TWI482627B - 胜肽型類升糖素胜肽２（ｇｌｐ－２）促效劑 - Google Patents

胜肽型類升糖素胜肽２（ｇｌｐ－２）促效劑 Download PDF

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Description

胜肽型類升糖素胜肽2(GLP-2)促效劑 發明領域
本發明是有關於在GLP-2受體(GLP-2 receptor)上具有促效劑(agonist)活性的新穎化合物、包含有這些的藥學組成物，以及該等化合物用於製備用來治療疾病之醫藥品的用途。
 發明背景
類升糖素胜肽2(glucagon-like peptide 2,GLP-2)是一種由在小腸以及大腸中的腸內分泌細胞(enteroendocrine cells)所產生並且在用餐後被釋放至循環(circulation)內的33個胺基酸的胃腸(gastrointestinal,GI)激素(hormone)。GLP-2亦在大腦皮質(cerebral cortex)以及星狀神經膠細胞(astrocytes)中被表現。GLP-2經由專一性的GLP-2受體(GLP-2 receptors)來發揮它的生物反應。GLP-2是衍生自由前激素轉化酶(prohormone convertase,PC) 1/3所加工處理的前升糖素(proglucagon)。這個加工處理亦導致GLP-1、腸升糖素(glycentin)以及調酸素(oxyntomodulin)。當在胰臟的α細胞(alpha cells)中藉由PC2而被加工處理時，前升糖素的加工處理導致升糖素。
大體上，GLP-2調節各種廣泛不同的重要的GI反應，包括黏膜營養效用(mucosal trophic effect)以及一在腸吸收(intestinal absorption)以及營養同化(nutrient assimilation)上的增加(Lovshin,J. and D.J. Drucker,Ped. Diabetes ,1(1)：49-57,2001)；抗發炎活性(anti-inflammatory activities)；黏膜癒合以及修復；降低對於細菌的腸滲透性(intestinal permeability)；以及一在腸繫膜血流(mesenteric blood flow)上的增加(Bremholm,L.et al. Scan. J. Gastro. 44(3)：314-319,2009)。此等特性被預期在各種不同的病況中提供治療的益處。
GLP-2從出生前就在腸中扮演一角色。人類以及動物的新生兒(neonates)與嬰兒(infants)的各種不同的研究已測試GLP-2在腸的發展中的角色。GLP-2被發現是以比得上成人禁食的位準(levels)之位準而存在於出生時人類的臍帶血中(cord blood)中(Bod,S.,et al. Neonatology 91(1) 49-53,2007)。GLP-2因應禁食而被分泌，並且GLP-2分泌的機制被認為是在人類新生兒24週大時被建立(Yoshikawa,H.,et al. Pediatrics Intl. 48(5)：464-469,2006)。GLP-2以及其他的前升糖素-衍生的胜肽在正常的腸發展以及營養操作上具有作用(Amin,H.,et al. Pediatrics 121(1)：e180-e186,2008)。亦已被確定的是：GLP-2位準在具有餵食不耐症(feeding intolerance)的早產兒中被降低。因此，GLP-2對於此等早產兒可具有治療益處(Ozer,E.A.,et al. J. Trop. Pediatr. 55(4)：276-277,2009)。壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)是另一種與早產兒有關聯的病況，並且GLP-2在大鼠以及豬中是與保護對抗NEC有關聯(Izumi,H.,et al. J. Nutr. 139(7)：1322-1327,2009以及Sangild,P.T.,et al. Gastroenterology . 130(6)：1776-1792,2006)。被非經腸道地餵食的初生豬蒙受精胺酸缺乏(arginine deficiency)。接受額外GLP-2注入的仔豬顯示經改善的精胺酸合成位準以及在小腸的黏膜質量(mucosal mass)以及絨毛高度(villus height)上的改善(Urschel,K.L.,et al. J. Nutr. 137：601-606,2007)。
GLP-2對於具有各種不同的腸病況[包括腸損傷以及功能不全(insufficiency)]的病患可具有治療益處。特別地，被建議的是：涉及吸收不良(malabsorption)、發炎和/或黏膜損傷的疾病可藉由治療以GLP-2而被改善。提供GLP-2的治療益處之一概述的回顧文章包括Ziegler,T.R.,et al. J Parenter. Enteral Nutr. 23(6 Suppl)：S174-S183,1999；Drucker,D.J.,et al. J Parenter. Enteral Nutr. 23(5 Suppl)：S98-100,1999；以及Estall and Drucker,Ann. Rev. Nutr . 26：391-411,2006。
發炎是一種結腸炎(colitis)的症狀，並且甚至在發炎解決之後持續的腸的功能性變化已被發現包括一在GLP-2免疫反應性L細胞(GLP-2 immunoreactive L cells)上的增加(Lomax,A.E.,et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 292：G482-G491,2007)。以GLP-2治療具有結腸炎的小鼠導致重量損失(weight loss)的回復、介白素-1(interleukin-1)表現的降低，以及結腸長度(colon length)、隱窩深度(crypt depth)與黏膜面積(mucosal area)的增加。這證明GLP-2甚至在腸的活性發炎的存在下可以幫助腸的癒合(Drucker,D.J.,et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol . 276(1)：G79-G91,1999)。腹腔疾病(celiac disease)亦涉及腸的發炎。具有腹腔疾病的人類的研究指出：對於具有腹腔疾病的病患，GLP-2可能是黏膜癒合機制(mucosal healing mechanism)的部分(Caddy,G.R.,et al. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol . 18(2)：195-202,2006.)。具有結腸炎的小鼠在治療以GLP-2之後顯示被降低的發炎。此外，抗-發炎活性的機制是GLP-2活化細胞激素信號(SOCS)3途徑的抑制因子(suppressor)(Ivory,C.P.A.,et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol . 295：G1202-G1210,2008)。因為SOCS3可能涉及腫瘤抑制(tumor suppression)(Lund,P.K. and R.J. Rigby,Gastroenterology 131(1)：317-319,2006)，GLP-2活化SOCS3途徑顯示GLP-2可具有對抗腸癌(intestinal cancers)的保護效用。
小腸的上皮層(epithelial layer)的障壁功能(barrier function)與許多病症(disorders)有關。實例包括敗血症(sepsis)以及細菌性腹膜炎(bacterial peritonitis)。GLP-2降低小腸的上皮襯膜(epithelial lining)的滲透性以及減少小腸的隱窩以及絨毛的細胞凋亡(apoptosis)(Lovshin and Drucker)。GLP-2在上皮襯膜的障壁功能上的保護效用已被顯示在中國的燒燙傷病患中(Wang,S.L.Zhonghua Shao Shang Za Zhi 24(5)：396-9,2008)。在急性胰臟炎(acute pancreatitis)中，有一個全身性的發炎反應(generalized inflammatory response)並且腸的滲透性增加導致一在經由腸的上皮運送細菌上的增加。在具有急性胰臟炎的大鼠中治療以GLP-2降低腸的滲透性(Kouris,G.J.,et al. Am. J. Surgery 181(6)：571-575,2001)。此外，在具有急性胰臟炎的小鼠中投藥GLP-2會改善腸的免疫功能(immunological function)(Kong,L.S.,et al. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue . 21(2)：103-106,2009)。在小鼠的腸障壁功能上壓力-誘發的降低亦已藉由治療以GLP-2而改善(Cameron,H.L. and M.H. Perdue.J Pharmacol Exp Ther . 314(1)：214-220,2005)。特別地，已被確定的是：以GLP-2治療會藉由影響旁細胞以及跨細胞途徑(paracellular and transcellular pathways)這兩者而改善障壁功能(Benjamin,M.A.,et al. Gut 47：112-119,2000)。被降低的障壁功能亦已影響即發性過敏(immediate hypersensitivity)以及後期過敏性發炎(late-phase allergic inflammation)(Cameron,H.L.,et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol . 284(6)：G905-G912,2003)。在糖尿病以及肥胖的小鼠中的腸障壁功能(gut barrier function)被損害導致代謝病症(metabolic disorders)在此等小鼠中。在此等小鼠中增加的內源性(endogenous)GLP-2生產導致腸障壁功能的改善(Cani,P.D.,et al. Gut 58：1091-1103,2009)。
被認為在那個族群中促成營養不良(malnutrition)的年長者的吸收不良(malabsorption)已顯示藉由GLP-2而被徹底改變(Drozdowski,L. and A.B.R. Thomson,World J. Gastroenterol . 12(47)：7578-7584,2006)。GLP-2亦調節腸中脂質(lipids)的吸收以及來自腸的腸細胞(enterocytes)之富含三酸甘油酯的脂蛋白(triglyceride-right lipoproteins)的組合(assembly)以及分泌(Hsieh,J.,et al. Gastroentorology 137(3)：997-1005,2009)。在GLP-2投藥的期間人類脂質的腸吸收被增強，這由被增加的三酸甘油酯以及自由脂肪酸(free fatty acids)的餐後血漿濃度所證明(Meier,J.J.,et al. Gastroenterology 130(1)：44-54,2006)。這些結果建議GLP-2作為一用於脂肪痢(steatorrhea)的治療。
