TW201119667A - Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors - Google Patents

Description

201119667 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎C型肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制劑化 合物，其對HCV具有抗病毒活性且可用於治療HCV感染。 更具體而言，本發明係關於雙巨環化合物、含有該等化合 物之組合物及使用其之方法、以及製備該等化合物之製 程。 本申請案主張於2009年10月19曰申請之美國臨時申請案 61/252,989之權利，該申請案之全部内容併入本文中。 【先前技術】 HCV係非A型、非B肝炎之主要原因且在發達及發展中 國家已成為日益嚴重的公共健康問題。據估計，全球有2 億多人感染該病毒，超過感染人類免疫缺陷病毒（HIV)個 體數量近5倍。由於受到慢性感染之個體之高百分比，故 感染HCV之患者處於發生肝硬化、繼發性肝細胞癌及晚期 肝病之高風險下。HCV係肝細胞癌之最普遍原因且在西方 國家係患者需作肝臟移植之原因。 研發抗HCV療法存在很多障礙，該等障礙包括但不限於 病毒之持久性、在宿主中在複製期間病毒遺傳之多樣性、 產生抗藥性突變體之病毒之高發病率、及缺乏用於HCV複 製及發病機制之可重複感染培養物系統及小動物模型。在 大多數情形下，鑒於溫和之感染過程及複雜之肝臟生物 學，必須仔細考察抗病毒藥物，該等藥物可能具有顯著副 作用。 151684.doc 201119667 目前僅有兩種獲批HCV感染療法可用.最初治療方案通 常涉及3-12個月的靜脈注射干擾素_〇1(11^_〇〇過程，而新 獲批之第二代治療涉及利用”^^《與普通抗病毒核苷類似 . 物（如利巴韋林（ribavirin))共治療。該兩種治療均遭受干擾 素相關之副作用以及抗HCV感染之低效力。由於現有療法 差的耐受性及令人失望之效力，故需要研發出有效治療 HCV感染之抗病毒劑。 在患者群體中，大多數個體係慢性感染且無症狀且預後 未知’有效藥物將期望具有比目前可用治療更小之副作 用。C型肝炎非結構蛋白_3(NS3)係病毒多蛋白處理所需之 蛋白水解酶且因此為病毒複製所需。儘管與HCV感染相關 之病毒變體數量巨大，但NS3蛋白酶之活性位點仍高度保 守，因此，使得抑制NS3蛋白酶成為有吸引力之干預手 段。最近用蛋白酶抑制劑治療HIV取得成功，藉此表明在 抗HCV鬥爭中抑制NS3係關鍵靶標。 HCV係黃病毒科（flaviridae)型RNA病毒。HCV基因組摺 疊且含有由大約9600個鹼基對組成之單鏈RNA分子。其編 碼由大約3 01 〇個胺基酸組成之多肽。 經由病毒及宿主肽酶將HCV多蛋白處理為10種分離的 肽’該等肽可提供多種功能。存在三種結構蛋白c、E丨及 E2。P7蛋白具有未知功能且由高度可變序列組成。存在六 種非結構蛋白。NS2係結合NS3蛋白之一部分作用之辞依 賴性金屬蛋白酶。NS3納入兩種催化功能（自其與NS2之結 合體分離得到广N-末端之絲胺酸蛋白酶（其需要NS4A作為 15I684.doc 201119667 輔因子）及羧基端之ATP酶依賴性解旋酶功能。NS4A與絲 胺酸蛋白酶密切相關但並非其共價輔因子。 NS3-NS4A蛋白酶負責裂解病毒多蛋白上之四個位點。 NS3-NS4A裂解為以分子内催化（in cis)進行之自動催化裂 解。其餘三種水解（NS4A-NS4B、NS4B-NS5A 及 NS5A-NS5B)皆係以分子間催化（in trans)來進行。NS3係絲胺酸 蛋白酶，其在結構上歸類為胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶。儘管 NS絲胺酸蛋白酶本身具有蛋白水解活性，但HCV蛋白酶並 非有效催化多蛋白裂解的酶。已顯示此增強需要NS4A蛋 白之中心疏水區域。處理事件需要使NS3蛋白與NS4A形成 複合物，從而在所有位點處增強蛋白水解效力。 研發抗病毒劑之一般策略係使病毒複製必不可少之經病 毒編碼之酶（包括NS3)失活。有關所發現NS3蛋白酶抑制劑 之現有成果參見S. Tan，A. Pause，Y. Shi，N. Sonenberg， Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies，Nature Rev· Drug Discov. 1，867-881 (2002) ° 【發明内容】

本發明係關於雙巨環化合物及其醫藥上可接受之鹽、酯 或前藥，以及使用其治療需要該療法之個體之C型肝炎感 染的方法。本發明化合物干擾C型肝炎病毒之生命週期且 亦可用作抗病毒劑。本發明進一步係關於包含上述化合 物、鹽、酯或前藥之醫藥組合物，其用於投與受到HCV感 染之個體。本發明進一步描述醫藥組合物，其包含本發明 化合物（或其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥）及另一抗HCV 151684.doc 201119667 試劑（例如干擾素（例如，α-干擾素、β_干擾素、複合干擾 素、聚乙二醇化干擾素、或白蛋白或其他融合干擾素）、 利巴韋林、金剛烷胺）、另一 HCV蛋白酶抑制劑、或HCV 聚合酶、解旋酶或内核糖體進入位點抑制劑。本發明亦係 關於藉由向個體投與本發明醫藥組合物來治療個體之HCv 感染之方法。本發明進一步係關於醫藥組合物，其包含本 發明化合物、或其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥與醫藥上 可接受之載劑或賦形劑。 在本發明之一個實施例中，揭示由式13或比代表之化合 物、或其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥：

/W、 yV~Zl01 T Lioi X

其中 A不存在或選自 _c(〇)_、·δ(〇)2_、_c(=n_〇Ri)及 _c卜ν· CN)-； Z201不存在或選自-Ci-C8伸烷基、_C2_C8伸烯基或·C2_C8 伸快基，其各自含有0、1、2或3個選自Ο、S或N之雜原 子，經取代-C丨-Cs伸烷基（包括但不限於鹵代C丨-C8伸烷 基）經取代-Crc：8伸烯基（包括但不限於鹵代c^C8伸烯 151684.doc 201119667 基）或經取代-CyCs伸炔基（包括但不限於卤代C2_C8伸块 基），其各自含有0、1、2或3個選自〇、S或N之雜原 子，伸環烧基或-C3_C〗2伸環稀基，其各自含有 0、1、2或3個選自0、S或N之雜原子；經取代_c3_Cdt 環烧基（包括但不限於鹵代C3_Cl2伸環烷基）及經取代-Cp Cu伸環烯基（包括但不限於鹵代C3_Ci2伸環烯基），其各 自含有0、1、2或3個選自0、S或N之雜原子；芳基、經 取代芳基'雜芳基或經取代雜芳基； Μ不存在或選自〇、δ、s〇、S02及NRi ; L1〇1不存在或選自·Cl_c^烷基、_C2_C8伸烯基或& ^ 伸炔基，其各自含有〇、1、2或3個選自〇、S或N之雜原 子；經取代-Ci-Cs伸烷基（包括但不限於鹵代Cl_C8伸烧 基）、經取代·ί：2-(：8伸烯基（包括但不限於鹵代C2_C8伸婦 基）或經取代-CyC：8伸炔基（包括但不限於鹵代c2_Cs伸炔 基），其各自含有〇、i、2或3個選自〇、S*N之雜原 子；-c^c〗2伸環烷基或_C3_Ci2伸環烯基，其各自含有 〇、1、2或3個選自〇、之雜原子；經取代·qcu伸 環烷基（包括但不限於齒代^'2伸環烷基）及經取代 clz伸環烯基（包括但不限於鹵代C3_C〗2伸環烯基），其各 自含有0、1、2或3個選自〇、s或N之雜原子； V不存在或選自〇、S、S(〇)、S(0)2及NR丨；其中R丨在每 次出現時皆選自由下列組成之群： ⑴氫； ⑴）芳基，經取代芳基；雜芳基；經取代雜芳基； 15I684.doc 201119667 (iii) 雜環烷基或經取代雜環烷基； (iv) -Cl-C8烧基、-C2-C8烯基或-C2-C8块基，其各自含有 〇、1、2或3個選自Ο、S或N之雜原子；經取代< 丨· C8烷基、經取代-CVC8烯基、或經取代_c2_c8炔某 各自含有0、1、2或3個選自〇、S或N之雜原子； -匸3-(：12環烷基或經取代-c3-c12環烷基；-C3_Ci2環 烯基或經取代-(：3-(：12環烯基； Z101不存在或選自芳基、經取代芳基、雜芳基及經取代 雜芳基； X不存在或選自由下列組成之群： ⑴氧； (2) 硫； (3) NR];其中心係如先前上文所定義；及 (4) -〇-NH-； Y不存在或選自由下列組成之群： (1) -C(=0)-、-C(=0)-NH-、-s(0)2-、-S(0)2NH-; ⑴）含有0、1、2或3個選自〇、S*N之雜原子之{广匕 烷基，其視情況經一或多個選自下列之取代基取 代··鹵素、芳基、經取代芳基、雜芳基或經取代雜 芳基； / (⑴）含有0、1、2或3個選自〇、S或N之雜原子之_c2_c6 烯基’其視情況經一或多個選自下列之取代基取 代：齒素、芳基、經取代芳基、雜芳基或經取代雜 芳基； 151684.doc -9- 201119667 ㈣含有0、卜2或3個選自〇、uN之雜原子之_C2_c6 炔基，其視情況經一或多個選自下列之取代基取6 代4素、芳基、經取代芳基 '雜芳基或經取代雜 芳基；及 (v) -CVCn環烷基、經取代_C3_Ci2環烷基、雜環烷基、 經取代雜環烷基； W選自由下列組成之群：芳基、經取代芳基、雜芳基、 經取代雜芳基、環烧基、經取代環烧基、雜環院基、經 取代雜環烷基；其各自視情況與下列中之一或多者稠 合.芳基、經取代芳基、雜芳基；經取代雜芳基、環烷 基、經取代環烷基、雜環烷基；經取代雜環烷基； G選自-OH、-NHS⑼2七、_NH(s〇2輝而及取爪； r2選自： ⑴芳基；經取代芳基；雜芳基；經取代雜芳基； (11)雜環烷基；經取代雜環烷基；及 (出）-C〗-C8烷基、_C2_C8烯基或_C2_C8炔基 0、1、2或3個選自0、S*N之雜原子 烷基、經取代_C2_C8烯基或經取代 ’其各自含有 ;經取代-Cp -C2-C8炔基， 其各自含有〇、1、2或3個選自〇、S或N之雜原 子；<3-〇,2環烷基或經取代_C3_Ci2環烷基，·- cI2環烯基或經取代·C3_Ci2環烯基；雜環；經 雜環； R·3及R4獨立地選自： ⑴氫； l5l6S4.doc 201119667 Ο)芳基；經取代芳基；雜芳基；經取代雜芳美. (in)雜環烷基或經取代雜環烷基；及 土 (IV) -CVCs 烷基、-C2_C8 烯基或炔基， 夬各自含有 0、1、2或3個選自〇、S*N之雜原子；經取代_c】_ C8烷基、經取r_C2_C8烯基或經取代炔基 其各自含有〇、i、2或3個選自〇、UN8之雜原 子；-C3_c丨2環烷基或經取R_C3_Ci2環烷基；c

Cu，烯基或經取代_C3_Ci2環烯基；雜環或經取^ 雜環； 另-選擇為’ RdR4與其所附接之氮一起形成 取代雜環； U不存在或選自_Cl-C8伸烧基、經取代-CVC8伸燒基 括但不限於ii代^ 图代^-(：8伸炫基、0、s、s〇、s〇2或 盆 中心係如先前所定義； '、 Βι及B2獨立地選自h&f ; m係 0、1、2或 3 ; m·係 1、2 或 3， h係 0、1、2或3; k係0、1、2或3 ;且 j 係 〇、1、2 或 3。 在另實施例中，本發明描述包含本發明化合物 醫藥上可接又之鹽、酯或前藥之醫藥組合物。在本發明之 = = 揭示醫藥組合物，其包含治療有效量的本 發明化合物、或复s茲 今 “J·藥上可接又之鹽、g旨或前藥與醫藥卜 可接受之載劑或賦形劑。在本發明之再一實施例中= 151684.doc 201119667 用該等醫藥組合物治療需要該治療之個體之c型肝炎感染 的方法。 【實施方式】 本發明之第一實施例係如上文所述由式〗捭主 八表之化合 物、或其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥。 本發明之另一實施例係由式II代表之化合物：

‘ Z20l、μ、 義，且>表 或其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥，其中A Li(n、V、Zm、W、Y、X及G係如式I中所定 示碳-碳單鍵或雙鍵。 本發明之另一實施例係由式III代表之化合物.

151684.doc -12- 201119667 或其醫藥上可接受之睡 ^酯或前藥，其中Qi&Q2與复祕似 接之碳原子一起形成碳環A 、/、所附 X·反衣〇!w刀或雜環部分。該 部分可選自芳基、經取代哀次雜裱 方基雜方基、經取代雜芳基、 衣烧基、經取代環烧基、„基、經取代㈣基 經取代雜環；且△、一、L，…、z,

所定義。 T 本發明之另一實施例係由式IV代表之化合物：

或其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥，其中X〗-X4獨立地選 自-CR5及N，其中R5獨立地選自： ⑴氫；齒素；-N02 ; -CN ; N3 ; CF3 ; (ii) -M-R4，M係 Ο、S、NH ; (iii) NR3R4 ； (iv) -CVC8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有 0、1、2或3個選自〇、S*N之雜原子；經取代-Ci-◦8烧基、經取代-C2-C8稀基或經取代-C2-C8块基， 其各自含有0、1、2或3個選自〇、s或N之雜原 151684.doc -13- 201119667 子；-CrCu環烷基或經取代_C3-Ci2環烷基；_c3一 Cu環浠基或經取代^广^一衮烯基； (V)芳基；經取代芳基；雜芳基；經取代雜芳基； (vi)雜環烷基或經取代雜環烧基； 其中R3、R4、A、Z2。丨、M、Lm、v、“丨及。係如先前所 定義。 本發明之另一實施例係由式v代表之化合物：

(V) 1其中Y丨·γ3獨立地選 A、7 „ , 厶201、Μ、L101、 或其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥 自 CR5、N、NR5、S 及 Ο ;其中 r5、 V'ZiwKG係如先前所定義。 但不 :民於下列式VI或式\ 及G係如針對表1中 本發明之代表性化合物包括 之化合物（表1)，其中M-L、Ar2 實例所描述。 151684.doc 14- 201119667

實例 編號 ML Ar2 Ar1 G 式 1. v〇> «ΛΛΛΛ ΟΗ VI 2. \0'^ v〇> ί〇ο /iVV VI 3. 、A «ΛΑΛΛ VII 4. v〇> ^¢0 •ΛΛΛΛ ΟΗ VI 5. 'xOy I!» *fWV ’Ά VI 6. \〇Ns^^^O〆 \jDy JCO «ΛΑΛΤ /V VII 7. 不存在 JCO «ΛΛΛΛ ΟΗ VI 8. 不存在 ίϊ» <ΛΛ/ν< ’Ά VI 151684.doc -15- 201119667

9. 不存在 «Λ/W· /Ά VII 10. χ^> «ΛΛΛΛ ΟΗ VI 11. A ^50 *Λ/ν\Γ VI 12. A ^ΧΛΛΛ VII 13. \〇*^ Λ ΟΗ VI 14. Λ VI 15. y^'sjK^y Λ «ΛΛΛΓ ’Ά VII 16. F.F 不存在 VI 17. F.F 不存在 VII 18. 不存在 VI 19. O^-s^X/ 不存在 ?00 VII 20. F.F 不存在 «ΛΛΜ* VI 151684.doc -16- 201119667

21. F.F O^S^^X/ 不存在 /Ά VII 22. F、F 不存在 •ΛΑΛΛ /Ά VI 23. F, F 不存在 JCO /Ά VII 24. F. F 不存在 %Ό «ΜΜ^ /Ά VI 25. F.F 不存在 ;〇〇 /Ά VII 26. 不存在 ΧΌ «ΛΛΛΛ VI 27. ?OC^/ 不存在 «ΛΛΛΛ /Ά VII 28. 不存在 «Λ/ν\Λ /Ά VI 29. 不存在 ;χ：ο «ΛΛΛΛ ,〇w〇 VII 30. 〇^^>y 不存在 «ΛΛΛΛ /0^0 W VI 31. 不存在 «ΛΛΛ^ /V /¾〜 VII 32. fX^Xx 不存在 «ΛΑΑΛ /V Υν VI 151684.doc •17- 201119667

33. 不存在 VII 34. 不存在 «ΛΛ/W· 4 H % VI 35. 不存在 H /P VII 36. i^X、 不存在 ί〇ο ιΛΛΛΛ H % VI 37. 不存在 ίϊ» t/VW* H VII 38. 不存在 ;co «ΛΛΛ/· VI 39. fX^^Vx 不存在 ;!50 «/WW· H VII 40. 不存在 ;χ：ο »ΛΛΛΓ H VI 41. 不存在 </VW· VII 42. 不存在 «ΛΑΛΛ VI 43. l?T^Xx 不存在 *ΛΛ/ν H VII 44. 不存在 «AMV / V ’ifv VI 45. 不存在 VII 151684.doc -18 - 201119667

46. 不存在 «ΛΑΛΓ ^OwO W VI 47. 不存在 WWW* / V ’iSz VII 48. Iff 不存在 ί00 ’Ά VI 49. Iff 不存在 «ΛΛΛΛ /'& VII 50. Iff 不存在 «ΛΛΛΓ ’Ά VI 51. Iff 不存在 VII 52. 不存在 •ΑΛΛ/· ’Ά VI 53. 不存在 «ΛΛΛ/> VII 54. 、jDy ：Χθ VI 55. Λ «ΑΛΛ/· VII 56. F, F 不存在 ΛΛΛΛ VI 57. F.F 不存在 l/VW / V VII 58. 不存在 /V /'Η〜 VI 151684.doc •19- 201119667

59. 不存在 JCO ιΛΛΛΓ /ί¥ν VII 60. F. F 不存在 ΛΛΛΓ VI 61. F. F 不存在 ^¢0 «ηήηΛ VII 62. F, F 不存在 *ΛΛΛΛ VI 63. F.F 不存在 ^/W> ’Ά VII 64. 不存在 JCO /Ά VI 65. 不存在 芦50 «ΛΑΑΛ ’Ά VII 66. fX^ 不存在 VI 67. 不存在 ^JO ’Ά VII 68. fX°V 不存在 «ΛΛΛΛ VI 69. fX°V 不存在 ：χ» VII 70. 不存在 «ΛΑΛΛ ’Ά VI ]51684.doc •20- 201119667

71. 不存在 ;x：o «ΛΛΛΛ / ν VII 72. 不存在 ’Ά VI 73. 不存在 «ΛΛΛΛ VII 74. 不存在 JCO <ΛΛΛ/> VI 75. 不存在 «ΛΛΛΛ VII 76. 不存在 «ΛΛΛΛ VI 77. 不存在 芦50 •ΛΑΛ/· ’Ά VII 78. i〇C^XN 不存在 «ΛΛΛΛ VI 79. i〇C^XN 不存在 JCO «ΛΛΛΛ VII 80. 不存在 JCO ιΛΛΛΛ ’Ά VI 81. fX^-yr\ 不存在 «ΛΛΛΛ VII 82. 不存在 «ΛΛΛΛ /V Υν VI 83. 不存在 «ΛΛΛΛ /V Υν VII 151684.doc •21 - 201119667

