TW201105363A - Eye drop for macular edema treatment - Google Patents

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201105363 六、發明説明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關含有二氟潑尼酯（dif luprednate)作為 活性成分以用於治療黃斑部水腫之眼藥水（eye drop ’有稱 為點眼劑之情形’本文中稱為眼藥水）。 【先前技術】 黃斑部水腫為視網膜黃斑部（retinal macula)之腫 脹，該水朦係因液體血球自視網膜血管滲出而發生。血液 自脆弱之血管壁/參漏並進入富含視錐（retina cone)(視錐 為白天用於偵測顏色與視覺之神經末梢）之視網膜黃斑部 的極小區域中。接者’位於中央視野（central field)之中 心或該中心旁的衫像變得模糊不清。視覺敏銳度持續數個 月曰益降低。糖尿病性視網膜病變、視網膜血管阻塞、眼 部發炎及老年性黃斑部病變皆與黃斑部水腫有關。為治療 白内障而將水晶體切除之後，視網膜黃斑部有時會因為黃 斑部腫脹（maculatumentia)而受損。 關於黃斑部水腫之習知治療法，已實施者有：藉由雷 射照射之光凝療法、玻璃體手術以及類固醇之全身性投 藥、玻璃體内投藥與Tenon囊下投藥等。藉由雷射照射之 光凝療法係將容許液體血球滲出之血管封閉’以減少黃斑 部之腫脹。然而，於進行雷射照射時應投注相當之專注力， 以避開極易受傷之視賴中央窩（fQvea)。若視網膜中央寫 因為此手術而損傷，則可能損及中央視野。再者，為消除腫 脹，經常需要進行多次雷射手術。雖然玻璃體手術（其與高 322132 3 201105363 組織侵入潛在性有關）係實施於對雷射手術無效之患者’ 但有時會造成手術後併發症之問題。此外，類固醇之投予經 報導為有用者。雖然類固醇之全身性投藥可用於治療眼部疾 病，但一般而言，其使用於眼科用途經常造成過於嚴重之副 作用。因此，亦對玻璃體内投藥與Tenon囊下投藥（其等為 局部投藥）進行研究。雖然玻璃體内投藥可解決與全身性投 藥相關之某些問題’但當投予類固醇時，現存眼用組成物 之玻璃體内投藥可能會造成高眼壓、類固醇性青光眼及後 囊膜下白内障（posterior subcapsular cataract)。再者， 類固醇之玻璃體内投藥有時會造成手術後併發症。TenQn 囊下投藥經常使用於臨床應用，以降低玻璃體内投藥之組 織侵入潛在性以及病患之負擔。雖然相較於玻璃體手術， 類固醇之投予降低組織侵入潛在性，但其仍與手術後併發 症之問題有關。 以滴注方式投予為高優點之投藥方法，因為其具有低 的級織侵入潛在性。藉由滴注類固醇來治療眼部疾病之實 /包括使用〇. 1 %倍他米松（betamethasone)眼用溶液來 子抗位於外眼部及前眼部（anterior ocular segment)之發 =性疾病（眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、表層鞏膜炎、 艮# 葡萄膜炎（anterior ocular segmentuveitis)、手 術後發炎）。再者，WO 2007/025275說明了以滴注等方式 使用各種類固醇及皮質類固醇拮抗劑來治療各種眼部疾病 例如黃斑部病變、青光眼、黃斑部水腫、老年性黃斑部病 ^ 規網膜血管新生、糖尿病性視網膜病變、虹膜炎、後 4 322132 201105363 眼部葡萄膜炎（posterior eye segmentuveitis)等），同時 降低類固醇之副作用的可能性。然而，於臨床應用上僅有 少數以滴注方式治療視網膜之黃斑部水腫的有效案例被報 導’且僅有一份報導指出藉由投予0.1%倍他米松眼用溶 液2週至1個月，每日6次，可減少視網膜黃斑部水腫之 體積（The 43rd Annual Congress of Japanese Retina and Vitreous Society 016-5, 2004)。因此，使用眼藥水來治 療黃斑部水腫仍尚未實施。 【發明内容】 本發明所欲解決之問題 本發明之目的係提供一種用於治療黃斑部水腫之眼 藥水。 解決問題之方法 本發明之發明人已進行深入研究，試圖解決前述問 題’並發現投予含有二氟潑尼酯作為活性成分之眼藥水可 改善因為黃斑部水腫所導致之視力（visual acuity)降 低、中央窩視網膜厚度增加等症狀，因而完成了本發％。 