TW201103922A - 2-carboxamide-7-piperazinyl-benzofuran derivatives - Google Patents

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benzofuran
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Johan Andersson
Helena Gybaeck
Anh Johansson
Christian Erik Linde
Jonas Malmstroem
Gunnar Nordvall
Tatjana Weigelt
Gitte Terp
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Astrazeneca Ab
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Description

201103922 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 醫藥組合 步係關於 本發明係關於新賴化合物、含有該等化合物之 物、及該等化合物於療法中之用途。本發明進— 製備該等化合物之方法及適用於其製備之中間物 【先前技術】 血清素（5-經基-色胺，5_HT)受體在許多生理功能以及病 理病症中起重要作用’包括但不限於抑蠻症、廣泛性隹慮 症、進食障礙、恐慌症、睡眠障礙、攻擊性、癡呆及盆： 認知功能障礙。此外，血清素與腸胃障礙、心血管調節、 運動障礙、内分泌病症、血管痙攣及性功能障礙有關。 5-HT受體遍及身體分佈且可分為至少14種不同次型叫⑽ 及 Sharp，Neuropharmacology，（1999) 38, 1〇83 1152)。各種次 型在許多病理生理學病狀中引起血清素作用。5_Ητι受體 家族對血清素具有高親和力且由五種相關受體組成。此家 族包括5-ΗΤ1Α、5-ΗΤ1Β及5-HT1D受體次型。 已知與5-ΗΤ1家族相互作用之化合物於上述病症及疾病 中具有治療潛能。特定言之，已顯示作為5_^[11八及5_11丁16拮 抗劑之化合物改良認知功能。此外，已顯示作為5_ΗΤ1Α、5 ΗΤ1Β及5-ΗΤ1D拮抗劑之化合物為抗抑鬱·劑及抗焦慮劑。 作為5-ΗΤ1Β及5-HT1D受體促效劑之化合物已用於治療偏 頭痛且可能亦適用於治療帕金森氏病（Parkins〇n,s Disease) ° 科學研究已揭示5-HT1A及5-HT1B受體之調節劑之潛在 148967.doc 201103922 治療用途，尤其對於各種CNS病症。已顯示阻斷5-HT1A受體 功能可增強膽鹼激導性傳輸。已顯示部分5-HT1A促效劑 以及5-HT1A拮抗劑增加乙醯膽驗之釋放（J. Phamacol. Exp. Ther. 31 1 (2004), 190-203)。活體内認知模型中亦顯示5- HT1A拮抗劑逆轉由簟毒鹼拮抗劑莨菪鹼（Carli等人，Eur. J. Pharmacol., 283 (1995), 133)或 NMDA 拮抗劑1^〖- 801 (Neurobiol. Learning and Memory, 71 (1999), 259;
Neuropharmacology 39 (2000) 547-552)誘發之認知缺乏。 微透析實驗中已顯示阻斷5-HT1B受體可增加清醒大鼠之 前皮質及海馬區中乙醯膽鹼之含量（Hu 等人，Eur· Neuropsychopharmacol 17 (2007)，580-586)且在認知模型 中具有正面效果（Ahlander-Luttgen 等人，Neuropsycho- harmacology (2003) 28, 1642-1655)。因此，作為 5-HT1A及 /或5-HT1B受體之部分促效劑或拮抗劑之化合物應適用於 治療諸如阿茨海默氏症（Alzheimer's disease)之認知病症。 科學研究已表明使用5-HT1B拮抗劑應適用於治療諸如 抑#症、焦慮症、OCD(強迫i )之精神病症及其他精神病 症（Eur. J. Pharmacol. (2000), 404，1-12)。 已顯示5-HT1A拮抗劑在非人類靈長動物中之焦慮症模 型中有活性（Eur. J. Pharmacol. (2003) 482 197- 203)。因 此，作為5-HT1A及/或5-HT1B受體之部分促效劑或拮抗劑 之化合物應適用於治療諸如抑鬱症、焦慮症及OCD之精神 病症。 【發明内容】 148967.doc -5- 201103922 本發明之目標在於提供具有雙重5_HT受體結合作用之新 穎化合物，亦即與5^丁1八及5七丁13受體結合且因此調節 血π素作用且藉此亦增加乙醯膽鹼含量及/或影響諸如麩 胺酉欠風灰π素、去Ρ腎上腺素之其他神經傳遞質及其代 謝物之含量的化合物。 本發明之化合物亦可具有以下優點：其與先前技術中已 知之化合物相比可能更有效、毒性較低、活性範圍更廣、 效力更強、作用時間更長、產生之副作用較少、更易吸收 或其可具有其他優於先前技術中已知之化合物的適用藥理 學性質。 μ 本發明係關於式（I)化合物，
其中 R1為雜芳基或雜環基，其巾該料基或雜縣視情況經 一或多個選自Cl_4燒基、齒素、CF3、CN、Cl-4烷氧基、 QCOCw 烷基、NCw 烷基 C(0)Cl_4 烷基、NHc(〇)Ci 4 烷 基、烷基）及c(0)N(Cl·4烷基h之取代基取代， Wm烧基、雜環基、Cl.4院基芳基、Ci4烧基雜芳 基、碳環基、q.4烷基雜環基、雜環基-雜芳基、芳基-雜 環基、碳環基雜芳基、雜環基-芳基，《中在該等基團 148967.doc 201103922 中雜％基、方基、雜芳基或碳環基部分可視情況經一或 多個選自齒素、Cl_4烧氧基、c⑼Ci4烧基、‘院基 烷基、氰基、羥基及〇1_4烷基之取代基取代； R3為氫或Cw烷基，或 R及R可與氮原子—起形成含有4、5或6個選自碳或氮 • <成環原子之飽和環系，且其中該環系視情況經—或多個 選自鹵素、C】·4烷基及Cl_4烷氧基、〇_雜芳基之取代基取 代； R為氫、鹵素、曱基或曱氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本發明之一實施例，R1為雜芳基。 根據本發明之一實施例，該雜芳基為吡啶基。 根據本發明之一實施例，該雜芳基為吲哚啉基。 根據本發明之一實施例，R2及R3可與氮原子一起形成氮 雜環丁烷。 根據本發明之一實施例，R1為視情況經一或多個選自 Ci-4烷基、鹵素、CF3、CN、Cw烷氧基、cCCOCm烷基、 NHC(0)(^.4烧基之取代基取代之吼咬_2_基； ' R為Cl_4院基、雜環基、Cm烷基芳基、Cw烷基雜芳 • 基、碳環基、Ci_4烷基雜環基、雜環基_雜芳基、芳基-雜 環基、碳環基-雜芳基、雜環基-芳基，其中在該等基團 中’雜環基、芳基、雜芳基或碳環基部分可視情況經一或 多個選自鹵素、Cw烷氧基、（:(0)c】_4烷基、C〇-4烷基 SOA,.4烷基、CN、羥基及Cm烷基之取代基取代； 148967.doc 201103922 R為氫或C!.4院基，或 R及R可與氮原子一起形成含有4、5或6個選自碳或氮 之成環原子之飽和環系，且其中該環系視情況經一或多個 選自齒素、C1.4烧基及C1.4烧氧基及〇_雜芳基之取代基取 代； r4為氫、鹵素或甲氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 據本發明之貝施例’ R1為視情況經一或多個選自 燒基、_素、CF3、CN、Ci j氧基、c(〇)CM烧基及 NHC^C^c〗·4燒基之取代基取代之n比咬·2_基。 根據本發明之一實施例，R4為氫。 根據本發明之一實施例，Ri為吡啶_2•基； R為。丨_4烷基、雜環基、Ci 4烷基芳基、。丨_4烷基雜芳 f '碳環基、Cm烷基雜環基、雜環基_雜芳基、芳基-雜 環基、碳環基-雜芳基 '雜環基_芳基及雜環基_〇_雜芳基， ”中在4等基®中’雜環基、芳基、雜芳基或碳環基部分 可視情況經一或多個選自齒素、Cm烷氧基、c(〇)Cm烷 基、C〇·4烷基S〇2Cl_4烷基、氰基、羥基及Cw烷基之取 基取代； R3為氫或(^_4烷基，或 R2及R3可與氮原子一起形成含有4、5或6個選自碳或氮 之成環原子的飽和環系； R為氫’或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本發明之一實施例，R3為氫。 148967.doc 201103922 根據本發明之一實施例 根據本發明之一實施例 雜芳基為η比咬基、哺咬基 雜環戊晞基。 根據本發明之一實施例 根據本發明之一實施例 基為苯基。 R為烷基雜芳基。 其中R2為Cl-4烷基雜芳基，該 ‘ D米η坐基、n比唑基或苯并間二氧 R為匚㈠烷基芳基。 ，其中R2為CN4烷基芳基，該芳 根據本發明之—實施例，R2或R3中至少-者為Cl.4貌 根據本發明之一實施例，R2及R3為CK4烷基。 根據本發明之一實施例， R1為吡唆-2-基； R及R3為Cw烧基； R為氫，或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦係關於化合物N，N_二甲基_7_(4_(2_(吡啶士基） 乙基）哌畊_1_基）苯并呋喃_2胃曱醯胺，或其醫藥學上可接受 之鹽。 本發明亦係關於呈實質上結晶形式之化合物Ν，Ν_二甲 基7 (4 (2-(。比咬_2_基）乙基）0底ρ井· 1 _基）苯并0夫喃·2_甲酿 胺。 ’ 本發明亦係關於化合物Ν，Ν_二曱基-7-(4-(2-(呪啶·2武） 乙基）哌啩_1_基）苯并呋喃-2-曱醯胺，其特徵為X射線粉末 繞射（xrdp)〇20(Cu Κα)值為 5 48及9 36。 本發明亦係關於化合物，其為 148967.doc 201103922 7-(4-(2-(°比啶-2-基）乙基）哌畊 ^取幵-1-基(吡啶_2_基甲基） 苯并呋喃-2-甲醯胺； #-(4-(N-咪啉基）苯基）·7_(4_ί2 )1 (2十比咬-2_基）乙基）派畊·ι· 基）苯并呋喃-2-曱醯胺； #-(1-苯基哌啶·4-基）_7-(4-〔2 “a a ^ ^ Θ (2-(°比啶-2·基）乙基）派啩+ 基）苯并咬喊-2-甲酿胺； #-(4-(甲磺醯基）苯曱基）_7_Γ 土 J , (4-(2-(吡啶_2_基）乙基）哌 畊-1 ·基）苯并呋喃-2-甲醯胺； 甲基-1H-口米。坐-4-某）甲 |^ & )甲基）-7-(4-(2-(吡啶_2_基）乙 基）哌啩-1_基）苯并呋喃—2-甲醯胺； #-(1-乙醯基旅。定-4-基）·7·(4-0 , L〜 土）/ (4 U-(吡啶_2_基）乙基）哌畊小 基）苯并呋喃-2-甲醯胺； #-(1-(吡啶-2-基）乙基）_7-rm , (-(Dtbn定-2-基）乙基）p底呼_i- 基）苯并呋喃-2-甲醯胺； (1-(3 -氯°比咬-2 -基）娘唆_4复、，/ 队疋基）-7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙 基）哌11井-1-基）苯并呋喃-2-曱醯胺； #-(4-氰基苯甲基）-7-(4-(2-(Dl：t〇^ 1 w 、比啶_2_基）乙基）°底〃井-1-基）苯 并呋喃-2-甲醯胺； AK苯并[d]⑽間三氧雜環戊歸_5_基甲基）·7仰个比 啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）笨并呋喃_2_曱醯胺； ’甲基-7-(4-(2十比咬-2-基）乙基）略ρ井小基）苯并呋喃冬 甲醯胺； 環丙基-7-(4-(2-(°比啶-2_基）乙基）哌哜_丨_基）苯并呋 喃-2-曱醯胺； 148967.doc -10· 201103922 沁（3,3-一氟環丁基）_7_(4_(2_(吡啶_2_基）乙基）哌畊小基） 苯并呋喃-2-甲醯胺； 雜裒丁 1-基（7-(4-(2-(。比咬-2-基）乙基）派基）苯并 呋喃-2-基）甲鲖； (7-(4-(2-(吡啶_2·基）乙基）哌畊_丨·基）苯并呋喃]基）（吼 0各。定-1-基）甲_ ; 沁(4-(甲磺醯基曱基）笨曱基）_7_(4_(2_(c比啶_2_基）乙基） 派_ -1 -基）苯并呋喃_2_甲醯胺； #-(3-甲氧基苯乙基）_7-(4-(2-(。比啶-2-基）乙基）哌畊基） 笨并呋喃-2-曱醯胺； 甲基-N-(3-(曱磺醯基）苯甲基）_7_(4_(2_(D比啶_2_基）乙 基）略啩-1_基）苯并呋喃-2_甲醯胺； #-((6-氰基吼啶-3-基）曱基）_7_(4_(2_(D比啶_2_基）乙基）哌 畊-1-基）苯并呋喃-2-曱醯胺； 尽甲基-7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基）哌畊―卜基）_N_(吡啶_3_ 基甲基）苯并呋喃-2-甲醯胺； #-(3-氰基苯曱基）-7-(4-(2-(。比啶-2-基）乙基）哌畊基）苯 并呋喃-2-曱醯胺； (7-(4·(2_(吼啶-2-基）乙基）哌畊·丨_基）苯并呋喃_2_基 (噻唑-2-基）哌畊-1-基）甲酮； TV-(l-(3-曱氧基吡啶-2-基）哌啶_4_基）-7-(4-(2-(。比啶-2-基）乙基）0底ρ井-1-基）苯并σ夫喃-2 -甲醯胺； 曱基-7-(4-(2-(°比啶-2-基）乙基）哌啡_丨_基）_Ν_(0比啶·2_ 基曱基）苯并吱喃-2 -甲酿胺； 148967.doc -11 - 201103922 #-(3-甲氧基笨曱基）-7-(4-(2-(°比啶-2-基）乙基）哌嗜-卜基） 苯并呋喃-2-曱醯胺； ΑΓ-(1-(。比啶-2-基）環丙基）-7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基）哌畊_ 1-基）苯并呋喃-2-甲醯胺； #-(4-曱氧基苯曱基）-7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基）哌畊-^基） 苯并呋喃-2-曱醯胺； #-(2-(4-甲基嘧啶_2_基）乙基）-7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基） 哌畊-1 -基）苯并呋喃_2_曱醯胺； #-(2-(1-曱基-1H-咪唑-4-基）乙基）-7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙 基）哌畊-1 -基）苯并呋喃_2_甲醯胺； 7-(4-(2-(吡啶-2-基）己基）哌呼-1 -基）·Ν_((四氫_2H_哌 喃-4-基）甲基）苯并呋喃_2_甲醯胺； #-(1-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）乙基）-7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙 基）哌畊-1-基）苯并呋喃_2_甲醯胺； #-(1-(6-甲基η比啶_3_基）乙基）_7_(4 (2_(。比啶_2基）乙基） 哌畊-1 -基）苯并呋喃_2_甲醯胺； -基）甲基）-7-(4-(2-(。比啶-2-基）乙基）哌 畊-1-基）苯并呋喃甲醯胺； (((比疋2·基）乙基）°底口井-1-基）亦（〇比咬基甲基） 苯并吱喃-2-甲醯胺； (7-(4-(2-(-比啶 基）乙
并呋喃-2-甲醯胺； 2-基）乙基）哌畊基）苯并呋喃_2_基）(3_ 酮； -2-基）乙基）底p井-1_基）苯 148967.doc •12- 201103922 7-(4-(2-(4-甲氧基。比啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）-N，N-二曱 基苯并呋喃-2-甲醯胺； Ν,Ν-二甲基-7-(4-(2-(5-甲基吼啶-2-基）乙基）哌畊-1-基） 苯并呋喃-2-曱醯胺； 7-(4-(2-(4 -氣基°比定-2-基）乙基）旅0井-1 -基）-N，N-二曱基 苯并呋喃-2-甲醯胺； Ν,Ν-二甲基-7-(4-(2-(6-(三氟曱基）吼啶-2-基）乙基）哌 畊-1-基）苯并呋喃-2-曱醯胺； 7-(4-(2-(5-乙醯基吼啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）-N，N-二曱 基苯并呋喃-2-甲醯胺； 7-(4-(2-(5_乙醯胺基°比啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）-N，N-二 曱基苯并呋喃-2-曱醯胺； 氮雜環丁 -1-基（7-(4-(2-(6-曱氧基吼啶-2-基）乙基）哌 11 井-1-基）苯弁α夫喃-2-基）甲嗣， 7-(4-(2-(6-曱氧基。比啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）-Ν，Ν-二曱 基苯并呋喃-2-甲醯胺； 7-(4-(2-(5_氟。比啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）-Ν，Ν-二曱基苯 并呋喃-2-曱醯胺； 7-(4-(2-(3-甲氧基-2-°比啶基）乙基）哌畊-1-基）-Ν,Ν-二甲 基苯并呋喃-2-曱醯胺； 1-(5-(2-(4-(2-(氮雜環丁烷-1-羰基）苯并呋喃-7-基）哌 11井-1 -基）乙基）°引D朵嚇 -1 -基）乙嗣， 5-氟-Ν,Ν-二曱基-7-(4-(2-(。比啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）苯 并呋喃-2-曱醯胺； 148967.doc -13- 201103922 々M4-(2-(1_乙醯基。弓卜朵啉_5基）乙基）哌_ +基μ 氟-N，N_二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺； 5甲氧基-N，N-二甲基_7_(4-(2十比咬_2_基）乙基）派呼_卜 基）苯并呋喃-2-甲醯胺，及 ,4-漠-N，N-二甲基·7·(4_(2十比咬_2基）乙基井小基）笨 并呋喃-2-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦係關於化合物7·(4_(2♦乙醯基^朵琳_5_基）乙 基）哌井-1-基）-Ν，Ν-二甲基苯并呋喃_2_曱醯胺，或其醫藥 學上可接受之鹽。 ' 為避免疑問’本發日㈣關於在如上文所定狀式⑴範嘴 内之化合物中的任一者。 為避免疑問，應理解在本說明書中，若基團經「如上文 所定義」、在上文中定義」或「如上所定義」修飾，則該 基團涵盍首次出現且最寬泛之定義以及該基團之每一及全 部其他定義。 如本文中所使用，單獨或作為字尾或字首使用之「烷 基」意认包括具有1至12個碳原子或若提供碳原子之指定 數目則將意指該特定數目碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族 烴基。「Cm烷基」表示具有i、2、3或4個碳原子之烷基。 烷基之實例包括（但不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。 如本文中所使用，「烷氧基」係指通式_〇-11之基團，其 中R係選自具有1至12個碳原子或若提供碳原子之指定數目 則意指該特定數目碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。 148967.doc -14· 201103922 舉例而5 ’「Cl-4烷氧基」表示具有1、2、3或4個碳原子之 烧氧基。院氧基之實例包括（但不限於）甲氧基、乙氧基、 丙氧基、兴丙氧基、丁氧基、第三丁氧基及異丁氧基。 術-#基」或「鹵素」係指氣、氯、漠及蛾。 田視If ;兄選用之取代基係選自「—或多個」基團時，應 理解此定義包括所有選自指定基團甲之一者的取代基或選 自指定基團中之兩者或兩者以上之取代基。 ' /十μ尸"便用’術語「雜環基」或「雜環的」或「雜 %」係指含有3至20個；^ 7 1 … 個原子且其中卜2、3、4或5個環原子 “、硫或氧的飽和、不飽和或部分餘和單環、雙環 :二環(除非另外說明)；且其中除非相反說明：氫 =原子視情況經氧化形成-氧化物或s-氧化物，或環Ϊ :=四級…中環™經乙醯基、二 ，且％視情況經一或多個南基取代。應理 ^ 雜環基中S及〇原子之總 科解* 相鄰。若兮…“ ” ~此寻雜原子不彼此 右㈣$基為雙環’則至少— 族環或芳族環，限制條# “ , 見清况為雜芳 該雜環基為單产：為至少一個環為非雜芳族環。若 為早％，則其必須不為芳族環。 括(但不限衡基、Ν•乙酿基㈣基、ν :貫例包 高派呼基、料基、_憾、_環丁定基、 ㈣基、四_基（亦即，四氫基"引 …四…基、笨并⑽間二4=二氣备 讀基及根據本㈣基、4-二 為底疋基、”基、…基、氮雜環丁基、 148967.doc 15 .λ 201103922 嗎0林基及四氫°底。南基（亦即，四氫-2H-略》南基）。 如本文中所使用，「雜芳基」係指含有5至2〇個原子且其 中1、2、3、4或5個環原子係選自氮、硫或氧之芳族雜 環。雜芳基包括單環及雙環系。雜芳基之實例包括（但不 限於）吡啶基（piridyl/pyridinyl)、嘧啶基、吡畊基、噠啡 基、二°井基、呋喃基（furyl/furanyl)、喹啉基、異喹啉基、 噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基 '笨 并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四 唾基、十坐基、1，2,4·嘆二吐基、異養。坐基、笨并n塞吩 基、苯并呋喃基（benz〇furyl/benz〇furanyi)、苯并咪唑基、 苯并心唑基、氮雜苯并噁唑基、吲哚啉基（亦即，二 氫]Η令朵基）、咪峻幷嗟唾基、苯并間二氧雜環戍稀基 及鼐似基團。根據本發明之一實施例， 基、㈣基、味唾w坐基、=」： 并夫喃基、吲哚啉基(亦即’ 2,3-二氫-1Η-吲哚基)及苯并 間二氧雜環戊烯基。 ；本开 二=」：含有3·12個原子之飽和或部分不餘和單環 子 本發明之一態樣中，「碳環基」*含有3至 基、产丁之。術語「碳環基」之實例為（但不限於）環丙 二己二i、1’氧基(_)環戊基、環戊基、環戊烯基、 =基1己料及雙環[2.2」]·。根 施^術語「石炭環基」為環丙基及環丁基。月之貫 明含「有5·12個原子之芳族單環或雙環。在本發 恶樣中，「公立 V. ^ . 方基」為含有5至6個碳原子之單環。在 148967.doc 201103922 為含有1 〇個原子之雙環。 本發明之另一態樣中，「芳基」 在該等雙環中，-個環為芳族環，而另—環可為芳族環或 部分不飽和環。術語「芳基」之實例為苯基、萘基、萘滿 基（tetralinyl)及茚基’適合「芳基」為苯基。 術語「C"烧基雜芳基」、「Ci4燒基芳基」及「c丨_4燒基 雜環基」包括具有1至4個碳原子之直鏈及分支鏈烷基兩 者，且該等烷基分別連接至雜芳基、芳基或雜環。因此非 限制性實例包括苯甲基、苯乙基、苯基乙基、環丙基甲 基、環己基乙基、吡啶·2_基甲基、吡啶_2•基乙基、4·四 氫哌喃基曱基、2-吡畊基乙基、卜咪唑基乙基、2_(吡啶_2 基）乙基、吡啶-3-基曱基、2-(嘧啶-2-基）乙基、嘧啶_5_基 甲基、（1-曱基-吡唑-4-基）乙基、（卜曱基_咪唑_4基）甲 基、2-(1-甲基-咪唑-4-基）乙基、込弘苯并間二氧雜環戊烯_ 5-基甲基及1-噻吩-2-基乙基。 應瞭解，在整篇本說明書中，本發明化合物中環上之取 代基的數目及性質應經選擇以避免空間上不合需要之組 合。 為避免疑問，本發明係關於上文所述特定化合物中之任 一者。 如本文中所使用，短語「保護基」意謂保護潛在反應性 官能基以免發生不當化學轉化之臨時取代基。該等保護基 之實例包括羧酸之酯、醇之矽烷基醚以及醛及酮各自之縮 醛及縮酮。已回顧保護基化學之領域（Wuts，ρ.αΜ.; Greene, T.W. Greene's Protective Groups in Organic 148967.doc -17· S- 201103922 ’ 第 4版；Wiley-Interscience: New York，2006)。 本發明係關於如上文所定義之式（I)化合物，以及其醫藥 學上可接受之鹽。醫藥組合物中所用之鹽應為醫藥學上可 接受之鹽，但其他鹽可適用於製備式（I)化合物。 本發明化合物之適合醫藥學上可接受之鹽為例如酸加成 鹽’例如與無機酸或有機酸所成之鹽。其他醫藥學上可接 受之鹽及製備此等鹽之方法可見於例如Remingt()n,s
Pharmaceutical Sciences(第 18版，Mack Publishing Co_)中。 本發明之化合物亦可以溶劑合物存在，包括水合物、共 晶體或其混合物。因此，本發明化合物之醫藥學上可接受 之鹽亦包括其醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物及水合物。 本發明之化合物可顯示互變異構現象。所有互變異構形 式及其混合物均包括於本發明之範疇内。 本發明化合物亦可含有一或多個不對稱碳原子且因此可 顯示光學及/或非對映異構現象。可使用習知技術分離非 對映異構體，例如層析或分步結晶。各種立體異構體可藉 由使用習知技術（例如分步結晶或肌c技術）分離該等化合 物之外消旋或其他混合物來進行分離。或者，可藉由使適 合光學活性起始物質在不會引起外消旋化或差向異構化之 ，件下反應或藉由例如用純對掌性酸進行衍生接著藉由 習知方法（例如HPLC、二氧切層析）分離非對映異構醋來 氣備所需光學異構體。所有立體異構體均包括於本發明之 範嗪内。 本發明進-步包括經同位素標記之本發明化合物。「同 148967.d〇c 201103922 ::」或「放射性標記」之化合物為一或多個原子經原子 =質量數與自然界中通常存在（亦即，天然存在）之原 。，里或貝S數不同的原子置換或取代之本發明化合物。 可併入，發明化合物中之適合穩Κ放射性核種包括（但 =限於）Η(亦將氘寫作D)、3Η(亦將氚寫作τ)、、 C、13N、 75 N、15〇、17〇、Uq、18F、35S、 36
