TW201040175A - 4-amino-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one derivatives - Google Patents
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Description
201040175 六、發明說明： '【發明所屬之技術領域】 本發明關於4-胺基-7,8-二氫啦啶並[4,3-d]嘧啶_5(6H)- 酮衍生物，以及其醫藥組成物及用途。 【先前技術】 預估在美國有約介於三千四百萬與六千一百萬之間的 ¢) 人口是肥胖的，且在大部分開發中的世界中，此發生率係 以每年增加約1 %。肥胖症增加2 0%所有死亡原因的可能性 ，而且更特別地，從冠狀動脈疾病及中風的死亡率分別增 加25%及10%。抗肥胖冶療的主要優先是減少食物攝取及/ 或高脂血症。因爲曾提出高脂血症會誘導胰島素抗性，所 以經發展以預防三酸甘油酯累積的分子不僅減低肥胖症， 且亦具有減低胰島素抗性的額外效果，胰島素抗性爲促成 糖尿病發生的一個主因。瘦素（leptin)促效劑的冶療活性在 〇 詳察下顯現其減少食物攝取且反轉胰島素抗性的潛在性； 然而其潛在性受到瘦素抗性（肥胖症特質）的連累。醯基輔 酶A:二醯基甘油醯基轉移酶l(DGAT-l)爲兩種已知催化 哺乳類三酸甘油酯合成的最終步驟之DGAT酵素中之一及 緊密影響肥胖症和胰島素抗性二者發生的酵素。缺乏 DG AT-1的小鼠係經由涉及增加能量消耗的機制對抗以進 食誘發的肥胖症。美國硏究人員目前已證明這些小鼠具有 降低的組織三酸甘油酯水平，以及增加對胰島素及瘦素的 敏感性。重要的是缺乏DGAT-1會保護黃刺鼠（一種嚴重的 201040175 瘦素抗性模式）對抗胰島素抗性及肥胖症。因此，DGAT-1 可代表一種冶療胰島素及瘦素抗性且因此治療人類肥胖症 及糖尿病的有用目標。c h e n, H. C .等人之J C1 i η I n v e s t， 109(8) 1049-55(2002)。 雖然硏究顯示dgat- 1抑制作用有用於冶療肥胖症及 糖尿病，但是仍對具有治療代謝病症（例如，肥胖症、2型 糖尿病及胰島素抗性症候群（亦被稱爲^代謝症候群〃））之 效力的DGAT-1抑制劑有需求。 【發明內容】 本發明包括式⑴化合物：
其中 R1爲氫、（CrCO烷基或d-CO烷氧基； R2爲氫或（h-CO烷基； A 爲式（ΙΑ)、（IB)、（1C)或（1D)基團：
(1A> , (1B) (1C) (1D) * » 其中各R3獨立爲鹵素、OH、（C,-C4)烷基、氰基、（C3-C6) 環烷基或（CrCJ烷氧基；及m爲0、1、2或3 ; R4爲氫、鹵素或選自下列之化學部分： -6- 201040175 (i) 與R3—起形成5-至6-員碳環稠合環、含有1至2個 各自獨立選自〇、N或S之雜原子的5-至6-員雜環 稠合環或含有1至2個各自獨立選自〇、N或S之雜 原子的5-至6-員雜芳基稠合環，其中碳環、雜環 及雜芳基稠合環可隨意地以1至4個選自（Ci-CJ 烷基、（CrCU)烷氧基、（CrCd鹵烷基、（CVC4) 鹵烷氧基、羥基、鹵素、氰基、酮基、-NH2、 0 -ΝΗ((<^-(：4)烷基）、-NUC^-CU)烷基）2、-c(0)- OH、-0:(0)-((:,-(:4)烷氧基、-C(0)-NH2、-C(O)-NHGC^-Cd 烷基）及-C(0)-N((C 丨-C4)烷基）2 之取 代基取代.； (ii) (Ci-Ce)烷基，其可隨意地以一或多個選自羥基 、氰基、（C^Cd烷氧基、經鹵基取代之（C^-Ce) 院氧基、鹵素、-NH2、NH、酮基、-S(Ci-C4)院 基、-SCKCrCU)烷基、-SOHCi-Cd 烷基、-0- O SOHCrCJ烷基、-(CH2)pC(0)-N(R6a)(R6b)、 -(CHOpNH-C^OHCi-Cd 烷基、 -(CHJpNH-C^OKC^-C^)烷氧基、-(CH2)pC(0)-〇(R6°)、-(CH2)pOH、3-至6-員碳環基、芳基及 含有1至4個各自獨立選自0、S及N之雜原子的5-至6-員雜芳基之取代基取代，其中碳環、芳基 及雜芳基可隨意地以（C^-Cd烷基、 -(CH2)pC(0)-N(R6a)(R6b) ' -(CH2)pNH-C(0)(C1- C4)烷基、-(CH2)pC(0)-0(R6e)、-(CH2)pNH- 201040175 C^OKCi-CU)烷氧基或 _(ch2)poh 取代； (iii) (Ci-Ce)烷氧基，其可隨意地以一或多個選自羥 基、氰基、（Ci-CJ烷基、經鹵基取代之（Ci-Cd 烷基、經鹵基取代之（CVC4)烷氧基、鹵素、 -NH2、酮基或3-至6-員環烷基之取代基取代； (iv) -SXCi-Cd烷基、-SCKCi-Cd烷基或-SOdC^-Cd 烷基；或 (v) (CHOo-CUCO-OR5、（CHOo-CHCO-CCrCO烷氧基-R7、（CH2)〇-C(0)-N(R5)(R6)或（CH2)〇-C(0)-R5 : (vi) 3-至6-員碳環狀環或含有1至2個各自獨立選自Ο 、N*S之雜原子的3-至6-員雜環狀環，其中碳環 狀環及雜環狀環可隨意地以1至4個選自 -(CH2)nC(0)-0(R5)、-(CH2)nOH、（CrCd烷氧基 ' -(CH2)„C(0)-N(R5)(R6) > -(CH2)nOH ' (C,-C4) 烷基、（Ci-C4)鹵烷基' (C^-Cd鹵烷氧基、羥基 、鹵素、氰基、酮基、含有1至3個各自獨立選自 〇、N及S之雜原子的5-至6-員雜芳基及_n(R5)(R6) 之取代基取代，其中該雜芳基可隨意地以丨至3個 各自獨立選自OH、鹵素或（CrCd烷基之取代基 取代； η爲0或1 ; 〇爲0、1或2 ; ρ爲0、1或2 ; R5、R6、Rh、R6b及R6C各自獨立爲_(Ci_C4)烷基； 201040175 及 R7爲H、（CVC4)烷基、（C3-C6)環烷基或芳基； 或其醫藥上可接受之鹽》 式（I)化合物亦包括如下所定義之化合物，其中： R1爲氫、（C^-C：!)烷基或（Ci-Cz)烷氧基； R2爲氫或（Κ2)烷基； Α 爲式（ΙΑ)、（IB)、（1C)或（1D)基團：
其中R3爲（C丨-C4)烷基、（Ci-CJ烷氧基、經鹵基取代之（Ci-C4)烷基、經鹵基取代之烷氧基、鹵素或羥基’或 R3與R4—起形成5-至6-員碳環稠合環或含有1至2個選自〇 、S*N之雜原子的5-至6-員雜環稠合環； m爲0或1 ; R4爲氫、鹵素或選自下列之化學部分： (i) 與R3—起形成5_至ό-員碳環稠合環、含有1至2個 各自獨立選自Ο、N或S之雜原子的5-至6-員雜環 稠合環或含有1至2個各自獨立選自〇、N或S之雜 原子的5-至6-員雜芳基稠合環； (ii) (C1-C6)烷基，其可隨意地以羥基、氰基、（Ci_ 烷氧基、經鹵基取代之（Ci-CU)烷基、經齒基 取代之（Ci-CO烷氧基或3_至6_員環烷基取代； (Hi) d-C6)烷氧基，其可隨意地以3-至6-員環院基 201040175 取代； (iv) -SiCi-CO烷基、-SCKCi-Cd烷基或-SOdCi-C^) 院基； (V)經鹵基取代之（Ci-CU)烷基； (vi) 經鹵基取代之（CrCd烷氧基； (vii) 3-至5-員碳環狀環，其可隨意地以-^心:^以。）-0(R5)、-(CH2)nOH、（Ci-C4)烷氧基 '氰基或 1 至 2個鹵素取代，其中η爲〇或1 ’及R5爲Η或（Ci-CO 烷基； (viii) -C(CH3)2-R6，其中 R6爲羥基、氰基、（Κ6)烷 氧基、經鹵基取代之（Ci-Cd烷氧基、鹵素、 -NH2、NH、酮基、-S(C”C4)院基、-SCKCi-Cd 院基、-S〇2(Ci-C4)院基、_〇-S〇2(Ci-C4)院基、 -(CH2)pC(〇)-N(R6a)(R6b) ' -(CH2)pNH-C(〇)(Cl-C4)烷基、-(CDpNH-CiOKCi-Cd 烷氧基、 -(CH2)pC(0)-0(R6t:)、-(CH2)pOH、含有 1 至 4個 各自獨立選自氧、氮或硫之雜原子且可隨意地 以（CrCO烷基、-(CH2)pC(0)-N(R6a)(R6b)、 -(CHdpNH-CiOKCrCd 烷基、-(CH2)p-C(c>)_ 0(R6e)或-(CH2)pOH取代之5-至6-員雜芳基，其 中Rh、R6b及R6e各自獨立選自氫或（Ci_c4)院基 ，及p爲0、1或2 ; (ix) -(CH2)q-C(OH)(R7)(R8)，其中 q爲 0或 1，及汉7及 R8各自獨立爲氫、（CVC4)烷基或經鹵基取代之 -10- 201040175 (G-C4)烷基； (x) -(CH2)r-C(0)-R9，其中 R9 爲-NR9aR91^ -OR9c， 其中Γ爲〇或1，及R9a、尺91>及R9e各自獨立選自氫 或（Ci-CJ烷基；及 (xi) 式（1E)基團
(1E)
其中R1()爲 (a) 氰基； (b) -C(0)-N(R5)(R6)； (c) -C(0)0(R5)； (d) -(CH2)nOH，其中 n爲 0、1或 2 ; (e) 含有1至3個各自獨立選自氧、氮或硫之雜原 子的5-至6-員雜芳基，其中該雜芳基可隨意 地以1至3個各自獨立選自OH、鹵素或（Ci-C4)烷基之取代基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明的另一觀點爲一種醫藥組成物，其包含（1)本發 明化合物及（2)醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。組 成物可包含治療有效量之本發明化合物。組成物亦可含有 至少一種額外的醫藥劑。此等劑包括抗肥胖劑及/或抗糖 尿病劑。 在本發明的又另一觀點中，其係提供一種用於治療在 動物中以抑制DG AT-1而調控之疾病、病症或症狀的方法 -11 - 201040175 ，該方法包括以治療有效量之本發明化合物（或其醫藥組 成物）投予需要此治療之動物（諸如人類）的步驟。以抑制 DGAT-1而調控之疾病、症狀及/或病症包括例如肥胖症（包 括體重控制或體重維持）、2型糖尿病、糖尿病腎病變、胰 島素抗性症候群、高血糖症、高胰島素血症、高脂血症' 受損之葡萄糖耐受性、高血壓及減低血液葡萄糖水平。 本發明化合物可與其他的醫藥劑（特別爲本文下述之 抗肥胖劑及抗糖尿病劑）組合投予。組合療法可以如下組 成物投予：（a)單一藥學組成物，其包含本發明化合物、至 少一種本文所述之額外的醫藥劑及醫藥上可接受之賦形劑 、稀釋劑或載劑；或（b)兩種單獨的藥學組成物，其包含 ⑴第一組成物，其包含本發明化合物及醫藥上可接受之賦 形劑、稀釋劑或載劑，及（ii)第二組成物，其包含至少一 種本文所述之額外的醫藥劑及醫藥上可接受之賦形劑、稀 釋劑或載劑。醫藥組成物可同時或依序且以任何次序投予 〇 應瞭解前述槪要與下列的詳細說明二者及所附之申請 專利範圍和解釋僅爲本發明的主張，而不是限制本發明。 詳細說明 本發明可藉由參考下列本發明的示例性具體例及φ文 所包括的實例之詳細說明還更輕易地瞭解。 應瞭解本發明不限於當然可變更的特殊合成方法。亦、 應瞭解本文所使用的術語僅以說明特別的具體例爲目@， -12- 201040175 而不意欲限制。複數及單數應可視爲是可交換的，除了數 - 字的表示以外。 . 在此文件內的標題僅爲讀者用於加速檢視而已。不應 將此等標題解釋爲以任何方式限制本發明。 在此說明書及隨後的申請專利範圍中，參考許多將限 定爲下列意義的術語： ' 如本文說明書中所使用的"a"或"an"可意謂一或 Q 多個。如本文申請專利範圍中所使用的字"a"或"an， 在與字"包含"結合使用時，則其可意謂一個或超過一個 以上。如本文所使用的"另一個"可意謂至少第二個或更 多。 術語"約"係指相對術語，表示其所指之標稱値加或 減1 0%之近似値，在一個具體例中，加或減5%，在另一具 體例中，加或減2 %。就本揭示內容的領域而言，此近似値 水平具適當性，除非此値經特別陳述需要較嚴格的範圍。 Q 如本文所使用的術語"烷基"係指通式cnH2n+1之烴基 。烷基團可爲直鏈或支鏈。例如，術語"（Ci-Ce)烷基〃係 . 指含有1至6個碳原子之單價、直鏈或支鏈脂族基團（例如 ，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基 和類似基團）。同樣地，烷氧基的烷基部位（亦即烷基部分） 具有與上述相同的定義。"經鹵基取代之烷基〃或'^經鹵 基取代之烷氧基〃係指以一或多個鹵素原子取代之烷基或 -13- 201040175 院氧基（例如，氟甲基、二氟甲基.、三氟甲基、全氟乙基 、1，1-二氟乙基和類似基團）。 術語A環烷基〃係指完全氫化且可以單環、雙環或螺 旋環存在的非芳族環。除非有其他另外的指明，碳環狀胃 通常爲3 -至6 -員環。例如，環烷基包括諸如環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環己嫌基和類似基團之基團。 '"鹵素〃或A鹵基〃係指氯、氟、碘或溴原子。 詞句 '' 治療有效量〃意謂本發明化合物的量用於（i)治 療或預防特別疾病、症狀或病症，（ii)減輕、改善或消除 特別疾病、症狀或病症中之一或多種徵候，或（iii)預防或 延遲本文所述之特別疾病、症狀或病症中之一或多種徵候 的初始。 術語^動物〃係指人類（男性或女性）、友伴動物（例如 ，狗、貓和馬）、食物來源動物、動物園動物、水生動物 、鳥類及其他類似的動物物種。"可食性動物〃係指食物 來源動物，諸如牛、豬、羊及家禽。 詞句"醫藥上可接受"表示物質或組成物必須與其他 成分（包含調配物）及/或欲以其治療之哺乳類在化學上及/ 或毒物學上可相容。 術語、治療（trating、treat或treatment)"包含預防性（ 亦即防預性）及舒減性治療二者。 如本文所使用的術語 ' 調控（modulated或modulating 或modulate^))"係指以本發明化合物抑制二醯基甘油0-醯基轉移酶1(DGAT-1)酵素，除非有其他另外的指示。 -14- 201040175 如本文所使用的術語^調節（mediated或mediating或 ‘ mediate^))"係指藉由抑制DGAT-1酵素而⑴治療或預防 .特別疾病、症狀或病症，（ii)減輕、改善或消除特別疾病 、症狀或病症中之一或多種徵候，或（iii)預防或延遲本文 所述之特別疾病、症狀或病症中之一或多種徵候的初始， 除非有其他另外的指示。 術語 * 本發明（the present application或 invention)化 0 合物類（或化合物r或簡單的"化合物類"或"化合物"（ 除非有其他另外特殊的鑑證）係指包含在此申請案內的本 文所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽類，諸如包含在通 式內的化合物及化合物的中間物，以及鹽類、所有立體異 構物（包括非鏡像異構物和鏡像異構物）、互變異構物、構 象異構物及同位素標記之化合物。本發明化合物的水合物 及溶劑合物被認爲是本發明的一部分，其中化合物分別與 水或溶劑締合。 〇 術語a鹽〃及^醫藥上可接受之鹽〃係指化合物的無 機及有機鹽類。這些鹽類可在化合物的最終分離及純化期 間當場製得，或藉由將本發明化合物與適合的有機或無機 酸或鹼單獨反應且將所形成的鹽分離而製得。代表性鹽類 包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽' 硫酸鹽、硫酸氫鹽、 硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯擴酸鹽（besylate)、棕櫚 酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋 果酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷酸 鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯 -15- 201040175 二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、 甲磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、乳糖醛酸鹽及月桂基磺酸鹽和類 似物。這些鹽類可包括以鹼金屬和鹼土金屬（諸如鈉、鋰 、鉀、鈣、鎂和類似物）爲主之陽離子，以及無毒性銨、 四級銨和胺陽離子，包括（但不限於此）銨、四甲基銨、四 乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺和類似物 。參見例如 Berge等人之 J. Pharm· Sci.，66, 1 - 1 9 (1 977)。 在本發明的一個具體例中，R1爲氫、甲氧基或甲基； R2爲氫或甲基；R3爲鹵素或烷基；及m爲0或1 :或 其醫藥上可接受之鹽。 在本發明的另一具體例中，A爲式（1A)基團：
其中R4爲（Ci-CJ烷基，其可隨意地以一或多個選自羥基、 氰基、（G-C6)烷氧基、經鹵基取代之（G-C6)烷氧基、鹵 素、-NH2、NH、酮基、-SiCrCd 烷基、-SCnCi-Cd 烷基 、-SOHC^-CU)烷基、-O-SOHCrCO烷基、-(ch2)pc(o)-N(R6a)(R6b)、-(CHJpNH-C^OKCi-Cd 烷基、-(CH2)pNH-0:(0)((^-(:4)烷氧基、-(CH2)pC(0)-0(R6c)、-(CH2)p〇H、3-至6-員碳環基、芳基及含有1至4個各自獨立選自Ο、S及N 之雜原子的5-至6-員雜芳基之取代基取代，其中碳環基、 芳基及雜芳基可隨意地以（Ci-cj烷基、-(ch2)pc(o)-N(R6a)(R6b)、-(CHdpNH-C^OMCi-Cd 烷基、-(CH2)p-C(0)- -16- 201040175 0(R6e)、-(CHdpNH-C^OKC^-CU)烷氧基或-(CH2)p〇H取代 ‘；或其醫藥上可接受之鹽。 * 在本發明的另一具體例中，R4爲（C^-Cd烷基，其可隨 意地以一或多個選自羥基、氰基、（山-(：6)烷氧基、經鹵基 取代之烷氧基、鹵素、-NH2、NH、酮基、 -(CH2)pC(0)-N(R6a)(R6b)及-(CH2)pC(0)-〇(R6c)之取代基取 代；或其醫藥上可接受之鹽。 〇 在本發明的另一具體例中，其中A爲式（1A)基團：
其中R4爲3-至6-員碳環狀環或含有1至2個各自獨立選自Ο 、NSS之雜原子的3-至6-員雜環狀環，其中碳環狀環及雜 環狀環可隨意地以1至4個選自-(CH2)nC(0)-0(R5)、 -(CH2)nOH、（Cj-CU)烷氧基、-(CH2)nC(0)-N(R5)(R6)、 Q -(CH2)nOH、（Ci-Cd烷基、（(^-(：4)鹵烷基、（Ci-CJ鹵烷氧 基、羥基、鹵素、氰基、酮基、含有1至3個各自獨立選自 0、N及S之雜原子的5-至6-員雜芳基及-N(R5)(R6)之取代基 取代，其中該雜芳基可隨意地以1至3個各自獨立選自OH 、鹵素或（Ci-Cd烷基之取代基取代；或其醫藥上可接受之 鹽。 在本發明的另一具體例中，R4爲3-至6-員碳環狀環，
其可隨意地以1或2個選自-(CH2)nC(0)-0(R5)、-(CH2)nOH 、（CrCU)烷氧基、-(CH2)nC(0)-N(R5)(R6)、（CrCO烷基、 (C1-C4)鹵院基、（C1-C4)鹵院氧基、經基、_素、氰基及 -17- 201040175 酮基之取代基取代；或其醫藥上可接受之鹽。 本發明的另一具體例係指向一種醫藥組成物，其包含 (i)前述申請專利範圍中任一項之化合物；及（i i)醫藥上可 接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。 在另一具體例中，化合物或該其醫藥上可接受之鹽係 以治療有效量存在。 在本發明的又另一具體例中，組成物進一步包含至少 一種選自抗肥胖劑及抗糖尿病劑之額外的醫藥劑。 在本發明的又另一具體例中，該抗肥胖劑係選自德洛 塔派（dirlotapide)、米特塔派（mitratapide)、因普利塔派 (implitapide) 、 R56918(CAS No. 403987) 、 CAS No. 913541-47-6)、洛卡色林（lorcaserin)、賽利司他 (cetilistat)、PYY3-36、那曲酮（naltrexone)、油酸雌酮 (oleoyl-estrone)、奧尼匹太（obinepitide)、普拉立替 (pramlintide)、特索芬辛（tesofensine)、瘦素、黎拉古太 (liraglutide)、波摩克亭（bromocriptine)、奧利司他 (orlistat)、艾希拿太（6\61131^(16)、人00-9604(0人8]^〇· 22 1 23 1 - 1 0-3 )和喜布查明（sibutramine);以及該抗糖尿病 劑係選自美佛明（metformin)、艾妥賀沙麥（acetohexamide) 、克洛波帕麥（chlorpropamide)、戴比尼司（diabinese)、葛 班拉麥（glibenclamide)、葛琵載（glipizide)、格布萊 (glyburide)、葛美琵萊（glimepiride)、葛拉載（gliclazide) 、葛盤泰（glipentide)、葛葵東（gliquidone)、葛索拉麥 (glisolamide)、妥拉擴脲（tolazamide)、妥布塔麥 -18- 201040175 (tolbutamide)、坦達米泰（tendamistat)、崔史塔汀 (trestatin)、阿卡波糖（acarbose)、阿迪波辛（adiposine)、 卡米葛波斯（camiglibose)、埃米葛泰（emiglitate)、米葛妥 (miglitol)、佛葛波斯（voglibose)、帕迪米辛（pradimicin)-Q、沙波史塔汀（salbostatin)、巴拉葛塔宗（balaglitazone) 、西葛塔宗（ciglitazone)、達葛塔宗（darglitazone)、恩葛 塔宗（englitazone)、伊沙葛塔宗（isaglita_zone)、皮葛塔宗 〇 (pioglitazone)、羅西葛塔宗（rosiglitazone)、丑葛塔宗 (troglitazone)、伊散定（exendin)-3、伊散定-4 '丑杜葵明 (trodusquemine)、瑞塞法仇（reservatrol)、賀提沙萃取物 (hyrtiosal extract)、西塔_ 葛亭（sitagliptin)、維達葛亭 (vildagliptin)、阿洛葛亭（alogliptin)和沙薩葛亭 (saxagliptin) ° 本發明的另一具體例係指向一種用於治療或延遲在動 物中的2型糖尿病及糖尿病相關病症的進展或初始之方法 〇 ，其包含以治療有效量之本發明化合物投予需要此治療之 動物的步驟。 在另一具體例中，用於治療或延遲在動物中的2型糖 尿病及糖尿病相關病症的進展或初始之方法包含以本發明 醫藥組成物投予需要此治療之動物的步驟。 在另一具體例中，其包括一種用於治療在動物中以抑 制DGAT-1而調控之疾病、症狀或病症之方法，其包含以 兩種單獨的醫藥組成物投予需要此治療之動物的步驟，該 等醫藥組成物包含： -19- 201040175 (i) 第一組成物，其包含本發明化合物及醫藥上可接 受之賦形劑、稀釋劑或載劑；及 (ii) 第二組成物，其包含至少一種選自抗肥胖劑及抗 糖尿病劑之額外的醫藥劑及醫藥上可接受之賦形 劑、稀釋劑或載劑； 其中該以抑制DG AT-1而調控之疾病、症狀或病症係選自 肥胖症、肥胖症相關病症、2型糖尿病及糖尿病相關病症 ;其中該第一組成物及該第二組成物係同時或依序且以任 何次序投予。 本發明的另一具體例包括本發明化合物或其醫藥上可 接受之鹽在製造供治療以抑制DGAT-1而調控之疾病、症 狀或病症之藥劑中的用途。 本發明亦包括本發明化合物的溶劑合物及水合物。術 語"溶劑合物〃係指本發明化合物（包括其醫藥上可接受 之鹽類）與一或多種溶劑分子的分子複合物。此等溶劑分 子爲那些常用於醫藥技藝者，已知其對接受者無害，例如 水、乙醇、乙二醇和類似物。術語"水合物〃係指其中溶 劑分子爲水之複合物。溶劑合物及/或水合物可以結晶形 式存在。其他溶劑可用作爲製備更希望的溶劑合物的中間 溶劑合物，諸如甲醇、甲基第三丁醚、乙酸乙酯、乙酸甲 酯、（S)-丙二醇、（R)-丙二醇、1，4-丁二醇和類似物。 本發明化合物可含有不對稱或手性中心，因此以不同 立體異構物形式存在。除非有其他另外的指明，意欲以本 發明化合物的所有立體異構物形式及其混合物（包括外消 -20- 201040175 旋混合物）構成本發明的一部分。另外，本發明包含所有 的幾何及位置異構物。例如，若本發明化合物倂入雙鍵或 .稠合環’則順式與反式二者以及混合物皆包含在本發明的 範圍內。 非鏡像異構性混合物可基於其物理化學差異而以那些 熟諳此技藝者熟知的方法分離成彼等個別的非鏡像異構物 ，如以層析術及/或分餾結晶作用。鏡像異構物可藉由以 Q 下而分離：藉著將鏡像異構性混合物與適當的光學活性化 合物（例如’手性輔助劑，諸如手性醇或Mosher氏醯基氯） 反應而轉化成非鏡像異構性混合物、將非鏡像異構物分離 、及將個別的非鏡像異構物轉化（例如，水解）成對應的純 鏡像異構物。本發明的一些化合物亦可爲限制構象異構物 (atropisomer)(例如，經取代之聯芳基）且被認爲是本發明 » 的一部分。鏡像異構物亦可藉由使用手性HP LC管柱而分 離。另一選擇地，特殊的立體異構物可藉由使用光學活性 〇 起始材料；藉由使用光學活性試劑、受質、觸媒或溶劑的 不對稱合成法；或藉由將一種立體異構物以不對稱轉變法 轉化成另一種立體異構物而合成。 亦有可能使中間物及本發明化合物可以不同的互變異 構物形式存在，且所有的此等形式皆包含在本發明的範圍 內。術語、'互變異構物〃或、、互變異構物形式〃係指不同 能量之結構異構物，彼此係經由低能量屏障可相互轉變。 例如’質子互變異構物（亦已知爲質子異變性互變異構物） 包括經由質子遷移的相互轉變，諸如以酮-烯醇及亞胺-烯 -21 - 201040175 胺異構化作用。質子互變異構物的特殊實例爲咪唑部分， 其中質子可在兩個環氮之間遷移。價數互變異構物包括由 一些鍵結電子重組的相互轉變。 某些本發明化合物可以不同的安定構象形式存在，該 等形式可分離。由於繞著不對稱單鍵的旋轉受限（例如， 因爲立體阻礙或環應變）所致之扭轉不對稱可容許不同的 構象異構物分離。 本發明亦包含經同位素標記之本發明化合物，其與那 些本文所引述之化合物相同，但事實上一或多個原子被具 有與經常於自然中發現的原子量或質量數不同的原子置換 。可倂入本發明化合物的同位素實例包括氫、碳、氮、氧 、憐、硫、氛、蛛及氯之同位素，諸如分別爲2h、3h、
He' 13C、14C' 13N、15N、15〇、17〇、18〇、31p、32p、”s 、18F、123l、125工及 36C1。 某些經同位素標記之本發明化合物（例如，那些以3h 及14c標記者）有用於化合物及/或受質組織分佈檢定法中。 可使用氚化（亦即3H)及碳-14(亦即14c)同位素，因爲彼等 容易製備及可偵測性。再者，以較重的同位素（諸如氘’ 亦即2 Η)取代可供給由較大的代謝安定性引起的某些治療 優勢（例如’增加活體內半衰期或減少劑量需求），而因此 可用於一些環境中。正子放射同位素，諸如i5〇、hn、WC 及18f有用於正子放射斷層顯像法（PET)硏究，以檢査受質 佔據性。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由經同位 素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑依照類似於那些 -22- 201040175 在本文下述流程及/或實例中所揭示之程序而製得。 某些本發明化合物可以一種以上的晶體形式存在(通 .常稱爲多晶形物'）。多晶形物可藉由在各種條件下結 晶而製得，例如使用不同的溶劑或不同的溶劑混合物再結 晶；在不同的溫度下結晶；及/或在結晶期間從非常快速 至非常慢速冷卻的各種冷卻模式。多晶形物亦可藉由將本 發明化合物加熱或熔融，接著逐漸或快速冷卻而獲得。多 0 晶形物的存在可藉由固體探針NMR光譜學、IR光譜學、微 差掃描熱量測定法、粉末X-射線繞射法或此等其他技術而 測定。 通常，本發明化合物可以包括在化學技藝中已知的程 序之方法製得，特別按照本文所載之說明與熟諳的技術人 員之知識的組合。雖然其他的試劑、起始材料、中間化合 物或方法可用於實施或測試中，但是用於製備式I化合物 的廣義方法係由下列說明、製備作用及反應流程所例證。 〇 其他的製備方法說明於實驗段落中。本文所揭示之方法（ 包括那些在流程、製備作用及實例中所槪述者）係意欲以 例證爲目的，而不以任何方式解釋成對本發明的限制。 起始材料通常可取自商業來源，諸如Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI)或使用那些熟諳此技藝者熟知 的方法輕易地製得（例如，以廣泛說明於Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)，或 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4， Aufl. ed. Springer-Verlag, -23- 201040175
Berlin，包括附錄（亦可經由the Beilstein線上資料庫取得） 中的方法製得）。 那些熟諳此技藝者應理解可使用其他的合成途徑合成 本發明化合物。雖然特殊的起始材料及試劑描述於流程中 且討論於下文中，但是可輕易地以其他的起始材料及試齊!J 來取代，以提供各種衍生物及/或反應條件。另外，以下 述方法製得的許多化合物可按照本揭示內容使用那些熟諳 此技藝者熟知的慣用化學進一步修改。 本發明化合物可以合成途徑合成，包括類似於那些化 學技藝中熟知的程序’特別按照本文所載之說明。起始材 料通常可取自商業來源，諸如Aldrich Chemicals (Milwaukee，WI)或使用那些熟諳此技藝者熟知的方法輕易 地製得（例如’以廣泛說明於Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley,
New York (1 967-1 999 ed·)，或 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin ’包括附錄（亦可經由the Beilstein線上資料庫取得）中的方 法製得）。 就例證的目的而言，下述之反應流程提供用於合成本 發明化合物及重要中間物的可能途徑。關於個別的反應步 驟更詳細的說明，參見下述的實例段落。那些熟諳此技藝 者應理解可使用其他的合成途徑合成本發明化合物。雖然 特殊的起始材料及試劑描述於流程中且討論於下文中，但 是可輕易地以其他的起始材料及試劑來取代，以提供各種 -24- 201040175 衍生物及/或反應條件。另外’以下述方法製得的言, 合物可按照本揭示內容使用那些熟諳此技藝者熟知启 化學進一步修改。 在本發明化合物的製備作用中，可能需要保護^ 的遠端官能性（例如’ 一級或二級胺）。此等保護作戶 要將取決於遠端官能性的本性及製備方法的條件而I 適合的胺基-保護基（NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯3 0 三丁氧基羰基（BOC)、苯甲氧基羰基（CBz)及9-蒹基互 基羰基（Fmoc)。此等保護作用的需要可由熟諳此技毫 易地決定。關於保護基及其用途的廣泛說明’參見 Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York，1991 0 流程i槪述可用於提供式（O化合物的通用程序。 Ο 多化 慣用 間物 的需 更。 、第 甲氧 者輕 .W. John -25- 201040175 h2n
SM-MB
LV
RJs^C02Et SM-1-2B
L=脫離基 SM-1-1A
流程I 所欲之起始材料（SM-1-1A、SM-1-1B、SM-1-2A 和 SM- 1-2B)可購自商業來源或使用此技藝中已知的程序製得。 其中R1不是Η的起始材料（SM-1-2A和SM-1-2B)可以外消旋 混合物，或若必要時可以單一鏡像異構物製得或購得。 芳基酯（IN-1-1)可藉由將所欲之起始材料（sm-U a(其 中L爲脫離基，諸如鹵素、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸醋等） 、SM-1-1B)在升溫下（例如，約80°C至約13CTC)在鈀（或銅） 觸媒、弱鹼（例如’碳酸鉋）及2-二環己基膦基-2，，4，，6，-三 異丙基聯苯（X-PHOS)的存在下及在惰性環境中偶合在—起 而製得。另一選擇地’可將芳基胺（SM-1-1B)與芳基醋（IN_ -26- 201040175 1-1)在鹼（諸如三級胺（TEA))的存在下在適當的溶劑中（諸 如乙醇）偶合，以供給芳基酯（IN-1-1)。較佳地，反應係在 升溫下進行。接著可將氰乙酸使用此技藝中熟知的程序經 由醯胺偶合反應添加至芳基胺中。例如，可在活化劑（諸 如N，N’-二異丙基碳二醯亞胺（DIC)或（2-(7-氮雜-1H-苯並 三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（HATU))及溫和 鹼（諸如4-二甲胺基吡陡（DMAP))的存在下及適當的溶劑中 〇 (諸如N，N-二甲基甲醯胺（DIMETHYLFORMAMIDE))添加氰 乙酸，以提供對應之氰醯胺中間物（IN-1-2)。內醯胺（IN-1-3)的形成可藉由在甲醇中以鹼（諸如1，8-二氮雜雙環十一 -7-烯（DBU))處理而達成。較佳地，此反應係在升溫下進行。 內醯胺中間物的甲基化作用可經由在二氯甲烷（DCM)及二 甲亞颯（DM SO)的存在下在低溫下添加草醯氯及接著添加 甲醇而實現。接著可將所得甲氧基內醯胺中間物（IN-1-4) 與氰醯胺在甲醇鈉及甲醇的存在下反應，以提供對應之胺 〇 腈中間物（IN-1-5)。環化作用係_經由在醇溶劑中（例如，甲 醇（MeOH))以強無機酸（例如，硫酸）處理而完成，較佳地 在升溫下，以形成所欲之式（I)胺基嘧啶。 另一選擇地，可將甲氧基內醯胺（IN-1-4)在鹼（例如， 二異丙基乙胺（DIP EA))的存在下及在適當的溶劑中（例如 ，甲醇）以所欲之脒處理，以提供對應之式（I)胺基嘧啶。 流程II槪述可甩於提供通式（II)化合物的通用程序。 -27- 201040175
R( rrv0H ° R3
流程II 在流程π中’將甲氧基內醯胺UN-h；!)在鹼（例如，二 異丙基乙胺（DIPEA))的存在下及在適當的溶劑中（例如， 甲醇）以經取代之脒處理’以供給對應之通式Π胺基嘧啶， 可將式II化合物在水及適當的溶劑或溶劑混合物（例如，四 氫呋喃（THF)及甲醇（Me〇H))的存在下使用強鹼（諸如氫氧 化鉀）水解，以供給羧酸（IN - 2 - 2 )’可將其依次轉化成其他 的本發明化合物，如以下的流程111中所示。 流程ΙΠ槪述用於製備通式（111)、（IV)及（V)化合物的 通用程序。 -28- 201040175
Ο
OH
R1 V
O CH,
流程III
式（111)、（ IV)及（V)化合物通常可從中間化合物（IN - 2 2)衍生而來。如流程III中所示，可將胺基嘧啶中間物與 (4-甲氧基苯基）甲胺使用偶合劑（諸如苯並三唑-1-氧基-參_ (二甲基胺基）-鳞六氟磷酸鹽（BOP))在適當的溶劑（諸如 Ν,Ν-二甲基甲醯胺）中偶合，以提供對應之醯胺中間物（IN-3-1)。 以三 氟乙酸 （TFA)處 理來供 給通式 （ΙΠ)化合物 ，較佳 地在升溫下。另一選擇地’式（ΙΠ)化合物可經由酸鹵化物 (ΙΝ-3-2)而製得，由此將酸中間物（ΙΝ-2-2)在適當的溶劑或 溶劑混合物中以草酶氯處理較佳地在低溫下’接著添加 -29 - 201040175 在二噁烷中的氨（在流程IV中所示）。 可將通式（III)化合物藉由以磷醯氯（pocl3)處理而轉化 成通式（IV)化合物。較佳地，此反應係在升溫下進行。 亦如流程III中所述，可將酸中間物（IN-2·2)使用亞硫 醯氯（S0C12)及觸媒N，N-二甲基甲醯胺（DMF)轉化成對應之 酸鹵化物（IN-3-2)。以羥基乙脒處理酸國化物來提供對應 之羥基亞胺基乙醯胺中間物（IN-3-3)，接著將其在二甲胺 (DMA)的存在下加熱，得到通式（V)化合物。較佳地’此反 應係在高溫下進行，諸如介於l〇〇°C與140°C之間。 流程IV槪述用於製備通式VI化合物的通用程序。
流程IV 通式（VI)化合物通常可從中間化合物（IN-3-2)衍生而 來。如在流程IV中所示，以乙醯肼處理醯基氯來提供對應 之中間物（IN-4-1)。在鹼（諸如三乙胺（NEt3))的存在下及在 適當的溶劑（諸如二氯甲烷（D CM))中經由添加三苯膦 -30- 201040175 (PPh3)、碘（12)的環化作用提供通式（VI)化合物。 本發明化合物有用於治療以抑制DGAT-1而調控之疾 病、症狀及/或病症；因此本發明的另一具體例爲包含治 療有效量之本發明化合物及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋 劑或載劑之醫藥組成物。本發明化合物（包括本文所使用 的組成物及方法）亦可用於製造供本文所述之治療應用的 藥劑。 〇 典型的調配物係藉由將本發明化合物與載劑、稀釋劑 或賦形劑混合而製得。適合的載劑、稀釋劑及賦形劑爲那 些熟諳此技藝者所熟知且包括諸如碳水化合物、蠟、水溶 性及/或泡脹性聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油 、溶劑、水和類似物之材料。所使用的特別載劑、稀釋劑 或賦形劑將取決於施予本發明化合物的方式及目的而定。 溶劑通常係以熟諳此技藝者認可爲安全投予哺乳類的溶劑 (GRAS)爲基準予以選擇。通常安全的溶劑爲無毒水性溶劑 〇 (諸如水）及其他可溶於水或與水可混溶之無毒溶劑。適合 的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇（例如， PEG400、PEG3 00)等及其混合物。調配物亦可包括一或多 種緩衝劑、安定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化 劑、懸浮劑、保存劑、抗氧化劑、不透明劑、助滑劑、加 工助劑、著色劑、甜味劑、香料、調味劑及其他提供藥物 (亦即本發明化合物或其藥學組成物）優質外觀或有助於製 造醫藥產品（亦即藥劑）之已知的添加劑。 調配物可使用慣用的溶解及混含程序而製得。例如， -31 - 201040175 將散裝藥物（亦即本發明化合物或化合物的安定化形式（例 如，與環糊精衍生物或其他已知的複合劑之複合物））在一 或多種上述賦形劑的存在下溶解於適合的溶劑中。本發明 化合物典型地調配成醫藥劑型，以提供可容易控制的藥物 劑量及給予病患優質且可容易處置的產品。 用於施予之醫藥組成物（或調配物）可取決於投予藥物 所使用的方法而以各種方式包裝。通常，用於配給之物件 包括以適當形式之醫藥調配物存放於其中的容器。適合的 容器爲那些熟諳此技藝者所熟知且包括諸如瓶子（塑膠和 玻璃）、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬筒和類似物之材料。 容器亦可包括防擅動組件，以防止輕率地取得包裝內容物 。另外，說明容器內容物的標籤存放在容器上。標籤亦可 包括適當警語。 本發明進一步提供一種用於治療在動物中以抑制 DGAT-1而調控之疾病、症狀及/或病症之方法，其包括以 治療有效量之本發明化合物或包含有效量之本發明化合物 及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之醫藥組成物投 予需要此等治療之動物。該方法特別有用於治療從抑制 DGAT-1獲利的疾病、症狀及/或病症。 本發明的一個觀點係治療肥胖症及肥胖症相關病症（ 例如，過重、體重增加或體重維持）。 肥胖症及過重通常係由身體質量指數（BMI)來定義， 其與總體脂肪量有關且估計疾病的相關風險。BMI係以體 重公斤數除以身高公尺數的平方（kg/m2)來計算。過重典型 -32- 201040175 地經定義爲25-29.9 kg/m2之BMI，且肥胖症典型地經定義 爲 30 kg/m2 之 BMI。參見例.如 National Heart, Lung，and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U. S. Department of Health and Human Services， NIH publication no. 98-4083 ( 1 998) o Q 本發明的另一觀點係治療或延遲糖尿病或糖尿病相關 病症的進展或初始，包括1型糖尿病（胰島素依賴性糖尿病 ，亦稱爲A IDDM〃：)和2型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病 ，亦稱爲"NIDDM〃）、受損之葡萄糖耐受性、胰島素抗 性、高血糖症及糖尿病倂發症（諸如動脈粥樣硬化症、冠 狀動脈性心臟病、中風、末梢血管病、腎病變、高血壓、 神經病變及視網膜病變）。 本發明的又另一觀點係治療糖尿病或肥胖症相關之共 〇 同發病，諸如代謝症候群。代謝症候群包括諸如異常血脂 症、高血壓、胰島素抗性、糖尿病（例如，2型糖尿病）、體 重增加、冠狀動脈疾病及心臟衰竭之疾病、症狀或病症。 關於代謝症候群的更詳細資料，參見例如Zimmet，P. Z.等 人之 “The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth - Where Dose the International Diabetes Federation Stand?，’’ Diabetes & Endocrinology, 7(2)，（2005);及 Alberti, K. G.等人之” The Metabolic Syndrome - A New Worldwide Defintion"， -33- 201040175
Lancet，366，1059-62 (2005)。與不含有藥物的媒劑對照組 相比時，投予本發明化合物可提供在統計學上顯著減低的 至少一種心血管疾病風險因子（P< 〇.〇5)，諸如降低血漿瘦 素、C-反應性蛋白質（CRP)及/或膽固醇。投予本發明化合 物亦可提供在統計學上顯著減低的葡萄糖血清水平（P < 0.05)。 在本發明的又另一觀點中，所治療之症狀爲受損之葡 萄糖耐受性、高血糖症、糖尿病倂發症（諸如糖性白內障 、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、糖尿病視網膜病變和 糖尿病心肌病變）、神經性厭食症、貪食症、惡病體質、 高尿酸血症、高胰島素血症、高膽固醇血症、高脂血症、 異常血脂症、混合型異常血脂症、高三酸甘油酯血症、非 醇性脂肪肝疾病、動脈粥樣硬化症、動脈硬化症、急性心 臟衰竭、充血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病變、心 肌梗塞、心絞痛、高血壓、低血壓、中風、局部缺血、缺 血性再灌注傷害、動脈瘤、再狹窄症、血管狹窄症、固體 腫瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋巴瘤、乳癌、肺癌、結腸直 腸癌、胃癌、食管癌、胰臟癌、攝護腺癌、腎癌、肝癌、 膀胱癌、子宮頸癌、尿道癌、睾九癌及卵巢癌。 本發明亦關於用於治療在哺乳類（包括人類）中的上述 症狀之治療方法，其中本發明化合物係成爲經設計以獲得 治療利益之適當劑量制度的一部分而投予。適當的劑量制 度、每劑投予量及每劑化合物之間的間隔係取決於欲使用 之本發明化合物、欲使用之醫藥組成物類型、欲治療之受 -34- 201040175 藥者特質及症狀嚴重性而定。 本發明亦提供包含治療有效量之化合物或其醫藥上可 .接受之鹽與至少一種醫藥上可接受之賦形劑摻合之醫藥組 成物。醫藥組成物包括那些具有適合於口服、局部或非經 腸使用之形式者且可用於治療如上述之糖尿病及相關症狀 〇 組成物可經調配而以此技藝中已知的任何途徑投予， 〇 諸如皮下、吸入、口服、局部、非經腸等。組成物可具有 此技藝中已知的任何形式，包括（但不限於此）片劑、膠囊 、粉劑、藥粒、錠劑或液體製劑，諸如口服或無菌非經腸 溶液或懸浮液。 用於口服投予之片劑及膠囊可具有單位劑型外觀且可 含有慣用的賦形劑，諸如結合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、 明膠、山梨醇、膠黃蓍樹膠或聚乙烯吡咯啶酮；塡充劑， 例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘胺酸；壓 Ο 片潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或矽石；崩散 劑’例如馬鈴薯澱粉；或可接受之濕潤劑，諸如月桂基硫 酸鈉。可將片劑根據一般的醫藥實施中熟知的方法包膜。 口服液體製劑可具有例如水性或油性懸浮液、溶液、 乳液、糖漿或酏劑形式，或可以使用前與水或其他適合的 媒劑重組的乾產品形式呈現。此等液體製劑可含有慣用的 添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、甲基纖維素、葡萄糖 漿'明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠 或氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、去水山梨糖醇單 -35- 201040175 油酸酯或阿拉伯膠；非水性媒劑（其可包括食用油），例如 杏仁油、油性酯，諸如甘油、丙二醇或乙醇；保存劑，例 如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；及若必要時，慣 用的調味或著色劑。 用於非經腸投予之流體單位劑型係利用化合物及無菌 媒劑（以水較佳）而製得。可將化合物懸浮或溶解在媒劑或 其他適合的溶劑中，其係取決於所使用的媒劑及濃度而定 。在製備溶液時，可將化合物溶解在用於注射的水中且在 塡充至適合的小瓶或安瓶中及密封前以過濾殺菌。諸如局 部麻醉劑、保存劑及緩充劑等之劑最好可溶解於媒劑中。 可將組成物在塡充至小瓶及在真空下移除水之後冷凍，以 增強安定性。接著將無水凍乾粉末密封在小瓶中且可供給 用於注射的水之隨附小瓶，在使用前重組液體。非經腸懸 浮液實質上係以相同的方式製得，除了將化合物以懸浮來 代替溶解於媒劑中且殺菌不可以過濾來實現以外。化合物 可藉由懸浮於無菌媒劑前先暴露於環氧乙烷而殺菌。界面 活性劑或濕潤劑最好包括在組成物中，以促成化合物的均 勻分佈。 組成物可含有例如從約〇·1重量％至約99重量％之活性 材料，其係取決於投予方法而定。在組成物包含單位劑量 時，每單位含有例如從約0.1至900毫克活性成分，更典型 從1毫克至250毫克，或在單次或分次劑用量中含有0.01毫 克/公斤/天至30毫克/公斤/天’諸如〇.〇1毫克/公斤/天至5 毫克/公斤/天之活性化合物。
