TW201119668A - Peptidic GLP-2 agonists - Google Patents

Description

201119668 六、發明說明： I：發明所屬^技術領域】 發明領域 本發明是有關於在GLP-2受體（GLP-2 receptor)上具有 促效劑（agonist)活性的新穎化合物、包含有這些的藥學組成 物，以及該等化合物用於製備用來治療疾病之醫藥品的用 途。 【名奸]| 發明背景 類升糖素胜肽2 (glucagon-like peptide 2，GLP-2)*~-種由在小腸以及大腸中的腸内分泌細胞（enteroendocrine cells)所產生並且在用餐後被釋放至循環（circulation)内的 33個胺基酸的胃腸（gastrointestinal, GI)激素（hormone)。 GLP-2亦在大腦皮質（cerebral cortex)以及星狀神經膠細胞 (astrocytes)中被表現。GLP-2經由專一性的GLP-2受體 (GLP-2 receptors)來發揮它的生物反應。GLP-2是衍生自由 前激素轉化酶(prohormone convertase, PC) 1/3所加工處理 的前升糖素(proglucagon)。這個加工處理亦導致GLP-1、腸 升糖素(glycentin)以及調酸素(oxyntomodulin)。當在胰臟的 α細胞(alpha cells)中藉由PC2而被加工處理時，前升糖素的 加工處理導致升糖素。 大體上’ GLP-2調節各種廣泛不同的重要的gi反應，包 括黏膜營養效用（mucosal trophic effect)以及一在腸吸收 (intestinal absorption)以及營養同化（nutrient assimilation)上 201119668 的增加（Lovshin，J. and D.J. Drucker，Ped. Di’abeies，1(1): 49-57, 2001);抗發炎活性（anti-inflammatory activities);黏 膜癒合以及修復；降低對於細菌的腸滲透性（intestinal permeability);以及一在腸繫膜血流(mesenteric blood How) 上的增加（Bremholm, L. ei a/· Seim. Λ 44(3): 314-319, 2009)。此等特性被預期在各種不同的病況中提供 治療的益處。 GLP-2從出生前就在腸中扮演一角色。人類以及動物的 新生兒(neonates)與嬰兒(infants)的各種不同的研究已測試 GLP-2在腸的發展中的角色。GLP-2被發現是以比得上成人 禁食的位準（levels)之位準而存在於出生時人類的臍帶血中 (cord blood)中（Bod0，S·，a/· 91(1) 49-53, 2007)。GLP-2因應禁食而被分泌，並且GLP-2分泌的機制被 認為是在人類新生兒24週大時被建立(Yoshikawa, H·，ei α/. : 464-469, 2006)。GLP-2以及其他的前 升糖素-衍生的胜肽在正常的腸發展以及營養操作上具有 作用（Amin, H.，ei fl/· Pe出αίηα 121(1) : el80-el86, 2008)。 亦已被確定的是：GLP-2位準在具有餵食不耐症（feeding intolerance)的早產兒中被降低。因此，glP-2對於此等早產 St 可具有治療益處et al. J. Trop. Pediatr. 55(4) . 276-277，2009)。壞死性小腸結腸炎（necr〇tizing enterocolitis，NEC)是另一種與早產兒有關聯的病況，並且 GLP-2在大鼠以及豬中是與保護對抗nec有關聯(Izumi，H., ei a/. Mfi/: 139(7) . 1322-1327，2009以及Sangild, P.T., ei 201119668 a/. 130(6) : 1776-1792，2006)。被非經腸 道地饒食的初生緒蒙受精胺酸缺乏(arginine deficiency)。接 受額外G L P - 2注入的仔豬顯示經改善的精胺酸合成位準以 及在小腸的黏膜質量（mucosal mass)以及絨毛高度（villus height)上的改善（Urschel，K.L·，βία/· Λ A/«ir· 137 : 601-606, 2007)。 GLP-2對於具有各種不同的腸病況[包括腸損傷以及功 能不全(insufficiency)]的病患可具有治療益處。特別地，被 建議的是：涉及吸收不良（malabsorption)、發炎和/或黏膜 損傷的疾病可藉由治療以GLP-2而被改善。提供GLP-2的治 療益處之一概述的回顧文章包括Ziegler, T.R·，ei a/. / Parenter. Enteral Nutr. 23(6 Suppl) ： S174-S183, 1999 I Drucker, D.J., et al. J Parenter. Enteral Nutr. 23(5 Suppl) : S98-100, 1999 ;以及Estall and Drucker, Awn. &v. 胸r 26 : 391-411，2006。 發炎是一種結腸炎(colitis)的症狀，並且甚至在發炎解 決之後持續的腸的功能性變化已被發現包括一在GLP-2免 疫反應性L細胞（GLP-2 immunoreactive L cells)上的增加 (Lomax, A.E., et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver 292 : G482-G491，2007)。以GLP-2治療具有結腸炎 的小鼠導致重量損失（weight loss)的回復、介白素-1 (interleukin-1)表現的降低，以及結腸長度（colon length)、 隱窩深度(crypt depth)與黏膜面積(mucosal area)的增加。這 證明G L P - 2甚至在腸的活性發炎的存在下可以幫助腸的癒 201119668 合（Drucker，D.J.，ei a/. Am· ·/· Gasirmniesi. Li’ver Ρ/ιγίο/. 276(1) : G79-G91, 1999)。腹腔疾病（celiac disease) 亦涉及腸的發炎。具有腹腔疾病的人類的研究指出：對於 具有腹腔疾病的病患，GLP-2可能是黏膜癒合機制(mucosal healing mechanism)的部分（Caddy, G.R·，ei a/· Eur. J.

Hepaio/· 18(2): 195-202, 2006.)。具有結腸炎 的小鼠在治療以GLP-2之後顯示被降低的發炎。此外，抗-發炎活性的機制是GLP-2活化細胞激素信號(SOCS) 3途徑 的抑制因子（suppressor)(Ivory，C.P.A·，ei a/. Am•丄尸/ι>Λϊ/ο/. Gaji/Oi/iiesi. L/ver 295 : G1202-G1210, 2008)。因為 SOCS3 «Γ ^ Μ ^ ¥? f'J (tumor suppression)(Lund, P.K. and R.J. Rigby, Gastroenterology 131(1) ： 317-319, 2006) » GLP-2活化SOCS3途徑顯示GLP-2可具有對抗腸癌 (intestinal cancers)的保護效用。 小腸的上皮層（epithelial layer)的障壁功能（barrier function)與許多病症（disorders)有關。實例包括敗血症 (sepsis)以及細菌性腹膜炎（bacterial peritonitis)。GLP-2 降低 小腸的上皮襯膜(epithelial lining)的滲透性以及減少小腸的 隱窩以及絨毛的細胞〉周亡（ap〇ptosis)(Lovshin and Drucker)。GLP-2在上皮襯膜的障壁功能上的保護效用已被 顯示在中國的燒燙傷病患中（Wang, S丄.抑⑽ S/iang Ζα Ζ/π_ 24(5) : 396-9，2008)。在急性胰臟炎(acute pancreatitis)中’有一個全身性的發炎反應（generaiize(j inflammatory response)並且腸的滲透性增加導致一在經由 201119668 腸的上皮運送細菌上的增加。在具有急性胰臟炎的大鼠中 治療以GLP-2降低腸的滲透性（Kouris, G.J·，ei a/. Am. / 181(6) : 571-575, 2001)。此外，在具有急性胰臟炎 的小鼠中投藥GLP-2會改善腸的免疫功能（immunological function)(Kong, L.S., et al. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Ft· Xwe. 21(2) : 103-106, 2009)。在小鼠的腸障壁功能上壓力 -誘發的降低亦已藉由治療以GLP-2而改善（Cameron，Η丄. and Μ.H. Perdue. 尸/rnrmaco/ 314(1) : 214-220, 2005)。特別地，已被確定的是：以GLP-2治療會藉由影響 旁細胞以及跨細胞途徑（paracellular and transcellular pathways)這兩者而改善障壁功能（Benjamin, M.A., <3/. 47 : 112-119, 2000)。被降低的障壁功能亦已影響即發 性過敏（immediate hypersensitivity)以及後期過敏性發炎 (late-phase allergic inflammation)(Cameron, H.L., et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 284(6) · G905-G912, 2003)。在糖尿病以及肥胖的小鼠中的腸障壁功能（gut barrier function)被損害導致代謝病症（metabolic disorders) 在此等小鼠中。在此等小鼠中增加的内源性(endogenous) GLP-2生產導致腸障壁功能的改善(Cani, P.D·, ei αΖ· Gut 58 : 1091-1103, 2009)。 被認為在那個族群中促成營養不良(malnutrition)的年 長者的吸收不良（malabsorption)已顯示藉由GLP-2而被徹底 改變（Drozdowski，L. and A.B.R. Thomson, World J. 12(47) : 7578-7584，2006)。GLP-2亦調節腸 201119668 中脂質（lipids)的吸收以及來自腸的腸細胞（enterocytes)之 富含三酸甘油酿的脂蛋白（triglyceride-right lipoproteins)的 組合（assembly)以及分泌（Hsieh，J·，ei a/. Gastroentorology 137(3) : 997-1005, 2009)。在GLP-2投藥的期間人類脂質的 腸吸收被增強，這由被增加的三酸甘油酯以及自由脂肪酸 (free fatty acids)的餐後血漿濃度所證明（Meier，J.J.，ei α/. 130(1):44-54, 2006)。這些結果建議GLP-2 作為一用於脂肪痛i (steatorrhea)的治療。 因為GLP-2被分泌在腸中反應食物的攝取，當一病患的 能量攝取不是腸道地(enterally)，缺乏GLP-2可導致各種不 同的副作用在腸中。腸的功能異常(dysfunction)常常伴隨癌 症以及它的治療。在兒童接受癌症治療時顯示若能量攝取 是腸道地，GLP-2分泌維持正常（Andreassen，B.U.，ei α/. /. Pec?. Gimmeniera/· iVMir 40(1) : 48-53, 2005)。在腸沒有完 全發育的早產兒中，餵食通常主要是非經腸道的與一些腸 道的俾以促進腸的發育。GLP-2的分泌對於那個發育是重要 的，並且已被確定的是：為了確保黏膜的增生(proliferation) 以及生長，40%的總營養攝取應該是腸的（Burrin，D.G.,以虹 Am. J. C//n. WMir· 71(6) : 1603-10, 2000)。 大鼠在總非經腸道的營養（total parenteral nutrition, TPN)上的研究顯示TPN導致腸黏膜（gut mucosa)的發育不 全(hypoplasia)，這轉而與一在免疫反應的降低以及一在細 菌從腸至腸繫膜淋巴結(mesenteric lymph nodes)、肝臟以及 脾臟的增加有關聯。GLP-2的投藥保護對抗這個副作用 8 201119668 (Chance, W.T. et al. Am. J. Gastrointest. Liver Physiol. 273 ： G559-G563, 1997 » Chance, W.T., et al. Peptides, 27(4): 883-892, 2006 ;以及Kaji, T.，ei a/. Emk /.尸/larmaco/· 596(1-3) : 138-145)。 GLP-2已被顯示涉及葡萄糖的調節並且在糖尿病以及 低血糖症（hypoglycemia)這兩者的治療上可具有利用性。De Heer等人證明GLP-2促進大鼠膜島（islets)中升糖素的分泌 50(10) : 2135-2142, 2007)。升糖素轉而提高 血中葡萄糖的位準。Wideman等人已顯示藉由改變小鼠a細 胞中PC的表現從PC2變成PC 1/3,前升糖素被加工處理以產 生PC 1/3的產物(GLP-1、GLP-2、調酸素）而不是升糖素。 作者們因此建議GLP-2在糖尿病的治療上的利用 56(11) : 2744-2752，2007 以及 Mo/. 77ier. 17(1) : 191-198, 2008) 〇 GLP-2在治療短腸症候群(short bowel syndrome, SBS) 以及相關的病況[包括腸衰竭（intestinal failure)]上具有利用 性。被治療以GLP-2歷時2年的SBS病患顯示在各種不同的 測量上的改善’包括被改善的腎功能(renal function)、糞便 重量的降低與維持腸液(intestinal fluid)以及在減少的口服 攝取中的電解質（electrolyte)吸收。Jeppesen, P.B., ei α/. Gastroenterology Research and Practice, 2009, Article 616054。在大鼠接受連續橫位腸成型術(seriai transverse enteroplasty，STEP)用以治療SBS之後，GLP-2的餐後位準相 較於沒有接受STEP之具有SBS的大鼠被增加。此外，GLP-2 201119668 受體的表現增加。該研究建議GLP-2在STEP操作裎序的引 導使用（guiding use)上會是有用的（Kaji，T.，ei α/.又尸μ Swrgery· 44(8) : 1552-1559, 2009)。大鼠在一切除之後的腸 適應（intestinal adaptation)亦受到GLP-2的幫助（Perez, A.，ei al. J Parenter. Enteral Nutr. 29(2) · 97-101, 2005 ； Li, H., et al. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi 9(1) · 67-70, 2006 ； Kaji T·，ei <3厂《/· 152(2) : 271-280, 2009 ;以及Garrison, A.V·，et al· Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 296 : G643-G650, 2009) 腸可經由用於癌症的化學治療（chemotherapy)以及輕 射治療(radiation treatment)這兩者而被損傷。小鼠在γ照射 (gamma irradiation)之前投藥替度鲁肽（teduglutide)(—種 GLP-2類似物）顯示一保護效用（Booth, C.，ei a/· Cell 37(6) : 385-400, 2004)。亦參見Torres，S.，ei α/. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 69(5)： 1563-1571, 2007° GLP-2 治療在化學治療的期間於腸中亦具有一保護效用並且幫助 恢復與化學治療有關的損傷（Boushey, R.P., ei a/· Cimcer Λα. 61 : 687-693, 2001 以及Tavakkolizadeh, A·, ei β/· ·/· Swrg. Res. 91(1) ： 77-82, 2000) GLP-2亦緩和由非類固醇抗發炎藥物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NS AID)所造成的小鼠的腸損傷 (Boushey, R.P., et al. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 277(5) ： E937-E947, 1999) ° GLP-2 亦影響小鼠的胃鬆他(gastric relaxation)(Amato, 10 201119668 A., et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 296 ： G678-G684，2009)。額外的GLP-2抑制人類的竇排空（antrai emptying)(Nagell, C.F., et al. Scan. J. Gastroenterol. 39(4)： 353-358, 2004)。GLP-2亦與食慾（appetite)有關，抑制人類 的饥餓素（ghrelin)分泌（Banasch，M·，ei α/. 户印似以 137(3) : 173-178, 2006)。 GLP-2亦已在大腦中被研究。GLP-2涉及大鼠的星狀神 經膠細胞再生（astroglialregeneration)(Velάzquez，E·，eίβ/· £：狀 >/· β/oc/zem. 270(4) : 3001-3009, 2003 以及 VeMzquez，E·， ei a/. Mo/· 40 : 183-193, 2009)。GLP-2 已被顯示 在衍生自大鼠中樞神經系統(central nervous system)的細胞 上具有一細胞保護效用（cytoprotective effect)(Lovshin, J.A.,et al. Endocrinology. 145(7) ： 3495-3506, 2004) ° GLP-2 已被顯示在小鼠中具有抗憂鬱效用（anti-depressant effects)(Iwai, T., et al. Behavioural Brain Res. 204(1) · 235-240，2009)。Vrang, N.等人調查含有GLP的神經元 (GLP-containing neurons)的亞群（subgroups)以及它們的功 能）β厂α/ηπα· 1149 : 118-126, 2007)。 GLP-2已被進一步顯示在治療骨質疏鬆症(osteoporosis) 上是有效的（Henriksen, et al. βο/ie, 45(5) : 833-42, 2009)。 GLP-2的額外研究已調查GLP-2與自閉症（autism) (Robertson, M.A., et al. J. Autism Dev. Disord. 38 ： 1066-1071，2008)、在3T3-L1 脂肪細胞（3T3-L1 adipocytes) 中的 GLP-2以及cAMP位準（Montrose-Rafizadeh，C. α/· /. 11 201119668

