроль | - | - | - |
| Целекоксиб | 10 мг/кг | 580,97±350,93∗∗∗ | 810,24±220,35∗∗∗ |
| Экспериментальная композиция, содержащая 46% тригонеозида Ib и 5% виценина-1 | 50 мг/кг | 190,78±450,01 | 410,63±180,64 |
| 100 мг/кг | 90,06±320,89 | 780,47±220,55∗∗∗ | |
| 200 мг/кг | 170,93±440,05 | 390,81±180,76 | |
| Экспериментальная композиция, содержащая 76% тригонеозида Ib и 15% виценина-1 | 10 мг/кг | 530,86±80,8∗∗∗ | 490,27±80,69∗∗∗ |
| 25 мг/кг | 490,36±120,27∗∗∗ | 570,59±90,37∗∗∗ | |
| 50 мг/кг | 570,56±100,12∗∗∗ | 800,25±100,59∗∗∗ | |
| При этом n=6; данные анализировали путем двухстороннего дисперсионного анализа, с последующим апостериорным анализом Бонферрони; ##Р<00,01 по сравнению с группой нормального контроля в соответствующие сутки, ∗∗∗Р<00,001 по сравнению с ПФА контрольной группой в соответствующие сутки. | |||
Пример 11. Несистематическое исследование экспериментальной композиции у пациентов с ревматоидным артритом
Перспективное исследование проводили у 5 больных с ревматоидным артритом (РА) в возрасте 45-60 лет. Пациенты применяли капсулы с экспериментальной композицией с дозировкой 500 мг дважды в сутки в течение 1 года, и эффективность экспериментальной композиции анализировали на основе зарегистрированных результатов в опросном листе состояния здоровья(НАО), опубликованном Kumar et al. (Rheumatology, Vol.41, pp.1457-1459, 2002).
| Таблица 7 | ||||||||||
| Опросный лист состояния здоровья больных ревматоидным артритом | ||||||||||
| Повседневная активность | Пациент 1 | Пациент 2 | Пациент 3 | Пациент 4 | Пациент 5 | |||||
| До | После | До | После | До | После | До | После | До | После | |
| Можете ли одеваться самостоятельно, включая надевание сари/шаровар/ дхоти/пижамы, и застегивать пуговицы? | 1 | 0 | 2 | 1 | 3 | 1 | 3 | 2 | 2 | 1 |
| Можете ли покидать постель? | 1 | 0 | 3 | 2 | 3 | 1 | 3 | 2 | 2 | 1 |
| Можете ли донести полную чашку или стакан до рта? | 1 | 0 | 2 | 1 | 2 | 1 | 3 | 2 | 1 | 0 |
| Можете ли гулять на ровной дороге? | 1 | 0 | 2 | 1 | 3 | 1 | 3 | 2 | 2 | 1 |
| Можете ли мыться и вытираться? | 1 | 0 | 2 | 1 | 2 | 1 | 3 | 2 | 2 | 1 |
| Можете ли приседать или сидеть, скрестив ноги, на полу? | 2 | 1 | 3 | 2 | 3 | 2 | 3 | 3 | 3 | 2 |
| Можете ли наклониться, чтобы подобрать одежду с пола? | 2 | 1 | 3 | 2 | 3 | 2 | 3 | 3 | 2 | 1 |
| Можете ли открыть и закрыть кран? | 1 | 0 | 2 | 1 | 2 | 1 | 3 | 2 | 2 | 1 |
| Можете ли войти и выйти из повозки или автомобиля? | 1 | 1 | 3 | 2 | 3 | 1 | 3 | 2 | 2 | 1 |
| Можете ли совершить прогулку длиной в 3 километра? | 2 | 1 | 3 | 3 | 3 | 2 | 3 | 2 | 3 | 2 |
| Ходите ли на рынок? | 0 | 0 | 1 | 1 | 3 | 1 | 3 | 2 | 2 | 1 |
| Можете ли подняться по лестнице? | 2 | 1 | 3 | 2 | 3 | 2 | 3 | 3 | 2 | 2 |
| Показатели нарушения функций | 10,25 | 0,42 | 20, 42 | 10,58 | 20, 75 | 10,33 | 30, 0 | 20,25 | 20, 08 | 10,17 |
| Шкала (0-3):0 - без затруднений; 1 - с некоторым затруднением, 2-е трудом, 3 - неспособность. Показатели нарушения функций рассчитаны как сумма всех показателей, деленная на 12. | ||||||||||