Cl 82
Br 以、、、^、1231、1241、1251及1311。併入本發明之放 射：標記化合物中的放射性核種應視放射性標記化合物之 特定應用而$。舉例而·r，關於活體外受體標記及競爭檢 定，併有3h、"c、wm之化合物通常將最 適用。對於放射性成像應用，、18f 1 3 1 I、 Br、76Br或77Br通常將最適用。 應理解「經放射性標記之化合物」為已併有至少一種放 射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選自 由3H、》4C、丨251、35§及82〜組成之群。 製備方法 最終產物之製備 除非另有說明，否則所有變數R1至R4係如上文關於式⑴ 化合物所定義。 可以如流程1中所概述之3種不同方法製備式⑴化合物： a)如流程（I)中所描述，可藉由在室溫下在諸如DMA、 DMF或THF之惰性溶劑中，在諸如tstu、CDI、 DCC、HBTU、HATU、TBTU或HOBt之偶合試劑及諸 如二乙胺 '一異丙基乙胺或DMAP之驗存在下，使式 125
I 12 31 124, S- 148967.doc -19. 201103922 (η)之羧酸鹽（其中]^為鋰或鈉）與一級胺或二級胺反應 1小％至24小時來合成式⑴之醯胺。 b) 或者’可藉由以例如特戊醯氯處理式（π)之羧酸鹽來 製備混合酐。可接著以一級胺或二級胺處理所形成之 混合酐來產生式⑴化合物。 c) 或者’可在環境溫度下在諸如二氯曱烷或DMF之惰性 溶劑或溶劑混合物中，以諸如三聚氯化氰、乙二醯氣 或亞硫醯氯之氯化試劑處理式（11)之羧酸鹽以現場產 生酸氣化物。接著在環境溫度下以一鍋式程序用一級 胺或二級胺處理現場形成之酸氣化物來產生式⑴化合 物。
流程1 或者，亦可如流程2中所概述以3種不同方法製備式⑴化 合物： d) 在高溫下，通常在85。(：下在諸如乙腈之惰性溶劑中， 使式（ΠΙ)中間物與式（IV)之烷化劑（其中X為諸如漠 基、氣基、曱苯確酸酿基或曱橫酸酷基之脫離基）連 同諸如三乙胺之鹼一起反應。 e) 在高溫下，適當地在60-120 °C下在諸如水、曱醇、乙 148967.doc •20· 201103922 醇或丙醇之適合溶劑中，在諸如乙酸之酸存在下使式 (ui)中間物與式（v)之經取代乙烯基化合物反應，該 式（V)之經取代乙婦基化合物為已知化合物或可由熟 習此項技術者容易地製備（ciiffe等人；Tetrahedron
Lett. 1991，32, 6789)。 f)在室溫下或加熱至50°C，在諸如曱醇之適合溶劑中同 時視情況添加乙酸，使式（Π)中間物與式（VI)之適當 路及氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉反應以獲得 式（I)化合物。
流程2 或者，亦可如流程3中所概述製備式（I)化合物： g)可如流程3中所概述經由布克沃德-哈特維格鈀催化胺 化反應（Buchwald-Hartwig palladium catalysed amination reaction)合成式（I)化合物。自式（VII)之溴 化物開始反應，在高溫（95-110°C )下在諸如二曱苯、 甲苯或二噁烷之惰性溶劑中，在諸如Pd2(dba)3之鈀催 化劑及諸如X-phos或BINAP之配位體以及諸如磷酸 148967.doc •21 - 201103922 鉀、碳酸铯或第rr 丁縫& . 一 知鈉之鹼存在下，使該溴化物與 式（VIII)之經取代哌畊部分反應。
流程3 中間物之製備 流程中描述之起始物質可購得或可由標準方法自已知物 質製備。 除非另有說明，否則所有變數R!iR4係如上文關於式⑴ 化合物所定義。 可如流程4中所概述合成式（11)之笨并呋喃羧酸鹽，其中 Μ為链或鈉。以式（IX)化合物為起始物質，在高溫下，適 當地在120°C下使用氣乙酸乙酯或溴乙酸乙酯及諸如碳酸 鉀之鹼處理，產生式（X)化合物。接著可如流程3中關於化 合物（I)所描述經由布克沃德-哈特維格鈀催化胺化反應合 成式（XI)中間物。接著可藉由在高溫（60-1〇〇。(：）下藉由習 知加熱或在微波爐中在THF/水混合物中用諸如氫氧化裡或 氫氧化鈉之鹼處理式（XI)之酯來使其水解，獲得式（II)之羧 酸鹽。 148967.doc •22· 201103922
流程4 a) 可以式（X)之酯為起始物質如流程5中所概述製備式 (VII)之中間物溴化物及式（III)之中間物。可藉由在高 溫（60-100°C )下藉由習知加熱或在微波爐中在THF/水 混合物中用諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉之鹼處理式（X) 化合物來使其水解，產生式（XII)之羧酸鹽。接著可如 流程1中關於式（I)化合物所描述合成式（VII)之醯胺。 b) 或者，可藉由在微波烘箱中高溫下（通常130°C )，在 諸如THF之惰性溶劑中在DABAL-Me3存在下，用胺處 理式（X)之酯來形成式（VII)之醯胺（Woodward等人； Tetrahedron Lett. 2008，49, 5687)。亦可藉由在室溫與 50°C之間的溫度下，在諸如甲醇或乙醇之溶劑中，在 催化量之NaCN存在下用胺處理式（X)之酯來形成式 (VII)之醯胺。（Hoegberg等人；J. Org. Chem. 1987, 52(10), 2003) 接著可如上文流程3中關於式（I)化合物所描述經由布克 148967.doc -23- 201103922 沃德-哈特維格鈀催化胺化反應來合成式（χιν)之受保護 (pg=保護基）中間物。接著熟習此項技術者可容易=脫除 式（XIV)之欠保護衍生物之保護基，得到式（III)化合物。
流程5
c)或者’可如流程6中所概述，以式（IX)化合物為起始 物質且在惰性氛圍下在高溫下，適當地在溶劑之回流 溫度下，在諸如DMA或DMF之適合溶劑中，在諸如 碳酸鉀之鹼存在下’用可購得或可由熟習此項技術者 谷易地製備之式（XV)之氯化物或漠化物處理，來製備 式（VII)溴化物。
148967.doc -24- 201103922 派畊取代基之製備 可如流程7中所概述來製備式（VIII)之哌畊部分。可如上 文流程2中關於式（I)化合物所描述以3種不同方法，以式 (XIII)之經單保護哌畊為起始物質來製備式（XVI)之受保護 哌畊（Pg=保護基），該式（XIII)之經單保護哌啩為已知化合 物或可由熟習此項技術者容易地製備。
製備式⑴化合物之整體途徑可如流程8中所描述。 可藉由在惰性氛圍下在諸如DMA或DMF之適合溶劑中 (較佳為DMA)，在諸如碳酸鉀之鹼存在下，用式（XV)之氯 化物或溴化物處理式（IX)化合物來合成式（VII)之苯并呋喃 曱醯胺。加熱反應混合物至約1 00°C與溶劑之回流溫度之 間的溫度直至反應完成。可以呈游離鹼或相應鹽酸鹽形式 之式（XVII)之哌畊為起始物質來製備式（VIII)中間物。在 高溫下（例如在約60-70°C下）用式（V)乙烯基化合物處理溶 解於諸如水之適合溶劑中之過量式（XVII)哌畔（例如，4莫 耳當量）直至反應完成。接著可經由布克沃德-哈特維格鈀 催化胺化反應合成最終式（I)化合物。在情性氛圍下在諸如 148967.doc -25- 201103922 甲苯、二曱苯或二噁烷（較佳為二曱苯）之適合溶劑中，在 諸如Pd2(dba)3之把催化劑及諸如X-phos或BINAP(較佳為 BINAP)之配位體以及諸如碳酸鉋、磷酸鉀或第三丁醇納 (較佳為填酸鉀）之驗存在下，使式（VII)溴化物與式（VIII) 之經取代哌畊反應。在約95°C與溶劑回流溫度之間的溫度 下（例如’在約11 5°C -1 20°C下）加熱反應混合物直至反應完 成0
流程8
中間物 本發明進一步係關於新穎中間物及此等中間物在製備如 用途。 中間物為式（VII)化合物 上文所定義之式（I)化合物中的 在本發明之一態樣令，新賴
(VII) 、C!_4烧基芳基、Ci-4燒基雜芳 其中R2為Ci·4烧基、雜環基 148967.doc * 26 - 201103922 其 λ λ ^ 兔環基' Ci·4炫基雜環基、雜環基-雜芳基、芳基-雜 %基、碳環基_雜芳基、雜環基-芳基，其中在該等基團 雜環基、^•基、雜芳基或碳環基部分可視情況經一或 多個選自齒素、cK4烷氧基、c(0)Ci 4烷基、c0-4烷基 s〇2Cl.4烷基、氰基、羥基及(^-4烷基之取代基取代； R為氫或C〗_4烧基，或 R及R可與氮原子一起形成含有4、5或6個選自碳或氮 之成環原子之飽和環系，且其中該環系視情況經一或多個 選自鹵素、C〗.4烷基及Ci_4烷氧基、〇_雜芳基之取代基取 代； r4為氫、鹵素、曱基或甲氧基。 在此態樣之一實施例中，提供式（VII)化合物，其中尺2為 氫或Ci-4烷基；113為（:丨_4烷基且R4為氫。 此態樣之另一實施例提供化合物，該等化合物為7-溴-N，N-二甲基-笨并呋喃_2_曱醯胺。 【實施方式】 工作實例 藉由以下非限制性實例進—步描述本發明。 實例1 7-(4-(2-("比咬-2-基）乙基）派^弈】, 限开-1-基）-Ν-(吡啶_2_基甲基）苯 并呋喃-2-甲醯胺 148967.doc •1Ί· S- 201103922
7-(4-(2-(«比啶-2-基）乙基）哌畊-丨_基）苯并呋喃_2_甲酸鋰 (0.060 g，0.17 mmol)溶解於無水DMF(17 mL)中，且接著 相繼添加 TSTU(0.064 g，0.21 mmol)及三乙胺（0.059 mL， 0.43 mmol)。攪拌反應物15分鐘，接著添加2_吡啶曱基胺 (0·019 mL，0·19 mmol)。在氬氣下在室溫下攪拌反應物隔 仪。藉由製備型LC純化粗產物。合併溶離份且蒸發乙腈。 添加DCM且分離各層。用DCM萃取水相（3次）。乾燥 (NaaSO4)經合併之有機相、過濾且蒸發，得到37 mg(49〇/〇) 標題化合物。 H NMR (500 MHz，氣仿 _j) § ppm 8 55 8 61 (m, 2H)，8 〇3 (br. s., 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.21 (t, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.87-6.93 (m, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.45 (br. s., 4H), 3.11 (br. s., 2H), 2.81-3.00 (m, 6H) ° MS (ES + ) m/z 442.3 (M+H)+。 用作起始物質之7-(4-(2-(吡啶_2-基）乙基）哌畊_；[_基）苯 并°夫喃-2-甲酸鐘如下製備： 實例la 7-(4·(2_(”比咬-2-基）乙基）旅呼小基）苯并吱喃_2_甲酸乙酯 148967.doc •28· 201103922
7->臭本并咬喃-2-甲酸乙醋（〇 900 g，3.34 mmol)及1-(2-(D比咬-2-基）乙基）派p井（0.672 g，3.51 mmol)混合於無水脫 氣二。惡烧（1 3 mL)中。在氬氣下向此混合物中添加碳酸铯 (1·417 g，4·35 mmol)、2-二環己基膦基-2’，4，，6'-三異丙基 聯苯（0.159 g，〇·33 mmol)及參（二苯亞曱基丙酮）二|巴 (0)(0.153 g，0.17 mmol)且在95°C下加熱反應物隔夜。添 加水及DCM且分離各層。用DCM萃取水相（3次）。用水洗 滌經合併之有機相，乾燥（MgS04)、過濾且蒸發。藉由急 驟層析（Si〇2 ; DCM/MeOH 95/5)純化粗產物得到0_507 g(40%)標題化合物。 NMR (500 MHz，氣仿-d) δ ppm 8.53-8.59 (m，1H)， 7.59-7.66 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.12-7.18 (m，1H), 6.88 (dt，1H)，4.43 (q, 2H)，3.46 (br. s.，4H)， 3.08 (br. s.，2H)，2.72-3.00 (m，6H)，1.42 (t，3H)。MS (ES+) m/z 380.2 (M+H)+ ° 實例lb 7-(4-(2-(°比咬-2-基）乙基）哌畊_i_基）苯并吱喃_2甲酸鐘 148967.doc -29- 201103922
向7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基）哌畊_ι_基）苯并呋喃_2_甲酸 乙酯（460 mg，1.21 mm〇1)於四氫呋喃（9 5 mL)及水（i」 mL)中之；谷液中添加氫氧化鐘單水合物（1〇2 ，2.42 mmol)且在微波爐中於9〇〇c下加熱反應物3〇分鐘。冷卻至 室溫後，蒸發溶劑且產物在真空中經P2〇5乾燥。粗產物採 取定量產率用於下一步驟。MS (ES+) m/z 352 2 。 在貫例2-17及39-43中，當用於反應中之胺起始物質呈 鹽酸鹽形式時，添加額外當量之三乙胺。 實例2 iV-(4-(N-咪啉基）苯基）-7_(4_(2·(吻啶_2•基）乙基）哌畊4基） 苯并呋喃-2-甲醢胺
以7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）苯并呋喃_2_曱酸 鋰（60 mg，0.16 mmol)及 4-(N-嗎啉基）苯胺（37 mg，〇.2〇 mmol)為起始物質;^艮據實例1中揭示之程序製備化合物。產 量：38 mg(44%)。 4 NMR (500 MHz，氯仿·λ〇 δ ppm 8.57 (dt，1H)，8.13 (br 148967.doc •30- 201103922 s., 1H), 7.57-7.67 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.13-7.19 (m, 1H)? 6.91-6.99 (m, 3H), 3.84-3.94 (m, 4H), 3.41 (br. s., 3H), 3.14-3.22 (m, 4H), 3.09 (br· s.，2H)，2.81-2.99 (m，6H)。MS (ES+) m/z 512.3 (M+H)+。 實例3 iV-(l-苯基哌啶-4-基）-7-(4-(2-("比啶-2-基）乙基）哌畊-1-基） 苯并呋喃-2-甲醯胺
以7-(4-(2-(°比啶-2-基）乙基）哌p井_丨_基）苯并呋喃_2_甲酸 鋰（70 mg，0_18 mmol)及 1_苯基哌啶，4_胺（39 mg , 〇 22 mmol)為起始物質根據實例1中揭示之程序製備化合物。產 量：34 mg(34%)。 NMR (500 MHz ’ 氣仿-匀 δ ppm 8.55-8.58 (m，1H)，7.64 (ddd，1H)，7·48 (s，1H)’ 7.27-7.32 (m，6H)，7 2〇 7 26 (m， 2H)，7.13-7.18 (m，1H)，6.99 (dd，2H)，6 9〇_6 % (m，m)， 6.88 (t, 1H), 6.44 (b, s., 1H), 4.16-4.26 (m, 1H)j 3.67-3.74 (m, 2H), 3.38 (br. s., 4H), 3.07 (br. s.? 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.78-2.94 (m, 6H), 2.14-2.23 (m> 2H), 1.68-1.83 (m, 2H)。MS (ES+) m/z 510.4 (M+H)+。 實例4 148967.doc -31 - 201103922 iV-(4-(甲磺醯基）苯甲基）-7-(4-(2-(吨啶-2·基）乙基）哌哜-i 基）苯并呋喃甲醯胺
以7-(4-(2-(°比啶-2-基）乙基）哌井-1-基）苯并呋喃-2-曱酸 經（60 mg，0.16 mmol)及4-甲橫酿基苯甲胺鹽酸鹽（42 mg ’ 0.19 mmol)為起始物質根據實例1中揭示之程序製備 化合物。產量：38 mg(43%)。 1H NMR (500 MHz，氣仿-J) δ ppm 8.55 (dt，1H)，7.94 (d， 2H), 7.56-7.69 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (br. s., 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 1H), 6.95 (br. s., 2H), 4.80 (d, 2H), 3.38 (br. s., 4H), 3.00-3.15 (m, 5H), 2.72-2.97 (m，6H)。MS (ES + ) m/z 519.3 (M+H)+。 實例5 iV-((l-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基）-7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基） 哌畊-1-基）苯并呋喃_2-甲醯胺
以7-(4-(2-(吨啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）苯并呋喃-2-曱酸 148967.doc •32- 201103922 鋰（70 mg，0.18 mmol)及（ι_甲基_旧_咪唑_4基）甲胺（24 mg，0.22 mmol)為起始物質根據實例i中揭示之程序製備 化合物。產量：42 mg(48°/〇)。 h NMR (500 MHz，氣仿·a) δ ppm 8 % ⑷ ih), 7別⑴ 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.n_ 7.22 (m，3H)，6.93 (s，1H)，6.88 (d，1H)，4.58 (d，2H)，3.68 (s, 3H), 3.41 (b, s., 4H), 3.12 (b, s., 2H), 2.78-3.02 (m, 6H)。MS (ES + ) m/z 445.3 (M+H)+。 ’ 實例6 ㈣·乙醯基哌啶-4-基）_7_(4_(2个比唆_2_基）乙基）旅畊小 基）苯并呋喃-2_甲酿胺 以?刪…基)乙基)D"小基)笨并咬 鐘⑽呵’〇.16職〇1)及H4_胺基_派〇定]基）·乙 mg，0.19 mmol)為起始物質根據 n〜1甲揭不之程序劁供 化合物。產量·· 39 mg(47%)。 備 H NMR (5 00 MHz，負仿 s 於 HWPPm8.53_8 59 (miH)763 (tt，1H)，7.44-7.49 (m，1H)，719 , 33 (m，3H)，7.12-7 is (ms 1H), 6.93 (d, 1H), 6.32-6.41 lm . (m，1H), 4.64 (d，ifn 4.18-4.30 (m，1H)，3·87 (d，1H)，3 H)， j·37 (br. s„ 4H), 3.25 (tj 148967.doc S- •33- 201103922 1H), 3.08 (br. s., 2H), 2.88-2.98 (m5 2H), 2.74-2.88 (m, 5H)，2.12-2.23 (m, 4H)，2.09 (d，1H), 1.42-1.56 (m, 2H)。 MS (ES+) m/z 476.1 (M+H)+ 〇 實例7 7V-(l-(吡啶-2-基）乙基）-7-(4-(2-(吼啶-2_基）乙基）哌畊-1·基） 苯并呋喃_2_甲醯胺
以7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基）哌畊-1 -基）苯并呋喃·2-甲酸 經（60 mg，0.16 mmol)及 1-(° 比咬-2-基）乙胺（23 mg，0.19 mmol)為起始物質梠_據實例1中揭示之程序製備化合物。產 量：20 mg(25%)。 NMR (400 MHz，氣仿-ί/) δ ppm 8.56-8.60 (m，2H)，8.38 (d, 1H), 7.71 (td, 1H), 7.64 (td, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (dt, 1H), 7.14-7.28 (m，5H)，6.88 (dt, 1H)，5.31 (五重峰，ih)， 3.39-3.53 (m，4H)，3.09-3.16 (m，2H)，2.87-3.00 (m, 6H)， 1.62 (d，3H) 〇 MS (ES+) m/z 456.3 (M+H)+。 實例8 iV-(l-(3-氯 比咬-2-基）娘咬-4-基）-7-(4-(2-(«tt 咬_2-基）乙基） 哌畊-1·基）苯并呋喃-2-甲醯胺 148967.doc -34· 201103922
以7-(4-(2-(吼啶-2-基）乙基”底呼+基）苯并呋喃心甲萨 鋰（80 mg，0.21 mmol)&丨气弘氯吡啶_2_ 酉久 ;疋·4-胺(57 mg，0.27 mmol)為起始物質根據實例揭示之程序制 化合物。產量：50 mg(4〇Q/〇)。 H NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ ppm 8.48 (ddd，1H) 8 19 (dd，1H)，7.62-7.71 (m，2H), 7.37 (s，1H)，7.23-7.30 (m 2H), 7.20 (t, 1H), 7.16 (ddd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 4.05-4.18 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.27-3.35 (m, 4H), 2.91-3.01 (m, 4H), 2.77-2.83 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 4H), 1.99-2.07 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 2H) 〇 MS (ES+) m/z 545.3 (M+H)+ 〇 實例9 八~(4-氰基苯甲基）-7-(4-(2-(°比咬-2-基）乙基）派p井_1_基）苯并 呋喃-2-甲醯胺
以7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）苯并呋喃-2-曱酸 鋰（80 mg，0.21 mmol)及 4-(胺基甲基）苯甲腈（30 mg，0.22 148967.doc -35· 201103922 mmol)為起始物質根據實例i中揭示之程序製備化合物。產 量：66 mg(63%) 〇 H NMR (400 MHz ’ 乙腈〇 δ ppm 8 48 (福，m)，7 85 (t，1H), 7.67-7.72 (m，2H)，7·65 (td，1H)，7.50-7.56 (m， 2H), 7.41 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.30-3.32 (m, 4H), 2.94-2.98 (m, 2H), 2.76-2.79 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 4H) 〇 MS (ES + ) m/z 467 (M+H)+ 〇 實例10 (苯并[d】[l，3】間二氡雜環戊烯·5_基甲基）-7(4(2(吨啶_ 2-基）乙基）哌畊-1-基）苯并呋喃_2_甲醯胺
以7-(4-(2-(°比咬-2-基）乙基）u底啡-1-基）笨并.喊〇 八南-2 ·甲酸 鋰（80 mg，0.21 mmol)及苯并[d][l，3]間二氧雜環戊烯 曱胺（41 mg ’ 0·27 mmol)為起始物質根據實例i 序製備化合物。產量：78 mg(72%)。 中揭示 -5-基 之程 NMR (400 MHz ’ 乙腈-ΰ?3) δ ppm 8.45-8 ςη (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.65 (td, 1H), 7.38 (Sj 1H， ’ 7·23-7_3〇 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6 , ，.·6·92 (m， 3H), 6.77-6.82 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.48 Td v 5 3.25- 148967.doc •36· 201103922 3.36 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.67-2.75 (m, 4H)。MS (ES+) m/z 486 (M+H)+。 實例11 iV,AT_二甲基_7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基）哌畊-l-基）苯并吱喃_ 2-甲醯胺