因此’本發明提供下列者。 (1) 一種用於治療黃斑部水腫之眼藥水，係包括二氟發尼 酉旨作為活性成分。 (2) 如第（1)項所述之眼藥水’其中，該黃斑部水腫為難 治型黃斑部水腫（refract〇ry macuiar* edema)。 (3) 如第（1)或（2)項所述之眼藥水，其為乳液型眼藥次 CGinu 1 sion Gy0 drop) ° 5 322132 201105363 (4) 如第（1)至（3)項中任一項所述之眼藥水，其中，該二 氟潑尼酯之濃度為〇. 〇〇5至〇. 1%(W/V)。 (5) 如第（1)至（4)項中任一項所述之眼藥水，係包括 〇. 005至0. l%(w/v)之二氟潑尼酯、以及蓖麻油、聚 山梨醇酯 80、濃縮甘油（concentrated glycerin)、 乙酸鈉、硼酸、乙二胺四乙酸納與山梨酸。 (6) 如第（1)至（5)項中任一項所述之眼藥水，其中，該二 II潑尼酯之濃度為〇. 〇〇5至〇. 1 % (w/v)，用藥期 (dosing period)為至少1週，投藥頻率為每曰4次， 以及劑量為每次投予30至50 gL。 (7) 如第（1)至（5)項中任一項所述之眼藥水，其中，該二 氟潑尼酯之濃度為〇. 005至〇. 1%(w/v)，用藥期為i 至4週’投藥頻率為每日4次’以及劑量為每次投予 30 至 50//L。 (8) 如第（1)至（5)項中任一項所述之眼藥水，其中，該二 乱潑尼酯之濃度為0.005至0.1% (w/v)，投藥頻率 為自投藥開始之4週内每日4次，於4週後每日2次， 以及劑量為每次投予30至50//L。 (9) 如第（1)至（5)項中任一項所述之眼藥水，其中，該二 氟潑尼醋之濃度為〇. 005至0. l%(w/v)，用藥期為 不超過12週，投藥頻率為自投藥開始之4週内每日 4次，於4週後每日2次，以及劑量為每次投予3〇 至 50 /z L。 (10) 如第（1)至（5)項中任一項所述之眼藥水，其中，該二 6 322132 201105363 氟潑尼S曰之濃度為〇. 005至〇. 1% (w/v)，用藥期為 至少〗2週，投藥頻率為自投藥開始之4週内每曰* 人於4週後母日2次，以及劑量為每次投予至 50 # L。 (11) 一種治療哺乳動物之黃斑部水腫之方法，係包括將含 有有效量之二氟潑尼酯的眼藥水滴注至該哺乳動物。 (12) 如第（11)項所述之方法，其中，該黃斑部水腫為難治 型黃斑部水腫。 (13) 如第（11)或（12)項所述之方法，其中，該眼藥水為乳 液型眼藥水。 (14) 如第（11)至（13)項中任一項所述之方法，其申，該二 氟潑尼酯於該眼藥水中之濃度為〇.〇〇5至〇1% (w/v)。 (15) 如第（11)至（14)項中任一項所述之方法，其中，該眼 藥水包括0.005至〇.1%(w/v)之二氟潑尼酯、以及 蓖麻油、聚山梨醇酯8〇、濃縮甘油、乙酸鈉、硼酸、 乙二胺四乙酸鈉與山梨酸。 (16) 如第（11)至（15)項中任一項所述之方法，其中，該二 氟潑尼酯於該眼藥水中之濃度為0.005至0.1% (w/v)，該眼藥水係投予至少丨週，每日4次，劑量 為每次投予30至50/zL。 (17) 如第（11)至（15)項中任—項所述之方法，其中，該二 氟潑尼酯於該眼藥水中之濃度為〇 〇〇5至 (w/v)，該眼藥水係投予丨至4週，每日4次，劑量 322132 7 201105363 為每次投予30至50//L。 (18) 如第（11)至（15)項中任—項所述之方法，其中，該二 氟潑尼酯於該眼藥水中之濃度為0.005至〇 1% (w/v) ’該眼藥水自投藥開始之4週内每日投予*次， 於4週後每日投予2次，劑量為每次投予3〇至5 L ° (19) 如第（11)至（15)項中任一項所述之方法’其中，該二 氟潑尼酯於該眼藥水中之濃度為0.005至〇二％ (w/v) ’該眼藥水係投予不超過12週，自投藥開始之 4週内每日投予4次’於4週後每日投予2次，劑量 為每次投予30至50/z L。 (20) 如第（11)至（15)項中任一項所述之方法，其中，該二 氟潑尼酯於該眼藥水中之濃度為〇 〇〇5至〇. (w/v)，該眼藥水係投予至少12週，自投藥開始之4 週内每日投予4次，於4週後每日投予2次，劑量為 每次投予30至50#L。 (21) —種用於治療黃斑部水腫之含有二氟潑尼酯之眼藥 水。 (22) 如第（21)項所述之眼藥水’其中，該黃斑部水腫為難 治型黃斑部水腫。 (23) 如第（21)或（22)項所述之眼藥水，其為乳液型眼藥 水。 (24) 如第（21)至（23)項中任一項所述之眼藥水，其中，該 二氟潑尼酯之濃度為0. 005至〇. l%(w/v)。 322132 8 201105363 (25) 如第（21)至（24)項中任一項所述之眼藥水，係包括 0. 005至0. 1%(W/V)之二氟潑尼酯、以及蓖麻油、聚 山梨醇醋8 0、濃縮甘油、乙酸鈉、硼酸、乙二胺四 乙酸納與山梨酸。 (26) 如第（21)至（25)項中任一項所述之眼藥水，其中，該 二氟潑尼酯之濃度為〇. 〇〇5至〇. 1 %(w/v)，該眼藥 水係投予至少1週，每日4次，劑量為每次投予30 至 50 μ L。 (27) 如第（21)至（25)項中任一項所述之眼藥水，其中，該 二氟潑尼酯之濃度為〇. 〇〇5至〇. i%(w/v)，該眼藥 水係投予1至4週’每日4次’劑量為每次投予3〇 至 50 // L。 (28) 如第（21)至（25)項中任一項所述之眼藥水，其中，該 二敗潑尼酯之濃度為〇. 005至〇. i%(w/v)，該眼藥 水自投藥開始之4週内每日投予4次，於4週後每日 投予2次，劑量為每次投予3〇至5〇# l。 (29) 如第（21)至（25)項中任一項所述之眼藥水，其中，該 二氟潑尼酯之濃度為0.005至〇. 1%(w/v)，該眼藥 水係投予不超過12週，自投藥開始之4週内每曰投 予4次，於4週後每日投予2次，劑量為每次投予 30 至 50yL。 (30) 如第（21)至（25)項中任一項所述之眼藥水，其中，該 二氟潑尼酯之濃度為0.005至0.1%(w/v)，該眼°藥 水係投予至少12週，自投藥開始之4週内每日投^ 322132 9 201105363

4次’於4週後每日柃+ 9 A 至5_。 予2次，劑量為每次投予3〇 以治療黃斑部 (31) -種二氟潑尼g旨之用途’係用於製造用 水腫之眼藥水。 (32)如第（31)項所述之用途，盆中 型黃斑部讀。4，、中’該黃斑部水腫為難治 ⑽如第⑻或⑽項所述之用途，其中’該眼藥 液型眼藥水。 (34) 如第⑶）至⑽項中任—項所述之用途，1中，兮二 氟潑尼酯㈣眼藥水t之漠度為請5至〇ι% (w/v)。 (35) 如第⑻至⑽項巾任—項所述之料，其中，該眼 樂水包括0.005至〇. l%(w/v)之二氣潑尼酿、以及 I麻油、聚山梨醇醋80、濃縮甘油、乙酸納、植、 乙·一私四乙酸納與山梨酸。 (36) 如第（31)至（35)項中任—項所述之用途，其中，該二 氟潑尼酯於該眼藥水中之濃度為〇 〇〇5至〇 ι%

Ov/v) ’該眼藥水之用藥期為至少！週，投藥頻率為 每日4次，以及劑量為每次投予3〇至。 (37) 如第（31)至（35)項中任一項所述之用途，其中，該二 氟潑尼酯於該眼藥水中之濃度為〇 〇〇5至〇 1% (w/v) ’該眼藥水之用藥期為1至4週，投藥頻率為 每日4次，以及劑量為每次投予3〇至5〇以^。 (38) 如第（31)至（35)項中任一項所述之用途，其中，該二 322132 10 201105363 氟潑尼酯之濃度為〇. 005至〇. 1%(W/V)，投藥頻率 為自投藥開始之4週内每日4次，於4週後每日2次， 以及劑量為每次投予30至50 # L。 (39) 如第（31)至（35)項中任一項所述之用途，其中，該二 氟潑尼酯之濃度為〇. 〇〇5至〇. i%(w/v)，該眼藥水 之用藥期為不超過12週’投藥頻率為自投藥開始之 4週内每日4次，於4週後每日2次，以及劑量為每 次投予30至50WL。 (40) 如第（31)至（35)項中任一項所述之用途，其中，該二 氟潑尼酯之濃度為0.005至0.1%(w/v)，該眼藥水 之用藥期為至少12週，投藥頻率為自投藥開始之4 週内每日4次，於4週後每日2次，以及劑量為每次 投予30至50/zL。 本發明之功效 根據本發明，可使用眼藥水治療黃斑部水腫。尤其， 本發明之眼藥水適用於治療難治型黃斑部水腫。 【實施方式】 本發明係有關用於治療黃斑部水腫之眼藥水，該眼藥 水含有二氟潑尼酯作為活性成分。 ^ :氟潑尼醋如，二氟去氫皮質醇17_丁__ 乙&知）為一種類似於倍他米松碟酸鹽及去炎松 Qtrlamcinol〇ne)之類固醇型消炎藥物，且已知1 投藥等可顯現出優越之消炎仙。此外，二氟心皮 藥水係用於預防或治療手術後― 322132 1】 201105363 手術後之眼部疼痛。 黃斑部水腫為視網膜黃斑部之腫脹，該水腫係因為液 體自視網膜血管滲漏而發生。