Ce//. 172(3) : 275-283, 1998)。 然而，天然的GLP-2不是一種適合的藥物候選物，因為 它快速地被肽酶(peptidases)(例如DPP IV)所降解。它因此具 有一非常短的半衰期（half-life)(在人類中，t1/2 =1〇分鐘）以 及快速的清除率(clearance, CL)。相對於hGLP-2具有些微經 改善的CL的某些GLP-2類似物已被創造並且進展到臨床發 展’包括[Gly2]hGLP 2 (替度鲁肽）與ZP-1846以及ZP-1848 (PCT公開案第WO/2006/117565號）。雖然改善超過天然的 GLP-2 ’被相信的是：它們的藥物動力學性質仍然不容許最 佳的藥物給藥’限制了它們的臨床利用性。因此，具有經 改善藥物動力學性質的GLP-2類似物被需要。 C 明内容3 發明概要 提供化合物、包含有該等化合物的組成物以及使用化 合物的方法，其中該等化合物是GLP-2受體的促效劑並且相 較於現今可獲得的GLP-2類似物具有經改善的藥物動力學 性質。 依據一個具體例，本發明的化合物具有下列通式I :

12 201119668

-G|U_H

Thr—lie—Leu—Asp-N H (CH2)g • Leu·

O R8

-Lys—X2—X3一χ4——z

Arg一Asp一Phe一He—Asn一Trp—Leu一lie-x1-Thr- 其中： R1是選自於由H、烷基、芳烷基(aralkyl)以及芳基(aryl) 所構成的群組； a是選自於由〇、1、2、3、4、5、6以及7所構成的群組； R2是一雜芳基(heteroaryl); b是1或2 ; R3與R4各個獨立地選自於由Η以及烷基所構成的群組； c與d各個獨立地選自於由〇以及1所構成的群組； R5是選自於由Η以及烷基所構成的群組； e是選自於由1、2、3以及4所構成的群組； R6是選自於由Η、烷基、環烷基(cycloalkyl)、芳基、雙 芳基(biaryl)、雜芳基以及-C(0)-NH2所構成的群組； f是選自於由0' 1、2以及3所構成的群組，但有條件的 是若R6不是Η，f不是〇 ; 13 201119668 R7是選自於由烷基、環烷基、芳基、雙芳基、二芳基 (diaryl)、雜芳基以及-C(0)-NH2所構成的群組； g是選自於由1、2以及3所構成的群組； R8是選自於由H、烷基、-CH(OH)-CH3所構成的群組； h是選自於由0、1、2以及3所構成的群組；

Xi是麩醯胺酸(Gin)或精胺酸(Arg); X2、X3以及X4各個獨立地存在或不存在，並且若存在， 獨立地選自於由纈胺酸(Val)、白胺酸(Leu)、異白胺酸(lie)、 絲胺酸(Ser)、蘇胺酸(Thr)、天冬胺酸(Asp)以及麩胺酸(Glu) 所構成的群組；以及 Z是NR9R丨0或〇H，其中： R9以及R1Q各個獨立地選自於由氫、烷基、雜烷基 (heteroalkyl)、環烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基 (heteroaralkyl)、芳烷基以及 _(CH2)x_ [(CH2)2_〇]y (c：H^ [NH-C(0)-CH2-0-CH2]z-C(0)-NHRu 所構成的群組，其中： R11 是 Η或-[(CH2)2-0]y-(CH2)x-C(0)-NH2 各個X獨立地選自於由〇、卜2以及3所構成的群組， 各個y獨立地選自於由3、4、5以及6所構成的蛘組， z是0或1，以及 R9與R1G被選擇性地連結以形成一可為一雜環戈一 雜芳基的4-至7-員環； 以及它的藥學上可接受的鹽類。 在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中以及 f不能導致L-天冬醯胺酸(L_Asn) 〇 14 201119668 在-個具體例中，該化合物具有化學式1，其中r7以及 g不能導致L-Asn。 在-個具體例中’該化合物具有化學式【，其中r5以及 e形成正白胺酸(Nle)。 在一個具體例中，該化合物具有化學幻，其十 的組合以及R7與g的組合不能兩者都導致選自於由甘胺酸 (Gly)、L-丙胺酸(L-Ala)、L_天冬醯胺酸(L Asn)、L_麩醯胺 酸(L-Gln)、L-絲胺酸(L_Ser)、丙胺酸(L_phe)、l_白胺 酸(L-Leu)、L-異白胺酸①姻、L_缔胺酸(L Val)以及^且 胺酸(L-His)所構成的群組之胺基酸。 在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中Ri是Η， θ 2a τ> 疋0 R疋 n ，以及b疋1。這在該化合物的n端 (terminus)產生組胺酸(histidine)。 在一個具體例中，該化合物具有化學，其中χ2、& 以及X4全部不存在。 在一個具體例中，該化合物具有化學式^，其中Χ2、& 以及Χ4全部存在。 在一個具體例中，與在R6的側鏈(side chain)所形成的 胺基酸是呈D組態（configuration)。 在一個具體例中，與在R7的側鏈所形成的胺基酸是呈D 組態。 在一個具體例中，該化合物是表丨的實施例化合物8， 其中如表1所顯示的在位置16的胺基酸是呈〇組態。另擇 15 201119668 地’該化合物是表1的化合物12、13、29、30、32、35、39、 40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、 53、54、55、56、57、58、59、60、6卜 62、63、64、65、 66、67、68、69或70，其中對於各個實施例，如表1所顯示 的在位置11的胺基酸是呈D組態。 在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中Z是NH2 或OH。 在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中z是 NR9R1()以及R9與Ri〇之一者是氫。 在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中C是0以 及R3是Η。 在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中e是3， R5是甲基，f是卜R6是苯基，g是1，R7是異丙基，χ2是He， X3 是 Thr，X4是 Asp 以及Z是 NHAOH。 在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中R3是 氣’ c是0 ’ R5是曱基，e是3，R6是苯基或2-°塞吩基(2-thienyl)， f是1，R7是苯基或異丙基，g是卜R8是Η或-CH(〇H)-CH3以 及h是0或1。 在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中Z是 NR9R1Q以及R9是氫與R1G是芳烷基或烷基。 在一個具體例中，該化合物是選自於由下列所構成的 群組：

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-

Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile 16 201119668 -Gln-Thr-Lys-NH2、

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile -Gln-Thr-Lys-NH2 '

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile -Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2 '

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile -Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NHEt、

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile -Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-4-Pic、 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile -Gln-Thr-Lys-ne-Thr-Asp-NH-((CH2)20)4-(CH2)2-CO-NH2、 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile -Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)20)3-(CH2)3-NHC0-CH2-0-CH2-C0-NH2,以及 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile -Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-異丁基（isobutyl)。 在一個具體例中，該化合物是選自於由下列所構成的 17 201119668 群組：

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile -Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH、