Показатели индивидуального опроса состояния здоровья пациентов при несистематическом исследовании перед началом применения экспериментальной композиции и спустя 1 год лечения приведены в Таблице 7. Показатель нарушения функций рассчитывали как сумму всех показателей, деленную на 12. У всех пациентов показано улучшение показателей нарушения функций. В начале исследования у 4 из 5 пациентов отмечены тяжелые нарушения, с показателями от 2 до 3. После 12 месяцев лечения экспериментальной композицией только у одного из 5 пациентов отмечены тяжелые нарушения со значением по шкале от 2 до 3. Отмечено существенное улучшение повседневной активности, и у пациентов отмечена более 90% восприимчивость к экспериментальной композиции. Таким образом, было установлено, что экспериментальная композиция является безопасной и пригодной в лечении больных ревматоидным артритом.
Пример 12. Рецептура экспериментальной композиции
Капсулы в примере 11 готовили путем гранулирования экспериментальной композиции, содержащей 76 масс.% тригонеозида Ib и 15 масс.% виценина-1, путем смешивания 10,5 масс.% микрокристаллической целлюлозы, 1 масс.% дезинтегранта -прежелатинизированного крахмала, 0,5 масс.% кросповидона и 0,5 масс.% антиадгезивного агента магния стеарата. Гранулами смеси заполняли капсулы.
Подобную рецептуру из экспериментальной композиции из 40-90 масс.% тригонеозида Ib и 1-20 масс.% виценина-1 можно изготовить путем добавления наполнителя, выбранного из перечня, включающего следующее: гранулирующие агенты, связующие агенты, любриканты, дезинтегранты, подсластители, красители, вкусоароматические агенты, агенты для образования оболочки, пластификаторы, консерванты, суспендирующие агенты, эмульгаторы, сферонизаторы, и любые их комбинации. Тип рецептуры можно выбрать из группы, состоящей из таблетки, капсулы, пастилок, леденцов против кашля, порошка, сиропа, раствора, аэрозоля, суспензии, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии в твердых или мягких гелевых капсулах, сиропов, эликсиров, линиментов, мазей, кожных пластырей, фитоцевтиков, нутрацевтиков и продуктов питания. В зависимости от пути применения, можно использовать различные наполнители/носители. Специалисты в данной области техники могут выбрать подходящую рецептуру экспериментальной композиции для лечения аутоиммунных заболеваний, в частности болезни Гудпасчера, гломерулонефрита, ревматоидного артрита, системной красной волчанки и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.
Пример 13. Несистемное исследование у больных системной красной волчанкой
Перспективное исследование проводили у 3 пациентов с диагнозом системная красная волчанка (СКВ) в возрасте 35-50 лет в течение периода 6 месяцев. Экспериментальную рецептуру композиции, как описано в примере 12, применяли в капсулах по 500 мг капсулы дважды в сутки. Активность экспериментальной композиции контролировали путем анализа лабораторных параметров и индекса суточной активности.
Лечение экспериментальной композицией существенно улучшало функцию почек, параметры крови, вместе со снижением боли в суставах, алопеции, покраснения кожи и стоматита. Эти результаты подтверждались улучшением по шкале расчета индекса активности СКВ (SLEDAI) от 20 в начале лечения до 10 в конце лечения у пациента 1. Подобное улучшение наблюдалось у пациента 2 до 10 до 6, и у пациента 3 от 12 до 8 после 6 месяцев лечения. Таким образом, было установлено, что композиция является пригодной для лечения и контроля СКВ.
