TW201113058A - A glucagon pump controller - Google Patents

Description

201113058 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於控制胰高血糖素泵之控制器，及用於 控制血糖》辰度之糸統，其利用用於控制騰尚血糖素果之控 制器。 【先前技術】 胰腺係位於下腹部後方之腺體。其在體内的主要作用包 括體内血糖平衡及產生分解我們所吃食物之消化酶。胰腺 產生並直接釋放物質進入血液（内分泌功能）且穿過血管（外 分泌功能）。胰腺之内分泌組織係由稱作胰島（其負責產生 控制血糖之必需激素）之細胞簇組成。構成每個胰島之主 要細胞包括(X細胞、β細胞及S細胞。β細胞係當血糖位準高 時負責產生並分泌胰島素（藉由胞外分泌程序）。胰島素作 用以導致葡萄糖攝取進入周圍肌肉及脂肪組織並觸發肝臟 中脂肪酸與肝醣之合成，其降低血糖並防止長時間的高血 糖症。《細胞係當血糖位準低於正常時負責分泌胰高：糖 素。胰高血糖素促進肝臟自肝醃館備中合成葡萄糖，從而 防止低血糖。δ細胞係負責分泌生長激素抑制素，其作用 為騰島素與騰高血糖素釋放之抑制劑，從而防止由此兩種 激素之不受控制的分泌而引起之不利影響。 圖1說明胰島素與胰高血糖素之典型調節量變 吃入食物且消化成葡萄糖時，血糖提高至高血糖位準。此 刺激胰島素釋放，其引起周邊組織攝入並 若釋放過多的胰島素，葡萄糖位準低於標稱範圍至低血 J48975.doc 201113058 ^於是釋放胰高血糖素，其促進自肝财 萄糖’並將血糖恢復至其標稱範圍。 備釋放續 糖尿病（原文diabetes me出tus，通 ,身體無法適當產生或利用胰島素以處理血液中:::: .=情：二導致異f的高血糖位準。糖尿病有兩種主 型糖二I11。類型1糖尿病(亦稱為騰島素相依 i搪尿病）係-種自體免疫疾病，其引起_胞之損失，導 ❹―島素之缺乏。類型！糖尿病主要發生在幼年時期且目 ^療法係在餐前注射騰島素。另外，在所確立的類型工糖 尿病中’存㈣高域的減小騰高血糖素回應，其部份 (或可能全部）歸因於旁泌性姨島素作用缺失。類型Π糖尿 病（亦稱為非騰島素相依型糖尿病）通常發生在較大年齡且 係由於胰島素抗性或減少之胰島素敏感性。此引起異常高 量之胰島素之需求且當β細胞不能滿足此需求時糖尿病發 病。冶療方法通常由細心的飲食管理及藥物治療構成。然 〇 而，在極端情況下可能需要注射。若無監控及治療，糖尿 :丙了導致尚血糖症，進而導致失明、腎衰竭、昏迷及最終 死亡。 用於治療類型I糖尿病之當前療法主要係基於每天皮下 庄射幾次騰島素，其劑量係由間歇血糖測量所決定。糖尿 病控制與併發症試驗（DCCT)係由美國國家糖尿病及消 化 月臟疾病協會（US National Institute of Diabetes and

Digestive and Kidney Diseases)所領導之主要臨床研究。此 試驗之結果展示使用此等原理之密集管理可減少多達76% 148975.doc 201113058 之併發症（參見 New England Journal of Medicine，329 (4) 1993年9月3〇日）。然而，此與併發症有關之高血糖 症之減少代價為低血糖症（其在血糖低於正常位準時發 生，尤其係在糖化血紅蛋白（HbAlc)低於75%之位準發 生）。右不控制，低血糖亦可導致昏迷及最終死亡。在其 他研究中m理導致患者一天毅#約30%的時間是 葡萄糖值高於每公升1G毫摩爾（mM)，且每天多於兩小時 處於低jk糖。 治療糖尿病之可能替代方法涉及使用人造胰腺裝置。該 等裝置可在此疾病之治療及糖尿病患者之生活品質上引起 可能地重大改善。人造胰腺主要係、基於用於控制高血糖之 β細胞之功能的閉環系，統，其需要測定血糖位準之葡萄糖 感測器、計算所需胰島素劑量之控制演算法及將胰島素遞 送至血液之輸注泵。 人&騰腺控制决算法目前基於比例-積分微分（⑽)控制 或基於模型為基礎之預測控制（MPC)。pm控制係通用的 回饋回路機制，由於其簡單度及易於可調譜能力，已在工 業系統中廣泛應用。PID演算法試圖藉由計算且然後輸出 可相應地調整程序之校正動作，以校正程序變數測量值與 期望值（或狀值）之間的誤差。當料體㈣萄糖平衡庫 用中^㈣演算法可連續調整騰島素輸注速率，其係藉、 由：：所測置葡萄糖位準與目標葡萄糖位準之偏離(其： 例分幻、周圍與目標葡萄糖位準之間之曲線以下面積（盆 積分分幻及周圍葡萄糖位準之變化(其微分分量)(參見 148975.doc 201113058

