TW201103547A - 17β-alkyl-17α-oxy-oestratrienes - Google Patents

Description

201103547 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種17β-烷基-17α-氧基_雌留三稀、其製 備方法、17β-烷基-17α-氧基-雌留三烯於製備藥物上 途及一種包含此等化合物之醫藥製劑。 【先前技術】 根據本發明之化合物具有抗雌激素作用，即此等物質可 對雌激素產生抑制作用。已大量闡述該等物質。 舉例而言’具有抗雖激素作用之化合物係知曉於Ερ 0138 504 Β1。此等物質基本上為雌留_13,5〇〇)三烯衍生 物，其在3-位置尤其經羥基或烷氧基取代，在17α_位置經 經基取代及在17β-位置尤其經氫或烷基取代。此外，此等 化合物在7α-位置具有烧基側鏈，其可經部份ι化且其尤 其可間雜有醯胺基、胺基、胺Ν-氧化物、氧基、硫烧基、 亞磺醯基及/或磺醯基。 WO 99/33855 Α1闡述一種ΐΐβ-鹵_7α-經取代之雌甾_ 1’3，5( 10)-二稀’其可在3_及17-位置具有羥基。7α-側鏈係 經部份氟化之視需要不飽和之烴鏈，其間雜有胺氮原子或 硫烧基、亞績酿基或續酿基。 其他化合物係闡述於WO 98/07740 Α1中。此等係經取代 之7α-(ξ-胺基烷基）雌甾·丨，3,5(1〇)_三烯。在3位置，此等化 合物較佳具有羥基、甲氧基或乙醯氧基，且在17{3_及/或 17α-位置其較佳具有甲基或三氟甲基。lip_位置較佳由氟 原子佔據’且7α-位置較佳由烷基側鏈佔據，該烷基側鏈 148586.doc 201103547 之末端係至少部份經氟化且其間雜有胺氮原子及硫烷基、 亞磺醯基或磺醯基。 WO 97/45441 A1揭示一種7〇1_(5_曱基胺基戊基）雌留- 1，3,5(10)_三烯，其在3_位置及17α_位置上具有羥基。 位置可由曱基或乙炔基佔據。此外，雌留三烯骨架之位 置亦可經氟原子取代。 已發現’已知化合物在投與時可形成各種生物高活性代 謝物。此等代謝物之形成會導致非所欲的作用及因此形成 無法控制的活性譜。特；^言《，可能出現副作用，或^需 的主要作用（抗雌激素作用）由於自發形成 變得無法控制。此外，已知化合物在經口投與時=生 並不令人滿意。特定言之，ρ目a Α ,, Α 竹疋口之已發現已知化合物可促進肺泡 巨噬細胞的累積。 先前技術之所有抗雌激素均不具有令人滿意的口服生物 利用度。此外，先前技術之抗雌激素會與細胞色素Ρ彻氧 化酶相互作用。結構上最接近的先前技術形成wo 03/045972之化合物，其與根據本發明之化合物不同之声 在於位置17上的非邀甚jg|丰产 ^ ㈣風基團未在α-位置附接，而在卜位 接’且同樣鍵結於位置17之含氧基團未附接至雌 架之β-位置’而係α_位置。 迄今為止，先前技術已背離17ρ烷基·ΐ7α_氧基-雌留二 稀：因為有大量的跡象表明此等化合物對雌激素受體不； 有尚親和力，且因此夫子苜龙 禾預期雌激素或抗雌激素 劃^吼1979,22(12)，15斯）。即使熟悉此項技術(者 148586.doc 201103547 不考慮此點’但其仍面臨尋找17β_烷基_17α_氧基_雌甾三 烯之合成路徑的問題，因為先前技術僅闡述複雜且幾乎不 具有前景的路徑。 基於此先前技術，本發明之一目的係提供其他抗雌激素 化合物’其形成極少（若存在）之生物活性代謝物。此外， 所研究之該等化合物在經服投與時應具有改良的生物利用 度’由此減少患者壓力。此可增加患者順應性。 令人驚訝地且不考慮熟悉此項技術者之先見，已發現根 據本發明之17β-烷基-17α-氧基-雌留三烯具有抗雌激素特 性及大幅改良的生物利用度。此係未預期到。 【發明内容】 本發明之一目標係藉由通式⑴之17卜烷基_17α_氧基-雌 留三稀及其對映異構體及非對映異構體'其鹽、溶劑化物 及溶劑化物之鹽實現，

其中

Hal代表敦或氯，其係附接於雌留三烯骨架之丄i β_位 置中；及 R:’ R2及R4係、彼此獨立地代表氫、氟、氣或漠，及 R3 卩表氫或ci_c4-院基或Cl_C4_燒醯基，及 148586.doc 201103547 R17 代表氫或C1-C4-烧基或C^-C^t-炫醯基，

Rl7" 代表視需要經單-或多氟化之匚丨-匚^烷基、C2-C4- 烯基或C2-C4-炔基， 其中R17-0及R17係分別在17α-位置及17β-位置附 接至雌留三烯骨架上；及 U 代表直鏈或分支鏈CVCn-伸烷基、C:2-C13-伸烯基 或C2-C13-伸快基，或 代表基團A_B，其中 A係附接至雌甾三烯骨架上且係經由_Ch2_附接至 雌甾三烯骨架上之亞苄基，伸苯基或經由烷基附 接至雌甾三烯骨架上iCrCr伸烷基-伸苯基，且 B係直鏈或分支鏈^^^-伸烷基、C2-C13-伸烯基 或C2-C13-伸炔基，且 其中A及B亦可經由氧原子相互附接， V 代表亞曱基或-C(O)-基團及 X 代表鍵或(^-(：3-伸烷基及 r5 代表氫或Ci-Cr烷基、C2-C4-烯基或c2-c4-炔基 R6 代表氫或基團-CHrR7或C(0)-R7，其中R7代表氫 或直鏈或分支鏈非氟化或至少部份氟化之Ci_c6_ 烧基、CVC6·稀基或CVC6-快基，其可經經基單-或多取代，或 R及R6與X及側鏈之氮原子一起形成4_或6員雜環基環，其 除側鏈之氮原子外可具有其他雜原子及/或可包 含羰基， 1485S6.doc 201103547 γ 代表c5-c8-伸烷基， E 代表C1-C4 -全氟院基或代表經鹵素或-CF3% -至五 取代之苯基。 本申請案係基於以下定義：

Cn-烧基：

Cn-烧基代表含η個碳原子之直鏈或分支鍵飽和單價烴 基。

Cn-伸烷基：

Cn-伸烷基代表含η個碳原子之直鏈或分支鏈飽和二價烴 基。 CV伸烯基： cn-伸烯基代表含η個碳原子及至少一個雙鍵之直鏈或分 支鏈二價烴基。

Cn-伸炔基： cn-伸炔基代表含η個碳原子及至少一個三鍵之直鏈或分 支鏈二價烴基。

Cn-烯基：

Cn-烯基代表含n個碳原子及至少一個雙鍵之直鏈或分支 鏈單價烴基。

Cn-快基： cn-炔基代表含n個礙原子及至少一個三鍵之直鏈或分支 鍵單價煙基。 cn-烷基羰基=cn-烷醯基： cn-烧基羰基代表基團-C(0)-Cn-烧基。 148586.doc 201103547 ° _ 1至6 ’較佳為1至4及特別佳為1至3。 以下基團可以實例方式或較佳方式提及·· 乙醯基及丙醯基。 雜原子： 應瞭解雜原子意指氧、氮或硫原子。 雜芳基 雜芳基係含有至少—個盥 或雙環系統。可存在之 后工斗人/ 雜原子為氮原子、氧原子及/或炉 :子'“價可位於任何芳族碳原 - 雜環基 就本發明之目的而言， 雜％基係經完全或部份氫化之雜 方基（經完全氫化之雜芳A b之雜 基-飽和雜環基），即含有至+ ::同於碳之雜原子或雜基之非一 子為氮原子、一或硫原子二； 4於任何石厌原子上或氮原子上。 貝可 =本發明之單環雜環基環可具有㈣個環原子。 基。 員)之雜…包括(例如)氮雜環丁 具有5個環原子（5員）之

蛛… 雜衣基％包括(例如)。比咯吩A +唑》疋基、吡唑啶基及吡咯啉基。 定基、 具有6個環原子之雜環美 作衣基％包括（例如）哌啶 基、嗎啉基及硫嗎啉基。 A、哌嗪 鹵素 術語齒素包括氟、氣、溴及碘。 148586.doc 201103547 以氟較佳。 在通式⑴中，Hal代表獻或氯，其係附接於 架之Ιΐβ-位置中。 一 較佳地，Hal代表氟原子。 在通_中 溴。 較么地’ R1 ’ Ri R4彼此獨立地代表氫、氯或漠。 特別佳地，Rl代表氩，R2代表氫或氯及R4代表氫、氯或 溴。 最佳地，R1，R2及R3代表氫。 在通式⑴中，R;代表氫或^4_院基或q々院醯基。 丁較佳代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基異丁基或第三丁基或相應的烷醯基（乙醯基、丙醯 基、丁醯基）。 特別佳地’ R3代表氫或甲基或乙醯基。 最佳地’ R3代表氫。 在通式（I)中，R5可代表氫或Ci_C4_烷基、C2_C4烯基或 C2-C4·快基 e R5較佳代表氫或Ci_c3_烷基。 R5特別佳代表氫。 在通式⑴中，R6可代表氫或基團-CH2-R7或C(0)-R7，其 中R代表氯或直鏈或分支鏈非氟化或至少部份氟化之Ci_ C6烷基、CpC：6-烯基或C2_C6_炔基，其可經羥基單-或多取 代，或 148586.doc 201103547 較佳代表氮或-CHyR7，其中R7特定言之代表氫或甲 基或乙基。 R6特別佳代表曱基。 在通式⑴中’ r5&r6或者可與X及側鏈之氮原子一起形 成4至6員雜核基環，其除側鏈之氮原子以外可具有其他 雜原子及/或可包含羰基。…及尺6較佳與側鏈之氮原子一 起升y成5-員雜核基環’其除側鏈之氮原子以外可具有其他 雜原子及/或可包含羰基。 R5及R6特別佳與側鏈之氮原子一起形成π比咯啶環。 在通式⑴中’ R”可代表氫或CVC4-烷基或CVC4-烷醯 基。 在通式⑴中，R17’·可代表視需要經單-或多氟化之Ci_C4_ 院基-、c2-c4-烯基或c2-c4-炔基。 τ> 1 7， 〇及R係分別在17α-位置及17β-位置附接至雌甾三 烯骨架上《特定言之，尺…及尺丨7"係甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基'異丁基及第三丁基。

