TW201043618A - Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof - Google Patents

Description

201043618 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關光學活性2 - [4 - ( 5 -經取代的-噁二唑基） 苯基]嗎啉之製造方法以及由該製造方法所獲得之新穎化 合物。根據本發明製造之化合物可作爲合成藥劑之中間物 【先前技術】 諸如下式（i)所表示之2- (2-芳基嗎啉-4-基）-卜甲 基-1Η-[4,4']聯嘧啶_6_酮之化合物具有τ蛋白激酶1抑制 作用’且可用作阿滋海默氏症等之治療藥物，如 W02009/035 1 62所揭示。該專利文件亦揭示式（丨）所表 示之化合物係從式（iii )所表示之化合物與式（Η )所表 示之嗎啉化合物作爲起始物而製造。 流程圖1

(流程圖1中，R表示可被取代之苯環。） 因此’式（i i )所表示之嗎啉化合物可用作合成藥劑 的中間物。 201043618 式（ii )所表示化合物其中之一 一2- ( 4- ( 5-甲基噁二 唑基）苯基）嗎啉一的製造方法係揭示於 W02009/03 5 1 62 與评02008/078837。該方法包括反應2-(4-溴苯基）嗎啉 以製造2- ( 甲醯苯基）嗎啉’及反應2- ( 4-甲醯苯基） 嗎啉以製造2- ( 4-氰苯基）嗎啉。然而，由於該等文件中 所述之經由甲醯苯基嗎啉合成氰苯基嗎啉的反應係在超低 溫下進行，故該反應被視爲不適於工業規模製造。 WO99/02525揭示噁二唑基苯基-噁唑啶酮之製造方法 ，其中噁二唑基苯基化合物可藉由氰苯基化合物與有機酸 酐之環形成反應而獲得。在上述反應之前，將胺苯基-噁 唑啶酮經由重氮苯基-噁唑啶酮轉化成氰苯基化合物。然 而，包括形成重氮化合物之上述方法被視爲不適於作爲工 業製造。此外，WO99/02525中並未描述具有經氰基取代 的芳基作爲取代基之光學活性嗎啉的製造方法。

Chem. C ommun ., 2004, 1 3 8 8- 1 3 89 與 U S 2 0 0 6 / 0 1 〇 6 2 2 3 揭示使用六氰鐵（Π )酸鉀製造經取代的苯甲腈之製造方 法。然而，無一參考資料揭示有關反應成結構中含有嗎啉 單元之化合物的結果。 引文列表 專利文獻 W02009/03 5 1 62 W02008/078837 WO99/02525 US2006/0106223 201043618 非專利文獻

Chem. Commun·，2004,1 3 8 8- 1 3 8 9。 【發明內容】 技術問題 因此’本發明目的係提出新穎且有效率之光學活性2-[4-(5-經取代的-噁二唑基）苯基]嗎啉的製造方法，及藉 Q 此獲得之新穎化合物。 解決方案 本發明之發明人已進行徹底硏究試圖解決上述問題， 且發現經由光學活性2_ ( 4-溴苯基）嗎啉製造光學活性2-[4- ( 5-經取代的-噁二唑基）苯基]嗎啉之有效率的製造方 法，因此完成本發明。 因此’本發明提出一種以式5表示之光學活性2-[4-Q ( 5-經取代的-噁二唑基）苯基]嗎啉的製法，其包括下列 步驟1 )至4 ): 201043618

其中R1表示氫原子或C丨-C6烷基，R2表示C丨-C6烷 基、經取代的C 1 - C 6院基、或芳基， 〇於11(TC至l4〇°C之溫度在反應混合物中令式1所 表示之化合物與六氰鐵（11)酸鹼金屬鹽或其水合物（諸 如K4[Fe ( CN ) 6]-3H20 )反應’以產生式2所表示之化 合物，其中該反應混合物包含Na2C03、有機磷化合物（ 選自由2-二環己膦基-2·, 4’，6’-三異丙基聯苯、Ι,Γ-雙（二 苯膦基）二茂鐵、三（鄰甲苯基）膦、及1，3-雙（二苯膦 基）丙烷所組成之群組）及鈀觸媒（例如，Pd ( OAC ) 2 )在極性非質子性溶劑（選自Ν,Ν-二甲基乙醯胺、N-甲 基吡咯啶酮、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、及四氫呋喃所組成之群 組）或極性非質子性溶劑與其他極性非質子性溶劑或烴溶 劑之組合（例如Ν,Ν-二甲基乙醯胺-甲苯）中， 2 )於1 (Tc至40°C之溫度在非質子性極性溶劑中令式 2所表示之化合物與羥胺或羥胺鹽酸鹽反應，以產生式3 所表示之化合物， -8 - 201043618 3) 令該式3所表示之化合物與選自脂族醯鹵、芳族 醯_、脂族酸酐及芳族酸酐所組成群組之醯化試劑反應’ 較係形成式4所表示之化合物，以及 4) 將於步驟3)後獲得之混合物保持在6CTC至140°C 之溫度’較佳係在6 0 〇C至1 4 0 °C之溫度反應式4所表示之 化合物’以形成式5所表示之化合物。 本發明進一步提出—種以式7表示之光學活性2-[4- (5 ·經取代的-噁二唑基）苯基]嗎啉的製法，其包括下列 步驟5)與6 ):