Пример 14. Активность экспериментальной композиции против идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП)
У мышей линии Balb-c проверяли, находится ли базовый уровень тромбоцитов в физиологических пределах, и разделяли их на три группы. Идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП) индуцировали путем интраперитонеальной инъекции 4 мкг крысиных антител к мышиному интегрину αIIb животным в ИТП контрольной группе и группе лечения экспериментальной композицией. Животные в опытной группе получали 75 мг/кг экспериментальной композиции, содержащей 76 масс.% тригонеозида Ib и 15 масс.% виценина-1 за один час перед индукцией ИТП. У животных в группе нормального контроля не индуцировали ИТП и не проводили какого-либо лечения. Спустя 3 часа после индукции ИТП у животных отбирали кровь во всех группах для определения количества тромбоцитов.
| Таблица 8 | |
| Влияние экспериментальной композиции на количество тромбоцитов | |
| Группа лечения | Снижение количества тромбоцитов, % |
| Нормальный контроль | 22% |
| Контроль ИТП | 60% |
| Экспериментальная композиция (75 мг/кг) + ИТП | 160,5% |
Животные, леченные экспериментальной композицией, продемонстрировали существенно менее выраженное снижение количества тромбоцитов до 160,5% по сравнению с 60% в группе контрольных животных с ИТП после применения антитромбоцитарных антител. Животные в нормальной контрольной группе также показали снижение количества тромбоцитов до 22%. Это снижение было связано с последующим извлечением крови для анализа числа тромбоцитов.
Указанный пример демонстрирует, что экспериментальная композиция является эффективной против антитело-опосредованного снижения количества тромбоцитов, и таким образом, является пригодной для лечения и контроля ИТП и/или тромбоцитопении.
Claims (17)
1. Композиция для лечения аутоиммунных заболеваний, состоящая из тригонеозида Ib и виценина-1, при необходимости вместе по меньшей мере с одним наполнителем, в которой концентрация тригонеозида Ib находится в диапазоне от 40 мас.% до 90 мас.%, а концентрация виценина-1 находится в диапазоне от 1 мас.% до 20 мас.%.
2. Композиция по п.1, в которой тригонеозид Ib и виценин-1 получены из растения пажитника сенного (Trigonella foenum-graecum).
3. Композиция по п.1, в которой наполнитель выбран из группы, включающей гранулирующие агенты, связующие агенты, лубриканты, дезинтегранты, подсластители, красители, вкусоароматические агенты, агенты для создания оболочки, пластификаторы, консерванты, суспендирующие агенты, эмульгаторы, целлюлозный материал и агенты для сферонизации, или любую их комбинацию.
4. Композиция по п.1, изготовленная в виде лекарственных форм, выбранных из группы, включающей таблетку, капсулу, пастилку, порошок, сироп, раствор, аэрозоль, суспензию, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсию в твердых или мягких капсулах, сиропы, эликсиры, линимент, мазь, кожный пластырь и фитоцевтики.
5. Способ приготовления композиции, состоящей из тригонеозида Ib и виценина-1, при необходимости, по меньшей мере, с одним наполнителем, включающий этапы:
(a) получение хлопьев из семян пажитника,
(b) экстракцию хлопьев семян пажитника смесью растворителей, содержащей алифатический спирт и воду в отношении от 1:1 до 9:1, в которой алифатический спирт выбран из группы, включающей метиловый спирт, этиловый спирт, пропиловый спирт и изопропиловый спирт, или любые их комбинации, с последующей фильтрацией и концентрированием до получения полутвердой массы,
(c) растворение массы до получения прозрачного раствора,
(d) противоточную экстракцию прозрачного раствора n-бутанолом до получения раствора, содержащего водный слой и слой бутанола,
(e) пропускание водного слоя через ионообменную смолу и колонку с адсорбентом, до получения элюата, содержащего тригонеозид Ib и виценин-1,
(f) очистку элюата до получения легкосыпучего порошка, и
(g) при необходимости, добавление по меньшей мере одного наполнителя до получения композиции.