因為GLP-2被分泌在腸中反應食物的攝取，當一病患的能量攝取不是腸道地(enterally)，缺乏GLP-2可導致各種不同的副作用在腸中。腸的功能異常(dysfunction)常常伴隨癌症以及它的治療。在兒童接受癌症治療時顯示若能量攝取是腸道地，GLP-2分泌維持正常(Andreassen,B.U.,et al. J. Ped. Gastroenterol. Nutr. 40(1)：48-53,2005)。在腸沒有完全發育的早產兒中，餵食通常主要是非經腸道的與一些腸道的俾以促進腸的發育。GLP-2的分泌對於那個發育是重要的，並且已被確定的是：為了確保黏膜的增生(proliferation)以及生長，40%的總營養攝取應該是腸的(Burrin,D.G.,et al. Am. J. Clin. Nutr. 71(6)：1603-10,2000)。
大鼠在總非經腸道的營養(total parenteral nutrition,TPN)上的研究顯示TPN導致腸黏膜(gut mucosa)的發育不全(hypoplasia)，這轉而與一在免疫反應的降低以及一在細菌從腸至腸繫膜淋巴結(mesenteric lymph nodes)、肝臟以及脾臟的增加有關聯。GLP-2的投藥保護對抗這個副作用(Chance,W.T.et al. Am. J. Gastrointest. Liver Physiol . 273：G559-G563,1997；Chance,W.T.,et al. Peptides ,27(4)：883-892,2006；以及Kaji,T.,et al. Eur. J. Pharmacol . 596(1-3)：138-145)。
GLP-2已被顯示涉及葡萄糖的調節並且在糖尿病以及低血糖症(hypoglycemia)這兩者的治療上可具有利用性。De Heer等人證明GLP-2促進大鼠胰島(islets)中升糖素的分泌(Diabetologia 50(10)：2135-2142,2007)。升糖素轉而提高血中葡萄糖的位準。Wideman等人已顯示藉由改變小鼠α細胞中PC的表現從PC2變成PC 1/3，前升糖素被加工處理以產生PC 1/3的產物(GLP-1、GLP-2、調酸素)而不是升糖素。作者們因此建議GLP-2在糖尿病的治療上的利用(Diabetes 56(11)：2744-2752,2007以及Mol. Ther . 17(1)：191-198,2008)。
GLP-2在治療短腸症候群(short bowel syndrome,SBS)以及相關的病況[包括腸衰竭(intestinal failure)]上具有利用性。被治療以GLP-2歷時2年的SBS病患顯示在各種不同的測量上的改善，包括被改善的腎功能(renal function)、糞便重量的降低與維持腸液(intestinal fluid)以及在減少的口服攝取中的電解質(electrolyte)吸收。Jeppesen,P.B.,et al. Gastroenterology Research and Practice ,2009,Article 616054。在大鼠接受連續橫位腸成型術(serial transverse enteroplasty,STEP)用以治療SBS之後，GLP-2的餐後位準相較於沒有接受STEP之具有SBS的大鼠被增加。此外，GLP-2受體的表現增加。該研究建議GLP-2在STEP操作程序的引導使用(guiding use)上會是有用的(Kaji,T.,et al. J. Ped. Surgery . 44(8)：1552-1559,2009)。大鼠在一切除之後的腸適應(intestinal adaptation)亦受到GLP-2的幫助(Perez,A.,et al. J Parenter. Enteral Nutr . 29(2)：97-101,2005；Li,H.,et al. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi 9(1)：67-70,2006；Kaji,T.,et al. J. Surg. Res . 152(2)：271-280,2009；以及Garrison,A.P.,et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol . 296：G643-G650,2009)
腸可經由用於癌症的化學治療(chemotherapy)以及輻射治療(radiation treatment)這兩者而被損傷。小鼠在γ照射(gamma irradiation)之前投藥替度鲁肽(teduglutide)(一種GLP-2類似物)顯示一保護效用(Booth,C.,et al. Cell Proliferation 37(6)：385-400,2004)。亦參見Torres,S.,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys . 69(5)：1563-1571,2007。GLP-2治療在化學治療的期間於腸中亦具有一保護效用並且幫助恢復與化學治療有關的損傷(Boushey,R.P.,et al. Cancer Res. 61：687-693,2001以及Tavakkolizadeh,A.,et al. J. Surg. Res . 91(1)：77-82,2000)
GLP-2亦緩和由非類固醇抗發炎藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAID)所造成的小鼠的腸損傷(Boushey,R.P.,et al. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 277(5)：E937-E947,1999)。
GLP-2亦影響小鼠的胃鬆弛(gastric relaxation)(Amato,A.,et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 296：G678-G684,2009)。額外的GLP-2抑制人類的竇排空(antral emptying)(Nagell,C.F.,et al. Scan. J. Gastroenterol. 39(4)：353-358,2004)。GLP-2亦與食慾(appetite)有關，抑制人類的飢餓素(ghrelin)分泌(Banasch,M.,et al. Reg. Peptides. 137(3)：173-178,2006)。
GLP-2亦已在大腦中被研究。GLP-2涉及大鼠的星狀神經膠細胞再生(astroglial regeneration)(Velzquez,E.,et al. Eur. J. Biochem. 270(4)：3001-3009,2003以及Velzquez,E.,et al. Mol. Neurobiol. 40：183-193,2009)。GLP-2已被顯示在衍生自大鼠中樞神經系統(central nervous system)的細胞上具有一細胞保護效用(cytoprotective effect)(Lovshin,J.A.,et al. Endocrinology. 145(7)：3495-3506,2004)。GLP-2已被顯示在小鼠中具有抗憂鬱效用(anti-depressant effects)(Iwai,T.,et al. Behavioural Brain Res. 204(1)：235-240,2009)。Vrang,N.等人調查含有GLP的神經元(GLP-containing neurons)的亞群(subgroups)以及它們的功能)Brain Res. 1149：118-126,2007)。
GLP-2已被進一步顯示在治療骨質疏鬆症(osteoporosis)上是有效的(Henriksen,et al.Bone ,45(5)：833-42,2009)。
GLP-2的額外研究已調查GLP-2與自閉症(autism)(Robertson,M.A.,et al. J. Autism Dev. Disord. 38：1066-1071,2008)、在3T3-L1脂肪細胞(3T3-L1 adipocytes)中的GLP-2以及cAMP位準(Montrose-Rafizadeh,C.et al. J. Cell. Physiol. 172(3)：275-283,1998)。
然而，天然的GLP-2不是一種適合的藥物候選物，因為它快速地被肽酶(peptidases)(例如DPP IV)所降解。它因此具有一非常短的半衰期(half-life)(在人類中，t1/2 =10分鐘)以及快速的清除率(clearance,CL)。相對於hGLP-2具有些微經改善的CL的某些GLP-2類似物已被創造並且進展到臨床發展，包括[Gly2]hGLP 2(替度鲁肽)與ZP-1846以及ZP-1848(PCT公開案第WO/2006/117565號)。雖然改善超過天然的GLP-2，被相信的是：它們的藥物動力學性質仍然不容許最佳的藥物給藥，限制了它們的臨床利用性。因此，具有經改善藥物動力學性質的GLP-2類似物被需要。
 發明概要
提供化合物、包含有該等化合物的組成物以及使用化合物的方法，其中該等化合物是GLP-2受體的促效劑並且相較於現今可獲得的GLP-2類似物具有經改善的藥物動力學性質。
依據一個具體例，本發明的化合物具有下列通式I：