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile -Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2〇)3-(CH2)3-NHC O CH2-0-CH2-CONH2、

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-

Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile

-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)20)3-(CH2)3-NHC o-ch2-o-ch2-conh-((ch2)2o)6-(ch2)2-conh2、

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Thr-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile -Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2、

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile -Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2 '

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile -Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，以及

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile -Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2。 18 201119668 亦提供一種包含有選擇性地與一藥學上可接受的佐劑 (adjuvant)、稀釋劑(diluents)或載劑(carrier)聯合的一或多種 本發明的化合物的藥學組成物。 亦提供治療由胃腸損傷（gastrointestinal injury)、腹濱疾 病（diarrheal diseases)、腸功能不全（intestinal insufficiency)、酸誘發的腸損傷（acid_induced intestinal injury)、精胺酸缺乏（arginine deficiency)、自發性精子減少 症（idiopathic hypospermia)、肥胖（obesity)、腹腔疾病（celiac disease)、分解代謝疾病（catabolic illness)、化學治療誘發的 腸炎（chemotherapy-induced enteritis)、發熱性嗜中性球減少 症（febrile neutropenia)、糖尿病、肥胖、脂肪吸收不良（fat malabsorption)、脂肪痢（steatorrhea)、自體免疫疾病 (autoimmune diseases)、食物過敏（food allergies)、胃潰瘍 (gastric ulcers)、低血糖症（hypoglycemia)、胃腸障壁病症 (gastrointestinal barrier disorders)、敗血症（sepsis)、細菌性 腹膜炎（bacterial peritonitis)、燒燙傷誘發的腸損傷 (burn-induced intestinal damage)、降低的胃腸運動 (decreased gastrointestinal motility)、發炎性腸疾病 (inflammatory bowel disease)、腸衰竭（intestinal failure)、化 學治療有關的菌血症（chemotherapy-associated bacteremia)、腸創傷（bowel trauma)、腸缺血（bowel ischemia)、腸繫膜缺血（mesenteric ischemia)、腸激躁症候 群（irritable bowel syndrome)、短腸症候群（short bowel syndrome)、營養不良（malnutrition)、壞死性小腸結腸炎 19 201119668 (necrotizing enterocolitis)、壞死性胰臟炎（necrotizing pancreatitis)、新生兒的餵食不对症（neonatal feeding intolerance)、NSAID 誘發的胃腸損傷（NSAID-induced gastrointestinal damage)、營養不全（nutritional insufficiency)、對於胃腸道的總非經腸道的營養損傷（total parenteral nutrition damage to gastrointestinal tract)、新生兒 的營養不全(neonatal nutritional insufficiency)、賴射誘發的 腸炎(radiation-induced enteritis)、對於腸的輻射誘發的損傷 (radiation-induced injury to the intestines)、黏膜炎 (mucositis)、囊炎（pouchitis)、缺血(ischemia)以及中風（stroke) 所構成的群組之一者的方法，該方法包含有投藥給一需要 它的動物病患一治療有效量的一本發明的化合物，其中一 動物包括一人類。發炎性腸疾病包括，但不限於：克隆氏 症（Crohn’s Disease)以及潰癌性結腸炎（ulcerative colitis)。 亦提供調節食懲；增強、刺激或加速重量損失(weight loss);增強、刺激或力σ速胃鬆弛(gastric relaxation);控制 葡萄糖位準；增強、刺激或加速凱餓飽食(hunger satiety); 增強腸的免疫功能（intestinal immune function);增強、刺激 或加速腸的創傷癒合(wound healing);增強、刺激或加速少 年的(juvenile)重量損失；增強、刺激或加速重量損失；增 強、刺激或加速新生兒的腸發育（neonatal bowel development);增強、刺激或加速胎兒(fetal)或新生兒的發 育；預防腸癌（intestinal cancers);增強或刺激黏膜的完整 性(mucosal integrity);減少、緩和或預防腸中細菌的移位 20 201119668 (bacterial translocation);增強、刺激或力〇速在手術後腸的 恢復(recovery);預防發炎性腸疾病（包括克隆氏症以及潰瘍 性結腸炎）的復發(relapses)(例如：在手術後）；或者達到或 維持能量恆定（energy homeostasis)的方法，該方法包含有投 藥給一需要它的動物病患一治療有效量的一本發明的化合 物，其中一動物包括一人類。 亦提供治療由憂鬱症（depression)、自閉症（autism)、骨 質疏鬆症以及創傷性腦損傷（traumatic brain injury)所構成 的群組之一者的方法，該方法包含有投藥給一需要它的動 物病患一治療有效ϊ的一本發明的化合物，其中一動物包 括一人類。 亦提供增強、刺激或加速星狀神經膠細胞再生 (astroglial regeneration)或者增強、刺激或加速中樞神經系 統的修復或生長的方法；該方法包含有投藥給一需要它的 動物病患一治療有效量的一本發明的化合物，其中一動物 包括一人類。 亦提供一本發明的化合物用於製備一用來治療由胃腸 損傷、腹瀉疾病、腸功能不全、酸誘發的腸損傷、精胺酸 缺乏、自發性精子減少症、肥胖、腹腔疾病、分解代謝疾 病、化學治療誘發的腸炎、發熱性嗜中性球減少症、糖尿 病、肥胖、脂肪吸收不良、脂肪痢、自體免疫疾病、食物 過敏月/貝癌、低血糖症、胃腸障壁病症、敗血症、細菌 性腹膜炎、燒燙傷誘發的腸損傷、降低的胃腸運動、發炎 性腸疾病、腸衰竭、化學治療有關的菌血症、腸創傷、腸 21 201119668 缺血、腸繫^膜缺血、腸激躁症候群、短腸症候群、營養不 良、壞死性小腸結腸炎、壞死性胰臟炎、新生兒的餵食不 耐症' NSAID誘發的胃腸損傷、營養不全、對於胃腸道的 總非經腸道的營養損傷 '新生兒的營養不全、輻射誘發的 腸炎、對於腸的輻射誘發的損傷、黏膜炎、囊炎、缺血以 及中風所構成的群組之一者的醫藥品的用途。發炎性腸疾 病包括’但不限於：克隆氏症以及潰瘍性結腸炎。 亦提供一本發明的化合物用於製備一用來調節食慾； 增強、刺激或加速重量損失；增強、刺激或加速胃鬆弛； 控制葡萄糖位準；增強、刺激或加速飢餓飽食；增強腸的 免疫功能，增強、刺激或加速腸關紐合；增強、刺激 或加速少年的重量損失；增強、刺激或加速重量損失；增 強、刺激或加速新生兒的腸發育；增強、刺激或加速月台兒 或新生兒的發育；預防腸癌；增強或刺激㈣的完整性； 減少、緩和或預防腸中細菌的移位；增㊣、刺激或加迷在 手術後腸的恢復；預防發炎性腸疾病（包括克隆氏症以及生 瘍性結腸請«(例如：在手術後）；或者達到: 量恆定的醫藥品的用途。 持月b 亦提供一本發明的化合物用於製備一用來治療由憂鬱 疲、自閉症 '骨質疏鬆症以及創傷性職傷所構成> 之一者的醫藥品的用途。 亦提供-本發明的化合物用於製備一用來增強 或加速星狀神轉細料生或者增強、舰或加逮袖 經系統的修復或生長的醫藥品的用途。 22 201119668 I：實施冷式】 較佳實施例之詳細說明 除非另有S兒明’在本申請案（包括說明書以及申請專利 粑圍）中所使用的下列術語具有下面所作出的定義。必須注 思的疋·除非上下文中另有清楚地規定，如在說明書以及 隨文檢附的申請專利範圍中所使用的單數形式“__(a)”、“一 (an)’’以及“該（the)’，包括複數事物。標準的化學術語的定義 "T在參考書中被發現’包括Carey and Sundberg (2007) Advanced Organic Chemistry 5,h Ed. Vols. A and B, Plenum Press，New York。除非另有指示，本發明的實施將採用在本 技藝的技術内的合成有機化學（synthetic organic chemistry) 的傳統方法、質譜學（mass spectroscopy)、層析法 (chromatography)的製備以及分析方法、蛋白質化學(protein chemistry)、生物化學（biochemistry)、重組DNA技術以及藥 理學(pharmacology)。 “烧基”是一選擇性地經取代的C|·6直鏈(straight chain) 烧基或者選擇性地經取代的CM支鏈(branched chain)院基 [包括、二截-(mc-)以及三敛-(ieri-)組態]。 “芳基”是一具有5-12個碳原子的選擇性地經取代的單 -(mono-)或雙環的（bi-cyclic)芳香族碳環系統（aromatic carbocyclic ring system)。示範性的單-以及雙環的芳香族碳 環系統包括選擇性地經取代的苯基以及選擇性地經取代的 萘基(naphthyl)。 ‘‘雙芳基”是——Ar一Ar ,其中Ar是一芳基基團。 23 201119668 “二芳基’’是~^^^·^ ’其中八1：是一芳基基團。 “芳烧基’’是一具有一芳基基團作為一取代基 (substituent)的烧基基團。 “雜芳基”是一選擇性地經取代的芳香族雜環的5 -或6 -員環系統（ring system)。一為5-員雜芳香族環系統 (five-membered heteroaromatic ring system)是一具有 5個環 原子(ring atoms)的單環芳香族環系統，其中1、2、3或4個 環原子獨立地選自於N、0以及S。示範性的5-員雜芳香族 環系統包括選擇性地經取代的°米D坐基(imidazolyl)、。塞〇坐基 (thiazolyl)、嗔吩基（thienyl)、吱喃基(furyl)、。比哇基(pyraz〇iyi) 以及三唑基(triazolyl)。一為6-員雜芳香族環系統是一具有6 個環原子的單環芳香族環系統，其中1、2、3或4個環原子 獨立地選自於N、0以及S。示範性的6-員雜芳香族環系統 包括選擇性地經取代的。比咬基(pyridyl)、°密。定基(pyrimidyl) 以及°比卩井基（pyrazinyl)。 選擇性地經取代的意指可能有一或多個取代基基團存 在在一特定部分（moiety) ·。取代基部分可以是例如敗 (fluorine, F)、氣(chlorine, C1)以及溴（bromine, Br)原子以及 烷基、羥基(-0H)、烷氧基(-0-烷基）、烷基硫基(alkylthio)(-S-烧基）、氰基（-CN)、胺基（-NH2)、醯胺基（amido) (-C(0)-NH2)、羧基（carboxyl)[-C(0)-OH]以及 Cu 烷基酯 (alkyl ester)[-C(0)-〇-烷基]。 藥學上可接受的鹽類的實例包括酸添加鹽（acid 24 201119668 addition salts)，例如一藉由與氫鹵化酸（hydrohalogen acids)[諸如鹽酸（hydrochloric acid)]和礦酸（mineral acids)[諸如硫酸（sulphuric acid)、峨酸(phosphoric acid)以及 硝酸（nitric acid)]以及脂族的（aliphatic)、脂環族的 (alicyclic)、芳香族的（aromatic)或雜環的（heterocyclic)績酸 或竣酸（sulphonic or carboxylic acids)[諸如曱酸（formic acid)、醋酸（acetic acid)、丙酸（propionic acid)、琥拍酸 (succinic acid)、乙醇酸(glycolic acid)、乳酸(lactic acid)、 韻果酸（malic acid)、酒石酸（tartaric acid)、檸檬酸(citric acid)、苯曱酸(benzoic acid)、抗壞血酸(ascorbic acid)、順 丁 稀二酸（maleic acid)、經基順丁 唏二酸（hydroxymaleic acid)、丙酉同酸(pyruvic acid)、p-經苯甲酸(p-hydroxybenzoic acid)、雙經萘酸(embonic acid)、甲石黃酸(methanesulphonic acid)、乙石黃酸（ethanesulphonic acid)、經乙石夤酸 (hydroxyethanesulphonic acid) 、 鹵苯 石黃酸 (halobenzenesulphonic acid)、三氣乙酸（trifluoroacetic acid)、三氟甲石黃酸(trifluoromethanesulphonic acid)、曱苯石黃 酸(toluenesulphonic acid)以及萘續酸(naphthalenesulphonic acid)]反應所形成的鹽（參見，例如：Berge ei α/.，·/.尸心厂爪. Set·. 66 : 1-19，1977以及Wermuth, C.G. and Ρ·Η. Stahl, eds. Pharmaceutical Salts : Properties, Selection and Use. Zurich ： Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002) 〇 被使用的縮寫是： 25 201119668 縮寫 慣用名稱 Bu 可被進一步標示為n[正常，亦即無分支(unbranched)]、i[異 (iso)]、s[二級(sec)]以及t[三級(tertiary)]的丁基-院基殘基 Bzl 苯曱基 CH3CN 乙腈（acetonitrile) DCM 二氣甲貌（dichloromethane) DIAD N，bT-偶氣二敌酸二異丙酯（N，Nf-diisopropyl azodicarboxylate) DIC N，N'-二異丙碳二亞胺（N，N’-diisopropylcarbodiimide) DIPEA N，N-二異丙基乙胺（N，N-diisopropylethylamine) DMF N，N-二曱基甲醢胺（N，N-dimethylformamide) Et 乙基（ethyl) Fmoc 9-苐基曱氧数基(9-fluorenylmethoxycarbonyl) GLP 類升糖素胜肽（glucagon-like peptide) GLP-1 類升糖素胜肽1 GLP-2 類升糖素胜肽2 GLP-2受體 類升糖素胜肽2受體 h 小時（等） HATU Ν·[(二曱基胺基)-ΐΗ-1，2,3·三唑[4,5-b]。比啶-1-基亞曱 基]-Ν-六氟磷酸曱基甲烷銨N-氧化物 ({N-[(dimethylamino)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine-l-ylmethylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide}) hGLP 人類類升糖素胜肽 hGLP-1 人類類升糖素胜肽1 hGLP-2 人類類升糖素胜肽2 His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu -Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-I丨e-Thr-Asp(序列辨識編號：1) hGLP-2受體 人類類升糖素胜肽2受體 HIPF 1,1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（i，i，i，3,3,3 -hexafluoro-2-propanol) Hmb 2-經基-4-曱氧基苯曱基(2_hydroxy-4-methoxybenzyl) HOAt 1-經基-7-偶氮苯并三。坐（i_hydr〇xy-7-azabenzotriazole) 26 201119668 HOBt N-經基苯并三 α坐(N-hydroxybenzotriazole) HPLC i-Am 尚效能液相層析（high performance liquid chromatography) 異戊基(3-甲基丁基）[isoamyl (3-Γη6ΐ;1ιγ1ΐ3ΐιΐ:γΙ)Ί LC 液相層析（liquid chromatography) MS 質譜法(mass spectrometry) Pg 微克(microgram) NMP N-曱基0比略。定酮（N-methylpyrrolidone) Pal 胜肽Si胺連接子（peptide amide linker){5-(4-Fmoc-胺基曱 基-3,5-二甲氧基-苯氧基）戊酸 ([5-(4-Fmoc-amin〇methyl-3,5- dimethoxy-phenoxy)valeric acid]}) PEG 聚乙二醇（polyethylene glycol) 4-Pic 4-曱基0比咬基(4-methylpyridyl)lj-甲基0比咬(γ-picolyl)或 4-曱基。比 °定(4-picolyl)] PS 聚苯乙稀（polystyrene) tBu 三級丁基（tert-butyl) tBuOH 三級丁醇（tert-butylalcohol) TEACIO4 過氯酸三乙錢（triethylammonium perchlorate) TEAP 石粦酸三乙錄（triethylammonium phosphate) TFA 三氟乙酸(trifluoroacetic acid) TG Tentagel TIPS 三異丙基石夕烧(triisopropylsilane) TPP 三苯鱗（triphenylphosphine) Trt 三苯甲基(trityl)[三苯基甲基(triphenylmethyl)，（C6H5)3C-] 除非另有具體指明，L-胺基酸被使用以及傳統的胺基 酸術語（amino acid terminology)被使用。不是20個傳統的胺 基酸之胺基酸的實例包括： 27 201119668 縮寫 慣用名稱 1-Nal 1 -萘基丙胺酸（1-naphthylalanine) 2-Nal 2-萘基丙胺酸(2-naphthylalanine) D-Thi D-p-(2-D塞吩基）丙胺酸[D-p-(2-thienyl)alanine] Cha β-環己基丙胺酸（β-cyclohexylalanine) Aph β-(4-胺基苯基）丙胺酸[P-(4-aminophenyl)alanine] D-Cpa ϋ-β-(4-氣苯基）丙胺酸[D-P-(4-chlorophenyl)alanine] Dip β，β-二苯基丙胺酸（β,β-diphenylalanine) Bip β-(4,4'-聯苯）丙胺酸[P-(4,4’-biphenyl)alanine] hPhe 同苯丙胺酸（homophenylalanine) D-2-Cpa D-P_(2-氯苯基）丙胺酸[D-p-(2-chlorophenyl)alanine] D-Fpa 〇-β-(4-氟苯基）丙胺酸[D-P-(4-fluorophenyl)alanine] D-3-Thi ϋ-β-(3-°塞吩基）丙胺酸[D-P-(3-thienyl)alanine] D-FurAla 0-β-(2-°夫0南基）丙胺酸[D-P-(2-furyl)alanine] D-3 -Cpa ϋ-β-(3-氣苯基）丙胺酸[D-P-(3-chlorophenyl)alanine] Nle 正白胺酸（norleucine) Hoi 同白胺酸（homoleucine) 2-PhEtHis N-(2-苯基乙基）組胺酸[N-(2-phenylethyl)histidine] 3-MeBuHis N-(3-曱基丁基）組胺酸[N-(3-methylbutyl)histidine] OctHis N-(n-辛基）組胺酸[N-(n-octyl)histidine] EtHis N-乙基組胺酸[N-ethylhistidine) 化合物 依據一個具體例，本發明的化合物具有下面通式i: R4 R2 '(CH2)a (CH2)b Ο (CH2)d ,Ν, 、Asp- -Ser-Phe—Ser—Asp- 0 (CH2)c R3 28 201119668 _GIU—Η

