TW201118085A - Adamantyl iminocarbonyl-substituted pyrimidines as inhibitors of 11-β-HSD1 - Google Patents

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Paul Robert Owen Whittamore
Andrew Leach
Frederick Woolf Goldberg
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Description

201118085 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物或其醫藥上可接受之鹽。該等化合 物具有1型人類ιι-β-羥基類固醇脫氫酶（upHSDi)抑制活 性且因此在疾病狀態（包括代謝症候群）之治療中具有一定 價值且可用於溫血動物（例如人類）治療方法中。本發明亦 係關於製造該等化合物之方法，係關於含有其之醫藥組合 物且係關於其在製造藥劑中之用途，該等藥劑用於抑制溫 血動物（例如人類）之llpHSDl。 【先前技術】 糖皮質激素（人類皮質醇’齧齒類動物皮質酿I)係反調節 激素（即其與胰島素作用相反）(Dallman MF、Strack AM、
Akana SF 等人，1993 ; Front Neuroendocrinol 14，303- 347)。其藉由自脂肪組織釋放甘油（增加脂解）並自肌肉釋 放胺基酸（減少蛋白合成並增加蛋白降解）來調節參與糖原 異生之肝酶之表現並增加基質供應。糖皮質激素在前脂肪 細胞向成熟脂肪細胞分化期間亦甚為重要，成熟脂肪細胞 月夠儲存甘油二 S旨（Bujalska IJ等人，1999 ; Endocrinology 140 ’ 3188-3196)。藉此在因「應激」產生之糖皮質激素與 向心性肥胖相關的疾病狀態中可能至關重要，向心性肥胖 本身係2型糖尿病、高血壓及心血管疾病之強風險因素 (Bjorntorp P & Rosmond R 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85)。 現已充分證實糖皮質激素活性並非簡單地藉由皮質醇分
S 151338.doc 201118085 泌來控制，而且係在組織含量下藉由利用1 l-β羥基類固醇 脫氫酶（lipHSDl(其使可的松活化）及110HSD2(其使皮質醇 失活））使活性皮質醇與無活性可的松（cortisone)發生細胞 内互變來控制（Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in
Endocrinol & Metab. 12，446-453)。此機制對人類可能甚 為重要最初體現在使用甘ίό酸（carbenoxolone)(抗潰瘍藥 物，其抑制11PHSD1及lpHSD2二者）之治療（Walker br等 人，1995 ; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80，3155-3159)， 該治療導致胰島素敏感性增加，此指示藉由降低活性糖皮 質激素之組織含量，lipHSDl可良好地調節胰島素作用 (Walker BR等人，1995 ; J. Clin· Endocrinol. Metab. 80， 3155-3159)。 在臨床上’庫興氏症候群（Cushing’s syndrome)與皮質醇 過量相關’皮質醇過量依次與葡萄糖不耐受、向心性肥胖 (因此積儲物中之前脂肪細胞分化受到刺激而導致）、血脂 異常及高血壓相關。顯然庫興氏症候群在多數情況下與代 謝症候群併發進行。儘管代謝症候群一般不與過量的循環 皮質醇濃度相關（Jessop DS等人，2001 ; j. Clin. Endocrinol. Metab. 86，4109-4114)，但預計組織内異常高的UpHSDl 活性將具有相同作用。在肥胖男性中，已顯示儘管具有與 纖瘦對照類似或較其更低之血漿皮質醇濃度，但在皮下脂 肪中1 lpHSDl活性大大增強（Rask e等人，2001 ; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421)。此外，與代謝症候群相關 之向心性肥胖表現較皮下脂肪更高程度的！ WHSDi活性 151338.doc 201118085 (Bujalska IJ 等人，1997 ; Lancet 349，1210-1213)。因 此，糖皮質激素、lipHSDl及代謝症候群之間似乎存在聯 繫。 lipHSDl敲除小鼠因應禁食顯示糖皮質激素誘發之葡萄 糖異生酶活化衰減且因應應激或肥胖顯示血漿葡萄糖含量
降低（Kotelevtsev Y等人，1997 ; Proc. Natl. Acad. Sci USA 94，14924·14929)，表明在2型糖尿病中可藉由抑制 11 pHSDl來降低血漿葡萄糖及肝臟葡萄糖排出量。此外， 該等小鼠表現抗動脈粥樣硬化脂蛋白特性，其具有低甘、由 二醋含量、尚HDL膽固醇含量及高載脂蛋白AI含量 (Morton NM等人，2001 ; J. Biol. chem. 276，41293· 41300)。該表型係因肝中脂肪分解代謝酶及ppARa之表現 增加而產生。此亦表明可藉由抑制lipiiSDl來治療代謝症 候群之血脂異常。 代謝症候群與11 pHSD 1之間存在聯繫的最令人信服的證 據來自近期對過表現llpHSDl之轉基因小鼠之研究 (Masuzaki Η專人，2001 ; Science 294，2166-2170)。舍在 脂肪特異性啟動子控制下表現時，UPHSD1轉基因小氣出 現高皮質酮脂肪含量、向心性肥胖、胰島素抵抗性糖尿 病、高脂血及食欲過盛。最重要的是，該等小鼠脂肪中 11PHSD1活性程度之增加量與在肥胖個體中所觀察到者類 似。肝臟中11PHSD1活性及血漿皮質酮含量正常，然而， 肝門靜脈皮質酮含量増加3倍且據信此引發了肝臟中之各 代謝效應。 I5I338.doc 201118085 總之，由此可見，可僅藉由在小鼠中以與肥胖人類類似 之含量使脂肪中之IIPHSDI過表現來簡單地模擬完全代謝 症候群。 iipHsm組織分佈廣泛且與糖.皮質激素受體組織重疊。 因此，在許多生理學/病理學作用中1邱1131)1抑制可潛$地 與糖皮質激素作用相反。人類骨骼肌肉中存在11(3113〇1且 糖皮質激素與胰島素對蛋白更新及葡萄糖代謝之合成作用 相反已有充分記載（Whorwood CB等人，2001 ; j Clin Endocrinol. Metab· 86, 2296·2308)。因此，骨骼肌肉必須 為基於lipHSDl之療法之重要乾標。 糖皮質激素亦減少胰島素分泌且此會加劇糖皮質激素誘 導之胰島素抵抗之作用。胰島表現lli3HSD1且甘珀酸可抑 制11-去氫皮質酮對胰島素釋放之作用（DavaiU B等人， 2000; J_ Biol. Chem. 275, 34841-34844)。因此，在糖尿病 治療中11 pHSD 1抑制劑不僅可在組織含量下作用於騰島素 抵抗，且亦可增加騰島素分泌本身。 骨骼形成及骨功能亦藉由糖皮質激素作用調節。人類破 骨細胞及成骨細胞中存在i丨pHSD1且利用甘珀酸對健康志 願文試者進行之治療顯示其在骨吸收標記物中有所減少， 而在骨形成標5己物中無變化（c0Oper MS等人，2000; Bone 27 ’ 375-381)。在骨質疏鬆症治療中骨中性之 抑制可用作一種保護性機制。 糖皮質激素亦可涉及眼睛疾病（例如青光眼）。已顯示 11 pHSD 1影響人類眼内壓且預計抑制1丨pHSD 1可減輕與青
S 151338.doc 201118085 光眼相關之眼内壓增加（Rauz s等人，2〇〇1 ; Investigative
Opthalmology & Visual Science 42，2037-2042)。 11PHSD1與齧齒類動物及人類二者之代謝症候群之間顯 然存在令人信服的聯繫。證據表明特異性抑制2型肥胖性 糖尿病患者11PHSD1之藥物將藉由減少肝糖原異生而降低 血糖，減少向心性肥胖，改善動脈粥樣硬化脂蛋白表型， 降低血壓並減少胰島素抵抗。將增強肌肉中胰島素作用且 亦可增加β胰島細胞之胰島素分泌。 目刖代謝症候群具有兩種主要的認可定義。 1) 成人治療指引（Adult Treatment Panel) (ATP III 2001 JMA)中代謝症候群之定義指示若患者具有下列症狀中之 三者或更多者，則存在該代謝症候群： 腰圍量測：男性為至少40英吋（102 cm)，女性為至少35 英忖（88 cm); 血清甘油三酯含量為至少150 mg/dl (1.69 mmol/1); hdl膽固醇含量：男性小於40 mg/dl (1 〇4 mm〇i/i)，女 性小於50 mg/dl (1.29 mmol/1); 血壓為至少135/80 mm Hg ;及/或血糖（血清葡萄糖）為至 少 110 mg/dl (6.1 mmol/1)。 2) WHO會議已推薦下列定義，該定義並非意味著因果 關係且建議作為可在適當時候改善之工作定義： 患者具有下列情況中之至少一者：葡萄糖不耐受、葡萄 糖耐受不良（IGT)或糖尿病及/或胰島素抵抗；以及下列中 之兩者或更多者： g. 151338.doc 201118085 動脈壓升高； 血漿甘油三酯升高； 向心性肥胖； 微莖白蛋白尿。 【發明内容】 已發現本發明中所定義化合物或其醫藥上可接受之踏係 有效的11PHSD1抑㈣’且因此在與代謝症候群相關之疾 病狀態之治療中具有一定價值。 ' 因此’在第-實施例中，提供式⑴化合物或其醫藥上可 接受之鹽：
其中：
Ri係二氣曱基、丙基、環丁基、環戊基、乙氧基、丙氧 基、琢丁氧基、°比嘻咬基或。比《>坐基； R2係四氫°夫。南基、1 -乙酿基六氫。比咬基、側氧基六氫吼 啶基、二側氧基硫雜環戊基、羥基環戊基、羥基乙基、羥 基丙基、2·(二甲基胺基）-2-側氧基·乙基、曱氧基乙基、側
S 151338.doc • 9- 201118085 氧基吼咯啶基、1-乙醯基吡咯啶基、氧雜環丁基、羥基二 甲基-乙基、1，1 -二側氧基硫雜環己基、四氫β比味基、（四 氫呋喃基）亞甲基、（側氧基吡咯啶基）亞甲基、（甲基-側氧 基比洛咬基）亞甲基或。比0各咬基； R3係羥基、羧基、胺基曱醯基或甲基磺醯基； R4係氬或曱基； 條件係該化合物不為： 4-環丁基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2·羥基-1,1- 二甲基乙基）胺基]喊唆-5 -曱酿胺； 4-環丁基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-羥基乙 基）胺基]°密咬-5-甲醯胺； 4-環丁基-N-[(2r，5s)_5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-羥基-2· 甲基丙基）胺基]權咬-5-甲醢胺； 4-環丁基-N-[(2r，5s)-5·羥基金剛烷_2_基]-2-(氧雜環丁 _3_ 基胺基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-環丁基-2-[(l，l-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基）胺 基]-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷_2_基]嘧啶_5_甲醯胺； 4-環戊基-N-[(2-r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-氧雜環丁 _3- 基胺基）喷咬-5-甲酿胺； 4-環戊基·2-[(υ-二側氧基硫雜環己_4·基）胺基]_N_ [(2r，5s)-5-經基金剛燒-2-基]嘧咬_5·甲酿胺； 4-環戊基-N-[(2r，5s)-5-經基金剛烧_2-基]-2·[(2-經基-2· 曱基丙基）胺基]嘧啶-5-甲醯胺； 4-環戊基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷基]-2-(2·羥基乙基 151338.doc .10· 201118085 胺基）嘧啶-5-甲醯胺； 4·環戊基-N-[(2r，5s)-5·經基金剛烧_2 -基]·2-[(1-經基_2. 曱基丙-2 -基）胺基]°密咬-5 -甲酿胺； 4-環戊基-N-[(2r，5s)-5-經基金剛烷·2-基卜2_(四氫吡畴_4_ 基胺基）嘧啶-5-甲醯胺； 4_環戊基-1^-[(21*，53)-5-經基金剛炫-2-基]_2-[[(311)-氧雜 環戊-3-基]胺基]密咬-5-甲醯胺； 4-環戊基-N-[(2r，5s)-5-經基金剛烷-2-基]_2-[[(3S)-氧雜 環戊-3-基]胺基]嘴咬-5-甲酿胺； 4-乙氧基->1-[(21*，58)-5-羥基三環[3.3.1.13,7]癸-2_基]_2_ (氧雜環丁-3-基胺基）嘯咬_5-甲酿胺；或 N-[(2r，5s)-5-羥基三環pn.p，7]癸基]·4_(1_曱基乙氧 基）-2-(氧雜環丁-3-基胺基）嘧啶_5_曱醯胺。 可變基團或術語之特定實施例或態樣如下。該等值、態 樣或實施例視需要可與上文或下文所定義之值、定義、技 術方案、態樣、實施例、具體實施例或本發明實施例中之 任者組合使用。具體而言，每一者皆可用作對式⑴之最 廣泛定義之個別限制。 應理解，§式I化合物含有對掌性中心時，本發明化合 物可以光學活性或外消旋形式存在，且可以經分離之光學 生或外4 k形式存在。本發明包括可用作！ i阳sd丄抑制 j之式I化a物之任一光學活性或外消旋形式。光學活性 /式之σ成可藉由業内熟知之有機化學標準技術來實施， 例如错由外消旋混合物之拆分、藉由對掌性層析自光學 151338.doc 201118085 活性起始材料之合成或藉由不對稱合成來實施。 亦應理解，式I化合物可展示互變異構現象，本發明包 括可作為llpHSDl抑制劑之式I化合物之任一互變異構形 式。 亦應理解，就呈溶劑合物（且具體而言水合物）形式存在 之本發明化合物而言’包括該等作為本發明之_部分。 本發明亦係關於式（I)化合物之在活體内可水解之醋。在 活體内可水解之酯係彼等在動4勿體内分解而產生母體敌酸 的醋。 【實施方式】 在本發明之一個實施例中提供式⑴化合物。在替代實施 例中提供式（I)化合物之醫藥上可接受之鹽。 亦應理解，除非（另有）說明，否則烷基（例如「丁基」） 之非特定術語包括直鏈及具支鏈基團二者，例如正丁基、 異丁基及第三丁基。然而，當使用特定術語（例如「正丁 基」）時，其特指直鏈或「正常」丁基，且並非意指具支 鏈異構體（例如「第三丁基」）。 應進一步理解，除非（另有）說明，否則烷氧基（例如「丙 氧基」）之非特定術語包括直鏈及具支鏈基團二者，例如 正丙氧基及異丙氧基。然而，當使用特定術語（例如「正 丙氧基」）時，其特指直鏈或「正常」丙氧基，且並非意 才曰具支鏈異構體（例如「異丙氧基」）。 定義： 「亞甲基j表示-CH2-; 151338.doc -12- 201118085 環丁基」表示 環戊基」表示 X). 經基環戊基」表示
\y0H ,0、 環丁氧基」表示
'N
0比洛咬基」表示 ,Ν、 °比。坐基」表示 Ο 「四氫呋喃基」表示 ’其在2-或3 -位具有Ο原 子； 乙醯基六氫。比啶基」表示0
IN // Ο 「側氧基六氫°比啶基」表示 Η 或6位具有側氧基； 其在2
〇-
二侧氧基硫雜環戊基」表示 WQ 151338.doc -13- 201118085
Or' 2-(二甲基胺基）-2-側氧基-乙基」 〇 ⑶3 「側氧基11比洛咬基 具有側氧基； N- 表示Η
其在2、4或5位
-〇
Oc^_
乙醯基吡咯啶基」表示 CH 氧雜環丁基」表示 「1，1-二側氧基硫雜環己基」表示
「四氫吡喃基」表示 〇 ; 「（四氫呋喃基）亞曱基」表示 具有〇原子；
〇 ，其在2-或3 饭
「（側氧基吡咯啶基）亞甲基」表示Η 2、4或5位具有側氧基； ’其在 151338.doc -14- 201118085 「（i-甲基-側氧基吡咯啶基）亞甲基」表示
’其在2、4或5位具有側氧基； 「胺基甲醯基」表示 VNH2 0 . 0 \11 S—CH, 「甲基續醯基」表示〇 Ri a) 在一個態樣中選自三氟甲基、丙基、環丁基、環戊 基、乙氧基、丙氧基及環丁氧基； b) 在一個態樣中選自三氟曱基、丙基、環丁基、環戊 基、乙氧基及丙氧基； c) 在一個態樣中選自丙基、環丁基、環戊基、乙氧基、 丙氧基及環丁氧基； d) 在一個態樣中選自環丁基、環戊基、乙氧基、丙氧基 及環丁氧基； e) 在一個態樣中選|三氟曱基、丙基、環丁基環戊 基、丙氧基及環丁氧基。 f) 在一個態樣中選自環戊基及環丁氧基； r2 a)在一個態樣中選自四氫呋喃基、丨_乙醯基六氫吡啶 基、侧氧基六氫吡啶基、二側氧基硫雜環戊基、羥基環戊 基、經基乙基、羥基丙基、2-(二甲基胺基）_2_側氧基-乙 151338.doc •15- 201118085 基、甲氧基乙基、側氧基吡咯啶基' 1 -乙醯基吡咯咬基、 氧雜環丁基、羥基二曱基-乙基、1，1_二側氧基琉雜環己 基、四氫吡喃基或吡咯啶基； b) 在一個態樣中選自四氫呋喃基、丨_乙醯基六氫β比咬 基、側氧基六風比咬基、沒基環戊基、經基乙基、經基丙 基、2-(二曱基胺基）_2_側氧基-乙基、曱氧基乙基、侧氧基 吡咯啶基、1-乙醯基吡咯啶基、氧雜環丁基、羥基二曱基_ 乙基、四氫吡喃基、（四氫呋喃基）亞甲基 '(側氧基。比咯啶 基）亞曱基、（甲基-側氧基_吡咯啶基）亞甲基或吡咯啶基； c) 在一個態樣中選自四氫呋喃基、二側氧基硫雜環戊 基 '羥基環戊基、羥基乙基、羥基丙基、2_(二曱基胺基）_ 2-側氧基-乙基、甲氧基乙基、氧雜環丁基、羥基二曱基_ 乙基、1，1-一側氧基硫雜環己基或（四氫呋喃基）亞甲基； d) 在個態樣中選自四氫吱喃基、（四氫〇夫_基）亞甲 基、（側氧基吼咯啶基）亞曱基或（甲基_側氧基-吡咯啶基）亞 曱基； e) 在一個態樣中係四氫呋喃基； r3 a) 在-個,4樣中選自經基、胺基甲酿基及甲基續酿基； b) 在一個態樣中選自羥基及胺基甲醯基； C)在一個態樣中選自羥基及曱基磺醯基； d)在一個態樣中係經基； R4 a)在一個態樣中係氫； lS1338.doc -16- 201118085 b)在一個態樣中係甲基。 在式（I)之第二實施例中，式（j)定義為
其中：
Ri係三氟曱基、丙基、環丁基、環戊基、乙氧基、丙氧 基或環丁氧基； R2係四氫呋喃基、1-乙醯基六氫吡啶基、側氧基六氫吡 啶基、二側氧基硫雜環戊基、羥基環戊基、羥基乙基、羥 基丙基、2-(二甲基胺基）_2·侧氧基_乙基、甲氧基乙基、侧 氧基吡咯啶基、1-乙醯基吡咯啶基、氧雜環丁基、羥基二 曱基-乙基、1，1-二側氧基硫雜環己基、四氫吡喃基、（四 氫呋喃基）亞甲基、（側氧基吡咯啶基）亞甲基、（甲基-側氧 基-吡咯啶基）亞甲基或吡咯啶基； R3係羥基或胺基曱醯基； R4係氫或甲基； 條件係該化合物不為： 4-環丁基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]_2_[(2_羥基]^ 151338.doc •17- 201118085 二甲基乙基）胺基]嘧啶-5-甲醯胺； 4-環丁基->1-[(21*，58)-5-經基金剛烧-2-基]-2-[(2-經基乙 基）胺基]嘧啶-5-甲醯胺； 4 -環丁基-N-[(2r，5s)-5 -經基金剛烧·2 -基]·2·[(2-經基 _2_ 曱基丙基）胺基]嘧啶_5_甲醯胺； 4-環丁基-N-[(2r，5s)-5-經基金剛烧-2-基]-2-(氧雜環丁 _3_ 基胺基）嘧啶-5-曱醯胺； 4-¾丁基-2-[(1，1->一氧離子基四氮-2Η-π塞喃_4_基)胺 基]-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-曱醯胺； 4·環戊基-N-[(2-r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基卜2·氧雜環丁 _3_ 基胺基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-環戊基-2-[(l，l-二側氧基硫雜環己_4_基）胺基]_N_ [(2r，5s)-5-經基金剛烧-2-基]嘴咬_5_曱醯胺； 4-環戊基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷_2·基]_2-[(2-羥基-2- 曱基丙基）胺基]嘧啶-5-甲醯胺； 4-環戊基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷_2_基]-2-(2-羥基乙基 胺基）嘧啶-5-甲醯胺； 4_環戊基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷_2_基]_2-[(卜羥基-2- 曱基丙-2-基）胺基]嘴唆-5-甲酿胺； 4-環戊基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷_2_基]_2-(四氫吡喃-4-基胺基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-環戊基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷·2_基]-2-[[(3R)-氧雜 環戊-3-基]胺基]嘴咬-5-甲醯胺； 4-環戊基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[[(3S)-氧雜 151338.doc -18· 201118085 環戊-3-基]胺基]喷咬-5-甲酿胺； 4-乙氧基->1-[(21*，58)-5-羥基三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]-2-(氧雜環丁-3-基胺基）嘧啶-5-曱醯胺；或 >^-[(21'，53)-5-羥基三環[3.3.1.13,7]癸_2-基]-4-(1-甲基乙氧 基）-2-(氧雜環丁-3-基胺基）嘧啶-5-甲醯胺。 在式（I)之第三實施例中’式⑴定義為選自由下列組成 之群之一或多個化合物： 4-環丁基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）_2-[[(3S)-四氫呋喃-3-.基]胺基]嘧啶-5-曱醯胺， 4-環丁基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）_2_[[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 2-[(1-乙醯基-4-六氫吡啶基）胺基]_4_環戊基_N_(5_羥基 -2-金剛烷基）嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）_2-[[(3R)-6-侧氧基-3-六氫°比咬基]胺基]喷咬-5 -甲醯胺， 4-環戊基·2-[(1，1-二側氧基硫雜環戊_3_基）胺基]_n-(5-羥 基-2-金剛烷基）嘧啶_5_曱醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）_2_[[(15,211)-2-羥基環 戊基]胺基]嘧啶-5-曱醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）_2_[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲基胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4_環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）_2_[[(2R)_2_羥基丙基] 胺基]喷咬-5-甲酿胺， 4-環戊基-2-[[2-(二曱基胺基）_2_侧氧基_乙基]胺基]_N_