以7-(4-(2_(°比咬-2-基）乙基）π辰η井_1_基）苯并。夫喃_2_曱酸 鋰（80 mg，0.21 mmol)及二甲胺鹽酸鹽（91 mg，1.1 mm〇i) 為起始物質根據實例1中揭示之程序製備化合物。產量： 55 mg(65%)。 H NMR (500 MHz，乙腈-<i3，55°C) δ ppm 8.47-8.50 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.28 (dt, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 6.88 (dt, 1H), 3.34 (br. s., 4H), 3.29 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 5H), 2.68-2.98 (m, 6H) 〇 MS (ES+) m/z 378.8 (M+H)+。 製備貫例11之標題化合物之替代性方法如下： 向1-[2-(2-吡啶基）乙基]哌畊（23.2 g，121 mmol於二甲苯 溶液中）之溶液中添加磷酸鉀（6〇 6 g，28〇 mm〇1)、
Pd2(dba)3(6.78 g ’ 7.4 mmol)及 BINAP(6.98 g，11.2 mmol)。加熱懸浮液至90_1〇(rc，且接著在9〇1〇(rc下歷 經30-45分鐘時段添加7-溴-N，N-二曱基-苯并呋喃_2_甲醯胺 148967.doc •37- 201103922 (25.0 g，93.2 mmol於二甲苯溶液中）。接著在115-120°C下 加熱反應混合物12至16小時。冷卻反應混合物至40-50°C。添加乙酸乙酯（1〇〇 mL)且冷卻混合物至25-30°C。經 由矽藻土過濾混合物且用乙酸乙酯（50 mL)洗滌矽藻土。 向濾液中添加水（200 mL)且在20-25。(：下用鹽酸水溶液 (30.0% v/v)將pH值調節至2.0至2.5。攪拌溶液15-20分鐘且 接著經由矽藻土過濾，且用水（50 mL)洗滌矽藻土。添加 N，N-二甲基乙醯胺（丨2.5 mL)且攪拌所得溶液10-20分鐘。 分離水層且用乙酸乙酯（2x200 mL)洗滌。向水層中添加乙 酸乙酯（300 mL)，且在20-25。(：下用碳酸鉀水溶液（10.0% w/w)將pH值調節至8.5-9.0。分離有機層且用乙酸乙酯（300 mL) %取水層。相繼用碳酸钟水溶液（5.0% w/w)及水（125 mL)洗滌經合併之有機層。在真空中4〇_45°C下濃縮有機層 直至殘餘體積達到75 mL。在40-45。(：下歷經15-20分鐘時 段向懸浮液中添加第三丁基曱基醚（250 mL)。在真空中於 40-45 C下濃縮溶劑直至殘餘體積達到1 〇〇 mL。冷卻懸浮 液至20-25°C且攪拌1-2小時，且接著藉由過濾收集產物。 產率：54% w/w。 藉由加熱至70-75°C自2-丙醇（25 mL)中再結晶產物（5.0 g ’ 13.2 mmol)以獲得透明溶解物，接著使溶液冷卻至2〇_ 25 C以進行結晶。接著冷卻懸浮液至10-15。(：且攪拌2-4小 ^ 藉由過濾收集產物。產率：80% w/w。4 NMR (400 MHz ’ 氯仿 § 8.47 (1H, d); 7.54 (1H，dt)，7.25 (1H，s)， 7.17-7.05 (4H, m), 6.76 (1H, d), 3.34-3.30 (7H, m), 3.08 148967.doc 201103922 (3H, br s), 3.01-2.97 (2H, m), 2.82-2.78 (2H, m), 2.72 (4H, t) 0 藉由X射線粉末繞射（XRPD)分析固體產物，表明其為結 晶。 如下文描述使用XRPD儀器分析結晶度。 以下展示繞射，測得角度以。2Θ (Cu Κα)形式給出： 以2Θ (Cii Κα)形式給出之重要測得角度為：5.48、 9·36、1〇·54、18,32、19,85及 21.93。 以2Θ (Cii Κα)形式給出之甚至更重要測得角度為：5 48 及 9 · 3 6 〇
使用 Cu Κα輻射，藉助於PANalytical X，Pert pRO MPD Θ-Θ系統收集x射線粉末繞射（XRpD)圖案。在平坦矽零背 不板上‘備薄平坦樣品。將板安置於樣品固持器中且在量 測期間以水平位置旋轉。以連續掃描模式在2。“ 與 4〇2θ (Θ)之間收集繞射圖案。熟習χ射線粉末繞射之技術 者將〜識到峰值之相對強度可能會受例如大小超過約3 〇微 只之β曰粒及非單一縱橫比影響，從而可能會影響樣品之分 析。此外，應理解強度可能會視實驗條件及樣品製備（諸 如樣品中粒子之較佳定向)而波動，自動或固定發散 狹縫亦將影響相對強度計算。熟習此項技術者在比較繞射 圖案時可處理該等影響。 應瞭解’熟習此項技術者亦將認識到反射位置可能會受 =汁中樣品所處之精確高度、溫度及繞射計之零點校準 。《樣印之表面平坦度亦可能具有較小影響。反射位置 I48967.doc
-39- S 201103922 值可能會在樣品之_有不同’例如由於材料之結 晶度之差異所引起。使用自動峰值測定程式或手動、主觀 峰值測定亦可能會猶微影響報導之反射位置。熟習此項技 術者咸了冑’儀器效能之差異可能會影響峰值解析度。因 此’呈現之繞射圖案資料不作為絕對值。 通常’ X射線粉末繞射圖中繞射角度之量測誤差為約5% 或更低，特疋吕之當使用Cu 輻射時，在+〇 5。20 至-0.5 2Θ範圍内，且在考慮χ射線粉末繞射峰值時，應考 慮該量測誤差程度。 在替代性方法中用作起始物質之 '溴_Ν，Ν_二甲基·苯并 呋喃-2-甲醯胺如下製備： 實例11a) 臭_N，N_二甲基_苯并咳喃_2-甲醢胺
向3 /臭·2-¾基-本曱酸（5〇·5 g’ 249 mmol)於N，N-二曱基 乙醯胺（250 mL)中之溶液中添加碳酸鉀（86·8 g，622 mmol) 及2-氣乙酿胺（40.5 g，323 mmol)。在氮氣氛圍下於125-130 C下加熱混合物20-25小時之時段。冷卻反應混合物至 10-20 C。在l〇-2〇°C下歷經30-45分鐘時段添加水（1 L)。加 熱反應溶液至25-28。(：且用二甲苯萃取2次（2x400 mL)。用 碳酸钟水溶液（5.0% w/w)洗滌經合併之有機層。分離有機 層且經由矽藻土過濾且用二甲苯（1〇〇 〇 mL)洗滌。在真空 148967.doc -40· 201103922 中浪縮溶劑直至殘餘體積變為15〇 mL。在80-85°C下添加 更多二曱笨（150 mL)且接著冷卻至2〇_25°c。此溶液在未分 離產物之情況下用於下一階段。 亦如下製備7-溴-N，N-二曱基-苯并呋喃_2-甲醯胺： 在回流下加熱3-溴-2-羥基苯甲醛（5 g，24.87 mmol)、2-氣N，N- 一.甲基乙醯胺（3.33 ml，32.34 mmol)及碳酸釺 (6.88 g，49.75 mmol)於 DMF(60 ml)中之混合物 1小時。濾 出固體且濃縮濾液。殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用飽和 NaCl(水溶液）洗滌。分離各層且用乙酸乙酯（2x5〇mL)萃取 水層。經合併之有機層用硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到 王粗產物形式之標題化合物（6 63 g，99%)，其按原樣用於 後續反應。 H NMR (400 MHz，乙腈_d3) δ ppm 7.69 (dd，1H) 7·60 (dd， 1H) 7.33 (s, 1H) 7.23 (t, 1H) 3.28 (br. s., 3H) 3.06 (br. s., 3H)。MS (ES+) m/z 270.0 (M+H)+。 如下製備替代性方法中用作起始物質之^[2-(2-吡啶基） 乙基]哌畊： 實例lib) 1-[2-(2-”比啶基）乙基】哌啩
在 60-70°C 下加熱哌畊：2HC1:H20(241 g，1332 mmol)於 水（245 mL)中之溶液。在60-70°C下在45-60分鐘内緩慢添 148967.doc 201103922 加乙烯基吡啶（38_0 g，333 mmol)。在60-70°C下繼續加熱 45-60分鐘。冷卻反應混合物至2〇_25°c。在2〇_3〇°c下在 45-60分鐘内用氫氧化鈉水溶液（40.0% w/w)將pH值缓慢調 節至8.〇-8.5。用曱苯（2><175 1111〇洗滌反應混合物。在20-30°C下在45-60分鐘内用NaOH水溶液（40.0% w/w)將水層緩 慢調節至pH 12.0-12.5且再次用曱苯（175 mL)洗滌。用正 丁醇（2x210 mL)萃取水層。在減壓下移除正丁醇直至殘餘 體積達到100 mL。用二曱苯（2x210 mL)完全交換正丁醇直 至殘餘體積達到100 mL。在75-85°C下添加二曱苯（35 mL) 且接著冷卻至20-25 °C。反應溶液於20-25。(：下保持1.0小時 且接著經由矽藻土過濾，且用二曱苯（35 mL)洗滌矽藻 土。經合併之二曱苯溶液在未分離產物之情況下用於下— 步驟。 實例12 甲基-7-(4-(2-(nb咬-2-基）乙基）派畊-1·基）苯并〇夫喃_2_甲 醯胺
以7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基）哌啩_1_基）苯并呋喃_2_甲酸 鋰（80 mg ’ 0.21 mmol)及曱胺鹽酸鹽（9〇 mg ’ ι ·3 mm〇i)為 起始物質根據實例1中揭示之程序製備化合物。產量：5〇 mg(62%) 〇 148967.doc -42- 201103922 】H NMR (400 MHz，乙腈-ί/3) δ ppm 8.47-8.51 (m 1H) 7.66 (td，1H)，7.33 (s，1H)，7.27-7.30 (m，1H)，7.23-7 26 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 3H), 6.89 (dd, 1H), 3.33 (br. s.5 4H)
2.97-3.04 (m，2H)，2.90 (d，3H)，2.70-2.88 (m，6H)。MS . (ES + ) m/z 365.2 (M+H)+。 實例13 八~環丙基-7-(4-(2-(|*比咬-2-基）乙基）略《»井_;|__基）苯并咬味_2_ 甲醯胺
以7-(4-(2-(»比啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）苯并呋喃-2-曱酸 裡（80 mg，0.21 mmol)及環丙胺（64 mg，1.1 mmol)為起始 物質根據實例1中揭示之程序製備化合物。產量：50 mg(57%) 〇 !H NMR (500 MHz，乙腈-A) δ ppm 8.49 (dt，1H)，7.66 (td， 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 3H), 6.89 (dd, 1H), 3.27-3.32 (m, 4H), 2.96-3.00 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 3H), 2.70-2.74 (m, 4H), 〇.76. 0.81 (m，2H)，0.64-0.69 (m，2H)。MS (ES+) m/z 391.2 (M+H)+。 實例14 iV-(3,3-二氟環丁基）-7-(4-(2-(e比啶-2-基）乙基）哌畊-1_基）苯
S 148967.doc •43- 201103922 并咬味_2-曱醯胺
以7-(4-(2-(吡啶_2_基）乙基）哌 i-基）苯并呋喃_2_甲酸
鋰（8〇 mg , 〇.21 _〇1)及 3,3_二氣 T 氣长丁胺鹽酸鹽（48 mg， 0·34 mmol)為起始物質根據實例1 一 & #曰.0 不之程序製備化合 物。產罝· 63 mg(64%)。 !H NMR (500 MHz，乙腈-A) δ ppm 8.47-8.51 (m, 1H), 7.66 (td，1H)，7.46 (d，1H)，7.39 (s，1H)，7 28 7.24-7.27 (m，1H)，7.20 (t，1H)，7.14·7·18 (m (dt，1H), 1H), 6.89- 6.92 (m9 1H), 4.33-4.43 (m, 1H), 3.29-3.34 (m, 4H)5 2.94-3.04 (m, 4H), 2.78-2.90 (m5 4H), 2.72-2.76 (m, 4H) 〇 MS (ES + ) m/z 441.3 (M+H)+。 實例15 氣雜環丁-1-基（7-(4-(2-( B比咬-2-基）乙基）旅„井_1_基）苯并吱 喃-2-基）甲酮
以7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）笨并呋喃_2_曱酸 148967.doc •44- 201103922 鋰（80 mg，〇·21 mmol)及氮雜環丁烷鹽酸鹽（84 mg，〇 9〇 mmol)為起始物質根據實例丨中揭示之程序製備化合物。產 量：41 mg(47%)。 *H NMR (400 MHz，乙腈〇 § ppm 8.48 (ddd, 1H)，7.65 (td, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H)，7.14-7.21 (m, 2H), 6.87 (dd，1H)，4.63 (t, 2H)，4.12 (t， 2H), 3.25-3.31 (m, 4H), 2.94-2.99 (m, 2H), 2.76-2.81 (m, 2H), 2.68-2.73 (m, 4H), 2.34-2.44 (m, 2H) 〇 MS (ES+) m/z 391.0 (M+H)+。 實例16 啶-1-基）甲酮
以7-(4-(2十比咬-2-基）乙基）0辰Ρ井小基）苯并咬喃_2_甲酸 裡（90 mg ’ 0.24 mmoDl比咯咬（54叫，〇 %匪〇1)為起始 物質根據實例1中揭示之程序製備化合物。產量：68 mg(66%) ° ΐΗΝΜΙΜ^ΜΗζ,^^^ρρ^^^，^， 7.65 (td, 1H), 7.33 (s, ιΗ), 7.28 (dt, lH), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.16 (ddd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 3.91 (t} 2H), 3.57 (t, 2H), 3.28-3.33 (m, 4H), 2.95-3.00 (m, 2H),
148967.doc •45· S 201103922 2.77-2.81 (m, 2H), 2.69-2.73 (m, 4H), 1.97-2.04 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 2H) 〇 MS (ES+) m/z 405.3 (M+H)+ ° 實例17-37 使7-(4-(2-(°比啶-2-基）乙基）哌畊-丨_基）苯并呋喃_2-甲酸 鋰（0.040 g，0.11 mmol)x24(0.960 g)懸浮於無水 DMF(19.2 mL)中，相繼添加TSTU(1.01 g)及三乙胺（0.94 mL)。攪拌 反應物15分鐘，接著等分反應溶液且添加至24份不同胺中 (各胺均預先溶解於200 μί無水DMF中，且對於鹽酸鹽在 各別孔中添加額外三乙胺）。在室溫下搖動板隔夜。將殘 餘物過濾至48孔微量滴定板中且用250 pL無水DMF洗滌過 濾孔。接著藉由製備型HPLC純化板。此等反應之21種產 物描述於實例17-37中。 實例17 iV-(4-(甲磺醢基甲基）苯曱基）_7-(4-(2-(««比啶-2-基）乙基）哌 啩-1-基）苯并呋喃-2-甲醯胺
產率：43% NMR (500 MHz，乙腈-A) δ ppm 8.47-8.49 (m，1H), 7.77 (t, 1H), 7.65 (td, 1H), 7.37-7.44 (m, 5H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.61 148967.doc •46· 201103922 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.29-3.34 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.76-2.81 (m，5H)，2.70-2.74 (m, 4H)。MS (ES+) m/z 533.3 (M+H)+。 實例18 #-(3-甲氧基苯乙基）-7-(4-(2-(«比啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）苯 并呋喃-2-曱醯胺
產率·· 49% 1H NMR (500 MHz，乙腈-A) δ ppm 8.49 (ddd，1H)，7.66 (td, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 3H), 6.88 (dd, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 6.78-6.81 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (q, 2H), 3.25-3.30 (m, 4H)。MS (ES+) 485.4 m/z (M+H)+。 實例19 iV-甲基-N-(3-(曱磺醯基）苯甲基）_7·(4_(2_(吡啶_2_基）乙基） 旅畊-1-基）笨并吱喃_2·甲醢胺
148967.doc -47- 201103922 產率：26% 】H NMR (600 MHz，乙腈-55。〇 δ ppm 8.49 (d， 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.71 (d，1H)，7.63-7.67 (m, 2H), 7.36 (s， 1H)，7.27 (d，1H), 7.22-7.25 (m，1H)，7.19 (t，1H)，7.15 (dd， 1H), 6.87 (d, 1H), 4.95 (br. s., 2H), 3.21 (br. s., 7H), 3.06 (s, 3H), 2.91-2.96 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.53 (br. s., 4H)。MS (ES + ) m/z 533.3 (M+H)+。 實例20 iV-((6-氰基B比啶-3-基）甲基）-7-(4-(2-(他啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）苯并呋喃-2-甲醢胺
產率：40% *H NMR (500 MHz，乙腈-A) δ ppm 8.72 (d，1H), 8.48 (ddd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.65 (td, 1H), 7.41 (s, 1H)S 7.24-7.29 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.16 (ddd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.66 (d, 2H), 3.30-3.34 (m, 4H), 2.95-2.99 (m，2H), 2.77-2.81 (m, 2H)，2.70-2.74 (m，4H) ° MS (ES + ) m/z 467.3 (M+H)+。 實例21 TV-甲基-7-(4-(2-("比啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）-N-("比啶-3-基 甲基）苯并呋喃-2-甲醯胺 148967.doc •48· 201103922
產率：49% NMR (600 MHz，乙腈-i/3 55°C ) δ ppm 8.59 (s，1H), 8.53 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (td, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.84 (br. s., 2H), 3.09-3.32 (m, 7H)，2.95 (t，2H)，2.72-2.80 (m, 2H)，2.56 (br· s·，4H)。MS (ES + ) m/z 456.3 (M+H)+。 實例22 iV-(3-氰基苯曱基）-7-(4-(2-("比啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）苯并 吱喃-2-甲酿胺
產率：30% 4 NMR (500 MHz，乙腈-A) δ ppm 8.47-8.49 (m, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.61-7.70 (m, 3H), 7.51 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.61 (d, 2H), 3.30-3.34 (m, 4H), 2.95-2.99 (m, 2H), 2.79 (t，2H)，2.70-2.74 (m, 4H)。MS (ES+) m/z 466.3 (M+H)+。 148967.doc -49- 201103922 實例23 (7-(4-(2-(=比啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）苯并呋喃-2-基）（4-(噻 唑-2-基）哌畊-1-基）甲酮
產率：42% NMR (500 MHz，乙腈-ί/3) δ ppm 8.46-8.51 (m，1H)， 7.65 (td, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.15 (ddd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.92 (br. s., 4H), 3.56-3.60 (m, 4H), 3.28-3.33 (m, 4H), 2.95-3.00 (m, 2H), 2.78-2.82 (m, 2H), 2.70-2.74 (m，4H)。MS (ES + ) m/z 503.3 (M+H)+。 實例24 _/V~(1 -(3-甲氧基0比咬-2-基）旅咬-4-基）-7-(4-(2-( 0比咬-2-基） 乙基）哌畊-1-基）苯并呋喃-2-甲醯胺
產率：20% NMR (500 MHz，乙腈-β?3) δ ppm 8.49 (ddd，1H)，7·79 148967.doc -50- 201103922 (dd, 1H), 7.65 (td, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.03 (d5 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.29-3.33 (m, 4H), 2.95-3.00 (m, 2H), 2.86-2.93 (m, 2H), 2.77-2.82 (m, 2H), 2.71-2.74 (m，4H), 1.96-2.02 (m，2H)，1.74-1.83 (m，2H)。MS (ES+) m/z 541.4 (M+H)+。 實例25 甲基-7-(4-(2-(0比咬-2-基）乙基）旅命基）_N-(。比咬-2-基 曱基）苯并呋喃-2-甲醯胺
產率：33% 4 NMR (600 MHz，乙腈-i/3 55°C) δ ppm 8.57 (d，1H)， 8.50 (d, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 7.65 (td, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.14-7.24 (m, 3H), 6.85 (d, 1H), 4.94 (br. s., 2H), 3.22 (br. s., 7H), 2.95 (t, 2H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.56 (br. s_，4H)。MS (ES+) m/z 456.3 (M+H)+。 實例26 #-(3-甲氧基苯甲基）-7-(4-(2-(吼啶-2-基）乙基）哌畊-l_基）苯 并呋喃-2-甲酿胺 148967.doc •51 - 201103922