(a) получение хлопьев из семян пажитника,
(b) экстракцию хлопьев семян пажитника смесью растворителей, содержащей алифатический спирт и воду в отношении от 1:1 до 9:1, в которой алифатический спирт выбран из группы, включающей метиловый спирт, этиловый спирт, пропиловый спирт и изопропиловый спирт, или любые их комбинации, с последующей фильтрацией и концентрированием до получения полутвердой массы,
(c) растворение массы до получения прозрачного раствора,
(d) противоточную экстракцию прозрачного раствора n-бутанолом до получения раствора, содержащего водный слой и слой бутанола,
(e) пропускание водного слоя через ионообменную смолу и колонку с адсорбентом, до получения элюата, содержащего тригонеозид Ib и виценин-1,
(f) очистку элюата до получения легкосыпучего порошка, и
(g) при необходимости, добавление по меньшей мере одного наполнителя до получения композиции.
6. Способ по п.5, в котором хлопья из семян получают размером от 1 мм до 5 мм, предпочтительно 2 мм.
7. Способ по п.5, в котором смесь растворителей содержит алифатический спирт и воду в отношении 4:1.
8. Способ по п.5, в котором массу растворяют в деионизированной воде.
9. Способ по п.5, в котором очистку проводят до получения тригонеозида Ib с чистотой в диапазоне от 90% до 95% и виценина-1 с чистотой в диапазоне от 90% до 95%.
10. Способ по п.5, в котором очистка включает этапы обработки буферным раствором с последующей обработкой спиртом или кислотой и концентрирования до получения очищенного легкосыпучего порошка.
11. Способ по п.5, в котором концентрирование проводят при температуре от 40°C до 80°C, предпочтительно около 50°C.
12. Способ по п.5, в котором композиция содержит тригонеозид Ib в диапазоне концентрации от 40 мас.% до 90 мас.% и виценин-1 в диапазоне концентрации от 1 мас.% до 20 мас.%.
13. Способ по п.5, в котором наполнитель выбран из группы, включающей гранулирующие агенты, связующие агенты, лубриканты, дезинтегранты, подсластители, красители, вкусоароматические агенты, агенты для создания оболочки, пластификаторы, консерванты, суспендирующие агенты, эмульгаторы, целлюлозный материал и агенты для сферонизации, или любую их комбинацию.
14. Способ лечения аутоиммунных заболеваний, включающий введение композиции, состоящей из тригонеозида Ib и виценина-1, при необходимости вместе по меньшей мере с одним наполнителем, в которой концентрация тригонеозида Ib находится в диапазоне от 40 мас.% до 90 мас.%, а концентрация виценина-1 находится в диапазоне от 1 мас.% до 20 мас.%, субъекту, нуждающемуся в лечении.
15. Способ по п.14, в котором аутоиммунное заболевание выбрано из группы, включающей болезнь Гудпасчера, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру.
16. Способ по п.14, в котором субъект является животным или человеком.