S 151338.doc -19· 201118085 (5-經基-2-金剛烧基）嘧咬_5·甲酿胺， 4-環戊基-Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-(2-甲氧基乙基胺基） 嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-基]曱基胺基]嘧啶-5-曱醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2·金剛烷基）-2-[[(2S)-2-羥基丙基] 胺基]嘧啶-5-曱醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-2-側氧基吼咯 啶-3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基·Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3R)-5-側氧基吡咯 啶-3-基]曱基胺基]嘧啶-5-曱醯胺， 2-[[(3R)-l -乙醯基吡咯啶-3-基]胺基]-4-環戊基-N-(5-羥 基-2-金剛烷基）嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[(1-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基）胺基]嘧啶-5-曱醯胺， 4-環戊基-2-[(l-乙基-5-側氧基-η比咯啶-3-基）胺基]-N-(5-羥基-2-金剛烷基）嘧啶-5-曱醯胺， 4-環戊基-Ν·(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(2R)-l-曱基-5-側 氧基-吡咯啶-2-基]甲基胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-5-側氧基吼咯 啶-3-基]甲基胺基]嘧啶-5-曱醯胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）-4-異丙基-2-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）-4-異丙基-2-[[(3R)-四氫呋喃-3- 151338.doc -20- 201118085 基]胺基]嘧嚏-5-曱醯胺， N-(5-經基-2-金剛烷基）_2_[[(3R)•氧雜環戊-3·基]胺基] -4-(三氟曱基）嘧啶-5-甲醯胺， Ν-(5·羥基_2-金剛烷基）_2_[[(3S)_氧雜環戊_3_基]胺基]_4_ (三氟曱基）嘧啶-5-甲醯胺， 4_乙氧基-N-(5-經基-2-金剛烷基）-2-[[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺基]嘧啶-5-曱醯胺， 4-乙氧基-N-(5-羥基·2·金剛烷基）-2-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺基]嘧啶-5-曱醯胺 4_(環丁氧基）-N-(5-羥基-2-金剛烷基四氫呋 喊-3-基]胺基]嘴咬_5_甲酿胺 4-(環丁氧基）-N-(5-羥基_2_金剛烷基）_2_[[(3R)_四氫呋 喃-3-基]胺基]嘧啶_5_甲醯胺， 4_(環丁氧基）-N-(5-羥基_2_金剛烷基）_2·(2_羥基乙基胺 基）嘧啶-5-甲醯胺， 4-(環丁氧基）-Ν-(5-經基_2_金剛烧基）_2•(氧雜環丁冬基 胺基）嘧啶-5-甲醯胺， 4-(¼ 丁氧基）_Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）·2_[(2羥基-丨+二 甲基-乙基）胺基]嘧啶-5-f醯胺， 4_(環丁氧基）-2-[(1，1-二側氧基硫雜環己_4_基）胺基]-Ν_ (5-經基_2_金剛烷基）嘧啶甲醯胺， 4_(壤丁氧基）-Ν-(5-經基-2-金剛烧基）·2_(四氫π比喃冬基 胺基）嘧啶-5-甲醯胺， Ν·(5-羥基-2-金剛烷基）-4-丙氧基_2_[[(3r)_四氫呋喃_3_
S 151338.doc -21 - 201118085 基]胺基]嘧啶-5_甲醯胺， N-(5_羥基-2-金剛烷基）-4-丙氧基-2-[[(3S)-四氫呋喃_3_ 基]胺基]嘧啶_5_甲醯胺， N_(5_羥基-2-金剛烷基）-4-異丙氧基-2-[[(3S)-四氫呋兔 -3-基]胺基]嘧啶_5_甲醯胺， N_(5_羥基-2-金剛烷基）-4-異丙氧基-2-[[(3R)-四氫味喃 -3-基]胺基]嘧啶_5_曱醯胺’ N-(5-羥基_2-金剛烷基）-4-吡咯啶-1-基-2-[[(3R)-四氫。夫 喃-3-基]胺基]嘧咬_5_甲酿胺， N-(5-羥基_2-金剛烷基）-4-吡咯啶-1-基-2-[[(3S)-四氫咬 喃-3-基]胺基]嚷咬_5_曱蕴胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）-4-吡唑-1-基-2-[[(3R)-四氫0夫 喃-3-基]胺基]嘧啶_5_甲醯胺， N-(5-羥基·2-金剛烷基）-4-吡唑-1-基-2-[[(3S)-四氫咳 味-3-基]胺基]，咬_5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-N-甲基-2-[[(3R)-氣雜 環戊-3-基]胺基]嘧啶_5_曱醯胺， 4-環戊基·Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-N-曱基-2-[[(3S)-氧雜 環戊-3-基]胺基]嘴咬-5-甲酿胺， N-(5-胺基甲醯基_2_金剛烷基）-4-環戊基-2-[[(3S)-四氫咳 喊-3-基]胺基]嘴咬-5-曱酿胺， 4-[[4-環戊基-2-[[(3S)-四氫吱喃-3-基]胺基]痛唆-5·羰基] 胺基]金剛烷-1-甲酸，及 4-環戊基-N-(5-甲基磺醯基_2_金剛烷基）-2-[[(3S)-四氫咬 151338.doc •22- 201118085 喃-3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺。 在式（I)之第四實施例中，式⑴定義為選自由下列組成 之群之一或多個化合物： 4 -環丁基-N-(5 -經基-2 -金剛烧基）-2-[[(3S)-ra氫°夫喊-3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環丁基-N-(5-經基-2-金剛烧基）-2-[[(3R)-四氫α夫喃-3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 2-[(1-乙醯基-4-六氫吡啶基）胺基]-4-環戊基·Ν·(5·羥基 金剛烷棊）嘧啶·5_曱醯胺， 4-環戊基-Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3R)-6-侧氧基-3-六氫吡啶基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-2-[(l，l-二側氧基硫雜環戊_3_基）胺基]_ν·(5-羥 基-2-金剛烧基）》密咬-5-甲醯胺， 4_環戊基-Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）_2-[[(13,211)-2-羥基環 戊基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）_2-[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲基胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）_2_[[(2R)-2-羥基丙基] 胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-2-[[2-(二甲基胺基）_2_側氧基_乙基]胺基]_N_ (5-經基-2-金剛炫基）嘴咬-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）·2·(2_曱氧基乙基胺基） 嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）_2-[[(2R)-四氫呋喃-2-λ 151338.doc •23· 201118085 基]曱基胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）_2-[[(2S)-2-羥基丙基] 胺基]嘧啶-5-曱醯胺， 4-環戊基-N-(5-經基-2-金剛炫基）_2-[[(3S)-2-側氧基》比洛 啶-3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3R)-5-側氧基吡咯 啶-3-基]曱基胺基]嘧啶-5-曱醯胺， 2-[[(3R)-l -乙醯基吡咯啶-3-基]胺基]-4-環戊基-N-(5-羥 基-2-金剛院基）喊唆-5-甲酿胺， 4-環戊基-Ν-(5·羥基-2-金剛烷基）_2-[(l-曱基-5-側氧基-吡咯啶-3-基）胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-2-[(1-乙基-5-側氧基比咯咬_3_基）胺基]-Ν-(5-經基-2-金剛烧基）喷咬-5-甲醯胺， 4-環戊基-Ν-(5-經基-2-金剛烧基）-2-[[(2R)-l-曱基-5-側 氧基-D比η各咬-2-基]甲基胺基]癌咬-5-甲酿胺， 4-環戊基-Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-5-側氧基〇比咯 嗅_ 3 -基]甲基胺基]嘴咬-5 -甲蕴胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）-4-異丙基-2-[[(3S)-四氫吱《南-3- 基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）-4-異丙基-2-[[(3R)-四氫呋喃-3- 基]胺基]嘧啶-5-曱醯胺， N-(5-羥基_2_金剛烷基^。[[(:^卜氡雜環戊_3基]胺基] -4-(三敗甲基）嘴咬-5-甲醯胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）_2-[[(35)_氧雜環戊_3_基]胺基]_4_ 151338.doc •24- 201118085 (三氟曱基）嘧啶-5-甲醯胺， 4·乙氧基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3R)-四氫呋喃-3_ 基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-乙氧基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺 4_(環丁氧基）-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-四氫呋 喃-3·基]胺基]嘧啶_5_甲醯胺 4-(環丁氧基）_n-(5-羥基-2·金剛烷基）-2-[[(3R)-四氫呋 喃-3-基]胺基]嘧啶_5_甲醯胺， 4-(環丁氧基）_n-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-(2-羥基乙基胺 基）嘧啶-5-甲醯胺， 4-(環丁氧基）_N_(5_羥基_2_金剛烷基）_2 (氧雜環丁 j義 胺基）哺。定-5-甲酿胺， 4-(環丁氧基）_Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[(2-羥義 土 i，A -二 曱基-乙基）胺基]嘧啶-5-曱醯胺， 4-(環丁氧基）_2_[(ι，ι_二側氧基硫雜環己_4_基）胺義]^ (5-羥基-2-金剛烷基）嘧啶_5-甲醯胺， 4-(環丁氧基）_N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-(四氫 胺基）嘧咬-5_曱醯胺， Ν-(5-羥基_2_金剛烷基）_4_丙氧基·2·[[(3Κ)^氫呋喃3 基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， Ν-(5-羥基_2_金剛烷基）_4_丙氧基_2_[[(3S)_四氫呋喃3 基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， N-(5-羥基·2_金剛烷基）_4·異丙氧基_2_[[(38)_四氫呋喃
S 151338.doc -25- 201118085 -3-基]胺基]嘧啶_5_曱醯胺， N-(5-經基-2-金剛烷基）-4-異丙氧基-2-[[(3R)-四氫呋喃 -3-基]胺基]嘧啶曱醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-N-曱基-2-[[(3R)-氧雜 環戊-3·基]胺基]嘴淀_5_甲醯胺， 4-環戊基-Ν·(5-羥基-2-金剛烷基）-N-曱基-2-[[(3S)-氧雜 環戊-3-基]胺基]嘧啶_5_甲醯胺及 N-(5 -胺基曱酿基_2_金剛烧基）-4-ί哀戍基- 2- [[(3S) -四氮0夫 喃-3-基]胺基]嘴咬_5_甲酿胺。 在式（I)之第五實施例中，式（1)定義為選自由下列組成 之群之一或多個化合物： 4·環丁基-N-(5-羥基-2·金剛烷基）-2-[[(3R)-四氣吱喃_3_ 基]胺基]癌啶-5-曱醯胺， 2-[(1-乙酿基-4-六曼°比咬基）胺基]-4 - ί哀戍基-Ν-(5·經基 -2-金剛烷基）嘧啶-5-曱醯胺， 4-環戊基-Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3R)-6-側氧基·3· 六氫吡啶基]胺基]嘧啶-5-曱醯胺， 4 -環戊基·2-[(1，1-二側氧基硫雜環戊-3 -基）胺基]- jsf _ _經 基-2-金剛烷基）嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(lS，2R)-2-羥基環 戊基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(2S)-四氫呋喃_2_ 基]曱基胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-Ν-(5·羥基-2-金剛烷基）-2-[[(2R)-2-羥基丙基] 151338.doc -26- 201118085 胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-(2-曱氧基乙基胺基） 喊咬-5-甲酿胺， 4 -環戊基-N-(5 -經基-2-金剛炫基）-2-[[(2R) -四氛咬喃 基]曱基胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-Ν·(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(2S)-2-羥基丙基] 胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 2-[[(3R)-l-乙醯基吼咯啶-3-基]胺基]-4-環戊基-N-(5-羥 基-2-金剛烷基）嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[(1-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基）胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-2·[(1-乙基-5-側氧基-吡咯啶-3-基）胺基]-N-(5-羥基-2-金剛烷基）嘧啶-5-曱醯胺， 4-環戊基·Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(2R)-l-甲基-5-側 氧基-吡咯啶-2-基]甲基胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基·2·金剛烷基）-2-[[(3S)-5-侧氧基"比咯 。定-3-基]曱基胺基]嘴咬-5-甲酿胺， Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3R)-氧雜環戊-3-基]胺基] -4-(三氟甲基）嘧啶-5-甲醯胺， 4·(環丁氧基）-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-四氫呋 喃-3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-(環丁氧基）-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3R)-四氫呋 喃-3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-(環丁氧基）-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-(2-羥基乙基胺 151338.doc -27- 201118085 基）嘧啶-5-甲醯胺， 4-(環丁氧基）-N-(5-羥基-2-金剛烧基）-2·(氧雜環丁 基 胺基）嘧啶-5-甲醯胺， N-(5-羥基_2_金剛烷基）_4_丙氧基四氫咬痛_3 基]胺基]喷咬-5-甲醢胺， Ν-(5·羥基-2-金剛烷基）-‘丙氧基-2-[[(3S)·四氫呋喃_3. 基]胺基]嘴咬-5-甲醯胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）_4-異丙氧基-2_[[(3S)•四氫呋喃 -3-基]胺基]癌咬-5-甲酿胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）_4_異丙氧基·2_[[(3R)_四氫呋喃 -3-基]胺基]嘴咬-5-甲酿胺及 N-(5-胺基f醯基_2_金剛烷基）_4_環戊基_2_[[(3s)_四氫呋 喃-3-基]胺基]嘴咬·5_甲醯胺。 化合物之具體種類 本發明化合物之具體種類揭示於表Α中，其使用上文户 闡述疋義之組合。舉例而言，表中Rl下方行中之「&」子 指上文針對Rl所給出之定義（a)且「1」係指在說明書開马 部分中在式（I)之第—實施例中針對式⑴化合物中變量戶 給出之第4義。表單元中「_」意指用於彼種類（列）給； 編號實施例之初始定義有效。 151338.doc • 28·
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表A 種類 實施例 R1 R2 R3 R4 1 第一 a a - - 2 第一 a - a - 3 第一 a - a 4 第一 a b - - 5 第一 a - b - 6 第一 a - - b 7 第一 a a - - 8 第一 a - b a 9 第一 a - b b 10 第一 a b d a 11 第一 a - d b 12 第一 a - - b 13 第一 a b d b 14 第一 f a - - 15 第一 f - a - 16 第一 f - - a 17 第一 f b - - 18 第一 f - b 钾 19 第一 f - - b 20 第一 f a - - 21 第一 f - b a 22 第一 f - b b 23 第一 f b d a 24 第一 f - d b 25 第一 f - - b 26 第一 f b d b 151338.doc -29- 3 201118085 27 第二 - a — - - 28 第二 - a - a 29 第二 - a - b 30 第二 b a —----— a 31 第二 b a --- b 32 第二 - b - a 33 第二 - b - b 34 第二 b b - a 35 第二 b b - b 36 第二 f b - a 37 第二 f b -- b 在又一具體實施例中，式（i)係作為一種化合物選自上文 提供給第三實施例之列表。 在再一具體實施例中，式⑴係作為—種化合物之醫藥上 可接受之鹽選自上文提供給第三實施例之列表。 在又一具體實施例中，式（1)係作為一種化合物選自上文 提供給第四實施例之列表。 在再一具體實施例中，式（I)係作為一種化合物之醫藥上 可接受之鹽選自上文提供給第四實施例之列表。 Μ 方法 本發明之另一態樣提供製備式（1)化合物或其醫藥上可接 受之鹽之方法，該方法[其中除非另外指明，否則可L美 團係如針對式（I)所定義]且包含下列方法中之任一者 土 a)適於R1係基於碳取代基之情形 ’ 151338.doc •30· 201118085
反應圖1 根據該方法，藉由用甲基磺醯基甲醯胺3處理將式2化合 物轉化成式4化合物。然後氧化式4化合物得到式$之砜， 使其與適當胺反應，得到胺基嘧啶6。然後藉由將酯解離 成酸並與適當胺形成醯胺將6轉化成預期化合物ι。另一選 擇為，可藉由颠倒胺加成與醯胺形成步驟將4轉化成預期 化合物1。因此，可藉由將酯解離成酸並與適當胺形成醯 胺將4轉化成7,然後可將7氧化成砜8。然後可藉由添加適 當胺將8轉化成預期化合物1。 將式2化合物轉化成式4之嘧啶的方法已為業内熟知且實 例闡述於下列專利參考文獻中：w〇2〇〇6〇5〇476。在具有 適當鹼（例如乙酸鈉）之惰性溶劑（例如DMF)中用異硫脲硫 酸鹽3處理式2化合物並在介於5〇°c至1〇〇<>c間之溫度下（理 想地在80°C至90°C下）加熱，得到式4之痛咬。 將式4之硫醚轉化成式5之碾（或將7轉化成8)的方法已為 業内熟知且實例闡述於下列專利參考文獻中： W02006050476。在惰性溶劑（例如二氣甲烷）中通常在環 境溫度下用適當氧化劑（例如3-氯過氧化苯曱酸或臭氧）處 理式4(或7)化合物。將式5化合物轉化成式6化合物（或將8 151338.doc -31 - 201118085 轉化成1)之方法已為業内熟知且實例闡述於下列泉考文 中：W02006050476, Synth. Commun.，2〇〇7, 3/22=獻
Bioorg. Med. Chem·，2005, 13, 5717。在惰性溶劑（例 3如1 丁 腈、響、DMF、惡燒）中在介於環境溫度與15代 間之溫度下用適當親核試劑處理式5(或8)化合物。將式6化 合物轉化成式1之嘧啶（或將4轉化成7)的方法已為業内孰 知。端視所用酯基團之性質將式6(或4)化合物解離成相應 羧酸且多種程序概述於下列參考文獻中：Tw.