其中R1表示氫原子或Ci-Ce烷基；R2表示Ci-C6烷 基、C6-C1Q芳基、或5員或6員雜芳基；R3表示苯基、苯 甲基’或萚甲基；H-X表示有機酸， 5 )在溶劑中令式5所表示之化合物與選自氯甲酸苯 酯、氯甲酸苯甲酯、及莽甲氧基羰基氯所組成群組的氯甲 酸酯反應，以產生式6所表示之化合物，以及 6 )對式6所表示之化合物進行水解或胺解，且在極 -9 - 201043618 性溶劑中令所形成之未受保護的2-[4- ( 5-經取代的-噁二 唑基）苯基]嗎啉與有機酸反應，以產生式7所表示之化 合物。 本發明另外提出一種式8所表示之光學活性2-[4-( 5 -經取代的-噁二唑基）苯基]嗎啉：

其中R1表示氫原子或C^-Ce烷基；R4表示隨意地具 有取代基之C丨-C6烷基或芳基。 本發明亦提出一種式9所表示之光學活性化合物：

其中H-X表示Ci-Cs烷基羧酸、Ci-Cs烷基磺酸、芳 基羧酸、或芳基磺酸。 本發明另外提出一種光學活性化合物（1 )之製造方 法’該方法包括根據上述方法任一者製造中間物的步驟’ 較佳係依序包括上述步驟1)至6)之製造中間物的步驟 -10- 201043618 化合物（1) 發明之有利效果 Ο

藉由本發明方法獲得之光學活性嗎啉化合物可用作合 成2 - ( 2 -芳基嗎啉-4 _基）-1 - ( R ”-1 Η - [ 4,4，]聯嘧啶-6 -酮 的起始材料，該2 - ( 2 -芳基嗎啉-4 -基）-1 - ( R ") -1 Η -[4,4']聯嘧啶-6-酮可用作阿滋海默氏症等之治療藥物，其 如以下化學式所示。此外，本發明方法提供良好之產物產 率’且具有工業優點。 R·