產率：38% NMR (500 MHz，乙腈-c/3) δ ppm 8.48 (ddd，1H)，7.70 (t, 1H), 7.65 (td, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.29-3.34 (m, 4H), 2.95-2.99 (m, 2H), 2.76-2.81 (m, 2H), 2.70-2.74 (m, 4H)。MS (ES + ) m/z 471.3 (M+H)+。 實例27 7V-(l-(吡啶-2-基）環丙基）-7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）苯并呋喃-2-甲醯胺
產率：59% NMR (500 MHz，乙腈-4) δ ppm 8.48 (ddd, 1H), 8.45 (ddd, 1H), 7.97 (br. s., 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.44 (dt, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 7.12 (ddd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 3.32-3.36 (m, 4H), 2.95-3.00 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 2H), 2.71-2.75 (m, 148967.doc -52- 201103922 4H)，1.63-1.66 (m，2H)，1.37-1.40 (m，2H)。MS (ES+) m/z 468.3 (M+H)+。 實例28 iV-(4-甲氧基苯甲基）-7-(4-(2-(0比啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）苯 并呋喃-2-甲醯胺
產率：47% NMR (500 MHz，乙腈-心）3??1118.48(€1(1(1，11€)，7.63-7.69 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 6.88-6.92 (m, 3H), 4.51 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.29-3.33 (m, 4H), 2.95-2.99 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 2H), 2.70-2.73 (m, 4H)。MS (ES + ) m/z 471.3 (M+H)+。 實例29 iV-(2-(4-甲基嘧啶-2-基）乙基）_7_(4_(2·(β比啶-2-基）乙基）哌 啫-1-基）苯并呋喃-2-甲醯胺
產率：16% 148967.doc -53- 201103922 4 NMR (500 MHz，乙腈-Α) δ ppm 8.54 (d，1H), 8.50 (ddd, 1H), 7.66 (td, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 3H), 6.89 (dd, 1H), 3.83 (q, 2H), 3.27-3.31 (m, 4H), 3.15 (t, 2H), 2.96-3.01 (m, 2H), 2.79-2.83 (m, 2H), 2.69-2.73 (m, 4H), 2.46 (s，3H)。MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+ » 實例30 ΛΤ-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基）乙基）-7-(4-(2-(吼啶_2-基）乙 基）哌畊-1-基）苯并呋喃-2-甲醯胺
產率：29% 4 NMR (500 MHz，乙腈-A) δ ppm 8.49 (ddd, 1H)，8.09 (br. s., 1H), 7.66 (td, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.16 (ddd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 3.32-3.37 (m, 4H), 2.97-3.02 (m, 2H), 2.80-2.85 (m, 2H), 2.73-2.79 (m，6H)。MS (ES+) m/z 459.4 (M+H)+。 實例31 7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基）哌畊_1-基）-N-((四氫-2H-哌喃-4_ 基）甲基）苯并呋喃-2-甲醯胺 148967.doc -54- 201103922
產率：51% NMR (500 MHz，乙腈 wp α3) δ ppm 8.49 (ddd，1Η), 7.66 (td, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (d 、a，2H), 7.23-7.25 (m，1H)，7.19 (t, 1H), 7.16 (ddd, 1H), 6 8g oy (dd, 1H)，3.87-3.92 (m，2H), 3.30-3.36 (m, 6H), 3.28 (t 5 2.96-3.00 (m, 2H), 2.78- 2.82 (m, 2H), 2.72-2.75 (m ,,…、 5 4H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.61- 1.67 (m, 2H), 1.23-1.33 ( (m+h)+。 ⑽，2H)。Ms (ES+) m/z 449·4 實例32 iV-(l-(l-甲基-ijj-nfc 唾基^ 基）旅崎-i-基）苯并吱喃_2己基）·7-(4-(2七比咬·2_基）乙 r敏胺 —l/ 〇 產率：51% 4 NMR (500 MHz，乙昧 (td, 1H), 7.39 (s, 1H), 7 , J ^ 8.48 (ddd，1H)，7.65 (br (d，1H)’ 7.23-7.26 (m，1H) . S·，1H)，7.33 (d，1H)，7.27 6.90 (dd，1H)，6.30-6^ (把 7 20 (t，1H)，716 (ddd，1H)， (s，3H)，3.27-3.32 (m，句 ’ 1H)’ 5.4〇-5.47 (m，1H)，3 81 2-94-3.〇〇 (m? 2H), 2.76-2.81 148967.doc s 201103922 (m，2H)，2.68-2.73 (m, 4H)，1.61 (d，3H)。MS (ES+) m/z 459.4 (M+H)+。 實例33 #-(1-(6-甲基吡啶-3-基）乙基）-7-(4-(2-(吡啶-2_基）乙基）哌 畊-1-基）苯并呋喃-2-曱酿胺
產率：43% NMR (500 MHz，乙腈-c/3) δ ppm 8.51 (d，1H)，8.48 (ddd，1H)，7.63-7.69 (m，2H)，7.46 (d，1H)，7.37 (s，1H)， 7.26-7.29 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 3H), 6.90 (dd，1H)，5.22 (五重峰，111)，3.29-3.34 (111，411)，2.95-3.00 (m，2H)，2.77-2.82 (m，2H)，2.70-2.75 (m，4H)，2.47 (s, 3H), 1.60 (d，3H)。MS (ES+) m/z 470.4 (M+H)+。 實例34 #-((2-甲基嘧啶-5-基）甲基）-7-(4-(2-(他咬-2_基）乙基）旅呼-1-基）苯并呋喃-2-甲醯胺
產率：21% 148967.doc -56· 201103922 NMR (500 MHz，乙腈-1/3) δ ppm 8.66 (s，2H)，8.48 (ddd, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.65 (td, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26- 7.29 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.16 (ddd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.29-3.34 (m, 4H), 2.95- 3.00 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 2H), 2.70-2.74 (m, 4H), 2.62 (s，3H)。MS (ES+) m/z 457.3 (M+H)+。 實例35 7-(4-(2_(nfc啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）比啶-3-基甲基）苯 并呋喃-2-甲醯胺
產率：46% NMR (500 MHz，乙腈-ί/3) 8·56 (ddd, 1H)，8.49 (ddd, 1H), 8.02 (br. s.5 1H), 7.74 (td, 1H), 7.65 (td, 1H), 7.40 (s5 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.21 (t, 1H), 7.16 (ddd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.69 (d, 2H), 3.32-3.36 (m, 4H)，2.96-3.01 (m，2H)，2.79-2.83 (m，2H)，2.73-2.77 (m, 4H)。MS (ES+) m/z 442.3 (M+H)+。 實例36 (7-(4-(2-(”比啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）苯并呋喃_2_基）(3_(11比 啶-3-基氧基）氮雜環丁-1-基）甲酮 148967.doc •57· 201103922
產率：36% 】H NMR (500 MHz，乙腈-d3) δ ppm 8.50 (ddd，1H)，8.26 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.67 (td, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.17 (ddd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 5.16-5.21 (m, 1H), 5.05-5.11 (m, 1H), 4.54-4.64 (m, 2H), 4.12-4.18 (m, 1H), 3.20-3.31 (m, 4H), 2.93-2.99 (m, 2H), 2.74-2.79 (m5 2H), 2.63 (d，4H)。MS (ES + ) m/z 484.3 (M+H)+。 實例37 7V-(3-羥基苯甲基）-7-(4-(2-("比啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）苯并 吱味-2 -甲醯胺
產率：10% !H NMR (500 MHz，乙腈-d3) δ ppm 8.47-8.50 (m, 1H)， 7.63-7.70 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H), 6.90 (dd, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 6.81-6.83 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.29-3.34 (m, 4H), 2.95-3.00 (m，2H)，2.76-2.82 (m, 2H)，2.70-2.74 (m, 4H)。 148967.doc -58- 201103922 ◦Η不可見。MS (ES+) m/z 457.3 (M+H)+。 實例38 7-(4-(2-(1-乙醯基》弓丨嗓啉-5-基）乙基）旅哜]•基）·Ν，Ν二甲 基苯并呋喃-2-甲醯胺
以7-(4-(2-( 1-乙醯基吲哚啉_5_基）乙基）哌畊_ ^基）苯并呋 喃-2-曱酸鋰（8〇 mg ’ ο υ mm〇l)及二胺鹽酸鹽（74 mg， 0-91 mm〇i)為起始物質根據實例1中揭示之程序製備化合 物。產量：52 mg(62%)〇 丨H NMR (500 MHz，乙腈-ί/3) δ PPm 8.00 (d, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.11 (br. s·，1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 3-23-3.36 (m, 7H), 3.14 (t, 2H), 3.07 (br. s.5 3H), 2.74-2.79 (m? 2H), 2.67-2.72 (m, 4H), 2.59-2.64 (m, 2H), 2.13 (s, 3H)。MS (Es+) m/z 461.3 (M+H)+。 如下製備用作起始物質之7·(4_(2_(1乙醯基吲哚啉_5_基） 乙基）哌畊-1·基）苯并呋喃-2-甲酸鋰： 實例38a 1 (5 (2-溴乙基）吲哚啉基）乙酮/1(5-(2-氣乙基）吲哚啉_ 1_基）乙酮 148967.doc -59- 201103922
r° 使用US 5,705,515之方法自1_乙醯基_。引哚啉（500 mg， 3.10 mmol)合成化合物混合物，得到丨_乙醯基_5_(溴乙醯 基）吲哚啉，藉由W02005066165中描述之方法將其進一步 轉化為產物混合物。產量：520 mg(Br:Cl之比率為約 4:1)。 實例38b 4-(2-(1-乙醯基吲哚啉-S-基）乙基）哌畊-1-甲酸第三丁酯
向哌p井-1-曱酸第三丁酯（0.750 g，4.03 mmol)於無水乙 腈（20 mL)中之溶液之相繼添加經研磨之碳酸鉀（0.486 mL ’ 8.05 mmol)及來自實例38a之產物混合物（1.134 g)， 且在氬氣下於70 °C下加熱反應物隔夜。蒸發乙腈且添加 DCM及水。分離各層且用DCM萃取水相（3次）。乾燥 (Na2S04)經合併之有機相，過濾且蒸發。藉由急驟層析（庚 烷/EtOAc 75/25至0/1 00)純化粗產物混合物，得到0.823 g(55%)標題化合物。 NMR (400 MHz，乙腈-A) δ ppm 7.97 (d，1H), 7.07 (s， 1H), 6.99 (d, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.12 (t, 2H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.48-2.55 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 4H)，2.12 (s，3H), 1.41 (s，9H)。MS (ES+) m/z 374.3 (M+H)+。 148967.doc •60- 201103922
實例38C 1-(5-(2-(哌畊基）乙基）吲哚啉ο基）乙酮
向（（1-乙酿基°引°朵琳-5-基）乙基）派_ _丨_ ψ酸第三丁 g曰（0·793 g，2.12 mmol)於無水DCM中之溶液中添加三氟 乙酸（4.08 mL，53.08 mmol)且在室溫下授拌反應物6〇分 鐘。瘵發混合物且用1〇% Na〇H水溶液使粗產物混合物變 為鹼性。用DCM萃取水相（3次）、乾燥（Na2S〇4)、過濾且蒸 發，得到0.590 g產物。此產物在未經進一步純化之情況下 採取定量產率用於下一步驟。Ms (ES+) m/z 274 2 (M+H)+。 實例38d 7-(4_(2-(1_乙醯基吲哚啉-5-基）乙基）哌呼-1-基）苯并呋喃· 2-甲酸乙酯
在氬氣下向7-溴苯并呋喃_2-甲酸乙酯（0.460 g，1.71 mmol)及1-(5-(2-(哌畊-1-基）乙基）吲哚琳-ΐ·基）乙酮（0.491 g’ 1·79 mmol)(實例38c)於無水脫氣二噁烷（8 mL)中之混 合物中添加碳酸鉋（0.724 g，2.22 mmol)、2-二環己基膦 148967.doc * 61 * 201103922 基- 2’，4’，6’-三異丙基聯苯（0.081 g，0.17 mmol)及參（二苯亞 曱基丙酮）二鈀（0)(0.078 g，0·09 mmol)且在95°C下加熱反 應物隔夜。冷卻至室溫後，添加水及DCM且分離各層。用 DCM萃取水相（3次）^用水洗滌經合併之有機相，乾燥 (MgS04)、過濾且蒸發。藉由急驟層析（DCM/MeOH 95/5) 純化粗產物得到0.485 g(61%)產物。 NMR (400 MHz，乙腈-A) δ ppm 7.99 (d，1H)，7.53 (s， 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.28-3.36 (m, 4H), 3.14 (t, 2H), 2.74-2.80 (m, 2H), 2.67-2.74 (m, 4H), 2.59-2.65 (m, 2H)，2.12 (s，3H)，1.37 (t，3H)。MS (ES+) m/z 462.3 (M+H)+。 實例38e 7-(4-(2-(1-乙醯基吲哚啉-5-基）乙基）哌畊_i-基）苯并呋喃_ 2-甲酸鋰
向7-(4-(2-(1-乙醯基吲哚啉_5_基）乙基）哌畊_丨_基）苯并呋 喃-2-曱酸乙酯（0.481 g’ 1_〇4 mmol)於四氫口夫喃（9 mL)及 水（1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物（〇 〇87 g , 2 〇8 mmol)且在微波爐中於100°C下加熱反應物35分鐘。蒸發溶 148967.doc -62- 201103922 劑且物質在真空中經ha乾燥，得到〇 454 g粗產物。粗物 質在未經進一步純化之情況下採取定量產率用於下一步 驟。MS (ES+) m/z 434.2 (M+H)+ 〇 實例39 7-(4-(2-(4-甲氧基》比啶-2-基）乙基）旅，井小基）_Ν,Ν·二甲基 苯并呋喃-2-甲酿胺
向Ν，Ν-二甲基-7-(哌畊-1-基）苯并呋喃-2-甲醯胺（0.095 g，0.35 mmol)中相繼添加4-甲氧基-2-乙烯基。比°定（0.14 g，1.04 mmol)於甲醇（1 mL)中之溶液及乙酸（0.020 mL ’ 0.3 5 mmol)。在60°C下加熱反應物隔夜。添加二氯曱烷及 NaHC03水溶液且分離各層。用二氣甲烷萃取水相（3次）。 用NaHC03(水溶液）及水洗滌經合併之有機相，乾燥 (Na2S04)、過濾且蒸發。藉由急驟層析（Si〇2 ; DCM/Me0H 95/5)純化粗產物。產量：0.94 g(66%)。 4 NMR (500 MHz，乙腈-A) δ ppm 8.29 (d，1H)，7.22-7.25 (m, 2H)，7.19 (t, 1H)，6.86 (dd，1H)，6.85 (d, 1H)，6.73 (dd， 1H)，3.82 (s，3H)，3.22-3.36 (m, 7H), 3.06 (br. s·，3H), 2.88-2.93 (m，2H)，2.75-2.79 (m，2H), 2.67-2.72 (m，4H)。 MS (ES+) m/z 409 (M+H)+。 148967.doc • 63· 201103922 如下製備用作起始物質之4-曱氧基-2-乙烯基吡啶： 實例39a 4-甲氧基-2-乙烯基吼啶
在氬氣下向脫氣二噁烷（12 mL)中添加2-氣-4-甲氧基吡 啶（0.12 mL’ 1.05 mmol)、乙烯基自明酸 MIDA 酯（0.23 g， 1.26 mmol)、2-二環己基膦基·2，，6，·二曱氧基，1,1，_聯苯 (0.043 g，〇·ιι mm〇l)及乙酸鈀（II)(〇 〇12 g，〇 〇5 mm〇1)且 在至溫下授拌反應物1 5分鐘，接著添加溶解於脫氣水（2.5 mL)中之磷酸鉀（1.34 g，6.31 mm〇i)且在9〇t下加熱反應 物隔夜。添加1 M NaOH(水溶液）且用二氯曱烷萃取殘餘物 (3次）。乾燥（MgS〇4)經合併之有機相，過濾且小心蒸發以 避免損失揮發性產物。粗產物在未經進一步純化之情況下 用於下一步驟。 MS (ES+) m/z 136 (M+H)+。 -1-基）苯并 如下製備用作起始物質之N，N-二甲基·7十底呼 呋喃-2-甲醯胺： 實例39b 7-(4-苯甲基-哌畊-1·基）_苯并呋喃_2· f暖乙醋
148967.doc • 64 - 201103922 以苯甲基哌畊（16.1 mL，92.6 mmol)及7-溴-苯并呋喃-2-曱酸乙酯（16.6 g，61_7 mmol)為起始物質根據實例ia中揭 示之程序製備化合物。藉由急驟層析（si〇2 ;己烷/EtOAc， 梯度0-50%)純化產物。產量：14 g(63 %)。 NMR (400 MHz，氣仿-〇?) δ ρριη 7.47 (s，1H)，7.16-7.39 (m，7H)，6.83-6.86 (m，1H), 4.40 (q, 2H)，3.61 (s，2H), 3.38-3.42 (m，4H), 2.70-2.74 (m, 4H)，1.40 (t，3H) o 實例39c 7-(4-苯甲基哌畊-1-基）-N，N-二甲基笨并呋喃_2_甲醯胺
7-(4-苯甲基-哌畊-1-基）-苯并呋喃-2_曱酸乙酯（丨〇 g， 2.74 mmol)及 DABAL-Me3(〇.56 g，2.2〇 mm〇1HaC(合於四氫 呋喃（5 mL)中。添加二曱胺（2 Μ於THF中）（2.2 mL，4.39 mmol)且混合物藉由微波輻射加熱至丨2〇乞保持丨5分鐘。添 加鹽水且用二氯甲烧萃取混合物，經Na2S〇4乾燥，過濾且 藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由急驟層析（Si〇2 ; DCM/MeOH ;梯度0-2%)純化產物得到7_(4_苯曱基派p井小 基）-N，N-二曱基苯并呋喃-2-曱醯胺（〇 7〇 g，i 93 mm〇1)， 產率70%。 H NMR (500 MHz，乙腈-ί/3) δ ppm 7.32-7.39 (m，4H)， 7.25-7.30 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.86 (d, 148967.doc -65- 201103922 1H), 3.57 (s, 2H)S 3.22-3.36 (m, 7H), 3.05 (br. s., 3H), 2.60-2.66 (m，4H)。MS (ES+) m/z 364 (M+H)+。 實例39d N,N-—曱基-7-(娘《•井基）苯并咬喃·2甲酿胺
使用Catcart 30 Pd/C濾筒在5CTC下於Η立方體（H-cube)中 歷時3小時使7-(4-苯曱基哌畊_；[_基）_N，N_二曱基苯并呋喃_ 2-甲醯胺（0.70 g，1.93 mmol)及乙酸（0.44 mL·，7.70 mmol) 於甲醇（30 mL)中之反應混合物去苯曱基化。添加三乙胺 (1.1 mL ’ 7.9 mmol)且在真空中移除溶劑。藉由急驟層析 (Si〇2 ’ DCM/MeOH，梯度〇_1〇%)純化粗物質，得到0.47 g(l.70 mmol)產物，產率 88%。 4 NMR (400 MHz ’ 乙腈-j3) δ ppm 7.22-7.26 (m，2H)， 7.19 (t，1H)，6.87 (dd，1H)，3.30 (br. s·，3H)，3.19-3.25 (m， 4H)，3.07 (br· s.，3H)，2.95-3.01 (m，4H)。MS (ES + ) m/z 274 (M+H)+。 實例40 N，N-二甲基-7-(4-(2-(5-甲基吼咬-2-基）乙基）旅喷基）苯 并呋喃-2-甲醯胺 148967.doc -66· 201103922
以5-曱基_2-乙烯基吡啶（0.11 g，〇·88 mm〇1)及N，N_二曱 基-7-(派畊-1-基）苯并吱。南-2-甲醯胺（〇 〇8〇 g，〇 29 mmol)(實例39d)為起始物質根據實例39中揭示之程序製備 化合物。產量：0.030 g(26°/〇)。 咕 NMR (500 MHz，乙腈〇 δ ppm 8.23_8 25 (m, 1H) 7.38 (dd, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.78 (dd，1H)，3.17-3.26 (m，7H)，2.97 (br. s.，3H) 2 81 2.86 (m, 2H), 2.65-2.70 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 4H), 2 19 (s，3H)。MS (ES + ) m/z 393 (M+H)+ 〇 如下製備用作起始物質之5-甲基-2-乙烯基吡„定： 實例40a 5 -甲基-2-乙稀基《比咬