其中：R1 是選自於由H、烷基、芳烷基(aralkyl)以及芳基(aryl)所構成的群組；a是選自於由0、1、2、3、4、5、6以及7所構成的群組；R2 是一雜芳基(heteroaryl)；b是1或2；R3 與R4 各個獨立地選自於由H以及烷基所構成的群組；c與d各個獨立地選自於由0以及1所構成的群組；R5 是選自於由H以及烷基所構成的群組；e是選自於由1、2、3以及4所構成的群組；R6 是選自於由H、烷基、環烷基(cycloalkyl)、芳基、雙芳基(biaryl)、雜芳基以及-C(O)-NH2 所構成的群組；f是選自於由0、1、2以及3所構成的群組，但有條件的是若R6 不是H，f不是0；R7 是選自於由烷基、環烷基、芳基、雙芳基、二芳基(diaryl)、雜芳基以及-C(O)-NH2 所構成的群組；g是選自於由1、2以及3所構成的群組；R8 是選自於由H、烷基、-CH(OH)-CH3 所構成的群組；h是選自於由0、1、2以及3所構成的群組；X1 是麩醯胺酸(Gln)或精胺酸(Arg)；X2 、X3 以及X4 各個獨立地存在或不存在，並且若存在，獨立地選自於由纈胺酸(Val)、白胺酸(Leu)、異白胺酸(Ile)、絲胺酸(Ser)、蘇胺酸(Thr)、天冬胺酸(Asp)以及麩胺酸(Glu)所構成的群組；以及Z是NR9 R10 或OH，其中：R9 以及R10 各個獨立地選自於由氫、烷基、雜烷基(heteroalkyl)、環烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基(heteroaralkyl)、芳烷基以及-(CH2 )x -[(CH2 )2 -O]y -(CH2 )x -[NH-C(O)-CH2 -O-CH2 ]z -C(O)-NHR11 所構成的群組，其中：R11 是H或-[(CH2 )2 -O]y -(CH2 )x -C(O)-NH2 各個x獨立地選自於由0、1、2以及3所構成的群組，各個y獨立地選自於由3、4、5以及6所構成的群組，z是0或1，以及R9 與R10 被選擇性地連結以形成一可為一雜環或一雜芳基的4-至7-員環；以及它的藥學上可接受的鹽類。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中R6 以及f不能導致L-天冬醯胺酸(L-Asn)。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中R7 以及g不能導致L-Asn。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中R5 以及e形成正白胺酸(Nle)。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中R6 與f的組合以及R7 與g的組合不能兩者都導致選自於由甘胺酸(Gly)、L-丙胺酸(L-Ala)、L-天冬醯胺酸(L-Asn)、L-麩醯胺酸(L-Gln)、L-絲胺酸(L-Ser)、L-苯丙胺酸(L-Phe)、L-白胺酸(L-Leu)、L-異白胺酸(L-Ile)、L-纈胺酸(L-Val)以及L-組胺酸(L-His)所構成的群組之胺基酸。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中R1 是H，a是0，R2 是，以及b是1。這在該化合物的N端(terminus)產生組胺酸(histidine)。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中X2 、X3 以及X4 全部不存在。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中X2 、X3 以及X4 全部存在。
在一個具體例中，與在R6 的側鏈(side chain)所形成的胺基酸是呈D組態(configuration)。
在一個具體例中，與在R7 的側鏈所形成的胺基酸是呈D組態。
在一個具體例中，該化合物是表1的實施例化合物8，其中如表1所顯示的在位置16的胺基酸是呈D組態。另擇地，該化合物是表1的化合物12、13、29、30、32、35、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70，其中對於各個實施例，如表1所顯示的在位置11的胺基酸是呈D組態。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中Z是NH2 或OH。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中Z是NR9 R10 以及R9 與R10 之一者是氫。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中c是0以及R3 是H。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中e是3，R5 是甲基，f是1，R6 是苯基，g是1，R7 是異丙基，X2 是Ile，X3 是Thr，X4 是Asp以及Z是NH2 或OH。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中R3 是氫，c是0，R5 是甲基，e是3，R6 是苯基或2-噻吩基(2-thienyl)，f是1，R7 是苯基或異丙基，g是1，R8 是H或-CH(OH)-CH3 以及h是0或1。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中Z是NR9 R10 以及R9 是氫與R10 是芳烷基或烷基。
在一個具體例中，該化合物是選自於由下列所構成的群組：His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-NH2 、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-NH2 、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2 、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NHEt、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-4-Pic、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-((CH2 )2 O)4 -(CH2 )2 -CO-NH2 、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2 -((CH2 )2 O)3 -(CH2 )3 -NHCO-CH2 -O-CH2 -CO-NH2 ，以及His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-異丁基(isobutyl)。
在一個具體例中，該化合物是選自於由下列所構成的群組：His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2 -((CH2 )2 O)3 -(CH2 )3-NHCO-CH2 -O-CH2 -CONH2 、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2 -((CH2 )2 O)3 -(CH2 )3 -NHCO-CH2 -O-CH2 -CONH-((CH2 )2 O)6 -(CH2 )2 -CONH2 、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Thr-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2 、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2 、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，以及His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2 。
亦提供一種包含有選擇性地與一藥學上可接受的佐劑(adjuvant)、稀釋劑(diluents)或載劑(carrier)聯合的一或多種本發明的化合物的藥學組成物。
亦提供治療由胃腸損傷(gastrointestinal injury)、腹瀉疾病(diarrheal diseases)、腸功能不全(intestinal insufficiency)、酸誘發的腸損傷(acid-induced intestinal injury)、精胺酸缺乏(arginine deficiency)、自發性精子減少症(idiopathic hypospermia)、肥胖(obesity)、腹腔疾病(celiac disease)、分解代謝疾病(catabolic illness)、化學治療誘發的腸炎(chemotherapy-induced enteritis)、發熱性嗜中性球減少症(febrile neutropenia)、糖尿病、肥胖、脂肪吸收不良(fat malabsorption)、脂肪痢(steatorrhea)、自體免疫疾病(autoimmune diseases)、食物過敏(food allergies)、胃潰瘍(gastric ulcers)、低血糖症(hypoglycemia)、胃腸障壁病症(gastrointestinal barrier disorders)、敗血症(sepsis)、細菌性腹膜炎(bacterial peritonitis)、燒燙傷誘發的腸損傷(burn-induced intestinal damage)、降低的胃腸運動(decreased gastrointestinal motility)、發炎性腸疾病(inflammatory bowel disease)、腸衰竭(intestinal failure)、化學治療有關的菌血症(chemotherapy-associated bacteremia)、腸創傷(bowel trauma)、腸缺血(bowel ischemia)、腸繫膜缺血(mesenteric ischemia)、腸激躁症候群(irritable bowel syndrome)、短腸症候群(short bowel syndrome)、營養不良(malnutrition)、壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis)、壞死性胰臟炎(necrotizing pancreatitis)、新生兒的餵食不耐症(neonatal feeding intolerance)、NSAID誘發的胃腸損傷(NSAID-induced gastrointestinal damage)、營養不全(nutritional insufficiency)、對於胃腸道的總非經腸道的營養損傷(total parenteral nutrition damage to gastrointestinal tract)、新生兒的營養不全(neonatal nutritional insufficiency)、輻射誘發的腸炎(radiation-induced enteritis)、對於腸的輻射誘發的損傷(radiation-induced injury to the intestines)、黏膜炎(mucositis)、囊炎(pouchitis)、缺血(ischemia)以及中風(stroke)所構成的群組之一者的方法，該方法包含有投藥給一需要它的動物病患一治療有效量的一本發明的化合物，其中一動物包括一人類。發炎性腸疾病包括，但不限於：克隆氏症(Crohn’s Disease)以及潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)。