NR" Ο ^ 或1H-吡唑-1-甲脒HC1 ~~ 碳酸鉀

Ο 0

OEt (在上述流程圖中，R’表示4- ( 5-經取代的-噁二唑 基）苯基，R”表示C,-C12烷基，R'"表示氫原子、或C!- C 1 2院基。） 具體實例之說明 -11 - 201043618 下文將詳細解釋本發明。 本說明書中，鹵素原子可爲氯、溴、碘、或氟原子。 本說明書中，烷基可爲具有1至6個碳原子之 直鏈或支鏈烷基。Ci-q烷基之實例包括甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等 〇 本說明書中，該經取代的烷基可爲具有1至3 個取代基之Crq烷基，該等取代基選自鹵素（氯、溴、 碘、氟）原子、羥基、硝基、胺基、氰基、CVC6烷基、 及Ci-Q烷氧基。該經取代的烷基之實例包括氯甲 基、甲氧基甲基等。 本說明書中’芳基可爲具有6至10個碳原子之芳基 。芳基之實例包括苯基、萘基等。 本說明書中’六氰鐵（II )酸鹼金屬鹽較佳爲以 Mn[Fe(CN) 6]表示之六氰鐵（Π)酸鈉鹽或鉀鹽，其中 Μ表示Na或K，且η表示3或4。該六氰鐵（II)酸鹽之 實例包括 K4[Fe ( CN) 6]、Na4[Fe ( CN) 6]及 K3[Fe ( CN )6]。亦可使用六氰鐵（II)酸鹽之水合物，諸如K：4[Fe( CN) 6]-3H2〇 或 K4[Fe ( CN) 6]-1〇Η2〇。 本說明書中，有機磷化合物可爲含有碳-磷鍵之化合 物。有機磷化合物之實例包括2-二環己膦基-2，，4，，6，-三異 丙基聯苯、1，1’ -雙（二苯膦基）二茂鐵、三（鄰甲苯基） 膦、及1,3-雙（二苯膦基）丙院。 本說明書中，鈀觸媒可爲鈀鹽。鈀觸媒之實例包括二 -12- 201043618 乙酸鈀、二氯化鈀、三（二亞苯甲基酮）二鈀等。 本說明書中’極性溶劑可爲溶劑分子中具有電偏壓之 溶劑。當可局部察覺溶劑之極矩時，可將總偶極矩（溶劑 中分子之偶極矩總和）爲零的溶劑包括在極性溶劑定義中 。此種溶劑之實例包括水與乙醇。 本說明書中’極性非質子性溶劑係與極性溶劑分擔離 子溶解力但缺乏酸性氫之溶劑。極性非質子性溶劑通常具 q 有高介電常數與高極性。極性非質子性溶劑之實例包括二 甲亞碾、二甲基甲醯胺、二噁烷、六甲基磷酸三醯胺、四 氫呋喃、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮等。 本說明書中’烴溶劑係由室溫下爲液態之烴組成的溶 劑。烴溶劑之實例包括苯、煤油、二甲苯、及其他石油衍 生物。 本說明書中，醚含有通式醚基（連接至兩個烷基或芳 基之氧原子）。醚之實例包括二乙醚、環戊基甲醚、四氫 〇 呋喃、及第三丁基甲醚。 本說明書中，羥胺或其無機鹽可爲諸如於水中之羥胺 自由鹼、羥胺鹽酸鹽、羥胺硫的鹽之化合物。 本說明書中，醯化試劑可爲兩種常見醯化劑一醯鹵酸 與酐一其中之一，此等醯化劑各以通式RCO-X表示，其中 X在醯鹵中表示鹵素原子，而在酸酐中表示OC 0R。醯化 試劑之實例包括乙醯氯或乙醯溴、丙醯氯或丙醯溴、苯甲 酿氯或苯甲醯溴、己二醯氯或己二醯溴、丙烯醯氯或丙烯 醒溴' 2-溴異丁醯氯或2_溴異丁醯溴、乙酸酐、苯甲酸酐 -13- 201043618 等。 醯鹵係含有鹵羰基之有機物質的一大類其中之一，其 係以通式RCO-X表示’其中X表示鹵素原子（氟、氯、 溴、及碘）且R表示選自脂族基、脂環基、芳族基、氫原 子等所組成之群組的基團。醯鹵與芳醯鹵等辭分別指脂族 或芳族衍生物。醯鹵可藉由在PC15、PC13或S0C12之存在 下加熱而以氯原子置換羧酸的-〇H基所製備。當羧酸（ X = OH )係藉由強酸觸媒觸媒質子化，如在醇之直接酯化 時，其本身可作爲醯化劑。由於醯氯較容易製備、較安定 且較便宜，故其爲最重要的醯鹵。 酸酐爲具有兩個鍵結於同一氧原子之醯基的有機化合 物D最常見情況爲醯基係從同一個羧酸衍生，此酸酐之通 式爲（RCO) 2〇。已習知混合（或不對稱）酸酐，諸如乙 酸甲酸酐。酸酐之一或二個醯基亦可從磺酸或膦酸衍生。 本說明書中，氯甲酸酯可爲氯甲酸之芳酯或烷酯。氯 甲酸酯之實例包括氯甲酸苯酯、氯甲酸苯甲酯、莽甲氧基 羰基氯等。 本說明書中’有機酸爲具有酸性之有機化合物。最常 見之有機酸類爲羧酸、及含有- S〇3H基之磺酸。 本說明書中，磺酸通常係指具有通式R-so 3H的有機 酸類’其中R通常表示烴基或芳基。磺酸之實例包括甲磺 酸、對甲苯磺酸等。 此外，上述芳基的環上隨意地具有1至3個取代基， 該等取代基係選自鹵素（氯、溴、碘、氟）原子、C,-C6 -14- 201043618 院基（例如’具有1至ό個碳原子之烷基，諸如甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基等）' Cj-Ce院氧基（例如’具有1至6個碳原子之烷氧基，諸 如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二丁 氧基、第三丁氧基等）、羥基、硝基、胺基、氰基、及胺 基烷氧基（經一級、二級、或環狀胺基取代之烷氧基）、 及5員或6員雜芳基。 0 在步驟1中之式1所表示之化合物與六氰鐵（II)酸 鹼金屬鹽或其水合物的反應中，反應溫度可爲 HO °C至 140°C ’較佳爲120°C至130t，更佳爲約125°C。令溴苯基 嗎啉化合物與六氰鐵（II )酸鹼金屬鹽或其水合物在包含 Na2C〇3、有機磷化合物與鈀觸媒之反應混合物中反應，可 在對工業製造而言較佳之溫度下製造氰苯基嗎啉。該反應 可進行1 -4 8小時，較佳爲3 -1 6小時。 在步驟2中之式2所表示之化合物與羥胺或羥胺鹽酸 Q 鹽的反應中，反應溫度可爲10°c至4〇°C，較佳爲20 °c至 3 0 °C，更佳爲室溫。該反應可進行I·48小時，較佳爲12-3 6小時，更佳爲約一天。該反應可在適當溶劑（諸如醇' 醚或其混合物）中進行，以攪拌進行爲佳。 步驟3中之式3所表示之化合物與醯化試劑的反應中 ，反應溫度無特定限制，且可爲約室溫。該反應可進行 〇. 5小時至5天，較佳爲1小時至4天。該反應可在適當 溶劑（諸如醯胺、醚、烴或其混合物）中進行’以攪拌進 行爲佳。 -15- 201043618 在步驟4中之式4所表示之化合物的反應中，反應溫 度可爲6 0 °C至1 4 0 °C，較佳爲8 0。(：至1 2 0。(：，更佳爲9 0 °C 至1 1 5 °C。可將步驟3之反應後的未經任何純化與處理之 反應混合物保持在上述溫度。該反應可進行1 · 1 5小時， 較佳爲3 -1 0小時。 【實施方式】 實施例 茲參考實施例更具體解釋本發明。然而，本發明範圍 不侷限於下列實施例。 化合物I可從下示之流程圖2途徑製造。 201043618 流程圖2