84. 不存在 /Ά VI 85. 不存在 VII 86. 不存在 «λΑα^ VI 87. 不存在 VII 88. 不存在 «ΛΛΛΛ /Ά VI 89. 不存在 ^ΪΟ VII 90. Iff 不存在 ίίο /Ά VI 91. 丄F F 不存在 ί00 />ν VII 92. \0ν·^^〇〆 Λ ΟΗ VI 93. Λ ^00 rfVVV* ’Ά VI 94. 'OnsxX^O〆 ίοο ’Ά VII 95. Λ «ΑΛΛΛ ΟΗ VI 96. yOy ico VI 151684.doc -22- 201119667

97. v〇> ^CO /'^7 VII 98. 不存在 OH VI 99. 不存在 ^¢0 ’Ά VI 100. 不存在 ico ’Ά VII 101. ,V〇C〇〆 A OH VI 102. ico «ΛΛ/W» 7'^V VI 103. ,v〇c〇〆 A VII 104. Λ ^¢0 ιΛΛΛ^ OH VI 105. Λ ico «MWV* VI 106. A ^¢0 VII 107. Fv F 不存在 Jco VI 108. F. F O^S^^X/ 不存在 ’Ά VII 109. O^^N^X/ 不存在 ^co /Ά VI 151684.doc -23- 201119667

110. 不存在 ^co ’Ά VII 111. F.F 不存在 ’Ά VI 112. F.F 不存在 JCO ’Ά VII 113. F. F 不存在 7'^ν VI 114. FyJ 不存在 ^¢0 ^vw* VII 115. F.F 不存在 ^¢0 /Ά VI 116. F.F 不存在 yiMW· ’Ά VII 117. fycK 不存在 ’Ά VI 118. 不存在 5CO «ΛΛΜ· ’Ά VII 119. 不存在 VI 120. 不存在 ’Ά VII 121. 不存在 JCO /Ά VI 122. 不存在 ico ’Ά VII 151684.doc -24- 201119667

123. 不存在 ^¢0 Η VI 124. 不存在 Η VII 125. 不存在 ^\ΛΛΛ ’Ά VI 126. 不存在 ’Ά VII 127. 不存在 «ΛΛΛΛ VI 128. ι?Γ^ΧΝ 不存在 ico </wvw> VII 129. 不存在 ^¢0 VI 130. f>r^xx 不存在 ico Ψ^7 VII 131. 不存在 ^¢0 «ΛΛΑ^ 4 VI 132. 不存在 ΑΛ/W* VII 133. 不存在 VI 134. f^y\ 不存在 ?co «Λ/VV* 4 Η VII 135. 不存在 5C0 rfVVW* Η VI 151684.doc •25- 201119667

136. 不存在 ico ιΛΛΛΛ VII 137. 不存在 ico VI 138. 不存在 ico VII 139. 丄F F 不存在 VI 140. Iff 不存在 ico VII 141. 不存在 VI 142. Iff 不存在 ^00 VII 143. 不存在 «ΛΛΛΛ /V ’Ά VI 144. 不存在 ico VII 145. Λ «ΛΛΛΓ ’Ά VI 146. \0v^X^y· ν〇> VII 147. F. F O^S^x^X/ 不存在 ^¢0 «ΛΛΛ^ ’Ά VI 148. F. F 不存在 ^¢0 ’Ά VII 151684.doc -26- 201119667

149. 不存在 pco «ΛΛΛΤ VI 150. 不存在 rfWW· VII 151. F.F 不存在 ico ’Ά VI 152. F. F 不存在 ^co Ψ^7 VII 153. F. F 不存在 «ΛΛΛΛ VI 154. F.F 不存在 ico ’Ά VII 155. 不存在 ico ιΑΛΛ^ VI 156. 不存在 VII 157. fx^y 不存在 VI 158. 不存在 ico VII 159. fX^y 不存在 ico VI 160. fX°V 不存在 5CO VII 161. 不存在 JCO ,〇、/〇 VI 151684.doc -27- 201119667

162. 不存在 ico /Ά VII 163. 不存在 ico •ΛΛΛ^ VI 164. 不存在 ^¢0 /V VII 165. 不存在 ^CO ’Ά VI 166. 不存在 ^¢0 ’Ά VII 167. 不存在 ico VI 168. 不存在 /V VII 169. 不存在 VI 170. 不存在 ^¢0 VII 171. 不存在 ^CO «ΛΛΛ^ 4) Η VI 172. 不存在 ^¢0 / °'^>° VII 173. i?T^\ 不存在 VI 174. 不存在 VII 151684.doc •28- 201119667

175. 不存在 ico VI 176. 〇·^ς^γ 不存在 «ΛΛΑ^ /Ά VII 177. 不存在 ^¢0 ^\ΛΛ^ VI 178. 丄F F 不存在 »0 VII 179. Iff 不存在 !«0 ^\ΛΛ^ /Ά VI 180. Iff 不存在 ico >ΑΑΛ/* ’Ά VII 181. Iff 不存在 ：«0 ’Ά VI 182. 丄(^ 不存在 ico rfVVW· ’Ά VII 183. 〇〆 Λ tco OH VI 184. \〇一^^〇〆 Λ ^co VI 185. Λ ico «/\ΛΛ/> ’Ά VII 186. Λ i00 OH VI 187. \jDy «ΛΛΛΛ VI 151684.doc -29- 201119667

188. 、jDy ：^0 ΜνΐΛ /Ά VII 189. 不存在 ^CO OH VI 190. 不存在 ί00 VI 191. 不存在 ^¢0 VII 192. \^Χ ^CO ^\ΛΛΛ OH VI 193. \-^> poo /Ά VI 194. A ^ΛΛΛ VII 195. Λ ^CO OH VI 196. 、众/ ico 7'^V VI 197. Λ ^co VII 198. Fyf 不存在 ^co ’Ά VI 199. F. F 不存在 ^co «ΛΛΛΛ 7'^V VII 200. 不存在 ^¢0 <ΛΛΛ^ ’Ά VI 151684.doc -30- 201119667

201. or 不存在 ^¢0 WWW* VII 202. 不存在 ico VI 203. ΙΊΤ R F 不存在 ^co «ΛΛΛΛ VII 204. R F 不存在 ^CO VI 205. R F 不存在 JCO φίφβ^ VII 206. R F 不存在 ^co ^\ΛΛΛ VI 207. 不存在 ^co •ΛΛΛΛ VII 208. rx 不存在 JCO ^ννν· / ν VI 209. rx 不存在 ^co / ν VII 210. rx 不存在 ^00 / V ’Η〜 VI 211. 不存在 ^co VII 212. iZ 不存在 VI 213. 不存在 (xo 上 VII 151684.doc •31 · 201119667

214. ryc^ 不存在 ico VI 215. 不存在 ico «ΛΛΑ^ VII 216. 不存在 ίοο VI 217. 不存在 5CO ’Ά VII 218. 不存在 /φ Η VI 219. 不存在 φίφ^ VII 220. r>r^xx 不存在 ^co VI 221. 不存在 ^co •ΛΑΛΛ VII 222. 不存在 ^CO •ΛΛΛΛ VI 223. 不存在 ^¢0 ψ^7 VII 224. 不存在 VI 225. i?T^Xx 不存在 ^CO /ί5ν VII 226. 不存在 ^co VI 151684.doc -32- 201119667

227. 不存在 •ΛΑΛ^ /Ά VII 228. 不存在 «Λ/VW· /Ά VI 229. 不存在 tco «ΑΛΛ^ VII 230. Iff 不存在 »0 丄 Η VI 231. Iff 不存在 ^¢0 ’Ά VII 232. Iff 不存在 ^CO Ψ^ν VI 233. Iff 不存在 VII 234. 不存在 ico ’Ά VI 235. 不存在 ί00 ’Ά VII 236. \jDy i)CO 7'^ν VI 237. Λ >co Η VII 238. F, F 不存在 ^co ^ΙΛΛ^ /V Υν VI 239. F.F 不存在 VII 151684.doc -33- 201119667

240. 不存在 ^00 «ΛΛΛ^ /Ά VI 241. 不存在 tco VII 242. F. F 不存在 ^¢0 VI 243. FyJF 不存在 rfVVW* VII 244. F.F 不存在 «ΛΛΛΛ Ψ>7 VI 245. F. F 不存在 poo «/ww* VII 246. 不存在 «ΛΑΛΛ ’A VI 247. 不存在 ^CO «ΛΑΛΛ ’⑸ VII 248. 不存在 ^¢0 •ΛΛΛΛ VI 249. fX^y 不存在 ^¢0 VII 250. rx°v 不存在 •ΛΛΛΛ ’Ά VI 251. fX°V 不存在 ιΛΛΛΛ ’Ά VII 252. 不存在 ’Ά VI 151684.doc -34· 201119667

253. 不存在 ^¢0 /Ά VII 254. 不存在 ^ΧΛΛ^ VI 255. 不存在 ^CO ’⑸ VII 256. 不存在 ^00 VI 257. 不存在 JCO •ΛΛ/W* VII 258. 不存在 tco •ΛΛΛΛ / v VI 259. 不存在 <ΛΛΛ^ / 〇兮〇 Y"v VII 260. 不存在 VI 261. r>r^>vx 不存在 ^¢0 VII 262. 不存在 ico «ΑΛη/· VI 263. ίχ^^χΝ 不存在 ico VII 264. 不存在 ^CO «ΛΛΛ/· / 〇、》〇 VI 265. i?T^Xx 不存在 JCO /V VII 151684.doc -35- 201119667

266. 不存在 JCO ’Ά VI 267. 不存在 ico VII 268. 不存在 ’Ά VI 269. Iff 不存在 ^co φίφ/> VII 270. X F F 不存在 ^\ΛΛΓ ’Ά VI 271. 不存在 tco ιΑΛΛΛ VII 272. Iff 不存在 ^CO ’Ά VI 273. Iff 不存在 !)CO VII 274. \0一^^0〆 v^Oy poo ΟΗ VI 275. Λ 'poo ’Ά ΥΙ 276. \jDy ^co ^vvw· Ψ^7 VII 277. 'jDy ^00 ΟΗ VI 278. Λ ^00 ’Ά VI 151684.doc -36- 201119667

279. 、jDy ^CO VII 280. 不存在 ^CO OH VI 281. 不存在 poo VI . 282. 不存在 poo VII 283. Ά> poo OH VI 284. \°v^〇cy A po VI 285. A ^DO ’Ά VII 286. Λ poo «ΛΛΛΛ OH VI 287. poo VI 288. Λ ^co ιΛΛΑ^ VII 289. F. F 不存在 ^oo tAAfW* VI 290. F. F O^V^555^/ 不存在 ^co «ΛΛΛ^ Ψ^ν VII 291. 不存在 poo i/WW· VI 151684.doc -37- 201119667

292. 不存在 poo •ΛΛ/W» /Ά VII 293. FyJ 不存在 ico ^\ιν^ /Ά VI 294. F.F 不存在 ^00 ^wvv* /Ά VII 295. F. F 不存在 poo VI 296. F.F O^S^^X/ 不存在 poo VII 297. F.F 不存在 'poo VI 298. F.F 不存在 ^co «ΛΛΛΛ 7'^ν VII 299. rx^/ 不存在 poo VI 300. 〇"X^V 不存在 ico www^ ’Ά VII 301. 不存在 poo «ΛΛΛ^ /V /¾% VI 302. fX^y 不存在 ^00 VII 303. 〇^0<y 不存在 poo >ΛΛΛΛ ’Ά VI 304. 不存在 VII 151684.doc ·38· 201119667

305. 不存在 ^00 / V ’fiS VI 306. 不存在 ^00 H VII 307. 不存在 X0 丄 VI 308. 不存在 ^00 H VII 309. ί^ΧΝ 不存在 >co VI 310. 不存在 poo VII 311. 不存在 poo H VI 312. 不存在 JCO ^\ΛΛΛ H VII 313. r^r^vx 不存在 1)00 丄 VI 314. 不存在 too H VII 315. 不存在 ico ιΛΛΛ^ H VI 316. l?T^Xx 不存在 poo H VII 317. 不存在 poo /、!? H VI 151684.doc -39- 201119667

318. 不存在 ^CO «ΛΑΛΓ VII 319. 不存在 ico VI 320. 丄F F 不存在 ’Ά VII 321. 丄F F 不存在 ^co «ΛηΛ^ ’Ά VI 322. Iff 不存在 ^co t/WVW* ’Ά VII 323. 丄F F 不存在 ico Ψ^ν VI 324. 丄F F 不存在 ^00 ’Ά VII 325. 不存在 ico /V Υν VI 326. 不存在 ^co φί>0φ VII 327. 、众〆 ί)0Ο ιΛΑΛ^ / ν Υν VI 328. \0' 'jDy !)CO /Ά VII 329. FVF 不存在 ^ΙΛΑ^ /Ά VI 330. FVF 不存在 ico ’Ά VII 151684.doc -40· 201119667

331. 不存在 ^CO •ΛΛΛΛ VI 332. 不存在 >00 «/w\r VII 333. F.F 不存在 ^00 ^wvw* VI 334. F. F 不存在 poo Ψ^ν VII 335. F. F 不存在 Jco «ΛΛΛ^ VI 336. F. F 不存在 poo ^VVV1 /Ά VII 337. 不存在 poo VI 338. 不存在 po ^\ΛΛ^ 7'^ν VII 339. fyc^y 不存在 ^CO /V Υν VI 340. fx^ 不存在 poo Μν\Λ Υν VII 341. 不存在 ^co «ΛΛΛ^ /V /'κ〜 VI 342. fX°V 不存在 ^00 /V VII 343. 不存在 poo /V VI 151684.doc •41 - 201119667

344. 不存在 poo /Ά VII 345. 不存在 ^CO /Ά VI 346. 不存在 poo «ΛΛΛΛ /Ά VII 347. 不存在 poo 7'^V VI ,qvp 348. 不存在 〇A^kJ Yv VII 349. 不存在 ^CO />v VI / 0、vP 350. 不存在 〇Xj^j «ΛΛΛ^ Yv VII 351. 不存在 poo VI 352. 不存在 ^CO ’Ά VII ,〇 v〇 353. 不存在 Yv VI 354. 不存在 poo «rvw« VII ,qvp 355. 不存在 〇XJ^J Y*v VI 356. 丄?r^\ 不存在 ^\ΛΛΛ /V VII 151684.doc -42- 201119667

357. 不存在 ico VI 358. 不存在 !)00 ’Ά VII 359. 丄F F 不存在 ico 丄 ’Ά VI 360. 不存在 Jco /Ά VII 361. Iff 不存在 ico ’Ά VI 362. Iff 不存在 i)CO 7'^V VII 363. Iff 不存在 ico ιΛΛΛΛ VI 364. Iff 不存在 poo VII 365. '^Dy to 丄 OH VI 366. Λ ^ΑΛ/> /Ά VI 367. \〇\^s^〇〆 \众/ ρ Ψ^ν VII 368. Λ ρ OH VI 369. χΑ p ’⑸ VI 151684.doc • 43· 201119667

370. A ίο VII 371. 不存在 ;：0 «ΛΛΛ^ 0Η VI 372. 不存在 «ΛΛΛΛ ’Ά VI 373. 不存在 ’Ά VII 374. A ΟΗ VI 375. VI 376. A /Ά VII 377. ΜΪΜ· ΟΗ VI 378. ^Oy ’Ά VI 379. ’Ά VII 380. F. F 不存在 'ρ VI 381. F.F 不存在 ρ ’Ά VII 382. 不存在 ίο VI 151684.doc • 44· 201119667

383. 不存在 ;Ψν VII 384. F. F 不存在 Jo VI 385. F\F 不存在 :：0 /Ά VII 386. F.F 不存在 ’Ά VI 387. F.F 不存在 丄 /Ά VII 388. F.F 不存在 ’A VI 389. F. F 不存在 «/WVV 7'^ν VII 390. 不存在 VI 391. rx^/ 不存在 ’Ά VII 392. 不存在 & /'^7 VI 393. 不存在 VII 394. 〇^0<y 不存在 VI 395. 不存在 $ φΐ<*Φ VII 151684.doc -45- 201119667

396. 不存在 ^0 VI 397. 不存在 VII 398. 不存在 ί° /V Υν VI 399. 不存在 /V VII 400. 不存在 ^ΛΛΛ VI 401. 不存在 /V /ΐ V VII 402. 不存在 /'⑸ VI 403. 不存在 ρ ’Ά VII 404. 不存在 ρ ’^7 VI 405. 不存在 ρ /V Υν VII 406. 不存在 ’Ά VI 407. 不存在 ρ VII 408. 不存在 ρ ’Ά VI 151684.doc -46- 201119667

409. 不存在 ^0 ^\ΛΛΛ ’Ά VII 410. 丄faf 不存在 ί〇 ’Ά VI 411. Iff 不存在 VII 412. Iff 不存在 ；〇 VI 413. Iff 不存在 丄 /Ά VII 414. Iff 不存在 ’Ά VI 415. Iff 不存在 ’Ά VII 416. 不存在 VI 417. 不存在 ίο VII 418. Λ VI 419. Λ 二 VII 420. Fv F 不存在 «/WVV ’Ά VI 421. F, F 不存在 VII 151684.doc -47- 201119667

422. 不存在 /Ά VI 423. 不存在 ρ ^ww· VII 424. F.F 不存在 /Ά VI 425. F. F O^S^^X/ 不存在 /Ά VII 426. FVF 不存在 ,^ο Ψ^7 VI 427. F. F 不存在 VII 428. 不存在 ’Ά VI 429. O^^S^X/ 不存在 VII 430. fx^y 不存在 VI 431. 不存在 ^\ΛΛ^ ’Ά VII 432. fX^y 不存在 VI 433. fX°V 不存在 ίο ’Ά VII 434. i^T3^ 不存在 VI 151684.doc -48- 201119667

435. 不存在 ίο VII 436. 不存在 JO /：^V VI 437. 不存在 yi^ VII 438. 不存在 ’Ά VI 439. 不存在 ^Αλ/> VII 440. 不存在 p λκ5% VI 441. 不存在 ’Ά VII 442. 不存在 ^ owo VI 443. 不存在 i0 ,0^0 YV VII 444. 不存在 W VI 445. 不存在 /V° VII 446. 不存在 ’Ά VI 447. 不存在 VII 151684.doc • 49· 201119667

