TW201110970A

TW201110970A - Oral dosage formulation containing both immediate-release and sustained-release drugs for treating ng neurodegenerative disorders

Info

Publication number: TW201110970A
Application number: TW099132867A
Authority: TW
Inventors: Huai-Cheng Lee; Chien-Fen Chen; Chuen-Lin Din; Rong-Jin Lin
Original assignee: Ct Lab Inc
Priority date: 2009-09-30
Filing date: 2010-09-28
Publication date: 2011-04-01
Also published as: CN102573911A; US8815288B2; US8802143B2; US20120177735A1; CN102573911B; WO2011038574A1; US20110171302A1; TWI491395B

Description

201110970 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本揭示内容大致是有關於藥學領域。詳言之，本揭示内容是有關於一種内含可用來治療神經退化性疾病之立即釋出與長效釋出藥物的口服劑量配方。【先前技術】神經退化性疾病是一種肇因於腦部和脊椎細胞減損且最終導致各種與中樞神經系統(central nervous system, CNS)相關的異常或病變，例如阿茲海默氏症、帕金森氏症和杭丁頓氏舞蹈症等。神經退化性疾病的早期治療完全仰賴對病況的診斷。目前，對大部份的神經退化性疾病來說，只有少數幾種治療方式可供選擇，包括透過抑制乙醯膽驗醋酶（acetylcholinesterase, AchE)來強化膽鹼功能或是利用目前已知可穩定癡呆患者認知功能之1-胺基環己烷（商品名：憶必佳（memantine))來調降N-甲基-D-天門冬胺酸 (N-methyl-D-aspartate, NMDA)受體功能。2008 年 2 月 27 日由 Moebius提申之美國專利申請案第2009/0124659號中，提出可合併使用1-胺基環己院與乙醢膽驗g旨酶抑制劑（acetylcholinesterase inhibitors, AchEI)做為一種治療方式。Moebius所建議之1-胺基環己烧衍生物與AchEl之新穎組合，在減輕癡呆症狀上可提供優異的治療效果。這些藥物的組合是以一種配方或是讓患者可同時或先後服用兩種不同配方的方式提供。目前可資利用的1-胺基環己烷衍生物與AchEI的劑量配方，多半要求患者需每天服用一次以上的劑量，而隨著服藥次數增加’患者記得服藥的順服性也跟著變差。此外，對開始出現認知 201110970 功能障礙（包括忘記服藥）的患者來說，這樣的給藥方式會進一步造成治療上的困難。再者，已知某些特定醫療狀況的最好治療形式是在減少必要服藥次數或劑量的同時，能夠一併提供立即與長效兩種治療效果，以便更有效地進行治療。能同時提供活性藥學成分之即時與長效釋出效果的藥學配方揭示在Shinoda等人之美國專利第7255876 B2號與Lim等人之美國專利第6682759 B2號專利中，但其並非針對CNS相關疾病的藥學配方。因此，本領域亟需一種能夠治療CNS相關疾病（例如，癡呆）之簡單、方便的療程。本發明即是為了上述目的而提出的一種解決方案，在本發明所提出的改良配方中利用了前述Moebius文獻中所建議的1-胺基環己烷衍生物與AchEI，將其中一項藥物設計成可於服用後立即釋出，另一項藥物則設計成可在一段較長時間内釋放。藉由此種新穎的給藥方式設計，可大幅簡化罹患CNS相關疾病（例如，癡呆）患者的服藥次數，使得患者不再需要一天同時或連續服藥數次，因此可明顯改善藥物的治療效果，並可延長和/或防止疾病的進程。【發明内容】本揭示内容特徵是一種用來治療患有與中框神經（CNS)相關疾病之個體，特別是罹患有諸如癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏症、杭丁頓氏舞蹈症等疾病之個體的新穎藥物配方。因此，本揭示内容目的在於提供一種口服劑量配方，包含一第一藥物之長效釋出部分，其具有可於12小時内釋出80%以上該第一藥物之溶離速率；一第二藥物之立即釋出部分，其具有可於 60分鐘内釋出80%以上該第二藥物之溶離速率；其中該第一藥物是1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物，其在配方中 201110970 的含量約介於i-80毫克間；㈣第二藥物是—種乙_驗醋酶抑制劑(AChEI)，其在配方中的含量約介於lmo毫克間。

依據本揭示内容特定實施方式，該第—藥物是被固定在一基質内’至於第二_則是以-種立即釋出顆粒形式存在或是以二種沉積在該長效釋出部分外表面上的膜衣形式存在或s以勺人於二或多層藥錠之中的-單層形式存在，至於該藥料5 = 是該長效釋出部分。依據本揭示内容某些特定實施方式該口服劑量配方可以是一種藥錠、糖衣或膜衣錠（caplet)'雙層藥錠 (bi-丨ayertablet)、膜衣藥錠（fihn_c〇atedtab丨扣)或是膠囊。依據某些實例，該第一藥物在該配方中的含量約介於5_6〇毫克間，且該^ 二藥物在該配方中的含量約介於5_30毫克間。在某些實例中該第一藥物在該配方中的含量約介於23-35毫克間，且該第二藥物在該配方中的含量約介於8-28毫克間。在某些實例中，該第一藥物在該配方中的含量約介於16-24毫克間，且該第二藥物在該配方中的含量約介於8-12毫克間。在一特定實例中，該第一藥物在該配方中的含量約為28毫克，且該第二藥物在該配方中的含量約為23毫克。在其它特定實例中，該第一藥物在該配方中的含量約為28毫克，且該第二藥物在該配方中的含量約為1〇毫克。在另外其它特定實例中’該第一藥物在該配方中的含量約為2〇毫克，且該第二藥物在該配方中的含量約為1〇毫克。在一特定實例中，該第一藥物是1-胺基環己烷。在另外其他實例中，該第一藥物是 1-胺基環己烧氣化氮(memantine HC1)。依據本揭示内容特定實施方式，對所揭示目的有用的該第二藥物或AChEI是選自以下任一種：加蘭他敏（galantamine)、他克林 (tacrine)、多奈派齊（donepezil)、卡巴拉；丁（rivastigmine)、石杉驗甲 201110970 (huperzine A)、蘭奈娘齊(zanapezil)、甘斯替敏(ganstigmine)、苯經基丙氨酸(phenserine)、苯乙基正星斯林(phenethylnorcymserine)、星斯林 (cymserine)' 噻星斯林(thiacymserine)、SPH 1371、ER 127528、RS 1259 及其之鹽類或洛合物（solvate)，其之鏡像異構物(enantiomer)、該鏡像異構物之鹽類或溶合物，或上述之混合物。在一特定實例中，AChEi是多夺呢齊。在其他實例中，該AChm是多奈錢氣化氣伽印劍⑽。、透過在諸如藥鍵之類的單—劑量配方中，組合使用第一藥物 (即’ 1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上