Th

Pd(OAc)2, (o-Tol)3P NC K4[Fe(CN)6]-3H20

Na,C03/DMA-TL 125 °C .tv, 1M02

Ph

'Ο h2noh -^

H2N

、Ph

NOAc Ac2〇-TEA - CPME-NMP 20 °C

MeOH/CPME 20-30 °C

IM04

縮易·

Pd(OAc)2:乙酸鈀（II) ； (o-Tol)3P:三（鄰甲 苯甲醯基）勝； p-TsOH :對甲苯磺酸；DMA : Ν,Ν-二甲基甲醯胺； TL:甲苯；CPME:環戊基甲醚；ΝΜΡ: Ν -甲基吡咯啶酮 ;TEA :三乙胺；ΙΡΑ :異丙醇；DIPEA ··二異丙基乙胺 -17- 201043618 IM08 ) 將 2-巯基-1-甲基-1Η-[4,4’]聯嘧啶-6-嗣（8.8 g，40 mmol)於二甲基甲醯胺（30 ml)與1，2-二氯乙烷（30 ml )中之懸浮液加入磷醯氯（11.2 ml，120 mmol)，且在 65 t攪拌該混合物50分鐘。將該溶液倒入冰冷之二氯甲 烷（3 00 ml )，且於混合物中添加水，並劇烈攪拌5分鐘 。將碳酸鈉水溶液（25.4 g，240 mmol，於水（100 ml) 中）加入該混合物，且使用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調 整至8。然後將次氯酸鈉水溶液（5 %水溶液，1 2 0 m 1 )加 至入該混合物中。以矽藻土過濾該混合物之後，分離有機 層，且以二氯甲烷萃取水層兩次。混合該等有機層、以飽 和碳酸氫鈉水溶液清洗，且在硫酸鈉上予以乾燥。在減壓 下移除溶劑，藉由矽膠柱層析術純化殘留物（洗提液：乙 酸乙酯/己烷=1/1 )且以二乙醚清洗之，形成淺黃色固體之 2 -氣-1-甲基-1Η-[4,4']聯喃陡-6 -嗣（2.2 g，62%，純度 9 8.7%)。 1H-NMR ( CDC13 ) δ : 3.74 ( 3Η，s) ，7.58 ( 1Η > s )，8 1 9 ( 1 Η ’ d，J = 5.7 Hz ) ，8 · 9 2 ( 1 H，d，J = 5 2 H z )，9.3 1 ( 1 H，d，J = 1 · 1Hz ) 光學活性2 - ( 4 -溴苯基）嗎啉（IM 0 1 )可經由光學活 性2 -乙醇胺化合物製備，如W02007/011065所述。（S )-2-(4-溴苯基）-4-(11)-1_苯乙基）嗎啉（1^1〇1)之 合成亦可藉由以下製程製備。 -18- 201043618 實施例1: (s) - ( (R) -1-苯乙基胺基）-1-(4 -溴 苯基）乙醇之合成 (1)於〇-l〇°C，將400 g之（+) -B-氯二異松莰烯硼 院((+ ) -B-chlorodiisopinocamphenylborane ； DIP-chloride，1_25 mol)於 THF( 400 mL)中之溶液加入 4-溴苯甲醯溴（278 g，1 mol)於THF (2000 mL)之溶液 中。攪拌2小時之後，使該溶液加溫至室溫，且濃縮該混 ^ 合物，並在5-10°C添加TBME (1 L)與160 g之二乙醇 - 胺。攪拌1小時之後，過濾該反應混合物且以正庚烷（1 L )與TBME ( 1 L )萃取該濾液。於合倂的混合物中添加 水（200 mL)與 8N-NaOH ( 200 mL)，且攪拌該形成之 混合物2小時，添加8N-NaOH ( 50 mL )，且攪拌4小時 。收集有機層，以水（400 mL)清洗之並予以濃縮。將（ R) -1-苯乙胺（180 ml，1.41 mol)加入混合物，且將形 成之混合物加溫至1 30°C並攪拌3小時。將混合物冷卻至 Q 501，且添加正庚烷（500 mL )。將該混合物保持12小 _ 時，且添加正庚烷（500 mL )。將該混合物加溫至80°C， 然後冷卻至5 °C。藉由過瀘作用收集沉澱物，以正庚烷（ 1 50 mL )清洗並予以乾燥，形成白色固體之（S ) · ( ( R )-卜苯乙基胺基）-1-(4 -溴苯基）乙醇（195.5 g) ( 3 個步驟之產率爲6 1 % )。