黃斑部水腫可觀察為黃斑部 之中央窩視網膜厚度增加。雖然健康人體之中央拜視網膜 厚度會隨著個體之差異及年齡而改變，但其平均值據報導 為 178/zm (Br J Ophthalmol. 1998 Sep; 82(9): 1003-6)。 關於黃斑部水腫之治療’習知係使用前文所述之下列方 法：藉由雷射照射之光凝療法、玻璃體手術、類固醇之全 身性投藥、玻璃體内投藥及Tenon囊下投藥，而此等治療 方法對於某些黃斑部水腫已達到某種程度之治療效果。另 一方面’已知此等習知之治療方法對於某些黃斑部水腫無 法提供充足之效果。於本發明中’難治型黃斑部水腫係指 無法藉由習用治療方法（例如，下列之任一者或多者：藉由 雷射照射之光凝療法、玻璃體手術、類固醇之全身性投藥、 玻璃體内投藥及Tenon囊下投藥）提供充足效果之黃斑部 水腔。 於本發明中，充足之治療效果意指中央窩視網膜厚度 減小不少於20%。此外，logMAR值之改善不少於〇. 2單位 亦視為充足之效果。此為眼部治療之一般診斷標準 (FDA/NEI protocol (NEI/FDA Ophthalmic Clinical Trial Design and Endpoints Meeting, 2006)) ° logMAR值（最小解析角度之log值）顯示眼睛（視力） 辨別最小可分敏銳度（mini mum separable acuity)之能 力，其可藉由將使用十進制視力圖表所測得之值經對數轉 12 322132 201105363 換而決定。 中央窩視網膜厚度為中央窩中自内限膜（internal limiting membrane)至視細胞内節-外節接面（inner segment-outer segment junction)之值，其可藉由 Cirrus OCT (註冊商標 ’ Carl Zeiss)、3D OCT-IOOO (註冊商標， T0PC0N CORPORATION)等測量。 有關本發明之含有二氟潑尼酯作為活性成分之眼藥 水，可呈乳液或懸浮液之任何形式。有鑑於二氟潑尼酯之 組織傳遞性（tissue transitivity)，特佳者為呈乳液形式 之乳液型眼藥水。此等乳液型眼藥水之實例包括Durezoi (註冊商標，Sirion Therapeutics，USA)。Durez〇1 為藉 由將二氟潑尼酯與預定之次成分的混合物乳化而獲得之製 劑，該次成分之用途在於使該二氟潑尼酯活性成分適當地 滲透入眼球並作用於受疾病侵襲之部分。 當本發明之眼藥水為乳液時，其可依據例如美國專利 案第 6, 114, 319 號（JP~b~341〇364)製備。 當本發明之眼藥水為懸浮液時，其可依據例如美國專 利案第 5, 556, 848 號（jp__B_3781792)製備。 本發明之眼藥水中所人 _ _ 斤3之一亂潑尼酯的濃度較佳為 0· 005 至 0. l%(w/v)，更伟 A n 尺佳為0. 025至0. 1%(W/V)，特佳 為 0. 05% (w/v)。 本發明之眼藥水可在盥久接σ + 仕興各種已知之醫藥上可接受之 物質混合後使用’該等已知夕毁雄L1& 匕知之醫樂上可接受之物質係以調 整滴注時之組織傳遞性等為目的而適當地選擇。 322132 13 201105363 花生；!樂2接受之成分的實例包括油（例如，楚麻油、 '容劑(例如、大丑油、橄欖油、中鏈三酸甘油酯等）、 ， 滅菌純水等）、安㈣例如，乙二胺四 樣酸等)、乳化劑(例如，聚乙稀柳等)、 唯V;)二，羥丙基r基纖維素、？基纖維素、羥甲基纖 ==界面活性劑(例如，聚山梨醇㈣、聚氧伸乙基 糊(例如’氣化苯二”线、賴基 乙萨钿曰-氣丁醇等)、緩衝劑(例如，硼酸、硼砂(硼酸鈉)、 IL氣化廳、Γ由、Λ甘露醇等）、PH調整劑（例如，氫氯酸、 ^地雜Γ。此等已知之各種物f可根據本發明之目的 適當地選擇與使用。 尤八《本發明之眼藥水呈乳液使用時，則希望含 =活性劑作為乳化劑。關於界面活性劑，可添加非離子 其面活性劑等。非離子性界面活性劑之實例包括聚氧伸 或聚氧伸乙基山梨醇針脂細旨，較佳為 :氧申乙基山梨醇酐單油酸酷、聚氧伸乙基山梨醇酐單月 桂酸酉旨、聚氧伸乙基山梨醇酐單棕摘酸酯 :醇軒單硬脂酸醋等。其中，較佳係含繼油及=: ::.:0。本!明之敬藥水可含有之其他成分之實例包』 縮甘油、乙酸鈉、爾、乙二胺四乙酸納及山梨酸 者為濃縮甘油、乙_、賴、乙二胺四乙酸納及山梨^ 其等較佳係以必需成分包含於本發明之眼藥水中。 本發明之眼藥水可安全地投予至哺乳動物(人類、 322132 14 201105363 狗、兔、牛、馬、猴、猶、羊等）。 