Rl7另外較佳為氫、乙醯基、丙醯基及丁醯基。 R 另外較佳為乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丨_丁炔 基、2-丁炔基及3-丁炔基，及三氟曱基、五氟乙基、七氟 丙基及九氟丁基。 R17'特別佳代表氫、甲基或乙醯基。 R17’’特別佳代表曱基、乙炔基或三氟曱基。 R17最佳代表氫。 R17最佳代表甲基。 I48586.doc 10 201103547 在通式⑴中，u代表直鏈或分支鏈Ci_Ci3_伸烧基、a cn-伸烯基或CVCn-炔基，或 代表基團A-B，其_ ψ A係附接至雌甾二烯骨架上且係經由附接至雌甾三 稀月术上之亞f基，伸苯基或經由炫基附接至雌留三稀骨 架上之Ci-C3-伸烷基-伸苯基，且 B係直鏈或分支鏈Ci_Cn_㈣基、Μ"•伸烯基或c” Ci3-伸炔基，且 其中A及B亦可經由氧原子相互附接， ϋ特定言之可為直鏈或分支鏈伸烷基。 以亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基伸己 基、伸庚基、伸辛基、伸壬基、伸癸基、伸十一烷基、伸 十二烷基或伸十三烷基較佳。 特別佳地’ U代表_(CH2)p_，其中ρ係2至1〇之整數。 尤其佳地，U係伸丁基、伸戊基、伸己基或伸庚基。 最佳地，U係正伸丁基，即對於式-(CH2)p-之U，p=4。 在通式（I)中，V代表亞曱基或c(〇)基團。 V特定言之代表亞曱基。因此，在一最佳實施例中，基 團U-V可為正伸戊基。 在通式（I)中，X代表鍵烷基。 較佳地，X係鍵或亞甲基。 特別佳地，X係鍵》 在通式⑴中，Y代表C5-C8-伸烷基。 較佳地’ Y係鍵或c5-c7-伸烷基。 148586.doc • 11 - 201103547 特別佳地，Y係正伸戊基或正伸己基。 在通式⑴中’ E代表Ci_C4_全氟烷基或代表經_素或 單至五取代之苯基。 =較佳代表-CF3、-C2F5、-C3F7、_c4F9,代表經齒素及/ 或二氟甲基單-至三取代之苯基。 E特別佳代表-C2F5、_C3F7、以9或代表三a曱基苯 基。 E最佳代表_c2F5。 化合物之較佳子群係由式⑴化合物及其對映異構體及非 對映異構體、其鹽、溶劑化物及溶劑化物之鹽形成，其中 Hal 代表氟，及 R3 R5 R6 R1、R2及R4係彼此獨立地代表氫、氣或溴，及 代表虱、甲基或乙醯基，及 代表氫或Ci-C3-烷基，及 代表氫或-CH2-R7，JL中*产 代表氫或甲基或乙 基，或 與側鏈之氮原子-起形成5員雜環基環，其除側 鏈之氣原子以外可具有其他雜原子及/或可包含 羰基，及

R R U V X 代表氫、甲基或乙醯基，及 代表甲基、乙炔基或三氟甲基，及 代表伸丁基、伸片其 ?戊基伸已基或伸庚基，及 代表亞甲基，及 代表鍵或亞甲基，及 148586.doc •12· 201103547 代表鍵或c5-c7-伸烷基，及 E 代表-C2F5、-C3F7、-C4F9*代表三氟甲基苯基。 化合物之最佳子群係由式⑴化合物及其對映異構體及非 對映異構體、其鹽、溶劑化物及溶劑化物之鹽形成，其中 R, 代表氫，及 r2 代表氫或氣，及 r4 代表氫、氯或溴，及 r3 代表氫，及

Hal R5 R5 及 R6 R17' R17，. U V X 代表氟，及 代表氫及R6代表曱基，或 與側鏈之氮原子一起形成。比各咬環，及 代表氫，及 代表曱基，及 代表正伸丁基，及 代表亞曱基，及 代表鍵，及 γ 代表正伸戊基或正伸己基，及 Ε 代表-c2f5。 根據本發明’亦涵蓋17β-烷基·17α-氧基-雌留三烯之醫 藥上可接受的酸加成鹽及酯。此加成鹽係與無機或有機酸 形成之相應鹽。適宜的加成鹽特定言之為鹽酸鹽、氫溴酸 鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽及曱磺酸鹽。 若R3及R17’為氫，即存在3，17α_二醇，則亦可形成此等羥基 化合物之酯。此等酯較佳係與無機酸形成，適宜的酸係與 148586.doc 13- 201103547 加成鹽調配物所使用的酸相同’即特定言之為醋酸，但亦 可係更高級羧酸，諸如（例如）丙酸、丁酸、異丁酸、戊 酸、異戊酸或特戊酸。 新穎的17(3-烷基-17α-氧基·雌留三烯具有複數個對掌性 中心。因此，在各情況下，存在各化合物之複數個立體異 構體形式。式I化合物可以互變異構體、立體異構體或幾 何異構體形式存在。此外，本發明亦涵蓋所有可能的異構 體，諸如Ε及Ζ異構體，S及R對映異構體 '非對映異構 體、外消旋體及其混合物（包含互變異構體化合物所有 此等異構體化合物（即使並未清楚地表述）形成本發明標的 物之部份。此異構體混合物可藉由習知方法（諸如結曰 法、層析法或鹽形成法）分離成對映異構體或£/2異構體。 尤其適用於本發明之目的之化合物係具有通式丨之雖留 三烯，即 -11卜氟_17卜曱基-7-[5_[曱基（8,8,9,9,9-五氟壬基）胺基] 戊基]雌留-1,3，5( 10)-三烯-3,17α-二醇 -Ηβ·氟-17β-曱基-7-[5-[(2R)-2-(7,7,8,8,8-五氟辛基）_卜 °比咯啶基]戊基]雌甾-1，3,5(10)-三烯-3，17〇1-二醇 -nP_ 氟 _17P-曱基-7-[5-[(2R)-2-(6,6,7,7,7-五氟庚基 吼咯啶基]戊基]雌错-1，3,5(10)-三烯-3，17α-二醇 -4-氯— UP-氟-17Ρ-甲基-7-[5-[曱基（8,8,9,9,9_五氟壬基）胺 基]戊基]雌甾-1，3,5(10)-三烯-3，17α-二醇 -4-溴-11β-氟-17β-甲基_7_[5-[曱基（8,8,9,9,9_五氟壬基）胺 基]戊基]雌甾-1，3,5(10)·三烯-3，17α_二醇 148586.doc • 14 - 201103547 -4-溴-11β-氟-17β-曱基-7-[5-[(2R)-2-(7,7,8,8,8-五氟辛 基）-1-吡咯啶基]戊基]雌留_1，3,5(1〇)_三烯_3，17α-二醇 -4_ 氣-11β_ 氟-17β-曱基-7-[5-[(2R)-2-(7,7,8,8,8-五氟辛 基）-1-吡咯啶基]戊基]雌留三烯_3，17α二醇 _ 4_ 溴-UP·氟 _17β-曱基 _7-[5-[(2R)-2-(6,6,7,7,7-五氟庚 基）-1-0比略。定基]戊基]雌崔,3,5(ι〇)_三稀_3，ΐ7α-二醇 -4_ 氯-Ηβ-氟·17β-甲基-7-[5-[(211)-2-(6,6,7,7,7-五氟庚 基）-1-吡咯啶基]戊基]雌留·三烯_3，17α_二醇 -2,4-二氣-11β-氟-17β-曱基-7-[5-[(2R)-2-(7,7,8,8,8-五氟 辛基）-1-吡咯啶基]戊基]雌留“，^…卜三烯-^了心二醇 根據本發明之17β-院基-17α-氧基-雌甾三稀與已知化合 物之不同之處亦在於齒原子係附接於丨丨β —位置且烷基係附 接於17β-位置。 相較於在17β-位置未經取代之3，ΐ7α-二羥基-雌留三稀而 言，本發明之17β-烷基·17α-氧基-雌留三烯實質上不形成 代謝物。代謝物亦可具有生物活性。已發現由17α位置上 附接之羥基之氧化（其產生i 7 _側氧基衍生物）所形成的雌留 二烯衍生物具有極強的生物活性。 可藉由利用烷基（特定言之為Cl_C4_烷基）封端17p_位置 來預防此氧化反應’其亦抑制代謝種類。用作活性化合物 之根據本發明之雌留三烯因此具有非種類依賴性效力及活 性。因此’此等化合物之優勢在於活性化合物之全部效力 係在單一化合物中實現。 因此，在開發藥物中存在優勢’因為由於缺乏形成生物 I48586.doc 15 201103547 活性代謝物’其易於將效力歸因於某些結構原王里由此可 更有目標地研究活性化合物。 π 此外，根據本發明^17Pn17a_氧基_雌留三烯可幾 乎100%抑制雌留二醇之作用。因此，其係抗雌激素。 為檢測根據本發明化合物之效力，用新生大鼠進行活體 内測試。4此’利用經口投與（p。）該藥物來檢測子宮生 長（測試抗雌激素作用）。 此方法之原理係研究在投與雌激素的同時投與具有抗雌 激素作用之化合物之作用。在齧齒動物中，投與雌激素會 造成子宮重量增加（由於增殖及水滯留）。可藉由同時投與 具有抗雌激素作用之化合物以劑量相關性方式抑制峰' 長。 對於此測試，在試驗開始時仔細檢查具有35-45 g體重的 新生雌鼠。每一劑量測試五至六隻動物。對於經口投藥而 言，將該物質溶於一份乙醇（E)中並用九份花生油（p⑺補 滿。為適應環境，在開始處理的前一天將由母鼠產下的年 幼大鼠分配至籠中並立即餵食。隨後每日結合〇 5肫雌留 二醇苯曱酸酯（EB)處理該等動物一次，並持續三天。eb__ 直經皮下（s.c.)投與，而測試物質係在最後一次投藥之μ小 時後；口技與，將该專動物稱重並殺死，並切除子宮。測 定所製備的子宮之水分重量（較少含量卜進行以下對照研 究·對於陰性對照而言，每個動物每天投與〇 2 ^ Ε/ρ〇混 合物。對於陽性對照研究而言’每隻動物每天投與〇 $阳 ΕΒ/0· 1 ml 〇 148586.doc •16· 201103547 對於各組而言，在Dunnett測試中測定相對器官重量 (mg/HH) g體重）之均值與標準偏差（x±sd)及與對照組（eb) 之差異顯著陡（p<〇.〇5) 〇使用叶算程式測定相對於對照 組之抑制率（以％計）。藉由協方差及回歸分析來計算測試 物質之相對效力。 所選化合物之測試結果係顯示於表丨中。表丨顯示同時經 皮下投與0.5 pg EB/0.1 mi及以0 03 mg/kg體重範圍内之量 經口投與具有雌激素作用之化合物之大鼠子宮生長的測試 結果。