448. 不存在 ^0 VI 449. 不存在 /Ά VII 450. 不存在 VI 451. 丄F F 不存在 VII 452. 丄F F 不存在 VI 453. Iff 不存在 «ΑΑΛ^ VII 454. 丄F F 不存在 VI 455. Iff 不存在 VII 本發明亦描述醫藥組合物，其包含本發明化合物、或其 醫藥上可接受之鹽、酯或前藥、及醫藥上可接受之載劑或 賦形劑。 本發明化合物可作為單獨活性醫藥試劑投與，或可與一 或多種治療或預防C型肝炎感.染或與HCV感染相關之症狀 之試劑組合使用。其他可與本發明之化合物或化合物組合 組合投與之試劑包括藉由直接或間接機制抑制HCV病毒複 製而用於由HCV感染引起之疾病的治療藥物。該等治療藥 物包括諸如下列等試劑：宿主免疫調節劑（例如，干擾素- 151684.doc -50- 201119667 α、聚乙二醇化干擾素_α、干擾素_!3、干擾素_卜CpG寡聚 核苦酸及諸如此類）、或抑制宿主細胞功能（例如肌普單碟 酸脫氫酶）之抗病毒化合物（例如，利巴韋林及諸如此類）。 亦匕括凋I卩免疫功月b之細胞因子。亦包括包含HCV抗原或 抗原佐齊!組5之直接抗Hcv之疫苗。亦包括與宿主細胞成 份相互作用以藉由抑制Hcv病毒複製中内核糖體進入位點 (IRES)起始之轉譯步驟來阻斷病毒蛋白合成或阻斷病毒粒 子成熟並與靶向膜蛋白之病毒孔蛋白家族（例如，hcv p7 及諸如此類）之試劑一起釋放的試劑◊其他可與本發明化 合物組合投與之試劑包括藉由靶向參與病毒複製之病毒基 因.、且蛋白來抑制HCV複製的任一試劑或試劑組合。該等試 劑包括但不限於其他Hcv RNA依賴性11]^八聚合酶抑制劑， 例如，於WO01 90121(A2)、或美國專利第6,348,587bi號或 wo 〇160315或wo 0132153中所述之核芽型聚合酶抑制 劑，或於EP 1162190A1或WO 〇2〇4425中所述之非核苷抑 制劑（例如，苯并咪唑聚合酶抑制劑）；或HCV蛋白酶抑制 劑，例如，素擬肽型抑制劑，例如BILn2〇61及諸如此 類；或HCV解旋酶抑制劑。 其他可與本發明化合物組合投與之試劑包括抑制共感染 個體之其他病毒複製之任一試劑或試劑組合。該等試劑包 括但不限於用於由B型肝炎病毒（HBV)感染引起之疾病之 治療藥物，例如，阿德福韋（adef〇vir) '拉米夫定 (lamivudine)及泰諾福韋（ten〇f〇vir);或用於由人類免疫缺 陷病毒（HIV)感染引起之疾病之治療藥物，例如，蛋白酶 151684.doc -51- 201119667 抑制劑：利托納韋（ritonavir)、洛匹那韋（l〇pinavir)、茚地 那韋（indinavir)、奈芬納韋（nelfinavir)、沙奎那韋 (saquinavir)、氨普那韋（amprenavir)、阿紮那韋（atazanavir)、 替拉那早（tipranavir)、TMC-114、0夫山那韋（f〇samprenavir); 逆轉錄酶抑制劑：齊多夫定（zidovudine)、拉米夫定、去 經肌苦（didanosine)、司他夫定（stavudine)、泰諾福韋、紫 昔他賓（zalcitabine)、阿巴卡韋（abacavir)、依法韋侖 (efavirenz)、奈韋拉平（nevirapine)、地拉韋定 (delavirdine)、TMC-125 ;整合酶抑制劑：L-870812、S-13 60 ;或進入抑制劑：恩夫韋地（eilfuvirtide) (τ·20)、T-1249。 因此’本發明之一個態樣係關於治療或預防由含有RN A 之病毒引起之感染的方法，其包含向需要該治療之患者共 同投與一或多種選自由宿主免疫調節劑及第二抗病毒劑或 其組合組成之群之試劑、與治療有效量的本發明之化合物 或化合物組合、或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互 變異構體、前藥、前藥之鹽、或組合。宿主免疫調節劑之 貫例為但不限於干擾素-α、聚乙二醇化干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、細胞因子、疫苗及包含抗原及佐劑之疫 苗’且該第二抗病毒劑藉由抑制與病毒複製相關之宿主細 胞功能或藉由靶向病毒基因組蛋白來抑制HCV複製。 本發明之又一態樣係關於治療或預防由含有RNA之病毒 引起之感染的方法，其包含向需要該治療之患者共同投與 治療或緩解HCV感染症狀（包括肝硬化及肝臟炎症）之試劑 151684.doc -52· 201119667 或試劑組合、與治療有效量的本發明之化合物或化合物組 合、或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、 前藥、前藥之鹽、或組合。本發明之再一態樣提供治療或 預防由含有RNA之病毒引起之感染的方法，其包含向需要 該治療之患者共同投與一或多種治療患者之由B型肝炎病 毋（HBV)感^:引起之疾病的試劑、與治療有效量的本發明 之化合物或化合物組合、或其醫藥上可接受之鹽、立體異 構體、互變異構體、前藥、前藥之鹽、或組合。治療患者 之由B型肝炎病毒（HBV)感染引起之疾病之試劑可為（例如 但不限於）L-脫氧胸苷、阿德福韋、拉米夫定或泰諾福 韋、或其任一組合。含有RNA之病毒之實例包括但不限於 C型肝炎病毒（HCV)。 本發明之另一態樣提供治療或預防由含有RN A之病毒引 起之感染的方法’包含向需要該治療之患者共同投與一或 多種治療患者之由人類免疫缺陷病毒（HIV)感染引起之疾 病的試劑、與治療有效量的本發明之化合物或化合物組 合、或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、 前藥、前藥之鹽、或組合。治療患者之由人類免疫缺陷病 毒（HIV)感染引起之疾病的試劑可包括但不限於利托納 韋、洛匹那韋、茚地那韋、奈芬納韋、沙奎那韋、氨普那 韋、阿紮那韋、替拉那韋、TMC-114、呋山那韋、齊多夫 定、拉米夫定、去羥肌苷、司他夫定、泰諾福韋、紮昔他 賓、阿巴卡韋、依法韋侖、奈韋拉平 '地拉韋定、丁^1(：-125、L-870812、S-13 60、恩夫韋地（T-20)或 T-1249、或其 151684.doc -53· 201119667 任”且δ。含有RNA之病毒之實例包括但不限於c型肝炎 病毒（HCV) 1夕卜，本發明提供本發明之化合㈣化合物 組合、或其治療上可接受之鹽形式、立體異構體、或互變 /、構體則藥、前藥之鹽、或組合、以及一或多種選自由 伯免疫調節劑及第二抗病毒劑或其組合組成之群之試劑 用於製備藥劑的用it，該藥劑用於治療患者之由含有rna 之病毋·（尤其c型肝炎病毒）引起之感染。宿主免疫調節劑 之實例為但不限於干擾素_α、聚乙二醇化干擾素_α、干擾 素-β、干擾素-γ、細胞因子、疫苗及包含抗原及佐劑之疫 田，且該第二抗病毒劑藉由抑制與病毒複製相關之宿主細 胞功能或藉由靶向病毒基因組蛋白來抑制Hcv複製。 人當用於上文或其他治#時，纟發明之化合物或化合物組 連同或夕種如上文所定義之試劑一起可以純淨形式使 用，或其中該等形式以其醫藥上可接受之鹽形式、前藥、 刖藥之鹽、或組合存在。另—選擇為’該治療劑組合可作 為醫樂組合物投與，該醫藥組合物含有治療有效量的令人 感興趣之化合物或化合物組合、或其醫藥上可接受之鹽形 式、前藥、或前藥之鹽與一或多種如上文所定義之試劑、 及醫藥上可接受之載劑。該等醫藥組合物可用於抑制含有 RNA之病毒（尤其c型肝炎病毒（HCV))複製，此藉由使該病 毒與該醫藥組合物接觸來達成。另外，該等組合物可用於 治療或預防由含有RNA之病毒（尤其c型肝炎病毒（hcv))引 起之感染。 因此，本發明之又一態樣係關於治療或預防由含有rna 151684.doc -54- 201119667 之病毒（尤其C型肝炎病毒（HCV))引起之感染的方法， 含向需要該治療之患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物= 含本發明之化合物或化合物組合或其醫藥上可接受之_匕 立體異構體、或互變異構體、前藥、前藥之踏、戋組八 一或多種如上文所定義之試劑 當作為組合投與時，治療劑 定時間段内給予之獨立組合物 位劑型給予。 、及醫藥上可接受之載劑。 可調配成在相同時間或在預 ，或者治療劑可作為單—單 預計可用於該組合療法之抗病毒劑包括在哺乳動物中有 效抑制病毒形成及/或複製的試劑（化合物或生物製劑），包 括但不限於在哺乳動物中干擾病毒形成及/或複製所需= 主或病毒機制的試劑。該等試劑可選自另—抗Hcv試劑^ HIV抑制劑；HAV抑制劑；及HB V抑制劑。 其他杬HCV試劑包括彼等有效減緩或預防c型肝炎相關 症狀或疾病之進程的試劑。該等試劑包括但不限於免疫調 節劑、HCV NS3蛋白酶抑制劑、其他HCV聚合酶抑制劑、 HCV生命週期中另一靶標之抑制劑及其他抗Hcv試劑，包 括但不限於利巴韋林、金剛烷胺、左旋韋林（Uv〇virin)及 他立韋林（viramidine)。 免疫調節劑包括彼等有效增強或強化哺乳動物免疫系統 反應之試劑（化合物或生物製劑）。免疫調節劑包括但不限 於肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑，例如νχ_497(莫瑞皮定

(merimepodib)，Vertex Pharmaceuticals)、I類干擾素、II 類干擾素、複合干擾素、去唾液酸干擾素、聚乙二醇化干 151684.doc -55- 201119667 擾素及融合干擾素（包括但不限於與其他蛋白（包括但不限 於人類白蛋白）融合之干擾素）。I類干擾素係全部結合至I 型受體之干擾素之群（包括天然及以合成方式產生之I類干 擾素），而II類干擾素全部結合至II型受體。I類干擾素之實 例包括但不限於[α]-、[β]-、[δ]-、[ω]-及[τ] -干擾素，而II 類干擾素之實例包括但不限於[γ]-干擾素。 HCV NS3蛋白酶抑制劑包括有效抑制哺乳動物HCVNS3 蛋白酶功能之試劑（化合物或生物製劑）。HCV NS3蛋白酶 抑制劑包括但不限於彼等闡述於下列中之化合物：WO 99/07733 > WO 99/07734 ' WO 00/09558、WO 00/09543、 WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/ 064456 ' WO 2004/030670、WO 2004/037855、WO 2004/ 039833 ' WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/ 103996 ' WO 2005/028501 、WO 2005/070955 ' WO 2006/ 000085、WO 2006/007700 及 WO 2006/007708(全部屬於 Boehringer Ingelheim) ' WO 02/060926、WO 03/053349、 WO 03/099274、WO 03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712、WO 2005/051410、WO 2005/054430(全部屬於 BMS)、WO 2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/1 13365 > WO 2005/010029(全部屬於Enanta)、WO 2005/037214 (Intermune) 及 WO 2005/051980 (Schering)，且鑒定為 VX-950、ITMN-191及SCH 50303 4之候選藥物。 HCV聚合酶抑制劑包括有效抑制HCV聚合酶功能之試劑 151684.doc -56- 201119667

(化合物或生物製劑）。該等抑制劑包括但不限於HCV NS5B聚合酶之非核苷及核苷抑制劑。HCV聚合酶抑制劑 之實例包括但不限於彼等闡述於下列中之化合物：WO 02/04425、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、 WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2005/080388及 WO 2006/007693(全部屬於 Boehringer Ingelheim) ' WO 2005/049622 (Japan Tobacco) ' WO 2005/014543 (Japan Tobacco)' WO 2005/012288 (Genelabs) ' WO 2004/087714 (IRBM)、WO 03/101993 (Neogenesis)、WO 03/026587 (BMS)、WO 03/000254 (Japan Tobacco)、及 WO 01/47883 (Japan Tobacco)、及臨床候選藥物 XTL-2 125、HCV 796、 R-1626及NM 283。 HCV生命週期中另一靶標之抑制劑包括有效抑制HCV形 成及/或複製而不抑制HC V NS3蛋白酶功能的試劑（化合物 或生物製劑）。該等試劑可干擾HCV形成及/或複製所需宿 主或HCV病毒機制。HCV生命週期中另一靶標之抑制劑包 括但不限於進入抑制劑、抑制選自解旋酶、NS2/3蛋白酶 及内核糖體進入位點（IRES)之乾標之試劑及干擾其他病毒 靶標（包括但不限於NS5A蛋白及NS4B蛋白）功能之試劑。 會出現患者可能共感染C型肝炎病毒及一或多種其他病 毒（包括但不限於人類免疫缺陷病毒（HI V)、A型肝炎病毒 (HAV)及B型肝炎病毒（HBV))的情況。因此，亦涵蓋組合 療法以藉由共同投與本發明化合物與HIV抑制劑、HAV抑 制劑及HBV抑制劑中之至少一者來治療該等共感染。 151684.doc •57· 201119667

根據又一實施例，本發明醫藥組合物可進一步包含HCV 生命週期中其他把標之抑制劑，包括但不限於解旋酶、聚 5轉、金屬蛋白及内核糖體進入位點（IRES)。 根據另一實施例，本發明醫藥組合物可進一步包含另一 抗病毒劑、抗細菌劑、抗真菌劑或抗癌劑、或免疫調節 劑、或另一治療劑。 根據又一實施例，本發明包括藉由向需要該治療之個體 投與有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯或 月’J藥來冶療该個體之病毒感染（例如但木限於C型肝炎感 染）的方法。 根據再一實施例，本發明包括藉由向需要該治療之個體 投與抗HCV病毒有效量或抑制量的本發明醫藥組合物來治 療該個體之C型肝炎感染的方法。 本毛明之額外實施例包括藉由使生物樣品與本發明化合 物接觸來治療生物樣品的方法。 本發明之又一態樣係使用任一本文所描述合成方式來製 備任本文所描述化合物的製程。 預„十本發月中所用細胞色素p4 5 〇單加氧酶抑制劑可抑制 本發月化&物代謝。因此，細胞色素p45〇單加氧酶抑制劑 將以有效抑制蛋白酶抑制劑代謝之量存在。因此，cYp抑 制劑之投與量應使得蛋白酶抑制劑之生物利用度較不存在 C YP時的生物利用度有所增加。 在個實施例中，本發明提供改良本發明化合物藥物代 謝動力學之方法。業内已認識到改良藥物之藥物代謝動力 151684.doc -58- 201119667 學之優點（US 2004/0091527 ; US 2004/0152625 ; US 2004/ 0091527)。因此，本發明之一個實施例提供投與CYP3A4 抑制劑及本發明化合物之方法。本發明之另一實施例提供 投與本發明化合物及同功酶3A4(「CYP3A4」）' 同功酶 2C19(「CYP2C19」）、同功酶 2D6(「CYP2D6」）、同功酶 1A2(「CYP1A2」）、同功酶2C9(「CYP2C9」）或同功酶 2E1(「CYP2E1」）之抑制劑之方法。在較佳實施例中， CYP抑制劑較佳抑制CYP3A4。任一可改良相關NS3/4A蛋 白酶之藥物代謝動力學之CYP抑制劑均可用於本發明方法 中。該等CYP抑制劑包括但不限於利托納韋（WO 94/14436)、酮康。坐（ketoconazole)、醋竹桃黴素 (troleandomycin)、4-曱基。比唾、環孢菌素（cyclosporin)、 氣美 °塞唑（clomethiazole)、西咪替丁（cimetidine)、伊曲康 嗤（itraconazole)、氟康唾（fluconazole)、0米康。圭（miconazole)、 氟伏沙明（fluvoxamine)、氟西汀（fluoxetine)、奈法唑酮 (nefazodone)、舍曲林（sertraline)、茚地那韋、奈芬納韋、 氨普那韋、呋山那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、地拉韋定、 紅黴素（erythromycin)、VX-944 及 VX-497。較佳 CYP 抑制 劑包括利托納韋、酮康°坐、醋竹桃黴素、4 -曱基。比峻、環 孢菌素及氣美嗟唆。 應理解’借助各調配物之單一患者包裝或若干患者包裝 (其中含有指示患者正確使用本發明之包裝插頁）投與本發 明之組合係本發明之期望額外特徵。 本發明之又一態樣係包含至少一種本發明化合物及本發 151684.doc -59· 201119667 明CYP抑制劑及資訊插頁（含有使用本發明組合之說明）的 包裝。在本發明之替代實施例中，醫藥包裝進一步包含一 或多種如本文所述之額外試劑。額外試劑可以同一包裝或 獨立包裝形式提供。