'S -36- 201040175 本發明化合物可經調配而以類似於其他的抗糖尿病劑 • 於人類或獸醫藥品中使用的任何方便方式投予。此等方法 . 爲此技藝中所知且已總結於上。關於製備此等調配物的更 詳細討論，讀者的注意力轉向費城科技大學（University of the Science in Philadelphia)的第 21 版 Remington’s Pharmaceutical Sciences 〇 • 亦應注意本發明化合物可用於持續釋放、控制釋放及 〇 延遲釋放的調配物中，此等形式亦爲一般熟諳此技藝者所 熟知。 本發明化合物亦可與其他用於治療本文所述之疾病、 症狀及/或病症之醫藥劑結合使用。因此，本發明亦提供 包括以本發明化合物與其他的醫藥劑組合投予的治療方法 。可與本發明化合物組合使用的適合的醫藥劑包括抗肥胖 劑（包括食慾抑制劑）、抗糖尿病劑、抗高血糖症劑、降脂 質劑及抗高血壓劑。 〇 適合的抗糖尿病劑包括乙醯基-Co A羧酶-2(ACC-A)抑 制劑、磷酸二酯酶（PDE)-10抑制劑、磺醯尿素（例如，艾 - 妥賀沙麥、克洛波帕麥、戴比尼司 '葛班拉麥、葛琵載、 格布萊、葛美琵萊、葛拉載、葛盤泰、葛葵東、葛索拉麥 、妥拉磺脲和妥布塔麥）、美格列奈（megliUnide)、ct -澱 粉酶抑制劑（例如，坦達米泰、崔史塔汀和AL-3688)、α -葡萄糖苷水解酶抑制劑（例如，阿卡波糖）、α -葡萄糖苷酶 抑制劑（例如，阿迪波辛、卡米葛波斯、埃米葛泰、米葛 妥、佛葛波斯、帕迪米辛-Q和沙波史塔汀）、PPAR r促效 -37- 201040175 劑（例如’巴拉葛塔宗、西葛塔宗、達葛塔宗、恩葛塔宗 、伊沙葛塔宗、皮葛塔宗、羅西葛塔宗和丑葛塔宗）、 PPARa/r 促效劑（例如，CLX-0940、GW-1536、GW-1929 、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767 和 SB-2 1 9994)、雙胍（例如，美佛明）、似升糖素肽1(GLP-1) 促效劑（例如，伊散定-3和伊散定-4)、蛋白酪胺酸磷酸酶― ΙΒ(ΡΤΡ-ΙΒ)抑制劑（例如，丑杜葵明、賀提沙萃取物及由 Zhang，S.等人之 Drug Discovery Today，12(9/10)，3 73 -3 8 1 (20〇7)所揭示之化合物）、SIRT-1抑制劑（例如，瑞塞法仇） 、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑（例如，西塔葛亭、維達 葛亭、阿洛葛亭和沙薩葛亭）、胰島素分泌促進劑、脂肪 酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基末端激酶（JNK)抑制 劑、胰島素、擬胰島素、肝糖磷酸化酶抑制劑、VPAC2受 體促效劑及葡萄糖激酶活化劑。示例之抗糖尿病劑爲美佛 明及DPP-IV抑制劑（例如，西塔葛亭、維達葛亭、阿洛葛 亭和沙薩葛亭）。 適合的抗肥胖劑包括1 1 /3 -羥基類固醇去氫酶-1 (1 1 /3 -H S D型1)抑制劑、硬脂醯基-C ο A去飽和酶-1 ( S C D -1)抑制劑 、：MCR-4促效劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)促效劑、單胺再 攝取抑制劑（諸如喜布查明）、擬交感劑、石3腎上腺素促效 劑、多巴胺促效劑（諸如波摩克亭）、黑素細胞促素類似物 、5HT2c促效劑、黑色素聚集激素拮抗劑、瘦素（OB蛋白 質）、瘦素類似物、痩素促效劑、甘丙胺素拮抗劑、脂肪 酶抑制劑（諸如四氫泊司他汀（tetrahydrolipstatin，亦即奧 -38- 201040175 利司他）、食慾抑制劑（諸如鈴蟾素促效劑）、神經肽-γ拮抗 劑（例如，ΝΡΥ Υ5拮抗劑）、ΡΥΥ3_36(包括其類似物）、擬甲 . 狀腺素劑、去氫表雄固酮或其類似物、糖皮質素促效劑或 捨抗劑、阿立新（orexin)拮抗劑、似升糖素肽-1促效劑、 睫狀神經營養因子（諸如取自Regeneron Pharmaceuticals， Inc., Tarrytown， NY 和 Procter & Gamble Company， Cincinnati， OH之Axokine™)、人類刺鼠相關蛋白質 〇 (agouti-related protein)(AGRP)抑制劑、饑餓素（ghrelin)捨 抗劑、組織胺3拮抗劑或逆促效劑、神經調節素 (neuromedin)U促效劑、ΜΤΡ/ΑροΒ抑制劑（例如，腸管選擇 性ΜΤΡ抑制劑，諸如德洛塔派）、類鴉片拮抗劑、阿立新拮 抗劑和類似物。 用於本發明組合觀點的示例性抗肥胖劑包括腸道選擇 性ΜΤΡ抑制劑（例如，德洛塔派、米特塔派、因普利塔派、 R569 1 8(CAS No. 403987)和 CAS No. 91354 卜47-6)、CCKa 〇 促效劑（例如，在PCT公開案第WO 2005/1 1 6034號或US公 開案第2005-0267100 A1號中所述之N-苯甲基- 2-[4-(1Η-吲 哚-3-基甲基）-5-酮基-卜苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮雜-苯並[e]葜-6-基]-N-異丙基-乙醯胺）、5HT2c促效劑（例如， 洛卡色林）、MCR4促效劑（例如，在US 6,8 1 8,65 8中所述之 化合物）、脂肪酶抑制劑（例如，賽利司他）、PYY3-36(如本 文所使用的 '' ΡΥΥ3-36 〃 包括諸如聚乙二醇化 (peglated)PYY3-36之類似物，例如那些在US公開案 2006/01785〇1中所述者）、類鴉片拮抗劑（例如，那曲酮）、 -39- 201040175 油醯雌酮（CAS No. 1 80003- 1 7-2)、奧尼匹太（TM3 033 8)、 普拉立替（Symlin®)、特索芬辛（NS2330)、瘦素、黎拉古 太、波摩克亭、奧利司他、艾希拿太（Byetta®)、AOD-9604(CAS No. 221231-10-3)及喜布查明。本發明化合物及 組合療法可結合運動及明智的節食而投予。 本發明的具體例係由下列的實例例證。然而，亦應瞭 解本發明的具體例不限於這些實例的特殊細節，因爲這些 實例的其他變化將爲一般熟諳此技藝者所知或按照本發明 揭示內容而爲其所明白。 【實施方式】 除非有其他另外的指明，起始材料通常係取自商業來 源，諸如 Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH)，Acros Organics (Fairlawn, N J) ， Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England)，Ty ger Scientific (Princeton, NJ)及 AstraZeneca Pharmaceuticals (London, England)。 通用的實驗程序 NMR光譜係在室溫下以質子的400MHz記錄在Varian 1111^丫丁“ 400上（取自¥&1^&11111〇.，？&1〇八11〇，〇八）。化學位移 係以相對於殘餘溶劑作爲內部參考而以每百萬計之份量（ 5 )表示。峰形係以如下方式表示：s，單峰；d，雙峰； dd，雙峰之雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多重峰；bs， -40- 201040175 寬單峰；2s，兩個單峰。大氣壓力化學離子化質譜（APCI) 係在Fisons™ Platform II光譜計（載體氣體：乙腈；取自 . Micromass Ltd.，Manchester, UK)上獲得。化學離子化質 譜（CI)係在 Hewlett-Packard™ 5989儀器（氨離子化，PBMS :取自 Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA)上獲得。 電噴霧離子化質譜（ES)係在Waters™ ZMD儀器（載體氣體 :乙腈；取自Waters Corp., Milford，MA)上獲得。高解析 0 質譜（HRMS)係在Agilent™ 62 1 0型上使用飛行時間法獲得 。在說明含氯或含溴離子的強度時，觀測到預期的強度比 (含35C1/37C1的離子爲約3:1及含79Br/81Br的離子爲約1:1)且 只提供低質量離子的強度。在一些例子中，只提供代表性 4 NMR峰値。旋光性係在PerkinElmer™ 241極化計（取自 PerkinElmer Inc.，Wellesley, MA)上於標示的溫度下使用 鈉D線（λ =5 89奈米）測定且以如下的[α ]DS *、濃度（c=公 克/100毫升）及溶劑來記錄。 〇 管柱層析術係在玻璃管柱中或在Flash 40 Biotage™管 柱（ISC, Inc.，Shelton，CT)或 Biotage™ SNAP 匣 KPsil 中以 Baker™ 砂膠（40微米；J_ Τ· Baker, Phill.ipsburg，NJ)或 Silica Gel 50 (EM Sciences™，Gibbstown，NJ)，或以 Redisep Rf二氧化矽（來自Teledyne™ Isco™)在低氮壓下 進行。 在表1中（藥理測試段落）所陳列及以下所例證之化合物 係根據上述流程中之一或多者製得。 -41 - 201040175
、〇 (1A) 4-胺基·2-甲氧基_6_[4_(三氟甲氧基）苯基]_7,8_二氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 將乙酸鈀（0.21公克’ 0.9毫莫耳）及x_ph〇s(0.89公克， 1.9毫莫耳）添加至脫氣甲苯（2〇〇毫升）中且將混合物進一步 脫氣5分鐘。接著將碳酸铯（24·3公克，746毫莫耳）、冷丙 胺酸乙醋鹽酸鹽（4.3公克，28毫莫耳）及1-溴-4-三氟甲氧基 苯（4 _5公克’ 18.7毫莫耳）添加至反應混合物中。將反應混 合物在回流下加熱6小時，冷卻且經由矽藻土墊過濾。將 濾液濃縮且將殘餘物在以庚烷中從i 0 %至丨5 %乙酸乙酯的 梯度溶析之矽膠上純化，得到成爲黃色油的2-(4 -三氟甲氧 基）苯基胺基）乙酸乙酯（3.35公克，65%)。 1H NMR (3 00MHz, CDC13) ： δ ppm 1.26 (t, 3H), 2.60 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 6.57 (dd, 2H), 7.03 (dd, 2H)。 將草醯氯（1.23毫升’ 15毫莫耳）添加至二氯甲烷（30毫 升）中的氰乙酸（1.23公克’ 15毫莫耳）及二甲基甲醯胺（0.05 毫升）之懸浮液中且將混合物攪拌90分鐘。接著將2-(4 -三 氟甲氧基）苯基胺基）乙酸乙酯（3.35公克，12毫莫耳）添加 至其中且將反應冷卻至〇°C。接著將三乙胺（4·2毫升，30毫 莫耳）添加至反應中，攪拌1小時且接著溫熱至室溫。在攪 拌18小時之後，將反應以飽和水性碳酸氫鈉（50毫升）清洗 201040175 ，經硫酸鎂乾燥且蒸發。#NMR顯示殘餘物（3-(2-氰基-N-(4_(三氟甲氧基）苯基）-乙醯胺基）丙酸乙酯）具有不進一步 .純化而足以用於下列步驟的純度° 將3-(2-氰基-N-(4-(三氟甲氧基）苯基）·乙醯胺基）丙酸 乙酯（4.2公克，12.2毫莫耳）、1，8-二氮雜雙環十一-7-烯 (2.2毫升，14.6毫莫耳）與甲醇（50毫升）之混合物在回流下 加熱2.5小時。接著將反應冷卻，濃縮且溶解在水（75毫升） Q 中。逐滴添加2M水性氫氯酸（17毫升），以形成棕色膠。將 水相移除且將殘餘膠溶解在乙酸乙酯（2 5毫升）及2M氫氯酸 (25毫升）中。將有機相分離，經硫酸鎂乾燥且濃縮至10毫 升。將己烷（5毫升）添加至其中且將所得黃色沉澱物過濾， 以己烷清洗且乾燥，得到4-羥基-2-酮基-1-(4-(三氟甲氧基 )苯基）-1，2,5,6-四氫吡啶-3-腈（2.57公克，71%)。 1H NMR (300MHz,D6-DMSO) ： δ ppm 2.79 (t, 2H), 3_78 (2H，t)，7.30-7.40 (m，4H)。 〇 將草醯氯（2.26毫升，26.7毫莫耳）添加至二氯甲烷（30 毫升）中的4-羥基-2-酮基-1-(4-(三氟甲氧基）苯基）-1，2,5，6-四氫吡啶-3-腈（2 ·57公克，8.6毫莫耳）及二甲基甲醯胺 (0·〇5毫升）之懸浮液中且將混合物攪拌90分鐘。將揮發物 移除且將殘餘物與甲苯共蒸發。將甲醇（3 0毫升）添加至殘 餘物中且將混合物在回流下加熱4小時，冷卻且濃縮。將 所獲得的殘餘物從甲醇再結晶，得到4-甲氧基-2-酮基-1-(4-(三氟甲氧基）苯基）-1，2,5,6 -四氫吡啶-3-腈（1.96公克， 6 8%)。 -43- 201040175 1H NMR (300MHz，D6-DMSO) : (5 ppm 3.04 (t，2H) 3.86 (t, 2H)，4.02 (s，3H)，7_42 (m, 4H)。 將4-甲氧基-2-酮基-1-(4-(三氟甲氧基）苯基）_i，2,5,6_ 四氫吡啶-3-腈（1.91公克，5.9毫莫耳）、1，8-二氮雜雙環十 一 -7-烯（1.32毫升，8.9毫莫耳）、0-甲基異尿素（2.09公克 ，18.9毫莫耳）與甲醇（75毫升）之混合物在回流下加熱18小 時。將反應冷卻，蒸發且將殘餘物溶解在乙酸乙酯（50毫 升）中。將橘色溶液以食鹽水（2x50毫升）清洗，經硫酸鎂乾 燥，過濾且濃縮。將殘餘物從乙酸乙酯再結晶，得到成爲 白色固體的標題化合物（1A)(990毫克，47%)。 1H NMR (3 00MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 2.93 (t，sH), 3.82 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 7.3 5-7.45 (m, 4H), 7.83 (db, NH), 8.28 (bd, NH)。 m/z (M + l) = 354.9
4-胺基- 6-(4 -乙基苯基）-2-甲氧基-7,8-二氫毗啶並[4,3-d]嘧 啶-5(6H)-酮 其係使用1-溴-4-乙苯以類似於（1A)的方式製得。 (IB) ： 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t， J = 7.52Hz,3H) 2.59 (q, J = 7.48Hz, 2H) 2.93 (t, J = 6.74Hz, 2H) 3.57-4.11 (m, 2H) 3.63 -3.96 (m, 5H) 7.75 (d, 2H) 8.36 (d, J = 3.71Hz，2H)。 -44- 201040175 m/z (M+1 )= 2 9 9.3
4-胺基-6-[4-(環丙基甲基）苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
其係使用如 Tetrahedron，61 (42)，1 0 1 38- 1 01 45，2005 中所述而製得之1-溴-4-(環丙基甲基）苯以類似於（1 A)的方 式製得。 (1C): 1H NMR (400MHz，氯仿-d)<5 ppm 0.15-0.26 (m, 2H) 0.46-0.56 (m, 2H) 0.92-1.06 (m, 1H) 2.54 (d, J = 6.83Hz, 2H) 3.04 (t，J = 6.83Hz, 2H) 3.86-3.97 (m, 5H) 5.51 (br.s., 1H) 7.17-7.23 (m, 2H) 7.30 (d, J = 8.59Hz, 2H) 8.63 (br.s.，1H)。 m/z (M + l) = 3 25.1
4 -胺基- 6- (2,3 -二氫-1H -茚-5 -基）-2 -甲氧基-7,8 -二氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 其係使用商業取得的5_溴_2,3-二氫_1H-茚以類似於溴 化物實例的方式製得 -45- 201040175 (ID): 1H NMR (400MHz，氯仿-d)(5 ppm 2.06-2.14 (m， 2H) 2.92 (s, 4H) 3.05 (t, J = 6.83Hz, 2H) 3.91 (t, J = 6.83Hz, 2H) 3.96 (s, 3H) 5.50 (br.s., 1H) 7.04 (d, J = 9.76Hz, 1H) 7.16 (s, 1H) 7.25-7.28 (m, 1H) 8.65 (br.s·，1H)。 m/z (Μ+1) = 311·3
4-胺基-6-(4-環丙基苯基）-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d] 嘧啶-5(6H)-酮 其係使用商業取得的1-溴-4-環丙基苯以類似於（1A)的 方式製得。 (IE): 1H NMR (400MHz，氯仿-d)5 ppm 0.65-0.70 (m， 2H) 0.90-0.98 (m, 2H) 1.8 5- 1.93 (m, 1H) 3.03 (t, J = 6.73Hz，2H) 3.89 (t, J = 6.83Hz，2H) 3.94 (s，3H) 5.49 (br.s., 1H) 7.10 (s, 2H) 7.14-7.20 (m, 2H) 8.63 (br.s., 1H)
4-胺基-6-[4-(2,2-二甲基丙醯基）苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫 -46- 201040175 吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 其係使用商業取得的1-(4-溴苯基）-2，2-二甲基丙-1-酮 以類似於（1A)的方式製得。 (IF) : 1H NMR (400MHz，MeOD) : <5 ppm 7.79 (2H， d), 7.44 (2H，d) 3.98 (2H, t)，3.93 (3H, s)，3.01 (2H，t)及 1.34 (9H, s) 〇 m/z (M+l ) = 355.2
4-胺基- 6-(3-氟-4-異丙基苯基）-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 其係從如下製得的4-溴-2-氟-1-異丙基苯以類似於 (1A)的方式製得： 將4-溴-2-氟苯甲酸（4公克，20毫莫耳）溶解在冷卻至0 °C的四氫呋喃（281毫升）中。添加在醚中的3M氯化甲基鎂 (27.4毫升，82.2毫莫耳）。在加完之後，將反應溫熱至室 溫且攪拌1 8小時。添加飽和水性氯化銨及1N水性氫氯酸， 直到水層爲酸性爲止且將反應濃縮。將反應以乙酸乙酯稀 釋且將層分離。將有機層以食鹽水清洗，接著經硫酸鎂乾 燥，過濾且濃縮，得到成爲黃色固體的2-(4-溴-2-氟苯基） 丙-2-醇（3.64公克，90%)。 1H NMR (400MHz，氯仿-d) <5. ppm 1.60 (s, 6Η) 6.94- -47- 201040175 7.34 (m，2H) 7.45 (t，J = 8.72Hz, 1H)。 將2-(4-溴-2-氟苯基）丙-2-醇（3.64公克’ 15_6毫莫耳） 在室溫下溶解在二氯甲烷（156毫升）中。添加三乙基矽烷 (3.74毫升，23.4毫莫耳），接著添加三氟乙酸（12毫升， 1 5 6毫莫耳）且將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將反應濃 縮且在以庚烷溶析之矽膠上純化，得到成爲澄清油的4 -溴-2-氟-1-異丙基苯（〇·18公克’ 33%)。 1 H NMR (400MHz,氯仿-d) (5 ppm 1.22 (d, J = 7 . 〇6Hz, 6H) 3.10-3.22 (m，1H) 7.06-7.24 (m，3H)。 (1G): 1H NMR (5 00MHz，氯仿-d)<5 ppm 1.28 (d, 6H) 3.07 (t, 2H) 3.23 -3.27 (m, 1H) 3.94 (t, 2H) 3.98 (s, 3H) 5.58 (s, 1H) 7.01-7.03 (m, 1H) 7.06-7.08 (m, 1H) 7.29-7.3 1 (m, 1H) 8.61 (s, 1H)。 m/z (M+ 1) = 331.5
4-胺基-6-[4-(3,3-二氟環丁基）苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫n比 啶並[4,3-(1]嘧啶-5(611)-酮 其係從如下製得的1-溴-4-(3,3-二氟環丁基）苯以類似 於（1A)的方式製得： 將3-(4-溴苯基）環丁酮（600毫.克，2.67毫莫耳）溶解在 -48- 201040175 二氯甲烷（i〇毫升）及甲苯（i〇毫升）中。添加三氟化硼二乙 基醚化物（0.676毫升，5.33毫莫耳）且將反應冷卻至〇°C。 -逐滴添加〇6〇\〇-?111〇1@(0.983毫升’5.33毫莫耳）’在一經 加完時，將反應溫熱至室溫經48小時。添加1M水性氫氧化 鈉（10毫升）且劇烈攪拌30分鐘。將反應以二氯甲烷（50毫升 )萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗產物在以庚烷 中從0 %至8 %乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠上純化，得到成 0 爲無色油的1-溴-4-(3,3-二氟環丁基）苯（3 60毫克，54%)。 1H NMR (400MHz，氯仿-d) 5 ppm 2.53-2.72 (m, 2H) 2.92-3.07 (m, 2H) 3.26-3.40 (m, 1H) 7.06-7.13 (m, 2H) 7.41 -7.49 (m，2H)。 (1H) ： 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ ppm 2.54-2.72 (m, 2H) 2.8 8-3.05 (m, 4H) 3.31-3.44 (m, 1H) 3.84-3.95 (m，5H) 7.14-7.36 (m，4H)。 m/z (M+ 1) = 361.1
(11) 4-胺基- 6-[4-(反式-3-羥基環丁基）苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫 吡啶並[4,3-(1]嘧啶-5(611)-酮 其係使用商業取得的（ls,3s)-3-(4-溴苯基）環丁醇以類 似於（1A)的方式製得。 -49- 201040175 (II): 1H NMR (400MHz，氯仿- d)5 ppm 2.39-2.54 (m， 4H) 3.06 (t, J = 6.83Hz, 2H) 3.61-3.69 (m, 1H) 3.93 (t, J = 6.83Hz, 2H) 3.96 (s, 3H) 4.51-4.59 (m, 1H) 5.53 (br.s., 1H) 7.22-7.31 (m，4H) 8.63 (br.s·, 1H)。 m/z (M+l) = 341.3
(1J) 4_胺基-6-[4-(順式-3-羥基環丁基）苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫 吡啶並[4,3-(1]嘧啶-5(611)-酮 其係使用商業取得的（lr,3r)-3-(4-溴苯基）環丁醇以類 似於（1 A)的方式製得。
(1J) ： 1H NMR (400MHz,氯仿- d)(5 ppm 1.96-2.05 (m, 2H) 2.72-2.80 (m, 2H) 2.90-3.00 (m, 1 H) 3.04 (t, J = 6.83Hz, 2H) 3.9 1 (t, J = 6.83Hz, 2H) 3.94 (s, 3H) 4.23-4.33 (m，1H) 5.51 (br.s., 1H) 7.22 (s，2H) 7_26 (s, 2H) 8.61 (br.s.，1H)。 m/z (M+l)=z341.3
(1K) -50- 201040175 4-胺基-6-[3-(2-羥基- l，i_二甲基乙基）苯基]_2_甲氧基-7,8_ 二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶- 5(6H)-酮 • 其係從如下製得的（2-(4-溴苯基）-2-甲基丙氧基）（第三 丁基）二甲基矽烷以類似於（1A)的方式製得： 將3-溴苯基乙酸（100公克，0·47莫耳）溶解在甲醇 ( 1 000毫升）中，添加濃縮硫酸（1毫升）且將混合物在回流下 加熱隔夜。將甲醇蒸發且將殘餘物分溶在二氯甲烷（600毫 0 升）與飽和水性碳酸氫鈉（2〇〇毫升）之間。將有機層以食鹽 水（3 00毫升）清洗，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到成爲油的2_ (3-溴苯基）乙酸甲酯（102公克，0.45莫耳，95%)。 1Η NMR (400MHz, CDC13) ： δ ppm 7.43 (bt, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (s, 2H)。 將氫化鈉（在油中的60%溶液）（10.4公克，436毫莫耳） 在氬氣下添加至四氫呋喃（400毫升）中且以攪拌加熱至50°C 〇 。經30分鐘逐滴添加2-(3-溴苯基）乙酸甲酯（20公克，87.3 毫莫耳）且持續加熱90分鐘。將溫度降低至40 °C以下且經 10分鐘添加甲基碘（13毫升，209毫莫耳）。將所得懸浮液在 室溫下攪拌隔夜。謹慎地添加水（300毫升）且將反應混合物 濃縮。將殘餘物分溶在二乙醚（400毫升）與水之間。將水層 以二乙醚（400毫升）萃取，將合倂的醚化物萃取液經硫酸鈉 乾燥且濃縮。將粗油以庚烷中從〇 %至2 0 %乙酸乙酯的梯度 溶析之管柱層析術純化，得到2-(3-溴苯基）-2-甲基丙酸甲 酯（14.96公克，58毫莫耳，67%)。 -51 - 201040175 1 Η N M R ( 4 0 0 Μ Η z, C D C13 ) : <5 p p m 7 · 4 7 (t，1 Η)，7.3 7 (dt, 1H), 7.24 (dt, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)。 將氫化鋰鋁（2.12公克’ 55.9毫莫耳）溶解在四氫呋喃 (400毫升）中且冷卻至〇°C。將2-(3-溴苯基）_2-甲基丙酸甲 酯（19.17公克’ 74.5毫莫耳）溶解在四氫呋喃（1〇〇毫升）中且 逐滴添加至氫化物溶液中，使內溫維持在8 t以下。將此 溶液攪拌3小時且接著以小心逐滴添加的水（2.1 2毫升）、 1 5 %氫氧化鈉水溶液（2 · 1 2毫升）及水（6.3 6毫升）中止。將所 得懸浮液攪拌1小時且接著過濾，將固體以乙酸乙酯清洗 。將所得有機溶液經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到2 - ( 3 -溴苯基）-2-甲基丙-1-醇（16.91公克，73.8毫莫耳，99%，含 有5 %未反應之酯）。 1H NMR (400MHz, CDC13) (5 ppm 7.5 1 (t, 1H), 7.35 (dt, 1H), 7.31 (dt, 1H), 7.20 (t, 1H), 3.59 (s, 2H), 1.35 (bs，1 H)，1.3 1 (s, 6H)。 將2-(3-溴苯基）-2-甲基丙-1-醇（16.91公克，73.8毫莫 耳）溶解在二甲基甲醯胺（100毫升）中且冷卻至〇°C。添加咪 唑（10.04公克，147.6毫莫耳）及第三丁基二甲基氯矽烷 (13. 3 4公克，88.5毫莫耳）。在溶劑蒸發之前，允許溶液以 攪拌溫熱至室溫經1小時。添加水（200毫升）且將產物以 乙酸乙酯（3x200毫升）萃取。將有機物以10%水性檸檬酸 (100毫升）、水（2x50毫升）及飽和水性碳酸氫鈉（5〇毫升）清 洗。將溶劑移除，將殘餘物溶解在二乙醚（2〇〇毫升）中，以 -52 - 201040175 水（2x50毫升）、食鹽水（50毫升）清洗，經硫酸鎂乾燥且蒸 發，得到（2-(3-溴苯基）-2-甲基丙氧基）（第三丁基）二甲基 矽烷（24.72公克，71.99毫莫耳’97%)。 1H NMR (400MHz, CDC13)(5ppm 7.51 (t, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 3.49 (s, 2H), 1.27 (s, 6H), 0.83 (s, 9H)，-0.07 (s，6H)。 LCMS [M + H] += 3 2 1.4, 95.1 1 % (IK) ： 1H NMR (400MHz, DMSO)<5 ppm 8.35 (bd, 1H), 7.75 (bd, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.21 (bdt, 1H), 7.11 (bdt, 1H), 4.67 (t, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.38 (d，2H)，2.92 (t，2H), 1.19 (s，6H)。 m/z (M+l) = 3 43.4
4-胺基-2-甲氧基- 6-{4-[l-甲基-1-(1,3-噁唑-2-基）乙基]苯 基}-7,8 -一氮卩比陡並[4,3-d]tl·密症- 5(6H) -嗣 其係從如下製得的2-(2-(4-溴苯基）丙-2-基）噁唑以類 似於（1A)的方式製得： 將2-(4-溴苯基）-2-甲基丙酸甲酯（24公克，93.3毫莫耳 )、2M水性氫氧化鋰（200毫升）及1,4-二噁烷（2 50毫升）加熱 至5 0 °C經5.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，以2M水性 氫氯酸製成酸性且以食鹽水稀釋。將反應混合物以乙酸乙 酯萃取，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到2-(4-溴苯基）-2-甲基 -53- 201040175 丙酸（21.4公克，94%)。 1H NMR (300MHz, CDC13) . β ppm 7.46 (dd, 2H), 7.27 (dd, 2H)，1.55 (s，6H) ppm。 將草醯氯（4 · 5毫升，5 3毫莫耳）在室溫下經2小時添加 至二氯甲烷（150毫升）中的2-(4-溴苯基）_2_甲基丙酸（9.9公 克，40_7毫莫耳）及二甲基甲醯胺（0.1公克）之溶液中。將 反應濃縮且將殘餘物溶解在環丁颯（125毫升）中。添加 1，2,3-三唑（3.1公克’44.8毫莫耳）及碳酸鉀（11.8公克， 85.6毫莫耳）且將混合物加熱至120 °C經1小時。將反應冷卻 ，以乙酸乙酯稀釋且以1 : 1之食鹽水/水（6x600毫升）清洗 。將有機相經硫酸鎂乾燥且濃縮。將粗產物在以己烷中的 25%乙酸乙酯溶析之矽膠上以層析術純化，得到2-(2-(4-溴 苯基）丙-2-基）噁唑（4.9公克，43%)。 1H NMR (300MHz, CDC13) ： <5 ppm 7.55 (s, 1H), 7.41 (dd, 2H), 7.11 (dd, 2H), 1.75 (s, 6H) ppm. (1L) ： 1H NMR (400MHz, CDC13) ： δ ppm 7.55 (d, J = 0.9Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.06 (d, J = 0.9Hz, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.9Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.9Hz, 2H), 1.79 (s, 6H) ppm。 m/z (M+l) = 380.0
(1M) -54- 201040175 4-胺基-2-甲氧基- 6-{4-[l-甲基-1-(1,3-嚼唑-5-基）乙基]苯 基}-7,8-二氫卩比陡並[4,3-(1]嘧陡-5(611)-酮 其係從如下製得的5-(2-(4-溴苯基）丙-2-基）噁唑以類 似於（1A)的方式製得： 將氫化鈉（12公克，0.3毫莫耳）在室溫下添加至四氫呋 喃（3 00毫升）中。將四氫呋喃（100毫升）中的溴苯基乙腈（20 公克，0.1莫耳）經2小時期間逐滴添加至反應溶液中。逐滴 Q 添加在四氫呋喃（100毫升）中的甲基碘（I5毫升，0.24莫耳） ，使內溫維持在介於24-30°C之間。接著將溶液在室溫下 攪拌2天。接著將冷水（300毫升）經1小時期間逐滴添加至懸 浮液中。添加乙酸乙酯（2 50毫升）且將層分離。將水層以乙 酸乙酯（200毫升）萃取，經硫酸鎂乾燥且濃縮。將粗產物在 以己烷中的3 %乙酸乙酯溶析之矽膠上經由管柱層析術純化 ，得到成爲黃色油的3-(4-溴苯基）-3-甲基丁腈（22公克， 9 8 %產率）。 0 1H NMR (300MHz, CDC13) ： δ ppm 7.50 (d, 2H), 7.35 (d，2H)，1.72 (s, 6H)。 將氫化二異丁基鋰（在二氯甲烷中的1M溶液，107毫升 ，160.5毫莫耳）在-20 °C下逐滴添加至四氫呋喃（250毫升） 中的2-(4-溴苯基）-2-甲基丙醛（22公克’ 97.8毫莫耳）之攪 拌溶液中。將溶液在-20°C下攪拌2小時，接著緩慢地溫熱 至室溫隔夜。將反應冷卻至〇°C且緩慢地添加冰水（2 50毫 升）。在加完之後，添加水性氫氯酸（2 00毫升）及乙酸乙 酯（200毫升）且將層分離。將有機層以1M水性氫氯酸（2〇〇 -55- 201040175 毫升）清洗，經硫酸鎂乾燥且濃縮。將粗產物在以己烷中 的1 %乙酸乙酯溶析之矽膠上經由管柱層析術純化，得到成 爲黃色油的2-(4-溴苯基）-2-甲基丙醛（16公克，73%)。 1H NMR (400MHz，CDC13) : <5 ppm 9.46 (s，1H)，7.51 (d，2H)，7.14 (d，2H)，1_44 (s，6H)。 將甲醇（2〇〇毫升）中的2-(4-溴苯基）-2-甲基丙醛（16公 克，71毫莫耳）及碳酸鉀（23.7公克，171毫莫耳）之懸浮液 攪拌5分鐘。將甲苯磺醯基甲基異氰化物（12.6公克，71毫 莫耳）分批添加至反應懸浮液中且接著加熱至回流隔夜。 將溶液冷卻至室溫且將固體瀘出。將濾液濃縮。添加水 (100毫升）及乙酸乙酯（200毫升）且將層分離。將有機層以 水（100毫升）清洗，經硫酸鎂乾燥且濃縮。將粗產物經由以 己烷中的1 0%乙酸乙酯溶析之管柱層析術純化，得到成爲 黃色油的5-(2-(4-溴苯基）丙-2-基）噁唑（8.6公克’ 46%)。 1H NMR (400MHz, CDC13) ： <5 ppm 7.76 (s, 1 Η), 7.41 (d，2Η), 7.11 (d，2Η), 6.85 (s，1Η), 1_66 (s，6Η)。 (1M) : 1H NMR (CDC13，400MHz) : δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.26 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 5.51 (s, 1H)，3.92 (m, 5H)，3.05 (m, 2H), 1.67 (s, 3H)。 m/z (M+l) = 3 80.5
•56 201040175 4 -胺基-2-甲氧基- 6- {4-[l -甲基- -吡哩_3_基）乙基]苯 基}-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶- 5(6H) -酮 .其係從如下製得的1-(4 -甲氧_基苯甲基）_3_(2_(4 -溴苯 基）丙-2 -基）-1Η-吡哩以類似於（ία)的方式製得： 將2-(4-溴苯基）-2-甲基丙酸甲酯（43_0公克，〇 17莫耳） 溶解在四氫呋喃（450毫升）中且添加n，0-二甲基羥胺（24.5 公克，0.25莫耳）。將混合物冷卻至_20它且逐滴添加氯化 〇 異丙基鈉（250毫升’ 〇·50莫耳）。在加完之後，將混合物溫 熱至室溫’攪拌1.5小時且接著加熱至3 0。(：經1小時。接著 將混合物冷卻至〇°C且添加飽和水性氯化銨（200毫升）。將 混合物分離且將水層以乙酸乙酯（500毫升）清洗。將有機層 合倂’經硫酸鎂乾燥且濃縮。將粗產物以快速管柱層析術 純化，得到成爲黃色油的2 - (4 -溴苯基）-N -甲氧基-N，2 -二甲 基丙醯胺（36.7公克，77%)。 1H NMR (CDC13, 400MHz): 7.42 (d，2H), 7.12 (d， 〇 2Η)，3.25 (s，3Η), 2.70 (s，3Η)，1.55 (s，6Η)。 將2-(4-溴苯基）-N-甲氧基-N，2-二甲基丙醯胺（100.0公 克，0.35莫耳）溶解在四氫呋喃（1公升）中且將混合物冷卻 至-2 0°C。逐滴添加溴化甲基鎂（3M，174毫升），允許混合 物溫熱至室溫且攪拌1 6小時。反應不完全；添加額外的 0.25當量溴化甲基鎂且將混合物加熱至40 °C經1小時。接 著將混合物冷卻至〇。(：，添加水（500毫升）且接著添加水 性氫氯酸（1公升）。將混合物分離且將水層以乙酸乙酯（500 毫升）清洗。將有機層合倂，以食鹽水清洗’經硫酸鎂乾 -57- 201040175 燥且濃縮，得到成爲澄清油的3-(4-溴苯基）_3_甲基丁 -2-酮 (8 4.2 公克，1 0 0 %)。 1H NMR (CDC13，400MHz) : 6 ppm 7.42 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 1.89 (s, 3H)，1.42 (s, 6H)。 將3-(4 -溴苯基）-3 -甲基丁 -2 -酮（52.3公克，0.22莫耳） 溶解在二甲基甲醯胺-二甲基縮醛（5 1.6公克，0.43莫耳）中 且將混合物加熱至回流48小時。將混合物冷卻至室溫且濃 縮。將粗產物以快速管柱層析術純化.，得到成爲黃色固.體 的（E)-4-(4-溴苯基）-1-(二甲基胺基）_4-甲基戊-1-烯-3-酮 (24.7公克，39%) 〇 1H NMR (CDC13, 400ΜΗζ) ： δ ppm 7.52 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 2.90-3.10 (bs, 3H), 2.50-2.70 (bs, 3H)，1.44 (s, 6H)。 將（E)-4-(4-溴苯基）-1-(二甲基胺基）-4-甲基戊-1-烯- 3-酮（28.0公克’ 〇·〇95莫耳）溶解在乙醇（3〇〇毫升）中且添加肼 單水合物（5.2公克’ 〇.丨〇4莫耳）。將混合物加熱至回流6小 時’接著冷卻至室溫。將反應濃縮，得到成爲黃色油的3 _ (2-(4-溴苯基）丙-2-基）_1H•吡唑（22 4公克，9〇%)。 1H NMR (CDC13, 400ΜΗζ) ： δ ppm 7.36 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.07 (s, 1H), 1.66 將 3-(2-(4 -溴苯基）丙- 吡唑（22_4 公克，0.084 旲耳）溶解在丙酮（200毫升）中且添加4_甲氧基苯甲基氯 (1 3 · 6公克，〇 . 〇 8 7莫耳）及碳酸鉀（3 〇 . 4公克，〇 2 2莫耳）。 將混合物加熱至回流〗6小時，接著冷卻至室溫且濃縮。將 201040175 粗產物以快速管柱層析術純化，得到1 -(4-甲氧基苯甲基）· • 3-(2-(4-溴苯基）丙-2-基）-1Η-吡唑（20.1公克，62%)。 . 從1-(4-甲氧基苯甲基）-3-(2-(4-溴苯基）丙-2-基 吡唑以類似於溴化物實例的方式製得。在形成嘧啶環之後 ，以吡唑環的去保護作用得到所欲產物： 將6-(4-(2-( 1-(4-甲氧基苯甲基）-1Η-吡唑-3-基）丙-2-基 )苯基）-4-胺基-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶_ 0 5(6H)-酮（0.8公克，1.6毫莫耳）溶解在乙酸乙酯（400毫升） 中且添加鈀/碳（5%)。將混合物在80°C及40巴氫氣下攪拌5 小時，接著在室溫下攪拌64小時，接著在80°C及4〇巴氫氣 下攪拌7小時，接著在室溫下隔夜。將混合物經由矽藻土 墊過濾，以熱乙酸乙酯清洗且將濾液濃縮。將粗產物以快 速管柱層析術純化，得到4-胺基-2-甲氧基-6-{4-[l-甲基-吡唑-3-基）乙基]苯基}-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮（38.3毫克，6%)。 ❹ 1H NMR (DMSO, 400MHz) ： <5 ppm 7.48 (bs, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.14 (bs, 1H), 3.92 (s, 3H), . 3.90 (t，2H)，2.94 (t，2H)，1.70 (s，6H)。 (IN) : 1H NMR (DMSO，400MHz) : <5 pptn 7.48 (bs, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.14 (bs, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 2·94 (t, 2H), 1.70 (s, 6H)。 m/z (M+l) = 379.1 -59- 201040175