Closed-loop insulin delivery - the path to physiological glucose control j > Advanced Drug Delivery Reviews » 56 卷，2期，125-144頁，2004年）。然而，此類演算法無法避 免病人可變性且由此每次新病人使用裝置時需要個別調 谐。除此之外，此控制並非積極主動，其具有低血糖之相 關高危險性，且未考慮到如高血糖與低血糖之範圍的限 制。 ❹ ❹ MPC係不斷為採樣的每個葡萄糖樣品運算胰島素輸注最 佳解之控制方法（參見「The intraven〇us r〇ute t〇 w〇〇d glucose control , , IEEE Engineering in Medicine and Biology Magazine，20卷，i期，65_73 頁，2〇〇1年）。Mpc 具有估計目前與將來騰島素遞送速率及葡萄糖行為之能 力。此係意義重大，因為該控制可以係積極主動而非被 動，其對於病人安全係重要特徵。然而，此等方法涉及需 要精確程序模型之未來值預測，且即使目前使用之模型在 某些程度上4實捕獲葡萄糖·姨島素行為，其不考量可導 致重大效能退化之隨時間之病人可變性。同時，已開發多 種方法以適當改變此等内部模型以符合實際的病人資料， =等方法傾向於帶有許多參數之設計複雜，且需要高運算 月匕力以運算每一時間步之最佳法。 r Continuous glucose monitoring and -sed-l〇〇p systems, diabetic Medicine，234 M ，1- =低鳩年）已表明使用此等人造姨腺系統之病人面臨 遭遇低血糖之重大危險。另外，在未遭遇低血糖之病人 148975.doc 201113058 中’已發現餐後葡萄糖增加3 mM或更多，其使病人保持 南血糖。 【發明内容】 本發明之目的係克服或至少減輕上述問題。特定而言， 本發明之目的係控制低血糖之發生，且使血糖保持在正常 位準。 根據本發明之第一態樣，提供用於控制胰高血糖素泵之 控制器。該控制器包括：輸入端，其用於接收指示測量血 糖濃度之輸入信號；輸出端，其用於提供脈衝胰高血糖素 泵驅動信號，每一脈衝經配置以引起胰高血糖素泵遞送一 容積之胰高血糖素；及處理單元，其用於根據輸入信號設 定泵驅動信號之脈衝頻率，以便當輸入信號指示測量血糖 濃度高於臨限濃度時，脈衝頻率為零，且當輸入信號指示 測置血糖濃度低於臨限濃度時，脈衝頻率隨著測量血糖濃 度之降低而增加。 處理單元可經配置以實施整合與激發模型以模擬胰腺以 細胞對血糖濃度之電回應。另外，處理單元可經配置以實 施Dirac δ函數模型以模擬胰腺α細胞對於血糖濃度之電回 應。處理單元亦可經配置以將模擬電回應轉換為脈衝胰高 血糖素泵驅動信號。 根據本發明之第二態樣，提供用於控制血糖濃度之系 統。該系統包含根據上述第一態樣之胰高血糖素泵控制器 及胰高血糖素m统可進—步包含騰島素泵控制器及 胰島素泵。 ° 148975.doc 201113058 該系統亦可包含調整單^，其用於接收病人特定資訊之 輸^及用於使用病人骸資訊以修改回應於該㈣動信號 之每-脈#ί而由該騰高血糖錄所遞送之胰高墙素之容 積。 根據本發明之第三態樣，提供用於控制姨高血糖素栗之 控制器之操作方法。該方法包含：接收指示測量血糖濃度 之輸入信號；處理輸入信號以產生脈衝胰高血糖素驅動信 號，每一脈衝經配置以引起胰高血糖素泵遞送一容積之胰 咼血糖素，根據輸入#號設定泵，驅動信號之脈衝頻率，以 便當輸入信號指示測量血糖濃度高於臨限濃度時，脈衝頻 率為零，且當輸入信號指示測量血糖濃度低於臨限濃度 蚪，脈衝頻率隨測量血糖濃度之降低而增加；及輸出脈衝 騰高金糖素泵驅動信號。 【實施方式】 對於血糖位準之健康調節，需要避免使用已知人造胰腺 Q 系統之病人所遭受之紊亂。為達到此調節，本文提議利用 人造α細胞控制低血糖之發作，其中人造α細胞之姨高血糖 素回應更加精確地複製健康胰腺α細胞之生化回應。如