部分中，以及m 之混D物）於長效釋出中X及第一樂物（即，AChEI)於立即釋出部分令幅簡化罹患有CNS疾病此可大程，例如顯著地降彻h 默氏症）之患者的療 =η如顯著地降低患者每天需服用藥物的次數到—次於-:人’例如，每天半顆藥或是兩天一顆藥。甚乂透過以下的詳細明與附隨之申請專利範圍將可更了解本揭_ 内容的這些及其他特徵。文Γ解本揭不需知以上的概述及以下的詳細說示内容，而非用以限制士』為例不，用來闌述本揭向非用以限制本揭示内容之範疇。

【實施方式】以下揭不内容是有關於一種口服劑量配方種内含可用來治療CNS左由j疋有關於一症、杭丁頓氏舞蹈症& 阿兹海默氏症、帕金森氏方。頁氏扣㈣）之綺釋出與長_㈣物的口服劑量配 2據本揭示内容1施方式，細服劑量配方包含—第物之長效釋出部分’其具有可於12小時時出贈 ' 物之溶離速率；-第二藥物之立_ ^該第一藥刀其具有可於60分鐘 201110970 内釋出80%以上之該第二藥物之溶離速率；其中該第一藥物是胺基環己烧或其鹽類、溶合物或上述之混合物，其在配方中的含量介於1-80毫克間；且該第二藥物是一種乙醯膽鹼酯酶抑制劑 (AChEI)，其在配方中的含量介於1-160毫克間。

在本文中，「鹽類」一詞代表利用一種鹼（例如本揭示内容之 1-胺基環己烷或多奈哌齊)與一種酸（包括有機或無機酸）反應後所形成的鹽類’該酸的例子包括氫氣酸、氫溴酸、氫蛾酸、過氣酸、甲基績酸、硫酸、硝酸、鱗酸、丙酸、乙醇酸、丙_酸、丙二酸 (malonic acid)、破珀酸（succinic acid) ' 順丁烯二酸(maleic acid)、反丁烯二酸(fumaric acid)、酒石酸(tartaric acid)、檸檬酸、苯甲酸 (benzoic acid)、碳酸(carbonic acid)、肉桂酸(cinnamic acid)、甲績酸（methanesulfonic acid)、乙續酸（ethanesulfonic acid)、經乙確酸 (hydroxyethanesulfonic acid)、苯續酸（benzenesulfonic acid)、對-曱苯項酸(p-toluene sulfonic acid)、環己基確酸(cycohexanesulfamic acid)、水楊酸（salicyclic acid)、對-胺基水楊酸(p-aminosalicyclic acid)、2-苯氧基苯甲酸(2-phenoxybenzoic acid)和2-乙酿氧基苯甲酸(2-acetoxybenzoic acid)。在一較佳實例中，該鹽類是1-胺基環己烧氣化氫。在其他實例中，該鹽類是多奈旅齊氯化氫(donepezil HC1)。「溶合物（solvate)」一詞在此代表由一化合物（如，本揭示内容中的1-胺基環己烷或是多奈哌齊)與其周圍的溶劑分子（如，水、乙醇等）互相反應後所形成的錯化物。在一實例中，該第一藥物之溶合物乃是1-胺基環己烷水合物。「乙醯膽鹼酯酶抑制劑」或是「AChEI」一詞在本文中代表可透過抑制乙醢膽驗酯酶(AChE)之活性，而提高膽驗性神經功能的藥物。對本揭示内容有用的AChEI可以是下列任一種化合物：加 201110970 蘭他敏（galantamine)、他克林(tacrine)、多奈派齊(donepezil)、卡巴拉汀 (rivastigmine)、石杉驗曱（huperzine A)、蘭奈〇辰齊(zanapezil)、甘斯替敏 (ganstigmine)、苯經基丙氨酸（phenserine)、苯乙基正星斯林 (phenethylnorcymserine)、星斯林(cymserine)、·星斯林(thiacymserine)、SPH 1371、ER 127528、RS 1259及其之鹽類或溶合物，其之鏡像異構物 (enantiomer)、該鏡像異構物之鹽類或溶合物，或上述之混合物。適當的 AChEI鹽類乃是由任一種AChEI化合物與酸（如，上述的酸）反應後所形成的。在一特定實例中，AChEI是多奈哌齊氯化氫(donepezil HC1，苯基-4-[(5, 6-二甲氧基-1-茚酮)-2-基]-甲基-六氫吡啶氯化氫）。「長效釋出（sustained release)」一詞在此代表一治療性藥物可在一段長時間内被釋放並導致一較低的尖峰血漿濃度，和/或導致一較長的Tmax(此係相較於立即釋出型化合物而言）。所揭示劑量配方之長效釋出部分被設計成可於至少1小時内，較佳是數小時内，之一段連續時間内，傳送1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物，至一患者之消化系統内。該長效釋出部分的溶離速率需足夠緩慢，以致可使至少約60%，更佳是至少約70%之1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物在2小時後，仍未被釋放。一般來說，卜胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物將在12小時内被釋放出至少80%，且在24小時内被釋放出至少 90%。所述配方中該長效釋出部分之1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物，係被固定在一基質（matrix)中，該基質係由至少一種選自以下的聚合物所組成，該聚合物包括，但不限於，甲基纖維素（methylcellulose，MC)、乙基纖維素（ethylcellulose， EC)、經丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose, HPC)、經丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)、缓基曱基纖維素 201110970 (carboxyl methylcellulose, CMC)、微晶纖維素（microcrystalline cellulose)、乙酸纖維素（cellulose acetate)、丙酸纖維素（cellulose propionate)、乙酸丙酸纖維素（cellulose acetate propionate)、乙酸丁酸纖維素（cellulose acetate butyrate)、乙酸酿酸纖維素（cellulose acetate phthalate)、三乙酸纖維素（cellulose triacetate)、聚甲基甲丙烯酸酯(polymethyl methacrylate)、聚乙基甲丙稀酸酯（p〇lyethyl methacrylate)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚乙烯醇、聚乙稀乙酸醋、聚乙稀醇-乙二醇、高分子聚合物（又稱卡波姆，carbomer) 及上述之組合。可用來製造基質的適當聚合物乃是以下列商品名稱出售的物質，包括，但不限於，CELPHERE®、EUDRAGIT®、 OPADRY®、ACRYL-EZE®、SURELEASE®、METHOCEL®、ETHOCEL® 或 SURETERIC®。「Tmax」一詞在本文中代表攝入本發明組合物後，該活性藥物或藥劑（即，1-胺基環己烷或AChEI)在血漿中達到最高濃度所需的時間。透過將1-胺基環己烷或其鹽類 '溶合物或上述之混合物與上述基質聚合物以及適當的黏合劑（binders)互相混合後，再將所得混合物直接壓製成藥錠，而製造出該長效釋出部分。或者，該長效釋出部分内可包含多數個以習知方式（如，濕式造粒法或乾式造粒法）製成之長效釋出精細顆粒(particles)或丸粒（pellets)。在一實例中，該些長效釋出精細顆粒或丸粒係由濕式造粒法製成，特別是以流體床造粒法製成。濕式造粒法一般包括以下步驟：將藥物、上述基質聚合物、稀釋劑和黏合劑溶液混合，再將濕潤顆粒乾燥，並以適當網目的篩子過篩，進而獲得具有欲求大小的顆粒。適當的黏合劑包括’但不限於，刺槐(acacia)、黃蓍膠(tragacanth)、海藻酸 201110970