本發明之另一態樣係用於治療患者HC V感染或預防hc V 感染之封裝套組’其包含：每一醫藥成份之單一或複數種 醫藥調配物；在儲存期間及在投與前容納醫藥調配物之容 器；及用於以有效治療或預防HCV感染之方式實施藥物投 與之說明書。 因此，本發明提供用於同時或依序投與本發明NS3/4a 蛋白酶抑制劑及CYp抑制劑（及視情況額外試劑）或其衍生 物的套組，其係以習用方式製得。通常，該套組將包含 (例如）每一抑制劑及視情況額外試劑存於醫藥上可接受之 載劑中之組合物（並呈一種或複數種醫藥調配物形式）及用 於同時或依序投與之書面說明。 在另一實施例中，提供經封裝套組，其含有一或多種自 投與劑型；在儲存期間及在使用前容納該等劑型之容器構 件（較佳經密封）；及患者實施藥物投與之說明書。說明書 將通*為包裝插頁、標籤及/或有關其他套組組件上之金 面說明，且劑型係如本文所闡述。每種劑型皆可單獨地容 納於金屬羯-塑膠層壓板中且各劑型彼此分離地存於單獨 小室或囊泡中，或該等劑型可容納於單一容器（如塑膠瓶） 中。本發明套組通常亦可包括封裝個別套組組件（即劑 型、容器構件及書面使用說明）之構件。該等封裝構件可 151684.doc •60· 201119667 呈紙板或紙盒、塑膠袋或箔袋等形式。 定義 下文列示用於描述本發明之各術語之定義。除非在特定 情況下另有限制，否則當在整個說明書及技術方案中該等 術語單獨或作為較大基團之一部分使用時，該等定義適用 於該等術語。 術語「病毒感染」係指病毒被引入至細胞或組織中，例 如’ C型肝炎病毒（hcv)。一般而言，病毒引入亦與複製 相關。病毒感染可藉由使用（例如）酶免疫分析量測生物流 體（例如也液）樣品中之病毒抗體效價來測定。其他適宜之 診斷方法包括基於分子之技術，例如rT_PCr、直接雜交 捕獲分析、基於核酸序列之擴增及諸如此類。病毒可感染 器官（例如’肝臟）並引起疾病（例如，肝炎、肝硬化、慢性 肝臟疾病及肝細胞癌）。 術語「抗癌劑」係指能夠預防或抑制癌症進展之化合物 或藥物。該等試劑之實例包括順鉑、放射菌素D (actinomycin D)、多柔比星（d〇x〇rubicin)、長春新鹼 (VinCnStine)、長春鹼（vinblastine)、依託泊苷（etoposide)、 安吖啶（amsacrine)、米托蒽醌（mit〇xantr〇ne)、替尼泊苷 (teniposide)、泰素（tax〇1)、秋水仙素（c〇lchicine)、環孢菌 素A呍嗟嗪或硫二苯并痕喃類（thioxanthenes)。 術語「抗真菌劑」應用於描述除本發明3_Ap、3_AMP或 3-AP及3-AMP之前藥以外可用於治療真菌感染之化合物。 本發明之抗真菌劑包括（例如）特比萘芬（terbinafine)、氟康 151684.doc -61 - 201119667 σ坐、伊曲康嗤、泊沙康坐（p〇sac〇naz〇le)、克黴口坐 (clotrimazole)、灰黃黴素（griseofuivin)、製黴菌素 (nystatin)、托秦醋（tolnaftate)、卡泊芬淨（caspofungin)、 兩性黴素B (amphotericin B)、脂質體兩性黴素b及兩性黴 素B脂質複合物。 術語「抗細菌劑」係指由微生物產生以抑制其他微生物 生長之天然存在抗生素、及具有殺菌或抑菌活性之於實驗 至中合成或改質之試劑’例如，β_内醯胺抗細菌劑、糖 肽、大環内酯類、喹諾酮類、四環素類及胺基糖苷類。一 般而言，若抗細菌劑具有抑菌性，意指該試劑基本上阻止 細菌細胞生長（但並非殺死細菌）；若試劑具有殺菌性，意 指該試劑殺死細菌細胞（且在殺死細菌之前可阻止生長）。 術語「免疫調節劑」係指意欲改變個體之體液或細胞免 疫系統工作之任一物質。該等免疫調節劑包括肥大細胞介 導之炎症之抑制劑、干擾素、白介素、前列腺素、類固 醇、皮質類固醇、集落刺激因子、趨化因子等。 本文所用術語「C】-C6烷基」或「Cl_C8烷基」分別係指 含有介於1個至6個之間或介於丨個至8個之間碳原子之飽和 直鍵或八支鍵煙基。C】-C6烧基之實例包括但不限於曱 基、乙基、丙基、異丙[正丁基、第三丁基、新戊基、 正己基；且01-(：8烷基之實例包括但不限於甲基乙基、 丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、新戊基、正己基、庚 基、辛基。 本文所用術語「C2_C6稀基」或rC2_C8稀基」分別表示 151684.doc •62· 201119667 衍生自烴部分之基團，其中該烴部分具有至少一個碳_碳 雙鍵且含有2個至6個或2個至8個碳原子。烯基包括但不限 於（例如）乙烯基、丙烯基、丁烯基、1_甲基_2· 丁烯基、 庚烯基、辛烯基及諸如此類。 本文所用術語「C2-C6炔基」或「C2-C8炔基」分別表示 衍生自烴部分之基團’其中該烴部分具有至少一個碳_碳 二鍵且含有2個至6個或2個至8個碳原子。代表性炔基包括 但不限於（例如）乙炔基、1-丙炔基 ' 丨_丁炔基、庚炔基、 辛炔基及諸如此類。 本文所用術語「Cs-C8-環烷基」或「C3_Cl2_環烷基」分 別表示衍生自單環或多環飽和碳環基環之基團，其中該飽 和碳環基環化合物具有3個至8個或3個至12個環原子。c _ Cs-環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戍 基環己基衣戊基及環辛基；且C^-C!2-環院基之實例包 括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基二環 [2_2.1]庚基及二環[2.2.2]辛基。 本文所用術語「C3_C8_環烯基」或「匕^⑴環烯基」分 別表示衍生自具有至少一個碳·碳雙鍵之單環或多環碳環 基環化合物之基團，其中該碳環基環化合物具有3個至名個 或3個至12個環原？。c3_C8-環稀基之實例包括但不限於環 丙稀基、環丁烯基、環戊隸、環己稀基、環庚稀基、環 辛烯基及諸如此類；K3_Ci2_環稀基之實例包括但不限於 環丙烯基、環丁縣、環戊稀基 '環己稀基、環庚稀基、、 環辛烯基及諸如此類。 151684.doc -63- 201119667 本文所用術語「芳基」係指具有】個或2個芳香族環之單 壞或-環礙環基環系統，包括但不限於苯基、蔡基、四氮 萘基、二氫茚基、茚基及諸如此類。 本文所用術語「芳基烷基」係指附接至芳基環之 烷基或c^c：6烷基殘基。實例包括但不限於苄基、笨乙基 及諸如此類。 本文所用術語「雜芳基」係指具有5個至10個環原子之 單環、二環或三環芳香族基團或環，丨中至少—個環原子 選自S、〇&N ;其中環中所含任一：^或8可視情況經氧化。 雜芳基包括但不限於吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、 吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑 基、噁一唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯 并咪唑基、笨并噁唑基、喹喔啉基及諸如此類。 本文所用術語「雜芳基烷基」係指附接至雜芳基環之 C丨-C3烷基或c丨-C6烷基殘基。實例包括但不限於吡啶基甲 基、嘧啶基乙基及諸如此類。 本文所用術語「經取代」係指其上丨個、2個或3個或更 多個氫原子獨立地經下列取代基替代，該等取代基包括但 不限於-F、-C1、·ΒΓ、、_〇H、受保護羥基、_n〇2、_CN、 •NH2、N3、受保護胺基、烷氧基、硫代烷氧基、側氧 基、-函基-CVCu-烷基、-齒基_c2_Cl2•烯基、_鹵基_c2· C12-炔基、-鹵基_c3-C12-環院基、-NH-Ci-C丨2-烧基、-NH· C2-Ci2-烯基、_NH_C2_Ci2_炔基、_nh_C3_c〗2_環烷基、_NH_ 芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環烷基、-二烷基胺基、-二芳 15I684.doc •64· 201119667 基胺基、-二雜芳基胺基、-〇_C丨-c12-烷基、_〇_c2_(^2-烯 基、-0-C2-C12-炔基、_〇_c3_c丨2_環烷基、_〇芳基、_〇·雜 芳基、-0-雜環烷基、烷基、_C(〇)-C2-Ci2·烯 基、-c(o)-c2_c12-炔基、-C(〇)-c3-c12-環烷基、_(：(0)_芳 基、-C(O)-雜芳基、_c(0)-雜環烷基、_c〇Nh2、_c〇NH-Ci-Cu-烧基、-CONH-C2-C12-烯基、_c〇NH-C2-C12-块 基、-CONH-C3-C12-環烷基、-CONH-芳基、_c〇NH-雜芳 基、-CONH-雜環烷基、-〇C〇2_Cl_Ci2_烷基、_〇c〇2_C2_ C12-烯基、-〇c〇2-C2-C12-炔基、-OC〇2_c3-C12_環烷基、 -0C02-芳基、_〇c〇2-雜芳基、-〇C〇2-雜環烧基、_〇c〇NH2、 -〇CONH-Ci-Ci2-烧基、-OCONH-C2-C12-稀基、-OCONH-C2-C12-炔基、-〇c〇NH-C3-C12環烷基、-OCONH-芳基、 -OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環烷基、-NHC^CO-CVCu-烷基、-NHC(〇)-C2-C12-烯基、-NHC(〇)-C2-Ci2-炔基' -NHC(0)-C3-C12-環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳 基、-NHC(O)-雜環烷基、-NHC〇2-C丨-c12-烷基、-NHCCV C2-C12-烯基、-NHC02-C2-C12-炔基、-NHC〇2-C3-C12-環烷 基、-nhco2-芳基、-NHCCV雜芳基、-NHC〇2-雜環烷 基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-C丨-C12-烷基、-NHC(0)NH-C2-Ci2-烯基、·ΝΗ(：(Ο)ΝΗ-(：2-0：ι2-炔基、-nhc(o)nh-c3-C12-環烷基、-NHC(0)NH-芳基、-NHC(0)NH-雜芳基、 -NHC(0)NH-雜環烷基、NHC(S)NH2、-NHC^NH-Ci-Cu- 院基、-NHC(S)NH-C2-Ci2-稀基、-NHC(S)NH-C2-Ci2-快 基、-NHC(S)NH-C3-C丨2-環烷基、-NHC(S)NH-芳基、 151684.doc -65- 201119667 -NHC(S)NH-雜芳基、_NHC(S)NH·雜環烷基、-NHC(NH)NH2、 -NHC^NI^NH-CkCu-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、 -NHC(NH)NH-C2-C12-炔基、-NHC(NH)NH-C3-Ci2-環烷 基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環烷基、-NHC(NH)-Ci-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯 基、-NHC(NH)-C2-C12-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-環烷基、 -NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環烷 基、-C^NI^NH-CVCir 烷基、-C(NH)NH-C2-Ci2-烯基、 -C(NH)NH-C2-Ci2-炔基、-C(NH)NH-C3-C丨2-環烷基、 -C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環烷 基、-SCCO-CrCu-烷基、-S(0)-C2-C12-烯基、-S(0)-C2-C12-炔基、-S(0)-C3-C12-環烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳 基、-s(o)-雜環烷基-so2nh2、-S02NH-C,-C12-烷基、 -S02NH-C2-C12-烯基、-S02NH-C2-C丨2-炔基、-S02NH-C3-C12-環烧基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜 環烷基、-NHSOrCi-Cu-烷基、-NHS02-C2-C12-烯基、 -NHS02-C2-Ci2-炔基、-NHS02-C3-C丨2-環烷基、-NHS02-芳 基、-NHS02-雜芳基、-NHS〇2-雜環烷基、-CH2NH2、 -CH2S〇2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷 基、-雜環燒基、-C^-C,2-環烧基、多烧氧基烧基、多烧氧 基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-CVCu-烷 基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12·炔基、-s-c3-c12-環烷 基、-S-芳基、-S -雜芳基、-S -雜環烧基、甲硫基曱基或 -L'-R'(其中L·係CVCe伸烧基、C2-C6伸稀基或C2-C6伸块 151684.doc -66- 201119667 ㈣基、雜芳基、雜環、C3.C】2環院基或 —^)。應理解，芳基、雜芳基、烷基及諸如此類可進 -步經取代。在一些情形下’經取代部分中每一取代基另 夕:視情況經-或多個基團取代，每-基圓獨立地選自_F、 _ Br -I、-OH、-N〇2 ' -CN或-NH2。當至少兩個氫原 子丄取代基替代時’該兩個取代基可-起形成環院基、環 烯基或雜環基環。 根據，發明’本文所述芳基、經取代芳基、雜芳基及經 2代雜方基中任一者可為任一芳香族基團。芳香族基團可 垔取代或未經取代。 2理解，本文所述任-烧基、稀基、快基、環院基及環 烯基部分亦可為脂肪族基團、脂環族基團或雜環基團。 月曰肪族基團」係可含有碳原子、氫原子、自素原子、 人右氮或其他原子之任一組合之非芳香族部分，且視情況 3有一或多個不飽和單元 雒Μ Ώ 例如，雙鍵及/或三鍵。脂肪 、土團可為直鏈、具支鏈或環狀且較佳含有介於約工個至 :24:間之碳原子、更通常介於約1個至約12個間之碳原 =舉例而言，除脂肪族煙基團以外，脂肪族基團包括 (例如）聚烷氧基烷基，例如 胺。該等脂肪族基團可進—牛土一畴、聚胺及聚亞

Jg. __ v A取代。應理解，脂肪族基 團可用於代替本文所述烷基、 基及伸块基。 職、炔基、伸烧基、伸烯 ^利術語「脂環族」表示衍生自單環 %基環化合物之基團。實例包括但不限於環丙基、環丁 151684.doc -67· 201119667 基、環戊基、環己基、二環[2 2庚基及二環[2 2 2]辛 基。s玄專脂環族基團可進一步經取代。 術語「雜環烷基」及「雜環」可互換使用且係指非芳香 族3-、4-、5-、6-或7-員環或二環或三環基團稠合系統， 其中⑴每一環含有介於1個至3個間之雜原子，其獨立地選 自氧、硫及氮’（ii)每一 5_員環具有〇個至1個雙鍵且每一 6_ 員環具有0個至2個雙鍵，（iii)氮及硫雜原子可視情況經氧 化，（iv)氮雜原子可視情況經四級化；以上環中之任一 者可稠合至苯環，且（vi)其餘環原子係碳原子，其可視情 況經側氧基取代。代表性雜環烷基包括但不限於二氧 戊環、吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑 啶基、六氫吡啶基、哌嗪基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎 啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、喹喔啉基、嗒嗪酮基及四 氫呋喃基。該等雜環基團可進一步經取代得到經取代雜 環。 應瞭解，在本發明之各實施例中，經取代或未經取代之 烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基烷 基、雜芳基烷基及雜環烷基意欲為單價或二價。因此，伸 烷基、伸烯基及伸炔基、伸環烷基、伸環烯基、伸環炔 基、伸芳基烷基、伸雜芳基烷基及伸雜環烷基欲包括在以 上疋義内，且適用於提供具有合適化合價之本文之式。 本文所用術語「羥基活化基團」係指業内已知可活化羥 基且可在合成程序期間（例如在取代或消去反應中）脫離之 不穩定化學部分。羥基活化基團之實例包括但不限於甲磺 151684.doc •68- 201119667 酸根、曱本績酸根、二氟1曱崎酸根、對-硝基笨曱酸根、 膦酸根及諸如此類。 本文所用術語「經活化羥基」係指經如上文所定義之經 基活化基團活化之羥基，舉例而言，該等羥基活化基團包 括曱確酸根、曱苯續酸根、三氟曱確酸根、對_硝基苯甲 酸根、膦酸根。 本文所用術語「受保護羥基」係指受如上文所定義之羥 基保護基團保護之羥基，該等羥基保護基團包括苯曱醯 基、乙醯基、三曱基矽烷基、三乙基矽烷基、曱氧基曱 基0 本文所用術語「鹵基」及「_素」係指選自氟、氣、溴 及碘之原子。 本文所述化合物含有一或多個不對稱中心且由此產生對 映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，該等形式 可根據絕對立體化學^義為（R)_或⑻·'或對於胺基酸而 言定義為（D)-或（L)-。本發明意欲包括所有該等可能之異 構體' 以及其外消旋及純光學形式。光學異構體可藉由上 斤it程序自其相應光學活性#體或藉由拆分外消旋混合 物來製備。拆分法可在拆分劑存在下，藉由層析或藉由重 複結晶或藉由該等技術之—些組合來實施，該等技術已為 熟習此項技術者習去。。關於拆分法之其他細節可見於

Jacques^ λ » Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John WUey & SGns，1981)。當本文所述化合物含有稀煙雙 鍵或其他幾何不對稱性中心時，除非另有說明，否則意味 151684.doc • 69- 201119667 著該等化合物包括z幾何異構體。同樣，亦欲包括所有 :變广構形式。除非文中說明’否則本文所出現之任一 碳反又鍵之構型僅係出於方便之目的而選擇且並非意欲 疋/、體構型，因此，本文任何繪示為反式之碳_碳雙鍵 了為員式反式或二者呈任何比例之混合物。 本文所用術語「個體」係指哺乳動物。因此，個體係指 (例如)犬、貓、馬、牛、豬、天竺鼠及諸如此類。較佳 地個體係人_。當個體係人類日夺，個體此處可稱為患 者。 本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等藉由本發 明製程所形成之化合物之鹽，該等鹽在可靠的醫學判斷範 可内適用於接觸人類或低等動物之組織而不會產生過度的 毒性、刺激、過敏反應及諸如此類，並與合理的利益/風 險比相稱。醫藥上可接受之鹽已為業内熟知。 本文所用術語「羥基保護基團」係指業内已知可在合成 粒序期間保護羥基免於不期望反應之不穩定化學部分。在 該（等）合成程序後，可選擇性去除如本文所述之羥基保護 基團。業内已知之羥基保護基團概述於Τ.Η. (51^6116及1>(3.， s. Μ· Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第 二版 ’ John Wiley & Sons，New York (1999)中。經基保護 基團之實例包括苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基、4-漠节基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、甲氧基羰基、 第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、 2,2,2_三氣乙氧基羰基、2-(三甲基矽烷基）乙氧基羰基、2- 151684.doc •70· 201119667 糠基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、乙醯基、甲醯基、氣乙 醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、笨甲 醯基、甲基、第三丁基、2,2,2-三氣乙基、2-三曱基矽院 基乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙 基、苄基、對-甲氧基苄基二苯基曱基、三苯基甲基（三苯 甲基）、四氫呋喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄基氧 基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基）乙氧基 甲基、甲績醯基、對-甲苯續醯基、三甲基矽烧基、三乙 基石夕烧基、三異丙基石夕烧基及諸如此類。本發明之較佳經 基保護基團係乙醯基（Ac或-C(0)CH3) '苯甲醯基（BZ或 -C(0)C6H5)及三甲基矽烷基（TMS或-Si(CH3)3)。Berge等人 在 J. Pharmaceutical Sciences，66: 1-19 (1977)中詳細闡述 醫藥上可接受之鹽。該等鹽可在本發明化合物之最終分離 及純化期間原位製備或藉由使游離鹼官能基與適宜有機酸 反應來單獨製備。醫藥上可接受之鹽之實例包括但不限於 無毒性酸加成鹽，例如，與下列形成之胺基之鹽：無機 酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氣酸；或有機 酋文，例如乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、破珀酸或丙二 酸’或藉由使用業内所用其他方法（例如離子交換）形成之 鹽。其它醫藥上可接受之鹽包括但不限於己二酸鹽、海藻 酉文鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯績酸鹽、苯甲酸鹽、 硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸 檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸 孤乙嶒酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷 151684.doc -71- 201119667 酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、氫碘酸 鹽、2·經基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月 桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸 鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、 掠摘酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙 酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸 鹽、琥ίό酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯 &酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。代表性的鹼金 屬或驗土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和諸 如此類。其他醫藥上可接受之鹽包括（若適宜）使用抗衡離 子（例如函離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝 酸根、具有1個至6個碳原子之烷基磺酸根及芳基磺酸根） 形成之無毒性銨、四級銨及胺陽離子。 本文所用術語「胺基保護基團」係指業内已知可在合成 程序期間保護胺基免於不期望反應之不穩定化學部分。在 該（等）合成程序後，可選擇性去除如本文所述之胺基保護 基團。業内已知之胺基保護基團概述於TH. Greene及p.G. M. Wuts，protective Gr〇ups in 〇rganic 々以心仏第三 版，John Wiley & Sons，New York (1999)中。胺基保護基 團之實例包括但不限於第三丁氧基羰基、9_苐基甲氧基羰 基、苄基氧基羰基及諸如此類。 本文所用術語「醫藥上可接受之酯」係指藉由本發明製 程所形成之化合物之酯，其在活體内水解且包括彼等在人 體内容易分解而留下母體化合物或其鹽者。適宜之酯基團 15 ] 684.doc -72- 201119667 包括（例如）彼等衍生自醫藥上可接受之脂肪族羧酸（尤其鏈 烷酸、鏈烯酸、環烷酸及烷二酸）之，其中每一烷基或烯 基部分較佳具有不超過6個碳原子。具體酯之實例包括但 不限於曱酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙 基破珀酸s旨。 本文所用術語「醫藥上可接受之前藥」係指彼等藉由本 發明製程所形成之化合物之前藥，該等前藥在可靠的醫學 判斷範疇内適用於接觸人類或低等動物之組織而不會產生 過度的t性、刺激、過敏反應及諸如此類，並與合理的利 益/風險比相稱’且對其預期用途而言有效，可能時亦指 本發明化合物之兩性離子形式。本文所用「前藥」意指在 /舌體内藉由代謝方式（例如藉由水解）可轉化為本發明之式 所描述之任一化合物。業内已知前藥之各種形式，舉例而 S ’如下列中所論述者：Bundgaard(編輯），Design of

Prodrugs，Elsevier (1985) ; Widder 等人（編輯），Methods in Enzymology ’ 第 4卷，Academic Press (1985) ; Krogsgaard-Larsen 等人（編輯）’「Design and Application of Prodrugs， Textbook of Drug Design and Development」，第 5章，113-191 (1991) ; Bundgaard 等人，Journal of Drug Deliver

Reviews, 8:1-38(1992) » Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences，77:285 及下列等等（1988) ; Higuchi 及 Stella(編 輯）’ Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975);及 Bernard Testa 及 Joachim Mayer ’「Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: 151684.doc -73- 201119667