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons，！991。舉例而言，在R•代表低碳數烷基（例如甲基1 乙基）之情形下，該反應可藉由在適宜溶劑（例如甲醇、 THF、水）中在介於(TC至50t間之溫度下（但較佳在環境溫 度下）用適宜鹼（例如鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化鈉 '氫氧 化鉀或氫氧化鋰））水解來實施。自羧酸形成醯胺係業内熟 知之方法。典型方法包括（但不限於）藉由在適宜溶劑（例如 二氯甲烧或N，N-二甲基甲醯胺）中（例如）在介於〇c»c至5(rc 間之溫度下（但較佳在環境溫度下）用適宜試劑（例如草醯 氯、POCI3)處理來形成醯鹵。另一選擇為，酸至活性酯衍 生物之原位轉化可與適宜偶合劑（或試劑之組合）之添加聯 合使用以形成活性酯（例如HATU、HOBT及EDAC)，舉例 而言’視需要在適宜鹼（例如三乙胺或DIPEA)存在下。通 常’該反應係在介於至50〇c間之溫度下（但較佳在環境 溫度下）實施。 b)適於R1係基於非碳之取代基之情形 1513驗 -32- 5 201118085
反應圖2 根據该方法，將式9之喊咬二酮酸鹵化，得到式ι〇之二 函代酿_ (或等效物）化合物。然後用適當胺處理化合物 1〇 ’得到式11化合物^然後用化學計量量的適當親核試劑 (R1)處理二卤代醯胺，得到式12化合物且然後使其與適當 胺反應’得到預期式1化合物。 將式9化合物轉化成式10化合物之方法已為業内熟知且 實例闡述於下列參考文獻中：j_ Med. Chem.，2007，50, 591。在惰性溶劑（例如DMF)或純溶劑中用適宜鹵化系統 (例如P0C13/PC15或Cl2P(=0)〇Ph)處理式9化合物並在介於 50°C至190°C間之溫度下加熱（理想地在回流下），得到鹵代 嘧啶。將式10化合物轉化成式11醯胺之方法已為業内熟知 且實例闡述於下列參考文獻中：J. Org. Chem., 2007，72, 7058 ; Bioorg_ Med. Chem. Lett.，2007，17，1951。在適宜 驗（例如DIPEA)存在下在適宜溶劑（例如二氣曱烧）中在〇。〇 至50°C之溫度下（通常在〇°C至環境溫度下）用適當胺處理式 10化合物。將式11化合物轉化成式12化合物之方法已為業 内熟知且實例闡述於下列參考文獻中：j. Med. Chem. 151338.doc -33- 201118085 2007，50，591。端視試劑之親核性，在惰性溶劑（例如 DMF、丁腈、二氯甲烷）中在適宜鹼（例如碳酸鉀、碳酸 鈉、DIPEA)存在下在介於環境溫度至i〇〇〇c間之溫度下用 適當親核試劑處理式11化合物，得到式12化合物。視需 要，親核試劑之陰離子可藉由用適當鹼（例如氫化鈉、六 甲基二石夕统胺化鋰）處理來製備。熟習此項技術者應瞭 解’此反應可產生區域異構體混合物且可能需要分離技術 以獲得預期區域異構體。將式12化合物轉化成式1化合物 之方法類似於彼等先前針對上文所述式η化合物至式12化 合物之轉化所概述者。熟習此項技術者應瞭解，若 R1=NR4R5 ’則亦可使用類似方法將η直接轉化成工。 可用化學品目錄（Available Chemicals Directory)中所列 示之大多數β-酮酯可自市面購得且另外一些已闡述於化學 文獻中。多種適於製備β_酮酯之方法之列表包含於
Comprehensive Organic Transformations; A Guide to
Functional Group Preparations」，VCH Publishers公司， NY，1989 ’第685頁、第694頁及第768頁]中。其他方法可 見於「Advanced Organic Chemistry」，第三版，J. Wiley & Sons公司，NY, 1985，第437頁及第823頁]中。 應瞭解，本發明化合物中各種取代基中之某些取代基可 在上文所提及方法之前或緊隨其後’採用習用官能基團修 飾後產生’且因此包括在本發明之方法態樣中。該等反應 及修飾法包括取代基之還原、取代基之氧化及取代基之烷 基化’舉例而言，烷基化反應（例如將二級醯胺轉化為一 151338.doc • 34· 201118085 級醯胺）通常使用強鹼（例如氫化鈉或六甲基二矽烷胺化鋰 或六甲基二矽烷胺化鉀）及適宜烷基化試劑（例如碘甲烷）實 施。該等程序之試劑及反應條件在化學領域内已熟知。亦 應瞭解’在一些本文所提及之反應中可能需要/期望保護 化合物中之任何敏感性基團。需要或期望保護之情況及適 宜之保護方法已為熟習此項技術者所知。可根據標準操作 規程使用習用保護基團（關於說明，參見T.W. Green，
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and
Sons，1991)。因此，若反應物包括諸如胺基、羧基或羥基 等基團’則可能需要在一些本文所提及之反應中保護該基 團。 胺基或烷基胺基之適宜保護基團係（例如）醯基（acyl)(例 如醯基（alkanoyl)，例如乙醯基）、烷氧基羰基（例如甲氧基
物，例如氫氧㈣或氫氧㈣）水解來去除縣㈣糊如 醯基（alkanoyl))或烷氧基羰基或芳醯基 (例如）… 。另一選擇為，可
處理來 觸媒（1 (例如 苯甲氧 λ 151338.doc •35- 201118085 苯二甲醯基，其可获Λ# 來去 a 元基胺（例如羥基胺）或用肼處理 其μΓ。 適宜保護基團係、（例如）酿基㈣以例如酿 :a _yl)’例如乙醯基)、芳醯基(例如苯甲醯基)、或 2甲基（例如节基）上保護基團之脫除保護條件將必 -隨所選保護基團有所變化。因此，舉例而言，可藉由 (例如）用適宜驗（例如驗金錢氧化物，例如氫氧化經或氮 氧化納=解來去除酿基（WD(例如絲（alkanoy】)）或芳酿 基:另-選擇為’可（例如）藉由在觸媒（例如碳⑽）上實 氫化來去除芳基甲基(例如苄基）。羧基之適宜保護基團 係（例如）醋化基團，例如甲基或乙基，其可（例如）藉由用 鹼（例如氫氧化鈉）水解來去除，·或例如第三丁基，其可（例 如）藉由用酸（例如有機酸，例如三氟乙酸）處理來去除；或 例如苄基，其可（例如）藉由在觸媒（例如碳載鈀）上氫化來 去除。可使用化學領域内熟知之習用技術，在合成法之任 一合宜階段去除保護基團。 如上文所述，本發明中所定義之化合物具有11{3115〇1抑 制活性。該等性質可使用下列分析進行評估。 分析 可使用競爭型均相時間解析螢光分析（HTRF)(CisBi〇 International, R&D, Administration and Europe Office, In
Vitro Technologies-HTRF®/Bioassays BP 84175，30204 Bagnols/Cdze Cedex’ France，皮質醇整體HTRF套組：目 錄編號62C02PEC)來量測利用llpHSDl氧化還原酶活性將 可的松至活性類固醇皮質醇之轉化。 151338.doc •36· 201118085 使用經杆狀病毒表現之N末端經6-His標記之全長人類 llpHSDl酶（*1)來實施本文所述化合物之評價。使用銅螯 合管柱藉由經去污劑溶解之細胞裂解物來純化酶。在上文 分析中，lipHSDl抑制劑減少可的松至皮質醇之轉化，此 係藉由信號增加來識別。 將欲測試之化合物以10 mM溶於二甲基亞颯（DMSO)中 並在含有1% DMSO之分析緩衝液中進一步稀釋至10倍最 終分析濃度。然後將經稀釋化合物鋪於黑色384孔板 (Matrix, Hudson NH，USA)中。 在由下列組成之物質（總體積為20 μΐ)中實施分析：可的 松（Sigma, Poole, Dorset, UK，160 ηΜ)、葡萄糖-6-碳酸鹽 (Roche Diagnostics, 1 mM) ' NADPH (Sigma, Poole, Dorset, 100 μΜ)、葡萄糖-6-麟酸鹽脫氫酶（Roche Diagnostics, 12.5 pg/ml)、EDTA (Sigma, Poole, Dorset, UK, 1 mM)、分析緩衝液（K2HP04/KH2P04，100 mM) pH 7.5、重組lipHSDl [使用適當稀釋液以產生可行分析窗-適宜稀釋液之實例可為以1 〇〇〇: 1稀釋之酶原液]以及測試化 合物。在37°C下將分析板培育25分鐘，然後藉由添加10 μΐ 0.5 mM甘草酸以及經結合皮質醇（D2**)來終止反應。然後 添加10 μΐ抗皮質醇穴狀化合物並將該等板密封並在室溫下 培育6小時。量測665 nm處及620 nm處之營光並使用 Envision平板讀數器計算665 nm:620 nm之比率。 然後使用該等數據計算各化合物之IC5Q值（Origin 7.5, Microcal software, Northampton MA, USA) 〇 151338.doc -37- 201118085 *1 The Journal of Biological Chemistry，1991，第 266 卷，第25期，第16653頁至第16658頁。 **D2係皮質醇示蹤劑，其為經銪-穴狀化合物標記之單 株抗皮質醇抗體與反應中產生之天然皮質醇競爭。當抗體 與皮質醇示蹤劑複合物（經皮質醇標記且與甘草次酸偶合 在一起之D2)結合時將產生螢光。藉此提供ΙΙβ-HSDl活性 之精確量測。 本發明之大多數化合物通常顯示小於3 μΜ、且較佳小於 1 μΜ之 IC50。 舉例而言，獲得下列結果： 貫例編號 實例編號 實例編號 實例編號 ic5〇 (μΜ) IC5〇 (μΜ) IC5〇 (μΜ) ic5〇 (μΜ) 1 0.031 13 0.067 25 0.037 37 0.777 2 0.023 14 0.028 26 0.016 38 1.598 3 0.036 15 0.021 27 0.009 39 0.708 4 0.023 16 0.020 28 0.012 40 2.267 5 0.024 17 0.015 29 0.016 41 0.046 6 0.023 18 0.023 30 0.029 42 0.032 7 0.023 19 0.018 31 0.043 43 0.017 8 0.022 20 0.046 32 0.037 44 0.424 9 0.031 21 0.042 33 0.019 45 0.273 10 0.018 22 0.025 34 0.021 11 0.015 23 0.095 35 0.022 12 0.020 24 0.045 36 0.009 151338.doc -38- 201118085 根據本發明之又一態樣，提供醫藥組合物，其包含如上 文所定義之實例化合物或其醫藥上可接受之鹽以及=藥上 可接受之稀釋劑或載劑。 本發明組合物可呈適於口服使用之形式（例如作為錠 劑、菱形劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可 分散粉劑或顆粒、糖漿或酏劑）、呈適於局部使用之形式 (例如作為乳霜、軟膏、㈣、或水性或油性溶液或懸浮 液)/呈適於藉由吸入投與之形式（例如作為細微粉末或液 態氣溶膠）、呈適於藉由吹入投與之形式（例如作為細微粉 末）或呈適於非經腸投與之形式（例如作為無菌水性或油性 /合液用於靜脈内、皮下、或肌内給藥或作為栓劑用於直腸 給藥）。一般而言，呈適於口服使用形式之組合物較佳。 本發明組合物可藉由習用程序使用習用醫藥賦形劑來獲 得此已為業内所熟知。因此，意欲口服使用之組合物可 含有（例如）一或多種著色劑、甜味劑、矯味劑及/或防腐 劑。 錠劑調配物之適宜醫藥上可接受之賦形劑包括（例如）惰 稀釋劑，例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；造粒劑 及崩解A彳’例如玉米殿粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉； /閏β劑’例如硬脂酸錢、硬脂酸或滑石粉；防腐劑’例如 對羥基苯甲酸乙基酯或對羥基苯曱酸丙基酯；及抗氧化 ^例如抗壞血酸。鍵劑調配物可未經塗佈或經塗佈以改 。其崩解及該活性成份在胃腸道中之後續吸收、或改善其 穩疋!生及/或外觀’在任—情形下均使用業内熟知之習用 151338.doc •39· 201118085 塗佈劑及程序。 用於口服使用之組合物可呈硬明膠膠囊形式其中活性 成份係與惰性固體稀釋劑（例如，碳酸齊'碟酸妈或高嶺 土）混合；或可為軟明膠膠囊’其中活性成份係與水或油 (例如花生油、液體石蠟或橄欖油）混合。 水性懸浮液通常含有呈細敏粉末形式之活性成份以及一 或多種懸浮劑，例如，羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥 丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及 阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑，例如，卵磷脂或環氧烷與 脂肪酸之縮合產物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、或環氧乙烷 與長鏈脂肪醇（例如十七伸乙氧基鯨蠟醇）之縮合產物、或 環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇之偏酯之縮合產物（例 如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯）、或環氧乙烧與衍生自脂 肪k與己糖醇酐之偏酯之縮合產物（例如聚乙烯山梨醇酐 單油酸酯）。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑（例如對 沒基苯甲酸乙酯或對羥基苯曱酸丙酯）、抗氧化劑（例如抗 壞血酸）、著色劑、矯味劑、及/或甜味劑（例如蔗糖、糖精 或阿斯巴坦（aspartame))。 可藉由使活性成份懸浮於植物油（例如花生油、撖欖 油、芝麻油或椰子油）或礦物油（例如液體石蠟）中來調配油 性懸浮液°該等油性懸浮液亦可含有增稍劑，例如蜂蟻、 硬石壞或十六烷醇。可添加甜味劑（例如彼等上文所陳述 者）及矯味劑以提供可口之口服製劑。該等組合物可藉由 加入抗氧化劑（例如抗壞血酸）來保存。 151338.doc 201118085 適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散粉劑及顆粒 通韦含有活性成份以及分散劑或潤渴劑、懸浮劑及一或多 種防腐劑。適宜之分散或潤濕劑及懸浮劑係由彼等已於上 文中提及者來例示。亦可存在諸如甜味劑、矯味劑及著色 劑等額外賦形劑》 本發明醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植 物油（例如撖欖油或花生油）或礦物油（例如液體石蠟）或該 等油中任一者之混合物。適宜之乳化劑可為（例如）天然存 在之樹膠（例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠）、天然存在之磷脂（例 如大五、卵磷脂）、衍生自脂肪酸與己糖醇酐之酯或偏酯 (例如山梨醇酐單油酸酯）及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產 物（例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯）。乳液亦可含有甜味 劑、矯味劑及防腐劑。 便用甜味 ' —小，阳叶、π所巴 坦或嚴糖）來調配糖漿及酏劑，且其亦可含有緩和劑、防 腐劑、矯味劑及/或著色劑。 醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式， 其可根據已知程序使用-或多種上文已提及之適當分散劑 或潤濕劑及懸浮劑進行調配。無菌可注射製劑亦可為存於 無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或 懸浮液’例如於1，3 - 丁二醇.中之溶液。 用於藉由吸入投與之組合物可呈習用增壓氣溶膠形式， =經佈置以將活性成份作為含細微固體或㈣之氣溶膠分 散。可使用習用氣轉推進劑（例如，揮發性氟化烴或炉） 151338.doc -41 - 201118085 且氣溶膠裝置方便地經佈置以分散計量量之活性成份。 關於調配物之其他資訊，讀者可參照Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of
Editorial Board)，Pergamon Press 1990，第 5卷，第 25.2 章。 可與一或多種賦形劑組合以產生單一劑型之活性成份的 數量將必然隨所治療主體及具體投與方式有所變化β舉例 而言’意欲口服投與人類之調配物將通常含有（例如）〇.5 mg至2 g活性劑，其與以總組合物之重量計可介於約5%至 約98%間之適當且方便量的賦形劑混合。劑量單元形式將 通常含有約1 mg至約5 00 mg的活性成份。關於投與途徑及 劑里方案之其他資訊’讀者可參照Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，第 5卷，第 25.3 章。 已發現本發明中所定義化合物或其醫藥上可接受之鹽係 有效的11PHSD1抑制劑’且因此在與代謝症候群相關之疾 病狀態之治療中具有一定價值。 應理解，本文所用術語「代謝症候群」係指如本文第8 頁1)及/或2)中所定義之代謝症候群，或該症候群之任一其 他認可定義。業内所用「代謝症候群」之同義詞包括雷文 氏症候群（Reaven’s Syndrome)、胰島素抵抗症候群及χ症 候群。應理解，本文所用術語「代謝症候群」亦係指雷文 氏症候群、胰島素抵抗症候群及X症候群。 根據本發明之又一態樣，提供如上文所定義之式（1)化 151338.doc •42- 201118085 合物或其醫藥上可接香 接又之1 ’其用於溫血動物（例如人類） 之預防性或治療性治療之方法令。 因此’根據本發明之号·能拉_ 之该態樣’提供如上文所定義之式（I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。 根據本發明之另—特徵，提供如上文所定義之式⑴化合 或/、醫藥上可接爻之鹽在製造藥劑中之用途，該藥劑用 於在溫血動物(例如人類)中產生ηβ删抑制作用。 I且地提及之產生（pr〇ducti〇n，ρ⑺dwing)〗 抑制作用係才曰代謝症候群之治療。另一選擇為，本文所提 及之產生lipHSDl抑制作用係指糖尿病、肥胖、高血脂、 高血，、超高胰島素血症或高血壓之治療。具體而言，本 文所提及之產生lipHSDl抑制作用係指糖尿病及肥胖之治 療。在-個態樣中，其係指2型糖尿病之治療。在另一態 樣中，其係指肥胖之治療。另—選擇為，本文所提及之產 生11PHSD1抑制作用係、指青光眼、骨f疏鬆症、肺結核、 癡呆症、認知障礙或抑鬱症之治療。 另一選擇為，本文所提及之產生lipHsm抑制作用係指 認知障礙之治療，例如改善個體之認知能力（例如改善語 吕流暢度 '語言記憶或邏輯記憶），或用於中等程度認知 障礙之治療。參見例如w〇〇3/〇8641〇及其中所納入之參考 文獻、及Proceedings 〇f National Academy 〇f (PNAS)，2001，98(8), 4717-4721 〇 另一選擇為，本文所提及之產生lipiiSDl抑制作用係指 延遲動脈粥樣硬化發作及/或減小其風險之治療_參見例如 201118085 J. Experimental Medicine, 2005, 202(4), 517-527 ° 另一選擇為，本文所提及之產生UpHSDl抑制作用係指 阿爾茨海默爾氏（Alzheimers)病症及/或神經退化性病症之 治療。 根據本發明該態樣之又一特徵，提供在需要該治療之溫 血動物（例如人類）中產生UpHSDl抑制作用之方法，其包 含向該動物投與有效量的式⑴化合物或其醫藥上可接受之 鹽。 式（I)化合物及其醫藥上可接受之鹽除可用於治療性藥物 外’亦可在開發及規範化活體外及活體内測試系統中用作 藥理學工具用以評價在實驗室動物（例如貓、狗、兔、 猴、大鼠及小鼠）中lipHSDl抑制劑之作用，以作為新穎治 療劑研究之一部分。 本文所述對11PHSD1之抑制可作為單獨療法來施用或除 本發明標的外，可涉及一或多種其他物質及/或治療。該 聯合治療法可借助同時、依序或單獨投與個別治療組份來 達成。同時治療可呈單一鍵劑或分離錠劑進行。舉例而 吕，可與11PHSD1抑制劑（尤其本發明nj3HSD1抑制劑）共 同投與之試劑可包括下列主要類別之治療劑： U胰島素及姨島素類似物； 2)促胰島素分泌劑，包括磺醯基脲（例如格列本脲 (glibenclamide)、格列吡嗪（giipizide))、膳食葡萄糖調節 劑（例如瑞格列奈（repaglinide)、那格列胺（nategUnide))、 高血糖素樣肽1激動劑（GLP1激動劑）（例如依澤那太 151338.doc 201118085 (exenatide)、利拉魯肽（iiragiutide》及二肽基肽酶Iv抑制劑 (DPP-IV抑制劑）； 3) 胰島素敏化劑，包括ppARy激動劑（例如吡格列_ (pioglitazone)及羅格列嗣（r〇siglitazone)); 4) 抑制肝臟葡萄糖排出之試劑（例如二甲雙胍）； 5) 經設計以減少自腸吸收葡萄糖之試劑（例如阿卡波糖 (acarbose))； 6) 經5又计以治療長期向血糖之併發症之試劑；例如酸 糖還原酶抑制劑； 7) 其他抗糖尿病試劑’包括磷酸酪胺酸磷酸酶抑制 劑、葡萄糖6-磷酸酶抑制劑、高血糖素受體拮抗劑、葡糖 激酶激活劑、糖原磷酸化酶抑制劑、果糖丨，6_二磷酸酶抑 制劑、麩醯胺酸：果糖-6-磷酸鹽醯胺轉移酶抑制劑； 8) 抗肥胖試劑（例如西布曲明（sibutramine)及奥利司他 (orlistat))； 9) 抗血脂異常試劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑（他、;丁 類（statins) ’ 例如普伐他；丁（pravast；atin)) ; ppARa 激動劑 (貝特類（fibrates) ’例如吉非貝齊（gemfibrozil));膽汁酸多 價螯合劑（考來稀胺（cholestyramine));膽固醇吸收抑制劑 (植物崔烷醇、合成抑制劑）；回腸膽汁酸吸收抑制劑 (IBATi)、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑及辂鹼酸及類似物（尼 亞新（niacin)及緩釋調配物）； 10) 抗高血壓劑，例如β阻斷劑（例如阿替洛爾 (atenolol)、普萘洛爾（inderal)) ; ACE抑制劑（例如賴諾普 151338.doc -45· 201118085 利（lisinopril));鈣拮抗劑（例如硝苯地平（nifedipine));血 管緊張素受體拮抗劑（例如坎地沙坦（candesartan))、α拮抗 劑及利尿劑（例如呋塞米（fur〇semide)、节噻嗔 (benzthiazide))； 11) 止血調節劑，例如抗血栓形成劑、纖維蛋白溶解劑 及抗血小板劑之激活劑；凝血酶拮抗劑；因子Xa抑制劑； 因子Vila抑制劑；抗血小板劑（例如阿司匹林（aspirin)、氯 «比格雷（clopidogrel));抗凝固劑（肝素及低分子量類似物、 水蛭素（hirudin))及華法林（warfarin); 12) 消炎劑，例如非類固醇消炎藥（例如阿司匹林）及類固 醇消炎劑（例如可的松）；及 13) 抑制腎臟重吸收葡萄糖之試劑（SGLT抑制劑）。 在上文其他醫藥組合物、製程、方法、用途及藥劑製造 特徵中，本文所述之本發明化合物之替代且較佳實施例亦 適用。 實例 現可藉由下列實例來闡釋本發明，其中除非另有說明， 否則： ⑴溫度係以攝氏度（。〇形式給出；在室溫或環境溫度 (RT)下（即在18t：至25t範圍内之田疮丁'血义 因門乏/皿度下）及在惰性氣體（例 如氬）之氣氛下實施作業； ⑼溶劑之蒸發係使用旋轉蒸發儀在減壓下（咖_4〇〇〇 Pa ; 4.5·30 mmHg)在最高6(rc之浴溫下實施； (iii)層析意指在矽膠上之急驟層析（FCC);
151338.doc *46- S 201118085 (iv)—般而言，在反應過程後實施tlc且所給出反應 間僅具有說明性； (V)產率僅出於闡釋目的而給出且不必為彼等可藉由費 心的製程研發所獲得者；若需要更多材料，則可重複製 備； (vi) NMR數據（】H)(若給出）呈主要診斷性質子之§值形 式，係以㈣於四甲基㈣（TMS)之百萬份數（ppm)形式給 出，且除非另有說明，否則係使用全氣代二甲基亞碌 (DMSO-d6)作為溶劑在3〇〇 MHz或4〇〇 MHz下（除非另有說 明）測定；峰的多樣性顯示如下：s，單峰；d ,雙峰； dd，兩個雙峰；dt，兩個三重峰；dm，兩個多重峰；【， 二重峰；q，四重峰；qn，五重峰；m，多重峰；心，寬； 附接至氧或氮之質子可產生極寬的峰（未報告 (vii) 化學符號具有其通常含義；使用SI單位及符號； (viii) 溶劑比率係以體積：體積（v/v)項給出； (ix) 以70電子伏特之電子能及化學電離（CI)模式使用直 接暴露探頭運行質譜（MS);其中藉由電子碰撞（EI)、快速 原子轟擊（FAB)或電噴射（ESP)來實現所指示電離；給出 m/z之值；通常，僅報告指示母核質量之離子； (X)下文或在上文製程部分中可使用下列縮寫：