(CH2)f R6 R7 (CH2)g Thr—lie—Leu—Asp

Leu- R8 (CH2)h

-Lys—X2-X3-X4-Z

Arg—Asp——Phe—lie—Asn—Trp—Leu——lie-X! -Thr- 其中： R1是選自於由H、烷基、芳烷基以及芳基所構成的群組； a是選自於由0、1、2、3、4、5、6以及7所構成的群組； R2是一雜芳基； b是1或2 ; R3與R4各個獨立地選自於由Η以及烷基所構成的群組； c與d各個獨立地選自於由0以及1所構成的群組； R5是選自於由Η以及烷基所構成的群組； e是選自於由1、2、3以及4所構成的群組； R6是選自於由Η、烷基、環烷基、芳基、雙芳基、雜芳 基以及-C(0)-NH#/t構成的群組； f是選自於由0、1、2以及3所構成的群組，但有條件的 是若R6不是Η，f不是0 ; R7是選自於由烷基、環烷基、芳基、雙芳基、二芳基、 29 201119668 雜芳基以及-c(o)-nh2所構成的群組； g是選自於由1、2以及3所構成的群組； R8是選自於由Η、烷基、-CH(OH)-CH3所構成的群組； h是選自於由0 ' 1、2以及3所構成的群組； Χι是Gin或Arg ; X2、X3以及X4各個獨立地存在或不存在，並且若存在， 獨立地選自於由Va卜Leu、lie、Ser、Thr、Asp以及Glu所 構成的群組； Z是NR9R丨0或oh，其中： R9以及Rm各個獨立地選自於由氫、烷基、雜院基 (heteroalkyl)、環烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基 (heteroaralkyl)、芳院基以及_(Ch2)x_ [(CH2)2_〇]y_ (CH2)x· [NH-CW-CHrO-CmcW-NHR11所構成的群組，其中： R11 是Η或-[(CH2)2-0]y-(CH2)x-C(0)-NH2 各個X獨立地選自於由〇、卜2以及3所構成的群組， 各個y獨立地選自於由3、4、5以及6所構成的群組， z是0或1，以及 R與R被選擇性地連結以形成一可為一雜環戈一 雜芳基的4-至7-員環； 以及它的藥學上可接受的鹽類。 在一個具體例中，該化合物具有化學式〗，其中R6以及 f不能導致L-Asn。 在一個具體例中，該化合物具有化學式〗，其中R7以及 g不能導致L-Asn。 30 201119668 在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中R5以及 e形成Nle。 在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中R6與f 的組合以及R7與g的組合不能兩者都導致選自於由Gly、 L-Ala、L-Asn、L-Gln、L-Ser、L-Phe、L-Leu、L-Ile、L-Val 以及L-His所構成的群組之胺基酸。 在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中R1是Η， 丫〉 a是0，R2是 ^/，以及b是1。這在該化合物的n端產生 組胺酸作為第1個胺基酸。 另擇地，該化合物具有化學式I，其中X2、X3以及X4 全部不存在。 在另一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中X2、 X3以及X4全部存在。 在另一個具體例中，與在R6的側鏈所形成的胺基酸是 呈D組態。 在另一個具體例中，與在R7的側鏈所形成的胺基酸是 呈D組態。