雖然本發明之㈣水的劑量是隨著病症之程度、病患 之年齡及體重等而改變，但舉例而言，含有〇 〇〇5至〇 i %(w/v)m自旨之眼藥水較佳絲由滴注方式投予至 成人，每日約2至4次，每次投予1至2滴（較佳！滴：約 30 至 50//L)。 此外’雖然本發明之眼藥水的用藥期是隨著病症之程 度等而改變，但舉例而言，該用藥期為至少約1週，較佳 約1至4週，更佳約不少於4週，更佳不超過約12週。然 而，依病症之程度等而定，可投藥超過12週。 於較佳之投藥模式中，舉例而言，本發明含有0.005 至0.1%(w/v)二氟潑尼酯濃度之眼藥水的用藥期為至少^ 週’投藥頻率為每日4次，以及劑量為每次投予約30至 50 // L。 於另-較佳之投藥模式中’舉例而言，本發明含有 0. 005至0. 1%(W/V)二氟潑尼醋濃度之眼藥水的用藥期為 1至4週’投藥辭為每日4次n織為每次投予約 30 至 50/zL。 於又-較佳之投藥模式中，本發明含有〇.〇〇5至 %(w/v)二氟潑尼醋濃度之眼藥水的投藥頻率為自投藥開 始之4週内每日4次’於4週後每日2次，以及劑量為每 次投予约30至50# L。 於又另^較佳之投藥模式中，本發明含有請5至〇. i %(wA〇二氟潑尼醋濃度之眼藥水的用藥期為不超過Μ 322132 15 201105363 週’投藥頻率為自投藥開始之4週内每日4次，於4週後 每日2次，以及劑量為每次投予約3〇至⑽以匕。 於再一較佳之投藥模式中，本發明含有〇. 〇〇5至〇. J %(w/v)二氟潑尼酯濃度之眼藥水的用藥期為至少12週， 投藥頻率為自投藥開始之4週内每日4次，於4週後每曰 2次’以及劑量為每次投予約3〇至5〇#L。 實施例 (實施例1) 下列結果係經由山形大學醫學系倫理委員會（Ethics Committee of the Yamagata University Faculty of Medicine)所認可之臨床試驗（UMIN000001432)獲得。 為確認本發明之眼藥水的功效，係藉由滴注含有0.05 % (w/v)二氟潑尼酯之乳液型眼藥水（Durez〇 1)來處理患有 頁斑部水腫（16隻眼睛）之η位病患的眼睛。以Durez〇1 滴注之病患組係包含已接受下述治療之病患：Ten〇n囊下 投予去炎松（n=8);玻璃體内投予去炎松（n=4);玻璃體手 術（n=10);或玻璃體内投予貝伐單抗（bevacizuroab) (n=2) (重複治療）。此外，有12隻眼睛已實施光凝療法，且有 11隻眼睛已植入人工水晶體。因此，接受處理之病患為已 接受習知黃斑部水腫治療之病患，特別是因玻璃體手術以 及人工水晶體移植而處於各種狀態之病患。該等病患經診 斷為患有難治型黃斑部水腫之病患，其即使經過此等治療 仍無法改善中央窩附近之視網膜水腫，且仍具有比健康人 體更大之中央窩視網膜厚度。該臨床試驗是在經先前之治 322132 201105363

療後不超過3個月 的時間内藉由滴注Durezol至所有病患 向進行。Durezol之滴注係以下述方式進行··第j個月每 4人，之後的2個月母日2次。此外，每次投予之劑量 為1滴C約30至50//L)。Durezol之配方如下。 二氟潑尼酯 0. 05 g 兔麻油 5.0 g 聚山梨醇酯80 4. 0 g 濃縮甘油 2.2 g 乙酸鈉 0.05 g 领酸 0.1 g 乙一胺四乙酸納 0. 02 g 山梨酸 0.1 g 滅菌純水 總量100 mL 至於對照組，係從患有初期糖尿病性黃斑部水腫之病 患中挑選9位病患之17隻眼睛，該等病患於年齡、性別、 糖尿病之持續時間以及視網膜病變之程度等方面與 DUrez〇l投予組相當。該對照組係由接受例如類固醇之 =刪囊下投藥、類固醇之玻璃體内投藥、玻璃體手術等 黃斑部水腫治療前之病患所組成。此對照組係投予貝他米 松麟酸鈉（Rind_ A，註冊商標）之眼用溶 液，每曰6次，持續！個月。該貝他米松填酸鹽眼藥水為 類固醇製劑’通常係藉由與含有二氟潑尼之眼藥水相同 之方式使用作為前眼部之消炎劑。