(alginic acid)、海藻酸納(sodium alginate)、高分子聚合物（又稱卡波姆， carbomer) ' 緩甲基纖維素納（carboxymethylcellulose sodium)、鹿角菜膠 (carrageenan)、乙酸酞酸纖維素（cellulose acetate phthalate)、長角豆耀·（ceratonia)、卡波酮(copovidone)、葡萄糖結合劑(dextrates)、掏精 (dextrin)、葡萄糖(dextrose)、甲基纖維素（methylcellulose，MC)、乙基纖維素（ethylcellulose，EC)、幾甲基纖維素（carboxyl methylcellulose，CMC)、羥丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)、經乙基纖維素（hydroxyethyl cellulose)、經乙基甲基纖維素（hydroxyethyl methylcellulose)、經丙基纖維素 (hydroxypropyl cellulose)、經丙基澱粉(hydroxypropyl starch)、經丙曱基纖維素（hypromellose)、明膠（gelatin)、殿粉（starch)、蔗糖 (sucrose)、乳糖（lactose)、石夕酸鎮銘（magnesium aluminum silicate)、麥芽糊精（maltodextrin)、麥芽糖(maltose)、微晶纖維素（microcrystalline cellulose)、聚乙稀。比洛烧酮（polyvinyl pyrrolidone)、聚丙稀醯胺 (polyacrylamide)、聚稀 °比酮（povidone)和預糊化殿粉（pregelatinized starch)。有用的稀釋劑包括，但不限於，藻酸敍鹽（ammonium alginate)、石炭酸！丐（calcium carbonate)、碌酸二氫弼（calcium phosphate dibasic)、填酸三氫弼（calcium phosphate tribasic)、硫酸 (calcium sulfate)、纖維素（cellulose)、乙酸纖維素（cellulose acetate)、可壓性糖 (compressible sugar)、葡萄糖結合劑(dextrates)、糊精(dextrin)、葡萄糖 (dextrose)、赤藓醇（erythritol)、乙基纖維素（ethylcellulose)、果糖 (fructose)、反丁烯二酸（flimaric acid)、硬脂酸掠櫚酸甘油 S旨（glyceryl palmitostearate)、乳糖醇（lactito丨）、乳糖（lactose)、甘露糖（mannitol)、碳酸鎂（magnesium carbonate)、氧化鎂（magnesium oxide)、麥芽糊精 (maltodextrin)、麥芽糖(maltose)、微晶纖維素（microcrystalline cellulose) ' 聚葡糖（polydextrose)、聚甲丙稀酸醋（polymethacrylates)、氣化鈉（sodium 201110970 chloride)、山梨糖醇（sorbitol)、；殿粉（starch)、薦糖（sucrose)、糖丸（sugar spheres)、ARBOCEL A300®、UJDIPRESS®和 SUPER TAB®。在特定實施例中，透過混合1-胺基環己烷或其之鹽類、溶合物或混合物與微晶纖維素製成的糖核（如，CELPHERE® CP7O8) '至少一種上述的基質聚合物，而形成含有1-胺基環己院的顆粒(granules)或丸粒(pei丨ets)，亦即長效釋出部分。接著，在每一含有1-胺基環己烷的丸粒外表塗覆一層長效釋出薄膜，藉以製成具有長效釋出效果的精細顆粒 (fine particles)，即，長效釋出部分或稱SR部分；該長效釋出薄膜 _ 中至少包含種上述的基質聚合物（如’ EUDRAGIT®)、一種稀釋劑 (如，滑石粉）和一種安定劑（如，檸檬酸三乙酯（TEC))<>非必要地，還可在該長效釋出薄膜外額外塗覆_層保護性塗層，以延緩活性藥劑自其中釋出。此保護性塗層可包含少一種上述的基質聚合物。在-特定實例中’此保護性塗層包含經甲基纖維素和聚乙二醇。在另-特定實例中’此保護性塗層包含摔樣酸三乙醋和滑石。在此所述之長效釋出薄膜（或稱SR膜衣）或保護性塗層是以膜層形式，透過任何習知方式（如，噴塗、浸潰或轉錫塗層（panc〇ating) 技術)被分別沉積在長效釋出丸粒與長效釋出部分（或稱 SR部分）之外表面。所述劑量配方中的「立即釋出部分(—e•油咖—on)」被設計成在與諸如水之類的流體接觸後，即可快速崩解而使 AChEI 於#又較短時間内（如，數分鐘或i小時内）快速渗漏至周圍％;兄中立即釋出部分的溶離速率需足夠快以致可使至少8〇% 的AChEI都在最初的6〇分鐘内被釋出。一般來說，至少卯％的 AChEI都會在2小時内被釋出。在此立即釋出部分内的八⑽】是以可立即釋出之精細顆粒形式存在，或是以—層塗覆在該長效釋 201110970