Me 甲基 Et 乙基 DMF N，N-二曱基曱醯胺 DCM 二氣曱烷 151338.doc -47- 201118085 DME 1，2_—甲氧基乙烧 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 HATU 2-(3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基） -1，1，3,3-四曱基異脲鑌六氟磷酸鹽（乂） DMSO 二甲基亞碾 DIPEA 一異丙基乙基胺 Ac 乙醯基 BINAP 2,2’-雙（二苯基膦基^丨，^•聯萘 FCC 急驟管柱層析 sat. 飽和 aq. 水性 h 小時 實例1 4-環丁基-N-(5-羥基·2-金剛烷基）_2-[[(3S)-四氫呋喃-3-基] 胺基]嘧啶-5-甲酿胺
OH 在室溫及氮下將DIPEA溶液（0.265 mL, 1.52 mmol)添加 至（lS，4R)-4-胺基金剛烷-1-醇鹽酸鹽（85 mg，0.42 mmol)' (S)-4-環丁基-2-(四氫呋喃-3·基胺基）嘧啶-5-甲酸（中間體 151338.doc •48- 201118085 1 ’ 100 mg，0.38 mmol)及 HATU (173 mg，0.46 mmol)於 DMF( 1 ·5 mL)中之經攪拌懸浮液中。在室溫下將所得橙色 溶液授拌3 h。濃縮反應混合物並用EtOAc稀釋，並依次用 水及飽和鹽水洗滌。有機層經MgS04乾燥，過濾並蒸發， 得到粗產物。藉由FCC來純化粗產物，洗脫梯度為存於 EtOAc中之〇%至1〇〇/0 MeCm ,得到呈白色固體形式之標題 化合物（138 mg，88%) ; NMR (400 MHz) 1.31 (2H, d), 1.61 (4H, d), 1.67-1.80 (3H, m), 1.95 (7H, m), 2.12 (3H, m), 2.28 (2H, m), 3.54 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.87 (4H, m), 4.41 (2H, s), 7.56 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.15 (1H, s) ； m/z MH+=413 ; HPLC tR=1.56 min。 中間體1 (S)-4-環丁基_2-(四氫呋喃_3·基胺基）嘧啶_5_甲酸 Ο
將2 M NaOH水溶液（1_478 mL, 2.96 mmol)添加至存於 MeOH(10 mL)中之4·環丁基(四氫呋喃_3_基胺基）嘧啶_ 5-甲酸（S)·曱基醋（中間體2，410 mg, 1.48 mmol)中。在室 溫下將所得混合物攪拌16 h。濃縮反應混合物，用水稀釋 並用乙趟洗滌。用1 Μ擰檬酸水溶液酸化該水溶液。藉由 過渡收集所得沉澱’用水洗滌並在真空及5〇〇c下乾燥，得 到呈白色固體形式之標題化合物（25〇 mg，64%) ; 士 NMR 151338.doc
S •49- 201118085 (400 MHz) 1.75-1.90 (1H, m), 1.92-2.10 (2H, m), 2.24-2.45 (5H, m), 3.58-3.68 (1H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 3.85-4.〇5 (2H, m), 4.30-4.42 (1H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 7.97-8.15 (1H, m), 8.63-8.72 (1H, m), 8.85 (1H, s), 12.64 (1H, s)； m/z MH+=264 ; HPLC tR=1.49 min 〇 中間體2 4·環丁基-2_(四氫吱喃-3·基胺基）喊咬_5•甲酸（s)·甲基酯
將（S)-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽（274 mg, 2.22 mmol)添加至 存於THF (10 mL)中之4-環丁基-2-(甲基磺醯基）嘧啶_5_曱 酸曱基酯（中間體 3 ’ 400 mg，1.48 mmol)及 DIPEA (0.516 mL，2.96 mmol)中。在室溫下將所得溶液授拌16 h。將反 應混合物蒸發至乾燥，吸收於DCM中並依次用1 Μ檸檬 酸、飽和NaHC03及飽和鹽水洗滌。有機層經MgS04乾 燥，過濾並蒸發，得到呈油狀物形式之粗產物（410 mg)， 其未經進一步純化即使用；NMR (400 MHz) 1.75-1.77 (1H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 2.05-2.19 (3H, m), 2.20-2.38 (3H, d), 3.50-3.58 (1H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.77-3.84 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 8.00-8.12 (1H, m), 8.55-8.62 (1H, m)； m/z MH+=278 ; HPLC tR=2.01 min。 151338.doc •50- 201118085 t間體3 4-環丁基-2-(甲基磺醯基）嘧啶-5-甲酸甲基酯
將過硫酸氫鉀（31 g，50.4 mmol)逐份添加至存於乙腈（5〇 mL)及水（50 mL)中之4-環丁基-2-(甲硫基）〇密咬_5·曱酸甲基 酯（中間艘4 ’ 6 g，25.2 mmol)中。在室溫下將所得懸浮液 擾拌16 h。蒸發反應混合物。添加飽和NaHC03水溶液（2〇〇 mL)並用DCM萃取混合物。合併有機相並經MgS04乾燥， 過濾並蒸發，得到4·環丁基-2-(甲基磺醯基）嘧啶_5_曱酸甲 基酯（5.55 g，82%) ; 4 NMR (400 MHz) 1.87 (1H，m)，2.04 (1H, m), 2.36 (4H, m), 3.47 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.31 (1H, m), 9·23 (1H，s) ; m/z MH+=271 ; HPLC tR=2.20 min。 中間體4 4-環丁基-2-(甲硫基）嘧啶-5-甲酸曱基酯
在20°C下將2-甲基-2-硫代異脲硫酸鹽0.93 g，13.9 mmol)添加至存於DMF (10 mL)中之2-(環丁烷羰基）-3-(二
S 151338.doc 51 201118085 曱基胺基）丙烯酸（Z)-曱基酯（中間體5，2.6 g, 12.3 mm〇l) 及乙酸納（4.24 g, 51.7 mmol)中。在80°C下將所得溶液授 拌2 h。向經冷卻溶液中添加水。將反應混合物用£1〇入〇稀 釋並用水洗滌。有機層經MgS〇4乾燥，過濾並蒸發，得到 粗產物。藉由FCC來純化粗產物’洗脫梯度為存於異己烷 中之5%至3 0% EtOAc，得到呈白色固體形式之4環丁基_2_ (甲硫基）嘴咬-5-甲酸甲基醋（1.3〇 g, 44%); ^ NMR (400 MHz, CDC13) 1.86-1.94 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.26- 2.35 (2H, m), 2.41-2.51 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.35 (1H, qn), 8.86 (1H, s) ； m/z MH+=239 ； HPLC tR=2.75 min。 中間體5 2-(環丁院幾基）-3-(二甲基胺基）丙稀酸甲基酿
在至溫下將DMF二曱縮酸·（5.62 mL，42.3 mmol)—次性添 加至存於二噁烷（50 mL)中之3_環丁基_3_側氧基丙酸甲基 酯（5.5 g，35.2 mmol)中。在10(rc下將所得溶液攪拌4 h。 濃縮反應混合物並藉由FCC來純化所得粗產物，用59_8〇% EtOAc/異己烷洗脫，得到標題化合物（4 6〇匕62%);丨H NMR (400 mhz，CDC13) 1.72-1.82 (1H，m), 185·197 (1Η， m)，2.06-2.13 (2Η，m)，2.18-2.29 (2Η, m)，3.〇2 (6Η，s)， 151338.doc -52- 201118085 3.68-3.75 (1H, m)， [M+Na]+=234 ； HPLC 實例2 .73 (3H，s), 7.62 (1H, s) ; m/z 4=142 min。 4-私丁基以-(5-經基-2-金剛、户其、。 王烷基）-2-[[(3R)-四氫呋喃-3-基] 胺基]嘧啶-5-甲醯胺
標題化合物係以與實例1錮 丹it例1類似之方式自（1s，4r)_4胺基金 剛烧-i•醇鹽酸鹽及中間艘6進行製備·，ΐΗΝ·(柳MHz) 1.31 (2H’ d)，1.61 (4H，d)，1.67-1.80 (3H，m), 195 (7H，m)， 2.12 (3H，m)，2.28 (2H，m)，3 54 〇H，吨 3 72 (ih，吨 3_87 (4H，m)，4.41 (2H，s)，7.56 (1H，d)，7.96 (1H，d)，8.15 (1H, s) ； m/z MH+=413 ； HPLC tR=1.56 min 〇 中間體6 4-環丁基-2-[[(3R)-氧雜環戊_3·基]胺基]喷咬_5甲酸
將2 M NaOH水溶液（1.48 mL，2.96 _〇1)添加至存於 MeOH (10 mL)中之4·環丁基_2_(四氫呋淹·3_基胺基）嘴啶 £ 151338.doc -53· 201118085 -5-甲酸（R)·甲基酯（中間體7, 410mg，！ 48mm〇1)中並在室 溫下將所得溶液攪拌16 h，隨後在60°C下加熱6 h。濃縮反 應混合物’用水稀釋並用醚洗滌。用1 Μ檸檬酸水溶液酸 化水層。藉由過濾收集所得沉澱，用水洗滌並在真空及 50C下乾燥’得到呈白色固體形式之標題化合物（2 9〇 67%)； ]H NMR (400 MHz) 1.75-1.90 (lHj m), 1.92-2.10 (2H, m), 2.24-2.45 (5H, m), 3.58-3.68 (1H, m), 3.72-3.80 (1H，m)，3.85-4.05 (2H, m)，4.30-4.42 (1H, m)，4.45-4.60 (1H, m), 7.97-8.15 (1H, m), 8.63-8.72 (1H, m), 8.85 (1H, s)，12.64 (1H，s) ; m/z MH+=264 ; HPLC tR=l.48 min。 中間體7 4-環丁基-2-[[(3R)-氧雜環戊-3-基]胺基]喊咬_5_曱酸曱基酯
將4-甲基苯磺酸（R)-四氫。夫°南-3-胺（576 mg，2.22 mmol) 添加至存於THF (10 mL)中之4-環丁基-2-(曱基磺醯基）咕 咬-5-甲酸甲基醋（中間想3，400 mg, 1.48 mmol)及DIPEA (0.516 mL，2,96 mmol)中並在室溫下將所得溶液授拌16 h。將反應混合物蒸發至乾燥，將殘餘物吸收於dcm中並 依次用1 N檸檬酸水溶液、飽和NaHC〇3水溶液及飽和鹽水 洗滌。有機層經MgS〇4乾燥，過濾並蒸發，得到標題化合 物（410 mg，100%) ; NMR (400 MHz) 1.75-1.77 (1H, m), 151338.doc -54- 201118085 1.80-1.87 (1H, m), 2.05-2.19 (3H, m), 2.20-2.38 (3H, d), 3.50-3.58 (1H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.77-3.84 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 8.00-8.12 (1H, m), 8.55-8.62 (1H, m) ； m/z MH+=278 ; HPLC tR=2.00 min。 實例3 2-[(l-乙醯基-4-六氳吡啶基）胺基]-4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）嘧啶-5-甲醯胺
將1-乙酿基六氫"比咬-4-胺（339 mg, 2.38 mmol)添加至存 於丁腈（3 mL)中之4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-曱基 項酿基嘴咬-5-曱醯胺（400 mg, 0.95 mmol)中。將反應混合 物密封於微波管中。在微波反應器中將反應加熱至 150°C ’持續45分鐘並冷卻至室溫。將反應混合物蒸發至 乾無’重新溶於DCM中並用水洗條。藉由通過is〇 lute相分 離器來乾燥有機層並蒸發，得到淺黃色固體（459 mg)。藉 由製備型HPLC使用水（含有0.5% NH3)及MeCN之遞減極性 混合物作為洗脫液來純化粗產物，得到呈奶油狀固體形式 之標題化合物（105 mg，23%) ; !H NMR (400 MHz) 1.36 (5H, m), 1.58 (6H, m), 1.80 (12H, m), 2.00 (5H, m), 2.71 151338.doc •55- 201118085
(1H，m)，3.12 (1H，t)，3.42 (1H，m)，3.79 (lH，d) 3 91 (2H m)，4.25 (1H，d)，4.39 (1H，s)，7·25 (1H，s)，8 〇2 (1H d) 8.13 (1H，s) ; m/z MH+=482 ; HPLC tR=1.52 min ’ t間體8 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）_2_甲基磺釀基嘧啶_5_甲 醯胺 Ο
標題化合物係以與中間體3之合成類似之方式自中間體$ 進行製備，1H NMR (400 MHz，CDC13) 1.57十63 (2H，m)， 1.69-1.99 (15H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.17-2.23 (1H, m), 2.27-2.33 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.57 (1H, qn), 4.23-4.27 (1H, m), 6.43 (1H, d), 8.72 (1H, s) ； m/z MH+=420 ； HPLC tR= 1.75 min。 中間體9 4-環戊基·Ν-(5·羥基_2·金剛烷基）-2-甲基硫烷基嘧啶-5-曱 酿胺 Ο
OH 151338.doc -56- 201118085 標題化合物係以與實例1合成類似之方式自中間體1〇進
行製備；1H NMR (400 MHz，CDC13) 1.35-1.42 (1H，m)， 1.58-1.62 (2H，m)，1.65-1.72 (4H，m)，1.79-2.01 (12H，m) 2.16-2.21 (1H，m)，2.24-2.27 (2H，m)，2.5ό (3H，s)，3 51 (1H，quintet)，4.18-4.23 (1H, m)，5.92 (1H，d)，8·42 (1H s) ; m/z MH+=388 ; HPLC tR=2.20 min。 ’ 中間體10 4-環戊基-2-(曱硫基）嘧啶-5-甲酸
^'式f 2.61 ，br
標題化合物係以與中間體1之合成類似之 11進行製備；1H NMR (400 MHz，CDC13) m)，1.81-1.96 (4H，m)，2.00-2.10 (2H，m)， 4·13 (1H，qn), 9.00 (1H，s), 11.21 (1¾ MH+=239 ; HPLC tR=1.19 min。 中間體11 4-環戊基-2-(曱硫基）嘧啶-5-甲酸甲基酯 151338.doc
•57·
S 201118085 標題化合物係以與中間體4之合成類似之方式自中間體 12進行製備；】H NMR (400 MHz, CDC13) 1.67-1.72 (2H， m), 1.79-1.92 (4H, m), 1.99-2.05 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.99-4.09 (1H, m), 8.85 (1H, s) ； m/z MH+=253 ; HPLC tR=3.04 min。 中間體12 2-(環戊烷羰基）-3-(二甲基胺基）丙烯酸甲基酯 Ο Ο
在室溫下將DMF二曱縮醛（3.28 mL, 24.7 mmol)—次性添 加至存於1，4-二噁烷（40 mL)中之3-環戊基-3-側氧基丙酸甲 基酿（3.50 g，20.6 mmol)中。在100°c下將所得溶液攪拌4 h °务發反應混合物，得到粗產物。藉由pec來純化粗產 物’洗脫梯度為存於異己烷中之5〇%至8〇% Et〇Ac，得到 呈黃色油狀物形式之標題產物（4 5〇 g，97%) ; lH NMR (400 MHz) 1.45-1.73 (8H, m), 2.81-2.86 (1H, m)5 2.95 (6H,
s), 3.62 (3H，s)，7.57 (ih, s) ; m/z MH+=226 ; HPLC tR= 1 _66 min。 下歹]實例係以與貫例3類似之方式自適當胺及4環戊基 N (5 H2-金剛院基）·2·甲基續酿基嘴咬-5·甲酿胺（中間 體8)進行製備： 151338.doc •58- 201118085 結構
實例編號名稱 ^-NMR 對掌性 4 4-環戊基-N-(5- 】HNMR(400MHz) 羥基-2-金剛烷 1.31 (2H, d), 1.59 基)-2-[[(3R)-6- (6H, m), 1.76 (9H, 側氧基-3-六鼠 m), 2.01 (8H, m), 吡啶基]胺基]嘧 3.33 (2H, m), 3.42 啶-5-甲醯胺 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.89 (1H, m), 4.37 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.63 (1H, s), 8.04 (1H, d), 8.13 (1H, s) 對掌性 5 4-環戍基-2_ 】H NMR (400 MHz) [(1，1-二側氧基 1.32 (2H,d), 1.60 硫雜環戊-3-基） (6H, m), 1.86 (13H, 胺基]-N-(5-羥 m),2.21 (lH,m), 基-2-金剛烷基） 2.45 (1H, m), 2.99 嘴咬-5-曱醯胺 (lH，m), 3.18(1H, m), 3.42 (3H, m), 3.90 (1H, m), 4.38 (1H, s), 4.59 (lH,m), 7.71 (1H, d), 8.09 (lH,d), 8.18 (1H, s) 對掌性 6 4-環戊基-N-(5- lH NMR (400 MHz) 羥基-2-金剛烷 1.31 (2H, d), 1.54 基)-2-[[(lS，2R)- (9H,m), 1.76 (10H, 2-羥基環戊基] m), 1.96 (6H, m), 胺基]嘧啶- 3.42 (1H, m), 3.89 5-甲 (lH,m), 3.97(1H, 醯胺 m), 4.06 (1H, s), 4.38 (1H, s), 4.68 (1H, s), m/z MH+=475 ； HPLC tR=1.67 min。 m/z MH+=441 ； HPLC tR=1.88 min。
LCMS m/z MH+=454 ； HPLC tR=1.54 min。 151338.doc -59- 201118085
對掌性8
4-環戊基-N-(5- 6.44 (1H, s), 8.03 (lH,d)，8.13(lH，s) 'HNMR(400MHz) m/z 羥基-2-金剛烷 1.31 (2H，m)，1.59 MH+=441 基 >2-[[(2S)-四 (7H, m), 1.85 (16H, HPLC 氫呋喃-2-基]曱 m), 3.28 (1H, m), tR=1.94 基胺基]嘧啶-5- 3.40 (2H, m), 3.60 min ° 曱醯胺 (1H, q), 3.75 (1H, 4-環戊基-N-(5- q), 3.88 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.38 (1H, s), 7.21 (1H, s), 8.02 (1H, d), 8.11 (1H, s) 1H NMR (400 MHz) m/z 經基-2-金剛院 1.11 (3H,d), 1.38 M+=415 ； 基)-2-[[(2R)-2- (2H, d), 1.64 (6H, HPLC 羥基丙基]胺基] m), 1.83 (8H, m), tR=1.62 嘧啶-5-曱醯胺 2.03 (5H, m), 3.30 min 〇 4-環戊基-2-[[2- (2H, m), 3.49 (1H, m), 3.85 (1H, m), 3.95 (lH,m), 4.45 (1H, s), 4.71 (1H, d), 7.16 (1H, s), 8.08 (lH,d), 8.18 (1H, s) 'H NMR (400 MHz) m/z (二曱基胺基)- 1.31 (2H, d), 1.58 MHM42 2-側氧基-乙基] (6H,m), 1.76 (8H, HPLC 胺基]-N-(5-羥 m), 1.96 (5H,m), tR=1.58 基-2-金剛烷基） 2.82 (3H, s), 3.01 min ° 嘴咬-5-曱醢胺 (3HS s)5 3.42 (1H, m), 3.89 (1H, m), 151338.doc -60- 201118085
對掌性10
對掌性11
對掌性12 4.07 (2H, d), 4.37 (1H, s), 7.09 (1H, s), 8.07 (lH,d), 8.12 (1H, s) 4-環戊基-N-(5- ’HNMR^OOMHz) m/z 羥基-2-金剛烷 1.31 (2H, d), 1.58 MHM15 ; 基)-2-(2-甲氧基 (6H, m), 1.76 (8H, HPLC 乙基胺基)嘧啶- m), 1.97 (5H, m), tR=1.83 5-甲醯胺 3.26 (7H, m)5 3.41 (lH,m),3.89(lH, m), 4.38 (1H, s), 7.19 (lH,s), 8.02 (1H, d), 8.12 (1H, s) min。 4-環戊基-N-(5- 'H NMR (400 MHz) m/z 羥基-2-金剛烷 1.31 (2H,d), 1.57 MH+=441 ； 基)-2-[[(2R)-四 (7H, m), 1.85 (16H, HPLC 氫呋喃_2_基]曱 m), 3.27 (1H, m), tR=1.95 基胺基]0^咬-5- 3.40 (2H，m)，3.60 min ° 曱醯胺 (1H, q), 3.75 (1H, q), 3.88 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.37 (1H, s), 7.21 (1H, s), 8.01 (lH,d)，8.11 (1H, s) 4-環戊基·Ν-(5- 'H NMR (400 MHz) m/z 羥基-2-金剛烷 1.04 (3H, d), 1.31 MH+=415 ； 基)-2-[[(2S)-2- (2H, d), 1.57 (6H, HPLC 羥基丙基]胺基] m), 1.76 (8H, m), tR=1.62 嘧啶-5-甲醯胺 1.97 (5H,m),3.23 (2H,ra)5 3.42 (lH, m), 3.78 (1H, m), min ° 151338.doc -61 - 201118085
對掌性13
對掌性14
對掌性15(來自 13) 中間體 4-壤戍基-1^-(5· 3.88 (lH,m), 4.37 (1H, s), 4.64 (1H, d), 7.08 (1H, s), 8.01 (lH,d), 8.12 (1H, s) 'HNMR(400MHz) m/z 羥基-2-金剛烷 1.38 (2H,d), 1.65 MH+=440 ； 基)-2-[[(3S)-2- (6H, m), 1.82 (8H, HPLC 側氧基。比洛咬- m), 2.06 (6H, m), tR=1.34 3-基]胺基]嘧 2.38 (1H, m), 3.28 min。 啶-5-曱醯胺 (3H, m), 3.47 (1H, 4-環戊基-N-(5- m), 3.96 (1H, m), 4.45 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.77 (1H, s), 8.13 (1H, d), 8.18 (1H, s) 'HNMR(400 MHz) m/z 羥基-2-金剛烷 1.31 (2H,d), 1.58 MH+=454 ； 基)-2-[[(3R)-5- (7H, m), 1.76 (9H, HPLC 側氧基吼略啶- m), 1.96 (7H, m), tR=l_49 3-基]曱基胺基] 2.21 (1H, m), 2.65 min e 嘧啶-5-甲醯胺 (1H, m), 3.01 (1H, 2-[[(3R)-l-乙醯 m), 3.42 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.38 (1H, s), 7.45 (2H, s), 8.03 (1H, d), 8.12 (1H, s) 'H NMR (400 MHz) m/z 基0比洛咬-3-基] 1.31 (2H, d), 1.59 MHM68 ； 胺基]-4-環戊 (6H, m), 1.77 (8H, HPLC 基-N-(5-經基-2· m), 1.96 (9H, m), tR=1.62 金剛统基)嘴淀- 2.13 (lH,m), 3.28 min。 151338.doc -62· 201118085 5-甲醯胺 （2H，m),3.44(2H， m), 3.65(1 H, m), 3.89 (1H, m), 4.36 (2H, m), 7.54 (1H, d), 8.04 (1H, d), 8.16 (lH,d)