仗表1中可知，若經口投與約0 03 mg/kg的劑量，則抗雌 激素作用為50%。 根據本發明之化合物係與未在17β•位置經取代之相岸的 化合物-樣有效或甚至更有效。相較於未在l7M立置經取 代之化合物而言’根據本發明之雌崔三烯亦具有更好的相 容性，以使後者較佳。更佳的相容性特定言之係歸因於實 質上限制代謝物之形成。 此外，根據本發明之化合物之特徵為極高的生物利用 度’且因此可藉由投與根據本發明之化合物在所研究之患 者中達到高Μ濃度。肖已提及之高相容性組合，其因二 148586.doc •17· 201103547 可能實施成功且安全的、冶療，因為可使用根據本發明之化 合物來確定與所研究化合物之有效濃度完全不同的活性化 合物之血清濃度。有效濃度與係在個別適應症中達到所需 效果所需要的最低活性化合物血漿濃度。 根據本發明之通式1之17β-烷基-17α-氧基-雌甾三烯係特 別適用於製備藥物。因此，本發明亦係關於一種醫藥製 八除至〉、一種通式1之17β-院基-17 α-氧基-雌留三晞以 外，亦包括至少一種醫藥上相容的載劑。根據本發明之醫 藥製劑或組合物係以本身已知的方式，使用適於所需投藥 類型之合適劑量之習知固體或液體載劑或稀釋劑以及習知 的醫藥及工業助劑來製備。較佳的製劑係由適用於經口、 經腸或非經腸（例如LP.(腹膜内）、i.v.(靜脈内）、i.m.(肌内） 或經皮）投與之投藥劑型組成。該等投藥劑型為（例如）錠 劑、薄膜錠劑、包衣鍵劑、藥片、膠囊 ' 粉劑、乳膏、軟 膏、洗劑、液體(諸如糖漿)、凝膠、可注射液體(例如用於 i，P.、i.v.、i.m.或經皮注射）等。此外，貯存形式（諸如植入 及& _亦適宜。在此情況下’個別製劑根據其類型 將根據本^明之雌g二埽逐漸或短時間内—次性釋放至體 内。 對於經口投與，可使用膠囊、藥片、錠劑、包衣錠劑及 液體或其'已知的經口投藥劑型作為醫藥製劑。在此情況 下可調配藥物以使活性化合物在在短時間内釋放並傳遞 至個體内，或具有積存作用以實現更持久、緩慢地提供活 吐化。物至個體。除至少_種雌留三烯外，劑量單位可包 148586.doc 201103547 括一或多種醫藥上相容的載 戟μ (例如用於調整藥物流變性 之物吳）、界面活性劑、辦,、交澈丨 接趣如 β，合劑、微膠囊、微粒、顆粒、 稀釋刎、黏合劑（諸如澱粉、 糖、山梨糖醇及明膠）、及填 充劑（諸如矽酸及滑石）、助取 、 q刻、著色劑、香料及其他物 筲0 相應的鍵劑可藉由（例如）使活性化合物與已知賴（心 惰性稀釋劑（諸如右旋糖、才唐、山梨糖醇、甘露醇、聚乙 烯比咯定酮)、朋解劑(諸如玉米澱粉或海藻酸)、黏合劑 (諸如澱粉或明膠)、助滑劑(諸如緩基聚亞甲基、叛甲基纖 /曰素酉曰馱鄰苯一甲酸纖維素或聚醋酸乙烯酯))混合而獲 知。该等錠劑亦可由複數個層組成。 匕可藉由利用常用於包衣錠劑之包衣中之試劑（例 如聚乙稀料咬酮或蟲膠、阿拉伯樹膠（gum ^叫、滑 石、氧化鈦或糖)塗佈類似於錠劑所製造之核心來製造包 «J在此，包衣鍵劑之外殼亦可由複數個層組成，其 中可使用上述用於錠劑之助劑。 包S活性化合物之膠囊可藉由（例如）使活性化合物與惰 性載劑（諸如乳糖或山梨糖醇）混合並封裝於明膠膠囊中而 製得。 亦可將根據本發明之雌留三烯調配成意欲經口投與之溶 液形式，其除活性雌留三烯以外，還包含醫藥上相容的油 及/或醫藥上相容的親脂性界面活性劑及/或醫藥上相容的 親水性界面活性劑及/或醫藥上相容的可與水混溶之溶劑 作為組分。 148586.doc -19- 201103547 為貫現根據本發明活性化合物之更佳的生物利用度，亦 可將該等化合物調配成環糊精chlatrate。為此，使該等化 合物與α_、β-或γ-環糊精或其衍生物反應。 若要使用外部應用之乳膏、軟膏、洗劑及液體，則其等 必須經組成為使得根據本發明之化合物以足夠量提供至個 體。此等投藥劑型包含助劑，例如用於調節藥物流變性之 物質、界面活性劑、防腐劑、增溶劑、稀釋劑、用於增加 根據本發明之雌留三烯對皮膚之滲透性之物質、著色劑、 香料及皮膚保護劑（諸如調理劑及濕潤劑）^連同根據本發 明之化合物，藥物亦可包含其他活性化合物（UUmanns Enzyklopadie der technischen Chemie [Ullmann's Encyclopedia of industrial chemistry]，第 4 卷（1953)，第 1-39 頁；j Pharm. Sci., 52, 918 ff. (1963) ； H. v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete [Auxiliaries for pharmacy and related fields] ； Pharm. Ind., 2, 72 ff (1961) ； Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Dictionary of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields], Cantor AG，Aulendorf/WUrtt., 1971)。 根據本發明之物質亦可用於適宜的溶液中，諸如（例如） 生理鹽水，以作為輸注及注射用溶液。對於非經腸投藥而 言’可將活性化合物溶於或懸浮於生理上相容的稀釋劑 中。特定言之，適宜的稀釋劑為油性溶液，諸如（例如）含 於芝麻油、蓖麻油及棉籽油中之溶液。為增加溶解度可 148586.doc -20、 201103547 添加增溶劑，諸如（例如）苯f酸苄酯或苯〒醇。 為調配可注射㈣’可使用任何液體载劑並將根據本發 明之化合物轉或乳切Μ。此等㈣通常亦包含用於 調節黏度之物質、界面活性劑、防腐劑、增溶劑、稀釋劑 及用於製備等滲浴液之其他添力口劑。亦可連同雌甾三烯投 與其他活性化合物。 根據本發明之W三稀亦可以積存注射液或植入製劑之 形式施用（例如經皮下）。該等製劑可以使得活性化合物可 延遲釋放之方式經調配。為此，可使用已知技術，例如經 由隔膜冷解或操作之積存物。關於惰性材料，植入物亦可 已3 (例如)可生物分解的聚合物或合成聚矽氧，例如聚矽 氧樹膠。對於經皮投藥而言，亦可將雌留三烯併入（例 貼片中。 亦可將根據本發明之物f併人用於穿皮投藥之穿皮 中。 ' :&两穿皮· i產生治療上有效的▲液濃度，亦可依照 有關WO 01/76608中其他抗雌激素之類似描述，將根據本 發月之化合物併人穿皮系統中。此等穿皮系統之特徵在於 2種滲透劑（特定言之為月桂酸與丙二醇）之比率。 康本七明之通式I物質之劑量係由主治醫師決定且尤 其係，據所投與的物質、投與方法、待治療之疾病及該疾 I之嚴重度而定。待投與之化合物之量可在廣泛範圍内改 可涵蓋任何有效量。根據待治療之病症及投藥類型， 、之化S物之量可為0·02~20 mg/kg體重/天，較佳為 148586.doc 201103547 〇·1 1 mg/kg體重/天。在人類中，此相當於卜⑽〇叫的日 劑量。人類較佳的曰劑量為5_5〇mg。此尤其適用於腫瘤 治療。該劑量可以待—次投與的單劑量投與或分為兩次或 更多次曰劑量投與。 通式I化合物係具有極強抗雌激素活性之化合物。 該等化合物適用於治療雌激素依賴性疾病，例如乳癌 (耐他莫昔芬（tamGxifen)乳癌之二線治療；用於替代他莫昔 芬以輔助治療乳癌）、子宮内膜癌、印巢癌、前列腺增 生、無排卵性不孕及黑色素瘤。 通式I化合物可與抗促孕激素（競爭性孕酮拮抗劑）一起用 於治療荷爾蒙依賴性腫瘤（EP 3 1〇 542 A)。 通式I化合物亦可與具有抗增殖作用之其他活性化合物 共同組合。以與芳香酶抑制劑（諸如阿那曲唑（anastr〇z〇ie)、 來曲唑（letrozole)或依西美坦（exemestane))之組合較佳。 可使用通式I化合物之其他適應症為男性脫髮、散漫性 禿頭症 '由化療引起的禿頭症及多毛症（Hye_Sun 〇h and

Robert C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA，93 (1996) 12525-12530)。 此外’通式I化合物可用於製備治療婦科疾病（諸如子宮 内膜異位）之藥劑。 對於婦科疾病而言，根據本發明之化合物亦可與促孕激 素及/或雌激素組合。例如’可使用通式“匕合物作為尤其 描述於EP 346 014 B1中之產物之組分，該等產物包括雌激 素及純抗雖激素且意欲同時、依次或分開用於近停經期或 148586.doc -22- 201103547 停經後婦女之選擇性雌激素治療。 此外，通式I化合物可用於製備用於雄性及雌性生殖力 控制（雄性生殖力控制：DE 195 1086 2.0 A)之醫藥組合物。 【實施方式】 可根據類似於已知製程之方法來製備根據本發明之雌甾 三烯：

17-epi-methylchlorodio! 17-epl-PFE*methyldlol 方案1 方案1顯示可製備根據本發明之化合物之反應流程。

原則上而言，所有列出的化合物皆可自17-側氧基化合 物製得。17-側氧基化合物之製法係以示例性方式闡述於 (例如）WO 99/33855 [CAS: 204138-84-1 (Cl-on, 2b)，CAS: 204138-92-1 (Br-on，lg)，CAS: 204138-93-2(Br-ol)]中。可 類似地製備明確揭示於此文獻中之除該等化合物以外之具 有相同取代模式的其他衍生物。亦可以相同的方法自17α-羥基或17α-烷氧基化合物（「17α-ΟΗ」）製備根據本發明之 雌甾三烯。此等衍生物之製法係同樣闡述於（例如）WO 148586.doc •23· 201103547 99/33855中。此文獻亦以相同的方式揭甲在7α_位置之側鏈 中具有胺基之17α-經基或17α-烧氧基化合物及17_側氧基化 合物之製法。若未闡述起始材料之製法，則起始材料係已 知或市售’或該等化合物係類似於所述製程而合成。某些 前驅物、中間物及產物之製法係以示例方式闡述於下文 中。 為製備根據本發明之物質，使用（例如）以下製程（亦可參 見 ΕΡ 0138 504 Bl ; WO 97/45441 Al ; WO 98/07740 Α1 ; WO 99/33855 Α1)： 在7α-位置上之側鏈可藉由（例如）w〇 98/07740 Α1中所述 之程序而構成。 在以下所述製程步驟中，基團R丨、R2、R3、R4、R5、 116、《^1、1117'、1117’’、1；、¥、乂、丫、丑具有上述定義。 P G代表保護基’例如醚、酯或碳酸酯。以烧基或石夕烧 基醚特別適宜，且以丁基二曱基矽烷基及四氫哌喃基醚較 佳。 LG代表離去基，例如磺酸酯基或_基。以曱苯磺酸酯 基或曱磺酸酯基’及氣、溴或碘基特別適宜。以氣或甲磺 酸S旨基較佳。 R2G代表氫或視需要經單-或多氟化之q-Cr烷基、c2-c3-烯基或c2-c3-炔基。 在視需要進行之製程步驟a)中，通式III之11-鹵-7-鏈-經 取代之3-羥基雌甾-17-酮（WO 99/33855)之3-羥基係藉由與 矽烷基化試劑或二氫哌喃反應而轉化成（例如）通式IV之經 148586.doc -24- 201103547 ㈣㈣或四氫派喃基㈣護之化合物。該反應係在驗 (例如❹）或酸（例如Μ苯續酸d比㈣）的存在下，在室 溫下（0-100。〇於#質子溶劑（例如二氯甲炫）中進行3小時 的時間（1至24小時）。

或者，製程步驟a)係根據（D w Hansen及D piHpauskas J· Org. Chem. (1985) 945*KF Bernady等人】〇rg 以⑽ (1979)1438)進行。 在維蒂希反應（Wittig reacti〇n)中，可在室溫（2〇1〇〇。〇 及鹼（例如丁基鋰）的存在下，於非質子溶劑（例如四氫呋 喃、一甲亞砜或甲苯）中使用（例如）鹵化曱基三苯基鱗，以 8小時的時間（1至24小時）將通式（IV)之經保護或游離的7(χ_ 經取代之雌甾酮衍生物轉化成通式（ν)之17_外亞甲基類固 醇（製程步驟b))。

在步驟c)中，可在室溫（〇_1〇〇χ)下於非質子溶劑（例如 二氣曱烷）中使用（例如）間氣過苯曱酸，在4小時的時間Ο-ΐ 8 小時） 内 將通式 （V) 之 環外烯 烴轉化 成通式 （VI) 之 丨 7_ 螺環 氧化物。此反應之粗產物（VI)不能安定儲存且可不經純化 148586.doc -25- 201103547 而在步驟d)中，在10t：(0-80°C)下於非質子溶劑（例如四氫 °夫喃或曱苯）中使用（例如）氫化鋁鋰以2小時的時間（丨_24小 時）立即轉化成通式（VII)之17β-烷基-雌甾-3，].7α-二醇，其 中位置17上之基團「_ch2-R20」代表基團R”·’。