亦提供調節食慾；增強、刺激或加速重量損失(weight loss)；增強、刺激或加速胃鬆弛(gastric relaxation)；控制葡萄糖位準；增強、刺激或加速飢餓飽食(hunger satiety)；增強腸的免疫功能(intestinal immune function)；增強、刺激或加速腸的創傷癒合(wound healing)；增強、刺激或加速少年的(juvenile)重量損失；增強、刺激或加速重量損失；增強、刺激或加速新生兒的腸發育(neonatal bowel development)；增強、刺激或加速胎兒(fetal)或新生兒的發育；預防腸癌(intestinal cancers)；增強或刺激黏膜的完整性(mucosal integrity)；減少、緩和或預防腸中細菌的移位(bacterial translocation)；增強、刺激或加速在手術後腸的恢復(recovery)；預防發炎性腸疾病(包括克隆氏症以及潰瘍性結腸炎)的復發(relapses)(例如：在手術後)；或者達到或維持能量恆定(energy homeostasis)的方法，該方法包含有投藥給一需要它的動物病患一治療有效量的一本發明的化合物，其中一動物包括一人類。
亦提供治療由憂鬱症(depression)、自閉症(autism)、骨質疏鬆症以及創傷性腦損傷(traumatic brain injury)所構成的群組之一者的方法，該方法包含有投藥給一需要它的動物病患一治療有效量的一本發明的化合物，其中一動物包括一人類。
亦提供增強、刺激或加速星狀神經膠細胞再生(astroglial regeneration)或者增強、刺激或加速中樞神經系統的修復或生長的方法；該方法包含有投藥給一需要它的動物病患一治療有效量的一本發明的化合物，其中一動物包括一人類。
亦提供一本發明的化合物用於製備一用來治療由胃腸損傷、腹瀉疾病、腸功能不全、酸誘發的腸損傷、精胺酸缺乏、自發性精子減少症、肥胖、腹腔疾病、分解代謝疾病、化學治療誘發的腸炎、發熱性嗜中性球減少症、糖尿病、肥胖、脂肪吸收不良、脂肪痢、自體免疫疾病、食物過敏、胃潰瘍、低血糖症、胃腸障壁病症、敗血症、細菌性腹膜炎、燒燙傷誘發的腸損傷、降低的胃腸運動、發炎性腸疾病、腸衰竭、化學治療有關的菌血症、腸創傷、腸缺血、腸繫膜缺血、腸激躁症候群、短腸症候群、營養不良、壞死性小腸結腸炎、壞死性胰臟炎、新生兒的餵食不耐症、NSAID誘發的胃腸損傷、營養不全、對於胃腸道的總非經腸道的營養損傷、新生兒的營養不全、輻射誘發的腸炎、對於腸的輻射誘發的損傷、黏膜炎、囊炎、缺血以及中風所構成的群組之一者的醫藥品的用途。發炎性腸疾病包括，但不限於：克隆氏症以及潰瘍性結腸炎。
亦提供一本發明的化合物用於製備一用來調節食慾；增強、刺激或加速重量損失；增強、刺激或加速胃鬆弛；控制葡萄糖位準；增強、刺激或加速飢餓飽食；增強腸的免疫功能；增強、刺激或加速腸的創傷癒合；增強、刺激或加速少年的重量損失；增強、刺激或加速重量損失；增強、刺激或加速新生兒的腸發育；增強、刺激或加速胎兒或新生兒的發育；預防腸癌；增強或刺激黏膜的完整性；減少、緩和或預防腸中細菌的移位；增強、刺激或加速在手術後腸的恢復；預防發炎性腸疾病(包括克隆氏症以及潰瘍性結腸炎)的復發(例如：在手術後)；或者達到或維持能量恆定的醫藥品的用途。
亦提供一本發明的化合物用於製備一用來治療由憂鬱症、自閉症、骨質疏鬆症以及創傷性腦損傷所構成的群組之一者的醫藥品的用途。
亦提供一本發明的化合物用於製備一用來增強、刺激或加速星狀神經膠細胞再生或者增強、刺激或加速中樞神經系統的修復或生長的醫藥品的用途。
 較佳實施例之詳細說明
除非另有說明，在本申請案(包括說明書以及申請專利範圍)中所使用的下列術語具有下面所作出的定義。必須注意的是：除非上下文中另有清楚地規定，如在說明書以及隨文檢附的申請專利範圍中所使用的單數形式“一(a)”、“一(an)”以及“該(the)”包括複數事物。標準的化學術語的定義可在參考書中被發現，包括Carey and Sundberg(2007)Advanced Organic Chemistry 5 th Ed. Vols. A and B,Plenum Press,New York。除非另有指示，本發明的實施將採用在本技藝的技術內的合成有機化學(synthetic organic chemistry)的傳統方法、質譜學(mass spectroscopy)、層析法(chromatography)的製備以及分析方法、蛋白質化學(protein chemistry)、生物化學(biochemistry)、重組DNA技術以及藥理學(pharmacology)。
“烷基”是一選擇性地經取代的C1-6 直鏈(straight chain)烷基或者選擇性地經取代的C3-8 支鏈(branched chain)烷基[包括異- (iso -)、二級 -(sec -)以及三級 -(tert -)組態]。
“芳基”是一具有5-12個碳原子的選擇性地經取代的單-(mono-)或雙環的(bi-cyclic)芳香族碳環系統(aromatic carbocyclic ring system)。示範性的單-以及雙環的芳香族碳環系統包括選擇性地經取代的苯基以及選擇性地經取代的萘基(naphthyl)。
“雙芳基”是─Ar─Ar，其中Ar是一芳基基團。
“二芳基”是，其中Ar是一芳基基團。
“芳烷基”是一具有一芳基基團作為一取代基(substituent)的烷基基團。
“雜芳基”是一選擇性地經取代的芳香族雜環的5-或6-員環系統(ring system)。一為5-員雜芳香族環系統(five-membered heteroaromatic ring system)是一具有5個環原子(ring atoms)的單環芳香族環系統，其中1、2、3或4個環原子獨立地選自於N、O以及S。示範性的5-員雜芳香族環系統包括選擇性地經取代的咪唑基(imidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻吩基(thienyl)、呋喃基(furyl)、吡唑基(pyrazolyl)以及三唑基(triazolyl)。一為6-員雜芳香族環系統是一具有6個環原子的單環芳香族環系統，其中1、2、3或4個環原子獨立地選自於N、O以及S。示範性的6-員雜芳香族環系統包括選擇性地經取代的吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidyl)以及吡基(pyrazinyl)。
選擇性地經取代的意指可能有一或多個取代基基團存在在一特定部分(moiety)。取代基部分可以是例如氟(fluorine,F)、氯(chlorine,Cl)以及溴(bromine,Br)原子以及烷基、羥基(-OH)、烷氧基(-O-烷基)、烷基硫基(alkylthio)(-S-烷基)、氰基(-CN)、胺基(-NH2 )、醯胺基(amido)(-C(O)-NH2 )、羧基(carboxyl)[-C(O)-OH]以及C1-6 烷基酯(alkyl ester)[-C(O)-O-烷基]。
藥學上可接受的鹽類的實例包括酸添加鹽(acid addition salts)，例如一藉由與氫鹵化酸(hydrohalogen acids)[諸如鹽酸(hydrochloric acid)]和礦酸(mineral acids)[諸如硫酸(sulphuric acid)、磷酸(phosphoric acid)以及硝酸(nitric acid)]以及脂族的(aliphatic)、脂環族的(alicyclic)、芳香族的(aromatic)或雜環的(heterocyclic)磺酸或羧酸(sulphonic or carboxylic acids)[諸如甲酸(formic acid)、醋酸(acetic acid)、丙酸(propionic acid)、琥珀酸(succinic acid)、乙醇酸(glycolic acid)、乳酸(lactic acid)、蘋果酸(malic acid)、酒石酸(tartaric acid)、檸檬酸(citric acid)、苯甲酸(benzoic acid)、抗壞血酸(ascorbic acid)、順丁烯二酸(maleic acid)、羥基順丁烯二酸(hydroxy maleic acid)、丙酮酸(pyruvic acid)、p-羥苯甲酸(p-hydroxybenzoic acid)、雙羥萘酸(embonic acid)、甲磺酸(methanesulphonic acid)、乙磺酸(ethanesulphonic acid)、羥乙磺酸(hydroxyethanesulphonic acid)、鹵苯磺酸(halobenzenesulphonic acid)、三氟乙酸(trifluoroacetic acid)、三氟甲磺酸(trifluoromethanesulphonic acid)、甲苯磺酸(toluenesulphonic acid)以及萘磺酸(naphthalenesulphonic acid)]反應所形成的鹽(參見，例如：Bergeet al. ,J. Pharm. Sci. 66：1-19,1977以及Wermuth,C.G. and P.H. Stahl,eds.Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use. Zrich：Verlag Helvetica Chimica Acta,2002)。
被使用的縮寫是：
除非另有具體指明，L-胺基酸被使用以及傳統的胺基酸術語(amino acid terminology)被使用。不是20個傳統的胺基酸之胺基酸的實例包括：
化合物
依據一個具體例，本發明的化合物具有下面通式I：