4-胺基-6-{4-[ 1-(羥甲基）環丁基]苯基}-2-甲氧基-7,8-二氫 吡啶並[4,3-d]嘧啶-5 (6H)-酮 其係從如下製得的（（1-(4-溴苯基）環丁基）甲氧基）（第 三丁基）二甲基矽烷以類似於（1A)的方式製得： 將在甲醇（15毫升）及硫酸（0.05毫升，0.9毫莫耳）中的 4-溴苯基乙酸（4.9公克，22.79毫莫耳）加熱至75°C經2小時 。將反應濃縮，添加飽和水性碳酸氫鈉（40毫升）且將反應 混合物以乙酸乙酯萃取。將有機物以食鹽水清洗，經硫酸 鎂乾燥，過濾且濃縮，得到2-(4-溴苯基）乙酸甲酯（4.99公 克，95%)。 將礦物油中的60%氫化鈉（4.36公克，109毫莫耳）在室 溫下謹慎地分批添加至四氫呋喃（50毫升）及二甲基甲醯胺 (30毫升）中的2-(4-溴苯基）乙酸甲酯（4.99公克，21.78毫莫 耳）之溶液中。在一經加完時，將反應在室溫下攪拌20分 鐘且接著冷卻至5 °C。經40分鐘部分添加1，3 -二溴丙烷 (6.160公克，30.5毫莫耳）。在一經加完時，將反應在室溫 下攪拌3小時。將乙酸（8毫升）緩慢地添加至反應中，接著 添加水（1 5 0毫升）。將溶液以1 : 1 -乙酸乙酯：庚烷萃取’ 經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗產物在以庚烷中從2〇% -60- 201040175 至1 0 0 %乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠上純化’得到1 - (4 -溴 苯基）環丁烷羧酸（1.180公克’ 21%)。 • 1Η NMR (500MHz，氯仿-d)6 ppm 1.85-1.96 (m，1Η)， 2.06-2.17 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 2H), 2.82-2.91 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.48 (d，2H)，11.54 (br.s·，1H)。 將四氫呋喃中的硼烷-四氫呋喃複合物溶液（0.23 1 毫升，2.27毫莫耳）在室溫下逐滴添加至四氫呋喃(6毫升） 0 中的1-(4-溴苯基）環丁烷羧酸（290毫克，1.14毫莫耳）中且 攪拌24小時。將甲醇（1毫升）緩慢地添加至反應混合物中且 接著濃縮。添加水（1〇毫升）及1M水性氫氯酸且將反應以1 ：1乙酸乙酯：庚烷溶液萃取。將萃取液以食鹽水清洗， 經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將粗產物在以庚烷中從20% 至8 0°/。乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠上純化，得到（1 -(4-溴苯 基）環丁基）甲醇（265毫克，96%)。 1H NMR (400MHz，氯仿-d)<5 ppm 1.81-1.92 (m，1H)， 〇 2.01-2.11 (m, 1Η), 2.16-2.31 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 7.00 (d，2H)，7.43 (d, 2H)。 將（1-(4-溴苯基）環丁基）甲醇（260毫克，1.08毫莫耳） 、第三丁基二甲基氯矽烷（0.246毫升，1.29毫莫耳）及咪唑 (151毫克，2.16毫莫耳）在室溫下經18小時組合在二甲基甲 醯胺（6毫升）中。添加水（20毫升）且將溶液以1 : 1乙酸乙 酯：庚烷溶液萃取。將萃取液以食鹽水清洗，經硫酸鎂乾 燥，過濾且濃縮。將粗產物在以庚烷中從〇至3 〇%乙酸乙酯 的梯度溶析之矽膠上純化，得到（（1-(4_溴苯基）環丁基）甲 201040175 氧基）（第三丁基）二甲基矽烷（3 23毫克，84%)。 1H NMR (400MHz，氯仿-d)<5 ppm -0.15 (s，6H)，0.82 (s, 9H), 1.77- 1.86 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 1H), 2.20-2.26 (m, 4H)，3.59 (s，2H)，6.98 (d, 2H), 7.37 (d，2H)。 (ΙΟ): 1H NMR (500MHz，氯仿-d) 5 ppm 1.03 (d， 6H), 2.06-2.14 (m, 1H), 3.06 (t, 2H), 3.73 (d, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.63 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.21 (d, 2H)，8.67 (s，1H)。 m/z (M+l) = 3 55.2
l-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 啶-6(5H)-基）苯基]環丁烷羧酸 其係從如下製得的1-(4-溴苯基）環丁烷羧酸以類似於 (1A)的方式製得： 將1-(4-溴苯基）環丁烷羧酸（970毫克，3.8毫莫耳）、苯 甲基溴（0.543毫升’ 4·56毫莫耳）及碳酸絶（173公克，5.32 毫莫耳）組合在二甲基甲醯胺（9毫升）中，在室溫下攪拌18 小時且接著加熱至60 °C經24小時。將反應以水稀釋且以i ：1乙酸乙酯：庚烷萃取。將有機層以食鹽水清洗，經硫 酸鎂乾燥，過濾且濃縮。添加甲苯且濃縮，得到1 -(4-溴苯 -62- 201040175 基）環丁烷羧酸苯甲酯（1.3公克’ 99%)，以未進一步純化而 ' 用於Buchwald反應中° . 1H NMR (500MHz,氯仿- d)(5 ppm 1.85-1.93 (m，lH)， 2.02-2.12 (m, 1H), 2.46-2.53 (m, 2H), 2.83-2.90 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.17-7.21 (m, 4H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.46 (d, 2H)。 ' 1-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-(1] 0 嘧啶-6(5H)-基）苯基]環丁烷羧酸係經由酸的去保護作用而 分離，將其詳述如下。 將10%鈀/活性碳（50毫克）及2M氫氧化鉀水溶液（0· 09 毫升）添加至甲醇（30毫升）中的1-(4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮 基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基）苯基）環丁烷羧酸 苯甲酯（70毫克，0.1 5毫莫耳）中且允許在室溫及氫氣下（45 PSI)在帕爾（parr)搖動器中攪拌2小時。將反應混合物經由 在穩定的氮氣流下以大量乙酸乙酯清洗的矽藻土墊謹慎地 G 過濾，以提供成爲鉀鹽的1-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶- 6(5H)-基）苯基]環丁烷羧酸（60 . 毫克，96%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)5ppm 1.52- 1.63 (m, 1H), 1.69- 1.80 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.5 8 -2.6 8 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.77-3.86 (m, 5H), 7.10 (d, 2H), 7.19 (d，2H), 7·72 (d, 1H)，8_37 (d，1H)。 (IP)： 1H NMR (4〇〇MHz, D M S O - d 6) (5 p p m 1.52-1.63 (m, 1H), 1.69- 1.80 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.58-2.68 -63- 201040175 (m，2H)，2.91 (t，2H)，3.77-3.86 (m，5H)，7·1〇 (d，2H)， 7.19 (d，2H)，7.72 (d，1H)，8.37 (d，iH)。 m/z (M+l) = 369.1
4_胺基-2_甲氧基-6_{4_Π_甲基丨（甲基磺醯基）乙基]苯基 —氫 D比陡並[4,3-d]U密陡 _5(6H)-酮 其係從如下製得的丨-溴基_4_(2_(甲基磺醯基）丙_2基） 苯以類似於（1A)的方式製得： 將4_溴苯甲基溴（2.1公克，8.4〇2毫莫耳）及甲烷亞磺 酸鈉（2.34公克，19毫莫耳）溶解在二甲基甲醯胺（15毫升） 中且加熱至60 °C經2小時。將反應冷卻至室溫，添加水（6〇 毫升）且將反應混合物以乙酸乙酯萃取。將有機物以食鹽 水清洗’經硫酸鎂乾燥’過濾且濃縮，得到成爲白色固體 的1-溴-4-(甲基磺醯基甲基）苯（1.77公克，84%)。 1H NMR (400MHz，氯仿- d)5 ppm 2.76 (s，3H)，4.18 (s，2H), 7.28 (d，2H)，7.54 (d，2H)。 將1-漠-4-(甲基擴釀基甲基）苯（1·76公克，7.065毫莫 耳）溶解在四氫呋喃（16毫升）中且冷卻至0°C。逐滴添加在 四氫呋喃的1M第三丁醇鉀溶液（15.5毫升）且在0°C下攪拌 20分鐘。在〇°C下逐滴添加甲基碘（968毫升，15.5毫莫耳） 且攪拌30分鐘。添加水（30毫升）、乙酸乙酯（3〇毫升）及庚 201040175 烷（3 0毫升）。將有機物分離，以食鹽水清洗，經硫酸鎂乾 燥，過濾且濃縮，得到1-溴-4-(2-甲基磺醯基）丙-2-基）苯 (1.91公克，97%)。 (IQ): 1H NMR (500MHz，氯仿-d)6 ppm 1.88 (s，6H)， 2.61 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 5.63 (s，1H)，7.40 (d，2H)，7.71 (d, 2H), 8.62 (s，1H)。 m/z (M+l) = 391
4-胺基-6-{4-[(1-羥基環丁基）甲基]苯基}-2-甲氧基-7,8-二 氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5 (6H)-酮 其係從如下製得的1 -(4-溴苯甲基）環丁醇以類似於 (1A)的方式製得： . 將鎂粉（4.22公克，174毫莫耳）在氬氣下在二乙醚（40 毫升）中攪拌且添加二溴乙烷（2滴）。將4-溴苯甲基溴（21.77 公克，87毫莫耳）溶解在二乙醚（150毫升）中且將一部分添 加至鎂中，將其溫熱，直到察見格任亞反應開始爲止。接 著以維持溫和回流的速率添加剩餘的苯甲基溴溶液且接著 再攪拌30分鐘。接著將其在5 t下以插管添加至二乙醚 (100毫升）中的環丁酮（6.1公克，87毫莫耳）之溶液中。在 藉由添加飽和水性氯化銨溶液（1 〇 〇毫升）中止之前，允許其 經2小時溫熱至室溫。將反應混合物以添加乙酸乙酯（1 00 201040175 毫升）稀釋且將層分離。將有機層以水（100毫升）及食鹽水 (50毫升）清洗，經硫酸鎂乾燥且濃縮。將產物以庚烷中的 1 0 - 2 5 %乙酸乙酯溶析之乾式快速管柱層析術純化，得到1 -(4-溴苯甲基）環丁醇（4.18公克，17毫莫耳，20%)。 1H NMR (400MHz, CDC13)5ppm 7.43 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.10-2.13 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H)，1.66 (bs，1H), 1.52- 1.64 (m，2H)。 (1R) ： 1H NMR (400MHz, MeOD)<5 ppm 7.31-2.35 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 2H), 3.8 8-3.94 (m, 5H), 2.99 (t, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 1.93 -2.02 (m, 2H), 1.69-1 .79 (m，1H), 1 .50-1.61 (m，1H)。 m/z (Μ+1) = 355·2 .,
(1S) 4-胺基- 6-[4-(2-羥基-2-甲基丙基）苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫 吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 其係從2-(4-溴苯基）乙酸甲酯以類似於（1A)的方式製 得的2-(4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d] 嘧啶-6(5H)-基）苯基）乙酸甲酯製得。以如下的最終步驟供 給所欲目標物： 將2-(4-(4-胺基-2 -甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基）苯基）乙酸甲酯（274毫克，〇·8毫莫耳）在 -66 - 201040175 氬氣下溶解在四氫呋喃（25毫升）中且冷卻至0°C。接著逐滴 添加溴化甲基鎂（在二乙醚中的2M溶液，1.2毫升，2.4毫 .莫耳），將反應混合物溫熱至室溫且攪拌4小時。將反應冷 卻至〇°C且添加飽和水性氯化銨（20毫升）。接著將產物以乙 酸乙酯（2x50毫升）萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將 粗產物以乙酸乙酯中的1 0%甲醇溶析之快速層析術純化， 得到4-胺基- 6-[4-(2-羥基-2-甲基丙基）苯基]-2-甲氧基- 7,8-0 二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮（77毫克，28%產率，以 L C M S爲9 2 %純度）。 (1S) ： 1H NMR (400MHz, CDC13) <5 ppm 8.62 (br.s, 1H), 7.27-7.25 (m, 4H), 5.52 (br.s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (t, J = 6.9Hz, 2H), 3.05 (t, J = 3.9Hz, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.25 (s，6H)。 m/z (M+ 1 ) = 3 43.0
4-胺基- 6-[4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基）苯基]-2-甲氧基- 7,8- 二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶- 5(6H)-嗣 其係從如下製得的（2-(4-溴苯基）-2-甲基丙氧基）（第三 丁基）二甲基矽烷以類似於（1A)的方式製得： 將四氫呋喃（15.5毫升）中的2-(4-溴苯基）-2-甲基丙酸 (1公克，4毫莫耳）冷卻至。將在四氫呋喃中的1M硼烷 -67- 201040175 (4.11毫升’ 4.11毫莫耳）緩慢地添加至反應混合物中。在 一經加完時，將反應溫熱至室溫且攪拌18小時。添加1N氫 氯酸水溶液及水且將反應溶液以乙酸乙酯萃取。將有機物 以食鹽水清洗’經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到成爲澄 清油的2-(4-溴苯基）-2 -甲基丙-1-醇（〇.9公克，1〇〇%)。 將2-(4-溴苯基）-2-甲基丙-1-醇（0.91公克，4毫莫耳）、 第三丁基二甲基氯矽烷（0.802公克，5.16毫莫耳）及咪唑 (0.541公克，7.94毫莫耳）在室溫下經2小時組合在二甲基 甲醯胺（1〇毫升’ 〇·4Μ)中。將反應以水稀釋且以醚萃取。 將有機層以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將 粗產物在以庚烷中從〇%至5%乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠 上純化，得到成爲澄清油的2-(4-溴苯基）-2-甲基丙氧基）( 第三丁基）二甲基矽烷（1.02公克，75%產率）。 (IT) : 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.3 5 (bs, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.35 (d, J = 8.7, 2H), 7.22 (d, J = 8.7, 2H), 4.66 (t, J = 5.4, 1H), 3.83 (t, J = 6.6, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.39 (d，J = 5.4，2H), 2.91 (t, J = 6.6, 2H)，1.20 (s, 6H)。 m/z (M+l) = 3 42.2
4 -胺基- 6- (1,1-二甲基-1，3_二氫-2-苯並呋喃-5-基）-2 -甲氧 基-7，8 -二氫吡啶並[4，3 - d ]嘧啶-5 (6 Η )-酮 -68- 201040175 其係從如下製得的5-溴-1.1-二甲基-1，3-二氫異苯並 • 呋喃以類似於（1A)的方式製得： . 將無水四氫呋喃（1〇〇毫升）中的5-溴異苯並呋喃- 1(3H)-酮（2.00公克，9.4毫莫耳）之溶液在氬氣下在冰浴中 冷卻。逐滴添加溴化甲基鎂（9.3毫升，28.0毫莫耳，在二 乙醚中的3M溶液）且將所得混合物留置溫熱至室溫隔夜。 ' 將反應混合物冷卻至〇 °C且添加飽和水性氯化銨。將混合 0 物以乙酸乙酯萃取，將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮 。將粗產物經由以庚烷中的5〇%乙酸乙酯溶析之矽膠塞過 濾，得到成爲無色油的2-(4-溴_2_(羥甲基）苯基）丙-2-醇 (1.90公克，8 2%) ° 1H NMR (CDC13, 400MHz) <5 ppm 7.45 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.14 (1H, d)，4.76 (2H, s), 1.64。 將磷酸（22·5毫升，0.39莫耳）添加至甲苯（80毫升）中的 2-(4-溴-2-(羥甲基）苯基）丙-2-醇（5.94公克，24.2毫莫耳） 〇 之懸浮液中。將混合物在8 0 °c下加熱3小時。允許反應冷 卻至室溫，接著冷卻至〇°C。將混合物以2M氫氧化鈉鹼化 . ，接著以乙酸乙酯（x2)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮 ，得到成爲澄清油的5 -溴-1 . 1 -二甲基-1，3 -二氫異苯並呋 喃（5.42公克，99%)。 1H NMR (CDC13, 400MHz)5ppm 7.38 (1H, d), 7.32 (1H, s), 6.98 (1H, d)，5.02 (2H，s)，1.44 (6H，s).(6H，s)。 (1U): 1H NMR (CDC13, 400MHz)5ppm 8.32 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.24(1H, s), 7.18 (2H, m), 4.91 (2H, s), -69 - 201040175 3.83(4H, m)，2_92 (2H，t), 1·39(6Η, s)。 m/z (M+l)= 341.0
4-胺基-6-[4-(1-羥基環己基）苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶 並[4,3-(1]嘧啶-5(611)-酮 其係從如下製得的1-(4-溴苯基）環己醇以類似於（ΙΑ) 的方式製得： 將二溴苯（3公克，12.72毫莫耳）溶解在四氫呋喃（35毫 升）中且冷卻至-7 8°C。將己烷中的2.5Μ正丁基鋰溶液（5.6 毫升，14毫莫耳）逐滴添加至冷的反應混合物中且在-78 °C 下攪拌1小時。在-78 °C下逐滴添加環己酮（1.45毫升，14毫 莫耳）。在一經加完時，將反應溫熱至0 °C經1小時。添加 飽和水性氯化銨。將反應混合物以2 : 1 -乙酸乙酯：庚烷 萃取，將有機層以食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃 縮，得到成爲無色油的1-(4-溴苯基）環己醇（3.2公克， 9 8%) 〇 1H NMR (400MHz,氯仿-d)5ppm 1.21-1.34 (m, 1H) 1.56- 1.89 (m, 10 Η) 7.36 (d, 2H) 7.44 (d, 2H)。 (IV) : 1H NMR (DMSO-d6) Shift ： 5ppm 8.3 8 (d, J = 3.9Hz, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.26 (d, J = 8.5Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.83-3.91 (m, 5H), 2.95 (t, J = 6.7Hz, 201040175 2H), 1.57- 1.80 (m, 8H), 1.46- 1.53 (m, 1H), 1.20-1.31 (m, 1 H)。 m/z (M+l)= 3 69.0
(1W) 4-胺基-6-[4-(1-乙基-1-羥丙基）苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫吡 啶並[4,3-0]嘧啶-5(6以-酮 其係從使用庚-3-酮作爲起始材料以類似於（IV)所製得 的3-(4-溴苯基）庚-3-醇以類似於（1A)的方式製得。 (1W): 1H NMR (500 MHz，氯仿-(Ι)δρριη 0.78 (t, 6H) 1.77-1.91 (m, 5H) 3.06 (t, 2H) 3.93 -3.99 (m, 5H) 5.65 (s, 1H) 7.29 (d, 2H) 7.43 (d，2H) 8.63 (s, 1H)。 m/z (M+l) ： 3 57.1
4-胺基-2-甲氧基- 6-{4-[2，2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙 基]苯基}-7,8-二氫吡啶並[4,3-<1]嘧啶-5(6”-酮 其係從如下製得的第三丁基（1,1，1,3，3,3-六氟-2-(4-碘 -71 - 201040175 苯基）丙-2-氧基）-二甲基矽烷以類似於（1A)的方式製得： 將4-碘苯甲酸甲酯（5公克，19.08毫莫耳）溶解在四氫 呋喃（80毫升）中且冷卻至〇°C。添加（三氟甲基）三甲基矽烷 (5.43公克，38.2毫莫耳）及碳酸鉋（145毫克，0.954毫莫耳） 。在一經加完時，將反應溫熱至室溫且攪拌3小時。添加 額外的（三氟甲基）三甲基矽烷（2.715公克，19.08毫莫耳）且 將反應在室溫下攪拌4小時。添加4M氯酸氫水溶液（20毫升 )且攪拌5小時。將反應混合物以乙酸乙酯（5 00毫升）稀釋， 以水（2x250毫升）清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗 產物在以庚烷中從〇%至10%乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠上 純化，以供給2,2,2-三氟-1-(4-碘苯基）乙酮（1.8公克， 31%)，GCMS 在 1_47 分鐘時=3 00;及 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4- 碘苯基）丙-2-醇（1.6公克，22%)，GCMS在1.60分鐘時=370 〇 將5毫升二氯甲烷中的1，1，1,3,3,3-六氟-2-(4-碘苯基） 丙-2-醇之溶液在室溫下逐滴添加至二氯甲烷（20毫升）中的 第三丁基二甲基氯矽烷（686毫克，4.55毫莫耳）、4-二甲基 胺基吡啶（1〇.5毫克，0.413毫莫耳）及三乙胺（0.864毫升， 6.2毫莫耳）之溶液中。攪拌24小時。將反應濃縮且添加水 (5 0毫升）。將溶液以乙酸乙酯（100毫升）萃取，將有機層以 食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將粗產物在以 庚烷中的〇%至1 0%乙酸乙酯溶析之矽膠上純化，得到成爲 無色油的弟二丁基（1，1，1，3,3,3 -六氣-2-(4-确本基）丙-2-氧 基）二甲基矽烷（2公克，99%)。 -72- 1 201040175 1H NMR (400MHz，氯仿-d)8ppm 0.15 (s，6H) 0.98 (s， 9 H) 7.41 (d，J = 8.78Hz, 2H) 7.76 (d，J = 8 ·98Ηζ，2H)。 (IX) ： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)6ppm 2.92-3.01 (m, 2H) 3.86 (s, 3H) 3.96 (t，J = 6 · 7 1 H z，2 H) 7 _ 5 2 (d， J = 8.54Hz, 2H) 7.70 (d, J = 8.78Hz, 2H) 7.85 (br_ s.，1H) 8.33 (br· s·，1H) 8.75 (s, 1H)。 m/z (M+1.) : 437.4
(1Y) 4-胺基-2-甲氧基-6-[4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基）苯基]-7,8-二 氫吡啶並[4,3-<1]嘧啶-5(611)-酮 其係從如下製得的2,2，2-三氟-1-(4-碘苯基）乙酮以類 Q 似於（1A)的方式製得： 將2,2,2-三氟-1-(4-碘苯基）乙酮（1.8公克，6毫莫耳）溶 解在甲醇（60毫升）中且冷卻至〇°C。添加硼氫化鈉（〇.227公 克，6毫莫耳）且將反應在〇°C下攪拌3小時。添加飽和水性 氯化銨且將反應混合物以乙酸乙酯萃取。將有機物以水（2 毫升），經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗產物在以庚烷 中從3 %至2 0 %乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠上純化，得到 2,2,2-三氟-1-(4-碘苯基）乙醇（1.5公克’ 82%)。GCMS在 2.1 1分鐘爲302。 1H NMR (400MHz，氯仿-d)<5 ppm 2.65 (d，J = 4.49Hz， -73- 201040175 1H), 4.91-5.02 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.39Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.39Hz, 2H)。 將5毫升二氯甲烷中的2，2,2-三氟·〖-(仁碘苯基）乙醇之 溶液在室溫下逐滴添加至二氯甲烷（20毫升）中的第三丁基 二甲基氯矽烷（686毫克，4.55毫莫耳）、4_二甲基胺基吡啶 (50.6毫克，0.414毫莫耳）及三乙胺（0.865毫升，6.21毫莫 耳）之溶液中。攪拌24小時。將反應濃縮且添加水（50毫升） 。將溶液以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取，將有機層以食鹽水清 洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將粗產物在以庚烷中的 0%至1 0%乙酸乙酯溶析之矽膠上純化，得到成爲無色油的 第三丁基二甲基（2，2,2-三氟-1-(4-碘苯基）乙氧基）矽烷（450 毫克，26%)。 1H NMR (400MHz，氯仿- d)5ppm -0.03 (s，3H) 0.10 (s， 3H) 0.88 (s, 9H) 4.84 (q, J = 6.44Hz, 1H) 7.15-7.18 (m, 1H) 7.18-7.20 (m, 1H) 7.68-7.71 (m，1H) 7.71-7.74 (m，1H)。 (1Y) ： 1H NMR (400MHz, Μ E T H AN O L - d 4) δ pp m 3.00 (t, J = 6.83Hz, 2H) 3.90-3.98 (m, 5H) 5.04 (q, J = 7.09Hz, 1H) 7.38 (d，J = 8.59Hz，2H) 7_54 (d, J = 8.59Hz，2H)。 m/z (M+ 1 )= 3 6 9.2
(1Z) 4-胺基- 6-(4-異丁苯基）-2 -甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 201040175 啶-5(6Η)-酮 • 其係從如下製得的1-澳基-4-異丁苯以類似於（1Α)的方 . 式製得： 將1-異丁苯（5公克，37毫莫耳）在室溫下添加至二氯甲 烷（2〇0毫升）中的碘（9.46公克，37.3毫莫耳）與亞硝酸銀（I) (5.85公克，37.3毫莫耳）之混合物中》將黃色固體濾出， ' 將濾液以1 〇%水性亞硫酸鈉（500毫升）、飽和水性碳酸氫鈉 〇 及食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將粗產物在 以庚烷中從〇%至5%乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠上純化， 得到成爲粉紅色油的卜碘基-4-異丁苯（7公克，70%)。 (1Ζ) : 1Η NMR (400MHz,氯仿-d)8ppm 0.90 (d, J = 6.64Hz, 6H) 1.76- 1.95 (m, 1H) 2.46 (d, J = 7.03Hz, 2H) 3.03 (t, J = 6.83Hz, 2H) 3.81-3.98 (m, 5H) 5.53 (br. s., 1H) 7.09-7.23 (m，4H) 8.63 (br_ s.，1H)。 m/z (M+l)= 327.2
4-(4-胺基-2 -甲氧基-5-酮基-7，8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基）苯甲酸甲酯 其係從商業取得的4-溴苯甲酸甲酯以類似於（1A)的方 式製得： -75- 201040175 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)6ppm 2.94 (t, J = 6.73Hz, 2H) 3.28 (s, 3H) 3.82 (s, 3H) 3.88-4.03 (m, 2H) 7.49 (d, J = 8.78Hz，2H) 7.95 (d, J = 8.78Hz, 2H)。 m/z (M+l )= 329.1
4-胺基-6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基）苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫 吡啶並[4,3-引嘧啶-5(6幻-酮 將四氫呋喃（4毫升）中的（2A)(100毫克，0.305毫莫耳） 冷卻至-78 °C。逐滴添加至四氫呋喃中的3.0M溴化甲基鎂 溶液（0.211毫升，1.83毫莫耳）。在一經加完時，將反應溫 熱至室溫經2小時。添加乙酸（0.1毫升），接著添加飽和水 性碳酸氫鈉（2毫升）及食鹽水（5毫升）。將溶液以乙酸乙酯 (5毫升）萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將粗產物在以 庚烷中從70%至100%乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠上純化， 得到目標化合物（2B)(50毫克，50%)。 1H NMR (5 00 MHz, DMSO-d6)5ppm 1.43 (s, 6H) 2.95 (t, 2H) 3.85 (s, 3H) 3.88 (t, 2H) 5.03 (s, 1H) 7.26 (d, 2H) 7.48 (d, 2H) 7.78 (d, 1H) 8.38 (d, 1H)。 m/z (M+l)- 329.5 201040175
(2C) 4-胺基- 6-[4-(l-氟-1-甲基乙基）苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫口比 啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 將二氯甲烷（4毫升）中的（2B)(41毫克，0.12毫莫耳）冷 卻至-78°C。將 Deoxo-fluor®(0.035 毫升，0.188毫莫耳）逐 滴添加至冷的反應溶液中。在一經加完時，將反應溫熱 室溫且攪拌1 8小時。添加飽和水性碳酸氫鈉（4毫升）且劇烈 攪拌30分鐘。將反應混合物以二氯甲烷（5毫升）萃取’'經硫 酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗產物在以庚烷中從60% S 90%乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠上純化，得到（2C)(33毫克 > 80%)° 1H NMR (5 00 MHz，氯仿-d)5ppm 1.71 (d，6H) 3.08 (t， 2H) 3.95 (t, 2H) 3.97 (s, 3H) 5.60 (s, 1H) 7.32 (d, 2H) 7.45 (d，2H) 8.64 (s, 1H)。 19F NMR (376 MHz,氯仿-d) d ppm -137.82--137.66 (m, IF)。 m/z (M+l)= 331.5 -77- 201040175 、〇
4-胺基-2-甲氧基- 6-[4-(l-甲氧基-1-甲基乙基）苯基]-7,8-二 氫吡啶並[4,3-<1]嘧啶-5(611)-酮 在二氯甲烷（3毫升）中的（2B)(26毫克，0.079毫莫耳）。 fl 在室溫下添加一份亞硫醯氯（0.4毫升，5毫莫耳）且將混合 物攪拌2小時。接著將反應冷卻至10°C且添加甲醇（1毫升） 。將反應混合物濃縮，將所得殘餘物再溶解於甲醇（4毫升） 中且在室溫下攪拌24小時。將反應濃縮且添加飽和水性碳 酸氫鈉。將反應以乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且 濃縮。將粗產物在以庚烷中從60%至90%乙酸乙酯的梯度 溶析之矽膠上純化，得到目標化合物（2D)(1 5毫克，56%) 1H NMR (500 MHz,氯仿-(Ι)δρριη 1.55 (s，3H) 3.08 (t， 2H) 3.11 (s, 3H) 3.11 (s, 3H) 3.97 (t, 2H) 3.97 (s, 3H) 5.60 (s，1H) 7.31 (d，2H) 7.47 (d，2H) 8.64 (s，1H)。
201040175 4-(4-fec基-2-甲氧基-5 -酮基-7,8 -—氫啦陡並[4,3-d]喷淀_ • 6(5H)-基）苯甲酸 - 將（2八）（丨74毫克，0.5 3 0毫莫耳）溶解在四氫呋喃（6 25 毫升）、甲醇（4毫升）及水（2.13毫升）中。添加氫氧化鋰 (89.0毫克’ 2.12毫莫耳）且將反應在室溫下攪拌16小時。 將反應加熱至4 0 °C經4小時且將反應濃縮至乾燥。將粗產 ' 物溶解在最少量水中且以1 N氫氯酸酸化。將所得沉澱物濾 0 出且在真空烘箱中乾燥，得到成爲灰白色固體的標題化合 物（2E)(154毫克，92%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)5ppm 2.94 (t, J = 6.64Hz, 2H) 3.82 (s, 3H) 3.93 (t, J = 6.73Hz, 2H) 7.45 (d, J = 8.78Hz，2H) 7.92 (d, J = 8_78Hz，2H)。
4-(4-胺基-2 -甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶- 6(5 H)-基）苯甲酸2, 2-二甲基丙酯 將二甲基甲醯胺（1.59毫升，0.2M)中的（2E)(100毫克 ，0.318毫莫耳）、新戊醇（280毫克，3.18毫莫耳）及觸媒4_ 二甲基胺基吡啶（4毫克，0.032毫莫耳）冷卻至〇°C。添加二 異丙基碳二醯亞胺（0.059毫升，0.3 82毫莫耳）且在室溫下 攪拌1 6小時。將反應分溶在水與乙酸乙酯之間。將層分離 -79 - 201040175 ，將有機層以水、食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃 縮。將粗產物在以梯度系統：在庚烷中的50%乙酸乙酯至 100%乙酸乙酯溶析之矽膠上純化，得到成爲白色固體的目 標化合物（2F)(29毫克，24%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)5ppm 0.97 (s, 9 Η) 2.94 (t, J = 6.64Hz, 2H) 3.79-3.8 5 (m, 3H) 3.90-3.98 (m, 4H) 7.50 (d, J = 8.78Hz, 2H) 7.97 (d, J = 8.78Hz, 2H)。 m/z (M+l)= 3 85.1
(2G) 4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基- 7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基）苯甲酸環己酯 其係從商業取得的環己嗣以類似於（2 F)的方式製得。 (2G) : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)5ppm 1.29-1.47 (m, 4H) 1.48-1.62 (m, 2H) 1.67- 1.79 (m, 2H) 1.87 (d, J = 8.54Hz, 2H) 2.98 (t, J = 6.59Hz, 2H) 3.86 (s, 3H) 3.97 (t, J = 6.71 Hz, 2H) 4.8 5 -4.99 (m, 1H) 7.51 (d, J = 8.78Hz, 2H) 7.98 (d, J = 8.54Hz, 2H)。 m/z (M + 1 )= 3 97.1 201040175 ο (2Η) 4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嚼陡 6(5H)-基）-N，N-二甲基苯甲醯胺 將（2E)(20毫克，〇·〇6毫莫耳）溶解在二氯甲烷（0.64毫 升，0.1Μ)及二甲基甲醯胺（o.ooi毫升，〇001毫莫耳）中且 冷卻至〇°C。緩慢地添加草醯氯（0.007毫升，0.077毫莫耳） 且在〇°C下攪拌30分鐘。允許反應緩慢地溫熱至室溫，添 加二甲胺（0.320毫升，0.640毫莫耳）且攪拌16小時。將反 應濃縮且將粗產物在以二氯甲烷中的10%甲醇溶析之矽膠 上純化，得到成爲白色固體的目標化合物（2H)(4·5毫克’ 2 0%)°
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)6ppm 2.97 (t, 2H) 2.97 (br. s·，6H) 3.86 (s，3H) 3·94 (t，J = 6.71Hz，2H) 7.43 (q， J = 8.54Hz, 4H)。 m/z (M+l)= 342.1
2-[4-(4 -胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 -81 " 201040175 啶- 6(5H)-基）苯基]-2 -甲基丙酸甲醋 其係使用從如下合成的2-(4 -溴苯基）_2_甲基丙酸甲酯 作爲起始溴化物以類似於（1 A)的方式製得： 將甲醇（194毫升，46.5M)及硫酸（2.48毫升，46.5毫莫 耳）中的4-溴苯基乙酸（1〇公克，47毫莫耳）之溶液加熱至回 流1 6小時。將反應濃縮’以乙酸乙酯稀釋且以飽和碳酸氫 鈉及食鹽水清洗。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮， 得到成爲無色油的2-(4-溴苯基）乙酸甲酯（1 〇·63公克， 100%)° 1Η NMR (400MHz，氯仿-(ΐ)δρριη 3.56 (s，2Η) 3.68 (s， 3Η) 7.14 (d，J = 8.59Hz，2Η) 7.43 (d，J = 8.59Hz，2Η)。 將四氫呋喃（67·2毫升’ 〇.39M)中的2_(4·溴苯基）乙酸 甲酯（6公克，30毫莫耳）之溶液添加至四氫呋喃中的iM第 三丁醇鉀（57_6毫升，57.6毫莫耳）中。將反應混合物冷卻 至〇°C且逐滴添加甲基碘（3.59毫升，57.6毫莫耳）。在加完 之後，將反應緩慢地溫熱至室溫且攪拌1 6小時。接著將反 應混合物以1 Μ氫氯酸謹慎地中止且濃縮。將反應以水稀釋 且以乙酸乙酯萃取。將匯聚的有機物以水及食鹽水清洗， 接著經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到深色粗油。將粗產 物在以庚烷中的〇%-5%乙酸乙酯溶析之矽膠上純化，得到 成爲黃色油的2-(4-溴苯基）-2-甲基丙酸甲酯（3Α-1)(6.44公 克，92%)。 1Η NMR (400MHz,氯仿-d)3ppm 1.54 (s, 6Η) 3.63 (s， 3H) 7.19 (d, J = 8.78Hz, 2H) 7.43 (d，J = 8 · 9 8 Η z，2 Η)。 -82- 201040175 m/z (M+l)= 371.2 (3 A) . 1 Η N M R (4 0 0 Μ H z，D M S O - d 6) δ p p m 2 · 9 4 (t， J = 6.73Hz, 2H) 3.28 (s, 3H) 3.82 (s, 3H) 3.88-4.03 (m, 2H) 7.49 (d，J = 8.78Hz，2H) 7.95 (d, J = 8.78Hz, 2H)。 m/z (M+l)= 329.1
4-胺基- 6-[4-(l-異噁唑-3-基-1-甲基乙基）苯基]_2-甲氧基-7,8-二氫吡陡並[4,3-(!]嚼陡-5(611)-酮