以2-氣-5-曱基。比咬（0.11 mL，1.0 mmol)為起始物質拒據 實例39a中揭示之程序製備化合物。粗產物在未經 、工運—步 純化之情況下用於下一步驟。採取定量產率。 MS (ES+) m/z 120 (M+H)+。 148967.doc -67- 201103922 實例41 7-(4-(2-(4·氰基》比咬-2-基）乙基）旅啡-1-基）-N，N-二甲基笨 并咬喃-2-甲醯胺
以2-乙烯基異於驗腈（0.076 g，0.59 mmol)、N，N-二甲 基_7_(哌畊-1-基）苯并呋喃_2_甲醞胺（0.080 g，O N mmol)(實例39d)及乙酸（0.013 mL，0.23 mmol)為起始物質 根據實例39中揭示之程序製備化合物。使用乙醇作為溶劑 且在90°C下加熱反應物2天。藉由製備型HPLC純化粗產 物，得到標題化合物。產量：0.061 g(52°/〇)。 NMR (5〇〇 MHz，乙腈-A) δ ppm 8.69 (dd，1H)，7.61 (s， !Η), 7.47 (dd, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.86 (dd，1H), 3.21-3.37 (m, 7H)，2.99-3.13 (m，5H)，2.80 (t, 2H)’ 2.65,2.72 (m，4H)。MS (ES+) m/z 404 (M+H)+。 如下製備用作起始物質之5-乙烯基異菸鹼腈： 實例4la 乙烯基異菸鹼腈
148967.doc -68 - 201103922 以2_溴異菸鹼腈（0.35 g，1.91 mmol)為起始物質根據實 例39a中揭示之程序製備化合物。藉由急驟層析（Si〇2 ; EtOAc)純化產物。產量：〇·26 g(定量）。 4 NMR (500 MHz，氣仿-^/)5?卩1118.75((1(1，111)，7.53- 7.58 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.33 (dd5 1H), 5.65 (dd，1H)。MS (ES + ) m/z 131 (M+H)+。 實例42 N，N-二曱基-7-(4-(2-(6-(三氟甲基）吡啶-2-基）乙基）哌畊 基）苯并呋喃-2-甲醯胺
Ν，Ν·二曱基-7-(哌畊-1-基）苯并呋喃_2_甲醯胺（〇 〇9 g， 0·33 mmol)(實例39d)溶解於乙醇（0.95 mL)中且相繼添加乙 酸（0.015 mL，0.26 mmol)及溶解於乙醇（14〇 mL)中之2_ (二氣甲基）-6 -乙稀基α比〇定（〇·ι〇 g’ 058 mmol)(揮發性）。 在微波中於73°C下加熱混合物14小時且接著在油浴中86。〇 下再加熱48小時，且最終將其在微波中於i〇〇t：下加熱15 分鐘。添加更多2-(三貌甲基）-6-乙稀基吼0定（〇1〇 g, ο% mmol)及乙醇（0.95 mL)且在油浴中於86°c下加熱混合物7 天。藉由急驟層析（Si02 ; DCM/MeOH ;梯度0-7%)純化產 物且接著藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物。產 148967.doc •69· 201103922 量：0.075 g(51%) ° 4 NMR (500 MHz，乙腈-d3) δ ppm 7.90 (t，1H)，7.61 (d， 1H), 7.56 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 1H), 6.86 (d，1H)，3.25-3.34 (m，7H)，3.06 (t，5H)，2.78-2.84 (m， 2H)，2.68-2.73 (m，4H)。MS (ES+) m/z 447 (M+H)+。 如下製備用作起始物質之2-(三氟曱基）-6-乙烯基吡啶： 實例42a 2-(三IL甲基）-6-乙稀基《比咬
以2-溴-6-(三氟曱基）吡啶（0.60 g ’ 2.65 mmol)為起始物 質根據實例39a中揭示之程序製備化合物。藉由急驟層析 (Si〇2 ;庚烷：乙酸乙酯，梯度0-4%)純化產物。產量：〇12 g(26%)。 MS (ES + ) m/z 174 (M+H)+。 實例43 7-(4-(2-(5-乙酿基0比咬-2-基）乙基）派崎-1_基）_n，n_二甲其 苯并呋喃-2-甲醯胺
148967.doc -70· 201103922 在，69eC下力σ熱N，N_二甲基-7~(α辰畊基）苯并吱喃_2_甲 醯胺（0.078 g，〇.29 mmol)(實例 39d)、1-(6-乙烯基吡啶-3-基）乙酮（0.15 g，1.00 mmo1)及乙酸（0.016 mL ’ 0.29 mmol) 於正丙醇（1.5 mL)及水（0.10 mL)中之反應混合物2天。藉 由製備型HPLC純化產物’得到標題化合物。·產量：0.046 g(38%)。 NMR (5 00 MHz，乙腈-d3) δ ppm 9.05 (d，1H)，8.16 (dd， 1H), 7.41 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 7H), 3.05 (t, 5H), 2.79-2·85 (m, 2H), 2.68-2.73 (m, 4H), 2.58 (s, 3H)。MS (ES+) m/z 42 1 (M+H)+。 如下製備用作起始物質之1-(6-乙烯基吡啶-3-基）乙酮： 實例43a 1-(6-乙烯基吡啶-3-基）乙酮
用氮氣使1-(6 -〉臭·π比0定-3-基）乙嗣（0.68 g，3.41 mmol)、 2,4,6-三乙烯基-1，3,5,2,4,6-三氧硼咄：吡啶（1:1)(〇.578, 2.39 mmol)、碳酸鉀（0.85 g，6.14 mmol)及 Pd(Ph3P)4(〇.16 g ’〇_ 14 mmol)於乙腈（10 mL)中之反應混合物脫氣5分鐘。 接著在微波中於115°C下加熱反應混合物30分鐘。使用吸 液管移除有機相’乾燥（MgS〇4)，過濾且濃縮，且藉由急 驟層析（Si〇2 ;庚烧/EtOAc，梯度20-80%)純化。產量： 148967.doc 71 201103922 0,36 g(72%) ° NMR (500 MHz，氣仿-j) δ ppm 9.12 (d，1H)，8.20 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 2.64 (s, 3H)。MS (ES + ) m/z 148 (M+H)+。 實例44 7-(4-(2-(5-乙醯胺基0比咬-2-基）乙基）旅井_1_基）_n，N-二曱 基苯并呋喃-2-甲醯胺
以N，N-二曱基-7·(哌畊-1-基）苯并呋喃-2_曱醯胺（0.075 g，0.27 mmol)(實例39d)及N-(6-乙烯基吡啶-3-基）乙醯胺 (0.16 g，0.96 mmol)為起始物質根據實例43中揭示之程序 製備化合物。藉由製備型HPLC純化產物，得到摔題彳匕人 物。產量：0.055 g(46°/〇)。 NMR (500 MHz，乙腈-<i3) δ ppm 8·56 (d，1〇 ”，8.33 (br. s” 1H)，7.91 (dd，1H)，7.16-7.26 (m，4H)，6.84_6 89 ( 1H), 3.25-3.33 (m，5H), 3.06 (br. s·，2H)，2.9〇_2 95 2H), 2.72-2.78 (m5 2H), 2.66-2.71 (m, 4H), 2.14 ’ d 3H)3 2.05-2.07 (m，3H)。MS (ES+) m/z 436 (M+H)+。 -基）乙醯 如下製備用作起始物質之N-(6-乙烯基吡啶、 148967.doc •72- 201103922 實例44a N-(6-乙烯基吡啶-3-基）乙醯胺
以N-(6-溴吡啶-3_基）乙醯胺（0.71 g，3.28 mmol)為起始 物質根據貫例43a中揭示之程序製備化合物。藉由急驟層 析（Si02 ;庚烷/EtOAc ;梯度20,90%)純化產物。產量： 0.24 g(45%)。 NMR (500 MHz，氯仿 J) δ ppm 8.60 (d，1H)，8.44 (br. s.，1H)，8.01 (dd，1H)，7.35 (d，1H)，6.77 (dd，1H)，6.10 (dd，1H)，5.36 (dd，1H)，2.08 (s，3H)。MS (ES+) m/z 163 (M+H)+。 實例45 氮雜環丁 -1-基（7-(4-(2-(6-甲氧基"比啶-2-基）乙基）哌畊_i_ 基）笨并咬喊-2-基）甲嗣
氮雜環丁 -1-基（7-(哌畊-1_基）苯并呋喃_2_基）曱酮（0.070 g ’ 0.25 mmol)溶解於曱醇〇 mL)中。添加2-曱氧基-6-乙烯 基0比啶（0.066 g ’ 〇 49 mmol)及乙酸（0.014 mL，0.25 148967.doc •73· 201103922 mmol)。藉由微波輻射加熱混合物至12〇。(：保持10小時。藉 由製備型HPLC純化產物，得到標題化合物。產量：〇 〇44 g(43 %)。 H NMR (500 MHz ’ 乙腈-d3) δ ppm 7.51-7.57 (m，1H), 7.30 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.62 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.23-3.31 (m, 4H), 2.85-2.90 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H)，2.66-2.72 (m, 4H)，2.38 (t, 2H)。MS (ES+) m/z 221 (M+H)+。 如下製備用作起始物質之2-甲氧基-6-乙烯基吡啶： 實例45a 2 -甲氧基-6-乙稀基*比唆
以2-氯-6-甲氧基吡啶（0.41 mL，3.48 mmol)為起始物質 根據實例39a中揭示之程序製備化合物。藉由急驟層析 (Si02 ; DCM/MeOH ;梯度 〇·ι%)純化產物。產量：0.37 g(79 0/〇) 〇 4 NMR (500 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.48-7.57 (m，1H)，6.83 (d，1H)，6.72 (dd，1H)，6.63 (d，1H)，6.30 (dd，1H)，5.42 (dd，1H)，3.97 (s，3H)。MS (ES+) m/z 136 (M+H)+。 如下製備用作起始物質之氮雜環丁-1-基（7-(哌畊-1-基） 苯并呋喃-2-基）甲酮： 148967.doc •74· 201103922 實例4Sb 氮雜環丁-1-基（7-(4-苯甲 基娘呼-1-基）笨并呋喃-2-基）甲酮
以Μ，苯曱基旅杯基）苯并W甲酸乙醋（1.〇g， 2.74 _。1)(實例39b)及氮雜環丁味2〇紅，3⑽匪〇1) 為起始物質根據實例39οΦ：^ - λ· a c中揭不之程序製備化合物。產 量：0.52 g(51%)。 H NMR (500 MHz > -d) δ ppm 7.33-7.45 (m, 5H), 7.28-7.33 (m，1H)，7.24-7.27 (m，1H)，7.19 (t，1H)，6.84 (d, 1H)，4.67 (t，2H)，4·26 (t，2H)，3.62 (br. s·，2H)，3.37 (br. s·，4H)，2.70 (br· s.，4H)，2.45 (五重峰，2H)。MS (ES+) m./z 376 (M+H)+。 實例45c 氮雜環丁-1-基（7-(哌畊基）苯并呋喃_2基）甲酮
以氛雜環丁-1-基（7_(4_苯甲基哌，井_丨_基）苯并呋喃_2_基） 甲酮（0.52 g，i，38 mmol)及乙酸（〇·63 mL，11.1 mmol)為起 始物質根據實例39d中揭示之程序製備化合物。在反應完 成後向混合物中添加氨溶液（3 mL，7 N於MeOH中）。藉由
S 148967.doc -75- 201103922 旋轉蒸發移除溶劑。藉由急驟層析（Si〇2 ;梯度04 〇%氨（7 N於MeOH中）之DCM溶液）純化粗產物。產量：0.36 g(910/〇)。 4 NMR (500 MHz，甲醇心）δ ppm 7.43 (s，1H)，7.31 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.74 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 3·32-3·35 (m，4H)，3.10-3.14 (m，4H), 2.48 (dt，2H)。MS (ES+) m/z 286 (M+H)+ ° 實例46 7-(4-(2-(6-甲氧基》比啶-2-基）乙基）哌畊_i-基）-N，N-二甲基 苯并嗅喃-2-甲醯胺
在80°C下加熱Ν,Ν-二曱基-7-(哌哨·1-基）苯并呋喃-2-曱 醯胺（0.090 g，0.33 mmol)(實例 39d)、4-曱基苯磺酸2-(6-甲氧基吡啶-2-基）乙酯（〇·1〇 g，0.3 3 mmol)及碳酸鉀（0.046 g，0.33 mmol)於無水乙腈（1〇 mL)中之反應混合物隔夜。 冷卻後’過濾混合物且在真空中移除溶劑。藉由製備型 HPLC純化產物，得到標題化合物。產量：0.048 g(36%)。 NMR (500 MHz，乙腈-^/3)5卩卩1117.55((1本1>1)，7.22-7.26 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.87 (dd, 1H)S 6.84 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.23-3.36 (m, 7H), 3.06 (br. s., 3H), 148967.doc -76· 201103922 2.85-2.91 (m，2H)，2.77-2.82 (m，2H)，2.67-2.73 (m，4H)。 MS (ES+) m/z 409 (M+H)+。 如下製備用作起始物質之4-曱基苯磺酸2_(6_曱氧基吡 咬-2 -基）乙醋. 實例46a 2-(6-甲氧基"比啶-2-基）丙二酸二乙酯
在95°C下加熱2-溴-6-曱氧基吡啶（1.8 g，9.57 mmQl)、 填化銅（1)(0.16 g，0.86 mmol)、2-° 比唆曱酸（〇 21 g，1 η mmol)、碳酸铯（4·7 g，14.4 mmol)及丙二酸二乙酯（4 4 mL，28.7 mmol)於二噁烷（15 mL)中之漿料4天。冷卻至室 溫後，添加乙酸乙酯及NH4C1飽和水溶液。分離有機相且 用乙酸乙酯萃取水相。經合併之有機相經Na2S04乾燥且濃 縮。藉由急驟層析純化產物2次（Si〇2 ;庚烷/乙酸乙酿，梯 度0-80%且第二次層析使用庚炫/乙酸乙酯，梯度〇_20%)得 到產物。產量：1.1 g(43%)。 4 NMR (400 MHz，氣仿-ί/) δ ppm 7.60 (dd, 1H)，7.01 (d, 1H), 6.68-6.73 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.22-4.31 (m, 4H), 3.91 (s，3H)，1.29 (t, 6H)。MS (ES+) m/z 268 (M+H)+。 實例46b 2 - ( 6 -甲氧基咬-2 -基）己酸乙醋 148967.doc -77- 201103922
MeO
C02Et 在6VC下加熱2-(6-曱氧基吡啶_2•基）丙二酸二乙酿（i 〇 g ’ 3.74 mmol)及鹽酸（1 M)(20 mL，20.0 mmol)於乙醇（1〇 mL)中之溶液隔仪。在減壓下移除溶劑。殘餘物溶解於乙 醇（15 mL)中且添加鹽酸（濃）（〇.5 mL，6·00 mm〇1)。在“七 下加熱反應混合物4小時。在減壓下移除溶劑。添加乙酸 乙酯及NaHCCh飽和水溶液。分離有機層且用乙酸乙酯萃 取水層。乾燥（NkSO4)經合併之有機層且濃縮得到產物。 產量：〇·69 g(94%)。 H NMR (500 MHz，氯仿-J) δ ppm 7.54 (t，1H), 6.85 (d， 1H), 6.64 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 1.28 (t, 3H)。MS (ES + ) m/z 196 (M+H)+。 實例46c 2-(6-甲氧基吡啶-2-基）乙醇 OMe 向2-(6-甲氧基0比咬-2-基）乙酸乙醋（0.68 g，3_48 mmol) 於乙醇（20 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉（1.3 g，34.8 mmol)。在室溫下授拌所得溶液隔夜。在真空中移除溶 劑。添加乙酸乙酯及NaHC03飽和溶液。分離有機層且用 乙酸乙酯萃取水層。乾燥（Na2S〇4)經合併之有機層且濃縮 得到產物。產量：0.23 g(44%)。 'H NMR (400 MHz，氣仿 J) δ ppm 7.53-7.60 (m，1H), 6.76 148967.doc • 78 - 201103922 (d，1H)，6.66 (d，1H)，3.98-4,04 (m，2H)，3.94 (s，3H)，2.99 (t，2H)。MS (ES+) m/z 154 (M+H)+。 實例46d 4-甲基苯罐酸2-(6-曱氧基吡啶-2-基）乙酯
OMe 在室溫下攪拌2-(6-曱氧基吡啶_2-基）乙醇（0.23 g，l5〇 mmol)、4-二曱基胺基《比咬（〇 〇28 g，〇 a 、三乙胺 (0·63 mL，4.50 mmol)及對甲苯磺醯氣（〇 34 g，i,8〇 mm〇1) 於無水二氣曱烷（5 mL)中之溶液隔夜。在真空中移除溶 劑。添加乙酸乙酯及水。分離有機相且用乙酸乙酯萃取水 相。乾燥（NadO4)經合併之有機相且濃縮。藉由急驟層析 (Si〇2 ;庚烷/EtOAc ’梯度〇-1〇〇%)純化產物。產量：〇 18 g(3 8%)。 4 NMR (400 MHz，氯仿 δ ppm 7.63-7.69 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 6.78-(d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.46 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 2.44 (s, 3H) 〇 MS (ES + ) m/z 308 (M+H)+。 實例47 7-(4-(2-(5-氟吼啶-2-基）乙基）哌畊基）_N，N_二甲基苯并 呋喃-2-甲醯胺 148967.doc -79- 201103922 ο
F 以Ν，Ν-二曱基-7-(哌畊-1-基）苯并呋喃_2甲醯胺（〇 085 g，0.31 mmol)(實例39d)及4·甲基苯磺酸2_(5_氟吡啶_2-基） 乙醋為起始物質根據實例46中揭示之程序製備化合物。藉 由製備型HPLC純化產物，得到標題化合物。產量：〇 〇49 g(39%)。 4 NMR (500 MHz，乙腈-d3) δ ppm 8.38 (d, 1H)，7.44 (td， 1H)，7.32 (dd，1H)，7.22-7.26 (m，2H)，716_7 21 (m，1H), 6.86 (dd，1H)，3.24-3.35 (m，7H)，3.06 (br. s·，3H)，2.76 (t， 2H)，2.97 (t，2H)，2.67-2.72 (m，4H) e MS (ES + ) m/z 397 (M+H)+。 如下製備用作起始物質之4-曱基苯磺酸2-(5-氟吡啶-2-基）乙@旨： 實例47a 2-(5-氟β比咬-2-基）丙二酸二乙酯 FY^i co2b 以2-溴-5-氟吡啶（0.54 g，3.07 mmol)為起始物質根據實 例46a中揭示之程序製備化合物。反應時間為3天且藉由急 驟層析（Si〇2 ;庚烷/EtOAc，梯度0-20%)純化產物，得到 148967.doc • 80 - 201103922 產物。產量：〇·43 g(55°/〇)。 4 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.43 (d, 1H), 7.58 (dd， 1H), 7.49 (dd5 1H), 5.00 (s, 1H), 4.20-4.31 (m, 4H), 1.29 (t, 6H)。MS (ES + ) m/z 256 (M+H)+。 實例47b 2 - (5 -氣B比唆-2 -基）乙酸乙醋
以 2-(5 -敦° 比咬-2-基）丙二酸二乙 g旨（0.42 g，1.65 mmol) 為起始物質根據實例46b中揭示之程序製備化合物。產 量：0.26 g(87%) ° NMR (400 MHz，氯仿-ύ〇 δ ppm 8.43 (d，1H)，7.39-7.47 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.28 (t，3H)。MS (ES + ) m/z 184 (M+H)+。 實例47c 2-(5-氟"比啶-2-基）乙醇
以2-(5-氟。比。定-2-基）乙酸乙酷（0.26 g，1.42 mmol)為起 始物質根據實例46c中揭示之程序製備化合物。產量： 0.17 g(82%)。 NMR (400 MHz，氣仿-ύ〇 δ ppm 8.39 (d，1H), 7.42 (td， 1H)，7.22 (dd，1H)，4.03 (t, 2H)，3.06 (t，2H)。MS (ES+) m/z 142 (M+H)+。 148967.doc • 81 - 201103922 實例47d 4-甲基苯磺酸2-(5-氟吼啶-2-基）乙酯
以2-(5 -氟°比咬-2-基）乙醇（0.16 g，1.13 mmol)為起始物 質根據實例46d中揭示之程序製備化合物。藉由急驟層析 (3丨〇2;庚烷/乙酸乙酯，梯度0-100〇/。）純化產物。產量： 0.23 g(70%) ° NMR (400 MHz，氣仿δ ppm 8.27 (d，1H)，7.65-7.71 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 4.42 (t, 2H), 3.13 (t，2H), 2.45 (s，3H)。MS (ES+) m/z 296 (M+H)+。 實例48 7-(4-(2-(3-曱氧基-2-"比咬基）乙基）旅畊小基）_N，N_二甲基 苯并呋喃-2-甲醯胺
以N，N-二曱基-7-(哌畊-1-基）苯并呋喃-2_曱醯胺（〇 〇85 g，0.31 mmol)(實例3 9d)及4-曱基笨磺酸2_(3_曱氧基〇比咬· 2-基）乙酯為起始物質根據實例46中揭示之程序製備化合 物。藉由製備型HPLC純化產物，得到標題化合物。產 量：0.049 g(39%) ° 4 NMR (500 MHz ’ 乙腈-A) δ ppm 8.05 (dd，1H) 1 22- 148967.doc -82- 201103922 7·27 (m，3H)，7-14-7.21 (m, 2H)，6.86 (dd，1H), 3.83 3H), 3.21-3.37 (m, 7H), 3.06 (br. s., 3H), 2.93-3.〇2 2H)，2.65-2.78 (m，6H)。MS (ES+) m/z 397 (M+H)+。 如下製備用作起始物質之4-甲基苯磺酸2-(3-甲氧基。比 啶-2-基）乙酯： 實例48a 2-(3-甲氧基吡啶-2-基）丙二酸二乙酯
以2-溴-3-曱氧基吼啶（1.06 g，5.64 mmol)為起始物質根 據實例46a中揭示之程序製備化合物。反應時間為3天且藉 由急驟層析（Si〇2 ;庚烷/EtOAc，梯度0-20%)純化產物， 得到產物。產量：1.0 g(68%)。 H NMR (400 MHz，氯仿-3)5卩卩1118.18((!€1，111),7.20- 7.25 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.27 (q, 4H), 3.83 (s，3H)，1·27 (t，6H)。MS (ES+) m/z 268 (M+H)+。 實例48b 2-(3-甲氧基°比咬_2_基）乙酸乙酯
以2-(5-氣吨啶_2_基）丙二酸二乙酯（1〇 g，374 mm〇1)為 起始物質根據實例46b中揭示之程序製備化合物。產量·· 0.63 g(870/〇) 〇 I48967.doc -83- 201103922 NMR (400 MHz ’ 氯仿-^/)5?卩1118.15((1〇1，111)，7.18- 7.22 (m, 1H), 7.13-7.14 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.84 (s，3H), 1.25 (t, 3H)。MS (ES + ) m/z 196 (M+H)+。 實例48c 2-(3-甲氧基吡啶-2-基）乙醇