4- 環戍基~N-(5-羥基-2-金剛烷 基)-2-[(l-甲基- 5- 側氧基-°比p各 咬-3-基)胺基] 嘴咬-5-曱醯胺 'H NMR (400 MHz) 1.29-1.35 (2H,m), 1.53-1.64 (7H, m), 1.67-2.09 (12H, m), 2.31 (1H, dd),2.61 (1H, dd), 2.71 (3H, s), 3.24 (1H, dd), 3.38-3.46 (1H, m), 3.67 (1H, dd), 3.85-3.92 (1H, m), 4.34-4.44 (1H, m), 4.39 (1H, s), 7.59-7.65 (lH,m), 8.01-8.08 (lH,d),8.16(lH, s) m/z MHM54 ; HPLC tR=1.50 min
4-環戊基-2-[(l-乙基-5-側氧基_ 0比洛咬-3-基)胺 基]-N-(5-羥基-2-金剛烷基)嘧 啶-5-曱醯胺 'H NMR (400 MHz) 1.00 (3H,t), 1.31-1.39 (2H, m), 1.53-1.64 (7H, m), 1.68-2.08 (12H, m), 2.35 (1H, dd), 2.63 (1H, dd), 3.16-3.30 (3H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.69 (1H, dd), 3.87-3.91 (1H, m), m/z MH+=468 ； HPLC tR=1.61 min 151338.doc -63- 201118085 4.38 (1H, s), 4.39-4.48 (lH,m), 7.60-7.68 (1H, m), 8.04-8.08 (lH,m), 8.16 (1H, s)
對掌性18(來自 中間體 15) 4-環戊基-N-(5- lHNMR(400MHz, m/z 羥基-2-金剛烷 DMSO)S 1.31 1^11^=468:
基)-2-[[(2R)-l- (2H, d), 1.49-1.65 HPLC 曱基-5-側氧基-(6H，m), 1.65-2.04 tR=l .53 吡咯啶-2-基]甲（15H, m)，2.06-2.15 min。 基胺基]嘧啶-5- (lH,m)，2.15-2.28 曱醯胺 （1H，m)，2.75 (3H， s), 3.34-3.50 (2H, m), 3.62 (2H, dd), 3.84-3.93 (1H, m), 4.37 (1H, s), 7.46 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.13 (lH，s)。 中間體13 l-[(3R)-3-胺基。比咯啶-1-基]乙酮
NH2.HCI 在0°C下將N-[(3R)-1-乙醯基吡咯啶-3-基]胺基曱酸第三 丁基酯（中間體 14，90 g，0.39 mol)添加至HCl/MeOH (1 L) 中並在室溫下將反應混合物攪拌3 h。濃縮反應混合物並 用乙醚洗滌殘餘物，得到標題化合物（55 g，85%) ; iH NMR (300 MHz, MeOD) 2.12 (3H, m), 2.18-2.48 (2H, m), 151338.doc -64- 201118085 3.56-3.79 (4H, m)，3.92-3.96 (1H，m);無質量離子；HPLC tR=2.78 min。 中間體14 N-[(3R)-1-乙醯基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
㈡、Boc 在0°C下向N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯（90 g，0.483 mol)於 DCM (0_8 L)中之溶液中添加 NEt3 (97.8 g， 0.966 mol)及乙酷氯（75.8 g，0.966 mol)。將反應混合物攪 拌3 h，然後用飽和鹽水淬滅並用DCM萃取水層。合併的 有機層經MgS04乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物（110 g，99%);無質量離子；HPLC tR=0.79 min。 中間體15 (5R)-5-(胺基曱基）-1-曱基-吡咯啶-2-酮
向重氮基-[[(2R)-1-曱基-5-側氧基吼咯啶-2-基]曱基]氮 烷化物（中間體 16，80 g，0.519 mol)於MeOH (800 mL)中之 溶液中添加10% Pd/C (8 g)。在室溫下將反應攪拌14小 時。過濾混合物並濃縮濾液。藉由FCC來純化殘餘物，用 151338.doc -65- 201118085 2.5-10% MeOH/DCM洗脫，得到標題化合物（a g，64%) H NMR (400 MHz, CDC13) 1.65-2.28 (4H, m), 2.66-2.76 (5H，m)，3.37-3.38 (1H，m) ; m/z MH+=129。 中間體16 重氮基-[[(2R)-1-曱基-5-側氧基。比咯啶_2_基]曱基]氮烷化物
在室溫下向甲續酸[(2R)-1-甲基-5-側氧基比略咬_2-基] 甲基酯（中間體 17，160 g, 0.773 mol)於 10:1 THF:H2〇 (1.6 L)中之溶液中添加NaN3 (100 g，1·55 mol)。在80°C下將反 應攪拌16 h，然後用2 N NaOH水溶液將反應混合物調節至 pH 11並用DCM萃取。有機相經NajO4乾燥並濃縮。藉由 FCC來純化殘餘物，用30:1 DCM:MeOH洗脫，得到呈黃色 油狀物形式之標題化合物（80 g，67%) ; m/z MH+= 155。 中間體17 曱磺酸[(2R)-1·曱基-5-側氧基°比咯啶-2-基]曱基酯
在〇°C下經30分鐘向（5R)-5-(羥基曱基）-1-曱基°比咯啶-2-酮（中間體 18，130 g，1.01 mol)及NEt3 (202 g，2.02 mol)於 DCM (1·3 L)中之溶液中逐滴添加MsCl (116 g，1.01 m〇i)。 151338.doc • 66 - 201118085 在室溫下將反應混合物攪拌3 h，然後用水稀釋反應混合 物並用DCM萃取。有機層經Na2S04乾燥並濃縮，得到標題 化合物（160 g，76%) ; m/z M+=207。 中間體18 (5R)-5-(羥基曱基）-1-甲基吼咯啶_2_酮
在〇°C下經1 h向（2R)-1-曱基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸曱 基酯（中間體19，180 g，1.15 mol)於MeOH (1,8 L)中之溶液 中逐份添加NaBH4 (87 g，2.29 mol)。在室溫下將反應混合 物攪拌3 h，然後濃縮反應混合物並用1 〇〇 mL 1 N HC1水溶 液稀釋殘餘物並用DCM萃取。有機層經Na2S04乾燥並濃 縮，得到標題化合物（130 g，88%) ; 4 NMR (400 MHz, CDC13) 1.58-2.08 (4H, m), 2.44-2.47 (3H, m), 3.18-3.23 (2H，m)，3.40-3.44 (1H，m)，4.35 (1H，s)。 中間體19 (2R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2·曱酸甲基酯
在室溫下向（2R)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲基酯（中間體 20 ’ 260 g，1.82 mol)及 K2C03 (501 g，3.64 mol)於 CH3CN 151338.doc ·67· 201118085 (2.5 L)中之溶液中逐滴添加CH3I (775 g，5.46 mol)。在 80°C下將反應攪拌72 h，然後過濾混合物並濃縮渡液。用 200 mL水稀釋殘餘物並用DCM萃取。有機相經Na2S04乾 燥並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之標題化合物（1g， 63%) ； *H NMR (400 MHz, CDC13) 1.98-2.01 (1H, m), 2.27- 2.37 (3H, m), 2.75 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.03-4.06 (1H, m) ; m/z MH+=1 58。 中間體20 (2R)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲基酯
H Os 在〇°C下經1 h向（2R)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（250 g，1.92 mol)於MeOH (2 L)中之溶液中逐滴添加SOCl2 (210 mL， 2.51 mol)。在室溫下將反應混合物攪拌16 h。濃縮反應混 合物，得到標題化合物（260 g，94%);NMR (400 MHz， CDC13) 2.19-2.49 (4H, m)3 3.62-3.80 (4H, m), 4.24-4.26 (1H, m)，6.73 (1H, s)。 實例19 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-5-側氧基吡咯 啶-3-基]曱基胺基]嘧啶_5-曱醯胺
151338.doc -68 - 201118085 將（S)-4·(胺基甲基）吡咯咬_2_酮（中間體21，163 mg， 1.43 mmol)添加至存於丁猜（3 mL)中之4 -環戊基_N-(5-經 基-2-金剛烷基）-2-甲基磺趨基痛咬·5-甲酿胺（中間體8， 600 mg，1.43 mmol)中。在微波反應器中將反應混合物在 1 5 0t下加熱1 h並冷卻至室溫。濃縮反應混合物，然後將 殘餘物吸收於DCM中’用水洗蘇並藉由通過isolute相分離 器來乾燥有機層並濃縮。藉由FCC來純化粗產物，用0-40% MeOH/EtOAc洗脫，得到呈白色固體形式之標題化合 物（500 mg，77%);NMR (400 MHz) 1.30-1.33 (2H，m), 1.54-1.63 (6H, m), 1.71-1.93 (8H, m), 1.96-2.12 (6H, m), 2.18-2.24 (1H, m), 2.64-2.73 (1H, m), 3.02 -3.09 (1H, m), 3.33-3.44 (3H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 4.41 (1H, s), 7.44-7.52 (2H, m), 8.03-8.06 (1H, m), 8.12 (1H，s) ; m/z MH+=454 ; HPLC tR=1.39 min。 中間趙21 (4S)-4-(胺基甲基）《»比洛咬-2-酮 厂nh2
0 B 在-65°C下經15分鐘將Na (9,0 g，0.3 9 mol)逐份添加至液 體NH3 (25 0 mL)中。在-65°C下經1 h逐滴添加存於THF (250 ml)中之（4S)-4-(胺基甲基小苯基乙基]吼咯 啶-2-酮（中間體22 ’ 28.5 g，0.13 m〇l)。在-60。(：下將混合物 «<% 151338.doc •69· 201118085
攪拌2 h且然後將溫度緩慢升高至並攪拌4 h。用MeOH 淬滅反應並用DCM稀釋。藉由FCC來純化混合物，用2.5-20% MeOH/DCM洗脫，得到標題化合物（7.9 g，53%); 4 NMR (400 MHz, CDC13) 1.32 (2H, s), 2.00-2.06 (1H, m), 2.36-2.52 (2H, m), 2.70-2.79 (2H, m), 3.07-3.12 (1H, m), 3.43-3.51 (1H，m)，6.02 (1H, s) ; m/z MH+=115 ; HPLC tR=4.87 min 〇 中間體22
(4S)-4-(胺基.曱基）-l-[(lR)-l·苯基乙基]n比π各咬-2-酿I
NH2 向（3R)-5-側氧基-1-[(1R)-1-苯基乙基]"比咯啶-3-曱腈（中 間想 23 ’ 6.0 g，28.0 mmol)、ΝΗ3·Η2〇 (30 mL)及 Raney-Ni (5.0 g)於MeOH (170 mL)中之溶液中鼓入H2氣且然後在H2 氣氛（40 pSi)及室溫下將混合物攪拌2 h。過濾混合物並濃 縮濾液，得到呈無色油狀物形式之標題化合物（6.1 g, 100%) ’其未經進一步純化即使用。 中間體23 (3R)-5-側氧基苯基乙基]。比咯啶-3-甲腈 151338.doc •70- 201118085
在〇°C下向（3R)-5-側氧基-1-[(1R)-1-苯基乙基]。比咯啶-3-曱醯胺（中間體24，粗製，若純淨為0.99 mol)於DCM (2.5 L)中之溶液中添加NaHC03 (249.5 g，2·97 mol)及三氟乙酸 酐（415.8 g，1.98 mol)。在0°C下將反應混合物攪拌4 h且然 後升溫至室溫並攪拌14 h。過濾混合物並濃縮濾液，然後 藉由FCC來純化，用20-50% EtOAc/異己烷洗脫，得到呈 白色固體形式之標題化合物（81 g，38%) ; 4 NMR (400 MHz, CDC13) 1.57 (3H, d), 2.72-2.83 (2H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 5.47-5.54 (1H, m)，7.26-7.37 (5H，m)。 中間體24 (3R)-5-側氧基-1-[(1R)-1·苯基乙基]吡咯啶-3-甲醯胺
在〇°C下將（3R)-5-側氧基-1-[(1R)-1-苯基乙基]。比咯啶-3- 151338.doc •71 - 201118085 甲酸（中間體25，230 g，0.99 mol)及羰基二咪唑（193 g 1.18 mol)於THF (1.5 L)中之溶液攪拌15分鐘。在下經 30分鐘添加NHs/THF飽和溶液（1.〇 在〇t下將反應2 合物攪拌4 h，然後過濾並濃縮濾液，得到標題化合物作 為粗產物’其未經進一步純化即直接使用。 中間體25 (3R)-5-側氧基苯基乙基]0比咯啶_3曱酸
在 120°C 下將 2-亞甲基丁二酸（5〇〇 g，3.85 mol)及（R)-；i-本基乙胺（465.4 g，3_85 mol)於ι，3-二曱基_2-咪唾琳酮（700 mL)中之混合物攪拌14 h。添加水（2 L)並過濾混合物。將 所收集固體自丙-2-醇重結晶3次，得到標題化合物（264 g， 3 0%) ° 實例20 N-(5-經基-2-金剛烧基）-4-異丙基-2-[[(3S)-四氫吱喊_3_基] 胺基]嘧啶-5-甲醯胺
Η 151338.doc •72· 201118085 將（S)-四氫β夫喃-3-胺鹽酸鹽（229 mg, 1.85 mmol)、 DIPEA (0.392 mL, 2.25 mmol)及N-(5-經基-2-金岡J 烧基）-2-甲基磺醯基-4-丙-2-基嘧啶-5-甲醯胺（中間體26，442.9 mg， 1.13 mmol)懸浮於THF (20 mL)中並在微波反應器中將反應 混合物在l〇〇°C下加熱12 h且然後冷卻至室溫。將反應混 合物濃縮並吸收於DCM中，然後依次用飽和NaHC03水溶 液及水洗滌。有機層經MgS04乾燥，過濾並濃縮。藉由製 備型HPLC來純化所得粗產物，得到呈白色固體形式之標 題化合物（185 mg，41%) ; 4 NMR (400 MHz) 1.13 (6H，d)， 1.31 (2H，d), 1.58 -1.63 (4H，m)，1.70 (2H，d)，1.86-1.95 (2H, m), 1.98 (1H, s), 2.03 (2H, s), 2.11-2.16 (1H, m), 3.52 (1H, q), 3.68-3.73 (1H, m), 3.82 (1H, q), 3.86-3.91 (2H, m), 4.34-4.41 (2H, m), 7.50 (1H, br s), 8.05 (1H, d), 8.16 (1H, s) ; m/z MH+=401 ; HPLC tR=1.58 min。 中間體26 N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-曱基磺醯基-4-丙-2-基嘧啶-5-曱 醯胺
在〇C下將3-氯過氧化苯甲酸（1.82 g，7.38 mmol)添加至 存於DCM (200 mL)中之Ν·(5-羥基-2-金剛烷基）-2-甲基硫 151338.doc •73- 201118085 烷基-4-丙-2-基嘧啶-5-曱醯胺（中間體27，1.05 g，2.90 mmol)中。在室溫下將所得溶液攪拌24 h。用DCM稀釋反 應混合物，並依次用飽和NaHC03水溶液及飽和鹽水洗 滌。濃縮有機層，得到標題化合物（1.08 g，94%) ; 4 NMR (400 MHz) 1.24 (6H, d), 1.36 (2H, d), 1.62-1.66 (4H, m), 1.72-1.75 (2H, m), 1.86 (2H, d), 1.99 (1H, s), 2.07 (2H, s), 3.26-3.34 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.99-4.03 (1H, m), 8.60 (1H, d), 8.88 (1H, s) ； m/z [M-H]'=392 ； HPLC tR=1.90 中間體27 N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-曱基硫烷基-4-丙-2-基嘧啶-5-甲 酿胺
將 HATU (4.20 g，11.05 mmol)添加至存於 DMF (50 mL) 中之4-異丙基-2-(甲硫基）嘧啶-5-曱酸（中間體28，1.89 g, 8.91 mmol)及 DIPEA (3· 10 mL，17.8 mmol)中。在室溫下將 所得溶液攪拌30分鐘。添加4-胺基金剛烷-1-醇鹽酸鹽 (2.21 g, 10.9 mmol)並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物 濃縮，吸收於EtOAc (150 mL)中並依次用飽和NaHC03水 溶液、水及飽和鹽水洗滌。有機層經MgS04乾燥，過濾並 151338.doc -74- 201118085 浪縮’付到粗產物。藉由FCC來純化粗產物，用〇·5% MeOH/DCM洗脫，得到標題化合物（2 67 g，83%);巾nmr (400 MHz) 1.18 (6H, d), 1.33 (2H, d), 1.60 (3H, s), 1.64 (lH,s), 1.70-1.73 (2H, m)s L89 (2h, d)5 1.98 (1H, s), 2.04 (2H, s), 2.53 (3H, s), 3.27 (lH,q), 3.92-3.97 (1H, m), 4.40 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.43 (1H, s) ； m/z MH+=362 ； HPLC tR=l .89 min。 中間體28 4-異丙基-2-(甲硫基）嘴。定_5_曱酸
OH
將4-異丙基-2-(曱硫基）嘧啶_5_甲酸乙基酯（中間體29， 2.57 g，10.7 mmol)溶於MeOH (100 mL)中並添加 21 mL 2 Μ
NaOH水溶液。在室溫下將所得溶液擾摔4 h。將反應混合 物濃縮，吸收於水中並用EtOAc洗滌。用檸檬酸酸化水 層’並濾出固體並乾燥，得到呈白色固體形式之標題化合 物（1.89 g，83%) ; NMR (400 ΜΗζ) 1·19 (6H，d)，2.55 (3H, s), 3.29 (lH,br s), 3.90-3.97 (1H, m), 8.86 (1H, s)； m/z [M-H]'=211 ； HPLC tR=0.77 min 〇 中間體29 4-異丙基-2-(曱硫基）嘧啶-5-曱酸乙基酯
S 151338.doc -75- 201118085
在室溫下將曱基異硫脲半硫酸鹽（Methyl carbamimidothioate hemisulfate) (46.7 g，167 mmol)添加至 存於DMF (300 mL)中之2_((二曱基胺基）亞曱基）_4_甲基·3_ 側氧基戊酸（Ζ)-乙基酯（中間體30，35.9 g，168 mmol)及乙 酸鈉（17.4 g，212 mmol)中。在80。(：下將所得溶液攪拌4 h。將反應混合物濃縮並吸收於EtOAc (3 00 mL)中，然後 用水洗滌。有機層經MgSCU乾燥，過濾並濃縮，得到粗產 物。添加水（250 mL)並在室溫下將混合物攪拌！小時，獲 得結晶固體》濾出固體並用水洗滌（100 mL)且然後乾燥， 得到呈白色固體形式之標題化合物（28.4 g, 70%) ; NMR (400 MHz) 1.20 (6H, d), 1.31 (3H, t), 2.56 (3H, s), 3.78-3.85 (1H, m), 4.31 (2H, q)} 8.86 (1H, s) ； m/z MH+=241 ； HPLC tR=2_79 min o 中間體30 2·((—甲基胺基）亞甲基）-4-甲基_3_側氧基戊酸乙基酯 Ο 〇
151338.doc -76 - 201118085
在室溫下將DMF二曱縮醛（30.3 mL，227.6 mmol)—次性 添加至存於1，4-二"惡烧（150 mL)中之4-甲基-3-側氧基戊酸 乙基酯（30 g’ 189.6 mmol)中並在100。〇下將所得溶液攪拌* h。蒸發反應混合物，得到標題化合物（36 g，89%) ; 4 NMR (400 MHz) 0.95 (6H, d), 1.20 (3H, t), 2.75-3.05 (6H m)，3.10-3.17 (1H，m)，4.10 (2H，q)，7.55 (1H，s)。 實例21 N-(5-羥基-2-金剛烷基）-4·異丙基_2_[[(3R)_四氫呋喃_3_基] 胺基]嘧啶-5-甲醯胺
標題化合物係以與實例20類似之方式自Ν·(5_羥基_2·金 剛烷基）-2-甲基磺醯基-4-丙-2-基嘧啶甲醯胺（中間體26) 及4·甲基苯磺酸（R)_四氫呋喃_3•胺進行製備；咕 (400 MHz) 1.13 (6H, d)5 1.31 (2H, d), l.6〇 (3H> s)? J 63 (1H, s)5 1.69-1.72 (2H, m)5 1.86-1.95 (2H, m), !.98 (1H, s)? 2.02 (2H，S)，2.09-2.18 (1H，m)，3.53 (1H，dd)，3·68_3 73 (1H, m), 3.82 (1H, q), 3.86-3.91 (2Hi m), 4.34-4.39 (2H 叫 7 51 (1H, ^ S)，8 05 (1H，d)，(1H，s) ; _ MH+=401 ; HPLC tR=l_58 min。 實例22 ΝΑ經12-金剛烧基）_2_[[(3R)·氧雜環戊基]胺基]_4_ 151338.doc •77-
S 201118085
將 HATU (686 mg，1.80 mmol)添加至存於 DMF (i〇 mL) 中之（R)-2-(四氫呋喃·3·基胺基）_4_(三氟甲基）嘧啶_5-甲酸 (中間體Μ，500 mg，1·80 mmol)及DIPEA (0·63 mL，3.61 mmol)中。在室溫下將所得溶液攪拌μ分鐘，添加4胺基 金剛烷-1-醇鹽酸鹽（441 mg，2.16 mmol)並繼續攪拌16 h。 將反應混合物吸收於乙酸乙酯中’並用水及飽和鹽水洗 滌，經MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。用EtOAc研磨所得殘餘 物，得到呈白色固體形式之標題化合物（45〇 mg，58%) ; 4 NMR (400 MHz) 1.30-1.37 (2H, m), 1.57-1.65 (4H, m) 1.67-1.73 (2H，m)，1.82-1.90 (3H，m)，1.91-2.01 (3H，m) 2.15-2.20 (1H，m)，3.53-3.56 (1H，m)，3.69-3.74 (1H，m) 3,81-3.92 (3H，m)，4.33-4.45 (1H，m)，4.39 (1H，s)，8.23_ 8.37 (2H, m), 8.50 (1H, s) ； m/z MH+=427 ； HPLC tR=l 57 min 0
中間鱧M (R)-2-(四氫呋喃_3_基胺基）·4_(三氟甲基）嘧啶_5-曱酸 Ο
F
151338.doc -78- S 201118085 將氫氧化鈉（17.7 mL，35.3 mmol)添加至存於MeOH (50 mL)中之2-(四氫吱味-3-基胺基）-4-(三氟甲基）喷咬_5-甲酸 (R)- f基酯（辛間體32，4.9 g，16.8 mmol)中並在室溫下將 所得溶液攪拌16 h。將反應混合物部分蒸發，用水稀釋並 用1 Μ擰檬酸酸化至約pH 3。濾出所得沉澱，用水洗滌並 在南真空及50°C下乾燥，得到呈白色固體形式之產物（3.67 g, 78%) ； lU NMR (400 MHz) 1.86-1.98 (1H, m), 2.11-2.20 (1H, m), 3.53-3.60 (1H, m), 3.69-3.74 (1H, m), 3.81-3.86 (2H, m), 4.41-4.48 (1H, m), 8.63-8.74 (1H, m), 8.82-8.91 (1H，m) ; m/z MH+=278 ; HPLC tR=l_42 min。 中間醴32 2-(四虱吱喃-3-基胺基）_4_(三氟曱基）喷咬_5_曱酸（r)甲基酯