Rinderon A之上述投藥條件為先前確認以Ten〇n囊下 322132 17 201105363 投藥或玻璃體内投藥之方式投予用於治療黃斑部水腫之類 固醇如去炎松等所造成之眼壓增高之程度的試驗（類固醇 反應性试驗（steroid responder test))中所用之 Rinderon A投藥條件。該類固醇反應性試驗之目的在於藉 由測量倍他米松磷酸鹽（經滴注方式投予）於眼球内作用所 導致之眼壓增高之程度而測試個別病患對於類固醇之敏感 性’並釐清黃斑部水腫是否可藉由類固醇之玻璃體内投藥 等予以治療。 根據 FDA/NEI 協定（NEI/FDA Ophthalmic Clinical Trial Design and Endpoints Meeting, 2006)，使本發明 實施例之病患以及對照組之病患接受視覺敏銳度測試並使 用Cirrus 0CT(Carl Zeiss)測量中央窩視網膜厚度之減小 率。為了判斷滴注處理之有效性，經由滴注處理而使 1 ogMAR值改善不少於〇. 2單位即判定為可有效改善視力， 或者使中央窩視網膜厚度之減小率不少於2 0 %即判定為 有效。此外，有效率（effectiveness rate)係計算為可有 效改善視力與中央窩視網膜厚度減小率之案例數與總案例 數之比率（％)。 表1顯示Durezol滴注與Rinderon A滴注對黃斑部 水腫之中央窩視網膜厚度減小率之作用。在開始投藥後1 個月之時間點’於Durezol滴注組中，中央窩視網膜厚度 減小之有效率為37. 5%，清楚顯示黃斑部水腫之症狀獲得 改善。反之’於Rinderon A滴注組（對照組）（Rinderon A 類似於Durezol，係使用作為前眼部之消炎劑）中，發現有 18 322132 201105363 -小部分病患之令央 患總數之有效率與、‘周臈厚度減小，·然而其相對於病 於Durez〇】投予組之琮1投予組相比係相當地低。有鑑 為難以治療之水腫，顯=相較於RinderonA投予組之病患 出無法由倍他米松碟^本，明之二氟潑尼醋眼藥水顯現 二氟潑尼酯眼藥水對於：：藥水獲得之功效。此外，顯見 知治療方法治療）亦有敦。治型黃斑部水腫（其難以藉由習 表2顯示Durezc)1 之作用的時間進程變化、、且對中央窩視網膜厚度減小率 Durezol係使有效率連鈐。、對黃斑部水腫病患連續滴注 續減小，且持續投予3^增加、病患之平均視網膜厚度連 雖然Durez〇1投予組之:固月可提供61.5%之極高有效率。 各種習知之治療，但不在Durezo1滴注處理前已經歷 經由投予DUrez〇i皆達&冶療史如何（例如，各種手術等）， 氟潑尼s旨製劑係直接作用:：之效果。此顯示所滴注之二 藥水的作隸Μ限於難i =部之輕處。本發明之眼 斑部水腫之一般病* /〇汽斑部水腫，預期於患有黃 善）亦具有類似之水之病症可更輕易地獲得改 ^ 3㈣.e則對於&善黃㈣水狀視力的作 .t 4顯不f由投予DUreZ〇1來改善視力之有效率的時 曰進程變化。措由治療黃斑部水腫來改善視力 ，於黃斑部 之水腫改善後仍需要相當長的時間，因此通常難以於短期 冶療過程中4認視力之改善。然而，於一部分投 予組中發現視力明顯改善，因此顯示二氟潑尼醋眼藥水作 322132 19 201105363 為治療黃斑部水腫之料的有效性。另—方面，於對昭之 Rmde⑽A投予組中則無法確認與視力改善有關之有效 率。RmderonA為類固醇，係以滴注方式使用作為前眼部 之消炎劑，亦使用於患有黃斑部水腫之病患的類固醇反應 性試驗(如上文所述)中’結果與類固醇反應性試驗一致， 皆無法改善視力。 [表1 ] 開始投藥1個— Rinderon A ------ -'人 73 父义 Durezol ._ 37.5% - [表2] 投藥後 有效率 中央窩視網膜厚度之 1週 37.5% 407.69 1個月 37. 5% 376. 13 _~~...... 2個月 53. 3% 327.38 ' 3個月 61.5% 302. 23—~" ----- [表3] 開始投藥1個月後之有效率 Rinderon A 〇.〇% ----- Durezol 31% ~~--- 322132 20 201105363 [表4] 有效率 13% Πϊ~ —3-¾ 月 產業利用性 本發明之含有二氟潑尼酯作為活性成分之眼藥水可 藉由滴注方式改善黃斑部水腫病患之水腫，相較於臨床應 用所使用之習知方法，該滴注方式為具有低的組織侵入性 之投藥方法。已提出滴入投予之試驗例，其於中央窩視網 膜尽度與視力之作用係優於貝他米松磷酸鹽眼藥水。再 者，對於過去已接受去炎松之Tenon囊下投藥或玻璃體内 杈藥、玻璃體手術或貝伐單抗之玻璃體内投藥之患有復發 性難治型黃斑部水腫之病患亦可獲得有效之結果。 本發明係以於日本申請之JP 2009-165924(申請曰·· 20〇9年7月4日）為基礎，該申請案之内容係以引用形式 併入本文。 【圖式簡單說明】 〇 【主要元件符號說明】 無。 21 322132