在步驟e)中，通式（VII)之經保護或游離Ι7β-烷基-雌甾-3,17α-二醇可視需要轉化成通式（VIII)之鹵化雌甾二醇，例 如藉由在室溫（〇-l〇〇°C )下於極性非質子溶劑（例如二甲基 甲酿胺）中以22小時的時間（4-48小時）添加鹵化劑（例如 2,3,4,5,6,6-六氣-2,4-環己二烯-1-酮）。

在步驟f)中，可在利用有機酸（例如草酸）或氟化物（例如 四丁基氟化敍）於室溫（〇_ 1 〇〇 c)下及極性溶劑（例如水或乙 醇）中以12小時的時間（4-48小時）移除3-位置上的任何保護 148586.doc -26- 201103547 基之刖，視需要將通式（VIII)之經保護或游離的鹵化雌甾 二醇轉化成通式（IX)之雌留二醇衍生物，例如藉由在室溫 (0-100°C)下於極性非質子溶劑（例如吡啶或二甲基甲醯胺） 中，以12小時的時間（4-48小時）添加醯化或醚化劑（例如醯 基酸酐、醯基函或烷基鹵）。 R ir

0

在步驟g)中，可在室溫下（20_100t:)於極性.非質子溶劑 (例如二甲基甲酿胺）中’（若適宜）在無機驗（例如碳酸鋼）及 碘化物鹽（例如碘化鈉）的存在下，利用通式（xv)之胺結構 單元以8小時的時間（4-48小時）將通式（Ιχ)之雌错二醇衍生 物轉化成通式（I)之胺。 R，

通式（XV)之胺結構單元之—般製法：

Y r\ 一* Ε N—-χ 蛾化作用： 148586.doc ·27· (XV) 201103547 hctt、e (X) Έ (XI) 在步驟h)中’可藉由（例如）在室溫（20-100。〇)下以1小時 時間（0.25-8小時）將通式（χ)醇滴加至三苯基膦與碘之二氣 曱院反應溶液中而將其轉化成通式（χΙ)碘化物。 (XI)

Ph3Pi T： (x«l) 在步驟1)中，可藉由將通式（χι)之碘化物添加至含於非 質子極性溶劑（例如乙腈）中之三苯基膦之懸浮液中，並在 沸點（40-10(TC )下攪拌8小時（2_24小時）而獲得通式（χ⑴維 蒂希（Wittig)鹽。

PG

N—X (XIII)

Ph3pi-_Y

E (XII) j)

PG

N—X V、

E (Xiv) 在步驟j)中，可藉由將通式（xm)醛或酮滴加至含於非質 子溶劑（例如四氫咬喃）巾之通式（χ τ υ維蒂希鹽與驗（例如六 曱基一矽氮烷鈉）之反應溶液中，加熱至室溫（〇 8〇c>c)並在 此溫度下另攪拌小時（〇.5-10小時）而將其在_4(rc( 78 3(rc) 下轉化成通式（XIV)之視需要經保護之烯烴。 R6 R5\ k) R5 R6 —X PG (XIV)

E irx

-Y (XV)

E 在步驟k)中’可在極性溶劑（例如乙醇水溶液）中，在大 148586.doc •28- 201103547 氣壓力（1-20 bar)及氫化觸媒（例如氧化鉑）的存在下，在室 溫（0-80X：)下利用氫氣使通式（XJV)之視需要經保護之稀煙 氫化1小時（0.5-8小時），並（若適宜）例如使用酸（例如鹽酸） 將其去保護成通式（XV)之胺。 通式（X)之醇之製法： H〇r 0 I m>. 、+ 卜日 _- Η〇Λ-ε ~ Η〇，γ、ε (XVI) (XVII) (XVIII) ⑻ 可在（例如）步驟I)中，在碳酸氫鈉及連二硫酸納的存在 下’在-10°C(-30-30°C)下於極性非質子溶劑（例如乙腈）中， 利用通式（XVII)之碘化物將通式（XVI)之炔醇（其中-y，(CH2)2_ 代表-Y-)轉化成通式（XVIII)之乙烯基碘。 在步驟m)中，可在大氣壓（1-20 bar)下，在氫化觸媒（例 如負載於活性炭上之鈀）的存在下，在室溫（〇_8〇»c )下利用 氫氣以1小時的時間（0.5_8小時）將通式（χνιπ)之乙烯基碘 氫化成通式（X)之醇。 Α.根據本發明之化合物之製法 實例1 [5·(11β-氟_3，17α_二羥基_17卜甲基雌留^3,5^0)三烯_7α_ 基）戊基](甲基）(8,8,9,9,9-五氟壬基）胺

1.1 中間物之製法 148586.doc 29· 201103547 1·1·1 3-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-7α-(5-氯戊基）-up_氟 雌甾·1，3,5(10)-三烯-17-酮 在室溫下，將3.81 g咪唑添加至15.7 g 7α-(5-氯戊基）_ 11β-氟-3 -經基-17 β-甲基雌崔-1,3,5(10) -三婦-17 -酉同[WO 99/33855，CAS: 204138-84-1]含於 160 ml二氣曱烷中之之 溶液中’將混合物冷卻至1 〇°C，以每次少許量添加8.44 g 第三丁基二甲基石夕院基氣，並將該混合物在室溫下搜拌3 小時。為完成反應’伴隨冰冷卻添加飽和碳酸氫鈉溶液 (40 ml)及80 ml水’分離各相並將有機相在硫酸鈉上乾燥 及在減壓下濃縮。此獲得21 g粗製的3-(第三丁基二曱基矽 烷氧基）-7ct-(5-氣戊基）-11β-氟雌甾- 三烯_17_酮。 H-NMR: 400 MHz, CDC13, 6 = 7.16 (d, 1H), 6.67 (d(br), 1H), 6.58 (s(br), 1H), 5.58 (d, 1H), 3.51 (t, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.91 (s, 3H)，0.19 (s, 6H)。 1.1.2 3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）7α(5氣戊基）;l ip_ 氟-17-亞甲基雌留-usqo)·三烯 在至 下’將36 ml 丁基鋰溶液（含於己烷中之2 5 μ溶 液）以10刀4里時間添加至含於mi四氫吱鳴中之层 溴化甲基三笨基鐫之溶液中，將該混合物在室溫下攪拌2〇 分鐘且隨後將其加熱至7(rc ,將含於28〇 ml四氫呋喃中之 ιο·ΐ4 g 3-(第三丁基二甲基矽烷氧基氣戊基卜丨^· 氟雌甾1,3,5(1〇)_三烯_17_酮之溶液以8〇分鐘時間逐滴添 加並將該混合物在95。。的浴溫下攪拌2小時。為完成反 應伴隨冰冷卻滴加160 ml水，分離各相，用醋酸乙酯萃 148586.doc 201103547 取水相並用飽和氣化鈉溶液沖洗組合的有機相，在硫酸鈉 上乾燥並在減壓下濃縮。 此獲得27 g第一粗產物。在4(rc下用1〇〇 ml己烷攪拌此 產物、傾析並在減壓下乾燥，且重複進行四次。此獲得 11.6 g純化粗產物3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）7α_(5_氣戊 基）-11β-氟-17-亞甲基雌甾三烯。 H-NMR: 300 MHz, CDC13, δ= 7.18 (d, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.57 (s(br), 1H), 5.57 (d(br), 1H), 4.67 (m, 2H), 3.51 (t, 2H)，0.97 (s，9H)，0.19 (s，6H)。 1·3 3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_7α (5氣戊基ΐβ· 亂-(17R)-螺-[雌留_；ι，3,5⑽_三稀_17,2，環氧乙烧] 在室溫下，將3.05 g間氣過笨曱酸以每次少許量添加至 含於55 m匕氯甲烧中之5.32 g 3_(第三丁基二甲基石夕烧氧 基）-7α-(5-氯戊基）_Up_氟_17•亞曱基雌留三烯之 溶液中，並將該混合物搜拌4小時。為完成反應，添加5〇 ml飽和碳酸氫鈉溶液及5〇 ml的甲基第三丁基醚，分離各 相，用曱基第三丁基ϋ萃取水相並在硫酸鈉上乾燥組合的 有機相並在減壓下濃縮。此獲得5.6 g粗製的3_(第三丁基 一曱基石夕烧氧基）-7α-(5-氯戊基）-lip_K17R)_螺·[雌甾_ 1，3,5(10)-三烯 _17,2，-環氧乙烷]。 H-NMR: 300 MHz, CDC13, 6=7.16 (d} ιΗ), 6.67 (m, 1H), 6.57 (S(br)，1H)，5.57 (d，1H)，3.51 (t，2H)，3 22 (s，ih)， 1.02 (s(br)，3H)，0.98 (s，12H)，0.19 (s，6H)。 1·1·4 3-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_7a(s氯戊基）ιιρ· 148586.doc • 31 · 201103547 氟-17β-曱基雌甾-i，3,5(l〇)·三烯_ΐ7α-醇 在l〇°C下’將含於20 ml四氫呋喃中之5.27 g 3-(第三丁 基二曱基矽烷氧基）-7α·(5-氯戊基）-11β-氟-(17R)-螺-[雌甾__ 1，3,5(10)-三烯-17,2，-環氧乙烷]之第二溶液滴加至2 Μ之氫 化紹經（5.03 ml)溶液中，並將該混合物在室溫下授拌2小 時。為完成反應’添加8 ml丙酮及70 ml檸檬酸溶液，用80 ml醋酸乙酯稀釋該混合物，分離各相，用醋酸乙酯萃取水 相並用氯化納溶液沖洗組合的有機相，在硫酸納上乾燥， 在減壓下濃縮並在矽膠上使用己烷/醋酸乙酯層析。此獲 得2_75 g純3-(第三丁基二曱基矽烷氧基）·7α_(5_氣戊基）_ 1 1β-氟-17β-甲基雌甾-1，3,5(10)-三烯-17α-醇。 H-NMR: 300 MHz, CDC13, δ= 7.17 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.57 (s(br), 1H), 5.52 (d, 1H), 3.51 (t, 2H), 1.26 (d, 3H), 0.98 (s，9H)，0.91 (d，3H)，0.19 (s，6H)。 1.1.5甲基-(8,8,9,9,9-五氟壬基）胺 在-2〇C下’將4.0 g曱胺壓縮至含於i〇 m丨純四氫吱喃中 之2.9 g 8,8,9,9,9-五氟壬基甲苯磺酸鹽[冒〇 99/33 855，第 20頁’ CAS: 228570-38-5]之溶液中，並將該混合物在壓力 容器中於室溫下攪拌過夜。在_2〇。(：下將該壓力容器排氣 並使其升溫至室溫’以使過量的曱胺蒸發。將反應溶液溶 於二氣曱烷中，用水沖洗，於硫酸鎂上乾燥並在減壓下濃 縮。此獲得1.58 g甲基_(8,8,9,9,9-五氟壬基）胺粗產物。 H-NMR: 300 MHz, CDC13, 5 = 2.60 (t, 2H)( 2.47 (s, 3H), 1.94-2.14 (m, 2H), 1.57-1.68 (d, 2H), 1.48-1.56 (m, 2H), 148586.doc 32· 201103547 1.34-1.46 (m, 6H)。 1.2 最終產物之製法 將0.22 g故g义鈉、〇 63 g硬化鈉及us柳,^，9,9·五氟壬 基）曱添加至含於6·29 ml二甲基甲醯胺中之i 3 g 3_(第三 丁基二甲基矽烷氧基”略氣戊基)ηβ氟 -17β-曱基雌 f 1’3’5(10)-三烯·17α_醇之溶液中，並將該混合物在抓 下攪拌5小時。為完成反應，用l〇 ml醋酸乙酯稀釋該混合 物並用水及錢氫鈉溶液沖洗，並在硫酸鎮上乾燥有機 相、過慮並在減壓下漠縮。將此粗產物溶於9 44…乙醇 中，添加〇.73媳化鉀及〇.2ml水並將該混舍物在室溫下攪 拌14小時。隨後在減壓下濃縮該混合物並於矽膠上使用己 烷/醋酸乙酯層析。此獲得577爪匕純卩气丨丨卜氟-^〜-二羥 基-17β-曱基雌甾_1，3,5(1〇)-三烯_7α_基）戊基](曱基〕 (8,8,9,9,9-五氟壬基）胺。 H-NMR: 600 MHz, CDC13, δ= 7.18 (d, 1H), 6.63 (m, lH) 6.52 (s(br)，1H)，5.60 (d，1H)，2.21 (s, 3H)，I.% (s，3h)’ 0.88 (d，3H) ° ， 實例2 lip-氟-17P-甲基 _7„-[5_[(2”_2_(7,7,8,8,8-五氟辛基）_1〇比 咯啶基]戍基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3，17α-二醇