I 此’此仿生人造α細胞可提供：為控制低血糖發作所遞送 之姨高血糖素量亦將更加精確地複製健康胰腺^細胞之分 /必。此仿生行為不同於用於控制葡萄糖偏離之習知演算 法’其執行時並未考慮遞送多少激素。 自胰腺α細胞釋放之胰高血糖素係發生於細胞内電生理 機制之直接結果。在胰腺α細胞内，細胞質（細胞物質）包 148975.doc 201113058 3各種離子’其可藉由問控型離子通道穿過細胞膜流進及 机出細胞。此等離子在細胞内與細胞外液體（細胞靜止於 ，、中）之不同展度引起穿越細胞膜之電位差。葡萄糖轉運 分子穿越細胞膜轉運葡萄糖至α細胞，且一旦進入，葡萄 糖即分解成引起離切道活動之產物，從而改變細胞膜之 電位差。如果㈣糖滚度降至臨限值以下，隨後在穿越細 胞膜之電位差所得之改變產生動作電位，且正係此電活動 觸發自α細胞分泌騰高血糖素。另外，已展示此等動作電 位發生之頻率隨葡萄糖濃度之減小而增加。例如，rTight coupling between electrical activity and exocytosis in mouse glucagon_secreting alpha_ceUs」，以咖㈣，49卷，9 期，1500-1510頁，2000年，說明對回應於自3爪河至⑼ mM之葡萄糖濃度步級變化的α細胞之細胞膜電位差。 仿生人造α細胞藉由利用指示測量血糖濃度之輸入信號 複製此行為，以得到用於驅動胰高血糖素泵之脈衝或尖^ 信號。此泵驅動信號之脈衝或尖峰頻率係根據輸入作號饥 定。當輸入信號指示測量血糖濃度係在臨限濃度以上時 則脈衝頻率為零。當輸入信號指示測量血糖濃产係在臨 濃度以下（即在低血糖位準）時，則脈衝頻率隨測量灰糖* 度之降低而增加。圖2說明用於增加葡萄糖濃度之仿生 造α細胞之輸出的一實例。此輸出之每—脈衝驅動騰高灰 糖素泵遞送預定義容積或劑量之胰高血糖素。 此行為可利用Dirac δ函數以數學描述 位且G係葡萄糖濃度：

其中V mem 係膜電 148975.doc -10- 201113058

Vmem = 〇 > G > 5 mM = 卜》Ό，G < 5 mM 其中 7"„ = a x x 1000 方程式1 方程式2 方程式3 • 方程式2給定葡萄糖濃度小於5 mM之膜電位，其中，在 .時窗t内，膜電位由在每Tn内重複之振幅a之η個尖峰組 成。Τη取決於暫態葡萄糖濃度心且由方程式3給定，使得 暫態葡萄糖》辰度Gn之減小會減少每個尖峰之間的時間延遲 Ο τη ’從而增加尖峰發生之頻率。01係可用於依據葡萄糖濃 度Gn來校準尖峰時間Τη之可調整參數。 可使用軟體或硬體實施胰腺α細胞之行為的此數學描述 以控制胰高血糖素泵，從而提供複製生物a細胞之回應之 人造a細胞裝置。圖3說明實施該數學模型以減少葡萄糖濃 度值之微控制器或基於pc之控制器之輸出之實例，其中 Tspk係尖峰之持續時間。 a細胞之行為亦可由整合與激發模型表示。在此模型 中’ a細胞係在時間上藉由以下表示： m 方程式4 方程式4係電容定律（Q=cv)之時間導數，其中^係由 膜=古側'^電荷•子漢度決定之細胞膜電|。當施加輸 ，膜電壓Vmem隨時間增加直至其達到恆定臨限值 Vth…此刻’ δ函數出現尖峰且使電壓重設成其靜息電位， 此後6亥核型繼續執行。此模型之激發頻率因此隨輸入電流 148975.doc 201113058 之增加而直線增加。庫兮膝Γ «將「相」項增加^ 以反映當細胞内未達到某歧 电位中 掩私此^七 —十衡時穿過細胞膜發生之離子 擴政'改方程式4以考慮此茂漏電流給定： dv f r mem ^ mem \ leak 方程式5 圖4說明適合用於實施α細胞之整合與激發㈣ 例。此係以互補金屬氧化物半導體(CM〇s)為基礎之電 路，其使用卩型與η型金屬氧化物半導體場效應 (刪岡之組合。此-電路可藉由以下方式大致估計動 作電位且因此大致估計在議胞中可見之類型的波形：整 合電容器中表示葡萄糖濃度之電流，&當達到臨限值時之 重設。使用此電路，方程式5變為 C”ien