出部分外表面上的塗層形式存在’或是成為含有二或多層之藥旋中的一層單層，至於該藥鍵的另一層或是其他層則是該長效釋出部分。可透過任何習知方法（如，上述的濕式造粒法或乾造粒法）來製造這些立即釋出顆粒。在一實例中，將AChEI與崩散劑 (disintegrants)和/或結合劑，以及吸附劑彼此混合，之後再以流體床造粒或噴霧乾燥方式來處理該混合物，進而製造出具有欲求立即釋出性質的顆粒。崩散劑的實例包括，但不限於，有交鏈的聚乙烯°比洛烧_(?〇1>^1171?>^〇1丨4〇116〇1*(^〇39(^^(!〇116)，殿粉衍生物（例如，羧甲基纖維素和纖維素衍生物），藻酸鈣，羧曱基纖維素鈣，缓甲基纖維素納，有交鏈的缓甲基纖維素納（croscarmellose sodium)，多庫酯鈉（docusate sodium)，經丙基纖維素（hydroxypropyl cellulose)，石夕酸錢lS(magnesium aluminum silicate)，甲基纖維素，波拉克林钟(polacrilin potassium) ’蕩酸鈉’繞甲基澱粉納（sodium starch glycolate)和預糊化澱粉(pregelatinized starch)。吸附劑的實例包括，但不限於，氫氧化鋁佐劑、氧化鋁、磷酸鋁佐劑、阿泰母岩砂 (attapulgite) '膨满土（bentonite)、粉狀纖維素、膠態二氧化石夕 (colloidal silicon dioxide) ' 7欠輝石（hectorite)、高嶺土（kaolin)、砍酸鎮銘（magnesium aluminum silicate)、碳酸鎂（magnesium carbonate)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、果膠、聚卡波非（polycarbophil)和息石（saponite)。至少50%所製造出來的立即釋出顆粒可通過網目為 80的篩子；較佳是可通過網目為60的篩子；更佳是可通過網目為 40的篩子；最佳是可通過網目為20的篩子。依據特定實施方式，將由上述步驟所分別製成的長效釋出部分和立即釋出部分，與助流劑（glidants)及潤滑劑（lubricants)—起混合後，形成本揭示内容中的口服劑量配方。適當的助流劑包括， 12 201110970 但不限於’構酸三氫I弓（calcium phosphate tribasic)、石夕酸弼、粉末狀纖維素、膠態二氧化矽、矽酸鎂、三矽酸鎂、二氧化矽、澱粉和滑石粉。適當的潤滑劑包括，但不限於，硬脂酸轉（calcium stearate) ' 甘油二十二烧酸醋（glyceryl behenate)、硬脂酸棕.憫酸甘油酯（glyceryl palmitostearate)、十二院基硫酸镁（magnesium lauryl sulfate)、硬脂酸鎂 (magnesium stearate)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、苯甲酸卸(potassium benzoate)、十二烧基硫酸鈉（sodium lauryl sulfate)、硬脂酸醯富馬酸納 (sodium stearyl flimarate)、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅(zinc stearate)。本揭示内容的口服劑量配方可製成藥錠（tablet)、糖衣或膜衣錠 (caplet)、雙層藥鍵(bi-layer tablet)、膜衣藥錠(film-coated tablet)、藥丸或是膠囊。可以任何藥學配方產業習知的藥錠製造技術，來製造本發明内容之藥錠。在某些實施方式中，所揭示的劑量配方是以配置在旋轉打錠壓模、射出或壓模或磨粒機上的打孔器，將分別製成的長效釋出部分與立即釋出部分，直接壓製成錠。在一實例中，所揭示之劑量形式是一種單層藥鍵，其中含有長效釋出部分與立即釋出部分兩部分。在另一實例中，所揭示劑量形式是一種雙層藥錠，其中一層含有立即釋出部分，另一層則含有長效釋出部分。在又一實例中’所揭示劑量形式是一種膜衣式藥錠，其包含有一長效釋出部分，以及一層包含有該立即釋出部分的膜衣覆蓋（或沉積）在該長效釋出部分之外表面上。該立即釋出部可為一層塗層，並可以任何習知方式（如’喷塗、浸潰或轉鍋塗層 (pan-coating)技術）將此塗層施加在該長效釋出部分之外表面上；或是以和製造長效釋出部分一樣的打錠或壓錠技術做成該藥錠的另一層。在某些實施方式中，該藥錠更可包含一分半刻痕(scoring mark)在該藥錠外表面中央處’以便使用者在必要時可施加壓力在該分半刻痕上而將藥錠一分為二，成為均勻的兩半。在其它實例 13 201110970 中’該口服劑量為一種膠囊形式，其中包含有多數個該第一藥物 (即，1-胺基環己烧或其鹽類、溶合物或上述之混合物）之長效釋出顆粒或丸粒；和多數個該第二藥物（即，AChEI或其鹽類、溶合物，其之鏡像異構物(enantiomer)、該鏡像異構物之鹽類或溶合物，或上述之混合物)之立即釋出顆粒或丸粒。依據本揭示内容該口服劑量配方的明確實例，其包含約1 -80 毫克之1-胺基環己烧或其鹽類、溶合物或上述之混合物，例如約