2.1 中間物之製法 148586.doc -33· 201103547 2·1·1 (Η)-2、7,7,8,8,五 IL辛基）"比咯啶

a) 6,6,7,7,7-五氟 _4-碘庚·4_ 稀 _ι_ 醇

F F

I F F 在_12C下’將507 g五氟碘乙烷添加至含於1.5 L乙腈及 1_14 L水中之150 g 4_戊炔醇之溶液中。隨後添加15〇 g 碳酸氫鈉與294 g連二硫酸鈉（純度85%)之混合物，並將該 混合物在-1 0至0°C下攪拌丨小時。藉由tlc檢查該反應且隨 後將反應混合物添加至水中並用醋酸乙酯萃取，並用飽和 氣化鈉溶液沖洗該萃取物並在硫酸鈉上乾燥。在過濾之 後，在旋轉蒸發器上於1 〇〇 mbar下仔細濃縮該萃取物。此 獲得6,6,7,7,7-五氟-4-碘庚-4-烯-1-醇之粗產物（650 g)。 b) 6,6,7,7,7-五氟庚 _1_醇 CAS [344452-11-5]

F F H〇 八

F F 在室溫下’將Π 8 g鈀-1 -碳添加至含於3 l醋酸乙酯及 500 ml三乙胺中之650 g粗製6,6,7,7,7-五氟-4-碘庚-4-烯-1-醇之溶液中’且隨後將該混合物在氫氣氛下於大氣壓下氫 化，並藉由1H-NMR監測反應進程^在過濾及用醋酸乙酯 沖洗觸媒之後’用水、1 %濃度的鹽酸及飽和氣化鈉溶液 沖洗有機相。在用硫酸鈉乾燥並將溶劑仔細濃縮至50 mbar之後’在油泵真空（0.5 mbar)中於65°C下蒸餾殘留 148586.doc •34· 201103547 物，以獲得6,6,7,7,7-五氟庚_1_醇（235吕）。 H-NMR: 400 MHz, CDC13, δ= 3.66 (t, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.40-1.70 (m，7H)。 c) 1，1，1，2,2-五敗-7-埃庚烧

在室溫下’將61.56 g碘伴隨冷卻添加至含於5〇〇 ml:氣 曱烷中之64_25 g三苯基膦之溶液中，並將該混合物攪拌15 分在里。後以1小時的時間，滴加含於6〇 ml二氯曱烧中 之50 g 6,6,7,7,7-五氟庚_1_醇之溶液，並將該混合物再攪 拌小時。將該混合物添加至水中並用二氣甲烷萃取，並用 飽和氣化納溶液沖洗有機相、於硫酸鈉上乾燥、過濾並於 旋轉蒸發器上仔細濃縮。用300 ml己烷消解該殘留物並將 所獲得的己烷相在1〇 mbar下蒸餾，此獲得五氟_ 7-碘庚烷（62.4 g)。 H-NMR: 300 MHz, CDC13, δ= 3.20 (t, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.86 (m，2H)，1.43-1.69 (m，4H)。 d)蛾化（6,6,7,7,7-五氟庚基）三笨基鱗

將313 g 1，1，1，2,2-五氟-7-碘庚烷添加至含於1.26 L乙腈 中之260 g三苯基膦之懸浮液中，並將該混合物在回流下 加熱18小時。將溶劑濃縮，並將產物自第三丁基甲基醚再 148586.doc -35· 201103547 結晶兩次。此獲得呈白色粉末之峨化（6,6,7,7J_五氣庚基） 三苯基鱗（567 g)。 ι H-NMR: 300 MHz, CDC13, δ= 7.66-7.91 (m, 15 H)j 3.76 (m, 2H), 1.50-2.10 (m, 8H)。 e) (8)-2_【(ζ)-7,7,8’8,8·五氟辛-i-烯基〗吡咯啶-u甲酸第 三丁酯

F F 在-40°C下，將738 ml六曱基二矽氮烷鈉（含於四氫呋喃 中之1 Μ溶液）以10分鐘時間添加至含於3 8 L四氫呋喃中之 468.38 g碘化（6,6,7,7,7-五氟庚基;)三苯基磷之溶液中，並 將該混合物在此溫度下靜置2小時。隨後以]5分鐘時間添 加147 g (2S)-2-曱醯基-1-吡咯啶甲酸第三丁酯之85〇⑹溶 液，並將該混合物在-4CTC下攪拌1小時，升溫至室溫並再 攪拌一小時。在添加2.5 L己烷之後，將該混合物濃縮至其 原體積的1 /3 ’添加第三丁基曱基喊並允許所得沉澱物沉 降。隨後將該混合物過濾，用丁基甲基醚沖洗濾餅並將濾 液濃縮至乾。於矽膠上進行快速層析（己烷/醋酸乙酯），獲 得（3)-2-[(2)-7,7,8,8,8-五氟辛-1-浠基]。比洛咬_1_甲酸第三 丁酯（155.7 g)。 H-NMR: 300 MHz, CDC13, δ= 5.33 (m, 2H), 4.47 (br. s, 1 H), 3.37 (m, 2H), 1.41 (s, 9H) » f) (R)-2-(7,7,8,8,8-五氟辛基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 148586.doc •36- 201103547

在室溫下，將6_19 g氧化鉑添加至含於丨4丨曱醇及3〇〇 W水中之61.9 g (S)_2_(7,7,8,8,8_五氟辛小稀基）。比洛咬小 甲酸第三丁醋之溶液中，並將該混合物在大氣壓下氫化直 至已完成氫吸收。在經由硅藻土(Celite)層過濾之後，將濾 液濃縮，溶於醋酸乙酯中，分離出水相並於硫酸鈉上乾燥 有機相並濃縮。經由PTFE過濾器過濾溶液，繼而蒸發至 乾。所得粗產物（R)-2-(7,7,8,8,8-五氟辛基）n比咯啶_丨_曱酸 第三丁酯（59.6 g)可直接用於下一步驟中。 H-NMR: 300 MHz，CDC13，δ= 3.71 (br. s，1H), 3.21-3.43 (m，2H)，1_44 (s, 9H)。

在室溫下’將35 ml鹽酸（37%濃度）添加至含於636 ^ 1，4-二噁烷中之35 g (R)-2_(7,7,8,8,8-五氟辛基）比咯啶 g)(只)-2-(7,7,8,8,8-五氟辛基）《比略唆 甲酸弟二丁 S曰之/谷液中’且隨後將該混合物在5 〇下加熱 1小時。接著將§亥混合物濃縮’添加二氯曱烧，用飽和碳 酸氫鈉溶劑及水沖洗該混合物2次，於硫酸鎂上乾燥及濃 縮，並藉由kugelrohr蒸餾法（沸點：110_125。(：，1 torr)純 化該產物。此獲得（R)2-(7,7,8,8,8-五氟辛基）。比21 g)。 148586.doc •37- 201103547 H-NMR: 400 MHz, CDC13, 6= 3.00 (ddd, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.81 (ddd, 1 H), 2.00 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.52-1.80 (m, 6H)，1.28-1.51 (m，8H)，1.21 (m，1H)。 2.2最終產物之製法 類似於實例1之步驟1.2，1 · 1 g 3-(第三丁基二曱基矽烷 氧基）-7α-(5-氣戊基）-11β-氟-17β-甲基雌甾- l,3,5(10)-三烯-3，l7α-二醇及860mg(R)-2-(7,7,8,8,8-五氟辛基）吡咯啶（作 為胺）在快速層析之後生成11β-氟-17β-曱基-7cx-[5-[(2R)-2-(7,7,8,8,8-五氟辛基）-1-。比咯啶基]戊基]雌甾-1,3,5(10)-三 烯-3，17α-二醇（772 mg)。 H-NMR: 400 MHz, CDC13, δ= 7.19 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.55 (s(br), 1H), 5.60 (d, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.54 (m，1H)，1.26 (s，3H)，0.88 (d，3H)。 實例3 lip-氟-17P-曱基-7a-[5-[(2R)-2-(6,6,7,7,7-五氟庚基）_l-°比 咯啶基】戊基]雌甾-1，3,5(10)-三烯-3，17〇1-二醇

3.1 中間物之製法 3.1.1 (R)-2-(6,6,7,7,7-五氟庚基）吡咯啶

a) 5,5,6,6,6-五氟 _3_碘己 _3_烯-1-醇 148586.doc -38- 201103547

F F

F F 類似於實例2 · 1.1 a)中袖 所迷之方法，使用280 g 3-丁炔-1- 醇及1136 g五氟乙基诚緙 ”令又仔5,5,6,6,6-五氟-3-碘己-3-烯-1- 醇（1205 g)之粗產物，复可古社扣a 』直接用於下一步驟中。 b) 5,5,6,6,6-五氟己-ΐ·薛(y^ir ^ (ZK 6074973, CAS [58556-45- 9])

F F

F F 類似於實例2.1.1 b)中所述之方法，利用3195 g 5,5，M，6_ 五氟_3-埃己-3-稀-1_醇獲得5,5,6，M_五氟己小醇（223 g)。 H-NMR. 300 MHz, CDC13, δ= 3.69 (t, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.54-1.77 (m, 5H)。 c) 1，1，1，2，2-五篆-6-埃己燒

F F

F F 類似於貫例2.1.1 c)中所述之方法，利用223 g 5,5,6,6,6_ 五氟-己-1-醇獲得1，1，1，2,2-五氟碘己烷（223 g)。 H-NMR: 300 MHz, CDC13, δ= 3.20 (t, 2H), 1.85-2.15 (m, 4H)，1.66-1.79 (m, 2H)。 d)碘化（5,5,6,6,6-五氟己基）三苯基鱗

-39- 148586.doc 201103547 t，利用 334 g 五氟己基）三苯基鱗（671 類似於實例2.1.1 d)中所述之方法 五氟-6-埃己烧獲得硬化（5,5,6,6,6_j g)。 H-NMR: 300 MHz, CDC13, δ = δ= 7.65-7.92 (m, 15 Η), 3.88 (m, 2Η), 1.73-2.22 (m, 6Η)。 e) (S)-2-[(Z)-6,6,7,7,7-五氟庚烯基】n比咯啶a-甲酸第 三丁酯

類似於實例2.1.1 e)中所述之方法，利用3 1 8 g蛾化 (5,5,6,6,6-五氟己基）三苯基鱗（671 g)獲得（8)-2-[〇 6，6,7,7,7 -五說庚-1-稀基]β比各η定-1-曱酸第三丁醋（132.7 g)。 H-NMR: 300 MHz, CDC13, δ= 5.29-5.49 (m, 2H), 4.52 (m，1H)，3_44 (m，2H)，2.28 (m，2H)，1·46 (s，9H) ° f)(只）-2-(6,6,7,7,7-五氟庚基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

3.72 (br. s, H-NMR: 300 MHz，CDCh， (m，2H)，1.44 (s，9H)。 3.72 (br. s, 1H), 3.23-3.39 148586.doc -40- 201103547 g) (1〇-2-(6,6,7,7,7-五氟庚基）。比咯啶