Chemistry，Biochemistry And Enzymology」，j〇hn Wiley and Sons有限公司（2002)。 術語「酿基」包括衍生自酸之殘基，該等酸包括但不限 於叛酸、胺基甲酸、碳酸、項酸及峨酸。實例包括脂肪族 羰基、芳香族羰基、脂肪族磺醯基、芳香族亞磺醯基、脂 肪族亞磺醯基、芳香族磷酸酯基及脂肪族磷酸酯基。脂肪 族羰基之實例包括但不限於乙醯基、丙醯基、2_氟乙醯 基、丁醯基、2-羥基乙醯基及諸如此類。 本文所用術語「非質子溶劑」係指具有相對惰性質子活 性之溶劑’即’不充當質子供體。實例包括但不限於烴’ 例如己燒及甲苯，例如’鹵代烴’例如，二氣曱烧、二氣 乙烧、氣仿及諸如此類；雜環化合物，例如，四氫呋喃及 N-曱基吼略啶酮；及醚’例如乙醚、雙·甲氧基曱基醚。 該等浴劑已為熟習此項技術者熟知，且個別溶劑或其混合 物可較佳用於特定化合物及反應條件，舉例而言，此取決 於諸如試劑溶解性、試劑反應性及較佳溫度範圍等因素。 非質子溶劑之其他論述可見於有機化學課本或專門著作， 例如：Organic Solvents Physical Properties and Meth〇ds of Purification ’ 第 4版，由 j〇hn a. Riddick等人編輯，第 II卷，Techniques of Chemistry SeHes J〇hn wiiey & Sons, NY，1986。 本文所用術語「給質子有機溶劑」&「質子溶劑」係指 易於提供質子之溶劑’例如醇，例如，甲醇、乙醇、丙 醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇及諾 辟及如此類。該等溶劑已為 151684.doc •74· 201119667 熟習此項技術者熟知，且個別溶劑或其混合物可較佳用於 特定化合物及反應條件，舉例而言，此取決於諸如試劑穩 定性、試劑反應性及較佳溫度範圍等因素。給質子溶劑之 其他論述可見於有機化學課本或專門著作，例如： Organic Solvents Physical Properties and Methods of

Purification，第 4版，由 j〇hn A. Riddick等人編輯，第 jj 卷，Techniques of Chemistry Series，John Wiley & Sons， NY，1986 〇 本發明所s又想之取代基及變量之組合僅馬彼等可形成適 宜化合物者。本文所用術語「穩定」係指化合物具有足以 達成製造之穩定性且在足夠長的時間段内保持化合物完整 性以用於本文詳述之用途（例如’治療性或預防性投與個 體）。 所合成化合物可自反應混合物分離得到並進一步藉由諸 如管柱層析、高壓液相層析或重結晶等方法來純化。此 外’各合成步驟可以交替次序或依次實施以得到預期化合 物。另外，本文所描述之溶劑、溫度、反應持續時間等僅 係出於闡釋之目的且改變反應條件亦會產生本發明之預期 橋接巨環產物。用於合成本文所述化合物之合成化學轉化 及保護基團之方法（保護及脫除保護基）包括（例如）彼等於 下列中所闡述者：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene及 P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第 2版 ’ John Wiley and Sons (1991) ; L. Fieser及 M. Fieser， 151684.doc -75- 201119667

Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);及 L. Paquette 編輯，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)。 本發明化合物可經由本文所描述之合成方式藉由添加各 種官能基加以改變以選擇性地增強生物性質。該等改變包 括下列彼等：增加向給定生物系統（例如，血液、淋巴系 統、中拖神經系統）中之生物滲透、增加口服利用度、增 加溶解性以允許注射投與、改變代謝及改變排泄速率。 本發明醫藥組合物包含與一或多種醫藥上可接受之載齊 一 配之治療有效量的本發明化合物。本文所用術驾 i藥上可接受之載劑」意指任—類型的無毒惰性固體、 半固體或液體填料、稀釋劑、囊封材料或調配助劑。可用 :乍醫藥士可接受之載劑之材料的一些實例為：糖類，例如 号·：葡萄糖及蔗糖，澱粉，例如玉米澱粉及馬鈐薯溯 粉；纖維素及发拆夺你 , * « Λ '、 ，彳。羧曱基纖維素鈉、乙基纖雄 素及乙馱纖維素；粉狀黃· 形劑，例如可可，、由及二 ^明膠；滑石粉；賊 ..由、红“ 栓劑瑕；油類，例如花生油、棉子 例如丙二醇二1::由、玉米油及大豆油；二醇， 脂；緩衝劑，例如气氧：駄乙基酯及月桂酸乙基酯；項 水;等渗鹽水;==;一海藻酸;無_ 酸鹽緩衝n &(Rlnger，s滅―；乙醇及喊 八他無毒性相容性潤滑劑（例如月福 151684.doc •76· 201119667 基硫酸鈉及硬脂酸鎂）、以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、 甜味劑、矯味劑及芳香劑，根據調配者判斷，防腐劑及抗 氧化劑亦可存於組合物中。本發明醫藥組合物可經口、經 直腸、非經腸、經腦池内、經陰道内、經腹膜内、局部 (士藉由私末、軟膏或滴劑）、經頻内或以口服或鼻用喷霧 形式投與人類及其他動物。 本發明醫藥組合物可經口、非經腸、藉由吸人噴霧、局 部、經直腸、經鼻、經頻内、經陰道或經由植入式貯存器 投與，較佳藉由口服投與或藉由注射投與。本發明醫藥植 合物可含有任一習用無毒醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒 劑。在-些情形下，可用醫藥上可接受之酸、驗或緩衝液 凋節調配物之pH以增強經調配化合物或其遞送形式之穩定 性。本文所用術語非經腸包括皮下、皮内、靜脈内二肌 内、動脈内、關節内、滑膜内、胸骨内、勒内、病灶内及 顱内注射或输注技術。 口服投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微型乳 液、溶液、懸浮液、糖衆及㈣卜除活性化合物以外 體劑型可含有業内常用之惰性稀釋劑，例如，水或其它溶 劑：增溶劑及乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酿： 乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、以·丁二醇、 二甲基甲醯胺、油(具體而言，棉籽油、花生油二米 二、胚芽油、撖欖油、莲麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠 、聚乙-醇及山梨糖_之脂肪❹旨及其混合物。除产 性稀釋劑以外，口服組合物 / 蜊例如，潤濕 151684.doc -77- 201119667 劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。 可根據熟知技術使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調 配可注射製劑，例如，無菌可注射水性或油性懸浮液。無 菌可注射製劑亦可為存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或: 劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如，存於 丁二醇中之溶液。可使用之可接受之媒劑及溶劑為水、林 格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，通常採用無 菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包 括合成甘油單酸醋或甘油二酸醋之任何溫和的不揮發= 油。另外，在可注射製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。 可注射調配物可（例如）藉由經由細菌截留過滤H慮或 藉由納入殺菌劑來滅菌，殺菌劑呈可在使用前溶解或分散 於無菌水或其它無菌可注射媒介中之無菌固體組合物形 式。 為了延長藥物之作用，通常期望自皮下或肌肉注射來減 緩藥物吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形材 料的液體懸浮液達成。則藥物吸”取決於其溶解速率， 溶解速率依次取決於晶體大小及結晶形式。或者，非經腸 投與藥物形式之延遲吸收可藉由使藥物溶解或懸浮於油性 媒劑中來達成。可藉由在生物可降解聚合物（例如，聚交 醋-聚乙醇酸交醋）中形成藥物之微膠囊基質來製備可注射 儲積形式。根據藥物與聚合物之比率及所用具體聚合物之 性質可控制藥物釋放。其他生物可降解聚合物之實例包括 聚(原酸醋)及聚(酐）。儲積可注射調配物還藉由將藥物包 151684.doc -78· 201119667 裹於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。 用於直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將 本發明化合物與適宜無刺激性賦形劑或載劑（例如可可 油 '聚乙二醇或栓劑蠟）進行混合來製備，賦形劑或載劑 在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此其可在直腸 或陰道腔内融化並釋放活性化合物。 經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆 粒。在該等固體劑型中，活性化合物係與至少一種醫藥上 可接受之惰性賦形劑或載劑（例如，檸檬酸鈉或磷酸二鈣） 及/或以下物質混合：a)填料或擴鏈劑，例如，澱粉、乳 糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，例如羧甲 基酸纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿 拉伯膠，c)保濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳 酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽、及碳酸 鈉，e)溶液阻滞劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如四級 銨化合物，g)潤濕劑’例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，h) 吸收劑，例如高嶺土及膨潤土，及i}潤滑劑，例如滑石 粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸 鈉，及其混合物。若為膠囊、片劑及丸劑，劑型亦可包含 緩衝劑。 在使用諸如乳糖（lactose，milk sugar)及高分子量聚乙二 醇等賦形劑之軟質和硬質填充明膠膠嚢中，亦可使用類似 類型的固體組合物作為填料。 活性化合物亦可呈具有一或多種上述賦形劑之微膠囊形 151684.doc -79· 201119667 式。可使用諸如腸溶包膜、釋放控制包膜及醫藥調配技術 中習知之其他包膜等包膜及包殼製備錠劑、糖衣藥丸、膠 囊、丸劑及微粒之固體劑型。在此等固體劑型中，可將活 )生化σ物與至 種惰性稀釋劑（例如，蔗糖、乳糖或殿 粉）混合。此等劑型除惰性稀釋劑以外亦可包含如同通常 · 實踐一般之其他物質，例如壓片潤滑劑及其他壓片助劑 . (例如硬脂酸鎂及微晶纖維素）。在膠囊、片劑和丸劑之情 況下所述劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況包含遮光劑 且亦可為視情況以延遲方式僅（或優先）在腸道之某一部分 釋放活性成份的組合物。可使用之包埋組合物實例包括聚 合物質及蠟。 用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、膏 糊、乳霜、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、喷霧、吸入劑或貼 片若需要，可在無菌條件下將活性組份與醫藥上可接受 之載劑及任一所需防腐劑或緩衝劑混合。本發明範疇亦意 欲涵蓋眼用調配物、滴耳劑、眼用軟膏、粉劑及溶液。 除本發明之活性化合物以外，軟膏、糊劑、乳霜及凝膠 可含有賦形劑，例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱 粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤 . 土、矽酸、滑石粉及氧化鋅、或其混合物。 除本發明化合物以外，粉劑及喷霧可含有賦形劑，例如 礼糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醢胺粉末或 該等物質之混合物。此外，喷霧可含有習用推進劑，例如 氣氟烴。 151684.doc 80· 201119667 ^貼叙額㈣點储供化合物至㈣之受控遞送。 曰將該化合物溶解或分散於合適介f中製備此等劑 。亦可使用吸收促進劑來增加該化合物經過皮膚的通 。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚 δ物基質或凝膠中來控制。 、Λ 抗病毒活性 本發明化合物之抑制量或劑量可介於約〇〇1叫心至約 mg/Kg祀圍内’或者為約工mg/Kg至約％叫❿。抑制 量或劑量亦將端視投與㈣以及與其他試劑共使用之可能 性而有所變化。 曰根據本發明之治療方法，#由以獲得期望結果所需之數 篁及時間向個體（例如人類或低等哺乳動物）投與抗c型肝 炎病毒有效量或抑制量的本發明化合物來治療或預防該個 體=病毒感染。本發明另—方法係以獲得期望結果所需之 數量及時間用抑制量的本發明之化合物或組合物來處理生 物樣品。 本文所用術語本發明化合物之「抗C型肝炎病毒有效 置」意指足以減少生物樣品中或個體中病毒載量（例如， 病毋載里減少至少10%、較佳至少50%、更佳至少80%、 且最佳至少90%或95%)之化合物的量。如醫學界眾所周 知本發明化合物之抗C型肝炎病毒有效量將處於適用於 任一醫學治療之合理的利益/風險比下。 術語本發明化合物之「抑制量」意指足以減少生物樣品 中或個體中C型肝炎病毒載量（例如，病毒載量減少至少 151684.doc -81 - 201119667 1〇%、較佳至少5〇%、更佳至少8〇%、且最佳至少9〇〇/〇或 95%)的量。應理解，當向個體投與該抑制量的本發明化合 物時，其將處於如藉由醫師所測定適用於任一醫學治療之 合理的利益/風險比下。本文所用術語「生物樣品」意指 欲用於投與個體之生物來源物質。生物樣品之㈣包括但 不限於血液及其成份，例如血漿、血小板、血液細胞亞群 及諸如此類；器官’例如腎臟、肝臟、心臟、肺及諸如此 類；精子及印子；骨髓及其成份；或幹細胞。因此，本發 明之另-實施例係藉由使該生物樣品接觸抑制量的本發明 化合物或醫藥組合物來治療生物樣品的方法。 當個體病況得到改善時’視需要可投與維持劑量的本發 明之化合物、組合物或έ且入。陡 < 么 飞、且σ蚁後，可根據症狀將投與劑 量或頻率、或二者減少至可保持改善病況之程度，當症狀 已緩解至預期程度時，應停止治療m壬—症狀復發 時’個體可能需要長期間歇治療。 然而，應理解，本發明化合物及組合物之總日用量應由 主治醫生在可靠的醫學判斷料内決定。任—具體串、者之 特定抑制劑量可取決❹種因素，包括所治療病症I該病 症之威重程度；所使用之特^化合物之活性；所使用之特 :組合物；患者之年齡、體重、-般健康狀況、性別及飲 ^所使用之特定化合物之投與時間、投與途徑及排池速 療持續時間；與所使用m合物組合或同時使 用之藥物；及醫藥界熟知之類似因素。 以單次或多次劑量投與個體之本發明化合物之總曰抑制 151684.doc •82· 201119667 劑量可為例如π x, θ Λ ^ 下列置：0.01 mg/kg體重至50 mg/kg體重或 更L吊0_1 mg/kg體重至25 mg/kg體重。因此，單劑量組合 物可含有所述量或其約數以達成每曰劑量。一般而言，本 發月/〇療方案包含每天以單次或多次劑量向需要該治療之 患者投與約1〇 mg至約1〇〇〇 mg的本發明化合物。 除非另有定義，否則本文所用所有技術及科學術語均遵 照一般技術人員習知之含義。本文所提及之所有公開案、 專利、公開專利申請案及其他參考文獻之全部内容以引用 方式併入本文中。 縮寫 在下文反應圖及實例之說明中將使用下列縮寫： ACN :乙腈； BME : 2-巯基乙醇； BOP :苯并三唑-1-基氧基-叁（二曱基胺基）磷鏽六氟磷酸 鹽； COD :環辛二烯； DAST :二乙基胺基三I化硫； DABCYL : 6-(N-4'-缓基-4-(二甲基胺基）偶氮苯）_胺基己 基-1-0-(2-乳基乙基）-(N，N-一異丙基）-亞碟酿胺； DCM :二氣曱烷； DIAD :偶氮二曱酸二異丙基酯； DIBAL-H:二異丁基氫化鋁； DIEA :二異丙基乙基胺； DMAP : N，N-二曱基胺基0比0定； 151684.doc -83- 201119667 DME :乙二醇二甲基醚； DMEM :達爾伯克氏改良伊格爾培養基（Dulbecco's Modified Eagles Media)； DMF : N，N-二曱基甲醯胺； DMSO :二曱基亞颯；

EDANS : 5-(2-胺基-乙基胺基）-萘-1-磺酸； EDCI或EDC : 1-(3-二乙基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽；

EtOAc :乙酸乙酯； HATU : 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N，N’-四曱基脲鏽 六氟磷酸鹽； 霍瓦内斯氏觸媒：二氣（鄰-異丙氧基苯基亞甲基）（三環 己基膦）釕（II); KHMDS係雙（三曱基矽烷基）胺基鉀；

Ms :甲磺醯基； NMM : N-4-甲基嗎啉；

PyBrOP :溴-三比11 各11定-破鏽六氟填酸鹽；

Ph :苯基； RCM :環閉合置換反應； RT :逆轉錄； RT-PCR:逆轉錄聚合酶鏈反應； 151684.doc -84- 201119667 TEA :三乙基胺； TFA :三敦乙酸； THF :四氮咳。南； TLC :薄層層析； TPP或PPh3 :三笨基膦； tBOC或Boc :第三丁基氧基羰基；及

Xantphos : 4,5-雙·二苯基膦基_9,9-二甲基-9H-咕噸。 合成方法 本發明亦包括製備式I化合物之合成方法及製程。結合 下列合成反應圖將更好地理解本發明之化合物及製程，該 等反應圖闡釋可製備本發明化合物之方法，其僅意欲作為 闡釋且並非限制本發明之範疇。熟習此項技術者將易知所 揭示實施例之各種改變及修改且可在不背離本發明之精神 及範疇之情況下做出該等改變及修改，其包括（不限於）彼 等與本發明之化學結構、取代基、衍生物及/或方法相關 者。 一般合成策略係構建一個巨環狀環（西北方或東南方巨 環狀環），隨後構建另一個》西北方巨環狀環之合成可藉 由下列反應達成：分子内交又偶合環閉合反應、分子内俨 基化反應、Mitsimobu環閉合反應、分子内醯胺形成學义 合反應或環閉合置換反應。東南方巨環狀環通常藉由:^ 合置換反應或分子内醯胺形成環閉合反應來構建。 151684.doc -85- 201119667 反應圖1

反應圖1中顯示經由分子内交叉偶合反應合成西北方巨 環狀環卜2。前體1 - 1 (其中X係離去基團，例如鹵素、曱磺 酸酯基、甲苯續酸酯基或三氟曱續酸酯基且Ari及Ar2係芳 基或雜务基環）在過渡金屬（例如把衍生物）、配體及驗存在 下閉合形成巨環狀環。類似較小環（5至7員）之閉合反應參 見 Karen E. Torraca, Shin-Itsu Kuwab, Stephen L.