^-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.40 ( 3Η，m) > 2.50 ( 1H

，m) > 2.78 (lH，m) ' 3.84 (lH，m) . 4.68 ( 1H

，m) ,7.15 (lH，m) » 7.35 (lH，m) ,7.43 ( 1H -19- 201043618 (2)藉由 W02008/078837中描述之製程合成（S)-2- (4-溴苯基）-4- (R) -1-苯乙基）嗎啉。 實施例2 : 4- ( ( S ) -4- ( ( R ) -1-苯乙基）嗎啉- 2- 基）苯甲腈（IM02 )之合成 於室溫下’將 1.3〇 g 之 Pd(OAc) 2(5.78 mmol)與 1.76 g 之 P(o-tolyl) 3(5.78 mmol)於 DMA ( 200 mL) 中之溶液加入100 g之（s) -2-(4-溴苯基）-4-(R) -1-苯乙基）嗎啉（IM01，288.8 mmol) 、48.8 g之六氰鐵（ Π)酸鉀（115.52 mmol) 、30.6 g 之 Na2C03 ( 288.8 mmol )於甲苯（200 mL )與 DMA ( 200 mL)中之懸浮 液中。將該懸浮液加溫至1 25°C且攪拌4小時。混合物冷 卻之後，過濾該反應混合物且以甲苯清洗之（200 mL X 2 )。以400 mL水清洗該濾液，以200 mL之甲苯萃取水 層，且以2〇〇 mL之水清洗合倂的有機層。將有機層蒸發 並添加600 mL之異丙醇，且將形成之混合物濃縮至300 m L。添加9 0 0 m L之異丙醇後，於6 0 °C在混合物中添加1 0 g之活性炭且以矽藻土過濾之。以2 0 0 m L之異丙醇清洗 該濾液，蒸發至約500 mL，且添加500 mL之H20。將形 成之漿體過濾且以200 mL之異丙醇/H20 ( 1/1 )清洗之， 於60°C予以乾燥，形成白色固體之4- ( ( S ) -4- ( ( R )-1-苯乙基）嗎啉-2 -基）苯甲腈（IM02，73.20 g)(產率 8 7%)。 -20 - 201043618

^-NMR ( CDCI3 ) δ: 1.40 ( 3H， m ) ，2.02 ( 1 H m) 1 2.14 ( 1H，m )， 2.65 ( 1H， m) > 3.08 ( 1 H m ) > 3.3 8 ( 1 H，m )， 3.74 ( 1H， m) > 3.92 ( 1 H ，m) ; 4.65 (lH，m) ，7.15-7.40 (5H，m) 1 7.47 (2H，m ) ，7.56 ( 2H，m )。 實施例 3 : ( S ) - 2 - ( 4 - ( 5 -甲基-1，2,4 -噁二唑-3 -基 )苯基）-4-( (R) -1-苯乙基）嗎啉（IM05)之合成 在室溫下，將羥胺（5.65 g，50%水溶液，85.5 mmol )加入1〇 g之4-( (S) -4-( (R) -1-苯乙基）嗎啉-2- 基）苯甲腈（34.2 mmol)於環戊基甲醚（30 mL)與甲醇 (50 mL )中之溶液中，且將形成之混合物攪拌1天。在 該混合物中添加環戊基甲醚（70 mL )與10% NaCl溶液（ 於水中）。於形成之有機層中添加N-甲基吡咯啶酮（20 mL)。將溶劑蒸發，獲得1 80 mL之殘留溶液。在該溶液 中添加環戊基甲醚（50 mL)且蒸發至130 mL，形成N'-羥基-4- ( ( S ) -4- ( ( R ) -1-苯乙基）嗎啉-2-基）苯甲脒 (IM03 )。將該化合物一部分分離出且描述其特徵。 JH-NMR ( CDC13 ) δ ： 8.01 ( 1Η，br) ，7.6 1 ( 2H，d，J = 8.3 Hz) ，7.4 1 ( 2H，d，J = 8.3 Hz) ，7.35- 7.16 ( 5H，m) ，4.86 ( 2H，br ) ，4.64 ( 1H，dd， J=10.0，2.4 Hz) ，3.93 ( 1 H，ddd，J= 1 1 .4，1 . 5，1 . 5