在另一個具體例中，該化合物是表1的實施例化合物 8，其中在位置16的胺基酸是呈D組態。另擇地，該化合物 是表 1 的化合物 12、13、29、30、32、35、39、40、4卜 42、 43、44、45、46、47、48、49、50、5 卜 52、53、54、55、 56、57、58、59、60、6卜 62、63、64、65、66、67、68、 69以及70,其中對於各個實施例，在位置11的胺基酸是呈D 31 201119668 組態。 在另一個具體例中，該化合物具有化學式i，其中z是 NH2 或 OH。 在另一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中z是 NR9R1Q以及R9與R10之一者是氫。 在另一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中(；是〇 以及R3是Η。 在另一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中e是3， R5是曱基，f是1，R6是苯基，g是1 ’ R7是異丙基，X2是He， X3是Thr，X4是Asp以及Z是NH2或OH。 在另一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中R3是 氫，c是0，R5是甲基，e是3，R6是苯基或2-噻吩基，， R7是苯基或異丙基，g是1，R8是Η或-CH(OH)-CH3以及h是〇 或1 〇 在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中Z是 NR9R1Q以及R9是氫與R1G是芳烷基或烷基。 本發明的實施例化合物被提供在表1中。實施例化合物 的結構相對於天然的1^〇5-2[出8-八13-八8卩-017-561：-?1^-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp (序列辨識編號：1)]而被定義。 32 201119668 表1.本發明的實施例化合物 化合物# 結構 不含鹽類 (free base) M.W. 1 [Gly2,D-Ala4,NlelO] hGLP-2 (1-30)-ΝΗ2 3417.8 2 [2-PhEtHisl,NlelO] hGLP-2 (l-30)-NH2 3522.0 3 [3-MeBuHisl,Nlel0] hGLP-2 (l-30)-NH2 3487.9 4 [OctHisl,NlelO] hGLP-2 (1-30)- NH2 3530.0 5 [Gly2,Nlel0] hGLP-2 (1-30)- NH-i-Am 3473.8 6 [Gly2,NlelO] hGLP-2 (1-30)- NH-Et 3431.8 7 [Gly2,NlelO] hGLP-2 (1-30)- NH-Bzl 3493.8 8 [Gly2,Nlel0,D-Phel6] hGLP-2 (l-30)-NH2 3436.8 9 [Gly2,NlelO，Phel6] hGLP-2 (l-30)-NH2 3436.8 10 [Gly2，Nlel0，Arg28] hGLP-2 (l-30)-NH-i-Am 3501.9 11 [Gly2,NlelO,Leul6] hGLP-2 (l-30)-NH2 3402.8 12 [Gly2,NlelO,D-Asnll] hGLP-2 (l-30)-NH-i-Am 3473.9 13 [Gly2,NlelO,D-Phell] hGLP-2 (l-30)-NH2 3436.8 14 [Gly2,NlelO,Phell] hGLP-2 (l-30)-NH2 3436.8 15 [Gly2,NlelO,Leull] hGLP-2 (l-30)-NH2 3402.8 16 [Gly2，NlelO，D-Leull] hGLP-2 (l-30)-NH2 3402.8 17 [Gly2,NlelO,l-Nall6] hGLP-2 (l-30)-NH2 3486.9 18 [Gly2,NlelO,Tyrl6] hGLP-2 (l-30)-NH2 3452.8 19 [Gly2,NlelO,Hisl6] hGLP-2 (l-30)-NH2 3426.8 20 [Gly2,NlelO,2-Nall6] hGLP-2 (l-30)-NH2 3486.9 21 [Gly2,NlelO,Thil6] hGLP-2 (l-30)-NH2 3442.9 22 [Gly2，NlelO，Trpl6] hGLP-2 (l-30)-NH2 3475.9 23 [Gly2,Nlel0,Chal6] hGLP-2 (l-30)-NH2 3442.9 24 [Gly2,Nlel0,Aphl6] hGLP-2 (l-30)-NH2 3451.9 25 [Gly2,Nlel0,Cpal6] hGLP-2 (l-30)-NH2 3471.3 26 [Gly2，NlelO，Dipl6] hGLP-2 (l-30)-NH2 3512.9 27 [Gly2，NlelO，Bipl6] hGLP-2 (l-30)-NH2 3512.9 28 [Gly2，NlelO，hPhel6] hGLP-2 (l-30)-NH2 3450.9 29 [Gly2,NlelO,D-Cpall] hGLP-2 (l-30)-NH2 3471.3 30 [Gly2,NlelO,D-Trpll] hGLP-2 (l-30)-NH2 3475.9 31 [Gly2,NlelO,Ilell] hGLP-2 (l-30)-NH2 3402.8 32 [Gly2，NlelO’D-Thill] hGLP-2 (l-30)-NH2 3442.9 33 [Gly2，NlelO，Cpall] hGLP-2 (l-30)-NH2 3471.3 34 [Gly2,NlelO,Hisll] hGLP-2 (l-30)-NH2 3426.8 35 [Gly2,NlelO,D-Hisll] hGLP-2 (l-30)-NH2 3426.8 36 [Gly2，NlelO，Chall] hGLP-2 (l-30)-NH2 3442.9 37 [Gly2，NlelO，Holll] hGLP-2 (l-30)-NH2 3416.8 38 [Gly2，NlelO，Bipll] hGLP-2 (l-30)-NH2 3512.9 39 [Gly2，NlelO，D-Tyrll] hGLP-2 (l-30)-NH2 3452.8 40 [Gly2，NlelO，D-2-Cpall] hGLP-2 (l-30)-NH2 3471.3 41 [Gly2，NlelO，D-Fpall] hGLP-2 (l-30)-NH2 3454.8 42 [Gly2，NlelO，D-3-Thill] hGLP-2 (l-30)-NH2 3442.9 43 [Gly2，NlelO，D-FurAlall] hGLP-2 (l-30)-NH2 3426.8 33 201119668 44 [Gly2,Nlel0,D-3-Cpall] hGLP-2 (l-30)-NH2 3471.3 45 [Gly2,Nlel0,D-Thill,Leul6]hGLP-2(l-30)-NH2 3441.9 46 [Gly2,Nlel0,D-Thill,Phel6]hGLP-2(l-30)-NH2 3475.9 47 [Gly2,Nlel0,D-Phell,Phel6]hGLP-2(l-30)-NH2 3469.9 48 [Gly2,Nle 10,D-Phe 11 ,Leu 16]hGLP-2( l-30)-NH2 3435.9 49 [Gly2,NJel0,D-Phell,Tyrl6]hGLP-2(l-30)-NH2 3485.9 50 [Gly2,Nlel0,D-Thill,Tyrl6]hGLP-2(l-30)-NH2 3491.9 51 [Gly2,Nlel0,D-Phell,Leul6]hGLP-2(l-33)-NH2 3765.3 52 [Gly2,Nlel0,D-Phell,Leul6,Thrl9]hGLP-2(l-30) -nh2 3465.9 53 [Gly2,Nlel0,D-Phell,Leul6]hGLP-2(l-33)-NHEt 3793.3 54 [Gly2,Nlel0,D-Phell,Leul6]hGLP-2(l-33)-NH-4 -Pic 3856.3 55 [Gly2,Nlel0,D-Phell,Leul6]hGLP-2(l-33)-NH-((CH2)20)4- (CH2)2-C(0)-NH2 4012.5 56 [Gly2,NlelO,D-Phell,Leul6]hGLP-2(l-33)-NH- ch2-((ch2)2o)3-(ch2)3-nhc(o)-ch2-〇-ch2- C(0)-NH2 4083.6 57 [Gly2)Nlel0,D-Phell,Leul6]hGLP-2(l-33)-NH- 異丁基 3821.3 58 [Gly2,Nlel0,D-Phell,Leul6]hGLP-2(l-33)-NH- 苯甲基 3855.3 59 [Gly2，NlelO,D-Phell,Leul6]hGLP-2(l-33)-OH 3766.2 60 [Gly2,NlelO,D-Phell,Phel6]hGLP-2(l-33)-NH- ch2-((ch2)2o)3-(ch2)3-nh-c(o)-ch2-o-ch2- C(0)-NH2 4134.6 61 [Gly2,Nlel0,D-Phell,Phel6]hGLP-2(l-33)-NH- ch2-((ch2)2o)3-(ch2)3-nh-c(o)-ch2-o-ch2- C(0)-NH- ((CH2)20)6-(CH2)2-C(0)-NH2 4453.0 62 [Gly2,Nlel0,D-Thill,Leul6,Thrl9]hGLP-2(l-33) -nh2 3805.3 63 [Gly2,Nlel0,D-Phell,Phel6]hGLP-2(l-33)-NH2 3799.2 64 [Gly2,NlelO,D-Phell,Phel6]hGLP-2(l-33)-OH 3800.2 65 [Gly2,Nle 10,D-3-Cpal 1,2-Nal 16]hGLP-2( 1 -33)-NH2 3883.7 66 [Gly2,Nle 10,D-3-Cpa 11 ,Phe 16]hGLP-2( 1 -33)-NH2 3833.7 67 [Gly2,Nlel0,D-3-Cpall,Leul6]hGLP-2(l-33)-NH2 3799.6 68 [Gly2,Nlel0,D-Thill,Phel6]hGLP-2(l-33)-NH2 3805.2 69 [Gly2,D-Ala4,NlelO,D-Phell,Leul6]hGLP-2 (l-33)-NH2 3779.3 70 [EtHisl,D-Ala4,NJelO,D-Phell,Leul6]hGLP-2 (l-33)-NH2 3821.4 34 201119668 表2.胺基酸命名（nomenclature)的檢索表 胺基酸 位置 請求命名 2-PhEtHis 1 R'= \Λ 2 ，R2 = N a=2, b=l 3-MeBuHis 1 \ R'=-CH(CH3)2 > R2 = 、N a=2, b=l OctHis 1 \ R'=-CH3 ' R2 = a=7, b=l EtHis 1 \ R'=-CH3 ' R2 = ;> a=l, b=l Gly 2 r3=h c=0 D-Ala 4 r4=h d=l Nle 10 r5=-ch3 e=3 D-Asn 11 R6=-C(0)-NH2 f=l D-Phe 11 r6= f=l Phe 11 r6= f=l Leu 11 R6=-CH(CH3)2 f=l D-Leu 11 r6=-ch(ch3)2 f=l Cpa 11 r6- 、CI f=l 35 201119668 D-Cpa 11 r6= 、CI f=l D-2-Cpa 11 \ r6= Cl f=l D-3-Cpa 11 r6= f=l D-Fpa 11 r6= f=l D-Trp 11 \ i NH 5 f=l lie 11 r6=-ch(ch3)-ch2-ch3 f=0 D-Thi 11 f=l D-3-Thi 11 f=l His 11 \ r6= 、N f=l 36 201119668 D-His 11 r6= :> f=l Cha 11 f=l Hoi 11 r6=-ch(ch3)， f=2 Bip 11 f=l D-Tyr 11 r6= f=l D-FurAla 11 f=l D-Phe 16 r7= g=! Phe 16 r7= g=i hPhe 16 r7= g=2 Leu 16 R7=-CH(CH3)2 g=! l-Nal 16 f r7= g=! 37 201119668 2-Nal 16 g=i Tyr 16 r7= ^OH g=i His 16 \ r7= 、N g=i Thi 16 g=i Trp 16 \ NH 5 g=i Cha 16 g=i Aph 16 r7= ^xnh2 g=i Cpa 16 r7= s. ^0, g=i Dip 16 X) g=〇 38 201119668