Buchwald，J. Amer. Chem. Soc. 2000，122, 12907-12908。 反應圖2

之分子内烷基化反應或Mituonobu反應來製備。當使用分 子内烷基化反應條件時，Y係離去基團，例如齒素、曱續 酸醋基、曱苯續酸酯基或三氟甲續酸酯基。對於分子内 151684.doc • 86- 201119667

Mitunobu反應，丫係經基。 反應圖3

〇 3-1

分子内醯胺形成 反應圖3中顯示分子内醯胺形成策略。耵體胺基酽3 1 正常偶合試劑（例如HATU/DIPEA)，得到預。m 只4巨％狀環1 _ 反應圖4

反應圖4中闡釋經由環閉合置換構建東南方巨環狀環。 在基於釕之觸媒存在下使東南方巨環狀環前體扣丨經歷環 閉合置換，得到預期東南方巨環狀環核中間體4_2(有關環 閉合置換之其他細節參見近期綜述：Grubbs等人，

Chem. Res·’ 1995，28，446 ; Shrock 等人，Tetrahedron 1999, 55, 8141 ； Furstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39，3012 ; Trnka等人，Acc. Chem. Res. 2001，34，18 ;及 Hoveyda等人，Chem· Eur. J. 2001，7, 945)。 151684.doc •87· 201119667 反應圖5

反應圖5中闡釋組裝雙巨環核結構之第二環閉合。在基 於釕之觸媒存在下使雙巨環前體5_丨（其係根據反應圖卜3製 得）經歷ί哀閉合置換，得到預期雙巨環狀環核52。另一選 擇為，如反應圖1或2中所述使雙巨環前體5-3(按反應圖4中 所述製得）經歷環閉合反應，得到杪s 2 反應圖6及7中例示雙巨環核結 反應圖6 2之合成。

151684.doc •88· 201119667

反應圖6中概述化合物1-6(東南方巨環狀環）之合成。在 二°惡烧中用HC1脫除市售Boc-經基脯胺酸6·1之保護基，隨 後利用HATU與酸6-2偶合，得到中間體6-3。可使用其他 含有末端烯烴之胺基酸衍生物代替6-2以產生變化之巨環 結構（其他細節參見WO/0059929)。用LiOH使6-3水解，隨 後與含有環丙基之胺6-4進行後續肽偶合得到三肽6_5。最 後’用基於釕之觸媒實施環閉合置換得到預期中間體h 6 〇

然後根據反應圖7製備雙巨環狀環核7-6(通式5_2之實 例）。在Mitsunobu條件下（例如使用DIAD/Ph3P)使中間體6· 6與喹喔啉衍生物7-1偶合，得到化合物7-2。觀察到在幾基 151684.doc -89- 201119667 氧處附接以形成預期化合物。關於Mitsunobu反應之其他 細節參見 〇· Mitsunobu，Synthesis 1981，1-28 ; D. L. Hughes，Org· React. 29，1-162 (1983) ; D. L. Hughes,

Organic Preparations and Procedures Int. 28, 127-164 (1996)，&J.A.Dodge，S.A.Jones,RecentRes‘Dev.Org· Chem· 1，273-283 (1997^使化合物7_2經歷酸脫除保護基 (例如4NHC1)以去除Boc基團’隨後在吡啶存在下（作為鹼） 與光氣反應，形成中間體異氰酸酯7-3。在DBU存在下使 化合物7-3與二醇7-4發生偶合反應，得到雙巨環狀環前體 7-5。最後，在配體（例如[丨，^聯萘]_2•基雙（1，丨_二曱基乙 基）膦或雙（1，1-二曱基乙基）[^^-叁^-甲基乙基川’广聯 苯]-2-基]膦）存在下化合物7-5經歷藉由過渡金屬（例如基於 纪之觸媒（例如乙酸鈀或P^dba)3))催化之分子内交又偶合 反應’得到雙巨環化合物7-6。 反應圖8

反應圖8中例示作為HCV蛋白酶抑制劑之雙巨環化合物 151684.doc -90· 201119667 之合成。雙巨環核化合物7_6水解得到相應羧酸8_丨（實例 1)，在CDI/DBU或其他偶合試劑存在下使其與環丙基磺醯 胺反應，得到化合物8_2(實例2)。在觸媒（例如pd_C 1〇%) 存在下對化合物8-2實施氫化，得到化合物8_3(實例3)。另 一選擇為，可使用與反應圖7及8中所述相同之化學製程自 化合物8-4(中間體6-6之飽和類似物）來製備化合物8_3。 本文所引用之全部參考文獻（無論存於印刷物、電子產 οσ、计算機可言買儲存媒體還是其他形式中）之全部内容以 引用方式明確地併入’包括但不限於摘要、文章、期刊、 公開案、課本、論文、網站、數據庫、專利及專利公開 案。 實例 結合以下實例將更好地理解本發明之化合物及方法，該 等實例僅意欲作為闡釋且並非限制本發明之範疇。熟習此 項技術者將易知所揭示實施例之各種改變及修改應。可在 不背離本發明之精神及範疇之情況下做出該等改變及修 改’其包括（不限於）彼等與本發明之化學結構、取代基、 衍生物、調配物及/或方法相關者。

實例1.式VI化合物，其中，m_L= ，Ar2= 151684.doc •91 · 201119667 步驟1

向Boc-L-2-胺基-8-壬烯酸la-1 (1.36 g，5 mol)及市售順 式-L-經基脯胺酸曱基@旨1汪-2 (1.09 g, 6 mmol)於15 ml DMF 中之溶液中添加DIEA(4 ml，4當量）及HATU(4 g，2當 量）。在〇°C下經1小時時間實施偶合。將反應混合物用1 〇〇 mL EtOAc稀釋，並用5%檸檬酸（2x 20 ml)、水（2x 20 ml)、1M NaHC03 (4x 20 ml)及鹽水（2x 10 ml)直接洗滌。 有機相經無水Na2S04乾燥，過濾，且然後在真空中濃縮， 得到二肽la (1.91 g，95.8%)，其藉由HPLC(滯留時間=8_9 min，30-70%，90%B)及 MS(實驗值 421.37，M+Na+)進行鑒 定。

步驟IB

將二肽 la (1.91 g)溶於 15 mL: °惡烧及 1 5 mL 1 N LiOH水 溶液中，並在室溫下將所得混合物攪拌4小時。藉由5%檸 檬酸來酸化反應混合物並用100 mL EtOAc萃取。然後用水 (2x 20 ml)、1M NaHC03(2x 20 ml)及鹽水（2x 20 ml)洗滌有 151684.doc -92- 201119667 無水Na^O/j乾燥，過濾、，且然後在真空 機部分。有機相經 中濃縮’彳寸到游離羧酸化合物lb (1.79 g，97%)，其未經進 一步純化直接使用。

步驟1C

向上文所獲得之游離酸丨b (1.77 g，4.64 mmol)於5 ml DMF中之溶液中添加D-β-乙烯基環丙烷胺基酸乙基酯lc-i (〇·95 g，5 mmol)、DIPEA(4 ml，4 當量）及 HATU(4 g，2 當 量）°在0°C下經5小時時間實施偶合。將反應混合物用80 mL EtOAc稀釋’並用5%檸檬酸（2χ 2〇 ml)、水（2χ 20 ml)、1Μ NaHC03 (4χ 20 ml)及鹽水（2χ 1〇 ml)洗滌。有機 相經無水NazSCU乾燥，過濾，且然後在真空中濃縮。藉由 矽膠急驟層析使用梯度洗脫（其中己烧：Et〇Ac為5:1 3 :1 1:1 -> 1:241:5)來純化殘餘物。分離出呈油狀物形式

之直鍵三肽1〇(1.59吕，65.4%)並藉由册1^(：(滯留時間== 11.43 min)及MS(實驗值為544.84，M+Na+)進行鑒定。 步驟1D 151684.doc •93· 201119667

OH

OH

藉由鼓入乂使直鏈三肽lc (1.51 g，2 89 mm〇1)於2〇〇 mi 無水DCM中之溶液脫氧。然後添加呈固體形式之第一代霍 瓦内斯氏（Hoveyda's)觸媒（5 mol%當量）。在乂氣氛下將反 應回流12小時。蒸發掉溶劑並藉由矽膠急驟層析使用梯度 洗脫（己烷/EtOAc為9:1至3:1至1:1至1:2至1:5)來純化殘餘 物，得到呈白色粉末形式之ld 〇 24 g，87%)。ms(實驗值 為516.28 ’ M+Na+卜用於產生環狀肽前體1之合成方法之 其他細節參見WO 00/059929 (2000)。

步驟1E

在回流下將化合物le·〗（0 84 g，7 77 mm〇1)、丨，2_二胺基 苯（2 g，7.77 mm〇l)及乙醇（1〇 ml)之混合物加熱2 h ’冷卻 至室溫’過濾’用冷乙醇洗滌並在減壓下乾燥，得到化合 物 le (2.12 g) 〇 15I684.doc • 94- 201119667

步驟IF

在 5-10°C 下向 Id (1.4 g，2_84 mmol)、le (0.854 g 2 84 mmol)及三苯基膦（1.4 g，5.34 mmol)於THF中之混合物中逐 滴添加DIAD (1.1 ml，5·34 mmol)。在室溫下將所得混人物 攪拌18小時。在真空下濃縮所得溶液並藉由層析 (EtOAc/Hex : 0%至30%)來純化殘餘物，得到If (l59 g)。 MS (ESI) : m/z 776.29 (M+H)，778.29。

步驟1G

用 4M HC1/二0惡烧（3 ml，12 mmol)處理化合物 if(〇 6 g， 純度為94% ’0·72 mmol)於二氣曱烷（2 ml)中之溶液。在室 溫下將所得混合物搜拌1 _ 5小時，並在真空中濃縮至乾 燥，得到化合物 lg (100。/。）。MS (ESI) : m/z 676.07 (M+H), 678.07 ° 1516S4.doc -95- 201119667

步驟1H

在室溫下將化合物lh_i (9 g, 51.7 mmol)及DAST於密封 器皿中之溶液攪拌2天。用EtOAc稀釋反應混合物並緩慢添 加至冷的飽和碳酸氫鈉水溶液中。在室溫下將混合物攪拌 15 min。將分離出的有機層用鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)並 濃縮至乾燥，得到粗製物1 h。

步驟II

將上文粗製物lh溶於甲醇（300 ml)中並用甲醇鈉溶液 (25〇/〇至30%存於MeOH中’ 25 g，in mmol)處理。在室溫 下將混合物授摔3 h並用Η形式的樹脂Dowex C-211 (40 g) 及$>1 HC1/二噁烷（約9 ml)中和至pH 6至7，濃縮，過據。 將濾液用EtOAc (150 ml)稀釋，乾燥（Na2s〇4)並濃縮至乾 燥，得到粗製物1 i (3.5 g)，粗製物可自苯甲醚結晶。

步驟1J

151684.doc •96- 201119667 在 〇C 下向 lg (0.413 g，〇·58 mmol)於 DCM (l〇 m)中之溶 液中添加光氣（約20%存於曱苯中，〇·9瓜卜！ 7 mm〇1)，隨 後逐滴添加吡啶（0.75 ml，9_3 mmol)。在〇。〇下將混合物授 拌0.5 h並在室溫下攪拌15 min，用Et0Ac稀釋，用水、鹽 水（2x)洗滌，乾燥（Na2s〇4)並濃縮至乾燥。將殘餘物（粗製 中間體異氰酸酯）溶於THF (15 ml)中》向該溶液中添加化 合物li(0.24 g，3當量）及4A分子篩（約1 g)。在室溫下將混 合物攪拌0.5 h後，添加DBU(0.13 5 m卜1.3當量）。在室溫 下將所得混合物攪拌1 h，用EtOAc稀釋，用水、鹽水（4χ) 洗滌，乾燥（Na2S04)並濃縮。藉由矽膠管柱層析（Et〇Ac/ Hex : 0%至40%)來純化殘餘物，得到ij (0.238 g)。MS (ESI) : m/z 813.93 (M+H)，815.93。

步驟1K

將化合物 lj (0.208 g，0.256 mmol)、碳酸鉋（0.167 g， 0.512 mmol)及曱苯（21 ml)之混合物用氮吹掃5 min至10 min。添加乙酸纪（12 mg，0.051 mmol)及配體[1，1聯萘]-2-基雙（1，1-二曱基乙基）膦（26 mg，0.064 mmol)。在90°C下將 混合物攪拌24 h，冷卻至室溫，過濾，用EtOAc洗滌並濃 縮。藉由矽膠層析（EtOAc/己烷為0%至35°/。至40%)來純化 151684.doc -97· 201119667

殘餘物，得到 U (62 mg)。MS (ESI) : m/z 733.76 (M+H)。 步驟1L

向化合物 lk (59 mg，0.08 mmol)於 THF/MeOH (3ml/ 1.5ml)中之溶液中添加in氫氧化經（1.5 ml，1.5 mmol)。在 室溫下將混合物攪拌20小時。在真空中蒸發掉大部分有機 溶劑’並用水稀釋所得殘餘物並酸化至pH 3至4。將混人 物用EtOAc萃取3次。乾燥（Na2S〇4)合併的有機萃取物，過 濾並在真空中濃縮，得到標題化合物（55 mg)。Ms (esi): m/z 706.33 (M+H)。 實例2·式VI化合物，其中，

M-L= V )乂。〆，

Ar2

151684.doc •98- 201119667 將實例1之標題化合物（38 mg，0.0547 mmol)及叛基二咪 唑（19 mg, 1_15 mmol)溶於2 ml無水DMF中病將所得溶液加 熱至40°C，持續1小時。向反應中添加環丙基磺醯胺（19 mg，0.157 mmol)，隨後添加 DBU (0.025 ml，0.164 mmol)。 在40°C下將反應混合物攪拌1 8小時。將反應冷卻並用乙酸 乙酯稀釋，用水、0.5 Μ KH2P04水溶液、鹽水洗蘇，經無 水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮❶藉由製備型HPLC來純化 殘餘物，得到標題化合物（17 mg)。MS (ESI) : m/z 809.29 〇〆 ，Ar2= (M+H)。 實例3.式VII化合物，其中，M-L =

實例2 實例3 將實例2之標題化合物（10 mg)、Pd-C (10%, 5 mg)、 DIPEA (0.03 ml)及 EtOAc (4 ml)之混合物氫化（1 atm)約 2 h ’過濾並濃縮。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標 題化合物（2.5 mg)。MS (ESI) : m/z 811.30 (M+H)。 實例4.式VI化合物，其中，M-L= ，Ar2= 151684.doc -99· 201119667 从， V » Ar1

G=〇H

標題化合物係藉由與實例1中所述相5 (ESI) : m/z 698.38 (M+H)。 之程序製得，MS 實例5.式VI化合物，其φ /vn^C 中， 、众/， Υ，Ar1: G=

Ar2: 標題化合物係藉由與實例2中所述相 (ESI) ： m/z 801.38 (M+H) 〇 5 之程序製得 ’ MS 實例6_式vii化合物，其中，μ l

Υ > Ar

Ar· G:

MS 標題化合物係藉由與實例3中所述相同之程序製卜 (ESI) : m/z 803.16 (M+H)。 f

實例7.式VI化合物，其中，M-l

Ar2不存

7a 在-78°C 下向存於THF (40 ml)中之mpEA (1〇 3 ml，72 8 mmol)中逐滴添加n-BuLi(28 nU，7〇 mm〇卜2·5 Μ存於己烷 中）。將所得溶液升溫至〇。(：並攪拌15 min，然後冷卻至 -70°C。經1 h添加酯 7a-l (8.5 ml，63.6 mmol)於THF (40 ml) 中之溶液’在-70°C下將所得溶液攪拌1 h。然後緩慢添加 151684.doc •100· 201119667 存於HMPA (16 ml)中之化合物 7a-2 (7.1 ml，70 mm〇1)，同 時使内部溫度保持低於_5(rc並在_5〇<t下將混合物攪拌5 h。添加HC1 (8 ml，i N)及水（80 ml)，用乙醚萃取所得混合 物。合併有機溶劑並在真空中蒸發，得到7a (9 8 。

步驟7B

在〇°C下經1 h向LAH於乙醚中之溶液中緩慢添加存於乙 醚（80 ml)中之7a (9.79 g)e將所得混合物升溫至室溫並攪 拌2 h。將混合物冷卻至〇。〇，並用Et〇Ac (2〇 mi)及HC1 (6N)淬滅反應並用Et〇Ac萃取。合併有機層，用鹽水洗 務，乾燥（NkSO4)並在真空中蒸發，得到7b (6 77 g)。

步驟7C

在l〇C至20C下向光氣溶液（20 ml，20〇/〇存於曱笨中）中 逐滴添加7b (3.03 g)。在室溫下將所得混合物攪拌長達3 h。在真空中蒸發混合物以去除一半甲苯，用DCM稀釋所 得溶液並在真空中去除溶劑，得到7c (4 4 g)。

步驟7D

7d-1

EtO 〇 7d-2

(5.8 g, 36.88 mm〇l) 在-100°c 至-95°C 下經 30 min 向 7d-l I51684.doc -101 - 201119667 及 7d-2 (5.0 ml，36.88 mmol)於 THF (174 ml)、乙醚（44 ml) 及正戊烧（44 ml)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (15.6 nU，39 mmol，2.5M存於己烷中）。在_95°c下將所得混合物攪拌} h ’並在-78°C下攪拌2 h，且然後用NH4C1水溶液（2 5 g存於 3〇1111水中）淬滅。用1^1^£(3〇〇1111)萃取混合物，並將有機 層用IN HC1、鹽水洗滌並乾燥（Na2S〇4)並在真空中蒸發， 得到粗製物7d (6.32 g)。藉由矽膠管柱層析（Et〇Ae/Hex : 0%至40%)來純化一部分粗製物7d (1 8 g)，得到7d (1们 g)。

(1.02 g’ 5.73 mmol)於EtOH (22 ml)中之溶液中添 力1 (〇.65 g’ i·07 mm〇l)並在80°C下攪拌所得混合物2 h。將混合物冷卻至室s ’在真空中濃縮，並藉由矽膠管 柱層析（EK)Ae/Hex: Q%至35%)來純化所得殘餘物，得到 7e (618 mg)。

步驟7F

151684.doc 201119667 向化合物 7e (229 mg, 1.03 mmol)、id (509 mg, 1 〇3 mmol)及 PPh3 (586 mg, 2.06 mmol)於 THF (8 ml)中之溶液 中添加DIAD (0.45 ml)。在室溫下將所得混合物攪拌丨4 h 並在真空中蒸發掉有機溶劑。藉由石夕膠管柱層析 (EtOAc/Hex : 0%至3 5%)來純化殘餘物，得到7f (413

mg)。MS (ESI) : m/z 698.33 (M+H)。 步驟7G

向化合物 7f (409 mg，0.586 mmol)於 DCM (1 ml)中之溶 液中添加HC1 (2 ml，4 N存於二噁烷中）。在室溫下將所得 混合物攪拌2 h。在真空中蒸發掉有機溶劑，得到7 g。ms (ESI) : m/z 598.29 (M+H)。

步驟7H

在〇°C下向化合物7 g (約0.586 mmol)於DCM (5 ml)中之 溶液中添加Et3N (0.25 ml)及7c (150 mg)。在(TC下將所得 151684.doc •103· 201119667 混合物攪拌20 min且然後在室溫下攪拌3 0 min。隨後添加 另一份7c (15 mg)並再攪拌1 h。將混合物用EtOAc稀釋， 用水、鹽水洗滌並乾燥（Na2S04)並在真空中蒸發。藉由石夕 膠管柱層析（EtOAc/Hex : 〇%至1〇〇%)來純化殘餘物，得到 7h (0.23 g)。MS (ESI) : m/z 752.41 (M+H)。 步驟71

將化合物7h (222 mg，0.295 mmol)於甲苯（60 ml)中之溶 液脫氣並添加Zhan 1B觸媒（22 mg, 0_03 mmol)。將所得混 合物脫氣並在100t及氮氣下攪拌5 h。在真空中蒸發掉有 機溶劑’並藉由矽膠管柱層析（EtOAc/Hex : 0%至35%)來 純化所得殘餘物，得到7i (0.106 g)。MS (ESI) : m/z 724.31 (M+H)。

步驟7J

向化合物 7i (73 mg，0.1 mmol)於 THF/MeOH (4 ml/2 ml) 151684.doc • 104- 201119667 中之溶液中添加！ N氫氧化鋰（2 ml，2〇 mm〇l)。在室溫下 將混合物授拌24小時。在真空中蒸發掉大部分有機溶劑， 並用水稀釋所得殘餘物並酸化至pH 4至5。將混合物用 EtOAc萃取3次。將合併的有機萃取物乾燥（Na2S〇^，過濾 並在真空中濃縮，得到標題化合物（7〇 mg)。MS (ESI): m/z 696.18 (M+H)。