類似於實例2.1.1 g)中所述之方法，利用20.5 g (R)-2-(6,6,7,7,7-五氟庚基）吡咯啶-l-甲酸第三丁酯獲得（R)-2-(6,6,7,7,7-五氟庚基）。比咯啶（13 g)。 H-NMR: 400 MHz, CDC13, δ= 4.09(br s, 1H), 3.00 (m, 2H)，1.61-1.94(m，5H)，1.21-1.59 (m, 9H)。 3.2最終產物之製法 類似於實例1之步驟1.2，1.1 g 3-(第三丁基二曱基矽烷 氧基）-7α-(5-氣戊基）-11β-氟-17β-甲基雌甾- l,3,5(10)-三烯-3,17(x-二醇及820mg(R)-2-(7,7,8,8,8-五氟庚基）吡咯啶（作 為胺）在快速層析之後生成11β-氟-17β-曱基-7〇1-[5-[(211)-2-(6,6,7,7,7-五氟庚基）-1-。比咯啶基]戊基]雌留-1,3,5(10)-三 稀-3，17α-二醇（760 mg)。 H-NMR: 400 MHz, CDC13, δ= 7.18 (d, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.53 (s(br), 1H), 5.60 (d, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.54 (m, 1H)，1.26 (s，3H)，0.88 (d，3H)。 實例4 4-氣-lip-氟-17β-曱基_7α-[5-[曱基（8,8,9,9,9-五氟壬基）胺 基]戊基]-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3，17α-二醇

148586.doc -41 - 201103547 4·1中間物之製法 411 3_(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-氯-7α-(5-氯戊基）- 11β-氟-17P-曱基雌留-i，3,5(10)-三烯-17α-醇

在氮氣氛下，將505 mg 2,3,4,5,6,6-六氣-2,4-環己二烯-l-酮添加至含於9ml二甲基曱醯胺中之732mg3-(第三丁 基二曱基矽烷氧基）-7α-(5-氣戊基）-11β-氟-17β-曱基雌甾-1，3,5(1〇)-三稀_ΐ7α-醇之溶液中，並將該混合物在室溫下 撥拌22小時。繼而另外添加126 mg 2，3,4,5,6,6-六氣-2，4-環 己二烯-1·酮，並在7小時之後添加最後一份126 mg該物 質。將反應混合物另外攪拌56小時且隨後濃縮，並將粗產 物在矽膠上重複層析（己烷/醋酸乙酯此獲得444 mg 3-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-4-氣-7α-(5-氯戊基）-1 1β-氟-17β-曱基雌留-1，3,5(1〇)-三烯-17α-醇。 H-NMR: 400 MHz, CDC13, δ= 7.12 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 5-59 (d, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.06 (d, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.03 (s，9H)，0.87 (d，3H)，0.23 (s，3H), 0.22 (s, 3H)。 4.2最終產物之製法 類似於實例1之步驟丨.2，428 mg 3-(第三丁基二甲基矽 烧氧基）-4-氯_7α-(5-氣戊基）-11β-氟_ΐ7β-甲基雌甾-^3,5(10)-三烯 _17α_ 醇及 284 mg (8,8,9,9,9·五氟壬基）甲胺 148586.doc -42· 201103547 (作為胺）在快速層析之後生成4-氣-11β-氟-17β-甲基_7α_[5_ [甲基（8,8,9,9,9-五氟壬基）胺基]戊基]雌错-1，3,5(10)-三歸_ 3，17α-二醇（176 mg)。 H-NMR: 400 MHz, CDC13, δ= 7.20 (d, IH), 6.89 (m, 1¾) 5.59 (d, 1H), 3.00 (d3 1H), 2.18 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 〇.8? (d，3H)。 實例5 4-溴-lip-氟-l7p_曱基_7α_[5_[曱基（8,8,9,9,9_五氟壬基）胺 基]戊基】雌甾-1，3,5(10)-三烯-3，17<*-二醇

5.1中間物之製法 5·1·1 7α-(5-氯戊基hup·氟·17ρ·甲基雌甾 烯-3，17α-二醇

將2.13 g氟化鉀及0.55 ml水連續添加至含於27 ml乙醇中 之3.2 g 3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_7α_(5_氯戊基）_llp_ 氟_17β-曱基雌H，3,5(1〇)_三烯_17α_醇之溶液中，並將該 混合物在室溫下攪拌1 8小時。將溶劑濃縮，且隨後將殘留 物溶於醋酸乙酯中並用水及氯化鈉溶液沖洗2次。過濾有 1485S6.doc -43- 201103547 機相並於旋轉蒸發器上移除溶劑，且然後於矽膠上進行快 速層析（己烷/醋酸乙酯），此獲得7α_(5_氣戊基）_u卜氟_ 17β-甲基雌甾-1，3,5(1〇)-三烯·3，17α_二醇（2 74 g)。 H-NMR·· 400 MHz，CDC13, δ= 7.20 (d，1H)，6.67 (m，1H)， 6.57 (s (br.)5 1H), 5.60 (d, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.51 (t, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.54 (dd, 1H), 0.88 (d, 3H) 〇 5.1.2 4-溴-7a-(5-氣戊基氟·17?_甲基雌甾 Lww)-三烯-3，17α-二醇

Br

HO 在〇°C下，將含於167 ml氣仿中之L17 g N-溴琥珀醯亞 胺之溶液添加至含於278 ml氣仿中之2.5 g 7α-(5·氯戊基）_ 110-氟_170-甲基雌甾-1，3,5(1〇)-三烯_3，17〇1..二醇之溶液 中，且隨後將該混合物在此溫度下攪拌3〇分鐘。然後將該 混合物緩慢加熱至室溫並另外攪拌3〇分鐘。將該反應混合 物濃縮’並將殘留物溶於醋酸乙酯中，用水沖洗2次，於 硫酸鎂上乾燥’過濾並再次濃縮至乾。於矽膠上進行快速 層析（己院/醋酸乙酯），獲得4-溴_7α-(5-氣戊基）_πβ_氟_ 170-甲基雌甾-1，3,5(1〇)-三烯-3，17〇1-二醇（1.86§)。 H-NMR: 400 MHz, CDC13j δ= 7.25 (dj 1H), 6.91 (m5 1H), 5.60 (d, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.52 (t, 2H), 2.95 (d, 1H), 1.26 (s，3H)，0.87 (d，3H)。 5.2最終產物之製法 148586.doc -44 - 201103547 在室溫下’將77.1 mg碳酸納、218.1 mg埃化納及270 mg (8，8,9,9,9 -五鼠壬基）甲胺添加至含於2.18 ml二甲基曱酿胺 中之355 mg 4-溴-7α-(5-氣戊基）-1 ΐβ·氟_ΐ7β-曱基雌甾· 1,3,5(10)-三烯-3,17α-二醇之溶液中。然後在85〇c檀拌該混 合物5小時。在移除溶劑之後，將殘留物溶於醋酸乙酯中 並用水及半飽和碳酸氫鈉溶液沖洗該溶液、用硫酸鎂乾燥 並過濾、’且於旋轉蒸發器上移除溶劑。於石夕膠上進行快速 層析（胺相；己烷/醋酸乙酯），獲得4-溴-11β-敗·17β_曱基_ 7α-[5-[甲基（8,8,9,9,9-五氟壬基）胺基]戊基]雌甾4,3,5(10)-三烯-3,17α-二醇（228 mg) ’其係自二乙基醚中再結晶。 H-NMR: 400 MHz, CDC13, δ= 7.24 (d, 1H), 6.90 (d, 1H) 5.59 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.87 (d，3H)。 實例6 4->臭-11择-氟-17於-甲基_7(*-[5_[(2尺)-2-(7,7,8,8,8-五氟辛基）_ 1·吡咯啶基]戊基】雌甾-1，3,5(10)-三烯-3，17α_二醇

類似於實例5之步驟5.2，223 mg 4-溴-7α-(5-氯戍基）_ 氟-17β-甲基雌留-1，3,5(10)-三烯-3，17α_二醇及 187 mg (R)-2-(7,7,8,8,8-五氟辛基）吡咯啶（作為胺）（化合物2丨丨）在 快速層析（胺相；己烷/醋酸乙酯）之後生成4_演_丨丨β_說 Πβ-曱基8,8,8-五氟辛基）_丨_吡咯咬基] 148586.doc -45- 201103547 戊基]雌甾-1，3,5(10)-三烯-3，17α-二醇（250 mg)。 H-NMR: 400 MHz，CDC13, δ=7.24 (d，1H)，6.90 (d, 1H) 5.60 (d, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.96 (d, 1 H), 1.26 (s, 3H), 0.86 (d，3H)。 實例7 4-氣-lip-氟-17β-甲基-7〇1-[5-[(21^)-2-(7,7,8,8,8-五氟辛基）_ 1·吡咯啶基】戊基]雌甾-1，3,5(10)-三烯-3，17α-二醇

7·1中間物之製法 7.1.1 4-氣-7α-(5-氣戊基）-lip-氟·17ρ_ 曱基雌甾 usqo). 三稀-3,17 α-二醇

在室溫下，將164 mg氟化鉀及42 μ1水連續添加至含於8 ml乙醇中之262 mg 3_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_4_氣 (5_氣戊基）-UP-氟-Ηβ-曱基雌留-1，3,5(10)-三烯_17α_醇之 洛液中，並將該混合物在室溫下攪拌24小時。將溶劑濃 縮，並將殘留物溶於醋酸乙酯中並用水沖洗。在過濾有機 相並於旋轉蒸發器上移除溶劑之後，繼而於矽膠上進行快 速層析（己烷/醋酸乙酯），獲得4_氯_7〇1_(5_氯戊基）_ηβ氟_ 17β-曱基雌甾 _1，3 5(1〇)·三烯_317α 二醇（94 mg)。 148586.doc •46· 201103547 H-NMR: 400 MHz，CDC13, δ= 7.21 (d，1H)，6-90 (d，1H)， 5.60 (d，1H)，5.55 (s (br.)，1H)，3.52 (t，2H)，2.98 (d，1H)， 1.26 (s，3H), 0.87 (d，3H)。 7.2最終產物之製法 類似於實例5之步驟5.2 ’ 206 mg 4-氣-7α-(5·氣戊基）_ 11β-氟-17β-曱基雌甾 _1，3,5(1〇)_三烯 _3，17α-二醇及 209 mg (R)-2_(7,7,8,8,8-五氟辛基）吡咯啶（作為胺）（化合物2丨丨）在 重複快速層析（矽膠之後為胺相；己烷/醋酸乙酯）之後生成 4_氯-11β-氟-1邛_ 甲基-7a-[5-[(2R)_2_(7,7,8,8,8_五氟辛基）_ 1-。比咯啶基]戊基]雌崔-1，3,5(10)_三烯_3,17a_二醇（165 mg)。 H-NMR: 400 MHz, CDC13, δ= 7.20 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.99 (d, 1H), 1.26 (s, 3H)} 0.876 (s (br·), 3H)。 實例8 4_ 溴-lip-氟-17p-曱基-7a-[5-[(2R)-2-(6,6,7,7,7-五氟庚基）- 1-吡咯啶基]戊基]雌甾_l，3,5(1〇)_三烯·3，17α_二醇

11β-氟-17β-甲基雌留-1，3,5(ι〇)·三烯_3，17α_二醇及 178 mg (R)-2-(7,7,8,8,8-五氟庚基”比咯啶（作為胺）在快速層析（矽 膠：己烷/醋酸乙酯）之後生成肛溴一丨^氟^邛-曱基-^^% 148586.doc •47· 201103547 [(2R)-2-(6,6,7,7,7-五氟庚基）-1- 0比咯啶基]戊基]雌甾-1，3,5(10)-三烯-3，17α-二醇（287 mg)。 H-NMR: 400 MHz, CDC13, δ= 7.24 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.60 (d，1H)，3.12 (m，1H)，2.96 (d，1H)，1.26 (s，3H)，0.86 (d，3H)。 實例9 4-氯-lip-氟-17p-甲基-7(*-【5-[(21〇-2-(6,6,7,7,7_五氟庚基）_ 1-吡咯啶基〗戊基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3，17α-二醇