其中：R1 是選自於由H、烷基、芳烷基以及芳基所構成的群組；a是選自於由0、1、2、3、4、5、6以及7所構成的群組；R2 是一雜芳基；b是1或2；R3 與R4 各個獨立地選自於由H以及烷基所構成的群組；c與d各個獨立地選自於由0以及1所構成的群組；R5 是選自於由H以及烷基所構成的群組；e是選自於由1、2、3以及4所構成的群組；R6 是選自於由H、烷基、環烷基、芳基、雙芳基、雜芳基以及-C(O)-NH2 所構成的群組；f是選自於由0、1、2以及3所構成的群組，但有條件的是若R6 不是H，f不是0；R7 是選自於由烷基、環烷基、芳基、雙芳基、二芳基、雜芳基以及-C(O)-NH2 所構成的群組；g是選自於由1、2以及3所構成的群組；R8 是選自於由H、烷基、-CH(OH)-CH3 所構成的群組；h是選自於由0、1、2以及3所構成的群組；X1 是Gln或Arg；X2 、X3 以及X4 各個獨立地存在或不存在，並且若存在，獨立地選自於由Val、Leu、Ile、Ser、Thr、Asp以及Glu所構成的群組；Z是NR9 R10 或OH，其中：R9 以及R10 各個獨立地選自於由氫、烷基、雜烷基(heteroalkyl)、環烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基(heteroaralkyl)、芳烷基以及-(CH2 )x -[(CH2 )2 -O]y -(CH2 )x -[NH-C(O)-CH2 -O-CH2 ]z -C(O)-NHR11 所構成的群組，其中：R11 是H或-[(CH2 )2 -O]y -(CH2 )x -C(O)-NH2 各個x獨立地選自於由0、1、2以及3所構成的群組，各個y獨立地選自於由3、4、5以及6所構成的群組，z是0或1，以及R9 與R10 被選擇性地連結以形成一可為一雜環或一雜芳基的4-至7-員環；以及它的藥學上可接受的鹽類。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中R6 以及f不能導致L-Asn。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中R7 以及g不能導致L-Asn。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中R5 以及e形成Nle。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中R6 與f的組合以及R7 與g的組合不能兩者都導致選自於由Gly、L-Ala、L-Asn、L-Gln、L-Ser、L-Phe、L-Leu、L-Ile、L-Val以及L-His所構成的群組之胺基酸。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中R1 是H，a是0，R2 是，以及b是1。這在該化合物的N端產生組胺酸作為第1個胺基酸。
另擇地，該化合物具有化學式I，其中X2 、X3 以及X4 全部不存在。
在另一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中X2 、X3 以及X4 全部存在。
在另一個具體例中，與在R6 的側鏈所形成的胺基酸是呈D組態。
在另一個具體例中，與在R7 的側鏈所形成的胺基酸是呈D組態。
在另一個具體例中，該化合物是表1的實施例化合物8，其中在位置16的胺基酸是呈D組態。另擇地，該化合物是表1的化合物12、13、29、30、32、35、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69以及70，其中對於各個實施例，在位置11的胺基酸是呈D組態。
在另一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中Z是NH2 或OH。
在另一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中Z是NR9 R10 以及R9 與R10 之一者是氫。
在另一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中c是0以及R3 是H。
在另一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中e是3，R5 是甲基，f是1，R6 是苯基，g是1，R7 是異丙基，X2 是Ile，X3 是Thr，X4 是Asp以及Z是NH2 或OH。
在另一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中R3 是氫，c是0，R5 是甲基，e是3，R6 是苯基或2-噻吩基，f是1，R7 是苯基或異丙基，g是1，R8 是H或-CH(OH)-CH3 以及h是0或1。
在一個具體例中，該化合物具有化學式I，其中Z是NR9 R10 以及R9 是氫與R10 是芳烷基或烷基。
本發明的實施例化合物被提供在表1中。實施例化合物的結構相對於天然的hGLP-2[His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp(序列辨識編號：1)]而被定義。
合成
α-胺基酸衍生物被購買自商業供應者(Bachem,Novabiochem and Peptides International)。樹脂(resins)被購買自商業供應者(Applied Biosystems and Novabiochem)。所有額外的試劑、化學品以及溶劑被購買自Sigma-Aldrich、Fluka以及Acros Organics。
在此的化合物藉由在固相胜肽化學(solid phase peptide chemistry)中的標準方法利用Fmoc方法論(Fmoc methodology)以及一Applied Biosystems Pioneer‘胜肽合成系統(Peptide Synthesis System)’連續流動自動化胜肽合成器(continuous-flow automated peptide synthesizer)或一具有由Applied Biosystems所詳細說明的循環操作規則(cycle protocols)的Applied Biosystems 433A自動化胜肽合成器而被合成。
製備級(preparative) HPLC在一Waters Delta Prep LC 4000上使用一PrepPack cartridge Delta-Pack C18,300,15μm,47 x 300 mm以一為100 ml/min的流速(flow rate)而被執行。分析級逆相(analytical reverse phase) HPLC在一Waters 600液相層析儀(liquid chromatograph)上使用一Vydac管柱(column)218TP54,C18(5μm,4.6 x 250mm)以一為2ml/min的流速而被執行。最終化合物分析在一Agilent Technologies 1200 Series層析儀(chromatograph)上藉由逆相HPLC在一Phenomenex MAX-RP 80C18管柱(4μm,2 x 150mm)中以一為0.3ml/min的流速而被執行。質譜(mass spectra)被記錄在一MAT Finningan LCQ電噴灑質譜儀(electrospray mass spectrometer)上。最終化合物分析的結果被提供於表1的實施例化合物中。
除非另有提供，所有的反應在室溫下被執行。下面的標準參考文獻進一步提供在一般實驗計劃以及所需的起始材料與試劑的可得性(availability)上的引導(guidance)：Kates,S.A.,Albericio,F.,Eds.,Solid Phase Synthesis：A Practical Guide ,Marcel Dekker,New York,Basel,2000；Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley Sons Inc.,2nd Edition,1991；Stewart,J.M.,Young,J.D.,Solid Phase Synthesis ,Pierce Chemical Company,1984；Bisello,et al .,J .Biol .Chem . 1998,273,22498-22505；Merrifield,J .Am .Chem .Soc . 1963,85,2149-2154；以及Chang and White P.D.,‘Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis：a Practical Approach’,Oxford University Press,Oxford,2000 。
N -α-Fmoc-Pal-PEG-PS樹脂(Applied Biosystems,Foster City,California)被使用作為用於C-端初級羧基醯胺胜肽(C-terminal primary carboxylamide peptides)的起始材料。被接附至NovaSynTGT樹脂(Novabiochem,San Diego,California)的經N-α-Fmoc保護的胺基酸被使用作為用於具有一自由羧基C-末端(free carboxyl C-terminus)的胜肽的起始材料。
下列的保護基團(protecting groups)被利用俾以保護特定胺基酸側鏈的官能基(functional groups)：2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基(2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl)(Arg)；t -丁基基團(Glu、Asp、Ser、Thr以及Tyr)；三苯甲基(trityl)基團(His、Gln以及Asn)；t -丁氧基羧基基團(t -butoxycarbonyl group)[離胺酸(Lys)以及色胺酸(Trp)]。
經N-α-Fmoc保護的胺基酸的所有偶和(coupling)是以配於DMF的HATU/DIPEA而被調節。在合成的期間，35-50分鐘的單一偶合與一為4倍過量的被活化的經Fmoc-保護的胺基酸被使用。Fmoc保護基團的移除藉由在Pioneer上以配於DMF的30%哌啶(piperidine)的一為6分鐘的胜肽樹脂的流洗(flow-wash)或者20%哌啶/NMP在ABI 433A合成器上以UV監測而被執行。
胜肽類似物(其中a=0以及R1 =H)在樹脂上被自動地組合直到位置5殘基已被偶和。N-端的Fmoc保護基團接著被移除，並且(1-4)片段(fragment)在一由配於DMF的DIC/HOBt所調節的單一偶合中被人工地導入以2當量(equivalents)的一經全保護的(fully protected)的Nα -Boc-四胜肽羧酸(Nα -Boc-tetrapeptide carboxylic acid)。該四胜肽藉由在H-Gly-2-Cl-三苯甲基樹脂(Novabiochem)上的人工合成而被個別地製備。
胜肽類似物(其中a≠0或者若a=0，那麼R1 ≠H與d=0以及R4 =H)在樹脂上被自動地組合直到位置4的Gly殘基已被偶和。該Gly殘基被導入以Hmb(2-羥基-4-甲氧基苯甲基)骨架保護基團(backbone protecting group)作為Fmoc-Hmb(Fmoc)Gly-OH。該等N-端的Fmoc保護基團被移除，並且Fmoc-Asp(OtBu)-OH(5當量)利用配於DCM的DIC而被人工地偶合。該2種剩餘的殘基使用4當量的配於DMF的經Fmoc-保護的胺基酸/DIC/HOBt而被人工地導入。該N-端的Fmoc基團被代替以2-硝苯磺醯基(2-nitrobenzenesulfonyl)基團，並且樹脂-連接的磺醯胺(resin-bound sulfonamide)在光延反應條件(Mitsunobu reaction conditions)[10當量的配於DME的醇(alcohol)/TPP/DIAD，過夜)之下以一適當的一級醇(primary alcohol)而被烷化(alkylated)。該2-硝苯磺醯基基團接著以配於DMF的5%硫酚鉀(potassium thiophenolate)而被移除。