以2-(3-曱氧基吡啶-2-基）乙酸乙酯（0.63 g，3.23 mmol) 為起始物質根據實例46c中揭示之程序製備化合物。產 量：0.49 g(99%) «
NMR (400 MHz ’ 氯仿-£/)3卩？!118.08((1(1,111)，7.09-7·19 (m，2H)，4.05 (t，2H)，3.84 (s，3H)，3.02 (t，2H)。MS (ES+) m/z 154 (M+H)+。 實例48d 4-甲基苯磺酸2-(3-甲氧基吡啶_2_基）乙酯
以2-(3-曱氧基吡啶-2-基）乙醇（0.49 g，3.20 mmol)為起 始物質根據實例46d中揭示之程序製備化合物。藉由急驟 層析（Si02 ;庚烷/EtOAc，梯度0_100%)純化產物。產量： 0.62 g(63%) ° H NMR (400 MHz，氯仿-c/) δ ppm § 〇3 ⑽，1H), 7.74 (d 148967.doc •84- 201103922
!H), 7.06-7.11 (m, 1H), 2H)，2·44 (s，3H)。MS 2H)，7.30 (d，2H)，7.12-7.16 (m， 4.45 (t, 2H)，3.81 (s，3H)，3.21 (t， (ES+) m/z 308 (M+H)+ o 實例49 1-(5-(2-(4-(2-(氣雜環m幾基）笨并咬味_7基）旅味小 基）乙基）吲哚琳-1-基）乙酮
在120 C下藉由微波輻射加熱氮雜環丁-卜基（7_(略畊-卜 基）本并0夫喃-2-基）曱酉同（0.070 g ’ 〇_25 mmol)(實例45c)、1· (5-(2-溴乙基）吲哚啉-1-基）乙酮（0.099 g，〇_37 mmol)及碳 酸鉀（0.068 g ’ 0.49 mmol)於乙腈（1 mL)中之反應混合物15 分鐘。冷卻混合物且在真空中移除溶劑。藉由急驟層析 (Si02 ; DCM/MeOH ;梯度0-5%)純化產物，得到標題化合 物。產量：0.056 g(48°/〇)。 4 NMR (500 MHz，乙腈-ί/3) δ ppm 7.99 (d，1H)，7.31 (s， 1H)，7.23-7.26 (m，1H)，7.19 (t，1H)，7.11 (s, 1H), 7.03 (d， 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 4.63 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.02-4.08 (m, 2H), 3.26-3.34 (m5 4H), 3.14 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.65-2.72 (m, 4H), 2.58-2.63 (m, 2H), 2.38 (dt, 2H), 2.13 (s, s 148967.doc • 85 - 201103922 3H) » MS (ES + ) m/z 473 (M+H)+。 如下製備用作起始物質之1-(5-(2-溴乙基）吲哚啉-丨-基） 乙酮： 實例49a 1-(1-乙醯基吲哚啉-5-基）-2-溴-乙酮
向氣化鋁（3.7 g，27.9 mmol)於二氯曱烷（3〇 mL)中之懸 浮液中緩慢添加溴乙酿溴（1.0 mL，11.2 mmol)且在室溫下 授拌反應混合物2〇分鐘。緩慢添加1 -乙酿基η引哮你（1 5 g，9.3 mmol)於二氯甲烷（10 mL)中之溶液且接著在55°c下 加熱反應混合物1.5小時。冷卻混合物且接著用冷水淬 滅。經由短石夕藻土墊過遽沈澱物，用二氯曱燒及水洗蘇。 用一乳曱烧萃取水相。用鹽水洗蘇經合併之有機萃取物， 乾燥（NaaSO4)，過濾且在減壓下濃縮，得到產物。產量： 1.9g(730/〇)。 NMR (400 MHz，氯仿-ί/) δ ppm 8.27 (d，1H) 7 83-7.88 (m，2H)，4.42 (s，2H), 4.14 (t，2H)，3.27 (t，2H ), 2.27 (s， 3H)。 實例49b 1-(5-(2-溴乙基）吲哚啉-i_基）乙酮 148967.doc -86- 201103922
在室溫下向1-(1-乙醯基吲哚啉-5-基）-2-溴-乙酮（1·9 g， 6.73 mmol)於三氟乙酸（70 mL)中之溶液中添加三乙基石夕烧 (8.8 mL，54.9 mmol)。在55°C下加熱混合物18小時，接著 冷卻且在減壓下濃縮。藉由急驟層析（Si02 ;己烷/EtOAc ; 75/25)純化產物。產量：1.2 g(67%)。 4 NMR (400 MHz，氣仿-ί/) δ ppm 8.14 (d，1H)，7.01-7.05 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.11 (t, 2H)，2·22 (s，3H)。 實例50 5-氟-N，N-二甲基-7-(4-(2-(吼啶-2-基）乙基）哌畊-1_基）苯并 呋喃-2-甲醯胺
在80°C下加熱5-氟-N，N-二甲基-7-(哌畊-1-基）苯并呋。南_ 2-曱醯胺（0.10 g，0.35 mmol)、2-(2-漠乙基）〇比咬： HBr(0.132 g，0.49 mmol)及三乙胺（0.12 mL，0.88 mm〇1) 之反應混合物隔夜。藉由製備型HPLC純化產物，得到禪 題化合物。產量：0_〇91 g(65°/〇)。 NMR (500 MHz，乙腈-A) δ ppm 8.48 (ddd，1H)，7.65 148967.doc • $7 - 201103922 (td，1H)，7.27 (d，1H)，7.20 (s，1Η)，7·16 (ddd，1H)，6.89 (dd，1H)，6.62 (dd，1H)，3.30-3.37 (m，4H)，3.27 (br. s.， 3H)，3.05 (br s·，3h)，2.96 (t，2H)，2.74-2.82 (m，2H), 2.65-2.72 (m, 4H) ° MS (ES+) m/z 397 (M+H)+ ° 如下製備用作起始物質之5-氟-N,N-二甲基- 7-(派喷 基）苯并呋喃-2-甲醯胺： 實例50a 3-漠_5-氟_2-羥基-苯曱醛
在室溫下向2-溴-4-氟-苯酚（1〇 g，52.4 mm〇l)於三氟乙 酸（40 mi)中之溶液中缓慢添加伸己四胺（14.7 g ’ 105 mmol)且加熱至回流保持18小時。冷卻反應潞合物至室溫 且接著添加水（60 ml)及硫酸（3 0 ml，50%)。在室溫下授拌 混合物3小時且接著用乙酸乙酯萃取2次。用1 N HC1、水 洗滌經合併之有機萃取物，乾燥（Na2S〇4) ’過濾且在減壓 下濃縮，得到9.5 g(83%)3-溴-5-氟-2-羥基-苯肀醛。 ’H NMR (400 MHz，氯仿δ ppm 9.82 (s，1H)，7·55·7.62 (m，1H)，7.21-7.32 (m，iH)。 實例50b 7-漠-5-敗-笨并呋喃_2_甲酸
148967.doc -88- 201103922 向3-/臭-5-氟-2 -經基-苯曱酸·（9.5 g’ 43.4 mmol)、蛾化 四-N-丁基-銨（1.6 g，4.34 mmol)及無水碳酸鉀（24 g ’ 174 mmol)之混合物中添加氯乙酸甲酯（7 6 mL，86·8 mmol)。 在i30°C下加熱反應混合物4小時，冷卻至，且接著相 繼用四氫呋喃（100 mL)及氫氧化鉀（17 g，3〇3 mmol)之水 (100 mL)溶液稀釋。在室溫下攪拌混合物18小時且接著在 減壓下濃縮。用HC1酸化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。乾燥 (Na2S〇4)經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉 由急驟層析（Si〇2 ;甲苯/EtOAc，40/1)純化粗化合物，得 到7.0 g(63%)產物❶ NMR (400 MHz，曱醇〇 δ ppm 7.66 (s，1H)，7.47-7.54 (m，2H)。 實例50c 7-溴-5-氟-苯并呋喃_2_甲酸乙酯
F 向7-溴-5·氟-苯并呋喃-2-曱酸（3.7 g，14.3 mmol)及碳酸 氫鈉（4.8 g，57.2 mmol)於無水二甲基甲醯胺（4〇 mL)中之 代匕〇物中添加埃乙烧（4.6 ml，57.2 mmol)。在55 °C下加熱 混合物18小時，冷卻至室溫，用水（2〇 mL)淬滅且用乙酸 乙酯萃取2次。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，乾燥 (NhSOO,過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析（si〇2;己 烷/DCM ; 4/1)純化粗化合物，得到3.7 g(9〇%)產物。 148967.doc -89- 201103922 4 NMR (400 MHz，氣仿-ύ〇 δ ppm 7.54 (s，1H), 7.39-7.42 (m，1H)，7.29-7.32 (m，1H)，4·45 (q，2H)，1.43 (t, 3H)。 實例50d 7-(4-苯甲基-哌畊-1-基）_5-氟苯并呋喃-2-甲酸乙酯
向7 -漠-5 -氣-苯并吱喃-2-甲酸乙S旨（2.0 g，6.97 mmol)於 甲苯（50 mL)中之脫氣溶液中添加苯曱基哌畊（1.3 mL、8.4 mmol) ' BINAP(0.43 g ' 0.69 mmol) ' Pd2dba3(0.32 g ' 0.35 mmol)、石炭酸铯（3.25 g，9.76 mmol)。在回流下加熱混合 物隔夜。冷卻後’經由矽藻土墊過濾混合物且用二氯甲烷洗 滌。在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析（Si02 ;己烷/EtOAc， 7/3)純化產物。產量·· 1.6 g(60%)。 ]H NMR (400 MHz,曱醇-Α) δ ppm 7·51-7.63 (m，6H)， 7.03-7.08 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.41 (q, 2Η)，3.2Ρ3.70(ηι，8Η)，1.40(ί，3Η)。 實例50e 7-(4-苯甲基哌，井-1-基）-5-氟苯并呋喃·2-甲酸鋰
148967.doc •90- 201103922 向7-(4-苯甲基哌畊-1-基）-5-氟苯并呋喃-2-曱酸乙酯（1,0 g ’ 2.61 mmol)於四氫呋喃（16 mL)及水（1.8 mL)中之懸浮液 中添加氫氧化鋰單水合物（〇 22 g，5.24 mmol)且在微波爐 中於100°C下加熱反應物45分鐘。在i〇〇〇c下再加熱反應物 4〇分鐘。濾出所形成之沈澱物且蒸發溶液。產物在真空乾 燥器中經Ρζ〇5乾燥’得到〇 86 g(9〇%)呈固體狀之鋰鹽。粗 產物在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。 關於酸：MS (ES+) m/z 355 (M+H)+。 實例50f 7-(4-苯曱基派啡_；!_基）_5_氟_N，N_:甲基苯并呋喃_2_甲酿胺
7-(4-苯曱基哌畊-卜基）_5_氟笨并呋喃_2_甲酸鋰（〇 86 g， 2.3 8 mmol)溶解於無水二曱基甲醯胺（1〇 mL)中，相繼添加 四氟棚酸2-丁二醯亞胺基- 四甲錁（TSTU)(0 93 g， 3.10 mmol)及三乙胺（116mL，8.34 mmol)。攪拌反應物 20 分鐘’接著添加二甲胺鹽酸鹽（〇 78 g，9 54 mmol)。在室 溫下授拌反應物隔夜。蒸發溶劑且添加水及二氣甲烷。分 離各層。用二氯曱烧萃取水相（3次）。用水（3次）及鹽水洗 蘇經合併之有機相，乾燥（Na2S〇4) ’過濾且蒸發。藉由急 驟層析（Si02 ; DCM/MeOH ; 97/3)純化粗產物得到0.62 g(68%)產物。 148967.doc -91 - 201103922 H NMR (400 M.Hz ’ 乙猜-d3) § ppm 7.34-7.41 (m, 4H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.34-3.40 (m, 4H), 3.28 (br. s., 3H), 3.07 (br. s.，3H)，2.62-2.67 (m，4H)。MS (ES+) m/z 382 (M+H)+。 實例50g 5-氟-N，N-二甲基-7-(哌畊-1-基）苯并呋喃_2_甲醯胺
以7_(4-苯曱基哌畊-1-基）_5_氟_N，N_:甲基苯并呋喃_2_ 曱醯胺（0_60 g ’ 1.57 mmol)為起始物質根據實例39d中揭示 之程序製備化合物。移除溶劑後，添加二氯曱烷且用碳酸 氫鈉飽和水溶液洗滌溶液。分離有機層，乾燥（Na2S〇4)且 濃縮’得到0.21 g(47%)產物。 】H NMR (400 MHz ’ 乙腈-d3) δ ppm 7.20 (s，1H)，6.89 (dd， 1H), 6.62 (dd, 1H), 3.22-3.31 (m, 7H), 2.94-2.99 (m, 4H), (br. s.，3H)。未發現哌^MS (ES + ) m/z 292 (M+H)+ 〇 實例51 7-(4-(2-(1-乙醢基弓丨嗓琳_5•基）乙基）派p井小基 二甲基苯并吱喃-2-甲醯胺 148967.doc •92· 201103922
以5-氟-N，N-二曱基-7-(哌畊-1-基）苯并呋喃_2-甲醯胺 (0·10 g’ 0.35 mmol)(實例50g)及 1-(5-(2-溴乙基）吲哚啉 基）乙酮（0.13 g，0.49 mmol)(實例49b)為起始物質根據實 例5 0中揭示之程序製備化合物。藉由製備型hplC純化產 物，得到標題化合物。產量：0.080 g(47 %)。 4 NMR (500 MHz ’ 乙腈-ί/3) δ ppm 8.02 (d，1H)，7.23 (s， 1H), 7.13 (S, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H)，4.08 (t，2H)，3.35-3.41 (m，4H)，3.30 (br. s.，3H)，3.17 (t, 2H), 3.08 (br. s., 3H), 2.79 (t, 2H), 2.67-2.73 (m, 4H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.17 (br. s·, 3H)。MS m/z 479 (M+H)+。 實例52 5-甲氧基-N，N-二甲基-7_(4·(2-(»比啶-2-基）乙基）哌畊小基） 苯并呋喃-2-甲醯胺
在100°C下於甲苯（1 mL)中加熱7-溴-5-甲氧基-Ν,Ν-二曱 基苯并呋喃-2-曱醯胺（〇.2〇 g，0.67 mmol)、1-(2-吡啶-2- 148967.doc -93- 201103922 基-乙基）哌畊（0.13 g，0.67 mmol)、Pd2dba3(0.03l g， 0.03 0 mmol)、2-二環己基膦基-2'，4，，6'-三-異丙基· 苯（0.032 g，0.070 mmol)及第三 丁醇鈉（0.14 g，1.41 mmol)2小時。使混合物冷卻。添加乙酸乙酯且經由矽藻土 墊過遽混合物。用水及鹽水洗蘇渡液，經]yigS〇4乾燥且藉 由旋轉蒸發移除溶劑。藉由急驟層析（Si〇2 ; DCM/MeOH，梯度0-3%)純化粗產物，得到標題化合物。 產量：0_14 g(52°/〇)。 1H NMR (500 MHz ’ 乙腈-ί/3) δ ppm 8.46-8.50 (m 1H) 7.64 (td, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.2〇.3.35 (m, 7H), 3.04 (br. s., 3H), 2.95 (t, 2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.64-2.70 (m，4H)。MS (ES + ) 409 (M+H).。 如下製備用作起始物質之7-溴·5-曱氧基七，小二甲基苯 并呋喃-2-曱醯胺： 實例52a 3-溴-2-羥基-5-f氧基苯甲醛
Br 向2-經基-5-甲氧基苯曱链（4」mL，32 86咖川於乙酸 (150 mL)中之溶液中添加乙酸納（4 〇 g，49 3出爪❻丨）及漠 (2·2 mL，42.7 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。添加 .硫代硫酸鈉水溶液且藉由旋轉蒸發濃縮混合物。固體溶解 148967.doc -94· 201103922 於二氯曱烷中且用水洗滌。分離有機相，經MgS〇4乾燥， 過濾且藉由旋轉蒸發移除溶劑。自乙醇中再結晶固體殘餘 物，產生3-溴-2-羥基-5-甲氧基苯曱醛（4 55 g，6〇%)。 1H NMR (500 MHz，氯仿§ ppm in〗（s iH)，9 83 (s 1H)，7.43 (d，1H)，7·04 (d，1H)，3.83 (s，3H)。MS (ES-) 229, 231 (M-H)_。 實例52b 7-溴-5-甲氧基-N，N-二甲基苯并呋喃_2_甲醯胺 在二甲基甲醯胺（15 mL)中加熱3-溴-2-羥基-5-甲氧基苯 甲醛（1.5 g，6.49 mmol)、2-氯-N，N-二甲基乙醯胺（0.73 mL，7.14 mmol)及碳酸鉀（1.8 g，13.0 mmol)至回流保持2 小時。在真空中移除溶劑’且殘餘物溶解於乙酸乙酯中且 用水及鹽水洗滌。有機相經MgS〇4乾燥，過濾且接著藉由 旋轉蒸發濃縮。藉由急驟層析（8丨02;庚烷/五〖0八〇，梯度〇_ 100%)純化粗產物。產量：1.5 g(77%)。 】H NMR (500 MHz ’ 氯仿-¢/) δ ppm 7.37 (s, 1H)，7.20 (d， 1H), 7.04 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.41 (br. s., 3H), 3.16 (br. s·，3H)。MS (ES+) 298, 300 (M+H)+。 實例53 4-溴-N，N-二甲基-7-(4-(2-(^啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）苯并 吱喃-2-甲酿胺
S 148967.doc -95- 201103922
在室溫下攪拌N，N-二甲基-7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基）哌 畊-1-基）苯并呋喃-2-甲醯胺（〇.5〇 g ’ 1.32 mmol)(實例11)及 N-溴代丁二醯亞胺（0.12 mL，1.45 mmol)於二氯甲烷（1〇 mL)中之反應混合物1.5小時。在真空中移除溶劑。藉由急 驟層析（Si02 ; DCM/MeOH ;梯度0-3%)純化產物，得到標 題化合物。產量：0.55 g(91%) ° NMR (400 MHz，乙腈-禹）δ ppm 8.46-8.51 (m, 1H), 7.65 (td，1H)，7.35 (d，1H)，7.24-7.29 (m，1H)，7.18 (s，1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.21-3.34 (m, 7H), 3.06 (br. s., 3H), 2.93-2.99 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 2.65-2.73 (m，4H)。MS (ES+) m/z 457, 459 (M+H)+。 所有所用溶劑均為分析級且通常使用市售無水溶劑用於 反應。所用起始物質可自商業來源獲得或可根據文獻程序 製備。室溫係指約20-25 C。溶劑混合物組成以體積百分 比或體積比給出。 在產生2450 MHz之連續輻射的Creator、initiator或
Smith合成器單模式微波腔中執行微波加熱。應理解，微 波可用於加熱反應混合物。 一般方法 148967.doc -96- 201103922 用Merck TLC板（矽膠60 F254)執行薄層層析（TLC)且使 用UV觀測斑點。在矽膠上手動執行或在使用RediSepTM正 相閃蒸塔之Combi Flash® CompanionTM上使用指定溶劑系 統執行純相急驟管柱層析純化。 關於1Η，使用配備有具有Z梯度之4核探頭的在400 MHz 下操作之Bruker DPX400 NMR光譜儀來執行NMR光譜分 析。或者，關於咕，使用配備有具有Z梯度之2核探頭的在 400 MHz下操作之Bruker DRX400.NMR光譜儀來執行NMR 光譜分析。或者，關於4，使用配備有具有Z梯度之5 mm TCI低溫冷卻探頭的在500 MHz下操作之Bruker 500 MHz Avance III NMR光譜儀來執行NMR光譜分析。或者，關於 4，使用配備有具有Z梯度之5 mm TXI探頭的在600 MHz 下操作之Bruker DRX600.NMR光譜儀來執行NMR光譜分 析。除非另有指示，否則使用以下參考信號：CD3CN δ 1.94之中線；（CD3)2SO δ 2.50 (4)之中線；CD3OD δ 3.31 (4)之中線；或CDC13 δ 7.26 (4)。除非另有說明，否則 在20-30°C之樣品溫度下執行所有實驗。 用由 Wanters Alliannce 2795 HPLC、Wanters PDA 2996 二極體陣列偵測器、Sedex 75 ELS偵測器及ZQ 2000單四 極質譜儀組成之LC-MS系統執行LC-MS分析。質譜儀配備 有以正離子模式及負離子模式操作之電喷霧離子源（ES)。 用以1 mL/min之流動速率操作之Xbridge C18 30x50 mm 3.5 μηι管柱或 Gemini C18 3.0x50，3 μιη Phenomenex)管柱 執行分離。或者，使用由Waters樣品管理器2777C、Waters I48967.doc •97- 201103922 1525 μ二元泵、Waters 1500管柱烘箱、Waters ZQ單四極 質譜儀、Waters PDA2996二極體陣列偵測器及Sedex 85 ELS偵測器組成之LC-MS執行LC-MS分析。質譜儀配備有 以正離子模式及負離子模式操作之電噴霧離子源（ES)。所 用管柱為以1 mL/min之流動速率操作之Xbridge C1 8， 3〇x50 mm，3.5 μπι 或 Gemini C18，3.0 mm><50 mm，3 pm(Phenomenex)。用於LCMS之典型移動相系統由以下組 成： •移動相A :含1 0 mM乙酸銨（水溶液）之5%甲醇及移動 相B :曱醇或 •移動相A :含1 0 mM乙酸銨（水溶液）之5%乙腈及移動 相B :乙腈 通常應用100% A至100% B之線性梯度。 利用具有二極體陣列偵測器之Waters自動純化HPLC-UV 系統使用 Waters XTerra MS C8管柱（19x300 mm，7 μιη)或 XBridge® Prep C18 10 μπι OBD™(19><250mm)執行製備型 HPLC且應用移動相B之線性梯度，流動速率：20 mL/min。移動相為以下任一者： •移動相A :含0.1 Μ乙酸銨（水溶液）之水/乙腈（95:5)及 移動相Β :乙腈或 •移動相A :含0.1 Μ乙酸銨（水溶液）之水/曱醇（95:5)及 移動相Β :甲醇。 利用具有自動取樣器組合自動溶離份收集器（Waters 2767)、梯度泵（Waters 2525)、再生泵（Waters 600)、補給 148967.doc -98- 201103922 泵（Waters 515)、Waters活性分離器、管柱轉換器（Waters CFO)、PDA(Waters 2996)及 Waters ZQ 質譜儀之 Waters FractionLynx系統執行文庫化合物之製備型層析。管柱為 XBridgeTM Prep C8 5 μιη OBDTM 19x100 mm，具有前導管 柱；XTerra ® Prep MS C8 10 μηι 19x10 mm濾筒。在 25 毫 升/分鐘之流動速率下應用100% A(A :含95% 0.1 Μ NH4OAc 之 MilliQ 水及 5% MeCN)至 100% B(B ： 100% MeCN)之梯度進行LC分離。PDA自210 nm掃描至350 nm。 在正模式下藉由ES電離操作ZQ質譜儀。毛細管電壓為3 kV且錐電壓為30 V。混合觸發（UV及MS信號）決定溶離份 收集。 使用來自 Advanced Chemistry Development Inc. (ACD/Labs), Toronto ON Canada, www.acdlabs.com 之 CambridgeSoft MedChem ELN v2 或 ACD/Name軟體，版本 10.0或10.6或來自OpenEye之Lexichem軟體，版本1.7命名 化合物。 醫藥調配物 根據本發明之一態樣，提供包含呈基本上純及經分離形 式之呈游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽形式之式（I)化合物 的醫藥調配物，其係用於預防及/或治療與5-HT1A及5-HT1B 受體相關之病狀。 