Claims (1)

1. 201105363 七、申請專利範圍： 1. 一種用於治療黃斑部水腫之眼藥水，係包括二氟潑尼酯 作為活性成分。 2. 如申請專利範圍第丨項所述之眼藥水，其中，該黃斑部 水腫為難治型黃斑部水腫。 3. 如申請專利範圍第1《2項所述之眼藥水，其為乳液型 眼藥水。 如申π專利範圍第1至3項中任一項所述之眼藥水，其 中，該二氟潑尼酯之濃度為〇. 〇〇5至0· 1%(W/V)。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之眼藥水，係 包括0. 005至〇. 1%(W/V)之二氟潑尼酯、以及蓖麻油、 I山梨醇酯80、濃縮甘油、乙酸鈉、硼酸、乙二胺四 乙酸鈉與山梨酸。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之眼藥水，其 中’該二氟潑尼酯之濃度為〇. 〇〇5至〇. 1%(W/V)，用 藥期為至少1週，投藥頻率為每曰4次，以及劑量為每 次投予30至50//L。 7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之眼藥水，其 中’該二氟潑尼酯之濃度為〇. 〇〇5至0. l%(w/v)，用 藥期為1至4週，投藥頻率為每日4次，以及劑量為每 次投予30至504。 8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之眼藥水，其 中’該二氟潑尼酯之濃度為0. 005至0. 1 % (w/v)，投 藥頻率為自投藥開始之4週内每日4次，於4週後每曰 22 322132 .201105363 • 2次，以及劑量為每次投予30至50# L。 — 9·如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之眼藥水，其 中，該二氟潑尼酯之濃度為〇. 〇〇5至〇. 1 % (w/v)，用 藥期為不超過12週，投藥頻率為自投藥開始之4週内 每日4次’於4週後每日2次，以及劑量為每次投予 30 至 50yL。 10.如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之眼藥水，其 中，該二氟潑尼酯之濃度為〇. 〇〇5至〇. 1 % (w/v)，用 藥期為至少12週’投藥頻率為自投藥開始之4週内每 日4次，於4週後每日2次，以及劑量為每次投予 至 50 // L。 U· 一種治療哺乳動物之黃斑部水腫之方法，係包括將含有 有效量之二氟潑尼酯的眼藥水滴注至該哺乳動物。 12. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，該黃斑部 水腫為難治型黃斑部水腫。 13. 如申請專利範圍第u或12項所述之方法，其中，該眼 藥水為乳液型眼藥水。 14. 如申請專利範圍第u至13項中任一項所述之方法，其 中’該二氟潑尼酯於該眼藥水中之濃度為〇. 〇〇5至〇. i % (w/v) 0 15. 如申請專利範圍第11至14項中任一項所述之方法，其 中，該眼藥水包括0.005至01%(w/v)之二氟潑尼酯、 以及I麻油、聚山梨醇酯8〇、濃縮甘油、乙酸鈉、硼 酸、乙二胺四乙酸鈉與山梨酸。 23 322132 201105363 16. 如申請專利範圍第n至π項中任一項所述之方法，其 中’該二氟潑尼酯於該眼藥水中之濃度為〇. 〇〇5至〇. j %(w/v) ’該眼藥水係投予至少1週，每日4次，劑量 為母次投予30至50#L。 17. 如申請專利範圍第11至15項中任一項所述之方法，其 中，該二氟潑尼酯於該眼藥水中之濃度為0. 005至〇.；[ %(w/v)，該眼藥水係投予1至4週，每曰4次，劑量 為每次投予30至50y L。 18. 如申請專利範圍第11至15項中任一項所述之方法，其 中，該二氟潑尼酯於該眼藥水中之濃度為〇. 005至〇.工 % (w/v) ’該眼藥水自投藥開始之4週内每日投予4次， 於4週後每日投予2次，劑量為每次投予30至5〇以乙。 19. 如申請專利範圍第11至15項中任一項所述之方法，其 中，該二氟潑尼酯於該眼藥水中之濃度為〇· 〇〇5至〇. i %(w/v)，該眼藥水係投予不超過12週，自投藥開始之 4週内每日投予4次，於4週後每日投予2次，劑量為 母次投予3 0至5 0 /z L。 20. 