在胜肽合成完成後，該等胜肽以DCM予以清洗並且在真空(in vacuo )中予以乾燥。為了移除側鏈保護基團伴隨從樹脂切割胜肽，該等胜肽被處理以TFA/H2 O/TIPS 44：3：2(v/v/v,25 ml)歷時2小時。該等胜肽被過濾、以冷的t -丁基甲基醚(t -butylmethylether)予以沉澱、予以離心(固體被保留)、以t -丁基甲基醚予以清洗、予以再溶解在乙腈-H2 O(70：30)中、予以凍乾以及藉由製備級HPLC予以純化。
該等胜肽的純化以製備級HPLC而被執行。各個粗胜肽以緩衝液系統P或緩衝液系統C或者P繼而C而予以純化。具有一超過93%的純度(由逆向分析級HPLC所測定)的分離部分(fractions)被集中在一起並且被再裝填(reloaded)在管柱上，以及以緩衝液T予以洗提(eluted)俾以提供三氟乙酸鹽類。為了獲得醋酸鹽類，該等來自以緩衝液P或C進行的分離部分被再裝填在管柱上並且該管柱以5倍體積的0.1M醋酸銨(ammonium acetate)予以清洗。最終產物以緩衝液A予以洗提。該等分離部分被集中在一起並且被凍乾。
額外的合成
為了合成C-端的二級(secondary)/三級(tertiary)羧基醯胺胜肽(其中R9 或R10 的至少一者不是H)，經全保護的C-端的羧酸胜肽以HIPF/DCM 1/4(v/v)混合物(cocktail)而被切割自NovaSynTGT樹脂，並且隨後在溶液中以一適合的胺使用配於乾燥的氯仿(chloroform)/2,2,2-三氟乙醇(2,2,2-trifluoroethanol) 3/1(v/v)溶劑系統的DIC/HOAt而被偶合。該等保護基團隨後以TFA/H2 O/TIPS 44：3：2(v/v/v)混合物而被移除，並且類似物藉由製備級HPLC而被純化。方法在本技藝中是熟知的，例如被描述在M. Goodman,A. Felix,L. Moroder,C. Toniolo,Editors;Synthesis of Peptides and Peptidomimetics ,Houben-Weyl,Vols E22a to E22e,Georg Thime Verlag,2004。
在另一個具體例中，二級醯胺(secondary amides)(諸如本發明的化合物，其中R9 是氫以及R10 不是氫)可如在“Backbone Amide Linker(BAL) Strategy for Solid-Phase Synthesis of C-Terminal-Modified and Cyclic Peptides,”Knud J. Jensen,Jordi Alsina,Michael F. Songster,Josef Vgner,Fernando Albericio,and George Barany,Journal of the American Chemical Society 1998120(22),5441-5452以及“An Alkanesulfonamide “Safety-Catch”Linker for Solid-Phase Synthesis,”Bradley J. Backes and Jonathan A. Ellman,The Journal of Organic Chemistry 199964(7),2322-2330中所描述的在固相上被製造。
在又另一個具體例中，三級或環的醯胺(諸如本發明的化合物，其中R9 與R10 都不是氫以及R9 與R10 選擇性地被連結以形成一環)可如在“Structure-Based Design and Synthesis of High Affinity Tripeptide Ligands of the Grb2-SH2 Domain,” Pascal Furet,Brigitte Gay,Giorgio Caravatti,Carlos Garca-Echeverra,Joseph Rahuel,Joseph Schoepfer,and Heinz Fretz,Journal of Medicinal Chemistry 1998 41(18),3442-3449中所描述的在固相上被製造。
GLP-2受體促效劑(agonist)活性
本發明的化合物在hGLP-2受體上的促效劑活性在一轉錄性報導基因試驗(transcriptional reporter gene assay)中藉由短暫轉染(transfecting)一hGLP-2受體表現DNA和一調節螢火蟲螢光素酶(firefly luciferase)的表現之含有細胞內cAMP反應啟動子要件(intracellular cAMP responsive promoter elements)的報導DNA(reporter DNA)至一人類胎腎(Human Embryonic Kidney,HEK-293)細胞株內而被測定。參見例如Himmleret al .,J. Recept. Res .,(1993),13,79-74用於在這個試驗上的進一步引導。細胞被暴露於連續稀釋的化合物[每劑量被自然對數對半(half-log)稀釋]中歷時5小時，繼而溶解(lysis)細胞、測定螢光素酶活性(luciferase activity)以及經由非線性迴歸(non-linear regression)測定化合物效能(compound efficacies)以及EC50 數值。hGLP-2[33-胺基酸內生性配體(33-amino acid endogenous ligand)]被使用作為一在各個實驗中的內部對照(internal control)。數據顯示正常偏差(normal variation)在所執行的個別試驗中。
關於表1的化合物的活體外(in vitro )試驗結果[關於hGLP-2受體效力(potency)的EC50 數值，如以毫微莫耳(nanomol)/1(nM)所表示的幾何平均值(geometric mean)]是落在自大約0.01 nM至大約1 nM的範圍內。在這些試驗中，各個被測試的化合物在效力上是類似或者要比內生性配體在hGLP-2受體上更有效。
上述的結果指示：在此所揭示的化合物在本發明的範疇內並且可例如在人類的安全以及有效治療上是有用的。
藥物動力學
GLP-2受體的例示性促效劑的藥物動力學(pharmacokinetic,PK)參數在成年雄性Sprague-Dawley大鼠靜脈內球劑注射(intravenous bolus injection)化合物(以0.1-1.0mg/kg的劑量)後被測定。每種化合物有3或4隻經雙重插管的(doubly cannulated)動物經由頸靜脈(jugular vein)而被給藥，血液樣品在數個間隔中經由頸動脈(carotid artery)而被收集，並且血漿樣品(plasma samples)使用K2 EDTA作為抗凝劑(anticoagulant)而從全血被製備。樣品隨後的生物分析包括使用標準的LC/MS/MS方法的化合物萃取以及血漿濃度測定。分析物(analyte)濃度是從內標準的歸一化峰面積(normalized peak area)以及校正曲線(calibration curves)而被計算。
為了計算PK參數，化合物濃度-時間曲線以無劃分的數據分析軟體套件(noncompartmental data analysis software package) PK Solutions 2.0TM (Summit Research Services,Montrose CO)而被分析。每公斤體重的全身性清除率(systemic clearance)(CL)被計算有如每公斤體重的劑量(dose)除以根據梯形計算(trapezoid calculation)被外推到無限大的AUC(AUC∞)。被報導的數值是來自被使用於如在表3所指出的各個化合物之動物數目的算術平均值(arithmetic mean)以及標準偏差(standard deviation)。
各個被測試的化合物在清除率上是類似或者展示一要比hGLP-2以及替度鲁肽顯著更低的清除率。來自經測試的化合物的數據被顯示在表3。
藥學組成物
依據本發明，在一進一步的方面，提供一如在此所定義的具有化學式(I)的化合物作為一藥品(pharmaceutical)的用途。
依據本發明，在一進一步的方面，提供一包含有一作為活性成分的如在此所定義的具有化學式(I)的化合物聯合一藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑的藥學組成物。
該藥學組成物可適合於口服的(oral)、靜脈內的(intravenous)、局部的(topical)、腹膜內的(intraperitoneal)、經鼻的(nasal)、頰內的(buccal)、眼內的(intraocular)、耳內的(intra-aural)、舌下的(sublingual)、肌肉內的(intramuscular)與皮下的(subcutaneous)投藥以及經由呼吸道(respiratory tract)的投藥[例如，呈一氣溶膠(aerosol)或一經空氣懸浮的細粉末(air-suspended fine powder)的形式]。該組成物可因此例如是呈錠劑(tablets)、膠囊(capsules)、粉末(powders)、微粒(microparticles)、細顆粒(granules)、糖漿(syrups)、懸浮液(suspensions)、溶液(solutions)、穿皮的貼片(transdermal patches)或栓劑(suppositories)的形式。
應被注意的是：依據本發明的藥學組成物可包括2或多個上面所定義的化合物。
該藥學組成物可選擇性地包含有例如至少一選自於下列的進一步的添加劑(additive)：一破碎劑(disintegrating agent)、黏結劑(binder)、潤滑劑(lubricant)、增味劑(flavouring agent)、防腐劑(preservative)、著色劑(colourant)以及它們的任何混合物。此等以及其他的添加劑的實例在‘Handbook of Pharmaceutical Excipients ’;Ed. A.H. Kibbe,3rd Ed.,American Pharmaceutical Association,USA and Pharmaceutical Press UK,2000中被發現。