9.1中間物之製法 9.1.1 4-氣-7α-(5-氯戊基）-11β-氟-17Ρ-曱基雌甾 _1，3,5(1〇) 三稀-3,17α-二醇

除根據實例7之步驟7.1 · 1之程序以外，可藉由在氮氣氛 下將239 mg 2,3,4,5,6,6-六氣-2,4-環己二烯-1_酮添加至含 於6 ml二甲基甲醯胺中之325 mg (5_氣戊基）_u卜氟_17β曱 基雌甾-1，3,5(1〇)-三烯_3，17α-二醇之溶液中並在室溫下攪 拌24小時來製備4_氯_7α_(5_氣戊基）_η卜氟· 17ρ_甲基雌留_ 1，3,5(10)-三烯_3，ΐ7α-二醇。隨後另外添加12 mg的 2,3,4,5,6,6-六氣-2,4-環己二烯-1-酮。在另外攪拌56小時之 I48586.doc -48- 201103547 後，將反應混合物添加至水中並用醋酸乙酯萃取。在乾燥 及濃縮有機相之後，繼而於矽膠上進行快速層析（己烧/醋 酸乙酯），獲得4-氯-7α-(5-氯戊基）-11β-氟_ΐ7β-甲基雌留_ 1，3,5(1〇)-三烯 _3，17α-二醇（240 mg)。 H-NMR: 400 MHz，CDC13，如 7.1 _ 1 中所述。 9·2最終產物之製法 類似於實例5之步驟5.2，24〇 mg 4_氯_7α-(5-氣戊基）- 110-氟-1%-曱基雌甾-1，3,5(1〇)-三浠-3，17〇1-二醇及 238 111§ (R)-2-(7,7,8,8,8-五氟庚基）吡咯啶（作為胺）在重複進行快速 層析（矽膠之後為胺相；己烷/醋酸乙酯）後生成4-氣-11β-氟-17β-曱基-7a-[5-[(2R)-2-(6,6,7,7,7-五氟庚基）-1-。比咯啶 基]戊基]雌甾-1，3,5( 10)-三烯-3,17a-二醇（205 mg)。 H-NMR: 400 MHz, CDC13, δ= 7.20 (d, 1H), 6.89 (d，1H), 5.60 (d, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.99 (d, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.87 (d，3H) 〇 實例10 2,4_ 二氯-IIP-氟-17β-曱基-7a_[5-[(2R)-2-(7,7,8,8,8-五氟辛 基）-1-吡咯啶基]戍基】雌留-^5(10)-三烯-3，17a-二醇

10.1中間物之製法 1〇·1·1 7a_(5-氯戊基）-2,4-二氣-lip-氟-17P-甲基雌甾-1，3，5 (1 〇 ) ·二稀-3，17 a -二醇 148586.doc •49- 201103547

除所需的純目標結構以外，實例4之步驟4.4 1中所述的 氣化作用在快速層析之後亦獲得少量的3 -(第三丁基二甲基 石夕烧氧基）-4-氣-7α-(5-氣戊基）-11β-氟-17β-曱基雌甾_ 1，3’5(10)-三烯_17〇1_醇與3_(第三丁基二甲基矽烷氧基）_7〇1_ (5-氣戊基）-2,4-二氣·ιΐβ_氟·17β-甲基雌留-1，3,5(10)-三烯_ 17α-醇之混合物，其係根據實例711中所述之方法進行去 石夕烧基化。於矽膠上進行快速層析（己烷/醋酸乙酯），獲得 7α-(5-氣戊基）_2,4-二氣 _110_氟_170_ 曱基雌甾-13,500)-5 « 烯-3，17α-二醇（76 mg)。 H-NMR: 400 MHz, CDC135 δ= 7.28 (s, 1H), 5,82 (s (br.) 1H), 5.53 (d, 1H), 3.51 (t, 2H), 2.97 (d, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.86 (s，3H) 〇 i〇·2最終產物之製法 類似於實例5之步驟5.2，76 mg 7α-(5-氣戊基）-2,4-二氣-110-敗-170-曱基雌甾-1，3,5(1〇卜三稀_3，17〇1_二醇及65111§ (R)-2-(7,7,8,8,8-五氟辛基）吡咯啶（作為胺）（化合物2丨丨）在 快速層析（石夕膠；己烷/醋酸乙酯）、製備型HPLC及使用碳 酸氫鈉溶液移除微量曱酸之後獲得2,4_二氯_Up氟_17卜曱 基-7a-[5-[(2R)-2-(7,7,8,8,8-五氟辛基）-1-吼咯啶基]戊基]雌 甾-1，3,5(10)-三烯 _3，17a_二醇（16 mg)。 H-NMR: 400 MHz, CDC13, δ= 7.27 (s, 1H), 5.54 (d, 1H), 148586.doc •50- 201103547 3.13 (m，1H)，2.98 (d，1H)，1.26 (s，3H)，0.86 (d，3H)。 Β·對照l7〇i-烷基化合物之製法 Cl: 11β-氟-17α-甲基-7α-[5-[甲基（8,8,9,9,9-五氟壬基）胺基]戊 基】雌甾-1,3,5(10)-三烯-3，17β-二醇 CAS [536975-64-1] ΟΗ

將12.75 g曱基-(8,8,9,9,9-五氟壬基）胺及5.47 g碳酸鈉添 加至含於200 ml純二曱基曱醛中之19,5 g 7α-(5-溴戊基）· 11β-氟-17α-曱基雌留-l，3,5(10)-三烯-3，17β-二醇（w〇 2003/045972，第27頁，2.2a)之溶液中。將該混合物在 8〇°C下攪拌5·5小時。在移除溶劑之後，將殘留物溶於醋 酸乙酯中’用水及半飽和碳酸氫納溶液沖洗該混合物，用 硫酸鎂乾燥並過滤，並於旋轉蒸發器上移除溶劑。於梦膠 上進行快速層析（胺相；己烷/醋酸乙酯），獲得丨丨卜氟-丨了^ 曱基-7α-[5-[曱基（8,8,9,9,9-五氟壬基）胺基]戊基；|雌留_ 1，3,5(1〇)_三浠_3，17β-二醇（14.5 g)’其係自二乙基醚中再 結晶； H-NMR： 300 MHz, CDC13, δ=7.16 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6-54 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.40-2.34 (m，4H)，2.25 (s，3H)，1.06 (d，3H)。 C2: lip-氟-17a-曱基-7a-[5-[(2R)-2-(7,7,8,8,8-五氟辛基）小0比 148586.doc •51 · 201103547 咯啶基]戊基]雌甾_1，3,5(1〇)_三烯_3，17β·二醇

將3.0 g (2R)-2-(7,7,8,8,8-五氟辛基）吼咯啶、2.〇丨g碳酸 鈉及2.53 g碘化鈉添加至含於45 mi純二曱基甲醯胺中之 3.45 g 7α-(5-氣戊基甲基雌甾- 烯-3，17β-二醇之溶液中。隨後將該混合物在1〇〇<>c下攪拌$ 小時。在移除溶劑之後，將殘留物溶於醋酸乙酯中，用水 及半飽和碳酸氫鈉溶液沖洗該混合物，用硫酸鈉乾燥並過 滤並於旋轉蒸發器上移除溶劑。於妙膠上進行快速層析 (胺相；己烷/醋酸乙酯獲得i !卜氟_17α_曱基_7α-[5-[甲 基（8,8,9,9,9-五氟壬基）胺基]戊基]雌甾_1，3,5(1〇)-二稀- 3，1 7β-一醇（4 ·5 g)，其係自二乙基鍵再結晶。 H-NMR: 600 MHz，CDC13, δ= 7.17 (d, 1H)，6.66 (d，1H), 6.56 (d，1H)，5.56 (d，1H)，2.89 (d，1H), 2.71 (d, lH)，l〇6 (d，3H)。 C3:

lip-氟-17a-甲基 _7〇1_[5_[(2]^_2_(6,6,7,7,7_五氟庚基）-1-吡 咯啶基]戊基]雌甾三烯_3，17p二醇 0H

148586.doc -52· 201103547 將11.83 g (2艮)2-(6,6,7,7,7-五氟庚基）吡咯啶、2 6§碳酸 鈉及7.33 g碘化鈉添加至含於50 ml純二曱基曱醯胺中之w g 7α-(5 -氣戊基）-ΐ ΐβ_氟_ι7α_甲基雌甾_13,5(1〇)_三稀 3，17β-二醇之溶液中。隨後將該混合物在8〇〇c下攪拌a小 時。在移除溶劑之後’將殘留物溶於醋酸乙酯中，用水及 半飽和碳酸氫鈉溶液沖洗該混合物，用硫酸鈉乾燥並濾 出，並於旋轉蒸發器上移除溶劑。於矽膠上進行快速層析 (胺相；己烷/醋酸乙酯），獲得110_氟_17〇1•曱基_7α_[5_[曱 基（7,7,8,8,8-五氟壬基）胺基]戊基]雌甾_1，3,5(1o)_三烯· 3，17β-二醇（9.84g)’其係自二乙基醚再結晶。 H-NMR: 600 MHz, CDC13, δ= 7.15 (d, 1H), 6.61 (d, 1H) 6.51 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), l.〇5 (d，3H)。 C. 定性分析 c.l 定性分析試驗之描述 C.1.1代謝安定性：