將4-曱基苯磺酸（R)-四氫呋喃_3_胺（4 96 g，19 12 mm〇l) 添加至存於THF (40 mL)中之2-氣-4-(三氟曱基）嘧啶-5·曱 酸甲基酿（自市面購得’ 4.6 g，19」mmolaDIPEA (666 mL，38.2 mmol)中並在室溫下將所得懸浮液攪拌16 h。將 反應混合物濃縮並吸收於DCM中，然後依次用丨N擰檬 酸、飽和NaHC〇3水溶液及飽和鹽水洗滌。有機層經 MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。藉由Fcc來純化所得粗製混合 151338.doc -79· 201118085
物’用20-50% EtOAc/異己烷洗脫，得到呈淺黃色固體形 式之標題化合物（4·9g，88%);1HNMR(400 MHz)1.91-199 (1H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 3.59-3.63 (1H, m), 3.71-3·77 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.89-3.93 (2H, m), 4.47-4.51 (1H? m), 8.44 (1H, s), 8.85 (1H, s) ； m/z MH+=292 ； HPLC tn.Mmin。 實例23 N_(5-羥基·2·金剛烷基）_2-[[(3S)-氧雜環戊-3_基]胺基]_4_ (三氟甲基）嘧啶-5-甲醯胺
標題化合物係以與實例22類似之方式自中間體33進行製 備；1H NMR (400 MHz) (2H，⑷，i 57 l 65 (4H， m), 1.67-1.73 (2H, m), 1.82-1.90 (3H, m), 1.91-2.01 〇H, m), 2.15-2.20 (1H, m), 3.53-3.56 〇H5 m), 3.69-3.74 (1H, m), 3.81-3.92 (3H, m), 4.33 -4.45 (1H, m), 4.39 (1H, s), 8.37 (2H, m), 8.50 (1H, s) ; m/z MH+=427 ； HPLC tR= 1.56 min。 中間體33 (S)_2-(四氫呋喘·3_基胺基）_4_(三氣甲基）嘧啶_5_曱酸 151338.doc • 80- 201118085
將氮氧化納（15.90 mL，31.73 mmol)添加至存於MeOH (40 mL)中之2-(四氫咬喃_3_基胺基）_4_(三氟甲基）嘴啶-% 甲酸⑻·曱基酿（中間體34，4 4 g，15」匪。〇中並在室溫 下將所知冷液攪拌16 h。濃縮反應部分，用水稀釋並用工 M#樣g夂水,容液酸化。遽出所得沉殿，用水洗務並在高真 空及5〇C下乾燥’得到標題化合物（3.3 g，80%广4麵尺 (400 MHz) 1.86-1.98 (1H, m)5 2.1 1-2.20 (1H, m), 3.53-3.60 (1H, m), 3.69-3.74 (1H, m), 3.81-3.86 (2H, m), 4.41-4.48 (1H，m)，8.63_8_74 (1H，咕 8 82 8 9i (ih,叫；_ MH+=278 ; HPLC tR=l.4l min。 中間體34 2 (四氣咬喃_3_基胺基(三氟甲基）瘦咬甲酸⑻_甲基酯
將（S)-四氮咬喊_3·胺鹽酸鹽（2 3丨笆，18 7爪爪❶丨）添加至存 於THF (30 mL)中之2-氣_4·(三氟曱基）响咬_5_曱酸曱基酯 (自市面購得 ’ 3·0 g，12·5 mmol)及 DIPEA (4.34 mL，24.9 mmol)並在室溫下將所得懸泳液攪拌i6匕。將反應混合物 151338.doc 201118085 濃縮，吸收於DCM中並依次用丨N檸檬酸水溶液、飽和 NaHC〇3水溶液及飽和鹽水洗滌。有機層經MgS〇4乾燥， 過濾並濃縮，得到粗產物，藉由FCC來純化粗產物，用刊 50% EtOAc/異己烷洗脫，得到標題化合物（3 3 g，91%); lU NMR (400 MHz) 1.91-1.99 (1H, m), 2.16-2.25 (1H, m) 3.59-3.63 (1H, m), 3.71-3.77 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.89-3.93 (2H, m), 4.47-4.51 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.85 (1H, s) ; m/z MH+=292 ; HPLC tR=1.91 min。 實例24 AZ13300719 4-乙氧基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3R)_四 氫呋喃-3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺
將4-甲基苯磺酸（R)-四氫呋喃-3-胺（572 mg, 2.21 mmol)、2-氣-4-乙氧基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）嘧啶-5-曱醯 胺（中間體 35，517 mg, 1.47 mmol)及 DIPEA (0.512 mL， 2.94 mmol)懸浮於THF (20 mL)中並密封於微波管中。在微 波反應器中將反應加熱至100°C，持續1.5 h並冷卻至室 溫。將反應混合物濃縮，吸收於DCM中，並依次用飽和 NaHC03水溶液及水洗滌。有機層經MgS04乾燥，過濾並 蒸發。藉由製備型HPLC來純化所得粗產物，得到呈白色 151338.doc -82- 201118085 固體形式之標題化合物（212 mg，36%) ; NMR (400 MHz) 1.41 (3H，t)，1.47 (2H，d)，1.67 (3H，d)，1.69 (1H，s)， 1.75 (2H, d), 1.78 (2H, s), 1.88-1.96 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.14-2.23 (1H, m), 3.58 (1H, dd), 3.70-3.76 (1H, m), 3.84 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 3.99-4.02 (1H, m), 4.41-4.47 (1H, m), 4.53 (2H, q), 7.50 (1H, d), 7.57 (1H, d), 8.61 (1H, s)； m/z MH+=403 ; HPLC tR=1.65 min。 中間體35 2 -氯-4-乙氧基-N-(5-經基-2-金剛烧基）°¾唆-5-曱酿胺
在〇°C下將乙醇鈉（1.27 mL，21%存於EtOH中，3.41 mmol)逐滴添加至存於THF (50 mL)中之2,4-二氯-N-(5-羥 基-2-金剛烷基）嘧啶-5·甲醯胺（中間體36，1.11 g，3.24 mmol)中。使所得懸浮液升溫至室溫。再將懸浮液攪拌4小 時。用EtOAc稀釋反應混合物並依次用〇.1 μ HC1水溶液、 水及飽和鹽水洗滌。有機層經MgS04乾燥，過濾並蒸發， 得到標題化合物（1.03 g，91%) ; 4 NMR (400 MHz) 1.37 (3H, q), 1.41 (2H, d), 1.63 (3H, s), 1.65 (1H, s), 1.70 (2H,s), 1.73 (1H, s), 1.80 (1H, s), 1.84 (lH,s), 2.04-2.06 (3H, m), 3.93-3.96 (1H, m), 4.47 (2H, q), 7.99 (1H, d), 8.66 (1H, s) ; m/z MH+=352 ; HPLC tR=1.90 min » 151338.doc -83 · 201118085 中間體36 2,4-二氯-Ν-(5·羥基-2-金剛烷基）嘧啶-5-甲醯胺
在-l〇°C下將4-胺基金剛烷-1-醇鹽酸鹽（2.89 g，14.2 mmol)於THF (20 mL)中之懸浮液逐滴添加至2,4-二氯喷咬_
5-羰基氯（CAS 編號 2972-52-3 ’ 3.00 g，14.2 mmol)及 DIPEA
(4.91 mL，28.4 mmol)於DCM (20 mL)中之經授拌溶液令。 在〇°C下將所得懸浮液擾拌4 h。用DCM稀釋反應混合物並 依次用0.1 M HC1水溶液、水及飽和鹽水洗蘇。有機層經 MgS04乾燥，過濾並蒸發。用冰冷的DCM研磨粗製固體， 得到呈棕褐色固體形式之標題化合物（3.20 g, 66%); NMR (400 MHz) 1.36 (2H, d), 1.63 (4H, d), 1.71^1.77 (3H, m)5 1-86 (2H, d), 1.98-2.00 (1H, m), 2.06 (2H, s), 3.95 (1H, 0，8·51 (1H, d)，8.83-8.85 (1H，m) ; m/z MH+=342 ; HPLC tR= 1.44 min。 實例25 4-乙氧基-n_(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-四氫呋喃-3-基] 胺基]嘧啶-5-甲醯胺
151338.doc •84· 201118085 題化。物係以與實例24類似之方式自⑻-四氮咬喃_3· 胺鹽酸鹽及中_5進行製備；1hnmr (機ΜΗζ) ΐ 42 ^ 168 (8H，m), h89 (1H, m), 2.02 (3H, m), 2.15 (’叫 3.54 (1H’ m)，3.70 UH, q), 3.89 (3H，m)，4.42 (，m)，7.67 (1H，d)，7.92 (1H，d)，8_58 (1H，s) ; m/z MH+=4〇3 ; HPLC tR=1 57 _。 實例26 4 (% 丁氧基經基_2_金剛烧基）_2_[[(3S)_四氫吱味-3_ 基]胺基]嘴咬-5-甲醯胺
Η
將 DIPEA (0.347 mL，1.98 mmol)添加至存於丁腈（3 mL) 中之2-氯-4-環丁基氧基_Ν·(5_羥基_2_金剛烷基）嘧啶·弘甲 醯胺（中間體37，300 mg, 0.79 mm〇l)及（3)_四氫呋喃_3胺 鹽酸鹽（245 mg，1.98 mmol)。將反應混合物密封於微波管 令°在微波反應器中將反應物在15〇。〇下加熱4〇分鐘並冷 卻至室溫。將反應混合物蒸發至乾燥，吸收於dcm中並用 水洗滌。藉由通過isoiute相分離器來乾燥有機層並蒸發， 得到粗產物。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到至白 色固體形式之標題化合物（11 5 mg, 33.7%) ; NMR ^00 151338.doc -85· 201118085 MHz) 1.47 (2H, d), 1.69 (9H, m), 1.86 (2H, m), 2.09 (6H, m)，2.47 (2H，m)，3.55 (1H，m)，3.71 (1H，m)，3.85 (2H，m), 3.98 (1H, m), 4.38 (2H, m), 5.27 (1H, m), 7.65 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.58 (1H, s) ； m/z MH+=429 ； HPLC tR=1.85 min。 中間體37 2-氣-4-環丁基氧基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）嘧啶-5-甲醯胺 151338.doc
在THF (5 mL)中在室溫下將雙（三曱基曱矽烷基)胺基鈉 (1.0 Μ存於THF中）（3.07 mL，3.07 mmol)—次性添加至環 丁醇（0.240 mL，3‘07 mmol)中。在室溫下將所得懸浮液授 拌5分鐘。在0°下將該懸浮液逐滴添加至存於THF (95 mL) 中之2,4-二氯-N-(5-羥基-2-金剛烷基）嘧啶-5-曱醯胺（中間 體36，1 g，2.92 mmol)中。將所得懸浮液升溫至室溫並再 攪拌4 h。用EtOAc稀釋反應混合物並依次用oj M HC1水 溶液、水及飽和鹽水洗滌。有機層經MgS〇4乾燥，過渡並 蒸發。依次用EtOAc及異己烷研磨所得發泡體，得到呈黃 色固體形式之標題化合物（0.558 g，51。/〇) ; NMR 〇00 MHz) 1.34 (2H, d), 1.61 (7H, m), 1.76 (3H, m), 1.97 (3Hj 5 • 86 - 201118085 m), 2.08 (2H, m), 2.35 (2H, m), 3.87 (1H, m), 5.18 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.58 (1H, s) ； m/z MH+=378 ； HPLC tR=2.13 min 0 下列實例係以與實例26類似之方式自適當胺及2-氯-4-環 丁基氧基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）嘧啶-5-甲醯胺（中間體37) 進行製備：
實例編名稱 h-NMR LCMS 結構
4-(環丁氧基)-Ν-(5-羥基-2-金剛烷 基)-2-[[(3R)-四氫 呋喃-3-基]胺基]嘧 啶-5-曱醢胺 (400 MHz) 1.47 MH+=429 ； (2H,d), 1.69(9H, HPLC m), 1.86(2H,m), tR=1.85 2.08 (6H, m), min。 2.47 (2H, m), 3.54 (1H, m), 3.71 (lH,m), 3.85 (2H, m), 3.98 (1H, m), 4.39 (2H, m), 5.28 (1H, m), 7.65 (1H, d), 7.89 (lH,d), 8.58 (1H,
P 對掌性28 4-(環丁氧基)-N-(5-羥基-2-金剛烷 基)-2-(2-經基乙基 胺基)嘧啶-5-曱 醯胺 s) (400 MHz) 1.47 MH+=403 ； (2H,d), 1.68(9H, HPLC m), 1.83 (lH,q), tR=1.66 2.07 (5H, m), min。 2.45 (2H, m), 3.34 (2H, m),
S 151338.doc -87- 201118085
4-(環丁氧基)-N-(5-羥基-2-金剛烷 基)-2-(氧雜環丁-3-基胺基)°¾咬-5-曱醯胺 3.51 (2H，m)， 3.97 (1H，m), 4.44 (1H, s), 4.66 (lH,t),5.25(lH, m), 7.54 (1H, d), 7.64 (1H, d), 8.56 (lH，m) (400 MHz) 1.53 MH+=415 ； (2H，d)，1.75(9H，HpLC m)，1.90(lH，m)， IR—1 . /〇 2.14 (5H，m)，2.51 . min ° (2H, m), 4.04 (1H, m), 4.50 (1H, s), 4.59 (2H, t), 4.84 (2H, s), 4.97 (1H, s), 5.32 (1H, m), 7.71 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.64 (1H,
4-(環丁氧基)-N-(5-羥基-2-金剛烷 基)-2- [(2-經基-1，1 -二曱基-乙基)胺 基]嘧啶-5-甲醯胺 s) (400 MHz) 1.32 MH+=431 (6H，s)，1.48(2H, d), 1.69 (9H, m), 1.85 (1H, m), 2.09 (5H, m), 2.47 (2H, m), 3.50 (2H, d), 3.98 (1H, m), 4.43 (1H, s), 4.83 (1H, s), 5.27 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.64 (1H, d), 8.54 (1H, s) tR=l .88 min 151338.doc -88- 201118085
4-(環丁氧基)-2-[(1,1-二側氧基硫 雜環己-4-基)胺 基]-N-(5-羥基-2-金剛烷基)嘧啶-5-曱醯胺
4-(環丁氧基)-N-(5-羥基-2-金剛烷 基)-2-(四氮°比喃-4-基胺基)嘴咬-5-甲醯胺 (400 MHz) 1.54 MH+=491 ； (2H,d),1.75(9H, mLC m),1.91(lH,m), 2.15 (9H, m), min ° 2.53 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.35 (2H,m), 4.04 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.50 (1H, s), 5.35 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.65 (1H, s) 1HNMR (400.132 MHz, DMSO)5 1.50 (4H，m)，1.74 (12H, m), 2.09 (5H, m), 2.44 (2H, m), 3.37 (2H，m), 3.92 (4H, m), 4.43 (1H, s), 5.25 (1H, t)，7.63(lH,d), 7.68 (1H, d), 8.57 〇H, s) m/z MH+=443 ； HPLC tR=1.90 min。 實例33 N-(5-經基-2-金剛烧基）-4-丙乳基-2-[[(3R) -四戴(e夫喃-3-基] 胺基]嘧啶-5-甲醯胺
151338.doc -89- 201118085
將 DIPEA (0.492 mL，2.83 mmol)添加至 2-氯-N-(5-經基-2-金剛烷基）-4-丙氧基嘧啶·5_曱醯胺（中間體38，517 mg, 1.41 mmol)及4·曱基苯磺酸（R)_四氫呋喃·3_胺（550 mg, 2_12 mmol)於丁腈（12 mL)中之懸浮液中。將混合物密封於 微波小瓶中。在微波反應器中將反應加熱至1 5〇。(：，持續1 h並冷卻至室溫。將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和鹽水 洗滌。有機層經MgSCU乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型 HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物（228 mg，39%) ; !H NMR (400 MHz) 0.98 (3H，t)，1.44 (2H，d)，1.57-1.95 (1 1H， m)，2.01 (3 H，s)，2.14 (1H，s )，3.5 5 (1H，s)，3.7 0 (1H，m)， 3.76-4.01 (3H，m)，4.43 (4H，m)，7.63 (1H，d)，7·93 (1H，d), 8.59 (1H，s) ; m/z MH+=417 ; HPLC tR=1.70 min » 中間體38 2 -氯-N-(5-經基-2-金剛院基）-4-丙氧基唆咬_5_甲醯胺
在THF (1 mL)中在室溫下將雙（三甲基甲矽烷基）胺基鈉 (存於THF中之1 Μ溶液，1 mL，1 mmol)—次性添加至1_丙 醇（0.075 mL，1 mmol)中。在室溫下攪拌所得懸浮液。在 室溫及氮下將該懸浮液逐滴添加至存於THF (1 0 mL)中之 2,4-二氯-N-(5-經基-2-金剛院基）喷咬·5·甲酿胺（中間體 151338.doc -90- 201118085 36，0.342 g，1 mm〇l)中。在將所得懸浮液攪拌4 h。將反 應混合物用EtO Ac稀釋並依次用0.1 μ HC1水溶液、水及飽 和鹽水洗滌。有機層經MgS〇4乾燥，過濾並蒸發，得到呈 粗產物形式之標題化合物，其未經進一步純化即使用； m/z MH+=366 ; HPLC tR=2.03 min。 實例34 N-(5-羥基-2-金剛烷基）-4-丙氧基-2-[[(3S)-四氫呋喃-3-基] 胺基]，咬-5-甲醯胺
標題化合物係以類似於實例33之方式自2-氯·Ν-(5-羥基· 2-金剛烷基）-4-丙氧基嘧啶-5-甲醯胺（中間體38)及（S)-四氫 呋喃-3-胺鹽酸鹽進行製備；】h NMR (400 ΜΗζ) 0·98 (3H, t), 1.44 (2H, d), 1.59-1.95 (1 1H, m), 2.01 (3H, s), 2.14 (1H, s), 3.55 (1H, s), 3.70 (1H, dd), 3.78-4.00 (3H, m), 4.42 (4H, d)，7.63 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.59 (1H, s) ； m/z MH+=417 ; HPLC tR=1.75 min。 實例35 N-(5-羥基-2-金剛烷基）_4_異丙氧基-2-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺基]喷咬-5-甲酿胺 •91 · 151338.doc 201118085
OH
將2·氯-N-(5-經基-2-金剛烧基）-4 -丙-2-基氧基喊咬_5_甲 酿胺（中間體39，560 mg，1.53 mmol)及（S)-四氫。夫喃-3-胺 鹽酸鹽（284 mg, 2.30 mmol)懸浮於丁腈（12 mL)中。添加 DIPEA (0.533 mL，3.06 mmol)並將混合物密封於微波小瓶 中。在微波反應器中將反應加熱至150°C，持續2.5 h，然 後冷卻至室溫。將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和鹽水 洗滌。有機層經MgS04乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC來 純化粗產物，得到標題化合物（149 mg，23%) ; 4 NMR (400 MHz) 1.38 (6H, d), 1.47 (2H, d), 1.68 (8H, m), 1.90 (1H, m), 2.02 (3H, d), 2.13 (1H, m), 3.55 (1H, s), 3.70 (1H, dd), 3.77-3.94 (2H, m), 3.95-4.01 (1H, m), 4.39 (2H, m), 5.50 (1H,七重峰），7.66 (1H，d)，7‘92 (1H，m)，8.60 (1H, s) ; m/z MH+=417 ; HPLC tR=l_58 min。 中間體39 2-氯-Ν-(5·羥基-2-金剛烷基）-4-丙-2-基氧基嘧啶-5-曱醯胺
S 151338.doc -92· 201118085 標題化合物係以與中間體38類似之方式自2,4-二氣-N-(5-羥基-2-金剛烷基）嘧啶-5-甲醯胺（中間體36)及異丙醇進 行製備；m/z MH+=366 ; HPLC tR=2.01 min。 實例36 N-(5-羥基-2·金剛烷基）-4-異丙氧基-2-[[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺
標題化合物係以與實例35類似之方式自2-氯-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-4-丙-2-基氧基嘧啶-5-曱醯胺（中間體39)及4-甲基苯磺酸（R)-四氫呋喃-3-胺進行製備；4 NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.38 (6Η, d), 1.47 (2H, d), 1.68 (8H, m), 1.90 (1H, m), 2.02 (3H, d), 2.13 (1H, m), 3.55 (1H, s), 3.70 (1H, dd), 3.77-3.94 (2H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.39 (2H, m), 5.50(1H，七重峰），7.66 (1H, d), 7.92 (1H, m), 8.60 (1H，s) ; m/z MH+=417 ; HPLC tR=1.58 min。 實例37 N-(5-經基-2-金剛烧基）-4-°比洛咬-1 -基- 2- [[(3R) -四氮°夫0南-3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺 151338.doc -93· 201118085
將 DIPEA (0.564 mL, 3.24 mmol)添加至存於丁腈（12 mL) 中之2-氣-N-(5-羥基-2-金剛院基）-4-吡洛啶-1-基嘧啶-5-甲 酿胺（中間體40，610 mg, 1.62 mmol)及4-甲基苯績酸（R)-四氫呋喃-3-胺（588 mg，2.27 mmol)。在微波反應器中將反. 應混合物加熱至150°C，持續2_5 h且然後使其冷卻至室 溫。將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和鹽水洗滌。有機 層經MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC來純化 殘餘物，然後藉由自EtOAc重結晶再次純化，得到標題化 合物（284 mg, 41%) ; ]H NMR (400 MHz) 1.3 0 (2H, d)，1.60 (4H, m), 1.69 (2H, m), 1.77-2.04 (10H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 3.36 (4H, m), 3.48 (1H, dd), 3.68 (1H, td), 3.75-3.92 (3H, m), 4.27-4.38 (2H, m), 6.90 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.95 (1H，d) ; m/z MH+=428 ; HPLC tR=1.49 min。 中間體40 2·氣-N-(5-經基-2-金剛燒基）_4_n比洛咬基喊咬_5_甲醢胺