該藥學組成物可適合於非經腸道的投藥(例如，藉由注射)。適合於非經腸道的投藥的配方(formulations)包括可含有使該配方與預期接受者的血液等張的(isotonic)抗氧化劑(antioxidants)、緩衝液、抑菌劑(bacteriostatics)以及溶液之水性(aqueous)與非水性、等張的無菌注射溶液，以及可包括懸浮劑(suspending agents)、助溶劑(solubilizers)、增稠劑(thickening agents)、穩定劑(stabilizers)與防腐劑的水性與非水性無菌懸浮液。用於可注射溶液的液體載劑包括例如且不限於：水、鹽水(saline)、水性右旋糖(aqueous dextrose)以及乙二醇(glycols)。非經腸道的配方的實例可在Avis K.,Lieberman H.,and Lachman L.,Editors,Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications Volume 1 ,Marcel Dekker,New York,1992中被發現。懸浮液配方的實例可在Burgess,D.J. Ed.,Injectable Dispersed Systems -Formulation,Processing,and Performance ,Informa Healthcare,New York,2007中被發現。
在一進一步的方面，本發明提供一如上所概述的化合物用於製備一用來治療疾病(包括胃腸損傷、腹瀉疾病、腸功能不全、酸誘發的腸損傷、精胺酸缺乏、自發性精子減少症、肥胖、腹腔疾病、分解代謝疾病、化學治療誘發的腸炎、發熱性嗜中性球減少症、糖尿病、肥胖、脂肪吸收不良、脂肪痢、自體免疫疾病、食物過敏、胃潰瘍、低血糖症、胃腸障壁病症、敗血症、細菌性腹膜炎、燒燙傷誘發的腸損傷、降低的胃腸運動、發炎性腸疾病、腸衰竭、化學治療有關的菌血症、腸創傷、腸缺血、腸繫膜缺血、腸激躁症候群、短腸症候群、營養不良、壞死性小腸結腸炎、壞死性胰臟炎、新生兒的餵食不耐症、NSAID誘發的胃腸損傷、營養不全、對於胃腸道的總非經腸道的營養損傷、新生兒的營養不全、輻射誘發的腸炎、對於腸的輻射誘發的損傷、黏膜炎、囊炎、缺血、中風、憂鬱症、自閉症、骨質疏鬆症以及創傷性腦損傷)的醫藥品的用途。發炎性腸疾病包括，但不限於：克隆氏症以及潰瘍性結腸炎。
在一進一步的方面，本發明提供一如上所概述的化合物用於製備一用來調節食慾；增強、刺激或加速重量損失；增強、刺激或加速胃鬆弛；控制葡萄糖位準；增強、刺激或加速飢餓飽食；增強腸的免疫功能；增強、刺激或加速腸的創傷癒合；增強、刺激或加速少年的重量損失；增強、刺激或加速重量損失；增強、刺激或加速新生兒的腸發育；增強、刺激或加速胎兒或新生兒的發育；預防腸癌；增強或刺激黏膜的完整性；減少、緩和或預防腸中細菌的移位；增強、刺激或加速在手術後腸的恢復；預防發炎性腸疾病(包括克隆氏症以及潰瘍性結腸炎)的復發(例如：在手術後)；達到、維持能量恆定；增強、刺激或加速星狀神經膠細胞再生；或者增強、刺激或加速中樞神經系統的修復或生長的醫藥品的用途。
在另一個方面，本發明提供用以治療疾病(包括胃腸損傷、腹瀉疾病、腸功能不全、酸誘發的腸損傷、精胺酸缺乏、自發性精子減少症、肥胖、腹腔疾病、分解代謝疾病、化學治療誘發的腸炎、發熱性嗜中性球減少症、糖尿病、肥胖、脂肪吸收不良、脂肪痢、自體免疫疾病、食物過敏、胃潰瘍、低血糖症、胃腸障壁病症、敗血症、細菌性腹膜炎、燒燙傷誘發的腸損傷、降低的胃腸運動、發炎性腸疾病、腸衰竭、化學治療有關的菌血症、腸創傷、腸缺血、腸繫膜缺血、腸激躁症候群、短腸症候群、營養不良、壞死性小腸結腸炎、壞死性胰臟炎、新生兒的餵食不耐症、NSAID誘發的胃腸損傷、營養不全、對於胃腸道的總非經腸道的營養損傷、新生兒的營養不全、輻射誘發的腸炎、對於腸的輻射誘發的損傷、黏膜炎、囊炎、缺血、中風、憂鬱症、自閉症、骨質疏鬆症以及創傷性腦損傷)的方法，其中該方法包含有投藥給一動物(包括人類)病患一治療有效量的一如上所概述的化合物。發炎性腸疾病包括，但不限於：克隆氏症以及潰瘍性結腸炎。
在另一個方面，本發明提供用以調節食慾；增強、刺激或加速重量損失；增強、刺激或加速胃鬆弛；控制葡萄糖位準；增強、刺激或加速飢餓飽食；增強腸的免疫功能；增強、刺激或加速腸的創傷癒合；增強、刺激或加速少年的重量損失；增強、刺激或加速重量損失；增強、刺激或加速新生兒的腸發育；增強、刺激或加速胎兒或新生兒的發育；預防腸癌；增強或刺激黏膜的完整性；減少、緩和或預防腸中細菌的移位；增強、刺激或加速腸在手術後的恢復；預防發炎性腸疾病(包括克隆氏症以及潰瘍性結腸炎)的復發(例如：在手術後)；達到、維持能量恆定；增強、刺激或加速星狀神經膠細胞再生；或者增強、刺激或加速中樞神經系統的修復或生長的方法，其中該方法包含有投藥給一動物(包括人類)病患一治療有效量的一如上所概述的化合物。
如此處所用的，‘治療(treatment)’意指當一本發明的化合物呈一適當的劑量被投藥時，症狀(symptoms)的減輕(alleviation)、疾病開始(onset)的延緩(postponement)和/或疾病的治癒(cure)。
依據本發明的化合物的典型劑量(dosage)在一廣大的範圍內變化，並且將視各種不同的因素(諸如各個病患的個別需要以及投藥的途徑)而定。該劑量可以每天一次或者每天要比一次更頻繁地(例如，間歇地)被投藥。被投藥的劑量例如一般而言在0.01-5000μg[例如，每天自100至2000μg(例如，藉由皮下注射)]的範圍內。一熟習此技藝的醫師將能夠針對手邊的狀況來最佳化劑量。
本說明書所引用的所有刊物以及專利申請案在此被併入本案以作為參考資料，猶如各個個別的刊物或專利申請案被特別地以及個別地指示要被併入本案以作為參考資料。
雖然前述發明為了清楚瞭解的目的已藉由例示說明以及實施例而被詳細地描述，按照本發明的教示對一熟習此技藝者而言顯而易見的是：在不背離隨文檢附的申請專利範圍之精神以及範疇下可作出某些變化與修改。

Claims (20)

  1. 一種具有下列化學式I的化合物： -Lys-X2 -X3 -X4 -Z其中：R1 是選自於由H、烷基、芳烷基以及芳基所構成的群組；a是選自於由0、1、2、3、4、5、6以及7所構成的群組；R2 是一雜芳基；b是1或2；R3 與R4 各個獨立地選自於由H以及烷基所構成的群 組；c與d各個獨立地選自於由0以及1所構成的群組；R5 是甲基；e是3；R6 是選自於由H、烷基、環烷基、芳基、雙芳基、雜芳基以及-C(O)-NH2 所構成的群組，其中與在R6 的側鏈所形成之胺基酸是呈現D組態；f是選自於由0、1、2以及3所構成的群組，但有條件的是若R6 不是H，f不是0；R7 是選自於由烷基、環烷基、芳基、雙芳基、二芳基、雜芳基以及-C(O)-NH2 所構成的群組；g是選自於由1、2以及3所構成的群組；R8 是選自於由H、烷基、-CH(OH)-CH3 所構成的群組；h是選自於由0、1、2以及3所構成的群組；X1 是Gln或Arg；X2 、X3 以及X4 各個獨立地存在或不存在，並且若存在，獨立地選自於由Val、Leu、Ile、Ser、Thr、Asp以及Glu所構成的群組；Z是NR9 R10 或OH，其中：R9 以及R10 各個獨立地選自於由氫、烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、芳烷基以及-(CH2 )x -[(CH2 )2 -O]y -(CH2 )x -[NH-C(O)-CH2 -O-CH2 ]z -C(O)-NHR11 所構成的群組，其中： R11 是H或-[(CH2 )2 -O]y -(CH2 )x -C(O)-NH2 各個x獨立地選自於由0、1、2以及3所構成的群組，各個y獨立地選自於由3、4、5以及6所構成的群組，z是0或1，以及R9 與R10 被選擇性地連結以形成一可為一雜環或一雜芳基的4-至7-員環；以及它的藥學上可接受的鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R7 以及g不能導致L-Asn。
  3. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R1 是H，a是0，R2 是，以及b是1。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物，其中X2 、X3 以及X4 全部不存在，或全部存在。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物，其中Z是NH2 或OH。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物，其中Z是NR9 R10 以及R9 與R10 之一者是氫。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物，其中c是0以及R3 是H。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物，其中e是3，R5 是甲基，f是1，R6 是苯基，g是1，R7 是異丙基，X2 是Ile，X3 是Thr，X4 是Asp以及Z是NH2 或OH。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物，其中R3 是氫，c是0，R5 是甲基，e是3，R6 是苯基或2-噻吩基，f是1，R7 是苯基或異丙基，g是1，R8 是H或-CH(OH)-CH3 以及h是0或1。
  10. 如申請專利範圍第1項的化合物，其選自於由下列所構成的群組：His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-NH2 、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-NH2 、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2 、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NHEt、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-4-Pic、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-((CH2 )2 O)4 -(CH2 )2 -CO-NH2 、 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2 -((CH2 )2 O)3 -(CH2 )3 -NHCO-CH2 -O-CH2 -CO-NH2 、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-異丁基。His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2 -((CH2 )2 O)3 -(CH2 )3 -NHCO-CH2 -O-CH2 -CONH2 、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2 -((CH2 )2 O)3 -(CH2 )3 -NHCO-CH2 -O-CH2 -CONH-((CH2 )2 O)6 -(CH2 )2 -CONH2 、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Thr-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2 、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn- Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2 、His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，以及His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2 。