將貫例7之標題化合物（70 mg, 0.1 mmol)及Μ基二味《坐 (34 mg，0_21 mmol)溶於2 ml無水DMF中並將所得溶液加熱 至40°C，持續1小時。向反應中添加環丙基磺醯胺（29 mg, 0.24 mmol)，隨後添加 DBU (0.039 ml，0.26 mmol)。在 40°C下將反應混合物攪拌1 8小時。將反應冷卻並用乙酸乙 酯稀釋，用水、0.5 Μ KH2P04水溶液、鹽水洗滌，經無水 硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC來純化殘 餘物，得到標題化合物（45 mg)。MS (ESI) : m/z 799.37 (M+H)。 151684.doc •105· 201119667 表1中實例9至455、式VI或VII之化合物係按照實例1至8 中所闡述之程序及合成方法部分製得。 本發明化合物對HCV NS3蛋白酶展示強效抑制性質。下 列實例闡述可測試本發明化合物抗HCV作用之分析。 實例456. NS3/NS4a蛋白酶酶分析 使用公開的美國專利申請案2010/0003214中所述之分析 來測定化合物抑制HCV NS3蛋白酶之能力，該專利之全文 以引用方式併入本文中。 實例457 -基於細胞之複製子分析 使用基於細胞之複製子分析及公開的美國專利申請案 2010/0003214中所述之HCV複製分析來測定化合物之抗 HCV活性，該專利之全文以引用方式併入本文中。 HCV複製子分析-螢光素酶 由於病毒感染在單一試劑治療後經常對臨床藥物發展出 抗性，故需要對組合療法之加成性、拮抗性或協同性進行 評估。吾等使用HCV複製子系統來評估本發明化合物或其 在與干擾素α、環孢菌素類似物及把向其他HCV蛋白之抑 制劑之組合療法中之潛在用途。在「Huh-luc/neo-ET」複 製子中對單一藥物或藥物組合之急性效應進行研究，其中 在X或Y方向上，以每一藥物之EC50附近為中心，以6點式 二倍稀釋曲線滴定每一化學試劑。簡言之，將複製子細胞 依7,000個細胞/孔接種於90 μΐ DMEM(不含酚紅， Invitrogen 目錄編號 3 1053-036)中（每孔含有 10% FCS、1% 非必需胺基酸、1% Glutamax及1% 100X青黴素/鏈黴素）並 151684.doc -106· 201119667 在37 C、5% C〇2、100¾相對濕度下培育過夜。在接種細 胞後16-20 h，將來自每_ χ板及γ板且先在二曱基亞砜 (「DMSO」）中溶解並經滴定之測試化合物於含有1〇% FCS、1/〇非必需胺基酸、1% Giutamax& 1% 1〇〇χ青黴素/ 鏈黴素之DMEM (不含酚紅，Invitr〇gen目錄編號31〇53_ 036)中稀釋L 1〇〇，並直接添加至含有細胞及生長培養基之 96孔板中，化合物之最終稀釋度為1:1〇及dms〇之最終稀 釋度為1:1000 (DMSO最終濃度為〇.2%)。先在37。〇、5% C〇2、100。/。相對濕度下培育經藥物處理之細胞72小時後， 再使用100 μΐ/孔BriteLite pius (perkin抝爪⑺，根據造商 說明書進行螢光素酶分析法。利用prichard& shipman所公 開之方法刀析數據（Antiviral Research, 1990. 14:181· 205)。使用該方法，跨越該經稀釋化合物所組合產生之整 個組合表面，分析組合數據的拮抗性、加成性或協同性組 合效應。 本發明化合物可有效抗HCV lb基因型。亦應理解，本 發明化合物可抑制多種HCV基因型。在一個實施例中，本 發明化合物具有抗la、lb、2a、2b、3a、4a及5a基因型活 性。表2顯示來自上文所述qRT-PCR或螢光素酶分析之本 發明代表性化合物抗HCV lb基因型之EC50值。抗HCV lb 之EC5〇範圍如下：a >1〇 nM ; b i_i〇 nM ; C<1 nM。 表2 :基因型-lb複製子ECS0

實例 範圍 實例 範圍 實例 範圍 2 C 5 C 6 C 8 C 151684.doc • 107- 201119667 儘管已參照本發明較佳實施例具體展示並闡述本發明， 但熟習此項技術者應理解，可在形式及細節上其做出各種 改變，此並不背離隨附申請專利範圍所涵蓋之本發明範 疇。 151684.doc • 108-

Claims (1)

1. 201119667 七、申請專利範圍： 1· 一種式la或lb之化合物，

   其中 A 不存在或選自 _c(〇)_、-S(0)2-、-C(=N-〇Ri)-及 -C(=N-CN)-； ho丨不存在或選自伸烷基、-C2-Cs伸烯基或_C2_ C8伸炔基，其各自含有〇、1、2或3個選自〇、S*N之 雜原子；經取代-Cl_C8伸烷基（包括但不限於鹵代Ci_ a伸垸基）、經取代_C2_C8伸烯基（包括但不限於函代 CrC8伸烯基）或經取r_C2_C8伸炔基（包括但不限於函 代C2-C8伸炔基），其各自含有〇、或3個選自〇、s 或N之雜原子，_C3_c〗2伸環烧基或_C3，c丨2伸環稀美， 其各自含有0、i、2或3個選自〇、S*N之雜原子丨經 取代-CrCu伸環烷基（包括但不限於_代伸環烷 基）及經取K_C3_Cl2伸環烯基（包括但不限於齒代cp Cl2伸環烯基），其各自含有〇、1、2或3個選自〇、 N之雜原芳基、經取代芳基、雜芳基或經取代雜 151684.doc 201119667 芳基； Μ不存在或選自〇、s、s〇、S02及NR,; L101不存在或選自_Ci_C8伸烷基、_C2_Cs伸烯基或忑2_ c8伸炔基，其各自含有〇、1、2或3個選自〇、s*N之 雜原子；經取代-Cl_C8伸烷基（包括但不限於齒代Ci_ 伸烷基）、經取代_C2_C8伸烯基（包括但不限於鹵代 CrC8伸烯基）或經取代_C2_C8伸炔基（包括但不限於鹵 代c2-c8伸炔基），其各自含有〇、卜2或3個選自〇、s 或N之雜原子；-Cs-Cu伸環烷基或-CrC〗2伸環烯基， 其各自含有0、1、2或3個選自〇、S或N之雜原子；經 取代-CrCu伸環烷基（包括但不限於鹵代c3_Ci2伸環烷 基）及經取代-Cs-c!2伸環烯基（包括但不限於鹵代C3_ C12伸環烯基），其各自含有〇、i、2或3個選自〇、$或 N之雜原子； v不存在或選自〇、s、S(o)、5(0)2&ΝΚ ;其中 每次出現時皆選自由下列組成之群： ⑴氫； (11)芳基；經取代芳基；雜芳基；經取代雜芳基； (m)雜環烷基或經取代雜環烷基； (lv) -c〗-c8烷基、-C2-C8烯基或_c2_c8炔基，其各自含 有〇、1、2或3個選自〇、8或]^之雜原子；經取代 -CVC8烷基、經取代_C2_C8烯基或經取代_C2_C8炔 基，其各自含有0、1、2或3個選自〇、3或]^之雜 原子；-C3-cu環烷基或經取r_C3_Ci2環烷基； 151684.doc 201119667 -CVCi2環烯基或經取代_c3_Ci2環烯基； ζι〇丨不存在或選自芳基、崾 丄取代方基、雜芳基或經取 代雜芳基； X不存在或選自由下列組成之群： ⑴氧； (2)硫； (3) NR1 ’其中R1係如先前上文所定義；及 (4) -0-NH-； γ不存在或選自由下列組成之群： (0 >C(=0)- . -C(=〇).NH- . -S(〇)2- . -S(〇)2NH-； (11)含有〇、卜2或3個選自〇' S或N之雜原子之-Ci_ C6烷基，其視情況經一或多個選自下列之取代基 取代：豳素、芳基、經取代芳基、雜芳基或經取 代雜芳基； ()s有0 1、2或3個選自〇、8或]^之雜原子之_c2· 6烯基其視情況經一或多個選自下列之取代基 取代：_素、芳基、經取代芳基、雜芳基或經取 代雜芳基； ()3有0 1、2或3個選自〇、s或N之雜原子之_c2· C6炔基，其視情況經一或多個選自下列之取代基 取代·豳素、芳基、經取代芳基、雜芳基或經取 代雜芳基；及 3 12知、燒基、經取代-Cs-C〗2環炫基、雜環燒 基、經取代雜環烷基； 151684.doc 201119667 w選自由下列組成之群··芳基、經取代芳基、雜芳 基、經取代雜芳基、環烷基、經取代環烷基、雜環烷 基、經取代雜環烷基；其各自視情況與下列中之一或 夕者稠合.芳基、經取代芳基、雜芳基；經取代雜芳 基、環烷基、經取代環烷基、雜環烷基；經取代雜環 烷基； < G選自·〇Η、-NHS(0)2-R2、_NH(s〇2)NR3R4&nr R2選自： ’ (i)芳基；經取代芳基，·雜芳基；經取代雜芳基； ⑴）雜環烷基；經取代雜環烷基； (出）-(VC8烷基、-c2_c8烯基或_C2_C8炔基，其各自含 有0、1、2或3個選自0、8或^^之雜原子；經取代 -C〗-C：8烷基、經取r_C2_Cs烯基或經取代_c2_C8炔 基，其各自含有0、1、2或3個選自〇、S*N之雜 原子；-Cs-C,2環烷基或經取r_C3_Ci2環烷基； -Q-Cu環烯基或經取代·CpCu環烯基；雜環；經 取代雜環； R3及R4獨立地選自： (i) 氫； (ii) ^基’經取代芳基；雜芳基；經取代雜芳基. (iii) 雜環烷基或經取代雜環烷基； (iv) -CVCs烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含 有0、1、2或3個選自〇、8或]^之雜原子；經取代 -eves烷基、經取代_(：2_C8烯基或經取代炔 151684.doc -4- 201119667 基，其各自含有0、1、2或3個選自〇、之雜

   取代雜環； 另一選擇為 R3及R4與其所附接之氮一起形成雜環或 經取代雜環； U不存在或選自-CrCs伸烧基、經取代伸燒基， 包括但不限於鹵代CVC8伸烷基；〇、s、so、s〇2或 NR!，其中R!係如先前所定義； Βι及B2獨立地選自η或F ; m係0、1、2或 3 ; m'係 1、2 或 3 ; h係0、1、2或3 ; k係〇、1、2或3 ;且 j係0、1、2或 3。 2.如請求項1之化合物，其中該化合物具有式π :

   或其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥，其中A、ζ2()1、Μ、 Lm、V、Ζι〇ι、W、Υ、X及G係如先前在請求項1中所定 151684.doc 201119667 曰 •••表示碳-碳單鍵或雙鍵。 求項1之化合物，其中該化合物具有式III 〇2

   其中Qi選自由下列 或其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥 組成之群： ⑴氫； (^)芳基；經取代芳基；雜芳基；經取代雜芳基； (111)雜環烷基或經取代雜環烷基； (lv) -c^c：8烷基、烯基或_C2_C8炔基，其各自含有 0、1、2或3個選自〇、s*N之雜原子；經取代 C8烷基、經取代-eve：8烯基或經取代_C2_C8炔基，其 各自含有0、1、2或3個選自〇 ' S*N之雜原子； -c3-c12環烷基或經取代·(^(^環烷基；_C3_Ci2環烯 基或經取代-(：3-(：12環烯基； Q2選自由下列組成之群： (1)氫、鹵素、CN、CF3、N3、N02、OR!、SR,、 S02R2 ' -NHS(〇)2.R2 λ -NH(S02)NR3R4 ' NR3R4 ' C02R】、COK、CONRA、NCROCORz ;其中 R!、 151684.doc 201119667 R2、r3及r4係如先前所定義； (ii) 芳基；經取代芳基；雜芳基；經取代雜芳基； (iii) 雜環烷基或經取代雜環烷基； (iv) -C^-Cs烧基、-C2-C8浠基、或-C2-C8炔基，其各自含 有〇、1、2或3個選自〇、S或N之雜原子；經取代 -Ci-Cs烧基、經取代_c2-C8稀基或經取代ρ α 基’其各自含有0、1、2或3個選自〇、§或ν之雜原 子’ -C3-C12環院基或經取代-C3-C12環燒基；ρ 3 Ί 1 2 環烯基或經取代_(：3-(：12環烯基； 基、經取代環烯基、雜環或經取代雜環； 且其中 A ry 項’中所定二 …… 表不碳碳單鍵或雙鍵。 或Ql及Q2與其所附接之碳原子一起形成碳環部分或雜琿 部分，該碳環或雜環部分可選自芳基、經取代芳基、/ :基:經取代雜芳基、環烧基、經取代環烧基：環：

   G 151684.doc 201119667 或其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥，其中χ丨_χ4獨立地 選自-CR5及N，其中R5獨立地選自： ⑴風，鹵素；-N〇2 ; _CN ; N3 ; CF3 ; (ii) -M-R4，Μ係 Ο、S、NH ; (iii) NR3R4 ； (iv) -CVQ烷基、_C2_C8烯基或_C2_C8炔基，其各自含有 〇、1、2或3個選自〇、S*N之雜原子；經取代_c丨· cs烷基、經取代_C2_C8烯基或經取代_C2_C8炔基其 各自含有〇、1、2或3個選自Ο、8或>1之雜原子 -h-Ci2環烷基或經取代弋广^2環烷基；環烯 基或經取代-〇3-(：12環烯基； 又 (v) 芳基；經取代芳基；雜芳基；經取代雜芳基； (Vi)雜環烧基或經取代雜環烷基； 其中A、Z201、M、Li〇i、v、z…及〇係如先前在請求 中所定Λ，且=表示碳·碳單鍵或雙鍵。 5.如請求項1之化合物，其中該化合物具有式V:

   I5l684.doc 201119667 或其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥，其中υ,-υ;獨立地 選自 CR5、Ν、NR5、S 及 0 ;其中 R5、A、Ζ201、Μ、 L101、V、Z1Q丨及G係如先前所定義，且=表示碳-碳單鍵 或雙鍵。 6.如請求項1之化合物，其如表1中所述，且選自式VI或 VII之化合物，其中M-L、Ar2、Ar1及G描述於表1中：