根據本發明使用之調配物可呈適於經口投藥之形式，例 如錠劑、丸劑、糖漿、散劑、顆粒劑或膠囊；適於非經腸 注射（包括靜脈内、皮下、肌肉内、血管内或輸注）之形 148967.doc -99· 201103922 式’如溶液、懸浮液或乳液；適於局部 膏劑、貼片劑或乳膏劑；適於直腸投藥之 ^、’如軟 及適於在體腔或骨腔中局部投藥之形式。"，如栓劑； 通常 可使用醫藥載劑或稀釋劑 配物。 以習知方式製備上述調 在治療哺乳動物（包括 接 ~ 1 1 一 挪_C汉具醫藥風上 …玉π可-又經口投 約〇.〇1至250毫克/公斤體重及每次非經腸投藥約〇〇〇1 250毫克/公斤體重。活性成分之典型曰劑量在廣泛範圍 變化且將視諸如相關指示、投藥途徑、患者之年齡、體 受之鹽形式之式⑴化合物之適合曰劑量為每次經： (Ί Π 1召9 S (Ί客古/八匕_ t . 及性別之各種因素而定且可由醫師判定。 呈基本上純及經分離形式之呈游離鹼或其醫藥學上可接 文之鹽形式之式（I)化合物可單獨使用，但通常將以活性成 分與熟習此項技術者已知的醫藥學上可接受之稀釋劑、賦 形劑及/或惰性載劑結合之醫藥調配物形式投與。視投藥 模式而定，醫藥調配物可包含〇 〇5至99重量％(重量百分 比），例如0.10至50重量％活性成分，所有重量百分比均以 全部組合物計。 本發明調配物可為單位劑型，諸如錠劑或可注射溶液。 本發明進一步提供製備本發明之醫藥調配物之方法，其 包含將如上文中所定義之式⑴化合物或其醫藥學上可接受 之鹽與醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑及/或惰性载劑 混合。 適用於本發明之式（I)化合物之適合醫藥學上可接受之鹽 H8967.doc -100- 201103922 為例如具有足夠鹼性之酸加成鹽，例如無機酸或有機酸。 此外’具有足夠酸性之本發明化合物之適合醫藥學上可接 受之鹽為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或與提供生理上可接受之 陽離子之有機驗形成的鹽。 本發明化合物將通常以包含呈游離鹼或無毒有機酸加成 鹽或無機酸加成鹽形式之活性成分的醫藥製劑形式以醫藥 學上可接受之劑型經口投與、皮下投與、靜脈内投與、動 脈内投與、經皮投與、鼻内投與、吸人投與或藉由任何其 他非經腸途徑投與。視病症及待治療患者以及投藥途徑而 定’可以不同劑量投與組合物。 -實施例係較包含作為活性^的治療有&量之如上 文所定義之式⑴化合物以及—或多種醫藥學上可接受之稀 釋劑、賦形劑及/或惰性載劑的醫藥組合物。 另-實施例係關於該醫藥組合物，其係用於治療認知病 症，諸如阿茨海默氏症；躁鬱症(BD)，包括急性躁狂症、 雙極抑鬱症、持續躁鬱症（bipQlar㈣咖崎叫；或重度抑 鬱障礙（咖），包括抑鬱症、重度抑t症及情緒障礙（心 境穩定作用）。 治療性治療人類之本發明化入 % 73化β物的適合日劑量經口投盥 時為約0.005至25.0毫克/公斤舻舌Β办 ” 笔兄/ a斤體重及非經腸投與時為約 0.005至1〇.〇毫克/公斤體重。么 口療性冶療人類之本發明化 合物的日劑量範圍之實例經p投與時為約㈣巧㈣毫克/ 公斤體重及非經腸投與時為約請5至 醫學用途 覺仏斤體重。 J48967.doc -101 - S- 201103922 已發現本發明中定義之式⑴化合物非常適合結合於5. HT1A及5-HT1B受體及調節血清素作用且藉此亦增加乙 醯膽驗及’或麩胺酸鹽之含量。因此，預期該本發明化合 物適用於預防及/或治療與由5_HT1A及5htib受體介導之 5-ΗΤ信號傳導障礙相關之病狀，亦即，該等化合物可用於 在需要該預防及/或治療之哺乳動物中(包括人類)使乙醯膽 鹼、麩胺酸鹽、血清素之含量增加。 因此’預期本發明化合物非常適合預防及/或治療中框 及周邊神經系、统中與經由5·ΗΤ1Α及5_ητιβ介導之也清素 激導性功輯礙相關之餘。特定言之，㈣本發明化合 物適用於預防及/或治療與認知病症相關之病狀或具有認 头缺乏之適應症，諸如：癡呆；包括初老期癡呆（早發性 阿茨海默氏症）；老年性癡呆（阿茨海默型癡呆）；阿茨海默 氏症（AD);家族性阿茨海默氏症；早發性阿茨海默氏症； 輕度至中度阿茨海默型癡呆；延緩阿茨海默氏症之疾病進 私，與阿次海默氏症相關之神經退化，輕度認知障礙 (MCI)，·健忘性輕度認知障礙（aMCI);與年齡有關之記憶 障礙（AAMI);路易體性癡呆（Lewy b〇dy dementia);血管 性癡呆（VD) ; HIV癡呆；AIDS癡呆複合症；AIDS神經併 發症；額顳葉型癡呆（FTD);帕金森型額顳葉型癡呆 (Frontotemporal dementia Parkinson’s Type，FTDP);拳擊 員癡呆；由感染性病原體或代謝障礙引起之癡呆；退化性 起源之癡呆；多梗塞性癡呆；記憶損失；帕金森病之認 知；多發性硬化症之認知；與化學療法相關之認知缺乏； 148967.doc -102- 201103922 精神分裂症之認知缺乏（CDS);分裂情感性精神障礙，包 括精神分裂症；與年齡相關之認知衰退（ARCD);無癡呆 型認知障礙（CIND);由中風或腦缺血引起之認知缺乏；先 天性及/或發育病症；進行性核上麻痹（PSP);肌萎縮性側 索硬化（ALS);皮質基底核退化（CBD);創傷性腦損傷 (TBI);腦炎後帕金森病；皮克氏病（pick's Disease);尼 曼-皮克氏病（Niemann-Pick's Disease);唐氏症候群 (Down's syndrome);亨廷頓氏病（Huntington's Disease); 庫賈氏病（Creuztfeld-Jacob’s disease);朊病毒疾病；多發 性硬化症（MS);運動神經元疾病（MND);帕金森氏病 (PD) ; β-澱粉狀蛋白血管病；大腦澱粉狀蛋白血管病；三 核苷酸重複病症；脊肌萎縮；弗利德里希氏共濟失調 (Friedreich、Ataxia);視神經脊髓炎；多發性系統萎縮 症；傳染性海綿狀腦病；注意力不足病症（ADD);注意力 不足過動症（ADHD);躁•症（BD)，包括急性躁狂症、雙 極抑鬱症、持續躁鬱症；重度抑鬱障礙（MDD)，包括抑鬱 症 '重度抑鬱症、情緒障礙（心境穩定作用）、心境惡劣； 認知障礙症；失語症；失用症；淡漠。 本發明之一實施例係關於預防及/或治療阿茨海默氏 症0 本發明之其他實施例係關於預防及/或治療選自由注意 力不足病症（ADD)、注意力不足過動症（ADHD)組成之群的 病症。 本發明之其他實施例係關於預防及/或治療選自由情感 148967.doc • 103 · 201103922 性精神障礙或情感障礙組成之群的病症，其中情感性精神 障礙或情緒障礙為躁鬱症’包括急性躁狂症、雙極抑營 症' 持續躁鬱症；重度抑鬱障礙（MDD)，包括抑鬱症、重 度抑鬱症；季節性情感性精神障礙；情緒障礙（心境穩定 作用），伴隨/不伴卩通畏瞻症之恐慌症；社交恐懼症；特定 恐懼症；廣泛性焦慮症（GAD);創傷後壓迫症；人格障礙 (衝動控制病症、拔毛癖）；強迫症（〇CD);病態攻擊行 為；突發性暴怒；分裂情感性精神障礙，包括精神分裂 症；及心境惡劣。 本發明化合物之其他實施例為其用於治療選自由疼痛、 神經痛、傷害感受性疼痛、慢性疼痛、與癌症相關之疼 痛、與風濕性疾病相關之疼痛及偏頭痛組成之群之病狀的 用途。 本發明化合物之其他實施例為其用於治療選自由尿失禁 及膀胱過動症（OAB)組成之群之病狀的用途。 本發明化合物之其他實施例為其用於治療選自由諸如大 腸急躁症（IBS)之功能性胃腸機能障礙、及諸如潰瘍性消 化不良及動力障礙性消化不良之機能性消化不良（FD)組成 之群之病狀的用途。 此外，本發明化合物之一實施例係關於預防及/或治療 血管痙攣病症及腫瘤之生長控制（例如，肺癌瘤及前列腺 癌）。 本發明化合物之又一實施例為其用於治療選自由性功能 障礙、勃起功能障礙、肥胖症、厭食症 '食您過盛、惡病 148967.doc •104- 201103922 質、經前症候群、物質濫用（例如酗酒、菸草濫用）、自閉 症、女瑞症候群（Tourette，s syndrome)、誦讀困難、内分泌 病症（例如，高泌乳素血症）、中風、運動困難體溫調 即、睡眠障礙（例如，呼吸暫停、發作性睡眠病、睡眠過 度）及高企壓組成之群之病狀的用途。 本發明亦係關於本發明中定義之式⑴化合物之用途其 係用於製造用於預防及/或治療與5-HT1A及5-HT1B受體介 導之血清素激導性功能障礙相關之病狀的藥劑。 本發明亦提供治療及/或預防與5_ΗΤ1Α及5-HT1B受體介 導之血清素激導性功能障礙相關之病狀的方法，其包含向 需要該治療及/或預防之哺乳動物（包括人類）投與治療有效 量的本發明中定義之式⑴化合物。 特疋疾病之治療性或預防性處理所需之劑量將必然視所 /α療主體、投藥途徑及所治療疾病之嚴重性而變化。 除非特定地相反指示，否則在本說明書之上下文中，術 療法」或「治療」亦包括「預防」。應相應地解釋術 語「治療」及「治療上」。 除非特定地相反指示，否則在本說明書之上下文中，術 語「病症」亦包括「病狀」。 本發明之另一態樣為其中如本文中定義之式⑴化合物或 其醫藥學上可接受之鹽，或包含含有該式⑴化合物之組合 的醫藥組合物或調配物與選自以下之另一或多種醫藥活性 化合物並行、同時、依序、獨立或輔佐投與： ⑴抗抑營劑’諸如阿戈美拉汀（ag〇melatine)、阿米曲替 148967.doc •105· 201103922 林（amitriptyline)、阿莫沙平（amoxapine)、安非他嗣 (bupropion)、西他普蘭（citalopram)、氣米帕明 (clomipramine)、地昔帕明（desipramine)、多慮平度洛西汀 (doxepin duloxetine)、依沙索南（elzasonan)、依地普蘭 (escitalopram) ' 氣伏沙明（fluvoxamine) ' 氟西汀 (fluoxetine)、吉旅隆（gepirone)、丙 °米井（imipramine)、伊 沙匹隆（ipsapirone)、麥普替林（maprotiline)、去甲替林 (nortriptyline)、奈法 °坐 _ (nefazodone)、帕羅西汀 (paroxetine)、苯乙肼（phenelzine)、普羅替林 (protriptyline)、雷美爾通（ramelteon)、瑞波西汀 (reboxetine) ' 羅巴佐坦（robalzotan)、舍曲林（sertraline)、 諾美停（sibutramine)、°塞尼索西汀（thionisoxetine)、強内 心百樂明（tranylcypromaine)、曲嗤酮（trazodone)、曲米帕 明（trimipramine)、文拉法辛（venlafaxine)及其等效物及醫 藥活性異構體及代謝物。 (ii)非典型抗精神病藥，包括（例如）啥硫平（quetiapine)及 其醫藥活性異構體及代謝物。 (⑴）抗精神病藥’包括（例如）胺績必利（amisulpride)、阿 立哌唑（aripiprazole)、阿索那品（asenapine)、苯異地爾 (benzisoxidil)、聯苯普諾（bifeprunox)、痛痙寧 (carbamazepine)、氯氮平（cl〇zapine)、氯丙 p井（chlorpromazine)、地苯紮平（debenzapine)、雙丙戍酸 (divalproex) '度洛西、汀（duloxetine)、右佐匹克隆 (eszopiclone)、氟哌啶醇（haloperidol)、伊潘立酮 148967.doc -106- 201103922 (iloperidone)、拉莫三 p井（lamotrigine)、洛沙平 (loxapine) 美索達 口井（mesoridazine)、奥氮平 (olanzapine)、帕潘立嗣（pal ip eri done) 、π底拉平 (perlapine)、奮 乃靜（perphenazine)、 啡 〇塞 畊（phenothiazine) 、 苯基丁 基 °底咬 (phenylbutylpiperidine)、派迷清（pimozide)、丙氯拉 畊（prochlorperazine)、利培酮（risperidone)、司提多爾 (sertindole)、舒必利（sulpiride)、舒普羅酮（suproclone)、 舒立克隆（suriclone)、硫利達卩井（thioridazine)、三氟拉 畊（trifluoperazine)、曲美托畊（trimetozine)、丙戊酸鹽 (valproate)、丙戊酸（valpr〇ic acid) ' 佐匹克隆 (zopiclone)、佐替平（zotepine)、齊拉西酮（ziprasidone)及 其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。 (iv)抗焦慮劑’包括（例如）阿奈螺酮（aineSpirone)、氮雜 螺酮（azapirone)、苯并二氮平（benzodiazepine)、巴比妥酸 鹽（barbiturate)、諸如阿地唑侖（adinazolarn)、阿普唑侖 (alprazolam)、巴洛西泮（balezepam)、苯他西泮 (bentazepam) 漠西泮（bromazepam)、溴替 °坐命 (brotizolam) 、 丁螺環 _ (buspirone)、氣石肖西泮 (clonazepam)、氣氮平酸鹽（ci〇r.azepate)、氯二氮環氧化物 (chlordiazepoxide)、環丙西泮（Cyprazepam)、安定 (diazepam)、笨海拉明（diphenhydramine)、艾司0坐命 (estazolam)、非諾班（fenobam)、氟硝西泮 (flunitrazepam) ' 氣西泮（flurazepam)、麟西泮 148967.doc -107- 201103922 (fosazepam)、 勞拉西泮（lorazepam)、 氯曱西泮 (lormetazepam)、曱丙胺醋（meprobamate)、咪達嗤侖 (midazolam)、石肖西泮（nitrazepam)、奧沙西泮（oxazepam)、 普拉西泮（prazepam)、誇西泮（quazepam)、瑞氯西泮 (reclazepam)、曲卡 σ坐醋（tracazolate)、曲匹泮（trepipam)、 替馬西泮（temazepam)、三。坐俞（triazolam)、烏達西泮 (uldazepam)、唑拉西泮（zolazepam)及其等效物及醫藥活性 異構體及代謝物。 (v) 抗驚厥劑’包括（例如）卡馬西平（carbainazepine)、克 羅西泮（clonazepam)、乙琥胺（ethosuximide)、非爾胺酯 (felbamate)、鱗笨妥英（fosphenytoin)、加巴汀 (gabapentin)、拉科酿胺（iac〇samide)、拉莫肼 (lamotrogine)、左乙拉西坦（ievetjracetam)、奥卡西平 (oxcarbazepine)、笨巴比妥（phen〇barbhal)、苯妥英 (phenytoin)、普加巴林（pregabaHne)、盧非醯胺 (rufinamide)、托匹梅特（t〇piramate)、瓦普瑞特 (valproate)、胺己烯酸（vigabatrine)、唑尼沙胺 (zonisamide)及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。 (vi) 阿^海默氏症療法，包括（例如）冬尼培唑 (donepezil)、雷斯替明（rivastigmine)、加蘭他敏 (gaiantamine)、美金剛（memantine)及其等效物及醫藥活性 異構體及代謝物。 (vii) 帕金森氏症療法，包括例如左旋多巴（lev〇d〇pa)、 多巴胺（dopamine)促效劑（諸如阿樸嗎啡（ap〇m〇rphine))、 148967.doc •108· 201103922 溴隱亭（bromocriptine)、卡麥角林（caberg〇line)、普拉克索 (pramipexol)、 羅平尼咯（ropinirole)及羅替戈汀 (rotigotine)，MAO-B抑制劑，諸如司來吉蘭（selegeline)及 雷沙吉蘭（rasagiline)，及其他多巴胺激導劑，諸如托卡朋 (tolcapone)及恩他卡朋（entacapone)，A-2抑制劑、多巴胺 再吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、菸鹼促效劑，及神經元氧 化氮合成酶抑制劑，及其等效物及醫藥活性異構體及代謝 物。 (viii) 偏頭痛療法，包括（例如）阿莫曲普坦 (almotriptan)、二環癸胺（aniantadine)、漠麥角環肽 (bromocriptine)、布他比妥（butalbital)、卡麥角林 (cabergoline)、氯路比林（dichloralphenazone)、二氫麥角 胺（dihydroergotamine)、依來曲普坦（eietriptan)、夫羅曲普 坦（frovatriptan)、麥角乙腺（iisuride)、那拉曲坦 (naratriptan)、培而利特（perg〇iide) 、 °比 〇坐替芬 (pizotiphen)、普拉克索（praniipex〇ie)、利紮曲普坦 (rizatriptan) 羅匹尼洛（ropinirole)、舒馬普坦 (sumatriptan)、佐米曲坦（z〇imitriptan)、佐米曲普坦 (zomitriptan)及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。 (ix) 中風療法’包括例如以阿克伐司（actjvase)及編竭唾 液酶（desmoteplase)進行之溶血栓療法、阿昔單抗 (abciximab)、尼古林（citic〇iine)、氣吼格雷（ci〇pid〇grei)、 土矢替非.巴（eptifibatide)、米諾環素（min〇cycline)及其等效 物及醫藥活性異構體及代謝物。 (X)尿失禁療法，包括例如達非那新（darafenacin)、黃酮 148967.doc -109- 201103922 哌酯（falvoxate)、氧基羥丁寧（oxybutynin)、丙維林 (propiverine)、羅巴佐坦（robalzotan)、素立芬新 (solifenacin)、托特羅定（tolterodine)及其等效物及醫藥活 性異構體及代謝物； (xi) 神經痛療法，包括利多卡因（lidocain)、辣椒驗 (capsaicin)及抗驚厥劑（諸如加巴汀（gabapentin)、普瑞巴林 (pregabalin))及抗抑鬱劑（諸如千憂解（duloxetine)、文拉法 辛（venlafaxine)、阿米替林（amitriptyline)、克洛帕明 (klomipramine))及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。 (xii) 傷害感受性疼痛療法，包括撲熱息痛 (paracetamol)、NSAIDS及考昔類（coxib)(諸如塞内考昔 (celecoxib)、依託考昔（etoricoxib)、羅美考昔 (lumiracoxib)、瓦德考昔（valdecoxib)、帕瑞考昔 (parecoxib))、雙氯芬酸（diclofenac)、洛索洛芬 (loxoprofen)、萘普生（naproxen)、_ 洛芬（ketoprofen)、布 洛芬（ibuprofen)、萘丁美酮（nabumeton)、美洛昔康 (meloxicam)、°比羅昔康（piroxicam)及類鴉片類（諸如嗎, (morphine) ' Μ # S^I (oxycodone) 、 ^ ^ ^ ιμ (buprenorfin)、曲馬多（tramadol))及其等效物及醫藥活性 異構體及代謝物。 (xiii) 失眠療法，包括例如阿戈美拉汀（agomelatine)、阿 洛巴比妥（allobarbital)、阿洛米嗣（alonimid)、異戊巴比妥 (amobarbital)、太息定（benzoctamine)、布塔巴比妥 (butabarbital)、卡普脲（capuride)、三氣乙醛（chl〇rai)、氣 148967.doc -110· 201103922 0底嗤酮（cloperidone)、氯乙雙酯（clorethate)、德克莫耳 (dexclamol)、乙氣維諾（ethchlorvynol)、曱苄咪唑 (etomidate)、格魯米特（glutethimide)、哈拉西泮 (halazepam)、 羥 4 (hydroxyzine)、 氯 安眠酮 (mecloqualone)、抑黑素（melatonin)、甲苯巴比妥 (mephobarbital)、安眠酮（安眠酮）、_ 達氣（midaflur)、尼 索胺S旨（nisobamate)、戊巴比妥（pentobarbital)、苯巴比妥 (phenobarbital)、丙泊酴（propofol)、雷美替胺 (ramelteon)、羅來米特（roletamide)、鱗酸三氯乙酯 (triclofos) ' 速可巴比妥（secobarbital)、紮來普隆 (zaleplon)、左沛眠（Zolpidem)及其等效物及醫藥活性異構 體及代謝物。 (xiv)情感穩定劑，包括（例如）卡馬西平 (carbamazepine)、雙丙戊酸（divalproex)、加巴、汀 (gabapentin)、拉莫三》井（iam〇trigine)、尼瑟姆（lithium)、 奥氮平（olanzapine)、啥硫平（quetiapine)、瓦普瑞特 (valproate)、丙戊酸（vaipr〇ic acid)、異搏定（verapamil)及 其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。 δ亥專組合產品使用在本文描述之劑量範圍内之本發努化 合物及在公開參考文獻中描述之認可劑量範圍及/或劑量 内的其他醫藥活性化合物。. 在本發明之一實施例中，組合包含如以下定義之化合物 (a)及（b)之群： (a)第一治療劑’其為（a)5_HT1A及5-HT1B受體調節劑， 148967.doc -111 - 201103922 及（b)第—冶療劑，其為拉瑞哌瑞啶（latrepiridine)。 (句第治療劑’其為（a)N,N-二曱基-7-(4-(2-(吼啶-2-基） 乙基）略呼]-基）笨并味啥_2_曱酿胺，及⑻第二治療劑， 其為拉瑞σ辰瑞咬。 (&)第治療劑，其為（a)5-HTlA及5-ΗΤ1Β受體調節劑， ()弟/α療劑’其為乙醮膽驗醋酶抑制劑。 (a)第—治療劑，其為（a)N，N-二甲基-7-(4-(2-(吼啶-2-基） 乙基）哌畊_1_基）笨并呋喃-2-曱醯胺，及（b)第二治療劑， 其為多奈β底齊； (a)第—治療劑’其為（a)N，N-二曱基-7-(4-(2-(°比啶-2-基） 乙基）°辰"井_1-基）苯并呋喃-2-甲醯胺，及（b)第二治療劑， 其為美金胺； ⑷第一治療劑’其為⑷N，N_二甲基_7·(4_(2_(吡啶_2_基） 乙基）°底畊基）笨并呋喃-2-甲醯胺，及（b)第二治療劑， 其為雷斯替明； (a)第一治療劑，其為（a)N，N_二甲基_7_(4_(2_(n比啶_2_基） 乙基）派畊-1-基）苯并呋喃_2·甲醯胺，及（b)第二治療劑， 其為加蘭他敏。 生物學測試 用於量測本發明化合物對5-HT1A及5-HT1B受體之親和 力的檢定描述於J. Recept Signal Transduct. Res. 22:483-495 (2002)及 Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 3 5 6:328-334 (1997)中且以引用方式併入本文中。在進行一 些修改的情況下使用此等檢定： 148967.doc •112- 201103922 對於結合檢定，藉由在30〇xg下離心10分鐘收集表現5-HT1A受體或5-HT1B受體之穩定轉染中國倉鼠卵巢（CHO) 細胞株，且在pH 7.4下再懸浮於10 mM Tris-HCl、5 mM EDTA中。彙集細胞，再次離心且再次懸浮.，接著使用 Dounce勻質機（「B型」）進行均質化。在48000xg下離心細 胞膜10分鐘且接著使用 Ultra-Turrax T8(IKA Labortechnik，Germany)再懸浮於收集缓衝液中，將等分 試樣在-70°C下冷凍儲存。 解涞冷柬膜製劑，用Ultra-Turrax勻質化且在含有50 mM Tris-Base、4 .mM MgCh、4 mM CaCl2(僅 5-HT1B)、1 mM EDTA之檢定缓衝液中與SPA珠粒（經YSI塗佈之WGA，GE Healtcare/Amersham，Buckinghamshire，UK)混合，且用 HC1調節至pH 7.4。在室溫下隨攪拌預培育珠粒/膜溶液（最 終濃度為在5-HT1A情況下100 pM受體，在5-HT1B情況下 300 pM受體以及0.5 mg SPA珠粒/孔）30-60分鐘。對於5-HT1A受體使用[3H]-8-OH-DPAT(GE Healtcare/Amersham， Buckinghamshire，UK)且對於 5-HT1B 受體使用[3H]-GR125743(GE Healtcare/Amersham ，Buckinghamshire ， UK)且對於兩種放射性配位體均以0· 15-0.2 nM之濃度以競 爭結合檢定評估測試化合物。在DMSO中由儲備溶液製備 化合物之5次連續稀釋液（對數間隔，10 μΜ至1 nM，最終 濃度）或10次連續稀釋液（1/2-對數間隔，10 μΜ至0·32 nM，最終濃度）。在384孔培養板中以具有以下添加物之90 微升/孔之最終體積執行結合檢定：9 μι結合緩衝液；1 μι 148967.doc -113- 201103922 化合物/DMSO/非特異性物質；20 pL放射性配位體；及60 μί珠粒/膜混合物。非特異性結合對於5-HT1A定義為使用 10 μΜ WAY100635且對於5-ΗΤ1Β定義為使用10 μΜ美賽西 平（Methiothepin)。培育檢定培養板4小時，接著用Wallac 1450 Microbeta Trilux計數器（PerkinElmer LifeScience， US)或類似工具對培養板進行計數》使用以下四參數推理 方程式分析實驗資料：Y=最小值+(最大值-最小 值）/l + 10(L°gE(：5()_x)nH。以飽和度結合研究測定用於計算Ki 值之Kd值，且對於[3H]-8-OH-DPAT為0.56 nM且對於[3H]-GR125 743為0.87 nM。所得資料展示於表1中。 參考文獻··