4-胺基- 6-[4-(l-異噁唑-5-基-1-甲基乙基）苯基]-2-甲氧基- 7,8-二氫吡啶並[4,3-(1]嘧啶-5(611)-酮 將硼氫化鋰（1.2公克，54毫莫耳）及甲醇（2.2毫升，54 毫莫耳）添加至四氫呋喃（2 50毫升）及二氯甲烷（2 50毫升）中 的（3A)(10公克，27毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在室 溫下攪拌60小時。將反應傾倒在冰-水（500毫升）上，以 10%水性檸檬酸酸化，以二氯甲烷（3x500毫升）萃取，經硫 酸鎂乾燥且濃縮。將殘餘物以己烷中的50%乙酸乙酯至乙 酸乙酯中的5〇%甲醇至二氯甲烷中的50%甲醇的梯度溶析 -83- 201040175 之管柱層析術純化，得到4-胺基-6-(4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基）苯基）-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶- 5(6H)-酮 (2.5公克，26%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)5ppm 8.35 (br. s, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.67 (ί, 1H), 3.83 (m，5H)，3.39 (d，2H)，2.92 (t, 2H)，1.14 (s, 6H)。 將〇683-]^^1^11過捵院（？61：丨〇(1：111&116)(2.20公克，5.19毫 莫耳）添加至二氯甲烷（30毫升）中的4 -胺基- 6- (4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基）苯基）-2 -甲氧基-7,8 - 一氮卩比11定並[4,3-d]嘴U定-5(6H)-酮（1.48公克，4.32毫莫耳）之溶液中。將反應混合物 在室溫下攪拌2小時且接著以1 0 %水性硫代硫酸鈉中止。在 再攪拌3 0分鐘之後，將層分離，將有機物以飽和水性碳酸 氫鈉清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(4-(4-胺基-2-甲 氧基-5-酮基-7,8 -二氫卩比陡並[4,3-d]喃陡- 6(5H)-基）苯基）-2 -甲基丙醛（1.6公克，以NMR具有>85%純度），以未進一 步純化使用。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)5ppm 9.49 (s5 1H), 8 32 (br. s, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.82 (s，3H), 2.92 (t，2H)，1.38 (s，6H)。 將溴化乙炔基鎂溶液（在二乙醚中的0.5M溶液，24毫 升’ 11.76毫莫耳）緩慢地添加至-78 1下在四氫呋喃（3〇毫 升）中的2-(4-(4-胺基_2_甲氧基·5-酮基_7,8_二氫吡卩定並 [4,3-d]嘧啶-6(5Η)-基）苯基）-2-甲基丙醛（2_0公克，5 8 8毫 莫耳）之溶液中。將反應混合物攪拌16小時，允許溫熱至 -84- 201040175 室溫且接著以水（20毫升）中止。將水相以乙酸乙酯（3x20毫 升）萃取’將合倂的有機物以食鹽水（20毫升）清洗，經硫酸 鈉乾燥’濃縮且以二氯甲烷中從1%至10%甲醇的梯度溶析 之管柱層析術純化，得到成爲灰白色固體的4_胺基_6_(4-(3-經基-2-甲基戊-4-炔-2-基）苯基）-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶 並[4,3-d]嘧啶-5(6Η)-酮（0.90 公克，42%)。 1Η NMR (400MHz, DMSO-d6)6ppm 8.35 (br. s, 1H), O 7.75 (br. s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 5.48 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 2.92 (t，2H), 1.28 (s, 6H)。 將Dess-Martin過碘烷（0.97公克，2.30毫莫耳）添加至 一氯甲院（12毫升）中的4-胺基- 6-(4-(3-經基-2-甲基戊-4-炔-2-基）苯基）-；2-甲氧基-7,8_二氫卩比陡並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮（0.60公克’ 1.62毫莫耳）之溶液中。將反應混合物 在室溫下攪拌4小時且接著以1 0%水性硫代硫酸鈉中止。在 〇 再攪拌30分鐘之後，將層分離，將有機物以飽和水性碳酸 氫鈉清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到4 -胺基-2 -甲氧基-6-(4-(2 -甲基-3-酮基戊-4-炔-2-基）苯基）_7,8_二氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮（0.46公克，78%)，以未進一步純化 使用。 1H NMR (400MHz, CDC13)5ppm 8.60 (br. s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 5.53 (br. s, 1H), 3.94 (t, 2H), 3.94 (s，3H), 3.11 (s，1H), 3.05 (t，2H), 1.59 (s，6H)。 將羥胺鹽酸鹽（87毫克，1.26毫莫耳）添加至乙醇（12毫 -85- 201040175 升）中的4-胺基-2-甲氧基_6-(4-(2-甲基-3-酮基戊-4-炔-2-基 )苯基）-7,8-二氫耻啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮（45 8毫克， 1.26毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌16小時 。將反應冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物以庚烷中的乙酸乙 酯溶析之管柱層析術純化，得到2種異構物的2 : 1之混合 物。將異構物以HPLC分離（管柱：X-bridge C18 5μιη， 30χ 15 Omm;等位溶析法·· 25%乙腈/0.1 %水性甲酸；流速 :50毫升/分鐘），得到目標化合物（3B)(10毫克，2.1%)及 (3C)(6毫克，1.3%)。 (3B) ： 1H NMR (400MHz, CDCI3)8ppm 8.60 (br. s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.55 (br. s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (t, 2H), 3.05 (t, 2H)，1.74 (s，6H)。 m/z (M+l)= 380.0 (3C) ： 1H NMR (400MHz, CDC13)5ppm 8.58 (br. s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.59 (br. s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (t, 2H), 3.05 (t, 2H)，1.74 (s, 6H)。 m/z (M+l)= 380.0
(3D) 2-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-(1]嘧 -86- 201040175 啶-6(5H)-基)苯基]-2-甲基丙酸 將（3A)(424毫克，1.14毫莫耳）溶解在四氫呋喃（13.5毫 升）、甲醇（8.8毫升）及水（4.6毫升）中。添加氫氧化鋰（192 毫克，4.58毫莫耳）且將反應在室溫下攪拌36小時。將反應 濃縮至乾燥且以少量水稀釋，以水性1 N氫氯酸酸化。形成 沉澱物且濾出’得到成爲灰白色固體的目標化合物 (3D)(370毫克，90%)。 ❹ 1H NMR (400MHz, D M S Ο - d 6) δ pp m 1.4 4 (s, 6H) 2.91 (t, J = 6.73Hz, 2H) 3.82 (s, 3H) 3.85 (t, J = 6.73Hz, 2H) 7.26 (d，2H) 7.33 (d，2H)。 m/z (M+ 1 )= 3 5 7.1
'N、 '0 〇 (3E) (E)-2-(4-(4 -胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3_(1] 嘧啶- 6(5H)-基）苯基）-N-(1-(羥基亞胺基）乙基）_2_甲基丙醯 胺 將亞硫醯氯（0.5毫升）及1滴二甲基甲醯胺添加至〇°C下 的（3D)(100毫克，0.281毫莫耳）混合物中。接著將反應溫 熱至室溫且攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾 燥’以移除過量亞硫醯氯’將粗混合物溶解在四氫呋喃 (15毫升）且添加η-羥基乙醯胺（62.5毫克，0.843毫莫耳）及 分子篩（4埃珠）。將反應在室溫下攪拌i 6小時。將反應過濾 -87- 201040175 且以甲醇清洗。將濾液濃縮，溶解在乙酸乙酯中，以水清 洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將粗產物在以二氯甲烷 中的1%至5%甲醇溶析之矽膠上純化，得到成爲黃色固體 的（3E)(80毫克，69%)。 1H NMR (400MHz，氯仿-<1)δρρηι 1.63 (s，6H) 1.88 (s， 3Η) 3.03 (t, J = 6.73Hz, 2H) 3.83 -3.97 (m, 5H) 4.43 (br. s., 2H) 5.63 (br. s., 1H) 7.20-7.29 (m, 2H) 7.42 (d, J = 8.78Hz, 2H) 8.56 (br. s·, 1H)。 m/z (M+1)= 413.1
4-胺基-2-甲氧基- 6- {4-[l -甲基-1-(3 -甲基-1,2,4-噁二唑- 5-基）乙基]苯基}-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶- 5(6H)-酮 將（3E)(80毫克，0.19毫莫耳）溶解在具有4埃分子篩的 二甲基乙醯胺中。將反應加熱至140°C經5小時。將反應過 濾且將固體以二氯甲烷清洗。將濾液以食鹽水清洗，經硫 酸鎂乾燥且濃縮至乾燥。將粗產物在以梯度：二氯甲烷中 的1-5%甲醇溶析之矽膠上純化，得到成爲白色固體的目標 化合物（3F)(30毫克，39%)。 1H NMR (400MHz，氯仿-d)5ppm 1.81 (s, 5H) 2.37 (s, 3H) 3.02 (t, J = 6.73Hz, 2H) 3.8 6-3.95 (m, 5H) 5.61 (br. s·， -88- 201040175 1H) 7.22-7.29 (m，2H) 7.3 0-7.3 7 (m，2H) 8.56 (br. s.，1H) m/z (M+l)= 395.1
2-[4-(4 -胺基-2-甲氧基-5 -嗣基-7,8 - 一氨啦陡並[4,3-d]唆 啶- 6(5H)-基）苯基]-N，2-二甲基丙醯胺 將（3D)(7毫克，〇.〇2毫莫耳）在室溫下溶解在亞硫醯氯 (2毫升）中且攪拌1小時。將反應濃縮至乾燥，添加甲苯 (2x5毫升）且濃縮至乾燥。將殘餘物在真空下經2小時乾燥 。接著將殘餘物溶解在甲胺（在四氫呋喃中的2M溶液）中且 在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮且在以二氯甲烷中的1 % 至3 %至5 %甲醇溶析之矽膠上純化’得到成爲白色粉末的 目標化合物（3G)(3.5毫克’ 50%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)6ppm 8.33 (bs, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.34 (q, J = 4.3, 1H), 7.28 (d, J = 8.8, 2H), 7.24 (d, J = 8.8, 2H), 3.84 (t, J = 6.8, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.8，2H)，2.52 (d, J = 4.5, 3H)，1.41 (s, 6H)。 m/z (M+1 )= 3 70.1 -89 - 201040175
2-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 啶-6(5H)-基）苯基]-N，N，2-三甲基丙醯胺 將（3D)(7毫克，〇.〇2毫莫耳）在室溫下溶解在亞硫醯氯 (2毫升）中且攪拌1小時。將反應濃縮至乾燥’添加甲苯 (2x5毫升）且濃縮至乾燥。將殘餘物在真空下經2小時乾燥 。接著將殘餘物溶解在二甲胺（在四氫呋喃中的2M溶液）中 且在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮且在以二氯甲烷中的 1 %至5 %至1 0 %甲醇溶析之矽膠上純化，得到成爲白色粉末 的目標化合物（3H)(6毫克，80%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)6ppm 8.33 (bs, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.31 (d, J = 8.7, 2H), 7.17 (d, J = 8.7, 2H), 3.85 (t, J - 6.8, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (s, 6H), 2.91 (t, J =6.8，2H), 1.41 (s, 6H)。 m/z (M+l)= 3 84.1
2-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-嗣基-7,8-二氨11比陡並[4,3-(1]喷 -90- 201040175 啶- 6(5H)-基）苯基]-2-甲基丙醯胺 ' 將四氫呋喃（500毫升）中的第三丁醇鉀（50.0公克， - 1.53莫耳）之溶液逐滴添加至四氫呋喃（500毫升）及二甲基 甲醯胺（100毫升）中的4-硝苯基乙酸甲酯（100公克，512毫 莫耳）及甲基碘（128毫升，205莫耳）之溶液中。將反應溫度 在添加期間維持在50 °C。添加第二部分第三丁醇鉀（50公 ' 克）且將混合物在50°C下加熱1小時。將混合物冷卻至室溫 0 且以攪拌傾倒至2M氫氯酸（1公升）中。添加甲苯（1公升）， 將有機層以水（5〇〇毫升）、食鹽水（5〇〇毫升）清洗，經硫酸 鎂乾燥，過濾且濃縮，以供給紅色油。添加己烷（2 00毫升） ，在室溫下放置隔夜時結晶出產物，將產物過濾且乾燥， 得到2-甲基-2-(4-硝苯基）丙酸甲酯（90公克，79%)。 1H NMR (CDC13, 400 MHz) ： 5ppm 8.15 (d, 2H), 7.50 (d，2H), 3.67 (s，3H), 1.61 (s, 6H)。 將5%鈀/碳（2.5公克，濕）添加至甲醇（300毫升）中的2-〇 甲基-2-(4-硝苯基）丙酸甲酯（50.0公克，0_224莫耳）之溶液 中。將反應在60巴氫氣下攪拌18小時。將反應經由矽藻土 - 墊過濾。將濾液濃縮且將產物從2:1甲苯：己烷再結晶 ，得到2-(4-胺苯基）-2-甲基丙酸甲酯（20.8公克，48%)。 1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) ： δρριη 7.12 (d, 2H), 6.65 (d, 2H)，3.61 (s，3H)，1.53 (s，6H)。 將2-(4-胺苯基）-2-甲基丙酸甲酯（190公克，986毫莫耳 )溶解在丙烯酸乙酯（1 18毫升，1 084毫莫耳）中且添加乙酸 (60毫升，1025毫莫耳）。將混合物以機械攪拌加熱至7〇它 201040175 經12小時。將反應混合物冷卻至室溫且以甲苯（125毫升）及 10%水性碳酸鉀（125毫升）稀釋。在攪拌1小時之後，將有 機層以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到深 色油，其在真空下固化成低熔融固體N-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-酮乙基）苯基]丙胺酸乙酯（2 79公克），以未進 —純化而用於下一步驟中。 將N-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-酮乙基）苯基]-/3 -丙 胺酸乙酯溶解在乙酸乙酯（1.3 5公升）中。接著依序添加氰 乙酸（80.9公克，950毫莫耳）及三乙胺（400毫升，2.85莫耳） 且將混合物冷卻至0°C。經20分鐘逐滴添加在乙酸乙酯中 的5 0%丙烷膦酸環酸酐溶液（62 8毫升，1.045莫耳），其係 以使得內部反應溫度不超過l〇°C之速率添加。在經30分鐘 溫熱至室溫之後，將混合物以乙酸乙酯（4〇〇毫升）稀釋且依 序以10 %水性磷酸鉀（900毫升）、1N氫氯酸（1·8公升）及食鹽 水（900毫升）清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到 3〇4公克低熔融的淡黃色固體Ν-(氰基乙醯基）-Ν-[4-(2-甲氧 基-1,1-二甲基-2-酮乙基）苯基]-yS-丙胺酸乙酯，以未進一 純化而用於下一步驟中。 將N-(氰基乙醯基）-N-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-2-酮乙 基）苯基]-丙胺酸乙酯（151公克）溶解在甲醇（1.7公升）中 且添加1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯（76毫升，502毫莫 耳）。將混合物加熱至70°C經2小時。將反應濃縮且以攪拌 添加乙酸乙酯（750毫升）及1N氫氯酸（750毫升）。經30分鐘 緩慢添加庚烷（7 50毫升）’以誘導完全分散之固體沉澱。在 -92- 201040175 室溫下攪拌3 0分鐘之後，將混合物過濾’將固體濾餅以水 (100毫升）及1: 1庚烷：乙酸乙酯（250毫升）清洗且在50°C - 的真空下乾燥，得到成爲灰白色粉末的2-(4·(3-氰基-4-羥 基-2-酮基-5,6-二氫吡啶-1(2 Η)-基）苯基）-2-甲基丙酸甲酯 (120公克，經3個步驟得到77%)。 1Η NMR (400MHz，DMSO-d6)Sppm 1.47 (s，6Η) 2.77 (t, J = 6.73Hz, 2H) 3.56 (s, 3H) 3.75 (t, J = 6.8 3Hz, 2H) G 7.17-7.21 (m，2H) 7_24-7·29 (m，2H)。 m/z (M+ 1 )= 3 1 5.2 將在二甲基甲醯胺（7· 6毫升，98.6毫莫耳）及二氯甲烷 (625毫升）中的2-(4-(3-氰基-4-羥基-2-酮基- 5,6-二氫吡啶_ 1(2H)-基）苯基）-2-甲基丙酸甲酯（50.0公克，159毫莫耳）冷 卻至〇°C。經20分鐘逐滴添加草醯氯（25.5毫升，294毫莫耳 )且將反應混合物經1小時溫熱至室溫。接著在室溫下經由 添加漏斗添加甲醇（725毫升）且將混合物在回流下加熱隔夜 〇 。接著在減壓下移除二氯甲烷，以供給稠漿，將其過濾。 將收集的白色固體以甲醇（2 5 0毫升）清洗且在50°C的真空下 乾燥，得到成爲灰白色粉末的2-(4-(3-氰基-4-甲氧基-2-酮 基-5,6-二氫吡啶-1(211)-基）苯基）-2-甲基丙酸甲酯（52.2公 克，87%)。 *H NMR (400MHz, DMSO-d6)(5 ppm 1.47 (s, 6H) 3.〇2 (t, J = 6.83Hz, 2H) 3.56 (s, 3H) 3.82 (t, J = 6.83Hz, 2H) 4.〇i (s，3H) 7.20-7.25 (m, 2H) 7.26-7.30 (m, 2H)。 m/z (M+l)= 329.5 -93- 201040175 將2-(4-(3 -氰基·4-甲氧基-2-酮基-5,6 -二氫Π比陡-1(2H)-基）苯基）-2 -甲基丙酸甲酯（15.0公克，45.7毫莫耳）在0°C下 懸浮在甲醇（150毫升）中且添加氰醯胺(4.20公克，100.5毫 莫耳）。逐滴添加甲醇鈉（34.5毫升，在甲醇中的25%w/w溶 液，150.7毫莫耳）且允許混合物經1小時到達室溫。接著將 此氰醯胺加成中間物之混合物以添加硫酸酸化且在6 5 °C下 加熱2.5小時。將混合物冷卻至0 °C且以逐滴添加的水性氫 氧化鈉（1N)鹼化。將所得漿液在室溫下攪拌30分鐘且過濾 。將濾餅以水清洗且在60°C的真空下乾燥，得到成爲白色 固體的2-(4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基- 7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基）苯基）-2-甲基丙酸甲酯（3A)(13.63公克， 83%)。（3A)受到至多10%副產物乙烯醯胺的污染。分析樣 品得到： 1H NMR (400MHz，氯仿- d)Sppm 1.57 (s，6H) 3.03 (t, J = 6.83Hz, 2H) 3.64 (s, 3H) 3.89-3.96 (m, 5H) 5.56 (br. s., 1H) 7.26 (d, J = 8.98Hz, 2H) 7.37 (d, J = 8.78Hz, 2H) 8.59 (br. s·，1H)。 m/z (M+l)= 37 1.2 將（3A)(15.0公克，40.5毫莫耳）在室溫下懸浮在四氫 呋喃（3 30毫升）中且添加三甲基矽烷醇化鉀（17.3公克， U 1.5毫莫耳）。將稠懸浮液在回流下加熱隔夜。將反應體 積濃縮成50%之總體積且添加己烷（75毫升）。在漿料攪拌 3 〇分鐘之後，將混合物過濾，將濾餅以水及1 : 1 -己烷： 乙酸乙酯（75毫升）清洗且在真空下乾燥，得到成爲淡黃色 201040175 固體的（3D)(13.28公克，92%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)6ppm 1.44 (s, 6H) 2.91 • (t, J = 6.73Hz, 2H) 3.82 (s, 3H) 3.85 (t, J = 6.73Hz, 2H) 7.26 (d, 2H) 7.33 (d，2H)。 m/z (M +1 )= 3 5 7.1 將（3D)(15.0公克，42.1毫莫耳）懸浮二甲基甲醯胺（75 • 毫升）中且添加1，1’ -羰基二咪唑（8.2公克，50.5毫莫耳）。 0 在攪拌45分鐘之後，添加一份氫氧化銨（28%溶液，1〇〇毫 升）。將稠懸浮液在室？i下攪拌2小時，接著過爐且以水清 洗。將產物在60°c的真空下乾燥，得到成爲灰白色固體的 標題化合物2-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-6 (5H)-基）苯基]-2-甲基丙醯胺（3 1)(12.9公克， 8 6%)。 1H NMR (5 00 MHz, DMSO-d6)5ppm 1.45 (s, 6H) 2.95 (t, J = 6.83Hz, 2H) 3.85 (s, 3H) 3.88 (t, J = 6.71Hz, 2H) 6.90 〇 (s, 1H) 6.94 (s, 1H) 7.29 (d, 2H) 7.36 (d, 2H) 7.79 (d, J = 3.90Hz，1H) 8.37 (d，J = 3.90Hz，1H)。 m/z (M+l)= 356.0
(3J) (E)-N-((二甲基胺基）亞甲基）_2_(4_(4_((E)_(二甲基胺基）亞 -95- 201040175 甲基胺基）·2_甲氧基-5-酮基-7,8 -二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基）苯基）-2-甲基丙醯胺 將（31)(110毫克’ 0.310毫莫耳）懸浮二甲基甲醯胺二甲 基縮醛（5毫升’ 35.12毫莫耳）中。將反應混合物加熱至80 °C經7 2小時。將反應濃縮，得到（3 j)(丨3 8毫克，9 5 %)，以 未進一步純化而用於下一步驟中。 1H NMR (500 MHz, DMS〇-d6)5ppm 1.48 (s, 6H) 2.91 (s, 3H) 2.95 (t, 2H) 2.99 (s, 3H) 3.07 (s, 3H) 3.13 (s, 3H) 3.85 (t, 2H) 3.89 (s, 3H) 7.24 (d, 2H) 7.32 (d, 2H) 8.32 (s，1H) 8.42 (s，1H)。
(3K) -96- 201040175 1H NMR (500 MHz，氯仿- d)5ppm 1.81 (s, 6H) 3 08 (t 2H) 3.38 (s, 3H) 3.96 (t，2H) 3,97 (s, 3H) 5·6〇 (s, 1H) 7.22 (d, 2H) 7.32 (d，2H) 7.84 (s，1H) 8.60 (s，iH) 0
(3L) 4-胺基-2-甲氧基- 6- {4-[l-甲基- i_(i，2,4-噁二哩-5_基）乙基 ]苯基}-7,8-二氫吡陡並[4,3-(1]畴卩定_5(611)-酮
4 -胺基-2-甲氧基- 6- {4-[l-甲基- ΐ_(ι，2,4-噁二唑-3_基）乙基 〇 ]苯基}-7,8 -一氫!啦陡並[4,3-4]嘧陡-5(611)-酮 將（3J)(30毫克，0.064毫莫耳）、羥胺鹽酸鹽（36毫克， 0.52毫莫耳）與三乙胺（0.11毫升，〇.77毫莫耳）組合在乙酸 (I·2毫升）中且加熱至50 °C經3小時。將反應濃縮，添加甲 醇（2毫升）及38 %氫氯酸（0.3毫升）且將所得混合物在5〇〇ct 擾拌4小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉中和，以乙酸乙酯 萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將粗產物在製備性反 相HPLC上純化。 -97- 201040175 製備性LC/MS方法條件： MS型式：MS: APCI+，掃描範圍200-900道爾頓 管柱：Phenomenex Luna (2) C 1 8 2 1.2x1 50mm 5 5 μιη 改質劑：0.1 %甲酸 方法：95%H20/5%MeCN(初始條件）線性梯度至5% H20/95%MeCN 經 10.0 分鐘，接著固定於 0%H2O/100% MeCN經1.0分鐘。流速爲28毫升/分鐘。 QC分析方法條件： MS型式：MS: APCI+，掃描範圍200-900道爾頓 管柱：Phenomenex Luna (2) C 1 8 4.6x 1 5 0mm » 5 μm / 改質劑：0.1 %甲酸 方法：95%H20/5%MeCN(初始條件）線性梯度至5% H20/95%MeCN 經 1 0.0 分鐘，接著固定於 0%H2O/1 00% MeCN經1.0分鐘。流速爲1.5毫升/分鐘。 (3L)(峰 1)(2.5毫克，10%)。 1H NMR (5 00MHz，氯仿-d)(5 ppm 1.63 (s, 6H), 3.00 (t， 2H), 3.94 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.68 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.32-7.41 (m, 4H)，8.39 (s，1H)。 (3M)(峰 2)(5.1毫克，21%)。 1H NMR (5 00MHz，氯仿-d)5 ppm 1.89 (s，6H)，3.07 (t， 2H), 3.94 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.55 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)° -98- 201040175
4-肢基-2-甲氧基- 6- {4-[l -甲基-1-(ih_1，2,4 -三哩-5-基）乙 基]苯基}-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶_5(6H)_酮
將（3J)(30毫克’ 0.064毫莫耳）與肼（〇.〇2毫升，0.640 毫莫耳）組合在乙酸（1.2毫升）中且加熱至5 0 °C經3小時。將 反應濃縮，添加甲醇（2毫升）及38 %氫氯酸（0.3毫升）且將所 得混合物在50 °C下攪拌4小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉 中和，以乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將 粗產物在以乙酸乙酯中從0至7%甲醇的梯度溶析之矽膠上 純化，得到目標化合物（3N)(4.7毫克，19%)。 1H NMR (5 00MHz，氯仿-d)5 ppm 1.82 (s，6H), 3.03 (t， 2H), 3.92 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.76 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.35 (d, 2H)，7.98 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
2-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 啶-6(5H)-基）苯基]-2-甲基丙腈 將四氫呋喃（2〇〇毫升）中的4-溴苯基乙腈（1〇·〇公克 -99 - 201040175 5 1 .0毫莫耳）之溶液在室溫下經30分鐘緩慢地添加至四氫呋 喃（400毫升）中的氫化鈉（在礦物油中的60%溶液，6.0公克 ，1 5 3毫莫耳）之懸浮液中。在加完之後，經3 0分鐘緩慢地 添加甲基碘（7.6毫升，122毫莫耳），以偶爾插入水浴中以 維持反應溫度在40 °C以下。接著將反應在室溫下攪拌隔夜 。將混合物傾倒至水（500毫升）中且以乙酸乙酯（2x3 00毫升 )萃取。將合倂的有機層以食鹽水（2x300毫升）清洗，經硫 酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將粗產物在以己烷中的2%乙酸乙 酯溶析之矽膠上純化，得到成爲黃色油的2-(4-溴苯基）-2-甲基丙腈（1 1公克，96%)。 1H NMR (3 00MHz, CDC13) ： <5 ppm 1.70 (s, 6H), 7.35 (dd，2H), 7.53 (dd，2H)。 將乙酸銷（0.30公克’ 1.3毫莫耳）及x_ph〇s(1.3公克， 2.7毫莫耳）添加至脫氣甲苯（200毫升）中且將混合物進一步 脫氣5分鐘。接著將碳酸鉋（35.0公克，1〇7毫莫耳）、办丙 胺酸乙酯鹽酸鹽（6.2公克，40.4毫莫耳）及2-(4 -溴苯基）-2-甲基丙腈（6.0公克’ 26_8毫莫耳）添加至反應混合物中。將 反應混合物在回流下加熱2小時’冷卻且經由矽藻土過濾 。將濾液濃縮且將殘餘物在以庚院中的25 %乙酸乙酯溶析 之矽膠上進一步純化，得到成爲黃色固體的3_(4_(2_氰丙_ 2-基）苯基胺基）丙酸乙酯（4.05公克，58%)。 1H NMR (3 00MHz, CDC13) ： δ ppm 1.26 (t, 3H), 1.66 (s, 6H), 2.60 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.18 (brs, 1H)，6.61 (d，2H), 7.26 (d，2H)。 -100- 201040175 將草醯氯（2.03毫升’ 23.4毫莫耳）添加至二氯甲烷（3〇 毫升）中的氰乙酸（1.990公克，23.4毫莫耳）及二甲基甲酿 - 胺（0·05毫升）之懸浮液中且將混合物攪拌90分鐘。將3-(4- (2-氰丙-2-基）苯基胺基）丙酸乙酯（4.05公克，15.6毫莫耳） 添加至其中且將反應冷卻至0°C。接著將三乙胺（7.6公克， 75毫莫耳）添加至反應中，攪拌1小時，接著溫熱至室溫且 攪拌18小時。將反應混合物以飽和水性硫酸鈉（50毫升）清 〇 洗’將有機物經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到3-(2-氰基-N-(4-(2-氰丙-2-基）苯基）乙醯胺基）丙酸乙酯（3.95公克，77%)。 1H NMR (300MHz, CDC13) ： δ ppm 1.20 (t, 3H), 1.70 (s, 6H), 2.57 (t, 2H), 3.18 (s, 2H), 4.0 (t, 2H), 4.09 (q, 2H), 7.26 (d，2H)，7.58 (d，2H)。 將3-(2-氰基-N-(4-(2-氰丙-2-基）苯基）乙醯胺基）丙酸 乙酯（3.95公克，12.1毫莫耳）、1，8-二氮雜雙環十一-7-烯 (2.22公克，14·5毫莫耳）與甲醇（5〇毫升）之混合物在回流下 〇 加熱2.5小時。接著將反應冷卻，濃縮且溶解在水（75毫升） 中。逐滴添加2M水性氫氯酸（15毫升），以形成沉澱物。接 著將混合物萃取至乙酸乙酯（2x100毫升）中’將合倂的有機 相以食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥且濃縮至3 〇毫升。將所得 黃色沉澱物過濾，以己烷清洗且乾燥，得到i-(4-(2-氰丙-2-基）苯基）-4-羥基-2-酮基-1，2,5,6-四氫吡啶-3-腈（2.83公 克，83%)。 1H NMR (300MHz, CD30D) ： <5 ppm 1.7 1 (s, 6H), 2.87 (t，2H)，3.87 (t，2H), 7.35 (d，2H)，7·53 (d，2H)。 -101 - 201040175 將草醯氯（2.78毫升，31.8毫莫耳）添加至二氯甲烷（50 毫升）中的卜（4-(2-氰丙-2-基）苯基）_“羥基-2-酮基-1,2，5,6-四氫吡啶-3-腈（2.80公克’ 9.95毫莫耳）及二甲基甲醯胺 (0.05毫升）之懸浮液中且將混合物攪拌9〇分鐘。將反應濃 縮，添加甲苯且濃縮至乾燥。添加甲醇（8〇毫升）且將反應 混合物加熱至回流4小時。將反應冷卻至室溫且濃縮。將 殘餘物以甲醇濕磨，得到0-(4-(2-氰丙-2-基）苯基）_4_甲氧 基-2-酮基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-腈）（2.25公克，76%)。 1H NMR (300MHz, CDC13) ： δ ppm 1.71 (s, 6H), 2.85 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.18 (s, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.47 (d, 2H)。 將1-(4-(2 -氰丙-2-基）苯基）-4-甲氧基-2-嗣基-1,2,5,6·-四氫吡啶-3 -腈（2.25公克，7.61毫莫耳）、1，8 -二氮雜雙環 十一-7-烯（1.74毫升，11.4毫莫耳）、0-甲基異尿素（2.68公 克，24.3毫莫耳）與甲醇（75毫升）之混合物在回流下加熱2 小時。將反應冷卻且濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯（70 毫升）中，以食鹽水（2x50毫升)清洗，經硫酸鎂乾燥且濃縮 。將殘餘物從乙酸乙酯/乙醇再結晶，得到成爲白色固體 的標題化合物（30)(1.22公克，47%)。 1H NMR (300MHz, CDC13) ： δ ppm 8.57 (bs, 1 Η), 7.53 (d, J = 8.8, 2H), 7.35 (d, J = 8.8, 2H), 5.56 (bs, 1H), 3.96 (s, 3H). 3.95 (t, J = 6.8, 2H), 3.06 (t, J = 6.8, 2H), 1.73 (s，6H)。 -102- 201040175
4-胺基-2-甲氧基-6-{4-[l_甲基小（1H_四哩_5_基）乙基]苯 基-7,8-二氫吡啶並[4,3-(1]嘧啶_5(611)_酮
將（30)(480¾克，1_42毫莫耳）、疊氮化鈉（93〇毫克， 14.3毫莫耳）、氯化銨（8〇2毫克，15〇毫莫耳）與二甲基甲 醯胺（12毫升）之混合物在l3〇t下攪拌30小時。添加水（80 毫升），將混合物萃取至乙酸乙酯（3x5〇毫升）中，以食鹽水 (100毫升）清洗，經硫酸鎂乾燥且濃縮。將粗產物在以乙酸 乙酯中的1 0 %甲醇中的1 %乙酸溶析之矽膠上純化。將分離 的固體從乙醇再結晶，得到成爲白色固體的標題化合物 (3P) (64毫克）。 1H NMR (300MHz, CD30D) ： δ ppm 7.3 1-7.27 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (t, J = 6.6, 2H), 3.00 (t, J = 6.6, 2H), 1.84 (s，6H)。 m/z (M+l) = 380.9
4 -胺基-2-甲氧基- 6- {4-[l -甲基甲基_1H -四卩坐-5-基）乙 -103- 201040175 基]苯基}-7,8-二氫耻陡並[4,3-d]嘧啶-5(611)_酮
4-胺基-2-甲氧基- 6-{4-[l-甲基- l- (2_甲基- 2H -四哩·5-基）乙 基]苹基}-7,8 -二氫啦陡並[4,3-d]喃陡_5(6Η) -酮 將碘甲烷（98微升，1.6毫莫耳）添加至乙腈（10毫升）中 的（3Ρ)(3 00毫克’ 0.79毫莫耳）之懸浮液中，接著添加三乙 胺（3 3 0微升’ 2.4毫莫耳），將所得溶液在室溫下攪拌60小 時，接著加熱至40 °C經16小時。接著添加額外的98微升 (1.6毫莫耳）碘甲烷且將反應混合物在4 0 °C下攪拌3小時。 將反應冷卻至室溫且濃縮。接著將粗產物以製備性HPLC 純化，得到（3R)(53毫克）及（3Q)(8毫克）。 此產物的兩種異構物係以立體空間爲基準暫時命名。 (3Q) 1H NMR (400MHz, (CH3)2SO) ： 5 ppm (br.s, 1H), 7.76 (br.s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.14 (s, 2H), 3.86-3.81 (m, 5H), 3.49 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 1.75 (s, 6H) ppm » (3R) 1H NMR (400MHz, (CH3)2SO) ： δ ppm 8.30 (br.s，1H)，7.74 (br.s, 1H), 7.23 (s，4H), 7.29 (s，3H), 3.83 (t, J = 6.9Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.9Hz, 2H), 1.74 (s，6H) ppm。 -104- 201040175
(3Τ) {2-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基- 7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 啶-6(5H)-基）苯基]-2-甲基丙基}胺基甲酸第三丁酯
將商業活性雷氏鎳（在水中的50 %溶液，500毫克）以2M 0 氫氧化鈉（2x10毫升）’接著以水（3xl0^升）’接著以甲醇 (3x10毫升）清洗。將著將鎳沖洗至帕爾氫化器（3〇〇毫升體 積）中。接著添加在5〇毫升甲醇中的20%氨中的（3〇)(5〇〇毫 克，1.48毫莫耳）之溶液，以氫氣裝入反應器至50巴，在室 溫下攪拌16小時，接著在50巴壓力下以30°C攪拌5小時。 在反應仍未完成時，另外添加500毫克雷氏鎳（如上述方式 清洗）且將反應在室溫下攪拌48小時。在壓力排放之後， Q 將混合物經由矽藻土墊過濾且將濾餅以甲醇清洗。將合併 的濾液濃縮，得到4-胺基-6-(4-(1-胺基-2-甲基丙-2-基）苯 基）-2-甲氧基- 7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶- 5(6H)-酮（3S)， 以粗產物用於下一步驟中。 將（3S)(145毫克，0.42毫莫耳）溶解在二氯甲烷（5毫升） 中且添加二碳酸二-第三丁酯（1〇2毫克，0.47毫莫耳）。接 著將所得溶液在室溫下攪拌1 6小時。將反應濃縮且將粗產 物以乙酸乙酯中的1 〇%甲醇溶析之快速層析術純化，得到 黏的無色油，將其以甲基第三丁醚濕磨，得到成爲無色固 體的目標化合物（3T)(81毫克，44%)。 -105- 201040175 1H NMR (400MHz, CDC13) ： δ ppm 8.60 (br.s, 1H), 7.40 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7Hz, 2H), 5.51 (br.s, 1H), 4.34 (br.s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (t, J = 3.9Hz, 2H), 3.33 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.9Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1 .32 (s, 6H) ppm。 m/z (M+l)= 442.1
(3U) N-{2-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d] 嘧啶- 6(5H)-基）苯基]-2-甲基丙基}乙醯胺 將乙醯氯（114毫克，1.45毫莫耳）在l〇°C下經3分鐘緩 慢地添加至二氯甲烷（20毫升）中的（3 S)(490毫克，1.44毫 莫耳）及三乙胺（3 53毫克，3.45毫莫耳）之溶液中。將反應 在室溫下攪拌2小時。添加水（30毫升）且將混合物攪拌1〇分 鐘。將有機層分離，經硫酸鎂乾燥且濃縮。將殘餘物溶解 在二氯甲烷（2〇毫升）中且添加異丙醇（15毫升）。將反應混 合物濃縮，直到體積下降至10毫升爲止，且在室溫下靜置 3 0分鐘時，固體從液體衝現。將固體濾出，得到成爲白色 固體的目標化合物（3U)(3 05毫克，55%)。 1H NMR (3 00MHz, CDC13) ： δ ppm 1.33 (s, 6H), 1.9 1 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 3.49 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.18 (br s, 1H), 5.53 (br s, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.40 106- 201040175 (d, 2H), 8.59 (br s, 1H)。 m/z (m + l) = 384_0
Q l-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 啶-6(5H)-基）苯基]環丁烷腈 將硝酸鉀（7.88公克，77.0毫莫耳）在0°C下懸浮在硫酸 (45毫升）中且攪拌30分鐘，直到獲得澄清且無色溶液爲止（ 注意-極建議以防爆屏蔽）。將1-苯基環丁烷腈（11.40公克 ，72.5毫莫耳）裝入加料漏斗中且將此純淨的起始材料以使 得內部反應溫度不超過10 °C的此一速率添加。在一經加完 時（其需要9〇分鐘），將混合物傾倒在300公克冰上且劇烈覺 〇 拌30分鐘。將所得懸浮液過濾，將固體以水清洗且在真空 下乾燥，以供給成爲淺褐色粉末的1-(4 -硝苯基）環丁院月青 - (1 3.53公克，92%)。 1H NMR (500 MHz，氯仿- d)5ppm 2.11-2.21 (m，1H) 2.47-2.58 (m，1H) 2.66 (s，2H) 2.8 8 -2.96 (m，2H) 7.63 (d J = 8.54Hz, 2H) 8.29 (d，J = 8.54Hz，2H)。 將1-(4-硝苯基）環丁烷腈（103.6公克，〇.5l莫耳）、1〇% 鈀/活性碳（10.3公克；含有〜50%水）及2-甲基四氫呋喃（1·3 公升）裝載於鋼氫化容器中。將混合物在30 psi氫氣及45。〇 -107- 201040175 下攪拌4小時。將混合物經由矽藻土墊過濾且將濾液濃縮 。將庚烷（1公升）添加至所獲得的油中，將不均勻的混合物 攪拌且同時緩慢地溫熱至室溫，引起產物苯胺固化。將固 體濾出且在真空中乾燥，得到1-(4-胺苯基）環丁烷腈（86.6 公克，98%)。 1H NMR (氯仿- d)8ppm 7.12-7.25 (m，2H)，6.61-6.76 (m, 2H), 3.68 (br. s., 2H), 2.6 8-2.8 8 (m, 2H), 2.48-2.64 (m，2H), 2.30-2.45 (m，1H)，1.94-2.14 (m, 1H)。 將l-(4-胺苯基）環丁烷腈（42.2公克，245毫莫耳）、三 乙胺（27.1毫升，3 94毫莫耳）與丙烯酸乙酯（28.0毫升，258 毫莫耳）之混合物組合在乙醇（27毫升）中且加熱至回流24小 時。將混合物濃縮至乾燥，添加甲苯（600毫升）且濃縮至乾 燥，得到成爲棕色油的N-[4-(l-氰基環丁基）苯基]丙胺 酸乙酯，以未進一步純化使用。 1H NMR (氯仿-d)Sppm 7.22 (d, 2H), 6.63 (d, 2H), 4.12-4.21 (m, 3H), 3.47 (q, J = 6.3Hz, 2H), 2.74-2.83 (m, 2H), 2.53-2.66 (m, 4H), 2.3 3-2.45 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H)，1.28 (t, 3H)。 將N-[4-(l-氰基環丁基）苯基]-A -丙胺酸乙酯與氰乙酸 (22.9公克’ 270毫莫耳）及4-二甲基胺基吡啶（2.30公克， 1 8.8毫莫耳）組合在Ν,Ν-二甲基甲醯胺（400毫升）中且冷卻 至〇°C。接著經30分鐘逐滴添加二異丙基碳二醯亞胺（4丨.7 毫升，270毫莫耳）。在一經加完時，將反應緩慢地溫熱至 室溫且攪拌1 6小時。接著將反應傾倒至飽和水性碳酸氫鈉 -108- 201040175 (600毫升）中且攪拌3〇分鐘。添加乙酸乙酯（1公升）且將混 • 合物過濾，以移除不可溶之二異丙基尿素。將濾液相分離 • ，將有機相以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到成 爲黃色油的N-(氰基乙醯基）-N-[4-(1-氰基環丁基）苯基]-召-丙胺酸乙酯，以未進一步純化而用於下一步驟中。 將N-(氰基乙醯基）-Ν-[4-(1-氰基環丁基）苯基]-/3 -丙 胺酸乙酯與1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯（350毫莫耳）組 〇 合在甲醇（400毫升）中且加熱至70°c經30分鐘。將混合物濃 縮至乾燥，接著分溶在水（4 00毫升）與2:1乙酸乙酯：庚 烷（400毫升）之間。將水相分離且以添加1M氫氯酸（400毫 升）酸化至pH 2。將沉澱物濾出且以水（3 00毫升）及2 : 1 乙酸乙酯：庚烷（300毫升）清洗，得到成爲灰白色固的1-(4-(1-氰基環丁基）苯基）-4-羥基-2-酮基-1,2,5，6-四氫吡啶-3-腈（31.7公克，經3個步驟得到44%)。 1H NMR (DMSO-d6)6ppm 7.39-7.45 (m, 2H), 7.31 (d, Ο 2Η), 3.78 (t, J = 6.7Hz, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.66-2.75 (ms 2H), 2.53-2.64 (m, 2H), 2.16-2.31 (m, 1H), 1.91-2.04 (m, - 1H)。 m/z (M+l)= 294.4 將二氯甲烷（3 50毫升）中的1-(4-(1-氰基環丁基 > 苯基）_ 4 -經基-2 -醒基-1,2,5,6 -四氨卩比卩疋-3-膳（50_0公克，170毫莫 耳）及N，N-二甲基甲醯胺（0·66毫升，8.5毫莫耳）冷卻至〇力 。經15分鐘添加草醯氯（18.0毫升，203毫莫耳）。將混合物 經2小時溫熱至室溫。接著添加成爲穩定流的甲_ (3〇〇_ -109· 201040175 升）且將混合物在45 °C下加熱16小時。將混合物冷卻至室 溫且濃縮，以擺脫大部分的二氯甲烷。添加甲醇（2 00毫升） 且將稠漿攪拌2小時。將固體過濾且在真空下乾燥，得到 成爲灰白色粉末的1-(4-(1-氰基環丁基）苯基）-4-甲氧基- 2-酮基-1，2,5,6-四氫吡啶-3-腈（48_3公克，92%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)5ppm 1.91-2.03 (m, 1H) 2.18-2.31 (m, 1H) 2.54-2.63 (m, 2H) 2.67-2.75 (m, 2H) 3.03 (t, J = 6.73Hz, 2H) 3.85 (t, J = 6.73Hz, 2H) 4.01 (s, 3H) 7.33 (d, J = 8.78Hz, 2H) 7.44 (d, J = 8.78Hz, 2H)= m/z (M+l)= 3 08.4 將1-(4-(1-氛基環丁基）苯基）-4-.甲氧基-2-嗣基-1，2,5,6-四氫吡啶-3-腈（12.04公克，37.9毫莫耳）及氰醯胺 (1.64公克，41_0毫莫耳）在室溫下懸浮在甲醇（200毫升）中 。接著經1〇分鐘逐滴添加在甲醇中的25 %甲醇鈉溶液（45.0 毫升），獲得澄清均勻的氰醯胺加成中間物溶液。將硫酸 (5.06毫升，94.9毫莫耳）添加至一部分該溶液中且將混合 物加熱至50 °C經1 6小時。接著將混合物冷卻至室溫，以添 加1N氫氧化鈉鹼化至pH 10-11且將稠懸浮液攪拌20分鐘。 將固體過濾，以冷甲醇及水清洗且在真空下乾燥，獲得粗 產物（4-胺基-1-[4-(1-氰基環丁基）苯基]_2_嗣基_1,2,5,6-四 氫吡啶-3 -腈），其爲被乙烯醯胺污染的混合物。將此固體 在甲醇（1 5 0毫升）中加熱至回流3小時，接著冷卻至室溫且 過濾。接著將收集的固體在60 °C下溶解在最少量乙酸（30 毫升）中，獲得黃色澄清溶液。接著在60 °C下逐滴添加水 201040175 ，直到持續混濁爲止，且允許混合物返回室溫。再添力D 50 • 毫升水，將最終懸浮液過濾，以水清洗且在真空下乾燥， - 以供給成爲淺黃色固體的標題化合物（4AK6.80公克，51%) 〇 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)Sppm 1.97-2.06 (m, 1H) 2.23 -2.34 (m, 1H) 2.59-2.67 (m, 2H) 2.71-2.79 (m, 2H) 2.96 (t, J = 6.71Hz, 2H) 3.86 (s, 3H) 3.91 (t, J = 6.7lHz, 2H) Q 7.39-7.44 (d, J = 8.54, 2H) 7.47-7.51 (d, J = 8.54, 2H) 7.81 (br. s.，1H) 8.35 (br. s.，1H)。 m/z (M+l)= 350.4