151338.doc -94· 201118085 將 DIPEA (0.570 mL，3.27 mmol)添加至存於丁腈（i2 mL) 中之2,4-二風-N-(5-經基-2-金剛烧基）嘴咬_5_甲酿胺（中間 體 36，1.02 g，2.97 mmol)及吡咯啶（0.248 mL·，2.97 mmol) 中。在室溫下將該混合物擭拌16小時，然後用EtoAc稀 釋’用飽和鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥並濃縮。藉由FCC來 純化殘餘物，用0-10% MeOH/DCM洗脫，得到標題化合物 (0.61 g, 54%) ； JH NMR (400 MHz) I.33 (2H, d), 1.62 (4H, m), 1.70 (2H, m), 1.80-1.94 (6H, m), 2.00 (3H, m), 3.41 (4H, s), 3.89 (1H, d), 4.41 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.37 (1H, d) ; m/z MH+=377 ; HPLC tR=1.49 min。 實例38 N-(5-經基-2-金剛烧基比咯咬+基_2_[[⑽_四氫呋喊_ 3-基]胺基]鳴咬-5-甲醯胺
才示4化合物係以與實例37類似 之方式自2-氯-N-(5-羥基- 2-金剛烷基）-4-吡咯啶-i_基嘧哈 疋曱醯胺（中間體40)及 (S)-四氫。夫喃-3-胺鹽駿鹽進行· w ; H NMR (400 MHz) 1.30 (2H, d), 1.60 (4H, d), 1.69 UH» d), 1.76-2.04 (10H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 3.36 (4H ^ 5 d)> 3.48 (1H, dd), 3.68 (1H，td)，3.75-3.92 (3H，m)，4.26 ° 4·39 (2H, m), 6.90 (1H, 151338.doc -95- 201118085 s), 7.78 (1H, s), 7.95 (1H, d) ； m/z MH+=428 ； HPLC tR= 1 ·3 5 min 〇 實例39 N-(5-羥基-2-金剛烷基）-4-吡唑-1-基-2-[[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺
將 DIPEA (0.416 mL, 2.39 mmol)添加至存於丁腈（12 mL) 中之2-氯-N-(5-經基-2-金剛烧基）-4-。比t»坐-1-基嘴咬_5_甲酿 胺（中間體41，406 mg，1.09 mmol)及4-甲基苯績酸（R)-四 氫咬喃-3-胺（563 mg，2.17 mmol)中。在微波反應器中將反 應物在150°C下加熱2 h並冷卻至室溫。將反應混合物用 EtOAc稀釋並用飽和鹽水洗條。有機層經Mgs〇4乾燥，過 濾並濃縮。藉由製備型HPLC實施純化，得到標題化合物 (88 mg, 19%) ； NMR (400 MHz) 1.24 (2H, d), 1.59 (3H, d), 1.69 (2H, d), 1.76 (2H, d), 1.85-1.96 (2H, m), 2 00 (2H, s)，2.13-2.25(lH，m)，3.57(lH，dd)，3.73(iHtd)3.8〇-4.00 (3H, m), 4.35 (1H，s), 4.41-4.50 (ih，m)，6.52 (1H， dd), 7.70 (1H, d), 7.82-7.98 (2H, m), 8.27 (1H s) 8.48 (1H，s) ; m/z MH+=425 ; HPLC tR=1.26 min。 中間體41 2-氯-N-(5-經基-2-金剛烧基）-4-°比嗤基喊咬·5_甲酿胺 151338.doc •96· 201118085
OH
在室溫下將雙（三甲基曱矽烷基）胺基鈉（4.60 mL，46〇 mmol)—次性添加至存於thF (10 mL)中之1H-吡唑（0.298 g，4·38 mmol)中。在室溫下將所得懸浮液攪拌10分鐘。在 0°下將該懸浮液逐滴添加至存於THF (15 mL)中之2,4-二 氯-N-(5_羥基-2-金剛烷基）嘧啶-5-甲醯胺（中間體36，1.5 g， 4·38 mmol)。將所得懸浮液攪拌5 h。將反應混合物用 EtOAc稀釋並用飽和鹽水洗滌。有機層經MgS04乾燥，過 濾並濃縮。藉由FCC實施純化，用0-10% MeOH/DCM洗 脫’得到標題化合物（0.801 g，49%) ; 4 NMR (400 MHz) 1.28 (2H, d), 1.55-1.67 (3H, m), 1.67-1.78 (5H, m), 1.91 (1H, s), 2.06 (2H, s), 3.95 (1H, d), 4.39 (1H, s), 6.64 (1H, dd), 7.84 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.58-8.62 (1H, m), 8.71 (1H，s) ; m/z MH+=374 ; HPLC tR=1.52 min。 實例40 N-(5-羥基-2-金剛烷基）-4-吡唑-1_基-2-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺
S 151338.doc -97· 201118085 標題化合物係以與實例39類似之方式自2氣·ν (5•經基_ ^剛垸基）基㈣_5•甲酿胺（中間趙“）及⑻_ 四氫呋喃冬胺鹽酸鹽進行製備；lH NMR (4〇〇 MHz) 1 24 (2H，d)，1.59 (3H，d)，1.69 (2H，d)，1.76 (2H，d)，1.85-1.96 (2H, m), 2.00 (2H s、，n。… 、川，s)’ 2,12-2.25 (1H，m)，3.57 (1H，dd)， 3.73 (1H，td)，3.80-4.00 (3H，m)，4 35 (1H，s), 4 4l 4 5〇 (1H, m), 6.52 (1H，dd), 7.70 (1H, dd)，7.80-7.98 (2H，m)， 8.27 (1H, s), 8.48 (1H, s) ； m/z MH+=425 ； HPLC tR=i.29 min 實例41 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）_N_曱基_2_[[(3R)_氧雜環 戊-3-基]胺基]嗜咬-5-甲酿胺
將 DIPEA (1.108 mL，6.34 mmol)添加至存於丁腈（10 mL) 中之4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-Ν·曱基-2-甲基磺醯 基嘧啶-5-甲醯胺（中間體42，1.1 g，2.54 mmol)及4-曱基苯 確酸（R)-四氫0夫喃-3-胺（0.658 g，2.54 mmol)中。在微波反 應器中將反應混合物在150°C下加熱1 h且然後冷卻至室 溫。將反應混合物蒸發至乾燥，吸收於DCM中，用水洗滌 151338.doc •98· 201118085 且然後藉由使有機層通過isolute相分離器進行乾燥並濃 縮。藉由製備型HPLC來純化粗產物且然後藉由FCC再次 純化，用0-10% MeOH/EtOAc洗脫，得到標題化合物（25〇 mg, 22%)； !H NMR (400 MHz) 1.43-1.50 (2H, m), 1.54-1.94 (17H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 2.30-2.33 (2H, m), 2.99-3.06 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.52-3.55 (1H, m), 3.67-3.73 (1H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 4.00-4.05 (1H, m), 4.32-4.36 (1H, m), 4.41 (1H, s), 7.43-7.49 (1H, m), 8.04 (1H, s) ； m/z MH+=441 ; HPLC tR=1.93 min。 中間體42 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-N-甲基-2-甲基磺醯基嘧 啶-5-曱醯胺
將過硫酸氫卸（8.88 g，14.4 mmol)逐份添加至存於乙腈 及水中之4-環戊基-Ν-(5·羥基-2-金剛烷基）-N-曱基-2-甲基 硫烧基嘴咬-5-曱醯胺（中間體43，2.9 g，7.22 mmol)中並在 室溫下將所得懸浮液擾拌16 h。濃縮反應混合物。添加飽 和NaHC03水溶液並用DCM萃取混合物。有機層經MgS04 乾燥，過濾並蒸發，得到呈白色固體形式之標題化合物 (3.0 g，95%) ; m/z MH+=434 ; HPLC tR=1.82 min。 151338.doc -99. 201118085 中間體43 4-環戊基_N-(5-羥基_2-金剛烷基）-N-甲基-2-甲基硫烷基嘧 啶-5-曱醯胺
經2分鐘時間將氫化鈉（0.103 g，2.58 mmol)逐份添加至 存於DMF (5 mL)中之4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）·2· 曱基硫烷基嘧啶-5-甲醯胺（中間體9，1.0 g，2.58 mmol)中 並在室溫下將所得懸浮液攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻 至5°C，經1分鐘時間添加存於DMF (1 mL)中之碘甲炫 (0.161 mL，2.58 mmol)並在室溫下將反應攪拌16 h。將反 應混合物倒入1 Μ檸檬酸水溶液中並用EtOAc萃取。將有 機層用水及飽和鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾並蒸發， 得到標題化合物；m/z MH+=402 ; HPLC tR=2.3 min。 實例42 4-環戊基-N-(5-羥基_2-金剛烷基）-N-甲基-2-[[(3S)-氧雜環 戊-3-基]胺基]嘴咬_5_甲醯胺
151338.doc -100- 201118085 標題化合物係以與實例42類似之方式自4_環戊基·] 羥基-2-金剛烷基）-Ν-甲基-2-甲基磺醯基嘧啶_5_甲醯胺（中 間體 42)進行製備；1H NMR (400 MHz) 1.43-1.50 (2Η，m)， 1.54-1.94 (17H，m)，2.08-2.17 (2H，m), 2.30-2.33 (2H，m)， 2.99-3.06 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.52-3.55 (1H, m), 3.67. 3.73 (1H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 4.00-4.05 (1H, m), 4.32， 4.36 (1H，m)，4.41 (1H，s), 7.43-7.49 (1H, m)，8.04 (ih， s) ; m/z MH+=441 ; HPLC tR=1.89 min。 實例43 N-(5-胺基甲醯基-2-金剛烷基）·4·環戊基_2_[[(3S)_四氫呋 喃-3 -基]胺基]喷咬-5-甲醯胺
中之4-[[4-環戊基_2-[[(3S)-氧雜環戊-3-基]胺基]嘧啶_5_羰 基]胺基]金剛烷-1-甲酸（實例45，2〇〇 mg，〇 44 mm〇1)及 HATU (335 mg，0.88 mmol)中。在室溫下將所得溶液攪拌 20为鐘。添加氣化铵（47 mg，0.88 mm〇i)並在室溫下將反應 混合物攪拌1 h »用飽和NaHC〇3水溶液淬滅反應混合物。 藉由過濾收集所得沉澱並用水洗滌並在真空下乾燥。用 EtOAc研磨所得固體’得到呈白色固體形式之預期產物 • 10卜 151338.doc 201118085 (108 mg, 54%) ； ]H NMR (400 MHz) 1.41 (3H, d), 1.56 (4H, m), 1.80 (25H, m), 1.99 (8H, m), 2.12 (2H, m), 3.43 (3H, m), 3.51 (2H, m), 3.70 (2H, q), 3.88 (4H, t), 3.93 (3H, m), 4.35 (2H, m), 6.83 (3H, d), 7.49 (1H, s), 8.09 (2H, d), 8.15 (2H，s) ; m/z MH+=454 ; HPLC tR=1.75 min。 實例44 4-[[4-環戊基·2-[[(38)-四氫吱福-3-基]胺基]喊咬-5-幾基]胺 基]金剛烷-1-甲酸
在室溫下將2 Μ氫氧化鈉水溶液（1.81 mL，3 63 mm〇1)添 加至存於甲醇（40 mL)中之4-[[4-環戊基_2_[[(3S)·氧雜環 戊-3-基]胺基]嘧啶-5-羰基]胺基]金剛燒_丨甲酸甲基酯（中 間體44，850 mg，h81 mmo丨）中。在室溫下將所得混合物 攪拌16 h，然後在55t下攪拌6h。將反應混合物濃縮，吸 收於水中並用EtOAc洗滌。用} M檸檬酸酸化水層並用 ㈣Ac萃取。將有機層濃縮’吸收於Dcm中並藉由向下通 過isohue相分離器進行乾燥並蒸發，得到標題化合物（613 mg’鳩）。#由製備型HPLC來純化粗製材料樣品（15〇 得到呈白色固體形式之標題化合物（46邮，6%); 1h NMR (400 MHz) ,43 (2H, d)5 ! .57 (2H, m), , .8〇 (14H, m), 3 151338.doc 102· 201118085 2.00 (4H, m)，2.13 (1H，m)，3.44 (1H，t)，3.51 (1H，m)，3·70 (1H, m), 3.87 (3H, m), 4.35 (1H, m), 7.49 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.16 (1H, s), 11.96 (1H, s) ； m/z MH+=455 ； HPLC 1 ·95 min 〇 中間體44 4-[[4-環戊基-2-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺基]嘧啶-5-羰基]胺 基]金剛烷-1-曱酸曱基酯
將 DIPEA (2.02 ml，11.5 mmol)添加至存於 DMF (5 mL)中 之（S)-4-環戊基-2-(四氫吱喃-3-基胺基）嘧咬-5-曱酸（中間 體 45 ’ 800 mg，‘2.88 mmol)及 HATU (1.65 g，4.33 mmol) 中’並在室溫下將所得溶液擾拌20分鐘。添加4-胺基金剛 烧-1-甲酸曱基酯鹽酸鹽（根據Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16 (2006) 5958-5962製得，1.06 g，4.33 mmol)並在室溫下將反應混合物授拌16 h。添力〇額外JJATU (1.65 g，4.33 mmol)及 DIPEA (0.189 ml)並在室溫下將反應 混合物再攪拌16 h。用飽和NaHC〇3水溶液淬滅反應混合 物’並用水洗滌所得沉澱並在真空下乾燥，得到標題化合 物（1.34 g，99%)。藉由製備型HPLC來純化粗製材料樣品 (130 mg)，得到呈白色固體形式之標題化合物（67 mg， 151338.doc •103- 201118085 5%) ; 4 NMR (400 MHz) !·44 (2H，d)，i % (2H，爪)，i 8〇 (14H，m)，2·(Η (4H, m)，2.13 (1H，m)，3 43 (1H，⑷，3 5i (1H，m)，3.59 (3H，s)’ 3.70 (1H，q)，3.81 (1H，q)，3 9〇 (2h， m)，4·34 (1H，m)，7.50 (1H，s)，8.11 (1H，d)，816 (m，s); m/z MH+=469 ; HPLC tR=2.45 min 〇 中間體45 (S)-4 -環戊基- 2- (四氫0夫0南-3 -基胺基）喷咬_5·甲酸
在室溫下將2 M NaOH水溶液（8.72 mL，17.4 mmol)添加 至4-環戊基- 2-(四氳吱D南-3 -基胺基）嘴唆_5_曱酸（§)_曱基西旨 (中間體46 ’ 2.54 g，8.72 mmol)於曱醇（4〇 mL)中之溶液 中。在40°C下將所得混合物攪拌16 h，然後在55°C下將反 應攪拌4 h。將反應混合物濃縮，吸收於水中並用Et〇 Ac洗 務。用1 Μ檸檬酸水溶液酸化水層並用冷水洗務所得固 體，在真空下乾燥，得到呈白色固體形式之標題化合物 (2.30 g, 95%) ； NMR (400 MHz) 1.60 (2H, m), 1.75 (4H, m), 1.88 (3H, m), 2.14 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.71 (1H, q), 3.85 (2H, m), 4.06 (1H, m), 4.40 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.64 (1H, s), 12.42 (1H, s) ； m/z MH+=278 ； HPLC tR=1.75 min ° 中間體46 4-環戊基- 2-(四氫咬喃-3-基胺基）嘴淀-5-曱酸（S)-甲基酷 151338.doc •104- 201118085
將 DIPEA (4.91 mL，28.1 mmol)添加至存於 THF (50 mL) 中之4_環戊基-2-(曱基磺醯基）嘧啶_5_甲酸甲基酯（中間體 47，4 g，14.1 mmol)及（S)-四氫呋喃 _3_胺鹽酸鹽（2.61 g， 21.1 mmol)中。在室溫下將所得溶液攪拌丨6 h。將反應混 合物濃縮’吸收於DCM中，並依.次用水及飽和NaHC03水 溶液洗滌。有機層經MgS04乾燥，過濾並蒸發，得到標題 化合物（2.55 g，62%); 'H NMR (400 MHz) 1.67 (2H, m)， 1.82 (4H, m), 1.97 (3H, m), 2.20 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.77 (1H, q), 3.82 (3H, s), 3.97 (3H, m), 4.46 (1H, m), 8.08 (1H，d), 8.72 (1H，s) ; m/z MH+=292 ; HPLC tR=2.30 min。 中間體47 4-環戊基-2-(甲基磺醯基）嘧啶-5-甲酸甲基酯
將過硫酸氫_ (48.7 g，79.3 mmol)逐份添加至存於乙腈 (75 mL)及水（75 mL)中之4-環戊基-2-(甲硫基）嘴咬-5-甲酸 曱基酯（中間體11 ’ 10 g，39.6 mmol)中。在室溫下將所得
E 151338.doc • 105· 201118085 懸浮液攪拌16 h。濃縮反應混合物，添加飽和NaHC03水 溶液（小心地）並用DCM萃取混合物。合併有機層，經 MgS04乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物（9.70 g, 86%) ； !H NMR (400 MHz) 1.67 (2H, m), 1.81 (4H, m), 2.02 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.92 (1H, m), 3.94 (3H, s), 9.24 (1H, s) ; m/z MH+=285 ; HPLC tR=2.08 min。 實例45 4-環戊基-N-(5-曱基磺醯基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-四氫呋 喃-3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺
將 DIPEA (0.567 ml，3.25 mmol)添加至存於 DMF (5 mL) 中之（S)-4-J^戍基·2_(四氣0夫喊-3 -基胺基）°¾咬-5 -甲酸（中 間趙 45，300 mg, 1.08 mmol)及 HATU (494 mg, 1.30 mmol) 中。在室溫下將所得溶液攪拌20分鐘。添加5-甲基磺醯基 金剛烧-2-胺（根據 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2) (2007) 527-532製得，248 mg，1.08 mmol)並 在室溫下將反應混合物攪拌16 h。添加額外HATU (494 mg, 1.3 0 mmol)及DIPEA (0.189 ml)並在室溫下將溶液再攪 拌4 h。用飽和NaHC03水溶液淬滅反應混合物，並藉由過 濾收集所得並在真空下乾燥。藉由製備型HPLC來純化粗 151338.doc -106- 201118085 產物，得到標題化合物（177 mg，34%) ; NMR (400 MHz) 1.45 (2H, d), 1.56 (2H, m), 1.80 (9H, m), 2.02 (7H, m), 2.14 (3H, m), 2.84 (3H, s), 3.44 (1H, m), 3.52 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.82 (1H, q), 3.88 (1H, t), 3.96 (1H, m), 4.36 (1H, m), 7.53 (1H, s), 8.17 (2H, m) ； m/z MH+=489 ； HPLC tR=l .98 min o 151338.doc •107- 5

Claims (1)

  1. 201118085 七 1. 、申請專利範圍： 一種式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