5-60毫克、約23-35毫克或16-24毫克之卜胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物；以及約卜160毫克之AChEI或其鹽類、溶 0物’其之鏡像異構物(enantiomer)、該鏡像異構物之鹽類或溶合物，或上述之混合物，例如約5_3〇毫克、約8-28毫克或8-12毫克之AChEI 或其鹽類、溶合物，其之鏡像異構物、該鏡像異構物之鹽類或溶合物，或

上述之混合物。在一實例中，丨·胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物在該配方中的含量約為28毫克/劑量配方，且該AChEI 或其鹽類、溶合物，其之鏡像異構物、該鏡像異構物之鹽類或溶合物，或上述之混合物在該配方中的含量約為23毫克/劑量配方。在另一實例中，1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物在該配方中的含量約為28毫克/劑量配方，且該AChEI或其鹽類 '溶合物，其之鏡像㈣物、賴料構物之麵或溶合物，或上叙混合物在該配方中的含量約為10毫克/劑量配方。在又—實例中，卜胺基環己烧或其鹽類、溶合物或上叙混合齡該㈣巾的

::方，該卿1或其鹽類、溶合物，其之鏡像異構物、該鏡I 或溶合物，或上述之混合物在該配方，的含量約為㈣需知除非另外指明否則在本文及附隨之請求項範圍中所述 201110970 及之單數型式詞，「一（“a “，“an”）或該（”the)」均涵蓋其複數形式。所述實施方式與專有名詞是為了闡述發明内容之用，並非用以限制本揭示内容範疇。本揭示内容範疇也涵蓋並未特意揭示於此，但習知技藝人士在閱讀過本揭示内容後可輕易推知的其他實施方式。除非另行定義，文中所使用之所有專業與科學用語與習知技藝者所熟悉之意義相同。此外，任何與所記載内容相似或均等之方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述之較佳實施方法與材料僅做示範之用。於本申請書中所提到之所有參考文獻均全體納入參考，以揭露並敘述該文獻所記載之相關方法及/或材料。此外，文中所討論之文獻僅揭露本發明申請日前之習知技術。並且無任何文獻顯示本發明内容曾為習知技術所揭露。本發明内容所得到之實際數據會因個別的實施條件而與本發明揭露於說明書内容中之數據有所不同。以下實施例是用來闡明本揭示内容特定態樣並幫助習知技藝者了解並實施本揭示内容。但本揭示内容範疇並不限於這些實施例中。實施例實施例1 製造IR/SR藥錠及所製成藥錠之體外藥物溶離表現在本實例中，分別依據實施例1.1和1.2所述步驟和條件製造出長效釋出（SR)部分與立即釋出（IR)部分，然後再依據實施例1.3 所述步驟和條件製造出含有此立即釋出（IR)部分與長效釋出（SR) 部分兩者的藥錠，又稱為「IR/SR藥錠」。 1.1製造SR部分

15 201110970 操作時，先製造出含有1-胺基環己烷的丸粒，接著在每一含有1-胺基環己烷的丸粒的外表面塗覆上一層長效釋出膜衣 (sustained-release film)，又稱SR膜衣。依據下表1中SR藥丸配方所示各成分及比例，在流體床機上混合CELPHERE球核、1-胺基環己烷、HPMC和PEG 400，並在以下參數條件下製造出含有 1-胺基環己烷的丸粒。

製造1-胺基環己烷丸粒的製程參數溫度 45〇C 氣壓 0.45 巴霧化氣壓(atomizing air) 1.00 巴流速 26 rpm (6克/分鐘）丸粒溫度 28.5〇C 接著依據表1之SR塗層配方所示配比，依循以下參數，在每一顆製成的丸粒外表面塗覆上一層長效釋出膜衣（即，SR膜衣）：製造包覆有SR-臈衣之1-胺基環己烷丸粒的製程參數溫度 40°C 氣壓 0.45 巴霧化氣壓(atomizing air} 1.00 巴 16 201110970 流速 18 rpm (4.5克/分鐘）

丸粒溫度 27.5°C 1.2製造！R部分依據以下步驟及表1所示之IR顆粒配方來製造丨R部分。簡言之，混合等量的多奈哌齊氣化氫和微晶纖維素（即，MCC PH101)，並以網目80之篩網過篩。接著，將剩下的微晶纖維素與其他佐劑，包括乳糖和聚烯α比酮(povidone)(即，PVK 30)—起加入。 φ 接著，加入水，再以網目20之篩網過篩後形成濕顆粒。將這些濕顆粒置於50°C之烘箱内乾燥3小時。 1.3 製造丨R/SR藥錠將實施例1.1之SR部分與PVPP XL-10混合後，加至實施例 1.2所獲得的乾燥IR顆粒中，並在攪拌機中以22 rpm的速度攪拌所得混合物約10分鐘。然後，加入硬脂酸鎂（即，潤滑劑），將所形成的混合物以不同壓力，分別為6公斤、8公斤、及10公斤的壓力，壓製成藥錠，每一藥錠平均重量為350毫克。 • 表1 丨R/SR藥錠之單位劑量配方，350毫克藥錠 SR丸粒配方組分重量，毫克 CELPHERE® CP7083 110 1-胺基壤己烧 28 HPMC 8.0 PEG 400 0.8 17 201110970