Bip 16 g=i Thr 19 R8=-CH(OH)-CH3 h=0 合成 α-胺基酸衍生物被購買自商業供應者（Bachem， Novabiochem and Peptides International)。樹脂（resins)被購 買自商業供應者（Applied Biosystems and Novabiochem)。所 有額外的試劑、化學品以及溶劑被購買自Sigma-Aldrich、 Fluka以及 Acros Organics。 在此的化合物藉由在固相胜肽化學（solid phase peptide chemistry)中的標準方法利用Fmoc方法論（Fmoc methodology)以及一Applied Biosystems Pioneer ‘胜肽合成 系統(Peptide Synthesis System)’連續流動自動化胜肽合成 器（continuous-flow automated peptide synthesizer)或一具有 由Applied Biosystems所詳細說明的循環操作規則（cycle protocols)的 Applied Biosystems 433A 自動化胜肽合成器而 被合成。 製備級(preparative) HPLC在一 Waters Delta Prep LC 4000上使用一PrepPack cartridge Delta-Pack Cl8，300A, 15 μιη，47 x 300 mm 以一為 100 ml/min 的流速(flow rate)而被執 行。分析級逆相（analytical reverse phase) HPLC在一 Waters 600液相層析儀（liquid chromatograph)上使用一 Vydac管柱 (column)218TP54,（：18(5μιη，4.6 x 250mm)以一為2ml/min 的流速而被執行。最終化合物分析在一 Agilent Technologies 39 201119668 1200 Series 層析儀（chromatograph)上藉由逆相 HPLC 在一 Phenomenex MAX-RP 8〇A C18管柱(4μπι，2 x 150mm)中以 一為0.3ml/inin的流速而被執行。質譜(mass spectra)被記錄 在一MAT Finningan LCQ電喷麗質譜儀（electrospray mass spectrometer)上。最終化合物分析的結果被提供於表1的實 施例化合物中。 除非另有提供，所有的反應在室溫下被執行。下面的 標準參考文獻進一步提供在一般實驗計劃以及所需的起始 材料與試劑的可得性（availability)上的引導（guidance): Kates, S.A., Albericio, F., Eds., Solid Phase Synthesis 'A Practical Guide, Marcel Dekker, New York, Basel, 2000 i Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons Inc., 2nd Edition, 1991 ； Stewart, J.M., Young, J.D., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Company, 1984 ； Bisello, et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 22498-22505 ； Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149-2154 ;以及Chang and White P.D·，下所沉 /Vmw Peptide Synthesis : a Practical Approach’，Oxford University Press, Oxford, 2000 ° Λ^-α-Fmoc-Pal-PEG-PS樹脂（Applied Biosystems，Foster City, California)被使用作為用於C-端初級叛基醯胺胜肽 (C-terminal primary carboxylamide peptides)的起始材料。被 接附至 NovaSyn® TGT 樹脂（Novabiochem，San Diego, California)的經Ν-α-Fmoc保護的胺基酸被使用作為用於具 40 201119668 有一自由叛基C-末端（free carboxyl C-terminus)的胜肽的起 始材料。 下列的保護基團（protecting groups)被利用俾以保護特 定胺基酸側鏈的官能基(functional groups) : 2,2,4,6,7-五甲 基 二 氫 苯 并 吱 D南 -5- 績 醯 基 (2,2,4,6,7 -pentamethyldihydrobenzofuran -5-sulfonyl) (Arg) ; ί-丁 基基團（Glu、Asp、Ser、Thr 以及Tyr);三苯曱 基（trityl)基團（His、Gin以及Asn) ; i-丁氧基羰基基團 (ί-butoxycarbonyl group)[離胺酸(Lys)以及色胺酸(Trp)]。 經Ν-α-Fmoc保護的胺基酸的所有偶和（coupling)是以 配於DMF的HATU/DIPEA而被調節。在合成的期間，35-50 分鐘的單一偶合與一為4倍過量的被活化的經Fmoc-保護的 胺基酸被使用。Fmoc保護基團的移除藉由在pioneer上以配 於DMF的3 0%哌啶(piperidine)的一為6分鐘的胜肽樹脂的流 洗（flow-wash)或者20%哌啶/NMP在ABI 433A合成器上以 UV監測而被執行。 胜肽類似物（其中a=0以及RLH)在樹脂上被自動地組 合直到位置5殘基已被偶和。N-端的Fmoc保護基團接著被 移除，並且（1-4)片段（fragment)在一由配於DMF的 DIC/HOBt所調節的單一偶合中被人工地導入以2當量 (equivalents)的一經全保護的（fully protected)的 Na-Boc-四 胜肽缓酸(Na-Boc-tetrapeptide carboxylic acid)。該四胜狀藉 由在H-Gly-2-Cl-三苯甲基樹脂（Novabiochem)上的人工合 成而被個別地製備。 41 201119668 胜肽類似物（其中祐0或者若a=〇，那麼rVh與d=0以及 R4=H)在樹脂上被自動地組合直到位置4的Gly殘基已被偶 和。該Gly殘基被導入以Hmb (2-羥基-4-甲氧基苯曱基）骨架 保 s蒦基團（backbone protecting group)作為 Fmoc-Hmb(Fmoc)Gly-OH。該等N-端的Fmoc保護基團被移 除，並且Fmoc-Asp(OtBu)-〇H(5當量）利用配於DCM的DIC 而被人工地偶合。該2種剩餘的殘基使用4當量的配於DMF 的經Fmoc-保護的胺基酸/DIC/HOBt而被人工地導入。該N-端的Fmoc基團被代替以2-硝苯磺醯基 (2-nitrobenzenesulfonyl)基團，並且樹脂-連接的磺醯胺 (resin-bound sulfonamide)在光延反應條件（Mitsunobu reaction conditions)!； 10 當量的配於 DME 的醇 (alcohol)/TPP/DIAD，過夜）之下以一適當的一級醇(primary alcohol)而被烷化（alkylated)。該2-硝苯磺醯基基團接著以配 於DMF的5%硫酌·卸(potassium thiophenolate)而被移除。 在胜肽合成完成後，該等胜肽以DCM予以清洗並且在 真空（in vacwi?)中予以乾燥。為了移除側鏈保護基團伴隨從 樹脂切割胜肽，該等胜肽被處理以TFA/H20/TIPS 44 : 3 : 2 (v/v/v，25 ml)歷時2小時。該等胜肽被過濾、以冷的?_丁基 甲基醚（i-butylmethylether)予以沉澱、予以離心（固體被保 留）、以ί- 丁基曱基醚予以清洗、予以再溶解在乙腈_H2〇 (70 : 30)中、予以凍乾以及藉由製備級HPLC予以純化。 該等胜肽的純化以製備級Η P L C而被執行。各個粗胜肽 以缓衝液系統Ρ或缓衝液系統C或者Ρ繼而C而予以純化。具 42 201119668 有一超過93%的純度（由逆向分析級HPLC所測定）的分離部 分（fractions)被集中在一起並且被再裝填(rel〇aded)在管柱 上’以及以緩衝液T予以洗提（eluted)俾以提供三氟乙酸鹽 類。為了獲得醋酸鹽類，該等來自以緩衝液P或C進行的分 離部分被再裝填在管柱上並且該管柱以5倍體積的〇·ΐΜ醋 酸銨（ammonium acetate)予以清洗。最終產物以缓衝液a予 以洗提。該等分離部分被集中在一起並且被凍乾。 表3.緩衝液組成物

緩衝液 組分A 組分B P 0.25 M磷酸三乙銨（TEAP) (pH 2.3或pH 7_0) 60%乙腈、40%組分A c 0.1 M過氣酸三乙銨 (TEAC104)(pH 2.3) 65%乙腈、35%組分A T 〇.1%三氟乙酸（丁尸八） 60%乙腈、0_1%TFA A 2% 醋酸（AcOH) 60% 乙腈、2% AcOH 額外的合成 為了合成C-端的二級（secondary)/三級(tertiary)叛基酿 胺胜肽（其中R9或R10的至少一者不是H),經全保護的c_端的 羧酸胜肽以HIPF/DCM 1/4 (v/v)混合物（cocktail)而被切割 自NovaSyn® TGT樹脂，並且隨後在溶液中以一適合的胺使 用配於乾燥的氣仿（chloroform)/2,2,2-三氣乙醇 (2,2,2-trifluoroethanol) 3/1 (v/v)溶劑系統的DIC/HOAt而被 偶合。s亥專保護基團隨後以TFA/H2O/TIPS 44 : 3 : 2 (v/v/v) 混合物而被移除，並且類似物藉由製備級HPLC而被純化。 方法在本技藝中是熟知的，例如被描述在M. Goodman，A. Felix, L. Moroder, C. Toniolo, Editors; Synthesis of Peptides 43 201119668 and Peptidomimetics, Houben-Weyl, Vols E22a to E22e, Georg Thime Verlag, 2004。 在另一個具體例中，二級醯胺（secondary amides)(諸如 本發明的化合物，其中R9是氫以及R1G不是氫）可如在 “Backbone Amide Linker (BAL) Strategy for Solid-Phase Synthesis of C-Terminal-Modified and Cyclic Peptides,” Knud J. Jensen, Jordi Alsina, Michael F. Songster, Josef Vagner, Fernando Albericio, and George Barany, Journal of ί/ieAmeWcan CTiem/ca/ 1998 120 (22)，5441-5452 以 及 “An Alkanesulfonamide “Safety-Catch” Linker for Solid-Phase Synthesis,” Bradley J. Backes and Jonathan A. Ellman, The Journal of Organic Chemistry 1999 64 (7), 2322-2330中所描述的在固相上被製造。 在又另一個具體例中，三級或環的醯胺（諸如本發明的 化合物，其中R9與R1Q都不是氫以及R9與R1G選擇性地被連結 以形成一環）可如在“Structure-Based Design and Synthesis of High Affinity Tripeptide Ligands of the Grb2-SH2 Domain,,5 Pascal Furet, Brigitte Gay, Giorgio Caravatti, Carlos Garcia-Echeverria, Joseph Rahuel, Joseph Schoepfer, and Heinz Fretz, Journal of Medicinal Chemistry 1998 41 (18)，3442-3449中所描述的在固相上被製造。 GLP-2受趙促效劑(agonist)活性 本發明的化合物在hGLP-2受體上的促效劑活性在一轉 錄性報導基因試驗（transcriptional reporter gene assay)中藉 44 201119668 由短暫轉染（transfecting) — hGLP-2受體表現DNA和一调節 蟹火為螢光素酶（firefly luciferase)的表現之含有細胞内 cAMP 反應啟動子要件（intracellular cAMP responsive promoter elements)的報導DNA (reporter DNA)至一人類胎 腎（Human Embryonic Kidney, HEK-293)細胞株内而被測 定。參見例如Himmler ei α/·, >/· (1993)，13, 79-74用於在這個試驗上的進一步引導。細胞被暴露於連續 稀釋的化合物[每劑量被自然對數對半(half-log)稀釋]中歷 時5小時，繼而溶解（lysis)細胞、測定螢光素酶活性 (luciferase activity)以及經由非線性迴歸（non-linear regression)測定化合物效能（compound efficacies)以及 EC50 數值。hGLP-2 [33-胺基酸内生性配體（33-amino acid endogenous ligand)]被使用作為一在各個實驗中的内部對 照（internal control)。數據顯示正常偏差（normai variati〇n) 在所執行的個別試驗中。 關於表1的化合物的活體外（仏沁川)試驗結果[關於 hGLP-2受體效力（potency)的EC%數值，如以毫微莫耳 (nanomol)/l (nM)所表示的幾何平均值(笆沈爪以七mean)]是 落在自大約0·01 nM至大約1 nM的範圍内。在這些試驗中， 各個被測試的化合物在效力上是類似或者要比内生性配體 在hGLP-2受體上更有效。 上述的結果指示：在此所揭示的化合物在本發明的範 疇内並且可例如在人類的安全以及有效治療上是有用的。 藥物動力學 45 201119668 GLP-2受體的例示性促效劑的藥物動力學 (pharmacokinetic，PK)參數在成年雄性Sprague-Dawley大鼠 靜脈内球劑注射（intravenous bolus injection)化合物（以 0.1-1.0mg/kg的劑量）後被測定。每種化合物有3或4隻經雙 重插管的（doubly cannulated)動物經由頸靜脈(jUgUiar vein) 而被給樂’企液樣品在數個間隔中經由頸動脈（carotid artery)而被收集’並且血聚樣品（piasma sampies)使用 K^EDTA作為抗凝劑（anticoagulant)而從全血被製備。樣品 隨後的生物分析包括使用標準的LC/MS/MS方法的化合物 萃取以及血渡濃度測定。分析物(analyte)濃度是從内標準的 歸一化峰面積（normalized peak area)以及校正曲線 (calibration curves)而被計算》 為了計算PK參數，化合物濃度-時間曲線以無劃分的數 據分析軟體套件（noncompartmental data analysis software package) PK Solutions 2.0™ (Summit Research Services, Montrose CO)而被分析》每公斤體重的全身性清除率 (systemic clearance)(CL)被計算有如每公斤體重的劑量 (dose)除以根據梯形計算(trapezoid calculation)被外推到無 限大的AUC (AUCco)。被報導的數值是來自被使用於如在 表3所指出的各個化合物之動物數目的算術平均值 (arithmetic mean)以及標準偏差（standard deviation)。 各個被測試的化合物在清除率上是類似或者展示一要 比hGLP-2以及替度鲁肽顯著更低的清除率。來自經測試的 化合物的數據被顯示在表3。 46 201119668 表4. PK數據 CL (m /kg/min) 化合物 (Cpd·) # 劑量 (mg FB/kg) 平均值 標準偏差 η 1 0.20 7.1 0.7 4 5 0.20 1.2 0.1 3 6 0.20 6.3 1.0 3 10 0.18 1.5 0.2 3 11 0.20 0.84 0.06 3 13 0.20 1.2 0.0 3 15 0.20 2.8 0.1 3 16 0.20 3.3 0.4 3 17 0.20 0.43 0.03 3 18 0.20 1.2 0.1 3 20 0.18 0.28 0.05 3 22 0.20 0.50 0.02 3 23 0.20 0.41 0.05 3 24 0.20 1.9 0.1 3 26 0.20 0.33 0.03 3 28 0.20 0.44 0.04 3 29 0.20 0.51 0.02 3 30 0.20 1.2 0.1 3 31 0.18 5.6 0.2 3 32 0.20 1.1 0.1 3 39 0.20 4.9 0.2 3 40 0.20 0.73 0.09 3 42 0.20 1.3 0.1 3 44 0.20 0.32 0.02 3 45 0.20 0.33 0.03 3 46 0.20 0.26 0.02 3 47 0.20 0.30 0.03 3 48 0.20 0.37 0.04 3 49 0.20 0.48 0.07 3 50 0.20 0.52 0.07 3 51 0.20 0.27 0.04 3 51 0.10 0.20 0.02 3 52 0.20 0.49 0.04 3 53 0.20 0.19 0.02 3 54 0.20 0.27 0.01 3 55 0.20 0.23 0.03 3 47 201119668 56 0.20 0.28 0.01 3 5Ί 0.20 0.17 0.01 3 58 0.20 0.10 0.01 3 59 0.20 0.22 0.07 7 60 0.20 0.29 0.02 3 61 0.20 0.16 0.04 3 62 0.20 0.28 0.03 3 63 0.20 0.24 0.02 3 64 0.20 0.15 0.03 3 66 0.20 0.12 0.01 3 68 0.20 0.15 0.03 3 hGLP-2 1.0 24.6 2.3 4 替度鲁肽 1.0 8.0 0.3 4 替度鲁肽 0.20 9.9 2.1 15 ZP-1846 0.20 2.8 0.4 3 ZP-1848 0.20 2.4 0.4 3 樂學組成物 依據本發明’在一進一步的方面，提供一如在此所定 義的具有化學式（I)的化合物作為一藥品（pharmaceutical)的 用途。 依據本發明，在一進一步的方面，提供一包含有一作 為活性成分的如在此所定義的具有化學式(I)的化合物聯合 一藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑的藥學組成物。 該藥學組成物可適合於口服的（oral)、靜脈内的 (intravenous)、局部的（topical)、腹膜内的（intraperitoneal)、 經鼻的（nasal)、頻内的（buccal)、眼内的（intraocular)、耳内 的（intra-aural)、舌下的（sublingual)、肌肉内的（intramuscular) 與皮下的（subcutaneous)投藥以及經由呼吸道（respiratory tract)的投藥[例如，呈一氣溶膠(aerosol)或一經空氣懸浮的 細粉末(air-suspended fine powder)的形式]。該組成物可因 48 201119668 此例如是呈錠劑（tablets)、膠囊（capsules)、粉末(powders)、 微粒（microparticles)、細顆粒（granules)、糖漿（syrups)、懸 浮液（suspensions)、溶液（solutions)、穿皮的貼片（transdermal patches)或栓劑（suppositories)的形式。 應被注意的是：依據本發明的藥學組成物可包括2或多 個上面所定義的化合物。 該藥學組成物可選擇性地包含有例如至少一選自於下 列的進一步的添加劑（additive): —破碎劑（disintegrating agent)、黏結劑（binder)、潤滑劑（lubricant)、增味劑 (flavouring agent)、防腐劑（preservative)、著色劑（colourant) 以及它們的任何混合物。此等以及其他的添加劑的實例在 'Handbook of Pharmaceutical Excipients' \ Ed. A.H. Kibbe, 3rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000 中被發現。 該藥學組成物可適合於非經腸道的投藥（例如，藉由注 射）。適合於非經腸道的投藥的配方(formulations)包括可含 有使該配方與預期接受者的血液等張的（isotonic)抗氧化劑 (antioxidants)、緩衝液、抑菌劑（bacteriostatics)以及溶液之 水性(aqueous)與非水性、等張的無菌注射溶液，以及可包 括懸浮劑（suspending agents)、助溶劑（solubilizers)、增稠劑 (thickening agents)、穩定劑（stabilizers)與防腐劑的水性與 非水性無菌懸浮液。用於可注射溶液的液體載劑包括例如 且不限於：水、鹽水（saline)、水性右旋糖（aqueous dextrose) 以及乙二醇(glycols)。非經腸道的配方的實例可在Avis K.， 49 201119668