測5式物質之代謝安定性係藉由以〇 · 3 μΜ之濃度在具有人 類肝臟微粒體（將蛋白質含量調節為0.5 mg/mi)之懸浮液中 培養而測疋。培養體積為3_〇3 ml’其中首先注入含於pH 為7.4的磷酸鹽緩衝液（磷酸鈉緩衝液，1〇〇1111^(]^112?〇0 H20+Na2HP04χ2H20))中之2.4ml微粒體懸浮液，其係藉由 添加0.6 ml輔因子混合物（由12 mg NADP、3 IU葡萄糖6-磷酸鹽脫氫酶、14.6 mg葡萄糖6-磷酸鹽及含於pH 7,4之碟 酸鹽缓衝液中之4.9 mg MgCl2纟旦成）活化。藉由添加30 pL 148586.doc •53· 201103547 測試物質原液開始此分析’其中該原液之組成係使得溶劑 濃度在培養期間為DMSO<0.2%及甲醇<1%。在37°C的培養 溫度下進行60分鐘的培養，在此期間微粒體係藉由連續攪 拌（在 3〇0 rpm下之 Tec Control Shaker RS 485)保持在均質 懸浮液中。在6個不同的時間點（2、8、16、30、45及60分 4里）’在各情況下移出2 5 0 μΐ等分試樣並立即添加至相同體 積的冰冷甲醇中並封蓋。將樣品在_2〇〇c下冷凍過夜且隨 後在3〇00 rpm下離心15分鐘，之後移出1〇〇 μ1的澄清上清 液以測定濃度。使用Agilent 1200 HPLC系統結合LCMS/MS檢 測進行分析》 利用濃度隨著時間的減少測定上述微粒體培養混合物中 測試物質的半衰期，其進一步用於計算「固有清除率」 (代謝清除測試物質之最大肝臟微粒體速度）^此「固有清 除率」本身可與不同的生理學參數一起用於評估人類之最 大代謝清除率，其中以上所提及之原理僅能代表階段i代 謝反應（一般而言為Zytochrom P450酶或黃素單加氧酶之氧 化還原反應，及酯酶及醯胺酶之水解反應）。生理學參數 為.人類肝臟血流量：1.3 l/kg/h;比肝重（每kg體重）：21 g/kg ;微粒體蛋白質含量：40 mg/gR。此外，假定⑴測試 物質在人類中的再吸收率為100%，及（Η)可以初次通過方 式計算所評估的代謝清除率，評估最大口服生物利用度 (Fmax) 〇 公式及簡述：表觀固有CL[以ml/(min*mg蛋白質）計]: 表示培養混合物中測試物質之清除常數kel(以爪丨心丨計）除 148586.doc -54 - 201103547 以微粒體蛋白質含量（40 mg/ml)。固有CL[以l(h*kg)計]: 肝臟（微粒體）代謝清除測試物質之最大能力，除非肝臟血 流量係限制因素（kel*肝重量）/培養物中的肝比例（微粒體含 量）°均勻攪拌的血CL[以l/(h*kg)計]:評估的血液清除率 (經由階段1代謝）··（QH*固有CL)/(QH+固有CL)。：Fmax [以 °/°計]:測試物質在經口投與之後的最大生物利用度：（1_ 均勻攪拌的血CL/QH)*100。 C. 1.2生物利用度 在具有至少5 kg及至多12 kg體重的雌性蘇醒犬中測定測 試物質之胃内生物利用度。為此’對於靜脈内15分鐘輸注 及灌胃投藥而言’皆將測試物質以溶解形式與相容量之相 容增溶劑（諸如PEG400及/或乙醇）一起投與。 靜脈内投藥： 以0.2-1 mg/kg的低劑量，以15分鐘的時間輸注測試物 質。在5分鐘、1 〇分鐘、1 5分鐘（例如在輸注即將結束前）、 20分鐘、30分鐘 ' 45分鐘、1 h、2 h' 4 h、6 h、8 h、24 h的時間點（基於輸注開始時）’抽取約丨_丨5 m丨的血液樣 品。將血液樣品不搖晃地儲存於鋰/肝素管（來自Sarstedt之 Monovettes®)中並在3000 rpm下離心15分鐘。自上清液（血 襞水）移出100 μΐ專分試樣並藉由添加4〇〇 μΐ的冷ACN而沉 殿。將沉澱的樣品在-20°C下冷束過夜且隨後在3〇〇〇 rpm 下離心1 5分鐘，之後移出15 〇 μΐ澄清上清液以測定濃度。 使用Agilent 1200 HPLC系統結合LCMS/MS檢測進行分 析。PK參數之計算（經由ρκ計算軟體，例如winN〇nLin®): 148586.doc -55- 201103547 血漿CL :測試物質之總企漿清除率（以L/kg/h計）；血液 CL :測試物質之總血液清除率（以L/kg/h計），其中（血液 CL=血漿CL*Cp/Cb) ; Vss :安定狀態下表觀分佈容積（以 L/kg計）；T1/2 :在指定間隔時間内之半衰期（此處為終點 T1/2，以h計）；AUCnorm :自〇時間點推算至無窮大之血 衆濃度時間曲線下方之面積除以劑量（以kg*L/h計）. AUC(0-tn)norm :自0時間點至存在可測量的血漿濃度之最 終時間點之血漿濃度曲線下方的積分面積除以劑量（以 kg*L/h計）；Cmax :血漿中測試物質之最大濃度（以^g/L 計）；CmaX，n〇rm ··血漿中測試物質之最大濃度除以劑量 (以kg/L計）；Cb/Cp :血液：血漿濃度分佈之比例。 灌胃投藥： 以1-2 mg/kg的低劑量，將測試物質經由胃管以團藥灌胃 投與至未進食的雌犬。在15分鐘、3〇分鐘、45分鐘、1 h ' 2 h、4 h、6 h、8 h、24 h的時間點（基於輸注開始時）， 移取約1-1.5 ml血液。將血液樣品不搖晃地儲存於鋰-肝素 官（來自Sarstedt之Monovettes®)中並在3000 rpm下離心15 分鐘。自上清液（血漿水）移取1〇〇 μ1等分試樣並經由添加 400 μΐ冷ACN而沉澱。將沉澱的樣品在_2〇t：下冷凍過夜且 隨後在3 000 rpm下離心1 5分鐘，之後移取15〇 μ丨澄清上清 液以測定濃度。使用Agilent 1200 HPLC系統結合LCMS/MS 檢測進行分析。 pk參數之計算（經由PK計算軟體，例如WinN〇nLin<g)): AUCnorm :自零時間點推算至無窮大之血槳濃度時間曲線 148586.doc -56 - 201103547 下方之面積除以劑量（以kg*L/h計）；AUC(0-tn)norm :自零 時間點至存在可測量的血漿濃度之最終時間點之血漿濃度 時間曲線下方的積分面積除以劑量（以kg*L/h計）；Clnax : 血表中測试物質之最大濃度（以pg/L計）；Cmax，norm :血 製中測試物質之最大濃度除以劑量（以kg/l計）；T1/2 :在 指定時間間隔内之半衰期（此處為終點T1/2，以h計）； Fobs% .所觀察到的口服生物利用度，其係i e.投藥後之 AUC(0-tn)n〇rm 除以 i.e.投藥後之 AUC(0-tn)norm。tmax : 測量到血漿中測試物質之最大濃度之時間點。 C · 2結果 表2顯示PK定性分析之結果 (C1-3 :直接類似物，即其區別僅在於位置17上之立體 異構）。 化合物[實例] Fmax(微粒體） Fobs(犬）「％1 1 39 一 uosv L 7 uj C1 9 1 LI 2 8 2 36 13 C2 9 2 3 40 13 C3 8 3 1 4 39 - 丄丄 5 ----- 55 6 34 ----- 7 47 ' 14 8 48 9 42 10 34 表2 148586.doc -57- 201103547 具有17β-基團之根據本發明之化合物比直接類似物優 異，因為其在灌胃投藥之後，於人類微粒體中具有增加的 代謝安定性且在犬中具有增加的生物利用度。 148586.doc •58·

Claims (1)

1. 201103547 七、申清專利範圍： 1. 一種式（I)化合物

   及其對映異構體及非對映異構體、其鹽、 劑化物之鹽； 溶劑化物及溶 其中 腕代表氟或氯，其係附接於㈣三稀骨架之 置中；及 R1、R2及R4係彼此獨立地代表氫、氟、氣心臭，及 R 代表氫或C^C4_烧基或CVC4-烧醯基，及 R 代表氫或CVC4-烧基或烷醯基， R17代表視需要經單-或多氣化之^心-燒基、C2_C4· 烯基或C2-C4-炔基， 其中Rl7'-0及R"·’係分別在17α_位置及17M立置附 接至雌留三烯骨架上；及 U 代表直鏈或分支鏈伸院基、c2_Ci3_伸烯基 或C2-Cn-伸快基，或 代表基團A-B，其中 A係附接至雌甾三烯骨架上且係經由_c;H2_附接至 雌甾二烯骨架上之亞苄基，伸苯基或經由烧基附 148586.doc 201103547 接至雌甾三烯骨牟 ^ 朱上之C〗-C3-伸烷基..伸苯基，且 B係直鏈或分支鏈ρ r 鏈Cl-C|3-伸烷基、C2-C13-伸烯基 或C2-C13-伸炔基，且 其中AD亦可經由氧原子相互㈣， V X R5 R6 代表亞甲基或-c(〇)_基團及 代表鍵或Ci-ον伸貌基及 代表氫或^心-燒基、c2_c4_稀基或C2_C4_块基 代表氫或基團偶·^ c(q)_r7，其巾r7代表氨 或直鏈或分支鏈非氟化或至少部份氟化之C1_C6_ 烷基C^C6·烯基或C2-C0-炔基，其可經羥基單_ 或多取代，或 R及R與X及側鏈之氮原子—起形成心或6貝雜環基環， 其除側鏈之氮原子外可具有其他雜原子及/或可 包含羰基， 代表C5-C8 -伸烧基， 代表C】-C4_全氟烧基或代表經鹵素或、Cf3單·至五 取代之苯基。 2.如請求項丨之化合物及其對映異構體及非對映異構體、 其鹽、溶劑化物及溶劑化物之鹽，其中 Hal 代表氟及 R R及R係彼此獨立地代表氫、氣或演9及 r3 代表氫、曱基或乙醯基，及 ^ '代表氮或C1-C3 -烧基，及 R6 代表氫或-CHz-R7，其中R7代表氫或曱基或乙 148586.doc 201103547 基，或 R及R與侧鏈之氮原子一起形成5 〜月雅％基環，其除側 鏈之氮原子外可具有其他雜原子八 于及/或可包含羰 基，及 R R U V 代表氫、甲基或乙醯基，及 代表曱基、乙炔基或三氟曱基，及 代表伸丁基、伸戊基、伸己基或伸庚基，及 代表亞曱基，及 x 代表鍵或亞曱基，及 γ 代表鍵或c5-c7-伸烷基，及 3. 4. E 代表_C2F5、-(：3F7、-c4f9或代表三氣？基苯基。 如請求項1或2之化合物及其對映異構體及非對映異構 體、其鹽、溶劑化物及溶劑化物之鹽，其中 r1 代表氫，及 r2 代表氫或氯，及 R 代表氫、氯或溴。 如明求項1至3中任一項之化合物及其對映異構體及非對 映異構體、其鹽、溶劑化物及溶劑化物之鹽，其中 R3代表氫。 5·如請求項1至4中任一項之化合物及其對映異構體及非對 映異構體、其鹽、溶劑化物及溶劑化物之鹽，其中 Hal代表氟。 6.如請求項1至5中任一項之化合物及其對映異構體及非對 映異構體、其鹽、溶劑化物及溶劑化物之鹽，其中 148586.doc 201103547 代表氫且R6代表甲基或 R及R與側鏈之氮原子一起形成。比n各咬環。 7·如請求項1至6中任一項之化合物及其對映異構體及非對 映異構體、其鹽、溶劑化物及溶劑化物之鹽，其中 R17’代表氫且Ri7"代表曱基。 八 8.如請求項…中任一項之化合物及其對映異構體及非對 映異構體、其鹽、溶劑化物及溶劑化物之鹽，其中 U代表正伸丁基。 9·如請求項…中任—項之化合物及其對映異構體及非對 映異構體、其鹽、溶劑化物及溶劑化物之鹽，其中 V代表亞甲基。 1〇·如叻求項【至9中任一項之化合物及其對映異構體及非對 映異構體、其鹽、溶劑化物及溶劑化物之鹽，其中 X代表鍵。 11.如印求項1至10中任一項之化合物及其對映異構體及非 對映異構體、其鹽、溶劑化物及溶劑化物之鹽，其中 Y代表正伸戊基或正伸己基。 ”月求項1至11中任一項之化合物及其對映異構體及非 對映異構體、其鹽、溶劑化物及溶劑化物之鹽， E代表-c2p5。 。月求項1之式（I)化合物及其對映異構體及非對映異構 體、其鹽、溶劑化物及溶劑化物之鹽，其中 Rl 代表氫，及 R2 代表氫或氣，及 148586.doc 201103547 R 代表氫、氣或溴，及 R3 代表氫，及 Hal 代表氟，及 r5 代表氫且R6代表甲基，或 R及R與側鏈之氮原子一起形成吡咯啶環，及 Rl7 代表氫，及 Rl7" 代表曱基，及 U 代表正伸丁基，及 V 代表亞曱基，及 x 代表鍵，及 γ 代表正伸戊基或正伸己基，及 E 代表-C 2 F 5。 14. 15. 16. 17. 一種式（IX)中間物，

   其中 R1、R2、r3、R、H. R17·、Rl7"、Μ V具有如請 求員1至13中任一項之定義且LG代表磺酸酯基或_基。 女。月求項1至13中任一項之化合物，其係用作藥物。 :種如請求項1至13中任—項之化合物之用途，其係用 於製備用於治療雌激素依賴性疾病之藥劑。 種邊藥調配物，其包括如請求項丨至丨3中任一項之化 合物。 . 148586.doc 201103547 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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