小計 146.8 SR-膜衣配方組分重量，毫克 Eudraigit RS 30Db 26.4 滑石 13.2 TEC 5.3 總計 191.7 IR顆粒配方組分重量，毫克多奈α底齊 10 MCC ΡΗ101 66 乳糖 30 PVP Κ30 10 總計 116 丨R/SR藥錠配方組分重量，毫克 SR部分 192 IR部分 116 PVPP XL-10 40 硬脂酸鎂 2 總計 350 18 201110970 a: CELPHEREeCP708 (700-800 μηη}係靖自旭化成化學株式會社(Asahi Kasei Chemicals Corporation), {東京，曰本） b:EudraigitRS3〇D 係購自 EvonikR^hm GmbH (Darmstadt,德國)- HPMC=羥丙曱基織維素 PEG 400=聚乙二醇 400 TEC =檸檬酸三乙酯 MCCPH101=微晶纖維素 PVPPXL-10=聚乙稀基聚》比洛烧_，（卡波明/opovidone) PVP K 30=聚乙稀基°比洛统嗣{ Povidone}

1.4實施例1.3之IR/SR藥錠的體外藥物溶離試驗在模擬胃酸的環境下測試實施例1.3之IR/SR藥錠的體外藥物溶離模式。溶離測試是在模擬胃酸的環境下進行，亦即，在溫度約37°C且pH約為1.2的0.1 N鹽酸溶液中進行測試。在預定時間内採集含有溶離藥物的溶液，並以高效率液體色層分析儀（HPLC) 來分析所採集溶液中各藥物的含量。由此HPLC分析所得的1-胺基環己烷及多奈哌齊的溶離量分別示於表2及3中。表2 實施例1.1之丨R/SR藥錠在0.1 N鹽酸溶液中所溶離出來的 • 1-胺基環己烷量 SR膜衣壓製藥錠之壓力溶液 (小時} 6公斤 8公斤 10公斤平均溶離<%) SD 平均溶離(％> SD 平均溶離(％) SD 平均溶離(％1 SD 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 10.2 2.53 14.8 0.67 12.2 1.02 11.3 1.08 0.1 N HCI 2 13.2 0.00 27.4 2.19 25.1 1.57 22.3 0.70 4 26.5 3.26 66.1 2.90 60.4 0.54 56.2 1.48 6 71.2 3.12 113.4 0.50 101.1 1.31 93.3 0.14 8 109.9 0.73 130.0 5.37 120.3 4.70 109.4 3.49 12 113.9 1.58 130.4 5.97 118.1 0.81 106.7 4.43 SD:標準差

19 201110970 表3實施例U之丨R/SR藥錠在〇.! N鹽酸溶液中所溶離出來的多奈α辰齊量時間 (分鐘} 用來壓製藥錠之應六

結果顯不，對分別在6、8及1〇公斤壓力下製成的藥鍵來說，其SR部分在藥錠接觸模擬胃酸環境2小時後，至少仍有7〇%的^ 胺基環己烷尚未釋出（即，留在SR膜衣内）；在6小時後，則已有超過90%的1-胺基環己貌被溶離。至於丨R部分，只有在壓力1〇公斤下製成的藥錠，可在接觸模擬胃酸環境丨小時内，溶離超過 80%的多奈哌齊。實施例2具有分半刻痕（scoring marks)之IR/SR藥錄:配方及所製成藥錠之體外藥物釋放表現 2.1製造具有分半刻痕之IR/SR藥键混合下表4單位劑量配方所示各成分，並依據類似實施例j 所述方式’製造具有分半刻痕之IR/SR藥錠。所述藥錠係以5公斤的壓力壓製成錠，且每一藥錠平均重約35〇毫克。 ___表 4_ IR/SR藥錠之單位劑量配方，35〇毫克藥鍵 SR九粒配方 _____組分— — 重量，毫克 CELPHERE® CP7083 " 20 201110970

1-胺基環己烷 20 HPMC 6.0 PEG 400 0.6 小計 100 SR-膜衣配方組分重量，毫克 Eudraigit RS 30Db 22 Plasacryl T120 0.2 TEC 4.4 總計 126.6 IR顆粒配方組分重量，毫克多奈D底齊 10 MCC KG802 56 PC-10 15 糖核 62 PVP K30 5 總計 148 IR/SR藥錠配方組分重量，毫克 SR部分 128 21 201110970 IR部分 148 緩衝丸粒（cushioning pellet) 52 PVPP XL-10 20 硬脂酸鎂 2 總計 350 a: CELPHERE®CP708 (700-800 μηη)係購自旭化成化學株式會社(Asahi Kasei Chemicals Corporation),(東京，曰本} b:EudraigitRS3〇D 係購自 EvonikRbhm GmbH (Darmstadt,德國）.

HPMC=羥丙甲基纖維素

Plasacryl T120 =由單硬脂酸甘油酯與檸檬酸三乙酯所形成的乳化液 PEG 400=聚乙二醇 400 TEC =檸檬酸三乙酯 MCCPH101=微晶纖維素 PC-10=預膠化澱粉 PVPPXL-10:聚乙烯基聚吡咯烷酮，（卡波明,Copovidone} PVP K 30 =聚乙烯基吡咯烷酮{ Povidone) 2.2實施例2.1之IR/SR藥錠的體外藥物溶離試驗在本實施例中，係挑選在加入SR膜衣後，以平均重量增加 22%之SR部分所製造出來的IR/SR藥錠（即，實施例2.1之有或無分半刻痕的IR/SR藥錠），並依據實施例1.4所述步驟進行藥物的溶離測試。由HPLC分析所得的1-胺基環己烷及多奈哌齊的溶離量分別示於表5及6中。表5 實施例2.1之IR/SR藥錠在0.1 N鹽酸溶液中所溶離出來的 1-胺基環己烷量 22 201110970 溶液時間無分半刻痕之藥錠有分半刻痕之藥錠 (小時} 平均溶平均溶離 SD 離{%) SD 0 0 0 0 0 1 17.1 0.43 19.8 3.26 2 32.6 1.18 30.5 1.50 0.1 N HCI 3 51.7 1.41 49.8 6.33 4 67.8 4.26 62.3 1.61 6 93.2 7.41 87.8 3.79 8 98.9 5.81 92.6 3.03 12 100.3 7.55 97.4 1.90