Lieberman H., and Lachman L., Editors, Pharmaceutical Dosage Forms ' Parenteral Medications Volume 1, Marcel Dekker, New York, 1992中被發現。懸浮液配方的實例可在 Burgess, D.J. Ed., Injectable Dispersed Systems -Formulation, Processing, and Performance, Informa Healthcare, New York, 2007 中被發現。 在一進一步的方面，本發明提供一如上所概述的化合 物用於製備一用來治療疾病（包括胃腸損傷、腹瀉疾病、腸 功能不全、酸誘發的腸損傷、精胺酸缺乏、自發性精子減 少症、肥胖、腹腔疾病、分解代謝疾病、化學治療誘發的 腸炎、發熱性嗜中性球減少症、糖尿病、肥胖、脂肪吸收 不良、脂肪痢、自體免疫疾病、食物過敏' 胃潰瘍、低血 糖症、胃腸障壁病症、敗血症、細菌性腹膜炎、燒燙傷誘 發的腸損傷、降低的胃腸運動、發炎性腸疾病、腸衰竭、 化學治療有關的菌血症、腸創傷、腸缺血、腸繫膜缺血、 腸激躁症候群、短腸症候群、營養不良、壞死性小腸妗腸 炎、壞死性胰臟炎、新生兒的餵食不耐症、NSaiD誘發的 胃腸損傷、營養不全、對於胃腸道的總非經腸道的營養損 傷、新生兒的營養不全、輻射誘發的腸炎、對於腸的輻射 誘發的損傷、黏膜炎、囊炎、缺血、中風、憂鬱症、自閉 症、骨質疏鬆症以及創傷性腦損傷）的醫藥品的用途。發炎 性腸疾病包括，但不限於：克隆氏症以及潰瘍性結腸炎。 在一進一步的方面，本發明提供一如上所概述的化合 物用於製備一用來調節食慾·，增強、刺激或加速重量損失^ 50 201119668 增強、刺激或加速胃鬆弛；控萄糖位準；增強、刺激 ^加速#1餓飽食；增強腸的免疫魏；增強、刺激或加速 腸的創傷癒合’增強、刺激或加速少年的4量損失；增強、 或加速重里損失，增強、刺激或加速新生兒的腸發育； 增強、刺激或加速胎兒或料兒的發育；偷腸癌；增強 '刺激黏膜的完整性；減少、緩和或預防腸中細g的移位； &強、刺激或加速在手術後腸的恢復；預防發炎性腸疾病 (包括克隆氏症以及潰瘍性結腸炎）的復發(例如：在手術 後）；達到、維持能量怪定；、刺激或加速星狀神經勝 細胞再生，或者增強、刺激或加速巾枢神經系統的修復或 生長的醫藥品的用途。 / 在另一個方面，本發明提供用以治療疾病（包括胃腸損 傷、腹m腸功能不全、酸誘發的腸損傷、精胺酸缺 乏、自發性精子減少症、肥胖、腹腔疾病、分解代謝疾病、 化學治療誘發的腸炎、發熱性嗜巾性球減少症、糖尿病、 肥胖、月θ肪吸收不良、脂_、自體免疫疾病、食物過敏、 月潰癌、低血糖症、胃腸障壁病症、敗血症'細菌性腹膜 炎、燒燙傷誘發的腸損傷、降低的胃腸運動、發炎性腸疾 病腸衰竭、化學治療有關的菌血症、腸創傷、腸缺血、 腸繫膜缺血、腸激躁症候群、短腸症候群、營養不良、壞 死性小腸結腸炎 '壞死性胰臟炎、新生兒驗食不耐症、 NSAID誘發的胃腸損傷、營養不全、對於胃腸道的總非經 腸道的營養損傷、新生兒㈣養不全、減誘發的腸炎、 對於腸的輪射誘發的損傷、黏膜炎、囊炎、缺血、中風、 51 201119668 憂鬱症、自閉症、骨質疏鬆症以及創傷性腦損傷）的方法， 其中該方法包含有投藥給一動物（包括人類）病患一治療有 效量的一如上所概述的化合物。發炎性腸疾病包括，但不 限於：克隆氏症以及潰瘍性結腸炎。 在另一個方面，本發明提供用以調節食慾；增強、刺 激或加速重量損失；增強、刺激或加速胃鬆弛；控制葡萄 糖位準；增強、刺激或加速飢餓飽食；增強腸的免疫功能； 增強、刺激或加速腸的創傷癒合；增強、刺激或加速少年 的重量損失；增強、刺激或加速重量損失；增強、刺激或 加速新生兒的腸發育；增強、刺激或加速胎兒或新生兒的 發育；預防腸癌；增強或刺激黏膜的完整性；減少、緩和 或預防腸中細菌的移位；增強、刺激或加速腸在手術後的 恢復；預防發炎性腸疾病（包括克隆氏症以及潰瘍性結腸炎) 的復發(例如：在手術後）；達到、維持能量恆定；增強、刺 激或加速星狀神經膠細胞再生；或者增強、刺激或加速中 柩神經系統的修復或生長的方法，其中該方法包含有投藥 給一動物（包括人類）病患一治療有效量的一如上所概述的 化合物。 如此處所用的，‘治療(treatment)’意指當一本發明的化 合物呈一適當的劑量被投藥時，症狀（symptoms)的減輕 (alleviation)、疾病開始（onset)的延緩(postponement)和/或疾 病的治癒(cure)。 依據本發明的化合物的典型劑量（dosage)在一廣大的 範圍内變化，並且將視各種不同的因素（諸如各個病患的個 52 201119668 別需要以及投藥的途徑）而定。該劑量可以每天一次或者每 天要比一次更頻繁地(例如，間歇地)被投藥。被投藥的劑量 例如一般而言在0.01-500(^g[例如，每天自100至200(^g(例 如，藉由皮下注射)]的範圍内。一熟習此技藝的醫師將能夠 針對手邊的狀況來最佳化劑量。 本說明書所引用的所有刊物以及專利申請案在此被併 入本案以作為參考資料，猶如各個個別的刊物或專利申請 案被特別地以及個別地指示要被併入本案以作為參考資 料。 雖然前述發明為了清楚瞭解的目的已藉由例示說明以 及實施例而被詳細地描述，按照本發明的教示對一熟習此 技藝者而言顯而易見的是·在不背離隨文檢附的申請專利 範圍之精神以及範疇下可作出某些變化與修改。 I：圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 53