Hz) ，3.75 ( 1H，ddd，J=1 1 .5 > 11.4，2.4 Hz) ，3.37 (lH，q，J = 6.6Hz) > 3.12 (lH，m) > 2.61 (lH，m -21 - 201043618 )，2.14 ( 1Η ' ddd，J = 1 1 .5 > 11.0，1.5 Hz) ，2〇7 ( 1H，ddd，J = 1 1 .0 ' 2.4，1 .5 Hz) ，1.37 (3H，d，j = 6.6

Hz)。 在室溫下，將三乙胺（4.16 g’ 41.04 mmol)與ac20 (3.84 g，37.62 mmol)加入上述溶液。攪拌3天之後， 獲得IM04，且將該混合物加溫至100°C並攪拌7小時。將 KHC〇3 7]c溶液（10%，80 mL)加入該混合物，並萃取有 機層。以50 mL之水清洗混合物，並將有機層蒸發至約一 半體積。添加正庚烷（80 mL)，且將該混合物冷卻至3。(： 。過濾該沉澱物，以正庚烷清洗且予以乾燥，形成白色固 體之2-(4-(5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-基）苯基）-4-( (R )-1-苯乙基）嗎咐（IM05，10.50g，87·9%)。 'Η -NMR ( CDC13 ) δ :1.37 ( 3H， m ) ，2.12 ( 2H， m ) -2.62 ( 1Η， m ) > 2.63 ( 3H ，s ) ，3.08 ( 1H， m ) ，3 . 1 4 ( 1Η， m) ，3.37 ( 1H， m ) ，3.77 ( 1H， m ) ，3.93 ( 1H， m ) > 4.66 ( 1H， m ) ，7.28 ( 4H， m ) > 7.49 ( 2H， m) > 8.04 ( 2H， m ) o 實施例 4 ： (s ) -2-(4- ( 5·甲基- l,2,4 -噁 二唑-3 - 基 )苯基）嗎啉對甲苯磺酸鹽之合成 於 68-69 °C，將氯甲酸苯酯（8.96 g，57.236 mmol) 於THF ( 10 mL )中之溶液加入（S ) ·2- ( 4- ( 5 -甲基-1，2,4 -噁二唑-3 -基）苯基）-4 - ( ( R ) -1 -苯乙基）嗎啉（ IM05，10_0 g，28.618 mmol)於 THF(50 mL)中之溶液 -22- 201043618 。攪拌該混合物3·5小時，且將於THF(10 mL)中之三 乙胺（0.8 0 m 1 ’ 5 · 7 2 4 m m ο 1 )加入該混合物。攪拌1小時 之後，將該混合物冷卻與濃縮。將異丙醇（100 mL)加入 該混合物，並藉由蒸發作用將體積調整至30 mL，形成於 異丙醇中之IM06。將該化合物一部分分離出且描述其特 徵。 'H NMR ( CDC13 ) δ ： 8.08 ( 2Η，d，J = 8.2 Hz) ，7 • 53 (2H 1 ( d，J = 7.6 Hz ) ，7.38 (2H ，dd，J = 8.2， 7.6 Hz Ο ，7. 22 ( 1H， dd，7. ,6 Hz ) ，7.1 4 ( 2H ，d， J = 7, ,6 Hi 〇 ， 4. 61 (1H ，d d > J=10. 7，2.Ί ，Hz )， 4.32 (1 Η， br )， 4. 20 (1H ，m ) ，4.15 (1H ，dd，J = 11.7 ，2 .2 Hz )， 3 . 83 (1H > d d d ，J = 1 2 . 0，1 1 •7 ， 2.7 Hz ) ，3. .3 5 -2 .94 (2H， m ) '2.66 (3H， s ) 0