Q l-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 啶- 6(5H) -基）苯基]環丁烷甲醯胺 將氫化鈉（3.5公克’ 88毫莫耳）在氬氣下在二甲基甲醯 胺（25 0毫升）中攪拌成懸浮液。將其溫熱至35 °C，經1小時 逐滴添加在二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）中的2-(4-溴苯基）乙酸 甲酯（10公克，44毫莫耳）且接著在30°C下攪拌1小時。將二 甲基甲醯胺（5〇毫升）中的1，3-二溴丙烷（4·4毫升’ 44毫莫 耳）經1小時逐滴添加至其中且將其留置於室溫下擾拌隔夜 。反應不完全，在35艺下在二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）中製備 -111 - 201040175 氫化鈉（3.5公克，88毫莫耳）且將其經1小時逐滴添加至反 應混合物中。再將其留置於室溫下攪拌隔夜。謹慎地添加 飽和水性氯化銨溶液（200毫升），接著添加水（500毫升）。 將產物以乙酸乙酯（2x500毫升）萃取，以水（3x500毫升）及 食鹽水（2x5 00毫升）清洗。接著將有機溶液經硫酸鎂乾燥， 過濾且蒸發。將粗產物以快速層析術（在庚烷中的1 2.5 %乙 酸乙酯）純化，得到1-(4-溴苯基）環丁烷羧酸甲酯（900毫克 ，3.3毫莫耳，7.5%)。 1H NMR (400MHz CDC13)5ppm 7.45 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.05 (m 1H)，1 .85 (m，1H)。 將乙酸鈀（18毫克，0.0825毫莫耳）及X-phos(79毫克， 0.165毫莫耳）添加至脫氣甲苯（2 5毫升）中且將混合物進一 步脫氣30分鐘。將1-(4-溴苯基）環丁烷羧酸甲酯（900毫克 ，3.3毫莫耳）及碳酸鉋（3.2公克，9·9毫莫耳）添加至此反應 混合物中且將其進一步脫氣10分鐘。添加；8-丙胺酸乙酯 (920毫克，6.6毫莫耳）及異丙基乙胺（1.1毫升，6.6毫莫耳） ，使其達到回流且攪拌隔夜。將反應冷卻至室溫且傾倒在 水（100毫升）上。接著將其以乙酸乙酯（2x100毫升）萃取， 經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到1-(4-(3-乙氧基-3-酮丙 基胺基）苯基）環丁烷羧酸甲酯。取此粗產物用於下一反應 中。 1Η NMR (400MHz, CDC13) 7.1 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), -112- 201040175 2.60 (t, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), ' 1 _35 (m, 3H)。 • 將(4-(3-乙氧基-3-酮丙基胺基）苯基）環丁烷羧酸甲 酯（粗產物’ 3.3毫莫耳）溶解在二氯甲烷（50毫升）中且添加 3-[氰基（乙基）胺基]丙基二甲基氮鎗（azanium)氯化物（883 毫克，1.4毫莫耳）、氰乙酸（561毫克，6.6毫莫耳）及4-二甲 • 基胺基吡啶（4〇3毫克，3.3毫莫耳）。接著將其留置於室溫 〇 下攪拌4天。將溶液以1M水性氫氯酸（50毫升）清洗，以二 氯甲烷（2x50毫升）萃取，經硫酸鎂乾燥，過瀘且蒸發。將 其以庚烷中的5 0%乙酸乙酯溶析之快速層析術純化，得到 1-(4-(2-氰基-N-(3-乙氧基-3-酮丙基）乙醯胺基）苯基）環丁 烷羧酸甲酯（700毫克，1.88毫莫耳，經兩個步驟得到57%) 〇 1H NMR (400MHz, CDC13)6ppm 7.40 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.0 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.2 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), Q 2.55 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1. 3 5 (m, t)。 將l-(4-(2-氰基-N-(3-乙氧基-3-酮丙基）乙醯胺基）苯基 )環丁烷羧酸甲酯（700毫克，1.88毫莫耳）與1，8-二氮雜雙環 十一 -7-烯（0.3 3 6毫升，2.26毫莫耳）在室溫下在甲醇（1〇毫 升）中攪拌隔夜。接著將其蒸發至乾燥且在1M水性氫氯酸 (3 0毫升）中攪拌15分鐘。接著將其過濾且乾燥，得到成爲 白色固體的1-(4-(3-氰基-4-羥基-2-酮基- 5,6-二氫吡啶-1-(2H)-基）苯基）環丁烷羧酸甲酯（380毫克’ 1.16毫莫耳， -113- 201040175 62%) ° 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)5ppm 7.20 (s, 4H), 3.75 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.90 (m, 1H)，1.75 (m，1H)。 將1-(4-(3-氰基-4-羥基-2-酮基-5,6-二氫吡啶-^ρΗ)-基）苯基）環丁烷羧酸甲酯（3 80毫克，1.16毫莫耳）溶解在二 氯甲烷（10毫升）中且添加草醯氯（〇.304毫升’ 3.48毫莫耳） 。將2滴二甲基甲醯胺添加至其中且將懸浮液留置於室溫 下攪拌3小時。在此時間之後’所有的固體溶解。接著將 其蒸發至乾燥，添加甲苯（5〇毫升）且再蒸發至乾燥。將殘 餘物溶解在甲醇（50毫升）中且將其留置於回流隔夜。將溶 液冷卻至室溫且接著在冰浴中進一步冷卻。衝現固體且將 固體濾出，得到1-(4-(3-氰基-4-甲氧基-2-酮基-5,6-二氫吡 啶-1-(2H)-基）苯基）環丁烷羧酸甲酯。將濾液濃縮且添加 乙酸乙酯（10毫升）。將固體濾出且與第一批合倂（390毫克 ，0.97毫莫耳，84%)。 1H NMR (3 00MHz DM S 0-d6)5ppm 7.25 (s, 4H), 4.0 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.70 (m, 2H)，2.40 (m, 2H)，1.90 (m, 1H)，1.75 (m，1H)。 將1-(4-(3-氰基-4-甲氧基-2-酮基-5,6-二氫吡啶-1-(2H)-基）苯基）環丁烷羧酸甲酯添加至含有在甲醇（20毫升） 中的氰醯胺（116毫克，2.75毫莫耳）及甲醇鈉（178毫克， 3.3毫莫耳）之溶液中。將其在室溫下攪拌3小時且添加濃縮 硫酸（2 7 5微升，5.5毫莫耳）。接著將其留置於回流隔夜。 -114- 201040175 將反應冷卻至室溫且蒸發至乾燥。添加水性碳酸氫鈉溶液 (10毫升）及乙酸乙酯（10毫升）且將混合物過濾，得到成爲 - 奶油色固體的1-(4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶 [4,3-d]嘧啶-6(5H)-基）苯基）環丁烷羧酸甲酯（280毫克， 0.74毫莫耳，67%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)6ppm 8.35 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 3.85 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 〇 3H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.90 (m, 2H)。 將1-(4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基- 7,8-二氫吡啶[4,3-d] 嘧啶-6(5H)-基）苯基）環丁烷羧酸甲酯（280毫克，0.74毫莫 耳）溶解在甲醇（7毫升）、二噁烷（2毫升）及水（2毫升）中。將 其溫熱至40°C且添加二噁烷（5毫升）。添加氫氧化鋰（342毫 克，8.14毫莫耳）且將其留置於40°C下攪拌隔夜。將反應溶 液冷卻且蒸發，直到剩餘2毫升爲止。添加水（10毫升）且將 Ο PH調整至4-5。將白色固體濾出，以異丙醇（1毫升）及己烷 (1毫升）清洗。將水溶液以乙酸乙酯（2x30毫升）萃取，經硫 酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到第二收成產物。將兩次收成 產物合倂且乾燥，得到成爲白色固體的1-(4-(4-胺基_2_甲 氧基-5-酮基-7,8 -二氫吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基）苯基）環 丁烷羧酸（130毫克，0.35毫莫耳，47%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)5ppm 8.35 (s, 1H), 7.75 (s，1H), 7.25 (m, 4H), 3.8 (m, 5H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 1H)，1.75 (m，1H)。 -115- 201040175 將^(彳-㈠-胺基一-甲氧基一-酮基-入^二氫吡啶丨夂、“ 嘧陡-6(5H) -基）苯基）環丁院竣酸溶解在二甲基甲酿胺（3毫 升）中且添加2-(1Η -苯並三唑-1-基）四甲基脲鎗六 氟磷酸鹽（66毫克，0_43毫莫耳）及3_[氰基（乙基）胺基]丙基 二甲基氮鎗氯化物（67毫克，0.35毫莫耳）。將其在室溫下 擾拌2小時且接著添加濃_縮氨（1毫升）。將其留置於室溫下 攪拌隔夜。白色固體沉澱，將其濾出且以異丙醇（0.5毫升） 及己烷（5毫升）清洗，得到目標化合物（5A)(10毫克）。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)5ppm 8.30 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.85 (m, 5H), 2.90 (t, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.25 (m, 2H)，1 _75 (m, 2H)。 m/z (M+l)= 3 68.0
(5B) 1-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7，8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 啶-6 (5H)-基）苯基]環己烷甲醯胺 其係從如下製得的1-(4-溴苯基）環己烷羧酸甲酯以類 似於（5A)的方式製得： 將氫化鈉U 2公克，5 2毫莫耳）在氬氣下懸浮在四氫呋 喃（200毫升）中且溫熱至35°C。將四氫呋喃中的2-(4-溴苯 -116- 201040175 基）乙酸甲醋（26毫莫耳）經1小時逐滴添加至反應中。接著 ' 將反應混合物在此溫度下維持1小時，直到所有的氣體放 • 出停止爲止。接著逐滴添加在四氫呋喃（100毫升）中成爲溶 液的1，5-二碘戊院（17公克，52毫莫耳）且將反應混合物在 3 5 °C下再攪拌1小時及在室溫下攪拌隔夜。在此時間之後 ’將反應混合物冷卻至0 °C，以添加無水矽石中止，過濾 ' 且在真空下移除溶劑。接著將粗產物以庚烷中的3 3 %乙酸 〇 乙酯溶析之快速層析術純化，得到成爲黃色油的1-(4 -溴苯 基）環己院殘酸甲醋（15.3公克，99 %產率）。 1H NMR (400MHz, CDC13) ： 8ppm 7.45-7.3 8 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.43 (d, J = 13.3Hz, 2H), 1.71-0.80 (m, 8H) ppm. (5B) : 1H NMR (400MHz, SO(CH3)2) ： 5ppm 8.32 (br. s, 1H), 7.79 (br. s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.03 (bs, 1H), 6.78 (bs, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.91 〇 (t, 2H), 2.34 (br. d, 2H), 1.68-1.21 (m, 8H) ppm. m/z (M+ 1) = 396.1
l-[4-(4 -胺基-2 -甲氧基-5 -酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 啶- 6(5 Η)-基）苯基]環戊烷甲醯胺 -117- 201040175 其係從如下製得的1-(4-溴苯基）環戊烷羧酸甲醋以類 似於（5A)的方式製得： 將2-(4-溴苯基）乙酸甲酯（73.0公克，〇.32莫耳）溶解在 四氫呋喃（75〇毫升）中且添加1，4-二碘丁烷（25.5公克， 0.64莫耳）。將混合物在氬氣流下攪拌且緩慢地分批添加氫 化鈉（在油中的60%溶液，100.0公克，0.32莫耳）。在加完 之後，將混合物在室溫下攪拌1 6小時。將混合物傾倒在 冰-冷水（500毫升）上且添加乙酸乙酯（500毫升）。將混合物 分離且將水層以乙酸乙酯（5 00毫升）清洗。將有機層合倂， 以食鹽水（1公升）清洗，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到成爲黃 色固體的1-(4-溴苯基）環戊烷羧酸甲酯（42.0公克，47%產 率）。 1H NMR (CDC13，400MHz) : δ ppm 7.41 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.55-2.66 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H)，1.68-1.75 (m，4H)。 (5C) ： 1H NMR (DMSO, 400MHz) : δ ppm 8.32 (bs, 1H), 7.76 (bs, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.03 (bs, 1H), 6.78(bs, 1H), 3.78 -3.8 9 (m, 5H), 2.90 (t, 2H), 2.50-2.67 (m，2H), 1.50- 1.73 (m，6H)。 m/z (Μ+1) = 382·0
-118- 201040175 4-胺基-6-(4-第三丁基苯基）-2-甲氧基-7,8_二氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 • 將三氟甲磺酸酐（6.8公克’ 24毫莫耳）逐滴添加至二氯 甲烷（101毫升）中的4-第三丁酚（2.88公克，19.2毫莫耳）及 三乙胺（4.01毫升’ 28.8毫莫耳）之攪拌溶液中。將混合物 在〇°C下繼續攪拌2小時。將反應以水及食鹽水清洗，經硫 酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到深棕色油。將產物在以庚烷 0 溶析之矽膠上純化，得到成爲澄清油的三氟甲烷磺酸4-第 三丁基苯酯（3.64公克，67.3%)。 1H NMR (400MHz，氯仿-d) ό ppm 1.3 1 (s, 9H), 7.17 (d，J = 8.72Hz, 2H)，7.43 (d，J = 8.72Hz，2H)。 將冷丙胺酸乙酯鹽酸鹽（0.354公克，2.3毫莫耳）、三 氟甲烷磺酸4-第三丁基苯酯（0.5公克，2毫莫耳）、X-phos (87毫克，0.18毫莫耳）、乙酸鈀（42毫克，0.186毫莫耳）、 二異丙基乙胺（0.3毫升，2毫莫耳）及碳酸鉋（1.73公克， 〇 5.31毫莫耳）添加至脫氣甲苯（11.8毫升）中。將反應混合物 在1 1 0 °C下攪拌20小時。將反應冷卻至室溫，以水稀釋且 以乙酸乙酯萃取。將匯聚的有機層以食鹽水清洗，經硫酸 鈉乾燥且濃縮。將殘餘物在以二氯甲烷中的1 %甲醇溶析之 矽膠上純化，得到成爲灰白色固體的3-(4-第三丁基苯基胺 基）丙酸乙酯（0.17公克，40%)。 1H NMR (400MHz，氯仿-d)5 ppm 1.24 (s，12H)，2.59 (t, J = 6.44Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.44Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.06Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.72Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.72Hz, -119- 201040175 2H)。 將在1.89毫升二甲基甲醯胺中的3_(4_第三丁基苯基胺 基）丙酸乙酯（170毫克，0.682毫莫耳）及氰乙酸（58.6毫克， 0.689毫莫耳）之溶液冷卻至〇1。經10分鐘逐滴添加二異丙 基碳二醯亞胺（0.1 06毫升，0.682毫莫耳）。在一經加完時 ，將反應緩慢地溫熱至室溫且攪拌1 6小時。將反應混合物 以1: 1乙酸乙酯：庚烷混合物稀釋且允許靜置20分鐘。 將固體濾出’將濾液以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾 且濃縮’得到成爲灰白色產物的3-(N-(4-第三丁基苯基）-2-氰基乙醯胺基）丙酸乙酯（0.184公克，85%)。 1H NMR (400MHz，氯仿-d)<5 ppm 1.19 (t，J = 7.06Hz， 3H), 1.32 (s, 9H), 2.57 (t, J = 7.27Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.8 7-4.09 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.72Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.72Hz, 2H) ° *m/z (M+l) = 317.1 將3-(N-(4-第三丁基苯基）-2-氰基乙醯胺基）丙酸乙酯 (184毫克，0.5 8 2毫莫耳）及1，5_二氮雜雙環十一烯（〇.1〇4毫 升，0.698毫莫耳）溶解在甲醇（8·2毫升）中且在80。(：下攪拌 18小時。將反應混合物濃縮，添加1M氫氯酸（2毫升）及水 (1〇毫升）且在室溫下攪拌16小時。將固體濾出且在50 °C的 真空烘箱中乾燥’得到成爲灰白色固體的1-(4-第三丁基苯 基）·4-羥基-2-酮基-1，2,5,6-四氫吡啶-3-腈（0.131公克， 8 3%)。 1H NMR (400MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s，9H)， -120- 201040175 2.78 (t, J = 6.65Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.85Hz, 2H), 7.15 (d, ' J = 8.72Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.72Hz, 2H)。 • m/z (M+l)= 271.3 將乙腈（4.85毫升）中的1-(4-第三丁基苯基）-4-羥基-2-酮基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-腈（131毫克，〇_485毫莫耳）冷卻 至〇°C，經5分鐘添加在醚中的2.0M三甲基矽烷基重氮甲烷 溶液（0 · 2 8毫升，1 · 7 9毫莫耳）且緩慢地溫熱至室溫經3 0分 〇 鐘。添加甲醇（4毫升）及乙酸（0.2毫升）且將反應濃縮，得 到成爲橘色固體的1-(4-第三丁基苯基）-4-甲氧基-2-酮基-1，2,5,6 -四氫吡啶-3-腈（6A-1)(0.141 公克，>100%)，以未 進一步純化而用於下一步驟中。 將甲醇（12.4毫升）中的1-(4-第三丁基苯基）-4-甲氧基-2-酮基-1，2,5,6-四氫吡啶-3-腈（141毫克，0.496毫莫耳）、 〇-甲基異尿素（118毫克，1.59毫莫耳）及1，5-二氮雜雙環 (5.4.0)十一 -7-烯（0,371毫升，2.48毫莫耳）之溶液加熱至85 °C經24小時。將反應濃縮且將粗殘餘物以1 : 1 -乙酸乙酯 :庚烷溶析之管柱層析術純化，得到成爲白色固體的目標 化合物（6Α)(31·7毫克，19%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.26 (s, 9H), 2.91 (t, J = 6.65Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.84 (t, J = 6.85Hz, 2H)，7_23 (d，J = 8.72Hz, 2H)，7_38 (d，J = 8.31Hz, 2H)。 m/z (M+l) = 327.4 -121 - 201040175
4-胺基- 6-(3-異丙基苯基）-2_甲氧基-了^-二氫吡啶並㈠，、^ 嘧啶-5(6H)-酮 其係從商業取得的3-異丙酚以類似於（6 A)的方式製得 〇 (6B): 1H NMR (400MHz，氯仿-d) <5 ρρπι 1.25 (d, J = 7.06Hz,6H), 2.83-2.98 (m, 1H), 3.04 (t, J = 6.65Hz, 2H), 3.86-4.00 (m, 5H), 7.04-7.17 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.89Hz, 1H)。 m/z (M+l) = 313.5
4-胺基-6-(3-第三丁基苯基）-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 其係從商業取得的3-第三丁酚以類似於（6A)的方式製 得。 (6C) : 1 H NMR (400MHz，氯仿-d) <5 ppm 1 .32 (s，9H), 3.05 (dd, 2H), 3.88-3.98 (m, 5H), 7.11 (d, J = 7.48Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 3H) ° -122- 201040175 m/z (M+l) = 327.5
4-胺基-6-(4-第三丁基苯基）-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並 0 [4,3-(1]嘧啶-5(611)-酮 其係從商業取得的4-第三丁酚以類似於（6A)的方式製 得。最終步驟（嘧啶環的形成）類似於使用0-乙基異尿素的 示例步驟。 (6D) : 1 H NMR (400MHz,氯仿-d) 6 ppm 1.3 1 (s，9H)， 1.38 (t, 3H), 3.03 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.36 (q, 2H), 5.56 (s, 1H)，7·21 (d，2H)，7.42 (d, 2H)，8.6 3 (s, 1H)。
4 -胺基- 6- (4 -異丙基苯基）-2 -甲氧基-7,8 -二氫吡啶並[4,3-d] 嘧啶-5(6H)-酮 其係從商業取得的4-異丙酚以類似於（6A)的方式製得 (6E) : 1H NMR (400MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, -123- 201040175 J = 7.06Hz,6H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.91 (t, J = 6.65Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (t，2H), 7.23 (d, J = 2.08Hz，4H)。 m/z (M+l) = 3 13.4
4-胺基-2 -甲氧基- 6-[4-(三氟甲基）苯基]-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 其係從商業取得的4-三氟酚以類似於（6A)的方式製得 (6F) ： 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) <5 ppm 2.98 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.88 (d，1H), 8.31 (d，1H)。 m/z (M+l) = 3 3 9.4
4-胺基-6-(2-氟-4-異丙基苯基）-2 -甲氧基-7,8-二氫吡啶並 [4,3_d]嘧啶- 5(6H) -酮 其係從如下製得的2-氟-4-異丙酚以類似於（6A)的方式 製得： -124- 201040175 將3-氟-4-羥基乙醯苯（520毫克，3.37毫莫耳）溶解在四 • 氫呋喃（2〇毫升）中且冷卻至-70°C。將醚中的3.0M溴化甲基 . 鎂溶液（1.17毫升，10.1毫莫耳）逐滴添加至冷的反應混合 物中，在〇°C下攪拌1小時，接著溫熱至室溫且攪拌18小時 。添加飽和水性氯化銨（10毫升）及水（10毫升）且將反應混 合物以乙酸乙酯（10毫升）萃取。將萃取液以食鹽水清洗， 經硫酸鎂乾燥，過瀘且濃縮，得到2-氟-4-(2-羥丙-2-基）酚 0 (540毫克，94%)，其係以未進一步純化而用於下一步驟中 〇 1H NMR (400MHz, D M S Ο - d6 ) <5 ppm 1,3 3 ( s，6 Η )，4 · 8 9 (s, 1H), 6.78-6.8 3 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 9.50 (s，1H)。 將10%鈀/碳（100毫克）添加至乙酸（30毫升）及37%氫氯 酸（0.5毫升）中的2-氟-4-(2-羥丙-2-基）酚（540毫克，3.17毫 莫耳）中。將反應在室溫及氫氣（40 PSI)下在帕爾搖動器中 〇 攪拌18小時。將反應混合物經由在穩定的氮氣流下的矽藻 土墊謹慎地過濾。將濾液濃縮且在庚烷中從5%至25%乙酸 乙酯的梯度溶析之矽膠上純化，得到2-氟-4-異丙酚（489毫 克，65%)。 1H NMR (500MHz，氯仿-(1)(5??1111.23((1,611)，2-81- 2.90 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H)。 (6G) : 1H NMR (400MHz,氯仿-d) (5 ppm 1.24 (d， J = 7.03Hz,6H), 2.86-2.95 (m, 1H), 3.05 (t, J = 6.83Hz, 2H), -125- 201040175 3.85 (t, J = 6.73Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.50 (br.s., 1H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.10Hz, 1H), 8.56 (br.s., 1H)。
m/z (M+ 1) = 331.5 4-胺基-6-(4-第三丁基-3-氟苯基）-2 -甲氧基-7,8-二氫吡啶 並[4,3-0]嘧啶-5(611)-酮 其係從如下製得的4-第三丁基-3-氟酚以類似於（6 A)的 方式製得： 將甲基第三丁醚（〇_797毫升，6.69毫莫耳）在〇°C下添 加至二氯甲烷（13.4毫升）中的氯化鋁（0.892公克，6.69毫莫 耳）之懸浮液中且攪拌30分鐘。添加在二氯甲烷中的3_氣$ 添 (0.4毫升，4毫莫耳）且將混合物在室溫下攪拌18小時° 加飽和水性碳酸氫鈉，接著添加二氯甲烷。將有機餍分離 ，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到4-第三丁基_3 _ $ (0.544公克，70%)。 (6H) ： m/z (M+l) = 345.1 -126- 201040175
4-胺基-6-(4-第三丁基-2_氟苯基）_2_甲氧基-7,8_二氫吡啶 並[4,3-d]嘧啶 _5(6H)-酮 其係從如下製得的4-第三丁基-2-氟酚以類似於（6 A)的 方式製得： 將4-第二丁酣（ι·ι公克，7.332毫莫耳）及select fluor™ (2.84公克，7.69毫莫耳）組合在甲醇（70毫升）中且加熱至80 °C經24小時。將反應冷卻至室溫且將固體濾出。將濾液濃 縮且在以庚烷中從0%至25%乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠上 純化，得到4-第三丁基-2-氟酚（450毫克，36%)。
1H NMR (400MHz，氯仿-d) (5 ppm 1.26 (s，9Η)，4.98 (s，1H)，6.91 (d，1H), 7.00-7.03 (m，1H)，7.07 (dd，1H)。 (61): 1H NMR (400MHz，氯仿-d)<5 ppm 1.31 (s，9H)， 3.06 (t, J = 6.73Hz, 2H), 3.85 (t, J = 6.83Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.50 (br.s., 1H), 7.14-7.23 (m, 3H), 8.57 (br.s., 1H) m/s (M+l) = 345.5 -127- 201040175
4 -胺基-2-甲氧基- 6- (1，3,3-三甲基-2 -酮基-2,3-二氫-1H -吲 哚-6-基）-7,8-二氫吡啶並[4,3-(1]嘧啶-5(611)-酮 其係從如下製得的6-羥基-1,3,3-三甲基吲哚-2-酮以類 似於（6A)的方式製得： 將鐵（19.2公克，0.345莫耳）及37 %水性氫氯酸（44.4毫 升）添加至乙醇（360毫升）中的3-硝基-4-溴茴香醚（2 5.0公克 ，0.1 〇7 7莫耳）之溶液中。允許混合物自行加熱至回流且接 著維持回流2.5小時。將反應混合物冷卻且以飽和水性碳 酸氫鈉製成鹼性。接著添加乙酸乙酯，將混合物經由代卡 利特（dicalite)過濾且將有機相分離。將有機相經硫酸鎂乾 燥’過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解在二氯甲烷（2 5 〇毫升） 中且添加三乙胺（22·5毫升’ O.iM莫耳）^將反應冷卻至〇 C ’添加異丁醯氯（0.119莫耳）且將混合物在室溫下攪拌72 小時。將反應混合物以2M氫氯酸及飽和水性碳酸氫鈉清洗 ’經硫酸鏡乾燥且蒸發’得到N - (2 ·溴-5 -甲氧基苯基）異丁 醯胺（25_0公克，85%產率）。 1H NMR (CDC13) : 5 ppm 8 12 (d，1H)，7 71 …， NH)，7.37 (d，1H), 6.55 (dd, 1H)，3.80 (s，3H)，2.70-2.55 (m, 1H), 1 .29 (d，6H)。 將碘甲烷（3.3¾升，0.053毫莫耳）添加至二甲基甲醯 -128- 201040175 胺（100毫升）中的N-(2_溴-5-甲氧基苯基）異丁醯胺（12.5公 ' 克，0.0461莫耳）之溶液中，接著經15分鐘添加氫化鈉（在 油中的60%溶液，2.5公克，0.0625莫耳）且在室溫下攪拌2 小時。將反應混合物謹慎地傾倒至冰/水中且以乙酸乙酯 萃取。將有機相以1 : 1食鹽水/水清洗，經硫酸鎂乾燥且 濃縮。將粗產物在以庚烷中的25 %乙酸乙酯溶析之矽膠上 純化，得到1^-(2-溴-5-甲氧基苯基）-^[-甲基異丁醯胺（10.4 〇 公克，7 9 %產率）。 1H NMR (CDC13) ： 5 ppm 7.55-7.52 (m, 1H), 7.82- 7.77 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.28 (dt, 1H), 1.08 (d, 3H), 1.0 1 (d, 3H)。 將三環己膦（510毫克，1·8毫莫耳）、乙酸鈀（11)(410毫 克，1.8毫莫耳）及第三丁醇鈉（5.2公克，54.5毫莫耳）添加 至脫氣無水二噁烷（50毫升）中。添加Ν-(2-溴-5-甲氧基苯 基）-Ν-甲基異丁醯胺（10.4公克，36.3毫莫耳）且將混合物在 〇 回流下加熱10小時。將反應冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋 且以飽和水性氯化銨清洗。將有機相經硫酸鎂乾燥，過濾 ' 且濃縮。將粗產物在以庚烷中從25%至33%乙酸乙酯的梯 - 度溶析之矽膠上純化，得到6-甲氧基-1，3,3-三甲基吲哚-2- 酮（5.5 8公克，75%)。 m/z (M + 1 )= 206.1 1H NMR (CDC13) ： δ ppm 1.33 (s, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.82 (s，3H)，6.43 (d，1H), 6.55 (dd，1H), 7.08 (d，1H)。 將三溴化硼（5.56毫升，0.032 5莫耳）在-l〇°C下經15分 -129- 201040175 鐘添加至一氯甲院（75毫升）中的6_甲氧基-i，3,3-三甲基π引 哄-2-酮（5·57公克，0.0271莫耳）之溶液中且在_1〇它下攪拌 2小時。將反應混合物傾倒至冰/水中且以飽和水性碳酸氫 鈉製成鹼性。將有機相分離’經硫酸鎂乾燥且濃縮。將殘 餘物在以己烷中的2 5 %乙酸乙酯溶析之矽膠上純化，得到 6-羥基-1,3,3-三甲基吲哚-2-酮（4.74公克，90%)。 1Η NMR (d6-DMSO) ： 5 ppm 1.16 (s, 6H), 3.05 (s, 3 Η), 6.3 3-6.40 (m，2H)，7.03 (d，1 Η)、9 _ 42 (OH)。 (6J) ： 1H NMR (d6-DMSO) ： § ppm j 25 (s, 6H), 2.92 (t, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (t, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H)，7·34 (d，1H)，7·78 (NH)，8.34 (NH)。 m/z (M+l) = 368.0
4-胺基-2-甲氧基-6-[4-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基乙基）苯基]_ 7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5 (6H)-酮 其係從如下製得的4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）酚以 類似於（6A)的方式製得： 將醚（3 94毫升）中的哌啶（99.8毫升，1.01莫耳，1.25當 量）及三乙胺（120.8毫升，0.81莫耳’ 1.0當量）冷卻至0°C且 經30分鐘逐滴添加在醚（263毫升）中的三氟乙酸酐（120.8毫 升，0.8 1莫耳，1 · 0當量）。將反應溫熱至室溫且攪拌1 6小 -130 - 201040175 時。將反應以醚（625毫升）稀釋且以〇·2Ν水性氫氯酸清洗’ 直到中性爲止。將有機部分以食鹽水清洗’經硫酸鎂乾燥 - 且濃縮。將所得黃色油在以己烷中的1 〇%乙酸乙酯溶析之 矽膠上純化，得到2,2,2-三氟-1-(哌啶-1-基）乙酮（140.35公 克，77%產率）。 1Η NMR (CDC13,400MHz) ： δ ppm 3.61 (2H, m), 3.52 (2H, m)，1.67 (6H，m)。 0 將鎂粉（7.73公克，318毫莫耳，1.25當量）及四氫呋喃 (63毫升）放入3頸燒瓶中。逐滴添加在四氫呋喃（63毫升）中 的4-溴茴香魅(59.40公克，318毫莫耳，1.25當量）且將燒 瓶加熱，直到發生劇烈反應爲止。鎂在一經溶解時，將反 應冷卻至〇°C且逐低添加在四氫呋喃（250毫升）中的2,2,2-三氟-1-(哌啶-1-基）乙酮（46.00公克，25 8毫莫耳）。將反應 在室溫下攪拌2小時，接著以飽和水性氯化銨中止且將所 得沉澱物濾出。將濾液經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到橘色油 〇 ，將其以蒸餾（l2〇°C，32毫巴）純化，得到2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基）乙酮（80公克，52%)。 將二乙醚（800毫升）中的2,2，2-三氟-1-(4-甲氧基苯基） 乙酮（8 0.00公克，3 92毫莫耳）冷卻至。逐滴添加溴化甲 基鎂（在二乙醚中的3M溶液，130.4毫升，392毫莫耳，1.0 當量）且允許反應溫熱至室溫隔夜。將反應以1N氫氯酸 (800毫升）中止’將層分離’將有機部分以水（800毫升）清 洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮’得到成爲黃色油的1，1，1 -三氟-2-(4-甲氧基苯基）丙-2-醇（85公克，98%)。 -131 - 201040175 1H NMR (CDC13,400MHz) ： <5 ppm 7.50 (2H, d), 6.9 1 (2H, d), 3.81 (3H, s), 2.33 (lH,bs), 1.75 (3H, s).00MHz): 8.05 (2H, d)，7.00 (2H, d), 3.90 (3H，s)。 將二氯甲烷（860毫升）中的1，1，1-三氟-2-(4-甲氧基苯 基）丙-2-醇（85.00公克，391毫莫耳）冷卻至0°C且將四氯化 鈦（40.52毫升，1.0當量）緩慢地添加至反應中。將反應在0 °C下攪拌1 .5小時，接著緩慢地添加至冰水中，將層分離 且將水性部分以二氯甲烷（3x5 00毫升）萃取。將合倂的有機 物以飽和碳酸氫鈉及食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。 將粗油在以己烷溶析之矽膠上純化，得到1-(2-氯-1,1，1-三 氟丙-2-基）-4-甲氧基苯（60.9公克，65%)。 1H NMR (CDC13,400MHz) ： δ ppm 7.58 (2H, d), 6.89 (2H, d), 3·78 (3H，s)，2.11 (3H, s)。 將三甲基鋁（在庚烷中的2.0M溶液，504毫升，1.04莫 耳，4當量）添加至己烷（840毫升）中的1-(2-氯-1，1，1-三氟 丙_2_基）_4_甲氧基苯（60·00公克，251毫莫耳）中。將反應 在回流下加熱2小時。將反應冷卻且以2Ν氫氯酸緩慢地中 止。將層分離且將水性部分以己烷萃取。將有機物部分經 硫酸鈉乾燥且濃縮，得到1 -甲氧基-4 - ( 1，1，1 -三氟-2 -甲基 丙-2-基）苯（32.09公克，58%)。 1Η NMR (CDC13,400MHz): 7.42 (2H, d), 6.90 (2H, d), 3.79 (3H，s), 1 .55 (6H，s)。 將二氯甲烷（5〇〇毫升）中的卜甲氧基- IGU-三氟-2_ 甲基丙-2-基）苯（32.00公克，14 7毫莫耳）冷卻至〇°c。逐滴 -132- 201040175 添加三溴化硼（14.14毫升，147毫莫耳，1.0當量）。允許反 應溫熱至室溫且攪拌4小時。接著將反應冷卻至〇°C且以緩 慢地添加的水中止。將層分離且將水性部分以二氯甲烷萃 取。將合倂的有機萃取液以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且 濃縮。將粗產物在以己烷中的5%乙酸乙酯溶析之矽膠上純 化，得到4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）酚（29.01公克， 9 7%) » 1H NMR (CDC13,4 0 0MHz) ： δ ppm 7.34 (2H, d), 6.82 (2H，d), 1 .53 (6H，s)。 (6K) ： 1H NMR (400MHz, CDC13) ： ¢5 ppm 8.60 (bs,