    Ri係三氟甲基、丙基、環丁基、環戊基、乙氧基、丙 氧基、環丁氧基、η比σ各咬基或吼β坐基； R2係四氫呋喃基、1-乙醯基六氫吡啶基、側氧基六氫 °比°定基、二側氧基硫雜環戊基、經基環戊基、經基乙 基、羥基丙基、2-(二甲基胺基）_2_側氧基_乙基、曱氧基 乙基、側氧基吡咯啶基、丨-乙醯基吡咯啶基、氧雜環丁 基、羥基二甲基-乙基、Μ•二側氧基硫雜環己基、四氫 吡喃基、（四氫呋喃基）亞甲基、（側氧基吡咯啶基）亞$ 基、（甲基-側氧基-吡咯啶基）亞甲基或吡咯啶基； R3係羥基、羧基、胺基甲醯基或曱基磺醯基； R4係氫或甲基； 條件係該化合物不為： 4-環丁基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷_2_基]_2_[(2•羚美 S 151338.doc 201118085 1,1-二甲基乙基）胺基]嘧啶-5-甲醯胺； 4-環丁基-1^-[(21*，53)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-羥基乙 基）胺基]嘧啶-5-甲醯胺； 4-環丁基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-羥基-2-甲 基丙基）胺基]0i咬-5-甲酿胺； 4-環丁基-N-[(2r，5s)-5·羥基金剛烷-2-基]-2·(氧雜環丁 _3- 基胺基）嘧啶-5-甲醯胺； 4·環丁基-2-[(l，l-二氧離子基四氫-2H-嗟"i^-4-基）胺基] -N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲醯胺； 4-環戊基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-氧雜環丁 _3_ 基胺基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-環戊基-2-[(l，l-二側氧基硫雜環己-4-基）胺基]·Ν_ [(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲醯胺； 4-環戊基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷·2-基]-2-[(2-羥基甲 基丙基）胺基]嘧啶-5-甲醯胺； 4-環戊基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烧-2-基]-2-(2-經基乙基 胺基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-環戊基·Ν-[(2γ,53)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(l-羥基-2-甲 基丙-2-基）胺基]。密咬-5-甲酿胺； 4-環戊基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(四氫吡喃 基胺基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-環戊基-N-[(2r，5s)·5-羥基金剛烷·2·基]-2-[[(3R)-氧雜 環戊-3-基]胺基]嘴咬-5-曱酿胺； 4-環戊基-N_[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[[(3S)-氧雜環 151338.doc • 2 - 201118085 戊-3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺； 4-乙氧基-N-[(2r，5s)-5-羥基三環[3.3.1.13’7]癸-2-基]-2-(氧 雜環丁-3-基胺基）嘧啶-5-甲醯胺；或 N-[(2r，5s)-5-羥基三環[3.3.1.13’7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧 基）-2-(氧雜環丁-3-基胺基）嘧啶-5-甲醯胺。 2.如請求項1之化合物，其中： R!係三氟甲基、丙基、環丁基、環戊基、乙氧基、丙 氧基或環丁氧基； R3係羥基或胺基甲醯基；且 條件係該化合物不為： 4-環丁基-N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-羥基-1,1-二曱基乙基）胺基]嘧啶-5-甲醯胺； 4-環丁基-N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-羥基乙 基）胺基]嘧啶-5-甲醯胺； 4-環丁基-N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-羥基-2-曱 基丙基）胺基]嘧啶-5-甲醯胺； 4-環丁基-N-[(2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(氧雜環丁 -3-基胺基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-環丁基-2-[(l,l-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基）胺基] -N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-曱醯胺； 4-環戊基-N-[(2-r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-氧雜環丁 -3-基胺基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-¾戍基-2-[(l，l-二側氧基硫雜ί哀己-4-基）胺基]-N_ [(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]嘧啶-5-甲醯胺； £ 151338.doc 201118085 4-環戊基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[(2-羥基-2-甲 基丙基）胺基]嘴咬-5-甲醜胺； 4-¾戍基-N-[(2r，5s)-5-經基金剛炫-2 -基]-2·(2-|^基己基 胺基）嘧啶-5-甲醯胺； 4 -孩戍基-N-[(2r，5s)-5-沒基金剛炫-2-基]-2-[(l -經基-2-甲 基丙-2-基）胺基]嘴咬-5-甲酿胺； 4-壞戍基-N-[(2r，5s)-5-經基金剛烧-2-基]-2-(四氣D比喃 基胺基）嘧啶-5-甲醯胺； 4·環戍基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷_2·基]-2-[[(；3R)_氣雜 環戊-3-基]胺基]嘧啶_5-甲醯胺； 4-環戊基-N-[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-[[(3S)-氧雜環 戊-3-基]胺基]鳴唆_5_甲醯胺； 4-乙氧基-N-[(2r，5s)-5-羥基三環[3_3.1.13,7]癸-2-基]-2-(氧 雜環丁-3-基胺基）嘧啶_5_甲醯胺；或 N-[(2r，5s)-5-羥基三環[3.3.1.13’7]癸-2-基]-4-(1-甲基乙氧 基）-2-(氧雜環丁-3-基胺基）嘧啶-5-甲醯胺。 3.如請求項1之一或多種化合物，其選自由下列組成之 群： 4-環丁基·Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-四氫呋喃 -3-基]胺基]嘧啶_5_甲醯胺， 4-環丁基-Ν-(5·羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3R)-四氫呋喃_3_ 基]胺基]嘧啶-5-曱醯胺， 2-[(1-乙醞基_4_六氫吡啶基）胺基]_4-環戊基-N-(5-羥基 •2-金剛烷基）嘧啶-5-曱醯胺， 151338.doc -4- 201118085 4-環戊基-N-(5-經基-2-金剛烷基）_2_[[(3R)-6-側氧基-3·六 氫吡啶基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-2-[(1，1-二側氧基硫雜環戊_3_基）胺基]_ν_(5-羥 基-2-金剛烧基）鳴咬-5-曱酿胺， 4-環戊基-Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）_2-[[(lS,2R)-2-羥基環 戊基]胺基]嘧啶-5_甲醯胺， 4-環戊基-Ν·(5_羥基-2-金剛烷基）_2-[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲基胺基]嘧啶-5-曱醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(2R)-2-羥基丙基] 胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-2-[[2-(二甲基胺基）-2-側氧基-乙基]胺基]-N-(5-羥基-2-金剛烷基）嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-(2-甲氧基乙基胺基） 。密σ定-5 -甲酿胺， 4-環戊基-Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲基胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(2S)-2-羥基丙基] 胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-2-側氧基吡咯 啶-3-基]胺基]嘧啶-5-f醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3R)-5-側氧基"比咯 啶-3-基]曱基胺基]嘧啶-5-曱醯胺， 2-[[(3R)-l -乙醯基吡咯啶-3-基]胺基]-4-環戊基-N-(5-羥 基-2-金剛烷基）嘧啶-5-甲醯胺， 151338.doc 201118085 4-環戊基-Ν-(5·羥基-2-金剛烷基）-2-[(卜曱基-5-側氧基· 吡咯啶-3-基）胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-2-[(1-乙基-5-側氧基-咐•咯啶-3-基）胺基]-Ν-(5-羥基-2-金剛烧基）嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(2R)-l-曱基-5-側氧 基-吡咯啶-2-基]甲基胺基]嘧啶-5-曱醯胺， 4-環戊基-N_(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-5-側氧基吡容 啶-3-基]甲基胺基]嘧啶-5-甲醯胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）-4-異丙基-2-[[(3S)-四氫呋喃·3· 基]胺基]嘧啶-5-曱醯胺， Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-4-異丙基-2-[[(3R)-四氫呋喃-3_ 基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， N-(5-經基-2-金剛烷基）_2-[[(3R)-氧雜環戊-3-基]胺基； (三敦曱基）》密咬_5 -甲酿胺， N-(5-經基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-氧雜環戊-3-基]胺基]·4_ (三氟曱基）嘧啶-5-曱醯胺， 4_乙氧基-Ν-(5 -經基-2-金剛烧基）-2-[[(3R) -四氫0夫味_3· 基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-已氧基-N-(5-羥基-2·金剛烷基）-2-[[(3S)-四氫呋喃_3_ 基]胺基]嘧啶-5-曱醯胺， 4-(環丁氧基）-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-四氫呋 痛-3-基]胺基]啼咬_5_甲酿胺， 4-(環丁氧基）-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3R)-四氣呋 喃-3-基]胺基]嘧啶_5_甲醯胺， I51338.doc -6- 201118085 4-(環丁氧基）-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-(2-經基乙 基）嘧啶-5-曱醯胺， 4-(環丁氧基）-N-(5-經基-2-金剛院基）-2-(氧雜環 "长-3 -基 胺基）嘧啶-5-甲醯胺， 4-(環丁氧基）-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[(2-經基·丨1 _ 曱基-乙基）胺基]嘧啶-5-曱醯胺， 4-(環丁氧基）-2-[(1，1-二側氧基硫雜環己-4-基）胺基]_N (5-羥基-2-金剛烷基）嘧啶-5-曱醯胺， 4-(環丁氧基）-N-(5-羥基-2-金剛烷基）_2-(四氫„比„南_4_美 胺基）嘧啶-5-甲醯胺， N-(5-經基-2-金剛烧基）-4-丙氧基-2-[[(3R)-四氫。夫喃_3_ 基]胺基]嘧啶-5-曱醯胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）-4-丙氧基-2-[[(3S)-四氫呋喃_3_ 基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）-4-異丙氧基-2-[[(3S)-四氫咬喃 -3-基]胺基]喷咬-5-甲酿胺， Ν-(5·羥基-2-金剛烷基）-4-異丙氧基-2-[[(3R)-四氫呋喃 -3-基]胺基]鳴咬-5-甲酿胺， N-(5-經基-2-金剛烧基）-4-°比洛唆-1-基_2-[[(3R)-四氫呋 喃-3-基]胺基]哺咬-5-甲醯胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）_4-吡咯啶-1·基·2-[[(38)-四氫呋 喃-3-基]胺基]嘧啶_5_甲醯胺， Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-4-吡唑-1-基_2-[[(3R)-四氫呋喃 -3-基]胺基]咬-5-甲酿胺， 151338.doc 201118085 N-(5-經基-2-金剛烧基）-4-°比°坐-1-基- 2-[[(3S)-四氫°夫兔 -3-基]胺基]嘴咬_5-曱酿胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-N-甲基_2-[[(3R)-氧雜 環戊·3·基]胺基]嘧啶·5_甲醯胺， 4-環戊基-Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-Ν-甲基-2-[[(3S)-氧雜 環戊-3-基]胺基]嘧啶_5_甲醯胺， N-(5-胺基曱醯基_2_金剛烷基）-4-環戊基-2-[[(3S)-四氫咬 喃-3-基]胺基]嘧啶_5_甲醯胺， 4-[[4-環戊基-2-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺基]嘧啶-5-羰基] 胺基]金剛院-1 -曱酸，及 4-環戊基-N-(5-曱基磺醯基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-四氫。夫 喃-3-基]胺基]嘧啶_5_甲醯胺。 4.如請求項2之一或多種化合物，其選自由下列組成之 群： 4-環丁基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-四氫呋喃 -3-基]胺基]鳴咬-5-甲酿胺， 4-環丁基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3R)-四氫呋喃·3· 基]胺基]嘴咬-5 -甲醢胺， 2-[(1-乙醯基-4-六氫》比啶基）胺基]_4·環戊基_Ν_(5_羥基 -2-金剛烧基）嘧啶_5-甲醯胺， 4-環戊基-Ν-(5·經基-2-金剛烷基）_2-[[(3R)-6-側氧基-3-六 氫吡啶基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-2-[(l，l-二側氧基硫雜環戊_3_基）胺基]_ν·(5_· 基-2-金剛院基）嘧啶_5_曱醯胺， 151338.doc -8 - 201118085 4-環戊基-N-(5-羥基_2·金剛烷基）-2-[[(lS，2R)-2-羥基環 戊基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(2S)-四氫呋喃_2_ 基]曱基胺基]嘴咬-5 -曱酿胺， 4-環戊基-Ν-(5·羥基-2-金剛烷基）-2-[[(2R)-2-羥基丙基] 胺基]°密咬-5-甲酿胺， 4-環戊基-2-[[2-(二甲基胺基）_2·側氧基-乙基]胺基]-N-(5- 羥基-2-金剛烷基）嘧啶_5_甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基_2_金剛烷基）-2-(2-曱氧基乙基胺基） 嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-基]曱基胺基]响嘴>5 -甲醢胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(2S)-2-羥基丙基] 胺基]嘴咬-5-甲醯胺， 4_環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-2-側氧基吡咯 咬-3-基]胺基]哺咬_5_甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3R)-5·側氧基吡咯 啶-3-基]甲基胺基]嘧啶_5_曱醯胺， 2-[[(3R)-l -乙醯基比咯啶-3·基]胺基;|·4·環戊基·ν·(5-羥 基-2-金剛院基）嘴咬_5-甲酿胺， 4·環戊基-Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[(1-曱基-5-侧氧基-°比咯啶-3-基）胺基]嘧啶_5-甲醯胺， 4-環戊基-2·[(1·乙基-5-側氧基比咯啶-3-基）胺基]-Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）嘧啶-5-甲醯胺， 151338.doc 201118085 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(2R)-l-甲基-5-側氧 基比°各咬-2-基]甲基胺基]嘴咬-5-甲醯胺， 4-環戊基-Ν·(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-5-側氧基吡咯 啶-3-基]甲基胺基]嘧啶-5-甲醯胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）-4-異丙基-2-[[(3S)-四氫呋喃-3- 基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）-4-異丙基-2-[[(3R)-四氫呋喃_3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3R)-氧雜環戊-3-基]胺基]_4_ (三氟甲基）嘧啶-5-曱醯胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-氧雜環戊-3-基]胺基]_4_ (三氟曱基）嘧啶-5-曱醯胺， 4_乙氧基-N-(5 -經基-2 -金剛统基）-2-[[(3R) -四氮咳喃 基]胺基]喷咬-5-甲醯胺， 4_乙氧基-N-(5-羥基_2_金剛烷基）-2-[[(3S)-四氫咬％ _3 基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺 4-(環丁氧基）·Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-四氣〇夫 喃-3-基]胺基]嘧啶_5_曱醯胺 4_(環丁氧基）-N-(5·羥基_2-金剛烷基）-2-[[(3R)_四氣咳 喃-3-基]胺基]嘧啶_5_甲醯胺， 4-(環丁氧基）·Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-(2-經美7 # 土 G基胺 基）嘧啶-5-甲醯胺， 4-(環丁氧基）-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-(氧雜環丁 胺基）嘧啶-5-曱醯胺， ~基 151338.doc • 10- 201118085 4-(¾ 丁氧基）-N-(5-經基_2_金剛燒基）_2_[(2·經基心山二 甲基-乙基）胺基]嘧啶_5_甲醯胺， 4-(% 丁氧基）-2-[(1，卜二側氧基硫雜環己_4_基）胺基]_Ν_ (5-羥基-2-金剛烷基）嘧啶·5•曱醯胺， 4-(% 丁氧基）-Ν-(5-羥基_2·金剛烷基）_2_(四氫吡喃_4_基 胺基）喊唆-5 -甲酿胺， Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）_4_丙氧基_2 [[(3R)四氫呋喃_3_ 基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， N-(5-备基-2-金剛烷基）_4_丙氧基_2_[[(3^_四氫呋喃-3_ 基]胺基]喷咬-5-f醒胺， N-(5-經基-2-金剛烷基）_4_異丙氧基_2_[[(38)_四氫呋喃 -3-基]胺基]鳴咬甲醯胺， N-(5-經基-2-金剛烷基>4-異丙氧基-2-[[(3R)-四氫呋喃 -3 -基]胺基]喷咬_5_甲酿胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-N-甲基-2-[[(3R)-氧雜 環戊-3-基]胺基]嘧啶_5_甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-N-甲基-2-[[(3S)-氧雜 環戊-3-基]胺基]嘴咬_5_甲酿胺及 N-(5-胺基甲醯基_2_金剛烷基）_4_環戊基-2-[[(3S)-四氫呋 喃-3-基]胺基]鳴咬_5_甲酿胺》 5.如請求項1之一或多種化合物，其選自由下列組成之 群： 4-環丁基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3R)-四氫呋喃 -3·基]胺基]嘧啶-5-曱醯胺， 151338.doc n 201118085 2-[(1-乙醯基-4-六氫。比啶基）胺基]_4-環戊基-]^-(5-羥基 -2-金剛烷基）嘧啶-5-曱醯胺， 4-環戊基-N-(5-經基-2-金剛烷基）_2-[[(3R)-6-側氧基-3-六 氫吡啶基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-ί衣戊基- 2- [(l，l -一側氧基硫雜環戊-3-基）胺基]-N-(5 -經 基-2-金剛院基）嘴咬-5-曱酿胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）_2_[[(is,2R)-2-羥基環 戊基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）_2_[[(2S)_四氫呋喃-2-基]甲基胺基]嘧啶-5·曱醯胺， 4·環戊基-Ν·(5-羥基-2-金剛烷基）_2_[[(2R)-2-羥基丙基] 胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-(2-曱氧基乙基胺基） 嘧啶-5-曱醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基）_2_[[(2R)_四氫呋喃·2-基]曱基胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）_2-[[(2S)-2-羥基丙基] 胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 2-[[(3R)-l -乙醯基β比咯啶-3-基]胺基]_4_環戊基_n-(5-羥 基-2-金剛烷基）嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-N-(5-羥基-2-金剛烷基彡·？·…·甲基_5_側氧基_ °比咯啶-3·基）胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基- 2-[(l -乙基-5-側氧基- η比洛咬_3_基）胺基]_Ν·(5· 羥基-2-金剛烷基）嘧啶-5·甲醯胺， 151338.doc •12· 201118085 4-環戊基-N-(5-經基-2-金剛烷基）-2-[[(2R)-l-甲基_5-側氧 基-η比咯啶-2-基]甲基胺基]嘧啶-5-甲醯胺， 4-環戊基-Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-5-側氧基吼咯 啶-3-基]曱基胺基]嘧啶_5_甲醯胺， N-(5-羥基·2·金剛烷基）_2-[[(3R)-氧雜環戊基]胺基]_4_ (三氟甲基）嘧啶-5-甲醯胺， 4-(環丁氧基）-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-[[(3S)-四氫吱 喃-3-基]胺基]嘧啶_5_曱醯胺， 4_(環丁氧基）-N-(5-羥基_2_金剛烷基）_2_[[(3R)_四氫咬 喃_3_基]胺基]嘧啶_5-甲醯胺， 4-(環丁氧基）-N-(5-羥基-2-金剛烷基）-2-(2-羥基乙基胺 基）嘧啶-5-曱醯胺， 4·(環丁氧基）_N_(5_羥基_2_金剛烷基）_2_(氧雜環丁 _3_基 胺基）喷σ定-5·甲醯胺， Ν-(5-羥基-2-金剛烷基）_4·丙氧基-2-[[(3R)-四氫呋喃_3_ 基]胺基]嘧°定-5-甲醯胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）_4_丙氧基-2-[[(3S)-四氫呋喃-3- 基]胺基]哺咬-5-甲臨胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）-4-異丙氧基-2-[[(3S)-四氫呋喃 -3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺， N-(5-羥基-2-金剛烷基）·4-異丙氧基-2-[[(3R)-四氫呋喃 -3-基]胺基]嘧啶-5-甲醯胺及 N-(5-胺基曱酿基-2-金剛烧基）-4-環戍基- 2-[[(3S) -四氫σ夫 喃-3-基]胺基]嘴咬-5-甲酿胺。 Β 151338.doc •13- 201118085 6· —種醫藥組合物，复 丹包含如+主 醫藥上可接受π未項1之式（I)化合物或其 Μ及醫藥 7.如請求項1之化入你4 '上可接受之稀釋劑或載劑。 σ初或其留：Μ , 8. 生U_D1-抑制作用之^樂上可接受之鹽，其用作產 如請求項3之化合物或Α .llftt —八醤樂上可接受之鹽，其用作產 生IIPHSDI·抑制作用之藥劑。 9·如4求項i之式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽其用 於對諸如人類等溫血動物進行預防性或治療性治療之方 法。 “ 10.如請求項！之式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用 作藥劑。 151338.doc 14 201118085 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I) 151338.doc
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