^^mem __ j γ viitn 丄 L dt 1 stim ~~ 1 leak 其中及/ stim ^ glu co： 丨se 方程式6 方程式7

Igl_se係來自葡萄糖感測器之輸人且^係設定為來自葡 萄糖感測器之最大電流’以便電路刺激電流“具有與 Igl_se相反之關係，由此實施a細胞對於葡萄糖濃度之相反 胰高血糖素回應。自方程式6可見，只有當刺激電流超過 沒漏電流時’電谷益（Cmem)才開始充電，導致膜電壓 增加。 當電谷益充電且Vmem上升超越由Vsf設定之臨限值時， 使用圖4中之源極隨耦器M7_M8，電壓將根據以下開始 上升： 148975.doc 12 201113058 方程式8 vin=k(ymem-vsf) 其中k係次臨限斜率係數。一旦接近反相器 之切換£«限值回饋電流I作開始增加，使得正回饋增加且 使得Vin加速增加並導致反相器即刻切換。如此，減少 Μ1 0-M11同時導通之時間且減少功率。 當Vin為咼時，此將重設電壓Vreset設定為高，因而開啟 洩放電晶體M21，其將膜電容Cmem即刻放電且在vspk形成 尖峰。只有一旦藉由電晶體Ml 8之通道電阻之放電而使重 设電壓vreset變低時才開始對膜電容Cmem再一次充電。可使 用設定細胞之不應期（例如，在無法啟始第二動作電位之 間隔期時）及最終最大尖峰頻率之電壓vrfr調諧此電阻。 如此，當Istim超過臨限值時，尖峰頻率對刺激電流之相 依性可大致估計為：

fspike I+ CM. 1 stim em * * f φ I leak 方程式9 方程式10 frfr係細胞最大尖峰頻率，由frfr=1/trfr給定，其中^係細 胞之不應期，且V〇係反相器河丨^河丨丨之臨限電壓。 低於約5 mM之葡萄糖濃度可導致圖4之整合與激發電路 之大峰。因此，給定igluc〇se對於i mM至5 之葡萄糖濃 度之映射為i nA至5 nA，及5 ，對於葡萄糖濃度 在1 mM至5 mM，Istim將從5 na變化至1 na。對於該等電 流’其可假定： 148975.doc -13· 201113058