1H), 7.55 (d, J = 8.8, 2H), 7.32 (d, J = 8.8, 2H), 5.54 (bs, 1H)，3_95 (m，5H), 3.05 (t，J = 6_6，2H)，1.58 (6H，s)。 m/z (M+l ) = 38 1 .3
(7A) 2-{反式-4-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-6(5H)-基）苯基]環己基}乙醯胺 其係從經由下列合成法製得的2-((11：,4〇-4-(4-羥苯基） 環己基）乙酸甲酯以類似於（6A)的方式製得： 將甲醇（100毫升）、四氫呋喃（150毫升）及水（50毫升） 中的2-((lr，4r)-4-(4-(4-胺基-2 -甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡 -133- 201040175 陡並[4,3-d]嘧症-6(5H)-基）苯基）環己基）乙酸甲酯（5.38公 克，12.67毫莫耳）及氫氧化鋰（2.13公克’ 50.7毫莫耳）在室 溫下攪拌1 8小時。接著將反應加熱至5 0 °C且攪拌2小時。 將反應混合物冷卻至室溫且濃縮至〜1 /1 0之初體積。添加 1M水性氫氯酸（45毫升）、0.5M水性檸檬酸20(毫升）及水 (100毫升）且攪拌1小時。將固體濾出’以水清洗。接著將 固體在甲醇（15〇毫升）中於85 °C下攪拌1小時’接著冷卻至 室溫且攪拌2小時。將固體濾出且在高真空下乾燥，得到 2-((lr,4r)-4-(4-(4 -胺基-2-甲氧基-5-酮基- 7,8 -二氨H比Π定並 [4,3-(1]嘧啶-6(511)-基）苯基）環己基）乙酸（73)(4.7公克， 9 0%) » 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)0ppm 1.07-1.19 (m, 2H), 1.41-1.53 (m, 2H), 1.70- 1.77 (m, 1H), 1.77- 1.87 (m, 4H), 2.15 (d, 2H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (t, 2H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.77 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 12.01 (s，1H)。 將（7B)(4.7公克，11.45毫莫耳）、二異丙基乙胺（2.8毫 升，16.0毫莫耳）與苯並三哇-1-氧基-參-(二甲胺基）-鱗六 氟磷酸鹽甲醇（6080毫克，13.7〇毫莫耳）組合在二甲基甲醯 胺（75毫升）中且在室溫下攪拌1小時。添加4-甲氧基苯甲胺 (1.8毫升，13.70毫莫耳）且將反應在室溫下攪拌2小時。添 加水（4〇0毫升）且攪拌10分鐘。添加甲基第三丁醚（100毫升 )且再攪拌10分鐘。將固體濾出’以甲基第三丁醚及水清 洗且在45°C的真空烘箱中乾燥’得到N-(4 -甲氧基苯甲基）- -134- 201040175 2-((11'，41')-4-(4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並 • [4,3_d]嘧啶-6(5H)-基）苯基）環己基）乙醯胺（6.1公克， . 100%) 〇 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)(5 ppm 1.05-1.14 (m, 2H), 1.40-1.50 (m5 2H), 1.74- 1.82 (m, 5H), 2.06 (d, 2H), 2.43-2.50 (m，ih), 2.94 (t, 2H)，3.72 (s，3H)，3_84 (s， 3H), 3.86 (t, 2H), 4.20 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.17 (d, 〇 2H), 7.23-7.27 (m, 4H), 7.79 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.38 (d，1H)。 將—*氣乙酸（35晕升，470毫莫耳）中的N-(4-甲氧基本 甲基）-2-((11*，41：)-4-(4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫 吡啶並[4,3-d]嘧啶_6(5H)-基）苯基）環己基）乙醯胺（6.1公克 ’ 1 1.52毫莫耳）加熱至80°c經18小時。將反應濃縮至乾燥 ’添加甲苯（50毫升）且再濃縮（2x)。將少量殘餘物與甲基 第三丁醚（10毫升）、飽和水性碳酸氫鈉（10毫升）與水（10毫 〇 升）之混合物在室溫下攪拌2小時。收集所形成的白色沉澱 物且在45 °C的真空烘箱中乾燥，得到標題化合物（7 A)。 1H NMR (500MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.04-1.13 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.69- 1.76 (m, 1H), 1.77- 1.8 3 (m, 4H), 1.97 (d, 2H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 3.84 (s，3H), 3.8 7 (t，2H), 6.72 (s，1H)，7.23 -7.27 (m, 5H)， 7.78 (d，1H)，8.37 (d，1H)。 m/z (M+l)= 410.5 -135- 201040175
(7C) {反式-4-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3_ d]嘧啶-6(5H)-基）苯基]環己基}乙腈 將（7Α)(4·6公克，11.23毫莫耳）及磷醯氯（40毫升）組合 且加熱至70 °C經1.5小時。將混合物濃縮，將乙酸乙酯（20 毫升）添加至殘餘物中且以1 Μ水性氫氧化鈉鹼化。將混合 物攪拌1小時且將固體濾出，得到粗產物。將粗產物在以 二氯甲院中從〇%至〗5%甲醇的梯度溶析之矽膠上純化。將 二氯甲烷中的分離產物以添加活性碳進一步純化。將溶液 在室溫下攪拌2小時。將溶液經由小型矽藻土墊過濾且將 濾液濃縮。將殘餘物從二氯甲烷及甲基第三丁醚再結晶’ 得到標題化合物（7C)。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17-1.26 (m, 2H), 1.45 - 1.53 (m, 2H), 1.65- 1.74 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 4H), 2.45-2.48 (m, 1H), 2.50 (d, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (t, 2H), 7.23 -7.28 (m, 4H), 7.78 (d, 1H), 8.37 (d，1H)。 m/z (M + l) = 392.3 -136- 201040175
4-胺基-2-甲氧基- 6-(4-((lr，4r)-4-((3-甲基- i，2,4-噁二唑- 5-基）甲基）環己基）苯基）-7,8-一氫D比陡並[4,3-d]畴陡- 5(6H)_ 〇 酮 將亞硫醯氯（1毫升’ 1〇毫莫耳）及二甲基甲醯胺（0.03 毫升，ο.4毫莫耳）中的（7B)(100毫克，0.244毫莫耳）在室溫 下攪拌3小時。將反應濃縮且在真空下乾燥。將殘餘物溶 解在四·氫呋喃（4毫升）及N-甲基吡咯啶酮（2毫升）中且添加 N-羥基乙脒（181毫克’ 2.44毫莫耳）。在室溫下攪拌18小時 。將反應濃縮成1/4之初體積。添加飽和水性碳酸氫鈉（i 〇 毫升）且在室溫下攪拌15分鐘。將固體濾出，以水清洗， ^ 在真空下乾燥，得到2-((lr，4r)-4-(4-(4 -胺基-2 -甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基）苯基）環己基）· Ν-((Ζ)-1-(經基亞胺基）乙基）乙酿胺（11〇毫克，96%)。以未 - 進一步純化而用於下一步驟中。 將二甲基甲醯胺（2毫升）中的2-((lr，4r)-4-(4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基）苯 基）環己基）-Ν-((Ζ)-1-(羥基亞胺基）乙基）乙醯胺（1 1〇毫克， 0.236毫莫耳）加熱至i4〇°c經2小時。將反應冷卻至室溫且 添加水（5毫升）。將固體濾出且在以庚烷中從8 〇 %至i 〇 〇 %乙 -137- 201040175 酸乙酯的梯度溶析之矽膠上純化，得到成爲白色固體的目 標化合物（7D)(16毫克，15%)。 1H NMR (.5 00MHz，氯仿-d)(5 ppm 1.21-1.31 (m, 2H)， 1.46- 1.57 (m, 2H), 1.8 8 -2.00 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.82 (d, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.56 (s, 1H), 7.23 -7.27 (m, 4H), 8.64 (s, 1H) m/z (M+l)= 449.
N
NH2 O
O'N O人N. (7E) 4-胺基-6-(3-氟-4-{反式-4-[(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基）甲 基]環己基}苯基）-2-甲氧基- 7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 其係從2-(4-(2-氟-4-羥苯基）環己基）乙酸甲酯以類似 於（7 D)的方式製得。 (7E) : 1H NMR (400MHz，氯仿- d)(5 ppm 1.13-1.33 (m, 2H), 1.44- 1.60 (m, 2H), 1.81-2.04 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.75-2.89 (m, 3H), 3.03 (t, J = 6.85Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.85Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.53 (br.s., 1H), 6.92-7.09 (m, 2H), 7.17-7.28 (m, 1H), 8.56 (br.s.，1H)。 m/z (M+l)= 467.5 -138- 201040175
Ν-{1-[4-(4-胺基-2_甲氧基-5_酮基- 7,8-二氫吡啶並[4,3-d] 嘧啶-6(5H)-基）苯基]-1-甲基乙基}乙醯胺 其係從2-(4-溴苯基）-2-甲基丙酸苯甲酯以類似於（1A) 的方式製得，其中得到2-(4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基）苯基）-2-甲基丙酸苯甲酯 ，以其經由下列的合成法得到（8 A)。
〇 ㈣ 經雙-BOC保護之2-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶 並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基）-2-甲基丙酸苯甲酯 將2-(4-(4 -胺基-2-甲氣基-5-嗣基- 7,8 -二氨Π比陡並[4,3-d]嘧啶-6(5 H)-基）苯基）-2 -甲基丙酸苯甲酯（1〇0毫克， 0.224毫莫耳）、二碳酸二-第三丁酯（130毫克，0.61毫莫耳） 與4 -二甲基胺基吡啶（7毫克，0.06毫莫耳）組合在四氫呋喃 (5毫升）中且在室溫下攪拌24小時。將反應濃縮且在以庚烷 中從3 0至7 0 %的梯度溶析之矽膠上純化，得到（8 B)。以未 -139- 201040175 進一步純化之原樣子用於下列反應中。
經雙-BOC保護之2-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶 並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基）-2-甲基丙酸 將四氫呋喃（30毫升）中的（8B)(100毫克’ 〇_丨55毫莫耳） 添加至1 〇%鈀/活性碳（50毫克）中且允許在室溫及氫氣下（4 5 P s I)在帕爾搖動器中攪拌2小時。將反應混合物經由在穩 定的氮氣流下以大量乙酸乙酯清洗的矽藻土墊謹慎地過濾 。將濾液濃縮成白色固體的（8C)(82毫克，95%)° 1 H NMR (400MHz，氯仿-d) <5 ppm 1.44 (s，1 8H), 1.59 (s, 6H), 3.20 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.40 (d, 2H)。
(8D) 經雙-BOC保護之2-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶 並[4,3-d]嘧啶- 6(5H)-基）丙-2-基胺基甲酸苯甲酯 -140- 201040175 將（8C)(8〇毫克，〇·14毫莫耳）、二苯基磷基疊氮化物 ' (〇. 048毫升，〇. 2 1 6毫莫耳）、三乙胺（〇 · 〇 3毫升’ 0 · 2 1 6毫莫 • 耳）與100毫克4埃分子篩組合在甲苯（5毫升）中且加熱至回 流（110。(：）2小時。將反應冷卻至室溫’添加苯甲醇（0·3毫 升，2.8 8毫莫耳）且再加熱至回流（1 1 0 °C )1 8小時。將固體 過濾且將濾液濃縮’得到粗殘餘物’將其在以庚烷中從3 0 至90 %乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠上純化’得到（8D)(50毫 〇 克，52%)。 1H NMR (400MHz，氯仿-d)5 ppm 1.43 (s，18H)，1.65 (s, 6H), 3.20 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 5.01 (s,
(8E) 2H)，5.16 (s，1H)，7.24-7.41 (m，9H)。 經雙-BOC保護之4-胺基-6-(2-胺基丙-2-基）-2 -甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶- 5(6H)-酮 將四氫呋喃（30毫升）中的（8D)(48毫克，0.073毫莫耳） 添加至10%鈀/活性碳（30毫克）中且允許在室溫及氫氣下（45 PSI)在帕爾搖動器中攪拌72小時。將反應混合物經由在穩 定的氮氣流下以大量乙酸乙酯清洗的矽藻土墊謹慎地過濾 。將濾液濃縮成白色固體的（8E)(32毫克，99%)。 201040175
經雙-BOC保護之N_ (2-(4-胺基-2 -甲氧基-5-酮基-7,8-二氫 吡啶並[4,3-d]嘧啶- 6(5H) -基）丙-2-基）乙醯胺 將（8E)(19毫克，0.03 6毫莫耳）及三乙胺（0·08毫升， 0.6毫莫耳）溶解在二氯甲烷（2毫升）中。添加乙酸酐（30毫 克，0.29毫莫耳）且將反應攪拌3小時。將反應濃縮且在以 乙酸乙酯中從0%至8%甲醇的梯度溶析之矽膠上純化，得 到（8F)(9毫克，40%)。 將甲醇（1毫升）中的（8F)(9毫克，0.02毫莫耳）添加至 1，4-二噁烷中的4M氫氯酸（1毫升）中且在室溫下攪拌72小時 。將反應濃縮且使用下列條件在反相管柱上純化： 製備性LC/MS方法條件： MS型式：MS:ESI+，掃描範圍1 68-8 50道爾頓 管柱：Waters Atlantis dC18 19x100mm » 5 μπι 改質劑：0.05%甲酸 方法：95%H20/5%MeCN(初始條件）線性梯度至7〇% H2O/30%MeCN經 7.0分鐘，上升至 5%H20/95%MeCN 經 7-5 分鐘，固定5%1120/95%]^^€>1經8.5分鐘。流速爲25毫升/分 -142- 201040175
• QC分析方法條件： MS型式：MS:ESI+，掃描範圍1 60-850道爾頓 管柱：Waters Xbridge C18 4.6x50mm，5μιη 改質劑：〇. 〇 3 %氫氧化錢 方法：95%H20/5%MeCN(初始條件）線性梯度至5% 0 H20/95%MeCN經 4.0分鐘，固定 5%H20/95%MeCN經 5分鐘 。流速爲2毫升/分鐘， 得到目標化合物（8A)。
^ 4 -胺基- 6- (3,4 - 一氯苯基）-2-甲氧基- 7,8 -二氫Π比症並[4,3-d] 嘧啶-5(6H)-酮 將乙醇（0.25毫升）中的3.4-二氯苯胺（550毫克，3.4毫 莫耳）、丙烯酸乙酯（0.406毫升，3.74毫莫耳）及三乙胺 (0.24毫升，3.5毫莫耳）加熱至l〇〇°c經72小時。將反應混 合物濃縮’添加甲苯（2 〇毫升）且濃縮（重複兩次），得到3 -(3,4-二氯苯基胺基）丙酸乙酯，以未進一步純化而用於下 列步驟中。 將3-(3,4-二氯苯基胺基）丙酸乙酯（890毫克，3.4毫莫 耳）、氰乙酸（3 46毫克，4.07毫莫耳）與4-二甲基胺基吡啶 -143- 201040175 (41.5鼋克，0.340毫莫耳）組合在二甲基甲醯胺（6毫升）中且 冷卻至〇°C。逐滴添加二異丙基碳二醯亞胺（〇 631毫升， 4.07毫莫耳），在一經加完時，將反應溫熱至室溫且攪拌2 小時。添加水（50毫升）且將反應以乙酸乙酯萃取。將有機 層以水及食鹽水清洗’經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將粗 產物在以從10%至70%乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠上純化 ，得到3-(2-氰基-N-(3,4-二氯苯基）乙醯胺基）丙酸乙酯 (6 1 0 毫克，5 4 %)。 1H NMR (500MHz，氯仿-d)<5 ppm 1.24 (t, 3H), 2.59 (t， 2H), 3.24 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.10 (q, 2H), 7.16 (dd, 1H)，7_41 (d, 1H)，7.59 (d，1H)。 將3-(2-氰基-N-(3,4-二氯苯基）乙醯胺基）丙酸乙酯 (610毫克，1.85毫莫耳）溶解在甲醇（20毫升）中，添加1，8-二氮雜雙環十一-7-烯（439毫克，2.88毫莫耳）且將混合物 加熱至80 °C經1小時。將反應冷卻，濃縮，在室溫下依次 添加水（20毫升）、乙酸乙酯（2〇毫升）及1M水性氫氯酸（4毫 升）且攪拌3 0分鐘。將有機相分離，以食鹽水清洗，經硫 酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到成爲白色固體的丨气3,4-二氯 苯基）-4-羥基-2-酮基-1，2,5,6-四氫吡啶-3-腈（3 45毫克’ 6 5%) ° 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)<5 ppm 2.82 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H)，7_63 (d，1H)。 將二甲基甲醯胺（0.007毫升’ 0.092毫莫耳）及二氯甲 院（14毫升）中的1-(3,4-二氯苯基）-4-經基-2-酮基-1，2，5,6- -144- 201040175 四氫吡啶_3·腈（345毫克’ 1.22毫莫耳）冷卻至〇t：。逐滴添 加草醯氯（0.271毫升，3.05毫莫耳）。在—經加完時，將反 . 應緩慢地溫熱至室溫且攪拌24小時。將反應濃縮，添加甲 苯（2 5毫升）且濃縮至乾燥。添加甲醇（15毫升）且在65°C下 攪拌18小時。將反應濃縮’得到4-胺基_6_(3,4-二氯苯基）-2 -甲氧基-7,8 -二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶_5(6H) -酮（365毫克， 1 0 0 % V，未進一步純化而用於下一步驟中。_ 0 1H NMR (400MHz，DMSO-d6) 5 ppm 3.04 (t，2H)，3.85 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 7.30 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.61 (d, 1H)。 將4-胺基-6_(3,4-二氯苯基）-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮（3 65毫克，1·23毫莫耳）溶解在甲醇 (10毫升）中，添加0-甲基異尿素鹽酸鹽（380毫克，3.44毫 莫耳）及二異丙基乙胺（0.749毫升，4.3毫莫耳）且加熱至80 °C經1小時。將反應濃縮且在以庚烷中從50至100%乙酸乙 〇 酯的梯度溶析之矽膠上純化，得到成爲無色固體的目標化 合物（9 A) (1 7 0 毫克，4 0 %)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)<5 ppm 2.92 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.82 (d，1H)，8.25 (d, 1H)。 m/z (M+l) = 339.0 -145 - 201040175
4-胺基- 6- (2，3-二氫-1，4-苯並二噁畊-6_基）-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-<1]嘧啶_5(611)-酮 其係從商業取得的2，3 -二氫-1,4 -苯並二噁阱-7 -胺以類 似於（9A)的方式製得。 (9B): 1H NMR (400MHz，氯仿-d)5 ppm 3.00 (t，2H), 3.83 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.23 (s, 4H), 5.61 (s, 1H), 6.74 (dd，1H), 6.80 (d，1H), 6.86 (d, 1H)，8.61 (s, 1H)。 m/z (M+l) = 329.1
4 -胺基-2-甲氧基-6 -苯基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 其係從商業取得的苯胺以類似於（9A)的方式製得。 (9C) ： 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.96 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.33-7.43 (m, 4H), 7.79 (d，1H), 8.37 (d, 1H)。 m/z (M + l)= 271-1 -146- 201040175
Cl F (9D) 4-胺基- 6-(4-氯-3-氟苯基）-2-甲氧基- 7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 其係從商業取得的3-氟-4-氯苯胺以類似於（9A)的方式 〇 製得。 (9D) : 1H NMR (400MHz,氯仿-d) <5 ppm 3.05 (t， J = 6.73Hz, 2Η), 3.91 (t, J = 6.73Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.57 (br.s., 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 1 0.1 5,2.5 4H z, 1H)，7.41 (t，J = 8.39Hz, 1H)，8.51 (br.s.，1H)。 m/z (M+l) = 323.0
Ο 4-胺基-6-(4-碘苯基）-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 啶-5(6H)-酮 其係從商業取得的4·碘苯胺以類似於（9A)的方式製得 (9E) ： m/z (M+l) = 397.0 a -147- 201040175
4-胺基- 6-(4-氯苯基）-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 啶-5(6H)-酮 其係從商業取得的4-氯苯胺以類似於（9A)的方式製得 〇 (9F) ： 1H NMR (CDC13) δ ppm 8.54 (bs, 1 Η), 8.37 (s， 1Η), 7.81 (d, J = 8.8, 1H), 7.67 (d, J = 8.8, 1H), 5.62 (bs, 1HHH), 4.22 (t, J = 6.8, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.8, 2H) 〇 m/z (M+l) = 306.4
4 -胺基-6-(4-異丙氧基苯基）-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 其係從商業取得的4-異丙氧基苯胺以類似於（9A)的方 式製得。 (9G): 1H NMR (500MHz，氯仿 _d)<5 ppm 1.35 (d，6H)， 3.06 (t, 2H), 3.91(t, 2H), 3.95-3.98 (m, 3H), 4.51-4.59 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 8.67 (s, 1H) -148- 201040175 m/z (M + l ) = 329.2
(9H)
4-胺基- 6-[4-(環丙基甲氧基）苯基]_2甲氧基-7,8_二氫吡啶 並[4,3:d]嘧啶-5(6H)-酮 其係從如下製得的4-(環丙基甲氧基）苯胺以類似於 (9A)的方式製得： 將4-硝酚（900毫克，6.47毫莫耳）、環丙基甲醇（700毫 克，9.7毫莫耳）、三苯膦（2.55公克，9.7毫莫耳）組合在四 氫呋喃（25毫升）中且冷卻至〇°c。逐滴添加偶氮二羧酸二異 丙酯（1.96公克，9.7毫莫耳）。在一經加完時，將反應溫熱 至室溫且攪拌10小時。將反應濃縮且在以庚烷中從10%至 5 0%乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠上純化，得到1-(環丙基甲 氧基）-4-硝苯（1.24公克，99%)。 1H NMR (400MHz，氯仿-d)<5 ppm 0.34-0.40 (m，2H)， 0.65-0.71 (m, 2H), 1.23 - 1.3 3 (m, 1H), 3.88 (d, 2H), 6.93 (d，2H), 8.18 (d, 2H)。 將乙酸乙酯（40毫升）中的1-(環丙基甲氧基）-4-硝苯 (1.24公克，6.418毫莫耳）添加至10%鈀/活性碳（50毫克）中 且允許在室溫及氫氣下（45 PSI)在帕爾搖動器中攪拌2小時 。將反應混合物經由在穩定的氮氣流下以乙酸乙酯清洗的 -149- 201040175 矽藻土墊謹慎地過濾。將濾液濃縮’得到成無色油的4-(環 丙基甲氧基）苯胺（1.04公克，99%)’以未進一步純化而用 於下一步驟中。 (9H): 1H NMR (400MHz,氯仿-dd) <5 ppm 0.31-0.36 (m, 2H), 0.60-0.67 (m, 2H), 1.22- 1.29 (m, 1H), 3.06 (t, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.57 (s, 1H), 6.92 (d，2H)，7.19 (d，2H), 8.69 (s，lH)。 m/z (M+l) = 341.2
(91) 4 -胺基-6-(4-異丁氧基苯基）-2-甲氧基-7,8-二氨耻陡並 [4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 其係從如下製得的4-異丁氧基苯胺以類似於（9A)的方 式製得： 將4-硝酚（1.15公克，8.267毫莫耳）、1-碘-2-甲基丙烷 (1.44毫升，12.4毫莫耳）與碳酸鉋（4.04公克，12.4毫莫耳） 組合在二甲基甲醯胺（12毫升）中，在室溫下攪拌18小時且 接著加熱至60°C經24小時。添加水（50毫升）且將反應以1 : 1乙酸乙酯：庚烷萃取。將有機物以濃縮的水性碳酸鈉 (3 X)及食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到1-異丁氧基-4-硝苯（840毫克，52%)。 1H NMR (500MHz，氯仿-d)(5 ppm 1.06 (d，6H), 2.09- -150- 201040175 2.20 (m，1H)，3.83 (d，2H), 6.96 (d，2H)，8.21 (d，2H)。 將乙酸乙酯（40毫升）中的卜異丁氧基-4-硝苯（830毫克 ，4.25毫莫耳）添加至1〇%鈀/活性碳（5〇毫克）中且允許在室 溫及氫氣下（45 PSI)在帕爾搖動器中攪拌2小時。將反應混 合物經由在穩定的氮氣流下以乙酸乙酯清洗的矽藻土墊謹 慎地過濾。將濾液濃縮，得到成無色油的4-異丁氧基苯胺 (7 00毫克，99%)，以未進一步純化而用於下一步驟中。 1H NMR (400MHz,氯仿-d) <5 ppm 0.99 (d, 6H), 1.96- 2.08 (m, 1H), 3.36 (br.s., 2H), 3.63 (d, 2H), 6.63 (d, 2H), 6.73 (d, 2H)。 (91): 1H NMR (500MHz，氯仿-d)5 ppm 1.03 (d，6H), 2.06-2.14 (m, 1H), 3.06 (t, 2H), 3.73 (d, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.63 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 8.67 (s，1H)。 m/z (m+ 1 ) = 343.2
4-胺基-6-(lH-苯並咪唑-6_基）_2_甲氧基_7,8_二氫吡啶並 [4,3-<1]嚼啶-5(611)-酮 其係從如下製得的3H_苯並[d]咪唑_5_胺以類似於（9A) 的方式製得： 將5-硝基本並咪唑（1.9444公克，11919毫莫耳）溶解 -151 - 201040175 在乙腈（60毫升）及二甲基甲醯胺（7毫升）中且冷卻至-l〇 °C 。經15分鐘分批添加在礦物油中的60%氫化鈉（1公克，25 毫莫耳），接著將苯甲基氯甲基醚（3.92公克，25毫莫耳）緩 慢地添加至冷的反應混合物中。在一經加完時，將反應緩 慢地溫熱至室溫且攪拌1.5小時。將反應濃縮且以水及乙 酸乙酯稀釋。將有機物分離，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮 ，得到1-(苯甲氧基甲基）-6 -硝基-1H -苯並[d]咪唑與1-(苯 甲氧基甲基）-5-硝基-1H-苯並[d]咪唑之混合物。以未進一 步純化的粗混合物用於下列步驟中。 將鈀/碳（95.7毫克）秤重至帕爾搖動器瓶子中且添加水 (5毫升）及乙酸乙酯（5毫升）。將溶解在乙酸乙酯（2 5毫升） 中的粗硝基材料混合物（3.3公克，11.65毫莫耳）在穩定的 氮氣流下緩慢地添加至反應容器中。將反應在室溫及氫氣 下（45 psi)設定在帕爾搖動器上進行72小時。將反應混合 物經由在穩定的氮氣流下以大量乙酸乙酯清洗的矽藻土墊 謹慎地過濾。將濾液濃縮且將所得油在以1 : 1乙酸乙酯 :二氯甲烷溶液中從0%至5%甲醇的梯度溶析之矽膠上純 化，得到3-(苯甲氧基甲基）-311-苯並[(1]咪唑-5-胺（813.6毫 克，27%)及1-(苯甲氧基甲基）-1Η-苯並[d]咪唑-5-胺（63 5毫 克，21%)。使用3-(苯甲氧基甲基）-3H-苯並[d]咪唑-5-胺製 備成爲經BOM保護之苯並咪唑的（9〗）。使用下列的去保護 作用供給4-胺基-6-(1Η-苯並咪唑-6-基）-2-甲氧基-7,8-二氫 吡啶並[4,3 - d ]嘧啶-5 (6 Η )-酮： 將溶解在甲醇（2毫升）及四氫呋喃（1毫升）中的4-胺基- -152- 201040175 6-(3-(苯甲氧基甲基）-3H-苯並[d]咪唑-5-基）_2_甲氧基-7,8_ ' 二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮（40毫克，0.093毫莫耳）謹 • 慎地添加在甲醇中的氫氧化鈀（1.3毫克，0.009毫莫耳）中 。將反應在室溫及氫氣下（45 PSI)設定在帕爾搖動器上進 行1 8小時。添加在甲醇中的1 %氯化氫（3毫升）且在室溫及 氫氣下（45 PSI)再設定在帕爾搖動器上進行18小時。將反 ' 應混合物經由在穩定的氮氣流下以二氯甲烷中的2〇%甲醇 〇 清洗的矽藻土墊謹慎地過濾，得到成爲淺黃色固體的目標 產物（9J)(25毫克，77%)。 1H NMR (400MHz,甲醇- d4)5 ppm 3.26 (s，2H)，4.13 (d，2H)，4.16 (s，3H)，7.67 (dd，J = 8.88,1.85Hz，1H)，7.91 (s，2H)，9.44 (s，1H)。 m/z (M+l) = 311.0
(9K) 4 -胺基-2-甲氧基- 6- [4-(2 -甲基四氫呋喃_2_基）苯基卜7,8_二 氫吡啶並[4,3-0]嘧啶-5(611)-酮 其係從如下製得的4 - (2 -甲基-四氫呋喃-2 _基）苯胺以類 似於（9A)的方式製得： 將四氫呋喃（2〇毫升）中的溴-Ν,Ν-雙（三甲基矽烷基）苯
fe：(3.3公克，10.43毫莫耳）冷卻至。將己垸中的2.5M 正丁基鋰溶液（5毫升，12·5毫莫耳）添加至反應中且允許 -153- 201040175 在-75°C下攪拌5小時。將1-氯-4-戊酮（1.63公克，11.5毫莫 耳）添加至冷的反應混合物中，在一經加完時，將反應溫 熱至室溫且攪拌120小時。將反應加熱至70 °C經24小時且 將反應濃縮。將甲醇（30毫升）及1 Μ水性氯化氫（10毫升）添 加至殘餘物中且在60 °C下攪拌2小時。將反應濃縮，以飽 和碳酸氫鈉中和且以乙酸乙酯萃取。將萃取液以食鹽水清 洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將粗產物在以庚烷中從 20%至70%乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠上純化，得到4-(2-甲基-四氫呋喃-2-基）苯胺（510毫克，27%)。 1H NMR (500MHz，氯仿-d) <5 ppm 1 .51 (s, 3H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 1H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.97-4.03 (m, 1H), 6.68 (d, 2H), 7.21 (d，2H)。 (9K) : 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 3H), 1.69- 1.77 (m, 1H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 1H), 2.80 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 3.86-3.94 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.37 (d, 1H)。 m/z (M+l) = 3 5 5.1
4-胺基-2-甲氧基-6-[4-(3,3,3-三氟丙基）苯基]-7,8-二氫吡 -154- 201040175 啶並[4,3-(1]嘧啶-5(6^1)-酮 其係從如下製得的4-(3,3,3 -三氟丙基）苯胺以類似於 • (9A)的方式製得： 將三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯（5.64公克，24.3毫莫 耳）溶解在甲苯（30毫升）中且添加三苯膦（9.57公克，36.5毫 莫耳）。將反應混合物加熱至1 00。(：經48小時。形成棕色膠 ' 。將溶劑傾析且將剩餘棕色膠乾燥，得到亞烷基化物 O (ylide)(8公克’ 70%)，其係以未進一步純化而用於下列反 應中。 將亞烷基化物（7.85公克，15.9毫莫耳）與4-硝基苯甲 醛（I·6公克，1 1毫莫耳）組合在二甲基甲醯胺（30毫升）中。 添加氟化鉋（3.74公克，24.4毫莫耳）且將反應在室溫下攪 拌18小時。添加水（200毫升）且將反應混合物以1 : 2乙酸 乙酯：庚烷（3 00毫升）萃取。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾 且濃縮。將粗產物在以庚烷中從5%至20%乙酸乙酯的梯度 〇 溶析之矽膠上純化，得到成爲棕色油的（E)-l-硝基-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯基）苯（510毫克，22%)。 - GCMS在1.72分鐘及1.82分鐘時爲217。 將（£)-1-硝基-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯基）苯（5 10毫克， 2.35毫莫耳）溶解在乙醇（15毫升）及乙酸乙酯（15毫升）中。 將20%氫氧化鈀/碳（250毫克）在穩定的氮氣流下謹慎地添 加至反應容器中。將反應在室溫及氫氣下（5〇 PSI)在帕爾 搖動器中攪拌20小時。將反應混合物經由矽藻土墊過濾且 將濾液濃縮。將粗油在以庚烷中從5 %至40%乙酸乙酯的梯 -155- 201040175 度溶析之矽膠上純化’得到4-(3,3,3-三氟丙基）苯胺（210毫 克，47%)。 GCMS在1.35分鐘時爲189。 1H NMR (400MHz，氯仿-dd) 5 ppm 2.22-2.42 (m, 2H), 2.68-2.80 (m, 2H), 3.57 (br.s., 2H), 6.59-6.66 (m, 2H), 6.91-7.01 (m, 2H)。 (9L): 1H NMR (400MHz，氯仿-d)<5 ppm 2.29-2.47 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 2H), 3.04 (t, J = 6.83Hz, 2H), 3.86-3.97 (m, 5H), 5.53 (br,s.，1H), 7.24 (s，4H), 8.59 (br.s·，1H)。 m/z (M+ 1 ) = 3 67.1
4-胺基-6-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基）-2-甲氧 基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 其係從如下製得的2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃-5-胺 以類似於（9A)的方式製得： 將在二甲基甲醯胺中的4-乙醯胺酚（40公克，265毫莫 耳）、3-氯-2-甲基丙烯（25.8毫升，264毫莫耳）及碳酸鉀 (40.8公克，295毫莫耳）之懸浮液加熱至l〇〇°c經6小時。將 反應冷卻至室溫，傾倒在冰水（5 00毫升）上且萃取至乙酸乙 酯（3 00毫升）中。將有機層以水（2x1公升）清洗，經硫酸鎂 乾燥且濃縮，得到成爲黃色固體的N-(4-(2-甲基烯丙氧基） -156- 201040175 苯基）乙醯胺（3 2.3 9公克，60%產率）。 1H NMR (400MHz CDC13)5 ppm 7.36 (d, 2H), 7.01 (s, • 1H), 6.86 (d, 2H) 5.04 (d, 2H), 4.40 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1 .8 1 (s，3H)。 將N，N-二乙基苯胺（500毫升）中的N-(4-(2-甲基烯丙氧 基）苯基）乙醯胺（26.76公克，130毫莫耳）加熱至20(TC經48 ' 小時。允許反應冷卻至室溫且添加2M氫氯酸。將混合物以 〇 乙酸乙酯（3x2 5 0毫升）萃取，將合倂的有機物以2M氫氯酸 (2x250毫升）清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物 溶解在甲醇（400毫升）中且以冰浴冷卻。逐滴添加氫氯酸 (34%，150毫升），允許混合物溫熱至室溫且接著加熱至回 流隔夜。將反應冷卻至室溫且濃縮。將水添加至剩餘的混 合物中且以乙酸乙酯（2x2 00毫升）萃取。將水相以2M氫氧 化鈉鹼化至pH 5，接著以飽和水性碳酸氫鈉中和。將水相 以二氯甲烷（3x2 50毫升）萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮 〇 ，得到有機物。將合倂的有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃 縮，得到成爲棕色油的2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃-5-胺 (13.3 1公克，63%)。 1H NMR (CDC13,400MHz) δ ppm 6.54 (2H, d), 6.44 (lH,dd), 3.38 (2H, br.s), 2.92 (2H，s)，1.44 (6H，s)。 (9M) ： 1H NMR (CDC13,400MHz) 5 ppm 8.65 (lH,s), 7.08 (lH,s), 6.98 (lH,d), 6.74 (lH,d), 5.51 (lH,s), 3.95 (3H, s), 3.68 (2H, t), 3.03 (4H，m)，1.48 (6H，s)。 m/z (M+l) = 341.2 -157- 201040175