17. Способ по п.14, в котором композицию вводят в суточной дозе от 1 мг/кг до 100 мг/кг у животного и от 1 мг/кг до 50 мг/кг у человека.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1367MU2011 | 2011-05-02 | ||
| IN1367/MUM/2011 | 2011-05-02 | ||
| PCT/IB2011/052592 WO2012150486A1 (en) | 2011-05-02 | 2011-06-15 | A composition for treating autoimmune disorders and methods thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013153238A RU2013153238A (ru) | 2015-06-10 |
| RU2575585C2 true RU2575585C2 (ru) | 2016-02-20 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1900356A1 (de) * | 2006-09-08 | 2008-03-19 | Arcon International GmbH | Bockshornkleesamenextrakt |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1900356A1 (de) * | 2006-09-08 | 2008-03-19 | Arcon International GmbH | Bockshornkleesamenextrakt |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| TIMEA VARJAS "The effect of fenugreek on the gene expression of arachidonic acid metabolizing", Phytotherapy research, 2011 feb., N25(2), стр.221. * |
| МИНИНА С. А. "Химия и технология фитопрепаратов", 2009, стр.462, 88-89, 170. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации N.117 "О порядке экспертизы и гигиенической сертификации биологически активных добавок к пище" от 15.04.1997. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Murugaiyah et al. | Mechanisms of antihyperuricemic effect of Phyllanthus niruri and its lignan constituents | |
| Liu et al. | Influence of co-administrated sinomenine on pharmacokinetic fate of paeoniflorin in unrestrained conscious rats | |
| Bao et al. | Therapeutic effects of Smilax glabra and Bolbostemma paniculatum on rheumatoid arthritis using a rat paw edema model | |
| Wu et al. | Anti-hyperuricemia effects of allopurinol are improved by Smilax riparia, a traditional Chinese herbal medicine | |
| Li et al. | Physicochemical properties and laxative effects of polysaccharides from Anemarrhena asphodeloides Bge. in loperamide-induced rats | |
| US20050170028A1 (en) | Polysaccharide extract from Lycium barbarum as neuroprotective agent against beta-amyloid peptide neurotoxicity | |
| WO2006114019A1 (en) | Polysaccharide extract from lycium barbarum as neuroprotective agent against beta-amyloid peptide neurotoxicity | |
| Ma et al. | Chemical characterization of polysaccharides isolated from scrophularia ningpoensis and its protective effect on the cerebral ischemia/reperfusin injury in rat model | |
| WO2010032269A2 (en) | Anti-inflammatory activity of the iridoid glycosides | |
| EP2214790A1 (en) | Extract of fraxinus excelsior seeds and therapeutic applications therefor | |
| Sun et al. | Si-Ni-San, a traditional Chinese prescription, and its active ingredient glycyrrhizin ameliorate experimental colitis through regulating cytokine balance | |
| CA2833324C (en) | A composition for treating autoimmune disorders and methods thereof | |
| Zhang et al. | Fucoidan inhibits the development of proteinuria in active Heymann nephritis | |
| TWI434696B (zh) | 用於下調促發炎指標的組成物 | |
| Zhang et al. | Simiao San alleviates hyperuricemia and kidney inflammation by inhibiting NLRP3 inflammasome and JAK2/STAT3 signaling in hyperuricemia mice | |
| RU2575585C2 (ru) | Композиция для лечения аутоиммунных заболеваний и способы, связанные с ней | |
| WO2007079695A1 (fr) | Extrait de xanthoceras sorbifolia bunge et extraction et utilisation | |
| CN105777854A (zh) | 硫酸依替米星的药物组合物及其在生物医药中的应用 | |
| Gan et al. | Volatile Oil of Platycladus Orientalis (L.) Franco Leaves Exerts Strong Anti-inflammatory Effects via Inhibiting the IκB/NF-κB Pathway | |
| Ikram et al. | Antidiabetic and hypolipidemic effects of the different fractions of methanolic extracts of Entada phaseoloides (L.) Merr. In alloxan induced diabetic mice | |
| KR102499893B1 (ko) | 삼백초 분획물을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| Sultana et al. | Antihyperglycemic and antihyperlipidemic effects of Stephania japonica (Thunb.) Miers. Tenril in alloxan induced diabetic mice | |
| Kim et al. | Ginsenoside F2 Restrains Hepatic Steatosis and Inflammation by Altering the Binding Affinity of Liver X Receptor Coregulators | |
| Dashputre et al. | Adaptogenic activity of isolated fractions of Tecomella UndulataL. bark extractin acute and chronic stress-induced experimental animal models | |
| GHOSH et al. | An Evaluation & Comparison study of Oral Ayurvedic formulation ‘Kokilaksha Kashayam’for Anti-inflammatory and Analgesic properties. |