表6實施例2.1之IR/SR藥錠在0.1 N鹽酸溶液中所溶離出來的多奈派齊量溶液時間無分半刻痕之藥錠有分半刻痕之藥錠 {小時} 平均溶平均溶離{%) SO 離（％} SD 0 0 0 0 0 10 69.1 10.5 73.3 3.3 30 77.8 5.2 84.1 4.4 0.1N HCI 45 80.4 7.1 86.6 3.6 60 84.7 7.9 90.7 4.3 120 88.8 5.9 93.6 4.1 結果顯示對SR部分來說，在藥錠接觸模擬胃酸環境2小時後，至少約60%的1-胺基環己烷尚未溶離出來（即，留在SR塗層内）；在6小時後，則已有超過90%的1-胺基環己烷被溶離出來。 23 201110970 至於IR部分，在接觸模擬胃酸環境1小時内，已有超過80%的多奈哌齊被溶離出來。此外，分半刻痕對1-胺基環己烷或多奈哌齊的釋出，幾乎沒有影響或是影響極為輕微。實施例3 SR部分具有保護層之IR/SR藥錠配方及所製成藥錠之體外藥物釋放表現

在本實例中，於SR部分額外加上一層保護層，然後依據下表 7所示配方，以所製造出來之具有保護層的SR部分，來製造IR/SR 藥錠。 3.1製造具有保護層之SR部分混合下表7單位劑量配方所示各成分，並依據類似實施例1 所述方式，製造出在SR部分有或無保護層之IR/SR藥錠。所述藥錠係以5公斤的壓力壓製成錠，且每一藥錠平均重約360毫克。用來製造1-胺基環己烷丸粒的參數條件如上述實施例1.1所示，用來製造具有SR-膜衣和/或保護層的參數條件則如下示：

製造包覆有SR-膜衣之1-胺基環己烷丸粒的製程參數

溫度 30°C 氣壓 0.48 巴霧化氣壓(atomizing air) 1.20 巴流速 14 rpm (4.0 克/分鐘} 丸粒溫度 22〇C 24 201110970 在包覆有SR-膜衣之1-胺基環己烷丸粒外表塗佈保護層的製程參數

溫度 30°C 氣壓 0.48 巴霧化氣壓(atomizing air) 1.20 巴流速 14 rpm (4.0 克/分鐘} 丸粒溫度 24〇C 表7 IR/SR藥錠之單位劑量配方， 360毫克藥錠 SR 丸粒配方組分重量，毫克 CELPHERE® CP305a 100 1-胺基環己烷 20 HPMC 6.0 PEG 400 0.6 小計 126.6 25 201110970

組分 SR-膜衣配方重量，毫克 Eudraigit NE 30Db 31,7 滑石 31.7 HPMC 0.8 小計 190.7 組分保護層配方重量，毫克 Eudraigit E-100b 9.5 TEC 1.0 滑石 4.8 總計 205.9 組分 IR顆粒配方重量，毫克多奈α底齊 10 MCC KG802 125 PC-10 15 總計 150 26 201110970 組分 IR/SR藥錠配方重量，無保護層毫克有保護層 SR部分 190 205 IR部分 150 140 PVPP XL-10 10 10 硬脂酸鎂 2 2 總計 352 357 a: CELPHERE® CP305 (300-500 μηΐ}係購自旭化成化學株式會社(Asahi Kasei Chemicals Corporation),(東京，曰本}

b: Eudraigit RS 30D 以及 Eudraigit E100 係購自 Evonik R0hm GmbH (Darmstadt,德國）· HPMC=羥丙甲基纖維素

Plasacryl T120 =由單硬脂酸甘油酯與檸檬酸三乙酯所形成的乳化液 PEG 400=聚乙二醇 400 TEC =檸檬酸三乙酯 MCCKG802=微晶纖維素 PC-10=預膠化澱粉 PVPPXL-10=聚乙烯基聚吡咯烷酮’（卡波酮,Copovidone) PVP K 30 =聚乙烯基吡咯烷酮（Povidone) 3.2實施例3.1之IR/SR藥錠的體外藥物溶離試驗在本實施例中，係挑選在加入SR膜衣後，以平均重量增加 25%之SR部分所製造出來的IR/SR藥錠（即，實施例3.1之有或無 27 201110970 保護層的IR/SR藥錠），並依據實施例1.4所述步驟進行藥物的溶離測試。由HPLC分析所得的1-胺基環己烷的溶離量示於表8中。表8 實施例3.1之IR/SR藥錠在0.1 N鹽酸溶液中所溶離出來的 1-胺基環己烷量

溶液時間無保護層有保護層 (小時} 平均溶平均溶離 SD 離（％} SD 0 0 0 0 0 1 16.4 2.63 20.9 1.31 2 34.1 1.73 32.9 0.25 0.1 N HCI 3 53.6 7.66 49.4 4.83 4 66.1 7.52 61.2 1.16 6 88.3 1.31 81.6 2.68 8 93.2 3.56 100.9 1.85 12 100.7 13.66 119.8 3.57 結果顯示在SR膜衣外額外塗佈一層由基質聚合物所形成的保護層，可稍微延緩1-胺基環己烷被溶離出來的速度。無論是否添加一層額外的保護層，在藥錠接觸模擬胃酸環境2小時後，至少約60%的1-胺基環己烷尚未溶離出來（即，留在SR塗層内）；在 6小時後，則已有超過80%的1-胺基環己烷被溶離出來。其他實施例所有揭示在本說明書内容中的特徵都可以任何種方式組合使