(9N) 4-胺基-6-[4-(第三丁硫基）苯基]-2-甲氧基- 7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 將礦物油中的6 0 %氫化鈉（8 5 0毫克，2 1 · 3毫莫耳）在室 溫下分批添加至二甲基甲醯胺（10毫升）且攪拌20分鐘。在 室溫下謹慎地逐滴添加第三丁基硫醇。在一經加完時，在 室溫下謹慎地逐滴添加1-氟-4-硝苯（1.5公克，10.63毫莫耳 )(觀察到強烈的放熱效應且使用水浴冷卻反應）。將反應在 室溫下攪拌30分鐘。添加水（50毫升）且攪拌15分鐘。將溶 液以1 : 3乙酸乙酯：庚烷（2x)萃取。將合倂的有機物經 硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗產物在以庚烷中從〇至3 0% 乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠上純化，得到成爲淺黃色固體 的第三丁基（4-硝苯基）硫烷（2.05公克，91%)。 1H NMR (400MHz，氯仿- d)<5 ppm 1.33 (s, 9H)，7.65 (d，2H)，8.14 (d，2H)。 13C NMR (101 MHz，氯仿-d)(5ppm 31.31 (s，3C)， 47.75 (s, 1C), 1 23.53 (s, 2C), 1 3 7.07 (s, 2C), 1 42.53 (s, 1C)。 第三丁基（4-硝苯基）硫烷（2.05公克，9.702毫莫耳）在 乙醇（7〇毫升）及10M氫氯酸（2.4毫升）中。在室溫下添加— 份錫粉（4公克，3 3毫莫耳）且將混合物攪拌2 4小時。添加 -158- 201040175 1M水性氫氧化鈉（30毫升）及水（100毫升）且以乙酸乙酯（100 ' 毫升）萃取。將萃取液以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過 • 濾，濃縮且在以庚烷中從1 〇%至40%乙酸乙酯的梯度溶析 之矽膠上純化，得到4-(第三丁硫基）苯胺（1.5公克，85%) 〇 1H NMR (400MHz，氯仿-d)<5 ppm 1.23 (s, 9H)，3.89 (s，2H)，6.62 (d，2H)，7_29 (d, 2H)。 〇 將4-(第三丁硫基）苯胺（660毫克，3.64毫莫耳）、丙烯 酸乙酯（0.435毫升，4毫莫耳）與三乙胺（0.2毫升，3毫莫耳） 組合在乙醇（0.2毫升）中且加熱至100 °C經24小時。將反應 混合物濃縮且將粗產物在以庚烷中從〇至40%乙酸乙酯的梯 度溶析之矽膠上純化，得到3-(4-(第三丁硫基）苯基胺基） 丙酸乙酯（670毫克，65%)。 1H NMR (400MHz，氯仿- d)<5 ppm 1.23 (s，9H)，1.25 (t， 3H), 2.60 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.34 (br.s., Ο 1H)，6.55 (d，2H), 7.30 (d，2H)。 將3-(4-(第三丁硫基）苯基胺基）丙酸乙酯（660毫克， - 2.34毫莫耳）、4-二甲基胺基吡啶（28.7毫克，0.23 5毫莫耳） 與氰乙酸（23 9毫克，2.81毫莫耳）組合在二甲基甲醯胺（10 毫升）中且冷卻至。逐滴添加二異丙基碳二醯亞胺 (0.436毫升，2.81毫莫耳），在一經加完時，將反應溫熱至 室溫且攪拌2小時。添加水（80毫升）且將反應以1 : 1乙酸 乙酯：庚烷萃取。將有機層以水及食鹽水清洗，經硫酸鎂 乾燥，過濾且濃縮，得到3-(N-(4-(第三丁硫基）苯基）-2-氰 -159- 201040175 基乙醯胺基）丙酸乙酯（817毫克，100%)，其係以未進一步 純化而用於下一步驟中。 將3-(N-(4-(第三丁硫基）苯基）-2-氰基乙醯胺基）丙酸 乙酯（817毫克，2.34毫莫耳）溶解在甲醇（40毫升）中，添加 1，8-二氮雜雙環十一 -7-烯（464毫克，3.05毫莫耳）且將混合 物加熱至80 °C經15分鐘。將反應冷卻，濃縮且溶解在乙酸 乙酯（5毫升）、庚烷（15毫升）及水（15毫升）中。添加1M氫氯 酸（4毫升）且形成沉澱物。將混合物攪拌30分鐘，收集固體 且在45 °C的真空供箱中乾燥，得到成爲白色固體的1-(4-( 第三丁硫基）苯基）-4-羥基-2-酮基-1，2,5,6-四氫吡啶-3-腈 (595毫克，83%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.2 1 (s, 9H), 2.79 (t，2H)，3_80 (t, 2H), 7.27 (d，2H), 7.44 (d, 2H)。 將1-(4-(第三丁硫基）苯基）-4-羥基-2-酮基-1，2,5,6-四 氫吡啶-3-腈（590毫克，1.95毫莫耳）懸浮在二氯甲烷（15毫 升）及二甲基甲醯胺（0.009毫升，0.1 17毫莫耳）中。將反應 冷卻至〇°C且逐滴添加草醯氯（1.08毫升，12.2毫莫耳）。在 一經加完時，將反應緩慢地溫熱至室溫且攪拌24小時。將 反應濃縮，添加甲苯（25毫升）且濃縮至乾燥。添加甲醇（15 毫升）且在65°C下攪拌18小時及接著在55°C下攪拌72小時 。將反應濃縮，得到1-(4-(第三丁硫基）苯基）-4-甲氧基-2-酮基-1,2,5,6-四氫吡啶-3 -腈（617毫克，1〇〇%)，其係以未 進一步純化而用於下一步驟中。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1 .21 (s, 9H), -160- 201040175 3.03 (t, 2H), 3.87 (t, 2H)S 4.01 (s, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.45 • (d，2H) 〇 將1-(4-(第三丁硫基）苯基）-4-甲氧基-2-酮基-1,2,5,6- 四氫吡啶-3-腈（617毫克，1.95毫莫耳）溶解在甲醇（10毫升） 中，在室溫下添加一份氰醯胺（257毫克，4.29毫莫耳）及甲 醇鈉（347毫克，6.43毫莫耳）且攪拌2小時。添加1M硫酸氫 鉀水溶液（7毫升）且將反應濃縮。添加水（5毫升）’將固體 〇 濾出且在真空下乾燥。接著將固體溶解在甲醇（10毫升）及 96%硫酸（0.27毫升）中且加熱至70°C經20小時。添加固體 碳酸氫鈉（1公克）且在70 °C下攪拌15分鐘。添加四氫呋喃 (2 0毫升），冷卻至室溫且將固體濾出。將濾液濃縮且在以 庚烷中從40至90%乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠上純化’得 到目標化合物（9N)(150毫克，21%)。 1H NMR (5 00MHz，氯仿-d)(5 ppm 1.31 (s，9H)，3.07 (t， 2H), 3.97 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.68 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 〇 7.58 (d，2H), 8.61 (d，1H)。 m/z (M+l) = 3 59.1
4-胺基-6-[4-(第三丁基亞磺醯基）苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫 吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 將二氯甲烷（4毫升）中的（9N)(22毫克’ 0.061毫莫耳） -161 - 201040175 冷卻至-78°C，添加一份3-氯過氧苯甲酸（21毫克，0.095毫 莫耳）且繼續在-7 8 °C下攪拌1 . 5小時。添加飽和水性亞硫酸 鈉（3毫升）且將反應混合物緩漫地溫熱至室溫。添加乙酸乙 酯（5毫升）及飽和水性碳酸氫鈉（3毫升）且將混合物在室溫 下攪拌30分鐘。將混合物以乙酸乙酯（1〇毫升）萃取，以食 鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮且在以乙酸乙酯中 從4至1 0%甲醇的梯度溶析之矽膠上純化，得到目標化合物 (90)(10毫克，44%)。 1H NMR (500MHz，氯仿-d)5 ppm 1.22 (s，9H)，3.13 (t， 2H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (t, 2H), 5.72 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.66 (d，2H), 8.62 (s, 1H)。 m/z (M+l) = 375.1
4-胺基- 6-[4-(第三丁基磺醯基）苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫吡 啶並[4,3-(1]嘧啶-5(611)-酮 將二氯甲烷（4毫升）中的（9N)(30毫克’ 〇.〇84毫莫耳） 冷卻至-78 °C，添加一份3 -氯過氧苯甲酸（57毫克’ 0.26毫 莫耳）且繼續在-7 8 °C下攪拌3小時。添加飽和水性亞硫酸鈉 (3毫升）且將反應混合物緩漫地溫熱至室溫。添加乙酸乙酯 (5毫升）及飽和水性碳酸氫鈉（3毫升）且將混合物在室溫下 攪拌30分鐘。將混合物以乙酸乙酯（1〇毫升）萃取’以食鹽 -162- 201040175 水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮且在以乙酸乙酯中從 0%至5%甲醇的梯度溶析之矽膠上純化’得到目標化合物 (9P)(23 毫克 ’ 70%)° 1H NMR (500MHz，氯仿-d)(5 ppm 1.38 (s，9H)，3.12 (t， 2H), 3.99 (s, 3H), 4.04 (t, 2H), 5.76 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.56 (s，1H)。
4-胺基-6-(4-碘苯基）-2-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 從4-碘苯胺以類似於實例（9 A)的方式製得。
4-胺基-6-{4-[4-(2-羥乙基）環己基]苯基}-2-甲基-7,8-二氫 吡啶並[4,3-0]嘧啶-5(611)-酮 將（9Q)與2(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼烷-2-基 (dioxaborolan-2-yl))環己-3_烯基）乙酸甲酯（73 7毫克， 0.263毫莫耳）組合在四氫呋喃（2毫升）中。添加肆（三苯膦） 鈀（〇)(13毫克，0.0U毫莫耳）及碳酸鉋（105毫克，〇.316毫 -163- 201040175 莫耳）且將反應加熱至回流16小時。將反應混合物冷卻至 室溫，以乙酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，經硫酸鎂乾 燥且濃縮。將粗產物在以二氯甲烷中從2%至5%甲醇的梯 度溶析之矽膠上純化，得到成爲黃色固體的2-(4-(4-(4-胺 基-2-甲基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶- 6(5 H)-基）苯 基）環己-3-烯基）乙酸甲酯（82毫克，77%)。 m/z (M +1) = 4 07.4 將2-(4-(4-(4_胺基-2-甲基_5·酮基-7,8 -二氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶- 6(5H)-基）苯基）環己-3-烯基）乙酸甲酯（82毫克 ，0.2毫莫耳）溶解在乙醇（10毫升）及乙酸乙酯（10毫升）中。 在穩定的氫氣流下添加20%氫氧化鈀/碳（40毫克）。將反應 混合物放入帕爾搖動器中且設定在室溫及50 PSI氫氣下運 轉1 6小時。將反應經由在氮氣流下的矽藻土墊過濾。將濾 液濃縮，得到成灰白色固體的2-(4-(4-(4-胺基-2-甲基-5-酮 基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶- 6(5H)-基）苯基）環己基）乙 酸甲酯（80毫克，97%)。 將2-(4-(4-(4-胺基-2 -甲基-5 -酮基-7,8-二氫吡啶並 [4,34]嘧啶-6(511)-基）苯基）環己基）乙酸甲酯（3 5毫克， 0.08 6毫莫耳）溶解在四氫呋喃（2毫升）中且冷卻至0°C。將 二氯甲烷中的1 Μ氫化二異丁基鋁溶液逐滴添加至反應溶液 中。在下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌4小時。添加乙酸 乙酯（10毫升）及1M Rochelle鹽溶液（10毫升）且將混合物攪 拌，直到溶液轉變澄清爲止。將有機層分離，經硫酸鎂乾 燥，過濾且濃縮。將粗產物在以二氯甲烷中從2%至6%甲 -164- 201040175 醇的梯度溶析之矽膠上純化，得到成爲白色固體的目標化 合物（9R)(15毫克，46%)。 1H NMR (400MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.05-1.19 (m, 1H), 1.41-1.57 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 5H), 1.81-1.94 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.46-2.63 (m, 1H), 3.04 (t, J = 6.83Hz, 2H), 3.57-3.65 (m, 2H), 3.8 7-3.97 (m, 2H), 7.21-7.34 (m, 4H)。
m/z (M+l) = 381.4
(9S) 2-{4-[4-(4-胺基-2 -甲基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 啶-6(5H)-基）苯基]環己基}乙醯胺 Ο 將2-(4-(4-(4 -胺基-2 -甲基-5 -酮基-7,8 -二氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-6(5H)-基）苯基）環己基）乙酸甲酯（210毫克， 0.514毫莫耳）溶解在四氫呋喃（12毫升）、甲醇（3毫升）及水 (2.1毫升）之溶液中。添加氫氧化鋰（49.2毫克，2.06毫莫耳 )且將反應溶液加熱至6 0 °C經3小時。將1 Μ水性氫氯酸添加 至反應溶液中，以調整pH至約3且將反應混合物以二氯甲 烷中的20%異丙醇萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且 濃縮，得到成爲白色固體的2-(4-(4-(4-胺基-2-甲基-5-酮 基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶- 6(5H)-基）苯基）環己基）乙 -165- 201040175 酸（150毫克，74%)。 m/z (M+l) = 395.3 將2-(4-(4-(4-胺基-2 -甲基-5 -酮基-7,8 -二氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-6(5H)-基）苯基）環己基）乙酸（100毫克，0.254 毫莫耳）溶解在1，2-二氯乙烷中且冷卻至0°C。逐滴添加草 醯氯（1 0當量），在一經加完時，將反應混合物溫熱至室溫 經3小時。將反應濃縮，添加1，2-二氯乙烷且濃縮（2x)。將 1，4-二噁烷中的0.5M氨溶液添加至濃縮液中且在室溫下攪 拌16小時。添加甲醇（2毫升）、乙酸乙酯（3〇毫升）及水。將 有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液及食鹽水清洗，經硫酸鎂乾 燥，過濾且濃縮。將粗產物在以二氯甲烷中從2%至1 0%甲 醇的梯度溶析之矽膠上純化，得到成爲白色固體的目標化 合物（9S)(50毫克，50%)。 m/z (M+l) = 394.5
(9T) {4-[4-(4-胺基-2-甲基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-(1]嘧啶_ 6(5Η)-基）苯基]環己基}乙腈 2-(4-(4-(4 -胺基-2-甲基-5-嗣基- 7,8 - _氮耻卩定並[4,3_ d]嘧啶_6(5Η)-基）苯基）環己基）乙醯胺（40毫克，〇.1毫莫耳
-166- 201040175 )在四氫呋喃（1毫升）及二甲基甲醯胺（0·008毫升’ 〇·102毫 • 莫耳）中。在室.溫下添加草醯氯（〇·〇4毫升’ 0.5毫莫耳）且 攪拌2小時。將飽和水性碳酸氫鈉謹慎地添加至反應混合 物中且濃縮，以擺脫有機溶劑。將反應以乙酸乙酯萃取， 將合倂的有機物以水清洗，經硫酸鎂乾燥且濃縮。將粗產 物在以二氯甲烷中從1%至5%甲醇的梯度溶析之矽膠上純 ' 化，得到成爲白色固體的目標化合物（9T)(5毫克’ 10%)。 Ο 1Η NMR (400MHz，氯仿-d) <5 ppm 1 .20- 1.35 (m，1Η)， 1.40- 1.56 (m, 1H), 1.62 (br.s., 2H), 1.69- 1.83 (m, 2H), 1.89- 2.04 (m, 2H), 2.31 ( d, J = 6.6 4 H z， 2 H)， 2.4 4 (d， J = 7.81Hz, 1H), 2.46-2.56 (m, 4H), 3.07 (t, J = 7.42Hz, 2H), 3.90- 4.00 (m, 2H), 5.56 (br.s., 1H), 7.20-7.28 (m, 4H), 8.52 (br.s., 1H)= m/z (M+l) = 3 76.4
OH
4 -胺基- 6- [4-(l -羥基-2,2 -二甲基丙基）苯基]-2 -甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 將四氫呋喃中的氯化第三丁基鎂（9毫升，8.1 1毫莫耳） 在〇°C下添加在四氫咲喃（20毫升）中的4 -溴苯甲醒（1公克， 5 · 4毫莫耳）之溶液中。在一經加完時，將反應溫熱至室溫 且攪拌18小時。添加飽和水性氯化銨（10毫升）且以乙酸乙 -167- 201040175 酯萃取。將有機層分離，經硫酸鎂乾燥且濃縮。將粗產物 在以庚烷中從3%至10%乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠上純化 ，得到成爲無色油的1-(4-溴苯基）-2,2-二甲基丙-1-醇（630 毫克，47%)。 1H NMR (400MHz，氯仿-d) <5 ppm 0.89 (s, 9H), 1.85 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.20Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.39Hz, 2H)。 將第三丁基二甲基氯矽烷（818毫克，5.43毫莫耳）添加 在室溫及氮氣下在二甲基甲醯胺中的1-(4-溴苯基）-2,2-二 甲基丙-1-醇（630毫克，2.59毫莫耳）之溶液中且攪拌65小 時。將反應混合物濃縮，以水（50毫升）稀釋且以1 : 1乙 酸乙酯：庚烷（100毫升）萃取。將有機相分離，以食鹽水清 洗，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到成爲無色油的（1-(4-溴苯 基）-2，2-二甲基丙氧基）（第三丁基）二甲基矽.院（900毫克， 9 7%)。以未進一步純化而用於下列步驟中。 將胺酯鹽酸鹽（310毫克，2.02毫莫耳）、（1-(4-溴苯基 )-2,2-二甲基丙氧基）（第三丁基）二甲基矽烷（600毫克， 1.68毫莫耳）、碳酸鉋（1.09公克，3.36毫莫耳）與二異丙基 乙胺（0·3毫升’ 2毫莫耳）組合在脫氣甲苯（200毫升）中。添 加X-phos(40毫克，0_08毫莫耳）及乙酸鈀（18.9毫克，0.084 毫莫耳）且將反應以氮氣起泡經額外5分鐘。將反應混合物 加熱至回流2〇小時。將反應混合物冷卻至室溫且經由使用 乙酸乙酯清洗的矽藻土墊過濾。將濾液濃縮且在以庚烷中 從3 %至15%乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠上純化，得到成爲 -168- 201040175 黃色固體的3-(4-(1-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2,2-二甲 • 基丙基）苯基胺基）丙酸乙酯（15〇毫克，22%)。 1H NMR (400MHz，氯仿-d)5 ppm -0.34 (s，3H)，-0.03 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.20- 1.28 (m, 3H), 2.60 (t, J = 6.34Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.34Hz, 2H), 4.01 (br.s., 1H), 4.10-4.19 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.59Hz, 2H), 7.02 (d，J = 8.39Hz, 2H)。 o 將草醯氯（0.06毫升）在室溫下添加至二氯甲烷（2毫升） 中的氰乙酸（64.8毫克，0.762毫莫耳）及二甲基甲醯胺（0.6 微升）之懸浮液中且將反應混合物攪拌40分鐘。接著將二 氯甲烷中的3-(4-(1-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2,2-二甲 基丙基）苯基胺基）丙酸乙酯添加至其中且將反應冷卻至〇。〇 。添加三乙胺（0.1 06毫升，0.762毫莫耳），允許反應混合 物緩慢地溫熱至室溫且攪拌1 8小時。將反應以飽和水性碳 酸氫鈉（10毫升）清洗，經硫酸鎂乾燥，濃縮且在以庚烷中 〇 從5%至25%乙酸乙酯的梯度溶析之矽膠上純化，得到成爲 棕色油的3-(Ν-(4-(1-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2,2-二甲 ' 基丙基）苯基）-2-氰基乙醯胺基）丙酸乙酯（100毫克，57%) 〇 m/z (M+l)= 461.2 將甲醇（2毫升）中的3-(Ν-(4-(1-(第三丁基二甲基矽烷 氧基）-2,2-二甲基丙基）苯基）_2_氰基乙醯胺基）丙酸乙酯 (100毫克’ 0.217毫莫耳）及1,8_二氮雜雙環[5.4.0]十一 -7-烯（92毫克，0.6毫莫耳）加熱至9(rc經1小時。將反應混合 -169- 201040175 物濃縮且以水（25毫升）、乙酸乙酯（5毫升）、庚烷（10毫升） 及1毫升1M氫氯酸稀釋。形成沉澱物且將反應溶液過濾’ 得到成爲白色固體的1-(4-(1-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2,2-二甲基丙基）苯基）-4-羥基-2-酮基-l，2,5,6-四氫吡啶-3-腈（20毫克，22%)。 將在二甲基甲醯胺（0.015毫升）及二氯甲烷（2 0毫升）中 的1-(4-(1-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2,2-二甲基丙基）苯 基）-4-羥基-2-酮基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-腈（800毫克，1.93 毫莫耳）冷卻至〇°C。逐滴添加草醯氯（0.668毫升’ 7.72毫 莫耳），將混合物溫熱至室溫且攪拌1小時。將混合物濃縮 至乾燥，添加甲苯（5毫升）且將反應混合物濃縮至乾燥。接 著添加甲醇（1〇毫升）且在55°c下攪拌18小時。接著將反應 混合物濃縮且在以庚烷中從30%至70%乙酸乙酯的梯度溶 析之矽膠上純化，得到成爲白色固體的4-甲氧基-1-(4-(1-甲氧基-2，2-二甲基丙基）苯基）-2-酮基- I，2,5,6-四氫吡啶- 3-腈（10B)(300毫克，49%)。 1H NMR (500MHz，甲醇- d4)(5 ppm 0.89 (s，9H)，2.97 (t, J = 6.83Hz, 2H), 3.8 8-3.94 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.33 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.29Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.29Hz, 2H)。 亦分離出卜（4-(1-羥基-2,2-二甲基丙基）苯基）-4-甲氧 基-2-酮基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-腈（10(：)(250毫克，39%)。 1H NMR (500MHz，氯仿-d)<5 ppm 0.89 (s，9H), 2.86 (t， J = 6.7 1 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.92 (t, J = 6.83Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 7.25 (d, J = 2.93Hz，4H)。 -170- 201040175 m/z (m+l) = 329.1 _ 將（l〇C)(l3〇毫克，0.414毫莫耳）溶解在甲醇（2毫升）中 • 。添加甲基異尿素（91.5毫克，0.82 8毫莫耳）及二異丙基乙 胺（0.361毫升，2.07毫莫耳）且加熱至80°C經1小時。將混 合物濃縮，溶解在乙酸乙酯中，以水清洗，經硫酸鎂乾燥 ，濃縮且在以庚烷中從40%至70%乙酸乙酯的梯度溶析之 矽膠上純化，得到成爲白色固體的目標化合物（10A)(78毫 〇 克，53%)。 1H NMR (400MHz，氯仿-d)5 ppm 0.93 (s，9H)，1.90 (d, J = 2.54Hz, 1H), 3.05 (t, J = 6.83Hz, 2H), 3.88-3.97 (m, 5H)， 4.3 6-4.45 (m, 1 H), 5.59 (br.s.， 1H), 7.25 (d, J = 8.59Hz, 2H), 7.31-7.41 (m, 2H), 8.61 (br.s., 1H)° m/z (m+ 1 ) = 3 5 7.1
-171 - 201040175 。添加硫酸（0.21毫升，3.8毫莫耳）且允許在55°C下攪拌16 小時。將反應濃縮且添加水（1 〇毫升）。接著將反應以水性 1N氫氧化鈉製成鹼性。接著將反應混合物以乙酸乙酯稀釋 且將層分離。接著將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮且 在以二氯甲烷中從15至5%甲醇的梯度溶析之矽膠上純化， 得到成爲白色固體的目標化合物（l〇D)(120毫克，42%)。 1H NMR (500MHz，氯仿-d)5 ppm 0.91 (s，9H), 3.09 (t， J = 6.83Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.99 (t, J = 6.71Hz, 5H), 5.59 (br.s., 1H), 7.24-7.36 (m, 4H), 8.68 (br.s ·，1 H)。 m/z (M+l) = 371.1
NH, O (11 A) 4 -胺基-6-(4-第二丁基苯基）-7,8-二氫啦Π定並[4,3-d]嘧0定-5(6H)-酮 將氫化鈉（0.40公克’ 0.016莫耳）及氰醯胺（0.44公克， 10.6毫莫耳）添加至二噁烷（20毫升）中且將混合物攪拌1〇分 鐘。將混合物逐滴添加至二噁烷（1〇〇毫升）中的（6A-1)(2.0 公克’ 7·〇4毫莫耳）中且將所得混合物在室溫下攪拌4小時 。添加在二噁烷中的氫氯酸（4Ν，1 〇毫升）且將混合物加熱 至回流隔夜。將反應濃縮且將粗產物以己烷中的6 6 %乙酸 乙酯溶析之快速管柱層析術純化，得到4 -胺基-6 - (4 -第三 -172- 201040175 丁基苯基）-2-氯-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶_5(6H)_酮（1·51 ' 公克，65%)。 1Η NMR (400MHz, CDC13) ： 5 ppm 8.77 (bs, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 5.97 (bs, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.1 1 (t, 2H), 1.32 (s，9H)。 將4-胺基-6-(4-第三丁基苯基）-2-氯-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嚼症-5(6H)-酮（1.10公克，3.3毫莫耳）溶解在乙酸乙 〇 酯（4 0毫升）及三乙胺（1_0毫升）中。添加氫氧化鈀且將混合 物在1 〇托氫氣下攪拌2 0小時。接著將混合物經由砂藻土過 濾且將瀘液濃縮。將粗產物以己烷中的5 0 %乙酸乙酯溶析 之砂膠上純化，得到目標化合物（1 1 A)(0 · 3 〇公克，3 1 %)。 1H NMR (400MHz, d-MeOH) ： <5 ppm 8.34 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 1.32 (s，9H)。 m/z (M+ 1 )= 297.2
(11B) 2-[4-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-(1]嘧啶-6(511)-基 )苯基]-2-甲基丙醯胺 將X-Phos(1.5公克，3.1毫莫耳）及乙酸鈀添加至脫氣 甲苯（6 00毫升）中且在室溫下攪拌I5分鐘。添加碳酸鉋（6 0 公克，185毫莫耳）、二異丙基乙胺（21_6毫升）、（3A-1)(16 -173- 201040175 公克，62毫莫耳）及召丙胺酸乙酯（19公克，124毫莫耳）且 將混合物在回流下攪拌6小時。將粗反應混合物經由以甲 苯清洗的矽藻土墊過濾。將瀘液濃縮，以供給黃色油，將 其溶解在乙酸乙酯（300毫升）且以1M氫氯酸（500毫升）清洗 。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到（1 1B-1)。 1H NMR (400MHz CDC13) δ ppm 7.14 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 4.13-4.15 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.52 (s, 6H)，1.23 - 1.25 (m，3H)。 將二氯甲烷（7〇〇毫升）中的（11B-1)(18公克，61毫莫耳 )、氰乙酸（10.4公克，122毫莫耳）、二甲胺基吡啶（7.4公克 ，61毫莫耳）及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺 (16.4公克’ 85·4毫莫耳）之溶液在室溫下攪拌60小時。將 反應濃縮且在以己烷中的2 0 %乙酸乙酯溶析之矽膠上純化 ，得到（1 1 Β - 2) (1 0 · 9 9 公克，5 2 % 產率）。 1Η NMR (400MHz CDC13)5ppm 7.42 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 3.99-4.07 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.58 (t，2H)，1.59 (s，6H)，1.18 (t，3H)。 將（11B-2)(10.99公克，3 0 8毫莫耳）添加至脫氣甲醇 (60毫升）中’添加1，8_二氮雜雙環十一 _7_烯（5.6毫升）且加 熱至回流經4小時。將反應濃縮且傾倒在水性檸檬酸（5〇毫 升）上。將產物萃取至乙酸乙酯（2 x2 00毫升）中，經硫酸鎂 乾燥且濃縮’得到成爲淺黃色固體的2_(4_(3_氰基-4-羥基-2-酮基-5,6-二氫吡啶_1(211)_基）苯基）_2_甲基丙酸甲酯 (1 lB-3)(6.3公克，65%)。 -174- 201040175 1H NMR (400MHz MeOD)<5 ppm 7.34 (d, 2H), 7.25 (d, ' 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.8 0-2.87 (m, 2H), 1.54 (s，3H)。 將（11B-3)(1.86公克，5.9毫莫耳）溶解在二氯甲烷（50 毫升）中且冷卻至〇°C。添加草醯氯（1.5毫升，17.8毫莫耳） ，接著逐滴添加二甲基甲醯胺（200微升）。在一經加完時， 將反應溫熱至室溫且攪拌1小時。將反應濃縮，將甲苯添 〇 加至反應殘餘物中且濃縮至乾燥。接著將殘餘物溶解在甲 醇中且加熱至回流5小時。將反應冷卻至室溫且從溶液沉 澱出固體。收集固體，得到2·(4-(3-氰基-4-甲氧基-2-酮 基- 5,6-二氫吡啶-1(2H)-基）苯基）-2-甲基丙酸甲酯（11B_ 4)(811毫克，47 %產率）。 1H NMR (400MHz CDC13)<5ppra 7.33 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.8 5-3.8 8 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.80 (t, 2H)，1 .53 (s，6H)。 O 將甲醇（70毫升）中的（11B-4)(811毫克，2_5毫莫耳）、 氰醯胺（24〇毫克，5·57毫莫耳）及甲醇鈉（400毫克，7.5毫 • 莫耳）在室溫下攪拌2小時。將反應濃縮，添加二噁烷（70毫 .升）及在二噁烷中的氫氯酸（4M，6毫升）且攪拌16小時。添 加水（250毫升）且將反應以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽 水（200毫升）清洗，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到2-(4-(4-胺 基-2-氯-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶_6(5H)-基）苯基 )-2-甲基丙酸甲酯（11B-5K900毫克，96%產率）。 1H NMR (3 00MHz CDC13)5 ppm 8.74 (s, 1H), 7.39 (d, -175- 201040175 2H), 7.26 (d, 2H), 5.91 (s, 1H), 3.95-3.96 (m, 2H), 3.65 (s，3H)，3.10 (t，2H), 1.57 (s, 6H)。 將氫氧化鈀（3 50毫克）添加至甲醇（8毫升）及乙酸乙酯 (18毫升）中的（11Β-5)(900毫克，2.6毫莫耳）及甲酸銨（1.3 公克）之攪拌溶液中。將溶液在回流下攪拌4小時。將反應 混合物經由以甲醇清洗的矽藻土澱過濾。將濾液濃縮，得 到2-(4-( 4-胺基_-5-酮基-7,8-二氫Π比卩定並[4,3-d]嚼陡- 6(5H)-基）苯基）-2-甲基丙酸甲酯（11Β-6)(667毫克，75%產率）。 1H NMR (400MHz CDC13)5 ppm 8.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 5.66 (s, 1H), 3.96-4.00 (m, 2H)，3.65 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 1.58 (s, 6H)。 將水（8毫升）中的氫氧化鋰（7 84毫克）添加至二噁烷（25 毫升）中的（11Β-6)(667毫克，2毫莫耳）之攪拌溶液中。將 溶液加熱至45 °C且攪拌16小時。將反應混合物的pH以添加 10%水性檸檬酸調整至3。形成沉澱物，將其以過濾收集且 以水、甲醇及二氯甲烷清洗，得到成爲黃色固體的2-(4-(4 -胺基-5-酮基-7,8 -二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶- 6(5H) -基）苯基 )-2-甲基丙酸（11B-7)(451耄克，74%產率）。 1H NMR (400MHz DMSO-D6)5 ppm 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 3.89 (t, 2H)，2.98 (t，2H), 1.45 (s，6H)。 將3-[氰基（乙基）胺基]丙基-二甲基氮鑰氯化物（344毫 克’ 1.8毫莫耳）及0-苯並三唑-]^，：^，>^，，：1^，_四甲基脲鑰六氟 磷酸鹽（3 43毫克，2.23毫莫耳）添加至二甲基甲醯胺（4.2毫 201040175 升）中的（11B-7)(451毫克，1.4毫莫耳）之攪拌懸浮液中。在 ' 攪拌30分鐘之後，添加氫氧化銨（3毫升）且將懸浮液攪袢1 • 週。將混合物濃縮且添加另一份3-[氰基（乙基）胺基]丙基- 二甲基氮鑰氯化物（344毫克）及〇-苯並三唑-^：^’，：^’-四 甲基脲鎗六氟磷酸鹽（3 43毫克）且將混合物攪拌1小時。接 著添加氨（3毫升）且將反應混合物攪拌4小時。在將固體以 水（50毫升）及接著以己烷（50毫升）清洗之前，先將反應混 〇 合物過濾。將粗產物在甲醇中再結晶，以供給成爲灰白色 固體的目標化合物（11BK101毫克，22%產率）。 1H NMR (400MHz DMSO-D6)5 ppm 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.90 (d, 2H)，3.89 (t，2H)，2.96 (t，2H)，1.41 (s，6H)。 m/z (M+ 1 ) = 326.3 藥理測試 ^ 用於治療以抑制DGAT-1而調控之疾病的本發明實施 可藉由在下述模式中至少一者中的活性予以證實。 .抑制DGAT-1活性的試管內檢定法 人類全長二醯基甘油：酶基coA醯基轉移酶WDGAT-1)係表現在Sf9昆蟲細胞中，接著將其溶解且製備粗細胞 膜部分（105，OOOxg細胞沉澱物）。DGAT-1基因爲J. Biol Chem 273:26765 (1998)及美國專利第6,100,077中所述之人 類DGAT-1基因。 -177- 201040175 DGAT-1的試管內抑制作用係使用在美國專利第 6,994,956 B2中所述之檢定法的修改法測量，將其進一步 說明於下。 細胞係如下述方式培養。將Sf9細胞（20公升）在Wave B i o r e a c t 〇 r S y s t e m 2 0 / 5 0 P (W a v e B i 〇 t e c / G E H e a 11 h c a r e)中 以4毫升經DGAT-1桿狀病毒（Baculo virus)感染之昆蟲細胞 (BIIC)經72小時感染。 粗DGAT-1微粒體係如下述方式製得。將細胞沉澱物 以冰冷的Dulbecco磷酸鹽緩衝之食鹽水清洗一次。將細胞 收集在桌上型離心機中（Beckman GS-6KR)，15分鐘， 2000xg，4°C。每5公克細胞沉澱物添加20毫升冰冷的微粒 體緩衝液（Microsome Buffer)(MB)。將懸浮液通過微細胞 粉碎機3次（18K psi)。將溶解產物轉移至離心管中且在 下以 5000xg離心 20 分鐘（Beckman-Coulter，Inc., Allegra® 64R高速冷藏之臺式離心機，F0650轉子）。將上清液轉移 至超離心管中且在Beckman Ti-45轉子中於4 °C下以 1 25,000xg離心1小時。丟棄上清液流體。將細胞沉澱物以 超聲波再懸浮於70毫升MB中。微粒體濃縮液係使用Bio-Rad Protein DC Protein檢定 法測定 。將微 粒體以 0.22 微米 濾器過濾殺菌。將樣品分裝，快速冷凍且貯存在_80 °C下 〇 用於微粒體製備的微粒體緩衝劑係以慣例方式製備且 含有125 mM蔗糖、3 mM咪唑、0.2微克/毫升之抑肽酶、 0.2微克/毫升之亮肽素及5mM二硫蘇糖醇（Cleland劑）， -178- 201040175 DGAT-1活性係在3 84-槽孔格式中以25微升總檢定體積測 ‘量，該總檢定體積含有Hepes緩衝液（50 mM，pH 7.5)、 • MgCl2 (10 mM)、牛血清白蛋白（0.6毫克/毫升）、[14C]癸醯 基C〇A(20 μΜ，58 Ci /莫耳）及已倂入丙酮中的1，2 -二油醯 基-sn-甘油（75 μΜ)的細胞膜（25微克/毫升）。在藉由添加癸 醯CoA引發DGAT-1反應之前，將DMSO中的抑制劑以細胞 膜預培育。兩種對照的DGAT-1反應亦並列培育：1)沒有 0 抑制劑的DMSO，以測量0%的抑制效應及2)以1 μΜ{反式- 4-[4-(4-胺基-2,7,7-三甲基-711-嘧啶並[4,5-1)][1，4]噁畊-6-基）苯基]環己基}乙酸（W02004/04775 5)培育的最大抑制之 DGAT-1反應（"空白，）。DMSO濃度爲2.5%。抑制劑係以 8種濃度範圍存在，使每一化合物產生表觀IC5Q。所使用的 8種抑制劑濃度係從10 μΜ至3 nM爲範圍（從高至低濃度）。 所使用的8種濃度尤其爲10 μΜ、3 μΜ、1 μΜ、300 nM、 100 nM、30 nM、10 nM 及 3 nMo O 允許反應在室溫下繼續進行1.5小時且接著藉由添加