如申請專利範圍第n至15項中任一項所述之方法，其 中，該二氟潑尼酯於該眼藥水中之濃度為005至〇. 1 %(w/v)，該眼藥水係投予至少12週，自投藥開始之4 週内每日投予4次，於4週後每日投予2次，劑量為每 次投予30至50以L。 21. 一種用於治療黃斑部水腫之含有二氟潑尼酯之眼藥水。 22·如申請專利範圍第21項所述之眼藥水，其中，該黃斑 322132 24 201105363 部水腫為難治型黃斑部水腫。 23·如申請專利範圍第21或22項所述之眼藥水，其為乳液 型眼藥水。 24·如申請專利範圍第21至23項中任一項所述之眼藥水， 其中’該二氟潑尼酯之濃度為〇. 005至〇. 1%(w/v)。 25.如申請專利範圍第2丨至24項中任一項所述之眼藥水， 係包括0. 005至〇. l%(w/v)之二氟潑尼酯、以及莲麻 油、聚山梨醇酯80、濃縮甘油、乙酸鈉、硼酸、乙二 胺四乙酸鈉與山梨酸。 6.如申專利範圍弟21至2 5項中任一項所述之眼藥水， 其中’該二氟潑尼酯之濃度為0. 005至〇. 1%(W/V)， 該眼藥水係投予至少1週’每日4次，劑量為每次投予 30 至 50/U。 27. 如申請專利範圍第21至25項中任一項所述之眼藥水， 其中’該二氟潑尼酯之濃度為0.005至〇. l%(w/v)， 該眼藥水係投予1至4週’每日4次，劑量為每次投予 3〇 至 50//L。 & 28. 如申請專利範圍第21至25項中任一項所述之眼藥水， 其中’該二氟潑尼酯之濃度為0. 005至〇· 1%(W/V：)， 該眼藥水自投藥開始之4週内每日投予4次，於4週後 每曰投予2次，劑量為每次投予3〇至50# L。 29. 如申請專利範圍第21至25項中任一項所述之眼藥水， 其中’該二氟潑尼酯之濃度為0.005至〇. i%(w/v)， 6亥眼藥水係投予不超過12週，自投藥開始之4週内每 322132 25 201105363 劑量為每次投予 日投予4次，於4週後每日投予2次 3〇 至 50/U。 肌=請專利範圍第21至25項中任一項所述之眼藥水， '、，該—氟潑尼酯之濃度為_5至G.1%(w/V)， 該眼藥水係投予至少12週，自投藥開始之4週内每日 f予4次’於4週後每日投Η次，劑量為每次投予 3〇 至 50//L。 卞 31.-種二氟潑尼酯之用途，係用於製造用以治療黃斑 腫之眼藥水。 犹如申請專利範圍第31項所述之用途，其中，該黃斑部 水腫為難治型黃斑部水腫。 33.如申請專利範圍第31或32項所述之 藥水為乳㈣耗水。 $眼 &如申請專利範圍第31至33項中任一項所述之用途，其 中，該二氟潑尼酯於該眼藥水中之濃度為〇〇5至0.1 %(w/v) 〇 35.如申請專利範圍第31至34項中任一項所述之用途，其 中，該眼藥水包括〇. 005至〇· 1%(w/v)之二氟潑尼酯、 以及蓖麻油、聚山梨醇酯80、濃縮甘油、乙酸鈉、硼 酸、乙二胺四乙酸鈉與山梨酸。 兆·如申請專利範圍第31至35項中任一項所述之用途，其 中，該二氟潑尼酯於該眼藥水中之濃度為0. 005至〇. i %(w/v) ’該眼藥水之用藥期為至少1週，投藥頻率為 每日4次’以及劑量為每次投予3〇至5〇/zL。 322132 26 201105363 37. 如申請專利範圍第31至35項中任一項所述之用途，其 中’該二氟潑尼酯於該眼藥水中之濃度為〇. 005至〇. i %(w/v)，該眼藥水之用藥期為1至4週’投藥頻率為 每日4次，以及劑量為每次投予3〇至50//L。 38. 如申請專利範圍第31至35項中任一項所述之用途，其 中’該二氟潑尼酯之濃度為〇. 〇〇5至〇. 1%(W/V)，投 藥頻率為自投藥開始之4週内每日4次，於4週後每日 2次’以及劑量為每次投予30至50# L。 39. 如申請專利範圍第31至35項中任一項所述之用途，其 中’該二氟潑尼酯之濃度為0. 005至〇. 1 %(w/v)，該 眼藥水之用藥期為不超過12週，投藥頻率為自投藥開 始之4週内每日4次’於4週後每日2次，以及劑量為 每次投予30至50/zL。 40. 如申請專利範圍第31至35項中任一項所述之用途，其 中，該'一氣潑尼醋之濃度為0.005至0.1%(w/v)，該 眼藥水之用藥期為至少12週’投藥頻率為自投藥開始 之4週内每日4次，於4週後每日2次，以及劑量為每 次投予30至50#L。 322132 27 201105363 四、指定代表圖：本案無圖式 (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 本案無代表化學式 2 322132