   表1 實例編 號 M-L Ar2 Ar1 G 式 1. \〇一^^0〆 、/Oy «ΛΑΛΛ ΟΗ VI 2. rfXA/W' VI 3. ^·〇〆 Λ VII 4. 'xOy ΟΗ VI 151684.doc -9- 201119667 5. 'xOy ’Ά VI 6. Λ •Λ/WV· /Ά VII 7. 不存在 «ΛΛΛΛ OH VI 8. 不存在 ;x：o ^ΜΛΛ ’Ά VI 9. 不存在 «ΛΜΑ^ ’、^7 VII 10. A OH VI 11. ;χ：ο 7'^V VI 12. Ά> VII 13. '^Dy ;co ιΛΑΑ^ OH VI 14. 'xOy «aA#v* /ίϊν VI 15. 'jOy ;co tWWW· ’Ά VII 16. F.F 不存在 ^50 ’Ά VI 151684.doc -10- 201119667 17. 不存在 «Λ/\ΛΛ /Ά VII 18. 不存在 «ΛΛΛ/· /'^7 VI 19. 不存在 tWW* /Ά VII 20. i?T R F ^X/ 不存在 •ΛΛΛΛ /Ά VI 21. R F 不存在 VII 22. R F ^X/ 不存在 ^ww* ’Ά VI 23. R F 不存在 :χ：ο A Η S^7 VII 24. Fv F ^X/ 不存在 «ΛΛΛΛ /V Υν VI 25. 不存在 Η VII 26. fX 不存在 JOO Ψ^7 VI 27. fX 不存在 % VII 28. ΓΧ 不存在 VI 151684.doc -11 - 201119667 29. 不存在 »0 丄· /V Υν VII 30. 不存在 丄 VI 31. 〇^^>y 不存在 ;x〇 *ΑΛΑ^ VII 32. 不存在 «ΛΛΛΓ VI 33. 不存在 t/UW> VII 34. 不存在 «ΛΛΛΛ VI 35. 不存在 /Ά VII 36. 不存在 «WWW· VI 37. i?r^Xx 不存在 </ww* VII 38. f>r^xx 不存在 <ΛΛΑΛ /V VI 39. 不存在 ^0 «ΛΛΑΙ· /V Υν VII 40. 不存在 /V ’ΐ V VI 41. 不存在 ΛΛΛΛ / ν Υν VII 151684.doc -12- 201119667 42. 不存在 •ΛΛΛ/· /V Υν VI 43. 不存在 iCO «ΛΛΛΓ /ίνν VII 44. 不存在 ’Ά VI 45. 不存在 «ΛΛΛ/· /Ά VII 46. Iff 不存在 1X0 (fWWW* Ψ^7 VI 47. Iff 不存在 ’Ά VII 48. Iff 不存在 ί^ϊο «ΛΛΛ/· ’Ά VI 49. 丄F F 不存在 tfVW ’Ά VII 50. Iff 不存在 «ΛΛ/W VI 51. Iff 不存在 I!» Ψ^7 VII 52. 不存在 ^50 «IVW VI 53. 不存在 «ΛΑΛΑ ’Ά VII 54. \°* Λ «ΑΛΑ/· ’Ά VI 151684.doc -13- 201119667 55. ^50 VII 56. F.F 不存在 t/WXT /Ά VI 57. F.F 不存在 /Ά VII 58. 不存在 ;χ：ο Λί¥ν VI 59. 不存在 «ΛΛΑΛ VII 60. F. F 不存在 «ΛΛΛ/· VI 61. F.F 不存在 VII 62. F. F O^N^^X/ 不存在 ；Ι» •ΛΛΛΛ ’Ά VI 63. F.F 不存在 «ηηητ VII 64. F. F 不存在 JCO «ΛΛΛΛ /Ά VI 65. 不存在 «ΛΛΛΛ ’^7 VII 66. 不存在 VI 151684.doc • 14· 201119667 67. 不存在 VII 68. 不存在 «ΛΛΛΛ VI 69. 不存在 VII 70. 不存在 tAfW* VI 71. 不存在 ’Ά VII 72. 不存在 ’Ά VI 73. 不存在 2〇0 ’Ά VII 74. 不存在 Ψ^7 VI 75. 不存在 VII 76. 不存在 tfWWW* VI 77. 不存在 芦)0 VII 78. 不存在 ^¢0 <ΛΛΛ/> VI 79. 不存在 «ΛΛΛ/· VII 151684.doc -15- 201119667 80. 不存在 JCO rfinnr ’Ά VI 81. 不存在 VII 82. 不存在 tfWWtP VI 83. 不存在 VII 84. 不存在 ;ϊ» ιΛΛΛΛ f^v VI 85. ίΧ^/ 不存在 ^0 ίΛΛΛ/· ’Ά VII 86. Iff 不存在 ;χ：ο •ΛΛΛΛ VI 87. 不存在 I!» ’Ά VII 88. 不存在 «Λ/W* /Ά VI 89. 丄F F 不存在 ί〇3 «ΛΛΛΛ /Ά VII 90. Iff 不存在 ：ΧΟ wwvr ’Ά VI 91. Iff 不存在 ’^7 VII 92. 、/Oy ΟΗ VI 151684.doc •16- 201119667 93. ^Oy Ψ^7 VI 94. 0〆 'Xly ^co ^ww* Ψ^7 VII 95. Λ ico rfVWW* OH VI 96. \xOy VI 97. \jDy ΛΛΛΛ 7'^v VII 98. 不存在 ^¢0 OH VI 99. 不存在 ico ’Ά VI 100. 不存在 ^00 ’Ά VII 101. V〇C〇〆 ^00 «ΛΛΛ^ OH VI 102. A / v VI 103. \〇ν^〇〇〆 A ^¢0 /V VII 104. v〇> ^co OH VI 105. ^O-^s^y Λ ico /V VI 151684.doc • 17· 201119667 106. Λ JCO VII 107. F.F 不存在 ¢¢0 VI 108. F. F 不存在 ίχ» VII 109. 不存在 «ΛΛΛΛ /'^V VI 110. 不存在 ^¢0 VII 111. F.F 不存在 ^¢0 rfWW· ’Ά VI 112. F.F 不存在 ico ’Ά VII 113. F.F 不存在 VI 114. F. F 不存在 ^co «ΛΛΑΛ ’Ά VII 115. F, F 不存在 ^00 ’Ά VI 116. F.F 不存在 ^00 ’Ά VII 117. rx^y 不存在 ^co VI 118. rx^y 不存在 VII 151684.doc • 18 · 201119667 119. 不存在 ico /Ά VI 120. 不存在 ^00 •ΛΛΛΛ /Ά VII 121. 不存在 /Ά VI 122. 不存在 ^CO «/VW> /Ά VII 123. 不存在 VI 124. 不存在 /Ά VII 125. 不存在 ico /Ά VI 126. 不存在 ^¢0 /Ά VII 127. i^Xx 不存在 ^¢0 /Ά VI 128. i^X、 不存在 ^¢0 «ΛΛΛ^ VII 129. i〇c^XN 不存在 ^\ΑΛΛ /Ά VI 130. 不存在 ^\ΛΛΛ /Ά VII 131. 不存在 ιΛΛΛ/· /Ά VI 151684.doc -19- 201119667 132. 不存在 JCO VII 133. 不存在 ico VI 134. 不存在 VII 135. 不存在 ^CO ’Ά VI 136. 不存在 ^00 ’Ά VII 137. 不存在 ico ’Ά VI 138. 不存在 ico ’Ά VII 139. Iff 不存在 ?co ^\ΛΛΛ VI 140. Iff 不存在 VII 141. Iff 不存在 ^CO VI 142. Iff 不存在 /V Υν VII 143. 不存在 VI 144. 不存在 ico /V 5〜 VII 151684.doc -20- 201119667 145. \0' /Ϊϊν VI 146. ^Oy ^CO Η VII 147. 17C 不存在 VI 148. I7C /nX/ 不存在 JCO % VII 149. 不存在 5C0 φί>^ /、<?、 Η VI 150. 不存在 ^co φί>^φ ’Ά VII 151. 不存在 ^¢0 /、ί Η VI 152. i?T 不存在 ico «ΛΛΛΛ Η VII 153. 不存在 φί^ ’Ά VI 154. 不存在 ^00 /、!? Η VII 155. O^^S^X/ 不存在 ^¢0 ’Ά VI 156. 不存在 ^00 VII 157. fX 不存在 ί00 VI 151684.doc •21 - 201119667 158. 不存在 ico /^7 VII 159. 不存在 ίοο VI 160. 不存在 ico VII 161. 不存在 ^00 VI 162. 不存在 VII 163. 不存在 ^co VI 164. 不存在 ^¢0 VII 165. 不存在 ^WWW> VI 166. 不存在 >co VII 167. 不存在 ^co •ΛΛΛΛ VI 168. 不存在 ^00 VII 169. 不存在 ico VI 170. 不存在 ico /Ά VII 151684.doc -22- 201119667 171. 不存在 VI 172. 不存在 7'^ν VII 173. 不存在 Ψ^7 VI 174. 不存在 ^¢0 7'^ν VII 175. o^C^y 不存在 >ίΟ rfWVW· /Ά VI 176. 不存在 ^¢0 VII 177. Iff 不存在 ico VI 178. 不存在 VII 179. Iff 不存在 >» VI 180. Iff 不存在 VII 181. Iff 不存在 ico ’Ά VI 182. Iff 不存在 JCO /ίϊν VII 183. 'jDy tco ΟΗ VI 151684.doc •23- 201119667 184. v〇> ico f^v VI 185. 、xOy ^00 «ΛΛΛ^ ;Ψν VII 186. Λ OH VI 187. 'jDy ^co •ΛΛΛ^ VI 188. Λ ^CO ;Ψν VII 189. 不存在 ^co OH VI 190. 不存在 ^¢0 ;Ψν VI 191. 不存在 ^oo /^7 VII 192. \jSy ^CO «/WWW* OH VI 193. ^co VI 194. A ico ’Ά VII 195. 、众/ ^CO 0Η VI 196. '/Oy ^CO ;Ψν VI 151684.doc ·24· 201119667 197. Λ ^CO VII 198. F.F 不存在 ico VI 199. 不存在 «ΛΛΛΛ ’Ά VII 200. 不存在 ^CO ’Ά VI 201. 不存在 ^co VII 202. F, F O^S^^X/ 不存在 :1¾ ;Ψν VI 203. F. F 不存在 tco •ΛΛΛΛ ’Ά VII 204. F.F 不存在 ^¢0 ’Ά VI 205. F.F 不存在 >CO ’Ά VII 206. F.F 不存在 ’Ά VI 207. F.F 不存在 ico ’Ά VII 208. rx^/ 不存在 ^¢0 ’Ά VI 209. rx^/ 不存在 ^CO ’Ά VII 151684.doc -25· 201119667 /〇、， 210. 八 不存在 /、rr VI /〇、、 211. 不存在 〇A^S^ ,、ίί S VII 212. 不存在 VI 213. 不存在 ^CO VII 214. r>r^vx 不存在 ^¢0 H VI 215. rx^xx 不存在 ^¢0 VII 216. 不存在 ^co </wvw* H % VI 217. or^Xx 不存在 poo «ΛΛΑΛ VII 218. i^X、 不存在 ^CO H VI 219. ί^Χχ 不存在 ico VII 220. 不存在 JCO /V VI 221. fX^yr^ 不存在 VII 222. 不存在 ^¢0 /V Yv VI 151684.doc -26- 201119667 223. 不存在 ^0 VII 224. 不存在 tco VI 225. 不存在 ί°° VII 226. 不存在 ico «ΛΛ/W* VI 227. 不存在 ^¢0 VII 228. 不存在 ^CO ’Ά VI 229. 丄Λ 不存在 ’Ά VII 230. Iff 不存在 ^¢0 iA«VW· VI 231. Iff 不存在 JCO / 〇'^>〇 Υν VII 232. Iff 不存在 ^¢0 /V Υν VI 233. Iff 不存在 ico Υν VII 234. 不存在 ^co /V VI 八八六乂 ’ΎΥ^ /V5 235. 不存在 Υν VII 151684.doc -27- 201119667 236. Λ ^0 VI 237. 'jDy ;〇〇 ’Ά VII 238. F.F 不存在 JCO <§^i^ VI 239. F.F 不存在 ^co VII 240. 不存在 丄 VI 241. 不存在 ^co ’Ά VII 242. F. F 不存在 ’Ά VI 243. F. F 不存在. JCO VII 244. F. F 不存在 ico ’Ά VI 245. F. F 〇^><ς^〇ν 不存在 ^co ’Ά VII 246. 不存在 ^CO VI 247. Fv F 不存在 ico ’Ά VII 248. lOC^/ 不存在 丄 VI 151684.doc -28 · 201119667 249. fX 不存在 ^CO ’Ά VII 250. rx 不存在 tco VI 251. 不存在 JOO «ΛΛΛΛ /V /'HV VII 252. 不存在 ^CO / v VI 253. 不存在 ico VII 254. 不存在 /ίϊν VI 255. 不存在 ico ;Ψν VII 256. 不存在 ico VI 257. 不存在 tco tAA/V· VII 258. 不存在 ^¢0 rfVVV· VI 259. 不存在 ^co Η VII 260. F F 不存在 ^co /、!? Η VI 261. i〇c F F 不存在 ^CO VII 151684.doc -29- 201119667 262. 不存在 ^CO >ΛΛ/ν» VI 263. 不存在 «ΛΑΛΛ /Ά VII 264. 不存在 VI 265. 不存在 ^CO φίφ^ Ψ^7 VII 266. 不存在 ^¢0 /Ά VI 267. 不存在 ^CO «ΛΑΛΛ VII 268. 不存在 ί)0Ο VI 269. Iff 不存在 ί〇α ιΛΛΛ^ Ψ^7 VII 270. 丄faf 不存在 ^CO VI 271. 不存在 ^CO VII 272. Iff 不存在 ico VI 273. 丄fAf 不存在 too VII 274. 'xOy to 丄 ΟΗ VI 151684.doc -30- 201119667 275. 'xOy «ΛΛΛ^ Ψν VI 276. \jDy ^CO •ΛΛΛΛ ’Ά VII 277. 、jDy ί〇0 ΟΗ VI 278. 、xOy ^CO VI 279. Λ ^co Ψ^7 VII 280. 不存在 χ〇 丄 ΟΗ VI 281. 不存在 ico 丄 7'^ν VI 282. 不存在 ^co Ψ^7 VII 283. A ΟΗ VI 284. A ^00 ’Ά VI 285. A VII 286. Λ too ΟΗ VI 287. Ά ^co ’Ά VI 151684.doc -31 - 201119667 288. Λ CCO ’Ά VII F、F /Vr^l /〇、、 289. 17° 不存在 ιΛΛΛΛ /'Μ*' VI 290. 17c R F 不存在 ^CO «Λη/ν* VII 291. ^όζ( 不存在 >〇〇 «ΛΛΛ^ Η VI .FyF /ΥΥ^1 /〇> 心Ο 292. or 不存在 /V、 Η VII 293. R F 不存在 ^00 i/WVW· VI 294. F、F sX^X/ 不存在 ^00 VII 295. Fv F ^X/ 不存在 ^00 VI Fv F /ΥΥ^Ί /°Λ ,Ρ 296. 不存在 ^\ΛΛΛ ,ίΓ VII 297. F. F ^X/ 不存在 ^CO <ΛΛΛ^ VI 298. R F 不存在 ^00 *^νν· VII 299. fx 不存在 CC0 φί>ΛΦ VI /ΥΥ^Ί A ,Ρ 300. fX .不存在 ,!Γ VII 151684.doc -32- 201119667 301. 不存在 ico VI 302. 不存在 ^co ’Ά VII 303. 不存在 ^co VI 304. 不存在 ’Ά VII 305. r>r^xx 不存在 ico VI 306. 不存在 ^oo VII 307. 不存在 ^co rfWWV· / V VI 308. 不存在 ^co VII 309. 不存在 po ’Ά VI 310. 不存在 ^00 VII 311. r>c^vN 不存在 ^oo VI 312. 不存在 ^co t/WVV· ’Ά VII 313. 不存在 tco I ’Ά VI 151684.doc -33- 201119667 314. 不存在 poo ^\ΛΛΛ /ίϊν VII 315. 不存在 ico «ΑΛΑΛ VI 316. 不存在 ^CO ’Ά VII 317. 不存在 poo ’Ά VI 318. 不存在 poo ’Ά VII 319. 不存在 poo «A/W\^ Ψ^ν VI 320. 不存在 poo VII 321. Iff 不存在 poo VI 322. 丄fAf 不存在 po ^wvv* VII 323. Iff 不存在 ^00 VI 324. Iff 不存在 poo VII 八八八FxF /〇Λ Λ0 325. 不存在 ^\ΛΛΛ ,ίί 、 VI 326. 不存在 ^co •ΑΛΛ^ ’Ά VII 151684.doc -34- 201119667 327. Λ ico /Ά VI 328. \0'^^>^yc Λ ^00 VII 329. F.F 不存在 JCO VI 330. Fv F 不存在 ico VII 331. 不存在 ^co VI 332. 不存在 ^00 VII 333. F. F 不存在 too ’Ά VI 334. F.F 不存在 JCO <IWVV VII 335. F. F 不存在 ^00 φίφβ^ 7'^V VI 336. F, F 不存在 VII 337. 不存在 ί)00 VI 338. 〇^^s^N>y 不存在 ^co ’Ά VII 339. I〇C^/ 不存在 ^co VI 151684.doc -35- 201119667 340. 不存在 /V 义〜 VII 341. 不存在 JCO /V ’ίΝζ VI 342. rX 不存在 ^00 ’Ά VII 343. 1?： 不存在 ^00 VI 344. 1?： 不存在 ^00 /Ά VII 345. 不存在 VI 346. 不存在 ^00 Ψν VII 347. 不存在 /V3 VI 348. 不存在 :：€0 丄 VII 349. 不存在 丄 VI 350. 不存在 ^co /V VII 351. r?c 不存在 ^co /V VI 352. 不存在 ^co φίφβ» /V γ·ν VII 151684.doc -36- 201119667 353. 不存在 poo •A/W· VI 354. 不存在 ^00 «ΛΛΛ^ H % VII 355. 不存在 ico % VI 356. 不存在 jco VII 357. 不存在 VI 358. 不存在 poo VII 359. 不存在 'xo 丄 VI 360. 丄F F 不存在 ico VII 361. Iff 不存在 ^co «ΙΜΛΛ VI 362. Iff 不存在 too % VII 363. Iff 不存在 ^co /八 VI 364. Iff 不存在 ^00 «ΛΛΛΛ /ν' VII 365. Λ OH VI 151684.doc -37- 201119667 366. \〇一^^〇〆 /Ά VI 367. 、xOy VII 368. 'xOy ΟΗ VI 369. 、jDy ^\ΛΛΛ VI 370. 、>Oy VII 371. 不存在 ΟΗ VI 372. 不存在 VI 373. 不存在 $ •ΛΛΛΛ ’Ά VII 374. φίφ^ ΟΗ VI 375. ^WVI^ ;Ψν VI 376. \〇N^^^〇〆 A VII 377. s^Oy JO ΟΗ VI 378. 'jDy VI 151684.doc ·38· 201119667 379. '/Oy ^0 ’Ά VII 380. F、F 不存在 二 VI 381. F. F 不存在 7'^ν VII 382. 不存在 «ΑΑΜ» VI 383. 不存在 iWWW· VII 384. F.F O^S^^X/ 不存在 ί〇 ^\ΛΛ^ VI 385. F. F o^s^^X/ 不存在 VII 386. F F 不存在 «/^ΑΛ VI 387. F, F 〇/S<^^X/ 不存在 ’Ά VII 388. Fv F 不存在 VI 389. Fv F 不存在 二 ’Ά VII 390. rx^/ 不存在 VI 391. rx^/ 不存在 7'^ν VII 151684.doc -39- 201119667 392. 不存在 /Ά VI 393. 不存在 ί0 VII 394. 不存在 JO VI 395. 不存在 ’Ά VII 396. f>C^XN 不存在 VI 397. 不存在 VII 398. 不存在 VI 399. f^Xx 不存在 fp /Ά VII 400. 不存在 ’Ά VI 401. i^X、 不存在 «ΜΑΛ^ VII 402. 不存在 /V Υν VI 403. f>c^Xx 不存在 'ρ ’Ά VII 404. 不存在 ίο VI 151684.doc ·40· 201119667 405. 不存在 JO VII 406. 不存在 ’Ά VI 407. 不存在 VII 408. o^yςt^y 不存在 'ρ VI 409. 不存在 ί° VII 410. Iff 不存在 ’Ά VI 411. 不存在 VII 412. 丄F F 不存在 ΜΑΜ· VI 413. Iff 不存在 7'^ν VII 414. Iff 不存在 ίο /Ά VI 415. Iff 不存在 /Ά VII 416. 不存在 ’Ά VI 417. 不存在 J0 VII 151684.doc -41 - 201119667 418. Λ ^0 ’⑸ VI 419. Λ VII 420. F. F 不存在 $ φί>^Φ VI 421. F. F 不存在 WWVI^ ’Ά VII 422. 不存在 ιΛΛΛ^ Ψ^7 VI 423. 不存在 ’Ά VII 424. F. F 不存在 ^\ΛΛΛ VI 425. F. F 不存在 VII 426. F, F O^X^-OC/ 不存在 $ <ΛΑΛ^ VI All. F. F 不存在 * /Ά VII 428. F. F 不存在 ίο W\AA^ VI 429. 不存在 ’Ά VII 430. 不存在 /ίϊν VI 151684.doc • 42· 201119667 431. 不存在 ^0 ’^7 VII 432. 不存在 ίο ’Ά VI 433. 不存在 ρ VII 434. 不存在 ρ VI 435. 不存在 VII 436. 不存在 ^Αλ/· VI 437. 不存在 ρ ’Ά VII 438. 不存在 to 丄 VI 439. 不存在 VII 440. 不存在 VI 441. i?T^x 不存在 VII 442. 不存在 ；)0 VI 443. 不存在 ’Ά VII 151684.doc -43 - 201119667 444. 不存在 VI 445. 不存在 •ΛΛΛΛ VII 446. 不存在 ’Ά VI 447. 不存在 VII 448. 不存在 ίο VI 449. 不存在 •Λίνν» ;Ψν VII 450. 不存在 ί0 VI 451. Iff 不存在 $ VII 452. Iff 不存在 VI 453. 丄Λ 不存在 ’Ά VII 454. 丄Λ 不存在 /V ’Κ V VI 455. Iff 不存在 /V /、Κ〜 VII 7. 一種醫藥組合物，其包含抑制量的如請求項1之化合物 或其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥與醫藥上可接受之載 151684.doc -44- 201119667 劑或賦形劑。 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 一種治療個體之病毒感染 木之方法，其包含向該個體投與 抑制量的如請求項7之醫藥組合物。 月求項8之方法’其中該病毒感染係c型肝炎病毒。 1抑制《肝炎病毒複製之方法’該方法包含對c型肝 炎病毒供給觀蛋白酶抑制量的如請求項7之醫藥組合 物。 如。月求項8之方法，其進—步包含同時投與額外抗c型肝 炎病毒蜱劑。 长項9之方法’其中該額外抗c型肝炎病毒試劑選自 由下列蚯成之群：α-干擾素、干擾素、利巴韋林 (Hbavirin)及金剛烷胺。 ^月$項10之方法，其令該額外抗c型肝炎病毒試劑係c 1亍人病t解旋酶、聚合酶、金屬蛋白酶或IRES之抑制 劑。 月长項7之醫藥組合物，其進一步包含另一抗hcv試 劑。 月求項7之醫藥組合物，其進一步包含選自下列之試 劑：干爆各 京、利巴韋林、金剛烷胺、另一 HCV蛋白酶抑 1劑 HC V聚合酶抑制劑、hc v解旋酶抑制劑或内核糖 體進入位點抑制劑。 月求項7之醫藥組合物，其進一步包含聚乙二醇化干 擾素。 月求項7之醫藥組合物，其進一步包含另一抗病毒、 151684.doc -45· 201119667 抗細菌、抗真菌或抗癌劑或免疫調節劑。 月长項7之組合物，其進一步包含細胞色素p4 $ 〇單加 氧酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。 19.如明求項18之組合物，其中該細胞色素p45〇單加氧酶抑 制劑係利托納韋（ritonavir) 〇 20· —種對需要抗c型肝炎病毒治療之患者實施共同投與之 方法，其包含共同投與細胞色素P450單加氧酶抑制劑或 其醫藥上可接受之鹽及如請求項丨之化合物或其醫藥上 可接受之鹽。 21.種製備如請求項1至ό中一或多項之化合物之方法，其 包含： ' (i)經由分子内交又偶合環閉合反應、分子内烷基化反 應或Mitsunobu環閉合反應、分子内醯胺鍵形成環 閉合反應或環閉合置換反應來製備式¥111之巨環叛 酸酯，其中尺⑻係-C】-C8烷基、-(VC8烯基、經取 代-C^-C：8院基烷基（包括但不限於芳基烷基）或經取 代-c2-c8烯基；其中烯基、經取代-(：2_ c〗2烯基（包括但不限於鹵代C2_Ci2烯基），其各自含 有0、1、2或3個選自〇、S或N之雜原子；其中A、 Z201、Μ、L1Q1、v、Zl⑸、w、丫及又係如在請求項工 中所定義； 151684.doc -46- 201119667

   L|〇i ί

   (VIII) (ii)經由式VIII化合物之環閉合置換反應來製備式IXa之 雙巨環結構，其中 R10l、A、Z201、Μ、Ll0l、V、 Ζ101、W、Υ及X係如先前所定義；及自式ixa之還 原法來製備式IXb，其中R101、A、Z201、Μ、L101、 V、Zm、w、Υ及X係如先前所定義； yv-z-W-v

   (111)經由分子内交又偶合環閉合反應、分子内烷基化反 應或Mitsunobu環閉合反應或環閉合置換反應分別 自式Xa或Xb來製備化合物式Ιχ&或ixb，其中尺…係 如先前所定義； I51684.doc •47· 201119667 OH

   OH

   OR101 (iv)脫除式IXa或IXb化合物之保護基得到相應式XIa或 Xlb 之羧酸；其中 A、Z201、μ、L101、V、Z丨01、 W、Y及X係如先前所定義；

   (ν)使式XIa或Xlb之化合物與相當於基團G之反應物反 應’其中G、A、Z20丨、Μ、L〗。丨、V、Z丨01、W、Y及 X係如在請求項1中所定義。 151684.doc 48- 201119667 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   151684.doc