Γ T i \ i 28 201110970 用。本說明書内容所揭示的每—種特徵都能被可達的其他特徵加以取代。舉例來說，所述第—二物均可以長效釋出顆粒形式出現在劑量配方中。在第= 中’此劑量配方可能包含兩種組成分q每-組成分包含出顆粒與立即釋出顆粒一，二 :;;=Γ，其包含上述第一藥物的長效釋出顆粒與 ;粒與立即釋出顆粒。在其他實施方式中，第-組成分包含= 賴顆粒與立即釋出顆粒;至於第二組成分則只 = 樂物的立即釋出顆粒或是上述第二藥物的長效釋出 :。在另一種變化中，第一組成分可包含上述第一藥物的立即釋出顆粒或是長效釋出獅；至於第二組成分射包含上述第二藥物的立即釋出顆粒與長效釋出顆粒兩種獅。因此，除非文中明禮地表明’㈣每—揭邱徵僅是其等效物或類㈣徵之上位概念中的-實例而已。從以上說明，習知技藝人士可輕易地確定本發月的主要特徵’且可在不脫離本揭示内容之精神和範圍内， :視各種用途與情況作各式更動與潤飾，因此本揭示内容之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。【圖式簡單說明】【主要元件符號說明】 29

Claims

201110970 七、申請專利範圍：種用以/台療中輕神經系統(central nerv〇US System，CNS)相關疾病的D服劑量配方，包含：一第一藥物之一長效釋出部分，具有一可在12小時内釋放出 80/°以上之該第—藥物的溶離速率；及一第二藥物之一立即釋出部分，具有一可在60分鐘内釋放出 80/。以上之該第二藥物的溶離速率；其中該第一藥物是丨_胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混 β物’其在配方中的含量約介於1_8〇毫克間；且該第二藥物疋一種己醯膽鹼酯酶抑制劑（AchEI)，其在配方中的含量約介於1-160毫克間。 2如請求項1所述之口服劑量配方，其中該長效釋出部分包含約 5-60毫克之該第一藥物；且該立即釋出部分包含約5_3〇毫克之該第二藥物。 3.如凊求項2所述之口服劑量配方，其中該AChm可以是下列任一種：加蘭他敏（ga|antamine) '他克林(tacrine)、多奈哌齊 (donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、石杉鹼甲（huperzine A)、蘭奈哌齊(zanapezil)、甘斯替敏(ganstigmine)、苯羥基丙氨酸(phenSerine)、苯乙基正星斯林(phenethylnorcymserine)、星斯林(cymserine)、噻星斯林 (thiacymserine)、SPH 1371、ER 127528、RS 1259 及其之鹽類或溶合物，其之鏡像異構物(enantiomer) '該鏡像異構物之鹽類或溶合物，或上述之混合物。 201110970 4.如請求項3所述之口服劑量配方，其中該第—藥物是卜胺基環己烷且該AChEI是多奈哌齊。 5·如請求項4所述之口服劑量配方，其中該第—藥物在該配方中 2切毫克且該第二藥物在該配方中的含量約為 6. 如請求項4所述之口服劑量配方，其中該第—藥物在該配方中的=約為⑹24 Μ且該第二藥物在該配方中的含量約為 8-12毫克。 7. 如請求項4所述之口服劑量配方，其中該第一藥物在該配方中的含量約為28毫克㈣第二藥物在該配方中的含量約為23毫克。 &如項4所述之口服劑量配方，其中該第一藥物在該配方中的s量約為28毫克且該第二藥物在該配方令的含量約為㈣克。 9.如請求項4所述之口服劑量配方，其令該第一藥物在該配方中 =3量約為2〇 $克且該第二藥物在該配方巾的含量約為1〇毫克。 1 .=，項！所述之σ服劑量配方，其中該長效釋出部分中的該 =物疋被固定在-基質中，且該基質是由至少一種選自以的聚°物所組成.甲基纖維素(methylcellulose, MC)、乙基纖 31 201110970 維素（ethylcellulose，EC)、經丙基纖維素（hydroxypropyl lcellulose, HPC)、經丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)、缓基甲基纖維素（carboxyl methylcellulose，CMC)、乙酸纖維素（cellulose acetate)、丙酸纖維素（cellulose propionate)、乙酸丙酸纖維素（cellulose acetate propionate)、乙酸丁酸纖維素（cellulose acetate butyrate)、乙酸酖酸纖維素（cellulose acetate phthalate)、三乙酸纖維素 (cellulose triacetate)、聚甲基甲丙稀酸醋（polymethyl methacrylate)、聚乙基甲丙稀酸醋（polyethyl methacrylate)、聚乙二醇（polyethylene glycol)、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙稀醇-乙二醇、卡波姆（carbomer)及上述之組合。 11.如請求項1〇所述之口服劑量配方，其中該立即釋出部分是以一層薄膜的形式被沉積在該長效釋出部分之外表面上。 12如請求項！所述之口服劑量配方，其中該劑量配方可以是以下任一種形式：藥錠、糖衣或膜衣錠(caplet)或是膠囊。 13. 如請求項12所述之口服劑量配方，其中該劑量配方是以一種樂鍵形式存在。 14. 如請求項13所述之口服劑量配方，其中該藥錠更包含一分半刻痕（a scoring mark)，位在該藥錠之一外表面中央處，用以將該藥錠平分成兩半。 15. 如凊求項1所述之口服劑量配方，其中該劑量配方更包含至少種選自下列的材料：稀釋劑、結合劑（binder)、潤滑劑和助 32 201110970 流劑（glidant)。 16.如請求項1所述之口服劑量配方，其中該中極神經系統（central nervous system, CNS)相關疾病包含阿茲海默氏症。

33 201110970 四、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無代表圖

五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：無代表化學式