Claims (1)

1. 201119668 七、申請專利範圍： 1. 一種具有下列化學式I的化合物：

   R7 (CH2)g

   Thr—lie—Leu—Asp- -Leu- 0 R8 (CH2)h 他―H

   -Lys—X2-X3-X4-Z \ Arg一Asp—Phe—lie—Asn一Trp—Leu—lie--Thr- 其中： R1是選自於由H、烷基、芳烷基以及芳基所構成的 群組； a是選自於由0、1、2、3、4、5、6以及7所構成的 群組； R2是一雜芳基； b是1或2 ; R3與R4各個獨立地選自於由Η以及烷基所構成的群 54 201119668 C與d各個獨立地選自於由0以及1所構成的群組； R5是選自於由Η以及烧基所構成的群組； e是選自於由1、2、3以及4所構成的群組； R6是選自於由Η、烧基、環烷基、芳基、雙芳基、 雜芳基以及-C(0)-NH2所構成的群組； f是選自於由〇、1、2以及3所構成的群組，但有條 件的是若R6不是Η ’ f不是0 ; R7是選自於由烷基、環烷基、芳基、雙芳基、二芳 基、雜芳基以及_C(0)-NH2所構成的群組； g是選自於由1、2以及3所構成的群組； R8是選自於由H、烷基、-CH(〇H)-CH3所構成的群 組； h是選自於由〇、1、2以及3所構成的群組； XjGln或Arg ; χ2、X3以及X4各個獨立地存在或不存在，並且若存 在，獨立地選自於由Va卜Leu、lie、Ser、Thr、Asp以 及Glu所構成的群組； Z是NR9R10或OH，其中： R9以及R各個獨立地選自於由氫、烧基、雜烧基、 環烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、芳烷基以及 -(CH2)x-[(CH2)2-0]y-(CH2)x-[NH-C(0)-CH2-0-CH2]z -C(0)-NHRn所構成的群組，其中： R11 是Η 或-[(CH2)2-〇]y-(CH2)x-C(0)-NH2 55 201119668 各個x獨立地選自於由Ο、：l、2以及3所構成的群組， 各個y獨立地選自於由3、4、5以及6所構成的群組， z是0或1，以及 R9與R1Q被選擇性地連結以形成一可為一雜環或一 雜芳基的4-至7-員環； 以及它的藥學上可接受的鹽類。 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R6以及f不能導致 L-Asn。 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R7以及g不能導致 L-Asn。 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R5以及e形成Nle。 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R6與f的組合以及 R7與g的組合不能兩者都導致選自於由Gly、L-Ala、 L-Asn、L-Gln、L-Ser、L-Phe、L-Leu、L-Ile、L-Val 以 及L-His所構成的群組之胺基酸。 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R1是H，a是0, R2

   是 〜n ，以及b是1。 如前述申請專利範圍中任一項的化合物，其中χ2、χ3 以及x4全部不存在。 如申請專利範圍第1至6項中任一項的化合物，其中X2、 X3以及X4全部存在。 如前述申請專利範圍中任一項的化合物，其中與在R6 的側鏈所形成的胺基酸是呈D組態。 56 201119668 10. 如前述申請專利範圍中任一項的化合物，其中Z是nh2 或OH。 11. 如申請專利範圍第1至9項中任一項的化合物，其中Z是 NR9R1Q以及R9與R1Q之一者是氫。 12. 如前述申請專利範圍中任一項的化合物，其中c是0以及 R3是 Η。 13. 如申請專利範圍第1至6項中任一項的化合物，其中e是 3，R5是曱基，f是1，R6是苯基，g是1，R7是異丙基， X2是 lie，X3 是 Thr，X4是 Asp 以及 Z是 NH2 或 OH。 14. 如申請專利範圍第1至10項中任一項的化合物，其中R3 是氫，c是0，R5是甲基，e是3，R6是苯基或2-噻吩基，f 是1，R7是苯基或異丙基，g是1，R8是Η或-CH(OH)-CH3 以及h是0或1。 15. 如申請專利範圍第1或14項的化合物，其選自於由下列 所構成的群組. His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn -Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-NH2 ' His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn -Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-NH2 ' His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn -Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2 ' 57 201119668 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn -Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NHEt、 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn -Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-4-Pic、 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn -Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-((CH2)2〇)4 -(CH2)2-CO-NH2、 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn -Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2〇)3 -(CH2)3-NHC0-CH2-0-CH2-C0-NH2，以及 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-異 丁基。 16·如申請專利範圍第1或14項的化合物，其選自於由下列 所構成的群組： His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-He_Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-TrP-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH、 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe- Thr'Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn- 58 201119668 Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2〇)3-(CH2)3-NHCO-CH2-0-CH2-CONH2、 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2〇)3 -(CH2)3-NHCO-CH2-0-CH2-CONH-((CH2)20)6-(CH2)2-CONH2、 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Thr-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2 ' His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2 ' His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，以及 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2。 17. 如申請專利範圍第14項的化合物，其中X2是Ile，X3是Thr 以及X4是Asp。 18. 如申請專利範圍第14項的化合物，其中χ2、χ3以及χ4 全部存在。 19·如申請專利範圍第14項的化合物，其中Ζ是ΟΗ或ΝΗ2。 59 201119668 20. 如申請專利範圍第14項的化合物，其中Z是NR9R1Q以及 R9是氫與是芳烷基或烷基。 21. —種藥學組成物，其包含有一如申請專利範圍第1至20 項中任一項的化合物。 22. —種藥學組成物，其包含有一作為活性成分的如申請專 利範圍第1至20項中任一項的化合物聯合一藥學上可接 受的佐劑、稀釋劑或載劑。 23. —種治療由胃腸損傷、腹瀉疾病、腸功能不全、酸誘發 的腸損傷、精胺酸缺乏、自發性精子減少症、肥胖、腹 腔疾病、分解代謝疾病、化學治療誘發的腸炎、發熱性 嗜中性球減少症、糖尿病、肥胖、脂肪吸收不良、脂肪 病、自體免疫疾病、食物過敏、胃潰瘍、低血糖症、胃 腸障壁病症、敗血症、細菌性腹膜炎、燒燙傷誘發的腸 損傷、降低的胃腸運動、發炎性腸疾病、腸衰竭、化學 治療有關的菌血症、腸創傷、腸缺血、腸繫膜缺血、腸 激躁症候群、短腸症候群、營養不良、壞死性小腸結腸 炎、壞死性胰臟炎、新生兒的傲食不对症、NSA：ID誘發 的胃腸損傷、營養不全、對於胃腸道的總非經腸道的營 養損傷、新生兒的營養不全、輻射誘發的腸炎、對於腸 的輻射誘發的損傷、黏膜炎、囊炎、缺血以及中風所構 成的群組之一者的方法，該方法包含有投藥給一需要它 的動物病患一治療有效量的一如申請專利範圍第1至20 項中任一項的化合物，其中一動物包括一人類。 24. 如申請專利範圍第23項的方法，其中發炎性腸疾病包含 60 201119668 有克隆氏症或潰瘍性結腸炎。 25.種5周郎食慾，增強、刺激或加速重量損失；增強、刺 激或加速胃鬆弛；控制葡萄糖位準；增強、刺激或加速 飢餓飽食；增強腸的免疫功能；增強、刺激或加速腸的 創傷癒合；增強、刺激或加速少年的重量損失；增強、 刺激或加速重量損失；增強、刺激或加速新生兒的腸發 育；增強、刺激或加速胎兒或新生兒的發育；預防腸癌； 增強或刺激黏膜的完整性；減少、緩和或預防腸中細菌 的移位；增強、刺激或加速在手術後腸的恢復；預防發 k性腸疾病的復發；或者達到或維持能量恆定的方法， 該方法包含有投藥給一需要它的動物病患一治療有效 量的一如申請專利範圍第1至2〇項中任一項的化合物， 其中一動物包括一人類。 26·如中請專利範圍第25項的方法’其中發炎性腸疾病包含 有克隆氏症或潰瘍性結腸炎。 27. 種治療由憂鬱症、自閉症、骨質疏鬆症以及創傷性腦 損傷所構成的群組之一者的方法，該方法包含有投藥給 一需要它的動物病患一治療有效量的一如申請專利範 圍第1至20項中任一項的化合物，其中一動物包括一人 類。 28. 種增強、刺激或加速星狀神經膠細胞再生或者增強、 刺激或加速中枢神經系統的修復或生長的方法；該方法 包含有投藥給一需要它的動物病患一治療有效量的一 如申睛專利範圍第1至20項中任一項的化合物，其中一 61 201119668 動物包括一人類。 29. —如申請專利範圍第1至20項中任一項的化合物用於製 備一用來治療由胃腸損傷、腹瀉疾病、腸功能不全、酸 誘發的腸損傷、精胺酸缺乏、自發性精子減少症、肥胖、 腹腔疾病、分解代謝疾病、化學治療誘發的腸炎、發熱 性嗜中性球減少症、糖尿病、肥胖、脂肪吸收不良、脂 肪痛j、自體免疫疾病、食物過敏、胃潰瘍、低血糖症、 胃腸障壁病症、敗血症、細菌性腹膜炎、燒燙傷誘發的 腸損傷、降低的胃腸運動、發炎性腸疾病、腸衰竭、化 學治療有關的菌血症、腸創傷、腸缺血、腸繫膜缺血、 腸激躁症候群、短腸症候群、營養不良、壞死性小腸結 腸炎、壞死性胰臟炎、新生兒的餵食不耐症、NSAID誘 發的胃腸損傷、營養不全、對於胃腸道的總非經腸道的 營養損傷、新生兒的營養不全、輻射誘發的腸炎、對於 腸的輻射誘發的損傷、黏膜炎、囊炎、缺血以及中風所 構成的群組之一者的醫藥品的用途。 30. 如申請專利範圍第29項的用途，其中發炎性腸疾病包含 有克隆氏症或潰瘍性結腸炎。 31. —如申請專利範圍第1至20項中任一項的化合物用於製 備一用來調節食慾；增強、刺激或加速重量損失；增強、 刺激或加速胃鬆弛；控制葡萄糖位準；增強、刺激或加 速飢餓飽食；增強腸的免疫功能；增強、刺激或加速腸 的創傷癒合；增強、刺激或加速少年的重量損失；增強、 刺激或加速重量損失；增強、刺激或加速新生兒的腸發 62 201119668 育；增強、刺激或加速胎兒或新生兒的發育；預防腸癌； 增強或刺激黏膜的完整性；減少、緩和或預防腸中細菌 的移位，增強、刺激或加速在手術後腸的恢復；預防發 k性腸疾病的復發，或者達到或維持能量恆定的醫藥品 的用途。 32. 33. 34. 如申請專利範圍第31項的用途，其中發炎性腸疾病包含 有克隆氏症或潰瘍性結腸炎。 如申凊專利耗圍弟1至20項中任一項的化合物用於製 備一用來治療由憂鬱症、自閉症、骨質疏鬆症以及創傷 性腦損傷所構成的群組之一者的醫藥品的用途。 如申凊專利範圍第1至20項中任一項的化合物用於製 備一用來增強、刺激或加速星狀神經膠細胞再生或者增 強、刺激或加速中樞神經系統的修復或生長的醫藥品的 用途。 63 201119668 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   化學式I 』

   0 Lys—X2-X3-X4-Z 2