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Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 356:328-334。 148967.doc -114- 201103922 表1 實例編號 5HT1A 平均Ki(nM) 5HT1B 平均Ki(nM) 1 1.3 19 2 1.3 1.1 3 0.14 0.52 4 0.2 1.8 5 2.2 37 6 6.4 82 7 0.59 9 8 0.29 0.28 9 0.44 1.8 10 0.38 0.89 11 0.16 2.1 12 0.11 0.88 13 0.55 6.5 14 3.3 42 15 1.4 16 16 0.78 4.4 17 2 3.3 18 1.3 0.7 19 0.99 10 20 1.1 7.6 21 2.6 63 22 0.91 9.1 23 4.2 1.4 24 0.42 0.56 25 2.9 31 148967.doc -115- 201103922 26 0.91 2.3 27 2.3 35 28 0.85 1 29 2 19 30 1.1 17 31 1.5 50 32 12 280 33 2.1 44 34 3.8 38 35 2 34 36 1.9 0.46 37 0.23 3.5 38 0.064 1.6 39 0.32 66 40 0.14 1.3 41 1.3 73 42 0.64 7 43 0.33 2 44 3.7 20 45 0.34 2.4 46 1.3 1.4 47 0.22 19 48 0.16 7.7 49 0.16 14 50 0.43 8.2 51 0.23 5 52 2.8 140 53 0.35 11 -116- 148967.doc 201103922 使用以下縮寫：
aq eq BINAP CDI DABAL-Me3 dba DCC DCM DIPEA DMAP DMA DMF DMSO EtOH EtOAc MeOH MeCN THF HATU HBTU 水溶液 當量 2,2’-雙（二苯膦基）-1，广聯萘 1-1'-羰基二咪唑 雙（三曱基鋁）-1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 加合物 二苯亞甲基丙酮 1，3-二環己基碳化二亞胺 二氯甲烷 N，N-二異丙基乙胺 Ν,Ν-二甲基-4-胺基吡啶 Ν，Ν-二曱基乙醯胺 Ν,Ν-二甲基甲醯胺 二曱亞礙 乙醇 乙酸乙酯 曱醇 乙腈 四氫咬喃 六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-卜基）-N,N，N’，N'-四甲錁 六氟磷酸0-苯并三唑-卜基-N，N，Ni，N'-四 曱鎳 148967.doc -117· 201103922 HOBt MIDA TBTU TSTU X-phos Cl ELS ES HPLC LC MS NMR PDA TLC UPLC uv XRDP Cu Ka δ s d t q 卜羥基苯并三唑水合物 N-甲基亞胺基二乙酸 四氟硼酸0-苯并三哇基四曱基異錁 四氟硼酸2-丁二醯亞胺基-1,1,3,3-四甲錁 2-二環己基膦基-2'，4'，6'-三異丙基聯苯 化學電離 蒸發光散射 電喷霧 高效液相層析 液相層析 質譜分析 核磁共振 光電二極體陣列偵測器 薄層層析 超1¾效液相層析 紫外線 X射線粉末繞射 銅Ka輻射 以磁場自標準下降之百萬分率（ppm)計之 化學位移 單峰 二重峰 三重峰 四重峰 148967.doc •118· 201103922 m 多·重ιΐφ- dd 雙二重峰 dt 雙三重峰 td 三雙重峰 br 寬峰 148967.doc -119-

Claims (1)

  1. 201103922 七、申請專利範圍： ι_ 一種式（I)化合物，
    其中 R為雜芳基或雜環基，其中該雜芳基或雜環基視情況 經一或多個選自Cw烷基、鹵素、cf3、CN、C卜4烷氧 基、CCCOCm 烧基、NC 丨-4 烧基 CCCOCm 烧基、NHC^COCw 烷基、烷基）及c(0)N(Ci 4烷基）2之取代基取 代； R為Cw烷基 '雜環基、Cm烷基芳基、4烷基雜会 基、碳環基、Cw烷基雜環基、雜環基_雜芳基、芳基-杂 環基:碳職雜芳基、雜環基·芳基，其中在該等基選 中"亥雜％基、芳基、雜芳基或碳環基部分可視情況海 -或多個選自齒素〜烧氧基、c(0麻基、c。』 &SC>2ei'4：^ H經基及CM基之取代基取代； R3為氫或Cm烷基，或 R2及R3可盘匍μ 2 ' ^ 起形成含有4、5或ό個選自碳嗅 氮之成環原子之街^ ρ^ 于之飽和壤系’且其中該環系視情況經— 多個選自鹵素、Γι^ 、. 丨·4烷基及Cl-4烷氧基、〇-雜芳基之取代 基取代； 148967.doc 201103922 R4為氫、鹵素、曱基或曱氡基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 2·如請求項丨之化合物，其中Rl為雜芳基。 3-如請求項2之化合物，其中該雜芳基為吼唆基。 4·如請求項2之化合物，其中該雜芳基為十朵基。 5. 如吻求項！至3中任一項之化合物，其中R2及R3可與該氮 原子—起形成氮雜環丁烷。 6. 如請求項1之式（I)化合物，其中 R1為視情況經一或多個選自Ci4烷基、齒素、cF3、 CN、CK4烧氧基、c(0)c“4烷基、NHC(〇)Ci4烷基、 C(〇)HN(C丨·4院基）及C(0)N(Ci·4烷基）2之取代基取代之吡 啶-2-基； 2 R為Cw烷基、雜環基、Ci *烷基芳基、4烧基雜芳 基、碳環基、Cm烷基雜環基、雜環基_雜芳基、芳基_雜 %基、碳環基_雜芳基 '雜環基-芳基，其中在該等基團 中，该雜環基、芳基、雜芳基或碳環基部分可視情況經 一或多個選自鹵素、cN4烷氧基、c(0)Cl-4烷基、（^^烷 基S〇2Ci·4烷基、CN、羥基及Cm烷基之取代基取代； R3為氫或Cw烷基，或 R及R3可與該氮原子一起形成含有4、5或6個選自碳 或氮之成環原子的飽和環系，且其中該環系視情況經一 或多個選自鹵素、Cm烷基及Cw烷氧基及〇_雜芳基之取 代基取代； R為虱 '鹵素或曱氧基； 148967.doc -2· 201103922 或其醫藥學上可接受之鹽。 7.如請求項6之式（I)化合物，其中 R1為視情況經一或多個選自Cl 4烷基、鹵素、Cf3、 CN、C丨_4烷氧基、C(0)C〗-4烷基及NHC(0)Ci 4烷基之取 代基取代之吡啶-2-基。 8 ·如請求項6至7中任一項之化合物，其中R4為氫。 9. 如請求項6至8中任一項之化合物，其中R3為氫。 10. 如請求項6至9中任一項之化合物’其中R2為Ci4烷基雜 芳基。 11. 如請求項10之化合物，其中該雜芳基為吡啶基、嘧啶 基、味唾基、吼唾基或苯并間二氧雜環戊烯基。 12. 如請求項6至9中任一項之化合物，其中R2為Ci 4烷基芳 基0 13. 如請求項12之化合物，其中該芳基為苯基。 14. 如請求項6至9中任一項之化合物，其中r2*r3中至少 者為cN4烷基。 15. 如請求項14之化合物，其中尺2及尺3為Cl·*烷基 16. 如請求項6之式（I)化合物，其中 R為°比啶-2-基； R2為c丨·4烷基、雜環基、Cl.4烷基芳基 ' 入4院基雜芳 基、碳環基、Cm烷基雜環基、雜環基_雜芳基、芳基-雜 環基、碳環基-雜芳基、雜環基-芳基及雜環基雜芳 基，其中在該等基團中’該雜環基 '芳基、雜芳基或碳 環基部分可視情況經一或多個選自_素、烷^美， S 148967.doc 201103922 氰基、羥基及Ci_4 qcOCh烷基、c〇-4烷基so2Cu4垸基 烧基之取代基取代； R3為氫或Cm烷基，或 R2及R3可與該氮原子一起形成含有4、5或6個選自碳 或氮之成環原子的飽和環系； r4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽。 I7.如請求項16之化合物，其中R3為氫。 18·如請求項16之化合物，其中R2為Cl-4烷基雜芳基。 19. 如請求項18之化合物，其中該雜芳基為吡啶基、嘧啶 基、咪唑基、。比唑基或苯并間二氧雜環戊烯基。 20. 如請求項16之化合物，其中R2為Ci 4烷基芳基。 2 1 ·如s青求項2〇之化合物，其中該芳基為苯基。 22. 如請求項16至21中任一項之化合物，其中R2或r3中至少 一者為Cw烷基。 23. 如請求項16及18至21中任一項之化合物，其中尺2及1^為 C 1 -4烧基。 24.如請求項16之式（I)化合物，其中 R2為氫或c〗_4烷基，且R3為Ci4烷基。 25·如請求項16之式⑴化合物，其中 R1為吼咬-2-基； R2及R3為（^.4烷基； R為氫’或其醫藥學上可接受之鹽。 26. 一種化合物，其為从沁二甲基-7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基） 哌嗜-1-基）苯并呋喃▼醯胺，或其醫藥學上可接受之 148967.doc 201103922 鹽。 27.-種化合物’其為呈實f上結晶形式之n，n_二曱基-7_ (4_(2十比咬_2_基）乙基♦井小基）苯并咬嚼甲酿胺。 28 ·如請求項27之化合物，其特微力 八付做在於XRDP。20 (Cu Κοι)值 為 5.48及 9.36。 29. —種化合物，其為 7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基）哌畊基）_Ν_(吡啶_2_基曱 基）苯并呋喃-2-甲醯胺； iV-(4-(N-咮啉基）苯基）_7_(4-(2十比啶_2_基）乙基户底啡· 1-基）苯并呋喃-2-甲醯胺； #-(1-苯基哌啶-4-基）-7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基）哌畊 基）苯并呋喃-2-甲醯胺； #-(4-(曱績酿基）苯甲基）-7-(4-(2-〇比咬_2·基）乙基）派 畊-；1 -基）苯并呋喃-2-曱醯胺； ΛΚ(1-曱基-1H-咪唑_4_基）甲基）_7_.(4_(2_(。比啶_2基）乙 基）^_-1-基）苯并咬喃-2 -甲酸胺； [(1-乙醯基0底咬-4-基）-7-(4-(2-(°比咬-2-基）乙基）11底11井_ 1-基）苯并呋喃-2-甲醯胺； ΑΓ-(1 -(。比啶-2-基）乙基）-7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基）哌畊_ 1-基）苯并呋喃-2-甲醯胺； _/V-(1-(3 -氯。比 D定-2-基）娘。定-4-基）-7-(4-(2-(°比咬-2-基）乙 基）旅p井-1-基）苯并咬11 南-2 -甲酿胺； #-(4-氰基苯甲基）-7-(4-(2-(°比啶-2-基）乙基）哌味-丨—基） 苯并呋喃-2-甲醯胺； 148967.doc 201103922 #-(本开⑷[l，3】間二氧雜環戊埽j基f基）|⑷吼 啶-2-基）乙基）娘，井小基）苯并咬％·2_尹酿胺； f基-7-(4-(2-卜比咬_2_基）乙基）娘_ ]基）苯并 2 -甲酿胺； 仏環丙基-7-(4♦(㈣_2_基）乙基）㈣小基）苯 痛-2 >子酿胺； =(3,，3-二氣環丁基）_7_(4_(2十比。定冬基）乙基）娘崎小 基）苯并呋喃-2-f酿胺； 、，氮雜環丁小基（7例2十比咬·2基）乙基）派呼小旬笨 并。夫°南-2-基）ψ酮； (7-(4-(2-(吼啶_2_基）乙基）哌畊_丨基）苯并呋喃_2· 基）（°比咯啶-1-基;)f ; #-(4-(曱磺醯基曱基）苯甲基）_7_(4_(2_(。比啶_2_基）乙基） 哌畊-1 -基）苯并呋喃_2_甲醯胺； # (3_曱氧基苯乙基）-7-(4-(2-(吡啶_2_基）乙基）哌畊 基）苯并呋喃-2-曱醯胺； 八'甲基-N_(3-(甲石夤醯基）苯曱基）-7-(4-(2-("比咬-2-基）乙 基）°底叫一1-基）笨并呋喃_2_曱醯胺； # ((6氰基。比咬_3_基）甲基）7 (4 (2 (^比咬_2_基）乙基） 旅4-1-基）笨并呋喃_2_曱醯胺； 甲基-7-(4-(2十比啶_2_基）乙基）0底口井小基）_N_(吼咬_ 3-基曱基）笨并呋喃_2_甲醯胺； ^(3_氰基笨甲基）-7-(4-(2-(吼啶-2-基）乙基）哌畊·丨_基） 本并°夫°南-2-甲酿胺； 148967.doc 201103922 (7-(4-(2-(吼啶_2-基）乙基）哌畊基）苯并呋喃_2_ 基）(4-(噻唑-2-基）哌畊I基）曱酮； # (1 (3-甲氧基，比唆_2基）旅啶_4_基）_7_(4_(2 (吼啶_2_ 基）乙基）哌11井-1-基）苯并呋喃_2_曱醯胺； #甲基-7-(4-(2-(吡啶_2_基）乙基）哌畊基）_N_(吡啶_ 2-基甲基）苯并呋喃_2_甲醯胺； #-(3-甲氧基苯曱基）_7_(4_(2-(。比咬·2_基）乙基）娘呼-卜 基）苯并呋喃-2-曱醯胺； #-(1-(吡啶-2-基）環丙基）_7_(4_(2_(吡啶_2基）乙基）哌 畊-卜基）苯并呋喃-2-甲醯胺； #-(4-曱氧基苯甲基）_7_(4_(2十比咬基）乙基底畊-卜 基）苯并呋喃-2-甲醯胺； #-(2-(4-曱基嘧啶_2_基）乙基）_7_(4_(2_(d比啶_2_基）乙 基）哌畊-1 -基）苯并呋喃_2_甲醯胺； #-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基）乙基）-7-(4-(2-(。比啶-2-基） 乙基）0底畊-1-基）苯并吱喃-2-曱酿胺； 7-(4-(2-(吼啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）-N-((四氫_2Η·哌 喃-4-基）曱基）苯并呋喃-2-曱酿胺； iV-(l-(l -曱基-1Η-0比唾-5-基）乙基）-7-(4-(2-(°比咬-2-基） 乙基）哌畊-1-基）苯并呋喃-2-曱醯胺； iV-(1-(6-曱基0比0定-3-基）乙基）-7-(4-(2-(。比n定-2-基）乙 基）哌啡-1-基）苯并呋喃-2-曱醯胺； Λ/·-((2-甲基嘧啶-5-基）甲基）-7-(4-(2-(n比咬_2_基）乙基） 哌畊-1-基）苯并呋喃-2-曱醯胺； 148967.doc 201103922 7j(4,(2 (D比啶_2_基）乙基）旅_小基）亦（吼咬_3基甲 基）笨并呋喃-2-曱醢胺； 其广(4-(2-(吨咬_2_基）乙基）°辰呼-1-基）苯并吱喃-2-基）(3十比咬-3·基氧基）氮雜環丁小基）甲_; #-(3-羥基苯甲基）_7_f #-(-(。比啶·2-基）乙基）哌p井-1-基） 本开呋喃-2-甲酸胺； 7-(4-(2-(4-尹氧基呪< 基）乙基）哌啡-1-基）-N，N-二 T丞本开咬喃_2_甲醢胺； ^二甲基_7_(4_(2七·甲基〇比咬冬基）乙基則+ 丞）本开呋喃-2-甲醯胺； 7 (4-(2-(4-氰基 π比。定其、7 |^ * ^ 2基）乙基）哌畊_1-基）-N，N-二甲 暴本并呋喃-2-甲醯胺； H ^甲基-7 (4_(2、（6-(三氟甲基）°比咬_2_基）乙基）派 -土）笨并呋喃_2甲醯胺； 二 甲L(Γ(2-(5_乙醯基吨咬·2_基）乙基)旅__ 1-基)-n，n-T暴本并呋喃-2-甲醯胺； 一 （（5乙醯胺基。比啶-2-基）乙基）哌畊-1-基）-Ν，Ν_ 一甲基笨并呋喃-2-曱醯胺； 氮雜環丁 1 ^ (η (Λ _ （ ·（4·(2_(6-甲氧基0比啶-2-基）乙基）哌 井小基）苯并吱喃-2-基）子酮； 〜（2 (6_曱氧基。比啶-2·基）乙基）哌畊-1-基）-Ν，Ν-二 甲土笨并呋喃-2-甲醯胺； “、，（4 (2-(5_氟0比啶·2·基）乙基）哌畊-1·基）-ν，ν-二甲基 苯并呋喃-2-甲醯胺； 148967.doc 201103922 7-(4-(2-(3-甲氧基 ψ Λ . , , 〇 ~ ~吡啶基）乙基）哌畊-1-基）_Ν,Ν-二 甲基本开。夫喃-2~曱醯胺； 1-(5-(2-(4-(2-(|^ αλ _ 展丁烷_1·羰基）苯并呋喃·7-基）哌 井]-基)乙基朵琳小基)乙酮； 5-氟-N，N-二甲基、7 .〇 m (4-(2_吡啶-2-基）哌畊_丨_基）苯并呋 喃-2-甲醯胺； 7-(4-(2-(1-乙酿基味丨 木啉-5-基）乙基）哌畊-1-基）-5-氟_ N，N-二甲基苯并〜甲醯胺； 5-曱氧基-N，N-二 ψ # 7 μ ! Τ 基_7-(4-(2-(吡啶-2-基）乙基）哌 _· 1-基）本并呋喃-2、甲醯胺，及 4-溴-Ν,Ν-二甲其 _7 〇 μ 奸土 （ -(2-(吡啶-2-基）乙基）哌畊-1-基） 本开咬喃-2-甲醯胺；或其醫藥學 。 3〇. —種化合物，其為7 皿 ^ G-G·乙醯基吲哚啉-5-基）乙基） 旅11井-1 -基）-N，N-二甲美笑丘土 + 土本开呋喃_2_甲醯胺，或其 上可接受之鹽。 31. —種醫藥組合物，苴人 八匕s作為活性成分的治療有效量之 如請求項1至30中任_瑁夕—WT、yL人， 一 項之式（I)化合物以及醫藥學上可 接X之賦形劑、載劑或稀釋劑。 32. 如請求項1至3〇中任-項之式⑴化合物或其醫藥學上可 接焚之鹽，其係用於療法。 33. 如請求項1至3〇令任-項之式⑴化合物或其醫藥學上可 接受之鹽，其係用於治療認知病症或具有認知缺乏之適 心’諸如癡呆，包括初老期癡呆（早發性阿茨海默氏 症㈧zheimer Disease));老年性癡呆（阿茨海默型癡 148967.doc -9· S. 201103922 呆），阿次海默氏症（AD);家族性阿茨海默氏症；早發 性阿茨海默氏症；輕度至中度阿茨海默型癡呆；延緩阿 茨海默氏症之疾病進程；與阿茨海默氏症相關之神經退 化’輕度認知障礙（MCI);健忘性輕度認知障礙 (aMCI) ’與年齡有關之記憶障礙（AAMI);路易體性癡呆 (Lewy body dementia);血管性癡呆（VD) ; mv癡呆； AIDS癡呆複合症；AIDS神經併發症；額顳葉型癡呆 (FTD);帕金森型額顳葉型癡呆（F_t0temporal dementia Padcinson’s Type，FTDp);拳擊員癡呆；由感染性病原 體或代謝障礙引起之癡呆；退化性起源之癡呆；多梗塞 性癡呆；記憶損失；帕金森病之認知（cognition in Parkinson’s Disease);多發性硬化症之認知；與化學療 法相關之認知缺乏；精神分裂症之認知缺乏（CDS);分 裂情感性精神障礙，包括精神分裂症；與年齡相關之認 知衰退（ARCD);無癡呆型認知障礙（CIND);由中風或 腦缺血引起之認知缺乏；先天性及/或發育病症；進行性 核上麻痹（PSP);肌萎縮性側索硬化（ALS);皮質基底核 退化（CBD)，·創傷性腦損傷（TBI);腦炎後帕金森病；皮 克氏病（Pick’s Disease);尼曼-皮克氏病（Niemann_pick，s Disease)，唐氏症候群（Down's syndrome);亨廷頓氏病 (Huntington’s Disease);庫賈氏病（Creuztfeld_Jac〇b，s disease)，朊病毒疾病；多發性硬化症（Μ§);運動神經 元疾病（MND);帕金森氏病（parkinsonis disease，PD); β-澱粉狀蛋白血管病；大腦澱粉狀蛋白血管病；三核苷 148967.doc -10- 201103922 酸重複病症；脊肌萎縮；弗利德里希氏共濟失調 (Friedreich’s Ataxia);視神經脊髓炎；多發性系統萎縮 症；傳染性海綿狀腦病；注意力不足病症（ADD);注意 力不足過動症（ADHD);躁鬱症（BD)，包括急性躁狂 症、雙極抑鬱症、持續躁鬱症（bip〇lar maintenance);重 度抑營障礙_D)，包括抑#症、重度抑#症、情緒障 礙（心境穩定作用）、心境惡劣；認知障礙症；失語症； 失用症，淡展。 34 35 36. .如請求項1至30中任一項之式⑴化合物或其醫藥學上可 接5!之鹽，其係用於治療阿茨海默氏症。 如咕求項1至30中任一項之式⑴化合物或其醫藥學上可 接受之鹽’其係用於治療躁鬱症（BD)，包括急性躁狂 症、雙極抑鬱症、持續躁鬱症；重度抑鬱障礙_)， 包括抑鬱症、重度抑鬱症及情緒障礙（心、境穩定作用）。 一種治療認知病症或具有認知缺乏之適應症的方法，該 或該等認知病症或具有認知缺乏之適應症為諸如：癡 呆；包括初老期癡呆（早發性阿茨海默氏症）；老年性癡 呆（阿次海默型癡呆）；阿茨海默氏症（AD);家族性阿茨 海默氏症；早發性阿茨海默氏症；輕度至中度阿茨海^ 型癡呆’ S .緩阿茨海默氏症之疾病進程；與阿茨海默氏 症相關之神經退化，輕度認知障礙（MCI);健忘性卸戶 認知障礙（aMC!);與年齡有關之記憶障礙（aami);路2 體性癡呆；血管性癡呆（VD);mv癌呆；Ams療呆複合 症；aids神經併發症；額顳葉型癡呆（ftd);帕金森型 148967.doc 201103922 額顧葉型癡呆（FTDP);拳擊員癡呆；由感染性病原體或 代謝障礙引起之癡呆；退化性起源之癡呆；多梗塞性癡 呆°己隐損失，帕金森病之認知；多發性硬化症之認 知；與化學療法相關之認知缺纟；精神分裂症之認知缺 乏（CDS)，分裂情感性精神障礙，包括精神分裂症；與 年齡相關之認知衰退（ARCD);無癡呆型認知障礙 (CIND) ’由中風或腦缺血引起之認知缺乏；先天性及/或 發育病症；進行性核上麻痹（psp);肌萎縮性側索硬化 (ALS) ’皮邊基底核退化（CBD)創傷性腦損傷; 腦炎後帕金森病；皮克氏病；尼曼·皮克氏病；唐氏症候 群，予廷頓氏病，庫賈氏病；朊病毒疾病；多發性硬化 症（MS)，運動神經元疾病（MND);帕金森氏病（pD);卜 澱粉狀蛋白血管病；大腦澱粉狀蛋白血管病；三核苷酸 重複病症；脊肌萎縮；弗利德里希氏共濟失調；視神經 脊髓炎；多發性系統萎縮症；傳染性海綿狀腦病；注意 力不足病症（ADD);注意力不足過動症（ADHD);躁鬱症 (BD)，包括急性躁狂症、雙極抑鬱症、持續躁鬱症；重 度抑鬱障礙（MDD)，包括抑#症、重度抑營症、情緒障 礙（心境穩定作用）、心境惡劣；認知障礙症；失語症； 失用症；淡漠，該方法包括向需要該治療之患者投與治 療有效！之如請求項1至3〇中任一項之式⑴化合物。 37. 一種治療阿茨海默氏症之方法，其包括向需要該治療之 患者投與治療有效量之如請求項i至3〇中任一項定義之 式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 148967.doc •12- 201103922 38. -種治療躁f症（BD)，包㈣性躁狂症、雙極抑繁症 持續躁鬱症；重度抑鬱障礙_D)，包括抑鬱症：重度 抑營症及情緒障礙（心境穩定作用）之方法，其包括向二 要該治療之患者投與治療有效量之如請求項中： 一項定義之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 39. —種式（VII)化合物，
    其中R2為k烧基、雜環基、Cl 4烧基芳基、Ci 4烧基雜 芳基、碳環基、Cm烷基雜環基、雜環基-雜芳基、芳基_ 雜％基、碳環基·雜芳基、雜環基_芳基其中在該等基 團中，該雜環基、芳基、雜芳基或碳環基部分可視情2 經一或多個選自鹵素、Cl-4烷氧基、c(〇)Ci4烷基、c〇4 烷基烷基、氰基、羥基及Ci4烷基之取代基取 代； R為11或Ci_4院基，或 R2及R3可與氮原子一起形成含有4、5或6個選自碳或 氮之成環原子之飽和環系，且其中該環系視情況經一或 多個選自鹵素、C〗·4烷基及C,·4烷氧基' 〇_雜芳基之取代 基取代； R4為氫、鹵素、甲基或曱氧基。 40.如請求項39之化合物，其中R2為氫或Cw烷基；R3為 烷基’且R4為氫。 148967.doc -13· 201103922 41· 一種化合物，其為7-溴-Ν,Ν-二曱基-苯并呋喃-2-曱醯 胺。 148967.doc -14- 201103922 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    148967.doc
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