  11. 如申請專利範圍第9項的化合物，其中X2 是Ile，X3 是Thr以及X4 是Asp。
  12. 如申請專利範圍第9項的化合物，其中X2 、X3 以及X4 全部存在。
  13. 如申請專利範圍第9項的化合物，其中Z是OH或NH2 。
  14. 如申請專利範圍第9項的化合物，其中Z是NR9 R10 以及R9 是氫與R10 是芳烷基或烷基。
  15. 一種藥學組成物，其包含有一作為活性成分的如申請專利範圍第1至14項中任一項的化合物，選擇性的聯合一藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑。
  16. 一種如申請專利範圍第1至14項中任一項的化合物用於製備一用來治療由胃腸損傷、腹瀉疾病、腸功能不全、酸誘發的腸損傷、精胺酸缺乏、自發性精子減少症、肥胖、腹腔疾病、分解代謝疾病、化學治療誘發的腸炎、發熱性嗜中性球減少症、糖尿病、肥胖、脂肪吸收不良、脂肪痢、自體免疫疾病、食物過敏、胃潰瘍、低血糖症、胃腸障壁病症、敗血症、細菌性腹膜炎、燒燙傷誘發的 腸損傷、降低的胃腸運動、發炎性腸疾病、腸衰竭、化學治療有關的菌血症、腸創傷、腸缺血、腸繫膜缺血、腸激躁症候群、短腸症候群、營養不良、壞死性小腸結腸炎、壞死性胰臟炎、新生兒的餵食不耐症、NSAID誘發的胃腸損傷、營養不全、對於胃腸道的總非經腸道的營養損傷、新生兒的營養不全、輻射誘發的腸炎、對於腸的輻射誘發的損傷、黏膜炎、囊炎、缺血以及中風所構成的群組之一者的醫藥品的用途。
  17. 一種如申請專利範圍第1至14項中任一項的化合物用於製備一用來調節食慾；增強、刺激或加速重量損失；增強、刺激或加速胃鬆弛；控制葡萄糖位準；增強、刺激或加速飢餓飽食；增強腸的免疫功能；增強、刺激或加速腸的創傷癒合；增強、刺激或加速少年的重量損失；增強、刺激或加速重量損失；增強、刺激或加速新生兒的腸發育；增強、刺激或加速胎兒或新生兒的發育；預防腸癌；增強或刺激黏膜的完整性；減少、緩和或預防腸中細菌的移位；增強、刺激或加速在手術後腸的恢復；預防發炎性腸疾病的復發；或者達到或維持能量恆定的醫藥品的用途。
  18. 如申請專利範圍第16或17項的用途，其中發炎性腸疾病包含有克隆氏症或潰瘍性結腸炎。
  19. 一種如申請專利範圍第1至14項中任一項的化合物用於製備一用來治療由憂鬱症、自閉症、骨質疏鬆症以及創傷性腦損傷所構成的群組之一者的醫藥品的用途。
  20. 一種如申請專利範圍第1至14項中任一項的化合物用於製備一用來增強、刺激或加速星狀神經膠細胞再生或者增強、刺激或加速中樞神經系統的修復或生長的醫藥品的用途。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150158926A1 (en) 2013-10-21 2015-06-11 Opko Biologics, Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
WO2015160703A1 (en) * 2014-04-14 2015-10-22 Nps Pharmaceuticals, Inc. Treatment methods for gut-mediated hiv immune dysfunction
US20160067311A1 (en) * 2014-09-10 2016-03-10 Helsinn Healthcare Sa Use of elsiglutide to treat gastrointestinal mucositis including chemotherapy-induced diarrhea
US9783766B2 (en) 2015-04-03 2017-10-10 Ecolab Usa Inc. Enhanced peroxygen stability using anionic surfactant in TAED-containing peroxygen solid
KR20240006077A (ko) 2016-07-11 2024-01-12 옵코 바이오로직스 리미티드 지속성 응고 인자 vii 및 그 제조 방법
EP3412303A1 (en) * 2017-06-08 2018-12-12 Medizinische Universität Innsbruck Improved pharmacokinetics and cholecystokinin-2 receptor (cck2r) targeting for diagnosis and therapy
WO2019086559A1 (fr) 2017-10-31 2019-05-09 Adocia Composition comprenant un agoniste du recepteur du glp-2 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
EP3517543B1 (en) * 2018-01-30 2020-11-04 Bachem AG Manufacture of glucagon peptides
EP3924369A1 (en) 2019-02-11 2021-12-22 OPKO Biologics Ltd. Long-acting glp-2 analogs
KR20220150270A (ko) 2019-10-07 2022-11-10 칼리오페, 인크. Gpr119 효능제
GB202003762D0 (en) * 2020-03-16 2020-04-29 Heptares Therapeutics Ltd GLP receptor agonists
KR20220154691A (ko) * 2020-03-16 2022-11-22 헵테얼즈 테라퓨틱스 리미티드 경구 glp 수용체 작용제
WO2021198195A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Zealand Pharma A/S Agonist combination
EP4153589A4 (en) 2020-05-19 2024-06-12 Kallyope, Inc. AMPK ACTIVATORS
CN111560061A (zh) * 2020-05-26 2020-08-21 成都圣诺生物制药有限公司 一种Gelpaglutide的制备方法
CN116157413A (zh) 2020-06-09 2023-05-23 维克蒂生物股份有限公司 阿普拉鲁肽的制造、配制和给药
CN116390925A (zh) 2020-06-26 2023-07-04 卡尔优普公司 Ampk活化剂
CA3206093A1 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Violetta Dimitriadou Compositions and methods for the treatment of graft versus host disease
CN116751278B (zh) * 2023-06-21 2024-02-13 杭州信海医药科技有限公司 一种Glepaglutide的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008056155A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Zealand Pharma A/S Selective glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5834428A (en) 1995-04-14 1998-11-10 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
US6184201B1 (en) * 1995-04-14 2001-02-06 Nps Allelix Corp. Intestinotrophic glucagon-like peptide-2 analogs
DK1231219T3 (da) * 1996-04-12 2010-12-20 Ontario Inc 1149336 GLucagon-lignende peptid-2 analoger
US5994500A (en) * 1996-07-19 1999-11-30 1149336 Ontario Inc. Antagonists of intestinotrophic GLP-2 peptides
GB9930882D0 (en) * 1999-12-30 2000-02-23 Nps Allelix Corp GLP-2 formulations
CA2436399A1 (en) * 2001-02-16 2002-08-29 Conjuchem Inc. Long lasting glucagon-like peptide 2 (glp-2) for the treatment of gastrointestinal diseases and disorders
RU2005114512A (ru) * 2002-10-14 2006-12-27 Ново Нордиск А/С (DK) Варианты глюкагон-подобного пептида-2
NZ591178A (en) 2005-05-04 2012-06-29 Zealand Pharma As Glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008056155A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Zealand Pharma A/S Selective glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues

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