10微升HC1(0.5 M)而終止（或在G7829E人類IC50試驗的例 子中，以5微升含有I.4%磷酸的HC1)。反應混合物係藉由 添加15微升參（羥甲基）胺基甲烷（1 Μ，pH 8.0)而中和且接 著藉由以37.5微升Microscint™-E(Perkin Elmer)濕磨而混 合。在閃燥光譜儀（在top-count DPM模式中的Wallac Microbeta Trilux 1450-030液體閃燦計數器12偵測器）中測 量14C之前，允許平盤內容物隔離15至30分鐘。試驗化合 物的抑制百分比係以1 0 0 -((未經抑制之D P M D M S Ο - D Μ P -179- 201040175 試驗化合物）/(未經抑制之DMP DMS Ο)經電腦計算。 使用4種不同的分析方法進行四個單獨的檢定法。檢 定法1的分析方法與檢定法4(說明於上）相同，除了使用25 微克/毫升之微粒體代替5微克/毫升以外。檢定法2的分柝 方法與檢定法4(說明於上）相同，除了使用1 1種抑制劑濃度 代替8種以外。檢定法3的分析方法與檢定法2相同，除了 化合物在不同的實驗室經連續稀釋以外。 測試本發明的示例性化合物之試管內DGAT-1抑制作 用，且發現以表1中所陳列之IC5G値展現DGAT-1抑制作用 ，其中此DGAT-1抑制檢定法係在化合物上進行一次以上 ，提供化合物的檢定平均値。 表1 經DGAT_1減低之微粒體多劑檢定法結果 實例 編號 結構名稱 G7329B 人類IC50 G7329D 人類IC50 G7329E 人類IC50 G7329F 人類IC50 G7829E 人類IC50 1A 4-胺基-2-甲氧基-6-[4-(三 氟甲氧基)苯基]-7,8-二氫 吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 - - - 0·0904μΜ (η=4) 1B 胺基-6-(4-乙基苯基)-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]喃陡-5(6H)-嗣 - - - 0.0527μΜ (η=2) 1C 4-胺基-6-[4-(環丙基甲基) 苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫 吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 - - - 0.01 ΙΟμΜ (η=3) -180- 201040175 實例 編號 結構名稱 G7329B 人類IC50 G7329D 人類IC50 G7329E 人類IC50 G7329F 人類IC50 G7829E 人類IC50 ID 4- 胺基-6-(2,3-二氫-ΙΗ-茚- 5- 基)-2-甲氧基-7,8-二氫 吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)- 酮 - - - 0·0404μΜ (η=4) IE 4-胺基-6-(4-環丙基苯基)_ 2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嘧陡-5(6H)-酮 - - - 0.0288μΜ (η=4) IF 4-胺基-6-[4-(2,2-二甲基丙 醯基)苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5_-酮 0.192μΜ (η=2) 1G 4-胺基-6-(3-氟-4-異丙基 苯基)-2-甲氧基-7,8-二氫 口比啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 - - - 0.00966 μΜ (η=3) 1H 4-胺基-6-[4-(3,3-二氟環丁 基)苯基]-2-甲氧基-7,8-二 氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-® - - - 0.0576μΜ (η=3) 11 4-胺基-6-[4-(反式-3-經基 環丁基)苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 陡-5(6H). - - - 0.0958μΜ (η=3) Π 4-胺基-6-[4-(順式-3-羥基 環丁基)苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 陡-5(6H)-酮 - - - 0.0598μΜ (η=2) IK 4-胺基-6-[3-(2-經基-1，1_ 二甲基乙基)苯基]-2-甲氧 基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d] 嚼D定-5(6H)-酮 0.83 ΙμΜ (η=4) -181 - 201040175 實例 編號 結構名稱 G7329B 人類IC50 G7329D 人類IC50 G7329E 人類IC50 G7329F 人類IC50 G7829E 人類IC50 1L 4-胺基-2-甲氧基-6-{4-[l-甲基-1-(1,3-噁唑-2-基)乙 基]苯基}-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]^Dt-5(6H)-|f 0·0348μΜ (η=8) 1M 4-胺基-2-甲氧基-6-{4-[l-甲基-1-(1,3-噁唑-5-基)乙 基]苯基}-7,8-二氫吡啶並 [4,3-(1]嘧陡-5(611)-酮 0.0113μΜ (η=6) IN 4-胺基-2-甲氧基-6-{4-[l-甲基吡唑-3-基)乙 基]苯基}-7,8-二氫吡啶並 [4,3-(1]嘧陡-5(611)-酮 0.0319μΜ (η=5) 10 4-胺基-6-{4-[1-(經甲基)環 丁基]苯基}-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-P - - - 0.0359μΜ (η=5) IP l-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-b基-7,8-二氮吡啶並 [4,3-d]嘧啶-6(5H)·基)苯基]環 丁烷羧酸，鉀鹽 - - - 0.0671 μΜ (η=3) IS 4-胺基-6-[4-(2-羥基-2-甲 基丙基)苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-(1]喃 陡-5(6H)-酮 0.0443 μΜ (η-6) IT 4-胺基-6-[4-(2-羥基-1，1- 二甲基乙基)苯基]-2-甲氧 基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d] 嘧D定-5(6H)-酮 - - - 0.0529μΜ (η=11) 1U 4-胺基-6-(U-二甲基-1,3-二氫-2-苯並呋喃-5-基)-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嘧 D定-5(6H)-酮 0.229μΜ (ιι=5) -182- 201040175 實例 編號 結構名稱 G7329B 人類IC50 G7329D 人類IC50 G7329E 人類IC50 G7329F 人類IC50 G7829E 人類IC50 IV 4-胺基-6-[4-(l-羥基環己 基)苯基]-2-甲氧基-7,8-二 氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 0.113μΜ (η=6) 1W 4-胺基-6-[4-(l-乙基-1-羥 丙基)苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 0·0340μΜ (η=8) IX 4-胺基-2-甲氧基-6-{4-[2,2,2-三氟-1-經基-1-(三 氟甲基)乙基]苯基}-7,8-二 氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 0.00519 μΜ (η=4) 1Y 4-胺基-2-甲氧基-6-[4-(2,2,2-三氟-1-經乙基)苯基 ]-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 啶-5(6H)-酮 0·0460μΜ (η=4) 1Z 4_胺基-6-(4-異丁苯基)-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嘧 D定-5(6H)-酮 0.00492 μΜ (η=2) 2A 4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮 基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d] 1密啶-6(5H)-基)苯甲酸甲 酯 0.0503 μΜ (η=2) 2B 4-胺基-6-[4-(l-經基-1-甲 基乙基)苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 B定-5㈣. 0·177μΜ (η=3) 2C 4-胺基-6-[4-(l-氟基-1-甲 基乙基)苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 啶 _5(6H). 0.0866μΜ (η=6) .-183 201040175 實例 編號 結構名稱 G7329B 人類IC50 G7329D 人類IC50 G7329E 人類IC50 G7329F 人類IC50 G7829E 人類IC50 2D 4-胺基-2-甲氧基-6-[4-(l-甲氧基-1-甲基乙基)苯基]-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 淀-5(6H)-酮 0.0346μΜ (η=3) 2E 4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮 基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d] 嘧啶-6(5H)-基)苯甲酸 1.48μΜ (η=3) 2F 4-(4-胺基-2-甲氧基-5-嗣 基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d] 嘧啶-6(5H)-基)苯甲酸2,2- 二甲基丙酯 0.112μΜ (η=2) 0.055 ΙμΜ (η=6) 2G 4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮 基-7,8-二氫吡啶並[4,3-(1] 嘧啶-6(5H)-基)苯甲酸環 己酯 0.0744μΜ (η=2) 2H 4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮 基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d] 嘧啶-6(5H)-基)-N，N-二甲 基苯甲醯胺 - - - 1.37μΜ (η=3) 3A 2-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)苯基]-2- 甲基丙酸甲酯 - - - 0.0137μΜ (η=4) 3B 4-胺基-6-[4-(l-異噁唑-3-基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲 氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 0·0550μΜ (η=8) 3C 4-胺基-6-[4-(l-異噁唑-5-基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲 氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5，)-酮 0.00450 μΜ (η=8) -184- 201040175 實例 編號 結構名稱 G7329B 人類IC50 G7329D 人類IC50 G7329E 人類IC50 G7329F 人類IC50 G7829E 人類IC50 3D 2-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)苯基]-2- 甲基丙酸 - - - 0.0462μΜ (η=8) 3F 4-胺基-2-甲氧基-6-{4-[l-甲基-1-(3-甲基-1,2,4-噁二 唑-5-基)乙基]苯基}-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 - - - 0.0515μΜ (η=6) 3G 2-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5- 酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基）苯基]-N,2-二甲基丙醯胺 - - - 0·126μΜ (η=2) 3H 2-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基）苯基]-N，N，2-三甲基丙醯胺 - - - 0·260μΜ (η=2) 31 2-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)苯基]-2- 甲基丙醯胺 - - - 0.0528μΜ (η=3) 3K 4-胺基-2-甲氧基-6-{4-[l-甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基）乙基]苯基}-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 啶-5(6H)-酮 0.795μΜ (η=1) 3L 4-胺基-2-甲氧基-6-{4-[l-甲基-1-(1,2,4-噁二唑-5-基 )乙基]苯基}-7,8-二氫吡啶 並[4,3-(1]嘧11定-5(611)-酮 0·0689μΜ (η=2) 0.0673 μΜ -185- 201040175 實例 編號 結構名稱 G7329B 人類IC50 G7329D 人類IC50 G7329E 人類IC50 G7329F 人類IC50 G7829E 人類IC50 3M 4-胺基-2-甲氧基-6-{4-[l-甲基-1-(1,2,4-噁二唑-3-基 )乙基]苯基}-7,8-二氫吡啶 並[4,34]嘧陡-5(6均-酮 0.0778μΜ (η=1) 0.0552μΜ (η=2) 3N 4-胺基-2-甲氧基-6-{4-[l-甲基-1-(1H-1，2,4-三唑-5-基)乙基]苯基H，8-二氫吡 陡並[4,3-d]嘧啶-5(6H). 0.0785μΜ (η=2) 30 2-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)苯基]-2- 甲基丙腈 - - - 0.0883μΜ (η=5) 3P 4-胺基-2-甲氧基-6-{4-[l-甲基-1-(1H-四唑-5-基)乙 基]苯基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶-5卿-酮 - - - 0.0209μΜ (η=3) 3Q 4- 胺基-2-甲氧基-6-{4-[l-甲基-1-(1-甲基-ΙΗ-四唑- 5- 基)乙基]苯基}-7,8-二氫 吡啶並[4,3-(1]嘧啶-5(6印- 酮 0.0953μΜ (η=6) 3R 4- 胺基-2-甲氧基-6-{4-[1-甲基-1-(2-甲基-2&四唑- 5- 基)乙基]苯基}-7,8-二氫 吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6Η)-酮 0.021 ΙμΜ (η=6) 3T {2-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)苯基]-2- 甲基丙基}胺基甲酸第三 丁酯 0.0196μΜ (η=4) -186- 201040175 實例 編號 結構名稱 G7329B 人類IC50 G7329D 人類IC50 G7329E 人類IC50 G7329F 人類IC50 G7829E 人類IC50 3U N-{2-[4_(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-(1]嘧啶-6(511)-基)苯基 ]-2-甲基丙基}乙醯胺 - - - 0.0843 μΜ (η=4) 4A 1-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)苯基]環 丁烷腈 0.0207μΜ (η=9) 5A 1-[4·(4·胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5Η)-基)苯基]環 丁烷甲醯胺 0.0786μΜ (η=14) 5B 1-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶·6(5Η)_基)苯基]環 己烷甲醯胺 0.184μΜ (η=8) 5C 1-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5Η)-基)苯基]環 戊烷甲醯胺 0·217μΜ (η=10) 6A 4-胺基-6-(4_第三丁基苯基 )-2-甲氧基-7,8_二氫吡啶 並[4,3-(1]嘧11定-5(611)-酮 - - 0.0490μΜ (η=4) 0.00888 μΜ (η=11) 6B 4-胺基-6-(3-異丙基苯基)-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嚼 D定-5(6Η)-酮 - - - 0_873μΜ (η=3) 6C 4-胺基-6-(3-第二丁基苯基 )-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶 並[4,3-(1]嘧啶-5(611)-酮 - - - 0.0377μΜ (η-3) 6D 4-胺基-6-(4-第三丁基苯基 )-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶 並[4,3-d]嘧啶-5(6Η)-酮 - - - 0.899μΜ (η=1) -187- 201040175
實例 編號 結構名稱 G7329B 人類IC50 G7329D 人類IC50 G7329E 人類IC50 G7329F 人類IC50 G7829E 人類IC50 6E 4-胺基-6_(4-異丙基苯基)-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-(1]嘧啶-5(«1)-酮 - - 0.0585μΜ (η=4) 0.0171μΜ (η=2) 6F 4-胺基-2-甲氧基-6-[4-(三 氟甲基)苯基]-7,8-二氫吡 陡並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 - - - 0·329μΜ (η=5) 6G 4-胺基-6-(2-氟-4-異丙基 苯基)-2-甲氧基-7,8-二氫 啦啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 - - - 0.0198μΜ (η-2) 6H 4-胺基-6-(4-第三丁基-3-氟苯基)-2-甲氧基-7,8-二 氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H). - - - 0.0126μΜ (η=1) 61 4-胺基-6-(4-第三丁基-2-氟苯基)-2-甲氧基-7,8_二 氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H). - - - 0.00490 μΜ (η=2) 6J 4-胺基-2-甲氧基-6-(l，3,3-三甲基-2-酮基-2,3-二氫-lH-II引哄-6-基)-7,8-二氫口比 啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 0.256μΜ (η=3) 6K 4-胺基-2-甲氧基-6-[4-P，2,2-三氟-1,1-二甲基乙 基)苯基]-7,8-二氫吡啶並 [4,3-dp密 U定-5(6H)-酮 - - - 0.0327μΜ (η=5) 7C 仮式-4-[4-(4-胺基-2-甲氧 基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嘧啶·6(5Η)_基)苯基 ]環己基}乙腈 - - 0_133μΜ (η=4) 0.0325μΜ (η=2)
fk V -188 201040175 實例 編號 結構名稱 G7329B 人類IC50 G7329D 人類IC50 G7329E 人類IC50 G7329F 人類IC50 G7829E 人類IC50 7E 4-胺基-6-(3-氟-4]反式-4-[(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)甲基]環己基}苯基)-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嘧陡-5(6Η)-酮 - - - 0.0387μΜ (η=3) 8A Ν-{1-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嘧 D定-6(5Η)-基)苯基 ]-1-甲基乙基}乙醯胺，鹽 酸鹽 - - - 1·57μΜ (η=1) 9A 4-胺基-6-(3,4-二氯苯基)-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並 [4,34]嘧11定-5(611)-酮 - - - 0.0689μΜ (η=5) 9B 4-胺基-6-(2,3-二氫-1,4-苯 並二噁Π并-6-基)-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 B定_5_-酮 - - - 0.104μΜ (η=4) 9C 4-胺基-2-甲氧基-6-苯基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 陡-5(6H). 0.594μΜ (η=3) 9D 4-胺基-6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基-7,8-__•氣卩比B定並 [4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 - - - Ο.ΙΟΙμΜ (η=5) 9E 4-胺基-6-(4-碘苯基)-2-甲 氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H). - - 0.124μΜ (η=1) - 9F 4-胺基_6_(4~氣本基)-2-甲 氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(«i)-酮 - - - 0.747μΜ (η=5) 9G 4-胺基-6-(4-異丙氧基苯基 )-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶 並[4,3-d]嘧 D定-5(6H)-酮 - - - 0.102μΜ (η=6) -189- 201040175 實例 編號 結構名稱 G7329B 人類IC50 G7329D 人類IC50 G7329E 人類IC50 G7329F 人類IC50 G7829E 人類IC50 9H 4-胺基-6-[4-(環丙基甲氧 基)苯基]-2甲氧基-7,8-二 氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 - - - 0.115μΜ (η=2) 91 4-胺基-6-(4-異丁氧基苯基 )-2-甲氧基-7,8-二氫耻啶 並[4,3-d]嘧 B定-5(6H)-酮 - - - 0.0841 μΜ ㈣） 9J 4-胺基-6-(1Η-苯並咪唑-6-基)-2-甲氧基-7,8-二氫吡 啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 - - - 1·40μΜ (η=2) 9K 4-胺基-2-甲氧基-6-[4-(2-甲基四氫呋喃-2-基)苯基]-7,8-二氫吡啶並[4}d]嘧 淀-5(6H)-酮 0_0632μΜ (η=3) 9L 4-胺基-2-甲氧基-6-[4-(3,3,3-三氟丙基）苯基]-7,8-二氫吡啶並[4,3-如嘧 啶-5_-酮 - - - 0.0774μΜ (η=2) 9M 4-胺基-6-(2,2-二甲基-2,3-二氫-l-苯並呋喃-5-基)-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並 [4,3-d]嘧陡-5(6H)-酮 1·38μΜ (η=4) 9N 4-胺基-6-[4-(第三丁硫基) 苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫 吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H> 酮 - - - 0.0239μΜ (η=3) 90 4-胺基-6-[4-(第三丁基亞 磺醯基)苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]喃 Π定-50H)-酮 - - - 0·684μΜ (η=3) -190- 201040175 實例 編號 結構名稱 G7329B 人類IC50 G7329D 人類IC50 G7329E 人類IC50 G7329F 人類IC50 G7829E 人類IC50 9P 4-胺基-6-[4-(第三丁基磺 醯基)苯基]-2-甲氧基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 - - - 0.784μΜ (η=3) 9Q 4-胺基-6-(4-确本基)-2-甲 基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d] 嘧啶-5(6H)-酮 5.03μΜ (η=1) - 13·7μΜ (η=1) - 9R 4_胺基-6-{4-[4_(2-羥乙基) 環己基]苯基}-2-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5_-酮 1.03μΜ (η=1) - - - 9T {4-[4-(4-胺基-2-甲基-5-酮 基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d] 嚼啶-6(5H)-基)苯基]環己 基}乙腈 1·89μΜ (η=1) - - - 10A 4-胺基-6-[4-(l-經基-2,2_ 二甲基丙基)苯基]-2-甲氧 基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d] 嚼啶-5_). - - - 0.0588μΜ (η=4) 10D 4-胺基-2-甲氧基-6-[4-(l-甲氧基-2,2-二甲基丙基) 苯基]-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧Π定酮 0·0279μΜ (η=3) 11A 4-胺基-6-(4-第三丁基苯基 )-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 陡-5(6H)-酮 - - - 0.117μΜ (η=3) 用於降低葡萄糖的活體內檢定法 口服葡萄糖耐受性試驗（"〇GTT〃）已從至少1 93 0年代 起用於人類（Pincus 等人之 Am J Med Sci 188，7 82 ( 1 934)) -191 - 201040175 且按慣例用於人類糖尿病的診斷，雖然未評估治療劑在病 患中的效力。 曾使用KK小鼠評估格列酮（glitazoneMFujita等人之 Diabetes，32，8 04-8 1 0 ( 1 98 3 ) ; Fujiwara等人之 Diabetes， 37，1 5 4 9-48 ( 1 98 8 ) ； Izumi等人之 Biopharm Drug Dispos.， 18，247-257 (1 997))、美佛明（Reddi等人之 Diabet Metabl， 19，44-5 1 (1 993))、葡萄糖苷酶抑制劑（Hamada等人之Jap
Pharmacol Ther, 1 7, 1 7-2 8 ( 1 9 8 8) ； Matsuo等人之 Am J
Clin Nutr. 55，314S-317S (1 992))及磺醯尿素額外的胰臟 效應（Kameda等人之 Arzenim Forsch/Drug Res，32，39044 ( 1 9 8 2);及 Mul 1 er 等人之 Η o rm M et ab 1 Res，2 8，46 9 -4 8 7 (1990))° KK小鼠係從Kondo等人（Kondo等人之Bull Exp Anim， 6，1 07- 1 12 (1 95 7))首先建立之近親系衍生而來。小鼠自然 地發展出多基因糖尿病的遺傳形式，其進展出類似於那些 人類糖尿病對象中所觀察的腎、視網膜及神經性倂發症， 但是其不需要用於存活的胰島素或其他藥劑。本發明的另 —觀點指向在口服葡萄糖耐受性試驗的上下文中使用KK 小鼠評估胰島素分泌促進劑的效應。 用於食物攝取的活體內檢定法 下列的篩選可用於評估試驗化合物在經隔夜禁食之後 的Sprague-Dawley大鼠中抑制食物攝取的效力。 將雄性Sprague-D awley大鼠個別寄養且進食成粉狀食 -192- 201040175 物。使彼等維持在12小時日光/黑暗循環且隨意接受食物 " 和水。在進行測試之前，使動物經一週期間習慣飼養處所 。測試係在循環的日光期間進行。 爲了進行食物攝取效力篩選，將大鼠在測試前的下午 轉移至沒有食物的個別試驗籠子中且使大鼠經隔夜禁食。 在隔夜禁食之後，在隔天早上給大鼠服用媒劑或試驗化合 ' 物。服用已知的拮抗劑（3毫克/公斤）作爲正對照組且使對 〇 照組接受單獨的媒劑（沒有化合物）。服用取決於化合物而 定介於0.1與100毫克/公斤之範圍內的試驗化合物。標準的 媒劑爲在水中的0.5 %(w/v)甲基纖維素及標準的投予途徑 爲口服。然而，在需要時，可使用不同的媒劑及投予途徑 以順應各種化合物。食物係在服藥之後3 0分鐘提供給大鼠 且啓動Oxymax自動化食物攝取系統（Columbus Instruments，Columbus, Ohio)。在2小時期間內以10分鐘間 隔連續記錄個別大鼠的食物攝取。在需要時，使用電子秤 〇 以手動記錄食物攝取；在提供食物之後，在提供食物之後 至4小時以每30分鐘秤重食物。化合物效力係藉由比較以 ’化合物處理的大鼠與媒劑及標準的正對照組之食物攝取圖 來測定。 在整個申請案中已參考各種公開案。將這些公開案的 全部揭示內容就所有目的倂入本文以供參考。 那些熟諳此技藝者應明白可在本發明進行各種修改及 變化而不違背本發明的精神及範疇。從硏究本文所揭示之 本發明的說明書及實施將使本發明的其他具體例爲熟諳此 -193- 201040175 技藝者所明白。意欲使本發明的說明書及實施僅被認爲是 示例而已，本發明的真正精神及範疇係由下列的申請專利 範圍及整個申請案所表明。 -194-
Claims (1)
- 201040175 七、申請專利範圍： 1.—種式⑴化合物：其中 R1爲氫、（Ci-co院基或（C1-C2)院氧基； R2爲氫或（Ci-co烷基； A 爲式（ΙΑ)、（IB)、（1C)或（1D)基團：(1A) , (1B) , (1C) , (1D) 其中各R3獨立爲鹵素、OH、（Ci-Cd烷基、氰基、（C3-C6) 環烷基或（C〗-C4)烷氧基；及m爲0、1、2或3 ; R4爲氫、鹵素或選自下列之化學部分： 〇 (i) 與R3—起形成5-至6-員碳環稠合環、含有1至2個 各自獨立選自0、N或S之雜原子的5-至6-員雜環 稠合環或含有1至2個各自獨立選自0、N或S之雜 原子的5-至6-員雜芳基稠合環，其中碳環、雜環 及雜芳基稠合環可隨意地以1至4個選自（Ci-C^O 烷基、（Q-C4)烷氧基、（CVC4)鹵烷基、（q-Cd 鹵燒氧基、經基、議素、氰基、酮基、-NH2、 -NHGC^CU)烷基）、-NUCrCd烷基）2、-C(O)-OH、-(:(0)-((^-(:4)烷氧基、-C(0)-NH2、-C(0)- -195- 201040175 代基取代； (ii) (Ci-C6)烷基，其可隨意地以一或多個選自羥基 、氰基、（CVC6)烷氧基、經鹵基取代之（Cl-C6) 烷氧基、鹵素、-NH2、NH、酮基、-SiC^-Cd烷 基、-SC^Ci-CO 烷基、-SOHCpCd 烷基、-〇-SC^CVCd烷基、-(CH2)pC(0)-N(R6a)(R6b)、 -(CHypNH-C^OKC^-Cd 烷基、-(CH2)pNH-¢:(0)((^-(:4)烷氧基、-(ch2)pc(o)-o(r6c)、 -(CH2)pOH、3-至6-員碳環基、芳基及含有1至4 個各自獨立選自〇、S及N之雜原子的5-至6-員雜 芳基之取代基取代，其中碳環、芳基及雜芳基 可隨意地以（α-(：4)烷基、-(CH2)pC(0)-N(R6a)(R6b)、-(CHdpNH-C^OKCrCd烷基、 -(CH2)pC(0)-0(R6c)、-(CHOpNH-C^OMC^-CU)烷 氧基或-(CH2)pOH取代； (iii) (Ci-Ce)烷氧基，其可隨意地以一或多個選自羥 基、氰基、（G-C4)烷基、經鹵基取代之（Ci-CJ 烷基、經鹵基取代之（CrCd烷氧基、鹵素、 -NH2、酮基或3-至6-員環烷基之取代基取代； (iv) -StCi-CU)烷基、-SCKC^-Cd烷基或-SOJCi-Cd 院基，或 (v) (CH2)0-C(0)-OR5、（CHOo-C^COJC^-Cd烷氧基- R7、（ch2)〇-c(o)-n(r5)(r6)或（ch2)0-c(o)-r5 ; -196- 201040175 Ο (Vi) 3-至6-員碳環狀環或含有1至2個各自獨立選自Ο 、N或S之雜原子的3-至6-員雜環狀環，其中碳 環狀環及雜環狀環可隨意地以1至4個選自 -(CH2)nC(0)-0(R5)、-(CH2)nOH、（CVC4)烷氧基 、-(CH2)nC(0)-N(R5)(R6)、-(CH2)nOH、（CrCU) 烷基、（C丨-C4)鹵烷基、鹵烷氧基、羥基 、鹵素、氰基、酮基、含有1至3個各自獨立選 自〇、N及S之雜原子的5-至6-員雜芳基及 -N(R5)(R6)之取代基取代，其中該雜芳基可隨意 地以1至3個各自獨立選自OH、鹵素或（Ci-CJ烷 基之取代基取代； η爲0或1 ; 〇爲0、1或2 ; ρ爲0、1或2 ; R5、R6 R 6 a 6 c R6b及RM各自獨立爲H或（Cl_C4)烷基； 及 ο R7爲H、（CrCd烷基、（C3-C6)環烷基或芳基； 或其醫藥上可接受之鹽。 2.—種式（I)化合物：其中 R1爲氣、（C1-C2)院基或（C1-C2)院氧基 197- 201040175 R2爲氫或（Ci-C2)院基； A 爲式（ΙΑ)、（IB)、（1C)或（ID)基團：(1A) (1B) (1C) (1D) 其中R3爲（C^-CU)烷基、（h-Cd烷氧基、經鹵基取代之（Cr C4)烷基、經鹵基取代之（Ci-CU)烷氧基、鹵素或羥基，或 R3與R4 —起形成5-至6-員碳環稠合環或含有1至2個選自〇 、S-N之雜原子的5-至6-員雜環稠合環； m爲0或1 ; R4爲氫、鹵素或選自下列之化學部分： (i) 與R3 —起形成5-至6 -員碳環稠合環、含有1至2個 各自獨立選自0、N或S之雜原子的5_至6-員雜環 稠合環或含有1至2個各自獨立選自〇、N或S之雜 原子的5_至6-員雜芳基稠合環； (ii) (C丨-C6)烷基，其可隨意地以羥基、氰基、（Ci_ CO烷氧基、經鹵基取代之（C〗-C4)烷基' 經鹵基 取代之（Ci-C4)烷氧基或3_至6-員環烷基取代； (iii) (Ci-Cs)院氧基，其可隨意地以3 -至6 -員環丨完g 取代； (iv) -SiC^-Cd烷基、-SCKCi-Cd烷基或 _s〇2(Ci C4) 烷基； (v) 經鹵基取代之（C1-C4)院基； (vi) 經鹵基取代之（Ci-CU)烷氧基； 201040175 (vii) (viii) o ❹ (ix) 3-至5-員碳環狀環，其可隨意地以-(CH2)nC(0)-0(R5)' -(CH2)nOH、（Ct-CU)烷氧基、氰基或 1 至 2個鹵素取代，其中η爲0或1，及R5爲Η或（Ci-CU) 烷基； -C(CH3)2-R6，其中R6爲羥基、氰基、（CVC6)烷 氧基、經鹵基取代之（C^-Ce)烷氧基、鹵素、 -NH2、NH、酮基、-SiCrCO烷基、-SCKCi-CJ 烷基、-SOHCi-C*)烷基、-O-SOHC^-Cd烷基、 -(CH2)pC(0)-N(R6a)(R6b)、-(CH2)PNH-C(0)(Ci-C4)烷基、-(CHdpNH-C^OMC^-CU)烷氧基、 -(CH2)pC(0)-0(R6c)、-(CH2)pOH、含有 1 至 4個 各自獨立選自氧、氮或硫之雜原子且可隨意地 以（CrCd烷基、-(CH2)pC(0)-N(R6a)(R6b)、 -(CHdpNH-C^OKCrCd 烷基、-(CH2)p-C(0)-0(R6e)或-(CH2)pOH取代之5-至6-員雜芳基，其 中R6a、R6b及R6e各自獨立選自氫或（Cl_C4)烷基 ，及p爲0、1或2 ; -(CH2)q-C(OH)(R7)(R8)，其中 q爲 〇或 1，及 R7及 R8各自獨立爲氫、（Ci-CJ烷基或經鹵基取代之 (CrCO烷基； -(CH2)r-C(0)-R9，其中 R9 爲-NR9aR9bS -〇R9c， 其中r爲0或1，及R9a、R9b& R9e各自獨立選自氫 或（Ci-CU)烷基；及 (xi)式（1E)基團 -199- 201040175(1E) 其中R1()爲 (a) 氰基； (b) -C(0)-N(R5)(R6); (c) -C(0)0(R5)； (d) -(CH2)nOH，其中 n爲 0、1或 2 ; (e) 含有1至3個各自獨立選自氧、氮或硫之雜原子的 5-至6-員雜芳基，其中該雜芳基可隨意地以1至3 個各自獨立選自OH、鹵素或烷基之取代 基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。 3 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中： R1爲氫、甲氧基或甲基；R2爲氫或甲基；R3爲鹵素或 (CrCd烷基；及m爲0或1 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 4.根據申請專利範圍第3項之化合物’其中A爲式（1A) 基團：其中R4爲（C^-Ce)烷基’其可隨意地以一或多個選自羥基、 氰基、（Ci-CJ烷氧基、經鹵基取代之（c^co烷氧基、鹵 素、-NH2、NH、酮基、-S(C1-C4)院基、-SO(Ci-C4)院基 -200- 201040175 、-SOHC^-CU)烷基、-O-SOdCrCd烷基、-(ch2)pc(o)-N(R6a)(R6b) ' -(CHOpNH-C^OKC^-CU)烷基、-(CH2)pNH-C^OKCi-Cd烷氧基、-(ch2)pc(o)-o(r6c)、-(CH2)p〇H、3-至6-員碳環基、芳基及含有1至4個各自獨立選自0、S及N 之雜原子的5-至6-員雜芳基之取代基取代’其中碳環基、 芳基及雜芳基可隨意地以（C^CU)烷基、-(CH2)pC(0)-. N(R6a)(R6b)、-(CHOpNH-C^OKCVCU)烷基、-(CH2)p-C(0)- 〇 0(R6c)、-(CHOpNH-C^OMC^-CO烷氧基或-(CH2)p〇H取代 t 或其醫藥上可接受之鹽。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R4爲（Cl-C6)烷基，其可隨意地以一或多個選自羥基、氰基、（C,-C6)烷氧基、經鹵基取代之（Ci-CJ烷氧基、鹵素、-NH2' NH、酮基、-(CH2)pC(0)-N(R6a)(R6b)及-(CH2)pC(0)-0(R6c) 之取代基取代； 〇 或其醫藥上可接受之鹽。 6. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中a爲式（1A) - 基團：其中R4爲3-至6-員碳環狀環或含有1至2個各自獨立選自〇 、N_S之雜原子的3 -至6 -員雜環狀環，其中碳環狀環及雜 環狀環可隨意地以1至4個選自-(CH2)nC(0)-0(R5)、 -201 - 201040175 -(CH2)nOH、（q-CO烷氧基、-(CH2)nC(0)-N(R5)(R6)、 -(CH2)nOH、（CVC4)烷基、（Κ4)鹵烷基、（C^-Cd 鹵烷氧 基、羥基、鹵素 '氰基、酮基、含有1至3個各自獨立選自 0、N及S之雜原子的5-至6-員雜芳基及-N(R5)(R6)之取代基 取代，其中該雜芳基可隨意地以1至3個各自獨立選自OH 、鹵素或烷基之取代基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R4爲3-至6-員碳環狀環，其可隨意地以1或2個選自-(CH2)nC(0)-0(R5) 、-(CH2)nOH、（CpCO烷氧基、-(CH2)nC(0)-N(R5)(R6)、 (Ci-Cd烷基、（C^-Cd鹵烷基、（Ci-Cd鹵烷氧基、羥基、 鹵素、氰基及酮基之取代基取代： 或其醫藥上可接受之鹽。 8. —種化合物，其係選自： 4 -胺基-6- [4-(環丙基甲基）苯基]-2-甲氧基- 7,8 -二氫Π比 啶並[4.3-刎嘧啶-5(611)-酮； 2-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4.3-(1] 嘧啶-6(5H)-基）苯基]-2-甲基丙酸； 4_胺基-6-(3,4 - 一·氣苯基）·2·甲氧基- 7,8 -二氫！卩仕淀並 [4.3-<1]嘧啶-5(611)-酮； 2-[4-(4 -胺基-2-甲氧基-5-嗣基- 7,8 -二氨Π比D定並[4.3-d] 嘧啶-6(5H)-基）苯基]-2-甲基丙醯胺； 2-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-嗣基-7,8-二氧啦卩定並[4.3-d] 嘧啶-6(5H)-基）苯基]-2-甲基丙腈； -202- 201040175 4胺基6-[4-(2-經基-二甲基乙基）苯基]-2甲氧基_ 7,8-—氫吡啶並[4.3-(1]嘧啶_5(611)-酮； • 4-胺基-6-[4-(1_羥基_丨_甲基乙基）苯基]-2·甲氧基_7,8_ 一氫吡陡並[4.3-d]嚼[]定_5(611)_酮；及 4-胺基-2-甲氧基_6_{4_[2,2,2三氟-丨·羥基丨气三氟甲 基）乙基]-本基}-7,8-二氫吡啶並[43_d]嘧啶_5(6H)_酮； 或其醫藥上可接受之鹽。 Ο 9.—種化合物，其係選自： 1-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5_酮基_7,8_二氫吡啶並[43_d] 嘧啶-6 (5 Η)-基）苯基]環丁烷羧酸； 4-胺基-6-[4-(1-乙基-丨_羥丙基）苯基]_2_甲氧基_7,8_二 氫吡啶並[4.3-d]嘧啶_5(6Η) -酮； 1-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基-7,8-二氫吡啶並[4.3-0] 嘧啶-6(5Η)·基）苯基]環丁烷甲腈； 1-[4-(4 -胺基-2-甲氧基-5-酮基- 7,8 -二氫Β比陡並[4.3-d] 〇 W 嘧啶-6(5H)-基）苯基]環丁烷甲醯胺；及 1-[4-(4-胺基-2-甲氧基-5-酮基- 7,8-二氫吡啶並[4.3-d] •嘧啶-6(5H)-基）苯基]環戊烷甲醯胺； •或其醫藥上可接受之鹽。 10.—種醫藥組成物，其包含（i)前述申請專利範圍中 任一項之化合物；及（Π)醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑 或載劑。 1 1.根據申請專利範圍第1 0之組成物，其中該化合物 或該其醫藥上可接受之鹽係以醫藥有效量存在。 -203- 201040175 12.根據申請專利範圍第11之組成物，其進一步包含 至少一種選自抗肥胖劑及抗糖尿病劑之額外的醫藥劑。 1 3 .根據申請專利範圍第1 2之組成物’其中該抗肥胖 劑係選自德洛塔派（dirlotapide)、米特塔派（mitratapide)、 因普利塔派（imp lit apide)、R56918(CAS No· 403987)、CAS No. 9 1 3 541 -47-6)、洛卡色林（lorcaserin)、賽利司他 (cetilistat)、PYY3-36、那曲酮（naltrexone)、油醯雌酮 (oleoyl-estrone)、奧尼匹太（obinepitide)、 普拉立替 (pramlintide)、特索芬辛（tesofensine)、瘦素（leptin)、黎 拉古太（liraglutide)、波摩克亭（bromocriptine)、奧利司他 (orlistat)、艾希拿太（exenatide)、AOD-9604(CAS No. 221231-10-3)和喜布查明（sibutramine):以及該抗糖尿病 劑係選自美佛明（metformin)、艾妥賀沙麥（acetohexamide) 、克洛波帕麥（chlorpropamide)、戴比尼司（diabinese)、葛 班拉麥（glibenclamide)、葛琵載（glipizide)、格布萊 (glyburide)、葛美琵萊_(£1丨《16卩丨1^(16)、葛拉載（gliclazide) 、葛盤泰（glipentide)、葛葵東（gliquidone)、葛索拉麥 (glisolamide)、妥拉擴脲（tolazamide)、妥布塔麥 (tolbutamide)、坦達米泰（tendamistat)、崔史塔汀 (trestatin)、阿卡波糖（acarbose)、阿迪波辛（adiposine)、 卡米葛波斯（camiglibose)、埃米葛泰（emiglitate)、米葛妥 (miglitol)、佛葛波斯（voglibose)、帕迪米辛（pradimicin)-Q、沙波史塔汀（salbostatin)、巴拉葛塔宗（balaglitazone) 、西葛塔宗（ciglitazone)、達葛塔宗（darglitazone)、恩葛 -204- 201040175 塔宗（englitazone)、伊沙葛塔宗（isaglitazone)、皮葛塔宗 (pioglitazone)、羅西葛塔宗（rosiglitazone)、丑葛塔宗 (troglitazone)、伊散定（eXendin)-3、伊散定-4、丑·杜葵明 (trodusquemine)、瑞塞法仇（reservatrol)、賀提沙萃取物 (hyrtiosal extract)、西塔葛亭（sitagliptin)、維達葛亭 (vildagliptin)、阿洛葛亭（alogliptin)和沙薩葛亭 * (saxagliptin)。 〇 1 4.根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其係用 於治療或延遲在動物中的2型糖尿病及糖尿病相關病症的 進展或初始。 15. —種用於治療在動物中以抑制DGAT-1而調控之疾 病、症狀或病症之套組，其包含： (i) 第一組成物，其包含申請專利範圍第1至9項中任 一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑 或載劑；及 Ο (ϋ)第二組成物，其包含至少一種選自抗肥胖劑及抗 糖尿病劑之額外的醫藥劑及醫藥上可接受之賦形 - 劑、稀釋劑或載劑； . 其中該以抑制DGAT-1而調控之疾病、症狀或病症係選自 肥胖症、肥胖症相關病症、2型糖尿病及糖尿病相關病症 〇 1 6 .根據申請專利範圍第1 5項之套組，其中該抗肥胖 劑係選自德洛塔派、米特塔派、因普利塔派、 R569 1 8 (CAS No. 403 98 7) > CAS No. 9 1 3 5 4 1 - 4 7 - 6)、洛卡 -205- 201040175 色林、賽利司他、PYY3-36、那曲酮、油醯 太、普拉立替、特索芬辛、瘦素 '黎拉古太 奧利司他、艾希拿太、AOD-9604(CAS No. 和喜布查明；以及該抗糖尿病劑係選自美佛 麥、克洛波帕麥、戴比尼司、葛班拉麥、葛 、葛美琵萊、葛拉載、葛盤泰、葛葵東、葛 擴脲、妥布塔麥、坦達米泰、崔史塔汀、阿 波辛、卡米葛波斯、埃米葛泰、米葛妥、佛 米辛-Q、沙波史塔汀、巴拉葛塔宗、西葛塔 、恩葛塔宗、伊沙葛塔宗、皮葛塔宗、羅西 塔宗、伊散定-3、伊散定-4、丑杜葵明、瑞 沙萃取物、西塔葛亭、維達葛亭、阿洛葛亭: 17. 根據申請專利範圍第15或16項之套 一組成物及該第二組成物係同時投予。 18. 根據申請專利範圍第15或I6項之套 一組成物及該第二組成物係連續且以任何次, 19. 一種申請專利範圍第1至9項中任一 其醫藥上可接受之鹽的用途’其係用於製造 DGAT-1而調控之疾病、症狀或病症之藥劑。 雌酮、奧尼匹 、波摩克亭、 221231-10-3) 明、艾妥賀沙 琵載、格布萊 索拉麥、妥拉 卡波糖、阿迪 葛波斯、帕迪 宗、達葛塔宗 葛塔宗、丑葛 塞法仇、賀提 Ώ沙薩葛亭。 組，其中該第 組，其中該第 字投予。 項之化合物或 供治療以抑制 -206- 201040175 四、指定代表圓： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表囷之元件符號簡單說明：無❹ 201040175 五 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I)-4-
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