«C mem 方程式11 且因此尖峰或脈衝時間

Tn」可由以下給定：

Cmem ' 厂〇 方程式12 max ^glucose ~ ^leak 自方紅式12可知，當在α細胞内時，尖峰時期係與葡萄 糖浪度（由Igiucose表示;)成反比，且可由膜電容「之量值 定義。同樣地，可定義或調諸c_、L、。二:及二以 給定特定個體所需要之尖峰時期。圖5說明如上所述用於 減少葡萄糖濃度值之整合與激發電路之輸出的一實例。 此人造α細胞之輸出隨後係用於控制胰高血糖素泵，藉 此複製健康胰腺《細胞對於血糖濃度之胰高血糖素回應。曰 若需要，亦可使用比較器電路將人^細胞之尖峰或脈衝 輸出轉換成適合用於驅動胰高血糖素泵之脈衝，以便回應 於每-脈衝而使騰高血糖素泵遞送設定容積之胰高血糖 素。另外’如同針對特定個體調譜脈衝頻率，所遞送膜高 血糖素之容積可根據某種病人特定權重而不同。此權重可 考慮許多因素’如病人對於騰高血糖素之耐受性，且可為 許多變數之聽’如病人血液中之葡萄糖、胰島素、綱及 脂肪酸濃度。 另外，人造α細胞可與用於控制高血糖之已知裝置粗 合’由此提供用於防止低血糖與高企糖兩者之系統。圖6 說明用於控制金糖濃度之此類系統i之圖式。該系I包含 人造β細胞2及人造α細胞3。人造p細胞2包含騰島素栗*及 148975.doc • 14- 201113058 先前技術之胰島素泵控制器5。 人造α細胞3包含胰高血糖素泵6及胰高血糖素泵控制器 7。可將胰高血糖素泵控制器7實施為硬體及/或軟體之組 合。胰高企糖素泵控制器7包含：一輸入端8’用於接收指 * 示測量血糖濃度之輸入信號；一輸出端9，用於提供脈衝 胰面血糖素系驅動信號，每一脈衝經配置以使胰高血糖素 果遞送一容積之胰高血糖素；及一處理單元1〇，其用於根 0 據輸入信號設定泵驅動信號之脈衝頻率。當輸入信號指示 測量血糖濃度係低於臨限濃度時’處理單元10在測量血糖 濃度降低時增加脈衝頻率，且相反地，在測量血糖濃度增 加時降低脈衝頻率。當輸入信號指示測量血糖濃度係高於 臨限濃度時，處理單元丨〇將脈衝頻率設定為零。 熟悉此項技術者應瞭解在不脫離本發明之範圍内，可對 上述實施例進行各種修改。 【圖式簡單說明】 〇 圖ls兒明胰島素與胰高血糖素之典型調節量變曲線； 圖2 δ兒明用於增加葡萄糖濃度之人造α細胞之輸出實例； 圖3說明用於減少葡萄糖濃度值之微控制器或基於PC之 控制器之輪出實例； 圖4 *兒明適合用於實施人造α細胞之整合與激發電路之實 例； 圖5 §兒明用於減少葡萄糖濃度值之整合與激發電路之輸 出實例；及 圖6以示意說明用於控制血糖濃度之系統。 148975.doc -15· 201113058 【主要元件符號說明】 1 葡萄糖感測器 2 人造β細胞 3 人造α細胞 4 膜島素果 5 胰島素泵控制器 6 騰兩血糖素果 7 胰高血糖素泵控制器 8 輸入端 9 輸出端 10 處理單元 148975.doc -16-

Claims (1)

1. 201113058 七、申請專利範圍： 種用於控制一胰向血糖素泵之控制器，該控制 含： 輪入端，其用於接收指示一測量血糖濃度之一輸入 ' 信號； 輪出端，其用於提供一脈衝胰高血糖素泵驅動信 號每—脈衝經配置以使一胰高血糖素泵遞送一容積之 胰高血糠素；及 處理單元，其用於根據該輸入信號設定該泵驅動信 唬之脈衝頻率，以便當該輸入信號指示該測量血糖濃度 係〇於臨限濃度時，該脈衝頻率為零，且當該輸入信 號指示該測量血糖濃度係低於該臨限濃度時，該脈衝頻 率隨該測量血糖濃度降低而增加。 2.如咕求項1之控制器，其中該處理單元經配置以實施— 整合與激發模型，以模擬一胰腺α細胞對於血糖濃度之 電回應。 Q 3 ·如明求項1之控制器’其中該處理單元經配置以實施— Dirac δ函數模型，以模擬一胰腺〇1細胞對於血糖濃度之 ' 電回應。 ’ 4.如睛求項2至3中任一項之控制器，其中該處理單元經配 置以將該模擬電回應轉換成該脈衝胰高血糖素泵驅動信 號。 5. 一種用於控制血糖濃度之系統，該系統包含： 一根據清求項1至4中任一項之姨高血糖素泵控制器，·及 148975.doc 201113058 一胰高血糖素泵。 6. 8. 如請求項5之系統，且進一步包含： 一姨島素泵控制器；及 一胰島素泵。 如請：項5至6中任一項之系統，且進一步包含一調整單 :二用於接收病人特定資訊之輸入，及用於使用病人 =貝机以修改回應於該泵驅動信號之每—脈衝而由該 1咼血糖素泵所遞送之胰高血糖素之容積。 一種操作用於控制—騰高A糖素栗之—控制器之方法， 該方法包含： 接收指示一測量血糖濃度之一輸入信號； 處理該輸入信號以產生一脈衝胰高血糖素泵驅動信 號，每一脈衝經配置以使一胰高血糖素泵遞送一容積之 胰南血糖素，根據該輪入信號設定該泵驅動信號之脈衝 頻率，以便當該輸入信號指示該測量血糖濃度高於一臨 限濃度時’該脈衝頻率為零’且當該輸入信號指示該測 1血糖濃度低於該臨限濃度時，該脈衝頻率隨該測量血 糖濃度之降低而增加；及 輪出該脈衝胰高血糖素泵驅動信號。 148975.doc •1-