將 2 5 % N a Ο H 水溶液（2 8 · 5 m L )與水（2 8.5 m L )加 入IM06溶液，且將混合物加溫至80°C並攪拌3小時。將 形成之有機層分離，並以乙酸異丙酯（50 mL)萃取之。 將合倂的有機層蒸發，且將乙酸異丙酯（mL )加入殘 留物。以於水（10 mL )中之8N-NaOH與水（40 mL )的 混合溶液清洗該溶液，以乙酸異丙酯（50 mL)萃取水層 。將合倂的有機層蒸發，且將乙酸異丙酯（7〇 mL)加入 殘留物。添加於THF (25 mL)中之對甲苯磺酸 （5.44 g '28.62 mmol )，將混合物加溫至45 °C ’使該混合物熟化 1小時，將之冷卻至室溫且予以過濾。以乙酸異芮酯（3 0 mL)清洗該濾液並予以乾燥，形成白色固體之（S ) -2-( -23- 201043618 4- ( 5-甲基-1，2,4-噁二唑-3 ·基）苯基）嗎啉對甲苯磺酸鹽 (IM07, 11.41 g > 95.6 %)。 iH- NMR ( DMSO- d6 ) δ ：2.36 (3H ，s )， 2.65 ( 3H ，s ) > 3.08 ( 1 H ，m )， 2.63 (3H ' ’ s )， 3.08 ( 4H ，m ) > 3.3 7 ( 4H ，m )， 3.50 (1H， m )， 4.00 ( 1 H ，m ) > 4.25 ( 1 H ，m )， 7.23 (1H， m )， 7.55 ( 1 H ，m ) ，7.71 ( 1 H ，m )， 8.06 (1H， m ) o 實施例 5 : 2 - { ( 2 S ) - 2 - [ 4 - ( 5 -甲基-[1 , 2，4 ]噁二唑-3 -基）苯基]嗎啉-4-基}-1-甲基-1H-[4,41聯嘧啶-6-酮（化合 物I) 在55°C，於60分鐘期間，將N，N'-二異丙基乙胺（ 2.23 g，17.25 mmol)加入於 NMP( 15 mL)之對甲苯磺 酸（S ) - 2 ·( 4 - ( 5 -甲基-1,2，4 -噁二唑-3 -基）苯基）嗎啉 對甲苯磺酸鹽（IM07，3.00 g，7_19 mmol)與 2-氯-1-甲 基-1Η-[4,4，]聯嘧啶-6-酮（IM08，1.568 g，7.04mmol)的 混合物中。於混合物中添加水（22.5 mL )且將之冷卻， 過濾該沉源物且以水（1 5 m L )清洗之，並予以乾燥，形 成淺棕色固體之2-{(23)-2-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基）苯基]嗎啉-4-基}-1-甲基-1Η-[4,4’]聯嘧啶-6-酮（化 合物 I，2 · 9 5 g，9 7 . 1 % )。 1H-NMR ( CDC13 ) δ : 3.09 ( dd，J=12_9，1 0.8Hz > 1Η )，3.29 ( m，1H) ，3.52-3.64 ( m，2 H ) > 3.59 ( s ，3H) ，4.00 (m，1H) 5 4.21 (m，1H) ，4.72 ( -24- 201043618

流程圖3

dd，[ =1 0.5 ，2.1Hz ，1 H ) ，7.07-7.13 (m ，2H ) > 7.38 7.43 ( m ，3H )， 8.13 (dd，J = 5.4 ，1 . 2Hz，1H )， 8.88 ( d， J = 5. 1Hz ，1 H ) ，9.28 ( s， 1H) o 實施例 6: 2-{(2S) -2-[4-(5 -甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）苯基]嗎啉-4-基}-1Η-[4,4’]聯嘧啶-6-酮（化合物II ) ^ 在室溫下，於（2S) -2-(4·(5-甲基-1，2,4-噁二唑- 3-基）苯基）嗎啉鹽酸鹽（IM07: 4.00 g，14.2 mmol)與 1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽（2.19g，14.9 mmol )於N，N-二甲 基甲醯胺（14ml )中之溶液中添加N，N-二異丙基乙胺（ 4.05 g - 31.3 mmol)，且攪拌該溶液4小時。以醚然後以 3-酮基-3-嘧啶-4-基丙酸乙酯（3.59 g，18.5 mmol)傾析 該溶液，在形成之溶液中添加碳酸鉀（4.9 2 g，3 5 · 6 mm〇! )與乙醇（3 0ml )。回流1 8小時之後，在減壓下濃縮該 溶液。以水及乙醇與1 N氫氯酸（1 /1，v/v )之熱混合物 清洗形成之殘留物，且在減壓下乾燥，提供2-{( 2S ) _2_ -25- 201043618 [4 - ( 5 -甲基-[1，2，4 ]噁二唑-3 -基）-苯基]-嗎啉-4 -基} - 1 Η -[4,4']聯嘧啶-6-酮（化合物 II，1.94 g，33 % )。 工業應用性 由於根據本發明方法獲得之化合物可爲合成作爲阿滋 海默氏症等之治療藥物的2- ( 2- ( 4-噁二唑基苯基）嗎 啉—4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]聯嘧啶-6-酮之重要起始物，故 本發明有助於提出有用之藥劑。 -26-

Claims (1)

1. 201043618 七、申請專利範圍： 1. 一種以式5表示之光學活性2-[4- ( 5-經取代的_D丨 二唑基）苯基]嗎啉的製法，其包括下列步驟1)至4):

   NOH

   ?1 入ph 2 3

   其中R1表示氫原子或C丨-C6烷基，R2表示C丨-C6烷 基、經取代的Ci_C6烷基、或芳基， 1) 於ll〇°C至l4〇°C之溫度在反應混合物中令式1所 表示之化合物與六氰鐵（Π)酸鹼金屬鹽或其水合物反應 ，以產生式2所表示之化合物，其中該反應混合物包含在 單一極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑與其他極性非 質子性溶劑或烴溶劑之組合中的Na2C03、有機磷化合物 、及鈀觸媒， 2) 於l〇°C至40°C之溫度在非質子性極性溶劑中令式 2所表示之化合物與羥胺或羥胺鹽酸鹽反應，以產生式3 所表示之化合物， 3) 令式3所表示之化合物與選自脂族醯鹵、芳族醯 鹵、脂族酸酐及芳族酸酐所組成群組之醯化試劑反應，以 -27- 201043618 及 4 )將步驟3 )之後所獲得的混合物保持在6〇t至 1 4〇°C之溫度，以產生式5所表示之化合物。 2·如申請專利範圍第1項之製法，其中該有機磷化 合物爲2_二環己膦基-2'，4',6'-三異丙基聯苯、1，1'-雙（二 苯膦基）二茂鐵、三（鄰甲苯基）膦、或1,3 -雙（二苯膦 基）丙烷；該極性非質子性溶劑爲N，N-二甲基乙醯胺、 N -甲基吡咯啶酮、Ν,Ν -二甲基甲醯胺或四氫呋喃；且該極 性非質子性溶劑與其他極性非質子性溶劑或烴溶劑之，組$ 爲Ν，Ν-二甲基乙醯胺-甲苯。 3. 如申請專利範圍第1項之製法，其中R1爲甲基’ R2爲具有1至3個選自鹵素原子、Ci-Ce烷基、及Cl-C6 烷氧基所組成群組之取代基的苯基。 ^ Γ . ，_取代的-口惡 4. —種以式7表示之光學活性2-[4-(5-1取 二唑基）苯基]嗎啉的製法，其包括下列步驟5 )與6 )

   C 1 - C 6 院 其中R〗表示氫原子或c丨-C6烷基，R表示 -28- 201043618 基、C6_Clc芳基、或5員或6員雜芳基；R3表示苯基苯 甲基，或苐甲基；H-X表示有機酸， 5 )在溶劑中令式 酯、氯甲酸苯甲酯、2 ζ 5所表示之化合物與選自氯甲酸苯 及莽甲氧基羰基氯所組成群組的氯甲 酸酯反應’以產生式6所表示之化合物，以及 6 )對式6所表示之化合物進行水解或胺解，且在極 性溶劑中令所形成之未受保護的2_[4_ ( 5_經取代的-嚼二 0 唑基）苯基]嗎啉與有機酸反應，以產生式7所表示之化 合物。 5 ·如申請專利範圍第4項之製法，其中R2爲甲基； R3爲苯基。 6. —種式8所表示之光學活性2-[4- ( 5_經取代的_嚼 二唑基）苯基]嗎啉：

   其中R表兩氫原子或Ci-C6院基；R4表示隨意地具 有取代基之C!-C6院基或芳基。 1 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R1爲甲基 ;R4爲具有1至3個選自鹵素原子、C|-C6院基、經取代 的C^-Ce烷基、及Cl_C6烷氧基所組成群組之取代基的苯 基。 8 · —種以式9所表示之光學活性化合物： -29- 201043618 〇·Ν

   ΝΗ / Η-Χ 9 Η3〇Λ 其中Η-Χ表示CrCs烷基羧酸、Ci-Cs烷基磺酸、芳 基羧酸、或芳基磺酸， 其中該芳基隨意地具有1至3個選自鹵素原子、G-C6烷基、經取代的（^-0：6烷基、及Ci-Ce烷氧基所組成群 組之取代基。 9.如申請專利範圍第8項之化合物，其中H-X爲對 甲苯磺酸。 1 0. —種光學活性化合物（I )之製法，其包括申請 專利範圍第1、2、3、4和5項中任一項之方法

   -30- 201043618 四、指定代表圖：(一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 Ο

   -3- 201043618 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式1~5